CN1289258A - 抗钙化医疗用品 - Google Patents

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Abstract

医疗用品可以包括具有抗钙化单质金属沉积物的生物相容性材料。生物相容性材料可以为组织、织物等。生物相容性材料可以位于医疗用品上,这样当医疗用品被用于预定的用途时,生物相容性材料可基本上与血流脱离,或这位于有效从血管中血流除去的低血流区域。可以使用汽相或液相方法沉积抗钙化单质金属。

Description

抗钙化医疗用品
技术领域
本发明涉及医疗用品，其至少一部分被设计与患者的体液和／或组织接触，其中该医疗用品由抗钙化的生物相容性材料构成。本发明进一步涉及制备该医疗用品的方法。
背景技术
已经设计出多种医疗用品特别用于与患者的体液接触。该接触的时间可能很长，因此医疗用品的钙化越来越受到关注。相关的医疗用品包括，例如，导管和假体。导管包括穿过皮肤进入身体系统的经皮装置。
假体，即假体装置，用于修复或代替损害或患病的器官、组织和人和动物的其它结构。因为假体通常植入体内很长一段时间，所以它们通常是生物相容性的。具体地说，假体包括人造心脏，人造心脏瓣膜，瓣膜成型环，韧带修复材料，血管修复结构，由哺乳动物组织及类似物构成的外科手术补片。假体可以由天然材料、合成材料或它们的组合物构成。
钙化，即钙盐，特别是磷酸钙(羟磷灰石)的沉积，当与患者的体液接触时，医疗用品一些材料的内部和表面可能发生钙化。钙化可以影响由钙化敏感材料构成的医疗用品的性能和结构完整性，特别是长时间使用时。例如，钙化是由猪主动脉瓣膜或牛心包膜制成的生物假体心脏瓣膜临床失败的主要原因。钙化在缝合通过组织的压力点特别严重。钙化还明显影响由合成材料(如聚氨基甲酸酯)构成的假体的性能。
生物假体动物心脏瓣膜作为人心脏瓣膜损伤的替代物的重要性，引起人们对异种移植物的钙化作用产生极大的兴趣。在60年代早期出现天然材料的生物假体心脏瓣膜。生物假体心脏瓣膜通常来源于猪主动脉瓣膜，或从其它生物材料制备，如牛心包膜。异种移植物心脏瓣膜通常在植入前用戊二醛固定，以减少免疫学排斥。戊二醛与蛋白质中的游离氨基反应形成共价键，从而在蛋白质附近形成化学交联。
通常，生物假体心脏瓣膜在植入体内大约7年后失效，很少有生物假体瓣膜在20年后仍能维持功能。替换退化的瓣膜假体使患者遭受再次手术的风险，特别是上了年纪的人或紧急情况下替换时。而生物假体的失效对所有年龄的患者都是一个问题，特别是对年轻的患者。由于钙化，超过50％的15岁以下患者的生物假体瓣膜替换物在5年内失效。
同样，人工心脏中的聚氨基甲酸酯囊状物和聚氨基甲酸酯瓣膜中小叶的钙化可能在临床中明显存在。由天然和／或合成材料制成的其它假体也在临床中明显地出现钙化。
因此，防止植入生物材料，特别是心脏瓣膜的钙的沉积，引起人们极大的兴趣。对防止钙化的研究主要集中于在植入前生物材料预处理。使用清洁剂(例如，十二烷基硫酸钠)、甲苯胺蓝或二磷酸盐预处理组织，试图通过减少钙的晶核形成以较少钙化。在相对短的时间内，这些材料倾向于从生物假体材料中洗脱掉，进入植入物周围的体液中，这限制了它们的有效性。
其它减少钙化的方法包括使用化学加工，其中至少一些活性戊二醛部分失活。还有其它的方法包括研究其它固定技术，因为有证据表明固定过程本身有助于钙化和相关的机械退化。另外，由于抑制组织中存在的非活细胞成为钙沉积的位点，已研制多种方法在植入前从胶原蛋白-弹性蛋白基质中除去细胞材料。
减少生物假体的一个显著进展是测定到Al+3离子和其它多价离子抑制钙化。生物相容性材料在植入体内前用酸性AlCl3水溶液处理。尽管从处理溶液中取出后，一些Al+3离子被洗掉，但在很长一段时间仍有大量的离子保持与处理材料连接，可能是由于离子与生物假体材料的某种缔合。
发现缔合的Al+3离子明显有利于抑制钙的沉积。并且，钙作用持续较长的时间，在幼年动物中至少持续几个月。用Fe+3盐处理可观察到产生类似的钙化减少。
骨骼和牙齿组织的正常生理钙化与病理钙化，如生物假体的钙化，具有重要的相似性，包括磷灰石矿物质的最初沉积。该矿物质沉积含有钙和磷酸盐，在最初沉积形成的核上沉积聚集矿物质。在具有高浓度的钙结合磷脂和高活性磷酸酯酶(特别是碱性磷酸酯酶)的结构发生骨发育的晶核形成。在儿童中碱性磷酸酯酶的活性特别高，这可能导致生物假体植入年轻患者体内后产生严重的钙化问题。
通过与AlCl3和FeCl3培养发现可以抑制磷酸酯酶的活性。该观察表明Al+3和Fe+3离子减少钙化的作用是由于对磷酸酯酶的活性的抑制。或者或另外，该离子通过取代进入羟磷灰石晶格，这样可以通过使结晶不稳定阻止结晶生长。
发明概述
医疗用品可以包括一个或更多的具有抗钙化单质金属沉积物的生物相容性材料的部分。通过金属的氧化，抗钙化单质金属提供抗钙化金属离子的来源。钙化的降低可以使医疗用品退化降低，相应具有更长的有效期。抗钙化单质金属的应用可以导致金属离子逐渐地和相对长期的释放。多种方法可以用于沉积抗钙化单质金属。抗钙化单质金属可以与其它抗钙化剂结合使用，以进一步减少钙化。
基于抗钙化单质金属的方法可以有效地将定量的抗钙化元素金属离子传送至组织，而不损伤组织。该方法可以用于将离子传送至组织对钙化特别敏感的部位，例如，通过将金属涂布的织物附着到组织敏感部位的附近。通过改变条件以加快或减慢抗钙化金属的腐蚀，可以调节释放速率。
一方面，本发明特征在于一种包括生物相容性材料的医疗用品，该生物相容性材料包括抗钙化单质金属。该生物相容性材料适合于与患者体内体液和组织接触。该生物相容性材料优选位于医疗用品内，这样当医疗用品被用于预定的用途时，该生物相容性材料与血流接触面积小。抗钙化单质金属可以包括金属如铝、铁、镁或它们的组合。该生物相容性材料可以包括大于大约0．01mg单质金属／g干燥的生物相容性材料。
