CN1234795A - 杂环酯类及酰胺类化合物 - Google Patents
杂环酯类及酰胺类化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1234795A CN1234795A CN97198198A CN97198198A CN1234795A CN 1234795 A CN1234795 A CN 1234795A CN 97198198 A CN97198198 A CN 97198198A CN 97198198 A CN97198198 A CN 97198198A CN 1234795 A CN1234795 A CN 1234795A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkenyl
- straight
- branched alkyl
- heterocycle
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
Abstract
本发明涉及对FKBP型亲免素具有亲和性的神经营养性低分子量、小分子杂环酯类和酰胺类化合物,以及该化合物作为与亲免素蛋白质、特别是肽基脯氨酸异构酶或旋转异构酶的酶活性有关的酶活性抑制剂的用途。
Description
发明背景
1.发明领域
本发明涉及对FKBP型亲免素具有亲和性的神经营养性低分子量、小分子杂环酯类和酰胺类化合物,以及该化合物作为与亲免素蛋白质、特别是肽基脯氨酸异构酶或旋转异构酶的酶活性有关的酶活性抑制剂的用途。
2.现有技术的描述
术语“亲免素”指作为主要的免疫抑制药物,环孢菌素A(CsA)、FK506和雷怕霉素的受体的多种蛋白质。已知的亲免素包括亲环素和FK506结合蛋白或称FKBP。环孢菌素A与亲环素A结合,而FK506和雷怕霉素与FKBP12结合。这些亲免索-药物复合物与各种细胞内信号传导系统、特别是免疫和神经系统相互作用。
已知亲免素具有肽基脯氨酸异构酶(PPIase)或旋转异构酶活性。已证实旋转异构酶活性可以催化亲免素蛋白的肽和蛋白质物质的顺式和反式异构体的相互转变。
最初是在免疫组织中发现并研究亲免素的。本领域技术人员最初认为,对亲免素的旋转异构酶活性的抑制作用导致T-细胞增殖受到抑制,从而使免疫抑制药物如环孢菌素A、FK506和雷怕霉素显示出免疫抑制活性。进一步的研究表明,对旋转异构酶活性的抑制本身并不导致免疫抑制活性。参见,Schreiber等,科学(Science),1990,250卷,556-559页。相反,免疫抑制似乎由免疫抑制药物和亲免素所形成的复合物引起。已经证实,亲免素-药物复合物的作用方式是与三元蛋白靶点相互作用。参见,Schreiber等,细胞(Cell),1991,66卷,807-815页。对于FKBP-FK506和亲环素-CsA,亲免素-药物复合物与钙调磷酸酶结合并抑制可以引起T-细胞增殖的T-细胞受体信号传导。同样,FKBP-雷怕霉素的亲免素-药物复合物可与RAFT1/FRAP蛋白相互作用并抑制IL-2受体信号传导。
已发现,在中枢神经系统中存在着高浓度的亲免素。中枢神经系统中的亲免素比免疫系统中多10-50倍。在神经组织内,亲免素似乎可以影响一氧化氮的合成、神经递质的释放和神经原突的延伸。
现已发现,皮摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷怕霉素可以刺激在PC12细胞和感觉神经神经元、即脊神经节细胞(DRG)内长出轴突。参见,Lyons等,美国国家科学院院报(Proc.ofNatl.Acad.Sci.),1994,91卷,3191-3195。在动物实验中,FK506显示出可以刺激面部神经损伤后的神经再生。
出人意料的是,现已发现某些对FKBP具有高亲和性的化合物是很强的旋转异构酶抑制剂并显示出极佳的神经营养作用。此外,这些旋转异构酶抑制剂全无免疫抑制活性。这些发现表明,可以使用旋转异构酶抑制剂治疗各种外周神经病并促进中枢神经系统(CNS)内神经元的再生长。研究证实,神经变性疾病如早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)可能起因于在疾病中受到影响的特定神经元群体的特异性神经营养物质的损失或利用率降低。
已鉴定了多种影响中枢神经系统中特定神经元群体的神经营养因子。例如,据推测早老性痴呆是由于神经生长因子(NGF)的减少或损失引起的。因此,已经有人建议用外源性神经生长因子或其它神经营养蛋白如脑衍生的生长因子、神经胶质衍生的生长因子、睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3来治疗SDAT患者,以增加变性神经元群体的存活。
由于大蛋白在向神经系统靶点的传递和生物利用度上存在困难,从而使这些蛋白质在治疗各种神经疾病的临床应用中受到了限制。相反,具有神经营养活性的免疫抑制药物相对较小,所以它们具有非常好的生物利用度和特异性。但是,在长期给药时,免疫抑制药物会显示出多种潜在的严重副反应,包括神经毒性,例如肾小球过滤的损伤和不可逆的间质纤维化(Kopp等,J.Am.Soc.Nephrol.,1991,1:162);神经系统缺陷(neurological deficits),例如无意识的震颤,或非特异性大脑绞痛如非定位头痛(De Groen等,新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.),1987,317:861);和伴有并发症的高血压(Kahan等,英格兰医学杂志,1989,321:1725)。
为了防止使用免疫抑制化合物时所伴随的副反应,本发明提供了含有小分子FKBP旋转异构酶抑制剂的非免疫抑制性化合物,该化合物可促进轴突长出(outgrowth),并在其中神经元容易修复的各种神经病理学情形中,促进神经元的生长和再生,所述神经病理学情形包括:由物理损伤或糖尿病等疾病所引起的神经损伤;中枢神经系统(脊髓和大脑)的物理损伤;与中风有关的大脑损伤;以及与神经变性有关的神经疾病,例如帕金森氏病、SDAT(早老性痴呆)和肌萎缩性脊髓侧索硬化。
发明概述
本发明涉及对FKBP型亲免素具有亲和性的神经营养性低分子量、小分子化合物。在与这些蛋白质结合后,所述神经营养性化合物便成为与亲免素蛋白质、特别是肽基脯氨酸异构酶或旋转异构酶的酶活性有关的强效酶活性抑制剂。本发明化合物的主要特征在于,这些化合物除神经营养活性外没有任何明显的免疫抑制活性。
具体地讲,本发明涉及式Ⅰ化合物或其可药用盐:
其中:
A和B与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成一个5-7元饱和或不饱和杂环,所述杂环除氮原子外,还含有至少一个处于任何化学稳定氧化态的O、S、SO、SO2、NH或NR1杂原子;
X是O或S;
Z是O、NH或NR1;
W和Y相互独立地是O、S、CH2或H2;
R1是C1-C6直链或支链烷基或链烯基,该基团在一个或多个位置上被(Ar1)n、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的(Ar1)n、C3-C8环烷基、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的C3-C8环烷基、Ar2或它们的组合所取代;
