CN1169978A - 2－酮基－l－古洛糖酸的分离方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种使存在于发酵水溶液中的2－酮基－L－古洛糖酸钠盐转变成其游离酸的醇溶液并且,如果需要,转变成该酸的烷基酯的方法。

Description

2-酮基-L-古洛糖酸的分离方法
本发明涉及一种使溶于发酵水溶液的2-酮基-L-古洛糖酸钠盐变为该游离酸醇溶液的方法，该方法包括从发酵溶液中使盐的单水合物结晶，随后盐与强酸在醇介质中反应质子化成2-酮基-L-古洛糖酸。
已知2-酮基-L-古洛糖酸(KGA)是生产抗坏血酸(维生素C)的重要原料。在生产KGA的发酵方法中，为了维持有利的发酵条件，通常加碱，例如氢氧化钠或氢氧化钙来中和作为代谢产物产生的KGA。发酵产物是含有生物质的发酵水溶液，其中KGA盐，即2-酮基-L-古洛糖酸钠或钙[分别为NaKGA或Ca(KGA)2]以溶解的形式存在。
为了工业化生产抗坏血酸或抗坏血酸盐，必须将发酵产生的KGA转移到有机溶剂中。最好用低级链烷酵作为溶剂。通过用KGA酯化醇，随后加碱以高产率得到抗坏血酸盐。作为另一种方法，可在强酸性条件下，在有机溶剂中使KGA变成抗坏血酸。然而，产率通常稍低[见Helv.Chim.Acta 17.311-328(1934)]。
处理发酵溶液的所有方法均基于三个操作步骤：
1.使存在的2-酮基-L-古洛糖酸钠或钙质子化成游离酸(例如
；
2.除去水；
3.除去存在于发酵溶液中的生物质，溶解的蛋白质和其它污染物。进行这些操作步骤的顺序和它们的具体操作是各个方法特有的。
质子化(步骤1)可在发酵水溶液中通过加酸来实现。根据美国专利(USP)3381027和欧洲专利公开(EP)359645，通过将硫酸加到Ca(KGA)2中并分离析出的钙盐得到溶解的KGA。质子化也可以使用阳离子交换树脂来实现。根据EP359645，使含有Ca(KGA)2的发酵水溶液通过阳离子交换剂并且完全除去钙离子。当使用阳离子交换剂时，为了确保阳离子交换剂的使用寿命足够长，必须预先完全除去生物质(步骤3)，例如通过微量过滤法。
质子化产物是pH值显著低于2.0的含有KGA的水溶液(KGA的pKs值为2.54)。通过结晶，萃取(例如根据EP 359042)或吸附(例如根据中国专利公开1097731A：见Chem.Abs.124，56570)离析KGA，从而与水分离(步骤2)。由于溶液度，例如在30℃时480g/l，非常高，所以只能困难地实现以高产率结晶KGA。萃取和吸附在工业上都是困难的方法，特别是当存在发酵的污染物时。根据EP 359042，在萃取之前必须将生物质完全除去。
根据EP 403993，离析的，但未纯化的KGA可用于生产抗坏血酸钠，污染物如生物质和蛋白质在进一步的操作过程中通过加入碳酸氢钠或碳酸氢钾和非酯化KGA的沉淀而除去。
在所有先前已知的方法中，都是先实现KGA的质子化，再除去水。然而，原则上，有可能反向操作，即，先从发酵溶液中分离NaKGA或Ca(KGA)2，由此除去水(步骤2)，随后进行质子化(步骤1)。因此，2-酮基-L-古洛糖酸钠单水合物(NaKGA·H2O)的结晶可从日本专利公开(Kokai)66684/1977和62894/1978得知，并且在例如30℃时250g/l的溶解度情况下，产率可望明显高于KGA·H2O的结晶。此外，这两种物质均以单水合物形式结晶，这一点通常不予考虑。此操作方式，即步骤2先于步骤1，的困难在于NaKGA在有机溶剂中的完全质子化，因为NaKGA实际上是不溶性的。
然而，在有机溶剂中使NaKGA质子化的某些尝试已有文献记载。