在一些实施方案中，该生物相容性材料包括一种织物，其中该织物具有抗钙化单质金属的沉积物。医疗用品可以包括心脏瓣膜假体，其中该心脏瓣膜假体具有一个包括内部和外部的管口(管环)。管口形成血流的通道，其中血流与管的内部接触。该织物形成一个缝合套，以保护管口的外部。在植入患者体内大约1个月后，医疗用品的钙化优选减少至少大约30％，该减少与没有单质金属的相应医疗用品相比较测得。该医疗用品进一步可以包括抗钙化金属化合物的沉积物。在某个实施方案中，医疗用品包括心脏瓣膜假体，该心脏瓣膜假体包括一个组织形成的环，该环的内部限制血流的路径，其中该生物相容性材料包括位于环外的织物。
另一方面，本发明特征在于包括分配医疗用品的一种方法，上面描述的医疗用品在医疗工作者指导下使用。
另一方面，本发明特征在于包括组织的一种医疗用品，该组织包括抗钙化单质金属的沉积物。该医疗用品可以为心脏瓣膜假体。该组织可以包括交联的和／或未交联的组织。该组织优选的沉积物中，每克组织中含有至少大约0．01mg的单质金属。
另一方面，本发明特征在于一种制备包括生物相容性材料的医疗用品的方法，该方法包括将抗钙化单质金属沉积到基底的至少一部分上，形成生物相容性材料。在这些实施方案中，通过将生物相容性材料与含有氧化型的抗钙化金属的溶液相接触，进行沉积。沉积步骤可以包括从溶液中化学还原沉积单质金属。沉积可以包括电镀。基底可以包括织物和／或组织。该方法进一步可以包括将织物附着到其它成分上，形成医疗用品。
另一方面，本发明特征在于一种制备包括生物相容性材料的医疗用品的方法，该方法包括将抗钙化单质金属沉积到基底的至少一部分上，形成生物相容性材料。该生物相容性材料适合于与患者内部的体液和组织接触，并可以位于医疗用品上，这样当医疗用品被用于预定的用途时，该生物相容性材料可以基本上与任何血流脱离。该生物相容性材料可以为包括织物的缝合套，沉积步骤可以包括蒸发沉积。
另一方面，本发明特征在于一种包括生物相容性材料的医疗用品，该生物相容性材料包括单质金属如铁、镁、锌、镓、镧或铍。生物相容性材料可以适合于与患者内部的体液和组织接触。当该医疗用品被用于预定的用途时，该生物相容性材料可以基本上与血流脱离。
另一方面，本发明特征在于包括用抗钙化单质金属涂布的无纺结构线的缝合线。
从下列本发明和权利要求的详细描述中，可以明显地发现本发明的其它特征和优点。
附图的简要说明
图1A为通过缝合套的中心的机械心脏瓣膜假体的截面图。
图1B为具有聚合物小叶的心脏瓣膜假体的侧视图。
图2为附着有主动脉移植物的机械心脏瓣膜假体的侧视图。
图3为瓣膜成型环假体的透视截面图，环中切掉的部分用虚线表示。
图4为组织心脏瓣膜假体的透视图。
图5以时间作为函数绘制了牛血清溶液中以ppm表示的铝浓度曲线，其中溶液中含有三个织物样品中的一个。
图6为大鼠背部皮下植入21天后采集的组织照片(放大倍数40倍)，其中将组织染色，钙显示为黑色：A)一个表面用铝沉积织物覆盖；B)对照组织样品。
图7为大鼠背部皮下植入26天后采集的组织照片(放大倍数40倍)，其中将组织染色，钙显示为黑色：A)一个表面用铝沉积织物覆盖；B)一个表面用平的聚酯织物覆盖；C)一个表面用铝／银沉积织物覆盖；D)一个表面用平的聚酯织物覆盖。
优选实施方案的详细描述
为了使医疗用品能够抗钙化，可以使医疗用品具有单质金属的沉积物，该单质金属通过氧化逐渐形成金属离子。抗钙化单质金属的沉积物可以提供长期持续地提供金属离子。可以选择金属沉积物的量和类型以提供所需程度的钙化抑制。抗钙化单质金属的沉积可以和其它方法结合使用，以进一步提高钙化抑制。
多种医疗用品可以用于与患者的体液接触，相关的医疗用品通常包括倾向于与患者的生物液体和／或组织接触的生物相容性材料。体液包括，例如，血液、血浆、血清、组织液、唾液和尿液。患者可以为动物，特别是哺乳动物，优选为人。
如果与假体的钙化和恶化有关，任何程度的钙沉积都是有用的。在植入患者体内大约1个月后，与没有单质金属的相应医疗用品相比较，抑制的优选程度为减少钙沉积至少大约30％，优选至少大约50％，更优选至少大约75％。金属在患者体内溶解和排泄在设定的速率下，单质金属的沉积物不应抑制医疗用品的机械功能，或在患者体内提供达到毒性的金属离子水平。抗钙化金属与缝合线的缔合应该减少与通过组织的缝合线的严重钙化。
在某个实施方案中，具有抗钙化单质金属沉积物的生物相容性材料位于医疗用品的上面，这样当医疗用品被用于预定的用途时，该生物相容性材料可以基本上与血流脱离。换句话说，当医疗用品在使用位置与患者的体液或组织接触，与医疗用品缔合的生物相容性材料不与任何血流接触，除了一小部分生物相容性材料，如材料在缝合部位的边缘部位。在其它的实施方案中，具有抗钙化单质金属的生物相容性材料可以完全位于低血流的区域，其中该生物相容性材料有效地经受没有血液的流动。
该医疗用品可以包括具有抗钙化单质金属沉积物的生物相容性材料的其它部分。
可以使用多种方法使医疗用品中的生物相容性材料与单质金属缔合。汽相方法基本涉及从气相将金属积聚到生物相容性材料的表面。其它方法涉及金属溶液与化学还原物的反应。另外，单质金属可以通过电化学还原沉积。
特别的方法可能更适合于将金属沉积到某种类型的生物相容性材料的内部或表面。应用下面描述的多种方法，可以用缔合的抗钙化单质金属制备许多种材料。在优选的实施方案中，单质金属直接沉积到医疗用品对钙化特别敏感的部位，或沉积到该部位的附近。A．生物相容性产品
相关的生物相容性产品包括与体液长期接触的医疗用品。生物相容性产品可以从下面描述的生物相容性材料制备。相关的产品包括，例如，植入装置和经皮装置。特别感兴趣的医疗用品是那些由于钙化而容易失效的医疗用品。
植入装置广义上包括完全植入患者体内的产品，即完全在身体内部。植入装置包括，例如，假体如移植器官，心脏瓣膜假体，心包补片，血管移植物，生物导管，瓣膜成型环，骨骼，皮肤，韧带和腱。
经皮装置包括渗透进入皮肤的产品，从而从体外延伸进入体内。经皮装置包括但不限于多种类型的导管。导管可以用于进入多种身体系统，如血管系统，胃肠道，或泌尿系统。
例如，缝合线可以用于保护活组织部分，如当伤口愈合后，用于将医疗用品内的成分固定在一起，和／或将医疗用品附着到活的组织上。缝合线可以从多种材料制备，如胶原蛋白、聚酯、聚丙烯、聚酰胺(尼龙)、猫肠线、涂布猫肠线、聚双环氧乙烷、聚己酸内酯、多羟基丁酸盐、聚乳酸、聚乙醇酸。因此，在某种应用中，缝合线可以被认为是一个大的医疗用品中的一部分。在其它应用中，缝合线可以被认为一个独立的医疗用品。由于其结构使其具有多种用途，不能将缝合线完全归类作为植入装置，或作为经皮装置。可能还有其它的医疗用品既可以为植入装置应用，也可以作为经皮装置应用。
