CN1210017C - 含噻托品鎓的新颖可吸入粉末 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于含噻托品鎓(TIOTROPIUM)的用于吸入的粉末制剂，其制法及其用于制备治疗呼吸疾病的药物组合物，特别是用于治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和气喘的药物组合物方面的用途。

Description

含噻托品鎓的新颖 可吸入粉末
本发明是关于含噻托品鎓(TIOTROPIUM)的用于吸入的粉末制剂，其制法及其在制备治疗呼吸疾病的药物组合物，特别是治疗COPD(慢性阻塞性肺病)和气喘的药物组合物中的使用。
发明背景
由欧洲专利申请EP 418 716 A1已知噻托品鎓溴，其具有以下化学结构：
Figure C0180309800041
噻托品鎓溴是非常有效的抗胆碱能药且具有长效活性，其可用于治疗呼吸道疾病，特别是COPD(慢性阻塞性肺病)和气喘。所谓的噻托品鎓是指游离铵阳离子。
用以治疗上述疾病，可以通过吸入而施用活性物质。除了以定量的气溶胶和可吸入溶液施用支气管有效化合物，使用含活性物质的可吸入粉末也特别重要。
使用效率特别高的活性物质时，单次仅施用少量活性物质就能达到所要的治疗效果。这样的情况下，活性物质必须以适当赋形剂稀释以制得可吸入粉末。因为大量赋形剂，可吸入粉末的性质会因赋形剂的选择而受影响。选用的赋形剂的颗粒度特别重要。通常，赋形剂越细，流动性越差。但是，装入和分成单次剂量(如：制备用于粉末吸入的胶囊(吸入剂))或者患者在使用多剂量吸入器之前称量单次剂量时，良好流动性是高度准确计量的先决条件。此外，用吸入器时，就倒空性质而言，赋形剂的颗粒度非常重要。也已经发现：赋形剂颗粒度对用于吸入的可吸入粉末中的活性物质部分有显著的影响。所谓活性物质的可吸入部分是指随呼吸空气吸入而输送到深入肺支管的可吸入粉末颗粒。这里所需要的颗粒度介于1和10微米之间，优选低于6微米。
本发明的目的是要制备含噻托品鎓的可吸入粉末，其可被准确地称量(制造商包封入各胶囊的活性物质和粉末混合物量及通过吸入程序自各胶囊释出和输送至肺的活性物质量)，各批次之间变化极微，使得活性物质可以按高吸入比例施用。本发明的另一目的是要制备含噻托品鎓的可吸入粉末，其确保胶囊的良好倒空特性，无论患者藉助于吸入器施用(如：WO 94/28958中所述者)或在活体外使用冲击器或撞击器进行施用都是可以的。
噻托品鎓，特别是噻托品鎓溴，即使于相当低剂量也具有高疗效的事实使得可吸入粉末能以高度精确计量使用。为达到治疗效果所需的活性物质在可吸入粉末中的浓度，由于剂量小粉末混合物必须高度均匀且各批胶囊的分散性变化极微。粉末混合物的均匀度和分散性质的变化细微是关键的，可确保可吸入的活性物质部分的释放以不变的量有再现性且因而可使变化最小。
据此，本发明的另一目的是要制备含噻托品鎓的可吸入粉末，其特征在于：高度均匀性和分散度高。本发明也提出可吸入粉末，其使得所施用的可吸入的活性物质部分的变化性最小。
发明详述
已经惊人地发现通过使用下面所述的本发明的用于吸入的粉末制剂(可吸入粉末)可完成上述目的。
据此，本发明是关于含0.04至0.8％噻托品鎓与生理可接受的赋形剂混合的可吸入粉末，其特征在于：赋形剂由平均颗粒度15至80微米的较粗粒赋形剂和平均颗粒度1至9微米的较细粒赋形剂的混合物所构成，其中较细粒赋形剂的部分占赋形剂总量的1至20％。所用噻托品鎓盐的平均颗粒度是0.5至10微米。根据本发明，可吸入粉末中的噻托品鎓含量是0.08至0.64％，优选0.16至0.4％。
所谓的噻托品鎓是指游离的铵阳离子。平衡离子(阴离子)可以是氯、溴、碘、甲磺酸根、对-甲苯磺酸根或甲基硫酸根。这些阴离子中，优选的是溴。据此，本发明优选的可吸入粉末含有0.048至0.96％噻托品鎓溴为佳。根据本发明特别优选的是含有0.096至0.77％噻托品鎓溴的可吸入粉末，最好是含有0.19至0.4％噻托品鎓溴的可吸入粉末。
