CN1245423A - 采用吸入法治疗肿瘤的制剂和方法 - Google Patents
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Abstract
一种通过采用吸入法给予药学上有效量的高毒性组合物来治疗肿瘤如癌的制剂、方法和器具,其中,该组合物为未包于胶囊内的抗肿瘤药物。
Description
本申请要求1996年12月30日提交的美国临时申请No.60/033,789的权利。
本发明涉及通过高毒性或起疱性抗癌药物的肺部给药来治疗肿瘤,特别是呼吸道肿瘤(如肺癌和头颈癌)的制剂和方法。此外,本申请还公开了采用作为非起疱剂的抗肿瘤药物来治疗肿瘤的一些新的制剂和方法。
癌是造成世界范围内的死亡的一个主要原因。特别是肺癌,它是最为盛行前3种癌之一,其存活率很低(约13%的5年存活率)。尽管目前有许多治癌药物,但都难以,甚至对某些类型的癌症几乎不可能提高治愈率或存活率。不能成功的原因有很多,但其中一个原因是不能将充足数量的药物运送到肿瘤又不会在患者身上造成虚弱和危及生命的毒性。实际上,大部分用于治疗癌症的化学治疗药物对正常的组织和肿瘤组织都是高毒性的。
通常在对癌症的治疗中通过静脉内途径进行给药,它使整个身体都与药物发生接触。所选择的剂量能破坏肿瘤细胞,但这些剂量也会破坏正常的细胞。结果是,患者通常经受了严重的毒性副作用。例如,可能会造成使患者的抗感染能力降低和肿瘤扩散的骨髓抑制。还有其它危及生命的作用,如由抗肿瘤药物引起的肝脏毒性、肾脏毒性、肺毒性、心脏毒性、神经毒性和胃肠毒性。这些抗肿瘤药物也可以造成其它的副作用,如秃头症、口炎和膀胱炎,这些作用不会危及人的生命,但是其严重性足以影响患者的生活质量。而且,需要重点指出的是,这些毒性在同等程度上与所有抗肿瘤药物无关,而是由于药物的系统运送所造成的。
虽然骨髓抑制通常与大部分的抗癌药物有关,由于不同的抗癌药物作用的机理或它们在身体中的分布、代谢和从人体排泄的途径不同,各种药物在数量上和质量上都表现出某些不同的毒性曲线。例如,已知蒽环型药如阿霉素、表柔比星和伊达比星能引起严重的心脏毒性。此外,阿霉素在被渗出时会导致组织严重的渐进性坏死。已知顺铂疗法会造成肾脏毒性;长春新碱会造成神经毒性,博来霉素和丝裂霉素会导致肺毒性,环磷酰胺造成膀胱炎而5-氟尿嘧啶造成大脑分裂(参见Cancer Chemotherapy:Principles and Practice,BA Shabner和J.M.Collings,eds.J.B.Lippincott Co.,Philadelphia,1990)。
作用机理和药代动力学特性的不同部分地决定了各种针对不同肿瘤类型的抗癌药物的效力,从而表现出多种生物行为。
已进行过一些尝试以将抗癌药物直接运至肿瘤或到达肿瘤区域来使正常组织尽可能地减少与药物的接触。例如采用这种局部疗法治疗肝癌:通过将药物直接供给肝动脉以使全身剂量进入肝脏而减少了进入人体其它部位的数量。为治疗泌尿膀胱癌,将抗癌药物通过尿道直接滴注至膀胱,使之在一段时间内保持与肿瘤的接触然后将其排出。其它局部疗法的实例包括将抗癌药物运送至腹膜腔以对已在该区域形成或转移的癌进行治疗。其它的抗癌药物的靶向作用的方法包括使药物与抗体发生结合,这些抗体寻找到该药并将其直接运送到癌细胞。
在1968年,Shevchenko,I.T.,(Neoplasma 15,4,1968)第419-426页报道了结合采用化学治疗药剂的吸入法、放射疗法和氧吸入法对病情进展的支气管癌进行治疗。所报道的化学治疗药剂为benzotaph、噻替派、环磷酰胺和环磷酰胺,它们是通过吸入器以气溶胶方式应用的。这种三种治疗的结合使58例被治疗的患者中有8例的肿瘤消失,而有6例的肿瘤显著减小。这项研究没有包括对照组。
在1970年,Sugawa,I.(Ochanoizu Med.J.;Vol.18;N.3;(1970),第103-114页,报道了采用丝裂霉素-C对转移性肺癌进行治疗的试验。据说接受治疗的四个患者之一表现出某些改善。吸入丝裂霉素-C似乎也能抑制兔子身上静脉内接种的肿瘤的生长;而在大鼠身上结果似乎更为不确定。进行试验的目的在于确定在支气管内灌输多种药物后对呼吸道的毒性作用。给予健康动物的药物包括:噻替派(大鼠)、色霉素A3(阿布拉霉素B)(大鼠)、环磷酰胺(大鼠和兔)、5-氟尿嘧啶(大鼠和兔)、丝裂霉素-C(大鼠、兔和狗)。这些试验的结果显示:5-FU和环磷酰胺只造成轻微的炎症;噻替派造成了支气管阻塞;阿布拉霉素B和丝裂霉素-C造成了最为严重的后果。在兔和狗身上对丝裂霉素-C和阿布拉霉素B的毒性作用进行了研究。
在1983年,Tatsumura等(Jap.J.Cancer Cln.,Vol.29,pp.765-770)报道了如果通过烟雾化的方法将抗癌药物氟尿嘧啶(5-FU,MW=130)直接给予肺则能有效地治疗一小组人患者身上的肺癌。他们称这种治疗为喷雾作用化学疗法。Tatsamura等(1993)(Br.J.Cancer,Vol.68(6):pp.1146-1149)还指出5-FU不会导致对肺的毒性。该发现并没有完全出乎意料,因为5-FU的分子量很小且不与蛋白质紧密结合。因此,它能快速地通过肺而减少了造成局部毒性的机会。而且,5-FU被认为是一种在对组织进行直接用药时毒性最低的抗癌药物。实际上,将5-FU用作一种治疗光化性角化病的局部用药物,为治疗这种疾病,将5-FU大量地每天两次用于脸部的损伤。这种治疗可持续高达四周。而且,由于5-FU从胃肠道被吸收得很少,几乎不用担心被不注意地吞下而从肠子进入血流的药物数量。已熟知大部分用于肺的烟雾化药物被吞下。
另外的报道包括通过气管内运送将β-阿糖胞苷(Ara-C,阿糖胞苷,MW=243)给予大鼠呼吸系统的应用。包在脂质体胶囊内的和游离的Ara-C是以药团的形式通过气管内滴注给予大鼠的。包于胶囊内的Ara-C在肺部停留的时间长,而不与蛋白质高度结合的游离的Ara-C很快地从肺被清除。游离的Ara-C快速地扩散通过肺粘膜并进入到体循环。该论文表明,包于脂质胶囊内的药物可能是一种在肺内产生局部药理学作用而在其它的组织中不产生相反的副作用的方法。但是,药团给药会造成多病灶的集中的药物袋。参见下列文章:H.N.MacCullough等,JNCI,Vol.63,No.3,Sept.,pp.727-731(1979)和R.L.Juliano等,J.Ph.&Exp.Ther.,Vol.214,No.2,pp.381-387(1980)。
此外的报道包括在已被通过气道植入FM3A细胞(鼠乳房肿瘤细胞)的小鼠身上进行顺铂(MW=300)吸入化学疗法的应用。据报道,与未被治疗的对照组相比,在统计学意义上,与顺铂接触的吸入组的肺部肿瘤较小并且该组能存活更长的时间。参见A.Kinoshita,“顺铂吸入化学疗法对气道植入FM3A细胞后的小鼠的作用的研究”,J.Jap.Soc.Cancer Ther.28(4):pp.705-715(1993)。
在Rosenberg的美国专利5,531,219中,该专利说明书阐述了阿霉素、5-FU、硫酸长春碱或氨甲蝶呤与肺部注入的液态碳氟化合物结合的应用。建议将患者进行定位以使肿瘤影响的区域处于引力的最小点从而使具有较低蒸气压的液态全氟化碳选择性蓄积在该区域的周围,而接着将药物灌注到液态全氟化碳池中。本发明避免了将患者进行定位的问题进而无需Rosenberg用到的液态碳氟化合物。
在Desai等人的美国专利5,439,686中,公开了其中的药学活性药剂被包裹在聚合外壳中给予患者的组合物。所列出能够采用该发明组合物的给药途径之一是吸入法。在所列的药学活性药剂中,在该发明中具有潜在用途的为抗癌药剂如紫杉酚和阿霉素。似乎没有做过采用吸入给药途径的试验。
虽然已将一些抗肿瘤药物给予动物和人用于治疗肺和呼吸系统的肿瘤,由于各类抗癌药物的作用机理、毒性曲线以及迄今所知的特征的不同而不可能根据先前的不同类型的不同药物的吸入结果来预知某种特定药物是有效的还是有毒的。而且,以前的报道采用了很不精确的运送药物的手段并且在将所测定的药物剂量以平均分布的方式运送到整个呼吸道的方面不一致。本发明提供了预测和选择包括高毒性化学治疗化合物在内的、适于对肿瘤疾病进行吸入治疗的药物的方法,以及实际上将具体测定的剂量分布在预先选择的呼吸道区域的方法。
本申请人现已证明,可以通过吸入法将各类抗癌细胞毒性药物如蒽环型药(阿霉素)、抗微管药剂如长春花生物碱类(长春新碱)和紫杉烷类如紫杉酚进行直接给药而不会对肺或其它机体器官造成严重的毒性。该发现是令人惊讶的,因为那些给患者服用细胞毒素如阿霉素的人已熟知如果让这种药物被运送到静脉外则会造成皮肤和下方组织的严重溃疡。药物在外渗后继续作用于组织直至需要对发生外渗的肢体采取切除手术。这种毒性太严重性了,考虑到这种危险,在the Physicians Desk Reference中关于阿霉素(和其它一些类似的起疱性药物)的开药信息中,含有“Box Warning”。因此,本发明提供了一种有效的对包括高毒性药剂如阿霉素在内的化学治疗药剂进行给药同时又使上述的主要副作用降至最小的方法。
广义上,本发明的一种实施方案包括采用吸入法对肿瘤患者进行治疗的制剂,该制剂包括:安全而有效量的起疱剂和药学上可接受的载体,优选的起疱剂基本上不表现出肺毒性。在该实施方案的一方面,该起疱剂一般为中度起疱剂如紫杉酚或卡铂。对这种中度起疱剂的一种描述包括未包于胶囊内的抗癌药物,其中,当将0.2ml的药物以人体肠胃外用药的临床浓度皮内注射给大鼠时:(a)在皮内注射的14天后形成面积至少为20mm2的损伤;和(b)至少有50%的受试大鼠具有这种大小的损伤。这种广义实施方案的另一方面一般包括一种本身为重度起疱剂的起疱剂,如阿霉素、长春新碱和长春瑞宾。被治疗的肿瘤一般为肺肿瘤、头颈肿瘤、或其它系统肿瘤。该药物可以呈液体、粉末、液态气溶胶或粉状气溶胶形式。该患者一般为哺乳动物如家畜或人。该实施方案的另一方面包括药物如依托泊甙和载体如DMA的制剂。一般来说,该重度起疱剂为蒽环型药如表柔比星、柔红霉素、甲氧基吗啉代阿霉素、氰基吗啉基阿霉素、阿霉素或伊达比星;或长春花生物碱如长春新碱、长春瑞宾、长春瑞宾、长春地辛或长春碱。在另一种制剂中,该药物一般为氮芥、光神霉素、更生霉素、比生群或安吖啶。该制剂一般可包括紫杉烷如紫杉酚、它的衍生物等等。以下的表格和正文给出了一般的动物和人的剂量。
本发明的一个进一步的广义的实施方案包括采用吸入法对肿瘤患者进行治疗的制剂,该制剂包括:安全而有效量的未包于胶囊内的抗肿瘤药物和有效量的药学上可接受的载体,该抗肿瘤药物的分子量大于350,并且基本上不表现出肺毒性。用该制剂进行治疗的肿瘤一般为肺肿瘤、头颈肿瘤、或系统肿瘤。在该制剂中所用的药物是液体、粉末、液态气溶胶或粉状气溶胶的形式。该药物的蛋白质结合亲合力一般为25%或50%或更大。而且一般来说该药物可具有较高的分子量,如大于400、450或500道尔顿。在下面的表格和正文中给出了动物和人的典型剂量。
在本发明的进一步实施方案中,公开了采用吸入法对肿瘤患者进行治疗的制剂,该制剂包括:存在于有效量的赋形剂内的安全而有效量的紫杉烷,所述赋形剂包括聚乙二醇(PEG)和一种醇。一般来说,该制剂还可含有酸,该酸以有效地稳定该紫杉烷的数量存在。该醇一般为乙醇,而酸为无机酸如HCl或有机酸如柠檬酸等。在一些常用的制剂中,紫杉烷为紫杉酚而该制剂含有约8%-40%的聚乙二醇、约90%-60%的醇和约0.01%-2%的酸。在下面的表格和正文中给出了动物和人的典型剂量。
另一个实施方案提供了采用吸入法对肿瘤患者进行治疗的制剂,该制剂包括:安全而有效量的药物和安全而有效量的药学上有效的载体,所述药物选自卡氮芥、氮烯米胺、苯丙氨酸氮芥、6-巯基嘌呤、米托蒽醌、依索比星、替尼泊甙、阿克拉霉素、普卡霉素、链佐星和美诺立尔,其中,该药物基本上不表现出肺毒性。
更进一步的实施方案提供了采用吸入法对肿瘤患者进行治疗的制剂,该制剂包括:安全而有效量的药物和安全而有效量的药学上有效的载体,所述药物选自雌莫司汀磷酸盐、格尔德霉素、薯司他丁、苏拉明、羧基氨基-三唑;onconase、和SU101及其活性代谢物SU20,其中该药物基本上不表现出肺毒性。
仍进一步的实施方案提供了一种采用吸入法对肿瘤患者进行治疗的制剂,该制剂包括:安全而有效量的依托泊甙和有效量的DMA载体。下面的表格和正文给出了动物和人的典型剂量。
另一种实施方案包括一种采用吸入法对肿瘤患者进行治疗的制剂,该制剂包括:处于含水载体中的9-氨基喜树碱的微悬浮液。下面的表格和正文给出了动物和人的典型剂量。
本发明的进一步的广义实施方案包括对肿瘤患者进行治疗的制剂,该制剂包括:采用吸入法给予该患者(1)有效量的高毒性的抗肿瘤药物;和(2)有效量的化学保护剂,其中该化学保护剂降低或消除该患者身上由于服用该高毒性抗肿瘤药物而引起的毒性作用。一般该化学保护剂降低或消除了患者的系统毒性,和/或降低或消除了患者的呼吸道毒性。一般来说,该制剂含有化学保护剂如地拉佐生(ICRF-187)、美司钠(ORG-2766)、ethiofos(WR2721)或其混合物。该化学保护剂可以在该抗肿瘤药物给药之前、之后或给药期间给予。与该化学保护剂一起使用的抗肿瘤药物可以是非起疱剂、中度起疱剂或重度起疱剂。和有用的化学保护剂一起的这些药物一般为博来霉素、阿霉素和丝裂霉素-C。
本发明一般还包括一种治疗肿瘤患者的方法,该方法包括:采用吸入法给予该患者(1)有效量的高毒性抗肿瘤药物;和(2)有效量的化学保护剂,其中,该化学保护剂降低或消除患者身上的由于服用该高毒性抗肿瘤药物而造成的毒性作用。一般该化学保护剂降低或消除患者的系统毒性,和/或降低或消除患者的呼吸道毒性。一般化学保护剂可以是地拉佐生(ICRF-187)、美司钠(ORG-2766)、ethiofos(WR2721)或其混合物。该化学保护剂可以在该抗肿瘤药物给药之前、之后或给药期间给予。该抗肿瘤药物一般是非起疱剂、中度起疱剂或重度起疱剂。该抗肿瘤药物一般包括博来霉素、阿霉素和丝裂霉素-C。
本发明的另一个实施方案包括一种治疗肿瘤患者的方法,该方法包括:采用吸入法给予该患者安全而有效量的未包于胶囊内的抗肿瘤药物,该药物选自抗肿瘤药物,其中当0.2ml的该药物以人体IV用药的临床浓度对大鼠进行皮内注射时:(a)在皮内注射的14天后产生面积大于20mm2的损伤;和(b)至少50%的受试大鼠具有这些损伤。在一些典型实施方案中,当药物为阿霉素或硫酸长春碱时,该药物是在不存在全氟化碳的情况下被吸入的。被治疗的典型疾病包括肿瘤如肺肿瘤、头颈肿瘤或其它系统肿瘤。一般可将该药物以液态气溶胶或粉状气溶胶的方式吸入。哺乳动物和人一般是采用这种方法进行治疗的典型患者。该药物一般可选自阿霉素、柔红霉素、甲氧基吗啉代阿霉素、表柔比星、氰基吗啉基阿霉素和伊达比星。当该药物为长春花生物碱时,它一般选自长春新碱、长春瑞宾、长春地辛和长春碱。其它有用的药物一般包括烷基化剂氮芥、光神霉素和更生霉素。进一步其它的有用药物一般包括比生群和安吖啶。该药物一般可以为紫杉烷如doxitaxel或紫杉酚。
本发明的另一个实施方案包括一种治疗肿瘤患者的方法,该方法包括:采用吸入法给予患者有效量的高毒性未包于胶囊内的抗肿瘤药物,其中该药物的分子量大于350,而该药物基本上没有肺毒性。该肿瘤一般为肺肿瘤、头颈肿瘤或系统肿瘤。该药物可以液态气溶胶或以粉状气溶胶的形式被吸入。一般该药物的蛋白质结合亲合力为25%、50%或更大。一方面,该药物一般选自阿霉素、表柔比星、柔红霉素、甲氧基吗啉代阿霉素、氰基吗啉基阿霉素和伊达比星。如果该药物为阿霉素或长春花生物碱,则它一般是在不存在全氟化碳的情况下给予的。该长春花生物碱一般选自长春新碱、长春瑞宾、长春地辛和长春碱。典型的烷基化剂型药物包括氮芥、光神霉素、更生霉素。其它拓扑异构酶II抑制剂包括比生群或安吖啶。
另一种实施方案包括一种治疗肿瘤患者的方法,该方法的步骤为:采用吸入法给予该患者有效量的抗肿瘤药物;和肠胃外给予该患者药学上有效量的相同和/或不同的抗肿瘤药物。还可以对该患者进行一种或多种辅助治疗,这些治疗包括放射治疗、免疫治疗、基因治疗、化学保护药物治疗。
进一步的实施方案包括一种治疗肿瘤患者的方法,该方法包括下列步骤:采用吸入法给予该患者有效量的抗肿瘤药物;和通过分离器官灌注法给予该患者有效量的相同和/或不同的抗肿瘤药物。还可以对该患者进行一种或多种辅助治疗,这些治疗包括放射治疗、免疫治疗、基因治疗和化学保护药物治疗。
