CN1268884A - 口内用抗氧化剂制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及多个增效性抗氧化剂、酶辅因子和氨基酸在用于气雾剂载体、雾剂和泵压式口腔喷雾剂、溶液(如口腔灌洗剂、漱口剂和漱口液)、或凝胶和固体组合物的合适释放载体中的混合物,以防止口咽腔和口(包括口腔粘膜、齿龈、舌头和上呼吸道)免受由烟雾、无烟雾烟草、咽下的或咀嚼的有毒的、有恶臭的或有害的物质和其他吸入的环境污染物质和微粒引发的游离基类产生的伤害并改善相应的症状和并发症(包括烟草对被动吸烟者的伤害)。

Description

口内用抗氧化剂制剂

                           发明领域

本发明涉及多个增效性抗氧化剂、酶辅因子和氨基酸在用于气雾剂载体、雾剂和泵压式口腔喷雾剂、溶液(如口腔灌洗剂、激口剂和漱口液)、或凝胶和固体组合物的合适释放载体中的混合物，以防止口咽腔和口腔(包括口腔粘膜、齿龈、舌头和上呼吸道)免受由烟雾、无烟雾烟草、咽下的或咀嚼的有毒的、有恶臭的或有害的物质和其他吸入的环境污染物质和微粒引发的游离基类产生的伤害并改善相应的症状和并发症(包括烟草对被动吸烟者的伤害)。

                           发明背景

滥用烟草的有害影响是众所周知的，管理机构和公众经常地对这些科学和流行病学的证据作出反应。鉴于由烟草导致的显著的发病率和死亡率，它确实是全世界范围的对健康的公害。虽然吸烟产生的大量的氧化剂伤害口咽腔和呼吸道且空气污染物质局部存在于该特定器官的周围，但证据显示，氧化剂负担加载在吸烟者的整个机体上，尤其是动脉粥样硬化的发展或加重，引起心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病和各种形式的癌(包括口、咽、食道和肺的癌)。

烟草制品是由含尼古丁的植物即烟草(Nicotiana Tabacum)的干叶和干茎组成的物质，非常容易使人上瘾。该植物原本产于北美，现全世界都在种植。滥用烟草已被确定为个别的最能预防的疾病、发病率和死亡率的原因。烟雾含许多毒性化学物质和自由基物质。烟草消费有3种主要途径：用嘴吸烟、嚼烟和蘸吸鼻烟。5千万美国人吸烟，并有无数的其他人作为被动吸烟者而受到烟雾的影响。吸烟者的孩子呼吸这间接的烟雾，由此，产生比不吸烟者的孩子更多的呼吸道问题。有多达1千2百万的人在使用无烟雾烟草制品，这些烟草对他们的口腔产生有害影响并由于尼古丁和其他化学物质的口腔吸收而产生全身作用。除抽烟之外，人们通常咀嚼散装烟叶和“蘸”吸湿的、碾碎的鼻烟。在美国，很少有人使用将烟草干粉用鼻吸入鼻道中即吸鼻烟的方法。无烟雾烟草对健康的危险性仍是非常显著的，它不能替代吸烟。

已有研究估计，烟雾中有3000种以上的不同成分，其中，许多是有毒的，有些是致癌物，另有许多能产生自由基物质。这些化合物的大多数已在通常所说的主流烟雾和次流烟雾中被鉴定出来。前者是在喷烟过程中从烟草制品的通过嘴的部分呼出的那部分烟雾，而次流烟雾则是喷烟的间隙从冒烟的香烟散发出的烟雾。虽然焦油和尼古丁被留在香烟的滤嘴中，但将带滤嘴的香烟与不带滤嘴的香烟比较后发现，这主要适用于主流烟雾。主流烟雾的散发在低和超低焦油含量的香烟中也均显著降低了。然而，与不带滤嘴的对照香烟相比，在带滤嘴的香烟中，次流烟雾中的有毒成分和致癌成分的散发并未明显减少。因此，环境烟雾主要源自次流烟雾，次流烟雾影响吸烟者及他们的不吸烟的另一方，即通常所称的被动吸烟者。能产生大量烟雾的香烟的消费比率较低并未减少致癌物质的室内污染物和自由基，也未减少在次流烟雾中生成的烟雾产生自由基的可能性，虽然由于抽吸烟雾较少的烟草和带滤嘴的香烟，它们在主流烟雾中的含量下降了。

烟雾会使脂质、DNA和蛋白质氧化而受到损害，尤其是蛋白质-SH基团容易被含高含量的自由基和醛〔包括乙醛(乙醇)、丙醇和丙烯醛和其他有害分子〕的烟雾氧化而受到损害。

在美国专利No.5,060,672(1991年10月29日公布，该专利在此引作参考)中，Irimi及其合作者公开了一种高效烟雾滤器。他们的机械的和吸附性过滤元件还具有可减少香烟烟雾中的醛类的化学吸附性。

烟草无论是作为香烟、雪茄或烟斗烟草(pipe)抽吸，还是以通常所说的无烟形式或咀嚼形式使用，它都会对口腔产生常见的不良影响。烟雾有二次在口中产生有害作用的机会：它被吸烟者吸入的时候以及它随着吸烟者的呼气而被吐出的时候。美国肺协会指出，咀嚼型烟草，无论是称其为鼻吸型、咀嚼型、楔块型、吐出型或无烟型烟草，它仍然是烟草的一种形式。尼古丁含量与香烟类似，在病因学上，这种烟草是造成口腔癌的原因，只是它被咀嚼或“贮存”于口、颊或齿龈中。

与香烟一样，证据显示，雪茄也是有毒的和会使人上瘾的。抽雪茄和香烟的人患口腔癌和喉癌的风险均有类似的增加。香烟用烟草一般是烤干的，其产物是弱酸性的，而雪茄的处理方法较慢，其产物是弱碱性的。在该pH，尼古丁更容易被吸收。与香烟不同，雪茄的均一性较差，其大小和尼古丁含量有变化。抽雪茄的人可化一个小时抽一根大的“哈瓦那”，虽然有些人有意识地只吸入很少烟雾。然而，对于非吸入者，与抽香烟的人一样他们的尼古丁浓度会上升而没有有毒的共吸收物。抽雪茄的人通常也将未点燃的雪茄含于口中，让更多的尼古丁被局部吸收。因此，抽雪茄可产生相等的或更多的散发的烟雾负荷并在口腔中局部产生自由基，从而引起不良后果和口咽疾病的风险。对于雪茄，如同对于烟斗型烟草和无烟雾烟草，给予消费者的宣传和信息都比给予抽香烟的要少，虽然本申请的增效性抗氧化剂组合物的伴随施用可有助于防止口腔癌和改善因滥用烟草(不论它是香烟、雪茄、烟斗或是无烟型烟草)而引起的口咽并发症。

香烟烟雾分成二相：焦油和气相烟雾。香烟焦油含高浓度的自由基。最常见的氧化剂包括半醌，它与对苯二酚和醌处于平衡，尤其是在粘性焦油基质中。许多焦油提取物和氧化剂(包括后者)是水溶性的，可将氧还原成过氧化物自由基，而过氧化物自由基可歧化成H₂O₂。重要的是，玻璃纤维型香烟滤嘴可留住0.1微米以上的几乎所有焦油粒子。因此，滤嘴起挡住香烟烟雾中的焦油的作用。在香烟的每股气相烟雾中，有异常多的自由基(在10¹⁵以上)。虽然焦油中的氧化剂是稳定的，但气相烟雾中的这些有机自由基是半衰期非常短的以反应性碳和氧为中心的自由基。有趣的是，自由基的浓度在高水平上保持10分钟以上且当烟雾持续时往往会增加。因此，可认为这些气相烟雾氧化剂在被连续形成和破坏时处于稳定状态。后者的反应与在浓烟雾中观察到的类似，表明在被污染的空气环境中有另外的对吸烟者和被动吸烟者有害的刺激物。虽然防止香烟烟雾氧化剂损害的最好方法是以个人和“环境”节制停止吸烟，但如本发明所揭示的，可通过施用口腔用溶液、喷雾剂和气雾剂，和如一些临床研究所建议的，通过补充饮食的方法进行抗氧化剂保护。这些口腔喷雾和吸入的方法将改善和延缓被公认的烟草氧化剂对吸烟者和他们附近的不吸烟的邻人的损害，这些方法也同样适合那些使用咀嚼(无烟雾)型烟草的人。

除上述之外，在其他体外研究中，已就被过滤状态的和完整(未被过滤)状态的气相香烟烟雾对人血浆的氧化作用进行了评估。研究者注意到，血浆中的脂质在暴露于气相烟雾(但不暴露于完整的香烟烟雾)之后普遍地被过氧化。脂质过氧化反应在内源性抗坏血酸被消耗(即，维生素C被完全氧化)之后才开始。已注意到，暴露于香烟烟雾会引起血浆蛋白硫醇(蛋氨酸和半胱氨酸氨基酸键)和低密度脂蛋白的氧化。由此得出的结论是，由气相烟雾的氧化剂引发的脂质过氧化导致与动脉粥样化形成相关的脂蛋白变化。如前面在本说明书中所述，还原的谷胱甘肽、硒代蛋氨酸和抗坏血酸或抗坏血酸衍生物的协同作用有益于消除烟草氧化剂并可改善和延缓烟雾对口咽腔和上呼吸道粘膜的作用。

