CN1170524C - 用于治疗急性疼痛的芬太尼化合物 - Google Patents
用于治疗急性疼痛的芬太尼化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1170524C CN1170524C CNB998136220A CN99813622A CN1170524C CN 1170524 C CN1170524 C CN 1170524C CN B998136220 A CNB998136220 A CN B998136220A CN 99813622 A CN99813622 A CN 99813622A CN 1170524 C CN1170524 C CN 1170524C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compositions
- fentanyl
- weight
- bio
- carrier
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
本发明公开了用于通过舌下给药治疗急性疼痛的药物组合物。该组合物含有基本无水的、微颗粒形式的芬太尼或其可药用盐的有序混合物,所述微颗粒粘附在比芬太尼颗粒大得多的、基本上是水溶性的载体颗粒的表面。在一个优选的实施方案中,该组合物还含有生物粘附和/或粘膜粘附促进剂。本发明还涉及该组合物的制备方法以及该组合物用于治疗急性疼痛的用途。
Description
发明领域
本发明涉及用于舌下给药芬太尼的迅速崩解的药物组合物、治疗急性疼痛的方法以及生产相应的药物的方法。
发明背景
急性和/或严重的疼痛是紧急治疗或住院的常见原因。在癌症患者中,通常单独或组合使用非甾体抗炎药(NSAIDs)和鸦片制剂来治疗疼痛。对于需要类鸦片制剂的癌症疼痛患者通常给予缓释的鸦片制剂(缓释吗啡或凯托米酮或透皮芬太尼)。癌症疼痛的特点是不适当的痛觉缺失期(突破性疼痛)。其最常见的原因是由于患者的物理活动增加。但是,通过给药时间延长的应急剂量的长效镇痛剂治疗突破性疼痛会引起过度镇静、恶心和便秘等副作用。目前可用的口服、直肠或舌下镇痛剂制剂具有相对较长的起效时间或不稳定的吸收特性,因此不适于控制急性或突破性疼痛。
急性手术/术后或创伤/创伤后疼痛病症以及由于严重疾病(例如心肌梗塞、肾石病等)引起的疼痛病症通常用胃肠外给药(通过静脉内或肌肉内给药)的类鸦片镇痛剂来治疗,以获得迅速起效的镇痛作用。在这些情况下,迅速起效的口服替代物是非常有治疗价值的。
芬太尼,N-(1-苯乙基-4-哌啶基)-N-丙酰苯胺,是一种鸦片激动剂,它与鸦片制剂如吗啡和麦佩里定(meperidine)具有许多相同的药效学作用。但是,与这些鸦片制剂相比,芬太尼显示较少的催眠活性,很少引起组胺释放,并且呼吸抑制的时间也较短。可以购买到用于静脉内、颊内(锭剂-经粘膜)和经皮给药的芬太尼。
在胃肠外给药芬太尼后,镇痛作用比吗啡和麦佩里定更为迅速而持续时间较短。静脉内给药后镇痛作用的起效迅速。在数分钟内达到镇痛作用的峰值。在通过锭剂进行经颊部给药后,锭剂的消失通常在30分钟内完成,血浆浓度的峰值在20分钟左右出现,参见例如Farrar等,《国家癌症研究所杂志》(J.Natl.Cancer Inst.)1998,90(8),611-616。镇痛作用在5-15分钟出现,在约20-25分钟达到峰值。虽然这比胃肠摄取的口服给药有所改善,但更快的镇痛作用起效对于患者来说将是非常有益的。此外,有大量通过锭剂给药的芬太尼会被患者吞咽。这是不利的并会导致给药过量的药物,从而引起副效应的出现。
芬太尼的潜在毒性与鸦片激动剂相同,因此必需有本领域常见的预防措施。呼吸抑制是最严重的副作用,它在颊部、胃肠外以及经皮给药后出现。在接受经粘膜芬太尼的患者中,面部潮红和瘙痒较为常见。在颊部给药后还经常出现恶心和呕吐。
发明目的
本发明的目的之一是提供通过口服给药芬太尼治疗急性或突破性疼痛的方法,其给药方式为可以在给药后的短时间内产生芬太尼的药理学有效的血浆水平。
本发明的另一目的是提供用于通过舌下给药治疗急性疼痛的药物组合物,该组合物含有粘附在载体颗粒表面的芬太尼或其可药用盐微颗粒的基本无水的有序混合物和主要是粘附在所述载体颗粒表面的生物粘附和/或粘膜粘附促进剂,其中,所述载体颗粒比所述芬太尼的微颗粒大得多并且基本上是水溶性的。
本发明的另一个目的是提供适用于上述目的的药物组合物。
本发明的又一个目的是提供制备所述组合物的方法。
本发明的再一个目的是提供生产用于舌下给药的药物的方法,所述药物含有用于治疗急性疼痛的生理学有效量的芬太尼。
本发明的再一个目的是微颗粒形式的芬太尼或其可药用盐在制备用于通过舌下给药治疗急性疼痛的基本无水的药物组合物中的用途,其中,所述微颗粒粘附在比所述微颗粒大得多并且基本上是水溶性的载体颗粒的表面,生物粘附和/或粘膜粘附促进剂主要粘附在所述载体颗粒的表面。
附图说明
仅有的一张附图说明了本发明组合物中的活性物质的生物利用度试验的结果。该图显示了在给药后活性物质的血浆浓度随时间的变化。
发明概述
根据本发明,急性或突破性疼痛的口服治疗包括舌下给药含有药理学有效量的芬太尼或其一种或多种可药用盐的有序的混合物。在一个优选的实施方案中,芬太尼或其一种或多种可药用盐与生物粘附和/或粘膜粘附促进化合物一起舌下给药。
本发明还提供了用于舌下给药的单剂量药物组合物,其含有药理学有效量的芬太尼或其一种或多种可药用盐。在一个优选的实施方案中,所述组合物还含有生物粘附或粘膜粘附促进化合物。该组合物通过吞咽的唾液减少了不稳定的药物吸收,并且能够给药少量的芬太尼。因此,它显著减少了副效应的危险性以及患者之间对治疗反应的差异。因此减少了药物累积的危险性,使得该药物制剂非常适于在遭受急性疼痛的癌症患者中反复给药。
本发明的组合物应含有0.05至20%(重量)的芬太尼。更优选该组合物含有0.05至5%(重量)的芬太尼,特别是0.1至1%(重量)。该含量还可以用芬太尼在组合物的剂量单位例如片剂中的量来表示。在该情况下,一个剂量单位应含有0.05-20mg,优选0.1-5mg芬太尼。当芬太尼以盐的形式使用时,这些百分比和含量应相应地重新计算。
根据本发明的一个优选的方面,舌下组合物含有用芬太尼或其可药用盐之一涂覆的一种或多种生物粘附和/或粘膜粘膜载体物质的有序混合物。
优选使用欧洲专利EP 0324725中公开的配制速溶有序混合物组合物的方法来配制本发明的组合物。在这些组合物中,细分散状态的药物涂覆在大得多的颗粒载体的表面。所述组合物可以在水中迅速崩解,并分散出其所含的细微药物颗粒。
但是,迄今为止所报道的使用有序混合物来快速溶解药物的现有技术仅适于常规的口服药物疗法,即用于吞咽的固体剂量形式。对于这些制剂,药物颗粒的溶解在胃中、即存在相对大量可以溶解药物颗粒的液体的环境中发生。在所有现有技术的文献中,有序混合物的溶解试验均用大体积的水(通常是1升)进行。有序混合物用于舌下给药(其可用作溶剂的液体的体积仅为数毫升)被认为是不可能的。因此,本发明的固体剂量形式和给药途径能够产生出正性和有用的结果是出人意料的。
