CN1188174C - 利用无水的过氧化氢源蒸汽灭菌 - Google Patents

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Abstract

一种适于对医疗仪器和类似设备进行过氧化氢蒸气灭菌用的装置和方法，利用由过氧化脲络合物之类基本上无水的有机过氧化氢络合物中释放出的过氧化氢蒸气。在使用所说蒸气的同时也可以选择性地使用等离子体。此外，还提供了制备基本上无水的过氧化氢络合物用的方法。这些络合物可以用作过氧化氢蒸气灭菌器中的过氧化氢蒸气源以及自灭菌包装材料的组成成分。

Description

利用无水的过氧化氢源蒸汽灭菌
本申请是1994年4月28日提出的系列号08/234738美国专利申请的部分继续申请，通过参照将其内容并入本文。
本发明涉及用过氧化氢蒸汽使医疗器具之类物品灭菌的装置和方法，具体讲，涉及利用无水过氧化氢源于这样的方法上。本发明还提供一种气相法合成有机和无机无水过氧化氢络合物。
医疗器具传统上始终利用由水蒸汽之类提供的热或者利用气相状态下的甲醛和环氧乙烷之类化学品灭菌。这两种方法都有缺点。许多医疗设备，例如纤维光学设备、内窥镜、动力器具等都对热和/或水气敏感。甲醛和环氧乙烷都是有毒气体，它们对护理人员具有潜在的危险。由环氧乙烷产生的问题特别严重，因为其使用需长的通气时间以便从灭菌过的物品上除去该气体。这使得灭菌循环时间过长。此外，甲醛和环氧乙烷都需要系统中存在大量水气。因此，欲灭菌的设备必须湿化后才能把化学品通入或者同时把化学品和水气通入。除了环氧乙烷和甲醛之外，水气与处于气态和蒸汽态下的各种其它化学品一起起灭菌作用，如表1所示。
                    表1
化学品       最佳效果的相对湿度条件      参考文献
环氧乙烷            25--50％                1
环氧丙烷            25--50％                1
臭    氧            75--90％                2
甲  醛              ＞75％            1
戊二醛              80--90％          3
二氧化氯            60--80％          4
溴代甲烷            40--70％          1
β-丙醇酸内酯       ＞75％            1
过乙酸              40--80％          5
1，Bruch，C.W.“气体灭菌”，《Ann.Rev.Microbiology》，15：245-262(1961)；
2，Janssen，D.W.和Schneider，P.M.“环氧乙烷交替灭菌技术述评”，《Zentralsterisation》，1：16-32(1993).
3.Bovallius，A.和Anas，P.“戊二醛在气溶胶相中的表面消毒作用”，《Applied and Environmental Microbiology》，129-134(1977，8)；
4，Knapp，J.E.等人，“二氧化氯作为气体灭菌剂”，《Medical Device& Diagnostic Industry》，48-51(1986，9)；
5，Portner，D.M.和Hoffman，R.K.“过乙酸蒸气的杀孢子作用”《Applied Microbiology》16：1782-1785(1968)。
使用过氧化氢蒸气灭菌显示出具有优于其它化学灭菌法的一些优点(例如参见USP--4169123和USP--4169124)，而且过氧化氢和等离子体结合有另一些优点，如1987年2月17日授予Jacobs等人的USP--4643876中所述。在这些公开中，过氧化氢蒸汽自过氧化氢水溶液中产生，这保证系统中存在水气。这些公开与表1中归纳的那些一起说明，要使蒸气相过氧化氢起作用或者显示其最大杀孢子活性需要存在水气。但是，使用过氧化氢水溶液来产生过氧化氢蒸气灭菌有一些问题。在较高压力下，例如大气压下，系统中的过量水可能冷凝。因此，必须减小灭菌室中的相对湿度之后，才能通入含水的过氧化氢蒸气。
包含扩散受限制区域(如细长的腔)的物品灭菌，对于从过氧化氢水溶液产生过氧化氢蒸气的方法来说提出一个特殊的任务，因为：
1，水有高于过氧化氢的蒸汽压，而且从水溶液中气化的速度高于过氧化氢。
2，水有比过氧化氢更低的分子量而且在蒸气态下扩散得比过氧化氧快。
由于这些原因，当过氧化氢水溶液气化时，水首先以较高的浓度接触待灭菌物品。因此，水蒸汽就变成阻止过氧化氢蒸气进入扩散受限区域(例如小缝隙和细长的腔)的屏障。利用从水溶液中除去水以及利用更浓的过氧化氢都不能解决这个问题，因为过氧化氢浓溶液，即高于65重量％的溶液因该溶液的强氧化性而可能是危险的。
分别授予Bier和Cummings等人的两项专利USP--4642165和USP--4744951都试图解决此问题。Bier试图通过这样一种方法解决，即在受热的面积上依次滴加数小份过氧化氢溶液，确保每份溶液气化之后再滴加另一份溶液。这有助于消除过氧化氢和水之间在蒸汽压和挥发性上的差别，但是它并未针对蒸气状态下水扩散得比过氧化氢快的问题。
Cummings等人介绍了一种从过氧化氢和水的相当稀溶液中浓缩过氧化氢并以蒸气形式向灭菌室供给浓缩的过氧化氢的方法。此法涉及从溶液中蒸发大部分水并除去水蒸汽，然后将浓缩的过氧化氢蒸气注入灭菌室之中。此浓缩的过氧化氢溶液优选浓度为50--80重量％。此法的缺点是使用处于危险浓度范围(即大于65％)的过氧化氢溶液工作。由于水仍然处于此溶液之中，所以它会首先挥发、更快的扩散，并首先与待灭菌的物品接触。此作用在细长的腔中表现得尤为明显。
授予Jacobs等人的、标题为“有腔物品的蒸气灭菌法”的美国专利USP—4943414中，披露出这样一种方法，即在腔上附以一个含少量可气化的液体灭菌溶液的容器，灭菌剂气化后随着灭菌期间压力的降低而直接流入该物品腔中。此系统的优点是水和过氧化氢蒸气由于存在的压差而被推入腔中，提高了所说的腔的灭菌速率，但是其缺点是需要把所说的容器附于待灭菌的每个腔上。此外，水蒸发得更快而且先于过氧化氢进入腔中。
Merianos于USP--5008106中披露，PVP(聚乙烯基吡咯烷酮)和H2O2的基本上无水的络合物可以用于降低表面上微生物含量。此络合物(白色粉末状)可以用来制成抗菌溶液、凝胶、软膏等。它也可以施于纱布。棉签、绷带等物品上。当与含细菌的表面上存在的水分接触时释放出H2O2。因此，这个方法要实施灭菌十分依赖于水气的存在。
Nikolskaya等人在苏联专利SU-1681860中指出，可以使用氟化铵过氧化氢(NH4F·H2O2)使表面消毒，但是却不一定灭菌。然而，此无机过氧络合物仅仅在70--86℃这一极窄的温度范围内才提供消毒作用。而且即使在此范围内，消毒时间也相当长，至少需要二小时。此外，氟化铵在高于40℃温度下分解成氨和氢氟酸。氢氟酸由于其毒性和化学活性而在绝大部分灭菌系统中是不理想的。而且Nikolskaya等人的文献披露出，尽管60℃释放出其中90％的过氧化氢，但是NH4F·H2O2在此温度下在表面的消毒中依然是无效能的。因此，看起来似乎有过氧化氢之外的一个因素对于所注意的消毒起作用。
过氧化氢能够与无机和有机化合物形成络合物。这些络合物中的价键归功于该络合剂中富电子的官能团与过氧化物之间的氢键。这些络合物已被用于商业和工业用途之中，例如漂白剂、消毒剂、灭菌剂、有机合成中的氧化剂以及游离基引发聚合反应中使用的催化剂。
一般而言，这些类型的化合物利用从水溶液中结晶所说的络合物的方法加以制备。例如，过氧化脲络合物曾经由Lu，Hughes和Giguere(“J.Amer.Chem.Soc.”63(1)：1507--1513(1941))于液相之中。通过向过氧化氢溶液中加入脲溶液并使络合物在一定条件下结晶的方法制备出来。Gates等人(USP--2986448)利用在密闭的循环系统中于5℃下用50-90％的过氧化氢溶液处理碳酸钠饱和水溶液4-12小时的方法制备了碳酸钠-过氧化氢络合物。最近，Hall等人(USP--3870783)利用过氧化氢和碳酸钠水溶液于间歇式或连续式结晶器中反应的方法制备了碳酸钠-过氧化氢络合物。晶体通过过滤或离心分离，而母液用于生产更多的碳酸钠溶液。这些方法十分适于从水溶液中生产稳定的晶形和自由流动的产物。
Shiraeff(USP--3376110和USP--3480557)公开一种自水溶液中用过氧化氢和聚合的N-乙烯基杂环化合物(PVP)制备络合物的方法。生成的络合物含可变量的过氧化氢和大量水。Merianos于USP--5008093中指出，PVP和H2O2的一种自由流动的、稳定的、基本上无水的络合物可以通过PVP悬浮液和H2O2溶液在乙酸乙酯之类的无水有机溶剂中反应得到。Biss(USP--5077047)介绍了一种生产PVP-过氧化氢产品的工业方法，该方法是于保持在室温至60℃温度下的PVP流化床内加入分散得很细的30-80重量％过氧化氢水溶液的液滴。据发现所形成的产物是过氧化氢浓度达15-24％的、稳定的、基本上无水的、自由流动的粉末。