当被用于预定的用途时，某些医疗装置的位置远离主要的血管。而其它医疗装置被用于预定的用途时与主要的血管相连。通常，与主要血管相连的医疗用品，一部分与高血流的区域相连，而其它部分位于低血流的区域，这部分不与通过血管的血流接触。同样，这些医疗装置可以有一部分生物相容性材料基本上与血流脱离，并在血管内高血流区域或急流区域有一个面等。B．生物相容性材料
如上所述，感兴趣的医疗用品包括生物相容性材料。许多医疗用品包括几种不同类型的和／或分离部分的生物相容性材料，该材料被制作形成医疗用品。与生物相容性材料的一部分或几部分缔合的抗钙化单质金属优选位于医疗用品容易钙化的位置，或在该位置的附近。组织和聚氨基甲酸酯假体瓣膜特别容易钙化。
适合的生物相容性材料包括天然材料，合成材料和它们的组合。用于本发明的天然(即，生物)材料包括相对完整的(细胞的)组织以及去细胞的(decellularized)组织。例如，这些组织可以从天然心脏瓣膜，天然心脏瓣膜中某几个部分如根部、壁和小叶，心包组织如心包补片，结缔组织，旁路移植物，腱，韧带，皮肤补片，软骨，硬膜，皮肤，骨骼，脐带组织等获得。
天然组织来源于特别的动物品种，通常为哺乳动物，如人、牛、猪、海豹或袋鼠。这些天然组织通常包括含有胶原蛋白的材料。天然组织典型为，但不是必须为软组织。适合的组织还包括组织等价物，如涉及细胞重新增殖基质的组织调控材料，其可以从聚合物或去细胞的(decellularized)天然组织形成。
生物组织可以通过交联固定。例如，交联可以通过阻止组织中的酶降解来提供机械稳定性。戊二醛典型用于固定，但也可以使其它其它固定剂，如环氧化物、甲醛及其它双官能团醛。生物材料可以使用交联型和未交联型，依赖于组织的类型、使用和其它因素。
相关的合成材料包括，例如，聚合物和无机非金属材料。适合的无机非金属材料包括，但不限于羟磷灰石、氧化铝和热解碳。聚合材料可以从合成聚合物以及纯化的生物聚合物构成。适合的合成材料包括凝胶和不能经受严重脱水的其它合成材料。
适合的合成材料包括，但不限于聚胺(例如，尼龙)、聚酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、乙烯基聚合物(例如，聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯、和聚氯乙烯)、聚碳酸酯、聚氨基甲酸酯、聚二甲基硅氧烷、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯醋酸乙烯酯共聚物、聚砜、硝化纤维和类似共聚物。这些合成聚合材料可以编织成网眼，形成基质或基底。或者，合成聚合材料可以被塑造或浇铸成适合的形状。
生物材料可以是天然产物，或在体外制备，例如，通过发酵等。纯化的生物聚合物可以通过如编织、编结、浇铸、塑造、挤出、细胞排列、磁性排列等技术，形成适当的基底。对于磁性排列的描述，参见，例如R．T．Tranquillo等，生物材料(Biomaterials)，17：349-357(1996)，在本文引用作为参考。适合的生物聚合物包括，但不限于胶原蛋白、弹性蛋白、蚕丝、角蛋白、凝胶、聚氨基酸、猫肠线缝合线、多糖(例如，纤维素和淀粉)、和它们的共聚物。生物聚合物可以为可再吸收的材料。
生物相容性材料可以包括上面描述的多种天然材料和合成材料的组合物。生物相容性材料还可以包括金属部分。机械心脏瓣膜，以及缝合套和／或血管移植物，为通常由金属和／或无机非金属成分制成的相应产品。
结合使用生物相容性材料形成医疗用品。例如，机械心脏瓣膜可以包括机械的和无机非金属成分，其位于血流通道内，与其它的成分一起保护瓣膜。参照图1A，绘制了机械心脏瓣膜100的一个实施方案的截面图。机械心脏瓣膜100包括一个管口102，其中通过管口102的内部104形成血流通道。心脏瓣膜100描绘有具有两个小叶的双小叶，或将枢轴装于开启位置和闭合位置之间的遮光板106、108，这样血流通道通过管口102相应地开启或闭合。
通常可以由织物制成的缝合套110，位于管口102的外部112，基本上在血流通道的外面。缝合套是形成钙化的潜在位置。缝合套108可以通过手术缝合到心脏组织上，以保护瓣膜100。本发明还包括其它设计和／或类型的机械心脏瓣膜。
或者，心脏瓣膜假体可以基于合成聚合物小叶，如图1B所示。心脏瓣膜假体120包括对小叶提供支持的展伸122。展伸122可以由多种材料制成，包括，例如聚合物、金属和它们的组合物。用于形成展伸122的适合的合成材料包括，例如热塑料如聚烯烃，聚酯，聚酰胺，聚砜，丙烯酸树脂，聚丙烯腈，乙缩醛聚合物如Delrin_，聚醚如聚醚醚酮(PEEK)，和聚芳酰胺。小叶124和展伸122可以从合成聚合物制备，该聚合物任选为可以生物再吸收的，从聚合物如聚氨基酸和／或多糖制备。在小叶中加入的优选非可再吸收的的聚合物包括，例如，聚氨基甲酸酯，聚醚／聚氨基甲酸酯嵌段共聚物，硅酮弹性体，聚四氟乙烯，和硫交联的1-己烯／甲基己二烯共聚物。假体120包括一个织物的缝合套126。
参照图2，心脏瓣膜假体130附着到血管移植物132上，使瓣膜构成主动脉瓣膜移植物。血管移植物132可以替代通向瓣膜130的血管部位。心脏瓣膜假体，构造代替不同的天然瓣膜，如肺瓣膜，主动脉瓣膜，僧帽瓣，和三尖瓣，和通常包括的类似物，适当地位于缝合套134处，基本上在血流的外面。
参照图3，瓣膜成型环150可以包括一个框架152，其用一层织物154覆盖，如编织或编结的聚酯。织物154可以覆盖瓣膜成型环150的所有外表面。可以将瓣膜成型环150植入体内，以支持自身的心脏瓣膜的基底。瓣膜成型环150基本上位于直接血流的外部。