在所述有序混合物中,芬太尼或其盐的平均粒度优选在10μm以下。该粒度在重量的基础上测定,直接通过例如本领域技术人员已知的干法过筛分析测得。
优选向本发明的载体颗粒中另外加入生物粘附和/或粘膜粘附促进剂。生物粘附和/或粘膜粘附促进剂可以有效地使芬太尼粘附在口腔粘膜上,并且具有与水接触时膨胀的特性,因此使得片剂或载体颗粒可以在被唾液润湿时崩解。因此,生物/粘膜粘附促进剂必需存在于载体颗粒的表面,但也可以任意选择性地存在于这些颗粒的内部,这将在以下进行描述。
措辞“粘膜粘附”是指粘附到被粘液覆盖的粘膜上,例如口腔内的粘膜,而措辞“生物粘附”是指粘附到更广义的生物学表面上,包括不被粘液覆盖的粘膜。这些措辞通常在定义上是重叠的,并且可以互换使用,尽管“生物粘附”的措辞具有更宽的范围。在本说明书和权利要求书中,就本发明的目的而言,这两种措辞起同样的作用,因此将其用共同的术语“生物/粘膜粘附”来表达。
载体颗粒应含有0.1至25%(重量)的生物/粘膜粘附促进化合物,以总的组合物计。在实践中,已发现含量低于1%(重量)时不能产生充分的生物/粘膜粘附作用。优选的生物/粘膜粘附促进剂的含量范围从1至15%(重量)。
优选所述的生物/粘膜粘附促进剂是聚合物,优选平均分子量在5000(重均分子量)以上的物质。粘膜粘附促进剂界面的水合水平对于产生生物/粘膜粘附力中是非常重要的。因此,聚合物膨胀的越快,生物/粘膜粘附引发的越快。生物粘附剂的水合作用使其还可以用作本发明的吸收促进剂。
优选载体的粒度为小于750μm,更优选载体的粒度为50至750μm,还更优选为100至600μm。虽然也可以使用上述范围之外的粒度,但在用该粒度的颗粒配制药物制剂时会遇到实际困难。所用的载体可以含有任何可药用的、易溶于水的并且可以配制到适于掺入生物/粘膜粘附促进剂的颗粒的物质。大量这样的物质是本领域技术人员已知的。可以提到的适宜的例子是碳水化合物,例如糖、甘露醇和乳糖,或可药用无机盐,例如氯化钠或磷酸钙。
根据本发明的一个特别优选的方面,载体还含有碎裂促进剂。碎裂促进剂是指易碎的材料,当含有作为一部分的该材料的药物组合物被压制成片剂时,其易被压碎或破裂。如果在载体内部和载体表面均掺入生物/粘膜粘附促进剂,则可以暴露出更多的生物/粘膜粘附促进剂表面进行水合。当生物/粘膜粘附促进剂同时起崩解剂的作用时,该效果特别明显。
已证实甘露醇和乳糖特别适于作为碎裂促进剂。
本发明的另一个优选的特点是向组合物中加入可药用的表面活性剂。表面活性剂的增加的湿润效果增强了载体颗粒的水合作用,从而导致生物/粘膜粘附作用更迅速地开始。表面活性剂应为细分散形式并与芬太尼紧密混合。表面活性剂的量应为组合物重量的0.5-5%(重重),优选0.5-3%(重量)。
适宜的表面活性剂的例子是十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、胆汁酸盐以及它们的混合物。
可以使用本领域已知的各种聚合物作为生物/粘膜粘附促进剂。除了它们的聚合物性质外,其膨胀的能力是非常重要的。另一方面,它们还必需基本不溶于水。当与水或唾液接触时,它们的体积膨胀因子优选至少为10,更优选至少为20。所述生物/粘膜粘附促进剂的例子包括纤维素衍生物例如羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠(NaCMC);淀粉衍生物例如适当交联的淀粉;丙烯酸聚合物如卡波姆(Carbomer)及其衍生物(Polycarbophyl,Carbopol等);聚环氧乙烷(PEO);脱乙酰壳多糖(聚-(D-葡萄胺));天然聚合物如明胶、藻酸钠、果胶;菌核葡聚糖(Scleroglucan);黄原胶;瓜尔胶;聚共-(甲基乙烯基醚/马来酸酐);微晶纤维素(Avicel)和交联羧甲基纤维素。也可以使用两种或多种生物/粘膜粘附聚合物的组合物。更广义地讲,任何显示生物/粘膜粘附特性的生理可接受的物质均可以成功地用于掺入到载体中。
生物/粘膜粘附性可以在体外例如按照G.Sala等人的描述(Proceed.Int.Symp.Contr.Release.Bioact.Mat.16:420,1989)来进行。
代表性的生物/粘膜粘附聚合物的适宜商业来源包括:
Carbopol丙烯酸聚合物-BF Goodrich Chemical Co,Cleveland,08,USA;
HPMC-Dow Chemical Co.,Midland,MI,USA;
NEC(Natrosol)-Hercules Inc.,Wilmington,DE.,USA;
HPC(Klucel)-Dow Chemical Co.,Midland,MI,USA;
NaCMC-Hercules Inc.,Wilmington,DE.,USA;
PEO-Aldrich Chemicals,USA;
藻酸钠-Edward Mandell Co.,Inc.,Carmel,NY,USAi;
果胶-BF Goodrich Chemical Co,Cleveland,OH,USA;
Ac-Di-Sol(具有高膨胀性的改性的纤维素胶)-FMC Corp.,USA;
Actigum,-Mero-Rousselot-Satia,Baupte,法国;
Satiaxane-Sanofi BioIndustries,巴黎,法国;
Gantrez-ISP,米兰,意大利;
Chitosan-Sigma,St Louis,MS,USA;
根据所用生物/粘膜粘附促进剂的类型和比例,生物/粘膜粘附的速率和强度可以改变。根据本发明的一个优选的方面,优选具有高和快速膨胀能力的物质。
为了能使本发明的药物组合物在掺入了生物/粘膜粘附促进剂后能够正常地发挥作用,促进剂必需位于载体颗粒的表面。可将生物/粘膜粘附促进剂通过多种方式与载体颗粒混合。在本发明的一个优选实施方案中,将生物/粘膜粘附促进剂的细微粒与粗糙的载体混合足够长的时间以生成有序混合物,其中较细的颗粒以离散的初级颗粒的形式粘附在载体颗粒的表面。因此,生物/粘膜粘附促进剂以与欧洲专利0324725中描述的活性化合物的相同方式混合。
在本发明的又一个实施方案中,生物/粘膜粘附促进剂除了可以位于载体颗粒的外表面外,还可以以各种方式掺入到载体颗粒内部。例如,可将细分散的载体与细分散的生物/粘膜粘附促进剂一起在不会溶解生物/粘膜粘附促进剂或使其膨胀的液体中制粒。在该情况下,先将干的成分混合,然后将形成的混合物用非溶解/非膨胀液体例如无水乙醇润湿。将形成的团加压通过滤器进行制粒。然后将其干燥并仔细地研碎。或者,可将湿的团干燥然后制粒。生产本发明载体颗粒的另一种方法是将载体溶于不会溶解生物/粘膜粘附促进剂或使其膨胀的溶剂中,然后向溶液中加入生物/粘膜粘附促进剂,蒸除溶剂,将残余物制粒。其它方法是本领域技术人员可以想到的。无论采用何种方法,在最后阶段例如通过将颗粒混合物过适宜筛孔尺寸(例如美国筛孔尺寸35至170)的筛网制备适宜粒度部分的含生物/粘膜粘附促进剂的载体物质。