根据EP 91134，在乙醇和丙酮的混合物中使用氯化氢气体可使结晶性NaKGA变成KGA。同时形成的氯化钠被分离。在进一步的反应过程中，在强酸性反应条件下立刻发生向结晶性抗坏血酸的重排，由于同时产生不需要的副产物，因此产率低(60-82％)。
根据USP 5391770，NaKGA可在甲醇中与过量40％以上的浓硫酸反应(实施例10)。包括酯化成甲酯在内的反应时间在65℃下为4.5小时，产率为91.9％，随后，将pH升至4并分离硫酸钠。鉴于反应时间长和酸大大过量，根据EP 403 993预计会产生相当大量的分解产物。
EP 403 993公开了50％KGA和50％NaKGA混合物在甲醇中与大约50％过量的硫酸反应(实施例5)。在回流条件下反应1小时后，将此混合物过滤，所得硫酸钠的产率相当于理论值的大约60％。因此，可使用钠盐形式的KGA，其最大量为50％。十分重要的是，该方法提供了KGA的应用，同时产生所提到的NaKGA并在后续步骤中循环使用。
后两种方法的缺点是所用的硫酸大大过量和在强酸性条件下反应时间长。当以化学计算量加入硫酸而处于较温和条件下时，绝大部分NaKGA通常仍掺混于生成的硫酸钠中，因此产率下降。
根据USP 5391770，还已知通过在甲醇中加入硫酸可将抗坏血酸的钠盐(NaASC)质子化成抗坏血酸。在这种情况下NaKGA作为杂质以至多9％的量存在。在甲醇作为溶剂时，抗坏血酸的产率在91％至96％之间(实施例12，14和15)。另外，在75％甲醇和25％水的溶剂混合物中，抗坏血酸的产率为99％(实施例2)。显然，在纯溶剂中的产率明显低于在溶剂混合物中的产率，因为优选的含水量约15～25％。原因是与纯溶剂相比NaASC在混合物中的溶解度较高，例如在大约40℃时，NaASC在混合物中的溶解度为大约2wt.％，而在纯溶剂中的溶解度为大约0.3wt.％。
在溶解度低的情况下物质的运动受阻，难溶性盐与硫酸反应生成极难溶的硫酸钠(在甲醇中的溶解度＝0.024wt.％)，产率相应地较差。物质传递问题对于牵涉到NaKGA·H2O的反应来说预计更加严重，因为其溶解度大大低于抗坏血酸钠的溶解度(在40℃时，在甲醇中＜0.01wt.％，在90％甲醇/10％水中＜0.1wt.％)。
本发明的目的是提供一种允许以最简单的可能方式在醇溶液中以高产率和高纯度使存在于含水的未纯化的发酵肉汤中的2-酮基-L-古洛糖酸的钠盐变成游离的2-酮基-L-古洛糖酸的方法。同时，应该避免现有技术方法的缺点，特别是例如通过微量过滤完全除去生物质、蛋白质等，使用阳离子交换剂从发酵水溶液中除去金属离子以及结晶或干燥2-酮基-L-古洛糖酸。而且，应该只使用易于得到的化学品，应该要求步骤尽可能的少。
在本发明的范围内现已发现一种满足上述要求的方法，根据该方法从发酵溶液中结晶出2-酮基-L-古洛糖酸的钠盐，其只是部分地除去了生物质，并使得到的2-酮基-L-古洛糖酸钠单水合物变成游离2-酮基-L-古洛糖酸的醇溶液。向2-酮基-L-古洛糖酸的质子化和金属离子的去除在这种情况下是专门通过在醇介质中反应来实现的。现已发现特定的反应条件，在这些条件下悬浮于醇介质中的2-酮基-L-古洛糖酸钠单水合物(NaKGA·H2O)以极好的产率与低含水量的酸反应，得到溶解的游离2-酮基-L-古洛糖酸(KGA)和不溶性盐。用这种方法首次实现了NaKGA·H2O从发酵水溶液中的结晶。从而可避免在以前的方法中所需要的关键步骤，如使发酵溶液通过阳离子交换剂和KGA的结晶或干燥。作为本发明方法的结果，KGA存在于醇溶液中，然后能够用任何方法以高产率直接酯化并变成抗坏血酸盐。