受到氧化应力的细胞会严重地影响细胞功能并会引起对膜脂质、蛋白质、细胞骨架结构和DNA的损害。自由基对DNA的损害已以单股破裂和双股破裂的形成以及染色体畸变的形式进行了测定。此外还证实，暴露于电离辐射和香烟烟雾的细胞的细胞内DNA损害增大，有突变前体和出现恶性肿瘤。

巨噬细胞和中性白细胞具有与通常所说的“呼吸发作”反应相关的、依赖于血浆膜NADPH氧化酶活性的吞噬细胞活性。然后，所生成的氧自由基可由过氧化物歧化酶转化成H₂O₂。研究者已表明，吸烟者的小泡巨噬细胞及周围的中性白细胞的“呼吸发作”反应强于不吸烟者，前者的口和呼吸征兆和症状的发生率也大于不吸烟者。业已确定，吸烟者在补充了口服用的大剂量抗氧化剂后，该“呼吸发作”反应的影响下降了。因此，本发明的含增效抗氧化剂的口内用和吸入式制剂有益于主动吸烟者和被动吸烟者。

由于与皮肤暴露于氧和紫外辐射一样，口咽是进入外界的通道，因此，口腔结构会受到吸入的、摄入的或咀入的有害物质及气态和粒状物质的损害(对主动和被动吸烟者尤其如此)，并会受到由全身性异型生物质和内生过程(如炎症反应)的伤害。由吸入的烟雾诱发的反应性氧化物质(臭氧和一氧化二氮)是产生自由基和诱发炎症反应的重要因素。与在其他组织中的一样，抗氧化剂酶存在于口咽中，它包括将过氧化物转化成过氧化氢的过氧化物歧化酶(SOD)和将过氧化氢还原成水的过氧化氢酶。该反应还可被硒催化，而硒是以还原的谷胱甘肽(GSH)为底物的谷胱甘肽过氧化物酶的辅因子。GSH-过氧化物酶还可在使用GSH的情况下将脂质过氧化物还原成相应的醇。

作为含硫三肽(L-γ-谷氨酰基-1-半胱氨酰基-甘氨酸)的谷胱甘肽是哺乳动物细胞中最丰富的非蛋白质硫醇，被公认为原生抗氧化剂。还原型的谷胱甘肽(称为GSH)作为GSH-S-转移酶和GSH(含硒辅因子的)过氧化物酶的底物，而上述二种酶都是催化异型生物化合物的去毒反应和反应性氧物质和其他自由基的抗氧化反应的。GSH合成以下述二个步骤发生：

(1)初始的由γ-谷氨酰基半胱氨酸合成酶催化的形成γ-谷氨酰基半胱氨酸的限速步骤。

(2)谷胱甘肽合成酶催化甘氨酸与谷氨酰基半胱氨酸之间的反应，形成GSH。

γ-谷氨酰基键对细胞内肽酶的抗性赋予GSH以细胞内稳定性。该键可被通常位于细胞膜外表面的γ-谷氨酰基转肽酶裂开。其活性在肾脏中较高，在肾脏中，GSH易由于管状细胞和转肽反应而被肾脏清除，使尿作为组成氨基酸、谷酰胺、半胱氨酸和甘氨酸而排泄或再输送到血浆中。在该池中，与有营养的来自消化和小肠吸收的衍生氨基酸一起，这些氨基酸可被肝用来进行GSH合成。肝和肺还输出氧化型GSH(表示为GSSG)，氧化型GSH是在过氧化物被GSH过氧化物酶去毒化时产生的。GSSG在与NADPH的反应中被谷胱甘肽还原酶回复至还原型(即GSH)。

普遍存在的谷胱甘肽对保持反应性氧物质-自由基敏感性细胞成分的完整性起着至关重要的作用。这一作用是通过直接作为抗氧化剂〔以其还原型(GSH)〕和作为上述辅因子的角色而实现的。在细胞中，谷胱甘肽还原酶将GSH浓度保持平衡，使其具有抗氧化剂活性。在GSH耗尽(包括营养不良和严重的氧化应力)的情况下，细胞会受到过量自由基的伤害并死亡。

起抗氧化剂作用的其他非酶类分子包括抗坏血酸(维生素C)，它作为自由基清除剂，也与氧化型谷胱甘肽(GSSG)反应，将其还原成GSH。此外，在细胞脂质膜中，疏水性α-生育酚(维生素E)与维生素C协同作用，通过有效地清除脂质过氧化物和其他自由基对可被香烟烟雾诱发的脂质过氧化进行抑制。

许多研究已将氧化剂应力的重要性与许多由烟雾和其他有害环境因子产生的器官疾病相互关联起来，并因此继续对所有国家的公共卫生敲响警钟。显著的发病率和死亡率起因于抽香烟、雪茄和烟斗的烟草以及由咀嚼烟草引起的局部口腔病症。流行病学研究明确地将烟草与动脉粥样硬化形成和许多恶性肿瘤(包括口咽和呼吸道肿瘤形成)联系起来。长期吸烟与出现自由基(诱发氧化性伤害)有联系。对血、尿和组织中的许多抗氧化剂或自由基代谢过程的副产物的测定支持与吸烟和环境污染物相关的许多疾病的发病机理中的组织氧化剂伤害的观点。

在口咽中，烟雾还通过使局部中性白细胞复原和将吞噬细胞的细胞活化活化来促进反应性氧物质的生产，对有害物质作出反应。烟雾和自由基对血浆蛋白的侵害可通过羰基分析法及通过酶活性和巯基的损失加以测定。研究者已表明，完整的烟雾和气相烟雾会诱发羰基在人血浆中形成，但GSH显著抑制羰基的形成。而人血浆暴露于气相烟雾而不是完整的烟雾会对其脂质产生氧化性损害。

粘膜白斑(出现于吸烟者中的由烟草诱发的在口腔粘膜上的白斑)是由抽吸的或无烟的烟草的直接接触导致的局部剌激物，它与多年频繁滥用烟草直接关联。虽然粘膜白斑是一种良性口腔病变，但它可能变成恶性的，需要对病变部分进行活组织切片检查以排除癌。粘膜白斑在停止使用烟草制品时会完全复原亦即消退。由初级内科医师和牙科医师进行适当的口腔检查对减少烟雾诱发的口和牙齿的病变是极为重要的。

此外，烟草对口和牙齿的其他口腔症状或病变产生影响。烟草可引起口臭，会使味蕾失去感觉，影向对食物的嗅觉和味觉。它可使牙齿产生斑点和促使牙龋形成。吸烟者的牙垢(结石)比不吸烟的多。烟草还与破坏性的牙周的(齿龈)疾病和牙损有关联。急性坏死性溃疡性龈炎(战壕口炎)是一种破坏性的疼痛性炎症，主要出现在吸烟者中。对烟雾“过敏”的人的鼻膜和窦膜的肿胀据称也与烟草有关。

除粘膜白斑之外，另一种普遍化的口腔粘膜上的带白色的颜色表示口腔粘膜下纤维化的存在。该疾病主要出现于印度人中，是一种慢性的渐进性的恶化前的病症。其病因是长期咀嚼烟草或槟榔果或它们两者。纤维化导致张嘴困难，并牵连颚、扁桃体窦、口腔粘膜及下面的肌肉。与此病症相关的还有口咽癌。它高发于印度人中，70％的病例与咀嚼烟草相关。食用无烟烟草和槟榔果的还常见于巴基斯坦人、孟加拉人和爪哇人及他们和印度人到美国和英国去的移民。

每年被诊断出来的新的口腔癌病例在30,000个以上，占所有新的癌的2-4％。口腔癌每年致使8,000患者死亡，在每年诊断出来的病例中仅一半人存活5年以上。这些患者的绝大多数是吸烟者。其他风险因素包括滥用酒精、营养缺乏和口腔卫生差。

最近的研究将烟雾中的苯并芘与导致口腔和呼吸道恶变的人P55基因突变联系在一起。尤其是，3，4-苯并芘存在于洛杉矶、墨西哥城和伦敦等大城市的污染的大气中，作为机动车(尤其是柴油机)排气而散发出来。呼吸含高浓度的该化合物的污染空气，尤其是在大雾条件下(如在伦敦)，其吸入的被公认的致变物比吸烟量大的吸烟者多100倍。因此，使用本文公开的本发明会对交通拥挤并有烟雾和雾的人口稠密城市的居民(尤其他们也是吸烟者的话)非常有益。本发明为这些居民提供了另一种保护其免受这些自由基和体内生成的致变物的损害的手段，该手段不会影响其他重要的消除大气污染物及公共卫生和个人戒烟努力的手段。

香烟滤嘴“捕集”尼古丁焦油，但不捕集气相化合物。各国进行的流行病学研究已表明了焦油含量、抽吸的香烟的量、抽吸的烟草类型和使用滤嘴对吸烟者患口咽癌和肺癌风险的不同影响。