n是1或2;
R2是C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基或Ar1,其中所述烷基、链烯基、环烷基或环烯基是未取代的或在一个或多个位置上被C1-C4直链或支链烷基或链烯基、羟基或其组合所取代;且
Ar1和Ar2相互独立地是单环、二环或三环的碳环或杂环,其中的环是未取代的或在1-3个位置上被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或其组合所取代;其中各环的大小为5-6元环;其中的杂环含有1-6个选自O、N、S及其组合的杂原子。
其中:
A、B和C相互独立地是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1;
R1是C1-C5直链或支链烷基或链烯基,该基团在一个或多个位置上被(Ar1)n、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的(Ar1)n或它们的组合所取代;
n是1或2;
R2是C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基或Ar1;且
Ar1是单环、二环或三环的碳环或杂环,其中的环是未取代的或在1-3个位置上被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或其组合所取代;其中各环的大小为5-6元环;其中的杂环含有1-6个选自O、N、S及其组合的杂原子。
R1是C1-C5直链或支链烷基或链烯基,该基团在一个或多个位置上被(Ar1)n、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的(Ar1)n或它们的组合所取代;
n是1或2;
R2是C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基或Ar1;且
Ar1是单环、二环或三环的碳环或杂环,其中的环是未取代的或在1-3个位置上被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或其组合所取代;其中各环的大小为5-6元环;其中的杂环含有1-6个选自O、N、S及其组合的杂原子。
本发明还涉及含有神经营养有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物以及可药用载体的药物组合物。
本发明还涉及在动物中实现神经元活性的方法,该方法包括:给动物施用神经营养有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物。附图概述
图1(A)是化合物1(1pM)促进轴突在感觉神经元中长出的代表性显微照片。
图1(B)是化合物1(10pM)促进轴突在感觉神经元中长出的代表性显微照片。
图1(C)是化合物1(100pM)促进轴突在感觉神经元中长出的代表性显微照片。
图2(A)是化合物2(10pM)促进轴突在感觉神经元中长出的代表性显微照片。
图2(B)是化合物2(100pM)促进轴突在感觉神经元中长出的代表性显微照片。
图2(C)是化合物2(10nM)促进轴突在感觉神经元中长出的代表性显微照片。发明详述定义
若无另外说明,“烷基”指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
“烷氧基”指基团-OR,其中的R是本文所定义的烷基。R优选是含有1-3个碳原子的直链或支链饱和烃基。
若无另外说明,“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“苯基”包括,可选地被取代基单取代或多取代的苯基的所有可能异构体,所述取代基选自烷基、烷氧基、羟基、卤素和卤代烷基。
术语“可药用盐”指具有所需的药理学活性并且在生物学及其它方面没有不利影响的所述化合物的盐。该盐可以是与无机酸及有机酸形成的盐,例如乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐如钠盐和钾盐、碱土金属盐如钙盐和镁盐、与有机碱如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺形成的盐,以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。此外,还可用试剂将碱性含氮基团季铵化,所述试剂是例如低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物;硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯;长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物;芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此得到可在水或油中溶解或分散的产物。
本发明的化合物具有不对称中心,因此可以制得立体异构体的混合物或单个的立体异构体。单个的立体异构体可以通过使用旋光性原料、通过在合成的某些适宜阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋混合物、或者通过拆分式(Ⅰ)化合物制得。应当理解,单个的立体异构体以及立体异构体的混合物(外消旋的和非外消旋的)均包括在本发明的范围内。本发明的化合物具有至少一个不对称中心,因此可以制得立体异构体的混合物或单独的R-和S-立体异构体。单个的对映体可以通过在合成的某些适宜阶段拆分中间体的外消旋或非外消旋混合制得。应当理解,单独的R-和S-立体异构体以及立体异构体的混合物均包括在本发明的范围内。首选S-立体异构体,因其活性更高。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。
“立体异构体”是仅在原子的空间排列方式上不同的异构体。
“对映体”是彼此互为不能重叠的镜像的一对立体异构体。
“非对映异构体”是彼此不呈镜像的立体异构体。
“外消旋混合物”是指含有等量单个对映体的混合物。“非外消旋混合物”是含有不等量单个对映体或立体异构体的混合物。
本文所用术语“治疗”包括对动物、特别是人的疾病和/或病情进行的各种处理,包括:
(ⅰ)在易患疾病和/或病情但仍未被确诊的患者中,预防该疾病和/或病情的发生;
(ⅱ)抑制疾病和/或病情,即阻止其发展;或
(ⅲ)缓解疾病和/或病情,即,使疾病和/或病情消退。
以下以式Ⅱ化合物为例说明本发明化合物所采用的命名系统。
其中A是CH2,B是S,C是CH2,R1是3-苯基丙基且R2是3,3-二甲基戊基的式Ⅱ化合物的命名为(2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)甲酸3-苯基-1-丙酯。本发明的化合物