因此，操作步骤的顺序是本发明的方法特有的，即，NaKGA·H2O首先从发酵肉汤中结晶，即，完全除去除了结晶水以外的水(步骤2，见上)，此后以低级链烷醇作为溶剂通过加入(低含水量的)强酸，例如硫酸来完全实现质子化(步骤1)。该酸的难溶性盐，例如硫酸钠，会生成并能够容易地被分离。所需的KGA溶液留下并且，如上所述，能够被直接酯化并变成抗坏血酸盐。用于质子化的特殊反应条件也是特有的，其中，尽管所用的NaKGA·H2O和产物，例如硫酸钠的溶解度极低，但仍能达到97％以上的产率.在这一方面，利用的是关于NaKGA·H2O作为物料时特殊的以前未知的特性，对此下面将更详细地阐述。
因此本发明的目的是一种使发酵水溶液中的2-酮基-L-古洛糖酸钠盐变成游离酸的醇溶液并且需要的话，变成该酸的熔基酯的方法，该方法包括a)通过涉及蒸发、冷却或排代的结晶(下文中称为“蒸发、冷却或排代结晶”)从发酵水溶液中回收2-酮基-L-古洛糖酸钠单水合物并且，如果需要，经研磨粉碎所得到的结晶，b1)将选择性磨碎的得自步骤a)的2-酮基-L-古洛糖酸钠单水合物悬浮于低级醇中，使结晶增大，此后加入低含水量的酸，由此测得的pH值应在1.5以上，或者b2)使得湿研磨系统将选择性磨碎的得自步骤a)的2-酮基-L-古洛糖酸钠单水合物与大致化学计算量的低含水量的酸一起加入低级醇中，由此测得的pH值应在1.5以上，或者b3)进行步骤b1)和b2)的组合，包括产物流的再循环，以及c)分离在步骤b1)，b2)或b3)中形成的所加酸的盐，因而得到2-酮基-L-古洛糖酸的醇溶液，并且，如果需要，d)用催化量的酸或用酸性阳离子交换剂处理得自步骤c)的2-酮基-L-古洛糖酸的醇溶液以使用该醇酯化2-酮基-L-古洛糖酸。
在按照本发明的实际操作之前进行的发酵生成含有生物质的混浊的发酵肉汤。存在于发酵肉汤中的2-酮基-L-古洛糖酸钠盐的结晶[步骤a)]原则上可以从该肉汤中直接进行；然而，已经证明以前通过离心分离至少90％的生物质是有利的。在这种情况下生成一种混浊，但无淤渣的发酵溶液。然而，在结晶之前没有必要完全除去生物质和溶解的蛋白质。
按照操作步骤a)从含水发酵肉汤或溶液中结晶钠盐可按照已知的方法通过浓缩发酵肉汤或溶液，冷却该溶液或加入不同的溶剂，即，通过蒸发，冷却或排代结晶方便地进行。在这种情况下必须遵守常用的辅助条件。例如，蒸发结晶应该在减压下，同时在低温下，优选在大约35℃至大约60℃的温度下进行，目的是尽可能地避免产物的分解。结晶可以连续或分批，优选连续进行。连续蒸发结晶是优选使用的结晶方法。随后，可通过固/液分离操作如过滤或离心从母液中分离结晶。得到的NaKGA·H2O结晶在给定的条件下通常纯度超过98％，只有少量的有机污染物(＜500ppm氮)，该污染物随后可用有利的方法除去。
在接下来的操作步骤[b)]中，首先将结晶形式的或选择性地通过研磨尺寸减小形式的结晶悬浮于低级醇，例如甲醇，乙醇，丙醇或1，2-乙二醇，优选甲醇中。现已发现NaKGA·H2O可变成无水物(NaKGA)加上水，从而形成大量的非常细的针晶(＜2μm)。这些针晶具有显著大于所用单水合物的表面，其结果有利用表面依赖性反应。到目前为止只能通过温度增加观察到这种新的针状结晶形成的脱水方式[在这方面可参见“ Dehydration of Methandriol”in M.Kuhnert-Brandstatter，Theromicroscopy of Organic Compounds，Wilsons and Wilson’sComprehensive Analytical Chemistry，G.Svehla(Ed).Elsevier，Amsterdam，Vol.16，S.355(1982)]。下列反应式是根据NaKGA·H2O的这一特性列出的：
1.脱水
  