生物/粘膜粘附促进剂优选具有1至100μm的粒度。当该物质的颗粒与载体颗粒混合形成有序混合物时,其粒度应在尺寸区间的较低部分,优选其粒度低于10μm。当将生物/粘膜粘附促进剂掺入到载体颗粒内部时,其粒度可以处于尺寸区间的较高部分。
本发明尤其涉及不易溶于水的芬太尼及其可药用盐例如柠檬酸盐或马来酸盐的给药。芬太尼或其盐的颗粒可以具有约24μm的最大粒度,但优选不超过约10μm。通过将各成分干法混合足够长的时间使芬太尼粘附到载体颗粒上。混合时间可以随着所用的混合设备而改变。本领域技术人员很容易通过实验来确定对于给定的活性物质、生物/粘膜粘附促进剂和载体的组合,使用具体混合设备时适宜的混合时间。
本发明的另一个优选的方面包括在本发明的组合物中掺入崩解剂。该物质可以加速载体颗粒的分散。本发明崩解剂的例子包括交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、天然淀粉、微晶纤维素、纤维素胶以及它们的混合物。崩解剂的优选含量为组合物的1%至10%。可以看到,崩解剂和生物/粘膜粘附促进剂的定义有一些重叠,优选两种功能均由同一种物质提供。但是,必需注意这两类赋形剂不是等同的,有许多有效的崩解剂不具有生物/粘膜粘附特性,反之亦然。
按照本发明制备的有序混合物可以掺入到用于舌下给药的各种药物制剂中。无论采用何种制剂形式,重要的是制剂中基本不含水,因为它的生物/粘膜粘附促进特性实际上是由其在接触水或唾液时瞬间水合所引起的。过早的水合将显著降低粘膜粘附促进特性并导致活性物质的过早溶解。
用于优选的舌下给药途径的药物组合物可以通过将上述的有序混合物与本领域用于舌下制剂的常规药物添加剂和赋形剂混合制得。适宜的配制方法是本领域技术人员熟知的;参见,例如《药物剂型:片剂》(Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets),第1卷,第2版,Lieberman H A等编;Marcel Dekker,New York & Basel1989,354-356页,以及其中引用的文献。适宜的添加剂包括另外的载体物质,防腐剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、矫味剂和染料。
因此,本发明提供了易于生产并且成本低廉的剂量形式,该剂量形式可以使活性物质快速释放,并可以促进芬太尼通过口腔粘膜的摄取。使用低剂量的芬太尼可以支持短的作用持续时间并能够对需要治疗复发的急性或突破性疼痛的患者反复给药。
以下将参照实施例对本发明进行更详细地说明,这些实施例给出了优选的但非限定性的实施方案。
实施例1、具有生物/粘膜粘附促进特性的迅速崩解的片剂的制备
用如下组成制备每批1000片的片剂:将81.5g甘露醇和2.0gAc-Di-Sol(崩解剂和生物/粘膜粘附促进剂)与约170ml无水乙醇混合。将干燥的混合物压过孔径1mm的金属筛,将形成的粒度为约250至450微米的部分与500mg微粉化的芬太尼和1.0g仔细研磨的十二烷基硫酸钠(表面活性剂)混合50小时。将形成的混合物与5.0gAvicelPh101和10.0g藻酸钠(生物/粘膜粘附促进剂和崩解剂)混合60分钟。将形成的混合物在200MPa的压力下压制成片剂,每片重100mg并且含有0.5mg芬太尼。
按照USP XXIII(桨叶法)以两种不同的搅拌速度(25和100rpm)测定所制得片剂的溶解速率。
实施例2、具有生物/粘膜粘附促进特性的迅速崩解的片剂的制备
用如下组成制备每批1000片的片剂:将91.0g甘露醇(粒度为250-450μm的颗粒)和1.0g十二烷基硫酸钠及500mg微粉化的芬太尼在V-混合器中混合24小时。然后,与5.0g AvicelPh101和2.0gAc-Di-Sol(既用作崩解剂又用作生物/粘膜粘附促进剂)混合2小时。最后,与0.5g硬脂酸镁混合2分钟。将形成的片剂丸块在130MPa的压力下压制成片剂,每片含0.5mg芬太尼。
使用Ph.Eur.(最新的版本)中描述的装置测试崩解时间。
测得的崩解时间小于15秒。
为了进行比较,还制备了常规的速溶片剂。将粒度为250-450μm的干燥甘露醇与微粉化的芬太尼干法混合,其中不加任何其它的赋形剂。混合时间为50小时。将形成的混合物在200MPa的压力下压制成片剂,每片含0.5mg芬太尼。
该研究的结果表明,具有生物/粘膜粘附特性的本发明的有序混合物(实施例1)具有与常规的速溶片剂相同的溶解速率。整个片剂在2分钟内溶解。此外,对于实施例2的片剂所观察到的迅速崩解等于或优于常规的片剂。
实施例3、舌下给药摄取的评估
向一名患有由于癌症所引起的突破性疼痛的患者以按照实施例1的描述配制的舌下片剂的形式给药400μg芬太尼。给药后对芬太尼的血浆浓度监测240分钟,结果如附图中所示。可以看出,芬太尼的摄取非常迅速,在5分钟后就已经达到了最大值。这表明本发明的舌下制剂可以使活性成分被迅速摄取,尽管只有很少量的液体可在该给药途径中用来溶解活性成分。
实施例4、生物/粘膜粘附特性的评估
为了体外评估本发明制剂的生物/粘膜粘附特性,采用可以直接在成品剂型上评估生物/粘膜粘附特性的方法(Sala,G.E.等,Proc.Int.Symp.Contr.Release Bioact.Mat.16:420,1989)。该评估是基于对从兔肠膜上除去活性物质所需的水流量的测定。将一条兔粘膜水平放置在设置在37℃的适宜的温度控制室内。首先用蠕动泵将组织用预定体积的水洗涤。然后将预先压制的实施例1的组合物(5-15mg)置于组织上并使其保留2分钟以保证完全溶解。然后用从蠕动泵输出的水洗脱10分钟。收集洗下的芬太尼并通过放射免疫试验(RIA)测定其含量以确定清除的芬太尼的百分比。随后用递增的洗脱流速进行试验。试验结果如表1所示;列出下列产品在高流速下的清除百分比:
A本发明的生物/粘膜粘附混合物(实施例1)
B本发明的生物/粘膜粘附混合物(实施例2)
C用于迅速溶解的不含生物/粘膜粘附促进剂的常规混合物。
表2:
流速 清除的芬太尼的%
(ml/分钟) A B C
>15 <50 <50 >95
在以上的说明书中,参照各实施例和优选的实施方案对本发明进行了描述。但是,对于本领域技术人员而言,本发明的范围显然不受这些实施例和实施方案的限制,并且可以进行其它的修饰和改变而不背离本发明的思路。本发明的范围仅受所附权利要求的限定。
Claims (26)
1.用于通过舌下给药治疗急性疼痛的药物组合物,该组合物含有粘附在载体颗粒表面的芬太尼或其可药用盐微颗粒的无水的有序混合物和主要是粘附在所述载体颗粒表面的生物粘附和/或粘膜粘附促进剂,其中,所述载体颗粒比所述芬太尼的微颗粒大并且是水溶性的。
2.权利要求1的组合物,含有0.05-20%重量的芬太尼。
