CN1299677C - 丙型肝炎病毒抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)的丙型肝炎病毒抑制剂，其中R1、R2、R3、R′、B、Y和X在说明书中描述。本发明还公开了含有所述化合物的组合物，以及用所述化合物抑制HCV的方法。

Description

丙型肝炎病毒抑制剂
                    发明领域
本发明主要涉及抗病毒化合物，更具体地讲，涉及抑制丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶的功能的化合物、包含这类化合物的组合物以及抑制NS3蛋白酶功能的方法。
                    发明背景
HCV为一种主要的人病原体，全世界约1.7亿人口感染了这种病毒，为感染了1型人免疫缺陷病毒人数的5倍。这些HCV感染个体的大部分发展成严重的慢性肝疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G.M.；Walker，B.D.N.Engl.J.Med.(2001)，345，41-52)。
近年来最有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的联合药物进行治疗，在40％的患者中产生持续的疗效(Poynard，T.等，Lancet(1998)，352，1426-1432)。最近的临床结果表明作为单一治疗药物而言，聚乙二醇化(pegylated)的α-干扰素优于未改性的α-干扰素(Zeuzem，S.等，N.Engl.J.Med.(2000)，343，1666-1672)。但是，即使是采用包含聚乙二醇化的α-干扰素和利巴韦林的联合药物的实验性治疗方案，大部分的患者还是没能获得病毒数量的持续减少。因此，这明确表明长期需要发展治疗HCV感染的有效治疗药物。
HCV是一种正链RNA病毒。根据对推断出的氨基酸序列和在5′非翻译区的广泛相似性的比较，将HCV归类为黄病毒科的一个独立的属。黄病毒科的所有成员均具有包膜的病毒体，所述病毒体包含正链RNA基因组，通过翻译单一、连续、可读框来编码所有已知的病毒特异性蛋白质。
在核苷酸和整个HCV基因组的编码氨基酸序列中发现大量的异种。至少已经表征出六种主要的基因型，也已经描述了50种以上的亚型。分布在全世界的各种主要的HCV基因型各不相同，HCV的遗传异质性的临床显著性仍是难以理解，尽管在基因型对病理及治疗的可能影响方面已进行了大量的研究工作。
单链HCV RNA基因组的链长约9500个核苷酸并具有编码约3000个氨基酸的单大多蛋白单可读框(ORF)。在受感染的细胞中，这种多蛋白被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶在多个部位裂解，产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。在HCV的情况中，成熟非结构蛋白代(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)受到两种病毒蛋白酶作用。第一种没能很好地表征，其在NS2-NS3接合处裂解；第二种为包含在NS3的N末端区域处的丝氨酸蛋白酶(因此称为NS3蛋白酶)，其介导NS3下游所有的裂解，包括在NS3-NS4A裂解部位的顺式裂解以及在剩余的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B部位的反式裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，作为NS3蛋白酶的辅因子并可能辅助NS3的膜定位，以及作为其它病毒复制酶组分。NS3蛋白与NS4A形成的络合物似乎对于各种加工事件是必须的，增强在所有这些部位的蛋白水解效果。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷激酶和RNA解旋酶活性。NS5B为一种RNA-依赖性的RNA聚合酶，参与HCV的复制。
在显示出抑制HCV复制效能的化合物中，作为选择性HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂的有美国专利第6,323,180号中公开的肽化合物。
                     发明概述
本发明提供一种式I的化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，
Figure C0381706800111
其中：
(a)R1为C1-8烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基；
(b)m为1或2；
(c)n为1或2；
(d)R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-7环烷基，各任选被卤素取代；
(e)R3为C1-8烷基，任选被以下基团取代：卤基、氰基、氨基、C1-6二烷基氨基、C6-10芳基、C7-14烷基芳基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、芳氧基、C7-14烷基芳氧基、C2-6烷基酯、C8-15烷基芳基酯；C3-12烯基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，其中所述环烷基或烷基环烷基任选被以下基团取代：羟基、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基；或R3与其连接的碳原子一起形成C3-7环烷基，任选被C2-6烯基取代；
(f)Y为H、被硝基取代的苯基、被硝基取代的吡啶基或任选被以下基团取代的C1-6烷基：氰基、OH或C3-7环烷基；条件是若R4或R5为H，则Y为H；
(g)B为H、C1-6烷基、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或R4-N(R5)-SO2-；
(h)R4为(i)C1-10烷基，任选被以下基团取代：苯基、羧基、C1-6烷酰基、1-3个卤素、羟基、-OC(O)C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选被C1-6烷基取代的氨基、酰氨基或(低级烷基)酰氨基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或C4-10烷基环烷基，各任选被以下基团取代：羟基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、任选被C1-6烷基取代的氨基、酰氨基或(低级烷基)酰氨基；(iii)C6-10芳基或C7-16芳基烷基，各任选被以下基团取代：C1- 6烷基、卤素、硝基、羟基、酰氨基、(低级烷基)酰氨基或任选被C1-6烷基取代的氨基；(iv)Het；(v)双环(1.1.1)戊烷；或(vi)-C(O)OC1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基；
(i)R5为H；C1-6烷基，任选被1-3个卤素取代；或C1-6烷氧基，条件是R4为C1-10烷基；
(j)X为O、S、SO、SO2、OCH2、CH2O或NH；
(k)R′为Het；或C6-10芳基或C7-14烷基芳基，任选被Ra取代；和
(l)Ra为C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、卤基-C1-6烷基、CF3、单-或二-卤基-C1-6烷氧基、氰基、卤基、烷硫基(thioalkyl)、羟基、烷酰基、NO2、SH、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基酰胺、羧基、(C1-6)羧基酯、C1-6烷基砜、C1-6烷基磺酰胺、二(C1-6)烷基(烷氧基)胺、C6-10芳基、C7-14烷基芳基或5-7元单环杂环；
条件是X-R′不为
Figure C0381706800121
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
本发明还提供包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及药学上可接受的载体的组合物。具体地讲，本发明提供可用于抑制HCV NS3的药用组合物，所述组合物包括治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供治疗感染了HCV的患者的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。另外，本发明提供抑制HCV NS3蛋白酶的方法，所述方法包括给予患者有效量的本发明化合物。
通过本发明，现可提供包含本发明化合物的改进的药物，这种药物可有效治疗HCV感染的患者。具体地讲，本发明提供可抑制NS3蛋白酶功能(如与NS4A蛋白酶结合)的肽化合物。
                 发明详细描述
本文中使用的立体化学构型定义及规则主要按照McGraw-Hill的Dictionary of Chemical Terms，S.P.Parker编辑，McGraw-Hill BookCompany，New York(1984)和Stereochemistry of Organic Compounds，Eliel，E.and Wilen，S.，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1994)。许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子中的手性中心的绝对构型。使用前缀d和l或(+)和(-)来标记平面偏振光被化合物引起的旋转方向，其中(-)或l表示化合物为左旋，而(+)或d表示化合物为右旋。对于给定的化学结构，这些称为立体异构体的化合物除了彼此间在结构上呈镜像外，其余均相同。镜像对的一种特定的立体异构体也称为对映异构体，这种异构体的混合物通常被称为对映异构体混合物。
用于描述有机基团，如烃和取代烃的命名法通常遵照本领域已知的标准命名法，但另有声明除外。基团的组合(如烷基烷氧基胺)包括所有可能的稳定构型，但另有声明除外。以下将定义某些基团及组合以作为示例。
术语“外消旋混合物”和“外消旋物”是指两种对映异构体的等摩尔混合物，不具有光学活性。
术语“手性”是指具有与其镜像分子无法重叠的性能的分子，而术语“非手性”是指可与其镜像分子重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学组成，但原子或基团在空间上的排列不同的化合物。
术语“非对映异构体”是指不为对映异构体的立体异构体，如具有两个或多个手性中心的立体异构体以及那些彼此不为镜像的分子。非对映异构体具有不同的物理性能，如熔点、沸点、光谱性能和活性。非对映异构体的混合物可通过高分辨率的分析方法如电泳和色谱法分离。
术语“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们为彼此不相重叠的镜像。
术语“药学上可接受的盐”将包括通过常规化学方法，由包含碱性或酸性部分的化合物合成得到的非毒性盐。通常这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂或两者的混合物中反应制备；通常，优选非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐参见Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，1445页。本发明化合物可以以游离碱或酸形式或以其药学上可接受的盐形式使用。所有的形式均在本发明的范围内。
术语“治疗有效量”是指各活性组分的总量，该量足以显示出有意义的患者益处，如能够持续降低病毒载量。当应用于单独给药的单独活性成分时，则该术语单指该成分。当应用于组合时，则该术语指各活性成分，无论是组合、先后或同时给药，均能达到治疗效果的总量。
术语“本发明化合物”及其等价表达均指式I所包含的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物如水合物。类似地，当叙及中间体时，在适当的地方也将包括其盐和溶剂合物。叙及本发明化合物之处也包括优选的式II和III化合物。
术语“衍生物”是指化学改性的化合物，其中改性为普通化学技术人员所了解的方法途径：如将酸改性成其酯或酰胺；保护基团，如将醇或硫醇用苄基进行保护，以及胺用叔丁氧基羰基进行保护。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子(有机或无机)的物理缔合。物理缔合包括氢键合。在某些情况下，所述溶剂合物可被分离，如当晶体的晶格中掺有一个或多个溶剂分子时可进行分离。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。示例性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物等。
本文所用的术语“前药”是指本发明化合物的衍生物，其具有化学上或者代谢上可以裂解的基团，并且通过溶剂分解或者在生理条件下变成体内具有药学活性的本发明的化合物。以常规方式，用化合物的官能团例如用氨基、羟基或者羧基(若存在)可以形成化合物的前药。前药衍生物形式经常提供溶解性、组织相容性或者在哺乳动物器官中延迟释放的优点(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs，第7-9，21-24页，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域的实践者熟知的酸衍生物，例如通过使母体酸性化合物与合适的醇反应制备的酯，或者通过使母体酸化合物与合适的胺反应制备的酰胺。
术语“患者”包括人及其它哺乳动物。
术语“药用组合物”是指包含本发明化合物以及至少一种其它药物载体(即辅助剂、赋形剂或溶媒)的组合物，其中所述药物载体如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、泡腾剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、香料、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂以及分散剂，各种试剂的选择取决于给药方式和剂型的性质。可使用例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack PublishingCompany，Easton，PA.(1999)中所列的各种成分。
本文中使用的术语“药学上可接受的”是指那些(就合理的医学判断范围而言)适用于与患者的组织接触而没有引起额外的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症(即具有合理的危险/益处比)的化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“治疗”是指：(i)预防易患而又未诊断出患有疾病、障碍和/或病症的患者发生疾病、障碍或病症；(ii)抑制所述疾病、障碍或病症，即抑制这些疾病、障碍或病症的发展；以及(iii)减轻所述疾病、障碍或病症，即使所述疾病、障碍或病症消退。
本文使用的术语“取代的”包括在取代基所键合的母核(如有机基团)上的可成键部位的一至最大数目的取代，如单、二-、三-或四-取代，但另有声明除外。
本文使用的术语“卤代”或“卤基”是指选自溴、氯、氟或碘的卤素取代基。术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤基取代基取代的烷基。
本文使用的术语“烷基”是指非环状的、直链或支链烷基取代基，并包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基。因此，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子的烷基。术语“烷基酯”是指还含有酯基的烷基。通常，一个标明的碳原子范围(如C2-6烷基酯)包括该基团中碳原子的总数目。
本文使用的术语“烯基”是指含至少一个双键的烷基，如乙烯基和烷基。
本文使用的术语“烷氧基”是指与氧原子相连的具有所表明数目碳原子的烷基。烷氧基包括如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基和1，1-二甲基乙氧基。后一基团在本领域中也称为叔丁氧基。术语“烷氧基羰基”是指还含有羰基的烷氧基。
本文使用的术语“环烷基”是指含有表明数目碳原子的环烷基取代基，包括如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和螺环基团，如螺环丙基、螺环丁基。本文使用的术语“环烷氧基”是指与氧原子相连的环烷基，如环丁氧基或环丙氧基。术语“烷基环烷基”是指与烷基相连的环烷基。除非另有声明，否则标明的碳原子范围包括该基团中碳原子的总数目。C4-10烷基环烷基可在烷基上含有1-7个碳原子和环上含有3-9个碳原子，如环丙基甲基或环己基乙基。
本文使用的术语“芳基”是指含有标明碳原子数目的芳香部分，如但不限于苯基、二氢化茚基或萘基。例如，C6-10芳基是指具有6-10个碳原子的芳香部分，该部分可为单环或双环结构。本文使用的术语“卤代芳基”是指被一个或多个卤原子单、二或三取代的芳基。术语“烷基芳基”、“芳基烷基”和“芳烷基”是指被一个或多个烷基取代的芳基。因此，C7-14烷基芳基对于单环芳基来说在烷基上可具有1-8个碳原子，对于稠合芳基来说烷基上可具有1-4个碳原子。芳基包括那些被本领域技术人员已知的典型取代基所取代的芳基，其中所述取代基如卤素、羟基、羧基、羰基、硝基、磺基、氨基、氰基、二烷基氨基、卤代烷基、CF3、卤代烷氧基、烷硫基、烷酰基、SH、烷基氨基、烷基酰胺、二烷基酰胺、羧基酯、烷基砜、烷基磺酰胺和烷基(烷氧基)胺。烷基芳基的实例包括苄基、丁基苯基和1-萘基甲基。
术语“烷基芳氧基”和“烷基芳基酯”分别指含氧原子和酯基的烷基芳基。
本文使用的术语“羧基烷基”是指通过如上定义的烷基连接的羧基(COOH)，包括如丁酸。
本文使用的术语“烷酰基”是指直链或支链的含标明碳原子数目的1-氧代烷基，包括如甲酰基、乙酰基、1-氧代丙基(丙酰基)、2-甲基-1-氧代丙基、1-氧代己基等。
本文使用的术语“氨基芳烷基”是指被芳烷基取代的氨基，如下述氨基芳烷基：
Figure C0381706800171
本文使用的术语“烷基酰胺”是指被烷基单取代的酰胺，如：
Figure C0381706800181
本文使用的术语“羧基烷基”是指通过如上定义的烷基连接的羧基(COOH)，包括如丁酸。