Moschner等人(USP--5030380)首先通过在水溶液中形成络合物然后减压干燥此反应产物或者在足够低的温度下喷雾干燥以避免产物的热降解，用这种方法制备了含过氧化氢的固体聚合的电解质络合物。
制备过氧化氢络合物的所有这些已有技术方法都使用过氧化氢溶液。络合物在含过氧化氢的溶液中形成，或者将过氧化氢溶液的细液滴喷雾在反应物的流化床上。
蒸气相和气相反应都是众所周知的合成反应。例如，Roetheii(USP--2812244)介绍了一种用于脱氢、热裂解和脱甲烷反应的固--气法。Fujimoto等人(“Jounal of Catalysis”133：370-382(1992))介绍了一种甲醇的蒸气相羰基化法。Zellers等人(“Analytical Chemistry”62：1222-1227(1990))讨论了苯乙烯蒸气与正方平面形有机铂络合物之间的反应。然而，已有技术中这些蒸气相和气相反应都未使用在形成各种过氧化氢络合物上。
本发明一方面涉及对物品进行过氧化氢灭菌用装置。所说的装置包括一个装有待灭菌物品用的容器，以及一个设置在所说的容器内的过氧化氢蒸气源。所说的蒸气源包括无水的有机过氧化氢络合物并被设计得使蒸气能与所说的物品接触进行灭菌。在一种实施方案中，所说的容器包括一个适于吸入的隔板。使用的络合物可以是任何一种有机过氧化氢络合物，例如、脲-过氧化氢络合物、聚乙烯基吡咯烷酮-过氧化氢络合物、尼龙-6-过氧化氢络合物或1，3-二甲基脲-过氧化氢络合物。在某些实施方案中，络合物在真空下不稳定，例如甘氨酸酐-过氧化氢络合物。所说的装置也可以包括一个设置在所说的容器内的加热器，以便将络合物放在加热器上被加热到有利于所说的蒸气从络合物中释放出来。某些实施方案中的装置包括一个设在容器外部、、其中放置有络合物的外壳以及一个在容器和外壳之间提供流体通路的入口，以便使由络合物中释出的蒸气沿此入口进入容器之中进行灭菌。在某些其它的实施方案中，所说的装置包括一个设在入口处的可关闭的阀，以便当所说的阀关闭时使所说的外壳和所说的容器隔离。所说的装置也可以包括一个设在与容器相通的流体通路中用于将容器抽成真空的真空泵。一个与容器和外壳相通的流体通路中设置的真空泵也可以包括在装置之中，同时在所说的泵和容器之间、在泵和外壳之间、以及在外壳和容器之间设置有可关闭的阀，以便使外壳和容器能够独立地或同时被抽成真空。在容器中还可以包括一个处于容器之中的电极，以便在物品周围产生等离子体。在一种优选的实施方案中，络合物处于固相之中。所说的装置也可以包括一个加热所说的络合物用的加热器。
本发明另一方面涉及一种适于对物品进行过氧化氧蒸气灭菌的方法。此方法包括下列步骤：把所说的物品放入容器中，使所说的物品与从基本上无水的有机过氧化氢络合物中释出的过氧化氢蒸气接触以便使所说的物品接触灭菌。在一种优选的实施方案中，所说的蒸气是从含水不高于大约10％的络合物中释出的。所说的络合物可以被加热到有利于从络合物中释出所说的蒸气的程度。为了改善灭菌作用，可以选择性地采用脉动压力。在某些实施方案中，可以把容器抽成真空后再向所说的容器中通入所说的蒸气。此法也可以包括于容器中通入所说的蒸气之后在容器中产生等离子体的步骤。
本发明的另一方面，提供一种适于对物品进行过氧化氢等离子体灭菌的方法。这种方法涉及把物品放入容器之中，使所说的物品与从基本上无水的有机过氧化氢络合物中释出的过氧化氢蒸气接触以便使所说的物品接触，在所说的容器中产生等离子体将所说的物品包围，并且使所说的物品保持在等离子体中足够长的一段时间，以便使所说的物品灭菌和/或从所说的物品除去残余的过氧化氢。在一种实施方案中，所说的过氧化物处理发生在一个室中而等离子体处理发生在另一个室中。
本发明的再一个方面涉及适于对物品进行过氧化氢等离子体灭菌的方法。此方法包括把所说的物品放入容器中，使所说的物品与从基本上无水的有机过氧化氢络合物中释出的过氧化氢蒸气接触以便使所说的物品接触，在与所说的物品隔开的位置处产生等离子体，使等离子体向装有有所说的物品的容器中流动，并且使所说的物品保持在等离子体中足够长的一段时间，以便使所说的物品灭菌和/或从所说的物品除去残余的过氧化氢。该等离子体处理既可以发生在同一腔室之中，也可以发生在与作过氧化物处理不同的腔室之中。
本发明的另一方面涉及适于对物品进行过氧化氢等离子体灭菌的方法。此方法包括把所说的物品放入装有基本上无水的有机过氧化氢络合物的外壳中，密封此外壳，并使此外壳处于大约大气压和低于大约70(更优选低于大约40)℃温度下中足够长的一段时间，以便从所说的络合物中释出基本上无水的过氧化氢蒸气，使所说的物品灭菌。所说的外壳也可以处于低于大气压压力下和/或被加热到高于23℃温度下，以利于释出所说的蒸气。所说的外壳可以是袋、容器、腔室或室。所说的过氧化氢络合物可以呈粉末或片状。所说的密封步骤可以包括用TYVEK(商标名)、CSR包裹物或纸等气体渗透性材料密封所说的外壳。
本发明的又一方面涉及装有无菌产品和能够释出过氧化氢蒸气的基本上无水的过氧化氢络合物的密封外壳。
本发明的另一方面涉及适于对有外部细腔物品进行过氧化氢等离子体灭菌的方法。此法包括将装有基本上无水的过氧化氢络合物的容器连接在所说的物品腔上，把所说的物品放入容器中，对此容器抽真空，并使所说的物品腔与低于大约70℃温度下从基本上无水的有机过氧化氢络合物中释出的过氧化氢蒸气接触。在一种优选的实施方案中，所说的方法还可以包括使所说的物品外部与例如能够释出过氧化氢蒸气的第二个灭菌剂源接触。来自所说的第二个灭菌剂源的这种过氧化氢蒸气可以由第二个基本上无水的过氧化氢络合物释出。在这种实施方案中，所说的第二个基本上无水的过氧化氢络合物可以与在所说的连接步骤中提到的过氧化氢络合物是相同或不同的络合物。此方法也可以包括在所说的容器中产生等离子体包围所说的物品并使此物品保持在所说的等离子体中足以使此物品灭菌的一段时间。此外，此方法还可以包括在所说的容器中产生等离子体包围所说的物品并使此物品保持在所说的等离子体中足以从此物品上除去残余过氧化氢的一段时间。
本发明的又一方面涉及适于制备基本上无水的过氧化氢络合物的方法。此方法包括步骤：(a)将内装有一种组分的腔室抽真空，和(b)向所说的腔室中通入过氧化氢蒸气，以便使所说的过氧化氢蒸气与所说的组分反应形成所说的络合物。所说的组分可以是醇、醚、酮、酸、氨基酸、酯、有机盐、胺、酰胺、尿素O、缩二脲、聚酰胺、聚氨酯、碱金属碳酸盐、氢氧化物或者焦磷酸四钠。一些优选的组合物包括聚(乙烯醇)、聚(乙烯基甲基醚)、聚(乙烯基甲基酮)、聚(丙烯酸)、甘氨酸、L-组氨酸、聚(醋酸乙烯酯)、乙酸纤维素、藻酸钠、硫酸纤维素(钠盐)、组胺、甘氨酸酐、丙酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚(4-乙烯基吡啶)、尼龙-6、尼龙6，6膜、聚醚聚氨酯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸氢钠、氢氧化钙和1，3-二甲基脲。在某些实施方案中，过氧化氢蒸气是基本上无水的。
本发明的另一方面涉及聚(乙烯醇)-过氧化氢络合物、聚(乙烯基甲基醚)-过氧化氢络合物、聚(乙烯基甲基酮)-过氧化氢络合物、聚(丙烯酸)-过氧化氢络合物、聚(醋酸乙烯酯)-过氧化氢络合物、乙酸纤维素-过氧化氢络合物、藻酸钠-过氧化氢络合物、硫酸纤维素(钠盐)-过氧化氢络合物、甘氨酸-过氧化氢络合物、聚(4-乙烯基吡啶)-过氧化氢络合物、组胺-过氧化氢络合物、丙酰胺-过氧化氢络合物、1，3-二甲基脲-过氧化氢络合物、缩二脲-过氧化氢络合物。聚丙烯酰胺-过氧化氢络合物、聚乙烯基吡咯烷酮-过氧化氢络合物、尼龙-6-过氧化氢络合物、尼龙6，6膜-过氧化氢络合物、聚醚聚氨酯-过氧化氢络合物和碳酸铷-过氧化氢络合物。
本发明的另一方面涉及适于对物品进行过氧化氢等离子体灭菌的方法，其中将所说的物品放入容器中，然后使所说的物品与过氧化氢蒸气接触以便对所说的物品进行接触灭菌。在本发明的此方面中所说的蒸气是从不分解释出氢卤酸的基本上无水的过氧化氢络合物中释放出的。氢卤酸定义为由氢原子和卤原子组成的酸，例如HCl、HF、HBr等。
附图1是本发明的蒸气灭菌装置示意图。
附图2是包括选择性用于产生等离子体的电极的本发明装置示意图。
附图3A是可以用来加热过氧化氢络合物的设备示意图。
附图3B是适于装有按本发明灭菌的过氧化物源的一种优选容器示意图。
附图4是说明过氧化氢蒸气从不稳定的过氧化氢络合物中于真空下释出的曲线图。