如图4所示，在一个实施方案中生物假体心脏瓣膜180包括组织成分182。该组织成分包括三个小叶184、186和188，其功能是开启和关闭瓣膜和圆柱部分190，它们通过小叶184、186和188控制流速，限制通过圆柱部分190内部的血流通道。小叶184、186和188在接合处附着到圆柱部分190上。圆柱部分190包括一个环状部分和三个接合支持点。圆柱部分190的外部用织物192覆盖。应用缝合线194或应用非缝合的固定方法，将织物192附着。但瓣膜植入患者体内后，织物192位于血流的外面，在低血流区域。如图4中插入放大部分所示，缝合线194可以包括一个抗钙化单质金属的涂层。C．抗钙化单质金属的沉积
用于将抗钙化金属沉积到生物相容性材料的可以根据沉积在气相或在液相发生粗略地分类。抗钙化金属包括，例如，铝、铁、镁、锌、镓、镧和铍，其中优选铝、铁和镁。根据生物相容性材料的特殊型号，可以选择使用多种沉积方法。例如，一些方法可能使用对于某种材料苛刻的条件，这样材料将会明显降解。具体地，组织通常不能承受用于汽相金属沉积的条件。
汽相方法包括，例如，蒸汽沉积、喷镀和磁控管溅射。汽相技术通常需要不同程度的真空，即低压。某些材料可能不能轻易地耐受低压。基于汽相的方法特别适合于将抗钙化金属沉积到织物上。该涂层织物可以应用到上面描述的任何医疗用品中，如图1-4所示。
蒸汽沉积可以仅仅涉及直接蒸发金属，通过一个开口向基底喷涂金属。蒸汽沉积优选使用离子束辅助沉积(IBAD)，在高真空下进行，例如如Sioshansi等的美国专利5，474，797中所描述，在本文引用作为参考。IBAD包括一个形成所需金属蒸汽的蒸发器。通过一种或更多的气体形成的离子束，将金属蒸汽传送到基底上。
基于溶液的用于抗钙化金属沉积的方法包括化学还原和电镀。适合的化学还原剂包括，例如，用于多种金属还原的硼氢化钠、H2和CO。气体还原剂可以通过溶液起泡得到。适合的溶剂通常为水溶液，尽管其它的溶剂，如乙醇，如果生物相容性材料不被该溶剂破坏，也可以使用。当加工组织时，优选维持pH值在大约4至大约11之间，更优选在大约7．0至大约8．0之间，在具体的加工方法中可以适当调节pH值。如果需要，可以通过加入惰性盐来调节离子强度，其同一性通常依赖于沉积过程的性质和相应的组成成分。
电化学沉积涉及将电压应用到适合的生物相容性材料上，如组织，为了从金属溶液中电镀，单质金属与生物相容性材料接触。生物相容性材料的功能为阴极。需要的电压依赖于逆反应和溶液中离子的浓度。金属盐的选择影响电镀加工的有效性。为了测定金属到沉积物的量，通常需要考虑溶解速率。生物相容性材料放置的环境可以影响溶解速率。假定特定的溶解速率，沉积的金属量可以确定某个时间段，在该时间内金属能够抑制钙化。
对于任何沉积方法，沉积的金属量不应该明显妨碍生物相容性材料重要的官能度。如果单质金属的沉积条件相对苛刻，可能需要限制沉积时间，而接受相应的沉积金属量减少。每克干的生物相容性材料上抗钙化金属的量通常沉积大于大约0．01mg，每克干的生物相容性材料上优选沉积大约0．05mg至大约40mg，每克干的生物相容性材料上更优选沉积大约0．1mg至大约20mg。当加入到医疗用品中，单质金属和生物相容性材料总量的比例可能低于上面的范围，这是因为一些生物相容性材料可能不沉积单质金属。
通常，生物相容性材料进行单质金属的沉积可以在加工成生物相容性医疗用品加工前、加工中和加工后。例如，为了形成具有织物覆盖层的组织心脏瓣膜假体，组织成分和织物可以应用适合于每种材料的条件，分别进行抗钙化单质金属的沉积。同样，仅是组织或仅是织物也可以进行抗钙化金属沉积。所需的单质金属沉积后，可以合并组织成分和织物成分。或者，可以将组织成分和织物成分形成生物相容性医疗用品，随后应用适合于两种材料的方法，将抗钙化单质金属沉积到医疗用品上。
多种单质金属都可以被沉积。对于汽相技术，多种金属的沉积可以相继进行或同时进行。通常，基于溶液的方法涉及连续的单质金属沉积。另外，对于加入到单一医疗用品中，不同的单质金属可以被加入到生物相容性材料的一个或更多部分中的不同部分中。
可以沉积多种单质金属，不同的金属可以互相电接触，也可以不电接触。如果不同的金属是电接触的，一个金属的氧化电位影响其它金属的氧化速率。这样，可以通过选择第二种金属，可以加速或减慢一种金属的氧化速率。如下所述，还可以选择第二种金属以达到满意的作用。D．组合应用的抗钙化剂
可以组合应用多种抗钙化剂，以获得比单独使用一种达到更好的抗钙化效果。其它的抗钙化剂可以为单质金属，其它类型的化学成分或它们的组合物。多种单质金属的沉积如上所描述，其中两种或更多的单质金属可以具有抗钙化性质。
如果多种单质金属具有抗钙化性质，上面描述的因素应该同等考虑。例如，如果金属在电接触中，一种金属的单质通常是稳定的，但提高了其它金属的氧化。因此，当其它金属存在时，一种稳定的金属可能也不能像其作为单一抗钙化剂那样有效。即使单质金属不进行电接触，第二种金属的存在可能也影响氧化速率和相应的作为单一抗钙化剂使用的有效性。两种或更多的抗钙化单质金属可以与一种或更多的没有任何明显抗钙化效果的其它单质金属组合使用。其它的一种或多种单质金属可以具有不同的活性，如抗菌效果，或可以调节抗钙化单质金属的传递或附着。
可以将多种金属置于连续的层中，金属可以同时沉积，形成无定形表面，和／或它们在基底上形成图案，这样每种金属只与基底有选择的一部分接触。溶液相技术通常不用于使金属形成图案，除非金属沉积到底物的几个部分上，然后通过附着形成图案。用于沉积单质金属的方法可能影响连续沉积的顺序，例如，一种单质金属在第二种单质金属沉积中是不稳定的。通过对不同金属间特定关系导致的抗钙化效果的影响，通常可以影响多种金属的位置。
一种抗钙化单质金属可以与其它抗钙化剂的化学型组合应用。例如，生物相容性材料可以用包括抗钙化金属离子的化合物溶液处理，如Al+3、Mg+2或Fe+3。直接应用金属离子可以提供更快的抗钙化效果，而单质金属可以提供更长期的抗钙化效果。盐溶液中的金属盐浓度通常在0．00001-0．1摩尔之间，优选在0．001-0．1摩尔之间。适合的盐包括，例如，氯化铝、氯酸铝、乳酸铝、硫酸铝钾、硝酸铝、氯化铁、硝酸铁、溴化铁、依地酸铁钠(ferric sodium edentate)、硫酸铁、和甲酸铁。