本文使用的术语“杂环”(也表示为“Het”)是指7-12元双环杂环和5-7元单环杂环。
优选的双环杂环为含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的7-12元稠合双环体系(两环共享相邻的原子对)，其中所述杂环的两环完全不饱和。氮原子和硫原子可任选被氧化。所述双环杂环的一个或两个环上均可含杂原子。双环杂环还可在任一个环碳原子上含有取代基，如1-3个取代基。合适取代基的实例包括C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、卤基-C1-6烷基、CF3、单-或二-卤基-C1-6烷氧基、氰基、卤基、烷硫基(thioalkyl)、羟基、烷酰基、NO2、SH、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基酰胺、羧基、(C1-6)羧基酯、C1-6烷基砜、C1-6烷基磺酰胺、C1-6烷基亚砜、二(C1-6)烷基(烷氧基)胺、C6-10芳基、C7-14烷基芳基和5-7元单环杂环。当两个取代基与双环杂环上相邻碳原子连接时，它们可结合在一起形成环，如最多含两个选自氧和氮的杂原子的5、6或7元环体系。所述双环杂环可通过其侧基(如式I的X)与环上的任何原子(优选碳)连接。
双环杂环的实例包括但不限于以下环体系：
Figure C0381706800182
优选的单环杂环为在环上含1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的5-7元饱和、部分饱和或完全不饱和的环体系(后一子集在本文中称为不饱和杂芳环)，其中所述硫和氮杂原子可任选被氧化。单环杂环还可在任一个环碳原子上含有取代基，如1-3个取代基。合适取代基的实例包括C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、卤基-C1-6烷基、CF3、单-或二-卤基-C1-6烷氧基、氰基、卤基、烷硫基、羟基、烷酰基、NO2、SH、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基酰胺、羧基、(C1-6)羧基酯、C1-6烷基砜、C1-6烷基亚砜、C1-6烷基磺酰胺、二(C1-6)烷基(烷氧基)胺、C6-10芳基、C7-14烷基芳基和5-7元单环杂环。单环杂环可通过其侧基(如式I的X)与环上的任何原子连接。
单环杂环的实例包括但不限于以下环体系：
那些本领域的技术人员会认识到用于本发明化合物的杂环应是稳定的。通常稳定的化合物是那些可使用本领域的技术人员已知的技术合成、分离和配制，而不会降解的化合物。
当用于命名本发明化合物时，在此使用的表示法“P1’、P1、P2、P3和P4”描绘了结合的蛋白酶抑制剂的氨基酸残基相对于天然肽裂解底物的结合点的相对位置。裂解发生在P1与P1’之间的天然底物中，其中非主要位置表示氨基酸自肽天然裂解位置的C-末端开始朝着C-末端延伸；而主要位置自裂解部位示意的N-末端发出并朝着C-末端延伸。例如，P1’指远离裂解部位的C-末端的右手未端的第一位置(即N-末端第一位置)；而P1自C-末端裂解部位的左手侧链开始编号，P2：自C-末端的第二个位置等)(参见Berger A.& Schechter I.，Transactions of the Royal Society London系列(1970)， B257，249-264]。
因此，以下指明在式I化合物中，该分子的“P1’-P4”部分：
在此使用的术语“1-氨基环丙基-甲酸”(Acca)指下式的化合物：
Figure C0381706800202
在此使用的术语“叔丁基甘氨酸”指下式的化合物：
有关氨基酸或者氨基酸衍生物的术语“残基”是指衍生自通过消除羧基的羟基和α-氨基酸基团的一个氢的所相对应的α-氨基酸的基团。例如，术语Gln、Ala、Gly、Ile、Arg、Asp、Phe、Ser、Leu、Cys、Asn、Sar和Tyr分别代表L-谷氨酰胺、L-丙氨酸、甘氨酸、L-异亮氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-苯丙氨酸、L-丝氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-天冬酰胺、肌氨酸和L-酪氨酸的“残基”。
有关氨基酸或者氨基酸残基的术语“侧链”是指连接α-氨基酸的α-碳原子的基团。例如，甘氨酸的R-基团侧链为氢，对于丙氨酸，该侧链为甲基，对缬氨酸它为异丙基。对于α-氨基酸的具体R-基团或者侧链，可参照Biochemistry(参见第4章)中A.L.Lehninger的文章内容。
本发明化合物具有式I的结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中：
(a)R1为C1-8烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基；
(b)m为1或2；
(c)n为1或2；
(d)R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-7环烷基，各任选被卤素取代；
(e)R3为C1-8烷基，任选被以下基团取代：卤基、氰基、氨基、C1-6二烷基氨基、C6-10芳基、C7-14烷基芳基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、芳氧基、C7-14烷基芳氧基、C2-6烷基酯、C8-15烷基芳基酯；C3-12烯基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，其中所述环烷基或烷基环烷基任选被以下基团取代：羟基、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基；或R3与其连接的碳原子一起形成C3-7环烷基，任选被C2-6烯基取代；
(f)Y为H、被硝基取代的苯基、被硝基取代的吡啶基或C1-6烷基，任选被以下基团取代：氰基、OH或C3-7环烷基；条件是若R4或R5为H，则Y为H；
(g)B为H、C1-6烷基、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或R4-N(R5)-SO2-；
(h)R4为(i)C1-10烷基，任选被以下基团取代：苯基、羧基、C1-6烷酰基、1-3个卤素、羟基、-OC(O)C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选被C1-6烷基取代氨基、酰氨基或(低级烷基)酰氨基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或C4-10烷基环烷基，各任选被以下基团取代：羟基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、任选被C1-6烷基取代的氨基、酰氨基或(低级烷基)酰氨基；(iii)C6-10芳基或C7-16芳基烷基，各任选被以下基团取代：C1-6烷基、卤素、硝基、羟基、酰氨基、(低级烷基)酰氨基或任选被C1-6烷基取代的氨基；(iv)Het；(v)双环(1.1.1)戊烷；或(vi)-C(O)OC1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；
(i)R5为H；C1-6烷基，任选被1-3个卤素取代；或C1-6烷氧基，条件是R4为C1-10烷基；
(j)X为O、S、SO、SO2、OCH2、CH2O或NH；
(k)R′为Het；或C6-10芳基或C7-14烷基芳基，任选被Ra取代；和
(l)Ra为C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、卤基-C1-6烷基、CF3、单-或二-卤基-C1-6烷氧基、氰基、卤基、烷硫基(thioalkyl)、羟基、烷酰基、NO2、SH、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基酰胺、羧基、(C1-6)羧基酯、C1-6烷基砜、C1-6烷基磺酰胺、二(C1-6)烷基(烷氧基)胺、C6-10芳基、C7-14烷基芳基或5-7元单环杂环；
条件是X-R′不为：
Figure C0381706800221
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
优选R2为C2-6烯基；R3为任选被C1-6烷氧基取代的C1-8烷基或C3-7环烷基；Y为H；B为R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-或R4-N(R5)-C(＝O)-；R4为C1-10烷基，任选被1-3个卤素或C1-6烷氧基取代；或C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基；R5为H；X为O或NH；和R′为Het。
各集合的取代基可单独选择并可任意组合，均可得到本发明的稳定化合物。另外，各集合中多于一个的取代基可在中心基团(coregroup)上取代，条件是其上具有足够的可结合部位。例如，以下各Ra取代基、C1-6烷氧基、C6芳基和5-7元单环杂环可在双环杂环R′上取代。
在一个优选的方面，本发明化合物具有式II的结构或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure C0381706800231
其中：
(a)R1为C3-7环烷基；
(b)R2为C1-6烷基、C2-6烯基或C3-7环烷基；
(c)R3为C1-8烷基，任选被以下基团取代：C6芳基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、芳氧基、C7-14烷基芳氧基、C2-6烷基酯、C8-15烷基芳基酯；C3-12烯基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基；
(d)Y为H；
(e)B为H、C1-6烷基、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或R4-N(R5)-SO2-；
(f)R4为(i)C1-10烷基，任选被以下基团取代：苯基、羧基、C1-6烷酰基、1-3个卤素、羟基、C1-6烷氧基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或C4-10烷基环烷基；或(iii)C6-10芳基或C7-16芳基烷基；各任选被以下基团取代：C1-6烷基或卤素；
(g)R5为H或C1-6烷基，任选被1-3个卤素取代；
(h)X为O或NH；
(i)R′为Het；或C6-10芳基，任选被Ra取代；和
(j)Ra为C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、卤基-C1-6烷基、卤基、氨基、C6芳基或5-7元单环杂环；
条件是Xa-R′不为：
Figure C0381706800241
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
在本发明的一个优选方面，R′为双环杂环。优选所述双环杂环在环上含有1或2个氮原子并任选含有硫原子或氧原子。优选所述杂环被至少一个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、C6芳基和5-7元单环杂环。更优选R′为双环杂环，所述双环杂环含1个氮原子并被甲氧基和至少一个C6芳基和5-7元单环杂环取代。
在本发明另一个优选的方面，R′为单环杂环。优选所述杂环在环上含有1或2个氮原子并任选含有硫原子或氧原子。优选所述杂环被至少一个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、C6-10芳基、C7-14烷基芳基或5-7元单环杂环。更优选R′为单环杂环，所述单环杂环含1或2个氮原子并被甲氧基和至少一个C6芳基和5-7元单环杂环取代。
在本发明一个更优选的方面，所述化合物具有式III的结构，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
Figure C0381706800251
其中：
(a)R1为C3-7环烷基；
(b)R2为C2-6烯基；
(c)R3为C1-8烷基；
(d)Y为H；
(e)B为R4O(C＝O)-或R4-N(R5)-C(＝O)-；
(f)R4为C1-10烷基；
(g)R5为H；
(h)R′为双环杂环，任选被Ra取代；和
(i)Ra为C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤基、C6芳基或5-7元单环杂环；条件是O-R′不为：
Figure C0381706800252
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
优选R1为环丙基或环丁基，R2为乙烯基，R3为叔丁基，R4为叔丁基和R′为喹啉或异喹啉，任选被Ra取代。优选Ra包括至少一个C1-6烷氧基、C6芳基和5-7元单环杂环。在本发明一个优选的方面，R1为环丙基，R2为乙烯基，R3为叔丁基，R4为叔丁基和R′为被C1-6烷氧基和至少一个C6芳基或5-7元单环杂环取代的异喹啉。
本发明的化合物，根据它们的碱性部分，通过加入药学上可接受的酸可以形成盐。酸加成盐可由式I的化合物和药学上可接受的无机酸，包括(但不限于)盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或者有机酸例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙酸、苯甲酸、枸橼酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、琥珀酸、氨基磺酸或者酒石酸形成。因此，这样的药学上可接受的盐的实例包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、丙二酸盐、富马酸盐、氨基磺酸盐和酒石酸盐。
胺基团的盐也可以包括季铵盐，其中氨基的氮带有合适的有机基团，例如烷基、烯基、炔基或者芳烷基部分。
由酸性基团取代的本发明的化合物可以作为通过碱加成形成的盐存在。这样的碱加成盐包括衍生于无机碱的那些盐，它们包括例如碱金属(例如钠和钾)盐、碱土金属(例如钙和镁)盐、铝盐和铵盐。另外，合适的碱加成盐包括生理上可接受的有机碱的盐，所述有机碱例如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己基胺、N，N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、N-苄基-β-苯乙胺、脱氢枞胺、N，N’-二氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、可力丁、奎宁、喹啉、乙二胺、鸟氨酸、胆碱、N，N’-苄基苯乙胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、二乙胺、哌嗪、三(羟基甲基)氨基甲烷和氢氧化四甲铵和碱性氨基酸例如赖氨酸、精氨酸和N-甲基谷氨酰胺。通过本领域技术人员已知的方法可以制备这些盐。
本发明的某些化合物及其盐可以以与水的溶剂合物的形式存在，例如水合物，或者与有机溶剂的溶剂合物形式存在，例如甲醇、乙醇或者乙腈分别形成甲醇合物、乙醇合物或者乙腈合物。本发明包括其每一种溶剂合物及其混合物。
另外，本发明的化合物或其盐或溶剂合物可以存在多晶形。本发明也包括任何这样的多晶形形式。
本发明的化合物也含两个或者更多个手性中心。例如，所述化合物可以包括下式的P1环丙基部分
其中C1和C2各自代表在环丙基环的1和2位上的不对称碳原子。在化合物的其它片段上没有其它可能的不对称中心时，这两个不对称中心的存在意味着化合物可以作为非对映体的外消旋混合物存在，例如如下所示的非对映体，其中R2对酰胺为顺式或者对羰基为顺式构型。
(1R，2S)                   (1S，2R)
R2对羰基为顺式构型        R2对羰基为顺式构型
Figure C0381706800273
(1R，2R)                  (1S，2S)
R2对酰胺为顺式构型       R2对酰胺为顺式构型
本发明包括对映体和对映体的混合物，例如外消旋混合物。
通过本领域技术人员已知的方法，例如通过形成非对映体盐，后者通过结晶、气-液或者液相色谱法、对映体与对映体特异性试剂选择性反应来分开，可以拆分对映体。应清楚的是当通过分离技术将所要求的对映体转变为另一个化学单体时，就需要另一个步骤形成所要求的对映体形式。或者，采用光学活性试剂、底物、催化剂或者溶剂，通过不对称合成，或者通过不对称转化将一种对映体转变为其它的对映体，可以合成具体的对映体。
本发明化合物也可为前药形式。衍生自本发明化合物侧链酸性基团(当存在时)的简单的脂族或者芳族酯为优选的前药。在某些情况下，最好制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或者(烷氧基羰基)氧基)烷基酯。
本发明的某些化合物也可以以不同的、可分离的、稳定的构象形式存在。由于围绕不对称单键的限制性旋转而产生的扭转性不对称性，例如由于位阻或者环张力，可以允许分离不同的构象异构体。本发明包括这些化合物及其混合物的每个构象异构体。
本发明的某些化合物可以以两性离子形式存在，本发明包括这些化合物及其混合物的每个两性离子形式。
可用于合成本发明化合物的原料为本领域技术人员所已知，并可容易地制备或购自市售的商品。
本发明化合物可通过本领域技术人员已知的方法制备，参见例如美国专利6,323,180和美国专利申请20020111313A1中的描述。以下阐述的方法用于举例说明的目的，并无意限定本发明所要求保护的范围。应认识到在制备这种化合物过程中，采用常规保护基保护官能团，然后除去保护基而得到本发明的化合物是优选或者必须的。在本发明中所使用的保护基团的细节为本领域技术人员所已知。
例如，可按照流程I中阐明的通法，可以合成本发明的化合物(其中CPG为羧基保护基，APG为氨基保护基)：
流程I
Figure C0381706800291
简言之，通过熟知的肽偶合技术，可以连接P1、P2和P3。只要最终的化合物对应于本发明的肽，可以以任何顺序，将P1、P2和P3基团连接在一起。例如，P3可以连接于P2-P1；或者P1连接于P3-P2。
通常，采用所描述的方法，通过使N-末端残基的α-氨基脱保护，然后使下一个适合的N-保护的氨基酸的未保护羧基通过肽连接偶合，延长肽链。重复这种脱保护和偶合过程，直到得到所需的序列。如流程I中所示，以分步骤方式，用成分氨基酸进行这种偶合。
