CN1186322C - 脯氨酸衍生物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种化合物，具有DPP-IV阻断作用的治疗效果，并且能够满足医药品的要求。本发明人等发现在以式(I)[式中各符号与说明书中所述一致。]表示的脯氨酸的γ位引入取代基地衍生物具有较强的DPP-IV阻断作用，并且通过进一步提高其安全性而完成了本发明。

Description

脯氨酸衍生物及其医药用途
技术领域
本发明涉及一种对二肽基肽酶IV(DPP-IV)显示阻断作用，并且能够有效治疗或预防糖尿病、肥胖、HIV感染、癌转移、皮肤病、前列腺肥大症、牙周炎或自体免疫疾病的脯氨酸衍生物或其盐。
背景技术
DPP-IV是识别从氮末端开始第二个氨基酸为脯氨酸(也可以是丙氨酸或羟基脯氨酸)的氨基酸序列，产生二肽Xaa-Pro的丝氨酸蛋白酶(Xaa表示任意的氨基酸，Pro表示脯氨酸)。DPP-IV已知广泛分布于哺乳动物组织中，特别存在于血液、肾脏、肠管上皮及胎盘中。
哺乳动物中的DPP-IV的生理作用目前还没有完全清楚，但是人们逐渐认识到它与神经肽的分解[(Heymann)等、(FEBS Letters)第91卷、360-364页(1978)]、T细胞活化[(Schon)等、(Biomedica BiochimicaActa)第44卷、K9-K15页(1985)]、向转移性癌细胞内皮的粘接[(Johnson)等、(Journal of Cell Biology)第121卷、1423-1432页(1993)]、HIV病毒向淋巴细胞的侵入[(Callebaut)等、(Science)第262卷、2045-2050页(1993)]等多种生理机能有关。其中，作为使具有强力抑制胰岛素分泌、调节餐后血糖值的内源性物质高血糖素样肽(GLP-1)灭活的酶的功能倍受瞩目[(Deacon)等、(Journal of Clinical Endocrinology andmetabolism)第80卷、952-957页(1995)]。
GLP-1已知在生物体内代谢为多种成分。其中通过DPP-IV代谢特别重要，它能够迅速切断GLP-1而生成灭活型GLP-1[(Deacon)等、(American Journal of Physiology)第271卷、E458-E464页(1996)]。而且，由于该灭活型GLP-1对GLP-1受体有拮抗作用，所以认为GLP-1的生理作用被进一步减弱[(Kundsen)等、(European Journal ofPharmacology)第318卷、429-435页(1996)]。所以，由于DPP-IV阻断而抑制GLP-1分解的方法，作为GLP-1作用增强的方法被认为是最理想的。即，人们期待DPP-IV阻断药对非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)患者来说，能够成为不伴有拖延性低血糖等的副作用而用于评价餐后高血糖的优良治疗方法。
关于DPP-IV阻断药的专利申请如下所示。
特表平9-509921号公报中公开了(S)-2-氰基-1-L-脯氨酸吡咯烷衍生物，其特征在于，相当于公开化合物的L-脯氨酸部分的L-α-氨基酸具有疏水性侧链。
另外，在WO99/61431号公报中公开了由天然氨基酸与脯氨酸组成的化合物对DPP-IV显示阻断作用。
到目前为止，已经报道了很多DPP-IV阻断药[(Augustyns)等、(Current Medicinal Chemistry)第6卷、311-327页(1999)]，但是，它们的阻断活性、在生物体内的安全性及稳定性都还不能说很理想，作为医药品还不能满足要求。所以，人们就期望能够开发出具有根据DPP-IV阻断作用的治疗效果而且又能够满足作为医药品的化合物。
发明内容
本发明人等，以开发鉴于上述各点的新型DPP-IV阻断药为目的，进行了锐意地研究。结果，本发明人等发现，在脯氨酸的γ位引入取代基的衍生物具有很强的DPP-IV阻断作用，并且提高了其安全性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下的化合物。
(1)以通式(I)
Figure C0181278400101
表示的L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，
式中：X表示-NR1R2(R1、R2，可以相同或不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或可以相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和，另外该杂环还可以是螺环。)、-NR3COR4(R3、R4，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基或杂芳基烷基。)、-NR5CONR6R7或-NR5CH2CH2NR6R7(R5、R6、R7，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或R6、R7可以相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和。)、-NR8SO2R9(R8、R9，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。)、-OR10或-OCOR11(R10、R11，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。)，Y表示CH2、CH-OH、S、S＝O或SO2，Z表示氢原子或氰基。另外，在所述基团中，烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基及杂环基可以各自含有取代基。
(2)前述(1)中所述的L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，其中通式(I)中的X是选自下式的取代基，
Figure C0181278400111
式中：
Figure C0181278400112
表示单键或双键，R12表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NR14R15、-OR16、-COR17、-CO2R18、-CONR19R20或-SOR21(R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20及R21，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基，或R14与R15、R19与R20相互键合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和。)，R13表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基或，m表示1或2，A表示碳原子或氮原子。但是，i)A表示碳原子时，A可以被羟基、羧基或烷氧羰基取代。另外，ii)A表示氮原子时， 表示单键。另外，在所述基团中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基及杂环基可以各自含有取代基。
(3)前述(1)或(2)中所述的L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，其中通式(I)中的X是选自下式的取代基，
Figure C0181278400122
式中：R22表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，R23、R24，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤原子、卤代烷基、氰基、硝基、-NR25R26、-NHSO2R27、-OR28、-COOR29、-CONHSO2R30、SO2R31、-SO2R32或-CONR33R34(R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33及R34可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基，或R25与R26、R33与R34相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和。)，a、b、c、d、e、f、g可全部为碳原子，或其中1个或2个为氮原子，其余的表示碳原子，n表示0、1、2或3，A表示碳原子或氮原子。但是，A表示碳原子时，A可以被羟基、羧基或烷氧羰基取代。另外，在所述基团中，烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基以及杂环基可以各自含有取代基。
(4)前述(1)～(3)中任一项所述的L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，其中在通式(I)中X结合的不对称碳原子以S配置表示，X为式(VI)或(VII)的基团，R23、R24分别相同或不同，为硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子或卤代烷基，Y为硫原子，Z为氢原子。
(5)前述(1)中所述的L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，其中在通式(I)中，X为羟基、可以含有取代基的苯胺基、可以含有取代基的2-吡啶胺基、可以含有取代基的3-哒嗪胺基、可以含有取代基的2-嘧啶胺基，X结合的碳原子以S配置表示。
(6)以通式(I-a)
表示的化合物，
式中：X表示-NR1R2(R1、R2，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或可以相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和，或该杂环还可以是螺环。)、-NR3COR4(R3、R4，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基或杂芳基烷基。)、-NR5CONR6R7或-NR5CH2CH2NR6R7(R5、R6、R7，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或R6、R7可以相互结合形成杂环，可以各自含有1～2个氮原子或氧原子，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和。)、或-NR8SO2R9(R8、R9，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。)，Y表示CH2、CH-OH、S、S＝O或SO2，Z表示氢原子或氰基，R35表示-COR41(R41表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。)或COOR42(R42表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。)。另外，在所述基团中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基可以各自含有取代基。
(7)以通式(I-b)]表示的化合物，
Figure C0181278400141
式中：Z表示氢原子或氰基，R35表示-COR41(R41表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。)或COOR42(R42表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。)。另外，在所述基团中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可以各自含有取代基。
另外，本发明还涉及以下医药用组合物。
(8)一种医药组合物，其含有所述(1)～(5)中任一项所述的L-脯氨酸衍生物或其药理上许可的盐和药理学上许可的载体。
(9)一种DPP-IV阻断药，其有效成分为所述(1)～(5)中任一项所述的L-脯氨酸衍生物或其药理上许可的盐。
(10)一种关于DPP-IV疾病的治疗药，其有效成分为所述(1)～(5)中任一项所述的L-脯氨酸衍生物或其药理上许可的盐。
(11)一种前述(10)中所述的治疗药，所述疾病为糖尿病、肥胖、HIV感染、癌转移、皮肤病、前列腺肥大症、牙周炎或自体免疫疾病。
以下对本发明说明书中使用的各种记号进行说明。
作为烷基，是指优选碳数为1～8的直链状或支链状烷基，例如可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等。
酰基优选碳数为1～8的直链状或支链状烷基，例如可以举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基等。
作为环烷基，优选碳数为3～7的环烷基，例如可以举出环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。
作为环烷基烷基，是指其环烷基部分与所述相同，其烷基部优选碳数为1～3的直链状或支链状的环烷基，例如可以举出环丙基甲基、2-环丁基乙基、3-环戊基丙基、环己基甲基、2-环己基乙基、环丁基甲基等。
作为芳基，优选苯基、萘基、或邻位融合的二环式基团，可以举出含有8～10个环原子的至少一个环为芳香环的芳基例如茚基。
作为芳基烷基，其芳基部分与所述相同，其烷基部分优选碳数为1～3的直链状或支链状烷基，例如可以举出苄基、二苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、1-萘甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、3-(2-萘基)丙基等。
作为芳基链烯基，其芳基部分与所述相同，其链烯基部分优选碳数为2～3的直链状或支链状链烯基，例如可以举出苯乙烯等。
作为杂芳基，优选的可以举出含有碳原子及1～4个杂原子(O、S、N)的5～6员环基，或由其衍生的含有8～10个环原子的邻位融合的二环式杂芳基、特别苯并衍生物、或将次丙烯基、三亚甲基或四亚甲基与其融合而衍生的杂芳基、以及其稳定的N-氧化物等。例如可以举出吡咯基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、1，3，5-噁二唑啉基、1，2，4-噁二唑啉基、1，3，4-噁二唑啉基、1，2，4-噻二唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并三唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、噁唑酮吡啶基、咪唑哒嗪基、硫茚基、异硫茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、色原烯基、异吲哚基、吲哚基、吲哚满基、吲唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并哒嗪基、对二氮萘基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、2，1，3-苯并噁二唑啉基、苯并噁嗪基等。
作为杂芳基烷基，其杂芳基部分与所述相同，其烷基部分优选碳数为1～3的直链状或支链状烷基，例如可以举出2-吡咯甲基、2-吡啶甲基、3-吡啶甲基、4-吡啶甲基、2-噻吩甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、2-(4-吡啶基)乙基、3-(2-吡咯基)丙基、4-咪唑基甲基等。
作为杂环基，含有碳原子及至少一个氮原子，进而也可以含有其它杂原子(O或S)，可以是饱和的也可以是不饱和的，为单环的4～7员环基或螺环的10～11员环，例如可以举出氮杂环丁基、吡咯烷基、1-哌啶基、哌嗪基、吗啉代、1，4-二氮基、1，2，5，6-四氢吡啶基、硫代吗啉基、氧代硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、3-氮杂螺[5，5]十一烷基、1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸基等。
另外，在所述杂环上可以含有取代基的芳香环可以(例如苯环或吡啶环等)缩和，作为具体的例子例如可以举出吲哚满基、异吲哚满基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、邻苯二甲酰亚胺、吲哚基等。
作为卤素，可以举出氯、溴、氟、碘。
作为卤代烷基，可以举出三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。
另外，在所述取代基中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基可以分别由下述1或2个取代基取代。
作为这些取代基，例如可以举出卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、羰基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-哌啶基、2-吗啉代乙基、3-吡啶甲基、芳基烷基、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CQNRbRc(Q为＝O或＝S)、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)NReRf、-SO2T1、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRgCONRiRj、-NRkSO2T3、-SO2NRlRm、-SO2NRnCOT4、甲二氧基、环氧乙基等。
这些取代基可以进一步被取代基取代，例如作为含有取代基的苯基、2-吡啶基、4-哌啶基可以举出4-氰基苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、5-氰基-2-吡啶基、1-乙氧羰基-4-哌啶基等。
在所述取代基的取代基中，卤原子、烷基、芳基烷基可以举出与前述相同的取代基。
作为烷氧基，优选碳数为1～8的直链状或支链状烷氧基，例如可以举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基等。烷硫基优选碳数为1～8的直链状或支链状烷硫基，例如可以举出甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、辛硫基等。酰氧基优选碳数为1～8的直链状或支链状酰氧基，例如可以举出甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、己酰氧基、苯酰氧基等。
另外，Ra～Rn表示氢原子、烷基(与所述相同)、芳基烷基(与所述相同)。另外，在-NRbRc、-NReRf、-NRiRj、-NRlRm中的Rb与Rc、Re与Rf、Ri与Rj、Rl与Rm可以分别相互结合形成分别含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环还可以缩和(与所述相同，这些可以由所述取代基取代)，另外，-NReRf以表示含有＝O的杂芳基(例如2-吡咯烷酮-1-基、琥珀酰亚胺基、噁唑烷-2-酮-3-基、2-苯并噁唑烷酮-3-基、邻苯二甲酰亚胺基、顺-六氢邻苯二甲酰亚胺等)。T1～T4表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基，这些可以被所述取代基取代。
化合物(I)中由于X结合的不对称碳原子，可以使化合物(I)以光学活性体或非对应异构物的混合物存在，但是该非对应异构物的混合物可以通过已知的方法分离为各光学活性体。
化合物(I)可以表示多晶形(polymorphism)，另外，也可以以多于1种的互变异构体存在。
所以，本发明是的化合物如所述含有各种立体异构体、光学异构体、多晶形体、互变异构体以及它们任意混合物。
作为化合物(I)的医药上许可的盐，可以举出无机酸加成盐(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐)、有机酸加成盐(例如甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、蚁酸、醋酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、苦杏仁酸、苹果酸、泛酸、甲基硫酸等的盐)、氨基酸的盐(谷氨酸、天冬氨酸等的盐)等。
本发明的L-脯氨酸的衍生物，可以通过以下方法制备。
方案1表示通式(I)中X为-OR10或-OCOR11的化合物的制备方法。
方案1
Figure C0181278400181
式中：R35表示氨基酸的保护基(例如叔丁氧羰基(Boc)、苯氧羰基(Cbz))，R36表示羟基的保护基(例如叔丁基二甲基甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)，A’表示R10或COR11。其它各符号与前述相同。
通式(VIII)所示化合物的Z为氰基时可以使用文献记载的方法[(Ashworth)等、(Bioorganic &medicainal Chmistry Letters)第6卷、1163-1166页(1996)]，或可以根据这些文献通过常用方法制备。另外，通式(IX’)所示的化合物[以下称为化合物(IX’)]，可以通过常用方法使羟基脯氨酸的衍生物的羟基进行甲硅烷化而制备。
工艺a：使化合物(VIII)与化合物(IX)反应制备酰胺化合物(XI)，或者使化合物(VIII)与化合物(IX’)反应制备酰胺化合物(X)的工艺。
作为使化合物(IX)或化合物(IX’)的羧酸活化的缩和剂，例如可以举出双环己基碳化二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺(EDC)或其盐酸盐、2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二羟基喹啉(EEDQ)、碳化二咪唑(CDI)、二乙基磷酰氰化物、苯并三唑-1-基氧代三螺赖氨基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、二苯基磷酰迭氮基(DPPA)、氯代蚁酸异丁基、氯代二乙基乙酰基、氯代三乙基乙酰基等。可以将这些缩和剂单独使用，或与N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)、羟基苯并三唑(HOBT)、或3-羟基-4-氧-3，4-二氢-1，2，3-苯并三连氮(HOOBT)、或4-二甲基氨基吡啶(DMPA)等的添加剂进行组合使用。
该反应通常在惰性溶剂中进行，所用惰性溶剂只要是质子性溶剂就可以，作为优选的溶剂可以举出乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等。另外，该缩和通常在-30～80℃的温度下进行，优选-10～25℃。
工艺b：使化合物(X)脱保护而得到化合物(XI’)的工艺。
该反应可以在四氢呋喃等惰性溶剂中通过使用四丁基铵氟化物等进行，此时，优选使用醋酸等的酸来缓冲反应液，通常在-30～70℃下反应10分～24小时。
工艺c：使化合物(XI)反应而得到化合物(XII)或使化合物(XI’)反应得到化合物(XII’)的工艺。
用普通的方法使化合物(XI)或化合物(XI’)的羟基酰化，可以分别制备A’为COR11的通式(XII)或通式(XII’)的化合物。作为该R11为烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基的化合物(XII)或化合物(XII’)的合成方法，可以举出使用如酰卤化物的活泼羧酸衍生物的方法、使用羧酸与偶合剂的方法。
另外，将化合物(XI)或化合物(XI’)的羟基变换为醇盐，通过与其卤代烷基等发生亲核取代反应，可以制备A’为R10的通式(XII)或通式(XII’)的化合物。反应通常在-60～80℃，在存在氢化钠等碱基的情况下，在四氢呋喃等惰性溶剂中使用烷基卤化物等进行，优选在-50～25℃下进行。
工艺d：使化合物(XI)反应而得到化合物(XII’)或使化合物(XI’)反应而得到化合物(XII)的工艺。
反应通常在-30～110℃，在存在三苯膦或三丁基膦等膦类及重氮二羧酸二酯的情况下，在四氢呋喃等惰性溶剂中使用具有R11COOH或羟基的芳基、杂芳基类等进行，优选在0～25℃下进行。
另外，在使化合物(XI)或(XI’)的羟基磺酰化后，通过羧酸酯反应，可以分别制备A’为COR11的通式(XII’)或(XII)的化合物。磺酰化反应，通常在-30～60℃，在存在吡啶、三乙胺等碱基情况下，在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等惰性溶剂中使用对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯等进行反应10分～24小时。接着与羧酸酯之间的反应，通常在0～120℃，在存在碳酸钾、碳酸钠等无机碱的情况下，在丙酮、六甲基膦酰胺等惰性溶剂中使用R11COOH进行10分～24小时。
工艺e：使化合物(XII)脱保护而得到化合物(XIII)或使使化合物(XII’)脱保护而得到化合物(XIII’)的工艺。
在该反应中，保护基为Boc基时，例如可以通常在乙腈、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、氯仿等溶剂中，使用氯化氢或三氟乙酸，在-30～60℃下反应10分～24小时而脱掉保护基。
方案2表示通式(I)中X为-NR1R2的化合物的制备方法。
方案2
Figure C0181278400211
式中：OSO2R37表示消除基(例如甲苯磺酸盐(OTs)、甲磺酸盐(OMs)、三氟盐(OTf)，Hal表示卤原子，R38、R39可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或可以相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和。其它各符号与前述相同。
工艺f：使化合物(XI)的羟基进行磺酰化反应而得到化合物(XIV)的工艺。
该反应通常在-30～60℃，在存在吡啶、三乙胺等碱情况下，在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等惰性溶剂中使用对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯等进行反应10分～24小时。
工艺g：使化合物(XIV)发生迭氮化而得到化合物(XV)的工艺。
反应例如通常在0～120℃温度，在N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中使用迭氮化钠反应30分～24小时。
工艺h：直接由化合物(XI)制备化合物(XV)的工艺。
反应通常在-30～100℃，在存在三苯膦或三丁基膦等膦类及重氮二羧酸二酯的情况下，在甲苯、四氢呋喃等惰性溶剂中使用迭氮酸、DPPA、迭氮化锌双吡啶配盐等进行。
工艺i：还原化合物(XV)制备化合物(XVI)的工艺。
作为该反应，可以举出用钯、铂金、镍等的接触还原；通过金属氢化物的还原；利用三苯膦、硫醇、硫化物、乙硼烷或过渡金属的还原等。
工艺j：使化合物(XVI)与化合物(XVII)或化合物(XVII’)反应制备化合物(XIX)的工艺。
反应在0℃～溶剂的沸点附近的温度，在存在三乙胺、二异丙基乙基胺等的碱基的情况下，在N-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等惰性溶剂中进行，优选在0～80℃下进行。
工艺k：化合物(XVI)与化合物(XVIII)反应后，还原制备化合物(XIX)的工艺。
该反应，通常在0～100℃下，在存在硼氢化钠、氰硼氢化钠、三乙酰氧硼氢化钠等的情况下，在甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、1，4-二噁烷等惰性溶剂中根据需要也可以使用酸性催化剂例如醋酸、对甲苯磺酸、三氟硼酸乙醚配位化合物等进行反应10分～20小时。
工艺j或工艺k可以根据需要通过反复进行来制备R1和R2相同或不同的化合物(XIX)。
工艺l：直接由化合物(XI)制备化合物(XIX)的工艺。
在存在三苯膦或三丁基膦等膦类及重氮二羧酸二酯的情况下，在甲苯、四氢呋喃等惰性溶剂中使用含有亚氨基碳酸盐类、磺酰胺类、酸性高的N-H的含氮化合物进行反应。
工艺m：氧化化合物(XI)制备化合物(XX)的工艺。
该反应例如可以通过在室温下使用吡啶三氧化硫配位化合物及二甲基亚砜的方法进行。作为其它有效的方法，例如使用碱性高锰酸钾溶液的方法；使用乙二酰氯、二甲基亚砜及叔胺的方法；使用醋酸酐及二甲基亚砜的方法；以二氯醋酸作为催化剂的使用EDC及二甲基亚砜的方法；在二氯甲烷中使用氧化铬(XI)吡啶配位化合物的方法；以TEMPO自由基作为催化剂，在存在溴化钠的情况下，在乙酸乙酯或甲苯中使用次氯酸钠水溶液的方法等。
工艺n：化合物(XX)与化合物(XXI)反应后还原制备化合物(XIX)的工艺。
该反应，通常在0～100℃下，在存在硼氢化钠、氰硼氢化钠、三乙酰氧硼氢化钠等的情况下，在甲醇、乙醇、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、1，4-二噁烷等惰性溶剂中根据需要也可以使用酸性催化剂例如醋酸、对甲苯磺酸、三氟硼酸乙醚配位化合物等进行反应10分～20小时。
化合物(XXI)可以通过已知的方法合成。
工艺o与方案1中的工艺e相同。
方案3表示通式(1)中X为-NR3COR4的化合物的制备方法。
方案3
Figure C0181278400231
式中各符号与所述相同
化合物(XXIII)与以方案2制备的化合物(XVI)相同或化合物(XIX)中R1、R2中一个为氢原子的化合物。
工艺p：使化合物(XXIII)反应制备化合物(XXIV)的工艺。
该反应，通常在0～120℃下，使用R4COCl或使用亚硫酰氯、亚硫酰氟将R4CO2H进行酸卤化，用三甲基乙酰氯、氯蚁酸异丁酯等作为混合酸酐，在存在三乙胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺等叔碱的情况下，在甲苯、己烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙酸乙酯、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基膦酰胺等惰性溶剂中进行反应10分～10小时。
另外，与R4CO2H之间的反应，可以使用工艺a所示的缩和剂，通常在-30～80℃下，在乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中进行反应，优选在-10～25℃下进行反应。
工艺q与方案1的工艺e相同。
方案4表示通式(I)中X为-NR5CONR6R7的化合物的制备方法。
方案4
[式中各记号与所述相同]
化合物(XXVI)与以方案2制备的化合物(XVI)相同或是化合物(XIX)中R1、R2中一个为氢原子的化合物。
工艺r：使化合物(XXVI)反应而得到脲化合物(XXVII)的工艺。
该反应，通常在-20～80℃下，在甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等惰性溶剂中使用R6-NCO等的异氰酯进行，优选在0～25℃下进行反应。
另外，例如也可以将碳化二咪唑、碳酰氯、二碳酰氯(trichloromethylchloroformate)或三碳酰氯[双(三氯甲基)碳酸酯]等与以R6R7NH表示的胺类和三乙胺等的叔碱同时使用。
工艺s与方案1中的工艺e相同。
方案5表示通式(I)中X为-NR8SO2R9的化合物的制备方法。
方案5
[式中各记号与所述相同]
化合物(XXIX)与以方案2制备的化合物(XVI)相同或是化合物(XIX)中R1、R2中一个为氢原子的化合物。
工艺t：使化合物(XXIX)反应制备磺酰胺化合物(XXX)的工艺。
该反应，通常在-20～80℃温度下，在存在三乙胺、吡啶等的有机碱或碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等的无机碱的情况下，在水、甲苯、氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等溶剂中使用R9-SO2Cl等的磺酰氯而进行反应。
另外，也有在存在三乙胺等的叔碱的情况下，在氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃等惰性溶剂中使化合物(XXIX)与硫酰氯反应制备氨磺酰氯，然后在存在氯化铝等的路易斯酸情况下使其与芳基化合物反应的方法。
工艺u与方案1中的工艺e相同。
方案6表示化合物(XXII)的另一制备方法。本制备方法适用于制备R1、R2都不是氢原子的化合物。
方案6
Figure C0181278400261
式中：R40表示甲基、乙基等的烷基、苄基等，其它符号与所述相同。
工艺v与由方案2所示化合物(XI)制备化合物(XIX)的方法相同。
工艺w：使化合物(XXXIII)的保护酯的羧基脱保护，制备化合物(XXXIV)。
该反应可以通过使用普通的脱保护反应，例如在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等碱性条件下加水分解，或R40为苯基时，在存在铂金、钯等情况下，在甲醇、乙醇等的惰性溶剂中通过添加接触的氢等进行脱保护反应。
工艺x：化合物(VIII)与化合物(XXXIV)反应制备化合物(XIX)。
该反应可以使用工艺a所示的缩和剂，通常在-30～80℃的温度下，在乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等惰性溶剂中进行反应，优选在-10～25℃下进行反应。
方案3中以通式(XXIV)所示的化合物、方案4中以通式(XXVII)所示的化合物以及方案5中以通式(XXX)所示的化合物都可以通过方案6所示的途径制备。
另外表示了以方案2中通式(XI)的化合物或方案6中通式(XXXII)化合物作为原料，制备NR1R2结合的不对称碳以S配置的化合物(XXII)的方法。
除所述外，也可以将化合物(XI’)或化合物(XXXII’)
Figure C0181278400271
式中各符号与所述相同。
式中各符号与所述相同。
作为原料制备NR1R2结合的不对称碳以R配置的化合物(XXII’)。
式中各符号与所述相同。
另外，在各通式中Z表示氰基时，可以将包括中间体在内的各通式中的Z作为氨基甲酰基来制备，然后通过已知的方法使其脱水而转变为氰基。
该反应，在二氯甲烷、吡啶等惰性溶剂中，作为脱水剂使用五氧化二磷、氯氧化磷-咪唑、三氟乙酸酐、对甲苯磺酰氯-吡啶等进行反应。
通过该种方式制备的本发明通式(I)的L-脯氨酸衍生物，可以通过已知的分离精制方法，例如浓缩、萃取、色谱法、再沉淀、重结晶等方法来制备任意纯度的衍生物。
另外，该通式(I)的L-脯氨酸衍生物，根据需要，可以与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸以及甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、蚁酸、醋酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、丙二酸、富马酸、戊二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸、杏仁酸、苹果酸、泛酸、甲基硫酸反应生成加成盐。另外也可以使其作为水合物的形式存在。
由本发明的通式(I)表示的化合物或其药理上许可的盐，对哺乳动物(例如人、狗、猫、大鼠等)显示优良的DPP-IV的阻断作用。
所以，本发明的化合物(I)或其药理上许可的盐，作为DPP-IV的阻断药有效，所以适用于以认为与GLP-1相关的疾病(例如糖尿病、肥胖)等的预防治疗为代表的由DPP-IV引起的各种疾病的预防与治疗。
另外，本发明的化合物(I)，可以与其它的糖尿病治疗药、糖尿病并发症治疗药、抗高血脂药或降压药等同时服用，另外，在相隔一定的时间差后可以给同一患者服用。其中作为糖尿病治疗药，可以举出胰岛素增敏剂、α-糖苷酶阻断剂或双胍类药物。作为糖尿病并发症治疗药，可以举出醛糖还原酶抑制剂。作为抗高血脂药可以举出胆固醇合成酶抑制剂的statin类化合物、角鲨烯合成酶抑制剂或具有降低甘油三酯作用的fibrate类化合物等。作为降压药，可以举出钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素II拮抗剂等。在将本发明化合物多种药物组合使用时，其配合比可以根据给药对象、给药对象的年龄及体重、症状、给药时间、剂型、给药方法、组合等进行适当选择。
将本发明的化合物(I)及其酸加成盐作为所述医药使用时，可以与其自身或适宜的药理上许可的载体、辅料、稀释剂等混合，以粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、注射剂等形式口服或非口服给药。在所述制剂中，可以将化合物(I)或其药理学上许可的盐有效量配合。
该化合物(I)或其药理学上许可的盐的给药量，因给药途径、患者疾病、患者的症状、体重或年龄以及所以化合物的不同，根据给药目的可以适当设定。通常成年人口服给药时，0.01～1000mg/kg体重/天，优选将0.05～500mg/kg体重/天给药量在一天分多次服用。
具体实施方式
以下举出参考例和实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不限于这些。
另外，在1H-NMR中若没有特殊说明，都是以300MHz测定。1H-NMR中的化学位移是用四甲基硅(TMS)作为内标物，相对δ值以ppm表示。偶合常数以Hz表示，峰裂分以s(singlet)、d(doublet)、t(triplet)、q(quartet)、quint(quintet)、m(multiplet)、dd(doublet of doublet)、td(triplet of doublet)、brs(broadsinglet)等表示。薄层层析用merk公司制硅胶，色谱层析用富士silia化学公司制硅胶。
另外，在萃取有机溶剂的干燥中若没有特殊说明，都是使用无水硫酸钠或无水硫酸镁，
参考例1
(S)-1-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的合成：
(1)将N-叔丁氧羰基-L-顺-4-羟基脯氨酸23.1g与咪唑30g溶解于300mL的DMF中，然后在其中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯33.3g。室温下搅拌16小时后，在冰冷下缓缓加入300mL水。用10％的柠檬酸水溶液将反应液调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取。然后用水清洗萃取液3次后再用饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到N-叔丁氧羰基-L-顺-4-脯氨酸的白色粉末27.4g。
(2)将上述化合物27.4g及(S)-2-氰基吡咯烷的盐酸盐10.4g溶解于250mL的DMF中，然后依次加入三乙胺10.9mL、HOBT14.3g以及EDC的盐酸盐18.0g，室温下搅拌15小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的浅黄色油状物25.3g。
(3)将上述化合物25.3g溶解于300mL的四氢呋喃中，然后在冰冷中滴下四丁基铵氟化物的1.0ML/L的四氢呋喃溶液60mL，室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，在所得浸膏中加入饱和食盐水，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到标题化合物的白色粉末20.6g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.45(9H，m)，1.50-1.64(1H，m)，1.95-2.30(4H，m)，2.98-3.13(1H，m)，3.30-3.67(4H，m)，4.13-4.26(1H，m)，4.30-4.42(1H，m)，4.77-4.88(1H，m)，5.16(1H，d，J＝6.5Hz)。
参考例2
(S)-1-((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷：
将N-叔丁氧羰基-L-反-4-羟基脯氨酸68.4g与(S)-2-氰基吡咯烷的盐酸盐39.2g溶解于350mL的DMF中，然后依次向其中加入三乙胺41.4mL、HOBT49.9g以及EDC的盐酸盐62.5g，室温下搅拌15小时。将反应液浓缩后，在反应液中加入饱和食盐水及饱和碳酸氢钠水溶液，将析出的黄色结晶滤出。然后用乙酸乙酯萃取滤液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏与前述所得结晶合并，用乙酸乙酯清洗得到标题化合物的白色固体60.7g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30-1.45(9H，m)，1.54-2.38(5H，m)，3.30-3.93(5H，m)，4.49-4.89(3H，m)。
参考例3
(S)-1-((2S，4S)-4-氨基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的合成：
(1)将(S)-1-((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷(参考例2的标题化合物)60.7g与三乙胺30.1mL溶解于300mL的DMF中，在冰冷下加入甲磺酰基氯16mL，室温下搅拌3小时后，然后用水清洗反应液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在所得浸膏中加入乙醇，得到(S)-1-((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的白色粉末64.1g。
(2)将上述化合物64.1g及氰化钠11.8g溶解于250mL的DMF中，在85℃下搅拌5小时。然后在反应液中加入水，通过过滤析出的结晶而得到(S)-1-((2S，4S)-4-迭氮-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的白色固体50.1g。
(3)将上述化合物50.1g溶解于500mL的乙醇中，在存在5％d的钯/硫酸钡5.9g的情况下，在1气压的氢中搅拌。过滤反应液，将滤液减压浓缩，然后加入乙醚，过滤析出的固体，得到标题化合物的白色固体45.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.23-1.52(10H，m)，1.60-2.47(8H，m)，2.86-3.00(1H，m)，3.43-3.65(3H，m)，4.25-4.40(1H，m)，4.75-5.02(1H，m)。
参考例4
(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基吡咯烷-2-羧酸的合成：
(1)将N-叔丁氧羰基-L-顺-4-羟基脯氨酸24.5g与三乙胺15.4mL溶解于500mL的二氯甲烷中，在冰冷下加入甲磺酰基氯8.1mL，室温下搅拌3小时后，然后用水清洗反应液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏溶解于250mL的DMF中，加入氰化钠7.15g，在80℃下搅拌3小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后将萃取液干燥，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到(2S，4R)-4-迭氮-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯的的油状物18.4g。
(2)将上述化合物18.3g溶解于200mL的甲醇中，在存在5％d的钯/碳5.9g的情况下，在1气压的氢中搅拌。过滤反应液，将滤液减压浓缩，得到(2S，4R)-4-氰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯的的油状物16.6g。
(3)将上述化合物3.32g及入三乙胺1.4mL溶解于20mL的四氢呋喃中，然后加入2-氯-5-氰基吡啶1.0g，在80℃下搅拌4小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(5-氰基-2-吡啶基氨基)吡咯烷-2-羧酸甲酯的白色固体1.2g。
(4)将上述化合物0.94g溶解于30mL的甲醇中，然后加入1mol/L的氢氧化钠水溶液3.0mL，室温下搅拌15小时。浓缩反应液，在所得浸膏中加入5％的柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的无定形物0.75g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.57(9H，m)，2.14-2.68(2H，m)，3.27-3.55(1H，m)，3.82-4.00(1H，m)，4.33-4.57(2H，m)，6.23(1H，brs)，6.50(1H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.7Hz，J＝2.1Hz)，8.33(1H，d，J＝21Hz)。
参考例5
(2S，4S)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸的合成：
(1)将N-叔丁氧羰基-L-反-4-羟基脯氨酸20.7g与三乙胺15.4mL溶解于400mL的二氯甲烷中，在冰冷下加入对甲苯磺酰氯16.8g，室温下搅拌15小时后，然后用水清洗反应液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(对甲苯磺酰基氧)吡咯烷-2-羧酸甲酯11.7g。
(2)将上述化合物11.7g溶解于100mL的DMF中，加入氰化钠1.95g，在80℃下搅拌3小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(2S，4S)-4-迭氮-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯的油状物7.99g。
(3)将上述化合物7.99g溶解于150mL的甲醇中，在存在10％d的钯/碳2g的情况下，在1气压的氢中搅拌。过滤反应液，将滤液减压浓缩，得到(2S，4S)-4-氰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯的的油状物7.23g。
(4)将上述化合物2.4g及三乙胺1.4mL溶解于20mL的四氢呋喃中，然后加入2-氯苯并噁唑0.82mL，在60℃下搅拌3小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(2S，4S)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯的无定形物1.49g。
(5)将上述化合物1.49g溶解于50mL的甲醇中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液5.0mL，搅拌15小时。浓缩反应液，将所得浸膏用水萃取，萃取液用乙酸乙酯清洗后，通过加入5％柠檬酸水溶液，得到标题化合物的白色固体1.39g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.28-1.50(9H，m)，1.93-2.08(1H，m)，2.53-2.75(1H，m)，3.18-3.30(1H，m)，3.77-4.33(2H，m)，6.97～7.40(4H，m)，8.06～8.16(1H，m)，12.63(1H，brs)。
参考例6
(2S，4R)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸的合成：
(1)将(2S，4R)-4-氰基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯[参考例4(2)的生成物]3.32g与三乙胺1.4mL溶解于20mL溶解于20mL的四氢呋喃中，然后加入2-氯苯并噁唑0.86mL，室温下搅拌48小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(2S，4R)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯的白色固体1.48g。
(2)将上述化合物1.31g溶解于30mL的甲醇中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液4.4mL，室温下搅拌15小时。浓缩反应液，在所得浸膏中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压蒸馏除去溶剂得到标题化合物的白色固体1.11g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.32-1.68(9H，m)，2.20-2.80(2H，m)，3.37-3.62(1H，m)，3.88-4.10(1H，m)，4.37-4.68(2H，m)，7.01-7.43(4H，m)。
参考例7
(2S，4S)-4-苯酰胺基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸的合成：
(1)将(2S，4S)-4-氨基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯[参考例5(3)的生成物]2.4g与三乙胺2.0mL溶解于20mL的四氢呋喃中，然后加入苯酰氯1.1mL，搅拌1小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(2S，4S)-4-苯酰胺基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯的白色固体1.63g。
(2)将上述化合物1.5g溶解于50mL的甲醇中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液4.7mL，搅拌15小时。浓缩反应液，在所得浸膏中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压蒸馏除去溶剂得到标题化合物的无定形物1.1g。
参考例8
(2S，4R)-4-苯酰胺基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸的合成：
(1)将参考例4(2)的生成物3.32g与三乙胺1.4mL溶解于20mL的四氢呋喃中，然后加入苯酰氯0.87mL，搅拌1小时。向反应液中加入水，然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(2S，4R)-4-苯酰胺基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸甲酯的无定形物2.4g。
(2)将上述化合物2.4g溶解于80mL的甲醇中，加入1mol/L的氢氧化钠水溶液8.2mL，搅拌15小时。浓缩反应液，在所得浸膏中加入5％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压蒸馏除去溶剂得到标题化合物的白色固体1.9g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.33-1.55(9H，m)，2.12-2.75(2H，m)，3.31-3.60(1H，m)，3.84-4.00(1H，m)，4.30-4.81(2H，m)，6.16-6.55(4H，m)，7.38-7.80(5H，m)。
参考例9
3-[(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的合成：
将N-叔丁氧羰基-L-反-4-羟基脯氨酸69.4g及噻唑烷29.4g溶解于300mL的DMF中，然后依次加入HOBT50.5g以及EDC的盐酸盐63.3g，室温下搅拌18小时。浓缩反应液后，在浓缩物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到标题化合物的无色透明油状物56.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41-1.45(9H，m)，1.95-2.34(2H，m)，2.62-3.25(2H，m)，3.40-3.98(4H，m)，4.40-4.90(4H，m)。
参考例10
3-((2S，4S)-4-氨基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷的合成：
(1)将3-((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(参考例9的标题化合物)56.3g与三乙胺28.5mL溶解于1.0L的二氯甲烷中，在冰冷下加入甲磺酰氯15.1mL。在冰冷下搅拌1小时后，然后用水清洗反应液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到3-((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷的油状物70.5g。
(2)将上述化合物70.5g及氰化钠13.3g溶解于500mL的DMF中，在80℃下搅拌5小时。减压浓缩反应液后，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥后浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-((2S，4S)-4-迭氮-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷的白色固体39.5g。
(3)将上述化合物26.7g溶解于270mL的甲醇中，在存在10％d的钯/碳催化剂13.4g的情况下，在1气压的氢中搅拌18小时。过滤反应液，将滤液减压浓缩，得到标题化合物的黑色固体24.5g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.40-1.45(9H，m)，1.70-1.83(1H，m)，2.07(2H，brs)，2.32-2.56(1H，m)，2.90-3.19(2H，m)，3.25-3.58(2H，m)，3.60-4.14(3H，m)，4.31-4.80(3H，m)。
参考例11
3-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷的合成：
(1)将N-叔丁氧羰基-L-顺-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧脯氨酸[参考例1(1)生成物]5.55g及噻唑烷1.4mL溶解于55mL的DMF中，然后依次加入三乙胺2.24mL、HOBT2.96g以及EDC的盐酸盐3.70g，室温下搅拌13小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体3.41g。
(2)将上述化合物3.36g溶解于50mL的四氢呋喃中，然后在冰冷中滴下四丁基铵氟化物的1.0mol/L的四氢呋喃溶液9mL，室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂后，在所得浸膏中加入饱和食盐水，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到标题化合物的白色固体2.44g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25-1.45(9H，m)，1.52-1.70(1H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.95-3.20(3H，m)，3.50-3.80(3H，m)，4.10-4.25(1H，m)，4.37-4.78(3H，m)，5.18(1H，brs)。
参考例12
3-((S)-1-叔丁氧羰基-4-氧代-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷的合成：
将参考例9的标题化合物55.4g与三乙胺46mL溶解于350mL的二氯甲烷中，其中在冰冷下加入吡啶三氧化硫配位化合物52.4g的二甲基亚砜150mL溶液，搅拌2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水清洗萃取液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到标题化合物的白色固体30.3g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，m)，2.45-2.57(1H，m)，2.70-2.93(1H，m)，2.97-3.22(2H，m)，3.66-3.78(0.6H，m)，3.80-4.10(3H，m)，4.28-4.38(0.4H，m)，4.45-5.08(3H，m)。
参考例13
(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(1-吲哚基)吡咯烷-2-羧酸的合成：
(1)将N-叔丁氧羰基-L-反-4-羟基脯氨酸苄酯20.3g与三乙胺17.6mL溶解于120mL的二氯甲烷中，在冰冷下加入吡啶三氧化硫配位化合物25.1g的二甲基亚砜60mL，搅拌5小时后。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水清洗萃取液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到(S)-1-叔丁氧羰基-4-氧代吡咯烷-2-羧酸苄酯的油状物9.76g。
(2)将上述化合物2.50g、吲哚1.05mL及醋酸0.45mL溶解于40mL的1，2-二氯乙烷中，然后加入三乙酸基硼氢化钠3.32g，室温下搅拌6小时。然后在反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(1-吲哚满基)吡咯烷-2-羧酸苄酯的的油状物2.59g。
(3)将上述化合物2.53g溶解于50mL的丙酮中，然后加入二氧化锰7.51g，室温下搅拌12小时。过滤反应液，然后将滤液减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(1-吲哚基)吡咯烷-2-羧酸苄酯的的油状物2.43g。
(4)将上述化合物2.42g溶解于50mL的甲醇中，然后在存在10％钯/碳0.25g的情况下，在1气压氢中搅拌20小时。过滤反应液，将滤液减压浓缩，得到标题化合物的淡绿色固体1.91g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.37-3.00(2H，m)，3.60-3.85(1H，m)，4.05-4.25(1H，m)，4.40-4.60(1H，m)，4.95-5.10(1H，m)，6.54(1H，s)，7.13(1H，t，J＝7.7Hz)，7.18-7.28(2H，m)，7.38(1H，d，J＝8.2Hz)，7.62(1H，d，J＝7.7Hz)。
参考例14
1-((S)-1-叔丁氧羰基-4-氧代-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷的合成：
(1)将N-叔丁氧羰基-L-反-4-羟基脯氨酸46.25g及吡咯烷18mL溶解于200mL的DMF中，然后依次加入HOBT45.5g以及EDC的盐酸盐46.0g，室温下搅拌13小时。减压蒸馏除去反应溶剂，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。得到1-((2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷的油状物59.3g。
(2)将上述化合物59.3g与三乙胺41mL溶解于350mL的二氯甲烷中，在冰冷下加入吡啶三氧化硫配位化合物46.5g的二甲基亚砜100mL，搅拌2小时后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，然后用饱和食盐水清洗萃取液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到标题化合物的白色固体11.9g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.47(9H，s)，1.80-2.08(4H，m)，2.42-2.53(1H，m)，2.68-2.88(1H，m)，3.35-3.58(3H，m)，3.62-4.13(3H，m)，4.85(0.4H，d，J＝9.0Hz)，4.99(1H，d，J＝8.7Hz)。
参考例15
3-((2S，4R)-4-氨基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷的合成：
(1)将参考例11的标题化合物13.6g溶解于250mL的二氯甲烷中，然后加入三乙胺7mL。在冰冷下向反应液中加入甲磺酰氯3.64mL，搅拌1小时，然后在反应液中加入水，分取有机层，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏溶解于200mL的DMF中，然后加入氰化钠3.25g，85℃下加热搅拌3小时。减压浓缩萃取液，在所得浸膏中加入水，用乙酸乙酯萃取。减压浓缩萃取液，将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到3-((2S，4R)-4-迭氮-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷9.9g。
(2)将上述化合物9.9g溶解于150mL的乙醇中，然后在存在10％钯/碳10g的情况下，在1气压氢中搅拌18小时。过滤反应液，将滤液减压浓缩，得到标题化合物的黑色固体10.1g。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.30(4.5H，s)，1.38(4.5H，s)，1.42-1.52(1H，m)，2.05(2H，brs)，2.33-2.45(1H，m)，2.92-3.88(7H，m)，4.37-4.72(3H，m)。
实施例1
(S)-2-氰基-1-((2S，4S)-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷·三氟乙酸盐的合成：
将(S)-1-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷(参考例1的标题化合物)544mg溶解于18mL的二氯甲烷中，加入1.8mL的三氟乙酸，室温下搅拌18小时，减压蒸馏除去溶剂后，在所得浸膏中加入乙醇和乙醚，过滤析出的粉末，得到标题化合物的粉末状白色结晶350mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-2.85(6H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.44-3.70(2H，m)，4.30-4.60(2H，m)，4.78-5.09(1H，m)，5.35-5.50(1H，m)，9.18(2H，brs)。
实施例2
(S)-2-氰基-1-((2S，4R)-4-羟基-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷·盐酸盐的合成：
将参考例2的标题化合物309mg溶解于2mL的4mol/L盐酸-1，4-二噁烷中，室温下搅拌18小时，减压蒸馏除去溶剂后，通过HPLC精制，得到标题化合物的粉末状白色结晶36mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.44(6H，m)，3.05-3.72(4H，m)，4.41-4.60(2H，m)，4.78-5.16(1H，m)，5.55-5.70(1H，m)。
实施例3
(S)-1-((2S，4S)-4-氨基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷·2盐酸盐的合成：
将(S)-1-((2S，4S)-4-氨基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷(参考例3的标题化合物)308mg溶解于1.25mL的4mol/L盐酸-1，4-二噁烷中，室温下搅拌27小时，减压蒸馏除去溶剂后，加入四氢呋喃，过滤析出固体，得到标题化合物214mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.35(5H，m)，2.80-2.93(1H，m)，3.27-3.68(4H，m)，3.83-3.98(1H，m)，4.52-4.64(1H，m)，4.84(1H，d，J＝4.5，7.8Hz)，8.81(3H，brs)。
实施例4
(S)-1-((2S，4S)-4-苯胺基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷·三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例2的标题化合物6.18g与三乙胺8.4mL溶解于15mL的二甲基亚砜中，然后加入吡啶三氧化硫配位化合物9.54g，室温下搅拌1小时后，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，然后用水清洗萃取液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到(S)-1-((2S)-1-叔丁氧羰基-4-氧代-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的油状物6.0g。
(2)将所述化合物1.5g和苯胺0.43mL溶解于25mL的甲醇中，在存在分子筛3A1.5g的情况下，室温搅拌6小时。然后在反应液中加入氰基硼氢化钠0.315g和醋酸0.4mL，搅拌1小时，过滤反应液，减压蒸馏除去滤液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到(S)-1-((2S，4S)-4-苯胺基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的无定形物0.74g。
(3)将上述化合物0.82g溶解于21mL的二氯甲烷中，加入2.1mL的三氟乙酸，室温下放置15小时。然后减压蒸馏除去溶剂，用HPLC精制，通过冷冻干燥得到标题化合物的无定形物0.246g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.52-2.33(5H，m)，2.87-3.22(2H，m)，3.75-5.13(8H，m)，6.50-6.67(3H，m)，7.03-7.20(2H，m)，8.91(1H，brs)，9.88(1H，brs)。
实施例5
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-硝基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物0.924g、二异丙基乙胺1.7mL以及4-氟硝基苯0.53mL溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌15小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-硝基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物1.14g。
(2)将上述化合物1.13g溶解于3.5mL的乙酸乙酯中，加入3.4mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。过滤析出的固体，得到标题化合物0.67g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-2.37(6H，m)，2.90-3.10(1H，m)，3.27-3.97(3H，m)，4.37-4.70(2H，m)，4.80-5.20(1H，m)，6.90-7.34(2H，m)，7.88-8.03(2H，m)，9.09(1H，brs)，10.98(1H，brs)。
实施例6
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物924mg、二异丙基乙胺1.7mL以及4-氟苄腈606mg溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，100℃下搅拌15小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷的无定形物340mg。
(2)将上述化合物420mg溶解于1.2mL的乙酸乙酯中，加入1.2mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。过滤析出的固体，得到标题化合物289mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.80(1H，m)，1.97-2.33(4H，m)，2.90-3.24(2H，m)，3.64-3.96(3H，m)，4.20-4.63(2H，m)，4.80-5.13(1H，m)，6.70(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，9.00(1H，brs)，10.50(1H，brs)。
实施例7
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(2-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物924mg、二异丙基乙胺1.7mL以及2-氟苄腈0.54mL溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，100℃下搅拌15小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(2-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物177mg。
(2)将上述化合物115mg溶解于0.5mL的乙酸乙酯中，加入0.35mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。过滤析出的固体，得到标题化合物46mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.36(6H，m)，2.93-3.74(3H，m)，4.28-4.66(2H，m)，4.81-5.15(1H，m)，6.33(1H，d，J＝8.1Hz)，6.77(1H，dd，J＝8.4，8.1Hz)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，7.39-7.60(2H，m)。
实施例8
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物0.924g、二异丙基乙胺1.7mL以及3，4-二氟硝基苯0.55mL溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌15小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(2-氟-4-硝基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物0.95g。
(2)将上述化合物0.95g溶解于3mL的乙酸乙酯中，加入2.65mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。过滤析出的固体，得到标题化合物0.63g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-2.37(6H，m)，2.90-3.10(1H，m)，3.27-3.97(1H，m)，4.37-4.70(2H，m)，4.80-5.20(1H，m)，6.90-7.34(2H，m)，7.88-8.03(2H，m)，9.09(1H，brs)，10.98(1H，brs)。
实施例9
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-氰基-2-氟代苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物924mg、二异丙基乙胺1.7mL以及3，4-二氟苄腈700mg溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌15小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(2-氰基-2-氟代苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物920mg。
(2)将上述化合物920mg溶解于2.5mL的乙酸乙酯中，加入2.2mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。过滤析出的固体，得到标题化合物756mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67-2.35(6H，m)，2.88-3.06(1H，m)，3.22-3.73(3H，m)，4.27-4.64(2H，m)，4.86-5.13(1H，m)，6.73(1H，d，J＝6.3Hz)，7.82-7.92(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝12.0，1.5Hz)，8.98(1H，brs)，10.75(1H，brs)。