本发明的神经营养性的低分子量、小分子FKBP抑制剂化合物对FKBP型亲免素如FKBP12具有亲和性。当本发明的神经营养性化合物与FKBP型亲免素结合时,发现它们可以抑制结合蛋白的肽基脯氨酸顺反异构酶活性或旋转异构酶活性,并出人意料地刺激轴突的生长。式Ⅰ
其中:
A和B与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成一个5-7元饱和或不饱和杂环,所述杂环除氮原子外,还含有至少一个处于任何化学稳定氧化态的O、S、SO、SO2、NH或NR1杂原子;
X是O或S;
Z是O、NH或NR1;
W和Y相互独立地是O、S、CH2或H2;
R1是C1-C6直链或支链烷基或链烯基,该基团在一个或多个位置上被(Ar1)n、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的(Ar1)n、C3-C8环烷基、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的C3-C8环烷基、Ar2或它们的组合所取代;
n是1或2;
R2是C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基或Ar1,其中所述烷基、链烯基、环烷基或环烯基是未取代的或在一个或多个位置上被C1-C4直链或支链烷基或链烯基、羟基或其组合所取代;且
Ar1和Ar2相互独立地是单环、二环或三环的碳环或杂环,其中的环是未取代的或在1-3个位置上被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或其组合所取代;其中各环的大小为5-6元环;其中的杂环含有1-6个选自O、N、S及其组合的杂原子。
单环和二环的碳环和杂环包括但不限于:萘基、吲哚基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、芴基和苯基。式Ⅱ
R1是C1-C5直链或支链烷基或链烯基,该基团在一个或多个位置上被(Ar1)n、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的(Ar1)n或它们的组合所取代;
n是1或2;
R2是C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基或Ar1;且
Ar1是单环、二环或三环的碳环或杂环,其中的环是未取代的或在1-3个位置上被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或其组合所取代;其中各环的大小为5-6元环;其中的杂环含有1-6个选自O、N、S及其组合的杂原子。
在特别优选的式Ⅱ化合物中:
A是CH2;
B是CH2或S;
C是CH2或NH;
R1选自3-苯基丙基和3-(3-吡啶基)丙基;且
R2选自3,3-二甲基戊基、环己基和叔丁基。
该实施方案的具体例子如表Ⅰ所示。
表Ⅰ序号 A B C R1 R21 CH2 S CH2 3-苯基丙基 3,3-二甲基戊基2 CH2 S CH2 3-(3-吡啶基)丙基 3,3-二甲基戊基3 CH2 S CH2 3-苯基丙基 环己基4 CH2 S CH2 3-苯基丙基 叔丁基5 CH2 CH2 NH 3-苯基丙基 3,3-二甲基戊基6 CH2 CH2 NH 3-苯基丙基 环己基7 CH2 CH2 NH 3-苯基丙基 叔丁基式Ⅲ
其中:
A、B、C和D相互独立地是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1;
R1是C1-C5直链或支链烷基或链烯基,该基团在一个或多个位置上被(Ar1)n、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的(Ar1)n或它们的组合所取代;
n是1或2;
R2是C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基或Ar1;且
Ar1是单环、二环或三环的碳环或杂环,其中的环是未取代的或在1-3个位置上被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或其组合所取代;其中各环的大小为5-6元环;其中的杂环含有1-6个选自O、N、S及其组合的杂原子。
在特别优选的式Ⅲ化合物中:
A是CH2;
B是CH2;
C是S、O或NH;
D是CH2;
R1选自3-苯基丙基和(3,4,5-三甲氧基)苯基丙基;且
R2选自3,3-二甲基戊基、环己基、3,3-二甲基丙基、苯基和3,4,5-三甲氧基苯基。
该实施方案的具体例子如表Ⅱ所示。
表Ⅱ序号 A B C C R1 R28 CH2 CH2 S CH2 3-苯基丙基 3,3-二甲基戊基9 CH2 CH2 O CH2 3-苯基丙基 3,3-二甲基戊基10 CH2 CH2 S CH2 3-苯基丙基 环己基11 CH2 CH2 O CH2 3-苯基丙基 环己基12 CH2 CH2 S CH2 3-苯基丙基 苯基13 CH2 CH2 O CH2 3-苯基丙基 苯基14 CH2 CH2 NH CH2 3-苯基丙基 3,3-二甲基戊基15 CH2 CH2 NH CH2 3-苯基丙基 苯基
本发明的化合物以立体异构体的形式存在,所述立体异构体可以是对映体或非对映体。对映体、外消旋形式以及非对映体的混合物均包括在本发明的范围内。对映体和非对映体可以通过本领域技术人员已知的方法分离。本发明化合物的使用方法
本发明的化合物对FK506结合蛋白、特别是存在于大脑的FKBP12具有亲和性。当本发明的化合物与大脑中的FKBP结合时,可以显示出极佳的神经营养活性。该活性可用于刺激受损的神经元、促进神经元再生、防止神经变性和治疗已知与神经元变性有关的几种神经疾病和外周神经病。
基于上述原因,本发明还涉及实现动物神经元活性的方法,该方法包括:给动物施用神经营养有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物。
在优选的实施方案中,神经元活性选自:刺激受损的神经元、促进神经元再生、防止神经变性和治疗神经学疾病。
可以治疗的神经学疾病包括,但不限于:三叉神经痛;舌咽神经痛;面神经麻痹;重症肌无力;肌营养不良;肌萎缩性脊髓侧索硬化;进行性肌萎缩;进行性延髓继承性肌萎缩;突出型、破损或脱垂型无椎间盘(invertabrae disk)综合征;颈椎关节强硬;神经丛疾病;胸腔出口性破坏综合症;外周神经病如由铅、氨苯砜、蜱引起的神经病、卟啉症或格-巴二氏综合征;早老性痴呆;和帕金森氏病。
本发明的化合物特别适用于治疗如下神经学疾病:由物理损伤或疾病引起的外周神经病、大脑的物理损伤、脊髓的物理损伤、与大脑损伤有关的中风、与神经变性有关的神经学疾病。与神经变性有关的神经学疾病的例子包括早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化。
为此,可将本发明的化合物以含有常规无毒可药用载体、辅料和赋形剂的制剂形式进行口服给药、胃肠外给药、吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、经鼻给药、颊部给药、阴道给药,或通过植入的药物储库进行给药。本文所用术语“胃肠外”给药包括皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内和颅内注射或灌注。