两个氨基酸、一个氨基与一个肽或者两个肽片段之间的偶合可以采用标准偶合方法进行，例如叠氮法、混合羰基-甲酸酐(氯代甲酸异丁基酯)法、碳化二亚胺(二环己基碳化二亚胺、二异丙基碳化二亚胺或者水溶性碳化二亚胺)法、活性酯(对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯)法、Woodward试剂K-方法、羰基二咪唑法、磷试剂或者氧化-还原方法。通过加入1-羟基苯并三唑或者4-DMAP，可以增强这些方法中的一些方法(尤其是碳化二亚胺方法)。这些偶合反应在溶液(液相)或者固相中进行。
更确切地讲，该偶合步骤包括在偶合试剂的存在下，使一个反应物的游离羧基与另一个反应物的游离氨基脱水偶合，形成一个连接酰胺键。在关于肽化学的普通教材例如M.Bodanszky“PeptideChemistry”，第2次再版，Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993)中，可以发现这些偶合试剂的描述。适合的偶合试剂的实例为N，N’-二环己基碳化二亚胺、在N，N’-二环己基碳化二亚胺存在下的1-羟基苯并三唑或者N-乙基-N’-[(3-二甲基氨基)丙基]碳化二亚胺。一种实用和有用的偶合试剂为市场上可以得到的(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基氨基)膦_六氟磷酸盐，或者以其本身单独使用或者在1-羟基苯并三唑或DMAP存在下使用。另一种实用和有用的偶合试剂为市场上可以得到的2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_四氟硼酸盐。再一种实用和有用的偶合试剂为市场上可以得到的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸盐。所述偶合反应在惰性溶剂例如二氯甲烷、乙腈或者二甲基甲酰胺中进行。加入过量的叔胺例如二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷或者4-DMAP以维持反应混合物pH为大约8。反应温度一般介于0-50℃之间，反应时间一般介于15分钟-24小时之间。
偶合反应期间，一般必须保护成分氨基酸的官能团，以避免不合乎需要的键的形成。可以使用的保护基团列于如Greene，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)”，John Wiley& Sons，New York(1981)和“肽：分析合成生物学(The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology)”，第3卷，Academic Press，New York(1981)中，其公开内容结合到本文中作为参考。
必须保护被偶合成延长的肽链的各氨基酸的α-氨基(APG)。可以采用本领域已知的任何保护基团。这些基团的实例包括：1)酰基，例如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；2)芳族氨基甲酸酯，例如苄氧基羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧基羰基以及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；3)脂族氨基甲酸酯，例如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；4)环烷基氨基甲酸酯，例如环戊基氧基羰基和金刚烷基氧基羰基；5)烷基，例如三苯基甲基和苄基；6)三烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基；和7)含巯基的基团，例如苯基硫代羰基和二硫杂琥珀酰基。优选的α-氨基的保护基团为Boc或者Fmoc。适于肽合成保护的许多氨基酸衍生物为市场上可以得到的。在下一个氨基酸偶合之前，裂解新加入的氨基酸残基的α-氨基保护基团。当采用Boc基团时，选择的方法为纯的或者在二氯甲烷中的三氟乙酸，或者在二_烷中或在乙酸乙酯中的HCl。然后，在偶合前或者就地将得到的铵盐用碱性溶液例如含水缓冲液，或者在二氯甲烷或乙腈或二甲基甲酰胺中的叔胺进行中和。当采用Fmoc基团时，选择的试剂为哌啶或者在二甲基甲酰胺中的取代的哌啶，但可以采用任何仲胺。在介于0℃-室温(rt或者RT)之间的温度下，一般为20-22℃，进行脱保护反应。
采用任何上述的基团制备肽的期间，必须保护具有侧链官能团的任何氨基酸。本领域技术人员应清楚的是：这些侧链官能团的适合的保护基团的选择和使用依据该氨基酸和所述肽中的其它的保护基团的存在而定。选择这些保护基是重要的，因为在α-氨基脱保护和偶合期间，所述基团是绝对不能除去的。
例如，当Boc用作α-氨基保护基团时，以下侧链保护基团是合适的：对甲苯磺酰基(tosyl)部分可以用于保护氨基酸(例如Lys和Arg)的氨基侧链；乙酰氨基甲基、苄基(Bn)或者叔丁基磺酰基部分可以用于保护含有半胱氨酸的侧链的硫化物；苄基(bencyl)(Bn)醚可以用于保护含有丝氨酸、苏氨酸或者羟基脯氨酸的侧链的羟基；而苄基酯可以用于保护含有天冬氨酸和谷氨酸的侧链的羧基。
当Fmoc被选择用于α-胺保护时，一般的以叔丁基为基础的保护基团是可行的。例如，Boc可以用于赖氨酸和精氨酸，叔丁基醚用于丝氨酸、苏氨酸和羟基脯氨酸，而叔丁酯可以用于天冬氨酸和谷氨酸。三苯基甲基(Trityl)部分可以用于保护含有半胱氨酸的侧链的硫化物。
肽的延伸一经完成，即除去所有的保护基团。当采用液相合成时，可以通过选择保护基团所指明的任一方式除去保护基团。这些方法对本领域技术人员是熟知的。
另外，在本发明化合物的制备中，可遵循以下指导。例如，为形成一种化合物，其中将R4-C(O)-、R4-S(O)2，一种保护的P3或者整个肽或者肽片段分别偶合成合适的酰氯或者磺酰氯时，该化合物或者是市场上可以得到的或者其合成法是本领域熟知的。在制备一种化合物时，将R4O-C(O)-，保护的P3或者整个肽或者一个肽片段与合适的氯甲酸酯偶合，所述氯甲酸酯是市场上可以得到的或者其合成法是本领域熟知的。对于Boc-衍生物，可采用(Boc)2O。
例如：
用光气处理环戊醇，以得到相应的氯甲酸酯。
在碱例如三乙胺存在下，用所需的NH2-三肽处理氯甲酸酯，得到氨基甲酸环戊酯。
在制备一种化合物中，可将其中的R4-N(R5)-C(O)-或者R4-NH-C(S)-、保护的P3或者整个肽或者一个肽片段用光气处理随后用胺处理，如在SynLett.Feb 1995，(2)，142-144中所述，或者与市场上可以得到的异氰酸酯和合适的碱例如三乙胺反应。
如在专利Ger.Offen.(1998)，第84页，DE 19802350或者WO98/32748中所述，在制备一种化合物中，可将其中的R4-N(R5)-S(O2)、一种保护的P3或者整个肽或者一个肽片段用新鲜制备的或者市场上可以得到的磺酰氯处理，随后用胺处理进行。
所述C-末端残基的α-羧基通常可被保护成酯(CPG)，后者可以被裂解得到羧酸。可采用的保护基团包括1)烷基酯，例如甲基、三甲基甲硅烷基乙基和叔丁基，2)芳烷基酯，例如苄基和取代的苄基，或者3)可通过温和的碱处理或者温和的还原方法裂解的酯，例如三氯乙基酯和苯乙酮酯。
在碱例如4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)和/或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下，在肽偶合试剂例如CDI或者EDAC存在下，将生成的α-甲酸(从通过温和的酸、温和的碱处理或者温和的还原方法裂解得到)与R1SO2NH2[通过在氨饱和的四氢呋喃溶液中处理R1SO2Cl来制备]偶合，引入P1’部分，有效地装配所述三肽P1’-P1-P2-P3-APG。在该方法中，一般使用1-5当量的P1’偶合剂。
另外，如果通过以上描述的方法除去P3保护基团APG并用B部分置换，可在碱例如4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP)和/或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下，在肽偶合试剂例如CDI或者EDAC存在下，将来源于裂解(通过温和的酸、温和的碱处理或者温和的还原方法裂解得到)生成的α-甲酸与R1SO2NH2[通过在氨饱和的四氢呋喃溶液中处理R1SO2Cl或本文描述的其他方法来制备]偶合，引入P1’部分，制备三肽P1’-P1-P2-P3-B。在这种方法中通常使用1-5当量的P1’偶合剂。
本发明的化合物可通过多种方法制备，包括在以下实施例中描述的那些方法，以及美国专利6,323,180及在2001年11月20日递交的美国专利申请10/001,850中描述的方法。美国专利6,323,180及美国专利申请10/001,850的内容通过引用整体结合到本文中作为参考。
流程II进一步显示通过三肽羧酸中间体(1)与P1′磺酰胺的偶合构建式I化合物的方法(应注意以下所示基团R6、R7、R8、R9、R10、R11代表杂环体系的取代基)。所述偶合反应要求在溶剂如THF(可加热至回流)中用用偶合剂如羰基二咪唑处理羧酸(1)，接着在溶剂如THF或二氯甲烷中，在碱如DBU的存在下，使所形成的(1)的衍生物与P1′磺酰胺加成。
流程II
Figure C0381706800341
流程III显示了一种作为选择的构建式I的化合物的方法。其中使用流程1所用的方法，使P1′磺酰胺组件与P1组件偶合。随后可将所得的P1-P1′部分的氨基末端脱保护。在该通例中，使用的是Boc保护基，但本领域技术人员会认识到在该方法中可使用多种合适的氨基保护基。可在溶剂如二氯乙烷中，使用酸如三氟乙酸除去所述Boc保护基，得到脱保护的胺的TFA盐。所述TFA胺盐可在随后的偶合反应中直接使用或可先被转化为HCl胺盐，接着如流程III所示用于所述偶合反应。所述HCl胺盐(3)与羧基封端的P4-P3-P2中间体的偶合可在溶剂如二氯甲烷中，使用偶合剂如HATU来完成，得到式I化合物(4)。
流程III
Figure C0381706800351
流程IV显示了一种作为选择的构建式I的化合物的方法。其中在碱如二异丙基胺和溶剂如二氯甲烷的存在下，使用偶合剂如PyBOP，使P1-P1′封端的胺(1)的盐酸盐与P2组件的游离羧基偶合。所得的P2-P1-P1′，中间体可通过两步骤转化为式I化合物，其中第一步骤为在溶剂如二氯甲烷中，使用酸如TFA将P2胺末端脱保护。可在碱如二异丙基胺的存在下，使用溶剂如二氯甲烷，使用标准偶合剂如PyBop，使所得的三氟乙酸盐与P4-P3组件的羧基末端偶合，得到式I化合物(4)。
流程IV
用于上述流程的P4-P3-P2中间体可如上所述进行构造，流程V进一步描述了该方法。其中可将P4-P3中间体(1)的游离羧基末端与P2组件的氨基末端偶合，得到P4-P3-P2二肽(2)。P4-P3-P2中间体的羧基末端可通过酯基的皂化反应脱保护，得到P4-P3-P2的游离羧酸(3)。使用本文中描述的方法，可将如(3)的中间体转化为式I化合物。
流程V
如本文中描述的方法，也可将式I化合物转化为其它式I化合物。这些方法的一个实例如流程VI所示，其中在P4位带有Boc基的式I化合物(1)被转化为在P4位带有脲基的式I化合物(3)。(1)变为(3)的转化可分两步进行，首先在溶剂如二氯甲烷中，使用酸如TFA处理(1)而将其转化为胺(2)。所得的胺TFA盐可在一当量的碱存在下用异氰酸酯处理，得到P3部分被脲封端的式I化合物(3)。如上所述，本领域技术人员会认识到中间体(2)可用作制备其中P3基团被酰胺、磺酰胺(sulfonamide)、硫脲或磺酰胺(sulfamide)封端的式I化合物的原料。可使用由胺形成所述P4官能团的标准条件来构造所述式I化合物。
流程VI
Figure C0381706800371
在构造式I化合物中，使用上述一种通法(在以下将更详细描述)将P1′末端引入分子中。在一些实施例中，P1′组件为环烷基-或烷基磺酰胺，它们可通过商业渠道获得或可用氨处理相应的烷基-或环烷基-磺酰氯制得。或者，获得这些磺酰胺可使用流程VII显示的通法合成。其中如采用叔丁胺处理，将商品3-氯-丙基磺酰氯(1)转化为适当保护的磺酰胺。接着在低温、溶剂如THF存在下，用两当量的碱如丁基锂处理，将所得的磺酰胺(2)转化为相应的环烷基磺酰胺。可用酸处理将所得的环烷基磺酰胺脱保护，得到所需的无保护的环烷基磺酰胺。
流程VII
Figure C0381706800381
在制备式I化合物中所用的P1组件可通过商业渠道获得，但也可使用本文描述的方法合成，并随后采用本文描述的方法引入到式I化合物中。取代的P1环丙基氨基酸可按照流程VIII所示的通法合成。
在碱产物存在下，用1，4-二卤丁烯(2)处理商品或容易合成的亚胺(1)得到亚胺(3)。随后将3进行酸水解，得到4，该化合物的主要产物为烯丙基与羧基呈顺式构型。4的胺部分可用Boc基保护，得到完全保护的氨基酸5。该中间体为外消旋混合物，可通过酶方法拆分所述混合物，通过蛋白酶将5的酯部分裂解，得到相应的羧酸。不受任何特定理论的限制，相信该反应为选择性反应，其中一种对映异构体的反应速率快于其镜像分子，产生所述中间体外消旋混合物的动态拆分反应。在本文中所引用的实例中，更优选构造成式I化合物的立体异构体为包含(1R，2S)立体化学构型的5a。在酶存在下，该对映异构体并不经历酯裂解，由此该对映异构体5a可从反应混合物中回收得到。但是较不优选的对映异构体5b包含(1S，2R)立体化学构型，其将经历酯裂解(即水解)，得到游离酸6。反应完成后，可通过常规方法如萃取或层析等，将所述酯5a从酸产物6中分离出。
流程VIII
在以下流程中显示制备P2中间体和式I化合物的方法。应注意在许多情况下仅仅以中间体的一个位置来示例反应。但应理解这样的反应可用于表示该中间体其它位置上的反应。此外，在具体实施例中给出的各种中间体、反应条件和方法同样适应于具有其它取代方式的化合物。以下显示的通用流程在本文中也给出了实施例。所述通用流程和具体实施例均是非限制性的，例如，在流程IX中，使用异喹啉核作为通用流程的部分，但该途径也代表构造可替代杂环取代基的其它可行方法，如用喹啉或吡啶代替其中的异喹啉组件。
流程IX
流程IX显示N-保护的C4-羟基脯氨酸部分与杂环偶合形成中间体(4)，随后通过本文中所述的肽延长方法，将所述中间体(4)改性成式I的化合物。应注意在第一步将C4-羟基脯氨酸基团与杂芳基组件偶合的步骤中，使用了碱。本领域技术人员会认识到该偶合可在溶剂如DMF、DMSO或THF中，使用碱如叔丁醇钾或氢化钠来完成。与异喹啉环体系的偶合在C1上进行(异喹啉环体系的编号如流程IX的中间体2所示)，该反应通过氯基的置换进行。应注意在该位置上可使用其它可替代的离去基团，如流程中所示的氟基。所述氟中间体(3)可使用本文描述的文献方法，由相应的氯化合物得到。应注意在给定环体系中的离去基团(氯或氟)的位置可如流程X所示作变化，在流程X中离去基团(在该实例中为氟)位于中间体(2)的异喹啉环体系的C6位置。
流程X
还应注意，按照本文描述的术语杂环的定义，如在流程IX和流程X的中间体(2)的环杂原子的位置也是可变的。在流程X中，中间体(2)可与C4羟基脯氨酸衍生物偶合，得到P2组件(3)。使用本文描述的方法，可将该C6-取代的异喹啉衍生物转化为式I化合物。
上述使C4-羟基脯氨酸与芳族和杂芳族化合物进行偶合反应的一种可替代方法为流程XI步骤1所描述的Mitsunobu反应：
流程XI
在该通用反应流程中，C4-羟基脯氨酸衍生物与喹唑啉环体系偶合。该反应在非质子溶剂如THF或二_烷中，使用反应剂如三苯基膦和DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)进行，并可用于形成芳基和杂芳基醚。注意在该偶合反应中，C4-羟基脯氨酸衍生物的C4手性中心的立体化学构型发生反转，因此必须使用C4位为(S)立体化学构型的C4-羟基脯氨酸衍生物作为原料(如流程XI所示)。应注意在文献中已经描述了大量的Mitsunobu反应的修改和改进，这些教导均通过引用结合到本文中。
在本文的实例的一个子集中，异喹啉将引入到最终的化合物中，具体引入到所述化合物的P2部分中。本领域技术人员会认识到存在大量的合成异喹啉的方法。此外，由这些方法制得的异喹啉可使用本文描述的方法引入到式I的最终化合物中。一种合成异喹啉的通法在流程XII中显示，其中分四步将通式如结构(2)所示的肉桂酸衍生物转化为1-氯异喹啉：
流程XII
参考：N.Briet等，Tetrahedron，2002，5761。所述氯异喹啉随后可用于如本文所述的与C4-羟基脯氨酸衍生物的偶合反应。肉桂酸转化为氯喹啉的反应首先是在碱存在下，用氯甲酸烷基酯处理肉桂酸。接着将所得的脱水物叠氮化钠处理，形成如流程所示的酰基叠氮化物(3)。也可采用其它替代的由羧酸形成酰基叠氮化物的方法，例如可在非质子溶剂如二氯甲烷中，在碱存在下，所述羧酸用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)处理形成酰基叠氮化物。随后将酰基叠氮化物(3)转化为流程中所示的相应的异喹诺酮(4)。接着将所述酰基叠氮化物在高沸点溶剂如二苯基甲烷中加热至约190℃。该反应为常规反应，可以以中至高的产率由相应的肉桂酸衍生物制备取代的异喹诺酮。应注意所述肉桂酸衍生物可通过商业渠道获得或可由相应的苯甲醛(1)衍生物直接与丙二酸或其衍生物缩合制得并也可经Wittig反应制得。通过用磷酰氯处理，可将所述流程XII的中间体异喹诺酮(4)转化为相应的1-氯异喹啉。该反应为常规反应，可用于任何异喹诺酮、喹诺酮或本文所示的其它杂环，当羟基取代基与所述杂环环体系的氮原子共轭时，可将所述羟基转化为相应的氯化合物。
一种合成异喹啉环体系的替代方法为Pomeranz-Fritsh方法。该通法如流程XIII所示。该方法首先将苯甲醛衍生物(1)转化为官能化亚胺(2)。接着在高温下用酸将所述亚胺转化为异喹啉环体系。
流程XIII
流程XIII的合成异喹啉的方法为常规方法，应注意该方法特别可用于得到在C8位取代的异喹啉中间体(注意：流程XIII的中间体(3)的异喹啉环的C8位被取代基R11取代)。如流程所示，可分两步将中间体异喹啉(3)转化为相应的1-氯喹啉(5)。第一步为在非质子溶剂如二氯甲烷中，用间氯过苯甲酸处理异喹啉(3)，形成异喹啉N-氧化物(4)。通过在回流的氯仿中，用磷酰氯处理，可将中间体(4)转化为相应的1-氯喹啉。注意该两步法为常规方法并可用于分别由异喹啉和喹啉制备氯异喹啉和氯喹啉。
另一种合成异喹啉环体系的方法如流程XIV所示。在该方法中，在溶剂如THF中，在低温下，用强碱如叔丁基锂处理邻-烷基苯甲酰胺衍生物(1)。
流程XIV
Figure C0381706800432
接着向该反应混合物中加入腈衍生物，该腈衍生物与(1)的脱质子化衍生得到的阴离子进行加成反应，形成(2)。该反应为常规方法，可用于形成取代的异喹啉。通过本文描述的方法可将流程XIV的中间体(2)转化为相应的1-氯喹啉。
其它合成异喹啉的方法如流程XV所示。
使用叔丁基锂将中间体(I)脱质子化的方法如上所述。但是，如下所示，在本发明方法中，所述中间体阴离子被酯所捕获，形成中间体(2)。在接下来的反应中，酮(2)与乙酸铵在高温下缩合，形成喹诺酮(3)。该反应为常规反应，可用于构造取代的异喹诺酮，如本文所述，异喹诺酮随后转化为相应的1-氯异喹啉。