实施例10
(S)-1-[(2S，4S)-4-(4-溴-2-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物924mg、二异丙基乙胺1.7mL以及3-溴-6-氟代苄腈1000mg溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌5小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-溴-2-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物904mg。
(2)将上述化合物900mg溶解于2mL的乙酸乙酯中，加入1.8mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。过滤析出的固体，得到标题化合物501mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.34(4H，m)，2.93-3.07(1H，m)，3.42-3.65(3H，m)，4.33-4.61(2H，m)，4.82-5.10(1H，m)，6.56(1H，d，J＝8.7Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.12(1H，d，J＝1.8Hz)，7.49(1H，d，J＝8.1Hz)，8.96(1H，brs)，10.02(1H，brs)。
实施例11
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(3，4-二氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物0.924g、二异丙基乙胺1.7mL以及3-氟酞腈0.73g溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌4小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3，4-二氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物1.05g。
(2)将上述化合物1.04g溶解于5mL的乙酸乙酯中，加入3.0mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。过滤析出的固体，得到标题化合物0.794g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.79(1H，m)，1.95-2.35(3H，m)，2.90-3.28(2H，m)，3.53-3.71(2H，m)，4.23-4.64(2H，m)，4.80-5.13(1H，m)，7.01(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.65(1H，d，J＝6.3Hz)，7.78(1H，d，J＝9.0Hz)，9.06(1H，brs)，10.62(1H，brs)。
实施例12
(S)-1-[(2S，4S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物0.924g、二异丙基乙胺1.7mL以及2-氯-4-氟代苄腈0.78g溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌4小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-氯-4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物0.94g。
(2)将上述化合物0.93g溶解于3mL的乙酸乙酯中，加入2.6mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。过滤析出的固体，得到标题化合物0.73g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.80(1H，m)，1.96-2.37(3H，m)，2.92-3.22(2H，m)，3.53-3.67(2H，m)，4.22-4.60(2H，m)，4.80-5.10(1H，m)，6.67(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.84(1H，d，J＝2.4Hz)，7.24(1H，d，J＝6.9Hz)，7.61(1H，d，J＝8.7Hz)，9.02(1H，brs)，9.97(1H，brs)。
实施例13
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-氰基-2，6-氟代苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物0.924g、二异丙基乙胺1.7mL以及3，4，5-三氟苄腈0.79g溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌3小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基-2，6-二氟代苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物1.08g。
(2)将上述化合物1.08g溶解于3mL的乙酸乙酯中，加入2.4mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。过滤析出的固体，得到标题化合物0.706g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-2.33(6H，m)，2.77-2.92(1H，m)，3.20-3.70(3H，m)，4.42-5.09(3H，m)，6.38(1H，d，J＝8.4Hz)，7.51-7.70(2H，m)，8.97(1H，brs)，10.73(1H，brs)。
实施例14
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物1.86g、二异丙基乙胺3.14mL以及2-氯-3-三氟甲基吡啶1.09g溶解于36mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，120℃下搅拌8小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-三氟甲基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷0.099g。
(2)将上述化合物99mg溶解于2.2mL的二氯甲烷中，加入0.2mL的三氟乙酸，室温下放置18小时。减压浓缩反应液，通过HPLC精制后，得到标题化合物的无定形物3.2mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.40(5H，m)，2.80-2.98(1H，m)，3.30-3.65(4H，m)，4.40-4.78(1H，m)，4.80-4.89(1H，m)，4.90-5.10(1H，m)，6.58(1H，d，J＝7.8Hz)，6.73-6.89(1H，m)，7.86(1H，d，J＝6.6Hz)，8.33(1H，d，J＝3.9Hz)，8.84(1H，brs)，9.56(1H，brs)。
实施例15
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(3-硝基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物928mg、二异丙基乙胺1.57mL以及2氯-3-硝基吡啶476mg溶解于18mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌3小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-硝基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的黄色油状物851mg。
(2)将上述化合物851mg溶解于20mL的二氯甲烷中，加入2.0mL的三氟乙酸，室温下放置18小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入乙醚，过滤析出物，得到黄色粉末677mg。将该粉末257mg通过HPLC精制后，得到标题化合物的黄色粉末152mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.89-2.37(5H，m)，2.86-3.04(1H，m)，3.38-3.65(4H，m)，4.49-4.70(1H，m)，4.79-4.90(1H，m)，5.00-5.22(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝8.4，4.8Hz)，8.38-8.60(3H，m)，9.03(1H，brs)，9.73(1H，brs)。
实施例16
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(3-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物1.86g、二异丙基乙胺3.14mL以及2氯-3-氰基吡啶0.831g溶解于36mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，100℃下搅拌9小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷0.487g。
(2)将上述化合物0.464g溶解于1.31mL的乙酸乙酯中，加入1.41mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置3小时。过滤析出的固体，得到标题化合物的淡褐色粉末0.370g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-2.31(5H，m)，2.81-2.98(1H，m)，3.20-3.36(1H，m)，3.40-3.69(3H，m)，4.45-4.67(1H，m)，4.75-5.11(1H，m)，6.78(1H，dd，J＝7.5，4.8Hz)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.99(1H，dd，J＝7.5，1.8Hz)，8.33(1H，dd，J＝5.1，1.8Hz)，8.88(1H，brs)，10.50(1H，brs)。
实施例17
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物928mg、二异丙基乙胺1.57mL以及2-氯-4-氰基吡啶416mg溶解于18mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，120℃下搅拌18小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷134mg。
(2)将上述化合物134mg溶解于3.3mL的二氯甲烷中，加入0.3mL的三氟乙酸，室温下放置18小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入乙醚，过滤析出物，得到淡褐色粉末64mg。将该粉末64mg通过HPLC精制后，得到标题化合物的白色固体8mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64-1.86(1H，m)，1.86-2.37(4H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.06-3.28(1H，m)，3.42-3.69(3H，m)，4.42-4.70(2H，m)，4.75-5.10(1H，m)，6.89(1H，s)，6.93(1H，d，J＝5.2Hz)，7.44(1H，d，J＝6.2Hz)，8.23(1H，d，J＝4.7Hz)，8.96(1H，brs)，9.81(1H，brs)。
实施例18
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物462mg、三乙胺0.42mL以及2-氯-5-氰基吡啶210mg溶解于10mL的DMF中，90℃下搅拌24小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物310mg。
(2)将上述化合物310mg溶解于3mL的乙酸乙酯中，加入2mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。减压蒸馏除去溶剂后，用HPLC精制，通过冷冻干燥后，得到标题化合物的无定形物150mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-2.33(2.81-3.23(2H，m)，4.00-5.15(6H，m)，6.61(1H，d，J＝8.7Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.91(1H，d，J＝6.0Hz)，8.46(1H，s)，8.98(1H，brs)，9.91(1H，brs)。
实施例19
(S)-1-[(2S，4R)-4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基吡咯烷-2-羧酸(参考例4的标题化合物)0.73g及(S)-2-氰基吡咯烷的盐酸盐0.29g溶解于10mL的DMF中，然后依次加入三乙胺0.62mL、HOBT0.34g以及EDC的盐酸盐0.42g，室温下搅拌15小时。然后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-(5-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷的无定形物0.58g。
(2)将上述化合物0.57g溶解于4mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁烷中，室温下放置15小时。减压蒸馏除去溶剂后，用HPLC精制，通过冷冻干燥后，得到标题化合物的无定形物0.181g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.68(6H，m)，3.13-3.70(4H，m)，4.58-5.10(3H，m)，6.61(1H，d，J＝8.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.981H，brs)，8.48(1H，d，J＝1.8Hz)，8.87(1H，brs)，9.78(1H，brs)。
实施例20
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(5-三氟甲基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·2三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物0.924g、二异丙基乙胺1.7mL以及2-氯-5-三氟甲基吡啶0.54g溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，120℃下搅拌8小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-三氟甲基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物0.40g。
(2)将上述化合物0.40g溶解于9mL的二氯甲烷中，加入0.9mL的三氟乙酸，室温下放置15小时。减压蒸馏除去溶剂，然后用HPLC精制，通过冷冻干燥得到标题化合物的无定形物0.163g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-2.32(5H，m)，2.85-3.26(2H，m)，4.38-5.12(8H，m)，6.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.66(1H，d，J＝6.3Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.35(1H，s)，8.96(1H，brs)，9.80(1H，brs)。
实施例21
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(5-硝基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物0.462g、三乙胺0.42mL以及2-氯-5-硝基吡啶0.24g溶解于6mL的DMF中，100℃下搅拌8小时。然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-硝基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物0.50g。
(2)将上述化合物0.50g溶解于3mL的四氢呋喃中，加入3mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁烷，室温下放置15小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物0.445g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-2.37(5H，m)，2.80-3.26(2H，m)，3.47-3.76(3H，m)，4.50-5.15(3H，m)，6.67(1H，d，J＝9.3Hz)，8.18(1H，dd，J＝9.3，3.0Hz)，8.58(1H，s)，8.90-9.12(2H，m)，10.65(1H，brs)。
实施例22
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(3，5-二硝基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物0.928g、二异丙基乙胺1.57mL以及2-氯-3，5-二硝基吡啶0.611g溶解于18mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，室温下搅拌2小时。然后在反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3，5-二硝基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的黄色油状物1.21g。
(2)将上述化合物1.18g溶解于25mL的二氯甲烷中，加入2.5mL的三氟乙酸，室温下放置18小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入乙醚，通过过滤析出的黄色粉末，得到标题化合物1.12g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-2.33(5H，m)，2.84-3.08(1H，m)，3.32-3.68(4H，m)，4.49-4.70(1H，m)，4.76-4.90(1H，m)，5.11-5.37(1H，m)，9.01(1H，s)，9.04(1H，brs)，9.25(1H，brs)，9.28(1H，s)，9.84(1H，brs)。
实施例23
(S)-1-[(2S，4S)-4-(6-氯-3-哒嗪基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物928mg、二异丙基乙胺1.57mL以及2，6-二氯哒嗪447mg溶解于18mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，120℃搅拌5小时。然后在反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(6-氯-3-哒嗪基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷58mg。
(2)将上述化合物57mg溶解于1.0mL的乙酸乙酯中，加入0.2mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下放置4小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物31mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.69-2.35(5H，m)，2.88-3.01(1H，m)，3.09-3.29(1H，m)，3.50-3.70(3H，m)，4.50-4.72(2H，m)，4.76-5.15(1H，m)，7.00(1H，d，J＝9.3Hz)，7.48(1H，d，J＝9.3Hz)，7.71(1H，brs)，9.00(1H，brs)，10.31(1H，brs)。
实施例24
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(2-嘧啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物1.85g、二异丙基乙胺3.14mL以及2-氯嘧啶0.687g溶解于30mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，100℃搅拌24小时。然后在反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(2-嘧啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的淡褐色粉末0.950g。
(2)将上述化合物0.833g溶解于2.16mL的乙酸乙酯中，加入2.69mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下放置18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物0.626g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.35(5H，m)，2.80-2.95(1H，m)，3.10-3.30(1H，m)，3.42-3.90(3H，m)，4.49-4.73(2H，m)，4.80-5.14(1H，m)，6.74(1H，t，J＝5.1Hz)，7.67(1H，brs)，8.38(2H，d，J＝5.1Hz)，8.89(1H，brs)，10.37(1H，brs)。
实施例25
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-三氟甲基-2-嘧啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3中的标题化合物1.85g、二异丙基乙胺3.14mL以及2-氯-4-三氟甲基嘧啶1.10g溶解于30mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，室温下搅拌18小时。然后在反应液中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-三氟甲基-2-嘧啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷·2.44g。
(2)将上述化合物2.27g溶解于4.99mL的乙酸乙酯中，加入6.24mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下放置4小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物1.94g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-2.35(5H，m)，2.78-2.99(1H，m)，3.10-3.30(1H，m)，3.36-3.88(3H，m)，4.47-4.72(2H，m)，4.79-5.13(1H，m)，7.11(1H，d，J＝5.1Hz)，8.20(1H，brs)，8.69(1H，d，J＝4.2Hz)，8.94(1H，brs)，10.73(1H，brs)。
实施例26
(S)-1-[(2S，4S)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将(2S，4S)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸(参考例5的标题化合物)1.04g及(S)-2-氰基吡咯烷的盐酸盐0.40g溶解于5mL的DMF中，然后依次加入三乙胺0.84mL、HOBT0.51g以及EDC的盐酸盐0.63g，室温下搅拌15小时。然后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物0.86g。
(2)将上述化合物0.86g溶解于6mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁烷中，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物的无定形物0.828g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.36(5H，m)，2.87-3.50(2H，m)，4.20-5.15(3H，m)，7.00-7.49(4H，m)，8.24-8.38(1H，m)，8.97(1H，brs)，10.26(1H，brs)。
实施例27
(S)-1-[(2S，4R)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将(2S，4R)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸(参考例6的标题化合物)1.0g及(S)-2-氰基吡咯烷的盐酸盐0.38g溶解于10mL的DMF中，然后依次加入三乙胺0.81mL、HOBT0.49g以及EDC的盐酸盐0.61g，室温下搅拌15小时。然后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4R)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物0.91g。
(2)将上述化合物0.91g溶解于6mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁烷中，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物的无定形物0.841g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.73(6H，m)，3.30-3.94(4H，m)，4.36-5.18(3H，m)，6.96-7.50(4H，m)，8.42-9.05(2H，m)，10.17(1H，brs)。
实施例28
(S)-1-[(2S，4S)-4-(4-氯苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物1.54g及4-氯苯甲醛0.703g溶解于15mL的甲醇中，室温下搅拌1小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠0.315g及醋酸0.4mL，搅拌1小时。过滤反应液，然后减压蒸馏除去滤液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物1.67g。
(2)将上述化合物0.643g溶解于1.9mL的乙酸乙酯中，然后加入1.9mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯中，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物0.62g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.37(5H，m)，2.90-3.05(1H，m)，3.52-3.73(4H，m)，3.86-4.04(1H，m)，4.24(2H，s)，4.48-4.54(1H，m)，4.80-5.17(1H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，9.07(1H，brs)，10.20(1H，brs)，10.72(1H，brs)。
实施例29
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-硝基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物1.54g及4-硝基苯甲醛6.801g溶解于15mL的甲醇中，室温下搅拌1小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠0.315g及醋酸0.4mL，搅拌1小时。过滤反应液，然后减压蒸馏除去滤液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-硝基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物1.15g。
(2)将上述化合物1.15g溶解于3mL的乙酸乙酯中，然后加入3.3mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物0.95g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.37(5H，m)，2.93-3.07(1H，m)，3.66-3.75(3H，m)，3.93-4.10(1H，m)，4.40(2H，s)，4.50-4.67(1H，m)，4.80-5.17(1H，m)，7.92(2H，d，J＝8.7Hz)，8.31(2H，d，J＝8.7Hz)，9.10(1H，brs)，10.10-11.30(2H，m)。
实施例30
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-苯氧基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物0.924g及4-苯氧基苯甲醛0.594g溶解于15mL的甲醇中，室温下搅拌1小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠0.189g及醋酸0.2mL，搅拌1小时。过滤反应液，然后减压蒸馏除去滤液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-苯氧基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物0.99g。
(2)将上述化合物0.99g溶解于2mL的乙酸乙酯中，然后加入2.5mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物655mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.38(5H，m)，2.90-3.16(1H，m)，3.40-3.70(4H，m)，3.89-4.03(1H，m)，4.21(2H，s)，4.50-4.67(1H，m)，4.80-5.17(1H，m)，6.94-7.22(5H，m)，7.34-7.48(2H，m)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，9.10(1H，brs)，10.17(2H，brs)，10.90(1H，brs)。
实施例31
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-氰基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物924mg及4-氰基苯甲醛589mg溶解于15mL的甲醇中，室温下搅拌1小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠283mg及醋酸0.4mL，搅拌1小时。过滤反应液，然后减压蒸馏除去滤液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物940mg。
(2)将上述化合物940mg溶解于3.0mL的乙酸乙酯中，然后加入2.8mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物0.975g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.37(6H，m)，2.89-3.09(1H，m)，3.27-3.80(3H，m)，3.90-4.10(1H，m)，4.23-4.44(2H，s)，4.53-4.69(1H，m)，4.80-5.20(1H，m)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.94(2H，d，J＝8.4Hz)，9.18(1H，brs)，10.60(2H，brs)。
实施例32
(S)-1-{(2S，4S)-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-甲胺基]-2-吡咯烷基羰基}-2-氰基吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷[实施例31(1)的生成物]1.04g及37％的甲醛溶液0.7mL溶解于15mL的乙腈中，室温下搅拌1小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠0.240g及醋酸0.4mL，搅拌1小时。过滤反应液，然后减压蒸馏除去滤液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-甲胺基]-2-吡咯烷基羰基}-2-氰基吡咯烷的无定形物0.71g。
(2)将上述化合物0.70g溶解于2.0mL的乙酸乙酯中，然后加入2.0mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯中，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物0.548g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.42(5H，m)，2.59(3H，s)，2.88-3.18(1H，m)，3.50-5.20(9H，m)，7.89(2H，d，J＝8.1Hz)，7.97(2H，d，J＝8.1Hz)，9.26(1H，brs)，10.96(1H，brs)，12.42(1H，brs)。
实施例33
(S)-2-氰基-1-{(2S，4S)-4-[N，N-双(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物0.924g、4-氰基苄基溴1.27g及二异丙基乙胺1.6mL溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，室温下搅拌15小时。然后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N，N-双(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-2-氰基吡咯烷的白色固体1.11g。
(2)将上述化合物0.95g溶解于2.2mL的乙酸乙酯中，然后加入2.2mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物0.85g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-2.37(5H，m)，2.62-2.79(1H，m)，3.06-3.43(2H，m)，3.53-4.50(8H，m)，4.80-5.14(1H，m)，7.55(4H，d，J＝8.1Hz)，7.79(4H，d，J＝8.1Hz)，8.90(1H，brs)，10.10(1H，brs)。
实施例34
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(3-吡啶基甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·3三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物928mg及吡啶甲醛321mg溶解于16mL的甲醇中，室温下搅拌30分钟。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠189mg及醋酸数滴，室温下搅拌18小时。过滤反应液，然后减压蒸馏除去滤液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-吡啶基甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷591mg。
(2)将上述化合物557mg溶解于14mL的二氯甲烷中，然后加入1.4mL的三氟乙酸，室温下放置18小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入乙醚，通过过滤析出的固体，得到标题化合物 04mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.40(5H，m)，2.91-3.14(1H，m)，3.29-3.73(5H，m)，4.31(2H，s)，4.52-4.70(1H，m)，4.78-5.15(1H，m)，7.58(1H，dd，J＝7.8，5.0Hz)，8.02(1H，d，J＝7.9Hz)，8.68(1H，dd，J＝4.9，1.4Hz)，8.75(1H，d．J＝1.7Hz)。
实施例35
(S)-2-氰基-1-((2S，4S)-4-苯乙胺-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷·2三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物462mg及苯乙醛0.18mL溶解于15mL的甲醇中，室温下搅拌1小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠94mg及醋酸0.1mL，搅拌15小时。过滤反应液，然后减压蒸馏除去滤液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-苯乙胺-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的无定形物300mg。
(2)将上述化合物300mg溶解于7.3mL的二氯甲烷中，然后加入0.73mL的三氟乙酸，室温下放置15小时。减压蒸馏除去溶剂，用HPLC精制，通过冷冻干燥，得到标题化合物的无定形物150mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.38(5H，m)，2.83-3.08(3H，m)，3.15-3.74(4H，m)，3.75-5.18(5H，m)，7.17-7.40(5H，m)。
实施例36
(S)-2-氰基-1-((2S，4S)-4-环己胺-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物924mg及环己酮0.34mL溶解于15mL的甲醇中，室温下搅拌1小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠200mg及醋酸0.4mL，搅拌15小时，减压蒸馏除去反应液后，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-环己胺-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的无定形物440mg。
(2)将上述化合物430mg溶解于1.5mL的乙酸乙酯中，然后加入1.4mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物338mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.01-1.47(5H，m)，1.54-2.38(10H，m)，2.88-3.07(2H，m)，3.38-3.70(4H，m)，3.95-4.13(1H，m)，4.40-4.61(1H，m)，4.80-5.14(1H，m)，9.68(1H，brs)，9.89(1H，brs)。
实施例37
(S)-2-氰基-1-((2S，4S)-4-二乙胺-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物924mg及90％的乙醛水溶液1.7mL溶解于15mL的甲醇中，室温下搅拌3小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠440mg及醋酸0.4mL，搅拌1小时，减压蒸馏除去反应液后，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-二乙胺-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的无定形物720mg。
(2)将上述化合物720mg溶解于2mL的乙酸乙酯中，然后加入2.5mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物713mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.20-1.30(6H，m)，1.94-2.36(1H，m)，2.87-3.38(6H，m)，3.52-4.18(8H，m)，4.45-4.64(1H，m)，4.82-4.90(1H，m)，9.38(1H，brs)，11.30(1H，brs)，11.82(1H，brs)。
实施例38
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(1-哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物924mg及50％的戊二醛水溶液0.8mL溶解于15mL的甲醇中，室温下搅拌3小时。然后向反应液中加入氰基硼氢化钠630mg及醋酸0.4mL，搅拌1小时，减压蒸馏除去反应液后，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(1-哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物480mg。
(2)将上述化合物470mg溶解于2mL的乙酸乙酯中，然后加入1.6mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物485mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.50(1H，m)，1.61-1.90(5H，m)，1.99-2.32(3H，m)，2.83-3.09(2H，m)，3.31-3.80(8H，m)，3.90-4.07(1H，m)，4.40-4.62(1H，m)，4.80-5.20(1H，m)，9.27(1H，brs)，11.10(1H，brs)，11.64(1H，brs)。
实施例39
(S)-2-氰基-1-{(2S，4S)-4-[N，N-双(乙氧羰基甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物0.924g、溴代乙酸乙酯0.73mL及二异丙基乙胺1.6mL溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，室温下搅拌15小时。然后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N，N-双(乙氧羰基甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-2-氰基吡咯烷的白色固体0.95g。
(2)将上述化合物0.80g溶解于2mL的乙酸乙酯中，然后加入2mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物0.65g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(6H，t，J＝7.2Hz)，1.57-1.74(1H，m)，1.93-2.34(4H，m)，2.96-3.42(2H，m)，3.75-4.50(12H，m)，4.78-5.12(1H，m)，8.80(1H，brs)，10.19(1H，brs)。
实施例40
(S)-1-((2S，4S)-4-苯甲酰胺基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将(2S，4S)-4-苯甲酰胺-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸(参考例7的标题化合物)1.1g及(S)-2-氰基吡咯烷的盐酸盐0.44g溶解于10mL的DMF中，然后依次加入三乙胺0.98mL、HOBT0.54g以及EDC的盐酸盐0.67g，室温下搅拌15小时。然后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-((2S，4R)-4-苯甲酰胺-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的白色固体1.0g。
(2)将上述化合物0.91g溶解于3mL的四氢呋喃中，然后加入6mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁唑，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物541mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63-2.36(5H，m)，2.75-2.93(1H，m)，3.21-3.80(4H，m)，4.51-5.13(3H，m)，7.40-7.90(2H，m)，8.52-9.00(2H，m)，10.06(1H，brs)。
实施例41
(S)-1-((2S，4R)-4-苯甲酰胺-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将(2S，4R)-4-苯甲酰胺-1-叔丁氧羰基吡咯烷-2-羧酸(参考例8的标题化合物)1.6g及(S)-2-氰基吡咯烷的盐酸盐0.63g溶解于10mL的DMF中，然后依次加入三乙胺1.32mL、HOBT0.79g以及EDC的盐酸盐0.99g，室温下搅拌15小时。然后向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-((2S，4R)-4-苯甲酰胺-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的白色固体1.2g。
(2)将上述化合物0.97g溶解于6mL的四氢呋喃中，然后加入6mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁唑，室温下放置15小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物0.814g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.65(6H，m)，3.23-3.71(4H，m)，4.42-5.15(3H，m)，7.51-7.97(5H，m)，8.67-9.03(2H，m)，9.92(1H，brs)。
实施例42
(S)-1-[(2S，4S)-4-(4-苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物462mg及三乙胺0.42mL溶解于30mL的二氯甲烷中，在冰冷下加入4-氯苯甲酰氯0.19mL，室温下搅拌24小时，然后在反应液中加入水，用二氯甲烷萃取，使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物617mg。
(2)将上述化合物610mg溶解于4mL的四氢呋喃中，然后加入3.4mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁唑，室温下搅拌24小时。减压蒸馏除去溶剂，将浓缩物用HPLC精制，通过冷冻干燥，得到标题化合物的无定形物340mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.34(5H，m)，2.78-2.93(1H，m)，3.20-3.75(4H，m)，4.54-4.72(2H，m)，4.85(1H，dd，J＝7.8，4.7Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，8.70(1H，d，J＝6.8Hz)，8.88(1H，brs)，9.74(1H，brs)。
实施例43
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物462mg、4-三氟甲基苯甲酸285mg及三乙胺0.42mL溶解于30mL的DMF中，然后在冰冷下依次加入HOBT241mg以及EDC的盐酸盐302mg，室温下搅拌22小时。减压蒸馏除去溶剂后，在所得浓缩物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗萃取液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的无色油状物640mg。
(2)将上述化合物640mg溶解于15mL的四氢呋喃中，然后加入3.3mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁唑，室温下搅拌24小时。减压蒸馏除去溶剂，将浓缩物用HPLC精制后，通过冷冻干燥，得到标题化合物的无定形物163mg。1H-NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.37(5H，m)，2.82-2.96(1H，m)，3.24-3.65(4H，m)，4.67-4.76(2H，m)，4.89(1H，dd，J＝7.8，4.7Hz)，7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，8.06(2H，d，J＝8.2Hz)，8.90(1H，d，J＝6.7Hz)，9.0-10.0(2H，m)。
实施例44
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-氰基苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物462mg、4-氰基苯甲酸221mg及三乙胺0.42mL溶解于30mL的DMF中，然后在冰冷下依次加入HOBT241mg以及EDC的盐酸盐302mg，室温下搅拌21小时。减压蒸馏除去溶剂后，在所得浓缩物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗萃取液，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物548mg。
(2)将上述化合物548mg溶解于15mL的四氢呋喃中，然后加入3.1mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁唑，室温下搅拌5天。减压蒸馏除去溶剂，将浓缩物用HPLC精制后，通过冷冻干燥，得到标题化合物的无定形物177mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.36(5H，m)，2.80-2.96(1H，m)，3.26-3.68(4H，m)，4.58-4.76(2H，m)，4.88(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，8.00(4H，s)，8.93(1H，d，J＝6.6Hz)，9.0-10.0(2H，m)。
实施例45
(S)-2-氰基-1-((2S，4S)-4-烟酰胺-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷·2三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物462mg及三乙胺0.63mL溶解于10mL的四氢呋喃中，然后加入烟酸氯的盐酸盐285mg，室温下搅拌15小时。然后向该反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-烟酰胺-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的无定形物190mg。
(2)将上述化合物180mg溶解于5mL的二氯甲烷中，然后加入0.5mL的三氟乙酸，室温下放置15小时。减压蒸馏除去溶剂，将浓缩物用HPLC精制后，通过冷冻干燥，得到标题化合物的无定形物96mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.36(5H，m)，2.80-2.97(1H，m)，3.24-3.68(4H，m)，4.49-5.13(3H，m)，7.58(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，8.24(1H，d，J＝7.8Hz)，8.76(1H，d，J＝4.8Hz)，8.87(1H，d，J＝6.6Hz)，9.03(1H，s)，9.93(1H，brs)。
实施例46
(S)-2-氰基-1-((2S，4S)-4-异烟酰胺-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷·2三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物462mg及三乙胺0.63mL溶解于10mL的四氢呋喃中，然后加入异烟酸氯的盐酸盐285mg，室温下搅拌15小时。然后向该反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-异烟酰胺-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的无定形物670mg。
(2)将上述化合物650mg溶解于16mL的二氯甲烷中，然后加入1.6mL的三氟乙酸，室温下放置15小时。减压蒸馏除去溶剂，将浓缩物用HPLC精制后，通过冷冻干燥，得到标题化合物的无定形物412mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.87-2.36(5H，m)，2.79-2.96(1H，m)，3.20-3.68(4H，m)，4.48-5.15(3H，m)，7.80(2H，d，J＝6.0Hz)，8.70-9.13(4H，m)，9.93(1H，brs)。
实施例47
(S)-2-氰基-1-((2S，4S)-4-甘酰胺-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物464mg及N-甲基吗啉0.16mL溶解于10mL的四氢呋喃中，然后在20℃下加入氯甲酸异丁酯0.19mL，搅拌30分钟。然后在-20℃下向该反应液中加入N-叔丁氧羰基甘氨酸463mg及三乙胺0.21mL的DMF3mL，进而，在室温下搅拌20小时。然后向该反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水洗净后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(N-叔丁氧羰基甘氨酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物680mg。
(2)将上述化合物360mg溶解于1mL的1，4-二噁烷中，然后加入4mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁唑，室温下搅拌4小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色固体262mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.7-2.3(5H，m)，2.78(1H，m)，3.5(2H，m)，4.26-4.60(2H，m)，4.84(1H，dd，J＝7.9，4.6Hz)，8.24(3H，brs)，8.7-9.1(2H，m)，10.71(1H，brs)。
实施例48
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(乙氧基乙二酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物464mg及三乙胺0.63mL溶解于10mL的四氢呋喃中，然后在冰冷下加入氯乙二酸乙酯0.18mL，搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂后，在浓缩物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(乙氧基乙二酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物615mg。
(2)将上述化合物492mg溶解于10mL的乙腈中，然后在冰冷下加入2mL的三氟乙酸，室温下放置28小时。减压蒸馏除去溶剂，用HPLC精制后，通过冷冻干燥，得到标题化合物的无定形物168mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82-2.35(5H，m)，2.82(1H，m)，3.26(1H，dd，J＝11.5，7.1Hz)，3.45(1H，dd，J＝11.5，7.1Hz)，3.5(2H，m)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.43-4.62(2H，m)，4.85(1H，dd，J＝7.8，4.8Hz)，8.89(1H，brs)，9.18(1H，d，J＝7.8Hz)，9.78(1H，brs)。
实施例49
(S)-2-氰基-1-[(2S，4S)-4-(4-吡啶基)羟基-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例2的标题化合物464mg、4-羟基吡啶144mg及三苯基膦393mg溶解于20mL的四氢呋喃中，然后加入重氮二羧酸二乙酯的40％甲苯溶液0.71mL，搅拌9天。减压蒸馏除去溶剂后，用HPLC精制所得浸膏，通过冷冻干燥，得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-吡啶基)羟基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的无定形物178mg。
(2)将上述化合物173mg溶解于1.0mL的乙酸乙酯中，然后加入0.6mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置5小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物159mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-2.42(5H，m)，2.87-3.03(1H，m)，3.2-3.8(4H，m)，4.66-4.87(2H，m)，5.53-5.67(1H，m)，7.52(1H，d，J＝7.2Hz)，8.78(1H，d，J＝7.2Hz)，8.81(1H，d，J＝7.2Hz)，8.96(1H，brs)，10.86(1H，brs)。
实施例50
(S)-1-[(2S，4S)-4-(4-氨基苯甲酰基)羟基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例3的标题化合物619mg及三乙胺0.84mL溶解于10mL的二氯甲烷中，然后加入4-硝基苯甲酰氯557mg及4-二甲基氨基吡啶24mg，室温下搅拌14小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，再通过乙酸乙酯-己烷重结晶得到(S)-1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-硝基苯甲酰基)羟基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的淡褐色结晶800mg。
(2)将上述化合物600mg溶解于15mL的乙酸乙酯中，在存在10％钯/碳123mg的情况下，在1气压的氢下搅拌3小时。过滤反应液，将滤液减压浓缩，通过将所得浸膏用乙酸乙酯-己烷结晶，得到(S)-1-[(2S，4S)-4-(4-氨基苯甲酰基)羟基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-2-氰基吡咯烷的白色结晶96mg。
(3)将上述化合物518mg溶解于1.2mL的乙酸乙酯中，然后加入1.5mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置15小时。通过过滤析出的淡黄色固体，得到标题化合物378mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.38(5H，m)，2.76-2.88(1H，m)，3.40-3.70(4H，m)，4.63-4.76(1H，m)，4.88(1H，dd，J＝7.9，5.3Hz)，5.42-5.50(1H，m)，6.71(1H，d，J＝8.7Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，8.88(1H，brs)，10.84(1H，brs)。
实施例51
(S)-2-氰基-1-((2S，4S)-4-烟酸基-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)降参考例1的标题化合物619mg及三乙胺0.84mL溶解于10mL的二氯甲烷中，然后加入烟酰氯的盐酸盐534mg及4-二甲基氨基吡啶23mg，室温下搅拌15小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，通过用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(S)-1-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-烟酸基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的淡黄色结晶731mg。
(2)将上述化合物414mg溶解于2mL的乙酸乙酯中，加入1.25mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置18小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物524mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.45(5H，m)，2.81-2.96(1H，m)，3.45-3.85(4H，m)，4.67-4.78(1H，m)，4.86(1H，dd，J＝7.9，5.0Hz)，5.60-5.67(1H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.0，5.1Hz)，8.40-8.47(1H，m)，8.88(1H，dd，J＝5.0，1.6Hz)，9.02(1H，brs)，9.17(1H，d，J＝1.8Hz)，10.94(1H，brs)。
实施例52
(S)-2-氰基-1-((2S，4S)-4-异烟酸基-2-吡咯烷基羰基)吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例1的标题化合物752mg及三乙胺0.84mL溶解于10mL的二氯甲烷中，然后加入异烟酰氯的盐酸盐712mg及4-二甲基氨基吡啶40mg，室温下搅拌22小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，通过用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到(S)-1-((2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-异烟酸基-2-吡咯烷基羰基)-2-氰基吡咯烷的白色结晶576mg。
(2)将上述化合物414mg溶解于1.0mL的乙酸乙酯中，加入1.25mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置18小时。通过过滤析出的白色固体，得到标题化合物458mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.47(5H，m)，2.79-2.92(1H，m)，3.5-3.8(4H，m)，4.68-4.81(1H，m)，4.87(1H，dd，J＝7.9，5.3Hz)，5.60-5.67(1H，m)，7.97(2H，d，J＝6.0Hz)，8.83(2H，d，J＝6.0Hz)，8.97(1H，brs)，10.98(1H，brs)。
实施例53
3-((2S，4S)-4-氨基-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
将3-((2S，4S)-4-氨基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基)-1，3-噻唑烷(参考例10的标题化合物)400mg溶解于3.0mL的乙酸乙酯中，然后加入3.75mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置3小时。减压浓缩反应液，将所得浸膏溶解于100mL的乙醇中，加入活性炭0.4g。过滤除去活性炭，然后浓缩滤液，加入乙醚，通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末28.8mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.06(1H，m)，2.71-2.93(1H，m)，2.99-3.20(2H，m)，3.40-3.98(5H，m)，4.37-4.78(3H，m)，8.56(5H，brs)。
实施例54
3-[(2S，4S)-4-(4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物1810mg、二异丙基乙胺3.14mL及4-氟苄腈727mg溶解于18mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，100℃下搅拌24小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的淡褐色油状物170mg。
(2)将上述化合物170mg溶解于0.42mL的乙酸乙酯中，然后加入0.53mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的淡褐色粉末69.3mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64-1.80(1H，m)，2.84-3.20(4H，m)，3.45-3.96(3H，m)，4.15-4.34(1H，m)，4.39-4.78(3H，m)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，6.85-7.01(1H，m)，7.52(H，d，J＝8.7Hz)，9.45(1H，brs)。
实施例55
3-[(2S，4S)-4-(4-硝基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物904mg、二异丙基乙胺1.57mL及4-氟硝基苯423mg溶解于9mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌24小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-硝基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的黄色无定形物919mg。
(2)将上述化合物795mg溶解于3.8mL的乙酸乙酯中，然后加入2.4mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的黄色粉末647mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.68-1.87(1H，m)，2.88-3.30(4H，m)，3.48-3.98(3H，m)，4.24-4.80(4H，m)，6.72(2H，d，J＝9.3Hz)，7.40-7.56(1H，m)，8.04(2H，d，J＝7.5Hz)，9.51(2H，brs)。
实施例56
3-[(2S，4S)-4-(4-甲磺酰苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物904mg、二异丙基乙胺1.57mL及4-氟苯基甲砜523mg溶解于9mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，100℃下搅拌18小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-甲磺酰苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷27mg。
(2)将上述化合物27mg溶解于0.2mL的乙酸乙酯中，然后加入0.1mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物19.4mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.82(1H，m)，2.89-3.23(7H，m)，3.49-3.98(3H，m)，4.18-4.78(4H，m)，6.74(2H，d，J＝9.0Hz)，6.80-6.92(1H，m)，6.63(2H，d，J＝9.0Hz)，9.30(2H，brs)。
实施例57
3-[(2S，4S)-4-(2-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物1810mg、二异丙基乙胺3.14mL及2-氟苄腈727mg溶解于18mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌32小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(2-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷88mg。
(2)将上述化合物88mg溶解于0.4mL的乙酸乙酯中，然后加入0.3mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物25mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.95(1H，m)，2.85-3.16(3H，m)，3.30-3.92(4H，m)，4.27-4.79(4H，m)，6.15-6.27(1H，m)，6.77(1H，t，J＝7.5Hz)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.38-7.59(2H，m)，8.90(1H，brs)，10.80(1H，brs)。
实施例58
3-[(2S，4S)-4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物904mg、二异丙基乙胺1.57mL及2-氯-5-氰基吡啶416mg溶解于9mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌18小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色无定形物807mg。
(2)将上述化合物711mg溶解于1.76mL的乙酸乙酯中，然后加入2.20mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下放置18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末709mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.74-1.94(1H，m)，2.78-2.94(1H，m)，2.97-3.26(3H，m)，3.40-3.77(3H，m)，4.40-4.80(4H，m)，6.64(1H，d，J＝9.0Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.08(1H，brs)，8.46(H，d，J＝1.8Hz)，8.86(1H，brs)，10.37(1H，brs)。
实施例59