3.权利要求1或2的组合物,含有0.05-5%重量的芬太尼。
4.权利要求3的组合物,含有0.1-1%重量的芬太尼。
5.权利要求1的组合物,其中的芬太尼颗粒具有小于10μm的重量平均直径。
6.权利要求1的组合物,其中载体的粒度小于750μm。
7.权利要求6的组合物,其中载体的粒度为100-600μm。
8.权利要求1的组合物,其中的载体含有在受压时易于碎裂的易碎材料。
9.权利要求1的组合物,其中的载体颗粒含有0.1-25%重量的生物/粘膜粘附促进剂,以整个组合物计。
10.权利要求9的组合物,其中的载体颗粒含有1-15%重量的生物/粘膜粘附促进剂,以整个组合物计。
11.权利要求9的组合物,其中的生物/粘膜粘附促进剂选自丙烯酸聚合物、纤维素衍生物、具有粘膜粘附特性的天然聚合物以及它们的混合物。
12.权利要求11的组合物,其中的生物/粘膜粘附促进剂选自羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素和改性的纤维素胶;交联羧甲基纤维素;改性的淀粉;丙烯酸聚合物;聚环氧乙烷;脱乙酰壳多糖;明胶;藻酸钠;果胶;菌核葡聚糖;黄原胶;瓜尔胶;聚共-(甲基乙烯基醚-马来酸酐)以及它们的混合物。
13.权利要求12的组合物,其中丙烯酸聚合物选自卡波姆及其衍生物。
14.权利要求1的组合物,还含有细分散形式并且与芬太尼紧密混合的可药用表面活性剂。
15.权利要求14的组合物,其中的表面活性剂的含量为组合物重量的0.5-5%重量。
16.权利要求15的组合物,其中的表面活性剂的含量为组合物重量的0.5-3%重量。
17.权利要求14的组合物,其中的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、聚山梨醇酯、胆汁酸盐以及它们的混合物。
18.权利要求1的组合物,其中的载体颗粒含有水溶性的可药用碳水化合物和/或无机盐。
19.权利要求18的组合物,其中的载体颗粒含有一种或多种选自甘露醇、乳糖、磷酸钙和糖的物质。
20.权利要求1的组合物,其中的载体颗粒含有至少一种可以促进芬太尼的微颗粒在舌下粘膜上分散的药物崩解剂。
21.权利要求20的组合物,其中的崩解剂选自交联的聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、天然淀粉、微晶纤维素、纤维素胶以及它们的混合物。
22.权利要求20的组合物,其中的崩解剂含量为组合物重量的1-10%。
23.微颗粒形式的芬太尼或其可药用盐在制备用于通过舌下给药治疗急性疼痛的无水的药物组合物中的用途,其中,所述微颗粒粘附在比所述微颗粒大并且是水溶性的载体颗粒的表面,生物粘附和/或粘膜粘附促进剂主要粘附在所述载体颗粒的表面。
24.权利要求1的药物组合物在制备用于治疗急性疼痛的药物中的用途。
25.权利要求24的用途,其中芬太尼以每剂量单位0.05-20mg的量给药。
26.权利要求25的用途,其中芬太尼以每剂量单位0.1-5mg的量给药。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE98032394 | 1998-09-24 | ||
SE9803239A SE9803239D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Composition for the treatment of acute pain |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1328448A CN1328448A (zh) | 2001-12-26 |
CN1170524C true CN1170524C (zh) | 2004-10-13 |
Family
ID=20412701
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998136220A Expired - Fee Related CN1170524C (zh) | 1998-09-24 | 1999-09-24 | 用于治疗急性疼痛的芬太尼化合物 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6759059B1 (zh) |
EP (1) | EP1115384B1 (zh) |
JP (2) | JP2002526440A (zh) |
KR (1) | KR100760531B1 (zh) |
CN (1) | CN1170524C (zh) |
AT (1) | ATE247950T1 (zh) |
AU (1) | AU764473B2 (zh) |
BG (1) | BG65363B1 (zh) |
BR (1) | BR9913948B1 (zh) |
CA (1) | CA2345064C (zh) |
CZ (1) | CZ301562B6 (zh) |
DE (1) | DE69910803T2 (zh) |
DK (1) | DK1115384T3 (zh) |
EE (1) | EE200100176A (zh) |
ES (1) | ES2207295T3 (zh) |
HU (2) | HU230688B1 (zh) |
IL (2) | IL142126A0 (zh) |
NO (1) | NO332228B1 (zh) |
NZ (1) | NZ510646A (zh) |
PL (1) | PL197078B1 (zh) |
PT (1) | PT1115384E (zh) |
RU (1) | RU2232580C2 (zh) |
SE (1) | SE9803239D0 (zh) |
SK (1) | SK283503B6 (zh) |
TR (1) | TR200100812T2 (zh) |
WO (1) | WO2000016751A1 (zh) |
Families Citing this family (74)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US20030118645A1 (en) * | 1998-04-29 | 2003-06-26 | Pather S. Indiran | Pharmaceutical compositions for rectal and vaginal administration |
US20030091629A1 (en) * | 1998-03-27 | 2003-05-15 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
SE9803240D0 (sv) | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