烟雾通过自由基和其它机理影响其他器官(如皮肤)而有数不清的后果。英国的Douglas Model博士在对116个病例和合适的不吸烟对照的照片进行了研究后，于1985年在医学词典中加入了“吸烟者的脸”一词。与光损害类似，那些具有“吸烟者的脸”的人看上去更老，皱纹更多。他们得嘴唇癌和口癌的几率也更大。

最近，雪茄的销售上升，部分地是由于其受到妇女的欢迎和出现对妇女友好的“雪茄吧”。然而，有迹象表明，雪茄中的致癌物质微粒超过3支香烟的量，前者的一氧化碳的含量是后者的30倍。雪茄冒出的烟雾对被动吸烟者的影响更大。流行病学研究揭示，与对应的不吸烟者相比，吸雪茄者患心脏病、肺气肿和口咽癌的几率更大。

市场上有许多保护口和牙齿不受咀嚼或抽吸烟草的影响的制剂，它们是洁齿剂、凝胶、口腔清净剂、漱口液和漱口剂。香烟焦油可沉淀在牙齿、齿龈、舌头和吸烟者口腔的其他表面上。香烟焦油(一种发黑的、多环芳族和脂族烃的油状粘性混合物)通过烟草的燃烧而产生于香烟、雪茄或烟斗烟雾中。吸烟者吸入焦油，其他烟雾燃烧产物被吸入口腔和呼吸道。然后，烟雾被呼出，第二次通过吸烟者的口，再一次将焦油沉淀下来。这使得牙齿和其他口腔表面变色。不仅可能会使吸烟者的“呼吸变坏”，而且会使牙齿衰变和导致齿龈疾病。无烟型烟草同样对局部是有害的。食物粒子、油和其他物质也可沉淀在嘴的表面上。焦油和主流烟雾会在口和其他粘膜表面产生自由基和炎症反应。本发明的抗氧化剂和修复用制剂可制成口腔用和牙用组合物，并含任选的添加成分(可以是口腔清净剂、氟化物、抗菌剂、焦油和精油的增溶剂)。用作“抗烟草”的牙用产物大多数是牙膏和凝胶形式。

Diamond氏取得了一项关于非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂与至少一种作为使烟草焦油增溶并除去的用于吸烟者的牙用和口腔用制剂的精油及洋葱和大蒜精油的组合的专利。美国专利No.5,514,366(1996年5月7日公布，该专利在此引作参考)公开了本发明的预防和修复作用的值得称赞的应用。

GSH已被证实具有多重去毒功能，其在细胞外流体和细胞中的损耗与化学毒性风险的增加有关联。虽然在食物的含硫氨基酸含量上有大的差异，但这些差异与血浆池中的GSH浓度不相关。但这些GSH浓度随着受验者的年龄、种族和性别以及饮食习惯和摄取而不同。研究者报道，GSH的细胞外的池(包括血浆、呼吸道内层流体及口腔和小肠内腔)是防备化学诱发的损伤的至关重要的GSH保护剂。这些将包括烟雾中的化学品和其他环境污染物以及无烟烟草制剂中的化学品和其他可咀嚼的或经口摄入的物质。如在本发明中所提出的，上述池通过GSH和相关的增效性抗氧化剂，将化学品在细胞外去毒，向细胞提供GSH及其前体(氨基酸)，保护血浆膜的细胞外表面免受损害。因此，GSH状态的变化可改变其通过GSH进行调节的功能，从而通过凋亡而使化学诱发的细胞死亡的阈值下降，使GSH既成为防备各种单一的有害化学品(如各种类型的烟草中的有害化学品)或它们的混合物的风险的有用的保护剂，也是一种上述风险的生物标记。

某些哺乳动物细胞可吸收完整的三肽谷胱甘肽。谷胱甘肽也可由某些器官(尤其是肝)合成。许多科学论文提出了一种对谷胱甘肽进行适当替换的方法，具体地说，其目的是在谷胱甘肽被耗尽的状态下提高细胞水平。某些疾病会使谷胱甘肽由于与代谢的中间体、各种有害的自由基物质的内源性相互作用而耗尽。在细胞内水平上把谷胱甘肽称为“在生理学上被指定为通过与内源性或外源性器官的高反应性有毒物质形成共价键而使该有毒物质失效，从而使其去毒的解毒剂”，Pilotto及其合作者取得了关于具有提高人体谷胱甘肽水平的药学性能的二肽化合物的专利。他们的美国专利No.4,761,399(1988年8月2日公布)公开了通过各种途径(包括经口、吸入和胃肠外方法)提高谷胱甘肽水平的方法。Meister在美国专利No.4,710,489(1987年12月1日公布)中公开了可提高谷胱甘肽细胞水平的新分子。该专利中公开的发明涉及使用谷胱甘肽的纯烷基单酯，其中，所述酯是甘氨酸羧酸。这些分子可通过口服或注射给药。

因此，本发明的目的是，提供许多组合物及用这些组合物预防和改善由烟草氧化剂和其他气态和微粒状污染物引起的口咽腔和嘴(包括口腔粘膜、齿龈、牙和舌头及上呼吸道)的征兆、症状和并发症的方法。

在考虑了下面公开的内容和所附的权利要求书之后，本领域的技术人员会更容易理解本发明的上述目的和其他目的。

                            发明概要

本发明涉及在口内和气雾剂释放系统中使用增效性抗氧化剂以预防和减轻由吸烟诱发的对口咽和上呼吸道的自由基损害。通过各种状态的本领域释放方法而由固体组合物、口内喷雾剂和吸入的气雾剂提供的成分包括还原的谷胱甘肽、作为元素或作为硒代氨基酸(如硒代蛋氨酸)的硒、和含硫氨基酸(L-半胱氨酸或N-乙酰基-L-半胱氨酸和/或L-蛋氨酸)、抗坏血酸和/或其衍生物、α-生育酚和/或其衍生物。根据靶器官和遇到的另外的疾病状态(亦即病症)，可在这些口内用组合物中加入其他抗氧化剂或分子。加入的这些成分包括但不限于过氧化物歧化酶、维生素A和/或β-胡萝卜素、锌和氟化物、支气管扩张药、祛痰药和其他临床上要求的其他成分。

                        发明的详细描述

已发现抗氧化剂可抑制所有阶段的癌发生，而其他抗氧化剂更具有特异性，因此，对抑制肿瘤的生成或发展或扩散更有效。在口服硒以补充体内硒贮存时，谷胱甘肽和硒已被证实在防治癌发生和预防其他癌方面起主要作用。

同样地，谷胱甘肽抑制癌发生，当然，当其浓度由于被化学品抑制而显著下降时，化学致癌增加，肿瘤数和肿瘤尺寸增大。降低GSH的细胞内水平会增加其对氧化剂损害的敏感性。已有研究证实，细胞内GSH的增加是有益的。L-半胱氨酸释放剂不仅提高了内皮细胞的GSH浓度，而且保护这些细胞免受内源性过氧化氢的损害。该GSH的预防作用具有重要的生物学价值。不束缚于任何特定理论，已注意到，使用还原的谷胱甘肽以保护细胞免受由其自身被氧化而引起的氧化应力。因此，L-谷胱甘肽必须与使其还原的其他酶体系组合，这样，它才能重新发挥其作为自由基清除剂的作用。GSH还与需要硒作为辅因子的谷胱甘肽过氧化物酶协同作用，以发挥其生物抗氧化剂的功能。硒化合物已被证实可在体内与还原的谷胱甘肽一起通过谷胱甘肽过氧化物酶清除以氧为中心的自由基。据认为，硒-GSH过氧化物酶在还原的谷胱甘肽的存在下催化有毒的氢过氧化物酶。该反应将谷胱甘肽还原成氧化型谷胱甘肽GSSG。而GSSG再被GSH还原酶还原成GSH，从而保持充足的细胞GSH以重新清除自由基。

概括地说，还原的谷胱甘肽(GSH)在保护脂质免受过氧化中的主要功能与3种类型的反应有关，这些反应在将非酶性清除剂与酶性和饮食提供的抗氧化剂结合上均是相关的和协同的。

1.GSH与以硒为辅因子的谷胱甘肽过氧化物酶消除有毒过氧化物。

2.GSH将氧化型维生素C还原，而还原的维生素C使维生素E保持还原型以支持其代谢功能。因此，GSH支持二种营养性抗氧化剂(维生素C和E)的自由基还原和自由基链终止功能。

3.GSH通过谷胱甘肽S-转移酶起将在脂质过氧化过程中产生的反应性醛去毒的作用。

如前所述，某些细胞具有钠依赖性的GSH吸收系统，使细胞既可使用外源性GSH，也可使用内源合成的GSH，从而提高细胞在氧化损害和自由基损害下存活的能力。用这种方式，细胞外GSH也可保护细胞存活。

研究结果显示，细胞的生存能力与在线粒体中的GSH含量密切相关。在缺乏GSH的情况下，脂质过氧化不受控制，导致细胞损伤和死亡。相反地，GSH保护细胞免受自由基的破坏，与抗氧化剂酶和源于食物中的维生素类抗氧化剂协同作用。