3-[(2S，4S)-4-(3，4-二氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物0.904g、二异丙基乙胺1.57mL及4-氟酞腈0.438g溶解于9mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌4小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3，4-二氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色无定形物1.08mg。
(2)将上述化合物0.924g溶解于2.16mL的乙酸乙酯中，然后加入2.70mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的黄色粉末0.782mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.84(1H，m)，2.90-3.27(4H，m)，3.49-3.95(3H，m)，4.20-4.40(1H，m)，4.40-5.79(3H，m)，7.00(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.22(1H，s)7.52-7.67(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.0Hz)。
实施例60
3-[(2S，4S)-4-(3-氯-4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物0.904g、二异丙基乙胺1.57mL及2-氯-4-氟苄腈0.467g溶解于9mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌8小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-氯-4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的无色透明油状物0.630g。
(2)将上述化合物0.630g溶解于2.88mL的乙酸乙酯中，然后加入1.80mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末0.465g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.81(1H，m)，2.84-2.99(1H，m)，2.99-3.22(3H，m)，3.48-3.95(3H，m)，4.16-4.37(1H，m)，4.39-4.78(3H，m)，6.68(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，6.85(1H，d，J＝1.8Hz)，7.30-7.45(1H，m)，7.60(1H，d，J＝8.7Hz)，9.60(2H，brs)。
实施例61
3-[(2S，4S)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物904mg、二异丙基乙胺1.57mL及2-氯苯并噁唑461mg溶解于9mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，室温下搅拌1小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-4-(2-苯并噁唑基)氨基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色无定形物975mg。
(2)将上述化合物862mg溶解于4.1mL的乙酸乙酯中，然后加入2.6mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌8小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末656mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.13(1H，m)，2.85-2.99(1H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.31-4.00(4H，m)，4.40-4.82(4H，m)，7.07(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.18(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.33(1H，d，J＝7.2Hz)，7.42(1H，d，J＝7.5Hz)，8.61(1H，brs)，8.89(1H，brs)，10.59(1H，brs)。
实施例62
3-[(2S，4S)-4-苄胺基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物904mg及苯甲醛318mg溶解于16mL的甲醇中，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入氰基硼氢化钠189mg及醋酸数滴，搅拌6小时。将反应液减压蒸馏除去，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-4-苄胺基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的无色透明油状物742mg。
(2)将上述化合物742mg溶解于3.8mL的乙酸乙酯中，然后加入2.4mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末540mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.32(1H，m)，2.86-3.20(3H，m)，3.49-4.03(5H，m)，4.21(2H，s)，4.39-4.80(3H，m)，7.31-7.52(3H，m)，7.52-7.72(2H，m)，10.17(2H，brs)。
实施例63
3-[(2S，4S)-4-(4-氰基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物904mg及4-氰基苯甲醛393mg溶解于16mL的甲醇中，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入氰基硼氢化钠189mg及醋酸数滴，搅拌18小时。将反应液减压蒸馏除去，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的无色透明油状物389mg。
(2)将上述化合物389mg溶解于0.9mL的乙酸乙酯中，然后加入1.2mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末286mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.06-2.34(1H，m)，2.85-3.01(1H，m)，3.01-3.20(2H，m)，3.50-4.06(5H，m)，4.30(2H，s)，4.41-4.79(3H，m)，7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，9.05(1H，brs)，10.30(1H，brs)。
实施例64
3-{(2S，4S)-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-甲胺基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷[实施例63(1)的生成物]1.35g及37％甲醛溶液0.788mL溶解于20mL的乙腈中，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入氰基硼氢化钠0.305g及醋酸数滴，搅拌1小时。将反应液减压蒸馏除去，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-甲胺基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色无定形物0.953g。
(2)将上述化合物0.818g溶解于3.8mL的乙酸乙酯中，然后加入2.4mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌5小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末0.683g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.48(1H，m)，2.51(3H，s)，2.80-3.20(3H，m)，3.57-4.17(5H，m)，4.20-4.85(5H，m)，7.88(2H，d，J＝7.8Hz)，7.96(2H，d，J＝8.4Hz)，9.12(1H，brs)，10.95(1H，brs)，12.50(1H，brs)。
实施例65
3-[(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氧-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将N-叔丁氧羰基-L-反-羟基脯氨酸5.67g溶解于70mL的二甲基亚砜中，然后在室温下缓缓加入叔丁醇钾6.88g，搅拌1.5小时。然后在反应液中缓缓加入4-氯-7-甲氧基-2-苯基喹啉7.28g，搅拌17小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯/己烷(1/1)清洗。将水层用1mol/L盐酸调节PH为4，然后通过过滤析出物，得到3-[(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氧-2-吡咯烷基羰基]-2-吡咯烷-2-羧酸的白色固体8.00g。
(2)用上述化合物546mg通过与参考例9相同的方法制备3-[(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-4-喹啉基)氧-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷，得到白色固体568mg。
(3)用上述化合物554mg，通过与实施例5(2)相同的方法制备标题化合物的白色粉末521mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.40-2.50(1H，m)，2.96-3.12(3H，m)，3.68-3.97(4H，m)，3.99(3H，s)，4.48-4.94(3H，m)，4.98(1H，brs)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，7.69-7.70(4H，m)，7.91(1H，brs)，8.26(2H，d，J＝7.4Hz)，8.57(1H，brs)，9.10(1H，brs)，11.00(1H，brs)。
实施例66
3-[(2S，4S)-4-苯甲酸基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的合成：
(1)用参考例11的标题化合物643mg及苯甲酰氯0.44mL，通过与实施例50(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-4-苯甲酸基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的油状物515mg。
(2)将上述化合物413mg溶解于4mL的乙酸乙酯中，然后加入1.3mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌14小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得浸膏中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法精制后，得到标题化合物的油状物315mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83-1.93(1H，m)，2.45-2.57(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝12.8，4.2Hz)，2.99(1H，t，J＝6.3Hz)，3.08(1H，t，J＝6.3Hz)，3.19(1H，d，J＝12.8Hz)，3.57-3.77(1.5H，m)，3.83-3.98(1.5H，m)，4.42(0.5H，d，J＝9.5Hz)，4.48-4.58(1H，m)，4.72(0.5H，d，J＝9.5Hz)，5.28-5.36(1H，m)，7.52(2H，t，J＝7.4Hz)，7.65(1H，t，J＝7.4Hz)，7.93(2H，t，J＝7.4Hz)。
实施例67
3-[(2S，4S)-4-(4-氰基苯甲酸基)氧-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的合成：
(1)用参考例11的标题化合物445mg及4-氰基苯甲酰氯371mg，通过与实施例50(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯甲酰基)氧-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的浅褐色固体519mg。
(2)用上述化合物386mg，用与实施例66(2)相同的方法制得标题化合物的浅褐色固体280mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88-1.97(1H，m)，2.46-2.58(1H，m)，2.88(1H，dd，J＝12.9，4.0Hz)，2.99(1H，t，J＝6.3Hz)，3.09(1H，t，J＝6.3Hz)，3.23(1H，d，J＝12.9Hz)，3.57-3.76(1.5H，m)，3.84-3.99(1.5H，m)，4.42(0.5H，d，J＝9.5Hz)，4.48-4.57(1H，m)，4.72(0.5H，d，J＝9.5Hz)，5.33-5.38(1H，m)，8.01(2H，d，J＝8.3Hz)，8.07(2H，d，J＝8.3Hz)。
实施例68
3-[(2S，4S)-4-苯胺基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例12的标题化合物501mg及、苯胺0.20mL及醋酸0.10mL溶解于10mL的甲醇中，室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入氰基硼氢化钠145mg，搅拌2小时。将反应液减压蒸馏除去，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，通过乙醚重结晶后得到3-[(2S，4S)-4-苯胺基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色结晶156mg。
(2)将上述化合物142mg溶解于2mL的乙酸乙酯中，然后加入0.5mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌12小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末89mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.64-1.78(1H，m)，2.84-2.97(1H，m)，3.00-3.19(3H，m)，3.43-3.55(1H，m)，3.60-4.20(5H，m)，4.41-4.76(3H，m)，6.56-6.67(3H，m)，7.13(2H，t，J＝7.2Hz)，8.79(1H，brs)，10.29(1H，brs)。
实施例69
3-[(2S，4S)-4-(4-氨基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
将实施例55的标题化合物200mg溶解于10mL的甲醇中，然后加入0.28mL的4mol/L的盐酸-1，4-二噁唑及10％钯/碳100g，在1气压氢下室温搅拌18小时。过滤反应液，将滤液减压浓缩，将所得固体用乙醇清洗，得到标题化合物的白色粉末13mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.58-1.80(1H，m)，2.83-3.00(1H，m)，3.00-3.20(3H，m)，3.60-3.90(3H，m)，4.08-4.25(1H，m)，4.39-4.79(3H，m)，6.67(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(2H，d，J＝8.7Hz)，8.81(1H，brs)，10.00(3H，brs)，10.25(1H，brs)。
实施例70
3-[(2S，4S)-4-(对-茴香胺基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例12的标题化合物450mg及、对-茴香胺222mg及醋酸0.09mL溶解于8mL的1，2-二氯乙烷中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠636mg，室温下搅拌3小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，通过乙醚重结晶后得到3-[(2S，4S)-4-(对-茴香胺基)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体515mg。
(2)将上述化合物448mg溶解于10mL的乙酸乙酯中，然后加入1.4mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌13小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末223mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.77-1.90(1H，m)，2.77-2.89(1H，m)，3.00-3.14(3H，m)，3.20-4.20(1H，m)，3.60-4.20(6H，m)，4.40-4.72(3H，m)，6.87(4H，s)，8.84(1H，brs)，10.33(1H，brs)。
实施例71
3-[(2S，4S)-4-(4-氯苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例12的标题化合物450mg及对氯苯胺230mg，用与实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的油状物415mg。
(2)用上述化合物412mg，用与实施例70(2)相同的方法制备标题化合物的白色粉末297mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.63-1.78(1H，m)，2.84-2.97(1H，m)，3.00-3.17(3H，m)，3.5-3.92(3H，m)，4.07-4.18(1H，m)，4.40-4.73(3H，m)，6.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，8.86(1H，brs)，10.23(1H，brs)。
实施例72
3-[(2S，4S)-4-(2-氯-4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物904mg及、二异丙基乙胺1.57mL及3-氯-4-氟苄腈467mg溶解于9mL的N-甲基-2-吡咯烷酮，80℃下搅拌8小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(2-氯-4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体460mg。
(2)将上述化合物395mg溶解于1.8mL的乙酸乙酯中，然后加入1.13mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌4小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末177mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.99(1H，m)，2.82-3.17(3H，m)，3.25-3.94(4H，m)，4.36-4.54(2H，m)，4.54-4.80(2H，m)，6.42(1H，d，J＝7.8Hz)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.82(1H，d，J＝1.8Hz)。
实施例73
3-[(2S，4S)-4-(3-氯-4-甲氧苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例12的标题化合物450mg及3-氯-4-甲氧苯胺284mg，用与实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-氯-4-甲氧苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的油状物569mg。
(2)用上述化合物561mg，用与实施例70(2)相同的方法制备标题化合物的淡褐色粉末429mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.76(1H，m)，2.82-2.95(1H，m)，3.00-3.18(3H，m)，3.5-3.92(6H，m)，4.07-4.18(1H，m)，4.40-4.73(3H，m)，6.61(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，6.75(1H，d，J＝2.7Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，8.80(1H，brs)，10.15(1H，brs)。
实施例74
3-[(2S，4S)-4-(3，4-甲二氧苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例12的标题化合物450mg及3，4-甲二氧苯胺249mg，用与实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3，4-甲二氧苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的淡褐色固体553mg。
(2)用上述化合物549mg，用与实施例70(2)相同的方法制备标题化合物的淡褐色粉末457mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-1.85(1H，m)，2.82-2.93(1H，m)，3.00-3.28(3H，m)，3.45-3.57(1H，m)，3.60-3.95(2H，m)，4.08-4.20(1H，m)，4.42-4.75(3H，m)，5.92(2H，s)，6.25-6.32(1H，m)，6.53(1H，s)，6.76-6.83(1H，m)，8.89(1H，brs)，10.36(1H，brs)。
实施例75
3-[(2S，4S)-4-(5-三氟甲基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物904mg及、二异丙基乙胺1.57mL及2-氯-5-三氟甲基吡啶545mg溶解于9mL的N-甲基-2-吡咯烷酮，80℃下搅拌18小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-三氟甲基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷143mg。
(2)将上述化合物143mg溶解于0.64mL的乙酸乙酯中，然后加入0.32mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的褐色粉末65mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.93(1H，m)，2.80-2.98(1H，m)，3.00-3.28(3H，m)，3.34-3.99(3H，m)，4.40-4.80(4H，m)，6.68(1H，d，J＝9.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.83(1H，brs)，8.35(1H，d，J＝1.2Hz)，8.91(1H，brs)，10.22(1H，brs)。
实施例76
3-[(2S，4S)-4-(6-氰基-5-三氟甲基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将2-氯-5-三氟甲基吡啶5g溶解于150mL的氯仿中，然后加入间氯过苯甲酸14.3g，60℃下搅拌30小时。在反应液中加入硫代硫酸钠水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌后用氯仿萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到2-氯-5-三氟甲基吡啶1-氧化物0.64g。
(2)将上述化合物610mg溶解于5mL的乙腈中，然后加入0.86mL的三乙胺及三甲基硅烷基氰化物1.16mL，加热回流4小时。然后将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到6-氯-3-三氟甲基吡啶-2-腈的红色油状物401mg。
(3)将上述化合物381mg、参考例10的标题化合物556mg及二异丙基乙胺0.96mL溶解于6mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，在室温下搅拌18小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(6-氰基-5-三氟甲基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的无色透明油状物509mg。
(4)将上述化合物481mg溶解于2.04mL的乙酸乙酯中，然后加入1.02mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌8小时。减压蒸馏除去反应溶剂后，用乙酸乙酯清洗所得固体，得到标题化合物的褐色粉末272mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.95(1H，m)，2.77-2.98(1H，m)，2.99-3.27(3H，m)，3.48-3.99(3H，m)，4.40-4.80(4H，m)，6.96(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，8.40(1H，t，J＝6.0Hz)，9.55(1H，brs)。
实施例77
3-[(2S，4S)-4-(5，6-二氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将2-氯吡啶-5-腈7.01g溶解于70mL的乙腈中，加入过氧化脲10g，在冰冷下向反应液中滴加三氟乙酸酐，室温下搅拌18小时。将反应液加入加入硫代硫酸钠水溶液中，用氯仿萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗。干燥后减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到2-氯-5-氰基吡啶1-氧化物的白色固体0.799g。
(2)用上述化合物779mg，通过与实施例76(2)相同的方法制备6-氯-2，3-二氰基吡啶的褐色固体198mg。
(3)用上述化合物196mg及参考例10的标题化合物361mg，通过与实施例76(3)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5，6-二氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体338mg。
(4)将上述化合物338mg溶解于1.58mL的乙酸乙酯中，然后加入0.79mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌6小时。通过过虑析出的固体，得到标题化合物的淡黄色粉末178mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.71-1.98(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.00-3.24(3H，m)，3.49-4.00(3H，m)，4.39-4.90(3H，m)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，7.97(1H，d，J＝8.7Hz)，8.70(1H，brs)，9.55(1H，brs)。
实施例78
3-[(2S，4S)-4-(3-氰基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例10的标题化合物3.62g及3-氰基苯甲醛1.57g，通过与实施例63(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-氰基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷2.01g。
(2)将上述化合物313mg溶解于1.50mL的乙酸乙酯中，然后加入0.94mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末217mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.09-2.30(1H，m)，2.87-3.01(1H，m)，3.07(1H，t，J＝6.3Hz)，3.15(1H，t，J＝6.0Hz)，3.50-4.05(5H，m)，4.27(2H，s)，4.40-4.78(3H，m)，7.67(1H，t，J＝7.8Hz)，7.84-8.00(2H，m)，8.01(1H，s)，10.28(3H，brs)。
实施例79
3-[(2S，4S)-4-(4-三氟甲基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例10的标题化合物1.81g及4-(三氟甲基)苯甲醛1.05g，通过与实施例63(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-三氟甲基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷1.69g。
(2)将上述化合物488mg溶解于2.12mL的乙酸乙酯中，然后加入1.33mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末375mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.32(1H，m)，2.86-3.00(1H，m)，2.50(1H，t，J＝1.8Hz)，2.51(1H，t，J＝1.8Hz)，3.50-4.02(5H，m)，4.32(2H，s)，4.41-4.80(3H，m)，7.78-7.92(4H，m)，10.35(3H，brs)。
实施例80
3-{(2S，4S)-4-[双(4-氰基苯甲基)]氨基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物0.904g、4-氰基苄基溴1.29g及二异丙基乙胺1.57mL溶解于9mL的N-甲基-2-吡咯烷酮，室温下搅拌18小时。然后在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[双(4-氰基苯甲基)]氨基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷1.27g。
(2)将上述化合物1.13g溶解于4.24mL的乙酸乙酯中，然后加入2.65mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的褐色粉末444mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.94(1H，m)，2.57-2.79(1H，m)，3.00-3.95(1 1H，m)，4.39-4.75(3H，m)，7.55(4H，d，J＝8.1Hz)，7.79(4H，d，J＝8.1Hz)，8.78(1H，brs)，10.19(1H，brs)。
实施例81
3-[(2S，4S)-4-(4-咪唑基甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例10的标题化合物904mg及4-咪唑羧基醛288mg，通过与实施例63(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-咪唑基甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷221mg。
(2)将上述化合物221mg溶解于1.16mL的乙酸乙酯中，然后加入0.72mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。过滤析出的固体，通过用乙醇清洗后得到标题化合物的白色粉末7.7mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.26(1H，m)，2.88-4.10(8H，m)，4.25-4.80(5H，m)，7.82(1H，s)，9.07(1H，brs)。
实施例82
3-{(2S，4S)-4-[N-苄基-N-(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷[实施例58(1)的生成物]305mg溶解于10mL的DMF中，在冰冷下加入叔丁醇钠93mg，搅拌10分钟后，加入苄基溴94μl，室温下搅拌3天，在反应液中加入105的柠檬酸，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-{(2S，4S)-4-[N-苄基-N-(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色固体202mg。
(2)将上述化合物196mg溶解于2mL的乙酸乙酯中，然后加入0.5mL的4mol/L的盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌17小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的淡黄色粉末112mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.91-1.99(1H，m)，2.69-2.76(1H，m)，3.00-3.11(2H，m)，3.28-3.34(1H，m)，3.41-3.48(1H，m)，3.58-3.90(2H，m)，4.41-4.47(1H，m)，4.58-4.81(4H，m)，5.43-5.48(1H，m)，6.65(1H，d，J＝9.0Hz)，7.17-7.38(5H，m)，7.88(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，8.54(1H，d，J＝2.1Hz)，8.84(1H，brs)，10.21(1H，brs)。
实施例83
3-[(2S，4S)-4-(1-吲哚基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例13的标题化合物950mg及噻唑烷0.27mL溶解于20mL的DMF中，依次加入HOBT666mg及EDC的盐酸盐666mg，室温下搅拌4小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-[(2S，4S)-4-(1-吲哚基)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体978mg。
(2)用上述化合物665mg，通过与实施例68(2)相同的方法，制备标题化合物的红色粉末486mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.14-2.28(1H，m)，2.98-3.18(4H，m)，3.4-3.97(3H，m)，4.43-4.87(3H，m)，5.38-5.55(1H，m)，6.55(1H，d，J＝3.30Hz)，7.07(1H，t，J＝7.1Hz)，7.20(1H，d，J＝7.1Hz)，7.48-7.63(3H，m)，9.25(1H，brs)，10.45(1H，brs)。
实施例84
3-[(2S，4S)-4-(1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物601mg及吲哚满0.27mL，通过实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体460mg。
(2)用上述化合物436mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末373mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83-1.97(1H，m)，2.62-2.77(1H，m)，2.88(2H，t，J＝8.2Hz)，3.04(1H，t，J＝7.0Hz)，3.12(1H，t，J＝6.2Hz)，3.20-3.95(6H，m)，4.40-4.78(4H，m)，6.56-6.68(2H，m)，6.98-7.09(2H，m)，8.84(1H，brs)，10.31(1H，brs)。
实施例85
1-[(2S，4S)-4-(1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例14的标题化合物565mg及吲哚满0.27mL，通过实施例70(1)相同的方法制备1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]吡咯烷的白色固体653mg。
(2)用上述化合物648mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末491mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.97(5H，m)，2.60-2.72(1H，m)，2.88(2H，t，J＝8.2Hz)，3.218-3.60(8H，m)，4.40-4.55(2H，m)，4.40-4.55(2H，m)，6.56-6.67(2H，m)，6.98-7.09(2H，m)，8.75(1H，brs)，10.41(1H，brs)。
实施例86
3-[(2S，4S)-4-(5-硝基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及5-硝基吲哚满295mg，通过实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-硝基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的油状物153mg。
(2)用上述化合物153mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的黄色粉末116mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.92-2.06(1H，m)，2.67-2.80(1H，m)，3.00-3.17(4H，m)，3.27-3.94(6H，m)，4.42-4.78(4H，m)，6.62(1H，d，J＝8.9Hz)，7.87(1H，d，J＝2.3Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，9.1(1H，brs)，10.02(1H，brs)。
实施例87
3-[(2S，4S)-4-(6-硝基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及6-硝基吲哚满296mg，通过实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(6-硝基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的油状物188mg。
(2)用上述化合物188mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的红褐色粉末80mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.84-2.00(1H，m)，2.64-2.77(1H，m)，3.00-3.17(4H，m)，3.22-3.92(6H，m)，4.41-4.77(4H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝7.9，1.9Hz)，8.94(1H，brs)，10.12(1H，brs)。
实施例88
3-[(2S，4S)-4-(5-甲氧基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物751mg及5-甲氧基吲哚满410mg，通过实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-甲氧基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体1010mg。
(2)用上述化合物326mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末262mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.95(1H，m)，2.62-2.75(1H，m)，2.86(2H，t，J＝7.9Hz)，3.04(1H，t，J＝7.0Hz)，3.12(1H，t，J＝6.2Hz)，3.17-3.52(4H，m)，3.65(3H，s)，3.66-4.08(6H，m)，4.28-4.77(4H，m)，6.54(1H，d，J＝8.5Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，6.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.83(1H，brs)，10.40(1H，brs)。
实施例89
3-[(2S，4S)-4-(5-羟基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物872mg及5-羟基吲哚满390mg，通过实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-羟基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的淡褐色固体538mg。
(2)用上述化合物163mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末101mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.00(1H，m)，2.63-2.78(1H，m)，2.88(2H，t，J＝7.7Hz)，3.04(1H，t，J＝6.6Hz)，3.12(1H，t，J＝6.2Hz)，3.24-3.95(6H，m)，4.27-4.76(4H，m)，6.51-6.68(3H，m)，8.96(1H，brs)，10.43(1H，brs)。
实施例90
3-[(2S，4S)-4-(5-乙酰氧基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-羟基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷[实施例89(1)的生成物]174mg及乙酰氯50μl，通过实施例50(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-4-(5-乙酰氧基-1-吲哚满基)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的油状物136mg。
(2)用上述化合物136mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的淡褐色粉末77mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83-1.96(1H，m)，2.20(3H，s)，2.63-2.77(1H，m)，2.89(2H，t，J＝8.1Hz)，3.05(1H，t，J＝6.8Hz)，3.12(1H，t，J＝6.2Hz)，3.18-3.53(4H，m)，3.61-3.93(2H，m)，4.36-4.77(4H，m)，6.56(1H，d，J＝8.4Hz)，6.76(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，6.83(1H，d，J＝2.3Hz)，8.91(1H，brs)，10.19(1H，brs)。
实施例91
3-[(2S，4S)-4-(5-苯甲酸基-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例89(1)的生成物199mg及苯甲酰氯83μl，通过实施例50(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-4-(5-苯甲酸基-1-吲哚满基)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的淡褐色固体173mg。
(2)用上述化合物173mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的淡褐色粉末116mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.84-1.98(1H，m)，2.66-2.78(1H，m)，2.93(2H，t，J＝8.3Hz)，3.05(1H，t，J＝6.7Hz)，3.13(1H，t，J＝6.2Hz)，3.23-3.56(4H，m)，3.6-3.95(2H，m)，4.42-4.78(4H，m)，6.62(1H，d，J＝8.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，6.99(1H，d，J＝2.2Hz)，7.60(2H，t，J＝7.5Hz)，7.74(1H，t，J＝7.5Hz)，8.10(2H，d，J＝7.5Hz)，8.93(1H，brs)，10.37(1H，brs)。
实施例92
3-[(2S，4S)-4-(5-氟-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物496mg及5-氟吲哚满200mg，通过实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-氟-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的淡褐色固体492mg。
(2)用上述化合物487mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末357mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.95(1H，m)，2.62-2.75(1H，m)，2.88(2H，t，J＝8.2Hz)，3.04(1H，t，J＝7.0Hz)，3.11(1H，t，J＝6.2Hz)，3.18-3.52(4H，m)，3.60-3.94(2H，m)，4.35-4.78(4H，m)，6.55(1H，dd，J＝8.8，4.3Hz)，6.85(1H，td，J＝8.8，2.6Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.5，2.6Hz)，8.90(1H，brs)，10.44(1H，brs)。
实施例93
3-[(2S，4S)-4-(5-氯-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物665mg及5-氯吲哚满340mg，通过实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-氯-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体393mg。
(2)用上述化合物389mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末242mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.95(1H，m)，2.62-2.74(1H，m)，2.90(2H，t，J＝8.3Hz)，3.04(1H，t，J＝7.1Hz)，3.12(1H，t，J＝6.2Hz)，3.18-3.52(4H，m)，3.60-3.94(2H，m)，4.38-4.77(4H，m)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.11(2H，m)，8.86(1H，brs)，10.38(1H，brs)。
实施例94
3-[(2S，4S)-4-(5-溴-1-吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物0.901g及5-溴吲哚满0.713g，通过实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-4-(5-溴-1-吲哚满基)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体1.31g。
(2)用上述化合物340mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的淡红色粉末251mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.82-1.96(1H，m)，2.62-2.74(1H，m)，2.91(2H，t，J＝8.3Hz)，3.04(1H，t，J＝7.0Hz)，3.12(1H，t，J＝6.2Hz)，3.18-3.54(4H，m)，3.62-3.93(2H，m)，4.37-4.77(4H，m)，6.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.15-7.24(2H，m)，8.91(1H，brs)，10.27(1H，brs)。
实施例95
3-[(2S，4S)-4-(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及1，2，3，4-四氢喹啉0.23mL，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(1，2，3，4-四氢-1-喹啉基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的油状物100mg。
(2)用上述化合物100mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的淡红色粉末60mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.97(3H，m)，2.59-2.73(3H，m)，3.02-3.5(6H，m)，3.62-3.94(2H，m)，4.42-4.86(4H，m)，6.57(1H，d，J＝7.2Hz)，6.80(1H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，d，J＝7.2Hz)，6.97-7.07(1H，m)，8.84(1H，brs)，10.04(1H，brs)。
实施例96
3-[(2S，4S)-4-(2-异吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物1.49g溶解于50mL的DMF中，然后加入碳酸钾2.04g及α，α-二溴邻二甲苯1.37g，室温下搅拌18小时。然后向反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(2-异吲哚满基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的淡褐色固体1.26g。
(2)用上述化合物910mg，通过与实施例1相同的方法，制备标题化合物的褐色粉末730mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.14(1H，m)，2.88-2.96(1H，m)，3.05-3.17(2H，m)，3.42-4.02(5H，m)，4.44-4.75(7H，m)，7.31-7.37(4H，m)。
实施例97
3-[(2S，4S)-4-(N-甲基苯胺基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及N-甲基苯胺0.22mL，通过实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(N-甲基苯胺基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体274mg。
(2)用上述化合物216mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末149mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83-1.98(1H，m)，2.56-2.69(1H，m)，2.82(3H，s)，3.05(1H，t，J＝6.9Hz)，3.11(1H，t，J＝6.2Hz)，3.20-3.32(1H，m)，3.36-3.50(1H，m)，3.62-4.0(4H，m)，4.43-4.82(4H，m)，6.85(1H，t，J＝7.5Hz)，7.02(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，t，J＝7.5Hz)，8.89(1H，brs)，10.44(1H，brs)。
实施例98
3-{(2S，4S)-4-[N-(5-氰基-2-吡啶基)-N-甲基氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用实施例58(1)的生成物313mg及碘化甲烷0.22mL，通过实施例82(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-(5-氰基-2-吡啶基)N-甲基氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末200mg。
(2)用上述化合物198mg，通过与实施例5(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末165mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.91-1.99(1H，m)，2.62-2.70(1H，m)，2.98(3H，s)，3.00-3.13(2H，m)，3.30-3.34(2H，m)，3.65-3.93(2H，m)，4.45-4.77(3H，m)，5.51-5.57(1H，m)，6.84(1H，d，J＝9.0Hz)，7.94(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.52(1H，d，J＝2.4Hz)，8.93(1H，brs)，10.22(1H，brs)。
实施例99
3-{(2S，4S)-4-[N-(3-氰基苯甲基)-N-甲基氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-氰基苯甲基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷[实施例78(1)的生成物]313mg，通过与实施例64(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-(3-氰基苯甲基)-N-甲基氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的油状物598mg。
(2)将上述化合物571mg溶解于2.65mL的乙酸乙酯中，然后加入1.66mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过虑析出的固体，得到标题化合物的白色粉末377mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.42(1H，m)，2.57(3H，brs)，2.80-3.20(3H，m)，3.55-4.10(5H，m)，4.20-4.85(5H，m)，7.68(1H，t，J＝7.8Hz)，7.88-8.05(2H，m)，8.14(1H，brs)，9.12(1H，brs)，10.70(1H，brs)。
实施例100
3-{(2S，4S)-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(2-丙基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例63(1)的生成物833mg及丙酮，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(2-丙基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷818mg。
(2)将上述化合物792mg溶解于3.47mL的乙酸乙酯中，然后加入2.16mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过虑析出的固体，得到标题化合物的白色粉末637mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.90-1.60(6H，m)，1.95-2.45(1H，m)，2.65-3.20(3H，m)，3.40-4.90(11H，m)，7.50-8.30(4H，m)。
实施例101
3-{(2S，4S)-4-[N-丁基-N-(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例63(1)的生成物833mg及正丁醛216mg，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-丁基-N-(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷837mg。
(2)将上述化合物830mg溶解于3.51mL的乙酸乙酯中，然后加入2.20mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过虑析出的固体，得到标题化合物的淡黄色粉末607mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80(3H，t，J＝7.2Hz)，1.82(2H，quint，J＝6.9Hz)，1.30-1.90(2H，m)，2.10-2.50(1H，m)，2.60-3.24(5H，m)，3.54-4.87(9H，m)，7.60-8.20(4H，m)。
实施例102
3-{(2S，4S)-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(2-羟乙基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将实施例63(1)的生成物1.67g溶解于12mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，然后加入2-溴乙醇1.42mL及二异丙基乙胺2.09mL，80℃下搅拌两天。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(2-羟乙基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷0.480g。
(2)将上述化合物480mg溶解于2.08mL的乙酸乙酯中，然后加入1.04mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过虑析出的固体，得到标题化合物的褐色粉末351mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-1.97(1H，m)，2.02-2.33(2H，m)，2.70-4.80(14H，m)，7.60-8.00(4H，m)，9.00(1H，brs)，10.50(1H，brs)。
实施例103
3-{(2S，4S)-4-[N-羧甲基-N-(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·三氟乙酸盐的合成：
(1)用实施例58(1)的生成物461mg溴乙酸叔丁酯2.02μL，通过与实施例82(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-叔丁氧羰基甲基-N-(5-氰基-2-吡啶基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色粉末344mg。
(2)用上述化合物340mg，通过与实施例1相同的方法合成，然后再通过HPLC精制后，得到标题化合物的白色固体118mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.93-1.98(1H，m)，2.66-2.69(1H，m)，3.04-3.12(2H，m)，3.27-3.31(1H，m)，3.40-3.45(1H，m)，3.62-3.87(2H，m)，4.32(2H，s)，4.44-4.71(3H，m)，5.23(1H，m)，6.81(1H，d，J＝7.3Hz)，7.95(1H，dd，J＝7.3，2.3Hz)，8.51(1H，d，J＝2.3Hz)。
实施例104
3-{(2S，4S)-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(乙氧基羰基甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将实施例63(1)的生成物0.833g溶解于6mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，然后加入溴代乙酸乙酯0.333mL及二异丙基乙胺1.05mL，室温下搅拌18小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(乙氧基羰基甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的油状物1.01g。
(2)将上述化合物976mg溶解于3.88mL的乙酸乙酯中，然后加入2.43mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过虑析出的固体，得到标题化合物的白色粉末630mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.67-1.90(1H，m)，2.56-2.75(1H，m)，2.94-3.22(3H，m)，3.25-4.00(8H，m)，4.07(2H，q，J＝7.1Hz)，4.34-4.78(3H，m)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，8.80(1H，brs)，10.40(1H，brs)。
实施例105
3-{(2S，4S)-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(异丙氧基羰基甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例63(1)的生成物0.833g及溴乙酸异丙酯0.259mL，通过与实施例104(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(异丙氧基羰基甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的油状物0.967g。
(2)将上述化合物966mg溶解于3.74mL的乙酸乙酯中，然后加入1.87mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下搅拌8小时。通过过虑析出的固体，得到标题化合物的白色粉末641mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.18(6H，d，J＝6.0Hz)，1.65-1.84(1H，m)，2.55-2.74(1H，m)，2.95-3.16(3H，m)，3.22-3.47(3H，m)，3.50-3.98(5H，m)，4.39-4.80(3H，m)，4.91(1H，quint，J＝6.3Hz)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，8.70(1H，brs)，10.25(1H，brs)。
实施例106
3-{(2S，4S)-4-[N-(苄基氧羰基甲基)-N-(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例63(1)的生成物0.833g溴乙酸苄酯0.317mL，通过与实施例104(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-4-[N-(苄基氧羰基甲基)-N-(4-氰基苯甲基)氨基]-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的油状物0.992g。
(2)将上述化合物992mg溶解于3.51mL的乙酸乙酯中，然后加入1.76mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下搅拌8小时。通过过虑析出的固体，得到标题化合物的白色粉末680mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67-1.85(1H，m)，2.53-2.71(1H，m)，2.94-3.20(3H，m)，3.20-4.00(8H，m)，4.37-4.80(3H，m)，5.11(2H，s)，7.29-7.45(5H，m)，7.50(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz)，8.75(1H，brs)，10.15(1H，brs)。
实施例107
3-{(2S，4S)-4-[N-羧甲基-N-(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2三氟乙酸盐的合成：
(1)用实施例63(1)的生成物0.833g及溴乙酸叔丁酯0.443mL，通过与实施例104(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-叔丁氧羰基甲基-N-(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷0.990g。
(2)将上述化合物881mg溶解于3.06mL的乙酸乙酯中，然后加入6.91mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下搅拌3天。通过HPLC精制析出的固体，得到标题化合物的白色粉末141mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.84(1H，m)，2.57-2.74(1H，m)，2.96-3.19(3H，m)，3.22-4.00(8H，m)，4.37-4.72(3H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.81(2H，d，J＝8.1Hz)，8.77(1H，brs)，9.63(1H，brs)。
实施例108
3-{(2S，4S)-4-[N-(4-氨基甲酰基苯甲基)-N-(羧甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2三氟乙酸盐的合成：
在实施例107(2)的HPLC精制时，作为淡黄色粉末所得到的标题化合物的淡黄色粉末41mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.67-1.90(1H，m)，2.56-2.79(1H，m)，2.90-4.20(11H，m)，4.36-4.74(3H，m)，7.34(3H，brs)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，7.96(1H，brs)，8.80(1H，brs)，9.60(1H，brs)。
实施例109
3-{(2S，4S)-4-[N-氨基甲酰基甲基-N-(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例63(1)的生成物0.833g及2-溴乙酰胺0.276mL，通过与实施例104(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-氨基甲酰基甲基-N-(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷0.599g。
(2)将上述化合物599mg溶解于2.53mL的乙酸乙酯中，然后加入1.27mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下搅拌6小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末416mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.99(1H，m)，2.62-2.83(1H，m)，2.90-4.10(11H，m)，4.25-4.80(3H，m)，7.22(1H，brs)，7.44(1H，brs)，7.64(2H，d，J＝8.1Hz)，7.84(2H，d，J＝8.4Hz)，8.82(1H，brs)，10.35(1H，brs)。
实施例110
3-[(2S，4S)-4-苯甲酰胺基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的合成：
(1)用参考例10的标题化合物499mg及苯甲酰氯202μL，通过与与参考例7相同的方法制备3-[(2S，4S)-4-苯甲酰胺基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末652mg。
(2)用上述化合物648mg，通过与实施例5(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末250mg。
1H-NMR(500Hz，DMSO-d6)δ1.76-1.81(1H，m)，2.33-2.39(1H，m)，2.91-3.09(5H，m)，3.63-3.95(3H，m)，4.34-4.70(3H，m)，7.44-7.53(3H，m)，7.80-7.82(2H，m)，8.38(1H，brs)。
实施例111
3-[(2S，4S)-4-(4-氰基苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用参考例10的标题化合物543mg及4-氰基苯甲酰氯313mg，通过与与参考例7相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末804mg。
(2)用上述化合物798mg，通过与实施例5(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末513mg。
1H-NMR(500Hz，DMSO-d6)δ2.01-2.06(1H，m)，2.81-2.86(1H，m)，3.03-3.14(2H，m)，3.36-3.50(2H，m)，3.65-3.94(2H，m)，4.45-4.75(4H，m)，7.98-8.06(4H，m)，8.86(1H，brs)，9.07-9.12(1H，m)，10.49(1H，brs)。
实施例112
3-[(2S，4S)-4-(5-氯-2-硝基苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用参考例10的标题化合物495mg及5-氯-2-硝基苯甲酸300mg，通过与参考例9相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(5-氯-2-硝基苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末340mg。
(2)用上述化合物338mg，通过与实施例5(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末272mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88-1.99(1H，m)，2.79-2.88(1H，m)，3.04-3.15(2H，m)，3.26-3.36(1H，m)，3.47-3.94(3H，m)，4.44-4.75(4H，m)，7.80-7.84(2H，m)，8.11-8.14(1H，m)，9.09-9.12(1H，m)，9.50(2H，brs)。