2.质子化
使用低含水量的强酸进行质子化。所加的“低含水量”的酸的含水量原则上对于该方法来说并不重要。然而，水在得到的2-酮基-L-古洛糖酸/醇溶液中的浓度决定后续酯化的平衡转变。从工业-经济角度看低含水量的酸，即，更适合以浓缩形式表示的酸，因而被优选使用。作为低含水量的酸应考虑使用浓缩的无机酸，例如浓硫酸，浓硝酸，浓盐酸和浓磷酸，甚至气态氯化氢。优选使用浓硫酸或盐酸，尤其是＞95％硫酸，这样在步骤b)中便形成相应酸的钠盐，例如硫酸钠，该钠盐实际上不溶于醇介质，因此可被容易地分离。优选加入化学计算量或稍微过量的酸(一般过量不超过5％)。
由于钠盐悬浮于低级醇中使盐的结晶增大。
有利于反应1和2的反应条件是本发明的方法特有的。下列反应条件适用于三种不同的方法b1)，b2)和b3)：
b1)一方面，当先将NaKGA·H2O结晶悬浮于醇溶剂中而使结晶增大(NaKGA·H2O变成大表面的针状结晶形式)时达到高产率。在这种情况下，在几秒钟到几小时内形成针晶，这取决于所用物料的粒度和搅拌的强度。优选的是使用细小的物料(＜100μm)或/和强力搅拌器或分散器。然后通常在远不到10分钟内形成针晶。优选的是使用以溶剂(低级醇)为基准低于10wt.％的NaKGA·H2O，因为由于针晶的形成悬浮液很难搅拌。通过重复反应1和2或其它再循环能够达到更高的浓度。在针晶形成结束时引入低含水量的酸，从而pH值应在1.5以上，优选在2.5至3.5之间。在较低pH值下较多的NaKGA将掺入盐中，形成增加量的不需要的副产物，尤其是用硫酸时。
b2)同时加入NaKGA·H2O和酸时，如果是用湿法研磨，例如使用转子-定子分散机，均化器，超声或类似装置将颗粒尺寸减小，也能实现高产率。这里pH值也应在1.5以上，优选2.5～3.5，以便反应进行得不太快并且至少在微观程度上发生有利于反应的针晶形成。反应时间通常不到20分钟；湿法研磨后需要较长时间。所得盐的平均粒度最大为10μm，优选＜3μm。
湿法研磨所需的高能量输入是方法b2)的缺点。然而，简单的反应程序，特别是避免了像方法b1)中的难于搅拌的悬浮液是一个优点。
b3)结合使用方法b1)和b2)是有利的。例如，针晶形成或酸的加入可以在连续反应器中实现，而湿法研磨可以在另一个反应器中进行。此外，在连续法中，针晶形成[方法b1)]可以在第一步中实现，而加酸的湿法研磨[方法b2)]可在随后的步骤中进行。而且，难溶性盐可被选择性再循环，例如，用旋液分离器。用这种方法增加难溶性盐的停留时间并且再次增加能达到的产率。也可将含有相当大量NaKGA·H2O的硫酸钠悬浮于溶剂中。生成典型的针晶并可按照方法b1)以高产率与低含水量的酸进行反应。
对于b1)-b3)这三种方法中的任何一种均无温度限制。然而，优选的是温度在大约20℃至大约70℃的范围内。KGA在较低温度下不太溶，而在较高温度下会发生分解。一般来说，应选择这样的反应条件使得实际上酯化反应不会发生。可能需要的2-酮基-L-古洛糖酸的酯化[步骤d)]无凝能用已知方法在不溶性盐，例如硫酸钠分离后在作为催化剂的酸存在下来实现。
将会注意到pH数据仅限于水溶液。在此给出的pH值是使用pH玻璃电极以3摩尔氯化钾溶液作为电解液测量的。当在相似的条件下使用其它测量仪器时，可测得与此不同的pH值。因此pH范围的规定是有疑问的。显著低于5％的酯通常在这里给出的pH值＞1.5下生成。
释出的2-酮基-L-古洛糖酸在所选的反应条件下应溶于反应介质。
在步骤c)中难溶性盐的分离以及在步骤d)中2-酮基-L-古洛糖酸的选择性酯化均可按照已知的方法来进行。因此，盐的分离可通过过滤和/或离心，优选通过离心来进行。然而，对于＜10μm的颗粒，基本上所有的固/液分离方法都能采用。随后通过加入催化量的酸或通过使用酸性离子交换剂，例如按照EP 671405可使得到的KGA的澄清溶液变成相应的酯。