进一步的实施方案包括一种治疗肺肿瘤患者的方法,该方法的步骤为:(1)选取一种或多种抗肿瘤药物,该抗肿瘤药物能有效治疗该肿瘤并且在肺粘膜上具有足够的驻留时间以对肺肿瘤发挥有效的治疗;和(2)采用未包于胶囊内的方式通过吸入法给予该患者该药物。一般来说,当以人体肠胃外用药的临床浓度将0.2ml的这些药物中的至少一种对大鼠进行皮内注射时:A.在皮内注射的14天后产生面积大于20mm2的损伤;和B.至少50%的受试大鼠具有这些损伤。一般来说,所选择的药物至少一种的分子量大于350。
更进一步的实施方案包括一种应用方法,该方法包括以下步骤:采用吸入法给予哺乳动物一种或多种未包于胶囊内的高毒性抗癌药物,其中,这些药物中至少一种含有重度起疱剂。
另一个实施方案是一种采用吸入法治疗肿瘤患者的器具,该器具是喷雾器和治疗肿瘤的制剂的结合,该制剂含有:(1)未包于胶囊内的抗肿瘤药物,和(2)药学上可接受的载体;其中,当以人体IV用药的临床浓度将0.2ml的该制剂皮内注射给大鼠时:(a)在该皮内注射14天后造成面积大于约20mm2的损伤;和(b)至少50%的受试大鼠具有这些损伤。另一种实施方案包括一种制剂,该制剂被皮内注射30天后会造成面积大于约10mm2的损伤;和至少约50%的受试大鼠具有这些持续较长时间的损伤。该制剂一般包括蒽环型药。蒽环型药可选自表柔比星、柔红霉素、甲氧基吗啉代阿霉素、氰基吗啉基阿霉素、阿霉素和伊达比星。该制剂一般还含有长春花生物碱。长春花生物碱可选自长春新碱、长春瑞宾、长春瑞宾、长春地辛和长春碱。备选地,该制剂可含有起疱剂,该起疱剂选自氮芥、光神霉素、更生霉素;或含有比生群或安吖啶。该制剂一般还含有紫杉烷,而紫杉烷一般为紫杉酚或doxytaxel。
本发明的另一个实施方案包括一种给予患者气溶胶的吸入口罩,该口罩包括:用于封住患者的口和鼻的装置,该装置具有开口端和封闭端,该开口端适于盖在患者的口和鼻上;在该封闭端中的适于插入鼻出口管和口吸入管的上方和下方开口;与该上方开口相连的该鼻出口管,它适于接受从该患者鼻中呼出的呼气;在该鼻管中的一个适于允许呼出但不允许吸入的单向阀门;具有外端和内端的口吸入管,该口吸入管经由该下方开口被部分插入,该内端延伸至患者口的后方为止,该吸入管端被切削成一定的角度以使其下段与上段相比更深入地延伸至患者口内并且该吸入管端适于吻合患者口后方的弯曲度;以及与该口吸入管的外端相连接的y-接头。该口罩一般含有存在于该吸入管内的中度起疱剂或重度起疱剂。
图1显示了通过静脉内(IV)(圆形)和肺吸入途径(IH)(正方形)给予阿霉素的狗#101的血浆药物浓度时间曲线。垂直的Y刻度为以ng/ml为单位的循环系统的药物浓度,而水平的X刻度为以小时为单位的治疗后的时间。
图2显示了通过静脉内(IV)(圆形)和肺吸入途径(IH)(正方形)给予阿霉素的狗#102的血浆药物浓度时间曲线。垂直的Y刻度为以ng/ml为单位的循环系统的药物浓度,而水平的X刻度为以小时为单位的治疗后的时间。
图3显示了通过静脉内(IV)(圆形)和肺吸入途径(IH)(正方形)给予阿霉素的狗#103的血浆药物浓度时间曲线。垂直的Y刻度为以ng/ml为单位的循环系统的药物浓度,而水平的X刻度为以小时为单位的治疗后的时间。
图4显示了用于实施例3中采用吸入法对狗进行给药的肺运送器具的配置示意图。
图5显示了用于实施例4中采用吸入法对狗给予高剂量和多剂量药物的肺运送器具的配置示意图。
图6显示了用于采用吸入法对哺乳动物如狗进行给药的口罩的详细示意图。
图7显示了根据本发明的用于抗癌药物给药的可携带装置的示意图。
通过肺途径采用吸入法来运送抗肿瘤药物对于通过各种注射方法进行给药而言,尤其是对于那些以慢性或重复给药方式给予的药物来说是一个诱人的替代方法。引起这种关注的一个原因是药物的毒性,尤其是细胞毒性,其代表物有烷基化剂、紫杉烷、长春花生物碱、铂配合物、蒽环型药和其它被认为尤其在循环系统以外给药时具有特定毒性的药物。
广义上,本发明人已发现可以通过吸入法将高毒性、起疱性和先前未知的非起疱性抗肿瘤药物有效地给予需要进行肿瘤或癌症治疗的患者。这种途径对于治疗肺系统的肿瘤或癌尤其有效,因为高毒性的药物被直接运送到需要它们的部位,使局部的剂量远远大于通过常规的IV运送而获得的剂量。本文所用的呼吸道包括口和鼻-咽、气管-支气管和肺区域。该肺区域被定义为包括上和下支气管、细支气管、末端细支气管、呼吸细支气管和肺泡。
对头、颈和呼吸道肿瘤进行吸入疗法的一个重要的优点在于使得在给予大剂量的药物之后药物与身体其它部位的接触得到了控制,因而减少了经常与高剂量高毒性抗肿瘤药物系统给药有关的不利的副作用,而对肿瘤部位提供的剂量则得到显著的增加。这些毒性作用包括例如:心脏毒性、骨髓抑制、血小板减小症、肾脏毒性和肝脏毒性,这些毒性作用经常危及生命。这些毒性作用很严重,常常使患者由于系统给药的药物的作用而不是因为被治疗的疾病而死亡。
广义上,本发明所用的起疱剂包括化学治疗剂,这些化学治疗剂是有毒的而且如果药物外渗会导致对邻近组织的持久损伤。如果不注意将起疱剂送到静脉以外,则该起疱剂可能会造成疼痛、细胞损伤,包括蜂窝组织炎、组织破坏(坏死)以及持久溃疡的形成和组织腐肉形成,这些损伤可能是广泛性的并可能需要进行皮肤移植。在极端的情况下,起疱剂如阿霉素的外渗需要将被感染的区域切除或将被感染的肢体进行截肢。抗肿瘤化学治疗剂(一般为可接受的起疱剂)的实例包括烷基化剂如氮芥、更生霉素、光神霉素;拓扑异构酶II抑制剂如比生群、阿霉素(亚德里亚霉素)、柔红霉素、更生霉素、安吖啶、表柔比星、柔红霉素和伊达比星;微管蛋白抑制剂如长春新碱、长春碱和长春地辛;和雌莫司汀。在表1中可找到起疱剂的部分清单。
在另一种实施方案中,本文中较狭窄使用的起疱剂包括在大鼠身上形成损伤的药物,其中,在0.2ml的药物被皮内注射14天以后,平均损伤大小为其面积大于约20mm2,并且50%或更多的动物具有这种大小的损伤。皮内注射的药物浓度为制造商推荐的用于人体的临床浓度,在Physicians Desk Reference,1997(或该参考书的更近期版本)或其它健康专家的药物手册推荐了该剂量。如果没有制造商的推荐(例如由于该药物是新的)并且在Physicians DeskReference或类似的健康专家的药物手册也没有推荐这种剂量,那么可以采用其它的近期药物文献。如果有多种推荐的临床浓度,则采用最高推荐浓度。本文中所用的损伤意思是开放性溃疡或皮肤的脱落暴露出下方组织。
在本发明的更进一步的实施方案中,将0.2ml的高毒性抗癌药物(起疱剂)以推荐给人的剂量(如上所述)对大鼠进行皮内给药,所用浓度使上述损伤大小维持较长的时间。也就是说,这些大于约10mm2的损伤在至少50%或更多的动物身上保持高达至少30天。
非起疱剂一般还具有刺激性并造成疼痛,但除了例外的情况以外一般不会造成持久的溃疡或组织脱落。实例包括烷基化剂如环磷酰胺、博来霉素(争光霉素)、卡氮芥和氮烯米胺;DNA交联剂如噻替派、顺铂、苯丙氨酸氮芥(L-PAM);抗代谢物如阿糖胞苷、氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)和6-巯基嘌呤(6MP);拓扑异构酶II抑制剂如米托蒽醌;表鬼臼毒素如依托泊甙(VP-16)和替尼泊甙(VM-26);激素药剂如雌激素、糖皮质激素、孕酮和抗雌激素;以及混杂药剂如天冬酰胺酶和链佐星。
以下如表1-起疱剂/非起疱剂药物活性提供了常规的可接受成为起疱剂或非起疱剂的物质的清单。
表1
起疱剂/非起疱剂药物活性
种类 | 起疱剂 | 非起疱剂 |
烷基化剂 | 氮芥a,c,d,e* | 环磷酰胺(环磷氮芥)b |
丝裂霉素-Ca,c,e* | 博来霉素(争光霉素)b,e | |
更生霉素d,e* | 卡氮芥a,b,d | |
光神霉素d(普卡霉素) | 光神霉素a,b(普卡霉素) | |
氮烯米胺a,b,e | ||
DNA交联剂 | 噻替派b | |
顺铂b,e | ||
苯丙氨酸氮芥(L-PAM)b | ||
抗代谢物 | 阿糖胞苷(ARA C)b | |
氟尿嘧啶(5FU)b,d,e | ||
甲氨蝶呤(MTX)b | ||
6-巯基嘌呤(6MP)b | ||
拓扑异构酶II抑制剂 | 比生群c,e*(蒽) | 米托蒽醌b,e(蒽) |
更生霉素a,c | 依索比星e | |
阿霉素a,b,c,d,e(蒽环型药) | 依托泊甙(VP-16)a,b,e(表鬼臼毒素) | |
氰基吗啉基阿霉素e* | 替尼泊甙(VM-26)a,b,e(表鬼臼毒素) | |
安吖啶a,c,e* | ||
表柔比星c,e* | ||
柔红霉素c,d,e* | ||
伊达比星a,e* | ||
脂质体蒽环型药e | ||
激素药剂 | 雌激素b | |
糖皮质激素b | ||
孕酮b | ||
抗雌激素b | ||
微管蛋白抑制剂 | 长春碱a,d,e* | |
长春新碱a,d,e* | ||
长春瑞宾e* | ||
长春地辛a,e* | ||
紫杉酚c, | 紫杉酚e,f | |
混杂的 | 天冬酰胺酶b(酶) | |
阿克拉霉素e | ||
链佐星a,b | ||
美诺立尔e |
a-根据美国专利5,602,112
b-Dorr,R.T.等人,抗癌药剂顺铂、苯丙氨酸氮芥和米托蒽醌不具有实验性起疱剂活性,Cancer Chemother.Pharmacol.,Vol.16.1986,pp.91-94
c-根据Bicher,A.等人,紫杉酚给药后灌输部位软组织的损伤,Cancer,Vol.76,No.1,July 1,1995,,pp.116-120。
d-Rudotph,R等人,化学治疗药剂外渗损伤的病因学及其治疗:评论文章;Journal of Clinical Oncology,Vol.5;No.7;July1987;pp.1116-1126
e-Bertelli,G.,细胞毒性药物外渗的预防和治疗,DrugSafety,12(4)1995;pp.245-255。在临床或实验的至少一种情况下报道了所列的药物在发生意外外渗之后造成了组织坏死。
符号:*=起疱剂,在发生外渗后对局部组织损伤具有最大潜力的药物。
f-癌,R.T.,通讯,作者回答,Cancer,pp.226。
一般地,本发明的实施方案采用高毒性的抗肿瘤药物,该抗肿瘤药物具有与那些至今已采用吸入法在动物身上试验过的药物类似或更大的起疱活性。一种实施方案一般采用重度起疱毒性抗肿瘤药物,该抗肿瘤药物具有比以下药物更高的起疱活性:5-FU、β-阿糖胞苷(Ara-C,阿糖胞苷)、丝裂霉素C和顺铂。关于后者,已公开了采用吸入法将以蒽环型药为代表的高毒性药物(其中,阿霉素的毒性最大)给予需要进行肿瘤治疗的患者。在本发明的进一步的实施方案中,公开了可以采用吸入法对除了阿霉素以外的起疱剂进行给药。关于后者,已采用吸入法把以长春花生物碱和紫杉烷为代表、具有类似的高毒性的高毒性药物给予需要进行肿瘤治疗的患者。在本发明的进一步的实施方案中,公开了某种抗肿瘤药物,该抗肿瘤药物为非起疱剂,可以采用吸入法将其给予需要进行肿瘤治疗的患者。在本发明的进一步的实施方案中,公开了采用吸入法将上述的高毒性药物应用于需要进行肺肿瘤治疗的患者的制剂和方法。
实施例1
该实施例例举和确定了一些抗肿瘤药物的毒性和起疱/非起疱活性。对13种抗癌药物的起疱活性进行了研究(参见下表2所列)。传统上认为阿霉素是一种起疱剂(参见表1)。以前认为紫杉酚是一种非起疱剂,但是最近的文献已主张将其归为起疱剂。剩余的一些药物传统上被认为是起疱剂而其它的被认为是非起疱剂(表1)。选择注射之后第14天作为进行起疱活性比较的时间,因为由非起疱剂引起的损伤应该已显著减小而由起疱剂引起的损伤仍很大。将注射用无菌盐溶液(0.9%)USP,pH4.5-7.0,或适当的注射用无菌水用于重新组成药物。
用于起疱活性测试的药物被鉴定为以下物质:阿霉素(亚德里亚霉素PFS),玻璃瓶中的一种红色液体,无需制剂;顺铂(顺铂-AQTM),玻璃瓶中的一种液体,无需制剂;紫杉酚(TaxolTM),玻璃瓶中的一种液体,与盐溶液配制;氟尿嘧啶,玻璃瓶中的一种清澈黄色的液体,无需制剂;阿糖胞苷(Cytosar-UTM),玻璃瓶中的一种白色粉末,与水配制;9-氨基喜树碱(9-AC胶状悬浮物),玻璃瓶中的一种黄色粉末,与水配制;环磷酰胺(CytoxanTM),玻璃瓶中的一种黄色粉末,与盐水/水混合物配制;卡铂(ParaplatinTM),注射瓶中的一种白色粉末,与盐水溶液配制;依托泊甙(VePesidTM),玻璃瓶中的一种清澈液体,与盐水溶液配制;博来霉素(硫酸博来霉素,USP),玻璃瓶中的一种冻干的粉末片剂,与盐水溶液配制;长春新碱(硫酸长春新碱),注射瓶内的一种注射液体,无需制剂;酒石酸长春瑞宾(NavelbineTM),玻璃瓶内的一种清澈液体,根据包装说明用水稀释;以及丝裂霉素(MutamycinTM),琥珀色玻璃瓶中的一种灰色结晶粉末,与水配制。根据制造商所推荐的标准的已知方法将所有这些药物进行重新配制。
采用Sprague Dawley大鼠(7-8周大,体重为150-200g)进行起疱活性的测试。每只大鼠在其右背部接受了该测试药物的单一皮内注射,注射浓度为推荐的临床浓度(以下表2所列)。大约在给药前24小时,采用大剪刀和脱毛剂将毛发从背部除去。采用1ml注射器和27号针进行每次0.2ml的注射。所有的溶液为等渗或稍高渗的。
表2
起疱测试所给药的制剂
测试制剂 | 制剂浓度 |
1 阿霉素 | 2mg/ml |
2 顺铂 | 1mg/ml |
3 紫杉酚 | 1.2mg/ml |
4 氟尿嘧啶 | 50mg/ml |
5 阿糖胞苷 | 100mg/ml |
6 9-氨基喜树碱 | 100μg/ml |
7 环磷酰胺 | 20mg/ml |
8 卡铂 | 10mg/ml |
9 依托泊甙 | 0.4mg/ml |
10 博来霉素 | 20单位/ml |
11 长春新碱 | 1mg/ml |
12 长春瑞宾 | 3mg/ml |
13 丝裂霉素-C | 0.5mg/ml |
下表3是由上述药物的皮内注射而产生的损伤大小的列表。下文详细讨论损伤的大小。
表3.个体损伤大小的测定(mm2)(第1部分,共3部分)
(参见对测定进行解释的正文)
动物编号 | 试验药物 | 试验天数(注射后) | ||||||||||||||||
6 | 8 | 10 | 13 | 15 | 17 | 20 | 22 | 24 | 27 | 29 | 31 | 34 | 36 | 38 | 41 | |||
101 | 阿霉素 | - | 21.4 | 33.9 | 57.0 | 42.9 | 34.0 | 35.4 | 27.2 | 32.2 | 31.7 | 31.7 | 17.1 | 8.3 | 6.3 | 6.7 | 4.5 | |
102 | 阿霉素 | - | 18.8 | 23.5 | 10.9 | 12.9 | 9.7 | 10.2 | 9.9 | 11.8 | 10.5 | 9.9 | 10.2 | 2.8 | - | - | - | |
103 | 阿霉素 | - | 36.5 | 58.0 | 82.9 | 45.5 | 37.7 | 28.1 | 26.9 | 21.0 | 23.9 | 18.6 | 16.2 | 12.5 | 10.3 | 7.6 | 6.1 | |
104 | 阿霉素 | - | 44.6 | 27.3 | 33.6 | 17.7 | 21.7 | 28.1 | 19.5 | 16.6 | 16.1 | 18.9 | 13.9 | 9.0 | 5.1 | 4.5 | 4.0 | |
105 | 阿霉素 | - | 33.9 | 35.2 | 33.3 | 35.1 | 29.4 | 30.2 | 29.7 | 25.0 | 24.4 | 24.8 | 23.5 | 24.0 | 24.5 | 21.6 | 22.0 | |
106 | 阿霉素 | - | 30.6 | 43.2 | 32.2 | 35.2 | 34.4 | 29.2 | 30.2 | 15.5 | 16.0 | 15.4 | 14.5 | 16.2 | 14.8 | 14.3 | 5.2 | |
107 | 阿霉素 | - | 26.1 | 39.7 | 38.6 | 33.8 | 31.3 | 25.0 | 22.0 | 21.6 | 19.8 | 22.4 | 21.5 | 20.9 | 21.0 | 18.4 | 18.9 | |
111 | 顺铂 | 26.9 | 18.7 | 18.0 | 11.8 | 21.2 | 17.1 | 6.9 | 1.5 | 1.0 | - | - | - | - | - | - | - | |
112 | 顺铂 | 35.5 | 20.3 | 20.8 | 15.5 | 16.1 | 16.2 | 16.5 | 4.1 | - | - | - | - | - | - | - | - | |