过去一直使用的过氧化氢灭菌剂，采用过氧化氢水溶液作为其灭菌剂源。这些灭菌剂具有因系统中存在水而造成的一些缺点。在较高的压力下，例如大气压下，系统中的过量水可以引起冷凝。这就需要完成一个额外的步骤，以便将待灭菌的外壳中气体的相对湿度降低到可以接受的水平之后，再通入含水的过氧化氢蒸气。这些灭菌剂还有由这样一些事实导致的缺点，即与过氧化氢相比，水具有较高的蒸汽压，从水溶液中挥发得更快；而且与过氧化氢相比，水具有较低的分子量，扩散得更快。当将医疗设备之类封入灭菌器中之后，从过氧化氢源放出抵达所说设备的初始灭菌剂与所说的源浓度相比被稀释。该稀释的灭菌剂可能是随后抵达的灭菌剂的屏障，尤其在被灭菌的设备是这样一种物品，例如是具有一些细腔的内窥镜时更是如此。为了克服这些缺点使用过氧化氢浓溶液作为所说的源并不令人满意，因为这些溶液很危险。
在本发明中，现有技术中过氧化氢灭菌剂的缺点通过采用一种释出基本上无水的过氧化氢蒸气的基本上无水(即基本上非水的)的过氧化氢源而得以克服。在一种优选的实施方案中，基本上无水的过氧化氢蒸气直接由基本上无水的过氧化氢络合物产生。然而，基本上无水的过氧化氢蒸气，也可以直接由蒸发期间蒸发去水(例如真空下)处理过的含水络合物产生。因此，使用含水过氧化氢络合物时，在将含水络合物转化为基本上无水的过氧化氢络合物的同时实施本发明方法。基本上无水的过氧化氢络合物优选含有小于约20％水，更优选不大于约10％的水，进一步优选不大于约5％的水，最优选不大于约2％的水。
正如由本发明所用的基本上无水的过氧化氢络合物中含水的优选百分数(上面提供的)看出的那样，最优选的过氧化氢络合物以及从中产生的过氧化氢蒸气是基本上无水的。然而，也正如这些数据看出的那样，所说的系统中存在一些水。某些这种水可能来自过氧化氢分解形成的副产物水和氧，而且这种水和所说的络合物之间可能存在氢键。
在一系列试验中测量了水的影响，试验中灭菌室内保持在不同相对湿度。试验条件记载在下面的实施例1之中，而孢子载于被置于3mm×50cm不锈钢腔室中的不锈钢刀上。如表2所示，在所说的试验条件下，5％相对湿度不影响效能，但是10％相对湿度却减小灭菌速率。此例表明使用由无水的过氧化氢络合物产生的过氧化氢时，系统中可以允许存在少量水气，而且系统中的少量水可以通过增加暴露时间的方法加以克服。
                    表2
        相对湿度对处于3mm×50cm不锈钢
        腔室中的不锈钢刀效能的影响
扩散时间            灭菌结果(阳性/样品)
1                   ％RH   5％RH  10％ RH
5                   0/3    0/3    3/3
10                  0/3    0/3    2/3
15                  0/3    0/3    0/3
30                  0/3    0/3    0/3
对于形成所说过氧化氢源的组分来说，主要标准是稳定性与过氧化氢蒸发速率之间关系受温度和压力影响的情况。基于灭菌过程的参数--如温度、压力等等，可以优选较高或较低过氧化氢蒸发速率，而且可能需要或不需要对过氧化氢源加热。是否需要对过氧化氢络合物加热取决于络合物的蒸汽压。某些过氧化氢络合物具有足够高的蒸汽压，以致于不加热络合物也能释出大量过氧化氢。一般而言，加热络合物增加过氧化氢的蒸汽压，并加速过氧化氢从络合物中释出。
为了提供一种理想的高蒸发速率，所说的源优选具有大表面积的。因此，所说的源可以是细粉或具有大表面积的材料上的涂层。当然，所说材料的安全性、可获得性和价格也是重要的标准。评定了过氧化氢从过氧化氢与尿素、聚乙烯基吡咯烷酮、尼龙-6、甘氨酸酐和1，3-二甲基脲等络合物中释出的情况。过氧化氢与尿素、聚乙烯基吡咯烷酮、尼龙-6、甘氨酸酐的络合物是固体。1，3-二甲基脲-过氧化氢络合物是液体。甘氨酸酐-过氧化氢络合物与所评定的其他络合物相比，在减压下是稳定性较小的络合物。而且在真空条件下，绝大部分过氧化氢能够在不必额外加热的情况下，从所说的络合物中释出。
脲-过氧化氢络合物可以从Fluka Chemical Corp.(Ronkonkoma，NY)处得到片状品，从Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，WI)那里得到粉末品。此络合物也叫做过氧化脲、过氧化氢-尿素络合物、脲-过氧化物、过氧化氢-脲加合物、脲-过氧化氢加合物、过碳酰胺、碳酰胺、过氧化氢合脲和碳酰胺-过氧化物。本文中使用的术语“过氧化脲”包括全部上述术语的含义。
聚乙烯基吡咯烷酮-过氧化氢络合物(PVP-H2O2)可以用国际专利申请WO 92/17158中所述的方法制备。过氧化氢与PVP、尼龙-6、1，3-二甲基脲或甘氨酸酐的络合物以及与其他有机或无机化合物的络合物也可以按下面详细说明的方法制备。
利用提高温度和/或降低压力的方法，可能有利于无水过氧化氢从所说的源中蒸发达到适宜的速率。因此，适于过氧化氢源用的加热器和/或灭菌室抽真空用的真空泵最好是所说灭菌器的一部分。所说的源最好盖上一层气体渗透性材料，例如TYVEK(商标名)聚乙烯无纺布、聚丙烯无纺布，如SPUNGUARD(商标名)，或者允许过氧化氢蒸气通过，但是不允许过氧化氢络合材料通过的类似材料。穿孔的铝材或其它用适用的穿孔材料也可以用作盖片。
图3A示出一种装置80，该装置可以用于测量各种温度条件下从过氧化氢络合物中释放过氧化氢的情况。在此装置之中，铝盘90盖以一层气体渗透层92，例如一层医用级TYVEK(商标名)。盘90放在置于派列克斯玻璃盘96中的加热板94上。热电偶温度计98放在盘90之外大约距其底1cm处。
装有过氧化氢源用的一种优选容器99示于图3B之中。该容器99包括一块金属板100，例如铝板，以及一个用于加热固体过氧化氢络合物而选择性附加的加热器。温度监视器101，例如温度计可以放在板100上监视温度。为了平稳地加热全部过氧化氢络合物，也可以把过氧化氢络合物置于处于板100顶部的一或多块铝筛板102，104之间。使用更大量的过氧化氢络合物时铝筛板102，104能提供更大的表面积以及络合物的平稳加热。然后用气体渗透层106，例如一层医用级TYVEK(商标名)或SPUNGUARD(商标名)盖上过氧化氢络合物或筛板102，104，以便使过氧化氢从络合物中释出，穿过盖片106之后扩散到腔室的其余部分。穿孔的铝板108选择性地放在TYVEK(商标名)或SPUNGUARD(商标名)层106顶部，以便使络合物与加热的板100能保持接触的压力，并且保证过氧化氢络合物被平稳加热。
刚刚提到的设备提供络合物的平稳加热，这导致过氧化氢蒸气从过氧化氢络合物中释放出的数量增大。
图1示出一种本发明的过氧化氢蒸气灭菌装置的示意图。腔室10装有待灭菌的物品12，为方便起见将物品12置于架14上。门16提供进入腔室10内部的入口。一个无水过氧化氢源18置于由温度控制器22控制的选择性加热器20上。过氧化氢浓度可以由选择性监视器24监视。必要时，腔室10可以用泵26抽真空；但是也可以在大气压下完成灭菌。
装有待灭菌物品的容器可以是一种传统的被抽真空的灭菌室，或者是一种常压下的容器(或室)。
使物品灭菌所需的时间取决于物品的性质、数量和包装，以及其在腔室中的放置位置。它也可以是被灭菌的腔室本身(或整个室)。在任何情况下，最佳的灭菌时间可以由试验确定。
在本发明的无水过氧化氢灭菌方法中，也可以采用灭菌领域公知的脉冲压力法，以便提高穿透能力和灭菌气体的抗菌活性。正如下面将要作进一步详细说明那样，也可以采用等离子体进一步提高灭菌活性。
最后，本发明的灭菌法可以从对过氧化氢具有亲合力的设备中，利用使空气与该设备接触交换的方法，除去过量的过氧化氢。利用在所说的设备上流过温热的空气一段时间，或者将所说的设备抽真空的方法可以完成此任务。
前面利用暴露在过氧化氢蒸气中灭菌的物品，也可以利用暴露于等离子体中的方法，除去可能残留于该物品上的残余过氧化氢。由于在等离子体处理期间过氧化氢分解成无毒的产物，所以经灭菌的物品可以直接使用而无须任何附加步骤。
可能是理想的一种做法是：当过氧化氢蒸气释放出来之后，为了避免该蒸气的吸附，或者当使用等离子体时，为了避免所说的源暴露于等离子体之中，将过氧化氢源与灭菌器隔离。当使用的络合物在真空下是不稳定的情况下，隔离也是有利的。可以使用阀或本领域公知的其他装置完成所说的隔离操作。
图2示出本发明的一种过氧化氢--等离子体灭菌系统的示意图。用或不用等离子体都可以达到灭菌的目的。可以利用等离子体提高过氧化氢蒸气的杀孢子活性，和/或除去存留于经灭菌的物品上的残余过氧化氢。