流程XV
Figure C0381706800441
而另一种构造异喹啉的方法参见流程XVI。该方法首先将邻-烷基芳基亚胺衍生物如(1)进行脱质子化(采用仲丁基锂、THF)，并通过加入活性羧酸衍生物如Weinreb酰胺将所得的阴离子猝灭。
流程XVI
Figure C0381706800442
通过在高温下使所得的酮基亚胺(2)与乙酸铵缩合，可将其转化为相应的异喹啉。该方法为常规方法，可用于合成取代的异喹啉。通过本文描述的方法，可将所述异喹啉转化为相应的1-氯喹啉。
本文所述的杂环以及引入到式I化合物中的那些杂环可进一步被官能化。对本领域技术人员而言，显然所述杂环的其它官能化可在将这些官能团引入式I的化合物之前或之后进行。以下流程举例说明这一点。例如流程XVII显示在室温下，在醇溶剂(得到醇盐)中，用醇钠或醇钾类物质处理方程1中的1-氯-6-氟-异喹啉(1)，将其转化为相应的1-氯-6-烷氧基-异喹啉类物质。
流程XVII
在一些情况下，可能需要加热反应物以使反应完全。可使用本文中描述的方法将所述氯喹啉引入到式I的化合物。P2杂环组件的改性也可在其被引入到式I化合物之后进行，如流程VXII的方程2所示。如方程2的(1)的特定化合物，其酞嗪核上所含的离去基团可被亲核试剂如醇盐在溶剂(如相应的醇，所述醇盐衍生自所述醇)中置换。这些反应可在室温下进行，但在一些情况下需要加热反应物以完成反应。
流程XVIII提供一种采用钯介导的偶合反应改性本文定义的杂环的通例。所述偶合反应可用于对杂环环体系的各个位置进行官能化，条件是所述环适合被活化或官能化，如采用流程中所示的氯化物进行官能化。该程序以1-氯异喹啉(1)为原料，用间氯过苯甲酸处理该化合物可转化为相应的N-氧化物(2)。在回流的氯仿中用磷酰氯处理，可将所述中间体(2)转化为相应的1，3-二氯异喹啉(3)。中间体(3)可与N-Boc-4-羟基脯氨酸通过本文描述的方法偶合，得到流程中所示的中间体(5)。中间体(5)可在钯反应剂和碱存在下，在溶剂如THF、甲苯或DMF中与芳基硼酸进行Suzuki偶合，得到C3-芳基异喹啉中间体(6)。
在该Pd介导的偶合方法中也可使用杂芳基硼酸，得到C3-杂芳基异喹啉。通过本文描述的方法，可将中间体(6)转化为最终的式I化合物。
流程XVIII
Figure C0381706800461
钯催化的杂芳基体系与芳基或杂芳基组件的偶合反应也可在后面的合成阶段中用于构造如流程IXX所示的式I的化合物。其中使用前述杂芳基卤基部分的醇盐置换方法，将三肽酰基磺酰胺中间体(1)与1-氯-3-溴异喹啉(2)偶合，得到中间体(3)。如本文所述，(1)和(2)的偶合在催化剂如氯化镧存在下更为有效。通过使用Suzuki偶合(方法1：在溶剂如DMF中，在钯催化剂如四(三苯基膦)合钯和碱如碳酸铯存在下，使(3)与杂芳基或芳基硼酸偶合)或Stille偶合(方法2：在溶剂如甲苯中，在钯催化剂如四(三苯基膦)合钯存在下，使(3)与杂芳基或芳基锡衍生物偶合)，可将中间体(3)的异喹啉环体系进一步官能化。
流程IXX
钯反应也可用于C4-氨基脯氨酸组件与官能化杂环的偶合。流程XX显示在溶剂如甲苯中，在钯催化剂和碱存在下，中间体(1)与官能化异喹啉的偶合。使用本文描述的方法，可将中间体如(3)转化为式I化合物。
流程XX
官能化异喹啉环体系的构造也可采用[4+2]环加成反应来实现。例如(流程XXI)使异氰酸乙烯基酯(1)与苯炔前体(2)进行环加成反应，得到官能化的异喹诺酮(3)。使用本文描述的方法，可将所述异喹啉引入式I化合物中。
流程XXI
Figure C0381706800481
本发明还提供包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药及药学上可接受的载体的组合物。本发明的药用组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药及药学上可接受的载体，以及药学上可接受的载体，如赋形剂或溶媒稀释剂。
这些组合物中活性成分(即化合物)一般占所述组合物重量的0.1％-99.9％并通常占大约5-95％。
本发明的药用组合物可经口、胃肠外或经植入贮藏库给药。优选口服给药或注射给药。在一些情况下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH值，以增强所配制的配混物或其释放形式的稳定性。本文使用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节腔内、滑膜腔内、胸骨内、鞘内和病灶内注射或输注技术。
药用组合物可为无菌注射制剂形式，例如无菌注射水性或油性混悬剂。该混悬剂可按照本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂配制。关于配制这些配混物的详细内容为本领域的技术人员所熟知。
当口服给药时，本发明的药用组合物可以任何口服可接受剂型给予，这些剂型包括但不限于胶囊剂、片剂和含水混悬剂和溶液剂。在口服片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于口服胶囊剂，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当含水混悬剂经口服给药时，将活性组分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，也可加入某些甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
其它适合上述组合物的载体可参见标准药学教材，如“Remington′s Pharmaceutical Sciences”，第19版，Mack PublishingCompany，Easton，Penn.，1995。关于本发明药用组合物的合适释放剂型的设计和制备的详细情况为本领域的技术人员所熟知。
在预防和治疗HCV介导的疾病的单一疗法中，一般的本发明化合物的剂量为约0.01-约1000毫克/千克体重(mg/kg体重)/天、优选约0.5-约250mg/kg体重/天。本发明的药用组合物一般分约1-5次/天给药，或以连续输注的方式给药。这种给药方式可用于慢性或急性治疗。可与载体材料混合构成单一剂型的活性组分的量将根据接受治疗的宿主以及具体的给药方式而异。
如熟练的技术人员会理解，可能会需要低于或高于以上所述的剂量。用于任何具体患者的具体剂量和治疗方案将依多种因素而异，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、联合药物、感染的严重情况和病程、患者对感染的处理以及主治医生的诊断。通常，开始时采用远少于所述肽的最佳剂量的剂量进行治疗。随后，逐渐小量地增大剂量，直至达到最佳效果。通常，给予所述化合物的浓度最好是能够主要起抗病毒效果，而又不会引起任何有害或不利的副作用。
当本发明组合物包含本发明化合物和一种或多种其它治疗或预防药物的组合时，所述化合物以及其它药物的剂量占通常以单一治疗方案给药的剂量的约10-100％、优选约10-80％。
当这些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药与药学上可接受的载体一起配制时，所得的组合物可经内服给予哺乳动物(如人)，以抑制HCV NS3蛋白酶或治疗或预防HCV病毒感染。这些治疗还可使用本发明化合物与以下药物联合给药来实现，其中所述药物包括但不限于：免疫调节剂，例如干扰素；其它的抗病毒药，如利巴韦林、金刚烷胺；其它的HCV NS3蛋白酶抑制剂；HCV生活周期中其它靶如解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或内部核糖体进入位点的抑制剂；或者它们的组合。可将其它的药物与本发明的化合物组合成单一剂型。或者将这些其它的药物作为多剂型的部分单独给予哺乳动物。
因此，本发明另一方面提供抑制患者体内HVC NS3蛋白酶活性的方法，所述方法通过给予本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物来实现，其中所述取代基如上定义。
在一个优选的实施方案中，这些方法用于减少患者体内HCV NS3蛋白酶活性。如果所述药用组合物仅包含作为活性成分的本发明化合物，这种方法可另外包含给予所述患者选自以下的药物的步骤：免疫调节剂、抗病毒药、HCV蛋白酶抑制剂或者HCV生命循环中其它靶标例如解旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。这些另外的药物可以在给予本发明化合物之前、同时或者之后给予患者。
在另一个优选的方面，这些方法用于抑制患者的病毒复制。这些方法可用于治疗或预防HCV疾病。
本发明化合物还可用作实验室试剂。各种化合物可提供用于设计病毒复制测试、动物测试系统的证实和结构生物学研究的研究工具，以进一步增加HCV疾病机理的知识。
本发明化合物还可用于治疗或预防如血液、组织、外科器械和衣物、实验室仪器和衣服，以及血液收集或输液装置和材料等物质的病毒污染，由此减少与这些物质接触的实验室人员、医务人员或患者受病毒感染的危险。
                     实施例
以下的具体实例阐明本发明化合物的合成法，但不对本发明的宗旨或者范围构成限制。为制备本发明所包含的化合物，可将这些方法进行改变，但这些改变没有具体公开。另外，以某些不同方式生成相同化合物的不同方法对本领域技术人员来讲也是显而易见的。
除非另外指明，否则溶液百分比表示重量对体积的关系，溶液比率表示体积对体积的关系。在Bruker 300、400或者500MHz波谱仪上记录核磁共振(NMR)光谱；化学位移(δ)以每百万分之一报道。按照Still的快速层析技术(W.C.Still等，J.Org.Chem.，(1978)，43，2923)，于硅胶(SiO2)上进行快速层析法。
采用SPD-10AV UV-Vis检测器，在Shimadzu LC-10AS液相色谱仪上记录所有的液相层析(LC)数据，在电喷雾模式(ES+)下，用Micromass Platform测定质谱(MS)数据。
除非另外指明，否则采用具有以下条件的7个方法学中的一种，通过LC/MS，分析每个化合物。
柱：(方法A)-YMC ODS S7 C18 3.0×50mm
    (方法B)-YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
    (方法C)-YMC S7 C18 3.0×50mm
    (方法D)-YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
    (方法E)-YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
    (方法F)-YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
    (方法G)-YMC C18 S5 4.6×50mm]
梯度：100％溶剂A/0％溶剂B至
      0％溶剂A/100％溶剂B
梯度时间：2分钟(A、B、D、F、G)；8分钟(C、E)。
保留时间：1分钟(A、B、D、F、G)；2分钟(C、E)。
流速：5mL/min
检测器波长：220nm
溶剂A：10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA
溶剂B：10％H2O/90％MeOH/0.1％TFA。
在本申请中使用的缩写，具体包括在以下示例性实施例中的缩写为本领域技术人员所熟知。其中一些所用的缩写如下所示：
rt                室温
Boc               叔丁氧基羰基
DMSO              二甲基亚砜
EtOAc            乙酸乙酯
t-BuOK           叔丁醇钾
Et2O             乙醚
TBME              叔丁基甲基醚
THF               四氢呋喃
CDI               羰基二咪唑
DBU               1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
TFA               三氟乙酸
NMM               N-甲基吗啉
HATU              O-7-氮杂苯并三唑-1-基
HBTU              六氟磷酸O-{1H-苯并三唑-1-基)-
                  N，N，N′，N′-四甲基脲_
HOBT              N-羟基苯并三唑
PyBrop            六氟磷酸溴-双吡咯烷-_
DMF               二甲基甲酰胺
MeOH             甲醇
EDTA              乙二胺四乙酸
HRMS              高分辨率质谱
DMAP              4-二甲基氨基吡啶
DIPEA             二异丙基乙胺
DCM               二氯甲烷
DCE               二氯乙烷
以下实施例描述的本发明化合物和化学中间体按照以下方法制备。应注意以下示例性部分分成各部分存在。各部分标记为部分A至K。在本申请的整个实施例部分，实施例编号和化合物编号并不连续，因此，各部分在编号上是“中断”的。在各部分中的编号通常是连续的。部分L描述化合物的生物活性。部分M描述可使用本发明方法制备的其它化合物的子集。
部分A：
各中间体的制备：
各P1中间体的制备：
在该部分描述的P1中间体可在本文描述的方法中用于制备式I化合物。
I P1组件：
1.外消旋(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的制备
                         方法A
                         步骤1
将甘氨酸乙酯盐酸盐(303.8g，2.16mole)悬浮在叔丁基甲基醚(1.6L)中。加入苯甲醛(231g，2.16mole)和无水硫酸钠(154.6g，1.09mole)并使用冰水浴将混合物冷却至0℃。在30分钟内滴加三乙胺(455mL，3.26mole)并将混合物在室温下搅拌48。随后加入冰冷却的水(1L)猝灭反应物并分离出有机层。水相用叔丁基甲基醚(0.5L)萃取并将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(1L)和盐水(1L)的混合物洗涤。溶液经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到392.4g N-苄基亚胺产物，为粘稠黄色油状物，该产物直接用于下一步骤中。
                                                                 1HNMR(CDCl3，300MHz)δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.41(d，J＝1.1Hz，2H)，7.39-7.47(m，3H)，7.78-7.81(m，2H)，8.31(s，1H).
                         步骤2
Figure C0381706800541
在60分钟内，向叔丁醇锂(84.06g，1.05mol)的无水甲苯(1.2L)悬浮液中滴加(N-苄基亚胺)甘氨酸乙酯(100.4g，0.526mol)和反式-1，4-二溴-2-丁烯(107.0g，0.500mol)在无水甲苯(0.6L)中的混合物。完成加入后，加入水(1L)和叔丁基甲基醚(TBME，1L)猝灭深红色混合物。分离出水相并用TBME(1L)进行第二次萃取。合并有机相，加入1NHCl(1L)并将混合物在室温下搅拌2h。分离出有机相并用水(0.8L)萃取。随后合并水相，用盐(700g)饱和，加入TBME(1L)并将混合物冷却至0℃。滴加10N NaOH将搅拌着的混合物碱化至pH为14，分离有机层，水相用TBME(2×500mL)萃取。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并浓缩至1L的体积。向该游离胺溶液中加入BOC2O或二碳酸二叔丁酯(131.0g，0.6mol)，将混合物在室温下搅拌4天。向反应物中加入另外的二碳酸二叔丁酯(50g，0.23mol)，将混合物回流3h，随后冷却至室温过夜。反应混合物经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到80g粗物质。该剩余物经快速层析纯化(2.5Kg SiO2，洗脱液：1-2％甲醇/二氯甲烷)，得到57g(53％)外消旋的N-Boc-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯，为黄色油状物，该油状物在冰箱中静置时固化：
                       1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.43-1.49(m，1H)，1.76-1.82(br m，1H)，2.14(q，J＝8.6Hz，1H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，5.12(ddJ＝10.3，1.7Hz，1H)，5.25(br s，1H)，5.29(dd，J＝17.6，1.7Hz，1H)，5.77(ddd，J＝17.6，10.3，8.9Hz，1H)；MS m/z 254.16(M-1)
步骤3外消旋(1R，2S)/(1S，2R)1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐的制备
将N-Boc-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(9.39g，36.8mmol)溶于4N HCl/二_烷(90ml，360mmol)中并在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩，得到(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐，定量收率(7g，100％)。
                                                   1H NMR(甲醇-d4)δ1.32(t，J＝7.1，3H)，1.72(dd，J＝10.2，6.6Hz，1H)，1.81(dd，J＝8.3，6.6Hz，1H)，2.38(q，J＝8.3Hz，1H)，4.26-4.34(m，2H)，5.24(dd，10.3，1.3Hz，1H)5.40(d，J＝17.2，1H)，5.69-5.81(m，1H).