113 | 顺铂 | 15.3 | 15.8 | 14.6 | 10.1 | 9.1 | 9.0 | 8.3 | 2.9 | 2.6 | 1.7 | - | - | - | - | - | - | |
114 | 顺铂 | 17.2 | 11.3 | 13.2 | 9.7 | 9.2 | 10.3 | 10.5 | 9.1 | - | - | - | - | - | - | - | - | |
115 | 顺铂 | 26.8 | 25.0 | 14.8 | 21.8 | 18.0 | 15.0 | 16.0 | 16.0 | 2.1 | 1.7 | 1.4 | - | - | - | - | - | |
116 | 顺铂 | 21.8 | 20.7 | 12.2 | 11.8 | 12.9 | 12.6 | 8.4 | 10.8 | 8.5 | 8.4 | - | - | - | - | - | - | |
117 | 顺铂 | 24.9 | 21.3 | 16.7 | 15.1 | 16.4 | 14.8 | 14.3 | 12.2 | 12.5 | 2.8 | - | - | - | - | - | - | |
121 | 紫杉酚 | 23.7 | 21.6 | 21.2 | 18.9 | 3.5 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
122 | 紫杉酚 | 37.3 | 30.1 | 26.1 | 25.2 | 21.8 | 21.7 | 5.6 | 2.1 | 1.8 | - | - | - | - | - | - | - | |
123 | 紫杉酚 | 7.9 | 5.9 | 4.3 | 1.1 | 1.2 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
124 | 紫杉酚 | 43.2 | 36.9 | 32.9 | 30.6 | 29.0 | 28.5 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
125 | 紫杉酚 | 38.4 | 34.6 | 28.6 | 22.1 | 5.9 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
126 | 紫杉酚 | 69.5 | 59.5 | 53.3 | 53.3 | 42.9 | 5.2 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
127 | 紫杉酚 | 45.9 | 23.1 | 16.1 | 14.3 | 8.4 | 5.0 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
131 | 氟尿嘧啶 | 29.0 | 19.9 | 13.5 | 11.2 | 14.3 | 11.6 | 8.3 | 2.0 | - | - | - | - | - | - | - | - | |
132 | 氟尿嘧啶 | 17.1 | 16.2 | 11.8 | 3.0 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
133 | 氟尿嘧啶 | 27.0 | 23.8 | 17.4 | 17.6 | 17.9 | 0.5 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
134 | 氟尿嘧啶 | 21.9 | 18.9 | 17.0 | 6.7 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
135 | 氟尿嘧啶 | 20.5 | 27.5 | 21.4 | 4.5 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
136 | 氟尿嘧啶 | 23.5 | 14.0 | 10.1 | 9.5 | 8.0 | 7.8 | 1.8 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
137 | 氟尿嘧啶 | 20.5 | 7.0 | 6.2 | 4.8 | 4.6 | 3.8 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
表3(续-第2部分,共3部分)
试验天数
动物编号 | 试验药物 | 6 | 8 | 10 | 13 | 15 | 17 | 20 | 22 | 24 | 27 | 29 | 31 | 34 | 36 | 38 | 41 | |
151 | 9-氨基喜树碱 | 21.8 | 15.8 | 16.0 | 14.5 | 9.0 | 19.9 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
152 | 9-氨基喜树碱 | 8.6 | 4.4 | 5.4 | 3.7 | 4.0 | 3.6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
153 | 9-氨基喜树碱 | 4.4 | 2.6 | 2.9 | 1.3 | 1.1 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
154 | 9-氨基喜树碱 | 23.8 | 21.9 | 20.9 | 19.8 | 15.5 | 18.6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
155 | 9-氨基喜树碱 | 12.5 | 7.9 | 10.0 | 9.6 | 9.9 | 0.6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
156 | 9-氨基喜树碱 | 12.6 | 10.4 | 5.8 | 4.6 | 3.1 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
157 | 9-氨基喜树碱 | 12.5 | 7.8 | 5.2 | 3.7 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
161 | 环磷酰胺 | 16.4 | 13.6 | 11.3 | 9.4 | 8.3 | 8.6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
162 | 环磷酰胺 | 35.1 | 33.8 | 23.2 | 3.5 | 1.4 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
163 | 环磷酰胺 | 25.8 | 18.9 | 21.0 | 19.3 | 17.2 | 17.2 | 12.1 | 12.5 | 14.0 | 7.8 | 2.4 | - | - | - | - | - | |
165 | 环磷酰胺 | 19.4 | 18.2 | 17.9 | 17.4 | 16.6 | 15.9 | 13.2 | 12.2 | 12.7 | 7.5 | 1.8 | 1.5 | - | - | - | - | |
166 | 环磷酰胺 | 31.8 | 33.8 | 25.4 | 23.9 | 11.9 | 2.2 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
167 | 环磷酰胺 | 25.2 | 19.7 | 19.1 | 19.3 | 18.9 | 18.9 | 17.4 | 14.6 | 15.6 | 4.1 | 2.0 | - | - | - | - | - | |
171 | 卡铂 | 16.2 | 17.3 | 12.2 | 10.9 | 10.4 | 8.1 | 4.6 | 0.8 | - | - | - | - | - | - | - | - | |
172 | 卡铂 | 9.0 | 5.1 | 21.9 | 17.5 | 7.6 | 4.1 | 5.2 | 6.2 | 5.9 | 5.2 | 3.2 | 2.6 | - | - | - | - | |
173 | 卡铂 | 24.8 | 23.4 | 17.7 | 20.5 | 18.5 | 16.0 | 8.6 | 3.4 | 0.8 | 0.6 | - | - | - | - | - | - | |
174 | 卡铂 | 31.9 | 23.1 | 18.2 | 24.2 | 27.0 | 19.4 | 15.5 | 13.1 | 11.2 | 4.0 | 1.5 | - | - | - | - | - | |
175 | 卡铂 | 20.5 | 24.5 | 22.1 | 13.4 | 20.4 | 16.8 | 5.4 | 4.9 | 1.8 | 1.2 | - | - | - | - | - | - | |
177 | 卡铂 | 42.9 | 39.1 | 30.1 | 31.7 | 32.7 | 32.6 | 35.4 | 34.7 | 34.6 | 23.9 | 25.2 | 25.7 | 19.2 | 0.6 | - | - | |
181 | 依托泊甙 | 21.1 | 15.0 | 11.2 | 9.2 | 9.8 | 9.0 | 2.9 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
182 | 依托泊甙 | - | - | 3.8 | 2.4 | 2.0 | 1.7 | 1.1 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
183 | 依托泊甙 | 1.3 | 4.6 | 3.1 | 2.9 | 3.8 | 1.2 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
184 | 依托泊甙 | - | 9.6 | 4.7 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
185 | 依托泊甙 | 5.9 | 6.0 | 6.0 | 2.6 | 2.1 | 2.0 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
186 | 依托泊甙 | 10.6 | 14.1 | 7.7 | 6.6 | 8.4 | 3.8 | 1.7 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
187 | 依托泊甙 | 6.5 | 10.0 | 9.3 | 5.3 | 5.4 | 5.1 | 3.5 | - | - | - | - | - | - | - | - | - |
表3(续-第3部分,共3部分)
试验天数
动物编号 | 试验药物 | 6 | 8 | 10 | 13 | 15 | 17 | 20 | 22 | 24 | 27 | 29 | 31 | 34 | 36 | 38 | 41 | |
191 | 博来霉素 | 8.2 | 5.1 | 8.8 | 2.2 | 1.6 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
192 | 博来霉素 | 21.1 | 15.3 | 10.8 | 16.3 | 3.8 | 1.3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
193 | 博来霉素 | 23.5 | 18.9 | 15.4 | 13.8 | 5.5 | 1.3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
194 | 博来霉素 | - | 5.0 | 3.2 | 1.0 | 2.3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
195 | 博来霉素 | 7.7 | 6.5 | 6.7 | 6.5 | 7.0 | 3.2 | 1.3 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
196 | 博来霉素 | 13.4 | 7.8 | 6.8 | 7.2 | 6.6 | 0.7 | - | - | - | - | - | - | - | - | - | - | |
197 | 博来霉素 | 27.0 | 27.0 | 26.0 | 25.2 | 26.0 | 24.0 | 1.0 | 0.6 | - | 0.4 | - | - | - | - | - | - | |
202 | 长春新碱 | - | - | 469.0 | 307.7 | 227.7 | 160.5 | 109.2 | 93.3 | 93.6 | 83.6 | 67.2 | 57.9 | 47.5 | 40.3 | 40.2 | 34.0 | |
203 | 长春新碱 | - | - | - | 165.3 | 158.5 | 67.0 | 29.7 | 28.6 | 24.7 | 21.1 | 22.0 | 22.8 | 27.5 | 30.6 | 21.2 | 13.8 | |
205 | 长春新碱 | - | - | - | 130.4 | 136.2 | 111.6 | 76.1 | 61.5 | 58.0 | 42.0 | 26.5 | 18.1 | 12.6 | 5.3 | 4.2 | 1.3 | |
206 | 长春新碱 | - | - | 145.6 | 96.9 | 81.6 | 96.1 | 66.7 | 59.2 | 51.3 | 13.0 | 7.2 | - | - | - | - | - | |
211 | 长春瑞宾 | - | 16.8 | 421.7 | 315.2 | 289.7 | 274.6 | 250.8 | 200.8 | 170.8 | 159.1 | 237.2 | 243.6 | 243.1 | 219.4 | 180.6 | 149.0 | |
212 | 长春瑞宾 | - | 436.7 | 422.1 | 426.5 | 408.5 | 347.6 | 316.8 | 298.8 | 292.4 | 282.0 | 251.0 | 81.3 | 82.0 | 83.8 | 45.8 | 17.2 | |
213 | 长春瑞宾 | - | 402.2 | 429.0 | 352.6 | 323.4 | 372.9 | 366.3 | 311.6 | 312.1 | 299.2 | 302.3 | 294.0 | 102.7 | 137.7 | 212.1 | 192.1 | |
214 | 长春瑞宾 | - | 322.1 | 261.6 | 283.6 | 293.9 | 241.7 | 227.0 | 221.9 | 227.2 | 105.0 | 86.1 | 72.5 | 65.3 | 71.4 | 52.5 | 62.0 | |
215 | 长春瑞宾 | - | 297.0 | 277.8 | 269.7 | 225.3 | 204.2 | 82.5 | 69.8 | 67.8 | 40.0 | 28.4 | 31.9 | 17.4 | 19.2 | 14.0 | 14.5 | |
216 | 长春瑞宾 | - | 348.3 | 325.1 | 308.1 | 288.9 | 297.0 | 278.7 | 255.9 | 269.3 | 255.8 | 134.9 | 103.7 | 61.2 | 95.7 | 123.2 | 108.2 | |
217 | 长春瑞宾 | - | 275.1 | 309.6 | 272.1 | 249.0 | 217.1 | 208.1 | 209.3 | 190.7 | 175.5 | 173.2 | 172.0 | 173.4 | 157.3 | 187.7 | 155.5 | |
221 | 丝裂霉素C | 45.0 | 46.8 | 47.5 | 77.0 | 48.2 | 38.8 | 45.4 | 41.6 | 40.3 | 28.6 | 9.6 | 6.4 | 4.1 | 0.7 | - | - | |