还可以将金属盐加入到用于假体的聚合物基质中。金属盐优选在聚合步骤中加入，这样可以加入到聚合物基质中。应用这种方法，可以在长期内以控制的速率释放钙化抑制剂。
另外，可以将抗钙化金属离子加入到生物相容性材料中，与外生的贮库结构可逆地结合。用于传递Al+3和Fe+3的外生贮库结构包括铁蛋白和相关的金属贮库蛋白。铁蛋白可以通过化学交联等附着到组织或其它底物上。抗钙化金属阳离子应用外生贮库结构的传递在共同申请中描述，一般性参见美国专利申请序列号08／595，402和08／690，661，两篇专利在本文引用作为参考。
在处理前，金属离子溶液中可以优选加入浓度为大约0．00001-0．1M之间的钙离子螯合剂。例如，已发现柠檬酸盐和柠檬酸可明显协同提高Al+3和Fe+3离子的钙化抑制作用。同样，其它钙离子螯合剂如二磷酸盐，包括但不限于乙烷羟基二磷酸盐(EHDP或羟乙叉二磷酸盐)和氨基丙烷羟基二磷酸盐，也可以协同增加Al+3和Fe+3离子的抗钙化作用。根据特定的应用，可以使用更高或更低的浓度。
多种抗钙化剂的应用顺序可以影响特定抗钙化剂的效果。特定的应用技术可以影响应用的选择顺序，这样第二种抗钙化剂的沉积可以不减少第一种抗钙化剂的效果。如果需要，可以根据实验检查这些因素。E．其它生物试剂
已知金属包括Au、Ag、Pt、Pd、Ir、Cu、Sn、Sb、Bi和Zn可以产生抑菌作用，其中优选银。当多种单质金属沉积时，可以选择一种或更多的金属用于抑菌作用。这样，单质金属的沉积可以抑制钙化以及抑制感染。单质金属的电接触影响它们各自的氧化速率，和它们相应的效果。
另外，可以沉积具有抗菌活性的金属化合物。这些金属金属化合物沉积可以通过加入沉淀剂，通常为适当的阴离子或还原剂，以形成金属离子的低氧化状态，从相应可溶性金属化合物的溶液中沉淀金属化合物。抗菌金属化合物的沉积在共同申请中进一步描述，一般性参见美国专利申请序列号08／974，992，在本文引用作为参考。
另外，在某些条件下需要其它生物活性。在这些条件下，材料可以通过在基底材料上形成一层生物活性的涂层进行制备，其中该生物活性涂层可以包括，例如，细胞粘附分子，抗凝血剂如肝磷脂和水蛭素，或生长因子，和它们的组合。
可以根据应用方法的相容性选择抗钙化金属和生物活性涂层的应用顺序。如果适合，抗钙化金属和生物活性涂层可以同时加入。有时不同活性物质的应用顺序可能影响性能，在这种情况下，可以根据性能的考虑选择应用顺序。如果需要，可以进行这些因素的实验评价，F．贮存、包装、分配和使用
在所需的抗钙化单质金属沉积后，需要贮存可能形成医疗用品的生物相容性材料。优选的贮存技术可以减少微生物污染的风险。例如，生物相容性材料可以贮存在密封容器的戊二醛水溶液中。在密封的容器中，不向生物相容性材料连续供给液体。因此，这样可以限制抗钙化单质金属的腐蚀。
应该考虑抗钙化单质金属或其它活性物质经时的可能损失。如果可能过度腐蚀，可以适当限制贮存时间，以保证腐蚀在可接受的水平。可以加入添加剂以减少腐蚀。例如，可以加入抗氧剂如抗坏血酸。
对于分配，医疗用品放置于密封和无菌的容器中。容器上通常注明失效日期，这样该日期反应了考虑到抗钙化剂和其它物质可能的降解及其它因素后，建议的最长贮存时间。将该容器分配给医疗工作者，用于适当的医疗程序，如假体等的外科移植手术。如图1A、1B和4所示，特别适合于心脏瓣膜的外科移植手术。
得到的缔合有抗钙化金属的假体具有长期耐用性的优点。通过将金属沉积到组织上，或通过将涂布在材料(如织物)上的抗钙化金属与组织缔合，抗钙化离子可有效减少组织的钙化。该方法可以涉及相对大量的抗钙化剂。可以通过选择金属或金属的组合，或通过预处理金属，可以调节抗钙化离子的释放速率。并且，抗钙化剂可以与聚氨基甲酸酯心脏瓣膜假体和缝合线缔合。抗钙化涂层织物和／或缝合线可以与同种移植物或商业可获得心脏瓣膜假体缔合。本发明的医疗用品可以包括抗菌单质金属和／或抗菌金属组合物和抗钙化单质金属，以减少被感染的风险及减少钙化。
实施例
实施例1：冲刷研究
该实施例涉及当与血清接触时铝从涂层织物中溶出速率的测定。
使用三种类型的织物，每种四个小片。每个小片大约1平方厘米。第一种织物，即对照织物，为从Meadox Medicals，Inc．获得的编织双丝绒涤纶-聚酯织物(批号186116)。第二种织物(铝织物)，与第一种织物一样，除了铝元素涂层应用上述美国专利5，474，797中所描述的离子束辅助沉积(IBAD)方法。在IBAD方法中，基底安装在真空室中的一个旋转基底架上。一束高能离子直接蒸发基底表面上的金属原子，在基底上形成单质金属涂层。IBAD铝沉积由Spire Corp．，bedford，MA进行。
第三种织物(铝／银织物)，开始应用由Spire Corp．研究的方法涂布一层包括银、钛和钯元素的抗菌涂层。该三层金属涂层如Bricault Jr．等在美国专利5，520，664中所描述，在本文引用作为参考。然后，银涂层织物应用如上所述的IBAD方法进一步涂布一层铝涂层。铝可能与银、钛和钯金属电接触。
所有的12片织物小片在切后称重。然后，将12片织物小片用蒸汽灭菌。使用9个500ml瓶的牛血清(Sigma，Chemical，St．Louis，MO)。从每个瓶中在无菌下取出5毫升血清用作“0天”对照。将9个无菌织物中的每一个在层流通风下无菌转移至每个血清瓶中。在将织物样品放置到血清瓶中后，将血清瓶置于振动水浴上(Environ ShakerTM，Lab-Line，Melrose Park，IL)，设定在37℃，大约100RPM。
在培养1、2、3、4和7天后，从每个瓶中在无菌下取出5ml样品。将液体样品分别放置于25ml小瓶中。应用ICP-AES AtomScan 16TM(Thermo Jarrell Ash Corp．，Franklin，MA)，对液体对照和液体样品中的铝含量进行分析。结果如表1所示，包括平均值和标准差(S．D．)，平均结果绘制在图5中。
表1
    Al(ppm)     Al(mg/ml)
时间(天) 样品1 样品2 样品3 平均 标准差(S.D.)   平均   标准差(S.D.)