实施例113
3-[(2S，4S)-4-(2，4-二氯苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用参考例10的标题化合物440mg及2，4-二氯苯甲酸254mg，通过与与参考例9相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(2，4-二氯苯甲酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末356mg。
(2)用上述化合物356mg，通过与实施例5(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末211mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86-1.99(1H，m)，2.79-2.88(1H，m)，3.04-3.14(2H，m)，3.26-3.31(1H，m)，3.47-3.95(3H，m)，4.43-4.75(4H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.71(1H，s)，8.84-8.88(1H，m)，9.70(1H，brs)。
实施例114
3-{(2S，4S)-4-[(3-硝基苯基)乙酰基]氨基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用参考例10的标题化合物370mg及3-硝基苯基醋酸201mg，通过与参考例9相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[(3-硝基苯基)乙酰基]氨基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末516mg。
(2)用上述化合物515mg，通过与实施例5(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末427mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.86-1.93(1H，m)，2.74-2.78(1H，m)，3.04-3.14(3H，m)，3.40-3.44(1H，m)，3.63(2H，s)，3.63-3.89(2H，m)，4.36-4.70(4H，m)，7.60-7.63(1H，m)，7.72(1H，d，J＝7.7Hz)，8.12(1H，d，J＝8.2Hz)，8.15(1H，s)，8.65-8.68(1H，m)。
实施例115
3-[(2S，4S)-4-(反-3-三氟甲基肉桂酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用参考例10的标题化合物338mg及3-三氟甲基肉桂酰氯201mg，通过与与参考例7相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(反-3-三氟甲基肉桂酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末274mg。
(2)用上述化合物270mg，通过与实施例5(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末230mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.78-1.88(1H，m)，2.79-2.87(1H，m)，3.04-3.22(3H，m)，3.46-3.52(1H，m)，3.64-3.94(2H，m)，4.46-4.75(4H，m)，6.76(1H，d，J＝15.9Hz)，7.57(1H，d，J＝15.9Hz)，7.64-7.76(2H，m)，7.89-8.03(2H，m)，8.70-8.75(1H，m)，9.60(2H，brs)。
实施例116
3-{(2S，4S)-4-[N-(4-氰基苯酰基)-N-(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将实施例63(1)的生成物0.833g溶解于10mL的二氯甲烷中，然后加入三乙胺0.418mL及4-氰基苯甲酰氯0.331g，室温下搅拌18小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(4-氰基苯甲基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷0.956g。
(2)将上述化合物514mg溶解于1.88mL的乙酸乙酯中，然后加入1.18mL的4mol/L-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过虑析出的固体，得到标题化合物的白色粉末320mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.62-2.39(1H，m)，2.45-2.82(1H，m)，2.90-3.25(2H，m)，3.30-3.95(4H，m)，4.25-5.00(6H，m)，7.30-8.20(8H，m)。
实施例117
3-{(2S，4S)-4-[N-乙酰基-N-(5-氰基-3-吡啶基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用实施例58(1)的生成物340mg及乙酰氯72μL，通过与实施例82(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-4-[N-乙酰基-N-(5-氰基-3-吡啶基)氨基]-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末188mg。
(2)用上述化合物186mg，通过与实施例82(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末121mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.90-1.95(1H，m)，1.91(3H，s)，2.75-2.80(1H，m)，3.03-3.11(2H，m)，3.40-3.44(1H，m)，3.50-3.54(1H，m)，3.59-3.63(1H，m)，3.71-3.85(1H，m)，4.39-4.44(1H，m)，4.56-4.69(2H，m)，5.04-5.08(1H，m)，7.75(1H，d，J＝8.3Hz)，8.50(1H，dd，J＝8.3，2.1Hz)，9.01(1H，d，J＝2.1Hz)。
实施例118
3-[(2S，4S)-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物1.23g悬浊于20mL的甲苯中，然后加入邻苯二甲酸酐632mg及三乙胺60μL，加热回流5小时。在反应液中加入10％的柠檬酸，用乙酸乙酯萃取。然后依次将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-邻苯二甲酰亚胺基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体1.21g。
(2)将上述化合物362mg溶解于4mL的二氯甲烷中，然后加入2mL的三氟乙酸，室温下搅拌20小时。减压蒸馏除去溶剂后，得到标题化合物的淡黄色固体374mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.38-2.44(1H，m)，2.80-2.84(1H，m)，3.07-3.13(2H，m)，3.50-3.54(1H，m)，3.60-3.89(3H，m)，4.46-4.50(1H，m)，4.62-4.78(2H，m)，4.97-5.00(1H，m)，7.86-7.90(4H，m)，8.74(1H，brs)，9.90(1H，brs)。
实施例119
3-[(2S，4S)-4-(4-硝基邻苯二甲酰亚胺基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·三氟乙酸盐的合成：
(1)用参考例10的标题化合物2.31g及4-硝基邻苯二甲酸酐1.16g，通过与实施例118(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-硝基邻苯二甲酰亚胺基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体1.42g。
(2)用上述化合物355mg，通过与实施例118(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末298mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.40-2.45(1H，m)，2.82-2.88(1H，m)，3.06-3.14(2H，m)，3.52-3.56(1H，m)，3.62-3.89(3H，m)，4.47-4.50(1H，m)，4.62-4.78(2H，m)，5.01-5.07(1H，m)，8.15(1H，d，J＝8.2Hz)，8.51(1H，d，J＝1.9Hz)，8.65(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，9.24(2H，brs)。
实施例120
3-[(2S，4S)-4-(3-苯脲基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物401mg溶解于10mL的四氢呋喃中，然后加入苯基异氰酯167mg，室温下搅拌18小时。在反应液中加入10％的柠檬酸，用乙酸乙酯萃取。然后依次将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-苯脲基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体560mg。
(2)将上述化合物532mg溶解于2mL的三氟乙酸中，室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，得到标题化合物的褐色粉末363mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.75-1.80(1H，m)，2.75-2.80(1H，m)，3.04-3.20(3H，m)，3.43-3.47(1H，m)，3.68-3.89(2H，m)，4.40-4.71(4H，m)，6.72-6.75(1H，m)，6.91(1H，t，J＝7.4Hz)，7.21-7.24(2H，m)，7.39(2H，d，J＝7.8Hz)，8.85(1H，brs)，8.89-8.90(1H，m)，9.60(1H，brs)。
实施例121
3-{(2S，4S)-4-[3-(4-氰基苯基)脲基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成：
(1)用参考例10的标题化合物640mg及4-氰基苯基异氰酯321mg，通过与实施例120(1)相同的方法，制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[3-(4-氰基苯基)脲基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末992mg。
(2)将上述化合物978mg溶解于5mL的氯仿中，然后在溶解于3mL的三氟乙酸中，室温下搅拌8小时。减压蒸馏除去溶剂后，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，通过减压浓缩萃取液得到标题化合物的白色粉末140mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.68(1H，m)，2.22-2.32(1H，m)，2.67-2.72(1H，m)，2.91-3.11(4H，m)，3.65-3.93(3H，m)，4.13-4.16(1H，m)，4.43-4.72(2H，m)，6.47(1H，d，J＝7.2Hz)，7.56(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(2H，d，J＝8.7Hz)，9.11(1H，brs)。
实施例122
3-[(2S，4S)-4-苯磺酰胺-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将参考例10的标题化合物543mg溶解于10mL的氯仿中，然后在室温下加入4-甲基吗啉240μL及苯磺酰氯240μL，搅拌17小时。在反应液中加入10％的柠檬酸，用乙酸乙酯萃取。然后依次将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-苯磺酰胺-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末644mg。
(2)将上述化合物634mg溶解于4mL的乙酸乙酯中，然后加入1.8mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌67小时。通过过滤析出物，得到标题化合物的淡黄色粉末437mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.74(1H，m)，2.50-2.58(1H，m)，3.00-3.08(3H，m)，3.17-3.20(1H，m)，3.53-3.87(3H，m)，4.38-4.63(3H，m)，7.62-7.71(3H，m)，7.84-7.85(2H，m)，8.24-8.27(1H，m)，9.50(1H，brs)。
实施例123
3-[(2S，4S)-4-(4-氰基苯磺酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)用参考例10的标题化合物1.09g及4-氰基苯磺酰氯0.780g，通过与实施例122(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯磺酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末1.67g。
(2)用上述化合物798mg，通过与实施例122(2)相同的方法，制备标题化合物的淡黄色粉末544mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.68-1.75(1H，m)，2.53-2.59(1H，m)，3.02-3.09(3H，m)，3.23-3.28(1H，m)，3.54-3.90(3H，m)，4.40-4.64(3H，m)，8.01(2H，d，J＝8.4Hz)，8.13(2H，d，J＝8.4Hz)，8.62-8.65(1H，m)，9.93(2H，brs)。
实施例124
3-{(2S，4S)-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(4-氰基苯磺酰基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·盐酸盐的合成：
(1)将3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氰基苯磺酰基)氨基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷[实施例123(1)的生成物]856mg溶解于20mL的DMF中，然后在室温下加入碳酸钾380mg及4-氰基苄基溴400mg，搅拌4小时。在反应液中加入10％的柠檬酸，通过过滤析出物得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[N-(4-氰基苯甲基)-N-(4-氰基苯磺酰基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色固体900mg。
(2)用上述化合物900mg，通过与实施例122(2)相同的方法，得到标题化合物的淡黄色粉末800mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.54-1.60(1H，m)，2.45-2.50(1H，m)，2.79(1H，dd，J＝8.7，1.6Hz)，3.00-3.20(3H，m)，3.53-3.58(1H，m)，3.68-3.82(1H，m)，4.34-4.63(3H，m)，4.65(2H，s)，4.87-4.93(1H，m)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，8.11(2H，d，J＝8.4Hz)，8.16(2H，d，J＝8.4Hz)，8.85(1H，brs)，9.91(1H，brs)。
实施例125
3-[(2S，4S)-4-(1-吡咯烷基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物1.00g及吡咯烷0.274g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(1-吡咯烷基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体0.793g。
(2)用上述化合物791mg，通过与实施例70(2)相同的方法，得到标题化合物的白色粉末626mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.15(6H，m)，2.16-2.28(2H，m)，2.95-3.25(3H，m)，3.50-3.95(3H，m)，4.02-4.15(2H，m)，4.45-4.75(4H，m)。
实施例126
3-[(2S，4S)-4-吗啉基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物1.00g及吗啉0.319g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-吗啉基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体0.987g。
(2)用上述化合物985mg，通过与实施例70(2)相同的方法，得到标题化合物的白色粉末746mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22-2.35(2H，m)，2.90-3.50(7H，m)，3.70-4.20(5H，m)，4.46-4.83(6H，m)，9.30(1H，brs)。
实施例127
3-[(2S，4S)-4-哌啶子基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物1.00g及哌啶0.318g，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-哌啶子基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体0.908g。
(2)用上述化合物906mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末705mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.90(6H，m)，2.18-2.34(2H，m)，2.85-3.20(4H，m)，3.30-3.50(2H，m)，3.55-4.05(2H，m)，4.50-4.82(6H，m)。
实施例128
3-[(2S，4S)-4-(4-羟基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物988mg及4-羟基哌啶867mg，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-羟基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体408mg。
(2)用上述化合物408mg，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末250mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.82(2H，m)，1.84-2.05(2H，m)，2.12-2.33(2H，m)，2.85-3.55(6H，m)，3.59-4.10(6H，m)，4.45-4.78(3H，m)。
实施例129
3-[(2S，4S)-4-(3-氮杂螺[5，5]十一烷基-3-基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例12的标题化合物340mg、3-氮杂螺[5，5]十一烯210mg及0.066mL的醋酸溶解于10mL的1，2-二氯乙烷中，然后加入三乙酰氧硼氢化钠485mg，室温下搅拌17小时。将反应液加入中，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。在所得浸膏中加入乙酸乙酯，通过过滤析出物得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(3-氮杂螺[5，5]十一烷基-3-基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体141mg。
(2)将上述化合物140mg溶解于3mL的甲醇及3mL的氯仿中，然后加入1mL的4mol/L盐酸-1，4-二噁唑，室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂后，将所得浸膏通过HPLC进行精制，得到标题化合物的白色固体52mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.39-1.75(14H，m)，2.08-2.14(1H，m)，2.96-3.30(8H，m)，3.64-3.89(3H，m)，4.05-4.10(1H，m)，4.44-4.69(3H，m)，9.84(1H，brs)。
实施例130
3-[(2S，4S)-4-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸烷-8-基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物1.00g及4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸烷0.81g，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4，5]癸烷-8-基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末1.64g。
(2)用上述化合物1.64g，通过与实施例70(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末0.900g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-2.16(6H，m)，2.80-3.30(5H，m)，3.40-3.95(6H，m)，4.45-4.80(5H，m)，6.75-6.85(1H，m)，6.90-7.05(2H，m)，7.21-7.30(1H，m)。
实施例131
3-[(2S，4S)-4-(4-苯基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物461mg及4-苯基哌啶300mg，通过与实施例129(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-苯基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体118mg。
(2)用上述化合物116mg，通过与实施例129(2)相同的方法，制备标题化合物的白色粉末78mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.06(4H，m)，2.22-2.33(1H，m)，2.84-2.90(1H，m)，3.00-3.20(5H，m)，3.53-4.04(7H，m)，4.47-4.74(3H，m)，7.23-7.38(5H，m)。
实施例132
3-[(2S，4S)-4-(1，2，3，6-四氢-4-苯基-1-吡啶基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物236mg及1，2，3，6-四氢-4-苯基-1-吡啶150mg，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(1，2，3，6-四氢-4-苯基-1-吡啶基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体227mg。
(2)将上述化合物225mg溶解于4mL的二氯甲烷中，在室温下加入三氟乙酸1mL，搅拌16小时。将溶剂减压蒸馏除去后，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏溶解在乙酸乙酯中，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯，通过过虑析出物，得到标题化合物的白色粉末158mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.27-2.32(1H，m)，2.83(2H，brs)，3.03-3.16(4H，m)，3.68-4.15(8H，m)，4.48-4.75(3H，m)，6.19(1H，s)，7.32-7.41(3H，m)，7.49-7.51(2H，m)。
实施例133
3-[(2S，4S)-4-(4-对甲苯基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将参考例12的标题化合物504mg、4-(对甲苯基)哌啶353mg及醋酸0.096mL溶解于10mL的1，2-二氯乙烷中，然后加入三乙酰氧硼氢化钠710mg，室温下搅拌18小时。将反应液加入水中，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-对甲苯基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体115mg。
(2)将上述化合物114mg溶解于3mL的甲醇及3mL的氯仿中，然后加入1mL的4mol/L盐酸-1，4-二噁唑，室温下搅拌18小时。通过减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的白色粉末84mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.06(4H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.27(3H，s)，2.78-2.85(1H，m)，3.00-3..17(5H，m)，3.50-4.05(7H，m)，4.47-4.74(3H，m)，7.10-7.17(4H，m)。
实施例134
3-{(2S，4S)-4-[4-(3，4-二甲苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及4-(3，4-二甲苯基)哌啶312mg，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3，4-二甲苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体618mg。
(2)用上述化合物613mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末374mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86-2.15(4H，m)，2.18(3H，s)，2.20(3H，s)，2.22-2.37(1H，m)，2.68-2.74(1H，m)，2.93-3.25(5H，m)，3.42-4.07(7H，m)，4.44-4.77(3H，m)，6.88-7.04(2H，m)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，10.1(1H，brs)，11.91(1H，brs)。
实施例135
3-{(2S，4S)-4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物487mg及4-(2，4-二甲氧基苯基)哌啶430mg，通过与实施例133(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色固体82mg。
(2)用上述化合物82mg，通过与实施例133(2)相同的方法制备标题化合物的褐色粉末61mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.08(4H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.78-3.17(6H，m)，3.53-4.06(7H，m)，3.72(3H，s)，3.75(3H，s)，4.47-4.75(3H，m)，6.74(1H，d，J＝8.1Hz)，6.83(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.1Hz)。
实施例136
3-{(2S，4S)-4-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)哌啶335mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2，3-二氢苯并[b]呋喃-5-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色固体494mg。
(2)用上述化合物489mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末330mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.84-2.14(4H，m)，2.21-2.37(1H，m)，2.72-2.86(1H，m)，2.96-3.26(7H，m)，3.47-4.07(7H，m)，4.44-4.77(5H，m)，6.71(1H，d，J＝8.1Hz)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，7.09(1H，s)，9.9(1H，brs)，11.89(1H，brs)。
实施例137
3-{(2S，4S)-4-[4-(3，4-甲二氧苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物505mg及4-(3，4-甲二氧苯基)哌啶414mg，通过与实施例133(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3，4-甲二氧苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色固体105mg。
(2)用上述化合物105mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末61mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.04(4H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.78-2.82(1H，m)，3.00-3.17(5H，m)，3.50-4.03(7H，m)，4.47-4.76(3H，m)，5.98(2H，s)，6.70(1H，d，J＝8.1Hz)，6.82(1H，s)，6.87(1H，d，J＝8.1Hz)。
实施例138
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及4-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶326mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氟-3-甲基苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体603mg。
(2)用上述化合物597mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末441mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.90-2.16(4H，m)，2.23(3H，s)，2.25-2.38(1H，m)，2.77-2.92(1H，m)，2.96-3.26(5H，m)，3.48-4.07(7H，m)，4.46-4.78(3H，m)，7.04-7.19(3H，m)，10.5(1H，brs)，11.94(1H，brs)。
实施例139
3-{(2S，4S)-4-[4-(3，4-二氯苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物480mg及4-(3，4-二氯苯基)哌啶442mg，通过与实施例133(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3，4-二氯苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末820mg。
(2)用上述化合物820mg，通过与实施例133(2)相同的方法制备标题化合物的白色粉末654mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.10(4H，m)，2.25-2.35(1H，m)，2.89-3.20(6H，m)，3.53-4.06(7H，m)，4.47-4.77(3H，m)，7.26(1H，d，J＝8.1Hz)，7.50(1H，d，J＝3.3Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.1，3.3Hz)。
实施例140
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物503mg及4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)哌啶530mg，通过与实施例133(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体189mg。
(2)用上述化合物189mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末116mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.07-2.12(4H，m)，2.25-2.35(1H，m)，3.00-3.17(6H，m)，3.59-4.10(7H，m)，4.47-4.76(3H，m)，7.57-7.74(3H，m)。
实施例141
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-萘基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物601mg及4-(1-萘基)哌啶630mg，通过与实施例133(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-萘基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色固体130mg。
(2)用上述化合物129mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的褐色粉末72mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.35(5H，m)，3.05-3.41(5H，m)，3.63-4.06(8H，m)，4.49-4.75(3H，m)，7.38-7.39(1H，m)，7.45-7.61(3H，m)，7.83-7.84(1H，m)，7.95-7.97(1H，m)，8.21-8.23(1H，m)。
实施例142
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-萘基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及4-(2-萘基)哌啶349mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-萘基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体721mg。
(2)用上述化合物616mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末206mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.40(5H，m)，2.97-3.35(6H，m)，3.54-4.15(7H，m)，4.47-4.80(3H，m)，7.40-7.57(3H，m)，7.73(1H，s)，7.86-7.97(3H，m)，10.1(1H，brs)，11.95(1H，brs)。
实施例143
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯并[b]噻嗯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及4-(2-苯并[b]噻嗯基)哌啶330mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-苯并[b]噻嗯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体531mg。
(2)用上述化合物447mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末258mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.40(5H，m)，2.96-4.10(13H，m)，4.46-4.77(3H，m)，7.23-7.42(3H，m)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.92(1H，d，J＝7.2Hz)，10.3(1H，brs)，11.95(1H，brs)。
实施例144
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-吲哚满基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将1-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮2.50g、吲哚满1.50g及醋酸0.73mL溶解于75mL的1，2-二氯乙烷中，加入三乙酰氧基硼氢化钠水溶液5.32g，室温下搅拌12小时。将反应液加入水中，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到1-叔丁氧羰基-4-(1-吲哚满基)哌啶2.82g。
(2)将上述化合物2.82g溶解于20mL的甲醇中，加入20mL的4mol/L盐酸-1，4-二噁烷，室温下搅拌12小时。将反应液加入碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂得到4-(1-吲哚满基)哌啶0.60g。
(3)用上述化合物470mg及参考例12的标题化合物700mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-吲哚满基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体449mg。
(4)用上述化合物448mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末350mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.30(5H，m)，2.85-3.25(9H，m)，3.50-4.02(8H，m)，4.52-4.81(3H，m)，4.52-4.81(3H，m)，6.51-6.60(2H，m)，6.98-7.05(2H，m)。
实施例145
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-吲哚基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物604mg及4-(1-吲哚基)哌啶403mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-吲哚基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体868mg。
(2)用上述化合物868mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末642mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.60(6H，m)，2.99-3.18(4H，m)，3.55-4.20(6H，m)，4.30-4.90(5H，m)，6.50(1H，d，J＝3.0Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.2，3.0Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.1，3.0Hz)，7.35(1H，d，J＝3.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，9.30(1H，brs)，10.00(1H，brs)。
实施例146
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-溴-1-吲哚满基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮2.81g及5-溴-1-吲哚满3.00g，通过与实施例144(1)相同的方法得到1-叔丁氧羰基-4-(5-溴-1-吲哚满基)哌啶3.34g。
(2)用上述化合物3.34g，通过与实施例144(2)相同的方法得到4-(5-溴-1-吲哚满基)哌啶1.79g。
(3)用上述化合物1.12g及参考例12的标题化合物1.20g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-4-[4-(5-溴-1-吲哚满基)哌啶子基]-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.27g。
(4)用上述化合物1.27g，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末0.850g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.76-1.98(2H，m)，2.01-2.20(2H，m)，2.21-2.35(2H，m)，2.85-3.30(9H，m)，3.11-3.45(2H，m)，3.55-4.10(5H，m)，4.55-4.85(3H，m)，6.49(1H，d，J＝8.4Hz)，7.13(1H，d，J＝1.8Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，9.25(1H，brs)。
实施例147
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-氧代-1-苯并咪唑啉基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及4-(2-氧代-1-咪唑啉基)哌啶358mg，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氧代-1-苯并咪唑啉基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体752mg。
(2)将上述化合物635mg溶解于5mL的1.5mol/L盐酸-甲醇中，室温下搅拌36小时。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中加入10mL的乙醇，通过过滤析出物得到标题化合物的淡褐色粉末352mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.83-1.98(2H，m)，2.20-2.37(1H，m)，2.72-2.93(2H，m)，2.96-3.45(5H，m)，3.52-4.10(7H，m)，4.46-4.77(4H，m)，7.00(3H，brs)，7.58(1H，brs)，10.97(1H，brs)，12.33(1H，brs)。
实施例148
3-[(2S，4S)-4-(4-苯胺基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮2.50g及苯胺1.24g，通过与实施例144(1)相同的方法得到4-苯胺基-1-叔丁氧羰基哌啶2.35g。
(2)用上述化合物2.34g，通过与实施例144(2)相同的方法制备4-苯胺基哌啶0.88g。
(3)用上述化合物320mg及参考例12的标题化合物500mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-[(2S，4S)-4-(4-苯胺基哌啶子基)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体679mg。
(4)用上述化合物678mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末469mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.45(6H，m)，2.90-3.25(6H，m)，3.30-4.25(5H，m)，4.50-4.85(4H，m)，6.95-7.50(5H，m)，9.22(1H，brs)。
实施例149
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-硝基苯基)氨基哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将4-氨基-1-叔丁氧基羰基哌嗪3.00g、4-氟硝基苯2.54g及N，N-二异丙基乙胺8.82g溶解于30mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，80℃下搅拌18小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到1-叔丁氧羰基-4-(4-硝基苯基)氨基哌啶的白色固体2.55g。
(2)将上述化合物1.00g，通过与实施例144(2)相同的方法得到4-(4-硝基苯基)氨基哌啶0.563g。
(3)用上述化合物562mg及参考例12的标题化合物761mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-硝基苯基)氨基哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色固体780mg。
(4)用上述化合物778mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的黄色粉末575mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.85-2.01(2H，m)，2.05-2.24(2H，m)，2.25-2.45(2H，m)，3.00-3.21(5H，m)，3.50-4.20(7H，m)，4.48-4.85(3H，m)，6.72(2H，d，J＝9.3Hz)，8.00(2H，d，J＝9.3Hz)，9.21(1H，brs)。
实施例150
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-三氟甲基苯基)氨基哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮2.50g及4-三氟甲基苯胺2.12g，通过与实施例144(1)相同的方法得到1-叔丁氧羰基-4-(4-三氟甲基苯基)氨基哌啶2.23g。
(2)将上述化合物2.23g，通过与实施例144(2)相同的方法得到4-(4-三氟甲基苯基)氨基哌啶1.36g。
(3)用上述化合物447mg及参考例12的标题化合物500mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-三氟甲基苯基)氨基哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色固体775mg。
(4)用上述化合物774mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末514mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-1.95(2H，m)，2.05-2.30(2H，m)，2.25-2.55(2H，m)，2.95-3.30(6H，m)，3.40-4.15(5H，m)，4.50-4.80(4H，m)，6.72(2H，d，J＝8.7Hz)，7.38(2H，d，J＝8.7Hz)，9.21(1H，brs)。
实施例151
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氯苯基)氨基哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮3.00g及4-氯苯胺1.92g，通过与实施例144(1)相同的方法得到1-叔丁氧羰基-4-(4-氯苯基)氨基哌啶2.77g。
(2)将上述化合物2.76g，通过与实施例144(2)相同的方法得到4-(4-氯苯基)氨基哌啶1.07g。
(3)用上述化合物752mg及参考例12的标题化合物500mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氯苯基)氨基哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的油状物553mg。
(4)用上述化合物550mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末416mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.65-1.99(2H，m)，2.05-2.35(3H，m)，2.95-3.25(5H，m)，3.26-4.15(8H，m)，4.48-4.82(3H，m)，6.58-6.85(2H，m)，7.08-7.20(2H，m)，9.22(1H，brs)。
实施例152
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物254mg及4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基哌啶155mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)氨基哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体225mg。
(2)用上述化合物224mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末219mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-1.99(2H，m)，2.02-2.20(2H，m)，2.21-2.45(2H，m)，2.98-3.23(5H，m)，3.75-4.20(7H，m)，4.55-4.86(3H，m)，6.55-6.62(1H，m)，7.72(1H，d，J＝9.0Hz)，8.42(1H，s)，9.22(1H，brs)。
实施例153
3-{(2S，4S)-4-[4-(N-甲基苯胺基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将3-[(2S，4S)-4-(4-苯胺基哌啶子基)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷[实施例148(3)的生成物]1.18g溶解于75mL的1，2-二氯乙烷中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠5.32g、醋酸0.73mL及37％的甲醛液5.0mL，室温下搅拌12小时。将反应液加入水中，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(N-甲基苯胺基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷967mg。
(2)用上述化合物965mg，通过与实施例70(2)相同的方法的得到标题化合物的白色色粉末618mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.75-2.35(6H，m)，2.78-3.28(9H，m)3.40-4.15(6H，m)，4.48-4.85(3H，m)，7.20-7.75(5H，m)，9.22(1H，brs)。
实施例154
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2三氟乙酸盐的合成：
(1)将参考例12的标题化合物593mg溶解于10mL的甲醇中，然后加入4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶500mg、醋酸113μL及氰基硼氢化钠124mg，室温下搅拌21小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体428mg。
(2)将上述化合物427mg溶解于10mL的蚁酸中，室温下搅拌21小时。减压蒸馏除去溶剂后，将所得浸膏通过HPLC精制后，得到标题化合物的白色粉末78mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.81-1.85(2H，m)，2.05-2.19(3H，m)，3.00-4.06(12H，m)，4.45-4.71(3H，m)，5.60(H，brs)，7.42-7.50(4H，m)。
实施例155
3-{(2S，4S)-4-[4-乙氧基羰基-4-(4-氟苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及4-乙氧基羰基-4-(4-氟苯基)哌啶441mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-乙氧基羰基-4-(4-氟苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体742mg。
(2)将上述化合物321mg溶解于4mL的甲醇中，然后加入1mL的4.6mol/L盐酸-乙醇，室温下搅拌18小时。通过过滤析出物得到标题化合物的白色粉末218mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.14(3H，t，J＝6.8Hz)，2.05-2.28(2H，m)，2.58-2.67(2H，m)，2.83-3.16(5H，m)，3.5-4.15(10H，m)，4.42-4.73(3H，m)，7.24(2H，t，J＝8.3Hz)，7.34(2H，brs)，9.1(1H，brs)，10.35(1H，brs)，11.95(1H，brs)。
实施例156
3-{(2S，4S)-4-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将1，4-二氧代-8-氮杂螺[4，5]癸烷7.88g溶解于50mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，然后依次加入二异丙基乙胺9.58mL及4-氟硝基苯7.06g，室温下搅拌2小时。将反应液加入冰水中，过滤析出的固体，得到N-(4-硝基苯基)-4-哌啶酮乙撑缩酮的黄色粉末10.06g。
(2)将上述化合物9.25g悬浊于100mL的丙酮中，然后依次加入对甲苯磺酸水合物7.32g及盐酸20mL，室温下搅拌18小时。在反应液中加入氢氧化钠水溶液，过滤析出物得到[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基的黄色粉末6.48g。
(3)用上述化合物6.17g及参考例10的标题化合物4.22g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷7.26g。
(4)将上述化合物524mg溶解于2.07mL的乙酸乙酯中，加入1.04mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出物得到标题化合物的黄色粉末406mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.79(2H，m)，2.02-2.25(3H，m)，2.88-3.01(5H，m)，3.35-3.96(5H，m)，3.96-4.28(3H，m)，4.39-4.78(3H，m)，7.08(2H，d，J＝9.6Hz)，8.07(2H，d，J＝9.3Hz)。
实施例157
3-{(2S，4S)-4-{N-甲基-N-(4-硝基苯基)-4-哌啶基}氨基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷[实施例156(3)的生成物]1.01g，通过与实施例64(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{N-甲基-N-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷1.04g。
(2)将上述化合物1.04g溶解于4mL的甲醇中，然后加入2mL的4.6mol/L盐酸-1，4-二噁烷，室温下搅拌18小时。将反应液减压浓缩，将所得的固体用乙醇清洗，得到标题化合物的黄色粉末0.555g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.50-1.90(2H，m)，1.95-2.40(3H，m)，2.68(3H，s)，2.80-3.25(5H，m)，3.25-3.98(5H，m)，4.02-4.37(3H，m)，4.40-4.75(3H，m)，7.09(2H，d，J＝9.6Hz)，8.0(2H，d，J＝9.3Hz)。
实施例158
3-{(2S，4S)-4-{N-(4-氰基苯甲基)-N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将实施例156(3)的生成物1.01g溶解于6mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，然后加入4-氰基苄溴0.392g及二异丙基乙胺1.05mL，80℃下搅拌8小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到在反应液中加入水，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{N-(4-氰基苯甲基)-N-[1-(4-硝基苯基)-4-哌啶基]氨基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色油状物0.685g。
(2)将上述化合物1.04g溶解于4.41mL的乙酸乙酯中，加入2.2mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，溶解在氯仿中，并加入0.309ml的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，过滤析出物得到标题化合物的黄色粉末0.249g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.34-2.35(5H，m)，2.45-3.20(7H，m)，3.20-4.25(8H，m)，4.35-4.80(3H，m)，7.01(2H，d，J＝9.6Hz)，7.50-7.90(4H，m)，8.03(2H，d，J＝9.3Hz)，8.87(1H，brs)，10.24(1H，brs)。
实施例159
3-[(2S，4S)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将参考例12的标题化合物450mg、1-甲基哌嗪0.20mL及醋酸0.09mL溶解于8mL的1，2-二氯乙烷中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠636mg，在室温下搅拌30小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体526mg。
(2)将上述化合物522mg溶解于25mL的甲醇中，加入25mL的4mol/L盐酸-甲醇，室温下搅拌38小时。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中加入乙酸乙酯，通过过滤析出物，得到标题化合物的白色粉末355mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.88-2.03(1H，m)，2.79(3H，s)，2.80-2.94(1H，m)，2.98-3.93(15H，m)，4.43-4.77(3H，m)，9.10(1H，brs)，10.78(1H，brs)，11.5(1H，brs)。
实施例160
3-[(2S，4S)-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及1-苯基哌嗪0.27mL，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷白色固体566mg。
(2)将上述化合物442mg溶解于10mL的1.5mol/L盐酸-甲醇，室温下搅拌20小时。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中加入乙酸乙酯，通过过滤析出物，得到标题化合物的白色粉末418mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.35(1H，q，J＝11.2Hz)，2.94-3.95(15H，m)，4.03-4.18(1H，m)，4.44-4.77(3H，m)，6.89(1H，t，J＝7.3Hz)，7.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，dd，J＝8.0，7.3Hz)，9.23(1H，brs)，10.94(1H，brs)。
实施例161
1-[(2S，4S)-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例14的标题化合物565mg及1-苯基哌嗪0.37mL，通过与实施例70(1)相同的方法制备1-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷白色固体832mg。
(2)将上述化合物700mg溶解于50mL的甲醇及50mL的氯仿中，加入1.5mol/L盐酸-甲醇50mL，室温下搅拌5天。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中加入甲醇，通过过滤析出物，得到标题化合物的白色粉末632mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.73-1.98(4H，m)，2.29(1H，q，J＝11.6Hz)，2.93-4.18(16H，m)，4.45-4.57(1H，m)，6.89(1H，t，J＝8.0Hz)，7.03(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，t，J＝8.0Hz)，9.13(1H，brs)，10.89(1H，brs)。
实施例162
3-[(2S，4S)-4-(4-苄基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将参考例12的标题化合物437mg、1-苄基哌嗪303m及醋酸0.085mL溶解于6mL的1，2-二氯乙烷中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠650mg，室温下搅拌5小时。将萃取液用饱和食盐水萃取清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-[(2S，4S)-4-(4-苄基-1-哌嗪基)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷白色固体556mg。
(2)将上述化合物546mg溶解于16mL的甲醇中，然后加入8mL的4mol/L盐酸-1，4-二噁烷，室温下搅拌15小时。通过过滤析出物，得到标题化合物的白色粉末412mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.79-1.89(1H，m)，2.76-2.84(1H，m)，2.90-3.90(15H，m)，4.35(2H，s)，4.45-4.73(3H，m)，7.45-7.47(3H，m)，7.62-7.65(2H，m)，8.99(1H，brs)，10.45(1H，brs)。
实施例163
3-[(2S，4S)-4-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物402mg及1-二苯基甲基哌嗪405mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末470mg。
(2)用上述化合物470mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末449mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.01(1H，m)，2.79-2.85(1H，m)，3.03-3.92(15H，m)，4.43-4.73(3H，m)，4.48(1H，brs)，7.30-7.44(6H，m)，7.88(1H，brs)，9.09(1H，brs)，10.50(1H，brs)。
实施例164
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物485mg及1-(4-氰基苯基)哌嗪335mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氰基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末492mg。
(2)将上述化合物492mg溶解于8mL的蚁酸中，室温下搅拌2天。减压蒸馏除去溶剂，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯，通过过滤析出物得到标题化合物的白色粉末78mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.20-2.27(1H，m)，2.95-3.16(3H，m)，3.10-4.05(13H，m)，4.47-4.74(3H，m)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝8.8Hz)，9.13(1H，brs)，10.61(1H，brs)。
实施例165
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物411mg及1-(3-三氟甲基苯基)哌嗪378mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末700mg。
(2)用上述化合物700mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末553mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25-2.36(1H，m)，3.00-4.10(16H，m)，4.47-4.77(3H，m)，7.17(1H，d，J＝7.8Hz)，7.26-7.33(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.8Hz)，9.25(1H，brs)，10.82(1H，brs)。
实施例166
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物513mg及1-(4-甲氧基苯基)哌嗪394mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末536mg。
(2)用上述化合物530mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末567mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28-2.39(1H，m)，3.00-3.17(3H，m)，3.68-4.12(13H，m)，3.17(3H，s)，4.47-4.77(3H，m)，6.89(2H，d，J＝9.0Hz)，7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，9.22(1H，brs)，11.00(1H，brs)。
实施例167
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物515mg及1-(4-羟基苯基)哌嗪366mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色固体260mg。
(2)将上述化合物259mg溶解于二氯甲烷中，加入三氟乙酸3mL，室温下搅拌16小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，在该精制物中加入4mol/L盐酸-乙酸乙酯，通过过滤析出物得到标题化合物的褐色粉末15mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.28(1H，m)，2.97-4.00(16H，m)，4.46-4.75(3H，m)，6.73(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96-6.99(2H，m)，9.18(1H，brs)，10.51(1H，brs)。
实施例168
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-硝基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将哌嗪12.9g溶解于100mL的DMF中，然后滴加2-氟硝基苯7.06g的DMF30mL，室温下搅拌3小时。将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到1-(2-硝基苯基)哌嗪的红色油状物7.7g。
(2)用上述化合物414mg和参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-硝基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的红色油状物690mg。
(3)用上述化合物690mg，通过与实施例161(2)相同的方法，得到标题化合物的黄色粉末433mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.19-2.40(1H，m)，2.90-4.24(16H，m)，4.44-4.80(3H，m)，7.27(1H，t，J＝7.5Hz)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，7.68(1H，t，J＝7.2Hz)，7.92(1H，d，J＝8.1Hz)。
实施例169
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物465mg及1-(4-硝基苯基)哌嗪385mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色粉末688mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.79-1.99(1H，m)，2.38-2.52(1H，m)，2.52-2.74(4H，m)，2.75-3.22(3H，m)，3.25-3.50(5H，m)，3.60-4.20(3H，m)，4.36-4.82(3H，m)，6.82(2H，d，J＝9.4Hz)，8.12(2H，d，J＝9.4Hz)。
(2)用上述化合物560mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的黄色粉末511mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23-2.32(1H，m)，2.95-3.17(3H，m)，3.57-4.04(13H，m)，4.47-4.76(3H，m)，7.15(2H，d，J＝9.3Hz)，8.12(2H，d，J＝9.3Hz)，9.19(1H，brs)，10.68(1H，brs)；[α]D 24-35(c1.0，H2O)。
