CN1236320A - 杀菌的/增强通透性的蛋白质产物用于人脑膜炎球菌血症的治疗用途 - Google Patents

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Abstract

提供了施用有效治疗剂量的BPI蛋白质产物用于治疗人脑膜炎球菌血症的方法和材料。

Description

杀菌的/增强通透性的蛋白质产物 用于人脑膜炎球菌血症的治疗用途
                     发明背景
本发明一般地涉及通过施用杀菌的/增强通透性的(BPI)蛋白质产物以治疗脑膜炎球菌血症病的病人的方法和材料。
脑膜炎球菌血症是由脑膜炎奈瑟氏球菌(Neisseria meningitidis)(也被称为脑膜炎球菌)引起的一种传染性疾病，在患者全身循环中发现有此细菌及其产物。它的临床病程可表现为相对轻的过程，也可表现为严重的、起病突然的暴发性传染和极其迅速的进程，其病程从一开始出现发热到死亡的时间可短至12小时。后一种情况，即这一疾病的剧烈形式占感染脑膜炎奈瑟氏球菌病人的约10％。这些病人可有正常精神状态，仅有发热和瘀斑症状，但是可迅速发展到血液动力衰竭、呼吸道功能丧失及昏迷，并伴有严重的凝血病、血管内血栓形成以及器官衰竭。另外，在此疾病的晚期，病人还可能表现为意识丧失和无反应。
尽管在抗生素和重症监护设备上有技术进步，急性脑膜炎球菌疾病的死亡率在过去几十年来没有明显改变。一项回顾性研究发现，即使在调整疾病的严重性之后[Havens等，Pediatr.Infect.Dis.J.8:8-11(1989)]，脑膜炎球菌感染的死亡率在过去30年以来没有显著改变。另外一份关于脑膜炎球菌感染的预期性研究[Powars等，临床感染性疾病(Clin.Znfect.Dis.)17:251-261(1993)]观察了1986-1991年报导的113例经细菌学证实感染了脑膜炎奈瑟氏球菌的病人，其中15人(13％)死亡。这种13％的死亡率与50年前在智利流行病中所报导的16％的死亡率没有明显改变。
“流行病”是指由于一种单一的细菌克隆在人群中播散而引起发生率增加的疾病。尽管脑膜炎球菌血症流行病在发展中国家很普遍，自1940年以来，在美国没有发生全国性流行。但是，九十年代中期，脑膜炎球菌血症地方性流行病发生率明显增高，并伴有地区内流行。这一疾病还呈季节性，在冬末春初发病率最高。界于60％-90％的病例发生于儿童，两岁以下的儿童中发病率最高。
脑膜炎奈瑟氏球菌是一种有荚膜包围的革兰氏阴性球菌，典型地是成对出现(双球菌)，其可引起一系列严重的疾病，包括脑膜炎球菌血症。根据其荚膜多糖，脑膜炎球菌被分为9个血清群，其中引起大多数临床疾病的血清群是A、B、C、Y和W135。这些血清群又可根据菌体外膜蛋白的表达进一步按抗原性分为诸多血清型。每一血清群中特异性克隆可根据蛋白电泳类型进一步描述。脑膜炎球菌的外膜还含有一种形式的脂多糖(LPS)，即“脂寡糖”(LOS)，这是革兰氏阴性菌外膜的一种常见成份。
已知脑膜炎球菌集聚于5-15％的人的鼻咽部；然而，这些集聚菌中只有一小部分引起侵入性疾病。从集聚到侵入性疾病的转变是由多种因素引起的，且还无充分认识。同样在冬末春初高发的上呼吸道病毒性感染，可能损伤鼻咽部上皮从而使细菌可以通过改变了的屏障而易位。在2岁以下的儿童中，认为直接针对脑膜炎球菌脂多糖荚膜的抗体未充分发育是这些人群中高发病率的原因。
由脑膜炎球菌引起的一系列疾病包括脑膜炎、关节炎、心包炎、心内膜炎、结膜炎、眼内炎、呼吸道感染、腹部和盆腔感染、尿道炎和慢性菌血综合征。需要进入儿科重症监护治疗病房(PICU)的主要临床综合征是脑膜炎和脑膜炎球菌血症(有或无脑膜炎)。这些临床表现取决于感染和其炎症后遗症所主要位于的体腔。
和脑膜炎球菌血症相反，脑膜炎是一种细菌位于脑脊膜腔伴有脑膜刺激症的疾病。临床上，脑膜炎球菌脑膜炎和脑膜炎球菌血症明显不同，然而，脑膜炎球菌脑膜炎与其它类型脑膜炎不易区分，只能通过细菌培养和免疫学鉴定来区分。脑膜炎球菌脑膜炎明显缺乏血液动力学体征、严重的凝血病和血管内血栓形成。如果得到合理的治疗，极少死亡并且罕见神经后遗症，包括感觉神经听力丧失。脑膜炎球菌脑膜炎的诊断和治疗方法与其它类型的细菌性脑膜炎相同。
如果病人是在其疾病早期仅有明显的瘀斑和轻的全身性症状时就诊，脑膜炎球菌血症的诊断将与其它许多儿童中表现有发热和瘀斑的疾病难以区分，这些疾病包括：例如肠道病毒、轮状病毒、呼吸道合胞体病毒、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)或肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)感染；链球菌咽炎；落矶山斑疹热，亨诺赫-舍恩莱因(Henoch-Schoen lein)紫癜；或恶性肿瘤。然而，由于脑膜炎球菌疾病的后果在很大程度上取决于快速的诊断和抗生素的应用，所以对于可疑的脑膜炎球菌血症病人必须进行积极的诊断和治疗，尤其是在美国流感嗜血杆菌脑膜炎已由于细菌疫苗的使用而显著下降之后。
与其它革兰氏阴性菌感染相似，严重的脑膜炎球菌血症的发病机制是由与细菌相关的以及细菌释放的内毒素引起的。细菌内毒素激活炎症原细胞因子的级联反应。严重的脑膜炎球菌血症中，用LAL测定的循环中细菌内毒素的水平高达50-100倍于其它革兰氏阴性菌感染中的水平。全身循环中的细菌及其内毒素还激活补体的级联反应，产生可以介导早期的低血压和毛细血管渗漏的过敏毒素。
目前研究发现，脑膜炎球菌血症病人血浆中内毒素[Brandtzaeg等，传染病杂志(J.Infec.Dis),159:195-204(1989)],TNF[Van Deuren等，传染病杂志，172:433-439(1995)],IL-6[Van Deuren等，出处同前]和纤维蛋白原的水平以及凝血酶原时间(PTT)[McManus等，Critical Care Med.,21:706-711(1993)]与疾病的严重性和后果相关，尽管这种相关关系并不确切。已经表明，综合血中内毒素、TNF、IL-1和IL-6的分级值可得到一个准确反映病人预后的评分。[Bone,Critical Care Med.,22:S8-S11(1994)]。
严重的凝血病和血管内血栓形成可能迅速发展并导致脑膜炎球菌血病人肢端和重要器官的缺血性损伤。可能形成呼吸衰竭、肾衰竭、肾上腺衰竭及昏迷。瘀斑和紫癜呈广泛性并发生融合，这种情况被称为“暴发紫癜”。严重的脑膜炎球菌血症病人中，据记载凝血抑制因子如抗凝血酶Ⅲ、活化的蛋白C和蛋白S明显减少。这些减少反映出抗凝血因子与凝血因子原的相对失衡，同时也反映了各级因子的广泛消耗。这些因子数量上的不足也反映出血液稀释和蛋白质自毛细血管渗漏。
入院时经常可见严重的心功能障碍，或其可在头24小时内形成。常见的射血分数≤20％。心功能障碍可继发于许多因素，包括：1)心肌炎，其在大量活检标本中表现为不同程度；2)心肌抑制物质；3)血管内血栓形成和随后的心肌缺血；4)心肌间质水肿，导致心室非顺应性异常；5)缺氧性心肌损伤；和6)代谢异常。
低血压和循环功能不全是多因素性的，主要是由于血管内血量耗竭、毛细血管渗漏、严重的血管扩张(继发于过敏毒素、一氧化氮、组织胺及其它介质)以及心肌性能减退。且明显表现出继发于低血压、血管内血栓形成和直接炎症损伤的器官衰竭。
暴发性疾病可伴有肾上腺出血、肾上腺皮质坏死和迅速死亡(即出血性肾上腺综合征)。但即使有广泛的肾上腺出血，也并不一定代表肾上腺功能不足，因为据记载这种病人中全身皮质醇水平可正常甚至升高。一小部分疾病快速进展的病人中，肾上腺出血伴有血清皮质醇水平正常或亚正常(一种预期发生水平升高的情况)。还常见其它代谢紊乱如代谢性酸中毒、低血糖症、低钙血症及低镁血症等。
病情严重的这类病人死亡率很高。如果他们能够存活，往往会经历严重的病态阶段，包括常常需要清创术和/或截肢术以及随后的皮肤移植的广泛的组织和骨的破坏。在一项研究中[Powers等，出处同前]，带有严重的脑膜炎球菌血症标志-暴发紫癜的28例病人中，有14例(50％)死亡。在14例出现暴发紫癜而存活的病人中有10例出现导致变形自脱离的软组织坏疽。另一项报导中[Genoff等，PlasticReconstructive Surg.,89:878-881(1992)]，6例有暴发紫癜的脑膜炎球菌血症病人中，4人需要较大的截肢术(腕或上至上肢，或者踝或甚至下肢)。Genoff等注意到即使在有生命危险的疾病急性期过后，并发症仍持续并需较高位的截肢术以及多次植皮手术。Sheridan等，Burns,22:53-56(1996)，证实有暴发性紫癜的脑膜炎球菌血症病人的报告死亡率为50％，幸存者需较大的截肢术的比例很高。这些幸存病人往往遗留波及皮肤、皮下组织及下面的肌肉、骨骼的广泛的部位深的创伤；半数存活的病人需较大的截肢术。