222 | 丝裂霉素C | 50.4 | 50.4 | 49.6 | 41.9 | 45.1 | 34.8 | 42.0 | 46.2 | 9.9 | 9.3 | 7.5 | - | - | - | - | - | |
223 | 丝裂霉素C | 98.3 | 73.0 | 79.1 | 79.8 | 71.0 | 64.6 | 66.0 | 28.5 | 17.6 | 24.3 | 28.2 | 1.1 | - | - | - | - | |
224 | 丝裂霉素C | 58.2 | 82.4 | 62.6 | 78.8 | 73.3 | 66.1 | 53.9 | 36.9 | 32.9 | 31.2 | 19.8 | 16.8 | 15.5 | 16.8 | 21.0 | 25.6 | |
225 | 丝裂霉素C | 28.1 | 24.2 | 28.0 | 19.8 | 29.8 | 23.0 | 12.8 | 13.2 | 11.9 | 8.5 | 6.6 | 7.2 | 2.0 | 1.5 | - | - | |
226 | 丝裂霉素C | 61.3 | 53.3 | 59.9 | 49.7 | 48.9 | 38.0 | 39.5 | 42.1 | 40.6 | 23.0 | 5.6 | 4.8 | 4.6 | 4.6 | 1.2 | - | |
227 | 丝裂霉素c | 36.0 | 35.8 | 37.8 | 37.8 | 39.7 | 33.8 | 31.1 | 13.9 | 10.9 | 7.9 | 8.1 | 2.9 | - | - | - | - |
结果如下:
1.除了阿糖胞苷以外对于所有药物来说,观察到大部分的动物的背部躯体有擦伤。
2.对于阿霉素(3/7)、紫杉酚(7/7)和氟尿嘧啶(7/7)、依托泊甙(7/7)、博来霉素(7/7)、长春新碱(2/7)、长春瑞宾(7/7)和丝裂霉素-C(mutamycin)(4/7)来说,可见背部躯体光秃。
3.对于阿霉素、长春新碱、长春瑞宾和丝裂霉素-C来说,可见注射部位的周围有皮肤变色。
4.在氟尿嘧啶(1/7)、长春新碱(4/7)和长春瑞宾(2/7)中观察到粗糙的皮毛。
5.只有在长春新碱中观察到系统反应。由于有三只动物的健康状况差而将它们从试验中除去。
6.在所有的测试组中都观察到了轻微的水肿。在用阿霉素、长春新碱、长春瑞宾和丝裂霉素-C治疗的动物上发现了中度水肿。只在用长春瑞宾和长春新碱治疗的动物上观察到了重度水肿。
7.除了顺铂(顺铂)和阿糖胞苷以外对于所有的药物来说都可见严重的红斑。
8.除了阿糖胞苷以外对于所有药物来说都观察到了皮肤损伤。大部分的损伤出现在6-10天,而在头7天期间为最大,接着又逐渐变小。只有阿霉素、长春新碱、长春瑞宾和丝裂霉素-C这几种药物所造成的损伤持续到第41天试验结果时。但是,对于丝裂霉素-C来说,7只动物中只有一只在到达试验结束时仍有损伤。经测定一只用紫杉酚注射的大鼠(#123)没有接受正确的皮内注射而在结果中没有采用。
把注射部位的皮肤损伤确定为药物起疱活性的最好和最客观的量度和预测。损伤的大小通过以下方法测定:通过测微测定测得两个最大的垂直直径并将这两个数值相乘而得到以mm2为单位的损伤面积。如表3所示按常规对损伤进行评估和记分。
由本文所用的方法确定的起疱剂被定义为为在注射两周后(表3中的第15天)在至少一半的动物身上造成至少约20mm2大小的损伤。表3表明阿霉素、紫杉酚、卡铂、长春新碱、长春瑞宾和丝裂霉素-C符合这些标准。因此将顺铂、依托泊甙、博来霉素、阿糖胞苷、环磷酰胺、氟尿嘧啶和9-氨基喜树碱归类为非起疱剂。
由本文所用的方法确定的中度起疱剂被定义为在注射两周后(表3中的第15天)在至少一半的动物身上造成至少约20mm2大小的损伤,但半数以下的动物的损伤在注射30天后(表3中的第31天)大于约10mm2。表3中的数据表明紫杉酚、卡铂和丝裂霉素-C符合这些标准。其中,丝裂霉素-C被确定为显著表现出肺毒性。
由本文所用的方法确定的重度起疱剂被定义为在注射两周后(表3中的第15天)在至少一半的动物身上造成至少约20mm2大小的损伤,但至少半数的动物的损伤在注射30天后(表3中的第31天)大于约10mm2。表3表明阿霉素、长春新碱和长春瑞宾符合这些标准。
令人惊讶的是,如以下论述和实施例所揭示的,已发现中度至重度的起疱剂可用于对癌进行吸入法治疗。而且,其它的高毒性药物虽然不具有中度至重度起疱剂反应的严重性,但如以下的论述所揭示的,已发现它们可用于对癌症进行吸入法治疗。
在本发明的实施方案中有用的高毒性抗肿瘤药物包括蒽环型药(如阿霉素、表柔比星、伊达比星、甲氧基-吗啉代阿霉素、柔红霉素等等);长春花生物碱(如长春新碱、长春碱、长春地辛等等);烷基化剂(如氮芥等);卡铂;氮芥(如苯丙氨酸氮芥等);拓扑异构酶I抑制剂(如9-氨基喜树碱、喜树碱、托泊替堪、伊立替康(irenotecan)、9-NO-喜树碱等);拓扑异构酶II抑制剂(如依托泊甙、替尼泊甙等);以及紫杉酚等。以下进一步讨论这些和其它的有用的化合物。
在本发明的更进一步的实施方案中,公开了选择合适的能有效治疗肿瘤或癌的高毒性药物的制剂和方法,这些药物是采用吸入法应用的且它们在肺系统中停留足够的一段时间以增加肺与药物的接触,而减少和/或控制了系统与药物的接触,从而提供了对肺肿瘤更为有效的治疗。
在本发明进一步的实施方案中公开了,可以通过肺途径运送抗肿瘤药物,作为一种手段来提供远程肿瘤的系统治疗。本发明人已表明,对选定的药物来说,可以把吸入法作为非侵害性运送途径,不会对呼吸道造成显著毒性。这与使用吸入法治疗呼吸系统疾病的现有技术形成鲜明对照。
本文所用的术语“患者”包括哺乳动物,这些哺乳动物包括但不限于小鼠、大鼠、猫、马、狗、牛、绵羊、猿、猴、山羊、骆驼、其它家养的动物,当然患者也包括人。
本文所用的采用吸入法给药包括液态气溶胶形式或悬浮于气体如空气或其它被患者吸入的非活性载体气体中的粉状气溶胶形式的呼吸给药。本文所用的“未包于胶囊内的药物”意指抗肿瘤药物没有被封闭在脂质体、聚合物基质或封闭壳中。本文所用的术语“包于胶囊内的药物”的意思是抗肿瘤药物被封闭在脂质体、聚合物基质或封闭壳中。但是,在一些实施方案中,该抗肿瘤药物可被偶合到多种分子上但又没有被封闭在以下讨论的脂质体、基质或壳中。
在本发明的其它实施方案中,本文所公开的抗肿瘤药物可与其它分子通过酯键发生偶合。以后呼吸系统中的酶将酯键断开。通过酯键将抗肿瘤药物进行偶合的目的在于增加抗肿瘤药物在肺系统中的驻留时间。通过以下方法增加驻留时间:首先,由于被连结分子造成的分子量增加;其次,选择合适的偶合分子;第三,其它的因素如被运送气溶胶的电荷、可溶性、形状、粒子大小,并且可以改善蛋白质的结合而用于改变药物的扩散。可用于与药物发生酯化作用的分子包括α-羟基酸及其低聚物,维生素如维生素A、C、E和维生素A酸,其它的类维生素A、神经酰胺,饱和或不饱和的脂肪酸如亚油酸和甘油。优选的用于酯化的分子为自然存在于活性药物在呼吸道中蓄积区域的分子。
作为一种构想的证据展示,将阿霉素用于一系列试验。选择阿霉素作为初始试验试剂是因为它是所有在广义实施方案(抗肿瘤药物的肺运送)中所考虑的抗肿瘤药物中最具有细胞毒性和有效性的起疱剂中的一种。根据对这些构想证据研究的积极成果,同时对其它主要类型的抗肿瘤药进行测试。结果都表明通过本发明所述的途径和方法,可以采用吸入法对药物进行安全而有效地运送。在以下的实施例2和3中,采用肺和静脉内给药途径将阿霉素给予三只狗(小猎兔犬)。给予这些狗临床有效剂量的药物并对血液系统中存在的药物量进行测定。
在本发明的一些实施例中采用了购自Farmitalia CarloErba(现在的Pharmacia & Upjohn),Milan,Italy的蒽环型药抗肿瘤药物,即阿霉素的盐,盐酸阿霉素。采用吸入气溶胶的方法给予这些狗的该液态制剂是通过以下方法制得的:将盐酸阿霉素与乙醇/水的混合物在阿霉素的浓度约为15-25mg/ml时混合。一般优选5-75%的乙醇溶液。可以将水/乙醇比率进行调节以选择理想的阿霉素浓度和理想的气溶胶粒子的大小。
实施例2
本试验中采用三只成年、雄性的小猎兔犬。这些狗(称为狗101、102和103)的体重分别为10.66、10.24和10.02kg。本文中与剂量一起使用的“m2”指的是依据被治疗的动物或患者的体表面积的平方米,而在其它情况下它是根据肺表面积来量化的。采用蒽环型药盐酸阿霉素以所推荐的初始临床剂量(为狗而设的)即20mg/m2或1mg/kg体重对狗进行缓慢的IV灌输治疗。将1mg/ml的药物溶液以2.0ml/kg/hr的速率进行给药30分钟。该30-分钟灌输时间间隔模拟了以下实施例3中吸入组的时间/剂量接触关系。在给药前,以及在给药后的2、5、10、30、60、90分钟和2、4、6、12、18和36小时取出一系列的血样以表征IV药代动力学。将此外收集的血样用于对IV治疗的3天和7天的临床病理评价。血液化学和血液学方面的变化正如采用盐酸阿霉素以这些剂量给药时预期的那样。
实施例3
在采用吸入法使实施例2中所用的三只狗与蒽环型药盐酸阿霉素发生接触前对这三只狗进行为期一周的冲洗。在治疗前使狗适应佩带口罩以进行气溶胶的给药。与狗接触的药物的气溶胶浓度足以蓄积大约10mg(1mg/kg)的总剂量。根据气溶胶的剂量测定模型,大约半数的剂量蓄积在呼吸道内。其总剂量约等于采用IV灌输给药的剂量。采用以下的方程式计算该剂量:
剂量={药物浓度(mg/liter)×平均分钟量(liter/min)×接触持续期(min)×总蓄积分数(%)}÷体重(kg)
其中,
平均分钟量=潮气量×分钟呼吸率
接触持续期=30min
平均体重=每只狗以kg表示的重量
总蓄积分数=60%(根据粒子大小和已公开文献中的呼吸道蓄积模型确定,这些文献如“小猎兔犬身上吸入的多分散气溶胶在呼吸道内的蓄积”,R.G.Cuddihy等人,Aerosol Science,Vol 4,pp.35-45(1973)和“人体呼吸道的体内剂量测定的蓄积和驻留模型”,肺动力学任务组,Health Physics,Vol.12,pp.173-207(1966)。
在30分钟的吸入接触时间内对肺功能的测量值(呼吸率、潮气量和分钟量(计算))进行监控。这些数据提供了对每只动物在接触期间的吸入容积的评定,并用于计算蓄积在呼吸道内的药物质量。
在接触结束时收集一系列的血样以表征药代动力学。在第三天进行临床病理学评定。在第三天对这三只狗进行验尸。
现参照图4,采用药物接触系统400将药物制剂给予实施例3的狗。采用两种Pari LC Jet PlusTM喷雾器401将药物雾化。用每ml50%水/50%乙醇中含有15mg的阿霉素的溶液填充该喷雾器。每个喷雾器401的输出是连续的并且被设定为在所连结的压力通风系统405内提供理想的气溶胶浓度。喷雾器401直接与容积约为90升的压力通风系统405连结。压力通风系统405通过四条管道407而分别连到四个文丘里管409上,并接着通过附加管411而连到四个Y-接头413上。一般将文丘里管用于测定药物制剂的吸入量。各个Y-接头411的一端与狗的呼吸口罩415对接而Y-接头411的其它端与管417相连,该管417通至排气泵419。在试验期间,给三只狗418配上呼吸口罩415中的三个。将收集过滤器421放置在剩余口罩415内。在狗区域采用一种真空泵423以每分钟抽出1升空气的速率共抽取3分钟来抽取气溶胶从而对所给药物的数量进行监控和测定。在狗的30分钟给药期间真空泵启动四次,而被过滤器截留的药物量如下表5中所示。
通过管道427将来自空气供给源425的空气气流提供给各个喷雾器401。其它的通过该系统提供偏压空气流及满足狗的呼吸要求的空气由空气供给源425通过与单向阀门431相连的供给管道429来提供。该单向阀门431与该喷雾器401的上段相连。其余的空气供给通过从空气供给源425到排气泵417的系统400提供持续的空气流。可选择的是,免去从供给管道429到单向阀门431的额外的空气供给而让周围的室内空气通过喷雾器401的抽吸作用进入单向阀门431。一个装在压力通风系统405上部的Hepa过滤器441使室内空气流进和流出压力通风系统405,并且保障在该压力通风系统中总存在环境压力。含有气溶胶的连续的空气流通过狗的口罩而这些狗能够呼吸含有所需的气溶胶的空气。安置在狗呼吸口罩415中的内管621延伸至狗的口并且在其下段带有一延伸部分633以用于压住狗的舌头而提供一个开放的呼吸通道。参见以下图6的说明。
四个文丘里管409中的每一个都通过管441与压力传感器443(所示的一个是四个文丘里管的代表)相连,该传感器用于测定通过文丘里管的压力差。该压力传感器443通过管道445与一模拟放大器447相连以放大输出信号并准备通过管道449被传送到计算机系统451的信号。计算机系统451为一种工业上常规设计的台式PC,可以使它与BUXCO或PO-NE-MAH软件程序结合以计算出所摄入的含有气溶胶的空气从而计算出每只狗的药物剂量。
下表4总结了对实施例3的狗进行阿霉素给药的药物接触数据。确定对每只狗的总质量。以升为单位来测定30分钟给药的总吸入容积。从先前所做的校准试验中得出以药物的mg/空气的升(mg/l)为单位的气溶胶浓度。根据被测定的阿霉素气溶胶粒子大小和已公开的文献(参上述的参考文献)计算出60%的总蓄积分数(所计算出来的30%吸入剂量蓄积在传导性上方导气管和边缘肺,而其余的30%蓄积在口-咽区域)。
因此,大约25-30%的所给予的阿霉素蓄积在肺区域。由于药物是以它的盐的形式给予的,要对该分子的氯部分进行校正。如表4所示,校正的结果的是分别对狗101、102和103的肺区域施用0.51、0.60和0.57mg/kg的剂量。
通过对蓄积在位于第四口罩415的过滤器421上的药物进行分析而得到过滤器的四种不同测量数据如表5所示。对收集在过滤器上的药物质量进行阿霉素盐的氯部分的校正。最后,以mg/l为单位确定被抽取进入各个口罩内的3升空气中的阿霉素的浓度。将该四个数据平均而得到阿霉素气溶胶的平均浓度为0.218mg/l。
表6显示了验证表4数据的数据和计算结果。采用表4中测得的狗的重量和呼吸容量。而从表5所示的过滤器数据得到的平均阿霉素浓度用于计算阿霉素的浓度。如表4中那样对数据进行计算,算出每只狗的吸入剂量。与先前一样将被吸入的剂量减去40%而得到总蓄积剂量,并再减去50%而得到肺的总蓄积剂量。由这种方法得到的肺剂量对于狗101、102和103来说分别为0.47、0.56和0.53mg/kg,与表4中先前计算得到的数据形成良好的对比。
表4.总质量数据狗号 狗重量 总吸入容量(l) 吸入空气气溶 蓄积分数 试验Art. 吸入剂量 蓄积剂量 肺剂量
(kg) 30分钟 胶浓度(mg/l) 分数 (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)101 10.66 77.5 0.250 0.60 0.937 1.70 1.02 0.51102 10.24 86.8 0.250 0.60 0.937 1.99 1.19 0.60103 10.02 80.8 0.250 0.60 0.937 1.89 1.13 0.57
A B C D E
表5.过滤器数据样品号 样口容量(升) 增重(mg) 阿霉素质量(mg) 总浓度(mg/l) 阿霉素浓度(mg/l) 比率
阿霉素/总量1 3 0.78×.937 0.70 0.260 0.233 0.8972 3 0.72×.937 0.61 0.240 0.203 0.8473 3 0.73×.937 0.62 0.243 0.207 0.8494 3 0.77×.937 0.68 0.257 0.227 0.883平均 0.250 0.218 0.869
A B C D
表6.分析数据狗号 狗重(kg) 总吸入容量(l) 气溶胶浓度(mg/l) 吸入剂量(mg/kg) 蓄积剂量(mg/kg) 肺剂量(mg/kg)101 10.66 77.5 0.218 1.58 0.95 0.47102 10.24 86.8 0.218 1.85 1.11 0.56103 10.02 80.8 0.218 1.76 1.06 0.53
A B C
令人惊奇的是,已发现通过肺途径进行给药的游离的未包于胶囊内的阿霉素并没有从肺中被快速地清除。图1、2和3显示了采用吸入法给予细胞毒性抗癌药物时得到的结果类型的例子。如图4和5中所示的高效喷雾作用系统用于将大部分雾化的药物运送到呼吸道的肺区域。这些剂量(等于或大于IV给药时造成毒性的剂量)在肺运送之后只被中度地吸收入血液中,而在该剂量下单一药物接触后造成很小的或没有造成直接的或系统的毒性。