实施例170
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物409mg及1-(4-氟苯基)哌嗪300mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氟苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体404mg。
(2)用上述化合物402mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末371mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28-2.39(1H，m)，3.00-4.10(16H，m)，4.47-4.76(3H，m)，7.02-7.14(4H，m)，9.20(1H，brs)，10.79(1H，brs)。
实施例171
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物430mg及1-(2-氯苯基)哌嗪338mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末687mg。
(2)用上述化合物687mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末531mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28-2.38(1H，m)，2.97-4.15(16H，m)，4.47-4.77(3H，m)，7.12(1H，td，J＝4.8，1.5Hz)，7.21(1H，dd，J＝4.8，1.5Hz)，7.35(1H，td，J＝8.1，1.5Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，9.30(1H，brs)，10.15(1H，brs)。
实施例172
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物476mg及1-(3-氯苯基)哌嗪374mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体495mg。
(2)用上述化合物494mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末426mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22-2.32(1H，m)，2.97-4.06(16H，m)，4.47-4.76(3H，m)，6.88(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，7.07(1H，d，J＝1.8Hz)，7.27(1H，t，J＝8.1Hz)，9.24(1H，brs)。
实施例173
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物473mg及1-(4-氯苯基)哌嗪372mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氯苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体564mg。
(2)用上述化合物554mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末533mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.25-2.35(1H，m)，2.98-3.94(15H，m)，4.04-4.10(1H，m)，4.45-4.75(3H，m)，7.05(2H，d，J＝9.0Hz)，7.30(2H，d，J＝9.0Hz)，9.19(1H，brs)，10.63(1H，brs)。
实施例174
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物332mg及1-(4-溴苯基)哌嗪300mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-溴苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体390mg。
(2)用上述化合物388mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末341mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.18-2.27(1H，m)，2.95-4.06(16H，m)，4.47-4.74(3H，m)，6.98(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(2H，d，J＝8.8Hz)，9.15(1H，brs)，10.50(1H，brs)。
实施例175
3-{(2S，4S)-4-[4-(3，4-二氰基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物561mg及1-(3，4-二氰基苯基)哌嗪475mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3，4-二氰基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色粉末945mg。
(2)用上述化合物935mg，通过与实施例167(2)相同的方法得到标题化合物的淡黄色粉末508mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.28(1H，m)，2.93-3.90(16H，m)，4.46-4.75(3H，m)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.72(1H，d，J＝2.7Hz)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz)，9.19(1H，brs)，10.63(1H，brs)。
实施例176
3-{(2S，4S)-4-[4-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物540mg及1-(3，4-二氯苯基)哌嗪500mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3，4-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体540mg。
(2)用上述化合物540mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色固体503mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22-2.32(1H，m)，2.97-4.06(16H，m)，4.47-4.76(3H，m)，7.03(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.27(1H，d，J＝2.7Hz)，7.46(1H，d，J＝9.0Hz)，9.20(1H，brs)，10.70(1H，brs)。
实施例177
3-{(2S，4S)-4-[4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物481mg及1-(3，5-二氯苯基)哌嗪444mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3，5-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体523mg。
(2)用上述化合物520mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末442mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.30(1H，m)，2.97-4.06(16H，m)，4.47-4.75(3H，m)，6.97(1H，s)，7.07(2H，s)，9.20(1H，brs)，10.60(1H，brs)。
实施例178
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物440mg及1-(4-硝基-1-萘基)哌嗪414mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-硝基-1-萘基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色粉末600mg。
(2)用上述化合物596mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的淡黄色粉末449mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.29-2.39(1H，m)，3.00-3.18(3H，m)，3.57-4.17(13H，m)，4.48-4.78(3H，m)，7.29(1H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，t，J＝7.8Hz)，7.83(1H，t，J＝7.8Hz)，8.27(1H，d，J＝8.4Hz)，8.36(1H，d，J＝8.4Hz)，8.52(1H，d，J＝8.7Hz)，9.20(1H，brs)，10.60(1H，brs)。
实施例179
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物426mg及1-(2-吡啶基)哌嗪0.26mL，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体375mg。
(2)用上述化合物374mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末466mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.26-2.37(1H，m)，3.00-3.16(3H，m)，3.43-4.06(13H，m)，4.47-4.78(3H，m)，6.98(1H，t，J＝6.0Hz)，7.35(1H，d，J＝9.0Hz)，7.96(1H，td，J＝9.0，1.5Hz)，8.13(1H，dd，J＝6.0，1.5Hz)，9.23(1H，brs)，10.98(1H，brs)。
实施例180
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物601mg及1-(4-吡啶基)哌嗪326mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷366mg。
(2)用上述化合物366mg，通过与实施例161(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末133mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.30(1H，m)，2.79-4.30(16H，m)，4.40-4.80(3H，m)，7.32(2H，d，J＝7.5Hz)，8.34(2H，d，J＝7.2Hz)，9.15(1H，brs)，10.80(1H，brs)，14.00(1H，brs)。
实施例181
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物494mg及1-(4-氰基-2-吡啶基)哌嗪371mg，通过与实施例154(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体431mg。
(2)用上述化合物424mg，通过与实施例167(2)相同的方法得到标题化合物的淡黄色粉末194mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.32-2.39(1H，m)，3.00-3.16(3H，m)，3.25-4.07(13H，m)，4.48-4.75(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝5.1，0.8Hz)，7.50(1H，d，J＝0.8Hz)，8.36(1H，d，J＝5.1Hz)，9.22(1H，brs)，10.91(1H，brs)。
实施例182
1-{(2S，4S)-4-[4-(4-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例14的标题化合物527mg及1-(4-氰基-2-吡啶基)哌嗪422mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到1-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色固体502mg。
(2)用上述化合物491mg，通过与实施例167(2)相同的方法得到标题化合物的淡黄色粉末134mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.83-1.96(4H，m)，2.25-2.30(1H，m)，2.98-3.02(1H，m)，3.20-3.56(10H，m)，3.70-3.72(2H，m)，4.04-4.08(1H，m)，4.30-4.54(2H，m)，4.50-4.54(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝5.1，0.8Hz)，7.50(1H，d，J＝0.8Hz)，8.36(1H，d，J＝5.1Hz)，9.12(1H，brs)，10.73(1H，brs)。
实施例183
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物740mg及1-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪516mg，通过与实施例154(1)相同的方法制备得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末772mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.86-1.98(1H，m)，2.45-2.60(5H，m)，2.83-3.25(3H，m)，3.31-3.39(1H，m)，3.60-3.79(5H，m)，3.81-3.99(2H，m)，4.40-4.85(3H，m)，6.58(1H，d，J＝9.0Hz)，7.61(1H，dd，J＝9.0，2.1Hz)，8.40(1H，d，J＝2.1Hz)。
(2)用上述化合物744mg，通过与实施例167(2)相同的方法得到标题化合物的淡黄色粉末202mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28-2.39(1H，m)，2.97-3.16(3H，m)，3.35-4.10(13H，m)，4.47-4.76(3H，m)，7.11(1H，d，J＝9.3Hz)，7.98(1H，dd，J＝9.3，2.1Hz)，8.57(1H，d，J＝2.1Hz)，9.25(1H，brs)，10.91(1H，brs)；[α]D 23-32(c1.0，H2O)。
实施例184
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将哌嗪12.9g悬浊于130mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，滴下2-氯-5-三氟甲基吡啶9.08g的N-甲基-2-吡咯烷酮30mL，室温下搅拌18小时。将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用水清洗或，干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪的白色固体11.5g。
(2)用上述化合物462mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的油状物379mg。
(3)用上述化合物368mg，通过与实施例161(2)相同的方法制备得到标题化合物的白色粉末276mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.48(1H，m)，2.87-5.00(19H，m)，7.14(1H，d，J＝9.0Hz)，7.92(1H，dd，J＝9.3，2.4Hz)，8.49(1H，d，J＝0.6Hz)。
实施例185
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用2-氯-5-硝基吡啶7.39g，通过与实施例184(1)相同的方法得到1-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪的黄色粉末9.3g。
(2)用上述化合物416mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色粉末754mg。
(3)用上述化合物693mg，通过与实施例161(2)相同的方法得到标题化合物的黄色粉末475mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.34(1H，m)，2.75-4.10(16H，m)，4.40-4.80(3H，m)，7.09(1H，d，J＝9.6Hz)，8.32(1H，dd，J＝9.6，3.0Hz)，9.01(1H，d，J＝3.0Hz)，9.18(1H，brs)，10.50(1H，brs)。
实施例186
1-{(2S，4S)-4-[4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}吡咯烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-(5-硝基-2-吡啶基)哌嗪[实施例185(1)的生成物]625mg及参考例14的标题化合物565mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到1-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-硝基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}吡咯烷的黄色粉末632mg。
(2)将上述化合物522mg溶解于10mL的甲醇及2.5mL的氯仿中，加入5mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。将反应液减压浓缩后，将反应液用乙醇将清洗，得到标题化合物的黄色粉末395mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.70-2.04(4H，m)，2.09-2.36(1H，m)，2.86-3.07(1H，m)，3.20-5.00(14H，m)，7.11(1H，d，J＝9.6Hz)，8.33(1H，dd，J＝9.6，3.0Hz)，9.02(1H，d，J＝2.7Hz)，9.11(1H，brs)，10.80(1H，brs)。
实施例187
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物340mg及1-(5-氯-2-吡啶基)哌嗪268mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体421mg。
(2)用上述化合物418mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末262mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.62-2.31(1H，m)，2.97-4.40(16H，m)，4.47-4.73(3H，m)，7.03(1H，d，J＝9.1Hz)，7.71(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，8.18(1H，d，J＝2.5Hz)，9.18(1H，brs)，10.57(1H，brs)。
实施例188
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物488mg及1-(2-喹啉基)哌嗪416mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体724mg。
(2)用上述化合物720mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末560mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.30(1H，m)，2.96-4.40(13H，m)，4.47-4.76(3H，m)，7.50(1H，t，J＝7.5Hz)，7.60(1H，d，J＝9.6Hz)，7.77(1H，d，J＝7.8Hz)，7.93(1H，t，J＝7.5Hz)，8.15-8.20(1H，m)，8.44(1H，d，J＝9.6Hz)，9.21(1H，brs)，10.68(1H，brs)。
实施例189
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将哌嗪13.2g加热到140℃熔融，加入4-氯喹啉2.5g，在140℃下搅拌30分钟。将反应液加入到冰水中，用氯仿萃取，得到1-(4-喹啉基)哌嗪的淡黄色油状物3.45g。
(2)用上述化合物469mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷995mg。
(3)用上述化合物995mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末392mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16-2.40(1H，m)，2.70-4.30(16H，m)，4.40-4.80(3H，m)，7.37(1H，d，J＝6.9Hz)，7.77(1H，t，J＝8.1Hz)，8.04(1H，t，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.7Hz)，8.85(1H，d，J＝6.9Hz)。
实施例190
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物606mg及1-(1-异喹啉基)哌嗪692mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体216mg。
(2)用上述化合物215mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的淡黄色粉末99mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.25-2.30(1H，m)，3.00-3.17(3H，m)，3.59-3.95(12H，m)，4.13-4.18(1H，m)，4.49-4.77(3H，m)，7.59(1H，d，J＝6.1Hz)，7.71-7.74(1H，m)，7.86-7.89(1H，m)，8.02(1H，d，J＝8.2Hz)，8.08(1H，d，J＝6.1Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，9.25(1H，brs)，10.89(1H，brs)。
实施例191
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物0.655g及1-(2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪0.735g，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色粉末1.23g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(4.5H，s)，1.41(4.5H，s)，1.55-1.64(1H，m)，2.60-2.78(5H，m)，2.90-3.15(4H，m)，3.33-3.38(4H，m)，3.67-3.85(3H，m)，4.04-4.69(3H，m)，7.25(1H，s)，7.70(1H，t，J＝8.1Hz)，7.81-7.87(1H，m)，8.07(2H，d，J＝8.4Hz)。
(2)用上述化合物1.23g，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的淡黄色粉末1.06g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28-2.38(1H，m)，3.00-3.18(3H，m)，3.48-4.15(13H，m)，4.48-4.78(3H，m)，7.39(1H，s)，7.75(1H，t，J＝7.5Hz)，7.89(1H，t，J＝7.5Hz)，8.11-8.16(2H，m)，9.23(1H，brs)，10.68(1H，brs)；[α]D 24-32(c1.0，H2O)。
实施例192
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯并噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用2-氯苯并噁唑7.68g及哌嗪12.9g，通过与实施例168(1)相同的方法得到1-(2-苯并噁唑基)哌嗪的白色固体2.4g。
(2)用上述化合物610mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯并噁唑基)-1-叔丁氧羰基-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末526mg。
(3)用上述化合物416mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末286mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.42(1H，m)，2.89-3.20(3H，m)，3.25-4.35(13H，m)，4.40-4.80(3H，m)，7.10(1H，td，J＝7.5，1.2Hz)，7.22(1H，td，J＝7.8，1.2Hz)，7.37(1H，dd，J＝7.8，0.6Hz)，7.47(1H，d，J＝7.8Hz)，9.25(1H，brs)，11.00(1H，brs)。
实施例193
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用2-氯苯并噻唑8.48g及哌嗪43.1g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(2-苯并噻唑基)哌嗪10.9g。
(2)用上述化合物482mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末798mg。
(3)用上述化合物606mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末591mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.44(1H，m)，2.90-3.20(3H，m)，3.35-4.30(13H，m)，4.42-4.82(3H，m)，7.16(1H，t，J＝7.2Hz)，7.35(1H，t，J＝7.2Hz)，7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.5Hz)，9.25(1H，brs)，11.90(1H，brs)。
实施例194
3-{(2S，4S)-4-[4-(苯并-2-氧代-1，3-二唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用5-氯苯并呋咱0.500g及哌嗪2.79g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(苯并-2-氧代-1，3-二唑-5-基)哌嗪0.433g。
(2)用上述化合物433mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-4-[4-(苯并-2-氧代-1，3-二唑-5-基)-1-叔丁氧羰基-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色粉末500mg。
(3)用上述化合物438mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的黄色粉末409mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.40(1H，m)，2.80-4.30(16H，m)，4.40-4.80(3H，m)，7.02(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝9.1，1.5Hz)，7.94(1H，d，J＝9.9Hz)。
实施例195
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-硝基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物454mg及1-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪426mg，通过与实施例162(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-硝基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体500mg。
(2)用上述化合物496mg，通过与实施例162(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末242mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.15-2.22(1H，m)，2.90-2.94(1H，m)，3.07-3.93(15H，m)，4.46-4.73(3H，m)，7.75(2H，d，J＝8.6Hz)，8.32(2H，d，J＝8.6Hz)，9.15(1H，brs)，10.63(1H，brs)。
实施例196
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-硝基苯基)-1，4-氯甲苯基苯并二氮酮-1-基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将高哌嗪15.0g溶解于50mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入4-氟硝基苯7.06g，室温下搅拌30分钟。将反应液加入到冰水中，过滤析出物得到N-(4-硝基苯基)-1，4-氯甲苯基苯并二氮酮的黄色粉末10.9g。
(2)用上述化合物443mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-硝基苯基)-1，4-氯甲苯基苯并二氮酮-1-基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色粉末429mg。
(3)用上述化合物398mg，通过与实施例161(2)相同的方法得到标题化合物的黄色粉末118mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.80-2.60(3H，m)，2.70-4.20(12H，m)，4.38-4.78(3H，m)，6.89(2H，d，J＝9.3Hz)，8.09(2H，d，J＝9.3Hz)。
实施例197
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1，4-氯甲苯基苯并二氮酮-1-基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用4-氯-2-三氟甲基喹啉5.00g及高哌嗪20.7g，通过与实施例196(1)相同的方法，在60℃反应得到N-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1，4-氯甲苯基苯并二氮酮的黄色固体6.11g。
(2)用上述化合物0.83g及参考例12的标题化合物0.703g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1，4-氯甲苯基苯并二氮酮-1-基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.35g。
(3)用上述化合物1.35g，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的淡黄色粉末1.21g。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.19-2.49(3H，m)，2.69-3.19(3H，m)，3.30-4.28(13H，m)，4.48-4.76(3H，m)，7.17(1H，s)，7.67(1H，t，J＝7.6Hz)，7.83(1H，t，J＝7.6Hz)，8.05-8.10(2H，m)，9.14(1H，brs)，12.51(1H，brs)。
实施例198
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-哌嗪乙醇147mg及参考例12的标题化合物307mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的油状物354mg。
(2)用上述化合物350mg，通过与实施例132(2)相同的方法进行脱保护。减压蒸馏除去溶剂后，将所得浸膏溶解于5mL的乙酸乙酯，加入1.0mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末158mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.91(1H，m)，2.78-3.93(20H，m)，4.46-4.74(3H，m)，8.97(1H，brs)，10.80(1H，brs)，11.97(1H，brs)。
实施例199
3-[(2S，4S)-4-(4-三甲基乙酰-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用N-苄氧羰基-L-反-4-羟基脯氨酸25.0g，通过与参考例9及参考例12相同的方法，得到3-[(2S，4S)-1-苄氧羰基-4-氧代-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷白色结晶10.9g。
(2)用上述化合物4.05g及1-叔丁氧羰基哌嗪2.48g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-叔丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末1.64g。
(3)用上述化合物4.04g，通过与实施例132(2)相同的方法进行脱保护。减压蒸馏除去溶剂后，在所得浸膏溶加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，通过减压浓缩溶剂，得到3-[(2S，4S)-1-苄基氧羰基-4-(1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体3.10g，
(4)将上述化合物405mg及三乙胺170μL溶解于4mL的氯仿中，然后加入三甲基乙酰氯126μL，室温下搅拌3小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，通过减压浓缩，得到3-[(2S，4S)-1-苄基氧羰基-4-(4-三甲基乙酰-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体430mgg。
(5)将上述化合物423mg溶解于三氟乙酸中，然后加入茴香硫醚0.6mL，室温下搅拌21小时。在反应液中加入乙醚，过滤析出的固体，用HPLC精制。通过将该精制物在4mol/L盐酸-乙酸乙酯中形成盐酸盐而得到标题化合物的白色粉末95mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20(9H，s)，2.12-2.33(1H，m)，2.85-4.05(16H，m)，4.48-4.73(3H，m)，9.08(1H，brs)，10.73(1H，brs)。
实施例200
3-[(2S，4S)-4-(4-甲氧基羰基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用3-[(2S，4S)-1-苄氧羰基-4-(1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷[实施例199(3)的生成物]405mg及氯代碳酸甲酯79μL，通过与实施例199(4)相同的方法得到3-[(2S，4S)-1-苄氧羰基-4-(4-甲氧基羰基-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体413mg。
(2)用上述化合物407mg，通过与实施例199(5)相同的方法得到标题化合物的褐色粉末436mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.13-2.43(1H，m)，2.85-4.05(16H，m)，3.63(3H，s)，4.47-4.74(3H，m)，9.08(1H，brs)，10.73(1H，brs)。
实施例201
3-[(2S，4S)-4-(4-异丁氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例199(3)的生成物405mg及氯代碳酸异丁酯133μL，通过与实施例199(4)相同的方法得到3-[(2S，4S)-1-苄基氧羰基-4-(4-异丁氧羰基-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体421mg。
(2)用上述化合物416mg，通过与实施例199(5)相同的方法得到标题化合物的白色粉末59mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.90(6H，d，J＝6.8Hz)，1.81-1.97(1H，m)，2.19-2.39(1H，m)，2.09-4.20(16H，m)，3.83(2H，d，J＝6.5Hz)，4.47-4.74(3H，m)，9.12(1H，brs)，11.07(1H，brs)。
实施例202
3-[(2S，4S)-4-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用1-苄氧羰基哌嗪217mg及参考例12的标题化合物307mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-[(2S，4S)-4-(4-苄氧羰基-1-哌嗪基)-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末500mg。
(2)用上述化合物490mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末399mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.12-2.30(1H，m)，1.70-4.20(16H，m)，4.46-4.73(3H，m)，5.11(2H，s)，7.31-7.42(5H，m)，9.06(1H，brs)，10.67(1H，brs)，12.50(1H，brs)。
实施例203
3-[(2S，4S)-4-(4-环己基氨基羰基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例199(3)的生成物405mg及环己基异氰酯127μL，通过与实施例199(4)相同的方法得到3-[(2S，4S)-1-苄氧羰基-4-(4-环己基氨基羰基-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体296mg。
(2)用上述化合物296mg，通过与实施例199(5)相同的方法得到标题化合物的白色粉末85mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.29(5H，m)，1.53-1.80(5H，m)，2.12-2.32(1H，m)，2.80-4.20(17H，m)，4.47-4.73(3H，m)，6.48(1H，brs)，9.09(1H，brs)，10.65(1H，brs)，12.18(1H，brs)。
实施例204
3-{(2S，4S)-4-[4-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例199(3)的生成物405mg及2，6-二甲基苯基异氰酯142μL，通过与实施例199(4)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-苄氧羰基-4-[4-(2，6-二甲基苯基)氨基羰基-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色粉末517mg。
(2)用上述化合物503mg，通过与实施例199(5)相同的方法得到标题化合物的白色粉末166mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.15(6H，s)，2.09-2.29(1H，m)，2.85-4.20(16H，m)，4.48-4.73(3H，m)，7.04(3H，m)，8.16(1H，s)，9.07(1H，brs)，10.61(1H，brs)。
实施例205
3-{(2S，4S)-4-[4-(8-喹啉磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将1-叔丁氧羰基哌嗪2.22g及三乙胺2.0mL溶解于100mL的二氯甲烷中，加入8-喹啉磺酰氯2.71g，室温下搅拌14小时。在反应液中加入10％的柠檬酸，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压浓缩。将所得浸膏溶解于20mL的二氯甲烷中，加入三氟乙酸5mL，室温下搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，通过减压浓缩得到1-(8-喹啉磺酰基)哌嗪的白色固体0.73g。
(2)用上述化合物0.725g及参考例12的标题化合物0.714g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(8-喹啉磺酰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.34g。
(3)用上述化合物1.34g，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的淡黄色粉末0.56g。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.01-2.21(1H，m)，2.80-3.95(16H，m)，4.43-4.27(3H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.3，4.2Hz)，7.79(1H，t，J＝7.9Hz)，8.35-8.40(2H，m)，8.58(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，9.00(1H，brs)，9.06(1H，dd，J＝4.2，1.7Hz)，10.60(1H，brs)。
实施例206
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷4盐酸盐的合成：
(1)用1-(9-芴基甲氧羰基)哌嗪1.47g及参考例12的标题化合物1.30g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(9-芴基甲氧羰基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.68g。
(2)将上述化合物1.68g溶解于30mL的二氯甲烷中，在室温下加入哌嗪1.5mL，搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂后，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体206mg。
(3)用上述化合物202mg及1-乙氧羰基-4-哌啶酮90μL，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-乙氧羰基-4-哌啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末168mg。
(4)用上述化合物168mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的淡黄色粉末113mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.65(2H，m)，1.81-1.95(1H，m)，2.01-2.21(2H，m)，2.70-4.20(21H，m)，4.04(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47-4.73(3H，m)，8.89(1H，brs)，10.39(1H，brs)，11.46(1H，brs)。
实施例207
3-{(2S，4R)-4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将3-[(2S，4S)-4-氨基-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷(参考例15的标题化合物)1g溶解于20mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入N，N-双[2-(甲磺酰基氧乙基)-4-硝基苯胺1.27g及N，N-二异丙基乙胺1.73mL，80℃下搅拌24小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-{(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷。
(2)将该化合物溶解于20mL的甲醇及10mL的氯仿中，加入10mL的4-mol/L盐酸-乙酸乙酯，搅拌2小时。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使萃取液减压浓缩后，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到标题化合物的游离碱基161mg。将该游离碱基溶解于5mL的乙醇中，加入0.21mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，通过减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的黄色粉末128mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22-2.46(1H，m)，2.75-2.99(1H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-4.30(13H，m)，4.40-5.07(3H，m)，7.16(2H，d，J＝9.3Hz)，8.12(2H，d，J＝9.3Hz)。
实施例208
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物450mg及1-(4-三氟甲基苯基)哌嗪414mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体772mg。
(2)将上述化合物766mg溶解于5mL的甲醇中，加入14mL的1.1mol/L盐酸-甲醇，室温下搅拌4天。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中胶乳乙酸乙酯，通过过滤析出的固体，得到标题化合物的淡褐色粉末680mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27-2.40(1H，m)，2.96-4.16(16H，m)，4.46-4.77(3H，m)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.58(2H，d，J＝8.8Hz)，9.22(1H，brs)，10.73(1H，brs)。
实施例209
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将哌嗪12.5g加热至150℃熔融，加入2-氯-3-氰基吡啶20.0g，110℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压浓缩得到1-(3-氰基-2-吡啶基)哌嗪的褐色固体24.2g。
(2)用上述化合物0.621g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体1.42g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.83-1.97(1H，m)，2.40-2.51(1H，m)，2.53-2.72(4H，m)，2.82-3.22(3H，m)，3.33(1H，t，J＝9.9Hz)，3.45-4.14(7H，m)，4.38-4.79(3H，m)，6.76(2H，dd，J＝7.6，4.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝7.6，4.7Hz)，8.34(2H，dd，J＝4.7，1.7Hz)。
(3)将上述化合物1.42g溶解于7.5mL的乙酸乙酯中，加入7.5mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌12小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末1.00g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.26-2.40(1H，m)，2.93-3.18(3H，m)，3.2-4.8(16H，m)，7.09(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，8.19(1H，dd，J＝7.7，1.9Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.8，1.9Hz)，9.16(1H，brs)，11.02(1H，brs)，12.7(1H，brs)。
实施例210
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将哌嗪20.0g加热至140℃熔融，加入2，3-二氯吡啶3.42g，120℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压浓缩得到1-(3-氯-2-吡啶基)哌嗪的茶褐色油状物4.68g。
(2)用上述化合物0.712g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体1.41g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.84-1.99(1H，m)，2.40-2.51(1H，m)，2.53-2.73(4H，m)，2.79-3.18(3H，m)，3.28-3.45(5H，m)，3.58-4.12(3H，m)，4.38-4.78(3H，m)，6.84(1H，dd，J＝7.7，4.7Hz)，7.58(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，8.18(1H，dd，J＝4.7，1.5Hz)。
(3)将上述化合物1.40g溶解于4mL的乙醇中，加入4mL的4.1mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌14小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末1.14g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.43(1H，m)，2.95-3.18(3H，m)，3.2-4.2(13H，m)，4.45-4.80(3H，m)，7.12(1H，dd，J＝7.8，4.7Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，8.28(1H，dd，J＝4.7，1.5Hz)，9.16(1H，brs)，10.96(1H，brs)，12.55(1H，brs)。
实施例211
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-乙氧羰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将6-氯烟酸乙酯1.12g溶解于30mL的DMF中，加入1-叔丁氧羰基哌嗪1.24g及碳酸钾1.00g，80℃下搅拌18小时。在反应液中加入水100mL，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗后，干燥、减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过溶解于10mL的二氯甲烷中，在室温下加入三氟乙酸5mL，搅拌2小时。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中加入水50mL，用乙醚清洗，在水层加入饱和碳酸氢钠水溶液，调为碱性，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，通过减压浓缩得到1-(5-乙氧羰基-2-吡啶基)哌嗪的油状物1.17g。
(2)用该化合物1.17g及参考例12的标题化合物1.47g，通过与实施例70(1)相同的方法，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-乙氧羰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体2.07g。
(3)用上述化合物1.06g，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末1.06g。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.23-2.43(1H，m)，2.92-4.90(19H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，7.05(1H，d，J＝9.1Hz)，8.04(1H，dd，J＝9.1，2.3Hz)，8.69(1H，d，J＝2.3Hz)，9.13(1H，brs)，10.91(1H，brs)，12.58(1H，brs)。
实施例212
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-羧基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
在1.00g的3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-乙氧羰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐[实施例211(2)的生成物]中加入6mol/L的盐酸，回流2小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过HPLC精制。用4mol/L盐酸-1，4-二噁烷将该精制物得到为盐酸盐，得到标题化合物的白色粉末158mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.21-2.41(1H，m)，2.90-4.90(19H，m)，7.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)，9.12(1H，brs)，10.80(1H，brs)，12.50(1H，brs)。
实施例213
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将6-氯烟酰胺5.00g及哌嗪27.6g，通过与实施例196(1)相同的方法，在100℃下反应而得到1-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)哌嗪的黄色粉末0.41g。
(2)用上述化合物370mg及参考例12的标题化合物450mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氨基甲酰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体350mg。
(3)用上述化合物347m，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末332mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.81-2.01(1H，m)，2.93-4.10(14H，m)，4.28-4.75(5H，m)，7.08(1H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，brs)，7.91(1H，brs)，8.10(1H，dd，J＝9.0，2.3Hz)，8.66(1H，d，J＝2.3Hz)，9.12(1H，brs)，10.87(1H，brs)，12.51(1H，brs)。
实施例214
3-{(2S，4R)-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将参考例11的标题化合物1.74g及三乙胺1.0mL溶解于35mL的二氯甲烷中，在冰冷条件下滴加0.49mL的甲磺酰氯，搅拌3小时。在反应液中加入冰水，用二氯甲烷萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，通过减压浓缩，得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-甲磺酰氧基-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的淡褐色固体2.03g。
(2)将上述化合物1.10g溶及1-(5-氰基-2-吡啶基)哌嗪1.12g溶解于20mL的1-甲基-2-吡咯烷酮中，90℃下搅拌12小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液减压浓缩后，通过将所得浸膏用硅胶色谱法进行精制，得到3-{(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷170mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，2.07-2.20(2H，m)，2.45-2.65(4H，m)，3.00-3.40(4H，m)，3.57-3.79(5H，m)，3.81-4.00(2H，m)，4.45-4.83(3H，m)，6.59(1H，d，J＝9.3Hz)，7.61(1H，dd，J＝9.3，1.9Hz)，8.40(1H，d，J＝1.9Hz)。
(3)将上述化合物150mg悬浊于40mL的四氢呋喃中，加入40mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，55℃下搅拌5小时。放冷后，通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末130mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.26-2.45(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.01-3.27(3H，m)，3.28-3.94(8H，m)，3.95-4.15(3H，m)，4.38-4.77(3H，m)，4.84-5.01(1H，m)，7.12(1H，d，J＝9.3Hz)，8.00(1H，dd，J＝9.3，2.1Hz)，8.58(1H，d，J＝2.1Hz)，9.22(1H，brs)。
实施例215
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将哌嗪40g加热至140℃熔融，加入2，3-二氯-5-三氟甲基吡啶10g，120℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压浓缩得到1-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)哌嗪的褐色固体12.8g。
(2)用上述化合物0.956g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体1.64g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.83-1.98(1H，m)，2.38-2.50(1H，m)，2.52-2.70(4H，m)，2.78-3.19(3H，m)，3.33(1H，t，J＝10.1Hz)，3.47-4.13(7H，m)，4.37-4.81(3H，m)，7.75(1H，s)，8.38(1H，s)。
(3)将上述化合物1.64g溶解于4mL的乙醇中，加入4mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，室温下搅拌5天。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末1.20g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.47(1H，m)，2.92-4.2(16H，m)，4.45-4.78(3H，m)，8.31(1H，d，J＝1.9Hz)，8.63(1H，d，J＝1.9Hz)，9.15(1H，brs)，10.77(1H，brs)，12.6(1H，brs)。
实施例216
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-氯-5-乙氧羰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将5，6-二氯烟酸4.90g溶解于40mL的乙醇中，在冰冷下加入氯化亚硫酰2.0mL，加热回流1.5小时。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到5，6-二氯烟酸乙酯的白色固体4.85g。
(2)将哌嗪19.0g加热到140℃熔融，然后加入上述化合物4.80g，120℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，通过减压浓缩得到1-(3-氯-5-乙氧羰基-2-吡啶)哌嗪的茶褐色固体5.64g。
(3)用上述化合物5.12g及参考例12的标题化合物4.75g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-氯-5-乙氧羰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体7.53g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7.1Hz)，1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.83-1.98(1H，m)，2.38-2.50(1H，m)，2.53-2.73(4H，m)，2.78-3.20(3H，m)，3.33(1H，t，J＝10.3Hz)，3.45-4.13(7H，m)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，4.32-4.78(3H，m)，8.11(1H，d，J＝1.8Hz)，8.74(1H，d，J＝1.8Hz)。
(4)将上述化合物1.00g溶解于10mL的二氯甲烷中，加入5mL的三氟乙酸，室温下搅拌3小时。将反应液减压浓缩，将所得浸膏溶解于10mL的乙酸乙酯中，加入2.25mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌1小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末0.82g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.26-2.40(1H，m)，2.93-3.18(3H，m)，3.25-4.15(13H，m)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.4-4.78(3H，m)，8.19(1H，d，J＝2.0Hz)，8.73(1H，d，J＝2.0Hz)，9.16(1H，brs)，10.78(1H，brs)，12.5(1H，brs)。
实施例217
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-羧基-3-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-氯-5-乙氧羰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷[实施例216(3)的生成物]6.49g溶解于30mL的乙醇中，加入氢氧化锂0.59g的水溶液30mL，室温下搅拌19小时。减压蒸馏除去乙醇后，将所得浓缩液用乙酸乙酯清洗，加入1mol/L的盐酸。通过过滤析出的固体，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-羧基-3-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体2.46g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.33(4.5H，s)，1.41(4.5H，s)，1.97-2.15(1H，m)，2.77-2.87(1H，m)，2.95-4.25(15H，m)，4.40-4.76(3H，m)，8.16(1H，d，J＝2.0Hz)，8.71(1H，d，J＝2.0Hz)，11.40(1H，brs)。
(2)用上述化合物500mg，通过与实施例216(4)相同的方法得到标题化合物的白色粉末437mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27-2.42(1H，m)，2.94-3.18(3H，m)，3.2-4.8(16H，m)，8.17(1H，d，J＝2.0Hz)，8.71(1H，d，J＝2.0Hz)，9.16(1H，brs)，10.95(1H，brs)，12.60(1H，brs)。
实施例218
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氨基甲酰基-3-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-羧基-3-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷[实施例217(1)的生成物]2.63g与氯化铵0.54g溶解于30mL的DMF中，依次加入N-甲基吗啉1.1mL、HOBT1.53g以及EDC的盐酸盐1.15g，室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氨基甲酰基-3-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体2.50g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.45(4.5H，s)，1.84-1.98(1H，m)，2.39-2.52(1H，m)，2.53-2.73(4H，m)，2.78-3.18(3H，m)，3.34(1H，t，J＝10.0Hz)，3.45-4.13(7H，m)，4.38-4.78(3H，m)，5.87(1H，brs)，6.17(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝2.0Hz)，8.56(1H，d，J＝2.0Hz)。
(2)将上述化合物683mg溶解于2mL的乙醇中，加入2mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，室温下搅拌22小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末616mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.26-2.42(1H，m)，2.92-4.3(16H，m)，4.46-4.78(3H，m)，7.56(1H，brs)，8.12(1H，brs)，8.26(1H，s)，8.73(1H，s)，9.15(1H，brs)，10.83(1H，brs)，12.52(1H，brs)。
实施例219
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-氯-5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氨基甲酰基-3-氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷[实施例218(1)的生成物]1000mg与咪唑195mg溶解于10mL的吡啶中，在冰冷下加入0.35mL的氯氧化磷，室温下搅拌13小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-氯-5-氰基-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体628mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.45(4.5H，s)，1.83-1.98(1H，m)，2.38-2.70(5H，m)，2.80-3.20(3H，m)，3.33(1H，t，J＝10.0Hz)，3.34(1H，t，J＝10.0Hz)，3.53-4.13(7H，m)，4.37-4.82(3H，m)，7.73(1H，d，J＝1.9Hz)，8.37(1H，d，J＝1.9Hz)。
(2)将上述化合物622mg溶解于1.5mL的乙酸乙酯中，加入1.5mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌14小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使萃取液干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到白色固体。将该白色固体溶解于6mL的乙酸乙酯中，加入0.9mol/L的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌1小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末388mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.26(1H，m)，2.90-4.2(16H，m)，4.47-4.78(3H，m)，8.41(1H，d，J＝1.9Hz)，8.69(1H，d，J＝1.9Hz)，9.13(1H，brs)，10.81(1H，brs)，12.57(1H，brs)。
实施例220
3-{(2S，4S)-4-[4-(3，5-二氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将哌嗪24.0g加热到140℃熔融，加入2，3，5-三氯吡啶5.00g，120℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，通过减压浓缩，得到1-(3，5-二氯-2-吡啶基)哌嗪的褐色固体6.43g。
(2)用上述化合物0.832g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3，5-二氯-2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体1.35g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.82-1.98(1H，m)，2.38-2.50(1H，m)，2.53-2.73(4H，m)，2.78-3.22(3H，m)，3.28-3.44(5H，m)，3.62-4.14(3H，m)，4.38-4.80(3H，m)，7.59(1H，d，J＝2.2Hz)，8.12(1H，d，J＝2.2Hz)。