脑膜炎球菌血症的病人也可能发展形成神经后遗症，包括脑电图(EEG)异常，电子计算机X线体层扫描(CT)异常，听力损害和神经心理测试缺陷。一项研究中跟踪随访了99名有急性经细菌学确认为脑膜炎球菌疾病的儿童和成人，在他们病后1年检查了神经后遗症。[Naess等，Acta Neurol.Scand.,89:139-142(1994)]。在伴随低血压和/或瘀斑而没有脑膜炎体征的12名患脑膜炎球菌血症病人中，有5名患神经后遗症。在有低血压和/或瘀斑并有脑膜炎体征的13名病人中，有7例患神经后遗症。
临床后果可根据来源于已经确认为脑膜炎球菌血症的大量病人的风险因子评分来合理预测。1966年，Stiehm和Damrosh，儿科学杂志(J.Pediatrics)，68:457-467(1966)综述了63例脑膜炎球菌感染的疾病并确定了与不良预后相关的临床特征。不良预后因素包括：入院前12小时内出现瘀斑，无脑膜炎(脑脊液(CSF)白细胞WBC＜20)，休克(收缩期血压＜70)，正常或低白细胞计数(WBC＜10,000)，正常或低红细胞沉降率(＜10mm/hr)。出现上述标准中的3个或3个以上，则病人预后不良。1971年，Niklasson等，Scand.J.Infect.Dis.,3:17-25(1971)，证实了这些风险因子并增加体温＞40℃和血小板减少症也作为不良预后的体征之一。1993年，Stiehm和Damrosh标准和Niklasson标准的特异性预测能力受到了来自McManus的一系列挑战[McManus等，出处同前]。在此系列论述中，死亡率明显低于早期标准所预期的值而更可能与有无凝血症相关。
最广泛采用的脑膜炎球菌脓毒症的评分系统是1987年由Sinclair等，(Lancet)2:38(1987)发表的，这就是现在所知的格拉斯哥脑膜炎球菌败血症预后评分(Glasgow评分)。它的实用性来源于其依赖床边临床指征，这些指征可便利于在野外或运输过程中分类运送伤员。Glasgow评分是根据如下7个参数的不同等级标准而打分：1)BP:4岁以下收缩压＜75mmHg或4岁以上收缩压＜85mmHg(3分)；2)皮肤/直肠温度差＞3℃(3分)；3)改良的昏迷等级＜8，或1小时内恶化3个或3个以上等级(3分)；4)在评分前1小时内恶化(2分)；5)无假性脑膜炎(2分)；6)广泛的紫癜或瘀斑；(1分)；7)碱(base)缺失(毛细血管或动脉)＞8(1分)。因此，Glasgow评分的最大值是15分。
由于脑膜炎球菌血症往往以快速的暴发性恶化为特征，因此，必须警惕地观察病情。大多数病人应直接收治入重症监护病房，在此可进行侵入性监测以及提供支持性治疗。特异性的监测和实验室评估包括：从CSF、血液培养、皮肤损伤和咽拭子标本采集样本。然而，只有在病人病情足够稳定能承受手术操作的情况下才能收集CSF。血液培养检查应做但只有50％的未治疗病人会出现阳性。革兰氏染色及抽吸(或活检)出血性皮肤坏死组织的培养可查出高达70％的病例细菌呈阳性。皮肤损伤的检查对于那些在获取血液培养标本之前用了抗生素的病人非常重要。咽拭子标本如能小心获取并快速接种，也可获得脑膜炎球菌从而支持脑膜炎球菌血症的诊断。另外，可获得用于检查脑膜炎球菌抗原的CSF。如果得到一种生物，应进行血清分型并送到相关实验室进行进一步亚型测定。只有在明确特定的致病生物之后才能通过免疫控制流行病。在不能获得血液培养的特殊情况下，应毫不迟疑地应用抗生素；微生物学检查可稍后用替代方法进行。
对脑膜炎球菌血症儿童的照管依赖于加强的、积极的监护和治疗。尤其是，早期的呼吸道保护、积极的血浆置换以及合理应用血管活性物质如去甲肾上腺素，多巴胺和多巴酚丁胺，以上这些对于恢复组织灌注量和氧的输送都很关键。关于脑膜炎球菌血症治疗的几个特殊观点包括：应用抗生素、类固醇、新鲜冷冻血浆(FFP)置换、肝素和一些新药物的应用将在下文简短地强调。
关于抗生素是在怀疑是脑膜炎球菌血症之后马上应用还是经过一段时间病情稳定之后再用，至今仍有争议。虽然随机性试验没有解决这一争议，但大部分证据表明，抗生素应在怀疑脑膜炎球菌血症之后马上应用，同时给予支持治疗。关于脑膜炎球菌血症在应用抗生素后会有细菌内毒素释放的猜测至今未被人类资料所证实。脑膜炎球菌血症病人血浆标本细菌内毒素水平的连续定量没能证实血浆中内毒素水平在抗生素施用后突然增高。
在其它引起严重的伴有休克的传染性紫癜的因素排除之前(流感嗜血杆菌、肺炎链球菌及其它革兰氏阴性菌)，对于可疑的病例的早期治疗目前一般是推荐应用第三代先锋霉素(如头孢三嗪)。然后，治疗可改为非肠道施用青霉素或氨苄青霉素。
到目前为止，没有随机的、安慰剂对照的资料支持在脑膜炎球菌血症病人中常规给予皮质类固醇。然而，资料表明一小部分病情严重并有肾上腺出血的病人显示血浆皮质醇水平正常或亚正常(一种在此过程中预期升高的情况)。尽管缺乏能排除一种肯定或否定性建议的资料，内科医生在对体液和收缩力无反应的、有快速进展型休克的临床情况中应考虑施用肾上腺取代的类固醇(氢化可的松1-2mg/kg，静脉注射)。
至今没有随机的、安慰剂对照的资料以决定是否可用新鲜冷冻血浆(FFP)治疗生化型凝血症或者可用到何种程度FFP治疗凝血症。尽管用FFP校正生化异常似乎是合理的。但已有许多人认为，施用FFP对于凝血症是“火上浇油”。挪威的一项病例-对照试验中，观察了336例病人应用血浆或血制品(相对于白蛋白和血浆替代物)治疗，发现这种治疗方法与更差的临床后果相关。在治疗脑膜炎球菌血症过程中应用FFP之后，发现C6缺乏的病人血浆中内毒素水平急剧升高。这些资料表明FFP的应用在某些情况下有害，因此应谨慎使用且仅在有不得不使用的临床指征的情况下应用。
尽管小量回顾性报告提倡应用肝素治疗暴发性紫癜，但大部分这些资料(包括小量随机性试验和大的病例-对照研究)都没有指示肝素治疗的有益效果。现行没有证据支持治疗脑膜炎球菌血症中常规应用肝素。一项关于应用单克隆抗脂质A(HA-1A)抗体治疗脑膜炎球菌血症的大规模、双盲、安慰剂-对照的三期试验已在欧洲开始进行。目前还没有结果报导。
另外，其它一些生物因子可做为严重的凝血症和血管内血栓形成的治疗的候选药。这些因子包括：抗凝血酶Ⅲ，蛋白C，和组织因子途径抑制物。已发表了在特定试验中关于蛋白C和抗凝血酶Ⅲ的一般性经验。已报道了其它一些未经系统检测的临床治疗方法，包括血浆和全血置换、血浆白细胞去除(leukaplasmapheresis)、连续的尾部阻断以解除下肢缺血和体表使用硝酸甘油以扩张外周血管床。
BPI是一种从抵抗入侵微生物的重要血细胞哺乳动物多形核白细胞(PMN或中性粒细胞)的颗粒中分离出来的一种蛋白质。人BPI蛋白已用酸抽提结合离子交换层析[Elsbach，生物化学杂志(J.Biol.Chem.),11000(1979)]或大肠杆菌(E.coli)亲和层析法[Weiss，等血液，(Blood),69:652(1987)]从PMN中分离。通过这种方法获得的BPI称为天然BPI，已证明其具有对广谱的革兰氏阴性菌的杀菌活性。人BPI的分子量约为55,000道尔顿(55KD)。完整的人的BPI的氨基酸序列和DNA编码该蛋白的核酸序列已有报导，见图1,Gray等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)264:9505(1989)，在此引入做为参考。Gray等测定的氨基酸序列此处列于SEQ ID NO:1。美国专利No.5,198,541公开了编码BPI蛋白的重组基因及BPI蛋白的表达方法，包括BPI全蛋白质和BPI的片段。
BPI是一种带强正电的蛋白质。BPI的N-端半侧带大量净正电；C-端另一半带-3的净负电荷。[Elsbach和Weiss(1981)，出处同前]。一个大约有25KD分子量的蛋白水解BPI N-端片段基本上具有天然来源的55KD的人BPI全蛋白质所有的杀菌功能。[Ooi等，生物化学杂志(J.Bio.Chem.),262:14891-14894(1987)]。与N-端部分相反，分离的人BPI蛋白的C末端区域仅略显示可检测到的对革兰氏阴性菌的抗菌活性。[Ooi等，实验医学杂志(J.Exp.Med.),174:649(1991)]。一个分子量大约是23KD的N-端BPI片段，称为rBPI23，已通过重组方法产生并保留了其对革兰氏阴性菌的抗菌活性。Gazzano-Santoro等，Infect.Immun.60:4754-4761(1992)。