当将本发明的化合物进行胃肠外给药时,为了能够对中枢神经系统靶点进行有效的治疗,该化合物应能迅速渗过血脑屏障。不能渗过血脑屏障的化合物可以通过心室内途径给药而产生效果。
本发明的化合物可以以无菌可注射制剂的形式给药,例如无菌可注射的含水或油状混悬液。这些混悬液可根据本领域已知的方法用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液,例如在1,3-丙二醇中的溶液。可以使用的可接受赋形剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,无菌的固定油也通常用作溶剂或悬浮溶媒。为此,可使用任何品牌的固定油,包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物,包括橄榄油和蓖麻油、特别是其聚氧乙基化的形式也可用于制备可注射制剂。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂。
可将化合物以胶囊、片剂、含水混悬液或溶液的形式口服给药。片剂可以含有乳糖和玉米淀粉等载体和/或润滑剂如硬脂酸镁。胶囊可含有稀释剂,包括乳糖和干燥的玉米淀粉。含水混悬液可含有乳化剂和悬浮剂以及活性成分。口服剂型还可含有甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
本发明的化合物还可以以栓剂的形式直肠给药。该组合物可以通过将药物与适宜的无刺激性赋形剂混合进行制备,所述赋形剂在室温下为固体,但在直肠温度下为液体,从而可以在直肠中熔化并释放药物。这种物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的化合物还可以局部给药,特别是当需要治疗的疾病涉及易于进行局部给药的部位或器官时,包括眼、皮肤或下肠道的神经学疾病。对于这些部位,很容易制备适宜的局部制剂。
对于眼的局部给药或眼科应用,可将化合物配制成在等渗的、pH调节过的无菌盐水中的微粒化混悬液的形式,或者优选地,配制成在等渗的、pH调节过的无菌盐水中的溶液的形式,其中可以含或不含防腐剂如洁尔灭。或者,对于眼科应用,可将化合物用例如凡士林配制成软膏。
对于皮肤的局部给药,可将化合物配制成适宜的软膏形式,其中,所含化合物悬浮或溶于例如以下一种物质或多种物质的混合物中:矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者,可将化合物配制成适宜的洗剂或霜剂,其中,所含活性化合物悬浮或溶于例如以下一种物质或多种物质的混合物中:矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、吐温60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡基硬脂醇(cetearylalcohol)、2-辛基十二醇、苄醇和水。
下肠道的局部给药可以通过直肠栓剂(见上)或适宜的灌肠制剂进行。
在治疗上述疾病时,所用剂量为含约0.1mg-10000mg活性成分,优选约0.1mg-1000mg。可与载体物质混合制备单剂量形式的活性成分的量取决于待治疗的宿主以及具体的给药方式。
可以理解,对于任何具体患者的具体剂量水平取决于各种因素,包括所用具体化合物的活性、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合以及所治疗具体疾病的严重程度和给药方式。
可将该化合物与其它神经营养剂如神经营养性生长因子(NGF)、神经胶质衍生的生长因子、脑衍生的生长因子、睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3同时给药。其它神经营养剂的剂量水平取决于上述因素以及药物联合的神经营养效果。本发明的药物组合物
本发明还涉及药物组合物,所述组合物含有:
(ⅰ)神经营养有效量的式Ⅰ、Ⅱ或Ⅲ的化合物,和
(ⅱ)可药用载体。
以上关于本发明化合物应用和给药的讨论同样适用于本发明的药物组合物。
实施例
以下实施例仅用来说明本发明而并不限定其范围。若无另外说明,所有的百分数均以最终化合物的100%重量为基础。实施例1
(2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)甲酸3-苯基-1-丙酯(1)的合成
1-(1,2-二氧代-2-甲氧基乙基)2-(4-噻唑烷)甲酸酯
将L-硫代脯氨酸(1.51g;11.34mmol)在40mL无水二氯甲烷中的溶液冷却至0℃,然后用3.3mL(2.41g;23.81mmol)三乙胺处理。将该混合物搅拌30分钟后,滴加甲基草酰氯(1.81g;14.74mmol)的溶液。将形成的混合物于0℃搅拌1.5小时,用硅藻土过滤除去固体,干燥并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化,用甲醇的10%二氯甲烷溶液洗脱,得到2.0g橙黄色固体状草氨酸酯。
(2S)-1-(1,2-二氧代-2-甲氧基乙基)2-(4-噻唑烷)甲酸3-苯基-1-丙酯
将1-(1,2-二氧代-2-甲氧基乙基)2-(4-噻唑烷)甲酸酯(500mg;2.25mmol)、3-苯基-1-丙醇(465mg;3.42mmol)、二环己基碳二亚胺(750mg;3.65mmol)、4-二甲氨基吡啶(95mg;0.75mmol)和樟脑磺酸(175mg;0.75mmol)在30mL二氯甲烷中搅拌过夜。将混合物用硅藻土过滤除去固体并色谱分离(25%乙酸乙酯/己烷),得到690mg产物;
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ1.92-2.01(m,2H);2.61-2.69(m,2H);3.34(m,1H);4.11-4.25(m,2H);4.73(m,1H);5.34(m,1H);7.12(m,3H);7.23(m,2H).
(2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)甲酸3-苯基-1-丙酯(1)
将(2S)-1-(1,2-二氧代-2-甲氧基乙基)2-(4-噻唑烷)甲酸3-苯基-1-丙酯(670mg;1.98mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-78℃,然后用2.3mL1.0M的1,1-二甲基丙基氯化镁的乙醚溶液处理。将混合物搅拌3小时后,将其倒入饱和氯化铵溶液中,用乙酸乙酯萃取,将有机相用水洗涤,干燥并浓缩。将粗产物在硅胶柱上纯化,用乙酸乙酯的25%己烷溶液洗脱,得到380mg黄色油状的实施例1的化合物;
1H NMR(CDCl3,300MHz):d0.86(t,3H);1.21(s,3H);1.26(s,3H);1.62-1.91(m,3H);2.01(m,2H);2.71(m,2H);3.26-3.33(m,2H);4.19(m,2H);4.58(m,1H);7.19(m,3H);7.30(m,2H).