外消旋N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐的另一种制备方法
在-78℃下，向叔丁醇钾(11.55g，102.9mmol)的THF(450mL)溶液中加入商品N，N-二苄基亚胺的甘氨酸乙酯(25.0g，93.53mmol)的THF(112mL)溶液。使反应混合物升温至0℃，搅拌40min，随后再次冷却至-78℃。向该溶液中加入反式-1，4-二溴-2-丁烯(20.0g，93.50mmol)，将混合物在0℃下搅拌1h，并再次冷却至-78℃。加入叔丁醇钾(11.55g，102.9mmol)，立即将混合物升温至0℃，并再搅拌1小后，接着真空浓缩。将粗产物溶于乙醚(530mL)，加入1N盐酸(106mL，106mmol)并在室温下将所得的两相混合物搅拌3.5h。分离各层，水层用乙醚(2×)洗涤并用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。所需的胺用乙醚萃取(3×)并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到游离胺。该物质用4N HCl的二_烷(100mL，400mmol)溶液处理并浓缩，得到(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐，为棕色半固体物(5.3g，收率34％)，与按照方法A得到的物质相同，不同之处在于存在少量未确定的芳族杂质(8％)。
N-Boc-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的拆分
Figure C0381706800561
拆分A
向磷酸钠缓冲水溶液(0.1M，4.25L，pH 8，装于12L夹套式反应器中，保温39℃，以300rpm的速率搅拌)中加入511g Acalase 2.4L(约425mL)(Novozymes NoRth America Inc.)。当混合物的温度达到39℃时，加入50％NaOH水溶液将pH调节至8.0。随后在40分钟内加入所述外消旋N-Boc-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(85g)在850mL DMSO中的溶液。接着保持反应温度在40℃下24.5h，在此期间，在第1.5h和19.5h的时间点，使用50％NaOH水溶液将混合物的pH调节至8.0。24.5h后，测得所述酯的对映体过量为97.2％，将反应物冷却至室温(26℃)，搅拌过夜(16h)，此后，测定所述酯的对映体过量为100％。接着用50％NaOH将反应混合物的pH调节至8.5，并将所得的混合物用MTBE萃取(2×2L)。随后将合并的MTBE萃取液用5％碳酸氢钠(3×100mL)、水(3×100mL)洗涤，并真空蒸发，得到对映异构体纯的N-Boc-(1R，2S)/-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯，为浅黄色固体物(42.55g；纯度：97％，210nm下测定，不含酸；100％对映异构体过量(″ee″))。
随后用50％硫酸将来自萃取方法的水层酸化至pH为2，并用MTBE萃取(2×2L)。MTBE萃取液用水洗涤(3×100mL)并蒸发，得到所述酸，为浅黄色固体物(42.74g；纯度：99％，210nm下测定，不含酯)。
         1R，2S-酯                1S，2R-酸
  酯   酸
  高分辨率质谱   (+)ESI，C13H22NO4，[M+H]+，计算值256.1549，实测值256.1542  (-)ESI，C11H16NO4，[M-H]-，计算值226.1079，实测值226.1089
  NMR观察化学位移溶剂：CDCl3(质子δ7.24ppm，C-13δ77.0PPM)Bruker DRX-500C：峰500.032MHz，碳125.746MHz
  位置   位置(峰)ppm   C-13ppm   碳(峰)ppm   C-13ppm
  1   ----   40.9   ----   40.7
  2   2.10(q，J＝9.0Hz)   34.1   2.17(q，J＝9.0Hz)   35.0
  3a   1.76(br)   23.2   1.79(br)   23.4
  3b   1.46(br)   1.51，(br)
  4   ----   170.8   ----   175.8
  5   5.74(ddd，J＝9.0，10.0，17.0Hz)   133.7   5.75(m)   133.4
  6a   5.25(d，J＝17.0Hz)   117.6   5.28(d，J＝17.0Hz)   118.1
6b   5.08(dd，J＝10.0，1.5Hz)   5.12(d，J＝10.5Hz)
  7   ----   155.8   ----   156.2
  8   ----   80.0   ----   80.6
  9   1.43(s)   28.3   1.43(s)   28.3
  10   4.16(m)   61.3   ----   ----
  11   1.23(t，J＝7.5Hz)   14.2   ----   ----
拆分B
向在24孔板(容量：10毫升/孔)的一个孔中的0.5mL 100mMHeps·Na缓冲液(pH 8.5)内加入0.1mL Savinase 16.0L(蛋白酶，来自Bacillus clausii)(Novozymes NoRth America Inc.)和所述外消旋N-Boc-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(10mg)在0.1mLDMSO中的溶液。将所述板密封并在250rpm、40℃下保温。18h后，测定所述酯的对映体过量为44.3％，接着：取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合；离心后，用手性HPLC分析10μL上层清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO，并将所述板在250rpm、40℃下再保温3天，随后向孔中加入4mL乙醇。离心后，用手性HPLC分析10μL上层清液，测定所述酯的对映体过量为100％。
拆分C
向在24孔板(容量：10毫升/孔)的一个孔中的0.5mL 100mMHeps·Na缓冲液(pH 8.5)内加入0.1mL Esperase 8.0L(蛋白酶，来自Bacillus halodurans)(Novozymes NoRth America Inc.)和所述外消旋N-Boc-(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(10mg)在0.1mL DMSO中的溶液。将所述板密封并在250rpm、40℃下保温。18h后，测定所述酯的对映体过量为39.6％，接着：取出0.1mL反应混合物并与1mL乙醇充分混合；离心后，用手性HPLC分析10μL上层清液。向剩余的反应混合物中加入0.1mL DMSO，并将所述板在250rpm、40℃下再保温3天，随后向孔中加入4mL乙醇。离心后，用手性HPLC分析10μL上层清液，测定所述酯的对映体过量为100％。
按照以下方式分析样品：
1)样品制备：将约0.5ml反应混合物与10体积EtOH充分混合。离心后，将10μL上层清液注射入HPLC柱中。
2)转化率测定：
柱：YMC ODS A，4.6×50mm，S-5μm
溶剂：A，1mM盐酸；B，MeCN
梯度：30％B，1min；30-45％B，0.5min内；45％B，1.5min；45-30％B，0.5min内。
流速：2ml/min
UV检测：210nm
保留时间：酸，1.2min；酯，2.8min。
3)测定所述酯的对映体过量：
柱：CHIRACEL OD-RH，4.6×150mm，S-5μm
流动相：MeCN/50mM高氯酸水溶液(67/33)。
流速：0.75ml/min。
UV检测：210nm。
保留时间：
(1S，2R)异构体，酸形式：5.2min；
外消旋混合物：18.5min和20.0min；
(1R，2S)异构体，酯形式：18.5min。
2.N-Boc-(1R，2S)-1-氨基-2-环丙基环丙烷甲酸乙酯的制备
Figure C0381706800601
用乙酸钯(5mg，0.022mmol)处理N-Boc-(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸(255mg，1.0mmol)的乙醚溶液(10mL)。将所得橙/红色溶液置于氮气气氛中。在1小时内，滴加重氮甲烷的乙醚溶液。将所得的溶液在室温下搅拌18h。使用氮气流将过量的重氮甲烷除去。将所得的溶液通过旋转蒸发浓缩，得到粗产物。快速层析(10％EtOAc/己烷)纯化，得到210mg(78％)N-Boc-(1R，2S)-1-氨基-2-环丙基环丙烷甲酸乙酯，为无色油状物。LC-MS(保留时间：2.13，类似于方法A，不同之处在于梯度时间为3min，Xterra MS C18 S73.0×50mm柱)，MS m/e 270(M++1)。
3.1-叔丁氧基羰基氨基-环丙烷-甲酸为通过商业渠道获得的商品
4.1-氨基环丁烷甲酸甲酯-盐酸盐的制备
Figure C0381706800612
将1-氨基环丁烷甲酸(100mg，0.869mmol)(Tocris)溶于10mL甲醇中，鼓泡通入HCl气体2h。将反应混合物搅拌18h，随后真空浓缩，得到144mg黄色油状物。在10mL乙醚中研磨，得到100mg题述产物，为白色固体物。
                                                                1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.25(m，1H)，2.28-2.42(m，1H)，2.64-2.82(m，4H)，3.87(s，3H)，9.21(br s，3H).
5.下述外消旋(1R，2R)/(1S，2S)1-氨基-2-乙基环丙烷甲酸叔丁酯的制备
Figure C0381706800613
                   乙基与羧基呈顺式构型
步骤1：下述2-乙基环丙烷-1，1-二甲酸二-叔丁酯的制备
向苄基三乙基氯化铵(21.0g，92.2mmol)在50％氢氧化钠水溶液(92.4g，185mL H2O)中的悬浮液内加入1，2-二溴丁烷(30.0g，138.9mmol)和丙二酸二叔丁酯(20.0g，92.5mmol)。将反应混合物在室温下剧烈搅拌18h，随后加入冰水混合物。粗产物用二氯甲烷萃取(3×)，依次用水(3×)和盐水洗涤，合并各有机萃取液。干燥有机层(硫酸镁)、过滤并真空浓缩。所得的剩余物经快速层析纯化(100g SiO2，3％乙醚/己烷)，得到题述产物(18.3g，67.8mmol，收率73％)，该产物直接用于下一步反应中。
步骤2：下述外消旋2-乙基环丙烷-1，1-二甲酸叔丁酯的制备
0℃下，将步骤1的产物(18.3g，67.8mmol)加入叔丁醇钾(33.55g，299.0mmol)的无水乙醚(500mL)悬浮液中，接着加入H2O(1.35mL，75.0mmol)，并在室温下剧烈搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水混合物中并用乙醚洗涤(3×)。在0℃下用10％柠檬酸水溶液酸化水层，并用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层用水(2×)和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到题述产物，为浅黄色油状物(10g，46.8mmol，69％收率)。
步骤3：下述(1R，2R)/(1S，2S)2-乙基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基氨基)环丙烷-甲酸叔丁酯的制备
Figure C0381706800622
向步骤2的产物(10g，46.8mmol)和3g新鲜制备的活化4_分子筛的无水苯(160mL)悬浮液中加入三乙胺(7.50mL，53.8mmol)和DPPA(11mL，10.21mmol)。反应混合物回流3.5h，随后加入2-三甲基甲硅烷基-乙醇(13.5mL，94.2mmol)，将反应混合物回流过夜。将反应混合物过滤，用乙醚稀释，依次用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、水(2×)、盐水(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。剩余物悬浮于10g Aldrich聚异氰酸酯净化树脂在120mL二氯甲烷中的溶液中，室温下搅拌过夜，过滤，得到题述产物(8g，24.3mmol；52％)，为浅黄色油状物：
                            1H NMR(CDCl3)δ0.03(s，9H)，0.97(m，5H)，1.20(bm，1H)，1.45(s，9H)，1.40-1.70(m，4H)，4.16(m，2H)，5.30(bs，1H).
步骤4：下述外消旋(1R，2R)/(1S，2S)1-氨基-2-乙基环丙烷甲酸叔丁酯的制备。
                乙基与羧基呈顺式构型
向步骤3的产物(3g，9mmol)中加入1.0M TBAF的THF溶液(9.3mL，9.3mmol)，将混合物加热回流1.5h，冷却至室温，随后用500mlEtOAc萃取。溶液依次用水(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，真空浓缩得到题述中间体。
II P1′组件：
使用本文中描述的方法，以下制备的P1′组件可用于制备式I化合物。
1.环丙基磺酰胺的制备：
步骤1：N-叔丁基-(3-氯)丙基磺酰胺的制备
Figure C0381706800641
将叔丁基胺(3.0mol，315.3mL)溶于THF(2.5L)中。将溶液冷却至-20℃。缓慢加入3-氯丙烷磺酰氯(1.5mol，182.4mL)。将反应混合物升温至室温并搅拌24h。将混合物过滤，滤液真空浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷(2.0L)中，所得的溶液用1N HCl(1.0L)、水(1.0L)、盐水(1.0L)洗涤并经硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩，得到浅黄色固体物，在己烷中结晶，得到产物，为白色固体物(316.0g，99％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.38(s，9H)，2.30-2.27(m，2H)，3.22(t，J＝7.35Hz，2H)，3.68(t，J＝6.2Hz，2H)，4.35(b，1H).
步骤2：环丙烷磺酸叔丁基酰胺的制备
Figure C0381706800642
在-78℃下，向N-叔丁基-(3-氯)丙基磺酰胺(2.14g，10.0mmol)的THF(100mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，8.0mL，20.0mmol)。在1h内，将反应混合物升温至室温。真空除去挥发份。使剩余物在乙酸乙酯和水(200mL，200mL)间分配。分离出的有机相用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。剩余物在己烷中重结晶，得到所需的产物，为白色固体物(1.0g，56％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.98-1.00(m，2H)，1.18-1.19(m，2H)，1.39(s，9H)，2.48-2.51(m，1H)，4.19(b，1H)。
步骤3：环丙基磺酰胺的制备
Figure C0381706800643
将环丙烷磺酸叔丁基酰胺(110.0g，0.62mol)的TFA(500mL)溶液在室温下搅拌16h。真空除去挥发份。剩余物在EtOAC/己烷(60mL/240mL)中重结晶，得到所需的产物，为白色固体物(68.5g，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.84-0.88(m，2H)，0.95-0.98(m，2H)，2.41-2.58(m，1H)，6.56(b，2H).
2.环丙基磺酰胺作为选择的制备方法
Figure C0381706800651
向100ml冷却至0℃的THF溶液中鼓入氨气，直至饱和。向该溶液中加入5g(28.45mmol)环丙基磺酰氯(购自Array Biopharma)在50mL THF中的溶液中，将溶液在室温下加热过夜并再搅拌一天。将混合物浓缩，直至剩余1-2mL溶剂，装入30g硅胶柱层析(洗脱液：30％-60％EtOAc/己烷)中，得到3.45g(100％)环丙基磺酰胺，为白色固体物。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.94-1.07(m，4H)，2.52-2.60(m，1H)；13C NMR(甲醇-d4)δ5.92，33.01。
3.环丁基磺酰胺的制备
Figure C0381706800652
向冷却至-78℃的5.0g(37.0mmol)环丁基溴在30ml无水乙醚中的溶液内加入44mL(74.8mmol)1.7M叔丁基锂的戊烷溶液，在1.5h内，将溶液缓慢升温至-35℃。将该混合物经插套管缓慢加入5.0g(37.0mmol)冷却至-40℃的新鲜蒸馏的磺酰氯在100ml己烷中的溶液内，在1h内升温至0℃并小心真空浓缩。将该混合物再次溶于乙醚中，用一些冰冷却水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并小心浓缩。将该混合物再次溶于20ml THF中，滴加入500ml饱和氨的THF溶液中，搅拌过夜。将混合物真空浓缩至得到粗品黄色固体物，在尽可能少量的二氯甲烷的己烷溶液(含1-2滴甲醇)中重结晶，得到1.90g(38％)环丁基磺酰胺，为白色固体物。
1H NMR(CDCl3)δ1.95-2.06(m，2H)，2.30-2.54(m，4H)，3.86(p，J＝8Hz，1H)，4.75(brs，2H)；13C NMR(CDCl3)δ16.43，23.93，56.29.HRMS m/z(M-H)-C4H8NSO2的计算值：134.0276，实测值134.0282。
4环戊基磺酰胺的制备
Figure C0381706800661
将18.5mL(37.0mmol)2M氯化环戊基-镁的乙醚溶液滴加入3.0mL(37.0mmol)新鲜蒸馏的磺酰氯(得自Aldrich)在100ml己烷中的溶液(冷却至-78℃)内。在1小时内将混合物升温至0℃并小心真空浓缩。将该混合物再次溶于乙醚(200mL)中，用一些冰冷却的水(200mL)洗涤一次，干燥(硫酸镁)并小心浓缩，将该混合物再次溶于35ml THF中，滴加入500ml饱和氨的THF溶液并搅拌过夜。将混合物真空浓缩至得到粗品黄色固体物，剩余物经50g硅胶过滤，使用70％EtOAc-己烷为洗脱液，随后将溶液浓缩。剩余物在尽可能少量的二氯甲烷的己烷溶液(含1-2滴甲醇)中重结晶，得到2.49g(41％)环戊基磺酰胺，为白色固体物。
                                                  1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.72(m，2H)，1.74-1.88(m，2H)，1.94-2.14(m，4H)，3.48-3.59(m，1H)，4.80(bs，2H)；13C NMR(CDCl3)δ25.90，28.33，63.54；MS m/e 148(M-H)-.