含于本发明优选的可吸入粉末中的噻托品鎓可以包括结晶期内的溶剂分子。优选的是，以噻托品鎓溴的水合物(最好是噻托品鎓溴一水合物)制备本发明的含噻托品鎓的可吸入粉末。据此，本发明涉及的用于吸入的粉末，含有0.05至1％噻托品鎓溴一水合物。根据本发明的特别优选的是含有0.1至0.8％(0.2至0.5％最佳)噻托品鎓溴一水合物的可吸入粉末。
根据本发明的可吸入粉末的优选特征在于：该赋形剂是由平均颗粒度17至50微米(20至30微米最佳)的较粗粒赋形剂和平均颗粒度2至8微米(3至7微米最佳)的较细粒赋形剂的混合物所构成。这里所谓的平均颗粒度是指使用干分散法以激光衍射仪测得的体积分布的50％值。可吸入粉末中的较细粒赋形剂的部分占赋形剂总量的3至15％，5至10％最佳。
这里所谓的百分比都是重量％。
本发明范围内的混合物是指通过将明确定义的组分混合在一起而得到的混合物。据此，例如由较粗粒或较细粒赋形剂构成的赋形剂混合物，则仅代表通过较粗粒赋形剂组分和较细粒赋形剂组分混合而得的混合物。
较粗粒和较细粒赋形剂可由化学上相同或化学上不同的物质构成，而其中以较粗粒赋形剂和较细粒赋形剂为相同化学化合物构成的可吸入粉末为佳。
可用于制备本发明的可吸入粉末的生理上可接受的赋形剂包括，如：单糖(如：葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(如：乳糖、蔗糖、麦芽糖)、寡糖和多糖(如：葡聚糖)、多元醇(如：山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、盐(如：氯化钠、碳酸钙)或这些赋形剂彼此的混合物。优选使用单糖或二糖，其中，优选使用葡萄糖或乳糖或这些赋形剂彼此的混合物，特别是它们的水合物形式。就本发明的目的，乳糖是特佳的赋形剂，乳糖一水合物是最佳的。
根据本发明的可吸入粉末可以使用例如由储槽以定量器取用单次剂量的吸入器(如：根据US 4570630 A)或其他设备(如：根据DE 32 25 685 A)进行施用。优选情况下，本发明的可吸入粉末可封入胶囊中(制成所谓的吸入剂)，其可用于如：WO 94/28958所述的吸入器。
根据上述优选应用，本发明的可吸入粉末可封入胶囊(吸入剂)中，建议在每个胶囊中充填3至10毫克(以4至6毫克为佳)的可吸入粉末。这些将含有1.2至80微克噻托品鎓。优选每个胶囊充填4至6毫克可吸入粉末，每个胶囊的噻托品鎓含量介于1.6和48微克之间，更好是在3.2和38.4微克之间，6.4和24微克之间最佳。例如，含18微克噻托品鎓相当于含约21.7微克噻托品鎓溴。
因此，本发明含3至10毫克吸入粉末的胶囊其噻托品鎓溴量优选为1.4和96.3微克之间。每个胶囊充填4至6毫克可吸入粉末时(此为较佳情况)，各胶囊的噻托品鎓溴含量是1.9至57.8微克，以3.9至46.2微克为佳，7.7至28.9微克最佳。例如，含有21.7微克噻托品鎓溴相当于含有约22.5微克噻托品鎓溴一水合物。
因此，含3至10毫克可吸入粉末的胶囊中的噻托品鎓溴一水合物含量以1.5至100微克为优选。优选的每个胶囊充填4至6毫克可吸入粉末时，各胶囊的噻托品鎓溴一水合物含量为2和60微克之间，以4和48微克之间为佳，介于8和30微克之间最佳。
就本发明的目的，本发明的可吸入粉末的特征在于单次剂量准确度的一致性高。是在＜8％范围内，以＜6％为佳，＜4％最佳。
根据本发明的可吸入粉末可通过下面所述的方法得到。称量起始物后，首先制备由限定比例的较粗粒赋形剂和较细粒赋形剂而制得赋形剂混合物。之后，由赋形剂混合物和活性物质制得根据本发明的可吸入粉末。可吸入粉末如在适当吸入器中使用吸入剂给药时，则在制得可吸入粉末后制备充填了粉末的胶囊。