灭菌过程在腔室30之中进行，腔室30包括一个可以放入待灭菌物品的门或孔32。腔室30还包括通向真空泵36的出口34，经由出口34可以将腔室抽真空。出口34包括将腔室与真空泵36隔离用的阀38。腔室30也包括连接到外壳42上的入口40，外壳42中有过氧化氢络合物。入口40包括一个可以使外壳42与腔室隔离的阀44。此灭菌系统还包括入口41，入口41连接外壳42及真空泵36(还包括阀43)。此系统可以同时将外壳42和腔室30抽真空，或者独立的将外壳42或腔室30抽真空。抽真空由阀38、44和43的开闭加以控制。正如本领域普通普通技术人员显然知道的那样，此系统中也可以使用两个泵，每个腔室各一个。
外壳42包括连在一个用以控制过氧化氢络合物温度用的温度控制器46上的加热器49。气态过氧化氢络合物浓度可以用选择性过氧化氢监视器48加以监视。腔室内部有一个射频(RF)电极50，其上连有匹配的电路52和RF电源54。该电极的一种有利的形状是包围着样品且两端开口的带孔的圆柱体。本发明方法的一般操作过程如下：
1，将待灭菌的物品56置于腔室30之中；
2，腔室30可以处于大气压下，也可以抽成真空以利于过氧化氢的穿透过程。打开阀38并接通真空泵36进行抽真空操作。也可以在打开阀38、44和/或43的同时，对腔室30和外壳42抽真空；
3，关闭阀38和43使真空泵36与腔室30和外壳42隔离，并且打开阀44使过氧化氢蒸气由过氧化氢源被送入腔室30之中，可以加热过氧化氢源以利于过氧化氢蒸气的释放。也可以选择性地加入空气或惰性气体；
4，待灭菌的物品56用过氧化氢蒸气处理直到灭菌，或者在产生具有足以灭菌功率的等离子体之前，在腔室30中用过氧化氢蒸气预处理。必要时，腔室30可以在此时被抽真空，以利于等离子体的产生。预处理等离子体的持续时间，取决于所用的包装类型、待灭菌物品的性质和数量、以及该物品在腔室中的位置。最佳的时间可以用试验确定；
5，通过用RF电源54向RF电极50供电，使物品56经受等离子体处理。用来产生等离子体的能量可以是脉冲式或连续式的。使物品56存留于等离子体中足够的时间，以便完全灭菌和/或除去残余的过氧化氢。某些实施方案中采用5--30分钟持续时间的等离子体；但是最佳的持续时间可以依试验确定。
本说明书和权利要求书中使用的术语“等离子体”，是指其中含有由于所加电场的结果产生的电子、离子、游离基、解离的和/或激发的原子或分子，其中包括可能伴随产生的辐射。所加的电场可以包括宽频率范围的电场，但是通常使用射频或微波。
本发明所述的无水过氧化氢输送系统，也可以与前面提到过的USP--4643876中说明的方法所产生的等离子体同时使用；也可以与USP--5115166和USP--5087418中描述的等离子体同时使用，此时待灭菌的物品放在与等离子体源分离的腔室之中。
使用真空下不稳定的过氧化氢络合物时，刚刚提到的设备特别有利。在真空阶段至少有两种可以用于减少过氧化氢损失的可能方法。第一，可以对所说的小室独立地抽真空；第二，如果使用一个足够小的室，则完全不必对该小室抽真空。
一种这样的不稳定的无水过氧化氢络合物，是甘氨酸酐-过氧化氢络合物。此化合物放在真空下时释出过氧化氢蒸气。图4是一条说明甘氨酸酐-过氧化氢络合物在真空下释出过氧化氢蒸气的曲线。用于从甘氨酸酐-过氧化氢络合物中释出过氧化氢的操作方法如下：(1)关闭阀43和44对主室30抽真空。(2)关闭阀38和44以及打开阀43，对装有过氧化氢络合物的腔室42抽真空。(3)关闭阀43并打开阀44，使过氧化氢蒸气扩散进入腔室30之中。
如该曲线所示，即使无额外加热，过氧化氢蒸气也随着减压而从所说的络合物中释放出来。图4说明，过氧化氢蒸气的释放将因该络合物加热到较高温度下而显著增加。因此，即使不稳定的过氧化氢络合物也可以用于本发明的灭菌方法之中。
本发明至少有四个优于在先过氧化氢灭菌系统的优点：
1，不必使用那些高浓度且有潜在危险性的过氧化氢溶液；
2，排除了必须事先降低待灭菌区域相对湿度以防止冷凝的预除湿操作；
3，因为水基本上从该系统中被除去，所以在水和过氧化氢之间几乎不存在竞相朝细长腔内扩散的现象；
4，为了向细长腔内输送灭菌气体必须连接一个特殊容器的措施也时常可以省去。
在基本上不存在水气的条件下，可以使用过氧化氢蒸气进行灭菌，这是本发明的一个出乎意料的发现。已有技术的教导是：为了在化学气相或蒸气相灭菌法中进行灭菌，需要存在水。本发明的优点在于从系统中基本上消除了水，从而导致更快、更充分和更有效的灭菌。
各种无水过氧化氢络合物的灭菌效能，按下面实施例1-14中所述的方法确定。
实施例1
效果数据是采用由基本无水的脲-过氧化氢络合物释出的过氧化氢蒸气，并使用金属中的枯草杆菌变异株(黑色的)[Bacillussubtilis var.(niger)，下同]孢子和氟塑料腔，作为生物对象而得到的。
A. 试验手续
1.装置
将4克粉碎的过氧化氢脲加合物片(Fluka Chemical Corp.Ronkonkoma，NY)置于铝盘90中，如图3A所示。盘90顶部盖以医用级TYVEK 92(一种适于吸入的纺粘聚乙烯织物)，以便使约从该络合物释出的过氧化氢，在扩散进入该腔室的其余部分之前，必须穿过此TYVEK盖片。铝盘90被置于设在铝灭菌室底的派力克斯(Pyrex)皿96内的加热板94上(见图1)。此灭菌室容积约173升，其中还容纳有：
一种测量蒸气相中过氧化氢浓度用的过氧化氢监测器；
一种控制加热板温度使用的温度控制器；
一个可以向该室中注入液体过氧化氢用的注射器；
一种放置供试验用塑料盘(内装带腔设备)的金属架；
设置在该室壁外部的一些电阻加热器，在效果试验期间使该室温度保持在45℃。
2.生物对象和生物试验
为了试验所说的无水过氧化氢输送系统的效能，将处于不锈钢(SS)手术刀上由1.04×106个枯草杆菌变异株孢子组成的生物对象，距三种不同尺寸的不锈钢腔管(内径×长度分别为3mm×40cm、3mm×50cm和1mm×50cm)的每端均等距离地放置。这些内径和长度对于医疗设备中使用的金属腔来说具有典型性。内装生物试验株的每个腔中部的隔室，尺寸为13mm内径×7.6cm长。在利用金属腔的生物试验中，每次试验评定了九个腔，其中包括三组不同内径和长度的腔，每组三个。
用由处于纸带(6mm×4mm Whatman 1#100色谱纸)上的4.1×105个枯草杆菌变异株孢子组成的生物对象作为类似的试验，这些纸带距四种不同尺寸的TEFLON腔管(内径×长度分别为1mm×1m、1mm×2m、1mm×3m和1mm×4m)的每端等距离放置。容纳该生物试验株的这些腔室的中心隔室，尺寸为15mm内径×7.6cm长。利用TEFLON腔管的生物试验中，每次试验评定了总数12个腔管，四组不同长度的腔管，每组各三个。
将装有生物试样的腔管放在塑料盘中，然后将盘置于灭菌室内的架上。关闭灭菌室门后用真空泵将该室抽真空至0.2托压力下。接着，将盛有过氧化氢脲加合物的铝盘加热至80～81℃达5分钟，温度用设置在铝盘侧壁上距铝盘底部约1cm处的热电偶温度计测量。在此期间内，腔室中过氧化氢浓度经过氧化氢监测器测量增加到6mg/升。
使一些生物试样分别在过氧化氢蒸气下暴露5、10、15、20和25分钟；然后将此生物试样无菌条件下，转移到内含227个单位过氧化氢酶的胰蛋白酶大豆汤中，中和可能存留在试样中的残余过氧化氢。全部试样于32℃下培养七天后观察生长情况。
此外，还作了对照试验，其中将50％过氧化氢水溶液注入灭菌室中而且是由受热的注射器(被加热的金属表面)汽化的。所注入的过氧化氢溶液量产生过氧化氢的蒸气相浓度达6mg/升。这些试验中使用的试验腔管和生物试样，与无水过氧化氢试验中所用的相同。而且在过氧化氢中暴露后生物试样的处理也相同。
B. 试验结果
利用不锈钢和TEFLON腔管的这些试验结果，分别汇集在表3和4中；结果表明，对于金属和非金属腔管来说，无水过氧化氢输送系统是有利的。采用无水过氧化氢输送系统对于被评价的最小内径和最长腔管来说，5分钟内全部杀死了这些细菌孢子。而在相同时间下，即使经25分钟扩散时间之后，也不能用50％过氧化氢溶液全部杀死这些孢子。
                         表3
                有水/无水下的效果比较
                不锈钢腔管中的不锈钢刀
                         灭菌结果(阳性/样品)
过氧化氢源   扩散时间(分)      3mm×40cm    3mm×50cm   1mm×50cm
                 5                3/3          3/3         3/3
                 10               0/3          2/3         3/3
50％溶液         15               1/3          1/3         1/3
                 20               0/3          0/3         1/3