5.环己基磺酰胺的制备
将18.5mL(37.0mmol)2M氯化环己基镁(TCI Americas)的乙酸溶液滴加入3.0mL(37.0mmol)新鲜蒸馏的磺酰氯在100ml己烷中的溶液(冷却至-78℃)内。在1小时内将混和物升温至0℃并小心真空浓缩。该混合物再次溶于乙醚(200mL)，用一些冰冷却的水(200mL)洗涤一次，干燥(硫酸镁)并小心浓缩。将该混合物再次溶于35ml THF中，滴加入500ml氨饱和的THF溶液并搅拌过夜。将混合物真空浓缩至得到粗品黄色固体物，剩余物经50g硅胶过滤，使用70％EtOAc-己烷为洗脱液，浓缩。剩余物在尽可能少量的二氯甲烷的己烷溶液(含1-2滴甲醇)中重结晶，得到1.66g(30％)环己基-磺酰胺，为白色固体物。
                                 1H NMR(CDCl3)δ1.11-1.37(m，3H)，1.43-1.56(m，2H)，1.67-1.76(m，1H)，1.86-1.96(m，2H)，2.18-2.28(m，2H)，2.91(tt，J＝12，3.5Hz，1H)，4.70(bs，2H)；13CH NMR(CDCl3)δ25.04，25.04，26.56，62.74；MS m/e 162(M-1)-.
6.新戊基磺酰胺的制备
Figure C0381706800671
按照制备环己基磺酰胺的方法，将49mL(37mmol)0.75M氯化新戊基镁(Alfa)的乙醚溶液转化为1.52g(27％)新戊基磺酰胺，为白色固体物。
                                   1H NMR(CDCl3)δ1.17(s，9H)，3.12(s，2H)，4.74(brs，2H)；13C NMR(CDCl3)δ29.46，31.51，67.38；MS m/e 150(M-1)-.
7.环丁基甲基(carbinyl)-磺酰胺的制备
Figure C0381706800672
将12.3g(83mmol)环丁基甲基溴(Aldrich)和13.7g(91mmol)碘化钠在150ml丙酮中的溶液回流过夜，随后冷却至室温。过滤出无机固体物，分别在常压及150托、80℃下蒸馏出丙酮和环丙基甲基碘(8.41g，46％)。
将冷却至-78℃的4.0g(21.98mmol)环丁基甲基碘在30ml无水乙醚(乙醚)中的溶液经插管装入17mL(21.98mmol)1.3M仲丁基锂的环己烷溶液中，将所得溶液搅拌5min。向该混合物中经插管加入3.0g(21.98mmol)新鲜蒸馏的磺酰氯在110ml己烷中的溶液(冷却至-78℃)，在1小时内将混合物升温至室温，随后小心真空浓缩。该混合物再次溶于乙醚，用一些冰冷却的水洗涤一次，干燥(硫酸镁)并小心浓缩，将该混合物再次溶于30ml THF中，滴加入500ml氨饱和的THF溶液并搅拌过夜。将混合物真空浓缩至得到粗品黄色固体物，在尽可能少量的二氯甲烷的己烷溶液(含1-2滴甲醇)中重结晶，得到1.39g(42％)环丁基甲磺酰胺，为白色固体物。
                                                            1H NMR(CDCl3)δ1.81-2.03(m，4H)，2.14-2.28(m，2H)，2.81-2.92(m，1H)，3.22(d，J＝7Hz，2H)，4.74(brs，2H)；13C NMR(CDCl3)δ19.10，28.21，30.64，60.93；MS m/e 148(M-1)-.时间：1.73，甲醇B)，818(M++H)
8：环丙基甲磺酰胺的制备
使用用于制备环丁基甲磺酰胺的方法，由环丙基甲基溴(Aldrich)制备环丙基甲磺酰胺(还可参见JACS 1981，第442-445页)。
                                         1H NMR(CDCl3)δ0.39-0.44(m，2H)，0.67-0.76(m，2H)，1.13-1.27(m，1H)，3.03(d，J＝7.3Hz，2H)，4.74(brs，2H)；13CNMR(CDCl3)δ4.33，5.61，59.93；MS m/e 134(M-1).
III用作构造构成式I化合物的P2组件的原料的杂环
1.异喹啉
Figure C0381706800691
使用上述的两种方法，可将异喹啉(1)及其取代的类似物引入P2组件中，这些方法将在本文详细描述。随后使用用于异喹啉类似物的类似方法，可将所述P2组件(3)转化为式I化合物。
2.异_唑吡啶和_唑吡啶(1)。
Figure C0381706800701
可使用已知化学方法制备异_唑和_唑杂环(1)及其类似物，并随后使用与部分B所示的，用于类似的异_唑吡啶中间体的化学方法引入到式I化合物中。
部分B：
在部分B中，使用以下条件进行LC/MS分析。
柱：
方法A：YMC ODS-A C18 S7(4.6×33mm)。
方法B：YMC Xterra ODS S7(3.0×50mm)。
方法C：Xterra ms C18(4.6×33mm)。
方法D：YMC ODS-A C18 S3(4.6×33mm)。
梯度：100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B
梯度时间：3min。
保留时间：1min。
流速：5mL/min。
检测器波长：220nm。
溶剂：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA。溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA。
以下条件用于制备型HPLC分离。
柱：Phenomenex-Luna 30×100mm，S5
梯度：60％溶剂A/40％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B
梯度时间：15min。
保留时间：20min。
流速：30mL/min。
检测器波长：220nm。
溶剂：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA。溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA。
实施例1：化合物1的制备
Figure C0381706800711
                         化合物1
方案1
步骤1：
将3，5-二甲基-4-硝基-异_唑(1.42g，10.0mmol)、苯乙醛(1.32g，11.0mmol)在哌啶(1mL)和乙醇(10mL)中的混合物加热回流16h。冷却至环境温度后，过滤收集沉淀出的产物。滤饼用冷乙醇充分洗涤，得到1.20g(53％)所需的产物，为白色固体物。
1H NMR(CDCl3)δ2.87(s，3H)，7.46-7.50(m，3H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.7-7.80(m，2H)；
LC-MS(保留时间：1.19min，方法B)，MS m/z 227(M++H)。
步骤2：
将3-甲基-5-苯基-异_唑并[4，5-b]吡啶-4-氧化物(1.00g，4.40mmol)和磷酰氯(2.71g，17.7mmol)在氯仿(10mL)中的溶液加热回流1h。冷却至环境温度后，最终的溶液用氯仿(50mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液(两次，每次50mL)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经快速层析纯化(4∶1己烷-EtOAc)，得到790mg(73％)所需的产物，为白色固体物。
1H NMR(CDCl3)δ2.72(s，3H)，7.46-7.54(m，3H)，7.91(s，1H)，8.00-8.03(m，2H)；LC-MS(保留时间：1.76min，方法B)，MS m/z 245，247(M++H)。
方案2
Figure C0381706800721
步骤3：
在0℃下，向4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(H-Hyp-OMe HCl)(1.81g，10.0mmol)、HATU(5.70g，15.0mmol)和N-BOC-叔丁基-L-甘氨酸(2.42g，10.5mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物内加入DIPEA(3.47g，31.0mmol)。在环境温度下搅拌12h后，将前述溶液用二氯甲烷(100mL)稀释，用冰冻的5％柠檬酸水溶液洗涤。有机层依次用5％柠檬酸、1M NaOH、盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空蒸发，得到3.55g(99％)所需的产物，为类白色泡沫状物。该产物未经进一步纯化，直接用于下一步反应中。
1H NMR(CD3OD)δ1.04(s，9H)，1.43(s，9H)，1.99-2.03(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，3.69(s，3H)，3.70-3.79(m，2H)，4.28(b，1H)，4.46(b，1H)，4.74-4.80(m，1H)；LC-MS(保留时间：1.28min，方法B)，MS m/z 359(M++H)。
步骤4：
将步骤3的产物(3.55g，9.9mmol)在THF(50mL)、甲醇(50mL)和一水合氢氧化锂(0.83g，19.9mmol，50mL H2O)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。真空除去挥发份后，将剩余物溶于0.1M NaOH(100mL)中。该水溶液用乙醚(50mL)洗涤，用1M HCl酸化至pH为4。用EtOAc(100mL)萃取。有机层用5％柠檬酸和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发至干，得到3.20g(95％)所需的产物，为白色泡沫状物。该产物未经进一步纯化，直接使用。
1H NMR(CD3OD)δ1.02(s，9H)，1.43(s，9H)，2.01-2.09(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，3.70-3.85(m，2H)，4.264.30(m，1H)，4.46-4.51(m，2H)，6.37-6.41(m，1H)；LC-MS(保留时间：1.14min，方法B)，MS m/z 345(M++H)。
步骤5：
向步骤4的产物(1.01g，2.93mmol)的DMSO(30mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.02g，9.08mmol)。将所形成的溶液在环境温度下搅拌1h，随后加入7-氯-3-甲基-5-苯基-异_唑并[4，5-b]吡啶(0.75g，3.08mmol)。将最终的溶液搅拌12h。随后用冰冻的水猝灭，用1M HCl酸化至pH为4，用EtOAc(两次，每次200mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经制备型HPLC纯化(60％B-100％B，15min梯度)，得到305mg(19％)所需的产物，为浅黄色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ1.02(s，9H)，1.17(s，9H)，2.37-2.47(m，1H)，2.64(s，3H)，2.85-2.93(m，1H)，4.00-4.08(m，1H)，4.14(b，1H)，4.49-4.55(m，1H)，4.62-4.71(m，1H)，5.70(m，1H)，7.45-7.53(m，3H)，7.56(s，1H)，8.03-8.06(m，2H)；
LC-MS(保留时间：1.89min，方法B)，MS m/z 553(M++H)。
方案3
步骤6a
如部分A所述。
步骤6b：
向1(R)-叔丁氧基羰基氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯、步骤6a的产物(3.28g，13.2mmol)在THF(7mL)和甲醇(7mL)中的溶液内加入LiOH(1.27g，53.0mmol)的水(14mL)悬浮液。将混合物在室温下搅拌过夜并用1N NaOH(15mL)和水(20mL)猝灭。所得的混合物用EtOAc(20mL)洗涤，有机相用20mL 0.5N NaOH萃取。合并的水相用1N HCl酸化，直至pH为4，用EtOAc(3×40mL)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)，得到题述化合物，为白色固体物(2.62g，87％)。
1H NMR：(DMSO-d6)δ1.22-1.26(m，1H)，1.37(s，9H)，1.50-1.52(m，1H)，2.05(q，J＝9Hz，1H)，5.04(d，J＝10Hz，1H)，5.22(d，J＝17Hz，1H)，5.64-5.71(m，1H)，7.18，7.53(s，NH(外消旋体)，12.4(br s，1H))；
LC-MS(保留时间：1.67min，方法B)，MS m/z 228(M++H)。
步骤7：
在氮气气氛中，将步骤6的产物(2.62g，11.5mmol)和CDI(2.43g，15.0mmol)的THF(40mL)溶液加热回流50min。将溶液冷却至室温并经插管转移至环丙基磺酰胺(1.82g，15.0mmol)的THF(10mL)溶液中。向所得的溶液中加入DBU(2.40mL，16.1mmol)，继续搅拌20h。混合物用1N HCl猝灭至pH为1，真空蒸发出THF。悬浮液用EtOAc萃取(2×50mL)，将合并的有机萃取液干燥(硫酸钠)。在己烷-EtOAc(1∶1)中重结晶纯化，得到题述化合物(2.4g)，为白色固体物。母液经Biotage40S柱纯化(用9％丙酮/DCM洗脱)，得到第二部分的题述化合物(1.1g)。将两部分合并(总收率92％)。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.96-1.10(m，4H)，1.22(dd，J＝5.5，9.5Hz，1H)，1.39(s，9H)，1.70(t，J＝5.5Hz，1H)，2.19-2.24(m，1H)，2.90(m，1H)，5.08(d，J＝10Hz，1H)，5.23(d，J＝17Hz，1H)，5.45(m，1H)，6.85，7.22(s，NH(外消旋体)；
LC-MS(保留时间：1.70min，方法B)，MS m/z 331(M++H)。
步骤8：
将步骤7的产物(3.5g，10.6mmol)在DCM(35mL)和TFA(32mL)中的溶液在室温下搅拌1.5h。真空除去挥发份，将剩余物悬浮于1NHCl的乙醚溶液(20mL)中并真空浓缩。重复一次该过程。所得的混合物在戊烷中研磨并过滤，得到题述化合物，为易潮的、灰白色固体物(2.60g，92％)。
1H NMR：(DMSO-d6)δ1.01-1.15(m，4H)，1.69-1.73(m，1H)，1.99-2.02(m，1H)，2.38(q，J＝9Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，5.20(d，J＝11Hz，1H)，5.33(d，J＝17Hz，1H)，5.52-5.59(m，1H)，9.17(br s，3H)；
LC-MS(保留时间：0.24min，方法B)，MS m/z 231(M++H)。
步骤9：
向冰冻的步骤5的产物(70mg，0.13mmol)、步骤8的产物(1R，2S)-N-(1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺盐酸盐(37mg，0.14mmol)和HATU(72mg，0.19mmol)在DCM(2mL)中的混合物内加入二异丙基乙胺(50mg，0.39mmol)。将所形成的溶液升温至环境温度下反应12h并真空蒸发。剩余物经制备型HPLC纯化(60％B-100％B，15min梯度)，得到52mg(54％)化合物1，为浅灰色固体物。1H NMR(CD3OD)δ0.96-1.09(m，12H)，1.16-1.25(m，10H)，1.44-1.48(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.63-2.65(m，4H)，2.89-2.98(m，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.44-4.65(m，2H)，5.13(d，J＝11.7Hz，1H)，5.32(d，J＝15Hz，1H)，5.72-5.85(b，2H)，6.62(d，J＝15.0Hz，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.58(s，1H)，8.04-8.07(m，2H)；
LC-MS(保留时间：1.92min，方法B)，MS m/z 765(M++H)。
实施例2：化合物2的制备
                          化合物2
方案1
Figure C0381706800772
步骤1：
将2-氨基-6-甲基吡啶(1.08g，10.0mmol)、苯甲酰基乙酸乙酯(2.30g，12.0mmol)和聚磷酸(6.00g，61.2mmol)的混合物加热至110℃下反应5h。冷却至环境温度下，将混合物倒入冰冻的水(20mL)中，并用10M NaOH中和至pH为7。用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经快速层析纯化(1∶1己烷-EtOAc)，得到510mg(22％)所需的产物，为浅黄色固体物。
1H NMR(CDCl3)δ3.08(s，3H)，6.64(d，J＝7.0Hz，1H)，6.71(s，1H)，7.42-7.52(m，5H)，8.04-8.06(m，2H)；
LC-MS(保留时间：1.21min，方法B)，MS m/z 237(M++H)。
步骤2：
将6-甲基-2-苯基-吡啶并[1，2a]嘧啶-4-酮(489mg，2.07mmol)在熔融的二苯基醚(5mL)的溶液加热至温和回流5h。冷却至环境温度下，将所形成的悬浮液用乙醚(10mL)稀释，过滤。滤饼用乙醚充分洗涤，得到450mg(92％)所需的产物，为褐色固体物。
LC-MS(保留时间：1.25min，方法B)，MS m/z 237(M++H)。
步骤3：
将7-甲基-2-苯基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(450mg，1.91mmol)的磷酰氯(10mL)悬浮液加热至温和回流3h。真空蒸发。将剩余物倒入冰冻的水(20mL)中，用10M NaOH中和至pH为10。用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经快速层析纯化(2∶1己烷-EtOAc)，得到450mg(92％)所需的产物，为粉红色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ2.80(s，3H)，7.54-7.56(m，3H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，8.25-8.30(m，3H)，8.58(d，J＝8.4Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.39min，方法B)，MS m/z 255，257(M++H)。
方案2
步骤4：
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该步骤的产物，不同之处在于使用实施例2、步骤3的4-氯-7-甲基-2-苯基-[1，8]萘啶。
LC-MS(保留时间：1.55min，方法B)，MS m/z 563(M++H)。
步骤5：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物2，不同之处在于使用实施例2、步骤4的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.10(m，12H)，1.21-1.26(m，10H)，1.40-1.45(m，1H)，1.86-1.91(m，1H)，2.20-2.29(m，1H)，2.39-2.49(m，1H)，2.72-2.81(m，1H)，2.92-2.95(m，4H)，4.10-4.16(m，2H)，4.55-4.65(m，2H)，5.14(d，J＝12.0Hz，1H)，5.30(d，J＝15.0Hz，1H)，5.67-5.82(m，2H)，7.60-7.80(m，3H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，8.26-8.29(m，2H)，8.95(d，J＝8.4Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.62min，方法B)，MS m/z 775(M++H)。
实施例3：化合物3的制备
                      化合物3
方案1
Figure C0381706800802
步骤1：
在0℃下，向4-甲氧基苯乙醇(1.52g，10.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中一次性加入Dess-MaRtin试剂(4.45g，10.5mmol)。将所形成的混合物升温至环境温度下反应1h。依次用饱和硫代硫酸钠水溶液、1M NaOH和盐水洗涤。经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到1.50g(100％)所需的醛，为粘稠的油状物。该产物未经进一步纯化直接使用。
步骤2：
将3，5-二甲基-4-硝基-异_唑(142mg，1.0mmol)、实施例3步骤1的4-甲氧基-苯乙醛(180mg，1.1mmol)在哌啶(0.1mL)和乙醇(2mL)中的溶液加热回流12h。冷却至环境温度后，过滤收集沉淀出的产物。滤饼用冷乙醇充分洗涤，得到130mg(51％)所需的产物，为浅灰色固体物。