下面所述的制法中，上述组分用量是上述本发明的可吸入粉末组合物中所述重量。根据本发明的用于吸入粉末的制备：使较粗粒赋形剂与较细粒赋形剂混合，然后使所得赋形剂混合物与活性物质混合。为制备赋形剂混合物，将较粗粒和较细粒赋形剂量于适宜的混合容器中。两种组分的加入优选使用筛目大小为0.1至2毫米(以0.3至1毫米为佳，0.3至0.6毫米最佳)的造粒筛网进行。优选的是，先放置较粗粒赋形剂，之后将较细粒赋形剂添加至混合容器中。在混合期间内，两种组分优选以分批加入，先放置一些较粗粒赋形剂，之后交替地添加较细粒和较粗粒赋形剂。特别优选的方式是两种组分以交替层的形式筛入赋形剂混合物。这两种组分以分别交替地筛入15至45层为好，各20至40层最好。两种赋形剂的混合可在仍添加两种组分时进行。但优选是，两种组分以层方式筛入后，仅混合一次。
制得赋形剂混合物后，赋形剂混合物和活性物质置于适当的混合容器中。所用活性物质的平均颗粒度是0.5至10微米，以1至6微米为佳，2至5微米最佳。这两种组分优选是使用筛目大小为0.1至2毫米(以0.3至1毫米为佳，0.3至0.6毫米最佳)的造粒筛网添加为佳。优选的是，先放置赋形剂混合物，然后将活性物质加至混合容器中。此混合期间内，两种组分优选是以分批加入。特别优选的方式是在制备赋形剂混合物时使两种组分以交替层方式筛入。这两种组分以交替25至65层筛入为佳，30至60层更佳。赋形剂混合物与活性物质的混合可于仍添加两种组分时进行。但优选的是，两种组分以层式筛入后，仅混合一次。
藉此而得的粉末混合物可视情况而再一次或多次使用造粒筛，之后再进行另一混合程序。
本发明的一个目的是关于含噻托品鎓的可吸入粉末，其可按上述方法得到。
就本发明的目的，所谓的活性物质是使用噻托品鎓。根据本发明，所谓的噻托品鎓是游离铵阳离子，它相当于盐形式的噻托品鎓(噻托品鎓盐)，其含有阴离子作为平衡离子。属本发明范围内的噻托品鎓盐是除了噻托品以外，含有氯、溴、碘、甲磺酸、对-甲苯磺酸或甲基硫酸作为平衡离子(阴离子)的化合物。噻托品鎓以其氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐或甲基硫酸盐形式存在。就本发明的目的，所有噻托品鎓盐中优选的是噻托品鎓溴。本发明范围内的噻托品鎓溴是指噻托品鎓溴的所有可能的非晶状和晶状变型。这些可以包括，如：结晶结构中的溶剂分子。噻托品鎓溴的所有晶体变型中，根据本发明，优选包含水(水合物)。就本发明的目的，特别优选的是使用噻托品鎓溴一水合物。
欲制备根据本发明的制剂，首先，噻托品鎓必须制成可用于药用目的的形式。这里，优选是噻托品鎓溴(其可如EP 418 716 A1所述方法制得)是用另一结晶步骤。视所选用反应条件和溶剂而得到不同晶体变型。这些变型可通过DSC(示差扫描量热法)区分。下表列出噻托品鎓溴因溶剂而定的不同晶体变型的熔点(以DSC测定)。
溶剂 DSC
甲醇乙醇乙醇/水水异丙醇丙酮乙酸乙酯四氢呋喃 228℃227℃229℃230℃229℃225℃228℃228℃
已经证实噻托品鎓溴一水合物特别适用于制造本发明的配合物。噻托品鎓溴一水合物的DSC图有两个特征讯号。第一个相当宽的吸热讯号在50-120℃之间，基于噻托品鎓溴一水合物的脱水反应而形成无水形式。第二个相当窄的吸热极大峰位于230±5℃，其为物质熔点。使用Mettler DSC 821得到这些数据并以Mettler STAR软件评估。这些数据和前面附表中所列的其他值都以10K/分钟加热速率得到。
以下实施例用以说明本发明，但不使本发明的范围限制于实施例。
起始物
以下实施例中，乳糖一水合物(200M)作为较粗粒赋形剂。它可得自，如：DMV International公司，5460 Veghel/NL，产品名称是Pharmatose 200M。
以下实施例中，乳糖一水合物(5μ)作为较细粒赋形剂。其可通过传统方法(微细化)而得自乳糖一水合物200M。乳糖一水合物200M可得自，如：DMV International公司，5460 Veghel/NL，产品名称是Pharmatose 200M。
噻托品鎓溴一水合物的制备：