已报道BPI的杀菌作用对革兰氏阴性菌具有高度特异性，如Elsbach和Weiss，炎症：基本原理和临床相关(Inflammation:BasicPrinciples and Clinical Correlates),Gallin等编，第三十章，Raven出版有限公司(1992)。BPI杀革兰氏阴性菌的确切机制尚未被完全阐明，但已认为，带正电的BPI蛋白质和带负电的细菌脂多糖(LPS)上的位点通过静电和疏水相互作用而首先使BPI结合在细菌表面。在这些敏感的革兰氏阴性菌中，BPI的结合导致LPS结构被破坏，从而使细菌内降解磷脂和肽聚糖的酶被激活，改变这些细胞外膜的通透性，因此引发最终导致细菌死亡的事件[Elsbach和Weiss(1992)，出处同前]。LPS已被称为内毒素，是因为它刺激潜在的严重炎症反应，即宿主炎症细胞介质的释放可最终导致不可逆的内毒素性休克。BPI可结合据报导是LPS中毒性最强的、生物活性最高的一种成分的脂质A。
BPI以前从未被用于治疗脑膜炎奈瑟氏球菌感染的病人，包括患脑膜炎球菌血症的病人。在1995年1月24日、1994年8月16日、1994年1月24日提交的共同拥有共同未决的美国申请08/378,228、08/291,112、08/188,221中描述了向循环中有内毒素的患者施用BPI蛋白质产物，在此引入作为参考[另可见于，von der Mohlen等，传染病杂志172:144-151(1995)；von der Mohlen等，血液85:3437-3443(1995)；de Winter等，J.Inflam.45:193-206(1995)]。Thornton等，FASEB J.,8(4)；A137,1994报导了体外实验中，BPI抑制人炎症细胞应答来源于两种奈瑟氏球菌属细菌即脑膜炎奈瑟氏球菌和淋病奈瑟氏球菌的LOS的TNF的释放；1994年11月10日公开的国际申请公开文本WO94/25476中报导了治疗内毒素相关疾病包括革兰氏阴性菌脑膜炎的方法。
尽管有抗生素治疗和目前的重症监护治疗，与人脑膜炎球菌血症相关的死亡率和发病率仍很高，这一难题尚未被现行的治疗方法解决。这就需要能降低或改善人脑膜炎球菌血症的不良后果从而改善此病的临床后果的新的治疗方法，包括例如：降低死亡率，减少截肢术、移植术以及永久性神经损害的发生以及完善儿科临床后果评分。
                    发明概述
本发明提供了治疗人脑膜炎球菌血症的新方法，包括施用BPI蛋白质产物以减轻临床上可证实的这种人类疾病的不良后果，包括死亡率和病况，或者减少与这种人类疾病相关的并发症。
根据本发明，施用BPI蛋白质产物如rBPI21来治疗患脑膜炎球菌血症的病人。施用剂量应足够防止死亡和/或降低发病率或病况的严重性，这里包括但不局限于截肢术、移植术和/或永久性的神经损害。而且，在制备用于治疗人脑膜炎球菌血症的药物时应仔细考虑BPI蛋白质产物的用途。
通过考虑下面的描述本发明优选的实施方案的发明详述，本领域里的技术人员可清楚地了解到关于本发明的很多其它方面和优点。
                     附图简述
图1、3和5分别描述了开始进行BPI研究的十个病人血浆中内毒素、TNF和IL-6水平。
图2、4和6分别描述了图1、3和5中显示的血浆中内毒素、TNF和IL-6的水平，并补充每个病人从开始使用抗生素治疗到开始使用BPI蛋白质产物治疗之间的时间。
                     发明详述
人脑膜炎球菌血症是一种日益流行的、危及生命的消耗性疾病，对此传统的抗生素治疗及加强护理均显不足。特别是，尽管目前有医疗加强护理，该病的死亡率还很高，而且病情非常严重。现已出乎意料地发现，向患人脑膜炎球菌血症的病人施用BPI蛋白质产物可有效地降低死亡率及发病的数量和严重程度，包括截肢术、坏死组织清除术以及随后广泛移植术和/或导致明显的、长期的神经功能损害的永久性神经损害(如脑血管意外、大脑萎缩或需药物治疗的癫痫发作)。BPI蛋白质产物对这些与脑膜炎球菌血症相关和由脑膜炎球菌血症造成的死亡率和发病率的出人意料的效果说明，BPI蛋白质产物能有效干扰或阻断导致此种人类疾病不良后果多种因素的、原因尚未清楚的病理生理过程。
BPI蛋白质产物可望给脑膜炎球菌血症病人提供额外的有益治疗效果，例如偶发性低血压或心律失常或心跳骤停数量的降低，缩短通气支持治疗和影响心肌收缩(血管作用)治疗的时间，缩短伴发凝血症的持续时间并减轻严重性，缩短留在ICU中的时间，并且减少并发症比如呼吸衰竭、肾功能衰竭、昏迷、肾上皮质坏死、心包炎、心内膜炎、心肌病、眼内炎和关节炎的发生率。
体外实验证明BPI蛋白质产物对血清群为A,B,C和W135的革兰氏阴性菌脑膜炎奈瑟氏球菌(引起脑膜炎球菌血症)有杀菌作用。BPI蛋白质产物可通过这种直接杀菌作用或通过增强抗生素治疗的功效在人脑膜炎球菌血症中发挥治疗作用。后一种方式描述于美国专利No.5,523,288中，在此引入作为参考。BPI蛋白质产物还可通过中和细菌释放的或留在相关细菌或其碎片中的LOS内毒素而发挥其对人脑膜炎球菌血症的治疗作用。1995年1月24日提交的，共同拥有的、共同未决的美国申请No.08/378,228，其是1994年8月16日提交的美国No.08/291,112的部分延续申请，后者是1994年1月24日提交的美国No.08/188,221的部分延续申请，所有这些在此引入作为参考。以上这些申请文件中描述了BPI蛋白质产物对循环中有内毒素的病人包括对TNF、IL-6和内毒素的作用。BPI蛋白质产物显示出既有抗凝血作用又有纤维蛋白分解作用，如在同时提交的共同拥有的、共同未决的美国申请No.08/644,290中所描述。此处引入作为参考。BPI蛋白质产物可能在脑膜炎球菌血症伴随的其它病理过程包括例如凝血症中发挥作用。
含有BPI蛋白质产物的治疗组合物可全身给药或体表给药。全身用药途径包括口服、静脉内、肌肉内或皮下注射(包括在体内贮存以长期释放)、眼内的和眼球后的、鞘内的、腹膜内(如腹膜内灌洗)给药，用气雾剂或喷雾肺内给药，或经皮给药。优选的给药途径是静脉给药。非肠道给药时，BPI蛋白质产物组合物通常的注射剂量范围是每天1μg/kg～100mg/kg，优选的剂量范围是每天0.1mg/kg～20mg/kg，更优选的剂量范围是每天1-20mg/kg，最优选的剂量范围是每天2-10mg/kg。治疗可通过连续输入或间断注射或输入而持续给药，并应每天减少或增加剂量，例如治疗1～3天，这由负责医生来决定。BPI蛋白质产物优选的静脉给药方式是一次注射随后连续输注。优选的剂量方案是静脉首次注射1-20mg/kgBPI蛋白质产物，随后以1-20mg/kg/日的剂量静脉输入，持续长至1周。最优选的剂量方案是首次静脉注射2-10mg/kg，随后2-10mg/kg/日的剂量静脉输入，持续长至72小时。体表给药途径包括以软膏、滴眼液、滴耳液、灌洗液(如为灌洗伤口)或加入药物的洗发液等形式施用。例如以滴液形式的体表给药由负责医生决定可每天一次或多次施用大约10-200μl的BPI蛋白质产物组合物。如良好的医疗实践和个别病人的临床状况所确定，本领域普通技术人员可容易地优化含BPI蛋白质产物的治疗组合物的有效剂量和给药方案。
在这里所用的“BPI蛋白质产物”包含天然和重组生产的BPI蛋白质；天然的、合成的和重组生产的BPI蛋白质的活性多肽片段；BPI蛋白质或其片段的生物活性多肽变异体，包括杂交融合蛋白质和二聚体；BPI蛋白质或其片段或其变异体的生物活性多肽类似物，包括半胱氨酸取代的类似物；以及BPI衍生的肽。根据本发明，用于治疗的BPI蛋白质产物可根据本领域里已知的方法来产生和/或分离。美国专利No.5,198,541公开了重组BPI蛋白包括重组的BPI全蛋白，即rBPI50(或rBPI)和BPI的重组片段的重组基因编码和表达方法。这些公开内容在此引入作为参考。共同拥有的、共同未决的美国专利申请No.07/885,501和其部分延续申请，即1993年5月19日提交的美国专利申请No.08/072,063和相应的1993年5月19日提交的PCT申请No.93/04752中公开了培养的基因转化哺乳动物宿主细胞中表达和分泌的重组BPI蛋白质产物的新的纯化方法，并且公开了如何生产大量的适合于掺入稳定均一的药物制剂的重组BPI产物的方法，此处引入这些文献作为参考。