1H NMR(CDCl3)δ2.88(s，3H)，3.87(s，3H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，2H)；
LC-MS(保留时间：1.24min，方法B)，MS m/z 257(M++H)。
步骤3：
按照实施例1、步骤2的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例3、步骤2的产物。
1H NMR(CDCl3)δ2.70(s，3H)，3.87(s，3H)，7.00-7.03(m，2H)，7.84(s，1H)，7.96-7.98(m，2H)；
LC-MS(保留时间：1.96min，方法B)，MS m/z 275，277(M++H)。
步骤4：
Figure C0381706800812
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例3、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.02(s，9H)，1.18(s，9H)，2.39-2.43(m，1H)，2.63(s，3H)，2.75-2.80(m，1H)，3.87(s，3H)，4.00-4.08(m，1H)，4.17(b，1H)，4.49-4.55(m，1H)，4.62-4.71(m，1H)，5.68(b，1H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.49(s，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，2H)；
LC-MS(保留时间：1.89min，方法B)，MS m/z 583(M++H)。
步骤5：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物3，不同之处在于使用实施例3、步骤4的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.09(m，12H)，1.17-1.26(m，10H)，1.44-1.47(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.63-2.65(m，4H)，2.89-2.98(m，1H)，3.87(s，3H)，4.08-4.20(m，2H)，4.44-4.65(m，2H)，5.13(d，J＝11.7Hz，1H)，5.32(d，J＝15.0Hz，1H)，5.72-5.85(m，2H)，7.05(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(s，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，2H)；
LC-MS(保留时间：1.96min，方法B)，MS m/z 795(M++H)。
实施例4：化合物4的制备
                           化合物4
步骤1：
按照实施例3、步骤1和2的相同方法制备该产物，不同之处在于使用4-氟苯乙醇。
LC-MS(保留时间：1.18min，方法B)，MS m/z 245(M++H)。
步骤2：
Figure C0381706800831
按照实施例1、步骤2的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例4、步骤1的产物。
1H NMR(CDCl3)δ2.71(s，3H)，7.17-7.20(m，2H)，7.86(s，1H)，8.00-8.02(m，2H)；
LC-MS(保留时间：1.71min，方法B)，MS m/z 263，265(M++H)。
步骤3：
Figure C0381706800832
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例4、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：1.91min，方法B)，MS m/z 571(M++H)。
步骤4：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物4，不同之处在于使用实施例4、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.09(m，12H)，1.17-1.26(m，10H)，1.44-1.47(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.63-2.65(m，4H)，2.89-2.98(m，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.44-4.65(m，2H)，5.13(d，J＝11.7Hz，1H)，5.32(d，J＝15.0Hz，1H)，5.72-5.85(m，2H)，7.20-7.26(m，2H)，7.60(s，1H)，8.09-8.14(m，2H)，9.26(b，1H)；LC-MS(保留时间：1.91min，方法B)，MS m/z 783(M++H)。
实施例5：化合物5的制备
                           化合物5
步骤1：
Figure C0381706800842
按照实施例3、步骤1和2的相同方法制备该产物，不同之处在于使用3-甲氧基-苯乙醇。
LC-MS(保留时间：1.03min，方法B)，MS m/z 257(M++H)。
步骤2：
按照实施例1、步骤2的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例5、步骤1的产物。
1H NMR(CDCl3)δ2.72(s，3H)，3.90(s，3H)，7.00-7.02(m，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(s，1H)；
LC-MS(保留时间：1.89min，方法B)，MS m/z 275，277(M++H)。
步骤3：
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例5、步骤2的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.02(s，9H)，1.18(s，9H)，2.37-2.47(m，1H)，2.64(s，3H)，2.85-2.93(m，1H)，3.88(s，3H)，4.00-4.08(m，1H)，4.14(b，1H)，4.49-4.55(m，1H)，4.62-4.71(m，1H)，5.71(b，1H)，7.02-7.04(m，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.62(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.90min，方法B)，MS m/z 583(M++H)。
步骤4：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物5，不同之处在于使用实施例5、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.09(m，12H)，1.17-1.29(m，10H)，1.44-1.47(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.63-2.65(m，4H)，2.89-2.98(m，1H)，3.89(s，3H)，4.08-4.20(m，2H)，4.44-4.65(m，2H)，5.13(d，J＝11.7Hz，1H)，5.32(d，J＝15.0Hz，1H)，5.72-5.85(m，2H)，7.02-7.05(m，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.61(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.96min，方法B)，MS m/z 795(M++H)。
实施例6：化合物6的制备
                        化合物6
步骤1：
Figure C0381706800862
按照实施例3、步骤1和2的相同方法制备该产物，不同之处在于使用2-甲氧基-苯乙醇。
LC-MS(保留时间：1.10min，方法B)，MS m/z 257(M++H)。
步骤2：
Figure C0381706800863
按照实施例1、步骤2的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例6、步骤1的产物。
1H NMR(CDCl3)δ2.721(s，3H)，3.88(s，3H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.79-7.81(m，1H)，8.04(s，1H)；
LC-MS(保留时间：1.92min，方法B)，MS m/z 275，277(M++H)。
步骤3：
Figure C0381706800871
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例6、步骤2的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.02(s，9H)，1.20(s，9H)，2.37-2.47(m，1H)，2.63(s，3H)，2.85-2.93(m，1H)，3.89(s，3H)，4.00-4.08(m，1H)，4.14(b，1H)，4.49-4.55(m，1H)，4.62-4.71(m，1H)，5.56(b，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.52(s，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.76min，方法B)，MS m/z 583(M++H)。
步骤4：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物6，不同之处在于使用实施例6、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.08(m，12H)，1.17-1.26(m，10H)，1.44-1.47(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.63-2.65(m，4H)，2.89-2.98(m，1H)，3.88(s，3H)，4.08-4.12(m，1H)，4.19(b，1H)，4.44-4.65(m，2H)，5.13(d，J＝11.7Hz，1H)，5.32(d，J＝15.0Hz，1H)，5.59(b，1H)，5.72-5.80(m，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.66(s，1H)，7.66-7.67(m，1H)；
LC-MS(保留时间：1.93min，方法B)，MS m/z 795(M++H)。
实施例7：化合物7的制备
Figure C0381706800881
                      化合物7
步骤1：
Figure C0381706800882
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该产物，不同之处在于使用2-氯-喹啉。
LC-MS(保留时间：1.73min，方法B)，MS m/z 472(M++H)。
步骤2：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物7，不同之处在于使用实施例7、步骤1的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.08(m，12H)，1.17-1.26(m，10H)，1.44-1.47(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，2.23-2.30(m，2H)，2.52-2.57(m，1H)，2.89-2.98(m，1H)，4.10-4.14(m，1H)，4.09-4.15(m，2H)，4.47-4.51(m，1H)，5.13(d，J＝10.0Hz，1H)，5.32(d，J＝17.0Hz，1H)，5.73-5.78(m，1H)，5.92(b，1H)，6.90-6.92(m，1H)，7.42(t，J＝7.5Hz，1H)，7.64(t，J＝7.5Hz，1H)，7.78-7.82(m，2H)，8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，9.18(d，1H)；
LC-MS(保留时间：1.75min，方法B)，MS m/z 684(M++H)。
实施例8：化合物8的制备
                         化合物8
方案1
Figure C0381706800892
步骤1：
按照实施例1、步骤6b至8的相同方法制备该产物，没有使用步骤6a，本步骤为酶促拆分步骤。
LC-MS(保留时间：0.24min，方法B)，MS m/z 231(M++H)。
方案2
Figure C0381706800901
步骤2：
向冰冻的N-BOC-4-反式-羟基-L-脯氨酸(1.58g，6.83mmol)、环丙烷磺酸(1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺盐酸盐(实施例8，步骤1)(2.00g，7.52mmol)和HATU(3.89g，10.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物内加入二异丙基乙胺(4.41g，34.2mmol)。将所形成的溶液升温至环境温度下反应12h。用EtOAc(200mL)稀释，用5％磷酸和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经快速层析纯化(梯度，2∶1-1∶1 己烷-丙酮)，得到1.25g(41％)所需的产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.08(m，4H)，1.34-1.40(m，1:2，10H)，1.62-1.70(m，1H)，1.76-1.87(m，1H)，2.02-2.21(m，2H)，2.81-2.95(m，1H)，3.20-3.45(m，2H)，4.04-4.09(m，1H)，4.26(b，1H)，5.08-5.12(m，1H)，5.26(d，J＝17.1Hz，1H)，5.59-5.69(m，1H)，8.59，8.87(外消旋物，1:2，1H)，10.48-11.15(外消旋物，2:1，1H)；LC-MS(保留时间：1.25min，方法B)，MS m/e 444(M++H)。
步骤3：
按照实施例1、步骤8的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例8、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：1.02min，方法B)，MS m/e 344(M++H)。
步骤4：
向冰冻的N-BOC-4-反式-羟基-L-脯氨酸(1.58g，6.83mmol)、环丙烷磺酸(1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺盐酸盐(实施例8，步骤3)(2.00g，7.52mmol)和HATU(3.89g，10.2mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物内加入二异丙基乙胺(4.41g，34.2mmol)。将所形成的溶液升温至环境温度下反应12h。用EtOAc(200mL)稀释，用5％磷酸和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经快速层析纯化(梯度，2∶1-1∶1己烷-丙酮)，得到1.25g(41％)所需的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.99-1.07(m，11H)，1.35-1.44(m，13H)，1.75-1.87(m，1H)，2.09-2.22(m，2H)，2.88-2.94(m，1H)，3.74-3.82(m，2H)，4.28-4.30(m，1H)，4.33-4.38(m，1H)，4.48(b，1H)，5.11-5.13(m，1H)，5.30(d，J＝15.0Hz，1H)，5.70-5.78(m，1H)，6.51-6.61(m，1H)；
LC-MS(保留时间：1.26min，方法B)，MS m/e 557(M++H)。
方案3
Figure C0381706800911
步骤5：
向实施例8、步骤4的产物(56mg，0.1mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入叔丁醇钾(49mg，0.44mmol)。将所形成的溶液在环境温度下搅拌1h，随后加入4-氯-7-甲基-2-三氟甲基-[1，8]萘啶(P.Ferrarini等，J Heterocyclic Chem，1983，1053页)(30mg，0.12mmol)。将最终的溶液搅拌12h。用冰冻的水猝灭，用1M HCl酸化至pH为4，用EtOAc(20mL，×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经制备型HPLC纯化，得到16mg(21％)化合物8，为粉红色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ0.92-0.99(m，11H)，1.01-1.04(m，11H)，1.22-1.45(m，2H)，1.76-1.85(m，1H)，2.18-2.40(m，2H)，2.76(s，3H)，2.86-2.97(m，1H)，4.00-4.11(m，2H)，4.48-4.58(m，2H)，5.09-5.12(m，1H)，5.28-5.31(m，1H)，5.59(b，1H)，5.69-5.78(m，1H)，6.39-6.48(m，1H)，7.58-7.64(m，2H)，8.08(s，1H)，8.64-8.68(m，1H)，8.85-8.91(m，1H)；
LC-MS(保留时间：1.89min，方法B)，MS m/e 767(M++H)。
实施例9：化合物9的制备
Figure C0381706800921
                       化合物9
按照实施例8、步骤5的相同方法制备化合物9，不同之处在于使用7-氯-5-乙基-3-甲基-异_唑并[4，5-b]吡啶(R.Nesi等，Synth Comm1992，22(16)，2349)。
1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.09(m，11H)，1.21-1.25(m，11H)，1.36(t，J＝7.8Hz，3H)，1.38-1.47(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，2.20-2.31(m，2H)，2.59(s，3H)，2.90-3.00(m，3H)，4.01-4.18(m，2H)，4.41-4.51(m，2H)，5.11-5.15(m，1H)，5.27-5.32(m，1H)，5.58(b，1H)，5.70-5.80(m，1H)，7.11(s，1H)，7.72，7.98(1:1，1H)，9.00，9.22(1:1，1H)；
LC-MS(保留时间：1.75min，方法B)，MS m/e 717(M++H)。
实施例10：化合物10的制备
Figure C0381706800931
                        化合物10
按照实施例8、步骤5的相同方法制备化合物10，不同之处在于使用7-氯-5-苯基-3-甲基-异_唑并[4，5-b]吡啶(实施例1，步骤2)。
1H NMR(CD3OD)δ1.00-1.09(m，12H)，1.16-1.25(m，10H)，1.44-1.48(m，1H)，1.79-1.89(m，1H)，2.20-2.40(m，2H)，2.64-2.66(m，4H)，2.89-2.98(m，1H)，4.08-4.20(m，2H)，4.44-4.55(m，2H)，5.11-5.16(m，1H)，5.27-5.31(m，1H)，5.72-5.74(m，2H)，7.20-7.35(m，1H)，7.46-7.51(m，2H)，7.55-7.68(m，1H)，8.05-8.06(m，2H)；LC-MS(保留时间：1.97min，方法B)，MS m/z 765(M++H)。
实施例11：化合物11的制备
Figure C0381706800932
                        化合物11
方案1
Figure C0381706800941
步骤1：
在0℃下，向3-甲氧基肉桂酸(11.04g，62mmol)和三乙胺(12.52g，124mmol)在丙酮(80mL)中的溶液内滴加入氯甲酸乙酯(约1.5当量)。在该温度下搅拌1h，滴加入叠氮化钠水溶液(6.40g，100mmol，35mLH2O)并将反应混合物在环境温度下搅拌16h。向混合物中加入水(100mL)，真空除去挥发份。所得的浆状物用甲苯(3×50mL)萃取，并将合并的有机层经硫酸镁干燥。将该无水溶液在190℃滴加入二苯基甲烷(50mL)和三丁基胺(30mL)的热溶液中。在加入过程中蒸馏出甲苯。加入完毕，将反应温度升高至210℃下反应2h。冷却后，过滤收集沉淀出的产物，用己烷(2×50mL)洗涤，并干燥，得到所需的产物，为白色固体物(5.53g，51％)(Nicolas Briet等，Tetrahedron，2002，5761-5766)。
LC-MS(保留时间：0.82min，方法B)，MS m/z 176(M++H)。
步骤2：