在本发明的最佳方面，前述经口型(亦即吸入型)药剂(即，含氨基酸和活性抗氧化剂的组合物)具有相应于总日消费量的配方，它包含推荐的日许可量的还原型L-抗坏血酸、生育酚和其他维生素。除L-谷胱甘肽之外，较佳硒剂量至少约为每日10μg元素硒，最好为每日25μg。所用的硒也可以是硒代蛋氨酸，其含磷酸氢钙的0.5％粉状物有市售。该细粉末含5000-5300μg硒/g硒代蛋氨酸制剂。上述组合物还可含30IU的D，L-α-生育酚和约1000μg作为维A醇等效物的维生素A亦即5000单位的维生素A(其中，β-胡萝卜素占20-40％)。这些是推荐的日许可量，这些活性成分可以口服用脂质体的形式施用，也可将其各成分单独装入胶囊中，或者两种形式并用。Knight及其合作者在美国专利No.5,049,388(1991年9月17日公布，该专利在此引作参考)中公开了小颗粒气溶胶脂质体。这些颗粒的直径在5微米以下。将药剂与脂质体混合，使药物或活性成分与脂质体膜相互作用。

上述组合物对在预防和治疗由暴露于烟雾或其他气态或微粒而受到的损害(包括由咀嚼烟草引起的口腔损害)特别有用。这些成分形成了微妙的平衡，不仅可减少一定数量的自由基，而且可抑制组织的代谢性氧化。本发明的更佳的制剂还通过在制剂中的某些抗氧化剂成分被吸收后使其再循环和通过使制剂可长期使用而提高了组合物的性能。在经一段时间服用足够剂量后，这些组合物可用于治疗和预防在由暴露于烟雾、无烟烟草和其他环境污染物引起的口咽和上呼吸道损害。

当谷胱甘肽和硒是同一酶体系的成分时，它们在体内协同作用。GSH起特异性供体底物的作用，而由食物源或局部地由局部用硒制剂、硒代氨基酸或硒酵母浸膏提供的硒则提供GSH过氧化物酶的辅基。谷胱甘肽和硒抗氧化剂功能在本质上是相关的，因为通过使过氧化物酶保持活性，GSH和硒对除去氧自由基的歧化产物(即，过氧化氢)起作用。在广义上，GSH和硒调节由氢过氧化物引发的或维持的自由基链。硒在本发明中用作抗氧化剂及抗癌剂和抗诱变剂。因此，硒-谷胱甘肽配合物可降低由各种致癌化学品(包括焦油相和吸入气相烟雾的副产物，尤其是次流烟雾)产生的具有潜在破坏性的过氧化物自由基的水平。

谷胱甘肽过氧化物酶(一组水溶性酶)也是既催化水性氢过氧化物的破坏，也催化膜结合的氢过氧化物的破坏。缺乏食源性硒时，这些酶含量显著下降，导致所涉及的组织受到严重的自由基损害。其他相关的抗氧化剂体系无法弥补硒和硒依赖性酶的被抑制的局部活性。因此，在这些口内抗氧化剂制剂中加入硒及确定适当的的营养补充剂的重要性是不言而喻的。所用的硒可以是硒代氨基酸，与硒代蛋氨酸一样，可在口服用脂质体中加以保护。

L-抗坏血酸(维生素C)或其衍生物可用于这些组合物中，主要为了抗氧化剂的活性。由于维生素C对氧化非常敏感，因此，使用稳定的维生素C，这样，它不会失去其生理还原活性。成人的最小日必需量已确定。然而，看来抽香烟的人需要补充维生素C。维生素C已作为抗氧化剂用于维生素制剂、饮料、食品、药剂和化妆品中。维生素C还被用来预防病毒性疾病，并由于其对皮肤恶化前的病变部分和恶性肿瘤的发展具有抗氧化剂的作用而被用作预防剂。Sakai等在美国专利No.5,508,390(1996年4月16日公布)中简要描述了L-抗坏血酸的使用。这些稳定的维生素C在各种制剂中用作添加剂。抗坏血酸的这种制剂的重点在于其稳定和还原功能。小Todd在美国专利No.5,084,293(1992年1月28日公布)中描述了将“活化的”抗坏血酸制剂与抗氧化剂组合物一起使用的方法。这些抗氧化剂组合物包括含丙二醇或非离子表面活性剂的无水组合物，它可增加维生素C在脂肪、油和类胡萝卜素中的抗氧化剂活性。

维生素C(即抗坏血酸)在人的新陈代谢中起重要作用。作为抗氧化剂，它保护皮肤免受由辐射、烟雾和其他吸入的或咽下的环境污染物诱发的自由基损害。维生素C促进胶原合成、组织修复和伤口愈合。维生素C还可具有重要的保护作用，使机体免受与烟雾有关的化学品(包括尼古丁、一氧化碳、氧化氮、硝酸气等)的损害。虽然抗坏血酸在这种清除作用下会减少，但接着，抗坏血酸根自由基可作为还原性分子源被NaDPH酶体系除去。因此，可将维生素C循环以通过其与其他物质的协同作用而消除或减弱脂质过氧化过程。Markham在美国专利No.4,822,891中提到了口服维生素C以用于清除自由基。其他研究也已证实，长期吸烟的人其尿中8-EPI-前列腺素F2A的含量高于不吸烟者。口服补充维生素C可抑制该代谢物在尿中的含量，提示这些受验者的氧化剂应力下降了。

吸香烟者的血浆中抗坏血酸含量低于对应的不吸烟的对照者。临床和研究证据提示，吸烟者需要更多的抗坏血酸，食物中补充维生素C对吸烟者有保护作用。体外研究结果显示，抗氧化剂和还原性物质可防止由烟雾诱发的弹性硬蛋白酶抑制剂活性的丧失。

在美国专利No.4,525,341(1985年6月25日公布，该专利在此引作参考)中，Delhi介绍了一种以气雾剂的形式将维生素施用于呼吸空气的哺乳动物的方法。Delhi加入了所有这些已知的维生素及具有生物活性的配位分子(即，维生素A与β-胡萝卜素，维生素B配合物，及维生素C、D、E与K)。载液根据维生素的溶解度而定，因为维生素A、D、E、K是脂溶性的。他可任选地加入本领域已知的口腔清净剂和香料。将维生素制剂喷入鼻或嘴中以供局部口腔粘膜吸收，其中的一部分与唾液一起被咽下，然后在小肠中被吸收。维生素制剂可以是液体或固体制剂(片剂、胶囊、咀嚼片剂)。“气雾剂”的定义包括液滴在载气中的胶态悬浮体、这些液滴在载体中的简单的临时性的悬浮体(如常在喷洒用香水、古龙香水和口腔清净剂中用作“喷雾剂”的那些，其中，将液相转化成细喷雾)。在该专利中，这些维生素被建议作为营养强化剂经鼻或经口喷入，以取代或补充通常通过经口或胃肠外途径供给的维生素制剂。

也对其他可用于实施本发明的成分进行了研究，例如，含硫氨基酸半胱氨酸是三肽类抗氧化剂谷胱甘肽的三个氨基酸组成成分之一。如Puricelli在美国专利No.4,910,222中所述的，研究结果显示，半胱氨酸及其衍生物具有液化和咳出性能。这些化合物可作为固体(胶囊)或作为液体(乳剂)经口施用，也可作为喷雾剂施用。

维生素A是必需营养素。维生素A较缺乏会对皮肤和粘膜(包括口腔粘膜)产生不利影响。这些影响在补充了维生素A或其衍生物后是可逆的。美国专利No.5,556,611(1996年9月17日公布，该专利在此引作参考)公开了一种通过气雾剂吸入施用维生素A的方法。

木糖醇(所有的块状蔗糖替代物中最甜的一种)的味道和蔗糖一样，不留余味，其热值比蔗糖少40％。2.4kcal/g的热值对于营养标记是可接受的。该含5个碳原子的糖醇的溶液会产生负热，当溶解在口中(尤其是伴随使用食用薄荷香料)时会有冷却作用。当摄取糖时，口中的微生物将糖发酵，导致pH下降(甚至下降至pH4)。当口中物是酸时，牙齿珐琅质会脱矿质化。此时，必须刺激碱性唾液的分泌以将口中的pH恢复至正常水平。因此，使用木糖醇可通过有助于使受影响的牙齿再矿质化和通过抑制健康的牙齿脱矿质化而减少对牙龋的敏感性。研究还显示，咀嚼木糖醇口香糖或木糖醇/山梨糖醇口香糖或使用漱口剂的成人的牙斑明显地少于咀嚼蔗糖口香糖的对照组。前者的牙斑在耐受pH下降的能力上也有改善。研究显示，在木糖醇组中木糖醇抑制许多口腔致龋性细菌(尤其是那些链球菌突变菌株)的生长。

虽然对牙龋的敏感性受各种因素(包括食物和饮食习惯)的影响，但牙齿表面和唾液分泌率也是重要的。珐琅质和牙质的耐受性可通过使牙齿经常和系统地与氟化物接触而增加。这可通过饮用水和氟化物片剂或局部地通过牙膏、凝胶和漱口液而进行。各种研究表明，使用极小量的木糖醇可提高现有加氟计划的有益效果，减少新的牙龋。类似倾向在局部施用使用木糖醇的漱口剂时已观察到。