KR101216270B1 (ko) | 1999-10-29 | 2012-12-31 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
IT1318618B1 (it) * | 2000-07-10 | 2003-08-27 | A C R Applied Coating Res S A | Microsfere bioadesive a rilascio rapido per la somministrazionesublinguale di principi attivi. |
PL207845B1 (pl) | 2000-07-31 | 2011-02-28 | Nycomed Danmark As | Spray donosowy do dostarczania kompozycji farmaceutycznej zawierającej fentanyl i zastosowanie soli fentanylu do wytwarzania środka leczniczego |
CA2427815C (en) | 2000-10-30 | 2007-07-10 | Euro-Celtique S.A. | Controlled release hydrocodone formulations |
EP1418862A4 (en) * | 2001-06-29 | 2010-06-09 | Leon J Lewandowski | INDIVIDUALIZED SEARCH THERAPY |
FR2827517B1 (fr) | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
US7109310B2 (en) * | 2001-11-16 | 2006-09-19 | Randox Laboratories, Ltd. | Method and kit for detecting, or determining the quantity of, metabolites of fentanyl and metabolites of fentanyl analogs |
GB0217056D0 (en) * | 2002-07-23 | 2002-08-28 | Ass Octel | Use |
GB0300531D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical compositions |
RU2345791C2 (ru) * | 2003-01-31 | 2009-02-10 | Орексо Аб | Быстродействующая фармацевтическая композиция |
JP2006519770A (ja) * | 2003-03-11 | 2006-08-31 | アラキス リミテッド | 新規組成物 |
JP5137286B2 (ja) | 2003-06-10 | 2013-02-06 | 帝國製薬株式会社 | フェンタニル含有口腔粘膜貼付剤 |
GB0315632D0 (en) | 2003-07-04 | 2003-08-13 | West Pharm Serv Drug Res Ltd | Pharmaceutical formulations |
US7201920B2 (en) | 2003-11-26 | 2007-04-10 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse of opioid containing dosage forms |
WO2005065317A2 (en) | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Cima Labs Inc. | Effervescent oral fentanyl dosage form |
NZ548215A (en) * | 2003-12-31 | 2009-08-28 | Cima Labs Inc | Effervescent oral opiate dosage form |
CN102078310B (zh) * | 2003-12-31 | 2013-01-23 | 奇马实验室公司 | 大体线性的泡腾口服芬太尼剂型和施用方法 |
KR20140104986A (ko) * | 2004-02-17 | 2014-08-29 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 구강 점막을 가로지르는 수면제 전달용 조성물 및 이의 사용 방법 |
GB0423800D0 (en) | 2004-10-27 | 2004-12-01 | Orexo Ab | New pharmaceutical formulations |
FR2883179B1 (fr) * | 2005-03-18 | 2009-04-17 | Ethypharm Sa | Comprime enrobe |
EP1863456A1 (en) * | 2005-03-28 | 2007-12-12 | Orexo AB | New pharmaceutical compositions useful in the treatment of pain |
US20070225322A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-09-27 | Transoral Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating middle-of-the night insomnia |
KR20130042041A (ko) * | 2005-05-25 | 2013-04-25 | 트랜스셉트 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 야반 불면증을 치료하기 위한 고체 조성물 및 방법 |
US20070287740A1 (en) * | 2005-05-25 | 2007-12-13 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of treating middle-of-the night insomnia |
US9522188B2 (en) * | 2005-12-13 | 2016-12-20 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Abuse resistant transmucosal drug delivery device |