元素分析C20H27NO4S:C,63.63;H,7.23;N,3.71。实测值:C,64.29;H,7.39;N,3.46。实施例2
(2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯(2)的合成
按照实施例1的方法,在最后一步中使用3-(3-吡啶基)-1-丙醇,制得(2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯;
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ0.89(t,3H,J=7.3);1.25(s,3H);1.28(s,3H);1.77(q,2H,J=7.3);2.03(tt,2H,J=6.4,7.5);2.72(t,2H,J=7.5);3.20(dd,1H,J=4.0,11.8);3.23(dd,1H,J=7.0,11.8);4.23(t,2H,J=6.4);4.55(d,2H,J=8.9);5.08(dd,1H,J=4.0,7.0);7.24(m,1H);8.48(m,2H)。
元素分析C19H26N2O4S-0.5H2O:C,58.89;H,7.02;N,7.23。实测值:C,58.83;H,7.05;N,7.19。
如上所述,本发明的化合物对FK506结合蛋白、特别是FKBP12具有亲和性。可以通过测定对FKBP的肽基脯氨酸顺反异构酶活性的抑制作用来证实该亲和性。Ki试验方法
可以通过文献中记载的方法(Harding等,自然,1989,341:758-760;Holt等,美国化学会志(J.Am.Chem.Soc.),115:9923-9938)评估本发明化合物对肽基脯氨酸异构酶(旋转异构酶)活性的抑制作用。这些值以表观Ki值的形式得到并列于表Ⅲ中。通过分光光度法,在与糜蛋白酶联合的试验中监测模型底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基酰苯胺中丙氨酸-脯氨酸键的顺反异构作用,糜蛋白酶可以从底物的反式形式中释放出对硝基酰苯胺。测定加入不同浓度的抑制剂对该反应的抑制作用,将数据以一级速率常数的改变作为抑制剂浓度的函数进行分析,得到表观Ki值。
在塑料比色杯中加入950mL冰冷的分析缓冲液(25mM HEPES,pH7.8,100mM NaCl)、10mL FKBP(2.5mM,溶于10mM Tris-HCl,pH7.5,100mM NaCl,1mM二硫苏糖醇)、25mL糜蛋白酶(50mg/ml,溶于1mMHCl)和10mL各种浓度的试验化合物的二甲亚砜溶液。加入5mL底物(N-琥珀酰基-Ala-Phe-Pro-Phe-对硝基酰苯胺,5mg/mL,溶于3.25mM LiCl的三氟乙醇溶液)引发反应。
用分光光度计监测90秒内在390nm上的吸收值随时间的变化,然后从吸收值随时间变化的数据中测定速率常数。
对代表性化合物所进行的实验的数据列于表Ⅲ中“Ki”栏下。
本发明化合物的神经营养效果可以按照如下描述在体外细胞生物学实验中证实。小鸡脊神经节培养和轴突长出
从孵育了十天的鸡胚中切下脊神经节(DRG)。在37℃含5%二氧化碳的环境中,将整个神经节外植物在薄层Matrigel包被的12孔板上培养,所述平板含有用2mM谷氨酰胺和10%胎牛血清补充的Liebovitz L15加高葡萄糖培养基,还含有10μM胞苷β-D阿拉伯呋喃糖苷(Ara C)。24小时后,用各种浓度的亲免素配体处理DRG。药物处理48小时后,在装有Zeiss Axiovert的相差或Hoffman Modulation相差倒置显微镜下对神经节进行观察。对外植物进行显微照相,测定轴突长出的量。将长度大于DRG直径的轴突计为阳性,测定各实验条件下轴突的总数量。每孔培养3-4个DRG,各种处理均一式两份地进行。
对代表性化合物所进行的实验的数据列于表Ⅲ中“ED50”栏下。图1(A-C)和2(A-C)分别给出了化合物1(1pM,10pM,100pM)和2(10pM,100pM,10nM)促进感觉神经元中轴突长出的代表性显微照片。
表Ⅲ
体外试验结果
化合物 Ki,nM ED50,nM
1 215 0.031
2 638 2.0
以上所述的所有出版物和专利均引入本文作为参考。
以上对本发明进行了描述,很明显,可以对其进行各种改变。这些改变并不能被看作是脱离了本发明的实质和范围,并且所有这些改变均包括在如下权利要求的范围内。
Claims (35)
其中:
A和B与它们各自所连接的氮原子和碳原子一起形成一个5-7元饱和或不饱和杂环,所述杂环除氮原子外,还含有至少一个处于任何化学稳定氧化态的O、S、SO、SO2、NH或NR1杂原子;
X是O或S;
Z是O、NH或NR1;
W和Y相互独立地是O、S、CH2或H2;
R1是C1-C6直链或支链烷基或链烯基,该基团在一个或多个位置上被(Ar1)n、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的(Ar1)n、C3-C8环烷基、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的C3-C8环烷基、Ar2或它们的组合所取代;
n是1或2;
R2是C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基或Ar1,其中所述烷基、链烯基、环烷基或环烯基是未取代的或在一个或多个位置上被C1-C4直链或支链烷基或链烯基、羟基或其组合所取代;且
Ar1和Ar2相互独立地是单环、二环或三环的碳环或杂环,其中所述碳环或杂环是未取代的或在1-3个位置上被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或其组合所取代;其中各环的大小为5-6元环;其中的杂环含有1-6个选自O、N、S及其组合的杂原子。
2.权利要求1的化合物,其中所述单环或二环的碳环或杂环选自萘基、吲哚基、呋喃基、噻唑基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、芴基和苯基。
3.权利要求1的化合物,其中所述5-7元饱和或不饱和杂环中的至少一个其它杂原子是NH或NR1。
4.权利要求1的化合物,其中所述化合物对FKBP型亲免素具有亲和性。
5.权利要求4的化合物,其中所述FKBP型亲免素是FKBP12。
6.权利要求1的化合物,其中所述化合物可以抑制旋转异构酶酶活性。
7.含有神经营养有效量的权利要求1所述化合物以及可药用载体的药物组合物。
8.实现动物神经元活性的方法,该方法包括:给动物施用神经营养有效量的权利要求1所述化合物。
9.权利要求8的方法,其中所述神经元活性选自:刺激受损的神经元、促进神经元再生、防止神经变性和治疗神经学疾病。
10.权利要求9的方法,其中所述神经学疾病选自:由物理损伤或疾病引起的外周神经病、大脑的物理损伤、脊髓的物理损伤、与大脑损伤有关的中风和与神经变性有关的神经学疾病。
11.权利要求10的方法,其中,与神经变性有关的神经学疾病选自早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化。
其中:
A、B和C相互独立地是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1;
R1是C1-C5直链或支链烷基或链烯基,该基团在一个或多个位置上被(Ar1)n、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的(Ar1)n或它们的组合所取代;
n是1或2;
R2是C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基或Ar1;且
Ar1是单环、二环或三环的碳环或杂环,其中所述碳环或杂环是未取代的或在1-3个位置上被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或其组合所取代;其中各环的大小为5-6元环;其中的杂环含有1-6个选自O、N、S及其组合的杂原子。
13.权利要求12的化合物,其中:
A是CH2;
B是CH2或S;
C是CH2或NH;
R1选自3-苯基丙基和3-(3-吡啶基)丙基;且
R2选自3,3-二甲基戊基、环己基和叔丁基。
14.权利要求13的化合物,其中:
B是CH2;
C是NH;且
R1是3-苯基丙基。
15.权利要求13的化合物,其中:
B是S;且
C是CH2。
16.权利要求12的化合物,其中所述化合物选自:
(2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)甲酸3-苯基-1-丙酯;和
(2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧代戊基)-2-(4-噻唑烷)甲酸3-(3-吡啶基)-1-丙酯。
17.权利要求12的化合物,其中所述化合物对FKBP型亲免素具有亲和性。
18.权利要求17的化合物,其中所述FKBP型亲免素是FKBP12。
19.权利要求12的化合物,其中所述化合物可以抑制旋转异构酶酶活性。
20.含有神经营养有效量的权利要求12所述化合物以及可药用载体的药物组合物。
21.实现动物神经元活性的方法,该方法包括:给动物施用神经营养有效量的权利要求12所述化合物。
22.权利要求21的方法,其中所述神经元活性选自:刺激受损的神经元、促进神经元再生、防止神经变性和治疗神经学疾病。
23.权利要求22的方法,其中所述神经学疾病选自:由物理损伤或疾病引起的外周神经病、大脑的物理损伤、脊髓的物理损伤、与大脑损伤有关的中风和与神经变性有关的神经学疾病。
24.权利要求23的方法,其中所述与神经变性有关的神经学疾病选自早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化。
A、B、C和D相互独立地是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1;
R1是C1-C5直链或支链烷基或链烯基,该基团在一个或多个位置上被(Ar1)n、通过C1-C6直链或支链烷基或链烯基连接的(Ar1)n或它们的组合所取代;
n是1或2;
R2是C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基或Ar1;且
Ar1是单环、二环或三环的碳环或杂环,其中所述碳环或杂环是未取代的或在1-3个位置上被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基或链烯基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或其组合所取代;其中各环的大小为5-6元环;其中的杂环含有1-6个选自O、N、S及其组合的杂原子。
26.权利要求25的化合物,其中:
A是CH2;
B是CH2;
C是S、O或NH;
D是CH2;
R1选自3-苯基丙基和(3,4,5-三甲氧基)苯基丙基;且
R2选自3,3-二甲基戊基、环己基、3,3-二甲基丙基、苯基和3,4,5-三甲氧基苯基。
27.权利要求26的化合物,其中:
C是NH;且
R2是3,3-二甲基丙基或苯基。
28.权利要求25的化合物,其中所述化合物对FKBP型亲免素具有亲和性。
29.权利要求28的化合物,其中所述FKBP型亲免素是FKBP12。
30.权利要求25的化合物,其中所述化合物可以抑制旋转异构酶酶活性。
31.含有神经营养有效量的权利要求25所述化合物以及可药用载体的药物组合物。
32.实现动物神经元活性的方法,该方法包括:给动物施用神经营养有效量的权利要求25所述化合物。
33.权利要求32的方法,其中所述神经元活性选自:刺激受损的神经元、促进神经元再生、防止神经变性和治疗神经学疾病。
34.权利要求33的方法,其中所述神经学疾病选自:由物理损伤或疾病引起的外周神经病、大脑的物理损伤、脊髓的物理损伤、与大脑损伤有关的中风和与神经变性有关的神经学疾病。
35.权利要求34的方法,其中所述与神经变性有关的神经学疾病选自早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/719,947 | 1996-09-25 | ||
US08/719,947 US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1996-09-25 | Heterocyclic esters and amides |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1234795A true CN1234795A (zh) | 1999-11-10 |
Family
ID=24892040
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN97198198A Pending CN1234795A (zh) | 1996-09-25 | 1997-08-20 | 杂环酯类及酰胺类化合物 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US5801187A (zh) |