从图1、2和3中可以看出,肺途径给药的阿霉素一致得到系统血液中的较低水平的阿霉素,吸入接触以后最高血液水平降低一个数量级以上。IV给药时阿霉素在2分钟时的初始浓度比肺途径时大约大1.5个数量级。接着,在约4小时后,系统的阿霉素水平对IV给予的药物而言,其值大约高6倍。这表明游离的阿霉素在肺中保留了一段延长的时期,并且缓慢地通过粘膜进入系统循环。这就减少了药物的系统毒性作用并使它在肺的浓度能更有效地治疗与呼吸道有关的肿瘤,同时也全面降低了系统毒性作用。可以相信阿霉素对肺外组织的毒性作用是在IV治疗之后上述高水平的系统药物浓度造成的。
另一种惊奇的发现是采用肺途径给予的阿霉素不会造成对呼吸道(包括口和鼻-咽、气管-支气管和肺区域)的严重毒性。如前所指出的,阿霉素属于常规的具很大毒性的蒽环型药。特别是阿霉素是这类药物中最具毒性的药物之一,但是对本试验的狗进行验尸时,没有观察到对呼吸道的损害。令人惊奇的是,采用吸入法以临床相应的剂量如20-60mg/m2给予时,阿霉素对肺无毒。与5-FU、Ara-C和顺铂不同的是,已知阿霉素能产生已熟知的造成肺毒性(Knight,1995)游离基(Myers等人,1977)。实际上正是这种性质是采用静脉内途径给予阿霉素造成心脏毒性的原因(Myers等,1977)。
在一些典型的实施方案中,为得到本发明所公开的治疗肺肿瘤和减少系统毒性的益处,重要的是把采用肺途径以未包于胶囊内的方式进行给药的抗肿瘤药物吸收和长期滞留在肿瘤组织中,并以较慢的方式扩散通过肺粘膜。一般来说,虽然受溶解度、电荷和形状的影响,但大分子量的药物能获得缓慢的扩散而较小分子量的药物能获得快速的扩散。因此,诸如阿霉素(分子量为543.5)这样的药物扩散的速率较慢,而如长春新碱(MW=825)、长春碱(MW=811)、紫杉酚(MW=854)、依托泊甙(MW=589)这样具有较大分子量的药物也能缓慢地扩散。其它分子量稍低的药物如9-氨基喜树碱,虽然扩散较慢但仍在本发明的范围之内。已证实与常规的肠胃外或口服给药相比,采用肺运送可在肺部位获得组织浓度的显著升高。而且,在这些情况下可以提供微转移的系统覆盖,它所带来的益处是使被运送到呼吸道肿瘤部位的药物剂量显著增加而系统的药物接触得到控制。
因此,在本发明的一个实施方案中,采用分子量大于350的药物。在这种情况下,在该实施方案中因而排除了丝裂霉素-C(MW为约334)。虽然分子量并不单独的控制经过肺的扩散的决定因素,但它是选择本发明所用化合物的一个重要因素。这种低分子量的极限约为阿霉素的64%。这有助于保证上述的药物的有限系统可用性得到保持。在本发明的进一步的实施方案中,所给予的药物的分子量分别大于400、450和500。
关于经过肺的扩散,还应该与上述的分子量一起考虑通过肺给药方法被运送的抗肿瘤药剂的蛋白质结合。较高的蛋白质结合率将进一步减慢通过肺粘膜的扩散。在这方面,5-FU和Ara-C除了具有低分子量以外还具有分别为7%和13%的较低的蛋白质结合亲合力。这就是说,如果将它们放置于含有蛋白质的溶液中,这些药物中只有7%和13%与蛋白质发生结合而其余的则游离在溶液中。在这方面,顺铂与组织不结合,相反在后期是顺铂中的铂与组织发生了结合,因而使顺铂可以如下文进一步所述的那样进入系统循环。与之相比,阿霉素、长春新碱、长春碱、紫杉酚、依托泊甙和9-氨基喜树碱的蛋白质结合率大于50%。如果以肺滞溜为对象,则一般优选的蛋白质结合亲合力大于25%,更为优选的是结合大于50%,最优选的蛋白质结合大于75%。
在一个优选的采用吸入法治疗肺系统肿瘤的制剂和方法中,选择透过肺组织的特定药物制剂的扩散特性以获得在被治疗的组织中有效的浓度和有效的滞留时间。可以增加或减少剂量或以不同的频度给予剂量以获得所选择的血液水平。而且优选将给药时间的选择和制剂的数量控制至使给药的制剂对被治疗组织的治疗效果最佳和/或滴定至特定的血液水平。
另外,可通过各种赋形剂对通过肺组织的扩散进行改良,所述赋形剂被加到制剂中以减缓或加速药物进入肺组织的吸收。例如,可以将药物与表面活性剂如磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油结合。可以将这些药物与能松驰支气管气道并使抗肿瘤药物更容易地进入肺的支气管扩张药结合。舒喘灵是后者的一个实施例,而许多其它的支气管扩张药在本技术中是已知的。而且,该药物可与生物相容的聚合物、胶束形成结构或环糊精配合。
已测得本发明实施例中使用的被雾化的药物的粒子大小约为2.0-2.5μm,其几何标准偏差(GSD)为约1.9-2.0。对于肺的中心和边缘区内的蓄积而言,一般这些粒子的粒子大小约为1.0-5.0μm,其GSD小于约2.0。如本文其它地方所指出的,根据药物粒子在呼吸道内的理想的蓄积部位选择粒子的大小。
本发明所用的气溶胶包括含水赋形剂如水或者含或不含乙醇的盐水,而且还可以含有防腐剂或抗微生物剂如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸酯等等,和/或稳定剂如聚乙二醇。
本发明中所用的粉末包括纯药物制剂或与赋形剂或载体如甘露糖醇、乳糖或其它糖结合的药物制剂。本发明所用的粉末有效地悬浮在用于给药的载体气体中。可选择地,将粉末分散在含有气体或气体混合物的容器中,接着让患者吸入。
进一步地,本发明包括通过精心控制患者的吸气流量和容积来控制蓄积模式和总剂量。这可以通过采用本文所述的肺装置及其类似装置来实现。本发明人已通过γ扫描照相术测量表明,药物气溶胶蓄积达最大化,并且当患者采用缓慢流速吸气并且吸至最大肺容积随后进行简短的屏息时,均匀分布在外周肺中。如果采用较快的吸气流速和较慢的吸气容量则对中心肺蓄积有利。而且,随着患者的吸气模式的变化,总的和局部的蓄积剂量得到明显改变。因此,可以对本文所述的这种治疗方法和这种运送装置的应用进行改良以靶向作用于呼吸道的不同部位并将它调到运送不同剂量的药物。药物分子量、蛋白质结合亲合力、制剂、气溶胶形成条件、粒子大小分布、通过本发明装置将气溶胶运送至患者的界面和患者吸气方式的控制这些因素的综合作用使得将高毒性抗癌药物向呼吸道的运送靶向化并得到控制,可使系统对药物可用性最小化或得到控制。
实施例4
采用下文所述的不同的药物给药系统500以不同的剂量,基本上重复实施例3所述的采用吸入法给予阿霉素的试验。在本实施例中用8只狗。将狗分成两个剂量组。第一组为低剂量组,总的日剂量为60mg/m2,共计三天,或者总剂量为180mg/m2。该组的结果是肺蓄积约为90mg/m2。
高剂量组被给予180mg/m2的日剂量,共计3天;或者被给予540mg/m2的总剂量。该组的结果是肺蓄积约为270mg/m2。
三天的药物接触后对半数的动物进行验尸而在三天的恢复期后对剩余的狗进行验尸。
该试验的目的是确定被吸入药物的最大耐受剂量。
为与实施例2和3的结果进行比较,可以通过乘以20(狗的转换因子)将数据从mg/kg转换为mg/m2(体面积的m2)。这样实施例2和3中与临床剂量(狗)相当的狗的药物接触约为20mg/m2。如果将这些剂量与实施例4(180mg/m2和540mg/m2)的剂量相比,显然与现有技术相比,有更大剂量的未包于胶囊内的药物被运送到肺。虽然接受较低的总剂量范围的狗几乎不表现出毒性作用,接受较高的总剂量的狗具有肺毒性,这些剂量比平常临床给予狗的剂量高9-27倍。
虽然本实施例采用阿霉素的活性药物剂量约为20mg/m2、180mg/m2和270mg/m2,有效量的活性抗癌药物可以从非常少量到那些有形成对正常组织毒性的问题的剂量。如本发明所用,有效量和药学上有效量的蓄积或被施用于需要治疗区域的抗肿瘤药物,是指减少肿瘤或肿瘤质量、阻止肿瘤的生长或完全消除肿瘤的剂量。
现参照图5,采用含有Pari LC Jet PlusTM喷雾器501的喷雾器接触系统500通过雾化将液体制剂给予狗。用治疗狗的药物的溶液填充该喷雾器。喷雾器501随着时间的推移脉冲进行一系列的喷射(每10秒钟一次脉冲)。将喷雾器501直接连到460cc容积的压力通风系统503上并通过一短段麻醉管505和Y-接头507将压力通风系统503连接到犬口上而仅露出口罩415。使该口罩415逐渐变细至约适合狗的口。通过接触系统500没有偏压空气流。通过狗511的吸入经接触系统500将受试气体抽入。在喷雾器501的顶部的一个单向呼吸阀门513使狗511吸入室内空气并将空气通过系统500吸入。空气将被雾化的药物夹带并通过压力通风系统503、管道505、Y-接头507和口罩415将其运给狗511。与Y-接头507相连的单向阀门515使狗511呼气而被呼出的空气从该系统离去。空气供给源520通过管521提供了到达控制器530的空气流。通过控制器530控制到达喷雾器的气流并通过管531提供给喷雾器。
现参照图6,显示了口罩415的详图。将口和鼻封闭的装置为软性材料且优选通过橡皮膏如VelcroTM橡皮膏或带来固定。封闭装置601具有一个用于插入狗的鼻和口的末端603而另一末端605具有两个用于连结鼻出口管611的开口607、609。鼻出口管611具有一单向阀门613使狗通过它的鼻子呼气但不吸气。将口管621插入并将其连结到开口609上并使其平躺在封闭装置601内。可以连上任选的Y-接头623并与口管621共同用于提供和接收吸入和呼出的气体。一般通过Y-接头623的支管625吸入空气。空气通过口管621,并从内开口623出去进入到狗的呼吸系统。内开口631可以被削成一定角度,使其下段633与上段635相比更深入地延伸至狗的口内。下段633的作用在于压住狗的舌头并使空气和气溶胶的气流更为有效地进入狗。当狗戴上口罩415时,它只能用该口管621通过它的口来吸入。封闭装置601有效地将外界空气与狗的口和鼻封隔开。已发现采用鼻出口管611使狗非常容易地佩戴该口罩。通过口呼出的空气从口管621出去而进入任选连结的Y-接头或没有显示的另一管。空气通过出口管627从Y接头623出来。如果需要,Y-接头623或其它的出口管(如直管)可以由一个部件制成并简单地通进封闭装置601或者可以由装配在一起的分开的部件制成。在每种情况下,接头637可以用于固定口管621和或其它与之连接的管。
将气溶胶给予患者的普通装置包括用于将气溶胶给予患者的吸入口罩,该口罩包括以下部件:用于封住患者的口与鼻的装置,该装置具有一开口端和闭口端,该开口端适于放置在患者的口和鼻上;在封闭端中的适于将鼻出口管和口吸入管插入的上开口和下开口;与上开口相连的适于接受从患者鼻中呼出的气体的鼻出口管;在鼻管内适于允许呼出但不允许吸入的单向阀门;具有外端和内端的口吸入管,经由下开口部分地插入,该内端延伸到患者口后部为止,而吸入管端被切削成一定角度使其下段比上段更深入地延伸到患者的口内并与患者口的后部的曲率相吻合;与口吸入管的出口端相连的Y-接头。
采用吸入法进行肺给药可以通过形成液态或粉状气溶胶的装置而取得成功,例如,采用本文所公开的装置或采用本技术中已知的各种装置中的任一种(参见例如Newman,S.P.,1984,见Aerosolsand the Lung,Clarke and Davia(Eds.),Butterworths,London,England,pp.197-224;1992年10月1日公开的PCT公开号WO92/16192;1991年6月27日公开的PCT公开号WO91/08760;Roosdorp和Crystal于1990年4月3日提交的NTIS专利申请7-504-047),这些装置包括但不限于喷雾器、计量剂量吸入器和粉末吸入器。可以从商业上得到各种运送装置并加以使用,如Ultravent喷雾器(Mallinckrodt,Inc,St.Louis,MO)、Acorn II喷雾器(Marquest Medical Products,Englewood,CO)、舒喘宁计量剂量吸入器(Glaxo Inc.,Research Triangle Park,北卡罗莱纳州)、Spinhaler粉末吸入器(Fisons Corp.,Bedford,MA)或Turbohaler(Astra)。这些装置一般需要采用适于从这种装置中排出的制剂,其中可以存在一种发射剂物质。还可以采用超声波喷雾器。
在本发明中可以采用喷雾器装置如Greenspan等人的美国专利5,511,726和5,115,971。这些装置采用电流体力学力以产生细分散的气溶胶,这些气溶胶可通过电雾化而形成大小一致的小滴。该Greenspan装置采用压电材料产生电能,但任何产生喷雾作用的电流体力学力的能源都可以被接受。
可以采用喷雾器产生气溶胶粒子,或者各种生理惰性气体中的任一种可用作雾化剂。还可以包括其它的成分如生理学上可接受的表面活性剂(如甘油酯)、赋形剂(如乳糖)、载体(如水、醇)以及稀释剂。
采用肺途径运送药物领域的技术人员可以理解,选择产生气溶胶的特定装置的一个主要标准是所得气溶胶粒子的大小。如果主要或只让药物粒子被运送到外周肺即肺泡(如0.1-3μm),则需要较小的粒子而如果主要或只让粒子被运送到中心肺系统如上支气管则需要较大的药物粒子(如3-10μm)。本领域技术人员已公知粒子大小对呼吸道内的蓄积部位的影响。例如,参见Cuddihy等(AerosolScience;Vol.4;1973,pp.35-45)(该论文的图6、7和8)和肺动力工作组(该论文的图11和14)的论文中的讨论和图。结果是,本发明也能治疗在鼻咽或口咽部位和上气管-支气管部位的原发性癌,即一般所指的头颈癌。与现有的治疗方法不同的是,同时也可以采用本发明对主要转移部位(肺和上呼吸道)进行治疗。
现参照图7,公开了一种喷雾器装置700,它优选便于将药物给予需要治疗的患者。该喷雾器装置700与本发明的高毒性药物以及本文其它地方所述的具有适于对肿瘤的治疗最优化的特性的药物结合使用。图7是根据本发明的喷雾器组合体的示意图。喷雾器701可以是上述的喷雾器中的任一种,能产生治疗所需的粒子大小。如与喷雾器701结合,则可以提供本文所公开的治疗肿瘤的高毒性药物制剂703。提供的空气供给源705可以是一种压缩空气的罐或一种机动泵或从室内驱动空气的风扇。如果需要封闭喷雾器与患者的接触则可采用一种可选择的接口管707。可选择地,可将接口管707塑造成喷雾器701的一部分。用于喷雾器装置700的动力可以来自从使用者、给药者的手动操作产生的压缩气体或电池组或图中没有显示但已被本领域技术人员公知的电源。
为了控制由于使用喷雾器造成的环境污染,可以将患者放置在通风良好的地方并将废气过滤以除去从该装置中逸出的抗肿瘤药物。
实施例5到11
实施例5F到11F显示了吸入的可行性和构想试验的证据,而实施例5R到10R显示了采用以下物质的剂量增大范围试验:起疱性抗肿瘤药包括阿霉素、紫杉酚、长春新碱、长春瑞宾;非起疱性药物包括依托泊甙和9-氨基喜树碱(9-AC)和卡铂。通过粒子大小为约2到约3μm的气溶胶将这药物运送至肺系统。在水或其它本技术中已知的适合该药物的赋形剂中运送这些药物,如本文所做的例举。
表7说明了范围-结果的剂量安排表。最少7-14天分隔开各个逐步加大剂量。对于丝裂霉素-C和9-AC不进行范围-结果试验,只进行可行性试验。对于长春瑞宾不进行可行性试验,只进行剂量范围-结果试验。需要重点指出的是,表7中所列的剂量是肺蓄积剂量而不是给药的总剂量。
将可行性和剂量增加研究的结果总结于表7到11。
表7
为范围-结果研究而逐步加大剂量的方案
平均肺蓄积剂量
说明:最少7-14天分隔开各个逐步加大剂量。
实施例号 | 试验药物 | 第一剂量(mg) | 第二剂量(mg) | 第三剂量(mg) | 第四剂量(mg) | 第五剂量(mg) | 第六剂量(mg) |
5R | 紫杉酚 | 30 | 35 | 40 | 40 | 60 | - |
6R | 阿霉素 | 12 | 15 | 15 | 15 | 18 | - |
7R | 长春新碱 | 0.55 | 0.55 | 0.70 | 0.70 | 1.1 | 1.5 |
8R | 长春瑞宾 | 6 | 10 | 10 | 15 | 15 | - |
9R | 依托泊甙 | 25 | 30 | 45 | 55 | 40 | 80 |
10R | 9-AC | - | - | - | - | - | - |
11R | 卡铂 | 30 | - | - | - | - | - |
在最后一次给药后进行动物验尸。