(3)将上述化合物1.34g溶解于3.5mL的乙醇中，加入3.5mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，室温下搅拌15小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末1.10g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.38(1H，m)，2.90-4.15(16H，m)，4.46-4.78(3H，m)8.15(1H，d，J＝2.3Hz)，8.73(1H，d，J＝2.3Hz)，9.13(1H，brs)，10.84(1H，brs)，12.55(1H，brs)。
实施例221
3-{(2S，4S)-4-[4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-(3，5-二氯-4-吡啶基)哌嗪0.766g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3，5-二氯-4-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体1.53g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.82-1.98(1H，m)，2.40-2.52(1H，m)，2.55-2.72(4H，m)，2.83-3.21(3H，m)，3.28-3.45(5H，m)，3.62-4.14(3H，m)，4.38-4.81(3H，m)，8.33(2H，s)。
(2)将上述化合物1.53g溶解于7.5mL的乙酸乙酯中，加入7.5mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌13小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末1.64g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27-2.43(1H，m)，2.95-4.2(16H，m)，4.45-4.78(3H，m)8.52(2H，s)，9.14(1H，brs)，10.97(1H，brs)，12.6(1H，brs)。
实施例222
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将1-叔丁氧羰基哌嗪5.02g溶解于90mL的DMF中，然后加入2.50mL的乙酰基乙烯酮，室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得浸膏中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压蒸馏除去溶剂得到1-乙酰乙酰基-4-叔丁氧羰基哌嗪的淡褐色粉末6.26g。
(2)将上述化合物6.26g溶解于500mL的乙醇中，室温下加入苯肼2.27mL和甲磺酸350μL，搅拌14小时。在反应液中加入6mL的吡啶，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏溶解于250mL的吡啶中，室温下加入氯氧化磷5.0mL，搅拌20分钟。减压蒸馏除去溶剂后，在所得浸膏中加入稀盐酸调节PH为3，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到1-叔丁氧羰基-4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪油状物935mg。
(3)将上述化合物935mg溶解于10mL的二氯甲烷中，室温下加入三氟乙酸5mL，搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得浸膏中加入50mL的水，用乙醚清洗。在水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节为碱性，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，通过减压蒸馏除去溶剂而得到1-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)哌嗪的褐色粉末584mg。
(4)用上述化合物584mg及参考例12的标题化合物604mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-甲基-1-苯基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色粉末846mg。
(5)用上述化合物844mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色固体751mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.17(3H，s)，2.18-2.38(1H，m)，2.90-4.10(16H，m)，4.46-4.74(3H，m)，5.93(1H，s)，7.31(1H，m)，7.47(2H，m)，7.79(2H，m)，9.09(1H，brs)，10.91(1H，brs)，12.40(1H，brs)。
实施例223
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-叔丁基-3-甲基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将1-乙酰乙酰基-4-叔丁氧羰基哌嗪[实施例221(1)的生成物]3.92g溶解于300mL的乙醇中，然后加入1.81g的叔丁肼盐酸盐和10g的分子筛3A，室温下搅拌15小时。将反应液过滤后，减压浓缩滤液。将所得浸膏溶解于200mL的吡啶中，室温下加入3.0mL的氯氧化磷，搅拌24小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入稀盐酸调节PH为3，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到1-叔丁氧羰基-4-(1-叔丁基-3-甲基-5-吡唑基)哌嗪油状物886mg。
(2)用上述化合物880mg，通过与实施例222(3)相同的方法得到1-(1-叔丁基-3-甲基-5-吡唑基)哌嗪的淡黄色粉末607mg。
(3)用上述化合物0.607g及参考例12的标题化合物0.781g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-叔丁基-3-甲基-5-吡唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.17g。
(4)用上述化合物1.17g，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色固体0.902g。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.56(9H，s)，2.09(3H，s)，2.27-2.47(1H，m)，2.90-4.20(16H，m)，4.48-4.78(3H，m)，6.00(1H，s)，9.12(1H，brs)，11.12(1H，brs)，12.4(1H，brs)。
实施例224
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-苯基-2-咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将1-苄氧羰基哌嗪5.00g溶解于50mL的丙酮中，在冰冷下加入2.9mL的异硫氰酸苯酯，室温下搅拌1小时。通过过滤析出的固体得到1-苯胺基硫代氧酰基-4-苄氧羰基哌嗪的白色粉末5.08g。
(2)将上述化合物5.07g溶解于100mL的甲醇和20mL的二氯甲烷中，然后加入碘甲烷1.4mL，室温下搅拌17小时。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液清洗，干燥后，通过减压蒸馏除去溶剂得到1-苄氧羰基-4-[(甲硫基)苯基亚氨基甲基]哌嗪的微黄色油状物5.71g。
(3)将上述化合物3.00g及氨基乙醛甲基乙缩醛1.8mL溶解于15mL的吡啶中，100℃下加热搅拌2天。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压浓缩。将所得浸膏溶解于30mL的2mol/L所的盐酸中，100℃下加热2小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到1-苄氧羰基-4-(1-苯基-2-咪唑基)哌嗪的褐色油状物1.6g。
(4)将上述化合物1.16g溶解于30mL的甲醇中，在存在10％的钯/碳232mg的情况下，在1气压氢中室温搅拌20分钟。过滤反应液，通过减压浓缩反应液得到1-(1-苯基-2-咪唑基)哌嗪的白色固体0.742g。
(5)用上述化合物0.740g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-苯基-2-咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷标题化合物的白色固体1.30g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.39(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.75-1.92(1H，m)，2.36-2.57(5H，m)，2.74-2.89(1H，m)，2.93-3.17(6H，m)，3.25(1H，t，J＝10.0Hz)，3.60-4.08(3H，m)，4.37-4.77(3H，m)，6.83-6.88(2H，m)，7.34(1H，t，J＝7.1Hz)，7.43-7.54(4H，m)。
(6)将上述化合物1.30g溶解于3mL的乙醇中，加入3mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体，得到标题化合物的白色粉末1.15g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.26(1H，m)，2.83-4.05(16H，m)，4.43-4.77(3H，m)，7.48(1H，d，J＝2.3Hz)，7.53(1H，d，J＝2.3Hz)，7.54-7.72(5H，m)，9.07(1H，brs)，10.98(1H，brs)。
实施例225
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲基-1-苯基-2-咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将1-苄基氧羰基-4-[(甲硫基)苯基亚氨基甲基]哌嗪[实施例224(2)的生成物]2.70g及炔丙基胺2.3mL溶解于25mL的1-丁醇中，然后加入对甲苯磺酸水合物156mg，加热回流20小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到1-苄基氧羰基-4-(5-甲基-1-苯基-2-咪唑基)哌嗪的褐色油状物1.82g。
(2)用上述化合物1.16g，通过与实施例224(4)相同的方法得到1-(5-甲基-1-苯基-2-咪唑基)哌嗪的褐色固体1.23g。
(3)用上述化合物0.800g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-甲基-1-苯基-2-咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体1.20g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.38(4.5H，s)，1.43(4.5H，s)，1.75-1.88(1H，m)，1.99(3H，s)，2.28-2.46(5H，m)，2.68-2.83(1H，m)，2.90-3.16(6H，m)，3.22(1H，t，J＝10.1Hz)，3.57-4.07(3H，m)，4.32-4.75(3H，m)，6.57(1H，s)，7.27-7.53(5H，m)。
(4)将上述化合物1.19g溶解于3mL的乙醇中，然后加入3mL的4.1mol/盐酸-乙醇，室温下搅拌13小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色固体0.913g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.18(1H，m)，2.79-3.93(16H，m)，4.42-4.76(3H，m)，7.23(1H，s)，7.58-7.72(5H，m)，9.02(1H，brs)，10.86(1H，brs)，14.01(1H，brs)。
实施例226
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-苯基-2-噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将苯酰甲溴4g溶解于30mL乙腈中，在室温下搅拌加入1.8g的异氰酸钠。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，通过减压蒸馏除去溶剂，得到2-异氰酸根合乙酰苯酮的白色结晶3.53g
(2)将哌嗪3.8g溶解于40mL的乙醇中，然后加入上述化合物3.53g的乙酸乙酯溶液10mL，70℃下加热1小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压浓缩，通过硅胶色谱法进行精制，得到4-苯基-2-(1-哌嗪基)噻唑的黄色油状物2.38g。
(3)用上述化合物0.810g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-苯基-2-噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色固体1.59g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.84-1.98(1H，m)，2.40-2.72(5H，m)，2.80-3.18(3H，m)，3.34(1H，t，J＝9.9Hz)，3.49-4.15(7H，m)，4.38-4.80(3H，m)，6.78(1H，s)，7.26-7.46(13H，m)，7.83(2H，d，J＝7.1Hz)。
(4)将上述化合物1.59g溶解于6mL的乙醇中，然后加入6mL的4.1mol/盐酸-乙醇，室温下搅拌12小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的淡褐色粉末1.41g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27-2.42(1H，m)，2.95-3.18(3H，m)，3.37-4.18(16H，m)，4.47-4.78(3H，m)，7.30(1H，t，J＝7.3Hz)，7.37-7.45(3H，s)，7.87(2H，d，J＝7.1Hz)，9.17(1H，brs)，10.93(1H，brs)。
实施例227
3-{(2S，4S)-4-{4-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将4-乙酰苄腈4.35g溶解于40mL氯仿中，然后滴加溴1.7mL的氯仿10mL，室温下搅拌。将反应液用饱和碳酸氢钠清洗，干燥后，减压浓缩。将所得浸膏溶解于40mL的乙腈中，加入异氰酸钠2.4g，室温下搅拌。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到4-(2-异氰酸根合乙酰基)苄腈的黄色结晶4.39g。
(2)将上述化合物4.39g和哌嗪4.15g溶解于70mL的乙醇中，80℃下加热搅拌1小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压浓缩，通过硅胶色谱法进行精制，得到1-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]哌嗪的慌的固体1.83g。
(3)用上述化合物0.892g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[4-(4-氰基苯基)-2-噻唑基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的褐色固体1.40g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.83-1.98(1H，m)，2.38-2.75(5H，m)，2.82-3.22(3H，m)，3.34(1H，t，J＝9.9Hz)，3.48-4.15(7H，m)，4.38-4.81(3H，m)，6.93(1H，s)，7.65(2H，d，J＝8.3Hz)，8.34(2H，d，J＝8.3Hz)。
(4)将上述化合物1.39g溶解于3mL的乙酸乙酯中，然后加入6mL的4mol/盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌4天。通过过滤析出的固体得到标题化合物的淡黄色粉末1.23g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.24-2.38(1H，m)，2.94-3.18(3H，m)，3.35-4.14(16H，m)，4.46-4.78(3H，m)，7.73(1H，s)，7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，8.07(2H，d，J＝8.5Hz)，9.16(1H，brs)，10.83(1H，brs)。
实施例228
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用5-氯-1-苯基-1H-四唑2.10g及哌嗪10.0g，通过与实施例196(1)相同的方法，在100℃下反应而生成1-(1-苯基-1H-四唑-5-基)哌嗪淡黄色粉末2.67g。
(2)用上述化合物0.59g及参考例1 2的标题化合物0.696g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-苯基-1H-四唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.19g。
(3)用上述化合物1.19g，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末0.863g。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.02-2.22(1H，m)，2.80-3.95(16H，m)，4.45-4.73(3H，m)，7.57-7.73(5H，m)，9.04(1H，brs)，10.61(1H，brs)。
实施例229
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将1-苄基氧羰基哌嗪2.07g溶解于50mL的二氯甲烷中，室温下加入1.20mL的环己基异氰酯，搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏溶解于100mL的四氢呋喃中，加入8.8mL的氯氧化磷，加热回流18小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入0.5mol/L四唑的乙腈溶液100mL，室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂后，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏溶解于100mL的甲醇中，加入迭氮化钠6.50g的水溶液20mL，70℃下搅拌3小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到1-苄基氧羰基-4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)哌嗪的白色粉末390mg。
(2)将上述化合物388mg溶解于10mL的乙醇和10mL的乙酸乙酯中，在存在10％的钯/碳140mg的情况下，在1气压氢下搅拌2小时。过滤反应液，通过减压浓缩得到1-(1-环己基-1H-四唑-5-基)哌嗪的白色粉末248mg。
(3)用上述化合物248mg及参考例12的标题化合物290mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末502mg。
(4)用上述化合物502mg，6通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末302mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.34(1H，m)，1.40-1.50(2H，m)，1.64-1.88(5H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.12-2.32(1H，m)，2.90-4.05(16H，m)，4.25(1H，m)，4.48-4.75(3H，m)，9.10(1H，brs)，10.67(1H，brs)。
实施例230
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用2-氯苯并咪唑0.500g及哌嗪8.47g，通过与实施例1 89(1)相同的方法，得到1-(2-苯并咪唑基)哌嗪的白色粉末0.086g。
(2)用上述化合物86mg及参考例12的标题化合物128mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体203mg。
(3)用上述化合物203mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末94mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.72-2.16(1H，m)，2.65-4.30(16H，m)，4.40-4.80(3H，m)，7.18-7.33(2H，m)，7.36-7.51(2H，m)，8.95(1H，brs)，9.70(1H，brs)，10.05(1H，brs)，13.71(1H，brs)。
实施例231
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将4-氰基-3-硝基苄腈25g溶解于200mL的甲醇和200mL的四氢呋喃中，在存在10％钯/碳3.0g的情况下，在1气压氢下搅拌20小时。过滤反应液，通过减压浓缩滤液得到3，4-二氰基苄腈的茶褐色固体20g。
(2)将上述化合物2.60g溶解于20mL的DMF和2mL的吡啶中，在冰冷下滴加三碳酰氯2.12g的四氢呋喃溶液20mL。室温下搅拌18小时。在反应液中加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。在所得浸膏中加入乙酸乙酯，通过过滤析出的固体，得到2-羟基苯并咪唑-5-腈的紫色固体896mg。
(3)将上述化合物894mg溶解于12mL的氯氧化磷中，加热回流3小时。在反应液中加入冰，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压浓缩。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到2-氯苯并咪唑-5-腈的白色粉末322mg。
(4)将实施例199(3)的生成物345mg溶解于6mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入上述化合物182mg及N，N-二异丙基乙胺180μL，在100℃下搅拌17小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后减压浓缩。通过将所得浸膏用HPLC精制后，得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体250mg。
(5)用上述化合物200mg，通过与实施例199(5)相同的方法得到标题化合物的白色粉末50mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.89-2.09(1H，s)，2.78-4.20(16H，m)，4.47-4.82(3H，m)，7.51(1H，d，J＝8.2Hz)，7.61(1H，d，J＝8.2Hz)，7.81(1H，s)，8.97(1H，brs)，10.28(1H，brs)。
实施例232
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-三氟甲基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3氢溴酸盐的合成：
(1)用4-三氟甲基-2-硝基苯胺25.0g，通过与实施例231(1)相同的方法得到4-三氟甲基-1，2-亚苯基胺的白色固体21.3g。
(2)用上述化合物10.2g，通过与实施例231(2)相同的方法，在反应液中加入水，通过过滤析出的固体，得到5-三氟甲基-2-羟基苯基咪唑的白色固体3.28g。
(3)用上述化合物226mg与实施例231(3)相同的方法得到2-氯-5-三氟甲基苯并咪唑的白色粉末2.48g。
(4)用上述化合物226mg及实施例199(3)的生成物345mg，通过与实施例231(4)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-苄氧羰基-4-[4-(5-三氟甲基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体192mg。
(5)在上述化合物190mg中加入30％溴化氢-醋酸溶液10mL，室温下搅拌6小时。在反应液中加入乙醚，过滤析出的固体，通过用乙醇清洗得到标题化合物的白色粉末101mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.96(1H，m)，2.75-4.80(16H，m)，4.46-4.74(3H，m)，7.60(2H，s)，7.67(1H，s)，8.96(1H，brs)，9.59(1H，brs)，13.02(1H，brs)。
实施例233
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氟-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3氢溴酸盐的合成：
(1)用4-氟-2-硝基苯胺25.0g，通过与实施例231(1)相同的方法得到4-氟-1，2-亚苯基二胺的茶褐色固体20.1g。
(2)用上述化合物10.0g，通过与实施例231(2)相同的方法，在反应液中加入水，通过过滤析出的固体，得到5-氟-2-羟基苯并咪唑的褐色固体2.14g。
(3)用上述化合物2.13g与实施例231(3)相同的方法得到2-氯-5-氟苯并咪唑的褐色固体1.44g。
(4)用上述化合物174mg及实施例199(3)的生成物345mg，通过与实施例23 1(4)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-苄氧羰基-4-[4-(5-氟-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体66mg。
(5)用上述化合物66mg，通过与实施例232(5)相同的方法得到标题化合物的白色粉末20mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.77-1.97(1H，m)，2.88-4.20(16H，m)，4.46-4.76(3H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.7，4.5Hz)，8.97(1H，brs)，9.61(1H，brs)，13.16(1H，brs)。
实施例234
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氯-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3氢溴酸盐的合成：
(1)将2-氯苯并咪唑1.05g溶解于10mL的DMF中，加入N-氯琥珀酰亚胺1.01g，60℃搅拌30分钟。在反应液中加入水，通过过滤析出的固体得到2，5-二氯苯并咪唑的白色固体0.480g。
(2)用上述化合物191mg和实施例199(3)的生成物345mg，通过与实施例231(4)相同的方法，得到3-{(2S，4S)-1-苄氧羰基-4-[4-(5-氯-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色固体122mg。
(3)用上述化合物110mg，通过与实施例232(5)相同的方法得到标题化合物的白色粉末56mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.76-1.96(1H，m)，2.70-4.87(16H，m)，4.46-4.74(3H，m)，7.32(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.48(1H，d，J＝1.7Hz)，8.96(1H，brs)，9.59(1H，brs)，13.15(1H，brs)。
实施例235
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-硝基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用4-硝基-1，2-亚苯基二胺9.12g，通过与实施例231(2)相同的方法，在反应液中加入水，通过过滤析出的固体得到5-硝基-2-羟基苯并咪唑的黄色固体5.69g。
(2)用上述化合物5.69g，通过与实施例231(3)相同的方法，得到2-氯-5-硝基苯并咪唑的黄色固体2.41g。
(3)用上述化合物1.00g及哌嗪4.70g，通过与实施例196(1)相同的方法在100℃下反应，得到1-(5-硝基-2-苯并咪唑)哌嗪的橙色固体0.16g。
(4)用上述化合物160mg及参考例12的标题化合物162mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-硝基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色固体172mg。
(5)用上述化合物172mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的黄色粉末138mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.08-2.24(1H，m)，2.78-4.03(16H，m)，4.48-4.75(3H，m)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，8.11(2H，dd，J＝8.6，2.0Hz)，8.12(1H，d，J＝2.0Hz)，9.06(1H，brs)，10.59(1H，brs)。
实施例236
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将氢化钠(含量为60％)0.288g悬浊于10mL的DMF中，加入2-氯苯并咪唑1g。室温下搅拌30分钟，加入碘甲烷0.61m。室温下搅拌1小时，然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，通过减压浓缩而得到2-氯-1-甲基苯并咪唑的白色粉末0.928g。
(2)用上述化合物0.928g及哌嗪9.60g，通过与实施例189(1)相同的方法，得到1-(1-甲基-2-苯并咪唑)哌嗪的淡黄色固体1.18g。
(3)用上述化合物476mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-甲基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体947mg。
(4)用上述化合物857mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末532mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.19-2.38(1H，m)，2.89-3.20(3H，m)，3.30-4.30(13H，m)，3.79(3H，s)，4.42-4.85(3H，m)，7.34-7.47(2H，m)，7.53-7.63(1H，m)，7.64-7.76(1H，m)，9.15(1H，brs)，11.08(1H，brs)。
实施例237
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-三氟甲基-1-甲基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将4-氟-3-硝基苄腈25g溶解于50mL的乙醇中，在冰冷下缓缓加入30％甲胺-乙醇溶液97.9g，室温下搅拌40分钟。在反应液中加入水，通过过滤析出的固体，得到4-甲基氨基-3-硝基苄腈的黄色结晶25.5g。
(2)用上述化合物25.3g，通过与实施例231(1)相同的方法，得到4-三氟甲基-N1-甲基-1，2-亚苯基二胺的淡黄色固体21.9g。
(3)将上述化合物21.9g用与实施例231(2)相同的方法进行反应，在反应液中加入水，通过过滤析出的固体得到5-三氟甲基-2-羟基-1-甲基苯并咪唑的白色固体23.8g。
(4)用上述化合物10.1g，通过与实施例231(3)相同的方法，得到2-氯-5-三氟甲基-1-甲基苯并咪唑的白色固体10.5g。
(5)用上述化合物5.07g及哌嗪18.6g，通过与实施例196(1)相同的方法，在100℃下进行反应得到1-(5-三氟甲基-1-甲基-2-苯并咪唑基)哌嗪的白色固体4.87g。
(6)用上述化合物485mg及参考例12的标题化合物518mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-三氟甲基-1-甲基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末978mg。
(7)用上述化合物978mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末483mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.32-2.43(1H，m)，2.97-4.15(16H，m)，3.76(3H，s)，4.49-4.77(3H，m)，7.61(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.4Hz)，7.80(1H，s)，9.14(1H，brs)，10.94(1H，brs)。
实施例238
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氟-1-甲基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用2，5-二氟硝基苯25.4g，通过与实施例237(1)相同的方法得到5-氟-2-(甲基氨基)硝基苯的橙色固体27.2g。
(2)用上述化合物27.2g，通过与实施例231(1)相同的方法，得到4-氟-N1-甲基-1，2-亚苯基二胺的橙色固体20.9g。
(3)用上述化合物18.1g，通过与实施例231(2)相同的方法得到得到5-氟-2-羟基-1-甲基苯并咪唑的淡黄色固体0.682g。
(4)用上述化合物675mg，通过与实施例231(3)相同的方法，得到2-氯-5-氟-1-甲基苯并咪唑的白色固体647mg。
(5)用上述化合物0.633g及哌嗪3.2g，通过与实施例196(1)相同的方法，在100℃下进行反应得到1-(5-氟-1-甲基-2-苯并咪唑基)哌嗪的淡黄色固体0.77g。
(6)用上述化合物0.76g及参考例12的标题化合物0.80g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氟-1-甲基-2-苯并咪唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.40g。
(7)用上述化合物1.40g，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末0.676g。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.20-2.40(1H，m)，2.85-4.14(16H，m)，3.76(3H，s)，4.49-4.76(3H，m)，7.32(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.7，4.3Hz)，9.13(1H，brs)，11.03(1H，brs)。
实施例239
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-苯并噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将3-氰基-4-氰基苯酚6.71g溶解于100mL的吡啶中，加入乙基黄原酸钾8.82g，加热回流2小时。放冷后，将反应液加入200mL的冰水中，然后再加入浓盐酸40mL，通过过滤析出的固体得到5-氰基-2-巯基苯并噁唑的灰色粉末5.62g。
(2)将上述化合物5g和DMF两滴加入20mL的亚硫酰氯中，加热回流1小时。通过减压浓缩反应液得到2-氯-5-氰基苯并噁唑5.06g。
(3)将哌嗪4.29g溶解于40mL的DMF中，加入上述化合物2.96g，室温下搅拌3小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。在反应液中加入水，用氯仿萃取。在萃取液中加入1mol/L的盐酸，分取水层，加入氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。通过减压浓缩反应液，得到1-(5-氰基-2-苯并噁唑基)哌嗪的淡黄色粉末0.933g。
(4)用上述化合物502mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-苯并噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末428mg。
(5)将上述化合物424mg溶解于10mL的氯仿中，加入5mL的5mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。减压浓缩反应液，将所得浸膏通过乙醇清洗得到标题化合物的白色粉末302mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.94-2.26(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.00-4.30(15H，m)，4.45-4.78(3H，m)，7.56(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，7.66(1H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，d，J＝1.5Hz)，9.05(1H，brs)，10.43(1H，brs)。
实施例240
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将2-溴-5-硝基苯胺10g溶解于50mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入乙基黄原酸钾14.8g，140℃下加热搅拌。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入水300mL和浓盐酸10mL，过滤析出的固体。将该固体溶解于80mL的1mol/L氢化钠水溶液，用氯仿清洗后，加入1mol/L的盐酸，通过过滤析出的固体得到2-巯基-5-硝基苯并噻唑的橙色粉末8.43g。
(2)将氢化钠(含量为60％)1.05g悬浊于50mL的DMF中，在冰冷下加入上述化合物8.43g，搅拌30分钟。在冰冷下加入碘甲烷2.72mL。室温下搅拌2小时，然后在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(将不溶物过滤除去)。将萃取液依次用水和饱和食盐水清洗后，通过减压浓缩而得到2-甲硫基-5-硝基苯并噻唑淡褐色粉末4.82g。
(3)将上述化合物3.33g溶解于70mL的乙醇中，加入氯化锡(II)14.0g，加热回流1小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取(过滤除去不溶物)。用饱和食盐水清洗萃取液后，通过减压浓缩，得到5-氨基-2-甲硫基苯并噻唑的红褐色固体2.54g。
(4)将上述化合物2.54g悬浊于40mL的水中，加入3.75mL的浓盐酸。在冰冷下滴加压硝酸钠1.00g的水溶液10mL。将反应液搅拌20分钟后，在冰冷下滴加5％的碳酸钠水溶液20mL，将该反应液滴加到另一种方法调配的氰化铜2.35g和氰化钾3.44g的水溶液40mL中。冰冷下搅拌2小时，然后在50℃下搅拌10分钟。将该反应液加入50mL的水中，用乙酸乙酯萃取(过滤除去不溶物)。将萃取液用饱和食盐水清洗，通过减压浓缩，得到5-氰基-2-甲硫基苯并噻唑1.96g。
(5)用上述化合物0.645g及哌嗪8.08g，通过与实施例189(1)相同的方法，得到1-(5-氰基-2-苯并噻唑基)哌嗪的褐色固体0.601g。
(6)用上述化合物601mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡橙色粉末649mg。
(7)用上述化合物649mg，通过与实施例239(5)相同的方法得到标题化合物的白色粉末500mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.04-2.28(1H，m)，2.82-3.00(1H，m)，3.00-4.30(15H，m)，4.43-4.80(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，7.93(1H，d，J＝1.5Hz)，8.07(1H，d，J＝8.2Hz)，9.08(1H，brs)，10.51(1H，brs)。
实施例241
3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氰基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将氢化钠(含量为60％)6.15g悬浊于120mL的DMF中，在冰冷下加入2-巯基-6-硝基苯并噻唑20g。在发泡结束后加入碘甲烷26.4mL。室温下搅拌18小时，然后在反应液中加入800mL的水，通过过滤析出的固体得到2-甲硫基-6-硝基苯并噻唑淡黄色粉末21.2g。
(2)用上述化合物10g及氯化锡(II)41.9g，通过与实施例240(3)相同的方法得到6-氨基-2-甲硫基苯并噻唑的白色色固体7.75g。
(3)用上述化合物2.59g、亚硝酸钠1.00g、氰化铜2.35g及氰化钾3.44g，通过与实施例240(4)相同的方法得到6-氰基-2-甲硫基苯并噻唑的褐色固体2.22g。
(4)用上述化合物2.04g及哌嗪8.82g，通过与实施例189(1)相同的方法，得到1-(6-氰基-2-苯并噻唑基)哌嗪的红褐色固体2.02g。
(5)用上述化合物538mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(6-氰基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的橙色粉末526mg。
(6)用上述化合物526mg，通过与实施例239(5)相同的方法得到标题化合物的白色粉末394mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.30(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.00-4.30(15H，m)，4.42-4.80(3H，m)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.72(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，8.39(1H，d，J＝1.5Hz)，9.06(1H，brs)，10.58(1H，brs)。
实施例242
3-{(2S，4S)-4-[4-(6-三氟甲基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将4-氨基-3-溴苯甲酰氯2.40g溶解于10mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入乙基黄原酸钾3.52g，160℃下加热搅拌3小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用水和饱和食盐水清洗，通过减压浓缩得到6-三氟甲基-2-巯基苯并噻唑的橙色粉末607mg。
(2)用上述化合物607mg、氢化钠(含量为60％)155mg及碘甲烷241mL，通过与实施例236(1)相同的方法得到6-三氟甲基-2-甲硫基苯并噻唑茶色固体665mg。
(3)用上述化合物0.665g及哌嗪11.5g，通过与实施例189(1)相同的方法，得到1-(6-三氟甲基苯并噻唑基)哌嗪的白色粉末0.56g。
(4)用上述化合物560mg及参考例12的标题化合物532mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(6-三氟甲基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末477mg。
(5)用上述化合物477mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末403mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.33(1H，m)，2.79-3.00(1H，m)，3.00-3.29(2H，m)，3.29-4.30(13H，m)，4.45-4.80(3H，m)，7.58-7.70(2H，m)，8.34(1H，s)，9.10(1H，brs)，10.72(1H，brs)。
实施例243
3-{(2S，4S)-4-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用2-氯-6-甲氧基苯并噻唑1g及哌嗪8.63g，通过与实施例189(1)相同的方法，得到1-(6-甲氧基苯并噻唑基)哌嗪的淡褐色粉末1.22g。
(2)用上述化合物549mg及参考例1 2的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(6-甲氧基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末420mg。
(3)用上述化合物420mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末393mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22-2.41(1H，m)，2.90-3.20(3H，m)，3.25-4.20(13H，m)，3.77-4.30(3H，s)，4.42-4.81(3H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz)，7.50(1H，d，J＝2.6Hz)。
实施例244
3-{(2S，4S)-4-[4-(6-异丙氧基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将4-异丙氧基苯胺24.2g溶解于300mL的乙酸乙酯中，然后滴加溴8.25mL和醋酸80mL的混合液。室温下搅拌2小时后，减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入水，用乙醚萃取。萃取液依次用硫代硫酸钠水溶液和饱和食盐水清洗，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到2-溴-4-异丙氧基苯胺的黑褐色油状物10.2g。
(2)将上述化合物10.2g溶解于50mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入乙基黄原酸钾14.2g，140℃下加热搅拌6小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入1mol/L的氢氧化钠水溶液50mL，用氯仿清洗后，加入浓盐酸30mL，用氯仿萃取。通过将萃取液减压浓缩，得到6-异丙氧基--2-巯基苯并噻唑地黑褐色油状物12.6g。
(3)将上述化合物11.6g及2滴DMF加入30mL的氯化亚硫酰中，室温下搅拌18小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液减压浓缩，通过将所得浸膏用硅胶色谱法进行精制后，得到2-氯-6-异丙氧基噻唑的黑色油状物9.37g。
(4)用上述化合物9.37g及哌嗪35.4g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(6-异丙氧基-2-苯并噻唑基)哌嗪的黑色粉末2.8g。
(5)用上述化合物1.25g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(6-异丙氧基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色粉末0.993g。
(6)用上述化合物933mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末749mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.26(6H，d，J＝6.0Hz)，2.20-2.40(1H，m)，2.90-3.20(3H，m)，3.28-4.12(14H，m)，4.39-4.80(3H，m)，6.92(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，d，J＝2.6Hz)，9.18(1H，brs)，10.90(1H，brs)。
实施例245
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-硝基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用2-甲硫基-5-硝基苯并噻唑[实施例240(2)的生成物]1.5g及哌嗪11.4g，通过与实施例189(1)相同的方法，得到1-(5-硝基-2-苯并噻唑基)哌嗪的黄色粉末1.55g。
(2)用上述化合物581mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-硝基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色粉末507mg。
(3)用上述化合物507mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的黄色粉末243mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.22(1H，m)，2.79-3.00(1H，m)，3.00-4.30(15H，m)，4.42-4.80(3H，s)，7.98(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，8.13(1H，d，J＝8.7Hz)，8.21(1H，d，J＝2.2Hz)，9.05(1H，brs)，10.40(1H，brs)。
实施例246
3-{(2S，4S)-4-[4-(6-硝基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)在2-氯苯并噻唑10g中在冰冷下加入50mL浓硫酸，进一步在冰冷下滴加浓硝酸5mL。冰冷下搅拌1小时，将反应液加入600mL的冰水中，滤取析出的固体，再通过丙酮重结晶得到2-氯-6-硝基苯并噻唑的淡黄色粉末6.36g。
(2)用上述化合物6.36g及哌嗪25.8g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(6-硝基-2-苯并噻唑基)哌嗪的黄色粉末1.84g。
(3)用上述化合物581mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(6-硝基-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色粉末664mg。
(4)用上述化合物588mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的黄色粉末495mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.26(1H，m)，2.83-3.00(1H，m)，3.01-4.30(15H，m)，4.43-4.80(3H，m)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，8.19(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，8.89(1H，d，J＝2.4Hz)，9.16(1H，brs)，10.45(1H，brs)。
实施例247
3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氟-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用2-溴-4-氟苯胺25g及乙基黄原酸钾42.2g，通过与实施例244(2)相同的方法得到6-氟-2-巯基苯并噻唑的白色粉末1.01g。
(2)用上述化合物1.01g、氢化钠(含量为60％)0.24g及碘甲烷373mL，通过与实施例236(1)相同的方法得到6-氟-2-甲硫基苯并噻唑的淡黄色固体0.928g。
(3)用上述化合物0.928g及哌嗪8.02g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(6-氟-2-苯并噻唑基)哌嗪的淡黄色油状物0.627g。
(4)用上述化合物627mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(6-氟-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末535mg。
(5)用上述化合物535mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末441mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.38(1H，m)，2.82-4.30(16H，m)，4.42-4.80(3H，m)，7.17(1H，td，J＝9.0，2.7Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.0，4.8Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，9.09(1H，brs)，10.72(1H，brs)。
实施例248
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氯-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用5-氯-2-巯基苯并噻唑25g、氢化钠(含量为60％)5.45g及碘甲烷8.49mL，通过与实施例241(1)相同的方法得到5-氯-2-甲硫基苯并噻唑的白色粉末26.7g。
(2)用上述化合物10.8g及哌嗪43.1g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(6-氯-2-苯并噻唑基)哌嗪的白色粉末10.9g。
(3)用上述化合物558mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氯-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末834mg。
(4)用上述化合物834mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末735mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.40(1H，m)，2.89-3.20(3H，m)，3.23-3.60(4H，m)，3.60-4.85(12H，m)，7.18(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.56(1H，d，J＝2.1Hz)，7.88(1H，d，J＝8.4Hz)，9.15(1H，brs)，10.86(1H，brs)。
实施例249
3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氯-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用2，6-二氯苯并噻唑1g及哌嗪8.44g，通过与实施例189(1)相同的方法，得到1-(6-氯-2-苯并噻唑基)哌嗪的淡褐色固体1.24g。
(2)用上述化合物558mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(6-氯-2-苯并噻唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末740mg。
(3)用上述化合物647mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末603mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22-2.42(1H，m)，2.90-3.21(3H，m)，3.30-4.20(13H，m)，4.43-4.81(3H，s)，7.36(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)，9.25(1H，brs)，11.10(1H，brs)。
实施例250
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)哌嗪0.71g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色固体1.37g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.85-2.00(1H，m)，2.42-2.55(1H，m)，2.62-2.80(4H，m)，2.83-3.22(3H，m)，3.35(1H，t，J＝10.1Hz)，3.40-3.52(4H，m)，3.63-4.14(6H，m)，4.39-4.81(3H，m)，7.01(1H，t，J＝7.6Hz)，7.23-7.38(2H，m)，7.67(1H，d，J＝8.2Hz)。
(2)将上述化合物1.36g溶解于3.5mL的乙醇中，加入3.5mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，室温下搅拌15小时。减压浓缩反应液，将所得结晶通过乙醇重结晶，得到标题化合物的白色粉末0.985g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.42(1H，m)，2.95-3.17(3H，m)，3.2-4.2(16H，m)，4.46-4.78(3H，s)，7.02-7.08(1H，m)，7.35-7.42(1H，m)，7.51(1H，d，J＝8.6Hz)，7.81(1H，d，J＝8.2Hz)，9.17(1H，brs)，10.86(1H，brs)，12.40(1H，brs)。
实施例251
3-{(2S，4S)-4-[4-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)哌嗪0.918g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(1-苯基-1H-吲唑-3-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体1.23g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.47(4.5H，s)，1.88-2.04(1H，m)，2.45-2.57(1H，m)，2.66-3.18(7H，m)，3.38(1H，t，J＝9.9Hz)，3.50-4.15(7H，m)，4.39-4.80(3H，m)，7.11(1H，t，J＝7.5Hz)，7.24-7.32(1H，m)，7.40(1H，t，J＝7.6Hz)，7.49(2H，t，J＝7.5Hz)，7.66-7.78(4H，m)。
(2)将上述化合物1.22g溶解于3.5mL的乙醇中，加入6mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，室温下搅拌14小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末0.823g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.30-2.46(1H，m)，2.96-3.18(3H，m)，3.3-4.2(13H，m)，4.46-4.79(3H，m)，7.17-7.25(1H，m)，7.33(1H，t，J＝7.4Hz)，7.46-7.58(3H，m)，7.74(2H，d，J＝7.6Hz)，7.81(1H，d，J＝8.6Hz)，9.18(1H，d，J＝8.2Hz)，9.18(1H，brs)，10.94(1H，brs)，12.50(1H，brs)。
实施例252
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-苯并[d]异噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将盐酸羟铵15g溶解于220mL的10％氢氧化钠水溶液中，缓缓加入水杨酸乙酯24g的1，4-二噁烷70mL，室温下搅拌5小时。将反应液减压浓缩至大致一半量，加入浓盐酸调节为酸性。过滤析出的固体，通过甲醇重结晶得到水杨基氧肟酸的白色结晶12g。
(2)将上述化合物12g悬浊于30mL的四氢呋喃中，加入氯化亚硫酰13mL，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，将所得浸膏溶解于30mL的1，4-二噁烷中。然后在该溶液中缓缓加入三乙胺33mL，室温下搅拌2小时。在该反应液中加入浓盐酸调节为酸性，用甲苯萃取。依次用水和饱和食盐水清洗萃取液，干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过用异丙醚清洗，得到3-羟基[d]异噁唑的淡茶色粉末3.7g。
(3)在上述化合物2.0g中加入吡啶1.2mL和氯氧化磷2.1mL，在125℃下搅拌5小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用水清洗，干燥后，通过减压浓缩得到3-氯苯并[d]异噁唑的茶色固体1.7g。
(4)用上述化合物1.7g及哌嗪7.6g，通过与实施例189(1)相同的方法得到4-(3-苯并[d]异噁唑基)哌嗪的灰色粉末0.944g。
(5)用参考例12的标题化合物0.900g及上述化合物0.734g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-苯并[d]异噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体1.5g。
(6)用上述化合物1.0g，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末0.978g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.19-2.30(1H，m)，2.90-3.16(3H，m)，3.25-3.55(4H，m)，3.60-4.15(10H，m)，4.47-4.75(4H，m)，7.06-7.12(1H，m)，7.18-7.23(1H，m)，7.36(1H，d，J＝7.5Hz)，7.46(1H，d，J＝7.8Hz)，9.13(1H，brs)，10.08(1H，brs)。
实施例253
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-3-苯并[d]异噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将水杨酸甲酯149g溶解于900mL的醋酸中，加入溴50mL，室温下搅拌21小时。将反应液加入10L的水中，过滤析出的固体，通过甲醇重结晶得到5-溴水杨酸乙酯的白色结晶175g。
(2)用上述化合物30g，通过与实施例252(1)相同的方法得到5-溴-3-水杨基异羟肟酸的白色粉末24g。
(3)用上述化合物10g，通过与实施例252(3)相同的方法得到5-溴-3-氯苯并[d]异噁唑的白色粉末8.6g。
(4)用上述化合物8.6g，通过与实施例252(2)相同的方法得到5-溴-3-羟基苯并[d]异噁唑的白色粉末7.4g。
(5)用上述化合物7.4g及哌嗪21g，通过与实施例189(1)相同的方法，得到1-(5-溴-3-苯并[d]异噁唑基)哌嗪的灰色粉末6.5g。
(6)将上述化合物6.5g溶解于100mL的四氢呋喃和氢氧化钠1.0g的水溶液125mL中，在冰冷下缓缓加入苄基氯甲酸酯3.9mL，室温下搅拌2小时。过滤析出的固体，通过用异丙醚清洗得到1-苄氧羰基-4-(5-溴-3-苯并[d]异噁唑基)哌嗪的淡茶色粉末8.3g。
(7)将上述化合物3.0g和氰化锌1.1g溶解于15mL的DMF中，加入四三苯基膦合钯0.633g，在氮气气氛下85℃搅拌18小时。将反应液加入2mol/L氨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用水和饱和食盐水清洗，干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到1-苄氧羰基-4-(5-氰基-3-苯并[d]异噁唑)哌嗪的白色固体2.1g。
(8)将上述化合物1.5g悬浊于60mL的甲醇中，加入蚁酸铵1.8g和5％钯碳0.230g，加热回流0.5小时。过滤反应液，减压浓缩。在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。干燥后，通过减压浓缩得到含有4-(5-氰基-3-苯并[d]异噁唑基)哌嗪的白色混合物固体1.1g。
(9)用参考例12的标题化合物904mg和上述化合物681mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-3-苯并[d]异噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体778mg。
(10)用上述化合物778mg，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末349mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15-2.40(1H，m)，2.90-3.20(3H，m)，3.25-4.20(14H，m)，4.47-4.77(4H，m)，7.86(1H，d，J＝8.7Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.7，1.2Hz)，8.81(1H，brs)，9.11(1H，brs)，10.65(1H，brs)。
实施例254
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲氧基-3-苯并[d]异噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将5-甲氧基水杨酸41g溶解于500mL的乙腈中，加入碘乙烷20mL和DBU38mL，加热回流6小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入1mol/L的盐酸，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，干燥后，通过减压浓缩得到含有5-甲氧基水杨酸乙酯的褐色混合物44g。
(2)用上述化合物44g，通过与实施例252(1)相同的方法得到5-甲氧基水杨基氧肟酸的白色结晶33g。
(3)用上述化合物33g，通过与实施例252(2)相同的方法得到3-羟基-5-甲氧基苯并[d]异噁唑的淡茶色粉末5.9g。
(4)用上述化合物5.9g，通过与实施例252(3)相同的方法得到含有3-氯-5-羟基苯并[d]异噁唑的黑色油状物的混合物4.2g。
(5)将哌嗪19g加热到140℃熔融，加入上述标题化合物4.2g。140℃搅拌1小时后，注入冰水中，用氯仿萃取。干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏用乙酸乙酯稀释，用1mol/L盐酸萃取。在水层中2mol/L的氢氧化钠水溶液，调节为碱性，用氯仿萃取。干燥后，通过减压蒸馏除去溶剂得到4-(5-甲氧基-3-苯并[d]异噁唑基)哌嗪的黑色固体804mg。
(6)用参考例12的标题化合物0.900mg及上述化合物0.804g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-甲氧基-3-苯并[d]异噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色无定形物1.0g。
(7)用上述化合物1.0g，通过与实施例70(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末0.693g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.40(1H，m)，2.90-3.19(3H，m)，3.30-3.60(4H，m)，3.65-4.15(13H，m)，4.30-4.76(4H，m)，6.65(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，6.97(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，d，J＝8.7Hz)，10.15(1H，brs)，10.95(1H，brs)。
实施例255
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-苯并[d]异噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷5草酸盐的合成：
(1)用1-(3-苯并[d]异噁唑基)哌嗪385mg及参考例12的标题化合物500mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-苯并[d]异噁唑基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体716mg。
(2)将上述化合物709mg溶解于10mL的甲醇中，加入10mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌19小时。过滤析出的固体，然后在该固体中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。减压浓缩萃取液，将所得残渣溶解于10mL的乙醇中，加入草酸130mg，通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末150mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.60-1.81(1H，m)，2.78-2.85(4H，m)，2.89-3.24(4H，m)，3.52-3.99(7H，m)，4.43-4.74(4H，m)，7.39-7.48(1H，m)，7.53-7.60(1H，m)，8.01-8.09(1H，m)。
实施例256
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-噁唑酮[4，5-b]吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将2-氨基-3-羟基吡啶5.51g溶解于100mL的吡啶中，加入乙基黄原酸钾8.82g，加热回流2小时。将反应液加入400mL的冰水中，然后再加入浓盐酸，用氯仿萃取。萃取液用饱和食盐水清洗，通过减压浓缩，得到1，3-噁唑酮[4，5-b]吡啶-2-硫醇的淡褐色粉末5.13g。
(2)将上述化合物5g与DMF2滴加入氯化亚硫酰20mL中，加热回流1小时。通过减压浓缩反应液得到2-氯-1，3-噁唑酮[4，5-b]吡啶的淡褐色粉末5.08g。