当本发明的制剂是口腔用喷雾剂、凝胶、牙膏、漱口液、含漱剂、漱洗剂或口腔用灌洗剂时，可在这些组合物中加入香料，根据其各自行业的具体情况而定。香料可以薄荷油和欧薄荷油为主要成分。其他香料可包括薄荷醇、丁香、肉桂、冬青、橘、桉树、茴香籽和其他市售香料。

香料的浓度范围取决于产品，通常占组合物总重量的约0.1-6.0％。

当产品是凝胶时，可在含增稠剂的组合物中加入0.5-5.0重量％的碳酸氢盐。本领域中可与碳酸氢钠和锌盐合用的增稠剂包括但不限于糖胶树胶、黄原胶、阿拉伯胶、刺梧桐树胶或黄蓍胶。也可加入适用于拟定制剂的藻酸盐、角叉菜胶和纤维素衍生物(如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素或羟乙基纤维素)、表面活性剂和研磨剂。另外，由于已知醇有引起口腔癌的风险，应避免使用醇。为减少齿洞和添加食用香料而不使用可代谢的糖，可使用占组合物总重量的0.005-5.0％的甜味剂(如糖精、环己烷氨基磺酸钠、山梨糖醇、天冬甜素等)，但优选木糖醇(见上)。

也可用乳糖醇(lactitol)替代本发明无糖组合物中的蔗糖。乳糖醇是源自乳糖的二糖类糖醇，水溶性好，吸湿性小，适合在固体剂型中用作无热量甜味剂。

可在本发明的各种液体组合物中加入许多化合物以增强这些制剂的香味或味道。这些物质也可赋予这些制剂以香气。通常烟草制品中添加有柚子和柑橘类香味和香料，在抽烟之前及抽烟时在主流和次流烟雾中均可闻到这些香味。甲基苯基戊醇衍生物被用来增加和增强香味(例如在香水和古龙香水中)。属于Schreck的美国专利No.4,458,699(1994年7月10日公布，该专利在此引作参考)公开了这些衍生物在烟草和烟草制品中的应用。花的、绿色植物的、杂草的、薄荷的、柑橘的、东方的和嫩辣椒样的香味和味道的细微差别是香料和香精领域的技术人员周知的，他们懂得怎样在口腔用喷雾剂、漱口液、漱口剂、凝胶、洁齿剂和其他药用产品、营养产品或口腔清净剂产品中的组合物中使用这些物质。

美国全国卫生研究所的Wahl及其合作者在美国专利No.5,499,688(1995年9月12日公布，该专利在此引作参考)公开了治疗慢性炎症疾病的方法。他们施用有效量的氮氧化物清除剂以减少发炎部位的公认的氮氧化物的量。这些化合物属于与L-精氨酸、L-刀豆氨酸、瓜氨酸和氨基胍的配合物。他们指出，与本文的理由类似，最好使用抗氧化剂以使自由基失效。该美国专利No.5,499,688预言了一种治疗齿龈炎和牙周炎的方法。Kleinberg在美国专利No.RE31181(1983年3月15日公布，该专利也在此引作参考)还公开了在口腔护理制剂中使用精氨酸和精氨酸肽。

几个世纪以来，中国的草药医生已鉴定出对人体有益或甚至有治疗效果的特定草药。美国全国卫生研究所最近已建立了一个研究这些称为可供选择的疗法的机构。

已制成以口服为主的制剂以发挥在口中的局部作用或者提供草药浸膏以供口腔吸收，然后发挥它们的全身作用，视具体草药特性而定。

由于被吞咽时特定的草药成分可能被胃酸破坏或者被肠中的酶消化，因此，如Ho在美国专利No.5,466,443(1995年11月14日公布，该专利在此引作参考)所提出的，也已以凝胶和牙膏的形式制成以草药为主的产品。Ho博士提出通过口腔保持基料(以糖胶树胶或凝胶的形式)释放这些草药，以便这些草药浸膏随后通过口腔粘膜被吸收。

最好以尽可能纯的形式提供本发明的抗氧化剂。它们应该不含有害润滑剂(砂、肥皂、滑石粉)、填料、着色剂、粘合剂、分散剂等有时在气雾剂制药行业中用作释放赋形剂的辅剂。然而，口内用喷雾剂和漱口液可以且最好含口腔清净剂和/或食用香料。抗氧化剂成分以及配方中的其他成分将组合施用以发挥它们的协同和治疗效果；然而，为了方便和剂量一致起见，以及为了有助于在一整天中均匀地施用各种剂量的各成分，将此处所述的各成分一起施用较有利，可以是以它们通常的化学组合物的形式，也可以以被封装的形式(如卵磷脂脂质体或本领域已知的其他口腔释放载体)加以保护。

口内用喷雾剂是本领域技术人员公知的。将这些口内用喷雾剂以毫升浓缩物制备于各种大小的管瓶中，它因此含预定量的经计量的喷雾剂，这些喷雾剂通过非气雾剂用泵喷射或者用气雾剂用喷射剂喷射。剂量将根据产品组成而定并加以标记，以使预定的喷雾量等于每日剂量。在一日中将制剂以推荐的间隔直接喷入口中。将其他可包含食用香料的口内用制剂制成浓缩的呼吸用喷雾剂。在实施本发明时，人们一般会将口内用喷雾剂直接喷入口中以得到呼吸清新作用和使维生素和抗氧化剂在口内被吸收。可将这些含维生素和增效抗氧化剂的口内用喷雾剂根据FDA的规定作为营养强化剂加以标记，因为这些营养素在口腔内会被迅速吸收。

本发明的活性成分的载体可包括但不限于口服用凝胶、粉剂和牙膏等固体释放体系。这些固体释放体系的组成是常用的基料，是本领域技术人员周知的。例如，牙膏基料可包括但不限于二磷酸钙、甲基纤维素、糖精、甘油、叶绿素、十二烷基硫酸钠等成分。这些体系也可包含用于牙齿的研磨剂(如碳酸氢钠)、增香剂(如薄荷)和氟化物(以保护牙齿不被蛀蚀)。树胶基料包括前面已提到的阿拉伯树胶、瓜尔树胶等。

含硫氨基酸半胱氨酸是三肽类抗氧化剂谷胱甘肽的三个氨基酸构成成分之一。研究显示，半胱氨酸和半胱氨酸衍生物(如Puricelli在美国专利No.4,910,222中公开的N-乙酰基半胱氨酸)具有将支气管中的痰溶解和咳出的性能。这些化合物可以固体(胶囊)或液体(乳剂)的形式经口给药。其他给药途径包括直肠给药(栓剂)或吸入给药(喷雾剂和气雾剂)。在后一方法中，吸入的剂量单位为5.0-500mg活性物质。在本申请的组合物中，可将这些活性物质通过赋形剂(如口服用脂质体)给药。

可施用各种产品以降低痰液中粘蛋白的粘度。生痰的咳嗽是常见症状。呼吸道(尤其是长期吸烟者的呼吸道)中的粘液以及其他病情(包括囊性纤维化)可用咳嗽糖浆和祛痰药治疗。Ceramin和Tabachnik在美国专利No.4,424,216(1984年1月公布，该专利在此引作参考)中描述了用还原性巯基化合物降低肺炎、慢性支气管炎和囊性纤维化患者的痰液粘度。他们提出最好将巯基试剂WR2721包入明胶胶囊中经口施用，以使其随后可在体内释放出游离型巯基。

如在本申请中所指出的，可在这些组合物中加入止咳剂、支气管扩张剂以及半胱氨酸、精氨酸、蛋氨酸、牛黄酸、维生素A等降低粘蛋白粘度的试剂。后者将使痰液变得更具有流动性和更容易被这些患者和长期滥用烟草者咳出。美国专利No.4,927,850(该专利在此引作参考)描述了在口服用或注射用制剂中加入蛋氨酸以缓解呼吸疾病的炎症。

作为任选实例，此处描述的含用于消除口咽中的自由基的增效抗氧化剂的组合物还可含锌或锌化合物。在口腔护理和卫生领域，人们早已认识到锌抑制口腔恶臭的价值和锌离子的抗牙斑和抗结石性能的价值。由此，漱口剂、漱口液、凝胶和洁齿剂可补充口腔和牙科预防护理中的木糖醇甜味剂的性能。

许多专利描述了口腔用组合物中的不同锌化合物和其他配合物。Domke和Bergman在美国专利No.5,587,147(1996年12月24日公布，该专利在此引作参考)公开了一种溶液形式的水性锌-聚酰胺配合物，它可用于控制口臭、牙科护理和减少锌在口中的涩味和金属味。该专利公开了先前的涉及锌盐(如氯化锌、苯酚磺酸锌、柠檬酸锌和其他锌配合物)的文献，据称，其中的一些锌盐还具有抗口腔微生物活性。运些组合物中的锌离子浓度至少是0.1-3.0重量％，这些组合物的pH最好是碱性，以避免在酸性条件下齿釉脱矿质化。在任何情况下，这些水性组合物的pH不能低于6，最好约为7。