实施例5到11中所用的动物为成年的小猎兔犬。为进行可行性研究,最初给予这些狗单一静脉内(IV)剂量的抗肿瘤药物。所给的这一剂量使药物在被吸入以后被血液吸收多少与IV运送形成对比。所给的IV剂量一般为根据身体质量的差异按比例对狗缩小的常规的人临床剂量,或者为狗的最大耐受剂量,这要看哪个剂量更大。认为体重为70kg的普通人的体重与体表面比率为37kg/m2,而肺表面为70-100m2肺表面积。认为在这些试验中所用的普通狗相应的体重为10kg,体重与体表面的比率为20kg/m2而肺表面积为40-50m2肺表面积(CRC Handbook of Toxicology,1995,CRC出版公司)。采用单一IV剂量来量化血浆动力学。而对大部分细胞毒性药剂进行处理,单一IV剂量造成了白细胞数量发生可预测的缓和下降,而没有其它可测的毒性。
在初始的IV之后而在吸入可行性试验之前,在用被吸入的抗肿瘤药物进行治疗之前,将狗冲洗至少7天(直至狗恢复至正常状态)。在吸入可行性试验中,一般连续三天内每天让狗与被吸入的呈气溶胶形式的抗肿瘤药物发生接触(除了如表8至11所指出的),在最后一次给药之后进行验尸并表征第一次和第三次接触后的血浆动力学。除了对呼吸道造成毒性的顺铂和高剂量的阿霉素以外,在该重复的接触吸入可行性研究中这些药物没有表现出任何显著的肺毒性。在该可行性试验中,这些狗使用前面实施例所用的同一口罩和装置。该剂量范围-结果试验中,为了控制蓄积剂量,给狗配一个气管内管并将药物以气溶胶的形式直接从气管内管给予。这后者的步骤使得对肺蓄积剂量的控制更为容易,因为气溶胶直接被释放到肺的气道内,保证药物深入地蓄积在肺内。还可以采用气管内管使得试验可能在较短时间内进行,因为狗需要4到6周的训练期以较好地适应和使用口罩。本文所计算得到的蓄积剂量通过狗的肺闪烁照相术得到实验证实。
实施例5F和5R
现参照表8,该表显示了紫杉酚可行性试验的详细情况。最初通过IV给予狗120mg/m2的紫杉酚。在冲洗期以后,采用吸入法给予狗总蓄积剂量为120mg/m2的紫杉酚,给药三次则总蓄积剂量为360mg/m2。所给的剂量造成了每次的肺蓄积剂量约为27mg或总肺蓄积剂量约为81mg。这代表总肺蓄积剂量约为2.1mg/m2肺表面积。如下述计算剂量:将剂量120mg/m2除以20kg/m2得到6mg/kg剂量,将该剂量乘以平均狗的10kg得到约60mg的药物。由于狗采用口罩进行给药,认为有一半或约30mg的药物在深肺处蓄积。由于给药共三次因而总药物接触约为90mg。该90mg的药物除以40得到总剂量比肺的值约为2.25mg/m2肺表面积。
狗的临床症状是正常的。临床病理学曲线是正常的,只是白细胞数量稍降。组织病理学则显示骨髓和淋巴缺乏、胃肠绒毛萎缩和充血以及喉发炎。这些变化表明有显著一部分的蓄积的药物被系统吸收。没有发现呼吸道毒性。根据血浆动力学评估,已发现紫杉酚的生物利用率为低下至中等。低至中等的生物利用度表明大部分的紫杉酚滞留在肺中且不会快速地大量进入系统循环。因此,如果没有显著的直接的呼吸道毒性,则认为可能的剂量限制的毒性为骨髓抑制和/或胃肠毒性。因此,可预料非肺所固有的因素会使肺途径提供的剂量受到限制。
再参照表7和8,在范围-结果试验中,将60-120mg/m2的紫杉酚每周一次进行给药,持续5周。肺蓄积剂量的数量范围为约30到约60mg。该范围与约0.75到约1.50mg/m2肺表面积相对应。这些狗的临床症状为正常,而临床病理学变化仅限于发生中度的白细胞数量减少。该组织病理学显示了胸和肠系膜淋巴缺乏与胃肠炎症和溃疡形成。该组织病理学反映了一般在静脉内给予紫杉酚中所发现的现象,尤其是可能与系统给药的紫杉酚有关的胃肠炎症和溃疡形成。呼吸道毒性表明最小肺间隙炎症。系统的生物利用率与剂量成正比。可能的受剂量限制的毒性为骨髓抑制和胃肠毒性而不是肺毒性。
表8-紫杉酚
对狗可行性和剂量范围-结果研究结果的总结
化学治疗 | 静脉内剂量 | 吸入剂量 | 肺蓄积剂量 | 临床症状 | 临床病理学 | 组织病理学 | 呼吸道毒性 | 生物利用率 | 可能的受剂量限制的毒性 |
实施例5F紫杉酚可行性 | 120mg/m2 | 120mg/m2×3(360mg/m2总量) | 30mg×3剂量 | 正常 | ↓WBC | 骨髓和淋巴缺乏胃肠绒毛萎缩和充血喉发炎 | 无 | 低-中 | 骨髓抑制胃肠毒性 |
实施例5R紫杉酚剂量范围-结果 | NA | 60-120mg/m2(每周一次,共五周的方案) | 每剂30-60mg | 正常 | ↓WBC | 胸和肠系膜淋巴缺乏胃肠炎症和溃疡形成 | 最小肺间隙炎症 | 与剂量成正比 | 骨髓抑制胃肠毒性 |
*-将以mg为单位的肺蓄积剂量除以40而得到以mg/m2的肺表面积表示的肺蓄积剂量。
WBC-白细胞
实施例6F和6R
现参照表9,最初通过静脉内给予20mg的阿霉素。在冲洗期以后进行三组吸入可行性试验。在第一组,给予单一剂量的20mg/m2的阿霉素,它给出10mg的全身剂量,而肺蓄积剂量约为5mg或约0.125mg/m2肺表面积。从该剂量上没有发现动物身上的变化。第二组将中度吸入剂量的约40mg/m2的阿霉素(约10mg蓄积在肺内)一天给药三次,连续进行三天。给药的总累积剂量为120mg/m2,对应的全身剂量约为60mg,而总肺蓄积剂量约为30mg(或约0.75mg/m2肺表面积)。第三组在三天内每天给予高吸入剂量的120mg/m2的阿霉素三次,总剂量为360mg/m2,对应的全身剂量为180mg,而总肺蓄积剂量约为90mg或约2.25mg/m2肺表面积。对于半数的低剂量组狗在最后的药物接触后的那天进行验尸而剩余的一半则在4天后进行验尸。在最后一次药物接触后的那天对所有的高剂量狗进行验尸。
与这些极高的剂量发生的接触造成了一只高剂量组狗在三天的药物接触后发生死亡,而剩余的三只狗表现出中度衰弱至垂死状态,被实施安乐死。这种剂量的强烈治疗导致肺水肿、用显微镜可观察到的覆盖支气管和喉的上皮表面以及鼻和嘴唇的粘膜表面的变性、坏死和炎症。这些损伤是危及生命的并且在高剂量组中更为严重,但根据动物的临床症状,在低剂量下被认为可存活。尽管这些剂量较高,但没有指示阿霉素诱发的骨髓抑制的临床病理学变化。这在局部的呼吸道淋巴节和胃肠道淋巴结上有显微学上淋巴缺乏的证据,这表明局部的游离的阿霉素排到了胸和胃肠系统的引流淋巴结中。在高剂量组中WBC值实际上发生了增大,这种变化与呼吸道中所观察到的炎症反应相关。没有其它的临床病理学变化的记录,除了在高剂量组中发生了血清碱性磷酸酶的增加,这是一种非特异性变化,可能与呼吸道组织的损伤有关。
一般来说,在中和高剂量中所记录的变化有水肿、白细胞数量增多和呼吸率增加。组织病理学揭示了对于中和高剂量来说分别发生胸和胃肠淋巴的缺乏。在增大的剂量下记录到呼吸道毒性(包括气道上皮变性和中度至重度炎症)。生物利用率低下至中度,表明吸收速率限制了药物进入系统循环的运动过程。预期阿霉素的可能的受剂量限制的毒性为呼吸道毒性而不是系统毒性。
另外,对每周接触一次的方案进行剂量加大研究。最初通过气管内管将蓄积的12mg的初始剂量运送至肺,而蓄积在肺内的第五个周剂量为18mg。这提供了24到36mg/m2的总的全身剂量。这种重复剂量试验的结果的特征(但不是在严重程度方面)与高剂量试验类似。从该治疗方案中幸存的动物具有最小临床毒性症状而没有系统变化的迹象。而在组织学上没有证据表明发生了呼吸道上皮变性和炎症。
表9-阿霉素
对狗的可行性和剂量范围-结果研究结果的总结
↑-增加↓-减少 IRR-呼吸率增大 WBC-白细胞*-将以mg为单位的肺蓄积剂量除以40而得到以mg/m2肺表面积表示的肺蓄积剂量。
化学治疗 | 静脉内剂量 | 吸入剂量 | 肺蓄积剂量* | 临床症状 | 临床病理学 | 组织病理学 | 呼吸道毒性 | 生物利用率 | 可能的受剂量限制的毒性 |
实施例6F阿霉素可行性 | 20mg/m2 | 20mg/m2×1 | 5mg | 无变化 | 无变化 | 无变化 | 无变化 | 低-中(吸收速率限制) | 呼吸道毒性 |
40mg/m2×3剂量(120mg/m2总量) | 10mg×3剂量 | 轻度-中度的肺水肿↑IRR | ↑WBC | 胸和胃肠淋巴缺乏 | 气道上皮变性 | ||||
120mg/m2×3剂量(360mg/m2总量) | 30mg×3剂量 | 明显的水肿↑↑IRR | ↑↑WBC | 胸和胃肠淋巴缺乏 | 中度-重度炎症 | ||||
实施例6R阿霉素剂量范围-结果 | N/A | 24-36mg/m2(每周一次,共五周的方案) | 每剂12-18mg | ↑IRR轻度瞬时的肺水肿 | ↓WBC | 轻度-中度胸和肠系膜淋巴缺乏 | 轻度-中度气道上皮变性轻度-中度间隙发炎 | 低度-中度 | 呼吸道毒性 |
阿霉素的血浆水平依赖于剂量并清楚地表现了药物累积的证据,它包括Cmax(在血液中的最大浓度)的每日增长和类似稳态的曲线,这表明了存在一个受速率限制的从肺进入血液的吸收,而在以每天一次的频率给予各个附加的接触以后,阿霉素在肺中有了明显的累积。这种累积被认为可能是造成所观察到的组织破坏的原因。
再参照表7和9,将吸入剂量范围20-40mg/m2以五个周剂量进行给药,其结果造成身体接触约10mg到约20mg,而肺蓄积剂量的范围为约10到约20mg,或约0.25mg/m2到0.5mg/m2肺表面积。临床症状包括呼吸率的增大和轻微瞬时的肺水肿。在高剂量中已记录到白细胞数目的减少。组织病理学揭示了发生轻微至中度胸和肠系膜淋巴缺乏。所记录的呼吸道毒性是轻微至中度的气道上皮变性。已记录到轻微至中度至显著的间隙炎症和一些有限的纤维变性。所记录的生物利用率低下至适中,表明吸收受到速率限制。可能的受剂量限制的毒性似乎还是呼吸道毒性。
实施例7F和7R
现参照表10,最初通过静脉内途径给予1.4mg的长春新碱。在冲洗期以后进行了一个吸入可行性试验。将长春新碱在50%水/50%乙醇赋形剂中配制。给予单一剂量的2.8mg/m2长春新碱,它给出约为1.8mg的全身剂量,而肺蓄积剂量约为0.9mg或约2.25mg/m2肺表面积。从该剂量上没有发现动物身上的变化。
表10-长春新碱&长春瑞宾
对狗的可行性和剂量范围-结果研究结果的总结
化学治疗 | 静脉内剂量 | 吸入剂量 | 肺蓄积剂量 | 临床症状 | 临床病理学 | 组织病理学 | 呼吸道毒性 | 生物利用率 | 可能的受剂量限制的毒性 |
实施例7F长春新碱可行性 | 1.4mg/m2 | 2.8mg/m2×1 | 0.7mg | 正常 | 正常 | 无变化 | 无变化 | 未测定 | 未测定 |
实施例7R长春新碱剂量范围-结果 | N/A | 1.1-3.0mg/m2(每周一次,共六周的方案) | 0.55-1.5mg/剂量 | 正常 | ↓WBC | 最小-轻微的骨髓和淋巴缺乏 | 最小间隙炎症 | 未测定 | 骨髓抑制 |
实施例7R长春瑞宾剂量范围-结果 | N/A | 12-30mg/m2(每周一次,共五周的方案) | 每剂6-15mg | 正常 | ↓WBC | 骨髓和淋巴缺乏 | 最小的肺和气道炎症 | 未测定 | 骨髓抑制 |
↑-增加 ↓-减少 IRR-呼吸率增大 WBC-白细胞
*-将以mg为单位的肺蓄积剂量除以40而得到以mg/m2肺表面积为单位的肺蓄积剂量。
现参照表7和10,在以六个周剂量给予0.5到1.5mg的肺蓄积长春新碱的范围内进行被吸入的长春新碱的范围结果试验。因此肺蓄积剂量的范围约为12.5-37.5μg/m2肺表面积。这相应于50-150μg/kg或1.0-3.0mg/m2体表面积的总全身剂量。该剂量范围接近并一般超过常规的静脉内给予长春新碱的剂量范围。但是,在本文给出的实施例中,将全体剂量给予肺。长春新碱为一种有效的药物并且在系统给药的剂量大于1.0mg/m2时造成明显的骨髓抑制和神经毒性。该中间规模的吸入研究的结果表明,在采用肺给药而运送的所有剂量下,药物能被很好地耐受,而几乎没有发生呼吸道毒性的迹象,而仅在给予最高剂量(2.0-3.0mg/m2)时发生轻微的淋巴缺乏/骨髓抑制。
实施例8R
长春瑞宾,也是一种长春花生物碱,在重复接触中间规模试验中对其进行评价。与长春新碱相比,长春瑞宾在产生毒性效力方面约小5-10倍,但却产生相似类型的变化。长春瑞宾被很好地耐受,它是采用肺给药方法,通过气管内管在每星期给药一次的基础上(进行5周),以逐步加大的剂量被直接运送给狗的肺。最初选择6mg的被蓄积在肺内的剂量并逐步加大到15mg蓄积在肺内的剂量。这代表肺表面接触为~0.15-0.375mg/m2肺表面积而总全身剂量为12-30mg/m2。该治疗方案在呼吸道内产生了最小的作用,其主要特征在于轻微的炎症。在较高剂量水平上,被吸入的长春瑞宾产生了充足的血液水平而造成了轻微到中度的骨髓抑制和淋巴缺乏,二者都是可逆的并且是很严重的,但不会危及生命。
实施例9F和9R
构想的另一个证据涉及依托泊甙的中间规模吸入试验。依托泊甙为一种细胞毒性药物,代表一类已知的称为拓扑异构酶II抑制剂的药物。如果采用口服或静脉内给药,则依托泊甙造成典型的细胞毒性的系统毒性,该毒性包括骨髓抑制、重度胃肠毒性和脱发。依托泊甙为一种极其不溶的药物因而难以制剂。临床所用的赋形剂也造成了反作用,主要是过敏类型的反应。
在本发明中,在一种新颖的赋形剂二甲基乙酰胺(DMA)中对依托泊甙进行再制剂,该赋形剂不会造成过敏反应。由于具有系统毒性,因而DMA不能用于静脉内给药,已表明它是一种用于肺运送途径的安全运送赋形剂。在100%的DMA赋形剂中运送依托泊甙。该制剂能形成合适的粒子大小。在这些试验中,根据每周方案将逐步加大剂量的依托泊甙给予狗。最初所用的剂量为有25mg的依托泊甙蓄积在肺区域而第6次和最后一次运送的剂量有80mg蓄积在肺区域。这等于50-160mg/m2体表面积的剂量。这种治疗方案没有造成系统毒性,而仅有最小的肺炎症并且没有发生呼吸道的明显损伤。另外,在系统没有发生变化的情况下,有发生胸淋巴结的淋巴缺乏的迹象,这表明药物是直接通过局部淋巴系统排出的。这又将提供在处理转移细胞时的有效的局部治疗效果。
此外被吸入的依托泊甙的药代动力学试验表明该药物具有适中的生物利用率。单一吸入的260mg/m2的总蓄积剂量(约65mg的药物蓄积在肺区域)所造成的依托泊甙的血液水平与50mg/m2的静脉内剂量相近(参见图1-3)。换句话说,为达到相似的血液浓度,采用吸入法给药大约需要5×以上的药物,这种剂量不会造成呼吸道或系统毒性。
实施例10F
构想上的吸入研究的另一个证据涉及细胞毒性药物9-氨基喜树碱(9-AC),它属于一类已知的喜树碱类药物。与依托泊甙相似,9-AC是不溶的并难以制剂。为支持这种构想和本发明的权利要求,本发明人制作了9-AC的气溶胶,其为一种含水赋形剂(100%的水)中的微悬浮物。
将这些气溶胶以40mg/m2体表面积(10mg的药物蓄积在肺区域)的日剂量给予狗,连续进行三天。吸入治疗导致的药物血浆水平低于10mg/m2的静脉内剂量。每天吸入的剂量比静脉内剂量大4倍而3天的总累积吸入剂量比单一静脉内给药剂量大12倍(造成轻微的系统毒性)。尽管采用吸入法给药的剂量显著增大,但没有发生可测得的毒性作用(既无呼吸道内的局部反应也无系统变化)。这些试验的结果支持了呼吸道内的总体安全性和剂量-强化得到改善的构想,且还展示了采用雾化的化学治疗药物的微悬浮物的构想。
实施例11F
另外,本可行性试验被推广到对另一种含铂化学治疗药物卡铂进行研究。采用水进行常规的临床制剂。一般认为卡铂的毒性在相当的剂量时比顺铂要小,而这似乎与采用吸入法运送这两种药剂时所观察到的结果一致。吸入剂量高达30mg的卡铂(通过气管内管蓄积进入到狗的肺(60mg/m2总全身剂量))没有造成直接的呼吸道或系统毒性的迹象。
表11-依托泊甙和9-氨基喜树碱(9-AC)
对狗的可行性和剂量范围-结果研究结果的总结
化学治疗 | 静脉内剂量 | 吸入剂量 | 肺蓄积剂量* | 临床症状 | 临床病理学 | 组织病理学 | 呼吸道毒性 | 生物利用率 | 可能的受剂量限制的毒性 |
实施例9F依托泊甙可行性 | 50mg/m2 | 260mg/m2×3(780mg/m2的总剂量) | 65mg×3剂量 | 正常 | 无变化 | 轻微的胸淋巴缺乏 | 无 | 中等 | 未测定 |
实施例9R依托泊甙剂量范围-结果 | N/A | 50-160mg/m2(每周一次,共六周的方案) | 25-80mg剂量 | 正常 | 无变化 | 轻微-中度的胸淋巴缺乏 | 轻微的间隙炎症 | 中等 | 未测定 |
实施例10F9-AC可行性 | 10mg/m2 | 40mg/m2×3(120mg/m2的总剂量) | 10mg×3剂量 | 正常 | 无变化 | 最小的淋巴缺乏 | 最小的间隙炎症 | 中等-高度 | 未测定 |