US9066847B2 (en) * | 2007-01-05 | 2015-06-30 | Aceirx Pharmaceuticals, Inc. | Storage and dispensing devices for administration of oral transmucosal dosage forms |
US9289583B2 (en) | 2006-01-06 | 2016-03-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
CN106727271B (zh) * | 2006-01-06 | 2020-02-14 | 阿塞尔Rx制药有限公司 | 小体积口腔经粘膜剂型 |
US8252329B2 (en) | 2007-01-05 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8865743B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-10-21 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8202535B2 (en) | 2006-01-06 | 2012-06-19 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small-volume oral transmucosal dosage forms |
US8252328B2 (en) * | 2006-01-06 | 2012-08-28 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive drug formulations for oral transmucosal delivery |
US8535714B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-09-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Small volume oral transmucosal dosage forms containing sufentanil for treatment of pain |
US8753308B2 (en) | 2006-01-06 | 2014-06-17 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Methods for administering small volume oral transmucosal dosage forms using a dispensing device |
US8357114B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-22 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Drug dispensing device with flexible push rod |
DK1976521T3 (en) * | 2006-01-25 | 2015-04-27 | Insys Therapeutics Inc | Sublingual fentanyl spray |
EP1837020A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
US20070260491A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Pamela Palmer | System for delivery and monitoring of administration of controlled substances |
US20070286900A1 (en) * | 2006-06-09 | 2007-12-13 | Catherine Herry | Low dose tablets of opioid analgesics and preparation process |
US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
US20070299687A1 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Pamela Palmer | Inpatient system for patient-controlled delivery of oral transmucosal medications dosed as needed |
RS54764B1 (sr) | 2006-07-21 | 2016-10-31 | Biodelivery Sciences Int Inc | Sredstvo za transmukozalnu isporuku sa povećanim nakupljanjem |
US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
US20080090874A1 (en) * | 2006-09-20 | 2008-04-17 | Messina John C Jr | Treatment of breakthrough pain in patients suffering from chronic low back pain |
FR2907680B1 (fr) * | 2006-10-27 | 2012-12-28 | Scras | Utilisation therapeutique d'au moins une neurotoxine botulique dans le traitement de la douleur induite par au moins un agent anti-cancereux |
EP2101740B1 (en) * | 2006-12-04 | 2013-11-06 | Orexo AB | New non-abusable pharmaceutical composition comprising opioids |
US20100010031A1 (en) * | 2007-02-09 | 2010-01-14 | Yum Ii Su | Transoral dosage forms comprising sufentanil and naloxone |