(3)用上述化合物3.09g及哌嗪5.17g，通过与实施例239(3)相同的方法得到1-(2-噁唑酮[4，5-b]吡啶基)哌嗪的灰色粉末1.15g。
(4)用上述化合物1.15g及参考例12的标题化合物0.601g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-噁唑酮[4，5-b]吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体0.635g。
(5)用上述化合物635mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末293mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.02-2.30(1H，m)，2.83-3.00(1H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.20-3.48(4H，m)，3.48-4.30(9H，m)，4.40-4.80(3H，m)，7.16(1H，td，J＝7.8，5.4Hz)，7.95(1H，d，J＝7.8Hz)，8.22(1H，d，J＝5.4Hz)，9.09(1H，brs)，10.59(1H，brs)。
实施例257
3-{(2S，4S)-4-{4-[2-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)-6-咪唑并1，2[-b]哒嗪基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用2-(6-氯咪唑并1，2[-b]哒嗪-2-基)-2-甲基丙酸乙酯2.00g及哌嗪19.7g，通过与实施例196(1)相同的方法，在100℃下反应得到1-[2-(1-乙氧氧基-1-甲基乙基)-6-咪唑并1，2[-b]哒嗪基]哌嗪的油状物2.37g。
(2)用上述化合物2.37g及参考例12的标题化合物1.87g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[2-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)-6-咪唑并1，2[-b]哒嗪基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色固体3.29g。
(3)将上述化合物1.10g溶解于10mL的二氯甲烷中，加入三氟乙酸5mL，室温下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏溶解于乙酸乙酯中，加入1mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯溶液，通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末1.05g。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.15(3H，t，J＝7.1Hz)，1.16(6H，s)，2.16-2.36(1H，m)，2.90-4.80(19H，m)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，7.64(1H，d，J＝10Hz)，8.10(1H，d，J＝10Hz)，8.22(1H，s)，9.11(1H，brs)，10.85(1H，brs)。
实施例258
3-{(2S，4S)-4-{4-[2-(1-羧基-1-甲基乙基)-6-咪唑并1，2[-b]哒嗪基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[2-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)-6-咪唑并1，2[-b]哒嗪基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷[实施例257(2)的生成物]608mg溶解于2mL的乙醇中，加入氢氧化锂水合物85mg的水溶液1mL，60℃下搅拌2小时。在反应液中加入稀盐酸调节PH为6，用氯仿萃取。干燥萃取液，通过减压浓缩得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[2-(1-羧基-1-甲基乙基)-6-咪唑并1，2[-b]哒嗪基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色粉末580mg。
(2)用上述化合物579mg，通过与实施例257(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末477mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.59(6H，s)，2.11-2.31(1H，m)，2.82-4.20(16H，m)，4.47-4.74(3H，m)，7.64(1H，d，J＝10Hz)，8.09(1H，d，J＝10Hz)，8.22(1H，s)，9.07(1H，brs)，10.68(1H，brs)，12.58(1H，brs)。
实施例259
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将4-羟基-甲基喹啉10g溶解于30mL的氯氧化磷中，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，通过减压浓缩得到4-氯-2-甲基喹啉的黑色油状物11.2g。
(2)用上述化合物5.33g及哌嗪25.8g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(2-甲基-4-喹啉基)哌嗪4.19g。
(3)用上述化合物500mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色油状物1.15g。
(4)用上述化合物1.15g，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的淡褐色粉末0.863g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.42(1H，m)，2.81(3H，s)，2.91-3.20(3H，m)，3.30-4.26(13H，m)，4.44-4.87(3H，m)，7.35(1H，s)，7.73(1H，t，J＝7.6Hz)，8.00(1H，t，J＝7.6Hz)，8.16(1H，d，J＝8.4Hz)。
实施例260
3-{(2S，4R)-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将4-氯-2-三氟甲基喹啉5.04g溶解于20mL的二乙胺中，80℃下搅拌19小时。在反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。干燥萃取液，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到4-[N，N-双(2-羟乙基)氨基]-2-三氟甲基喹啉的白色粉末3.40g。
(2)将上述化合物1.77g和三乙胺2.63mL溶解于100mL的乙酸乙酯中，在冰冷下加入甲磺酰氯1.28mL，室温下搅拌30分钟。过滤析出的固体，通过减压浓缩反应液得到二甲磺酰酯体的油状物，将该物质溶解于100mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入参考例15的标题化合物2.02g及N，N二异丙基乙胺3.10mL，在100℃下搅拌15小时。在反应液中加入10％的柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到3-{(2S，4R)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色粉末0.248g。
(3)用上述化合物246mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的褐色粉末101mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.40-2.50(1H，m)，3.00-3.18(3H，m)，3.59-3.95(12H，m)，4.12-4.22(1H，m)，4.47-5.03(3H，m)，7.39(1H，s)，7.75(1H，t，J＝7.9Hz)，7.88-7.91(1H，m)，8.12-8.14(2H，m)，9.03(1H，brs)，10.75(1H，brs)。
实施例261
3-{(2S，4S)-4-[4-(7-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用4-氯-7-三氟甲基喹啉2.5g及哌嗪9.30g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(7-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪的淡褐色固体3.04g。
(2)用上述化合物619mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(7-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色油状物458mg。
(3)用上述化合物458mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的褐色粉末282mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.47(1H，m)，2.90-3.20(3H，m)，3.30-4.30(13H，m)，4.45-4.85(3H，m)，7.46(1H，d，J＝6.7Hz)，7.98(1H，dd，J＝9.0，1.5Hz)，8.43(1H，d，J＝8.9Hz)，8.62(1H，s)，8.96(1H，d，J＝6.7Hz)。
实施例262
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-甲氧基羰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将犬尿喹啉酸25g加入氯氧化磷100mL中，加热回流6小时。减压浓缩反应液，将所得浸膏溶解于100mL的1，4-二噁烷中，在冰冷下滴加氨水400mL。加入水500mL，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，通过减压浓缩，得到4-氯喹啉-2-酰胺的黑紫色固体27.3g。
(2)将哌嗪12.9g悬浊于170mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入10.3g上述化合物，在80℃加热搅拌。将反应液减压浓缩，将所得浸膏加入150mL的1mol/L盐酸，用氯仿清洗，加入氢氧化钠水溶液调节为碱性，用氯仿萃取。通过减压浓缩萃取液，得到1-(2-氨基甲酰基-4-喹啉)哌嗪的淡黄色粉末35.18g。
(3)用上述化合物2.54g及参考例12的标题化合物1.26g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氨基甲酰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷2.19g。
(4)将上述化合物2.19g及0.551g的咪唑溶解于20mL的吡啶中，在冰冷下向反应液中滴加氯氧化磷1.51mL，冰冷下下搅拌1小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。减压浓缩萃取液，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的红橙色固体0.658g。
(5)在上述化合物992mg中加入30mL的5.6mol/L盐酸-甲醇，室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。减压浓缩萃取液，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到标题化合物的游离碱基的淡黄色油状物670mg。将该物质溶解于10mL的甲醇中，加入0.79mL的5.6mol/L盐酸-甲醇，通过减压浓缩得到标题化合物的淡黄色粉末615mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.56(1H，m)，2.82-3.20(3H，m)，3.40-4.30(13H，m)，4.00(3H，s)，4.41-4.82(3H，m)，7.63(1H，s)，7.75(1H，t，J＝7.8Hz)，7.93(1H，t，J＝7.8Hz)，8.17(1H，t，J＝7.8Hz)，8.24(1H，t，J＝7.8Hz)，9.20(1H，brs)，11.05(1H，brs)。
实施例263
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-氨基甲酰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
用3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氨基甲酰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷[实施例262(3)的生成物]1.05g，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的褐色粉末696mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.42(1H，m)，2.89-3.20(3H，m)，3.30-4.30(13H，m)，4.44-4.83(3H，m)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，7.87(1H，s)，7.95(1H，t，J＝8.0Hz)，8.17(1H，t，J＝8.0Hz)，8.24(1H，brs)，8.28(1H，d，J＝8.0Hz)，8.86(1H，brs)，9.18(1H，brs)，10.89(1H，brs)。
实施例264
3-{(2S，4S)-4-[4-(3-乙氧基羰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将乙氧基甲叉丙二酸二乙酯115g滴加入50g的苯胺中，加热回流1小时。常压除去生成的乙醇，将所得浸膏注入加热到200℃的二苯基醚750mL中，进一步在220℃-250℃下加热搅拌2小时。常压除去生成的乙醇，将反应液冷却至室温，滤取析出的固体，通过用己烷萃取得到4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯的白色粉末51.0g。
(2)将上述化合物51.0g溶解于氯氧化磷121mL中，在60～70℃下加热搅拌2小时。减压浓缩反应液，将所得浸膏加入到1L的冰水中，加入1mol/L氢氧化钠水溶液500mL和碳酸氢钠，调节为碱性。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水清洗，通过减压浓缩得到4-氯喹啉-3-羧酸乙酯的淡褐色固体54.2g。
(3)将哌嗪12.9g溶解于100mL的DMF中，加入11.8g的DMF溶液100mL，室温下搅拌1小时。将反应液加入500mL的冰水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用水和饱和食盐水清洗，通过减压浓缩得到1-(2-乙氧基羰基-4-喹啉基)哌嗪的淡黄色固体7.92g。
(4)用上述化合物3.42g及参考例12的标题化合物2.70g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(3-乙氧羰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色粉末4.57g。
(5)将上述化合物600mg溶解于20mL的乙醇中，加入10mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。减压浓缩反应液，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到标题化合物的游离碱基269mg，将其溶解于5mL的乙醇中，加入0.42mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，通过减压浓缩得到标题化合物的淡黄色粉末253mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(3H，t，J＝6.9Hz)，2.22-2.46(1H，m)，2.90-3.20(3H，m)，3.30-4.30(13H，m)，4.33-4.82(5H，m)，7.80(1H，t，J＝7.8Hz)，8.02(1H，t，J＝7.8Hz)，8.19(1H，t，J＝7.8Hz)，8.27(1H，t，J＝7.8Hz)，9.02(1H，brs)，9.15(1H，brs)，10.88(1H，brs)。
实施例265
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-氰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
将3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷[实施例262(4)的生成物]658mg溶解于10mL的氯仿中，加入5mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌24小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。减压浓缩萃取液，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到标题化合物的游离碱基435mg。将其溶解于20mL的乙醇中，加入0.75mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，通过减压浓缩得到标题化合物的淡黄色粉末353mg。1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.45(1H，m)，2.90-3.20(3H，m)，3.30-4.22(13H，m)，4.43-4.80(3H，m)，7.63(1H，s)，7.75(1H，t，J＝7.8Hz)，7.89(1H，t，J＝7.8Hz)，8.01-8.19(2H，m)，9.17(1H，brs)，10.71(1H，brs)。
实施例266
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用4-氯-2-苯基喹啉2.50g及哌嗪8.98g，通过与实施例286(1)相同的方法得到1-(2-苯基-4-喹啉基)哌嗪2.72g。
(2)用上述化合物1.01g及参考例12的标题化合物1.00g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-苯基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.77g。
(3)将上述化合物1.75g溶解于10mL的甲醇中，加入10mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌14小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末0.970g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.45(1H，m)，2.90-3.17(3H，m)，3.28-4.00(13H，m)，4.42-4.80(3H，m)，7.57(1H，s)，7.61-7.82(4H，m)，7.95-8.08(1H，m)，8.16-8.31(3H，m)，8.50(1H，d，J＝8.7Hz)，9.15(1H，s)，11.06(1H，brs)。
实施例267
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-氰基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将溴2.32mL溶解于190mL的5％氢氧化钠水溶液中，滴加4-氯喹啉-2-酰胺[实施例262(1)的生成物]9.80g的四氢呋喃溶液190mL，室温下搅拌30分钟，继续在80℃下加热搅拌1小时。过滤反应液，在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制得到2-氨基-4-氯喹啉的淡黄色固体1.98g。
(2)用上述化合物1.98g及哌嗪19.1g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(2-氨基-4-喹啉基)哌嗪的淡褐色粉末1.85g。
(3)用上述化合物913mg及参考例12的标题化合物901mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-氨基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体465mg。
(4)用上述化合物465mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末439mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.42(1H，m)，2.86-3.20(3H，m)，3.30-4.30(13H，m)，4.41-4.84(3H，s)，6.52(1H，s)，7.46(1H，t，J＝8.1Hz)，7.59-7.82(2H，m)，7.91(1H，d，J＝8.1Hz)，8.33(2H，brs)，9.14(1H，brs)，10.85(1H，brs)，13.79(1H，brs)。
实施例268
3-{(2S，4S)-4-[4-(7-氯-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将哌嗪65.2g加热到120℃熔融，加入4，7-二氯喹啉15.0g，120℃下搅拌2.5小时。在反应液中加入水用氯仿萃取，通过减压浓缩得到1-(7-氯4-喹啉基)哌嗪7.72g。
(2)用上述化合物0.87g及参考例12的标题化合物1.00g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(7-氯-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.65g。
(3)将上述化合物1.64g溶解于10mL的甲醇中，加入8.0mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌13小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末1.04g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.37(1H，m)，2.84-4.00(16H，m)，4.41-4.82(3H，m)，7.36(1H，d，J＝6.9Hz)，7.77(1H，dd，J＝9.0，1.8Hz)，8.22(1H，d，J＝9.0Hz)，8.27(1H，d，J＝1.8Hz)，8.85(1H，d，J＝6.9Hz)，9.18(1H，s)，10.82(1H，brs)。
实施例269
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-8-甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将2-甲基苯胺5.00g溶解于75％磷酸20mL中，在105℃下滴加三氟乙酸乙酯8.60g，105℃下搅拌5.5小时。放冷后，在反应液中加入水，通过过滤析出的固体得到2-三氟甲基-4-羟基-8-甲基喹啉1.84g。
(2)将上述化合物1.82g溶解于氯氧化磷8.00mL中，70℃下搅拌2.5小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。通过减压浓缩萃取液得到4-氯-2-三氟甲基-8-甲基喹啉1.66g。
(3)用上述化合物1.65g及哌嗪4.00g，通过与实施例268(1)相同的方法得到1-(2-三氟甲基-8-甲基-4-喹啉基)哌嗪1.57g。
(4)用上述化合物1.03g及参考例12的标题化合物1.00g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-三氟甲基-8-甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.81g。
(5)用上述化合物1.80g，通过与实施例268(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末1.30g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.45(1H，m)，2.72(3H，s)，2.90-3.20(3H，m)，3.25-4.25(13H，m)，4.44-4.82(3H，m)，7.40(1H，s)，7.63(1H，dd，J＝8.3，6.9Hz)，7.75(1H，d，J＝6.9Hz)，7.93(1H，d，J＝8.3Hz)，9.12(1H，brs)，10.85(1H，brs)，12.65(1H，brs)。
实施例270
3-{(2S，4S)-4-{4-[2，6-双(三氟甲基)-4-喹啉基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将4-羟基-2，6-双(三氟甲基)喹啉1.28g溶解于5.0mL的氯氧化磷中，室温下搅拌17小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，通过减压浓缩得到4-氯-2，6-双(三氟甲基)喹啉1.17g。
(2)用上述化合物1.14g及哌嗪3.29g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-[2，6-双(三氟甲基)-4-喹啉基]哌嗪870mg。
(3)用上述化合物0.860g及参考例12的标题化合物0.86g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[2，6-双(三氟甲基)-4-喹啉基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.55g。
(4)用上述化合物1.54g，通过与实施例268(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末860mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11-2.46(1H，m)，2.72-4.20(16H，m)，4.35-4.89(3H，m)，7.54(1H，s)，8.14(1H，dd，J＝9.0，1.2Hz)，8.33(1H，d，J＝9.0Hz)，8.38(1H，d，J＝1.2Hz)，9.24(1H，brs)，10.88(1H，brs)。
实施例271
3-{(2S，4S)-4-{4-[2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用4-氯-2，8-双(三氟甲基)喹啉0.500g及哌嗪7.19g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-[2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基]哌嗪的淡褐色固体0.519g。
(2)用上述化合物519mg及参考例12的标题化合物406mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[2，8-双(三氟甲基)-4-喹啉基]-1-哌嗪基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末631mg。
(3)用上述化合物547mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末362mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.11-2.45(1H，m)，2.86-3.20(3H，m)，3.30-4.30(13H，m)，4.45-4.86(3H，m)，7.52(1H，s)，7.85(1H，t，J＝8.4Hz)，8.31(1H，d，J＝8.4Hz)，8.42(1H，d，J＝8.4Hz)。
实施例272
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-6-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将4-甲氧基苯胺5.00g溶解于75％磷酸20mL中，在110℃下滴加三氟乙酸乙酯7.48g，110℃下搅拌4小时。放冷后，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到2-三氟甲基-4-羟基-6-甲氧基喹啉0.450g。
(2)用上述化合物450mg，通过与实施例270(1)相同的方法得到4-氯-2-三氟甲基-6-甲氧基喹啉地白色粉末410mg。
(3)用上述化合物0.410g及哌嗪1.32g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(2-三氟甲基-6-甲氧基-4-喹啉基)哌嗪0.450g。
(4)用上述化合物450mg及参考例12的标题化合物430mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-三氟甲基-6-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末660mg。
(5)用上述化合物660mg，通过与实施例268(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末290mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.34-2.54(1H，m)，2.93-3.21(3H，m)，3.31-4.30(13H，m)，3.97(3H，s)，4.45-4.85(3H，m)，7.31(1H，d，J＝2.7Hz)，7.38(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，8.06(1H，d，J＝9.3Hz)，9.18(1H，brs)，11.84(1H，brs)，12.78(1H，brs)。
实施例273
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-7-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用3-甲氧基苯胺20.0g及三氟乙酸乙酯29.9g，通过与实施例269(1)相同的方法得到2-三氟甲基-4-羟基-7-甲氧基喹啉860mg。
(2)用上述化合物850mg，通过与实施例269(2)相同的方法得到4-氯-2-三氟甲基-7-甲氧基喹啉地白色粉末820mg。
(3)用上述化合物0.820g及哌嗪4.00g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(2-三氟甲基-7-甲氧基-4-喹啉基)哌嗪0.840g。
(4)用上述化合物830mg及参考例12的标题化合物0.800g，通过与实施例70(1)相同的方法制备3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-三氟甲基-7-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.25g。
(5)用上述化合物1.24g，通过与实施例268(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末0.900g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.28-2.48(1H，m)，2.95-3.20(3H，m)，3.21-3.97(12H，m)，3.95(3H，s)，4.03-4.24(1H，m)，4.44-4.83(3H，m)，7.25(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝9.9，2.6Hz)，7.51(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(1H，d，J＝9.9Hz)，9.16(1H，brs)，11.69(1H，brs)。
实施例274
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-8-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用2-甲氧基苯胺10.0g及三氟乙酸乙酯14.5g，通过与实施例269(1)相同的方法得到2-三氟甲基-4-羟基-8-甲氧基喹啉2.03g。
(2)用上述化合物2.00g，通过与实施例269(2)相同的方法得到4-氯-2-三氟甲基-8-甲氧基喹啉的白色粉末1.95g。
(3)用上述化合物1.95g及哌嗪8.00g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(2-三氟甲基-8-甲氧基-4-喹啉基)哌嗪2.14g。
(4)用上述化合物1.60g及参考例12的标题化合物1.01g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-三氟甲基-8-甲氧基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.01g。
(5)用上述化合物1.01g，通过与实施例268(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末0.640g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.15-2.39(1H，m)，2.80-3.19(3H，m)，3.20-4.18(13H，m)，3.99(3H，s)，4.40-4.78(3H，m)，7.29-7.33(1H，m)，7.35(1H，s)，7.60-7.69(2H，m)，9.14(1H，brs)，10.71(1H，brs)，12.61(1H，brs)。
实施例275
3-{(2S，4S)-4-[4-(8-氟-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将2-氟苯胺10.0g、三氟乙酸乙酯14.5g及浓盐酸0.1mL溶解于40mL的苯中，在设有Dean-Stark装置的反应器中加热回流7小时。减压浓缩反应液，加入75％的磷酸40mL，110℃下搅拌5小时。在反应液中加入水，用碳酸氢钠中和后，用乙酸乙酯萃取。通过减压浓缩反应液得到8-氟-4-羟基-2-三氟甲基喹啉1.77g。
(2)用上述化合物1.77g，通过与实施例269(2)相同的方法得到4-氯-8-氟-2-三氟甲基喹啉的白色粉末1.70g。
(3)将上述化合物1.45g、哌嗪0.5g及N，N-二异丙基乙胺0.751g溶解于25mL的DMF中，70℃搅拌6.5小时。将反应液加入水中，用氯仿萃取。减压浓缩萃取液，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制得到1-(8-氟-2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪1.87g。
(4)用上述化合物186mg及参考例12的标题化合物187mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(8-氟-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末302mg。
(5)用上述化合物302mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末150mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.23-2.48(1H，m)，2.91-3.20(3H，m)，3.21-3.89(11H，m)，3.90-3.99(1H，m)，4.00-4.22(1H，m)，4.45-4.85(3H，m)，7.46(1H，s)，7.65-7.78(2H，m)，7.89-8.01(1H，m)，9.16(1H，brs)，11.02(1H，brs)。
实施例276
3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氯-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将4-氯苯胺5.00g溶解于75％的磷酸20mL中，110℃下滴加三氟乙酸乙酯8.60g，110℃下搅拌4小时，继续在130℃下搅拌7小时。放冷后，加入水，通过过滤析出的固体得到2-三氟甲基-4-羟基-6-甲氧基喹啉0.800g。
(2)用上述化合物800mg，通过与实施例270(1)相同的方法得到4，6-二氯-2-三氟甲基喹啉的白色粉末540mg。
(3)用上述化合物0.54g及哌嗪1.50g，通过与实施例189(1)相同的方法得到1-(6-氯-2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪0.490g。
(4)用上述化合物480mg及参考例12的标题化合物460mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(6-氯-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末740mg。
(5)用上述化合物730mg，通过与实施例268(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末550mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.45-2.70(1H，m)，2.80-4.06(14H，m)，4.39-7.48(5H，m)，7.42(1H，s)，7.90(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，d，J＝2.7Hz)，8.14(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，9.10(1H，brs)，10.08(1H，brs)。
实施例227
3-{(2S，4S)-4-[4-(8-氯-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用2-氯苯胺20.0g，通过与实施例275(1)相同的方法得到8-氯-4-羟基-2-三氟甲基喹啉3.20g。
(2)用上述化合物3.17g，通过与实施例269(2)相同的方法得到4，8-二氯-2-三氟甲基喹啉的白色粉末2.30g。
(3)用上述化合物2.30g，通过与实施例275(3)相同的方法得到1-(8-氯-2-三氟甲基-4-喹啉基)哌嗪0.95g。
(4)用上述化合物0.950g及参考例12的标题化合物0.900g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(8-氯-2-三氟甲基-4-喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.20g。
(5)用上述化合物1.18g，通过与实施例268(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末0.790g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.22-2.53(1H，m)，2.90-3.23(3H，m)，3.24-3.89(11H，m)，3.90-4.01(1H，m)，4.07-4.22(1H，m)，4.44-4.85(3H，m)，7.49(1H，s)，7.62-7.75(1H，m)，7.99-8.18(2H，m)，9.18(1H，brs)，11.09(1H，brs)。
实施例278
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氰基-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将4-溴-1-羟基异喹啉1.56g溶解于25mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入氰化铜1.56g，180℃下加热搅拌4小时，将反应液放冷至100℃后，加入氰化钠31.25g的水溶液1245mL中，用二氯甲烷萃取。减压干燥萃取液后，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制得到4-氰基-1-羟基异喹啉的淡黄色固体0.62g。
(2)将上述化合物916mg溶解于10mL的氯氧化磷中，70℃下加热搅拌5小时。减压蒸馏除去氯氧化磷，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到1-氯-4-氰基异喹啉的白色固体704mg。
(3)将哌嗪4.6g加热至140℃熔融，加入上述化合物0.500g，在140℃下搅拌2小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，通过减压浓缩得到1-(4-氰基-1-异喹啉基)哌嗪的茶褐色固体0.491g。
(4)用上述化合物252mg及参考例12的标题化合物300mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氰基-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色固体494mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.87-2.02(1H，m)，2.41-2.55(1H，m)，2.61-2.80(4H，m)，2.84-3.32(3H，m)，3.35(1H，dt，J＝2.7，10.0Hz)，3.62-4.16(7H，m)，4.40-4.82(3H，m)，7.59(1H，t，J＝8.1Hz)，7.77(1H，t，J＝8.1Hz)，8.01(1H，d，J＝8.1Hz)，8.07(1H，d，J＝8.1Hz)，8.46(1H，s)。
(5)将上述化合物490mg溶解于5mL的四氢呋喃中，加入2.5mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌14小时。过滤析出的固体，通过乙醇重结晶得到标题化合物的淡褐色粉末202mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.26-2.43(1H，m)，2.93-4.20(16H，m)，4.44-4.78(3H，m)，7.47-7.82(1H，s)，7.75-8.05(2H，m)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz)，8.69(1H，s)，9.16(1H，brs)，10.85(1H，brs)，12.65(1H，brs)。
实施例279
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-氯-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-氯-1-羟基异喹啉3.63g，通过与实施例278(2)相同的方法得到1，4-二氯异喹啉的灰色固体3.95g。
(2)将哌嗪12.6g加热至140℃熔融，加入上述化合物2.78g，在110℃下搅拌1小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，通过减压浓缩得到1-(4-氯-1-异喹啉基)哌嗪的茶褐色固体3.86g。
(3)用上述化合物446mg及参考例12的标题化合物450mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氯-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体596mg。
(4)将上述化合物592mg溶解于10mL的1.1mol/L盐酸-甲醇中，室温下搅拌5天。减压浓缩反应液，加入乙醇5mL，通过过滤析出的固体得到标题化合物的淡黄色粉末318mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.32-2.46(1H，m)，2.95-4.20(16H，m)，4.43-4.78(3H，m)，7.74-7.82(1H，m)，7.90-7.97(1H，m)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，d，J＝8.3Hz)，8.30(1H，s)，9.17(1H，brs)，10.83(1H，brs)，12.53(1H，brs)。
实施例280
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-溴-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-溴-1-羟基异喹啉3.11g，通过与实施例278(2)相同的方法得到4-溴-1-氯异喹啉的淡褐色固体3.00g。
(2)将哌嗪6.94g加热至140℃熔融，加入上述化合物2.92g，在110℃下搅拌1小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，通过减压浓缩得到1-(4-溴-1-异喹啉基)哌嗪的茶褐色固体2.52g。
(3)用上述化合物488mg及参考例12的标题化合物450mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-溴-1-异喹啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色固体753mg。
(4)将上述化合物749mg溶解于6mL的1.1mol/L盐酸-甲醇中，室温下搅拌4天。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末135mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.32-2.46(1H，m)，2.97-3.19(3H，m)，3.40-3.97(12H，m)，4.06-4.20(1H，m)，4.45-4.78(3H，m)，7.73-7.80(1H，m)，7.89-7.97(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8.0Hz)，8.22(1H，d，J＝8.3Hz)，8.40(1H，s)，9.17(1H，brs)，10.94(1H，brs)，12.60(1H，brs)。
实施例281
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-喹唑啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)在亚硫酰氯12mL中加入4-羟基异喹啉3.76g及DMF2滴，加热回流2小时。减压浓缩反应液，将所得浸膏一点一点地加入10g的加热至140℃熔融的哌嗪中，在反应液中加入水及氯仿，过滤除去不溶物，分取滤液的有机层，用1mol/l的盐酸萃取。通过减压浓缩得到1-(4-喹唑啉)哌嗪的黄色油状物543mg。
(2)用上述化合物471mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-喹唑啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色粉末1.86g
(3)用上述化合物543mg，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题混合物的白色粉末40mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.30(1H，m)，2.80-3.00(1H，m)，3.00-4.85(18H，m)7.66-7.81(1H，m)，7.93-8.12(2H，m)，8.24(1H，d，J＝8.4Hz)，8.95(1H，brs)，9.09(1H，brs)，10.84(1H，brs).
实施例282
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成：
(1)将2-氨基苯并酰胺13.6g溶解于1，4-二噁烷50mL中，在冰冷下滴加三氟乙酸酸酐16.8mL。在室温搅拌反应液1小时后，减压浓缩，在所得浸膏中加入50mL的醋酸，加热回流2小时。放冷后，过滤析出的固体，通过用乙醚清洗得到4-羟基-2-三氟甲基喹唑啉的白色粉末11.9g。
(2)将上述化合物5g及DMF2滴加入30mL的亚硫酰氯中，加热回流1小时后减压浓缩，在所得浸膏中加入哌嗪6.03g的DMF溶液60mL，室温下搅拌1小时后，再在60℃下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，加入水和氯仿，过滤除去不溶物，分取有机层，用1mol/L盐酸萃取。在萃取液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节为碱性，然后用氯仿萃取。通过减压浓缩萃取液得到1-(2-三氟甲基-4-喹唑啉基)哌嗪的淡黄色固体3.75g。
(3)用上述化合物1.13g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例-70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-三氟甲基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的航色粉末1.51g。
(4)用上述化合物5.51g，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的盐酸盐，在该盐酸盐中加入氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。减压浓缩萃取液，将所得浸膏通过HPLC精制得到标题化合物的黄色粉末450mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.68-1.76(1H，m)，2.34-2.49(1H，m)，2.57-2.80(4H，m)，2.91-3.23(5H，m)，3.60-4.07(7H，m)，4.42-4.74(2H，m)，7.54(1H，t，J＝7.8Hz)，7.80(1H，t，J＝7.8Hz)，7.91(1H，dd，J＝7.8，0.8Hz)，8.01(1H，dd，J＝7.8，0.8Hz).
实施例283
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)将哌嗪3.22g溶解于30mL的DMF中，加入4-氯-2-苯基喹唑啉3g，室温下搅拌6小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入水和氯仿，过滤除去不溶物，分取滤液的有机层，用1mol/L盐酸萃取，在水层中加入氢氧化钠水溶液调节为碱性后，用氯仿萃取。通过减压浓缩反应液得到1-(2-苯基-4-喹唑啉基)哌嗪的白色固体2.27g。
(2)用上述化合物1.16g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-苯基-4-喹唑啉基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.66g
(3)用述化合物1.66g，通过与实施例186(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末1.21g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.38(1H，m)，2.85-3.18(3H，m)，3.30-4.90(16H，m)，7.56-7.80(4H，m)，8.04(1H，t，J＝8.2Hz)，8.22(1H，d，J＝8.2Hz)，8.33(1H，d，J＝8.2Hz)，8.53(2H，d，J＝8.4Hz)，9.16(1H，brs).
实施例284
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-2-氧代-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用参考例12的标题化合物2.10g及2-氨基乙醛缩二乙醇0.984g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2，2-二乙氧乙基)氨基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色油状物3.57g。
(2)将上述化合物3.56g及N-苄氧羰基甘氨酸1.54g溶解于30mL的DMF中，然后依次加入HOBT1.39g及EDC的盐酸盐1.61g，室温下搅拌2天。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入0.5mol/L的盐酸，用氯仿萃取。将萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水清洗后，干燥，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-{(2S，4S)-4-{N-[2-(1-苄基氧羰基氨基)乙酰基]-N-(2，2-二乙氧基乙基)氨基}-2-吡咯烷基羰基}-1-叔丁氧羰基-1，3-噻唑烷的淡褐色油状物2.77g。
(3)将上述化合物2.77g及对甲苯磺酸水合物0.164g溶解于100mL的甲苯中，70℃下加热搅拌7小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压浓缩，将所得浸膏溶解于50mL的甲醇中，加入蚁酸铵1.44g及10％的钯/碳1.93g，100℃下加热2天，进一步加入蚁酸铵1.44g及10％钯/碳1.93g，100℃加热搅拌1天，过滤反应液，减压浓缩过虑液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(2-氧代-1-哌嗪基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色固体0.237g。
(4)将上述化合物237mg及N，N-二异丙基乙胺0.32mL溶解于5mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入2-氯-5-氰基吡啶145mL，80℃加热4小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-2-氧代-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色油状物425mg。
1H NMR(CDCl3)δ1.42(4.5H，s)，1.44(4.5H，s)，1.93-2.10(1H，m)，2.43-2.58(1H，m)，2.94-3.22(2H，m)，3.43-4.06(8H，m)，4.24(2H，s)，4.40-4.92(3H，m)，5.20-5.38(1H，m)，6.52(1H，d，J＝8.9Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.9，2.1Hz)，8.45(1H，d，J＝2.1Hz)。
(5)将上述化合物422mg溶解于1mL的乙酸乙酯中，加入1.2mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末217mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.86-1.96(1H，m)，2.14-2.23(1H，m)，2.60-2.75(1H，m)，3.12(1H，t，J＝6.2Hz)，3.25-4.32(10H，m)，4.47(1H，t，J＝10.0Hz)，4.55-4.77(2H，m)，4.95-5.10(1H，m)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，7.93(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)。8.54(1H，d，J＝2.2Hz)，8.79(1H，brs)，10.29(1H，brs).
实施例285
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-3-氧代-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将N-(5-氰基-2-吡啶基)乙二氨10.0g及三乙胺9.5mL溶解于300mL的四氢呋喃中，在冰冷下加入6.9mL的2-溴乙酸乙酯，室温下搅拌21小时。在反应液中加入二碳酸二叔丁酯14.2mL，进一步室温下搅拌21小时。过滤反应液，减压浓缩过虑液，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到N-叔丁氧羰基-N’-(5-氰基-2-吡啶基)-N-(乙氧羰基甲基)乙二氨的白色固体17.3g。
(2)将上述化合物17.3g溶解于220mL的1，4-二噁烷中，加入75mL的1mol/L氢氧化钠水溶液，室温下搅拌13小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压农搜，通过用乙醚-己烷结晶得到N-叔丁氧羰基-N-(羧甲基)-N’-(5-氰基-2-吡啶基)乙二氨的白色固体11.7g。
(3)将上述化合物3.20g及三乙胺2.8mL溶解于60mL的四氢呋喃中，然后依次加入HOBT1.84g及EDC的盐酸盐2.30g，室温下搅拌6小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，通过减压浓缩得到4-叔丁氧羰基-1-(5-氰基-2-吡啶基)-2-氧代哌嗪的白色固体2.34g。
(4)将上述化合物2.34g溶解于50mL的二氯甲烷中，在冰冷下加入25mL的三氟乙酸，搅拌1小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，通过减压浓缩得到1-(5-氰基-2-吡啶基)-2-氧代哌嗪的白色固体1.02g。
(5)用上述化合物667mg及参考例12的标题化合物901mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-吡啶基)-3-氧代-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体976mg。1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.86-2.02(1H，m)，2.42-2.55(1H，m)，2.78-4.83(16H，m)，7.91(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，8.37(1H，d，J＝8.8Hz)，8.68(1H，d，J＝2.1Hz)。
(6)将上述化合物972mg溶解于5mL的乙酸乙酯中，加入5mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌17小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末789mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.10(1H，m)，2.80-2.94(1H，m)，3.02-3.45(5H，m)，3.50-4.15(8H，m)，4.4-4.8(3H，m)，8.21(1H，d，J＝8.9Hz)，8.32(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，8.87-9.06(2H，m)，10.61(1H，brs).
实施例286
3-[(2S，4S)-4-(4-甲氧羰基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用异烟酸甲酯0.466g及参考例12的标题化合物0.89g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-甲氧羰基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末1.19g。
(2)用上述化合物166mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末132mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.88-2.13(4H，m)，2.15-2.35(1H，m)，2.56-2.76(1H，m)，2.85-3.20(5H，m)，3.43-4.00(7H，m)，3.64(3H，s)，4.47-4.73(3H，m)，9.20(1H，brs)，10.70(1H，brs)，11.98(1H，brs).
实施例287
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-硝基苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用4-(4-硝基苯基)哌啶625mg及参考例12的标题化合物606mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-硝基苯基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色粉末387mg。
(2)用上述化合物387mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末240mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.95-2.38(5H，m)，2.90-3.28(6H，m)，3.51-4.08(7H，m)，4.48-4.75(3H，m)，7.54(2H，d，J＝8.1Hz)，8.22(2]H，d，J＝8.1Hz)，9.20(1H，brs)，10.60(1H，brs)，12.07(1H，brs).
实施例288
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-嘧啶基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用4-氰基吡啶50.0g悬浊于50mL的甲醇中，加入28％的甲醇钠-甲醇溶液4.14mL，室温下搅拌15分钟，加入氯化铵25.7g，室温下搅拌24小时。在反应液中加入200mL的丙酮，通过过滤析出的固体得到4-脒基吡啶盐酸盐的白色固体62.8g。
(2)将上述化合物5.00g及3-二甲基氨基-2-丙烯醛3.18g悬浊于30mL的甲醇中，加入28％甲醇钠-甲醇溶液13.8mL，加热回流12小时。过滤反应液，减压浓缩滤液，在所得浸膏中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后，得到4-(2-嘧啶基)吡啶的微黄色固体3.45g。
(3)将上述化合物3.14g溶解于50mL的乙腈中，加入苄基氯4.60mL，加热回流16小时。将反应液浓缩至大致10mL，加入10mL的乙醚，通过过滤析出的固体得到1-苄基-4-(2-嘧啶基)吡啶盐酸盐的白色固体5.61g。
(4)将上述化合物5.50g悬浊于20mL的乙醇中，在冰冷下加入硼氢化钠1.47g，室温下搅拌1.5小时。将反应液加入水中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用水和饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，得到1-苄基-4-(2-嘧啶基)-1，2，3，6-四氢吡啶的微黄色固体4.10g。
(5)将上述化合物4.10g溶解于100mL的乙醇中，在存在10％钯碳1.10g的情况下，在1气压氢下室温搅拌。过滤反应液，减压浓缩滤液，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到1-苄基-4-(2-嘧啶基)哌啶的无色透明油状物3.33g。
(6)将上述化合物3.33g溶解于25mL的二氯甲烷中，在冰冷下加入氯碳酸-1-氯乙酯1.70mL的二氯甲烷溶液5mL，加热回流30分钟。减压浓缩反应液，将所得浸膏溶解于25mL的甲醇中，加热回流1小时。在反应液中加入28％的甲醇钠-甲醇溶液3.40mL，过滤后，减压浓缩滤液，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到4-(2-嘧啶基)哌啶的褐色油状物1.43g。
(7)用上述化合物1.43g及参考例12的标题化合物2.39g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-嘧啶基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体2.30g。
(8)用上述化合物895mg，通过与实施例167(2)相同的方法得到标题化合物的微黄色粉末227mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.46(5H，m)，2.86-3.50(4H，m)，3.52-4.07(7H，m)，4.42-4.79(3H，m)，7.42(1H，t，J＝5.1Hz)，8.82(2H，d，J＝5.1Hz)，9.11(1H，brs)，11.01(1H，brs)，12.03(1H，brs).
实施例289
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将六氢异菸酸乙酯51.5g溶解于400mL的四氢呋喃及40mL的吡啶中，冰冷下滴加氯碳酸苄酯58.7g的四氢呋喃溶液50mL。在冰冷下搅拌1.5小时后，减压蒸馏除去溶剂。在所得浸膏中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，得到1-苄基氧羰基六氢异菸酸乙酯地油状物80.4g。
(2)将上述化合物42.8g溶解于300mL的异丙醇中，加入43mL的肼水合物，加热回流10小时。减压蒸馏除去溶剂，通过将所得浸膏用异丙醚及水清洗得到1-苄基氧羰基六氢异菸酰肼的白色固体23.8g。
(3)将上述化合物3.52g溶解于50mL的四氢呋喃和5mL的吡啶中，在冰冷下加入1.21mL的氯丙烷，搅拌4小时。在反应液中加入水，过滤析出的固体。将该固体悬浊于70mL的1，2-二甲氧基乙烷中，加入1.40mL的氯氧化磷，加热回流4小时。将反应液减压浓缩，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到1-苄氧羰基-4-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶的油状物2.29g。
(4)用上述化合物2.29g，通过与实施例232(5)相同的方法得到4-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶氢溴酸盐的白色固体1.90g。
(5)用上述化合物的游离碱基400mg及参考例12的标题化合物553mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末856mg。
(6)用上述化合物856mg，通过与实施例257(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末307mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7.5Hz)，190-2.44(5H，m)，2.84(2H，q，J＝7.5Hz)，2.89-4.20(13H，m)，4.46-4.75(3H，m)，10.10(2H，brs)，12.15(1H，brs).
实施例290
3-{(2S，4S)-4-{4-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用4-氯苯甲酰氯1.40μL和1-苄基氧羰基六氢异菸酰肼3.00g[实施例289(2)的生成物]，通过与实施例289(3)相同的方法得到1-苄基氧羰基-4-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶的白色固体1.26g。
(2)用上述化合物1.26g，通过与实施例232(5)相同的方法得到4-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶氢溴酸盐的白色固体1.09g。
(3)用上述化合物的游离碱基556mg及参考例12的标题化合物530mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[5-(4-氯苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末922mg。
(4)用上述化合物896mg，通过与实施例257(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末739mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.06-2.48(5H，m)，2.90-4.15(13H，m)，4.48-4.98(3H，m)，7.69(2H，d，J＝7.4Hz)，8.01(2H，d，J＝7.4Hz)，9.14(1H，brs)，10.92(1H，brs)，12.25(1H，brs).
实施例291
3-{(2S，4S)-4-{4-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用烟酸氯1.40g和实施例289(2)的生成物2.08g，通过与实施例289(3)相同的方法得到1-苄氧羰基-4-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶的白色固体0.48g。
(2)用上述化合物477mg，通过与实施例232(5)相同的方法得到4-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶氢溴酸盐的白色固体435mg。
(3)用上述化合物的游离碱基256mg及参考例12的标题化合物320mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[5-(3-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末425mg。
(4)用上述化合物425mg，通过与实施例257(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末430mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.18-2.45(5H，m)，2.95-4.15(13H，m)，4.48-4.77(3H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.2，5.1Hz)，8.40-8.47(1H，m)，8.82-8.85(1H，m)，9.12(1H，brs)，9.18(1H，s)，10.88(1H，brs)，12.20(1H，brs).
实施例292
3-{(2S，4S)-4-{4-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用异烟酸氯1.36g和实施例289(2)的生成物2.02g，通过与实施例289(3)相同的方法得到1-苄基氧羰基-4-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶的白色固体0.287g。
(2)用上述化合物287mg，通过与实施例232(5)相同的方法得到4-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶氢溴酸盐的白色固体211mg。
(3)用上述化合物的游离碱基124mg及参考例12的标题化合物157mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末269mg。
(4)用上述化合物268mg，通过与实施例257(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末242mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.10-2.46(5H，m)，2.92-4.08(13H，m)，4.48-4.72(3H，m)，7.97(2H，brs)，8.85-8.87(2H，m)，9.13(1H，brs)，10.55(1H，brs)，11.97(1H，brs).