BPI生物活性片段(BPI片段)包括与人天然BPI全蛋白质具有相同或相似氨基酸序列的生物活性分子，除了这一片段分子缺少全蛋白的氨基端氨基酸、内部氨基酸和/或羧基端氨基酸之外。Ooi等在实验医学杂志，174:649(1991)中描述了大量此类片段，包括一个天然人BPI分子量大约是25KD的N-端片段。Gazzano-Santoro等在Infect.Immun.60:4754-4761(1992)中描述了编码人天然BPI N-端从1到大约193或大约193或大约199个氨基酸的DNA的重组表达产物，称为rBPI23。在那个公开文本中，一个表达载体被用以作为编码重组表达产物(rBPI23)的DNA来源，rBPI23有31个残基的信号序列和成熟的人类BPI N-端的前199个氨基酸，如Cray等(出处同前)于图1中所示，除了151位缬氨酸由GTG决定而不是GTC决定及残基185是谷氨酸(由GAG决定)而不是赖氨酸(由AAG决定)。也产生具有图1所示序列(SEQ ID NO:1和2)(Gray等，出处同前)的重组全蛋白，除了已知rBPI23的例外和残基417是丙氨酸(由GCT决定)而不是缬氨酸(由GTT决定)之外。其它的例子包括BPI片段的二聚体形式，描述于1994年3月11日提交的，共同拥有的，共同未决的美国专利申请No.08/212,132，和相应的PCT申请No.PCT/US95/03125，这些公开内容在此引入作为参考。优选的二聚体产物包括二聚体BPI蛋白质产物，其中单体是有BPI全蛋白从大约1到175或大约1到199的N端残基的氨基端BPI片段。一个特别优选的二聚体产物是有从1到193的N-端残基BPI片段的二聚体形式，被称为rBPI42二聚体。
BPI的生物活性变异体(BPI变异体)包括但不局限于重组的杂交融合蛋白质，包括BPI全蛋白或其生物活性片段以及至少一种其它多肽的至少一部分，还包括二聚体形式的BPI变异体。这种杂交融合蛋白质和二聚体形式的实例描述于Theofan等共同拥有的、共同未决的美国专利申请No.07/885,911和1993年5月19日提交的其延续部分申请，美国专利申请No.08/064,693和1993年5月19日提交的相应的PCT申请No.US93/04754，所有这些在此引入作为参考，还包括含有在氨基端是一种BPI蛋白或其生物活性片段，且在其羧基端至少是一种免疫球蛋白的重链不变区或其等位基因变异体的杂交融合蛋白。相似构象的杂交融合蛋白质包括部分或全部的脂多糖结合蛋白(LBP)，也同样仔细考虑用于本发明中。
BPI的生物活性类似物(BPI类似物)包括但不局限于其中1个或多个氨基酸残基被不同的氨基酸所取代的BPI蛋白质产物。例如，共同拥有的、共同未决的美国专利申请No.08/013,801,1993年2月2日提交和相应的1994年2月2日提交的PCT申请No.US94/01235公开了BPI的多肽类似物和BPI片段，其中半胱氨酸残基被另一不同的氨基酸残基取代。这些公开内容在此引入作为参考。本申请描述的一个优选的BPI蛋白质产物是DNA编码的BPI全蛋白N-端从第一个氨基酸到约第193或199个氨基酸的表达产物，但其中132位残基半胱氨酸被丙氨酸所取代，这一产物被命名为rBPI21Δcys或rBPI21。其他的例子包括BPI类似物的二聚体形式；例如共同拥有、共同未决的1994年3月11日提交的美国专利申请No.08/212,132和相应的PCT申请PCT/US95/03125中所描述，这些公开内容在此引入作为参考。
另外一种依本发明方法有用的BPI蛋白质产物是来自或建立在重组或合成方法上生产的BPI的肽(即BPI衍生肽)，这些在共同拥有的、共同未决的1995年7月20日提交的美国专利申请No.08/504,841和共同拥有的、共同未决的1994年9月15日提交的PCT申请PCT/US94/10427(相应于1994年9月15日提交的美国专利申请No.08/306,473和1994年3月11日提交的PCT申请No.US94/02465(其又相应于1994年3月11日提交的美国专利申请No.08/209,762))中有所描述。1994年3月11日提交的No.08/209,762又是1994年1月14日提交的美国专利申请No.08/183,222的部分延续申请，这一部分延续申请又是1993年7月15日提交的美国专利申请No.08/093,202的部分延续申请(与之相应的国际申请是1994年3月11日提交的PCT申请No.US94/02401)，这又是1993年3月12日提交的美国专利申请No.08/030,644的部分延续申请，所有这些公开内容在此引入做为参考。
目前优选的BPI蛋白质产物包括重组生产的BPI的N端片段，尤其是那些分子量大约在21～25KD之间的如rBPI23或rBPI21或这些N端片段的二聚体形式(如rBPI42二聚体)。另外，优选的BPI蛋白质产物包括rBPI50和BPI衍生肽。
BPI蛋白质产物的给药优选地用含有BPI蛋白质产物和药学可接受的稀释剂、佐剂或载体的药物组合物来完成。BPI蛋白质产物可单独施用或与已知的表面活性剂或其它化学治疗药物或其它已知的抗微生物药物一起施用。一种含BPI蛋白质产物(如rBPI50,rBPI23)的药物组合物包含：柠檬酸缓冲盐水(5或20mM柠檬酸，150mMNaCl,pH5.0)中浓度为1mg/ml的BPI蛋白质产物，此缓冲液中含0.1％(重量百分比)的聚羟亚烃188(Pluronic F-68,BASF Wyandotle,Parippany,NJ)和0.002％(重量百分比)的聚山梨醇酯80(Tween80,ICI Americas Inc.,Wilmington,DE)。另外一种含BPI蛋白质产物(如rBPI21)的药物组合物包含有：5mM柠檬酸、150mMNaCl、0.2％聚羟亚烃188、0.002％的聚山梨醇酯80之中的浓度为2mg/mL的BPI蛋白质产物。这种组合物描述于共同拥有、共同未决的1994年2月2日提交的PCT申请US94/01239，这一申请相应于1994年2月2日提交的美国专利申请No.08/190,869和1993年2月2日提交的美国专利申请No.08/012,360，所有这些公开内容在此引入作为参考。
考虑下面说明性实施例，本领域技术人员可了解本发明的其它方面和优点。实施例1指出施用BPI蛋白质产物对与脑膜炎球菌血症相关的死亡率的影响。实施例2指出施用BPI蛋白质产物对与脑膜炎球菌血症相关的病况的影响。实施例3和实施例4描述了对2个具体的病人施用BPI蛋白质产物之后对脑膜炎球菌血症病程的影响。
                      实施例1
     临床研究方案-BPI蛋白质产物对死亡率的影响
为验证一具有代表性的BPI蛋白质产物rBPI21对患严重全身性脑膜炎球菌感染的疾病的儿科病人临床后果的影响，进行一项临床研究。临床后果(包括死亡率、需截肢术、需移植术、永久性神经损害)在研究日第28天或者出院时(以先到日为准)进行评估。另外，也评估了BPI蛋白质产物的安全性、药物动力学和其血液动力学作用。
因此，开展了一项Ⅰ期的、公开标记的、多中心研究。该研究是关于BPI蛋白质产物对患严重的脑膜炎球菌血症并受到标准的监护治疗的儿科病人的治疗效果。符合合适标准的病人在获其父或母或法定监护人的同意后做为研究对象。这些合适的标准是列入研究的病人有90％的严重临床不良后果的预测率，即：死亡、中风、需截肢术或皮肤移植术。所有这些病人得到了与常规监护治疗相一致的全面的儿科重症监护，并且所有病人开始应用BPI蛋白质产物前8个小时内接受首次抗生素。
起初4个病人在30分钟内接受0.5mg/kg的rBPI21注入，随后马上连续注入rBPI2124小时，剂量为0.5mg/kg/日。另有6个病人在30分钟内接受1.0mg/kg的rBPI21注入，随后持续注入24小时的rBPI21，剂量为1.0mg/kg/日。其余病人在30分钟内接受rBPI212.0mg/kg的注入，随即24小时内持续注入rBPI21，剂量为2.0mg/kg/日。所有研究中心同时增加高一级的剂量水平。
BPI蛋白质产物的药物动力学和循环血中内毒素水平可分别通过连续监测血浆rBPI21浓度及用鲎变形细胞裂解物(LAL)试验来测定。任何与施用rBPI21相关的急性血液动力学反应可通过记录标准血液动力学参数来描述，这些参数包括：心率、侵入性全身性动脉血压、心电图、氧饱和以及经肺动脉导管获得的侵入性血液动力学测定。没有放置用于本研究的新侵入性设备；医疗器械的放置应由负责的内科医生和他/她的医护人员独立判断决定，而且目的仅是为与常规标准一致地监测病人。