                Al/Ag织物
    0   0.1076   0.1244   0.1734   0.14   0.03   2.70 E-04   6.84 E-05
    1   0.1118   0.1179   0.2095   0.15   0.05   2.93 E-04   1.09 E-04
    2   0.1619   0.1675   0.2150   0.18   0.03   3.63 E-04   5.84 E-05
    3   0.2100   0.1722   0.3790   0.25   0.11   5.07 E-04   2.21 E-04
    4   0.4316   0.4289   0.5162   0.46   0.05   9.18 E-04   9.93 E-05
    7   0.4696   0.5601   0.5923   0.54   0.06   1.08 E-03   1.27 E-04
                 Al织物
    0   0.0713   0.0899   0.0796   0.08   0.00   1.61 E-04   3.21 E-07
    1   0.13   0.1518   0.1491   0.14   0.01   2.89 E-04   2.01 E-05
    2   0.15   0.1741   0.1692   0.17   0.01   3.30E-04   2.36 E-05
    3   0.18   0.1857   0.1716   0.18   0.01   3.57 E-04   1.42 E-05
    4   0.20   0.2274   0.1929   0.21   0.02   4.10 E-04   3.85 E-05
    7   0.56   0.5870   0.5670   0.57   0.01   1.14 E-03   2.59 E-05
    对照织物
    0   0.21   0.1521   0.0845   0.15   0.06   2.97 E-04   1.25 E-04
    1   0.18   0.15   0.1376   0.16   0.02   3.13 E-04   4.58 E-05
    2   0.0543   0.077   0.1138   0.08   0.03   1.63 E-04   6.01 E-05
    3   0.1297   0.1716   0.1276   0.14   0.02   2.86 E-04   4.96 E-05
    4   0.142   0.1506   0.13334   0.14   0.01   2.84 E-04   1.72 E-05
    7   0.1197   0.0636   0.0293   0.07   0.05   1.42 E-04   9.13 E-05
在血清中4天，铝织物和铝／银织物的血清中都有明显浓度的铝存在。在血清中4天后，铝／银织物比铝织物释放更多量的铝，7天后，铝织物和铝／银织物向血清中释放的铝的量基本相当。
培养7天后，从血清中取出织物样品，用冷冻干燥器干燥。对织物样品以及未放入血清中的同样小片进行铝含量分析。为了分析织物样品，将织物小片用硝酸水解。然后如上所述，应用ICP-AES进行测定。结果如表2所示，其中重量为与血清接触前测定。
表2
    样品   重量(mg)     Al(ppm)     Al(mg/g)
                Al/Ag织物
              未与血清接触
    1     5.24     0.61     2.90
    2     6.61     0.73     2.75
    3     6.19     0.74     2.99
    2.88(平均值)
    0.12(S.D.)
               与血清接触后
    1     7.88     0.70     2.23
    2     12.08     1.08     2.23
    3     10.60     0.63     1.50
    1.99(平均值)
    0.42(S.D.)
                  Al织物
               未与血清接触
    1     7.76     2.72     8.76
    2     10.85     4.01     9.23
    3     10.05     3.81     9.48
    9.16(平均值)
    0.36(S.D.)
              与血清接触后
    1     13.26     4.05     7.63
    2     10.45     3.59     8.59
    3     9.25     2.67     7.21
    7.81(平均值)
    0.71(S.D.)
    对照织物
    未与血清接触
    1     13.82     0.04     0.08
    2     17.09     0.04     0.05
    3     14.98     0.04     0.06
    0.07(平均值)
    0.01(S.D.)
              与血清接触后
    1     17.29     0.03     0.05
    2     17.53     0.03     0.04
    3     17.36     0.02     0.04
    0.04(平均值)
    0.01(S.D.)