*-将以mg为单位的肺蓄积剂量除以40而得到以mg/m2肺表面积表示的肺蓄积剂量。
实施例12到20
这些实施例例举了对患有晚期肺癌而采用其它治疗均告失败的狗进行临床治疗的结果。为进行治疗,对狗进行麻醉并通过气管内管进行吸入治疗。
进行这种初步试验以确定这种吸入化学治疗方法是否能成功地应用于患有肺肿瘤的动物。最初,对患有瘤性肺病的9只狗进行研究。以表12所概括的剂量和时间表来使用三种不同的药物-阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、顺铂和紫杉酚。
一只16岁的混血狗在被切除原发性的肺肿瘤以后在肺中没有肿瘤的迹象,但在肺门淋巴结中确有转移瘤的迹象,这表明转移瘤将很快出现在肺内。但是,结果表明,在狗接受四次吸入阿霉素的治疗期间的四个月内在肺内没有形成转移瘤。在另外的六只狗的肺内则有转移瘤,而在这些狗中每一只身上,吸入化学疗法阻止了转移瘤的生长,也就是说,病情稳定(或SD)。有两只狗身上的吸入化学疗法无效且其病情在发展(或PD)。由于不采用静脉内途径对这些狗进行化学疗法,虽然肺肿瘤得到了稳定但肺以外的肿瘤仍在不断发展。因此,这些结果证明了吸入化学疗法能有效地对狗的肺癌进行局部治疗。
表12
狗的预试验临床结果的总结
实施例 | 狗的类型和年龄 | 诊断 | 吸入治疗* | 试验时间 | 结果 |
12 | Afghan10岁大 | 病情发展的肺癌 | Dox 5mg,×1 | 1周 | 肺外PD |
13 | Cocker Spaniel10-12岁大 | 由切除黑素瘤产生的肺转移瘤 | Dox 5mg,×2长春新碱0.5mg,一次 | 2个月 | 肺SD,死亡肺外PD,死亡 |
14 | Beagle7岁大 | 甲状腺癌兼肺转移瘤 | Dox 5mg,×4 | 4个月 | 肺SD甲状腺和肺外PD,死亡 |
15 | Labrador8岁大 | 甲状腺癌兼肺转移瘤 | Dox 5mg,×2 | 2个月 | 肺SD甲状腺和脑转移瘤PD,死亡 |
16 | 混血16岁大 | 原发性肺被切除肺门淋巴结阳性 | Dox 5mg,×4 | 4个月 | 无肺转移瘤死亡(CNS转移瘤) |
17 | Rottweiler3岁大 | 末梢骨肉瘤被切除,肺小结 | Dox 7mg,×2顺铂15mg,×1 | 1个月 | 肺PD拒绝进一步的治疗 |
18 | 混血14岁大 | 肺转移瘤(癌) | (Dox 5mg+CTX 25mg),×3Dox 5mg,×1 | 2-1/2个月 | 肺SD内脏和肺外PD,死亡 |
19 | Flat-Coated Retriever8岁大 | 唾液腺癌被切除,肺转移瘤 | 紫杉酚22.5mg,QW×4 | 2-1/2个月 | 肺SD(4周)肺PD,不继续治疗 |
20 | Husky16岁大 | 病情发展的乳腺癌,肺转移瘤 | 紫杉酚22.5mg,×2(紫杉酚22.5mg+Dox 5mg),×2 | 2个月 | 肺SD |
*-计算靶剂量。缩写:PD=病情发展,SD=病情稳定;Dox=阿霉素;
CTX=环磷酰胺;QW=每周;
实施例21到23
此外,采用一种已确定的方案在狗身上进行试验。在这些试验中,让患有显著的转移疾病、微转移血管肉瘤或微转移原发性肺癌的狗通过交叉设计的气管内管的由吸入法随机地接受阿霉素、紫杉酚或二者。气溶胶的粒子大小为先前试验中的2-3μm。所用的装置基本上如图5所示以及以上所述。对这些药物进行给药的制剂为:在70%乙醇/30%水中的16mg/ml的阿霉素、在约30%PEG/70%乙醇中的75mg紫杉酚。优选将紫杉酚与0.2%的柠檬酸一起给药以防止药物分解,除非这种药物在制备以后马上使用。治疗以每两周一次进行给药,而且如果在两个连续的时段内诊断到病情在发展,则该狗可转而轮换用药。在各个治疗期间,对血液进行取样以进行血液学和生物化学分析,同时也收集尿进行分析。采用放射照相术对肿瘤的状态进行监测。
结果总结于表13。表中列出的肺蓄积剂量的根据是闪烁照相术研究,该研究使吸入剂量与蓄积剂量相联系。在患有明显的转移疾病的被认为处于存活期望很小的临终状态中的10只狗中(实施例21-28),有4只狗(在实施例21、22、24和27中)表现出肺部病情稳定,这表明该药物具有积极的作用。在剩余的6只狗中(参见实施例23、25、26和28),肺部病情在发展。在两只患有转移骨肉瘤的狗中(实施例24和25)和患有转移黑素瘤的狗中(实施例28),有部分反应,即,它们的肿瘤大小缩小了50%以上。
有四只狗患有脾血管肉瘤(实施例29和30),这种疾病总是会转移到肺,并在两到四个月内致死。这些狗除了进行静脉内化学治疗以控制系统病情以外还采用吸入法给予了阿霉素。表13的结果显示四只狗中的每一只都活着(在记录的时间内至少两个月)并且没有肺部疾患的迹象。
最后一组的狗(实施例31-33)为患有原发性肺肿瘤并曾作过外科切除术的狗。这些狗在它们的胸淋巴结中发生转移瘤并且以周来计算存活的期限。如表13所示,两只狗(实施例31和32)通过吸入接受了阿霉素(1.5mg)而两只狗(实施例33)接受了紫杉酚(20mg)。接受了5次阿霉素治疗的狗存活着并且在81天以后没有疾病的迹象,这表明这种治疗具有积极的效果。有一只狗(实施例32)接受了两剂阿霉素并死于肺外的转移瘤。其它的两只狗(实施例33)没有疾病的迹象,但没有足够的时间来确定该治疗是否有效。
因此,这些试验的结果确认了预试验的结果,即吸入化学治疗能有效地治疗肺癌。
表13
吸入化学疗法在患有肺癌的狗身上的效果
实施例 | 诊断 | 狗的数目 | 吸入治疗* | 结果 |
21 | 肺癌 | 1 | DOX 5mg(5×),接着紫杉酚60mg(2×) | SD |
2223 | 转移血管肉瘤 | 11 | DOX 5mg(2×)DOX 5mg(1×) | SDPD |
2425 | 转移骨肉瘤″ | 13 | DOX 5mg(5×)+紫杉酚60mg(2×)DOX 5mg(2×)+紫杉酚60mg(1×) | SD(在第3次DOX治疗之后PR)PD(有一只狗PR) |
26 | 转移纤维肉瘤 | 1 | DOX 5mg(2×) | PD |
27 | 转移脂肉瘤 | 1 | DOX 5mg(4×)+紫杉酚60mg(1×) | SD |
28 | 转移黑素瘤 | 1 | 紫杉酚60mg(2×)+DOX 5mg(1×) | PD(在<2cm的小结中记录到PR) |
2930 | 脾血管肉瘤″ | 22 | DOX 5mg(4×)+系统化学疗法DOX1.5mg(3×)+系统化学疗法 | 活着和NED活着和NED |
313233 | 原发性肺肿瘤切除-微转移疾病 | 112 | DOX 1.5mg(5×)DOX 1.5mg(2×)紫杉酚20mg(1×) | 活着和NED死于胸膜外转移瘤活着和NED |
*-肺蓄积剂量
DOX=阿霉素;(×)=接受治疗数;SD=病情稳定
PD=病情进展;NED=无疾病迹象;
PR=部分反应(肿瘤大小缩小了50%)
吸入抗肿瘤药在人和动物(如狗及其类似的小动物)身上的安全而有效的剂量范围如下表14所示。根据已知的体重(kg)/m2体表面积这一关系将根据小动物的剂量进行关联而计算得到较大动物的剂量。精确的剂量将随以下这些因素而变:肿瘤的类型和部位、患者的年龄和大小、患者的身体条件和患者可能所需的辅助治疗。所示的剂量是一个疗程的剂量。根据药物、患者、疾病的类型、疾病的阶段等等进行以每月、每周、每二周、每三周或每天为一个疗程的治疗。作为例举,要给予每个产品安全而有效量的载体,这些物质已由各自的制造商公开并在Physicians Desk Reference中被总结。
表14
药物 | 动物剂量*mg/m2 | 人剂量*mg/m2 |
阿霉素 | 2-90 | 3-130 |
紫杉酚 | 6-270 | 10-400 |
长春新碱 | 0.06-2 | 0.1-3 |
长春瑞宾 | 1.3-60 | 2-90 |
顺铂 | 4.6-200 | 7-300 |
依托泊甙 | 4.6-200 | 7-300 |
9-氨基喜树碱 | 2.6-10 | 0.04-15 |
*-m2体表面积
根据本发明的阿霉素的这些吸入试验的结果,预期如果采用肺途径给药,则除阿霉素以外采用蒽环型药吸入治疗也能被适当地耐受并且有效。根据本发明的长春新碱和长春瑞宾的吸入试验,预期采用肺途径给药时其它的长春花生物碱也能被适当地耐受并且有效。根据本发明的关于起疱剂阿霉素、长春新碱、长春瑞宾和紫杉酚(所有这些物质都能造成严重的起疱损伤)的吸入试验,预期其它起疱药物(如氮芥、更生霉素、光神霉素、比生群、安吖啶、表柔比星、柔红霉素、伊达比星、长春碱、长春地辛等)在采用肺途径给药时能被适当地耐受并且有效。当然,例外的是那些已知在采用静脉内给药时表现显著的肺毒性的起疱剂药物(如丝裂霉素-C)。考虑到这方面,特定药物或药剂的安全而有效的用量是以其效力和毒性为基础的量,它提供了一个在采用肺途径给药治疗肿瘤时效力/风险的平衡。类似的,赋形剂或载体的安全而有效的用量是以其溶解特性、稳定性和气溶胶形成特性为基础的量,它提供了使药物到达肺系的合适部位以进行肿瘤治疗的所需数量。
关于非起疱性抗肿瘤药物,根据本发明关于起疱性和非起疱性药物的吸入试验,预期所有的在静脉内给药时未表现出直接的肺毒性的非起疱性药物可被适当地耐受并且表现出它的效力。例如,博来霉素和丝裂霉素-C表现出的肺毒性足以将其排除在外,除非采用了化学保护剂。考虑到这方面,预期卡氮芥、氮烯米胺、苯丙氨酸氮芥、氨甲蝶呤、6-巯基嘌呤、米托蒽醌、依索比星、替尼泊甙、阿克拉霉素、普卡霉素、链佐星和美诺立尔一般可被适当地耐受并且表现出它的效力。类似的,另外预期目前未知分类的药物如格尔德霉素、薯司他丁、苏拉明、如美国专利5,565,478中的羧基酰氨基-三唑类、onconase和SU101及其活性代谢物SU20可被适当地耐受并且在限制肺毒性的条件下表现出它们效力。这些药物可以采用已公开的受试抗肿瘤药物的相同方法给予。它们可以与安全而有效量的赋形剂配制,并以一定的数量和按照安全而有效治疗肿瘤疾病剂量安排表进行给药。
一个重点考虑的因素是采用吸入法进行给药的化合物的肺毒性。如上所述,一个主要的考虑因素是该药物在采用静脉内注射时是否表现出显著的肺毒性。尽管几乎所有的抗肿瘤药物对身体有毒因而如果给药的剂量足够大都可辩论地表现出肺毒性,而本发明所用的肺毒性试验需要显著的肺毒性,造成这种肺毒性的剂量是由制造商所推荐给予患者的最高剂量。可以通过以下途径确定药物在采用静脉内给药时是否表现出足够的肺毒性以将其从用于肺给药的药物组中排除:the Physicians Desk Reference(参见“PhysiciansDesk Reference”1997,(Medical Economics公司)或其后来的版本)中所公开的药物制造商的推荐、其它的健康护理服务者的药物手册、公众可得的FDA的制造商的文档或由制造商直接分发至内科医生、医院等的文献中。例如在“Physicians Desk Manual”1997中:
●阿霉素(Astra)pp.531-533-起疱剂,没有肺毒性的迹象,但记录到心脏毒性、血液学毒性尤其是白细胞减少和骨髓抑制、外渗损伤;
●伊达比星(Pharmacia & Upjohn)pp.2096-2099-起疱剂,原发性毒性可能是骨髓抑制,没提到肺毒性,因此该药物可在本发明中使用;
●依托泊甙(Astra)pp539-541-没有肺毒性的迹象,但剂量限定的血液学毒性很重要;
●紫杉酚(Bristol-Meyers Squibb)pp.723-727-起疱剂,关于紫杉酚没有列出肺毒性,但剂量限定的骨髓抑制(主要是中性白细胞减少症)很重要;
●博来霉素(BlenoxaneBristol-Meyers Squibb)pp.697-699,在10%的采用静脉内给药的被治疗患者中发生肺毒性,这使得博来霉素不能被接受用于本发明的肺给药;
●丝裂霉素C(MutamycinBristol-Meyers Squibb)-起疱剂,采用静脉内给药时已发生罕见但严重危及生命的肺毒性,这种尽管罕见的严重危及生命的肺毒性表明该药物基本上表现出肺毒性;
●氨甲蝶呤(Immunex)pp.1322-1327-MW=454,原发性毒性可能为肝和血液学毒性,应根据损伤的信号密切监控肺毒性的信号;
●更生霉素(Merck&Co.)-起疱剂,原发性毒性可能为口、胃肠、血液学和dermologic毒性;没有提及肺毒性,使该药物可被接受在本发明中使用;
●氮芥(Merck%CO.)-起疱剂,原发性毒性可能为肾、肝和骨髓的毒性,没有提及肺毒性,使该药物可被接受在本发明中使用;
●伊立替原(CamptosarPharmacia & Upjohn)-喜树碱的衍生物,原发性毒性可能为严重的腹泻和中性白细胞减少症;没有提及肺毒性,可用于本发明;
●长春新碱(OncovinLilly)pp.1521-1523-在本发明试验中发现毒性极大并且有高起疱活性,但没有记录到肺毒性;
●长春碱(VelbanLilly)pp.1537-1540,在本发明试验发现毒性极大并且有高起疱活性,但没有记录到肺毒性。上述所列的仅是的举例不是对本发明的范围进行限定。
本发明的另一个实施方案包括含有化学保护剂的制剂并采用吸入法对其进行给药以防止可能由抗肿瘤药物引起的毒性尤其是肺毒性的方法。该方法能通过吸入法应用具有肺毒性的抗肿瘤药物或降低肺毒性的可能。一种方法包括采用以下方法对患有肿瘤的患者进行治疗:采用吸入法给予药学上有效量的高毒性抗肿瘤药物和药上有效量的化学保护剂,其中的化学保护剂降低或消除了患者身上的作为吸入高毒性抗肿瘤药的结果的毒性作用。更细地说,另一实施方案包括吸入的化学保护剂和抗肿瘤药物的组合,从而降低或消除在患者身上的呼吸道或肺道的毒性。该化学保护剂可以通过吸入法与抗肿瘤药物一起给予,或者同时采用吸入法和静脉内给药法,或者该化学保护剂可以单独给予。
例如,已知如果采用腹膜内注射的方法将地拉佐生(ICRF-187)给予小鼠,则地拉佐生能保护肺免于由于皮下注射给予博来霉素引起的损伤。例如,参见Herman、Eugene等人,“ICRF-187对博来霉素诱发的肺毒性的作用的形态学和形态测定学的评估”,Toxicology 98,(1995)pp.163-175,该文章的正文几乎全部被本文引用作为参考。在皮下注射博来霉素之前采用腹膜内注射地拉佐生进行预治疗的小鼠与没有被预治疗的另一组小鼠相比表现为肺的变化尤其是纤维化减少了。
以下的实施例例举了将化学保护剂与抗肿瘤药物共同吸入的应用。
实施例34
在采用吸入法给予化学治疗药物如阿霉素之前,将地拉佐生(ICRF-187)溶于一种药学上可接受的液态制剂中并采用本文所述的装置和方法将其以气溶胶的形式给予患者,其剂量范围为10mg到1000mg,为期一分钟至一天。所给的阿霉素的剂量为1mg至50mg。
实施例35
在采用静脉内注射给予博来霉素之前,按实施例34中所述,在相同的时间内或高达2小时内将地拉佐生(ICRF-187)给予。该地拉佐生的剂量范围为博来霉素剂量的约2倍到约30倍。采用静脉内给药的博来霉素的剂量约为5-40单位/m2。
实施例36
在采用吸入法给予博来霉素之前,按实施例34中所述,在相同的时间内或高达2小时内将地拉佐生(ICRF-187)给予。该地拉佐生的剂量范围为博来霉素剂量的约2倍到约30倍。采用吸入法给药的博来霉素的剂量为5-40单位/m2,而时间间隔为1周到4周。
实施例37和38
可以以与上述的实施例34-36相似的方式应用化学保护剂如美司钠(0RG-2766)和ethiofos(WR2721)。
结合治疗
本发明的另一个实施方案试图采用肺途径和(1)其它局部途径和/或(2)通过静脉内的系统给药途径进行药物的结合给药。狗的临床试验的结果表明,虽然肺途径给药确实将控制肿瘤细胞在肺内的增生或向肺道转移,但身体其它部位的肿瘤细胞可能继续增生。本实施方案保证肺内通过肺运送的有效剂量的药物,而其它药物的运送通过(1)其它局部部位(如肝肿瘤还可以通过肝动脉滴注法进行治疗,卵巢癌可以通过腹腔内给药进行治疗)和/或其它药物可以通过全身循环系统静脉内系统给药的方法来提供。可以同时进行给药或者给药后紧接着一种或多种其它的治疗途径。其好处在于可以给被感染的组织提供更大的剂量并且与采用单一给药模式相比,能在多个关键部位保持对肿瘤的有效控制。
将药物结合进行结合化学治疗也在本发明的预期范围之内。其好处是在采用其它给药途径进行癌症的结合化学治疗中已知的。例如,将药物与不同作用机制结合,如烷基化剂加上有丝分裂毒物加上拓扑异构酶抑制剂。这种结合增加了破坏由许多不同药物敏感度的细胞组成的肿瘤的可能性。例如,通过烷基化剂可容易地杀死其中的一些而有丝分裂毒物可更容易地杀死另一些。