药物安全性可通过连续地测定病人的生命体征、血液动力学指征、体格检查以及治疗前、后安全性实验室评估来监测。应一直监测病人的药物安全性直至死亡、出院或到研究日第28天，以这三个时间最先到的为准。
如果满足以下的符合和排除标准，有严重的脑膜炎球菌血症的病人可被选做研究的对象。符合标准是：(1)年龄在1～18岁之间；(2)有脑膜炎球菌血症的预测性诊断，其根据下面的全部或任一条：(a)瘀斑或紫癜、发热、且有与脑膜炎球菌血症诊断相一致的临床过程中的血液动力不稳定，(b)与脑膜炎球菌血症诊断相一致的临床过程中显示血中、脑脊液或皮肤损伤部位有革兰氏阴性双球菌，和/或(c)与脑膜炎球菌血症诊断相一致的临床过程中免疫学测定显示有脑膜炎球菌抗原；(3)Glasgow脑膜炎球菌脓毒症预后评分达8分或8分以上[Sinclair等，出处同前]；(4)病人在开始BPI蛋白质产物治疗前8小时内有用过抗生素的历史；(5)青春期或后青春期女性妊娠实验阴性；(6)获自父亲或母亲或法定监护人的书面同意报告；和(7)可靠病人的随访资料的收集。排除标准是：(1)除非妨碍常规的重症监护治疗，否则没有足够的血管来施用BPI蛋白质产物；(2)开始研究前30天内给予了其他研究性药物；和(3)有相关负责医生判断病人不适宜参与此研究的任何病况，包括濒临死亡。
进行此研究前24小时之内进行如下工作：(1)病史，(2)彻底体格检查，(3)胸部X线检查，(4)实验室检查：血液学：CBC、分类；血液凝固检查：PT、PTT、纤维蛋白原、D-二聚体；微生物学检查：细菌培养、革兰氏染色、指定的血清学检查；化学检查：钠、钾、氯、碳酸氢盐、葡萄糖。BUN、肌酸、钙离子、磷、镁、胆红素、AST、ALT、CPK(包括同工酶)、LDH；动脉血气；尿分析：化学和显微镜检查；和(5)获得书面同意和可靠的随访资料搜集。
rBPI21以一种澄清、无色、无菌、无致热原的溶液装于10ml一次性玻璃小瓶中，以2mg/ml浓度存在于5mM柠檬酸钠/0.15M氯化钠pH5.0且含有0.2％聚羟亚烃188和0.002％聚山梨醇酯、无防腐剂的缓冲液中。施用前装有rBPI21的小瓶置冰箱内2-8℃冷藏。在输入之前先将产物置室温中，通过主要的静脉或其它合适的静脉给药。合适的静脉给药部位在从该部很容易抽到回血并且容易在静脉内输入液体而不浸润的部位。rBPI21是在所选给药部位输液过程中所施用的唯一药物。静脉的输药部位不用肝素化，但需要时可用生理盐水冲洗。
在开始输入BPI蛋白质产物之后，医生应观察病人可能出现的不良后果。收集用于测定rBPI21水平的血浆样品，先在即将开始注射rBPI21之前(0时)取血一次，随后分别在开始输药后30分钟、90分钟、240分钟、720分钟、即将结束输药之前即24小时30分钟、24小时37分钟、24小时45分钟、25小时、25小时30分钟、26小时30分钟、27小时30分钟和48小时取血测定。用于测定血浆中内毒素水平的血浆样品，在即将开始给药前(0时)和给药后30分钟、90分钟、240分钟、720分钟和48小时时分别获取。血清钙离子浓度测定在即将开始注射之前(0时)及注射后30分钟、2小时、6小时、12小时和24小时时分别测定。监测钙离子浓度是对脑膜炎球菌血症病人的常规监护，通常每4小时测一次。所有样本都应取自没有用来注入BPI蛋白质产物的静脉。
在开始注药前每5分钟记录下列生命体征一次，记录30分钟，在30分钟负荷剂量注入期间，每5分钟记录一次。然后每30分钟记录一次，共记录24小时。需记录的生命体征包括：(a)心率；(b)全身动脉血压：收缩压、舒张压和平均值；和(c)呼吸频率(如果病人是自主呼吸的话)。除了上述的手工收集资料之外，病人在ICU停留期间，还应用床边监测器每分钟数字记录并贮存资料。病人离开ICU之后，应每天记录生命体征直到出院。
下列侵入性血液动力学参数应在注药前30分钟记录，每10分钟一次。在30分钟给予负荷剂量期间，应每10分钟记录一次。然后每2小时记录一次记录24小时，这些参数有：(a)混合静脉血氧饱和度(仅用血氧定量导管)；(b)肺动脉楔压；(c)肺动脉压：收缩压、舒张压、平均值；(d)心脏指数(CI)；(e)全身血管阻力指数(SVRI)；(f)肺动脉血管阻力指数(PVRI)；和(g)心搏出量指数(SVI)。一个完整的给药和作用于血管的输液情况在出院前均有记录。早期监护治疗的内科医生应决定进行按照严重的脑膜炎球菌感染的疾病的标准处理的下列指标记录的次数，这些指标是：(a)动脉血气，(b)静脉血气，(c)氧输送量(DO2)，(d)耗氧量(VO2)，(e)血液学检查，(f)血液凝固检查和(g)血液化学检查。在入院第一天末应计算并记录PRISM评分(儿科死亡率风险评分)。下面的表1给出了用于计算PRISM评分的相关分数。(Pollack等，“The pediatric risk of mortality(PRISM)score,”Critical Care Medicin 16:1110,1988)。
                                       表1儿科死亡率风险评分(PRISM评分)
    因素     年龄限定和范围 分数
收缩压(mmHg) 仅是婴儿 仅是儿童 所有年龄者
   130-160     150-200     2
    55-65     65-75     2
    ＞160     ＞200     6
    40-54     50-64     6
    ＜40     ＜50     7
舒张压(mm/Hg)     ＞110     6
    心率(次/分)     ＞160     ＞150     4
    ＜90     ＜70     4
    呼吸频率(次/分)     61-90     51-70     1
    ＞90     ＞70     5
    APNEA     APNEA     5
    PaO2/FiO2     200-300     2
    ＜200     3
    PaCO2(mmHg)     51-65     1
    ＞65     5
 Glasgow评分     ＜8     6
    角膜反射   不等或放大     4
  固定或放大     10
    PT/PTT   ＞1.5x对照     2
    总胆红素(mg/dl)     ＞3.5年龄＞1个月     6
    钾(meq/l)     3.0-3.5     1
    6.5-7.5     1
    ＜3.0     5
    ＞7.5     5
    钙(mg/dl)     7.0-8.0     2
    12.0-15.0     2
    ＜7.0     6
    ＞15.0     6
    葡萄糖(mg/dl)     40-60     4
    250-400     4
    ＜40     8
    ＞400     8
    碳酸氢盐     ＜16     3
    (meq/l)    ＞32     3
在研究结束时(即研究日第28天或出院时，以先到者为准)，对病人进行包括生命体征在内的体检和所有不良后果的评价。对下列所列的临床后果也进行了评估：(a)死亡率；(b)截肢术；(c)移植术；(d)永久性神经损害包括但不局限于脑血管意外、大脑萎缩、表明神经功能损害的需药物治疗的癫痫发作；和(e)儿科后果评分(根据儿科大脑表现分级和/或儿科全身表现分级，描述于Fiser，儿科重症监护治疗后果评估(Assessing the outcome of pediatric intensive care)，儿科学杂志(J.Pediatric)121:168-74,1992)。
在开始进行BPI研究之前的两年中，有人对收治入一个医疗临床中心，即研究中心1的病人的医疗记录进行了综述。在这些记录中，选14名儿童进行比较分析，因为他们满足上面提到的符合标准中的3个即年龄、脑膜炎球菌血症患者预测性诊断和Glasgow评分。14名“历史的对照”儿童中有6名死亡。如果考虑到上面提到的符合标准有一个是Glasgow评分≥8，这样高的死亡率是可预期的。Glasgow评分≥8往往提示疾病严重。