EP (1) | EP0934287B1 (zh) |
JP (1) | JP2001502668A (zh) |
KR (1) | KR20000048589A (zh) |
CN (1) | CN1234795A (zh) |
AR (1) | AR009749A1 (zh) |
AT (1) | ATE432266T1 (zh) |
AU (1) | AU732194C (zh) |
BG (1) | BG103232A (zh) |
BR (1) | BR9712834A (zh) |
CA (1) | CA2263925A1 (zh) |
CZ (1) | CZ66099A3 (zh) |
DE (1) | DE69739422D1 (zh) |
EA (1) | EA199900140A1 (zh) |
HU (1) | HUP0000969A3 (zh) |
ID (1) | ID19588A (zh) |
IL (1) | IL128675A (zh) |
NO (1) | NO991433L (zh) |
NZ (1) | NZ334186A (zh) |
PA (1) | PA8438501A1 (zh) |
PL (1) | PL332183A1 (zh) |
SK (1) | SK26699A3 (zh) |
WO (1) | WO1998013355A1 (zh) |
ZA (1) | ZA977901B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003048150A1 (fr) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. | Composes n-heterocycliques a 5 elements substitues et leurs utilisations dans le traitement ou la prevention de maladies neurodegeneratives |
Families Citing this family (46)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6218424B1 (en) * | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US5958949A (en) * | 1996-12-31 | 1999-09-28 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of piperidyl thioesters |
US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
US5846979A (en) * | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
EP1087763A4 (en) | 1998-06-02 | 2002-10-31 | Bristol Myers Squibb Co | NEUROTROPHIC DIFLUOROAMID |
US6331537B1 (en) | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
BR9815882A (pt) | 1998-06-03 | 2002-09-17 | Gpi Nil Holding Inc | Sulfonamidas ligadas por n de ácido carboxìlicos n-heterocìclicos ouou de isósteros de ácidos carboxìlicos |
AU770459B2 (en) * | 1998-06-03 | 2004-02-19 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses |
PL345598A1 (en) | 1998-07-17 | 2001-12-17 | Agouron Pharma | Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation |
GB9815696D0 (en) * | 1998-07-20 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocyclics |
GB9815880D0 (en) * | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
US6399648B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-06-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders |
US7338976B1 (en) * | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
US6376517B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
JP4503180B2 (ja) * | 1998-08-14 | 2010-07-14 | ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド | 視覚および記憶障害のための組成物および使用法 |
US6337340B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
US6462072B1 (en) * | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
HUP0202249A3 (en) | 1999-07-09 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds |
WO2001004090A2 (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
WO2001004091A1 (en) | 1999-07-09 | 2001-01-18 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
US6495549B1 (en) | 1999-07-15 | 2002-12-17 | Pfizer Inc | FKBP inhibitors |
EP1214293A1 (en) | 1999-09-08 | 2002-06-19 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
PT1227859E (pt) * | 1999-11-12 | 2006-12-29 | Alcon Inc | Ligandos da neurofilina para o tratamento de patologias oculares |
GT200000203A (es) | 1999-12-01 | 2002-05-24 | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas. | |
US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
AU1464101A (en) | 1999-12-21 | 2001-07-03 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same |
WO2002060436A2 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-08 | Pintex Pharmaceuticals, Inc. | Use of fredericamycin a and its derivatives in the treatment of pin1-associated states |
US20030185754A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-10-02 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
US20030166554A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-09-04 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
JP2004532187A (ja) | 2001-01-25 | 2004-10-21 | ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド | 三置換カルボサイクリックサイクロフィリン結合化合物とその用途 |
US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
CA2449019A1 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Method for treating nerve injury caused by surgery |
AU2003233228A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-17 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases |
US20060189551A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-08-24 | Duke University | Combination therapies for fungal pathogens |
US20050148669A1 (en) * | 2004-10-21 | 2005-07-07 | Daniel Amato | Amino acid esters as nutrient supplements and methods of use |
GB0724625D0 (en) * | 2007-12-18 | 2008-01-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
Family Cites Families (80)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3385918A (en) * | 1962-12-01 | 1968-05-28 | Bx Plastics Ltd | Extrusion process and apparatus for isotactic polypropylene |
FR1559851A (zh) * | 1968-01-30 | 1969-03-14 | ||
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0038117A1 (en) | 1980-03-10 | 1981-10-21 | University Of Miami | Methods for preparing anti-hypertensive agents |
US4390695A (en) | 1980-06-23 | 1983-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4578474A (en) * | 1980-06-23 | 1986-03-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4950649A (en) * | 1980-09-12 | 1990-08-21 | University Of Illinois | Didemnins and nordidemnins |
EP0048159A3 (en) * | 1980-09-17 | 1982-05-12 | University Of Miami | Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents |
ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
DE3174844D1 (en) * | 1980-10-23 | 1986-07-24 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