表2的结果表明铝释放到血清中。实施例2：体内研究
该实验表明铝涂层的织物在体内较少钙化。应用同样的程序进行两组实验。
样品从8mm猪主动脉根组织制备。组织样品用缓冲0．5％戊二醛溶液进行交联。在第一项研究中，使用12个样品。6个样品缝合到铝涂层织物，6个样品缝合到聚酯织物，作为对照。在将组织缝合到织物上后，将样品置于缓冲戊二醛溶液中。
在第二项研究中，总共使用36个组织样品。将每个组织样品上缝合一片织物。12个组织样品缝合空白聚酯织物。12个组织样品缝合铝涂层聚酯织物，其中铝织物如实施例1所描述进行制备。其余12个组织样品缝合铝／银涂层聚酯织物，其中铝／银织物如实施例1所描述进行制备。所有的样品在植入体内前在含有0．5％戊二醛的HEPES缓冲盐溶液中贮存12天。
在植入体内前，所有的样品用无菌盐溶液漂洗3次，每次2-5分钟。第一项研究的12个样品用有色编号缝合线置于3个幼年雄性大鼠的背部皮下。第二项研究的36个样品用有色编号缝合线置于6个幼年雄性大鼠的背部皮下(每个大鼠植入每种样品中的2个)。样品在21天后(第一项研究)或26天后取出(第二项研究)。样品取出后在分析前置于0．9％的盐溶液中(NaCl溶于水中)。
为了分析，将每个样品切成两半。洗净每个一半样品的宿主包膜。对于第一项研究，从样品中取出织物。对于第二项研究，织物从对照样品中取出，而织物仍附着在其它样品上面。将组织和织物置于聚丙烯测试管中(如果分开则分别放置)，冻干。对于元素分析，将干燥的样品在硝酸中进行水解。如上所述，通过ICP-AES进行元素分析。元素分析的结果列在表3(第一项研究)和表4(第二项研究)中。对于第二项研究，调整计算结果，大致排除织物的影响，其钙化明显少于组织的钙化量。
表3
  样品     重量     钙     铝
    mg     ppm     mg/g     ppm     mg/g
              对照组织
    1     23.6     55.29     58.57     0.0486     0.05
    2     22.1     50.8     57.47     0.0507     0.06
    3     20.6     30.19     36.64     0.0521     0.06
    4     15.8     43.04     68.10     0.0516     0.08
    5     24.7     45.65     46.20     0.0496     0.05
    6     18.8     48.81     64.91     0.0462     0.06
    平均值=     55.31     0.06
    标准差=     11.85     0.01
                铝-组织
    1     20.6     32.82     39.83     0.0621     0.08
    2     18.2     36.13     49.63     0.0554     0.08
    3     19.7     31.86     40.43     0.0564     0.07
    4     15.2     23.34     38.29     0.0446     0.07
    5     18.2     35.12     48.24     0.0641     0.09
    6     22.3     40.64     45.56     0.0627     0.07
    平均值=     43.68     0.08
    标准差=     4.76     0.01
               铝-织物
    1     3.5     0.0913     0.065     0.7272     5.19
    2     3.3     0.0644     0.049     0.7267     5.51
    3     3.6     0.1293     0.90     0.7341     5.10
    4     2     0.0461     0.58     0.414     5.18
    5     1.9     0.0289     0.38     0.4729     6.22
    6     3.4     0.0762     0.56     0.7755     5.70
    平均值=     0.59     5.48
    标准差=     0.18     0.48
表4
    样品     重量     钙     铝
    mg     ppm     mg/g     ppm     mg/g
                 对照组织
    1     31.75     0.0254     0.02     98.04     77.20
    2     25.78     0.03     0.03     64.89     62.93
    3     18.22     0.03     0.04     59.74     81.97
    4     20.43     0.04     0.04     63.08     77.19
    5     20.52     0.03     0.03     47.84     58.28
    6     25.12     0.03     0.03     68.19     67.62
    7     22.44     0.0328     0.04     54.5     60.72
    8     19.74     0.0347     0.04     68.79     87.12
    9     26.16     0.031     0.03     72.43     69.22
    10     30.33     0.0325     0.03     67.69     55.79
    11     15.24     0.0269     0.04     46.14     75.69
    12     24.17     0.0365     0.04     47.59     49.22
    平均值=     0.03     68.58
    标准差=     0.01     11.53
                  铝/银
    1     23.69     0.88     0.93     33.10     42.11
    2     20.72     0.08     0.10     42.85     64.22
    3     27.22     0.09     0.08     25.94     27.98
    4     20.97     0.07     0.08     31.27     46.18
    5     27.21     0.12     0.11     35.95     38.79
    6     21.69     0.08     0.09     34.39     48.71
    7     25.71     0.11     0.10     25.42     29.33
    8     26.93     0.07     0.07     45.16     49.32
    9     22.03     0.09     0.10     36.62     50.89
    10     19.99     0.08     0.10     19.64     30.78
    11     22.57     0.08     0.08     25.36     34.21
    12     23.06     0.09     0.10     29.93     39.34
    平均值=     0.16     41.82
    标准差=     0.24     10.66
                   铝
    1     33.41     0.8159     0.61     54.2     46.14
    2     21.83     0.77     0.88     8.96     12.59
    3     28.2     0.77     0.68     34.69     35.90
    4     20.12     0.58     0.71     43.19     67.15
    5     31.78     0.58     0.46     30.68     27.65
    6     29.73     0.78     0.65     33.79     32.88
    7     24.65     0.5641     0.57     16.3     19.77
    8     18.19     0.0638     0.09     20.99     37.08
    9     22.79     0.3745     0.41     31.73     42.43
    10     22.31     0.5504     0.62     34.81     47.63
    11     18.12     0.4201     0.58     13.59     24.13
    12     21.96     0.6577     0.75     35.2     49.11
    平均值=     0.59     36.86
    标准差=     0.20     14.91
对于证明钙减少，第一项研究的结果处在统计学差异的边缘。第二项研究清楚地表明缔合有铝涂层织物的组织在统计学上钙化明显减少。第二项研究相对于第一项研究观察到的改进可能是由于样品在植入前贮存在戊二醛缓冲盐溶液中12天。在植入前长时间贮存可能加速腐蚀过程，使存在更多的抗钙化离子。
每个样品的第二半在组织学检查前放置于10％缓冲甲醛溶液中(第一项研究)，或放置于HEPES缓冲0．5％戊二醛溶液中(第二项研究)。应用von Kossa染色进行组织学分析。第一项研究的实验照片如图6所示。参照图6A，对照组织在外表面有一连续的钙化。参照图6B，在样品织物涂层边缘，可以观察到钙化和未钙化组织间的一个转变区。在织物缝合到组织的区域，钙化明显(如果不是完全)减轻。在没有缝合线的样品中心，在样品的表面附近出现一些钙化。
第二项研究的实验照片如图7所示。可以发现具有铝织物(图7A)和铝／银织物(图7C)的样品，与相应的对照织物样品(图7B和图7D)相比，在组织的织物边缘沉积更少的钙，如黑色所示。实施例3：预处理的表面-冲刷研究
该实施例涉及在铝涂层预处理后评价铝涂层的离子化程度。
使用24条织物进行进行冲刷研究，每个大约2cm宽，3．75cm长。带子的一半为铝涂层织物，另一半为铝／银涂层织物，与实施例1中使用的织物一样。每种的三条带子不经过任何预处理，作为对照。每种的另外三条带子通过织物切20个口，由此来增加暴露于氧化的表面积。每边10个口，穿过织物条带大约3／4的宽度。
并且，将每种的三条带子暴露于3．2％过氧乙酸中大约5分钟。将每种的三条带子一起暴露于12．5ml的过氧乙酸中。3．2％过氧乙酸的制备，通过将2．5ml的重量比32％的过氧乙酸贮备液(Aldrich Chemical Co．，Milwaukee，WI)用25ml的的纯水稀释。
每种的其余三条带子暴露于10％的HCl中10分钟。再次将将每种的三条带子一起暴露于12．5ml的酸中。10％HCl溶液的制备，通过将6．5ml的浓盐酸(Fisher chemical，Fair Lawn，NJ)在容量瓶中稀释至25ml。用过氧乙酸或盐酸处理的带子从每个酸液中取出后，立即用150ml的纯水漂洗3次，第二次和第三次漂洗分别需要5分钟和10分钟。
使用24条织物带进行冲刷研究。将每个带子置于含有500ml 0．9％(NaCl)无菌盐溶液(Baxter，Deerfield，IL．)的1升塑料容器中。具有带子和盐溶液的容器振动器上，在37℃下培养。在0、3、5和7天，从每个容器中取出5ml液体，分析铝含量。铝涂层的织物结果如表5所示，铝／银涂层的织物结果如表6所示。
表5：铝织物
    Al(ppm)
时间(天)   样品1   样品2   样品3   平均   S.D.