                 25               0/3          0/3         1/3
                 5                0/3          0/3         0/3
                 10               0/3          0/3         0/3
脲-过氧化氢      15               0/3          0/3         0/3
                 20               0/3          0/3         0/3
                 25               0/3          0/3         0/3
                         表4
        有水/无水下的效果比较
        于TEFLON腔管中的6mm×4mm纸带
                              灭菌结果(阳性/样品)
过氧化氢源    扩散时间(分)    1mm×1m    1mm×2m    1mm×3m    1mm×4m
                  5             3/3        3/3        3/3        3/3
                  10            3/3        3/3        3/3        3/3
50％溶液          15            0/3        1/3        1/3        2/3
                  20            0/3        0/3        1/3        1/3
                  25            0/3        0/3        0/3        1/3
                  5             0/3        0/3        0/3        0/3
                  10            0/3        0/3        0/3        0/3
脲-过氧化氢       15            0/3        0/3        0/3        0/3
                  20            0/3        0/3        0/3        0/3
                  25            0/3        0/3        0/3        0/3
鉴于利用过氧化氢之外的灭菌剂，进行化学气相/蒸气相灭菌过程过程中存在水气的事实，在无大量水存在下能完成快速灭菌的事实是令人意外的。由于蒸气相过氧化氢灭菌系统采用了过氧化氢水溶液，所以在那些系统中也存在水气。
为试验各种其它过氧化氢络合物的灭菌效能，进行了下列诸试验。
                     实施例2、3和4
利用实施例1的装置，试验了聚乙烯基吡咯烷酮-过氧化氢络合物(实施例2)、尼龙6-过氧化氢络合物(实施例3)和1，3-二甲基脲-过氧化氢络合物(实施例4)的效能。这些化合物均是按下面实施例12和13所述的方法合成的。试验参数如下：
                                     实施例
                          2           3          4
腔室温度                  45℃        45℃       45℃
初始压力                  0.2Torr     1.0Torr    1.0Torr
过氧化氢的wt％            17％        10.5％     26.6％
过氧化氢浓度              6mg/L       6mg/L      6mg/L
每个循环所用络合物重量    8g          18g        6g
释放过氧化氢的温度        110℃       110℃      80℃
每次试验中，孢子载体均是置于塑料腔管中的纸基体和置于不锈钢腔管中的不锈钢刀上。这些效能试验的结果列于下表5之中。
                     表5
含PVP、尼龙6和1，3-二甲基脲的络合物的效能
                   灭菌结果(阳性/试样)
                            五分钟暴露
腔室类型    腔室尺寸     实施例2    实施例3    实施例4
            1mm×1m        0/3        0/3        0/3
            1mm×2m        0/3        0/3        0/3
TEFLONTM   1mm×3m        0/3        0/3        0/3
            1mm×4m        0/3        0/3        0/3
            3mm×40cm      0/3        0/3        0/3
不锈钢      3mm×50cm      0/3        0/3        0/3
            1mm×50cm      0/3        0/3        0/3
表5中列出的结果表明，试验的诸过氧化氢络合物均产生仅仅在5分钟暴露后就足以灭菌的过氧化氢蒸气。
上面表明的那种从该固体络合物释出过氧化氢蒸气所需的温度，是由设置在铝盘外部距盘底大约1cm处的热电偶温度计测到的温度。用设置在盘底内侧的温度计(如荧光温度计)作进一步测量表明，盘底温度大约高30～35℃，详见下例5中所述。因此，在前面的实例中，当热电偶温度计达到80℃时，盘底温度约为110～115℃；而且当热电偶温度计达到110℃时盘底温度约为140～145℃。
                        实施例5
为了测定用来装有固体过氧化氢络合物的铝盘盘底温度，用胶带把荧光温度计贴在铝盘底内侧。将一只Omega热电偶温度计置于铝盘底外侧距盘底大约1cm处。读取三个不同的温度读数。每次均将盘加热到由放在盘侧的温度计指出的所需温度下，使之冷却，然后再加热至该所需的温度。所记录的温度列在下面。
盘侧温度               盘底温度(℃)
              第一次  第二次  第三次  avg
80℃          110.9    110.6    110.6    110.7
100℃         131.5    132.6    132.0    132.0
结果表明，铝盘底的温度比设置在盘侧的热电偶温度计指示的温度大约高30～35℃。
为比较在开放(无腔)系统中使用含水和无水过氧化氢源得到的效能数据，作为进一步试验。这些试验详细说明如下。
                         实施例6
在实施例1的装置中使用了处于6mm×4mm Whatman 1#色谱纸带上、并包装在TYVEK/HYLARTM包裹物中、由6.8×105枯草杆菌孢子组成的生物对象。TYVEK是由聚乙烯制成的氧化渗透性织物；而MYLAR是一种非气体渗透的聚酯材料。将包装好的生物对象带放在内盛柔软的纤维光学乙状结肠镜的对聚苯氧盘的前、中、后部。此盘置于顶部有一个口且底部有二个口(供扩散用的)对聚苯氧容器之中。这些4英寸直径的口，均盖以适于吸入的聚丙烯包装材料(SPUNGVAD重荷灭菌包裹物，Kimberly-Clark，Dallas，TX)以便在灭菌后使容器内容物保持灭菌状态。将此容器置于实施例1的装置中，使腔室中压力降至0.2托。然后将内盛2克过氧化氢-脲加合物(Fluka Chemical Corp.)的铝盘加热到80～81℃(利用设在铝盘外部距其底大约1cm处的热电偶测量温度)达5分钟，以便为腔室内提供3mg/升过氧化氢蒸气。将生物试样暴露在过氧化氢蒸气中5和10分钟，然后按和实施例1中所述相同方式处理此试样。
此外还进行了对照试验，其中将50％的过氧化氢水溶液注入灭菌室中，并由受热的注射器汽化。所注入容积的过氧化氢溶液产生3mg/升浓度的蒸气相。试验结构、生物试样的组成和暴露气后生物试样的处理，与无水过氧化氢试验中所用的那些全部相同。这些试验结果列于表6之中。
                         表6
        开放系统(无腔室试验)中有水/无水的效能比较