ZA826022B (en) | 1981-08-21 | 1983-08-31 | Univ Miami | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides |
EP0088350B1 (en) | 1982-03-08 | 1985-02-20 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4531964A (en) * | 1982-09-13 | 1985-07-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Heterocyclic compound and a herbicidal composition containing said compound |
US4574079A (en) | 1983-05-27 | 1986-03-04 | Gavras Haralambos P | Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites |
US4593102A (en) | 1984-04-10 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position |
DE3508251A1 (de) | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Dipeptide |
CN86101850A (zh) * | 1985-03-22 | 1987-02-04 | 森得克斯(美国)有限公司 | N,n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途 |
ES2037723T3 (es) | 1986-09-10 | 1993-07-01 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Amidinacion selectiva de diaminas. |
DE3643012A1 (de) * | 1986-12-17 | 1988-06-30 | Hoechst Ag | 2,3-disubstituierte isoxazolidine, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
IT1206078B (it) | 1987-06-03 | 1989-04-14 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
IL90872A0 (en) * | 1988-07-08 | 1990-02-09 | Smithkline Beckman Corp | Retroviral protease binding peptides |
DE3931051A1 (de) * | 1988-09-22 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen |
EP0378318A1 (en) | 1989-01-11 | 1990-07-18 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates |
US5359138A (en) * | 1989-04-15 | 1994-10-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Poststatin and related compounds or salts thereof |
WO1990012805A1 (en) * | 1989-04-15 | 1990-11-01 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Postostatin and related compound thereof, or their salts |
US5164525A (en) | 1989-06-30 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates |
NZ234883A (en) * | 1989-08-22 | 1995-01-27 | Merck Frosst Canada Inc | Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
GB8922026D0 (en) * | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
US5115098A (en) * | 1990-02-28 | 1992-05-19 | President And Fellows Of Harvard College | End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120 |
JPH04211648A (ja) | 1990-07-27 | 1992-08-03 | Nippon Kayaku Co Ltd | ケト酸アミド誘導体 |
DE4015255A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase |
US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
JPH06500561A (ja) * | 1990-08-24 | 1994-01-20 | ジ・アップジョン・カンパニー | 遷移状態模擬体としてのアミノポリオール含有ペプチド |
WO1992004370A1 (en) * | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds |
GB2247456A (en) | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
JPH04149166A (ja) | 1990-10-12 | 1992-05-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ケト酸アミド誘導体 |
AU1677092A (en) * | 1991-03-20 | 1992-10-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease |
IT1245712B (it) | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
EP0584217A1 (en) * | 1991-05-08 | 1994-03-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein |
AU1995792A (en) * | 1991-05-09 | 1992-12-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Novel immunosuppressive compounds |
MX9202466A (es) * | 1991-05-24 | 1994-06-30 | Vertex Pharma | Compuestos inmunosupresores novedosos. |
DE4120695A1 (de) | 1991-06-22 | 1992-12-24 | Bayer Ag | Optisch aktive schwefelhaltige aminosaeure-derivate, ihre herstellung, ihre polymerisation zu optisch aktiven polymeren und deren verwendung |
JPH05178824A (ja) | 1991-08-05 | 1993-07-20 | Takeda Chem Ind Ltd | アスパラギン誘導体およびその用途 |
AU2803692A (en) * | 1991-10-11 | 1993-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna |
ZA927782B (en) | 1991-10-11 | 1993-04-28 | Ciba Geigy | Novel herbicides. |
WO1993013066A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors |
CA2091194A1 (en) * | 1992-04-08 | 1993-10-09 | Richard D. Connell | 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants |
AU4388893A (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof |
IT1254373B (it) | 1992-05-29 | 1995-09-14 | Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico. | |
US5334719A (en) * | 1992-06-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis |
IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
WO1994013629A1 (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease |
DE4302860A1 (de) * | 1993-01-22 | 1994-08-04 | Chemie Linz Deutschland | N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe |
US5385918A (en) * | 1993-02-09 | 1995-01-31 | Miles Inc. | Aminomethylene-peptides as immunosuppressants |
US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
US5319098A (en) * | 1993-05-18 | 1994-06-07 | Celgene Corporation | Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline |
US5798355A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
IT1270882B (it) | 1993-10-05 | 1997-05-13 | Isagro Srl | Oligopeptidi ad attivita' fungicida |
ATE177420T1 (de) * | 1993-11-04 | 1999-03-15 | Abbott Lab | Cyclobutan-derivate als inhibitoren der squalen- synthetase und der protein-farnesyltransferase |
DE69512220T2 (de) * | 1994-03-07 | 2000-03-16 | Vertex Pharma | Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren |
US5744485A (en) * | 1994-03-25 | 1998-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance |
US5856116A (en) * | 1994-06-17 | 1999-01-05 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme |
US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
DE69534300T2 (de) * | 1994-08-18 | 2006-05-18 | Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge | Neues multimerisierendes reagenz |
IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