                 对照
    0     0.10     0.10     0.09     0.10     0.00
    3     0.12     0.12     0.14     0.12     0.01
    5     0.16     0.14     0.13     0.14     0.01
    7     0.22     0.21     0.18     0.20     0.00
                 切口
    0     0.09     0.07     0.08     0.08     0.01
    3     0.09     0.08     0.16     0.11     0.04
    5     0.10     0.10     0.19     0.13     0.05
    7     0.15     0.12     0.22     0.16     0.00
              过氧乙酸
    0     0.10     0.09     0.09     0.09     0.01
    3     0.12     0.09     0.10     0.10     0.02
    5     0.13     0.13     0.13     0.13     0.00
    7     0.35     0.38     0.32     0.35     0.03
                盐酸
    0     0.10     0.09     0.09     0.09     0.00
    3     0.15     0.10     0.11     0.12     0.03
    5     0.23     0.17     0.12     0.17     0.05
    7     0.33     0.32     0.28     0.31     0.03
表6：铝／银织物
Figure 9980258300281
注意到酸预处理明显增加铝涂层织物的离子化，但对铝／银涂层织物不起作用。与实施例1中的结果相反，实施例1中观察到铝／银涂层织物比铝涂层织物产生更大的离子化。该区别可能是由于实施例3中的冲刷研究在盐溶液中进行，而不是在牛血清中进行。牛血清中含有生物螯合剂如铁传递蛋白，其可以加速金属向溶液中的传递。
上面描述的实施方案只是为了举例示范，而不是为了限制。其它的实施方案在权利要求的范围内。

Claims (25)

1．一种含有生物相容性材料的医疗用品，其中所述的生物相容性材料含有抗钙化单质金属，所述的生物相容性材料适合于与患者体内的体液和组织接触，并且当所述的医疗用品用于预定的用途时，所述的生物相容性材料被安置于低血流的区域。
2．按照权利要求1的医疗用品，其中所述的抗钙化单质金属包括选自铝、铁、镁的金属以及它们的组合物。
3．按照权利要求1的医疗用品，其中所述的生物相容性材料在每克干燥的生物相容性材料中含有大于大约0．01mg所述的单质金属。
4．按照权利要求1的医疗用品，其中所述的生物相容性材料包括一种织物，其中所述的织物中含有所述抗钙化单质金属的沉积物。
5．按照权利要求1的医疗用品，其中所述的医疗用品包括一种心脏瓣膜假体，所述的心脏瓣膜假体含有一个具有内部和外部的管口，所述的管口形成一个通道，血流从其内部通过，所述的织物形成一个固定于所述管口的所述外部的缝合套。
6．按照权利要求1的医疗用品，其中所述的医疗用品在植入患者体内大约一个月后，其钙化降低至少大约30％，所述的降低是与没有所述单质金属的相应的医疗用品相比较确定的。
7．按照权利要求1的医疗用品，其中所述的医疗用品进一步包括抗钙化金属化合物。
8．按照权利要求1的医疗用品，其中所述的医疗用品包括心脏瓣膜假体，所述的心脏瓣膜假体包括形成环的组织，所述环的内部限定一个血流的通道，其中所述的生物相容性材料包括位于所述环外的织物。
9．一种方法，包括分配权利要求1的医疗用品，该医疗用品在医疗工作者指导下使用。
10．一种包括组织的医疗用品，所述的组织包括抗钙化单质金属的沉积物。
11．按照权利要求10的医疗用品，其中所述的抗钙化单质金属选自铝、铁、镁以及它们的组合物。
12．按照权利要求10的医疗用品，其中所述的医疗用品为心脏瓣膜假体。
13．按照权利要求10的医疗用品，其中所述的组织包括交联组织。
14．按照权利要求10的医疗用品，其中所述的组织在每克组织中含有至少大约0．01mg单质金属的沉积物。
15．一种制备含有生物相容性材料的医疗用品的方法，所述的方法包括将抗钙化单质金属沉积到基底的至少一部分上，形成所述的生物相容性材料，其中通过将所述生物相容性材料与含有氧化性的抗钙化金属的溶液接触，进行所述沉积。
16．按照权利要求15的方法，其中所述沉积包括化学还原，从所述溶液中沉积单质金属。
17．按照权利要求15的方法，其中所述沉积包括电镀。
18．按照权利要求15的方法，其中所述基底含有织物，所述方法进一步包括将所述织物附着到其它成分上，形成所述医疗用品。
19．按照权利要求15的方法，其中所述的基底包括组织。
20．一种制备含有生物相容性材料的医疗用品的方法，所述的方法包括将抗钙化单质金属沉积到基底的至少一部分上，形成所述的生物相容性材料，所述的生物相容性材料适合于与患者体内的体液和组织接触，并可以位于所述医疗用品上，这样当所述医疗用品被用于预定的用途时，所述生物相容性材料基本上与任何血流脱离。
21．按照权利要求20的方法，其中所述生物相容性材料为含有织物的缝合套，所述沉积包括蒸汽沉积。
22．一种含有生物相容性材料的医疗用品，所述的生物相容性材料包括选自铁、镁、锌、镓、镧和铍的单质金属，所述的生物相容性材料适合于与患者体内的体液和组织接触。
23．按照权利要求22的医疗用品，当所述医疗用品被用于预定的用途时，所述生物相容性材料基本上与任何血流脱离。
24．一种缝合线，包括一种无纺结构的线，所述的线包括抗钙化单质金属的涂层。
25．含有小叶的一种心脏瓣膜假体，所述的小叶包括合成聚合物和抗钙化单质金属的沉积物。
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