过氧化氢源    扩散时间(分)   灭菌结果(阳性/试样)
50％溶液          5                  3/3
                  10                 3/3
过氧化脲          5                  1/3
                  10                 0/3
这些试验结果证明，在生物试样未放在腔管的“开放”系统中与含水过氧化氢法相比无水法效能更高。此外，出乎意料地发现，即使当过氧化氢无需扩散进入细长腔管中的情况下无水系统也提供出优异的灭菌作用。这暗示着过氧化氢的作用方式，对于有水和无水系统来说并不相同。
为了确定常压(未减压)下无水过氧化氢蒸气的效能作了另一试验，此试验详述如下。
实施例7
使用由过氧化脲络合物中释出的过氧化氢蒸气，于开放系统中大气压下进行了效能试验。此试验中，将处于不锈钢手术刀上的1.04×106个枯草杆菌变异株孢子生物对象，包装在TYVEK/MYLAR包裹物中。将包好的生物对象刀置于对聚苯氧盘的前、中、后部。将此盘放入实施例1的装置中关好腔室门。将装有4.0克过氧化脲(FlukaChemical Corp.)的铝盘加热到80～81℃，试验期间温度利用放在铝盘侧距盘底大约1cm处的热电偶温度计测量。生物试样暴露在过氧化氢蒸气下5、10、20和30分钟。放置后，试样按和实施例1中相同的方式处理。这些试验结果列于表7之中，说明在开放系统中大气压下无水过氧化氢法的效能。
                             表7
        开放系统中大气压下无水过氧化氢法的效能
过氧化氢源   扩散时间(分)  灭菌结果(阳性/试样)
过氧化脲           5                3/3
                   10               1/3
                   20               0/3
                   30               0/3
为了确定不同温度下由过氧化氢合脲络合物释出的过氧化氢量，作了另一些试验。此试验载于实施例8之中。
                     实施例8
粉碎市售的片剂(Fluka Chemical Corp.)得到过氧化脲粉，将其置于图3B所示的装置中两个铝筛板之间，筛板尺寸为12.7cm×12.7cm。接着加热此铝板，用设在接近铝板角的温度计监测温度。表8列出了加热五分钟后不同温度下释放出过氧化氢的近似百分数。这些数据表明，在140℃温度下大约100％的过氧化氢从该络合物中释出。在较低温度下释出的过氧化氢百分数较小。
             表8
不同温度下无水过氧化氢的释放
加热温度           释出的过氧化氢％
80℃                ～25％
100℃               ～65％
120℃               ～80％
130℃               ～90％
140℃               ～100％
室温和大气压下能够释放出过氧化氢蒸气的过氧化氢络合物，例如过氧化脲络合物可以有效地用于各种灭菌用途中。它们不仅可以用于上述本发明的灭菌装置中，而且本发明的络合物也可以用作自灭菌包装材料的一部分，或者涂在纱布、绷带、棉等载体之上。这些化合物可以在室温或提高的温度下使密封的包装物灭菌，而且可以用于被包装的医药或外科产品灭菌。
本发明化合物的具体用途记载于下面的诸例之中。下列实施例中使用的过氧化氢络合物是片状(Fluka Chemical Corp.)或由此片粉碎得到的粉状过氧化脲。
                         实施例9
一种自灭菌装组装如下：将表面有3.8×105个枯草杆菌变异株孢子的外科手术刀放入无菌皮特里皿中，此皿置于一个大皮特里皿内，大皿内同时装有1克片或粉状过氧化脲络合物。然后将此大皿插在由TYVEK/MYLAR(透气性的，表9)、MYLAR/MYLAR(非透气性的，表10)或纸/MYLAR(透气性的，表10)制成的袋中，然后将袋密封。
使每个袋置于不同温度下不同时间，如下表9和10所示。按实施例1所述评价这些生物试样的灭菌效果。试验结果列在表9和10中，其中“+”号表明细菌生长。
                             表9
使用适于吸入的阻挡层(TYVEK/MYLAR)的自灭菌袋
  温度 过氧化物类型   1小时 2小时 3小时 4小时
  23℃     粉     +   -   -   -
    片     +   +   -   -
  40℃     粉     -   -   -   -
    片     -   -   -   -
  60℃     粉     -   -   -   -
    片     -   -   -   -
表10列出了有(纸/MYLAR)和无(MYLAR/MYLAR)适于吸入的阻挡层的自灭菌袋的效能数据。这些袋按上述方式组装，但是过氧化氢蒸气源仅用粉状过氧化脲。
                 表10
有或无适于吸入的阻挡层的自灭菌袋
  温度   包装类型   2小时    4小时
  23℃   MYLAR/MYLAR   -     -
  纸/MYLAR   +     -
  40℃   MYLAR/MYLAR   -     -
  纸/MYLAR   -     -
  60℃   MYLAR/MYLAR   -     -
  纸/MYLAR   -     -
这些试验结果证明，装在有和无适于吸入的阻挡层的袋中的本发明过氧化脲络合物，在室温和大气压下仅经2～3小时就能使处于袋中的物品有效灭菌。在较高温度下，仅经1小时就能灭菌。
为了确定本发明灭菌体系在封闭容器中的效能，进行了下列试验。
                     实施例10
一种自灭菌容器组装如下：将表面有3.8×105个枯草杆菌变异株孢子，或9.2×105个这种孢子的不锈钢载体，放入表面有20个孔(3/16英寸大小)的一个聚乙烯(PE)小瓶中；再将此小瓶放入较大的一个PE小瓶中，大瓶盖以气密性盖或SPUNGUARD(CSR包裹物)透气层。此大瓶中还容有第二个PE小瓶(表面上也有20个尺寸为3/16英寸孔)，此小瓶中装有1克粉状或片状过氧化脲，并被封在SPUNGUARD(CSR包裹物)或TYVEK袋中。
每个容器置于下表11和12所示的不同温度下不同时间。按实施例1所述评定了这些生物试样的灭菌作用。结果汇于表11和12之中，其中“+”号表示细菌生长。
                         表11
            无适于吸入窗的自灭菌容器
  温度     包装类型   2小时    6小时
  23℃     未包装的片     +    -
    C/C*包装的片     +    -
    C/C包装的粉     +    -
  40℃     未包装的片     -    -
    C/C包装的片     -    -
    C/C包装的粉     -    -
  60℃     未包装的片     -    -
    C/C包装的片     -    -
    C/C包装的粉     -    -
*由CSR包裹物形成的袋
                         表12
            无适于吸入窗的自灭菌容器
温度 包装类型   0.5小时   1.0小时   1.5小时   2.0小时   3.0小时   4.0小时
23℃ 未包装的片     +     +     +     -     -
未包装的粉     +     +     +     -     -
T/T*包装的片     +     +     +     +     -
T/T包装的粉     +     +     +     -     -
C/C**包装的片     +     +     +     -     -
C/C包装的粉     +     +     +     -     -
40℃ 未包装的片     -     -     -     -     -
未包装的粉     -     -     -     -     -
T/T包装的片     +     -     -     -     -
T/T包装的粉     -     -     -     -     -
C/C包装的片     -     -     -     -     -
C/C包装的粉     -     -     -     -     -
60℃ 未包装的片     -     -     -     -     -
未包装的粉     -     -     -     -     -