与之形成鲜明对比的是，在研究中心1进行BPI治疗研究的10名病人中无1人死亡。由此可见，施用BPI蛋白质产物可显著降低研究中心1的严重的儿科脑膜炎球菌血症病人的死亡率，死亡率从43％下降到0％。如果综合所有医疗临床中心的结果，到目前为止参与BPI研究的总共14个病人，只有一人死亡，死亡率为7％。如果再考虑在对这14名病人开始进行研究时，14人中有12人的Glasgow评分是≥10的话，这样低的死亡率是非常令人注目的。计算BPI研究中的14名病人预期的死亡率的多因素分析是建立在许多研究中已证明与疾病的严重性和后果相关的一些指标的基础上的(即内毒素水平、TNF、IL-6水平和纤维蛋白原含量以及PTT),[Brandtzaeg等，出处同前，Van Deuren等，出处同前，McManus等，出处同前和Bone，出处同前]。这些研究预见这些人群的死亡率从约20％至约50％。图1-6表明了BPI研究中开始的十个病人的内毒素、TNF和IL-6的水平。
                      实施例2
            BPI蛋白质产物对病况的影响
表2总结了实施例1描述的研究方案中用BPI蛋白质产物治疗的病人的临床后果，并且与研究中心1的14名“历史的对照”儿童的临床后果相比较，这14名儿童是在BPI研究开始前2年中满足研究的符合标准的儿童。脑膜炎球菌血症的临床过程的自然发展过程可能非常相似；原先健康的儿童经历12-24小时的类似流行性感冒的前驱症状之后发展成紫癜，然后在4～6小时内或者死亡或者出现濒死状态。典型地，这样的脑膜炎球菌血症病人至少在起初的12小时内在PICU内病情加重，并且常常死于不可逆性快速进展型休克。除了用与不同BPI蛋白质产物之外，研究中心1的这些进行BPI研究的病人和另外14个“历史的对照”儿童之间没有监护标准的差异。
     表2 研究中心1“历史的对照”的儿童 研究中心进行BPI研究的儿童 所有研究中心进行BPI研究的儿童
满足符合标准或归入BPI研究的病例数     14     10     14
死亡人数    6(43％)    0(0％)    1(7％)
病况
存活后有严重截肢者的病例数     2/8(25％)     1/10(10％)     1/13(8％)
存活后有永久性神经功能损害的病例数     2/8(25％)     0/10(0％)     0/13(0％)
总的病况后果(有严重的截肢术和永久性神经损害者)     4/8*(50％)     1/10(10％)     1/13(8％)
*既有严重的截肢术又有永久性神经损害的病人
表2总结的结果表明，研究中心1中BPI蛋白质产物的施用不仅大大降低死亡率，还使严重病况的发生率从50％降低到10％。如果包括是所有医疗临床中心的结果，总的严重病况的发生率仍很低，为8％。对这一研究的病况资料的解释有些复杂，因为BPI蛋白质产物能明显降低与脑膜炎球菌血症相关的疾病的死亡率，即许多不用BPI就会死亡的严重病人获救。没有进行过预期病人如不死亡会出现何种病况的分析。为分析病况的后果，把腕及腕以上、或踝或踝以上的截肢都视为严重的截肢。那些能导致明显的和永久性的运动、认识、感觉功能损伤的神经功能异常都视为永久性神经损害。另外4名附加的BPI研究病人(均在研究中心1)经历了脚趾和手指的小截肢(一个病人是部分足截肢)。研究中心1的4名附加的“历史的对照”的病人经历了其它神经功能障碍，包括脑血管意外、癫痫发作、CT扫描或EEG异常和脑神经麻痹。一个进行BPI研究的病人(在研究中心1)经历了神经功能异常(见实施例4)。
                           实施例3
               BPI研究中一位病人的临床过程
病人(BPI研究中2号病人)是一个7岁的白人男孩，既往健康。在被收治入儿科重症监护病房(PICU)的前一天晚上，他被送到急诊。就诊时伴有发烧、呕吐、头痛等症状，其白细胞计数(WBC)为17,500，但当时由于他的检查没有迹象表明有严重的疾病，因此被送回家。第二天上午，他又来就诊，此时可见弥漫性斑疹。此时其WBC降至6,300，而且发烧、头痛加剧。因此被怀疑为脑膜炎球菌血症，在输液和给予抗生素治疗后，此病人被收治入研究中心1的儿科重症监护治疗病房(PICU)。
医务人员给这个病人进行了插管和机械通气，液体复苏，并开始输入肾上腺素以加强心肌收缩力。抗生素治疗选用头孢三嗪。在进行BPI研究之前，其Glasgow评分是14/15,PRISM评分是17，体格检查显示体温38.8℃，心率145，呼吸机的呼吸频率是16次，血压107/46,PTT值为25.2，纤维蛋白原含量为480。血液培养显示有血清型C的脑膜炎奈瑟氏球菌。放置肺动脉导管以进行监测，并获取了按实施例1提到的进行BPI研究方案所需的书面同意。
rBPI21的注入开始于收入PICU的当天(第一天)的14:35。其首先30分钟内接受0.5mg/kgrBPI21，随后24小时内输入0.5mg/kg的rBPI21。该病人可很好地承受输入药物而没有血液动力的改变及其它并发症出现。其PICU过程相对平静；影响心肌收缩的支持治疗在第4天晚上停用，然后马上停止呼吸机的应用。第5天，撤走呼吸机，病人未出现任何问题。第6天下午，他被转入普通儿科病房，第9天时出院而无任何并发症。
                         实施例4
              BPI研究中另一位病人的临床过程
此病人(BPI研究的第6号病人)是一个18岁的白人男孩，既往身体极其健康。在入院前，他已有2天的喉咙痛和嗜睡的病史。在就诊的当天晚上，他的室友发现他缩在宿舍的角落里，反应丧失且全身出现青紫色斑疹。用救护车把他送到医院，此时他的体温是101°F并且呈暴发性休克状态。医护人员对他进行了输液复苏，施用头孢三嗪抗生素以及输入多巴胺以改善循环。用直升飞机把他送到研究中心1。
一到达研究中心，对其进行插管和机械通气。在进行BPI研究之前，其Glasgow评分是12/15，PRISM评分是16。他处在濒死状态。体格检查可见：明显的快速扩展的弥散性紫癜、毛细血管再灌达8秒以上以及微弱可察觉的脉搏。足和十指青紫、冰冷、且无脉搏。体温37.7℃，心率150，呼吸机的呼吸频率为20次，血压133/66。实验室检查：WBC7,500且带有73％片段和14％带的差异。PT为26,PTT＞114，纤维蛋白原水平121,D-二聚体＞8。脑脊液培养发现血清型C的脑膜炎奈瑟氏球菌。到达时已出现多器官功能衰竭的生化迹象。持续输液复苏并开始注入肾上腺素。取得书面报告同意如实施例1中所述进行BPI研究。
于其收治入PICU的当天(第一天)07∶15，开始在30分钟内给予该病人剂量为1mg/kg的rBPI21，随后在24小时内给予1ng/kg。病人可很好地承受rBPI21的输入而未出现不良的血液动力反应。该病人需给予多巴胺、多巴酚丁胺和肾上腺素的注入以获得血液动力支持。在第三天早晨，停止了肾上腺素和多巴胺的输入，随后又马上停止了多巴酚丁胺的输入。通过SwanGanz导管而进行对血液动力状态侵入性评估显示未经历向肌力乏力转换的肌力过度，这在有这种严重疾病的儿童治疗的第二天非常常见。尽管此病人起初有严重的凝血症，并且需要新鲜冷冻血浆、浓缩的血细胞和血小板的输入，但在入院治疗的第三天，凝血症很快得以改善。同样在第3天时，该病人起初冰冷的、无血流灌注的脚开始转变为正常的粉红色，而且温暖，表明血液循环已恢复。开始应用另外的万古霉素和妥布霉素进行抗生素治疗。第4天时，他的临床状况继续改善并去除呼吸机。因此第4天全天停止机械通气，但在第5天时因出现一过性肺水肿，因此造成呼吸机停用一度中断。肺水肿被认为是第三间隙的体液重吸收和血管渗漏愈合而引起的。随后第5天继续停用呼吸机。病人低位肢端的血液循环改善明显，第8天离开PICU时，只有左足跟组织损伤明显，进行了清创术，还有左足第二趾最后进行了截断术。在这个病人住院过程中，一次偶发的一过性高血压出现后，随即对他进行CT扫描检查，发现左侧短暂性的/顶部脑血管意外(CVA),CVA大约发生在收治入PICU的当天。这次CVA对神经功能影响不明显，没有损害任何的运动、认识或感觉功能。在PICU之后，该病人进入儿科病房继续治疗。这些治疗主要包括有物理疗法、职业性治疗和加强营养。在第14天该病人出院，出院后继续进行一般恢复治疗和用康复设备的加强康复治疗。
本领域的技术人员可能会对上述的发明进行许多改良和变化。因此，只有如在附加的权利要求中出现的限定应被置于其上。
                             序列表(1)一般信息(ⅰ)申请人：Xoma公司(ⅰa)发明人：Giroir,Brett P.