经口喷射产品中的活性成分的另一种施用方法是，与也用于局部用组合物中的毫微球(nanosphere)、糖球(glycosphere)等类似，将各种抗氧化剂、矿物质和氨基酸掺入脂质体或本领域的其他封装用赋形剂中。脂质体是卵磷脂球，在组合物的公认的活性成分的周围形成保护性油膜。这些载体还局部释放活性成分，以发挥它们的预防和治疗功能，并且通过口腔粘膜吸收而全身给药。Unger及其合作者在美国专利No.5,580,575(1996年12月3日公布，该专利在此引作参考)中公开了治疗药物给药体系，它包含将活性制剂封装的充气脂质体。早些时候，Chakrabarti及其同事在美国专利No.5,380,531(1995年1月10日公布，该专利也在此引作参考)公开了包含脂质和改性肽(其在脂质体中的用途与氨基酸和肽类似)的制剂。Knight等(美国专利No.388)公开了用于医学释放用途的小颗粒气雾剂脂质体与脂质体的组合。可视需要而包括在本发明中的其他制剂包括喷鼻剂、蒸汽吸入剂和增湿剂的施用。这些可包括已知的可减少鼻孔和鼻旁窦的粘膜由于常见的伤风感冒、枯草热和上呼吸道过敏或窦炎而肿胀的另外的化合物。

市场上有许多“蒸汽吸入剂”，由此，可施用含这些水溶性抗氧化剂分子的水溶液。将一些新发明的玩意儿对着脸，以便能送去一团温和的各种浓度的蒸汽，时间可为5乃至30分钟。

与蒸汽一起使用的本发明的增效抗氧化剂可用作预防和缓解自由基光损害、烟雾损害(所谓“吸烟者的脸”)或其他环境污染物或化学品的辅剂。面部汽蒸器还可用蒸汽雾来清洁皮肤和增湿，以便施用护肤用化妆品。也可通过将一团蒸汽送入鼻通道和口腔并在那里消除由疾病、过敏性抗原或污染物(包括烟雾)产生的自由基而将含本发明的抗氧化剂与半胱氨酸的配合物的蒸汽吸入剂用于暂时缓解伤风感冒或过敏症状。这些组合物还可用保护性载体(如脂质体)加以释放。

制备组合物的例子包括用“点滴器”或直接通过固定剂量的喷雾器或管子将高浓度的药剂加入到1.5-4盎司的自来水或蒸馏水中。然后将该溶液放置在加热装置的容器中，以吸入剂和/或护肤产品的形式施用蒸汽。或者，可将这些组合物包装于水溶性囊袋中。使用单位的囊袋由水溶性膜制成，该囊袋能容纳特定量的预测定剂量型粉末形式的配合物。各囊袋将根据在特定的蒸汽吸入剂、增湿剂或口腔灌洗器中所用的液体的量而加以调节。该剂量还将根据蒸汽的使用时间(例如，面部蒸汽吸入剂的使用时间为5-30分钟)而定。

“气雾剂”的传统定义是，悬浮或分散于气体介质中的大小为0.15-5微米的微粒或微滴。最近，“气雾剂”一词已扩展到包括以液体或半固体流、雾剂、相当干的至湿的喷雾剂、粉末乃至泡沫的形式加压施用的产品。气雾剂技术是该工业领域技术人员周知的，有大量的关于容器、施用和测试气雾剂体系和喷射剂两者的物化性能和毒物学性能的方法的文献。许多被认可的制备和测试这些气雾剂的商行正在运作中。这些公司还被准予在遵照联邦环境保护署的法规下制造医用的剂量计量的吸入剂和气雾剂药品。

此处所提出的气雾剂产品可使用烃作为喷射剂以代替目前受到严格限制的氯氟烃。气雾剂产品通常是密封的，以使其内容物不会泄漏、溢出或被污染。包装物是防撬的，能以损耗很小的有效方式将拟定的制剂输送到选定位置，如口咽和上呼吸道。通过控制喷雾方式、粒径和单位时间输送的量，可将产品直接施用于拟定的目标而不与使用者接触。

所有气雾剂由产物浓缩物、喷射剂、容器和阀组成。浓缩物含活性成分和必需的溶剂和填料。由于浓缩物的溶解能力和粘度，需要考虑合适的喷射剂和阀系统。而为了将喷雾剂作为口内用或鼻内用或口咽用组合物施用，制备均匀的溶液，该溶液还包括喷射剂和溶剂。在这些情形中，喷射剂多半选自醇、丙酮或二元醇。

在气雾剂型医用制剂中，剂量计量阀使活性成分能以准确的药物剂量输送至口咽腔，这些活性成分既能局部起作用，也能通过口腔吸收而全身起作用。作为一个例子，给哮喘患者处方中的吸入剂能产生细雾而进入口腔-呼吸道粘膜。喷雾速率也由喷射剂、所用溶剂和阀及蒸汽压确定。喷雾干度或湿度及微滴大小取决于喷射剂浓度。

有二种类型的能将活性成分喷入嘴或舌下的口腔用喷雾剂，送入舌下的称舌下用喷雾剂。后者主要用来发送低分子量的药物(如硝酸甘油)，使药物能充分地透过粘膜而被吸收。

在市场上，口腔用喷雾剂主要有口腔清新剂。如前所述，该体系必须能溶于赋形剂和喷射剂中，并能以低剂量产生治疗效果。还有许多通过气雾剂和泵进行给药的新系统。气雾剂系统能减少活性药物从非气雾剂容器挥发而造成的损失。

一般而言，对于局部给药于口咽和上呼吸道粘膜表面，优选直接给药体系。这些体系包括但不限于口内用喷雾剂、雾剂、剂量计量的吸入剂、喷雾器、气雾剂等。用这种方式，可按各具体的推定用途加入具体的增效抗氧化剂、维生素、矿物质以及其他物质(如香料、香精或口腔清净剂)。

雾剂型气雾剂是可以存在的，因为本发明的配合物能溶解在非水性的、亲脂性的、容易挥发的溶剂中。可使用载气，或者分散液或乳液可用水制备。可考虑在载气中使用生理上相容的液体的水性混合物。

为上面拟定和描述的用途而将这些产物进行喷雾剂或气雾剂分布的其他给药技术包括所谓的泵式喷雾器。通过喷头中的活塞泵装置，在喷雾器容器中产生超额压力，该压力迫使本发明的活性液体配合物通过喷雾器喷嘴，喷入周围的大气中。气雾剂用喷射剂气体包包括液气体系和二相气溶胶，其中，压力容器中的喷射剂气体在液相和气相这二个相中，其他的(包括本领域周知的悬浮型气雾剂和加压气体体系)是本领域周知的，例如在H.K.Biesalski的美国专利No.5,112,598(1992年5月12日公布，该专利在此引作参考)中有描述。因此，将本发明的药学制剂溶解或分散在无毒介质中。可将溶液或分散液通过喷雾器雾化，从而例如用气雾剂用喷射剂气体包、泵式喷雾器或需要单独剂量的装置(如本领域周知的液体雾化装置和固体喷雾装置)将其以在载气的极细微粒喷洒。

预防和减轻自由基对口咽和上呼吸道的损害需要有有效的抗氧化剂体系。粘膜对氧化性组织损害的反应是发炎和血浆渗出，引起一个或多个口腔或呼吸道征兆或症状。身体的内源性抗氧化剂被调来使自由基无效。

该文献引述了许多通过口服或胃肠外途径补充低浓度的抗氧化剂的研究。其中，引述了增加吸烟者血中的维生素C浓度的例子。口咽粘膜可接受这些口内用喷雾剂、雾剂、吸入剂、增湿剂和喷雾器形式的抗氧化剂。喷雾剂微滴通过吸入容易在上呼吸道积聚。Sanchez和Handler在美国专利No.5,461,080(1995年10月24日公布，该专利的内容在此引作参考)中提供了通过气相酚类抗氧化剂使组织不受氧化性损害的气载保护剂。气体混合物的这些组分可通过各种治疗用呼吸装置进行给药。

将口内用组合物装入具有泵装置(没有气雾剂或喷射剂)的喷雾剂容器中。标记上有成分及用微克或毫克/标准剂量表示的标准量的明细表。标记上有关于营养素或营养性喷雾剂或营养强化剂的文字符合1994年美国健康与教育法中的FDA食物规章。各成分符合官方的纲要(包括美国药典和美国顺势疗法药典)。所有成分一般被认为是安全的。活性成分可由也能防止牙斑和牙洞发展的食用香料和合成甜味剂加以补充。

口内用喷雾剂每日可使用3至4次，每次喷2至3下。合适的包装的例子可以是含经计量的固定量喷雾剂的0.45盎司长颈瓶(240)。制剂将起防止由烟草和其他污染物引起的自由基对口和咽喉的损害的作用。维生素和抗氧化剂将作为营养强化剂而通过口的最内层被吸收，以满足身体代谢需要。喷雾剂将起使呼吸变得清新并有助于口腔卫生的作用，包括使用具有前述有益作用的甜味剂木糖醇。

该组合物可用泵式喷雾器(如活塞泵装置)进行给药。通过喷头中的该装置，在含具有活性配合物的溶液或分散液的喷雾器容器中产生超额压力，该压力迫使液体通过喷雾器。然后，喷雾剂液体中的微小的、精细分布的微粒到达它们在口腔中的目标。算出标准剂量，这样，每日X量的喷雾剂会发送所有下述增效抗氧化剂。

                            实施例1

按以下方法制备下述组合物的口内用喷雾剂：

     L-谷胱甘肽                          20mg

     硒代蛋氨酸                          40μg

     抗坏血酸                            60mg

     α-生育酚                           30I.U.