在适当反应槽中，将15.0公斤噻托品鎓溴加至25.7公斤水中。加热混合物至80-90℃，于保持该温度下搅拌直到形成透明溶液。活性炭(0.8公斤)以水润湿，悬浮于4.4公斤水中，将该混合物加至含噻托品鎓溴的溶液中并以4.3公斤水漂洗。由此得到的混合物于80-90℃搅拌至少15分钟，之后经热滤器过滤，滤入已预热至夹套温度达70℃的设备中。此滤器以8.6公斤水洗涤。设备的内容物以每20分钟3-5℃速率冷却至20-25℃。设备以冷水进一步冷却至10-15℃，经搅拌至少一小时而完成结晶作用。使用抽气干燥器分离晶体，分离的晶体浆状物以9升冷水(10-15℃)和冷丙酮(10-15℃)清洗。得到的晶体在氮气流中于25℃下干燥2小时。
产量：13.4公斤噻托品鎓溴一水合物(86％理论值)
由此所得的晶状的噻托品鎓溴一水合物通过已知方法的微粉化，使活性物质的平均颗粒度符合本发明的规定。
测定本发明配合物中的各种成分的平均颗粒度的方法如下。
A)测定细粒乳糖的颗粒度：
测定设备和调节：
根据制造商的使用手册操作此设备。
测定设备：        HELOS激光衍射光谱仪(Sympatec)
分散单元：        RODOS配备有抽气漏斗的干式分散器(Sympatec)
样品量：          100毫克以上
产物进料：        Vibri振动槽，Sympatec公司
振动槽频率：      40提高至100％
样品输入时间：    1至15秒钟(100毫克时)
焦距：            100毫米(测定范围：0.9-175微米)
测定时间：        约15秒钟(100毫克时)
循环时间：        20毫秒
开始/终了于：     1％于槽28
分散用气体：      压缩空气
压力：            3巴
负压：            最大
评估法：          HRLD
样品制备/产物输出：
至少100毫克试验物质称在卡片上。使用另一卡片将所有较大的集聚物加以粉碎。之后将粉末小心地撒在振动槽前半段(离前端边缘约1cm)。开始测定后，振动槽频率由约40％改变至100％(直到测定终了)。样品完全输入的时间是10至15秒钟。
B)测定微细化的噻托品鎓溴一水合物的颗粒度：
测定设备和调节：
根据制造商的使用手册操作此设备。
测定设备：        激光衍射光谱仪(HELOS)，Sympatec
分散单元：             RODOS配备抽气漏斗的干式分散器(Sympatec)
样品量：               50-400毫克
产物进料：             Vibri振动槽，Sympatec公司
振动槽频率：           40提高至100％
样品输入时间：         15至25秒钟(200毫克时)
焦距：                 100毫米(测定范围：0.9-175微米)
测定时间：             约15秒钟(200毫克时)
循环时间：             20毫秒
开始/终了于：          1％于槽28
分散用气体：           压缩空气
压力：                 3巴
负压：                 最大
评估法：               HRLD
样品制备/产物输出：
约200毫克试验物质称在卡片上。使用另一卡片将所有较大集聚物加以粉碎。之后将粉末小心地撒在振动槽前半段(离前端边缘约1cm)。开始测定后，振动槽频率由约40％改变至100％(直到测定终了)。尽可能地使样品持续输入。但是，产物量不应大于无法达到足够分散度的量。就200毫克样品而言，整个样品输入的时间是约15至25秒钟。
C)测定乳糖200M的颗粒度：
测定设备和调节：
根据制造商的使用手册操作此设备。
测定设备：        激光衍射光谱仪(HELOS)，Sympatec
分散单元：        RODOS配备抽气漏斗的干式分散器(Sympatec)
样品量：          500毫克