US10512644B2 (en) | 2007-03-12 | 2019-12-24 | Inheris Pharmaceuticals, Inc. | Oligomer-opioid agonist conjugates |
US8173666B2 (en) | 2007-03-12 | 2012-05-08 | Nektar Therapeutics | Oligomer-opioid agonist conjugates |
WO2008133952A2 (en) * | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Cephalon, Inc. | Transmucosal treatment with fentanyl in patients with mucositis |
US20100184785A1 (en) * | 2007-06-06 | 2010-07-22 | Basf Se | Pharmaceutical formulation for the production of chewable tablets and lozenges |
DK2180844T3 (en) | 2007-08-02 | 2018-04-23 | Insys Dev Co Inc | SUBLINGUAL FENTANYLSPRAY |
US8945592B2 (en) | 2008-11-21 | 2015-02-03 | Acelrx Pharmaceuticals, Inc. | Sufentanil solid dosage forms comprising oxygen scavengers and methods of using the same |
EP2295046B1 (de) * | 2009-09-14 | 2012-12-19 | Acino AG | Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Fentanyl oder einem Analogstoff davon |
EP3064064A1 (en) | 2009-09-30 | 2016-09-07 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for deterring abuse |
EP2493457B1 (en) | 2009-10-30 | 2017-08-09 | IX Biopharma Ltd | Fast dissolving solid dosage form |
WO2011143120A1 (en) | 2010-05-11 | 2011-11-17 | Cima Labs Inc. | Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms |
US20120183580A1 (en) * | 2011-01-13 | 2012-07-19 | Theralpha | Analgesic Composition for Transbuccal Administration |
ES2660116T3 (es) | 2011-08-18 | 2018-03-20 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Dispositivos mucoadhesivos resistentes al uso inadecuado para la administración de buprenorfina |
SG2014009401A (en) | 2011-09-19 | 2014-05-29 | Orexo Ab | New abuse-resistant pharmaceutical composition for the treatment of opioid dependence |
US9901539B2 (en) | 2011-12-21 | 2018-02-27 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal drug delivery devices for use in chronic pain relief |
DE102012006396A1 (de) | 2012-03-29 | 2013-10-02 | Willy Rüsch GmbH | Tracheostomietubus |
MX360665B (es) | 2012-05-02 | 2018-11-13 | Orexo Ab | Nueva composición de alfentanilo para el tratamiento del dolor agudo. |
MX366159B (es) | 2012-11-30 | 2019-07-01 | Acura Pharmaceuticals Inc | Liberacion autorregulada de ingrediente farmaceutico activo. |
WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
AU2014331636B2 (en) * | 2014-02-07 | 2016-06-02 | Sentar Pharmaceuticals, Inc. | All natural, non-toxic sublingual drug delivery systems |
WO2016086095A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Biodelivery Sciences International, Inc. | Patches, methods for forming and testing pharmaceutical agent delivery patches |
US11103581B2 (en) | 2015-08-31 | 2021-08-31 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for self-regulated release of active pharmaceutical ingredient |
US11324707B2 (en) | 2019-05-07 | 2022-05-10 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8332556D0 (en) * | 1983-12-06 | 1984-01-11 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Analgesic compositions |