     L-半胱氨酸                          10mg

     维生素A                             500I.U.

     葡糖酸锌                            15mg

加入合成甜味剂木糖醇和食用香料(如前述欧薄荷油或柑橘类)以用作口腔清净剂。如前面已说明的，可将活性成分单独地或组合在一起以脂质体的形式使用。

                            实施例2

用本领域周知的气雾剂喷射剂气体包制备下述组合物。这些气雾剂将含活性配合物的精细分布的微粒释放至口咽粘膜上。这些雾型气雾剂在载气中含有下述活性物质液体：

   L-谷胱甘肽                          20mg

   硒                                  50μg

   抗坏血酸(维生素C)                   60mg

   α-生育酚(维生素E)                  30I.U.

   L-半胱氨酸                          20mg

   木糖醇                              10mg

   葡糖酸锌                            15mg

由于泵(剂量计量施喷器)的每次喷送量被设计成固定的，因此，需要对制剂进行计算以施每日的施用量达到预定量。施用机理是使用泵或雾剂类或使用含相应喷射剂(通常是异丁烷、I134等，但不使用氯氟烃)的气雾剂。

将活性成分溶解在水和其他任何必需的溶剂(如甘油用于那些可含作为对活性配合物补充的其他成分的组合物)中。如前所述，这些活性成分可各自单独地或组合地包入作为口腔用脂质体的保护性释放载体中。其例子包括脂溶性维生素A，即相应最小日必需量，如1000μg的维A醇等效物。维生素A也可以类胡萝卜素或β-胡萝卜素(120μg)的形式施用。可加入葡糖酸锌或乙酸锌(15mg)和维生素D₃(胆钙化醇)与合适的钙盐和镁盐。许多天然抗氧化剂可成为这些口内用喷雾剂的一部分，它们包括但不限于得自松树皮或葡萄籽的原花色素(proanthocyanidin，每日20mg)、日本绿茶的儿茶酚和黄嘌呤、以及生物黄酮类、野玫瑰果或金虎尾。也可包括新颖的草药制剂，如银杏、松果菊及保健和自然治疗领域的已知的其他草药制剂。

可用合成甜味剂(如木糖醇)使这些口内用喷雾剂或漱口液制剂变甜，以改善其口用性能(见上)。在这些组合物(如口腔清净剂)中，如本文描述的，可加入合适的食用香料。

如前所述，可根据拟定的临床用途在本发明的气雾剂组合物中加入其他成分。不束缚于任何特定理论，为消除吸烟者口咽和上呼吸道中的自由基，可将这些口内用喷雾剂组合物与通常的祛痰药、降粘蛋白粘度剂、支气管扩张药和牛黄酸结合，用于嗓音嘶哑、患哮喘、支气管炎或其他由于烟雾而使肺部导气管病症加重和需要支气管扩张以降低支气管痉挛和缓解相关症状(如喘鸣、咳嗽和气促)的吸烟者。其他添加剂有降低粘蛋白粘度的化合物(如L-半胱氨酸)。

也可在会在嘴中分散的可食用单元中掺入本申请的增效抗氧化剂配合物。Cherukuri及其合作者在美国专利No.5,587,182(1996年12月24日公布，该专利在此引作参考)中给出了一个此类方法。

有许多用于口腔和牙齿护理(包括口腔卫生、防止口臭和局部治疗)的漱口液和漱口制剂。有些与特定对象有关，如用合适的抗菌剂消除口腔微生物或防止蛀牙和加强牙齿护理。如Wuelknitz等在美国专利No.4,923,685(1990年5月8日公布)和Weisz在美国专利No.3,975,513(1976年8月17日公布)(这二个专利在此引作参考)中所述，这些漱口液通常是水-醇性制剂，含特定抗微生物剂或氟化物。

漱口液可以是透明的或不透明的现成的溶液，可给该溶液着色和加味。有些可不加稀释地使用，而有些是呈浓缩物或粉末的固体，必须在使用之前按比例稀释。如Barrows等在美国专利No.5,372,802(1994年12月13日公布)中所述，本文的口腔用组合物也可以凝胶形式使用，或者是以本领域公知的和Ratcliff在美国专利No.5,348,734(1994年9月20日公布)中所述的洁齿剂组合物形式使用，上述二个专利在此引作参考。

“漱口液”一词包括加入了用于特定口咽腔和牙科学病症的药品的组合物，在医学上称为漱口剂。其例子包括抗微生物剂〔如那些用于治疗口腔念珠菌病(鹅口疮)的抗微生物剂〕或皮质类甾醇(使漱口剂能用来控制口咽腔溃疡)，鹅口疮和口咽溃疡均会出现于艾滋病患者中。在这些口腔病症中(尤其是在艾滋病患者及其机会感染中)，自由基类物质确实是致病物质。被HIV感染的患者的血浆、细胞外体液和细胞内往往会有异常浓度的GSH。这些患者CD-4细胞中的GSH耗竭会成为生存困难的预兆。因此，必须用含GSH或原药半胱氨酸或N-乙酰半胱氨酸的补充剂对有HIV-艾滋病的患者的GSH进行补充以使增强其抵抗力。本发明的组合物可局部施用，也可通过口服而全身施用。因此，含这些组合物的漱口液和口内用喷雾剂为控制这些口腔病症(尤其是为被HIV感染和患艾滋病的有症状的患者)提供了重要的辅助治疗手段。

                            实施例3

将下述组合物制成漱口液以按预计经口施用活性抗氧化剂(各组分用重量％表示)：

水                                             余量

SD醇                                           4.00

抗坏血酸                                       1.00

α-生育酚                                      0.75

胡萝卜油                                       0.10

硒代蛋氨酸                                     0.20

葡糖酸钙                                       0.25

L-谷胱甘肽                                     0.10

木糖醇-甜味剂                                  7.00

着色剂                                         0.20

香料                                           0.50

                            实施例4

为减少烟草、醇和其他污染物诱发的自由基对口腔的伤害，本发明的一个较佳实例是不含醇的漱口液制剂。类似地，漱口液制剂可不含作为甜味剂的糖或糖精而含多元醇类甜味剂(如前述木糖醇)以有益于口、齿龈和牙齿。按下述方法制备这样的组合物(用重量％表示)：

L-谷胱甘肽                                     0.10

硒代蛋氨酸                                     0.05

L-抗坏血酸                                     1.0

α-生育酚                                      0.75

绿茶浸膏                                       0.05

木糖醇甜味剂                                   9.25

食用香料(薄荷油)                               1.0

可使用植物油(如芝麻油、桂皮油、乳香黄连木油、杏仁油、甘油等)作为香料。也可加入芦荟汁和龙舌兰汁，因为它们具有润肤的性能和有益的效果。还可加入收敛剂(如非醇性金缕梅)和其他抗微生物剂、抗菌酶、纤维素和非离子型表面活性剂(如本领域已知的poloxalen)。

                            实施例5

制备下述组合物以作为凝胶施用活性成分(各组分用重量％表示)：

甘油                                           42.0

聚羟体(poloxamer)                              18.0

抗坏血酸                                       2.0

月桂基硫酸钠                                   1.2

天然薄荷油                                     1.0

α-生育酚                                      0.75

绿茶                                           0.5

乳酸钙                                         0.25

硒代蛋氨酸                                     0.20

氟化钠                                         0.20

L-谷胱甘肽                                     0.10

着色剂                                         0.10

去离子水                                       余量

木糖醇甜味剂                                   15.00

乙酸锌                                         0.15

作为本发明的任选实例的组合物，可将其他成分作为口腔清净剂和呼吸清洁(去口臭)剂加入。Plevy在美国专利No.4,740,368(1988年4月26日公布，该专利在此引作参考)公开了含作为呼吸清洁糖果剂的淀粉酶的组合物。α-淀粉酶由唾腺和外分泌胰腺合成，可消化碳水化合物。Plevy的制剂使用1-8-SKB单位的来源于真菌的α-淀粉酶以降解淀粉。与合成甜味剂和香料一起，该酶是可食用的糖果基料(如橡皮糖和糖锭)的主要成分。另外，Pera在美国专利No.4,775,525(1988年10月4日公布，该专利也在此引作参考)公开了一种含藻酸钠的牙科用配方。在该配方中，用钙螯合剂来削弱牙斑与牙齿之间的结合。Pera主张将苯扎氯铵与锌合用。