           Scannon,Patrick J.(ⅱ)发明名称：杀菌的/增强通透性的蛋白质产物用于人脑膜炎球菌血症
            的治疗用途(ⅲ)序列数目：2(ⅳ)联系地址：
(A)姓名：Marshall,O’Toole,Gerstein,Murray & Borun
(B)街道：6300Sears Tower.233South Wacker Drive
(C)城市：Chicago
(D)州：  Illinois
(E)国家：美国
(F)邮政编码(ZIP):60606-6402(ⅴ)计算机可读信息：
(A)介质类质：软盘
(B)计算机：IBM PC兼容机
(C)操作系统：PC-DOS/MS-DOS
(D)软件：PatentIn Release#1.0,Version#1.25(ⅵ)当前申请数据：
(A)申请号：
(B)递交日：
(C)分类：(ⅶ)在先申请数据：
(A)申请号：
(B)递交日：
(C)分类：(ⅷ)代理人/代理机构信息：
(A)姓名：Sbarp,Jeffrey S.
(B)登记号：31,879
(C)文献/卷号：27129/33248PCT(ⅸ)通讯信息：
(A)电话：312/474-6300
(B)传真：312/474-0448
(C)电传：25-3856(2)SEQ ID NO:1的信息：(ⅰ)序列特征：
(A)长度：1813个碱基对
(B)类型：核酸
(C)链型：单链
(D)拓扑类型：线性(ⅱ)分子类型：cDNA(ⅸ)特征：
(A)名称/关键词：CDS
(B)位置：31..1491(ⅸ)特征：
(A)名称/关键词：mat_peptide
(B)位置：124..1491(ⅸ)特征：
(A)名称/关键词：misc feature
(B)其它信息：rBPI(ⅹⅰ)SE Q ID NO:1的序列描述CAGGCCTTGA GGTTTTGGCA GCTCTGGAGG ATG AGA GAG AAC ATG GCC AGG GGC         54
                             Met Arg Glu Asn Met Ala Arg Gly
                             -31 -30                 -25CCT TGC AAC GCG CCG AGA TGG GTG TCC CTG ATG GTG CTC GTC GCC ATA         102Pro Cys Asn Ala Pro Arg Trp Val Ser Leu Met Val Leu Val Ala Ile
        -20                 -15                 -10GGC ACC GCC GTG ACA GCG GCC GTC AAC CCT GGC GTC GTG GTC AGG ATC         150Gly Thr Ala Val Thr Ala Ala Val Asn Pro Gly Val Val Val Arg Ile
     -5                   1                   5TCC CAG AAG GGC CTG GAC TAC GCC AGC CAG CAG GGG ACG GCC GCT CTG         198Ser Gln Lys Gly Leu Asp Tyr Ala Ser Gln Gln Gly Thr Ala Ala Leu10                  15                  20                  25CAG AAG GAG CTG AAG AGG ATC AAG ATT CCT GAC TAC TCA GAC AGC TTT         246Gln Lys Glu Leu Lys Arg Ile Lys Ile Pro Asp Tyr Ser Asp Ser Phe
             30                  35                  40AAG ATC AAG CAT CTT GGG AAG GGG CAT TAT AGC TTC TAC AGC ATG GAC         294Lys Ile Lys His Leu Gly Lys Gly His Tyr Ser Phe Tyr Ser Met Asp
         45                  50                  55ATC CGT GAA TTC CAG CTT CCC AGT TCC CAG ATA AGC ATG GTG CCC AAT         342Ile Arg Glu Phe Gln Leu Pro Ser Ser Gln Ile Ser Met Val Pro Asn
     60                  65                  70GTG GGC CTT AAG TTC TCC ATC AGC AAC GCC AAT ATC AAG ATC AGC GGG         390Val Gly Leu Lys Phe Ser Ile Ser Asn Ala Asn Ile Lys Ile Ser Gly
 75                  80                  85AAA TGG AAG GCA CAA AAG AGA TTC TTA AAA ATG AGC GGC AAT TTT GAC         438Lys Trp Lys Ala Gln Lys Arg Phe Leu Lys Met Ser Gly Asn Phe Asp90                  95                 100                 105CTG AGC ATA GAA GGC ATG TCC ATT TCG GCT GAT CTG AAG CTG GGC AGT         486Leu Ser Ile Glu Gly Met Ser Ile Ser Ala Asp Leu Lys Leu Gly Ser
            110                 115                 120AAC CCC ACG TCA GGC AAG CCC ACC ATC ACC TGC TCC AGC TGC AGC AGC         534Asn Pro Thr Ser Gly Lys Pro Thr Ile Thr Cys Ser Ser Cys Ser Ser
        125                 130                 135CAC ATC AAC AGT GTC CAC GTG CAC ATC TCA AAG AGC AAA GTC GGG TGG         582His Ile Asn Ser Val His Val His Ile Sar Lys Ser Lys Val Gly Trp
    140                 145                 150CTG ATC CAA CTC TTC CAC AAA AAA ATT GAG TCT GCG CTT CGA AAC AAG         630Leu Ile Gln Leu Phe His Lys Lys Ile Glu Ser Ala Leu Arg Asn Lys
155                 160                 165ATG AAC AGC CAG GTC TGC GAG AAA GTG ACC AAT TCT GTA TCC TCC AAG         678Met Asn Ser Gln Val Cys Glu Lys Val Thr Asn Ser Val Ser Ser Lys170                 175                 180                 185CTG CAA CCT TAT TTC CAG ACT CTG CCA GTA ATG ACC AAA ATA GAT TCT         726Leu Gln Pro Tyr Phe Gln Thr Leu Pro Val Met Thr Lys Ile Asp Ser
            190                 195                 200GTG GCT GGA ATC AAC TAT GGT CTG GTG GCA CCT CCA GCA ACC ACG GCT          774Val Ala Gly Ile Asn Tyr Gly Leu Val Ala Pro Pro Ala Thr Thr Ala
        205                 210                 215GAG ACC CTG GAT GTA CAG ATG AAG GGG GAG TTT TAC AGT GAG AAC CAC          822Glu Thr Leu Asp Val Gln Met Lys Gly Glu Phe Tyr Ser Glu Asn His
    220                 225                 230CAC AAT CCA CCT CCC TTT GCT CCA CCA GTG ATG GAG TTT CCC GCT GCC          870His Asn Pro Pro Pro Phe Ala Pro Pro Val Met Glu Phe Pro Ala Ala
235                 240                 245CAT GAC CGC ATG GTA TAC CTG GGC CTC TCA GAC TAC TTC TTC AAC ACA          918His Asp Arg Met Val Tyr Leu Gly Leu Ser Asp Tyr Phe Phe Asn Thr250                 255                 260                 265GCC GGG CTT GTA TAC CAA GAG GCT GGG GTC TTG AAG ATG ACC CTT AGA          966Ala Gly Leu Val Tyr Gln Glu Ala Gly Val Leu Lys Met Thr Leu Arg
            270                 275                 280GAT GAC ATG ATT CCA AAG GAG TCC AAA TTT CGA CTG ACA ACC AAG TTC        1014Asp Asp Met Ile Pro Lys Glu Ser Lys Phe Arg Leu Thr Thr Lys Phe
        285                 290                 295TTT GGA ACC TTC CTA CCT GAG GTG GCC AAG AAG TTT CCC AAC ATG AAG        1062Phe Gly Thr Phe Leu Pro Glu Val Ala Lys Lys Phe Pro Asn Met Lys
    300                 305                 310ATA CAG ATC CAT GTC TCA GCC TCC ACC CCG CCA CAC CTG TCT GTG CAG        1110Ile Gln Ile His Val Ser Ala Ser Thr Pro Pro His Leu Ser Val Gln
315                 320                 325CCC ACC GGC CTT ACC TTC TAC CCT GCC GTG GAT GTC CAG GCC TTT GCC        1158Pro Thr Gly Leu Thr Phe Tyr Pro Ala Val Asp Val Gln Ala Phe Ala330                 335                 340                 345GTC CTC CCC AAC TCC TCC CTG GCT TCC CTC TTC CTG ATT GGC ATG CAC        1206Val Leu Pro Asn Ser Ser Leu Ala Ser Leu Phe Leu Ile Gly Met His
            350                 355                 360ACA ACT GGT TCC ATG GAG GTC AGC GCC GAG TCC AAC AGG CTT GTT GGA        1254Thr Thr Gly Ser Met Glu Val Ser Ala Glu Ser Ash Arg Leu Val Gly