T/T包装的片     -     -     -     -     -
T/T包装的粉     -     -     -     -     -
C/C包装的片     -     -     -     -     -
C/C包装的粉     -     -     -     -     -
*-由TYVEKTM形成的袋
**-由CSR包裹物形成的袋
这些试验结果证明，装在有或无适于吸入的阻挡层的容器中的过氧化脲络合物，仅在3～4小时后就提供出有效的灭菌作用。在更高温度下，经短至1.5小时之后就能有效灭菌。
释放出过氧化氢蒸气的这些无水过氧化氢络合物，据发现可以用于室温下的灭菌，在较高温度下能更有效地灭菌。这些络合物可以放在袋、容器、腔室、室或能被密封的任何区域之中，在其中这些络合物释放出有效使物品灭菌的过氧化氢蒸气。为了便于释出蒸气并缩短室温下所需的灭菌时间，可以加热这些络合物。因此，本发明的化合物可以用在需要灭菌的各种用途上。只要简便地将所说的络合物置于容纳有待灭菌的一或数个物品的区域内就能灭菌。与已有技术方法相比，不必为使过氧化氢活化而与水气接触。
为了证实在较低压力和较短时间内可以用无水过氧化氢络合物进行灭菌，完成了下面的实验。
                        实施例11
一种自灭菌容器构成如下：将表面有9.2×105个枯草杆菌变异株的不锈钢载体放入一个PE小瓶内，小瓶表面有20个孔(3/16英寸孔尺寸)。将此小瓶放入一个PE大瓶中，大瓶盖以CSR包裹物透气层(SPUNGUARD)。此大瓶中中还有第二个表面有20个孔(尺寸为3/16英寸)的PE小瓶，此小瓶中有1克粉状或片状过氧化脲。并将所说的瓶封入一个CSR包裹物或TYVEK袋之中。
将所说的一些大瓶放入4.5升灭菌室或173升灭菌室中。每个容器暴露在100托压力和23℃温度下2小时，如表13所示。按实施例1所述评价了生物试样的灭菌情况。结果汇于表13中。
                             表13
        减压条件下带可吸入窗的自灭菌容器
  温度     包装类型   4.5升室   173升室
  23℃     未包装的粉    -    -
    T/T包装的粉    -    -
    C/C包装的粉    -    -
这些结果表明，处于带可吸入阻挡层的容器中的无水过氧化脲络合物，在100托压力和室温下仅经2小时后就能有效灭菌。这些结果与表12中的结果相比说明，本发明的过氧化氢络合物减压下于比大气压下灭菌所需的时间短就能灭菌。
因此，本发明的过氧化氢络合物能够在明显缩短的时间内有效灭菌。此外如上述讨论表明的那样，也可利用等离子体提高过氧化氢蒸气的灭菌活性。待灭菌的物品暴露于过氧化氢蒸气中后使之经等离子体处理，并使之在等离子体中保持足以完全灭菌的一段时间。
利用暴露于过氧化氢蒸气中的方法灭菌后的物品，可暴露于等离子体中除去残存在该物品上的过氧化氢。因残留的过氧化氢在等离子体处理期间分解为无毒产物，所以此灭菌物品容易采用后续处理而无需任何附加步骤。
无水过氧化氢络合物可以用于各种用途中，包括作为自灭菌包装的组成部分。此外，该络合物也适于对物品作蒸气灭菌的各种方法中，例如US-4943414所述的方法中。此专利公开了一种方法，其中将内装少量可汽化的液体灭菌溶液之容器附在腔管上，该灭菌剂汽化后随着灭菌期间压力的降低而直接流入该物品腔中。该专利中所述的方法可以改进成能使用无水过氧化氢化合物。将该化合物放入容器中并连到待灭菌的物品腔上。接着将该物品放入容纳器中并对该容纳器抽真空。该物品的腔和外部均与由该无水化合物释出的过氧化氢接触。等离子可以选择性产生并用于改进灭菌和(或)从该物品中除去残存的过氧化氢。
在刚提到的系统中使用无水过氧化氢络合物，克服水溶液中水汽化更快并先于过氧化氢蒸气进入所说的腔中的缺点。因而更有效的灭菌得以完成，而且灭菌所需时间更短。甘氨酸酐之类过氧化氢络合物尤其是有利的，因为这些络合物在减压下释放出大量过氧化氢而无需对络合物的额外加热。
             无水过氧化氢络合物的合成
本发明进一步提出适于制备那些可以用途过氧化氢蒸气灭菌中的源或者用途自灭菌包装的组成部分(如上所述)的无水过氧化氢络合物的工艺方法。当然，所说的过氧化氢络合物也可用在其它用途上，例如用在漂白剂、接触镜片的溶液、催化剂和其它一些本领域普通技术人员公知的用途中。
制备本发明过氧化氢络合物的共同操作如下：
(1) 将反应材料放入所说的腔室中
待与过氧化氢反应的材料，可以是各种形状的固体(如粉末、晶体、薄膜等，优选具有大表面的以提高反应速率)。此反应材料也可以以水或任何溶剂的溶液形式存在，条件是腔室减压后容许有足够时间蒸发溶剂。此材料也可以是沸点比过氧化氢沸点(150℃)高的液体。由于反应速度在提高温度下更快，所以腔室优选在加入反应组分之前或之后被加热。但是，温度不应当高到反应物沸腾或汽化的程序。
反应组分可以容在能利用过氧化氢蒸气的任何容器之中。若该组分是粉末或在腔室抽真空下可以被吹走的其它形状，则该反应物可以存放于一种透气性容器中，该容器能使过氧化氢扩散到其中去。
(2) 对腔室抽真空
腔室优选被抽到低于过氧化氢蒸气压(取决于其浓度和温度)的压力下，以保证全部过氧化氢处于蒸气态下。过氧化氢蒸气压随温度计升高而提高，并随过氧化氢浓度的升高而下降。对绝大部分实验来说，腔室被抽到大约0.2托压力下而且温度为室温或高于室温。
(3) 产生过氧化氢蒸气
过氧化氢蒸气可以产自过氧化氢溶液或基本无水的过氧化氢络合物。后者产出干燥的气态过氧化氢，若待与该蒸气反应的材料或者待形成的络合物是吸湿性的，则这种方法有利。自基本无水的过氧化氢络合物产生过氧化氢蒸气的另一优点是，生成络合物中过氧化氢的百分比高于用H2O2水溶液产出该蒸气时的情况。这可能是因为使用水溶液产出H2O2蒸气时，水分子和H2O2分子竞相争夺该络合物键合位点造成的。
过氧化氢蒸气既可以在容纳反应物的同一室中产生，也可以在被真空阀隔开的另一室中产生。
(4) 使反应材料与过氧化氢反应
此反应所需的时间，当然取决于反应物与过氧化氢的反应速度。它可用实验通过监测压力(过氧化氢与反应材料结合时压力降低)确定。反应时间通常约为5～30分钟。汽化后过氧化氢浓度和原料重量制约着最终反应产物中过氧化氢的重量百分数。当反应物与过氧化氢间重量比增大时，络合物中过氧化氢的重量百分数降低。为了提高络合物中过氧化氢浓度，此反应可以重复多次。
(5) 再次对腔室抽真空
反应期终止时，再次对腔室抽真空以除去未反应的过氧化氢。
(6) 将腔室接通大气并回收过氧化氢络合物
过氧化氢与反应物形成络合物的机理尚不完全了解。据认为，络合物的生成涉及在过氧化氢和反应物之含氧和(或)氮的富电子官能团之间形成氢键。这是否是唯一的键合方式虽然尚不清楚，但是已发现具有各种官能团的材料都与过氧化氢生成络合物。
此所相反应优于以前形成过氧化氢络合物法的优点包括：
1.通过改变以气态存在的过氧化氢量或暴露在该蒸气中反应材料的量，能够精确控制过氧化氢与反应材料之比。
2.排除了从反应产物中清除溶剂的要求。
3.可以制成液或固态(如粉、片或膜等)的过氧化氢络合物。
4.能够制备吸湿性材料的过氧化氢络合物。
在下列诸例中，将对合成本发明的无水过氧化氢络合物作进一步说明。这些化合物除了具有上述一般详细说明中提到的用途之外，其中许多化合物可以用作催化剂，这些是本领域普通技术人员所容易了解的。这些实例代表本发明组合物和方法的实施方案，但是绝不是想以任何方式限制本发明范围。
                         实施例12
甘氨酸酐的过氧化氢络合物制备如下：将1.0克甘氨酸酐试样(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee.WI)置于放在45℃温度下之173升腔室内的铝盘中。铝盘项盖以TYVEK无纺布(防止该腔室减压时甘氨酸酐从盘中逸出用，但是它是适于吸入的且不吸附过氧化氢)。闭好腔室门，用真空泵对腔室抽真空，使腔室压力降至0.2托。通过向腔室中蒸发适量70％的过氧化氢水溶液(FMC Corp.，Philadelphia，PA)，使过氧化氢(气相)浓度达到10mg/升。使此过氧化氢蒸气与甘氨酸酐接触20分钟。反应期终止时，使腔室压力降至2托，然后恢复到大气压下。从腔室中取出反应产物，利用下列的碘量滴定反应分析过氧化氢的重量百分数：
当碘-硫代硫酸钠滴定反应中，使用淀粉指示剂改善终点时的颜色变化。过氧化氢的重量百分数按下式计算：
wt％H2O2＝[(Na2S2O3的毫升数)×(Na2S2O3的当量
              浓度)×1.7](以克计的样品重量)
据测定，甘氨酸酐络合物中H2O2的重量百分数为24.3％。
                     实施例13