最好使用无水溶剂和(低含水量的)浓酸，因为水以不利的方式影响后续酯化的平衡。当然，常常有一些水存在，这些水源于浓缩的37％盐酸或再循环的物流。然而，含水量优选不得超过10％。
借助于本发明的方法，对于生产维生素C极为重要的且作为溶解的盐存在于发酵水溶液中的2-酮基-L-古洛糖酸可用相对简单和经济的方法变成游离酸的醇溶液。这样得到的2-酮基-L-古洛糖酸溶液具有极高的纯度并能用已知的方法变成抗坏血酸。
本发明方法的主要优点是仍含有生物质的混浊的发酵溶液在第一步[a)]中能用于以高产率，即，显著高于90％的产率结晶2-酮基-L-古洛糖酸钠单水合物。通过在步骤b)中进行的与低含水量酸的后续反应(质子化)，形成一种难溶性盐，与这种盐一起，生物质或蛋白质残余物能够在很大程度上得到分离。因此，在此步骤b)中能够以高产率得到实际上不含生物质的2-酮基-L-古洛糖酸的澄清醇溶液。这就避免了生物质或蛋白质在水相中完全分离的困难。
发酵水溶液中的2-酮基-L-古洛糖酸钠盐变成游离酸的醇溶液的下列实施例说明了本发明方法的有利的实施方案，但这些实施例不以任何方式体现限制。所有温度均以摄氏度(℃)给出。
实施例1
使2-酮基-L-古洛糖酸钠盐(为单水合物，以下表示为NaKGA·H2O)从发酵肉汤中结晶：
将2195g含水、含生物质的发酵肉汤在12000g下离心10分钟，得到2160R混浊的上清液和35g淤渣，相当于1.5％。将上清液在20°、减压下浓缩，过滤分离出第一结晶物并用水洗涤。将洗水与剩余的溶液合并。再于20°浓缩，滤出第二结晶物并用水洗涤。对于第三和第四结晶物用同样的方法进行洗水的再循环、浓缩、过滤和洗涤。
使2160g离心的、混浊的发酵肉汤结晶，得到
132.90g：具有99.3％纯度的第一结晶物(54％产率)
60.17g：纯度＞99.5％的第二结晶物(78.9％总产率)
29.70g：具有96.6％纯度的第三结晶物(90.6％总产率)
15.00g：具有79.5％纯度的第四结晶物(95.5％总产率)
头三次结晶的总产率为91％，平均纯度为大约99％。
实施例2
在55°、真空下在一个61结晶器中连续结晶离心的，但混浊的，预浓缩的发醇肉汤。在静止状态下向1550g/h发酵溶液中连续加入17.0wt.％2-酮基-L-古洛糖酸钠(NaKGA)，相当于1.22摩尔。平均分离出241g/h干燥结晶物，NaKGA·H2O含量为99％(1.02mol/h)。也得到180g/h母液，其含有11.9％NaKGA(1.02mol/h)。在冲洗和纯化溶液中回收到总共0.08mol/h的NaKGA。母液的含氮量＞1wt.％。晶体含有180ppm氮。
实施例3
在室温、搅拌下将40.0g含量为99％(169mmol)的NaKGA·H2O悬浮于400g甲醇中。生成难于搅拌的粘稠的悬浮液。20分钟后，在pH最小为2.0下，在5分钟内加入8.73g 95％硫酸(85mmol)。10分钟后，加入另外20.0g(85mmol)NaKGA·H2O，5分钟后加入4.4g(42mmol)95％硫酸(42mmol)并再将混合物搅拌10分钟。再重复一次加入20g NaKGA·H2O和4.4g 95％硫酸。在室温下搅拌75分钟后过滤溶液。25.21g含有3.6％2-酮基-L-古洛糖酸(KGA；5mmol)的硫酸钠折出。得到的滤液含有329mmol KGA和3mmol 2-酮基-L-古洛糖酸甲酯(MeKGA)，相当于98％的产率。加上在过滤残余物中发现的KGA回收率几乎为100％。
实施例4