        365                 370                 375GAG CTC AAG CTG GAT AGG CTG CTC CTG GAA CTG AAG CAC TCA AAT ATT        1302Glu Leu Lys Leu Asp Arg Leu Leu Leu Glu Leu Lys His Sar Asn Ile
    380                 385                 390GGC CCC TTC CCG GTT GAA TTG CTG CAG GAT ATC ATG AAC TAC ATT GTA        1350Gly Pro Phe Pro Val Glu Leu Leu Gln Asp Ile Met Asn Tyr Ile Val
395                 400                 405CCC ATT CTT GTG CTG CCC AGG GTT AAC GAG AAA CTA CAG AAA GGC TTC        1398Pro Ile Leu Val Leu Pro Arg Val Asn Glu Lys Leu Gln Lys Gly Phe410                 415                420                 425CCT CTC CCG ACG CCG GCC AGA GTC CAG CTC TAC AAC GTA GTG CTT CAG        1446Pro Leu Pro Thr Pro Ala Arg Val Gln Leu Tyr Asn Val Val Leu Gln
            430                 435                 440CCT CAC CAG AAC TTC CTG CTG TTC GGT GCA GAC GTT GTC TAT AAA            1491Pro His Gln Asn Phe Leu Leu Phe Gly Ala Asp Val Val Tyr Lys
        445                 450                 455TGAAGGCACC   AGGGGTGCCG   GGGGCTGTCA   GCCGCACCTG   TTCCTGATGG   GCTGTGGGGC      1551ACCGGCTGCC   TTTCCCCAGG   GAATCCTCTC   CAGATCTTAA   CCAAGAGCCC   CTTGCAAACT      1611TCTTCGACTC   AGATTCAGAA   ATGATCTAAA   CACGAGGAAA   CATTATTCAT   TGGAAAAGTG      1671CATGGTGTGT   ATTTTAGGGA   TTATGAGCTT   CTTTCAAGGG   CTAAGGCTGC   AGAGATATTT      1731CCTCCAGGAA   TCGTGTTTCA   ATTGTAACCA   AGAAATTTCC   ATTTGTGCTT   CATGAAAAAA      1791AACTTCTGGT   TTTTTTCATG   TG                                                     1813(2)SEQ ID NO:2的信息：(ⅰ)序列特征：
(A)长度：487个氨基酸
(B)类型：氨基酸
(D)拓扑类型：线性(ⅱ)分子类型：蛋白质(ⅹⅰ)SE Q ID NO:2的序列描述
Met Arg Glu Asn Met Ala Arg Gly Pro Cys Asn Ala Pro Arg Trp Val
-31 -30                 -25                 -20
Ser Leu Met Val Leu Val Ala Ile Gly Thr Ala Val Thr Ala Ala Val
-15                 -10                  -5                   1
Asn Pro Gly Val Val Val Arg Ile Ser Gln Lys Gly Leu Asp Tyr Ala
              5                  10                  15
Ser Gln Gln Gly Thr Ala Ala Leu Gln Lys Glu Leu Lys Arg Ile Lys
         20                  25                  30
Ile Pro Asp Tyr Ser Asp Ser Phe Lys Ile Lys His Leu Gly Lys Gly
     35                  40                  45
His Tyr Ser Phe Tyr Ser Met Asp Ile Arg Glu Phe Gln Leu Pro Ser
 50                  55                  60                  65
Ser Gln Ile Ser Met Val Pro Asn Val Gly Leu Lys Phe Ser Ile Ser
                 70                  75                  80
Asn Ala Asn Ile Lys Ile Ser Gly Lys Trp Lys Ala Gln Lys Arg Phe
             85                  90                  95
Leu Lys Met Ser Gly Asn Phe Asp Leu Ser Ile Glu Gly Met Ser Ile
        100                 105                 110
Ser Ala Asp Leu Lys Leu Gly Ser Asn Pro Thr Ser Gly Lys Pro Thr
    115                 120                 125
Ile Thr Cys Ser Ser Cys Ser Ser His Ile Asn Ser Val His Val His
130                 135                 140                 145Ile Ser Lys Ser Lys Val Gly Trp Leu Ile Gln Leu Phe His Lys Lys
            150                 155                 160Ile Glu Ser Ala Leu Arg Asn Lys Met Asn Ser Gln Val Cys Glu Lys
        165                 170                 175Val Thr Asn Ser Val Ser Ser Lys Leu Gln Pro Tyr Phe Gln Thr Leu
    180                 185                 190Pro Val Met Thr Lys Ile Asp Ser Val Ala Gly Ile Asn Tyr Gly Leu
195                 200                 205Val Ala Pro Pro Ala Thr Thr Ala Glu Thr Leu Asp Val Gln Met Lys210                 215                 220                 225Gly Glu Phe Tyr Ser Glu Asn His His Asn Pro Pro Pro Phe Ala Pro
            230                 235                 240Pro Val Met Glu Phe Pro Ala Ala His Asp Arg Met Val Tyr Leu Gly
        245                 250                 255Leu Ser Asp Tyr Phe Phe Asn Thr Ala Gly Leu Val Tyr Gln Glu Ala
    260                 265                 270Gly Val Leu Lys Met Thr Leu Arg Asp Asp Met Ile Pro Lys Glu Ser
275                 280                 285Lys Phe Arg Leu Thr Thr Lys Phe Phe Gly Thr Phe Leu Pro Glu Val290                 295                 300                 305Ala Lys Lys Phe Pro Asn Met Lys Ile Gln Ile His Val Ser Ala Ser
            310                 315                 320Thr Pro Pro His Leu Ser Val Gln Pro Thr Gly Leu Thr Phe Tyr Pro
        325                 330                 335Ala Val Asp Val Gln Ala Phe Ala Val Leu Pro Asn Ser Ser Leu Ala
    340                 345                 350Ser Leu Phe Leu Ile Gly Met His Thr Thr Gly Ser Met Glu Val Ser
355                 360                 365Ala Glu Ser Asn Arg Leu Val Gly Glu Leu Lys Leu Asp Arg Leu Leu370                 375                 380                 385Leu Glu Leu Lys His Ser Asn Ile Gly Pro Phe Pro Val Glu Leu Leu
            390                 395                 400Gln Asp Ile Met Asn Tyr Ile Val Pro Ile Leu Val Leu Pro Arg Val
        405                 410                 415Asn Glu Lys Leu Gln Lys Gly Phe Pro Leu Pro Thr Pro Ala Arg Val
    420                 425                 430Gln Leu Tyr Asn Val Val Leu Gln Pro His Gln Asn Phe Leu Leu Phe
435                 440                 445Gly Ala Asp Val Val Tyr Lys450                 455

Claims (7)

1．一种治疗脑膜炎球菌血症的方法，其包括向患有脑膜炎球菌血症的病人施用有效治疗剂量的一种杀菌的/增强通透性的(BPI)蛋白质产物的步骤。
2．权利要求1的方法，其中BPI蛋白质产物是分子量大约为21KD-25KD的BPI蛋白质产物的一种氨基端片段。
3．权利要求1的方法，其中BPI蛋白质产物是rBPI23或其二聚体形式。
4．权利要求1的方法，其中BPI蛋白质产物是rBPI21。
5．权利要求1的方法，其中BPI蛋白质产物与其它治疗剂同时施用。
6．治疗人脑膜炎球菌血症的药物制备中BPI蛋白质产物的用途。
7．根据权利要求6的用途，其中BPI蛋白质产物选自分子量大约为21KD-25KD的BPI蛋白质产物的氨基端片段、rBPI23或其二聚体形式和rBPI21。
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