利用实施例12的操作，制备了各种无机和有机络合物。每次试验中，反应条件均与实施例12中的相同，但是却使用了表14中所提供的1克每种化合物代替甘氨酸酐。
                     表14
评定的化合物以及用气相合成法生成的络合物中
        存在过氧化氢的重量百分数
化学名           化学结构                            过氧化氢处  类别
                                                       理后的wt％
聚乙烯醇          [-CH2CH(OH)-]n                     18.9％      醇
聚乙烯基甲基醚    [-CH2CH(OCH3)-]n                  22.0％      醚
聚乙烯基甲基酮    [-CH2-CH(COCH3)-]n                13.9％      酮
聚丙烯酸          [-CH2CH(COOH)-]n                   5.1％       酸
甘氨酸            H2C(NH2)(COOH)                     20.7％      氨基酸
L-组氨酸          
Figure C0113849400431
  14.1％      氨基酸
聚醋酸乙烯酯      [-CH2CH(OCOCH3)-]n                9.1％       酯
乙酸纤维素                                              10.9％      酯
藻酸钠                                                  27.7％      有机盐
硫酸纤维素(钠盐)                                        18.2％      有机盐
聚(4-乙烯基吡啶)  [-CH2CH(p-C5H4N)-]n              21.8％      芳香胺
组胺              
Figure C0113849400432
      13.2％      胺
丙酰胺            (C2H5)CONH2                       31.8％      胺
尿素              (H2N)2CO                           17.9％      脲
1，3-二甲基脲     (H3C)HNCONH(CH3)                   31.7％      脲
缩二脲            (H2N)CO(NH)CO(NH2)                 13.7％      缩二脲
                        表14(续)
聚丙烯酰胺          [-CH2CH(CONH2)-]n            30.1％    聚酰胺
聚乙烯基吡咯烷酮    
Figure C0113849400441
    29.9％    聚酰胺
尼龙6               [-NH(CH2)5CO-]n              17.1％    聚酰胺
尼龙6，6膜          [-NH(CH2)6NHCO(CH2)4CO-]n 16.6％    聚酰胺
聚醚聚氨酯          [-RHNCOOR′-]n                  9.5％     聚氨酯
碳酸钠              Na2CO3                        14.3％    无机的
碳酸钾              K2CO3                         33.9％    无机的
碳酸铷              Rb2CO3                        37.0％    无机的
氢氧化钙            Ca(OH)2                         23.4％    无机的
碳酸氢钠            NaHCO3                          10.7％    无机的
焦磷酸四钠          Na4P2O7                      18.9％    无机的
所形成的有机络合物包括下列能够与过氧化氢形成氢键的官能团醇、醚、酮、酸、氨基酸、酯、有机盐、胺、酰胺、聚酰胺、聚氨酯尿素和缩二脲。该无机络合物包括包括钠、钾、铷的碳酸盐和碳酸氢钠。此外还制备了氢氧化钙和焦磷酸四钠的过氧化氢络合物。除了尼龙6，6被加工成厚度0.12mm的膜且聚乙烯基甲基醚被制成50重量％水溶液之外，其余的原料均是充分粉碎的细粉或稍大些的晶体物质。
试验条件下用这些材料制得的过氧化氢络合物，除了与聚乙烯基吡咯烷酮、组胺、聚乙烯基甲基醚、聚乙烯基甲基酮、丙酰胺和1，3-二甲基脲形成的络合物之外，均是固体。1，3-二甲基脲和丙酰胺的过氧化氢络合物是容易在气相合成法中处理的自由流动的液体，因为为获得最终产物不必除去溶剂。组胺、聚乙烯基吡咯烷酮、聚(乙烯基甲基醚)和聚(乙烯基甲基酮)的络合物是一些不易处理的树脂状物质。
实施例14和15说明在不同工艺条件下为制得自由流动状PVP-H2O2络合物固体产物所作的进一步研究。
                     实施例14
制备了PVP-H2O2络合物，其中通过改变PVP与气相中H2O2浓度浓度的重量比，来改变聚乙烯基吡咯烷酮络合物中H2O2的百分数。这些试验的条件除了PVP的重量由1.0克增加到3.0～5.0克之外，其余与实施例12中的相同。在全部试验中，过氧化氢浓度均恒定在10.0mg/升室体积。这些试验结果列于表15之中。
                     实施例15
制备了PVP的过氧化氢络合物，其中过氧化氢是由H2O2与脲的络合物供给的。以这种方式供给的H2O2是基本上无水的。此试验中，将5克PVP放入反应室中，通过将大约7克35％的过氧化脲络合物加热到大约110℃温度下约5分钟的方法，向此反应室中输送10mgH2O2/升室体积。此试验的其余条件与实施例12相同。表15中列出了PVP络合物中的H2O2百分数和该络合物之物理状态。
                       表15
            PVP与气态下H2O2之比对于络合物中
                H 2 O 2 ％及产物物理状态的影响
             重量(g)  络合物中H 2 O 2 的wt％    产品的物理状态
实施例14      1               29.9               软树脂状产物
              3               23.5               硬树脂状产物
              5               17.7               自由流动的固体
实施例15      5               19.7               自由流动的固体
这些试验结果证明，控制PVP与气态下H2O2之比，或者利用基本上与无水的过氧化氢蒸气源能，能够得到自由流动的固体PVP-H2O2络合物。

Claims (9)

1.一种适于对物品进行过氧化氢蒸气等离子体灭菌的方法，其中包括：
把物品放入一个容器之中；
使物品与从基本上无水的有机过氧化氢络合物中释出的过氧化氢蒸气接触；
在该容器中产生等离子体以便包围物品；以及
使物品保持在等离子体之中。
2.权利要求1的灭菌方法，其中
在与物品隔开的位置处产生等离子体；
使等离子体向物品流动并使物品保持在等离子体之中。
3.一种适于对物品进行过氧化氢灭菌的方法，其中包括：
把物品放入一个其中装有基本上无水的过氧化氢络合物的外壳之中；
密封该外壳；以及
使该外壳处于低于70℃温度下足够的时间，以便使过氧化氢蒸气从络合物中释出使物品灭菌。
4.权利要求3的方法，其中使外壳处于低于大气压的压力下。
5.权利要求3的方法，其中使外壳处于低于40℃的温度下。
6.权利要求3的方法，其中密封步骤包括用透气性材料密封该外壳。
7.权利要求6的方法，其中透气性材料选自TYVEKTM，CSR包裹物和纸。
8.一种密封的外壳，其中装有无菌产品和能够释放过氧化氢蒸气的基本上无水的过氧化氢络合物。
9.一种适于物品用过氧化氢蒸气灭菌的方法，其中包括：
将物品放入容器中；以及
使物品与过氧化氢蒸气接触灭菌，蒸气是从一种不分解放出氢卤酸且基本上无水的过氧化氢络合物中释放出来的。
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