将含量为99.0％(338mmol)的80.0g NaKGA·H2O和17.63g 95％硫酸(17mmol)在20-35°和大于2.5pH值下在15分钟内定量加到390g甲醇中。在用于湿法研磨的反应容器中使具有转子-定子系统的分散器运转。分散60分钟后将悬浮液过滤并用少量甲醇洗涤过滤残余物。在定量给料期间通过控制硫酸的加入量使pH值恒定在2.5。75分钟后测得pH值为2.6。得到的滤液含有330mmol KGA，相当于98％的产率。得到25.45g过滤残余物(硫酸钠)，KGA含量为5.7％，相当于7mmol。MeKGA在滤液中的可测定的含量为0.04％(1mmol)，而在过滤残余物中是检测不到的。滤液中的KGA和MeKGA以及在过滤残余物中发现的KGA的回收率因而几乎为100％。
实施例5
将含量为99％(317mmol)的75.0g NaKGA·H2O和16.38g 95％的硫酸(159mmol)在60°和2.5pH值下在6分钟内定量加到375g甲醇中。在用于湿法研磨的反应容器中使具有转子-定子系统的分散器运转。加料后再将混合物分散10分钟，随后过滤，用大约10ml甲醇洗涤过滤残余物并在减压下干燥。得到的滤液含有303mmol KGA和5mmol MeKGA，相当于97％的产率。得到24.14g过滤残余物(硫酸钠)，KGA含量为6.2％，相当于8mmol。MeKGA的可测定的含量在滤液中为0.27％(0.5mmol)，在过滤残余物中为0.04％。滤液中的KGA和MeKGA以及在过滤残余物中发现的KGA和MeKGA的回收率因而几乎为100％。
实施例6
在65°和大于2.5的pH值下在4分钟内将按照实施例2所述程序得到的80.0g结晶性NaKGA·H2O(338mmol)和14.00g 96％的硫酸(178mmol)定量加到400g甲醇中。用2分钟加入另外4.14g(41mmol)硫酸，总共5％化学计算过量，在此期间pH值降到2.0。在用于湿法研磨的反应容器中使具有转子-定子系统的分散器运转。10分钟后，将混合物过滤并用40ml甲醇洗涤过滤残余物。滤液含有314mmo.KGA和12.1mmol MeKGA。得到25.02g含有7.5mmol KGA和0.5mmolMeKGA的干燥的过滤残余物(硫酸钠)。产率为96.4％，回收率为98.8％。
实施例7
在65°和大于2.5的pH值下在4分钟内将按照实施例2所述的程序得到的80.0g结晶性NaKGA·H2O(338mmol)和15.40g 96％的硫酸(151mmol)定量加到400g 1，2-乙二醇中。在1分钟内再加入1.88g硫酸(41mmol)，在此期间pH值降到2.3。在用于湿法研磨的反应容器中使具有转子-定子系统的分散器运转。10分钟后将混合物过滤并用少量的1.2-乙二醇洗涤过滤残余物。得到19.84g干燥的过滤残余物(硫酸钠)，其含有2.3wt.％KGA，相当于2.4mmol KGA。由于溶剂的沸点高无法对滤液进行统计学分析。
实施例8
在65°和2.5的pH值下在5分钟内将按照实施例2所述的程序得到的80.0g结晶性NaKGA·H2O(338mmol)和9.92g 96％的硫酸(97mmol)定量加到432g含水量为8％的甲醇中。在3分钟内再加入7.36g硫酸(72mmol)，在此期间pH值最小为1.9，接近结束时pH值为2.3。在用于湿法研磨的反应容器中使具有转子-定子系统的分散器运转。10分钟后将悬浮液过滤并用20ml甲醇洗涤过滤残余物。得到23.43g含有5.7％KGA(6.9mmol)和0.2％MeKGA(0.2mmol)的干燥过滤残余物。滤液含有325mmol KGA和3.5mmol MeKGA。
实施例9