本发明范围内的实施方案还包括本文所公开的吸入治疗和放射疗法、基因疗法和/或免疫疗法的应用的方法。其它的实施方案包括直接将上述方法与通过静脉内给药的化学疗法和/或局部疗法相结合。
本发明还包括紫杉酚制剂。在这些制剂中采用100%到40%的乙醇。但是,为了实现更好地控制粒子大小和稳定的气溶胶产生,优选添加聚乙二醇(PEG)。虽然可以采用1-60%的PEG,但更优选8-40%的PEG,而且发现10-30%PEG最为优选。进一步的实施方案还包括添加0.01-2%的有机或无机酸,优选为有机酸如柠檬酸等等。加入酸以稳定该制剂。关于采用吸入法进行临床应用,已发现水中的柠檬酸造成咳嗽和细支气管收缩的反应。PEG可改进这种反应。该制剂含有安全而有效量的用于治疗肿瘤的紫杉酚。
本文所公开的本发明的实施方式组成了目前优选的实施方案,其它的一些实施方案也是可能的。本文不打算提出所有的这些可能等效的实施方式或本发明的分支。应该理解本文所用的术语仅仅为描述性的而不是限制性的,并且还可作许多变化但没脱离本发明的实质范围。
Claims (127)
1.一种采用吸入法治疗肿瘤患者的制剂,该制剂包括有效量的起疱剂和药学上可接受的载体,其中所说的起疱剂基本上不表现出肺毒性。
2.根据权利要求1的制剂,其中,该起疱剂包括中度起疱剂。
3.根据权利要求1的制剂,其中,该起疱剂包括紫杉酚和卡铂。
4.根据权利要求1的制剂,其中,该中度起疱剂包括:未包于胶囊内的抗癌药物,其中,当将0.2ml的该药物以人体肠胃外用药的临床浓度皮内注射给大鼠时:
(a)在皮内注射的14天后产生面积至少为20mm2的损伤;和
(b)至少50%的受试大鼠具有这种大小的损伤。
5.根据权利要求1的制剂,其中,该起疱剂包括重度起疱剂。
6.根据权利要求1的制剂,其中,该起疱剂包括选自阿霉素、长春新碱和长春瑞宾的重度起疱剂。
7.根据权利要求1的制剂,其中,该肿瘤为肺肿瘤、头颈肿瘤或其它的系统肿瘤。
8.根据权利要求1的制剂,其中,该药物呈液体、粉末、液态气溶胶或粉状气溶胶的形式。
9.根据权利要求1的制剂,其中,该药物包括微管蛋白抑制剂。
10.根据权利要求1的制剂,其中,该药物包括烷基化剂。
11.根据权利要求1的制剂,其中,该药物包括蒽环型药。
12.根据权利要求11的制剂,其中,该蒽环型药选自表柔比星、柔红霉素、甲氧基吗啉代阿霉素、氰基吗啉基阿霉素、阿霉素和伊达比星。
13.根据权利要求12的制剂,其中,当选择阿霉素时,该药物用于动物的有效量为约2-90mg/m2,而人的剂量为约3-130mg/m2,其中这两种剂量都是根据体表面积计算的。
14.根据权利要求1的制剂,其中,该药物为长春花生物碱。
15.根据权利要求14的制剂,其中,该长春花生物碱选自长春新碱、长春瑞宾、长春瑞宾、长春地辛和长春碱。
16.根据权利要求15的制剂,其中,当选择长春新碱时,动物的剂量约为0.06-2mg/m2,而人的剂量约为0.1-3mg/m2;当选择长春瑞宾时,动物的剂量为约1.3-约60mg/m2,而人的剂量约为2-90mg/m2,其中所有的剂量都是根据体表面积计算的。
17.根据权利要求1的制剂,其中,该药物是选自氮芥、光神霉素和更生霉素的起疱剂。
18.根据权利要求1的制剂,其中,该药物为比生群。
19.根据权利要求1的制剂,其中,该药物为安吖啶。
20.根据权利要求1的制剂,其中,该药物为紫杉烷。
21.根据权利要求1的制剂,其中,该药物为紫杉酚。
22.根据权利要求21的制剂,其中,该动物剂量为6-90mg/m2,而人的剂量为10-400mg/m2,其中这两种剂量都是根据体表面积计算的。
23.一种采用吸入法治疗肿瘤患者的制剂,该制剂包括:
(1)安全而有效量的未包于胶囊内的分子量大于350的抗肿瘤药,该抗肿瘤药基本上不表现出肺毒性;和
(2)有效量的药学上可接受的载体。
24.根据权利要求23的制剂,其中,该肿瘤为肺肿瘤、头颈肿瘤或系统肿瘤。
25.根据权利要求23的制剂,其中,该药物呈液体、粉末、液态气溶胶或粉状气溶胶的形式。
26.根据权利要求23的制剂,其中,该药物的蛋白质结合亲合力为25%或更大。
27.根据权利要求26的制剂,其中,该药物的蛋白质结合亲合力为50%或更大。
28.根据权利要求23的制剂,其中,该药物的分子量大于400。
29.一种采用吸入法治疗肿瘤患者的制剂,该制剂包括:存在于有效量的赋形剂内的安全而有效量的紫杉烷,该赋形剂包括聚乙二醇(PEG)和一种醇。
30.根据权利要求29的制剂,该制剂进一步包括一种酸,该酸存在的数量能有效地使所述紫杉烷稳定。
31.根据权利要求29的制剂,其中,该醇为乙醇。
32.根据权利要求29的制剂,其中,该酸为有机酸。
33.根据权利要求29的制剂,其中,该酸为柠檬酸。
34.根据权利要求29的制剂,其中,该紫杉烷包括紫杉酚。
35.根据权利要求34的制剂,该制剂包括约8%-40%的聚乙二醇、约90%-60%的醇和约0.01%-2%的酸。
36.根据权利要求35的制剂,其中,该安全而有效量提供的动物剂量为约6-约90mg/m2,而人剂量为约10-400mg/m2,其中这些剂量都是根据体表面积计算的。
37.一种采用吸入法治疗肿瘤患者的制剂,该制剂包括:安全而有效量的药物和安全而有效量的药学上有效的载体,所述药物选自卡氮芥、氮烯米胺、苯丙氨酸氮芥、6-巯基嘌呤、米托蒽醌、依索比星、替尼泊甙、阿克拉霉素、普卡霉素、链佐星和美诺立尔,其中所述药物基本上不表现出肺毒性。
38.一种采用吸入法治疗肿瘤患者的制剂,该制剂包括:安全而有效量的药物和安全而有效量的药学上有效的载体,所述药物选自雌莫司汀磷酸盐、格尔德霉素、薯司他丁、苏拉明、羧基酰氨基-三唑、onconase和SU101及其活性代谢物SU20,其中所述药物基本上不表现出肺毒性。
39.一种采用吸入法治疗肿瘤患者的制剂,该制剂包括:安全而有效量的依托泊甙和DMA载体。
40.根据权利要求39的制剂,其中该制剂提供的动物剂量约为4.6-200mg/m2,而人的剂量约为7-300mg/m2,其中这些剂量都是根据体表面积计算的。
41.一种采用吸入法治疗肿瘤患者的制剂,该制剂包括:安全而有效量的处于含水载体中的9-氨基喜树碱的微悬浮液。
42.根据权利要求39的制剂,其中,该制剂提供的动物剂量约为2.6-10mg/m2,而人的剂量约为0.04-15mg/m2,其中这些剂量是根据体表面积计算的。
43.一种治疗肿瘤患者的制剂,该制剂包括:采用吸入法给予该患者
(1)有效量的高毒性的抗肿瘤药物;和
(2)有效量的化学保护剂,其中该化学保护剂降低或消除了该患者身上由于服用该高毒性抗肿瘤药物而引起的毒性作用。
44.根据权利要求43的制剂,其中该化学保护剂降低或消除了该患者身上的系统毒性。
45.根据权利要求43的制剂,其中该化学保护剂降低或消除了该患者身上的呼吸道毒性。
46.根据权利要求43的制剂,其中该化学保护剂包括地拉佐生(ICRF-187)、美司钠(ORG-2766)、ethiofos(WR2721)或其混合物。
47.根据权利要求43的制剂,其中,该化学保护剂是在该抗肿瘤药物给药之前、之后或给药期间给予的。
48.根据权利要求43的制剂,其中,该抗肿瘤药物包括非起疱剂。
49.根据权利要求43的制剂,其中,该抗肿瘤药物包括中度起疱剂。
50.根据权利要求43的制剂,其中,该抗肿瘤药物包括重度起疱剂。
51.根据权利要求43的制剂,其中,该抗肿瘤药物包括博来霉素。
52.根据权利要求43的制剂,其中,该抗肿瘤药物包括阿霉素。
53.根据权利要求43的制剂,其中,该抗肿瘤药物包括丝裂霉素-C。
54.一种治疗肿瘤患者的方法,该方法包括:采用吸入法给予该患者:
(1)有效量的高毒性抗肿瘤药物;和
(2)有效量的化学保护剂,其中,该化学保护剂降低或消除了患者身上的由于服用该高毒性抗肿瘤药物而引起的毒性作用。
55.根据权利要求54的方法,其中,该化学保护剂降低或消除了患者身上的系统毒性。
56.根据权利要求54的方法,其中,该化学保护剂降低或消除了患者身上的呼吸道毒性。
57.根据权利要求54的方法,其中,该化学保护剂包括地拉佐生(ICRF-187)、美司钠(ORG-2766)、ethiofos(WR2721)或其混合物。
58.根据权利要求54的方法,其中,该化学保护剂是在该抗肿瘤药物给药之前、之后或给药期间给予的。
59.根据权利要求54的方法,其中,该抗肿瘤药物包括非起疱剂。
60.根据权利要求54的方法,其中,该抗肿瘤药物包括中度起疱剂。
61.根据权利要求54的方法,其中,该抗肿瘤药物包括重度起疱剂。
62.根据权利要求54的方法,其中,该抗肿瘤药物包括博来霉素。
63.根据权利要求54的方法,其中,该抗肿瘤药物包括阿霉素。
64.根据权利要求54的方法,其中,该抗肿瘤药物包括丝裂霉素-C。
65.一种治疗肿瘤患者的方法,该方法包括:采用吸入法给予该患者药学上有效量的未包于胶囊内的抗肿瘤药物,该药物选自抗肿瘤药物,其中,
当将0.2ml的该药物以人体IV用药的临床浓度对大鼠进行皮内注射时:
(a)在皮内注射的14天后产生面积大于20mm2的损伤;和
(b)至少50%的受试大鼠具有这种损伤。
66.根据权利要求65的方法,其中,当该药物为阿霉素或硫酸长春碱时,该药物是在不存在全氟化碳的情况下被吸入的。
67.根据权利要求65的方法,其中,该肿瘤为肺肿瘤、头颈肿瘤或其它系统肿瘤。
68.根据权利要求65的方法,其中,该药物是以液态气溶胶或以粉状气溶胶的形式被吸入的。
69.根据权利要求65的方法,其中,该患者为哺乳动物。
70.根据权利要求65的方法,其中,该患者为人。
71.根据权利要求65的方法,其中,该药物为选自阿霉素、柔红霉素、甲氧基吗啉代阿霉素、表柔比星、氰基吗啉基阿霉素和伊达比星的蒽环型药。
72.根据权利要求65的方法,其中,该药物为长春花生物碱。
73.根据权利要求65的方法,其中,该药物选自长春新碱、长春瑞宾、长春地辛和长春碱。
74.根据权利要求65的方法,其中,该药物选自氮芥、光神霉素和更生霉素。
75.根据权利要求65的方法,其中,该药物包括比生群。
76.根据权利要求65的方法,其中,该药物包括安吖啶。
77.根据权利要求65的方法,其中,该药物包括紫杉烷。
78.根据权利要求77的方法,其中,该紫杉烷包括doxitaxel。
79.根据权利要求77的方法,其中,该药物包括紫杉酚。
80.一种治疗肿瘤患者的方法,该方法包括:采用吸入法给予患者有效量的高毒性的未包于胶囊内的抗肿瘤药物,其中该药物的分子量大于350,而该药物基本上不表现出肺毒性。
81.根据权利要求80的方法,其中,该肿瘤为肺肿瘤、头颈肿瘤或系统肿瘤。
82.根据权利要求80的方法,其中,该药物是以液态气溶胶或以粉状气溶胶的形式被吸入的。
83.根据权利要求80的方法,其中,该药物的蛋白质结合亲合力为25%或更大。
84.根据权利要求83的方法,其中,该药物的蛋白质结合亲合力为50%或更大。
85.根据权利要求80的方法,其中,该药物选自阿霉素、表柔比星、柔红霉素、甲氧基吗啉代阿霉素、氰基吗啉基阿霉素和伊达比星。
86.根据权利要求80的方法,其中,该药物为长春花生物碱,该药物是在不存在全氟化碳的情况下给予的。
87.根据权利要求80的方法,其中,该药物选自长春新碱、长春瑞宾、长春地辛和长春碱。
88.根据权利要求80的方法,其中,该药物为氮芥、光神霉素或更生霉素。
89.根据权利要求80的方法,其中,该药物为比生群或安吖啶。
90.根据权利要求80的方法,其中,该药物为doxytaxel或紫杉酚。
91.根据权利要求80的方法,其中,该患者为哺乳动物。
92.根据权利要求80的方法,其中,该患者为人。
93.一种治疗肿瘤患者的方法,该方法包括:
采用吸入法给予该患者有效量的抗肿瘤药物;和
肠胃外给予该患者药学上有效量的相同和/或不同的抗肿瘤药物。
94.根据权利要求93的方法,其中,还采用放射疗法对该患者进行治疗。
95.根据权利要求93的方法,其中,还采用免疫疗法对该患者进行治疗。
96.根据权利要求93的方法,其中,还采用基因疗法对该患者进行治疗。
97.根据权利要求93的方法,其中,还给予该患者化学保护药物。
98.根据权利要求93的方法,其中,还给予该患者化学预防药物。
99.一种治疗肿瘤患者的方法,该方法包括:
采用吸入法给予该患者有效量的抗肿瘤药物;和
采用分离器官灌注法给予该患者有效量的相同和/或不同的抗肿瘤药物。
100.根据权利要求99的方法,其中,该患者为哺乳动物。
101.根据权利要求99的方法,其中,该患者为人。
102.根据权利要求99的方法,其中,还采用放射疗法对患者进行治疗。
103.根据权利要求99的方法,其中,还采用免疫疗法对患者进行治疗。
104.根据权利要求99的方法,其中,还采用基因疗法对患者进行治疗。
105.根据权利要求99的方法,其中,还给予该患者化学保护药物。
106.根据权利要求99的方法,其中,还给予该患者化学预防药物。
107.一种治疗肺肿瘤患者的方法,该方法包括:
(1)选取一种或多种抗肿瘤药物,该抗肿瘤药物能有效治疗该肿瘤并且在肺粘膜上具有足够的驻留时间以对肺肿瘤发挥有效的治疗;和
(2)采用吸入法以未包于胶囊内的形式给予该患者该药物。
108.根据权利要求107的方法,其中,当用0.2ml的这些药物或其中至少一种以人体肠胃外用药的临床浓度对大鼠进行皮内注射时:
A.在皮内注射的14天后产生面积大于20mm2的损伤;和
B.至少50%的受试大鼠具有这种损伤。
109.根据权利要求108的方法,其中,在所述皮内注射30天后该制剂造成面积大于约10mm2的损伤;并且至少约50%的受试大鼠具有这些持续较长时间的损伤。
110.根据权利要求107的方法,其中,所选药物中至少一种的分子量大于350。
111.根据权利要求107的方法,其中,该患者为哺乳动物。
112.根据权利要求107的方法,其中,该患者为人。
113.一种使用方法,该方法包括:采用吸入法给予哺乳动物一种或多种未包于胶囊内的高毒性抗肿瘤药物,其中所述药物中的至少一种包括重度起疱剂。
114.一种采用吸入法治疗肿瘤患者的器具,该器具包括:将喷雾器和治疗肿瘤的制剂相结合,该制剂含有:
(1)未包于胶囊内的抗肿瘤药物,和
(2)药学上可接受的载体;其中,当将0.2ml的该药物以人体肠胃外用药的临床浓度皮内注射给大鼠时:
(a)在该皮内注射的14天后造成面积大于约20mm2的损伤;和
(b)至少50%的受试大鼠具有这种损伤。
115.根据权利要求114的器具,其中,在所述皮内注射30天后该制剂造成面积大于约10mm2的损伤;并且至少约50%的受试大鼠具有这些持续较长时间的损伤。
116.根据权利要求114的器具,其中,该制剂进一步包括蒽环型药。
117.根据权利要求116的器具,其中,该蒽环型药选自表柔比星、柔红霉素、甲氧基吗啉代阿霉素、氰基吗啉基阿霉素、阿霉素和伊达比星。
118.根据权利要求114的器具,其中,该制剂进一步含有长春花生物碱。
119.根据权利要求118的器具,其中,该长春花生物碱选自长春新碱、长春瑞宾、长春瑞宾、长春地辛和长春碱。
120.根据权利要求114的器具,其中,该制剂包括选自氮芥、光神霉素和更生霉素的起疱剂。
121.根据权利要求114的器具,其中,该制剂进一步包括比生群或安吖啶。
122.根据权利要求114的器具,其中,该制剂进一步包括紫杉烷。
123.根据权利要求122的制剂,其中,该紫杉烷为紫杉酚或doxytaxel。
124.一种用于给予患者气溶胶的吸入口罩,该口罩包括:a.用于封住该患者的口和鼻的装置,该装置具有开口端和封闭端,该开口端适于盖在该患者的口和鼻上;b.在该封闭端中的适于插入鼻出口管和口吸入管的上方和下方开口;c.与该上方开口相连的该鼻出口管,它适于接受从该患者鼻中呼出的呼气;d.在该鼻管中的一个适于允许呼出但不允许吸入的单向阀门;e.具有外端和内端的该口吸入管,该口吸入管经由该下方开口被部分插入,该内端延伸至该患者口的后方为止,该吸入管端被切削成一定角度以使其下段与上段相比更深入地延伸至该患者口内并且该吸入管端适于吻合该患者口后方的弯曲度;以及f.与该口吸入管的外端相连接的y-接头。
125.根据权利要求124的口罩,该口罩进一步包括存在于该吸入管内的中度起疱剂。
126.根据权利要求124的口罩,该口罩进一步包括存在于该吸入管内的重度起疱剂。
127.在本申请的说明书中公开的任何、所有的新颖特征或特征的组合。
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