US5288497A (en) * | 1985-05-01 | 1994-02-22 | The University Of Utah | Compositions of oral dissolvable medicaments |
SE8800080L (sv) * | 1988-01-13 | 1989-07-14 | Kabivitrum Ab | Laekemedelskomposition |
JP3836566B2 (ja) * | 1996-05-13 | 2006-10-25 | 久光製薬株式会社 | フェンタニル含有経皮投与テープ製剤 |
JP3943724B2 (ja) * | 1998-07-31 | 2007-07-11 | 東光薬品工業株式会社 | フェンタニル含有経皮投与マトリックス型貼付剤 |
SE9803240D0 (sv) * | 1998-09-24 | 1998-09-24 | Diabact Ab | A pharmaceutical composition having a rapid action |
-
1998
- 1998-09-24 SE SE9803239A patent/SE9803239D0/xx unknown
-
1999
- 1999-09-24 DK DK99952868T patent/DK1115384T3/da active
- 1999-09-24 CN CNB998136220A patent/CN1170524C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-24 DE DE69910803T patent/DE69910803T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 PT PT99952868T patent/PT1115384E/pt unknown
- 1999-09-24 HU HU1300339A patent/HU230688B1/hu unknown
- 1999-09-24 PL PL347467A patent/PL197078B1/pl unknown
- 1999-09-24 ES ES99952868T patent/ES2207295T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 AU AU64928/99A patent/AU764473B2/en active Active
- 1999-09-24 EP EP99952868A patent/EP1115384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 EE EEP200100176A patent/EE200100176A/xx unknown
- 1999-09-24 IL IL14212699A patent/IL142126A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-24 CA CA002345064A patent/CA2345064C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 AT AT99952868T patent/ATE247950T1/de active
- 1999-09-24 HU HU0103621A patent/HU228992B1/hu unknown
- 1999-09-24 US US09/787,887 patent/US6759059B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-24 NZ NZ510646A patent/NZ510646A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 RU RU2001111026/15A patent/RU2232580C2/ru active
- 1999-09-24 SK SK401-2001A patent/SK283503B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 KR KR1020017003714A patent/KR100760531B1/ko active IP Right Grant
- 1999-09-24 TR TR2001/00812T patent/TR200100812T2/xx unknown
- 1999-09-24 BR BRPI9913948-0A patent/BR9913948B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 WO PCT/SE1999/001688 patent/WO2000016751A1/en active IP Right Grant
- 1999-09-24 CZ CZ20011030A patent/CZ301562B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 JP JP2000573712A patent/JP2002526440A/ja not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-20 IL IL142126A patent/IL142126A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 NO NO20011502A patent/NO332228B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-23 BG BG105380A patent/BG65363B1/bg unknown
-
2004
- 2004-06-04 JP JP2004167572A patent/JP4478512B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1170524C (zh) | 用于治疗急性疼痛的芬太尼化合物 | |
CN1173694C (zh) | 用于治疗急性疾病的药用组合物 | |
MXPA01003063A (en) | Fentanyl composition for the treatment of acute pain |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20041013 Termination date: 20170924 |