产物进料：        Vibri振动槽，Sympatec公司
振动槽频率：      18提高至100％
焦距(1)：         200毫米(测定范围：1.8-350微米)
焦距(2)：         500毫米(测定范围：4.5-875微米)
测定时间：        10秒钟
循环时间：        10毫秒
开始/终了于：            1％于槽19
压力：                   3巴
负压：                   最大
评估法：                 HRLD
样品制备/产物输出：
约500毫克试验物质称在卡片上。使用另一卡片将所有较大的集聚物加以粉碎。之后将粉末移至振动槽的漏斗。振动槽和漏斗间的距离设定为1.2至1.4毫米。开始测定之后，振动槽的振幅定位由0提高至40％，直到停止连续产物流为止。之后振幅降至约18％。测定终点的振幅提高至100％。
设备
下列机械和设备可用于制备本发明的可吸入粉末。
混合容器或粉末混合器：Rhonradmischer 200L；型号：DFW80N-4；Engelsmann公司，D-67059 Ludwigshafen制造。
造粒筛：Quadro Comil；型号：197-S；Joisten & Kettenbaum公司，D-51429 Bergisch-Gladbach制造。
实施例1：
1.1：赋形剂混合物：
31.82公斤用于吸入的乳糖一水合物(200M)作为较粗粒赋形剂组分。1.68公斤乳糖一水合物(5μm)作为较细粒赋形剂组分。所得的33.5公斤赋形剂混合物中，较细粒赋形剂组分部分是5％。
约0.8至1.2公斤用于吸入的乳糖一水合物(200M)通过适当的筛目大小为0.5毫米的造粒筛加至适当混合容器中。之后，筛入以0.05至0.07公斤为一批的乳糖一水合物(5μm)及以0.8至1.2公斤为一批的用于吸入的乳糖一水合物(200M)的交替层。用于吸入的乳糖一水合物(200M)和乳糖一水合物(5μm)分别添加31和30层(允许误差为±6层)。
之后使筛入的成份混合(于900rpm混合)。
1.2：最终混合物：
要制备最终混合物，使用32.87公斤赋形剂混合物(1.1)和0.13公斤微细化的噻托品鎓溴一水合物。所得33.0公斤可吸入粉末中的活性物质含量是0.4％。
约1.1至1.7公斤赋形剂混合物(1.1)通过适当的筛目大小为0.5毫米的造粒筛加至适当混合容器中。之后，交替筛入以约0.003公斤为一批的噻托品鎓溴一水合物及以0.6至0.8公斤为一批的赋形剂混合物(1.1)。此赋形剂混合物和活性物质分别添加46或45层(允许误差是±9层)。
之后使筛入的成份混合(于900rpm混合)。最终混合物再通过造粒筛两次，然后混合(于900rpm混合)。
实施例2：
使用按实施例1得到的混合物制得组成如下的吸入用胶囊(吸入剂)：
噻托品鎓溴一水合物：            0.0225毫克
乳糖一水合物(200M)：            5.2025毫克
乳糖一水合物(5μm)：            0.2750毫克
硬胶囊：                        49.0毫克
------------------------------------------
总计：                          54.5毫克
实施例3：
吸入用胶囊组成如下：
噻托品鎓溴一水合物：            0.0225毫克
乳糖一水合物(200M)：            4.9275毫克
乳糖一水合物(5μm)：            0.5500毫克
硬胶囊：                        49.0毫克
-----------------------------------------
总计：                          54.5毫克
制备此胶囊所需的可吸入粉末以类似于实施例1的方式获得。
实施例4：