实施例293
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-甲氧羰基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷[实施例286(1)的生成物]1.01g溶解于10mL的甲醇及10mL的水中，在冰冷下加入1mol/L的氢氧化钠3.54mL，室温下搅拌3小时。减压蒸馏除去甲醇，在所得浸膏中加入稀盐酸调节pH为7，通过过滤析出的固体得到3-[(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-(4-羧基哌啶子基)-2-吡咯烷基羰基]-1，3-噻唑烷的白色粉末650mg。
(2)将上述化合物650mg、HOBT290mg及EDC的盐酸盐362mg悬浊于15mL的DMF中，加入肼水合物114μL，室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去DMF后，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，减压浓缩。将所得浸膏溶解于50mL的四氢呋喃和5mL的吡啶中，在冰冷下加入三碳酰氯190mg，室温下搅拌2天。在反应液中加入水，用氯仿萃取，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体104mg。
(3)用上述化合物104mg，通过与实施例257(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末80mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.82-2.32(5H，m)，2.80-4.10(13H，m)，4.47-4.72(3H，m)，9.10(1H，brs)，10.41(1H，brs)，11.86(1H，brs)，12.21(1H，brs).
实施例294
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将实施例289(2)的生成物7.46g悬浊于200mL的四氢呋喃及20mL的吡啶中，在冰冷下加入三碳酰氯3.0g的四氢呋喃溶液20mL，室温下搅拌18小时。减压蒸馏除去溶剂，在所得浸膏中加入水，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到1-苄基氧羰基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶的油状物5.92g。
(2)将上述化合物1.02g溶解于15mL的DMF中，加入碳酸钾0.70g和碘甲烷320μL，室温下搅拌15小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗，干燥后，通过减压浓缩得到1-苄基氧羰基-4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶的油状物0.900g。
(3)用上述化合物894mg，在通过与实施例232(5)相同的方法得到的氢溴酸盐中加入1mol/L的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，通过减压浓缩得到4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶的淡黄色固体352mg。
(4)用上述化合物352mg及参考例12的标题化合物550mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体402mg。
(5)用上述化合物402mg，通过与实施例257(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末375mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.32(5H，m)，2.85-4.05(13H，m)，3.29(3H，s)，4.47-4.72(3H，m)，9.10(1H，brs)，10.45(1H，brs)，11.92(1H，brs).
实施例295
3-{(2S，4S)-4-[4-(4-甲氧羰基甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用1-苄基氧羰基-4-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶[实施例294(1)的生成物]1.84g及溴代乙酸乙酯670μL，通过与实施例294(2)相同的方法得到1-苄基氧羰基-4-(4-甲氧羰基甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶的油状物2.28g。
(2)用上述化合物2.26g，在通过与实施例232(5)相同的方法得到的氢溴酸盐中加入1mol/L的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，通过减压浓缩得到4-(4-甲氧羰基甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶的油状物1.20mg。
(3)用上述化合物1.20g及参考例12的标题化合物1.24g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(4-甲氧羰基甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色固体1.41g。
(4)用上述化合物904mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末877mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.90-2.32(5H，m)，2.90-4.10(13H，m)，3.57(3H，s)，4.47-4.74(3H，m)，4.64(2H，s)，9.10(1H，brs)，10.73(1H，brs)，12.20(1H，brs).
实施例296
3-{(2S，4S)-4-{4-[4-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用实施例294(1)的生成物930mg及4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐685mg，通过与实施例294(2)相同的方法得到1-苄氧羰基-4-[4-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶的油状物720mg。
(2)用上述化合物696mg，在通过与实施例232(5)相同的方法得到的氢溴酸盐中加入1mol/L的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，通过减压浓缩得到4-[4-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶的油状物328mg。
(3)用上述化合物318mg及参考例12的标题化合物322mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[4-(2-吗啉代乙基)-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的油状物606mg。
(4)用上述化合物606mg，通过与实施例258(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末522mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.95-2.36(5H，m)，2.90-4.15(25H，m)，4.47-4.74(3H，m)，9.10(1H，brs)，10.64(1H，brs)，11.54(1H，brs)，11.83(1H，brs)，12.02(1H，brs).
实施例297
3-{(2S，4S)-4-{4-[5-氧代-4-(3-吡啶甲基)-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用实施例294(1)的生成物0.932g及3-吡啶甲基氯盐酸盐0.605g，通过与实施例294(2)相同的方法得到1-苄氧羰基-4-[5-氧代-4-(3-吡啶甲基)-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶的油状物1.06g。
(2)用上述化合物1.01g，在通过与实施例232(5)相同的方法得到的氢溴酸盐中加入1mol/L的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取，通过减压浓缩得到4-[5-氧代-4-(3-吡啶甲基)-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶的淡黄色固体0.17g。
(3)用上述化合物170mg及参考例12的标题化合物187mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[5-氧代-4-(3-吡啶甲基)-4，5-二氢-1，3，4-噁二唑-2-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末236mg。
(4)用上述化合物236mg，通过与实施例257(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末204mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.98-2.36(5H，m)，2.93-4.05(13H，m)，4.47-4.74(3H，m)，5.08(2H，s)，7.86-7.89(1H，m)，8.30-8.32(1H，m)，8.79(1H，d，J＝5.1Hz)，8.85(1H，s)，9.10(1H，brs)，10.90(1H，brs)，12.22(1H，brs).
实施例298
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将六氢异菸酰胺19.4g及三乙胺42mL溶解于500mL的二氯甲烷中，在冰冷下加入24mL的苄氧氯碳酸酯24mL，室温下搅拌18小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，通过减压浓缩得到1-苄基氧羰基-4-氨基甲酰基哌啶的白色固体33.3g。
(2)将上述化合物33.3g及咪唑17.3g溶解于350mL的吡啶中，在冰冷下加入47mL的氯氧化磷，室温下搅拌3小时。在冰冷下在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到1-苄基氧羰基-4-氰基哌啶的微黄色油状物20.6g。
(3)将上述化合物1.42g溶解于60mL的N-甲基-2-吡咯烷酮中，加入1.13g的迭氮化钠和1.24g的三乙胺盐酸盐1.24g，150℃搅拌6小时。在反应液中加入1mol/L的盐酸调节pH为1，用乙酸乙酯萃取。在萃取液中加入10％的氢氧化钠水溶液，用乙醚清洗，将水层用浓盐酸调节pH为1，用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥后，减压浓缩。在所得浸膏中加入三氟乙酸6mL、叔丁醇0.900g和浓硫酸0.16mL，室温下搅拌3天。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液依次用2.5mol/L的氢氧化钠水溶液和饱和食盐水清洗，干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过HOLC进行精制后得到1-苄氧羰基-4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)哌啶的白色固体140mg。
(4)将上述化合物140mg溶解于10mL的乙醇中，在存在10％钯/碳100mg的情况下，在1气压氢下室温下搅拌4小时。过滤反应液，将滤液通过减压浓缩得到4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)哌啶的白色固体85mg。
(5)用上述化合物85mg及参考例12的标题化合物117mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-叔丁基-2H-四唑-5-基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末192mg。
(6)用上述化合物192mg，通过与实施例257(3)相同的方法得到标题化合物的白色粉末113mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.67(9H，s)，1.95-2.30(5H，m)，2.92-4.10(13H，m)，4.40-4.73(3H，m).
实施例299
3-{(2S，4S)-4-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将六氢异菸酸19.0g溶解于150mL的水和30mL的1，4-二噁烷中，冰冷下加入1mol/L的氢氧化钠水溶液150mL及二碳酸二叔丁酯35.3g，室温下搅拌3天。减压蒸馏除去1，4-二噁烷，在所得浸膏中加入5％硫酸氢钠，通过过滤析出大的固体，得到1-叔丁氧羰基六氢异菸酸的白色固体33.0g。
(2)将上述化合物2.63g、HOBT2.11g及EDC的盐酸盐2.64g溶解于505mL的DMF中，加入对茴香胺1.41g，室温下搅拌3小时。在反应液中加入水，通过过滤析出的固体得到1-叔丁氧羰基六氢异菸酸4-甲氧基苯基酰胺的白色固体2.84g。
(3)将上述化合物1.06g溶解于30mL的四氢呋喃中，加入三甲基甲硅烷基迭氮845μL和1.66g的三苯基膦1.66g及40％偶氮基二羧酸二异丙酯/甲苯溶液3.20g，室温下搅拌23小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压浓缩，将所得浸膏通过HPLC进行精制后得到1-叔丁氧羰基-4-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶的白色固体0.514g。
(4)将上述化合物514mg溶解于10mL的白色固体中，室温下加入三氟乙酸3mL，搅拌5小时。减压除溶剂，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，通过减压浓缩得到4-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶的油状物260mg。
(5)用上述化合物260mg及参考例12的标题化合物295mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑-5-基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末427mg。
(6)用上述化合物424mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末301mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.95-2.35(5H，m)，2.87-3.95(13H，m)，3.87(3H，s)，4.46-4.73(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz)，9.10(1H，brs)，10.70(1H，brs)，12.02(1H，brs).
实施例300
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氯-3-苯并呋喃基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用4-(5-氯-3-苯并呋喃基)哌啶380mg及参考例12的标题化合物404mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氯-3-苯并呋喃基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡黄色粉末697mg。
(2)用上述化合物697mg，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的褐色粉末182mg。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.00-2.40(5H，m)，2.90-4.14(13H，m)，4.49-4.74(3H，m)，7.35(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.61(1H，d，J＝8.7Hz)，7.94(1H，s)，7.99(1H，s)，9.22(1H，brs)，10.71(1H，brs)，12.11(1H，brs).
实施例301
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)在160mL的乙醇和180mL的氯仿的混合溶液中，在冰冷下滴加乙酰氯180mL。搅拌30分钟后，在冰冷下加入1-苄基氧羰基-4-氰基哌啶[实施例298(2)的生成物]20.6g的氯仿溶液180mL，室温下搅拌18小时。通过将反应液减压浓缩得到1-苄氧羰基-4-(乙氧香芹酮亚胺基)哌啶盐酸盐的白色固体28.7g。
(2)将上述化合物2.88g及1，2-苯二胺1.19g溶解于50mL的乙醇中，加热回流4小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入0.5mol/L的氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液依次用0.2mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗后，干燥，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到1-苄氧羰基-4-(2-苯并咪唑基)哌啶的淡褐色粉末2.61g。
(3)将上述化合物2.50g溶解于50mL的甲醇中，在存在10％钯/碳500mg的情况下，在1气压氢下室温搅拌。过滤反应液，通过减压浓缩得到4-(2-苯并咪唑基)哌啶的淡褐色粉末1.50g。
(4)用上述化合物332mg及参考例12的标题化合物450mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的黄色固体434mg。
：1H-NMR(CDCl3)δ1.36(4.5H，s)，1.40(4.5H，s)，1.75-2.32(7H，m)，2.43-2.56(1H，m)，2.75-4.15(10H，m)，4.38-4.82(3H，m)，7.17-7.25(2H，m)，7.41(1H，brs)，7.68(1H，brs)，10.74(1H，brs)。
(5)将上述化合物430mg溶解于4mL的乙醇中，加入4.1mol/L盐酸-乙醇2.2mL，室温下搅拌13小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末318mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.20-2.57(5H，m)，2.95-4.07(13H，m)，4.47-4.79(3H，m)，7.48-7.57(2H，m)，7.74-7.83(2H，m)，9.14(1H，brs)，10.91(1H，brs)，12.18(1H，brs).
实施例302
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用1-苄基氧羰基-4-(乙氧香芹酮亚胺基)哌啶盐酸盐[实施例301(1)的生成物]2.87g及3，4-二氨基苄腈[实施例231(1)的生成物]1.46g，通过与实施例301(2)相同的方法得到1-苄氧羰基-4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌啶的淡褐色固体2.11g。
(2)用上述化合物2.11g，通过与实施例301(3)相同的方法得到得到4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌啶的黄色粉末1.44g。
(3)用上述化合物498mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体463mg。
(4)将上述化合物459mg溶解于2.5mL的4mol/L盐酸-1，4-二噁烷中，室温下搅拌10天。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末412mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.60(5H，m)，2.95-4.10(13H，m)，4.45-4.79(3H，m)，5.7(1H，brs)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.82(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，s)，9.13(1H，brs)，10.97(1H，brs)，12.14(1H，brs).
实施例303
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氟-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用实施例301(1)的生成物2.87g及4-氟-1，2-苯二胺[实施例233(1)的生成物]1.38g，通过与实施例301(2)相同的方法得到1-苄氧羰基-4-(5-氟-2-苯并咪唑基)哌啶的黄色固体2.72g。
(2)用上述化合物2.71g，通过与实施例301(3)相同的方法得到得到4-(5-氟-2-苯并咪唑基)哌啶的茶褐色固体1.84g。
(3)用上述化合物488mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氟-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色固体505mg。
(4)将上述化合物501mg溶解于5.5mL的乙醇中，加入3.7mL的4.1mol/L盐酸-乙醇中，室温下搅拌3天。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末391mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.17-2.55(5H，m)，2.93-4.10(13H，m)，4.45-4.78(3H，m)，7.30-7.41(1H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.6，2.1Hz)，7.79(1H，dd，J＝8.9，4.5Hz)，9.14(1H，brs)，10.96(1H，brs)，12.16(1H，brs).
实施例304
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用实施例301(1)的生成物1.29g及3-氰基-4-甲基氨基苄腈0.61g，通过与实施例301(2)相同的方法得到1-苄氧羰基-4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌啶的淡褐色固体1.03g。
(2)用上述化合物1.03g，通过与实施例301(3)相同的方法得到得到4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌啶的黄色固体0.549g。
(3)用上述化合物396mg及参考例12的标题化合物405mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体316mg。
(4)将上述化合物313mg溶解于1mL的乙酸乙酯中，加入3mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯中，室温下搅拌18小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末298mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13-2.43(5H，m)，2.97-3.35(5H，m)，3.42-4.07(13H，m)，4.47-4.90(3H，m)，7.71(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，s)，9.14(1H，brs)，10.91(1H，brs)，12.14(1H，brs).
实施例305
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氟-1-甲基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用实施例301(1)的生成物2.87g及4-氟-N 1-甲基-1，2-苯二胺[实施例238(1)的生成物]1.03g，通过与实施例301(2)相同的方法得到1-苄基氧羰基-4-(5-氟-1-甲基-2-苯并咪唑基)哌啶的茶褐色油状物2.83g。
(2)用上述化合物2.83g，通过与实施例301(3)相同的方法得到得到4-(5-氟-1-甲基-2-苯并咪唑基)哌啶的褐色固体1.65g。
(3)用上述化合物513mg及参考例12的标题化合物601mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氟-1-甲基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡褐色固体377mg。
(4)将上述化合物373mg溶解于1mL的乙酸乙酯中，加入3.8mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯中，室温下搅拌12小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末226mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.18-2.43(5H，m)，2.97-3.37(5H，m)，3.60-4.09(13H，m)，4.47-4.80(4H，m)，7.39(1H，t，J＝8.7Hz)，7.57(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.83-7.92(1H，m)，9.14(1H，brs)，10.95(1H，brs)，12.14(1H，brs)
实施例306
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成：
(1)用实施例301(1)的生成物2.50g及2-氨基-4-甲基苯酚1.60g，通过与实施例301(2)相同的方法得到1-苄基氧羰基-4-(5-甲基-2-苯并咪唑基)哌啶的茶褐色油状物2.01g。
(2)用上述化合物2.00g，通过与实施例301(3)相同的方法得到得到4-(5-甲基-2-苯并咪唑基)哌啶的绿色固体1.21g。
(3)用上述化合物0.714g及参考例12的标题化合物0.901mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-甲基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的淡绿色固体1.47g。
(4)将上述化合物1.47mg溶解于7mL的4.1mol/L盐酸-乙醇中，室温下搅拌6小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。使萃取液干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，通过乙醚结晶得到标题化合物的白色粉末0.601g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.65(1H，m)，1.72-1.88(2H，m)，1.98-2.18(4H，m)，2.22-2.33(1H，m)，2.40(3H，s)，2.64-3.03(7H，m)，3.07(1H，t，J＝6.2Hz)，3.58-3.93(3H，m)，4.38-4.68(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝8.3，1.3Hz)，7.48(1H，d，J＝1.3Hz)，7.53(1H，d，J＝8.3Hz).
实施例307
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-三氟甲基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成：
(1)用实施例301(1)的生成物2.96g及2-氨基-4-三氟甲基苯酚2.30g，通过与实施例301(2)相同的方法得到1-苄基氧羰基-4-(5-三氟甲基-2-苯并咪唑基)哌啶的褐色油状物2.68g。
(2)用上述化合物2.68g，通过与实施例301(3)相同的方法得到得到4-(5-三氟甲基-2-苯并咪唑基)哌啶的淡绿色油状物1.74g。
(3)用上述化合物0.892g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-三氟甲基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体1.56g。
(4)将上述化合物1.47g溶解于7mL的4.1mol/L盐酸-乙醇中，室温下搅拌16小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，使萃取液干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，通过乙醚结晶得到标题化合物的白色粉末0.034g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.54-1.65(1H，m)，1.74-1.89(2H，m)，2.03-2.24(4H，m)，2.27-2.38(1H，m)，2.71-3.14(8H，m)，3.58-4.03(3H，m)，4.41-4.72(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，d，J＝8.5Hz)，8.14(1H，s).
实施例308
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲氧基羰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成：
(1)用实施例301(1)的生成物5.92g及3-氨基-4-羟基苯甲酸甲酯4.34g，通过与实施例301(2)相同的方法得到1-苄氧羰基-4-(5-甲氧基羰基-2-苯并咪唑基)哌啶的浅红色固体5.44g。
(2)用上述化合物2.02g，通过与实施例301(3)相同的方法得到得到4-(5-甲氧基羰基-2-苯并咪唑基)哌啶的淡黄色固体1.40g。
(3)用上述化合物0.858g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-甲氧基羰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体1.48g。
(4)将上述化合物1.47g溶解于2mL的甲醇中，并加入2.5mL的5.6mol/L盐酸-甲醇，室温下搅拌14小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，使萃取液干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过HPLC精制，通过乙醚结晶得到标题化合物的白色粉末0.080g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.56-1.67(1H，m)，1.74-1.89(2H，m)，2.03-2.24(4H，m)，2.32-2.43(1H，m)，2.72-3.12(8H，m)，3.48-3.73(1H，m)，3.48-3.73(1H，m)，3.80-3.90(1H，m)，3.88(3H，s)，3.96-4.08(1H，m)，4.42-4.72(2H，m)，5.3(1H，brs)，7.82(1H，d，J＝8.5Hz)，8.00(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，8.24(1H，d，J＝1.7Hz).
实施例309
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-乙氧基羰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成：
(1)用实施例301(1)的生成物25.0g及3-氨基-4-羟基苯甲酸乙酯18.8g，通过与实施例301(2)相同的方法得到1-苄氧羰基-4-(5-乙氧基羰基-2-苯并咪唑基)哌啶的白色固体20.0g。
(2)用上述化合物10.2g，通过与实施例301(3)相同的方法得到得到4-(5-乙氧基羰基-2-苯并咪唑基)哌啶的白色固体7.05g。
(3)用上述化合物4.04g及参考例12的标题化合物4.03g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-乙氧基羰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末7.56g。
(4)将上述化合物2.24g溶解于4mL的二氯甲烷及2mL的三氟乙酸中，室温下搅拌15小时。减压浓缩反应液，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，使萃取液干燥后，减压蒸馏除去溶剂，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，通过乙醚结晶得到标题化合物的白色粉末1.18g。
1H-NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，1.65-2.45(8H，m)，2.94-3.16(9H，m)，3.63-3.98(3H，m)，4.40(2H，q，J＝7.2Hz)，4.44-4.68(2H，m)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，8.39(1H，d，J＝1.8Hz).
实施例310
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-羧基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-乙氧基羰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷[实施例309(3)的生成物]4.51g溶解于16mL的乙醇及8mL的水中，加入氢氧化锂水合物678mg，室温下搅拌3.5小时。将反应液用水稀释后，加入1mol/L的盐酸调节为pH为7，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，通过减压浓缩得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-羧基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色粉末3.45g。
(2)用上述化合物786mg，通过与实施例167(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末689mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.10-2.45(5H，m)，2.88-4.12(13H，m)，4.45-4.81(3H，m)，7.82(1H，d，J＝8.7Hz)，8.02(1H，dd，J＝8.7，1.5Hz)，8.24(1H，d，J＝1.5Hz)，9.20(1H，brs)，10.45(1H，brs)，11.90(1H，brs)，13.15(1H，brs).
实施例311
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氨基甲酰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成：
(1)将3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-羧基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷[实施例310(1)的生成物]1.06g溶解于5mL的四氢呋喃中，在冰冷下加入三乙胺0.279mL和氯碳酸异丁酯0.263mL，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入1mL的7mol/L氨-甲醇溶液，室温下搅拌15小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取。使萃取液干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氨基甲酰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色粉末345mg。
(2)将上述化合物335mg溶解于0.5mL的二氯甲烷和0.5mL的三氟乙酸中，室温下搅拌7.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液干燥后得到标题化合物的白色粉末75mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.65-1.78(1H，m)，1.95-2.47(8H，m)，2.85-3.19(8H，m)，3.62-3.75(1H，m)，3.77-3.98(2H，m)，4.47-4.67(2H，)，5.88(1H，brs)，6.18(1H，brs)，7.54(1Hd，J＝9.6Hz)，7.87(1H，dd，J＝9.6，1.5Hz)，.11(1H，d，J＝1.5Hz).
实施例312
3-{(2S，4S)-4-{4-[5-(N-甲基氨基甲酰基)-2-苯并咪唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成：
(1)用实施例310(1)的生成物1.06g及30％的甲胺-乙醇1mL，通过与实施例311(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[5-(N-甲基氨基甲酰基)-2-苯并咪唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色粉末0.725g。
(2)用上述化合物669mg，通过与实施例311(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末386mg。
1H-NMR(CDCl3)δ1.62-1.78(1H，m)，1.92-2.38(8H，m)，2.87-3.20(11H，m)，3.63-3.7(1H，m)，3.75-3.97(2H，m)，4.47-4.67(2H，m)，6.35(1H，brs)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，.81(1H，dd，J＝8.5，1.7Hz)，8.04(1H，d，J＝.7Hz).
实施例313
3-{(2S，4S)-4-{4-[5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-苯并咪唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将实施例310(1)的生成物1.36g及二甲胺盐酸盐0.244g溶解于DMF中，加入三乙胺0.42mL、HOBT0.457g和EDC的盐酸盐0.572g，室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。使萃取液干燥后，减压浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{4-[5-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-2-苯并咪唑基]哌啶子基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色粉末0.786g。
(2)用上述化合物760mg，通过与实施例167(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末634mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.13-2.46(5H，m)，2.84-4.10(19H，m)，4.41-4.79(3H，m)，7.43(1H，dd，J＝1.5，8.4Hz)，7.75-7.78(2H，m)，9.18(1H，brs)，10.63(1H，brs)，12.05(1H，brs).
实施例314
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-氰基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成：
(1)用实施例301(1)的生成物2.88g及3-氨基-4-氰基苯酚1.47g，通过与实施例301(2)相同的方法得到1-苄基氧羰基-4-(5-氰基-2-苯并噁唑基)哌啶的淡褐色粉末2.43g。
(2)用上述化合物2.43g，通过与实施例301(3)相同的方法得到4-(5-氰基-5-苯并噁唑基)哌啶的茶褐色固体1.33g。
(3)用上述化合物409mg及参考例12的标题化合物450mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-氰基-2-苯并噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体230mg。
(4)将上述化合物226mg溶解于1mL的乙酸乙酯中，加入1.1mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌18小时。减压浓缩反应液，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，使萃取液干燥后，减压下浓缩，将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制，通过乙酸乙酯结晶得到标题化合物的白色粉末869mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.53-1.65(1H，m)，1.73-1.90(2H，m)，2.04-2.24(4H，m)，2.27-2.37(1H，m)，2.68-3.12(8H，m)，3.60-3.98(3H，m)，4.40-4.69(2H，m)，7.84(1H，dd，J＝8.4，1.4Hz)，7.92(1H，d，J＝8.4Hz)，8.32(1H，d，J＝1.4Hz).
实施例315
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-甲氧基-2-苯并咪唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例301(1)的生成物5.11g及3-氨基-4-甲氧基苯酚2.72g，通过与实施例301(2)相同的方法得到1-苄氧羰基-4-(5-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌啶的橙色油状物4.35g。
(2)用上述化合物4.25g，通过与实施例301(3)相同的方法得到4-(5-甲氧基-5-苯并噁唑基)哌啶的茶褐色固体2.47g。
(3)用上述化合物0.767g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-甲氧基-2-苯并噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体1.38g。
(4)将上述化合物1.37g溶解于4mL的乙醇中，加入6.5mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，室温下搅拌16小时。减压浓缩反应液，将所得浸膏通过10mL的乙醇结晶得到标题化合物的白色粉末0.953g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.12-2.43(5H，m)，2.90-4.07(16H，m)，4.45-4.77(3H，m)，6.97(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.28(1H，d，J＝2.5Hz)，7.60(1H，d，J＝8.9Hz)，9.14(1H，brs)，10.67(1H，brs)，12.03(1H，brs).
实施例316
3-{(2S，4S)-4-[4-(2-苯并噻唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用实施例301(1)的生成物5.74g及2-氨基苯硫酚2.3mL，通过与实施例301(2)相同的方法得到4-(2-苯并噻唑基)-1-苄基氧羰基哌啶的黄色固体3.76g。
(2)将上述化合物986mg及茴香硫醚1.0mL溶解于10mL的三氟乙酸中，室温下搅拌11小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，通过减压浓缩得到通过与实施例301(3)相同的方法得到4-(2-苯并噻唑基)哌啶的白色固体0.299g。
(3)用上述化合物297mg及参考例12的标题化合物409mg，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(2-苯并噻唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体625mg。
 ：1H-NMR(CDCl3)δ1.41(4.5H，s)，1.46(4.5H，s)，1.82-2.06(3H，m)，2.14-2.32(4H，m)，2.39-2.52(1H，m)，2.78-3.21(6H，m)，3.32(1H，t，J＝10.0Hz)，3.63-4.12(3H，m)，4.37-4.79(3H，m)，7.35(1H，t，J＝7.8Hz)，7.46(1H，t，J＝7.8Hz)，7.86(1H，d，J＝7.8Hz)，7.97(1H，d，J＝7.8Hz)。
(4)将上述化合物621mg溶解于6mL的1.1mol/L盐酸-甲醇中，室温下搅拌2天。减压浓缩反应液，将所得浸膏通过6mL的乙醇结晶得到标题化合物的白色粉末423mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.16-2.46(5H，m)，2.94-3.36(5H，m)，3.40-4.08(8H，m)，4.47-4.78(3H，m)，7.44(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，t，J＝7.8Hz)，7.99(1H，d，J＝7.8Hz)，8.11(1H，d，J＝7.8Hz)，9.13(1H，brs)，10.82(1H，brs)，12.14(1H，brs).
实施例317
3-{(2S，4S)-4-[4-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的合成：
(1)将实施例301(1)的生成物2.96g、2-氨基-4-三氟甲基苯硫酚盐酸盐2.99g及三乙胺1.8mL溶解于60mL的乙醇中，加热回流4小时。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入0.5mol/L氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液依次用0.5mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水清洗，干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制得到1-苄氧羰基-4-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基)哌啶的淡黄色油状物1.75g。
(2)将上述化合物1.74g溶解于8mL的30％溴化氢-醋酸溶液中，室温下搅拌1小时。在反应液中加入10mL的乙醚，过滤析出的固体。在所得固体中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将萃取液干燥后，通过减压浓缩得到4-(5-三氟甲基-5-苯并噻唑基)哌啶的淡黄色固体0.943g。
(3)用上述化合物0.923g及参考例12的标题化合物0.901g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(5-三氟甲基-2-苯并噻唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色固体1.60g。
(4)将上述化合物1.60g溶解于7mL的4.1mol/L盐酸-乙醇，室温下搅拌2天。减压浓缩反应液，在所得浸膏中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，减压浓缩反应液，将所得浸膏通过10mL的乙醇结晶得到标题化合物的白色粉末0.848g。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.52-1.65(1H，m)，1.72-1.88(2H，m)，2.04-2.20(4H，m)，2.22-2.33(1H，m)，2.67-3.23(8H，m)，3.58-3.92(3H，m)，4.40-4.70(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，8.31(1H，d，J＝1.5Hz)，8.34(1H，d，J＝8.4Hz).
实施例318
3-{(2S，4S)-4-[4-(6-氟-3-苯并[d]异噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)用4-(6-氟-3-苯并[d]异噁唑基)哌啶0.54g及参考例12的标题化合物0.641g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-[4-(6-氟-3-苯并[d]异噁唑基)哌啶子基]-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷的白色粉末1.01g。
(2)用上述化合物1.00g，通过与实施例133(2)相同的方法得到标题化合物的白色粉末0.38g。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.05-2.46(5H，m)，2.92-4.20(13H，m)，4.49-4.73(3H，m)，7.32-7.36(1H，m)，7.72-7.74(1H，m)，8.20(1H，brs)，9.10(1H，brs)，10.60(1H，brs)，12.22(1H，brs).
实施例319
3-{(2S，4S)-4-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·3盐酸盐的合成：
(1)用N-(5-氰基-2-吡啶基)乙二氨0.656g及参考例12的标题化合物1.20g，通过与实施例70(1)相同的方法得到3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体1.46g。
(2)将上述化合物656mg溶解于4mL的乙酸乙酯中，加入4mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌12小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末666mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.19(1H，m)，2.87-2.98(1H，m)，3.06(1H，t，J＝6.5Hz)，3.10-3.25(3H，m)，3.45-4.10(7H，m)，4.47-4.74(3H，m)，6.67(1H，d，J＝8.9Hz)，7.76(1H，dd，J＝8.9，2.2Hz)，8.03(1H，brs)，8.46(1H，d，J＝2.2Hz)，8.96(1H，brs)，9.96(2H，brs)，10.64(1H，brs).
实施例320
3-{(2S，4S)-4-{N-乙酰基-N-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基}-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷·2盐酸盐的合成：
(1)将3-{(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷[实施例319(1)的生成物]800mg和三乙胺0.42mL溶解于20mL的二氯甲烷中，在冰冷下加入0.18mL的乙酰氯，室温下搅拌5小时。将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水清洗后，干燥，减压浓缩。将所得浸膏通过硅胶色谱法进行精制后得到3-{(2S，4S)-4-{N-乙酰基-N-{2-[(5-氰基-2-吡啶基)氨基]乙基}氨基}-1-叔丁氧羰基-2-吡咯烷基羰基}-1，3-噻唑烷白色固体786mg。
(2)将上述化合物380mg溶解于3mL的乙酸乙酯中，加入1mL的4mol/L盐酸-乙酸乙酯，室温下搅拌3小时。通过过滤析出的固体得到标题化合物的白色粉末314mg。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.10(4H，m)，2.62-2.80(1H，m)，3.00-3.90(11H，m)，4.28-4.77(4H，m)，6.64(1H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.95(1H，brs)，8.35(1H，brs)，8.42(1H，d，J＝2.2Hz)，9.96(1H，brs).
以上述实施例所得化合物的结构如表1～40所示。
表1
Figure C0181278402301
表2
表3
Figure C0181278402321
表4
表5
表6
Figure C0181278402351
表7
表8
表9
表10
Figure C0181278402391
表11
Figure C0181278402401
表12
表13
Figure C0181278402421
表14
表15
表16
Figure C0181278402451
表17
表18
表19
Figure C0181278402481
表20
表21
表22
表23
表24
表25
Figure C0181278402541
表26
Figure C0181278402551
表27
表28
Figure C0181278402571
表29
表30
Figure C0181278402591
表31
Figure C0181278402601
表32
Figure C0181278402611
表33
Figure C0181278402621
表34
Figure C0181278402631
表35
Figure C0181278402641
表36
表37
Figure C0181278402661
表38
表39
表40
根据以下试验例1，本发明的化合物显示较强的阻断DPP-IV的活性。
试验例1(血浆DPP-IV阻断活性)
通过荧光分析法测定了人及大鼠血浆DPP-IV的阻断活性。将Gly-Pro-MCA(肽研)作为DPP-IV特异的荧光基质，使含有各种浓度受试物的以下组成的反应液在室温下孵化60分钟，将测定(SPECTRA FLUORTECA社)的荧光强度(Exitation 360nm/Emission 465nm)作为DPP-IV活性。
大鼠或人的血浆(10倍稀释液)            20μL/well
荧光物质(100μmol/L)                  20μL/well
受试物                                20μL/well
缓冲液(含有0.003％Brij-35的PBS)       140μL/well
总量                                  200μL/well
计算相对于溶剂对照组的阻断率，通过对数解析计算IC50值。
通过以上方法计算本发明的血浆DPP-IV阻断活性的IC50值如下表表示。
实施例化合物的编号    人血浆DPP-IV阻断活      大鼠血浆DPP-IV阻断
                      性IC50(nM)             活性IC50(nM)
5                     0.18                    0.17
12                    0.13                    0.15
20                    0.54                    0.41
24                    0.51                    0.64
29                    0.30                    0.22
39                    1.1                     0.55
88                    4.8                     6.1
99                    6.8                     9.4
143                   1.5                     2.1
186                   3.7                     4.2
189                  0.95                    1.0
212                  0.45                    0.75
242                  0.33                    0.34
279                  0.73                    0.79
296                  1.1                     1.9
303                  0.61                    1.1
如以下所示，特表平9-509921号公报中的化合物及WO96/61431公报中的化合物对血浆DPP-IV的阻断活性不是十分显著。
已知化合物                    人血浆DPP-IV阻断活性IC50(nM)
(S)-2-氰基-1-L-脯氨酰基
基吡咯烷·盐酸盐              2.9
3-L-脯氨酰基-1，3-噻唑烷      538
以上试验例和各种药理试验表明，本发明化合物显示较强的DPP-IV阻断活性，除了对糖尿病及肥胖的预防或治疗有效外，对HIV感染、癌转移、皮肤病、前列腺肥大症、牙周炎或自身免疫疾病的预防或治疗也同样有效。
本发明以在日本申请的特愿2000-243217及2000-400296为基础，其内容全部包括在本发明说明书中。

Claims (12)

1.一种L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，是以通式(I)表示：
Figure C018127840002C1
式中：
X表示-NR1R2，其中R1、R2，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或可以相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和，或该杂环还可以是螺环；
-NR3COR4，其中R3、R4，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基或杂芳基烷基；
-NR5CONR6R7或-NR5CH2CH2NR6R7，其中R5、R6、R7，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或R6、R7可以相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和；
-NR8SO2R9，其中R8、R9，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
-OR10或-OCOR11，其中R10、R11，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Y表示CH2或S，
Z表示氢原子或氰基，
另外，在所述基团中，烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基及杂环基可以各自含有取代基，
其中：
烷基是指碳数为1～8的直链状或支链状烷基；
酰基是指碳数为1～8的直链状或支链状酰基；
环烷基是指碳数为3～7的环烷基；
环烷基烷基是指其环烷基部分与上述相同，其烷基部分碳数为1～3的直链状或支链状的环烷基；
芳基是指苯基或萘基；
芳基烷基是指芳基部分与上述相同，其烷基部分碳数为1～3的直链状或支链状烷基，
芳基链烯基，其芳基部分与上述相同，其链烯基部分碳数为2～3的直链状或支链状链烯基；
杂芳基是指含有碳原子及1～4个选自O、S和N的杂原子的5～6员环基，或由其衍生的含有8～10个环原子的邻位融合的二环式杂芳基；
杂芳基烷基是指杂芳基部分与上述相同，其烷基部分碳数为1～3的直链状或支链状烷基，
杂环基是指含有碳原子及至少一个氮原子，进而也可以含有O或S杂原子，可以是饱和的也可以是不饱和的，为单环的4～7员环基或螺环的10～11员环，
可以含有取代基的芳香环是指苯环或吡啶环；
所述取代基为卤原子、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲酰基、酰氧基、羰基、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-哌啶基、2-吗啉代乙基、3-吡啶甲基、芳基烷基、-COORa、-CH2COORa、-OCH2COORa、-CONRbRc、-CH2CQNRbRc，其中Q为＝O或＝S、-OCH2CONRbRc、-COO(CH2)NReRf、-SO2T1、-CONRdSO2T1、-NReRf、-NRgCHO、-NRgCOT2、-NRgCOOT2、-NRgCONRiRj、-NRkSO2T3、-SO2NR1Rm、-SO2NRnCOT4、甲二氧基、环氧乙基，这些取代基可以进一步被取代基取代，
其中：
烷氧基为碳数为1～8的直链状或支链状烷氧基，
烷硫基为碳数为1～8的直链状或支链状烷硫基，
酰氧基为碳数为1～8的直链状或支链状酰氧基，
Ra～Rn表示氢原子、与上述相同的烷基、与上述相同的芳基烷基，在-NRbRc、-NReRf、-NRiRj、-NRlRm中的Rb与Rc、Re与Rf、Ri与Rj、Rl与Rm可以分别相互结合形成分别含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环还可以缩和，与上述相同，这些可以由所述取代基取代，另外，-NRReRf可以表示含有＝O的杂芳基，T1～T4表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基，这些可以被所述取代基取代。
2.根据权利要求1所述的L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，其中通式(I)中的X是选自下式的取代基：
Figure C018127840004C1
式中：
Figure C018127840004C2
表示单键或双键，
R12表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NR14R15、-OR16、-COR17、-CO2R18、-CONR19R20或-SO2R21，其中R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20及R21，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基，或R14与R15、R19与R20相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和；
R13表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基或，
m表示1或2，
A表示碳原子或氮原子，
但是，i)A表示碳原子时，A可以被羟基、羧基或烷氧羰基取代，另外，ii)A表示氮原子时，
表示单键，
另外，在所述基团中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基及杂环基可以各自含有取代基。
3.根据权利要求1或2所述的L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，
其中通式(I)中的X是选自下式的取代基：
Figure C018127840005C2
式中：
R22表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，
R23、R24，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、卤原子、卤代烷基、氰基、硝基、-NR25R26、-NHSO2R27、-OR28、-COOR29、-CONHSO2R30、SO2R31、-SO2R32或-CONR33R34，其中R25、R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33及R34可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基，或R25与R26、R33与R34相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和；
a、b、c、d、e、f、g可全部为碳原子，或其中1个或2个为氮原子，其余的表示碳原子，
n表示0、1、2或3，
A表示碳原子或氮原子，
但是，A表示碳原子时，A可以被羟基、羧基或烷氧羰基取代，另外，在所述基团中，烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基以及杂环基可以各自含有取代基。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，其中在通式(I)中X结合的不对称碳原子以S配置表示，X为式(VI)或(VII)的基团，R23、R24分别相同或不同，为硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤原子或卤代烷基，Y为硫原子，Z为氢原子。
5.根据权利要求1所述的L-脯氨酸衍生物或其医药上许可的盐，其中在通式(I)中，X为羟基、可以含有取代基的苯胺基、可以含有取代基的2-吡啶胺基、可以含有取代基的3-哒嗪胺基、可以含有取代基的2-嘧啶胺基，X结合的碳原子以S配置表示。
6.一种化合物，是以通式(I-a)表示：
Figure C018127840006C1
式中：
X表示-NR1R2，其中R1、R2，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或可以相互结合形成可以各自含有1～2个氮原子或氧原子的杂环，进而在该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和，或该杂环还可以是螺环；
-NR3COR4，其中R3、R4，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基或杂芳基烷基；
-NR5CONR6R7或-NR5CH2CH2NR6R7，其中R5、R6、R7，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或R6、R7可以相互结合形成杂环，可以各自含有1～2个氮原子或氧原子，进而在该该杂环上可以含有取代基的芳香环可以缩和；或
-NR8SO2R9，其中R8、R9，可以相同或者不同，各自独立表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；
Y表示CH2或S，
Z表示氢原子或氰基，
R35表示-COR41，其中R41表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或COOR42，其中R42表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，
另外，在所述基团中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、芳基链烯基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基可以各自含有取代基，
其中：
“烷基”、“酰基”、“环烷基”、“环烷基烷基”、“芳基”、“芳基烷基”、“芳基”、“芳基烷基”、“芳基链烯基”、“杂芳基”、“杂芳基烷基”、“杂环基”、“可以含有取代基的芳香环”和“取代基”如权利要求1所定义。
7.一种化合物，是以通式(I-b)表示：
Figure C018127840007C1
式中：
Z表示氢原子或氰基，
R35表示-COR41，其中R41表示氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，或COOR42，其中R42表示烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，
-另外，在所述基团中，烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基可以各自含有取代基，
其中：
“烷基”、“酰基”、“环烷基”、“环烷基烷基”、“芳基”、“芳基烷基”、“芳基”、“芳基烷基”、“芳基链烯基”、“杂芳基”、“杂芳基烷基”、“杂环基”、“可以含有取代基的芳香环”和“取代基”如权利要求1所定义。
8.一种医药组合物，含有权利要求1～5中任一项所述的L-脯氨酸衍生物或其药理上许可的盐和药理学上许可的载体。
9.权利要求1～5中任一项所述的L-脯氨酸衍生物或其药理上许可的盐在制备DPP-IV阻断药中的应用。
10.权利要求1～5中任一项所述的L-脯氨酸衍生物或其药理上许可的盐在制备DPP-IV疾病的治疗药中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其中所述疾病为糖尿病、肥胖、HIV感染、癌转移、皮肤病、前列腺肥大症、牙周炎或自体免疫疾病。
12.权利要求1～5中任一项所述的L-脯氨酸衍生物或其药理上许可的盐在制备治疗或预防餐后高血糖症的药物中的应用。
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