口腔灌洗器从喷嘴或尖端喷出一股脉冲水。灌洗剂可有效地除去牙刷不能进入或用牙线进行清除的地方的食物碎屑、微生物和细菌。牙斑是由上述物质与粘附于齿龈线上和齿龈线下面的牙齿上的唾液组成的粘性物质。矿化的牙斑称为结石。它们均由于其位置而难以除去，但灌洗器(如使用装有磁力装置的灌洗器的水力洁牙器)可将40体积％以上的结石除去。牙斑和结石会导致齿龈疾病。灌洗器也是治疗齿龈炎和牙周炎的辅助手段。电动牙刷不会替代口腔灌洗器。在由牙斑引起的齿龈炎而产生的继发性发炎反应的过程中产生自由基。作为该治疗的一部分的口腔灌洗器具有贮器，在该贮器中可加入2至3杯漱口液作为灌洗法的一部分。本发明的口腔漱洗剂及其增效抗氧化剂配合物以及合成糖(即，一般认为可减少口腔细菌链球菌并减少牙斑生成的木糖醇)可用于这些口腔灌洗器(如水力洁牙器)中。另外的组合物可以下述方式包含口腔漱洗剂浓缩物：制备在各个10cc的盒中的含木糖醇的该配合物以加入到贮器中的水中，这样，如Wa Brunson在美国专利No.D 372,778(1996年8月13日公布，该专利在此引作参考)所公开的，抗氧化剂为这些装置的灌洗用脉冲水增加了治疗手段。

                            实施例6

制备本发明活性成分的浓缩物以通过玻璃点滴器(它有每次滴4-6滴的贮器)施用。该浓缩物的组成如下(用重量％表示)：

L-谷胱甘肽                                  0.2

L-硒代蛋氨酸                                0.05

棕榈酸抗坏血酸酯                            2.00

L-半胱氨酸                                  0.10

维生素E乙酸酯                               1.00

维生素A                                     0.50

绿茶浸膏                                    0.50

乙酸锌                                      0.25

还加入作为溶剂的甘油和作为甜味剂的木糖醇以及护牙剂。将浓缩物溶解在去离子水中，用点滴器加入到口腔灌洗器的水贮器中。

有许多可在此处使用的其他牙科和口腔卫生产品。例如，某些成分含用于治疗erostomia和齿龈疾病的催涎剂。Kleinberg在美国专利No.5,078,129(1992年1月7日公布)中公开了一种刺激作为有机酸化剂、食用甜味剂和磷酸钙的唾液的装置。同一发明者在美国专利No.RE31181(1983年3月15日)还公开了一种用含精氨酸的肽改善对齿龋的天然防御的手段和方法，这些手段和方法当然可与上述装置和本领域已知的其他装置一起使用。可将本发明的增效抗氧化剂与木糖醇甜味剂的配合物单独加入或与上述催涎剂、抗微生物剂、氟化物等对口腔具有特定的和有益的治疗效果的物质组合使用。

也可将本发明的活性成分与过氧类口腔卫生产品(包括牙齿增白体系、洁齿剂、漱口液和口腔漱洗剂)一起混合。过酸盐化合物可包括过硼酸钠一水合物或碳酸钠二水合物(perohydrate)。典型的洁齿剂配方将包括研磨剂(它使牙齿清洁和发亮，其例子有碳酸钙或碳酸镁或磷酸钙)、粘合剂和增稠剂(如树胶或羧甲基纤维素)、表面活性剂、湿润剂(如PEG或甘油)和防腐剂。过氧化物会产生泡沫以与抗氧化剂一起增强洁齿剂的清洁作用，使口腔中的自由基失效。

可在标准的牙膏制剂中加入本发明的活性成分抗氧化剂。所述抗氧化剂可封装在保护性脂质体中。将使用的基本制剂是是本领域的标准状态，如前所述，可含氟化物和锌盐。本发明的洁齿剂将会被消费者用来减少口腔内(包括齿龈)的由烟草或其他来源产生的自由基等。本发明的洁齿剂将以通常方式用在牙刷上或者用各种技术施用于齿龈上。

                            实施例7

将下述组合物(各组分用重量％表示)用作洁齿剂：

成分                                   重量％

水                                     余量

甘油                                   32.0

碳酸镁                                 3.5

氟化钠                                 3.5

乙酸锌                                 0.50

L-谷胱甘肽                             0.1

L-硒代蛋氨酸                           0.05

抗坏血酸                               1.50

N-乙酰基半胱氨酸                       0.10

维生素E                                0.25

苯扎氯铵                               0.10

聚乙烯基吡咯烷酮                       7.5

甜味剂木糖醇                           0.25

着色剂                                 0.20

食用香料(薄荷油)                       0.20

可将抗坏血酸或棕榈酸抗坏血酸酯以及谷胱甘肽、半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸和/或洁齿剂配方中所用的其他氨基酸掺入保护性脂质体中。如前所述，也可在这些牙科用配方中加入增白剂，如单氟磷酸钠和抗微生物剂。

Claims (31)

1.一种减轻由烟草制品和环境污染物引起的自由基损害的组合物，它包括还原型谷胱甘肽、选自硒代蛋氨酸和硒代半胱氨酸的硒源、抗坏血酸或其衍生物、α-生育酚和含硫氨基酸的混合物，该混合物以能够将由烟草制品和其他环境污染物引起的自由基对使用者和被动吸烟者的口腔、咽和上呼吸道的损害减轻的浓度与适合以喷雾剂和漱口液的形式口内给药的载体混合。

2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述还原型谷胱甘肽占所述混合物的总重量的0.001-15重量％或至少5mg。

3.如权利要求1所述的组合物，其中，所述硒源选自元素硒、硒蛋氨酸和硒代半胱氨酸，其量至少为0.001-10％。

4.如权利要求1所述的组合物，其中，所述抗坏血酸或其衍生物占所述混合物总重量的1.0-25.0重量％。

5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述含硫氨基酸是半胱氨酸。

6.如权利要求1所述的组合物，其中，所述抗坏血酸或其衍生物存在于喷雾剂溶液中，这样，喷雾剂将至少释放约60mg的维生素C的RDA。

7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述含硫氨基酸选自L-半胱氨酸、其酯、N-乙酰基半胱氨酸和L-蛋氨酸。

8.如权利要求1所述的组合物，其中，所述硒源占所述混合物总重量的0.001-10.0％。

9.如权利要求1所述的组合物，其中，所述硒源在口腔用溶液中的量至少为5μg硒。

10.如权利要求1所述的组合物，其中，所述含硫氨基酸在口腔用溶液中的量为1.0-500mg。

11.如权利要求1所述的组合物，其中，所述混合物还含有0.01-10.0重量％的D，L-α-生育酚乙酸酯。

12.如权利要求1所述的组合物，其中，所述混合物含有0.01-3.0重量％的过氧化物歧化酶。

13.一种减轻由烟草制品和环境污染物引起的自由基损害的方法，它包括用合适的载体将还原型谷胱甘肽、抗坏血酸或其衍生物、硒源与含硫氨基酸的混合物以能有效减轻自由基对使用者的口咽和上呼吸道的损害的浓度给药。

14.如权利要求13所述的方法，其中，通过使用鼻内用蒸汽吸入器或增湿器、蒸汽吸入器或口腔牙科用灌洗器将所述混合物和载体导入使用者的口咽和上呼吸道。

15.如权利要求13所述的方法，其中，通过往口内喷射，将所述混合物和载体导入使用者的口咽和上呼吸道。

16.如权利要求13所述的方法，其中，通过使用气雾剂将所述混合物和载体导入使用者的口咽和上呼吸道。

17.如权利要求13所述的方法，其中，通过使用蒸汽吸入器、喷雾器或汽化器将所述混合物和载体导入使用者的口咽和上呼吸道。

18.如权利要求13所述的方法，其中，所述硒源选自元素硒和硒代蛋氨酸。

19.如权利要求13所述的方法，其中，所述含硫氨基酸选自L-半胱氨酸、和L-蛋氨酸。

20.如权利要求13所述的方法，其中，所述还原型谷胱甘肽占所述混合物总重量的0.01-10重量％。

21.如权利要求13所述的方法，其中，所述抗坏血酸或其衍生物占所述混合物总重量的1.0-25重量％。

22.如权利要求13所述的方法，其中，所述硒源占所述混合物总重量的0.001-10％。

23.如权利要求13所述的方法，其中，所述含硫氨基酸占所述混合物总重量的0.001-2.0重量％。

24.如权利要求13所述的方法，其中，所述混合物还含有占所述混合物总重量的0.1-5.0重量％的D，L-α-生育酚乙酸酯。

25.一种减轻由烟草制品和环境污染物引起的自由基损害的组合物，它包括还原型谷胱甘肽、抗坏血酸或其衍生物、硒源、α-生育酚和含硫氨基酸的混合物，该混合物以能够将由烟草制品引起的自由基对使用者的口腔、咽和上呼吸道的损害减轻的浓度与适合以漱口液、漱口剂和凝胶的形式经口给药的载体混合。

26.如权利要求25所述的组合物，其中，所述还原型谷胱甘肽占所述混合物的总重量的0.001-15重量％。

27.如权利要求25所述的组合物，其中，所述硒源选自元素硒和硒代蛋氨酸。

28.如权利要求25所述的组合物，其中，所述抗坏血酸或其衍生物占所述混合物总重量的1.0-25.0重量％。

29.如权利要求25所述的组合物，其中，所述含硫氨基酸选自L-半胱氨酸、和L-蛋氨酸。

30.如权利要求25所述的组合物，其中，所述硒源占所述混合物总重量的0.001-10.0％。

31.如权利要求25所述的组合物，其中，所述含硫氨基酸在口腔用溶液中的量为1.0-500mg。