吸入用胶囊组成如下：
噻托品鎓溴一水合物：            0.0225毫克
乳糖一水合物(200M)：            5.2025毫克
乳糖一水合物(5μm)：            0.2750毫克
聚乙烯胶囊：                    100.0毫克
-----------------------------------------------
总计：                          105.50毫克
制备此胶囊所须的可吸入粉末以类似于实施例1的方式进行。
就本发明的目的，平均颗粒度是指颗粒度小于或等于指定值的体积分布图中的50％颗粒处的值，其单位是微米。以激光衍射/干式分散法测定颗粒度分布的总分布。

Claims (21)

1.一种含0.04至0.8％噻托品鎓与生理可接受的赋形剂混合的可吸入粉末，其特征在于：赋形剂由平均颗粒度15至80微米的赋形剂和平均颗粒度1至9微米的赋形剂的混合物所构成，平均颗粒度1至9微米的赋形剂量占赋形剂总量的1至20％，所用噻托品鎓盐的平均颗粒度是0.5至10微米。
2.如权利要求1的可吸入粉末，其特征在于，噻托品鎓以其氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐或甲基硫酸盐形式存在。
3.如权利要求1或2的可吸入粉末，其特征在于，其含有0.048和0.96％之间的噻托品鎓溴。
4.如权利要求1或2的可吸入粉末，其特征在于，其含有0.05和1％之间的噻托品鎓溴一水合物。
5.如权利要求3的可吸入粉末，其特征在于，其含有0.05和1％之间的噻托品鎓溴一水合物。
6.如权利要求1或2的可吸入粉末，其特征在于，赋形剂由平均颗粒度17至50微米的赋形剂和平均颗粒度2至8微米的赋形剂的混合物所构成。
7.如权利要求3的可吸入粉末，其特征在于，赋形剂由平均颗粒度17至50微米的赋形剂和平均颗粒度2至8微米的赋形剂的混合物所构成。
8.如权利要求4的可吸入粉末，其特征在于，赋形剂由平均颗粒度17至50微米的赋形剂和平均颗粒度2至8微米的赋形剂的混合物所构成。
9.如权利要求5的可吸入粉末，其特征在于，赋形剂由平均颗粒度17至50微米的赋形剂和平均颗粒度2至8微米的赋形剂的混合物所构成。
10.如权利要求1或2的可吸入粉末，其特征在于，平均颗粒度1至9微米的赋形剂的含量占赋形剂总量的3至15％。
11.如权利要求3的可吸入粉末，其特征在于，平均颗粒度1至9微米的赋形剂的含量占赋形剂总量的3至15％。
12.如权利要求4的可吸入粉末，其特征在于，平均颗粒度1至9微米的赋形剂的含量占赋形剂总量的3至15％。
13.如权利要求5的可吸入粉末，其特征在于，平均颗粒度1至9微米的赋形剂的含量占赋形剂总量的3至15％。
14.如权利要求6的可吸入粉末，其特征在于，平均颗粒度2至8微米的赋形剂的含量占赋形剂总量的3至15％。
15.如权利要求1或2的可吸入粉末，其特征在于，作为赋形剂使用单糖、双糖、寡糖和多糖、多元醇、盐或这些赋形剂彼此的混合物。
16.如权利要求15的可吸入粉末，其特征在于，作为赋形剂，使用葡萄糖、阿拉伯糖、乳糖、蔗糖、麦芽糖、葡聚糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、氯化钠、碳酸钙或这些赋形剂彼此的混合物。
17.如权利要求16的可吸入粉末，其特征在于，作为赋形剂使用葡萄糖或乳糖或这些赋形剂彼此的混合物。
18.如权利要求1或2的可吸入粉末在制备用于治疗气喘或COPD的药物组合物中的用途。
19.如权利要求1或2的可吸入粉末的用途，它用于制造胶囊。
20.一种胶囊，其特征在于，其含有3至10毫克权利要求1或2的用于吸入的粉末。
21.如权利要求19的胶囊，其特征在于，其含有1.2和80微克之间的噻托品鎓。
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