在20℃将含有总计17.0mmol NaKGA·H2O，NaKGA和KGA，相当于39.7％KGA的10.0g硫酸钠悬液于100ml甲醇中。20分钟后形成粘稠的悬浮液。以使pH一直在2.0以上的方式缓慢地加入0.82g 95％硫酸(79mmol)。搅拌1小时后pH值为2.3。将悬浮液过滤并用少量甲醇洗涤过滤残余物。得到7.0g含有0.12％KGA的过滤残余物(硫酸钠)。真空蒸发滤液，得到3.47g含有81.4％KGA和6.5％MeKGA的产物。
实施例10
在10个连续实验的每一个中都将400g甲醇置于1l反应容器中并分别将来自前一实验的硫酸钠悬浮于甲醇中。每次都是在60℃下，在5分钟内加入80.0g按照实施例2所述的程序得到的结晶性NaKGA·H2O(3.38mmol)并且在大约2.5的pH值下在10分钟内加入17.5g 95％硫酸(169mmol)。在用于湿法研磨的反应容器中使具有转子-定子系统的分散器运转。再过5分钟的反应时间，将混合物过滤并将潮湿的过滤残余物(硫酸钠)用于后续实验中。在最后一个实验中，用400ml甲醇洗涤过滤残余物并使之干燥。由此得到240g含有3.9％ KGA和0.3％MeKGA(0.05mmol)的干燥的过滤残余物(硫酸钠)。总共3570g的滤液和洗水含有16.6％KGA(3.06mol)，1.49％MeKGA(0.25mol)和11ppm氮。在硫酸钠中测得350ppm氮。经过10μm(第1个实验)至3.7μm(第10个实验)的实验系列硫酸钠的平均粒度下降。

Claims (9)

1.一种使存在于发酵水溶液中的2-酮基-L-古洛糖酸钠盐转变成其游离酸的醇溶液并且，如果需要，转变成该酸的烷基酯的方法，该方法包括：a)通过蒸发、冷却或排代结晶从发酵水溶液中回收2-酮基-L-古洛糖酸钠单水合物并且，如果需要，经研磨粉碎所得到的结晶，b1)将选择性磨碎的得自步骤a)的2-酮基-L-古洛糖酸钠单水合物悬浮于低级醇中，使结晶增大，此后加入低含水量的酸，由此测得的pH值应在1.5以上，或者b2)利用湿法研磨系统将选择性磨碎的得自步骤a)的2-酮基-L-古洛糖酸钠单水合物与大致化学计算量的低含水量的酸一起加入低级醇中，由此测得的pH值应在1.5以上，或者b3)进行步骤b1)和b2)的组合，包括产物流的再循环，以及c)分离在步骤b1)，b2)或b3)中形成的所加酸的盐，因而得到2-酮基-L-古洛糖酸的醇溶液，并且，如果需要，d)用催化量的酸或用酸性阳离子交换剂处理得自步骤c)的2-酮基-L-古洛糖酸的醇溶液以使用该醇酯化2-酮基-L-古洛糖酸，得到相应的2-酮基-L-古洛糖酸低级烷基酯。
2.根据权利要求1的方法，其中用步骤b1)或步骤b2)作为第二步。
3.根据权利要求1或2的方法，其中用连续蒸发结晶作为步骤a)中的结晶方法。
4.根据权利要求1～3任一项的方法，其中用甲醇、乙醇、丙醇或1，2-乙二醇作为步骤b)中的低级醇。
5.根据权利要求1～4任一项的方法，其中用浓硫酸、磷酸、盐酸或硝酸或气态氯化氢，优选浓硫酸或盐酸，特别是＞95％硫酸作为步骤b)中的低含水量的酸。
6.根据权利要求1～5任一项的方法，其中在步骤b)中pH值介于2.5至3.5之间。
7.根据权利要求1～6任一项的方法，其中在大约20℃至大约70℃的温度下进行步骤b)。
8.根据权利要求1～7任一项的方法，其中在步骤c)中形成的盐通过过滤和/或离心，优选通过离心进行分离。
9.按照权利要求1～8任一项得到的2-酮基-L-古洛糖酸或2-酮基-L-古洛糖酸低级烷基酯用于生产抗坏血酸的用途。
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