US5621108A (en) | 1994-12-05 | 1997-04-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Processes and intermediates for preparing macrocycles |
US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5614547A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5717092A (en) | 1996-03-29 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds with improved multi-drug resistance activity |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US5786378A (en) | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
US5721256A (en) | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
-
1996
- 1996-09-25 US US08/719,947 patent/US5801187A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-08-20 JP JP10515638A patent/JP2001502668A/ja not_active Ceased
- 1997-08-20 DE DE69739422T patent/DE69739422D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 EP EP97938449A patent/EP0934287B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 WO PCT/US1997/014624 patent/WO1998013355A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 EA EA199900140A patent/EA199900140A1/ru unknown
- 1997-08-20 CN CN97198198A patent/CN1234795A/zh active Pending
- 1997-08-20 HU HU0000969A patent/HUP0000969A3/hu unknown
- 1997-08-20 AT AT97938449T patent/ATE432266T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 SK SK266-99A patent/SK26699A3/sk unknown
- 1997-08-20 NZ NZ334186A patent/NZ334186A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 BR BR9712834-1A patent/BR9712834A/pt unknown
- 1997-08-20 AU AU40769/97A patent/AU732194C/en not_active Ceased
- 1997-08-20 IL IL12867597A patent/IL128675A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 PL PL97332183A patent/PL332183A1/xx unknown
- 1997-08-20 KR KR1019990702523A patent/KR20000048589A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 CA CA002263925A patent/CA2263925A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-20 CZ CZ99660A patent/CZ66099A3/cs unknown
- 1997-09-03 ZA ZA9707901A patent/ZA977901B/xx unknown
- 1997-09-11 AR ARP970104159A patent/AR009749A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 PA PA19978438501A patent/PA8438501A1/es unknown
- 1997-09-25 ID IDP973277A patent/ID19588A/id unknown
-
1998
- 1998-02-23 US US09/027,622 patent/US6200972B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-03-10 BG BG103232A patent/BG103232A/xx unknown
- 1999-03-24 NO NO991433A patent/NO991433L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-11-18 US US09/442,628 patent/US6218544B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-06-24 US US10/177,666 patent/US20030032635A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003048150A1 (fr) * | 2001-12-06 | 2003-06-12 | Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. | Composes n-heterocycliques a 5 elements substitues et leurs utilisations dans le traitement ou la prevention de maladies neurodegeneratives |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU4076997A (en) | 1998-04-17 |
CA2263925A1 (en) | 1998-04-02 |
NZ334186A (en) | 2000-09-29 |
US6218544B1 (en) | 2001-04-17 |
NO991433D0 (no) | 1999-03-24 |
EP0934287A1 (en) | 1999-08-11 |
BG103232A (en) | 2000-05-31 |
AU732194B2 (en) | 2001-04-12 |
NO991433L (no) | 1999-05-25 |
BR9712834A (pt) | 1999-11-16 |
HUP0000969A3 (en) | 2001-12-28 |
IL128675A (en) | 2002-08-14 |
EP0934287A4 (en) | 2000-01-12 |
ID19588A (id) | 1998-07-23 |
AU732194C (en) | 2001-12-06 |
DE69739422D1 (de) | 2009-07-09 |
AR009749A1 (es) | 2000-05-03 |
WO1998013355A1 (en) | 1998-04-02 |
ZA977901B (en) | 1998-03-25 |
US6200972B1 (en) | 2001-03-13 |
ATE432266T1 (de) | 2009-06-15 |
CZ66099A3 (cs) | 1999-06-16 |
EP0934287B1 (en) | 2009-05-27 |
PL332183A1 (en) | 1999-08-30 |
JP2001502668A (ja) | 2001-02-27 |
SK26699A3 (en) | 2000-01-18 |
KR20000048589A (ko) | 2000-07-25 |
HUP0000969A2 (hu) | 2000-10-28 |
IL128675A0 (en) | 2000-01-31 |
US20030032635A1 (en) | 2003-02-13 |
PA8438501A1 (es) | 2000-05-24 |
US5801187A (en) | 1998-09-01 |
EA199900140A1 (ru) | 1999-10-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1234795A (zh) | 杂环酯类及酰胺类化合物 | |
CN1285575C (zh) | 杂环硫代酯和酮 | |
CN1255406C (zh) | 取代的2-芳基-3-(杂芳基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶类化合物以及相关的药物组合物和方法 | |
CN1249681A (zh) | 杂环酯,酰胺,硫代酸酯和酮的n-氧化物 | |
CN1304365C (zh) | 酰化的芳基环烷基胺和它们作为药物的用途 | |
CN1187188A (zh) | 旋转异构酶活性的小分子抑制剂 | |
CN1102596C (zh) | 5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶衍生物 | |
CN1934077A (zh) | 2-苯基丙酸衍生物及含有它们的药物组合物 | |
CN1083448C (zh) | 1-苯基-4-苄基哌嗪化合物多巴胺受体亚型的特异性配体(d4) | |
KR101288698B1 (ko) | N-(헤테로아릴)-1h-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및바닐로이드 trpv1 수용체 리간드로서의 그의 용도 | |
JP5281890B2 (ja) | N−(ヘテロアリール)−1−ヘテロアリールアルキル−1h−インドール−2−カルボキサミド誘導体、その調製およびその使用 | |
CN1053230A (zh) | 新的聚4-氨基-2-羟基-1-甲基化合物脲基衍生物的制备方法 | |
CN1192219A (zh) | 可逆的半胱氨酸蛋白酶抑制剂 | |
CN1234023A (zh) | 作为多巴胺d2激动剂和5ht1a的配位体的4-氨基乙氧基吲哚 | |
CN1261887A (zh) | 氮杂环丁基丙基哌啶衍生物、中间体以及作为速激肽拮抗剂的用途 | |
CN1142227A (zh) | 新的噻唑烷-4-酮衍生物 | |
CN1420878A (zh) | 具有释放生长激素特性的化合物 | |
CN1784230A (zh) | 烟碱性乙酰胆碱受体的正向调节剂 | |
CN1202106A (zh) | 选择性的β3肾上腺素能激动剂 | |
CN1878756A (zh) | 作为5-羟色胺-6配体的磺酰基四氢-3h-苯并(e)吲哚-8-胺化合物 | |
CN1073936A (zh) | α-取代的苯甲胺衍生物 | |
CN1293669A (zh) | 苄基哌嗪基-和苄基哌啶基-乙酮衍生物、其制备方法及其用作多巴胺d 受体拮抗剂的用途 | |
CN1301258A (zh) | 苯并n-氧化噁二唑衍生物和它们在治疗心绞痛中的应用 | |
CN1313767A (zh) | 氨基甲酸酯和脲组合物以及神经营养用途 | |
CN1261414C (zh) | 作为单胺氧化酶(mao-b)抑制剂的吡啶酰氨基衍生物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: GUILFORD PHARMACEUTICALS INC. TO: GPINIL STOCK COMPANY |
|
CP03 | Change of name, title or address |
Address after: Delaware Applicant after: Gliamed Inc. Address before: American Maryland Applicant before: Guilford Pharmaceuticals Inc. |
|
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1023769 Country of ref document: HK |