6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(5.0g，28.4mmol)在磷酰氯(10mL)中的溶液加热至温和回流3h，真空蒸发(Nicolas Briet等，Tetrahedron，2002，5761-5766)。将剩余物倒入冰冻的水(20mL)中，用10M NaOH中和至pH为10。用氯仿萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经快速层析纯化(1∶1己烷-EtOAc)，得到4.41g(80％)所需的产物，为白色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ3.98(s，3H)，7.34-7.38(m，2H)，7.69(d，J＝5.5Hz，1H)，8.10(d，J＝6.0Hz，1H)，8.23(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.42min，方法B)，MS m/z 194(M++H)。
方案2
步骤3：
在环境温度下，向N-BOC-3-(R)-羟基-L-脯氨酸(892mg，3.89mmol)的DMSO(40mL)溶液中一次性加入叔丁醇钾(1.34g，12.0mmol)。将所形成的悬浮液在该温度下搅拌30min，随后冷却至10℃。一次性加入1-氯-6-甲氧基-异喹啉固体物(实施例11，步骤2)(785mg，4.05mmol)，将最终的混合物在环境温度下搅拌12h。用冰冻的5％柠檬酸水溶液猝灭，用EtOAC(100mL)萃取。水相再次用EtOAC萃取。合并的有机层依次用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。将滤液真空蒸发至干，得到1.49g(99％)所需的产物，为灰白色泡沫状物。该物质未经进一步纯化直接用于下一步反应中。
1H NMR(CD3OD)δ1.42，1.44(外消旋物，9H)，2.38-2.43(m，1H)，2.66-2.72(m，1H)，3.80-3.87(m，2H)，3.92(s，3H)，4.44-4.52(m，1H)，5.73(b，1H)，7.16-7.18(m，2H)，7.24-7.25(m，1H)，7.87-7.88(m，1H)，8.07(d，J＝8.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.62min，方法B)，MS m/z 389(M++H)。
步骤4：
在0℃下，向实施例11、步骤3的产物(1.49g，3.84mmol)、HATU(2.19g，5.76mmol)和环丙烷磺酸(1-(R)-氨基-2-(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺盐酸盐(实施例1，步骤8)(1.12g，4.22mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物内加入DIPEA(1.29g，11.5mmol)。在环境温度下搅拌12h后，将形成的溶液用二氯甲烷(50mL)稀释，用冰冻的5％柠檬酸水溶液洗涤。有机层依次用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空蒸发至干。剩余物在甲醇中重结晶，得到1.60g(70％)所需的产物，为白色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ1.05-1.08(m，2H)，1.16-1.20(m，1H)，1.24-1.27(m，1H)，1.42-1.45(m，10H)，1.88(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.24-2.30(m，2H)，2.53-2.57(m，1H)，2.94-2.98(m，1H)，3.80(d，J＝12.5Hz，1H)，3.86-3.89(m，1H)，3.93(s，3H)，4.40-4.42(m，1H)，5.13(d，J＝10.5Hz，1H)，5.32(d，J＝18.0Hz，1H)，5.72-5.81(m，2H)，7.17-7.20(m，2H)，7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.74min，方法B)，MS m/z 601(M++H)。
步骤5：
向冰冻的实施例11、步骤4的产物(1.50g，2.50mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入TFA(10mL)。将所形成的溶液升温至环境温度下反应2h。真空除去溶剂。将剩余物在1M HCl的乙醚溶液中研磨。过滤，用乙醚洗涤，得到1.43g(99.8％)所需的产物，为易潮的白色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ1.03-1.208(m，4H)，1.26-1.31(m，1H)，1.37-1.40(m，1H)，1.95-1.97(m，1H)，2.32-2.37(m，1H)，2.42-2.48(m，1H)，2.95-2.99(m，1H)，3.88(d，J＝12.5Hz，2H)，3.98(s，3H)，4.40-4.42(m，1H)，5.16(d，J＝10.5Hz，1H)，5.33(d，J＝18.0Hz，1H)，5.62-5.69(m，1H)，5.97(b，1H)，7.30-7.34(m，2H)，7.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.90(d，J＝6.5Hz，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，9.14(b，1H)；
LC-MS(保留时间：1.12min，方法B)，MS m/z 501(M++H)。
步骤6：
在0℃下，向实施例11，步骤5的产物(1.49g，3.84mmol)、HATU(2.19g，5.76mmol)和N-BOC-叔丁基-L-甘氨酸(1.12g，4.22mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物内加入DIPEA(1.29g，11.5mmol)。在环境温度下搅拌12h后，将所形成的溶液用二氯甲烷(50mL)稀释，用冰冻的5％柠檬酸水溶液洗涤。有机层依次用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空蒸发至干。剩余物经制备型HPLC纯化(40％B至100％B，梯度时间15min)，得到1.60g(70％)化合物11，为白色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ1.00-1.08(m，12H)，1.23-1.25(m，1H)，1.27(s，9H)，1.40-1.45(m，1H)，1.85-1.88(m，1H)，2.20-2.30(m，2H)，2.55-2.61(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.92(s，3H)，4.02-4.06(m，1H)，4.21-4.24(m，1H)，4.40-4.42(m，1H)，4.49-4.51(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.28(d，J＝18.0Hz，1H)，5.69-5.74(m，1H)，5.81(b，1H)，6.60(d，J＝10.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.18(s，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.75min，方法B)，MS m/z 714(M++H)；
C35H47N5O9S·0.5H2O的计算值：C，58.16；H，6.69；N，9.69，实测值：C，58.01；H，6.46；N，9.55。
步骤7：
在-78℃下，向化合物11(71mg，0.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入1M HCl的乙醚溶液(0.2mL，0.2mmol)。在该温度下搅拌10min，真空除去挥发份，不使用加热浴。将剩余物在乙醚中研磨，过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到61mg(85％)所需的化合物11的盐酸盐，为非常细的固体物。
1H NMR(CD3OD)δ1.00-1.08(m，12H)，1.19(s，9H)，1.23-1.25(m，1H)，1.40-1.45(m，1H)，1.85-1.91(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，2.31-2.42(m，1H)，2.65-2.78(m，1H)，2.92-2.97(m，1H)，4.00(s，3H)，4.10-4.16(m，2H)，4.51-4.64(m，2H)，5.13(d，J＝10.5Hz，1H)，5.30(d，J＝18Hz，1H)，5.69-5.79(m，1H)，5.84(b，1H)，7.28(d，J＝9.3Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.55(d，J＝6.3Hz，1H)，7.89-7.92(m，1H)，8.29(d，J＝9.0Hz，1H)，9.21(b，1H)；
LC-MS(保留时间：1.75min，方法B)，MS m/z 714(M++H)。
C35H47N5O9S·1.0HCl的计算值：C，56.02；H，6.44；N，9.33；Cl，4.72；S，4.27，实测值：C，55.80；H，6.42；N，9.15；Cl，4.56；S，4.09。
步骤8：
25ml的2颈烧瓶中装入搅拌棒、隔膜和氮气接管。称量化合物11(99.7mg，0.140mmol)并加入反应烧瓶中。用氮气吹扫反应烧瓶并置于氮气气氛保护下。向烧瓶中加入850μl丙酮，得到澄清溶液。室温下，向该溶液中加入780μl 0.179M KOH水溶液(将固体KOH(502.8mg，8.97mmol)溶于50ml H2O中制得)。加入KOH时，溶液稍微升温，但仍保持澄清。将所述澄清溶液在室温下搅拌2h。产物从溶液中结晶析出，过滤分离。滤饼用冷丙酮洗涤，得到42mg(40％收率)所需的产物，为细白色针状物：
                                                         1H NMR(DMSO)δ0.68(m，1H)，0.72(m，1H)，0.88(s，1H)，0.92(s，1H)，1.24(s，1H)，1.38(s，1H)，1.50(b，1H)，1.81(b，1H)，2.68(b，2H)，3.90(s，3H)，3.95-4.10(m，3H)，4.40(t，J＝10Hz，1H)，4.85(m，1H)，5.04(m，1H)，5.71(b，1H)，6.01(b，1H)，6.64(d，J＝10Hz，1H)，7.10(m，1H)，7.30(m，J＝5Hz，2H)，7.95(d，J＝10Hz，1H)，8.08(d，J＝15Hz，1H).
对C35H46KN5O9S·H2O进行元素分析；计算值：C，54.60；H，6.28；K，5.08；N，9.10；实测值：C，54.88；H，6.23；K，5.05；N，9.01；MS m/e714(MH+)；
实施例12：化合物12的制备
Figure C0381706800991
                         化合物12
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物12，不同之处在于使用N-BOC-L-缬氨酸。
1H NMR(CD3OD)δ0.94-0.98(m，6H)，1.07-1.09(m，3H)，1.21-1.25(m，10H)，1.40-1.43(m，1H)，1.88-1.89(m，1H)，2.05-2.09(m，1H)，2.22-2.35(m，2H)，2.57-2.61(m，1H)，2.94-2.97(m，1H)，3.92(s，3H)，4.03-4.06(m，2H)，4.47-4.55(m，2H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.32(d，J＝18.1Hz，1H)，5.74-5.81(m，1H)，5.86(b，1H)，7.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.71min，方法B)，MS m/z 700(M++H)。
实施例13：化合物13的制备
                        化合物13
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物13，不同之处在于使用N-BOC-L-别异亮氨酸。
1H NMR(CD3OD)δ0.89-0.96(m，6H)，1.07-1.18(m，5H)，1.28(s，9H)，1.42-1.45(m，1H)，1.50-1.54(m，1H)，1.87-1.89(m，2H)，2.23-2.34(m，2H)，2.57-2.61(m，1H)，2.92-2.95(m，1H)，3.92(s，3H)，4.05-4.07(m，1H)，4.22-4.24(m，1H)，4.37-4.40(m，1H)，4.54-4.56(m，1H)，5.13(d，J＝10.5Hz，1H)，5.32(d，J＝18.0Hz，1H)，5.75-5.82(m，1H)，5.86(b，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.24(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.77min，方法B)，MS m/z 714(M++H)。
实施例14：化合物14的制备
                      化合物14
方案1
Figure C0381706801011
步骤1：
将化合物11(150mg，0.21mmol)和Pearlmann催化剂(Pd(OH)2，15mg)在EtOAc(10mL)中的混合物置于10psi H2的Parr摇荡器中20min。经celite硅藻土过滤。将滤液真空蒸发。剩余物经制备型HPLC纯化，得到67mg(45％)化合物14，为白色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ0.96-0.99(m，4H)，1.04(s，9H)，1.07-1.09(m，2H)，1.21-1.24(m，2H)，1.27(s，9H)，1.51-1.65(m，4H)，2.25-2.27(m，1H)，2.55-2.61(m，1H)，2.94-2.98(m，1H)，3.92(s，3H)，4.02-4.06(m，1H)，4.21-4.24(m，1H)，4.40-4.42(m，1H)，4.49-4.51(m，1H)，5.81(b，1H)，6.59(d，J＝10.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.18(d，J＝1.5Hz，1H)，7.24(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.76min，方法B)，MS m/z 716(M++H)。
实施例15：化合物15的制备
Figure C0381706801012
                             化合物15
化合物15从制备化合物14的同一反应物中，作为副产物分离得到，保留时间稍长，收率15％。
1H NMR(CD3OD)δ0.92-1.10(m，17H)，1.26-1.36(m，13H)，1.64-1.72(m，1H)，1.90-1.96(m，1H)，2.30-2.40(m，1H)，2.63-2.67(m，1H)，2.96-3.00(m，1H)，3.92(s，3H)，4.03-4.07(m，1H)，4.24(b，1H)，4.40-4.42(m，1H)，4.49-4.51(m，1H)，5.83(b，1H)，7.08-7.11(m，1H)，7.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，8.51(b，1H)；
LC-MS(保留时间：1.83min，方法B)，MS m/z 718(M++H)。
实施例16：化合物16的制备
Figure C0381706801021
                        化合物16
方案1
步骤1：
在0℃下，向化合物11(420mg，0.59mmol)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(5mL)。在该温度下搅拌2h，真空除去挥发份。将剩余物在1MHCl的乙醚(5mL)溶液中研磨，过滤，用乙醚洗涤并干燥，得到360mg(89％)所需的HCl盐，为非常细的固体物。
LC-MS(保留时间：1.28min，方法B)，MS m/z 614(M++H)。
步骤2：
在0℃下，向实施例16、步骤1的产物(39mg，0.06mmol)和DIPEA(20mg，0.18mmol)在DCM(1mL)中的悬浮液内加入氯甲酸甲酯(6.8mg，0.072mmol)。在该温度下搅拌2h，真空除去挥发份。剩余物经制备型HPLC纯化，得到21mg(58％)化合物16，为白色晶体。
1H NMR(CD3OD)δ1.05-1.09(m，11H)，1.22-1.25(m，2H)，1.41-1.44(m，1H)，1.86-1.89(m，1H)，2.22-2.32(m，2H)，2.59-2.63(m，1H)，2.89-2.93(m，1H)，3.48(s，3H)，3.92(s，3H)，4.06-4.10(m，1H)，4.31-4.33(m，1H)，4.38-4.40(m，1H)，4.50-4.52(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.30(d，J＝18.0Hz，1H)，5.71-5.80(m，1H)，5.85(b，1H)，6.95(d，J＝10.0Hz，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.19(s，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.09(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.54min，方法B)，MS m/z 672(M++H)。
实施例17：化合物17的制备
Figure C0381706801041
                    化合物17
按照实施例16、步骤2的相同方法制备化合物17，不同之处在于使用氯甲酸异丙酯。
1H NMR(CD3OD)δ1.00-1.09(m，15H)，1.13-1.16(m，2H)，1.24-1.26(m，2H)，1.40-1.45(m，1H)，1.86-1.89(m，1H)，2.21-2.31(m，2H)，2.55-2.61(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.92(s，3H)，4.04-4.08(m，1H).4.30(b，1H)，4.40(d，J＝10Hz，1H)，4.49-4.54(m，2H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝18.0Hz，1H)，5.71-5.77(m，1H)，5.84(b，1H)，6.80(d，J＝10.0Hz，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.08(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.74min，方法B)，MS m/z 700(M++H)。
实施例18：化合物18的制备
Figure C0381706801051
                       化合物18
按照实施例16、步骤2的相同方法制备化合物18，不同之处在于使用氯甲酸新戊酯。
1H NMR(CD3OD)δ0.61(b，1H)，0.84(s，8H)，1.05-1.09(m，11H)，1.23-1.25(m，2H)，1.39-1.44(m，1H)，1.85-1.88(m，1H)，2.20-2.30(m，2H)，2.56-2.62(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.38(d，J＝9.0Hz，1H)，3.55(d，J＝9.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.02-4.06(m，1H)，4.32(d，J＝9.5Hz，1H)，4.41(d，J＝9.0Hz，1H)，4.49-4.51(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.28(d，J＝18.0Hz，1H)，5.69-5.74(m，1H)，5.81(b，1H)，6.90(d，J＝10.0Hz，1H)，7.08-7.10(m，1H)，7.19(s，1H)，7.26(d，J＝6.0Hz，1H)，7.88(d，J＝6.0Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.84min，方法B)，MS m/z 728(M++H)。
实施例19：化合物19的制备
Figure C0381706801052
                       化合物19
按照实施例16、步骤2的相同方法制备化合物19，不同之处在于使用(S)-氯甲酸(3-呋喃)酯(呋喃ochlorolate)(J.Campbell，A.Good，WO 20020808)。
1H NMR(CD3OD)δ1.03-1.08(m，11H)，1.23-1.26(m，2H)，1.38-1.46(m，1H)，1.64-1.71(m，1H)，1.85-1.90(m，2H)，2.20-2.30(m，2H)，2.55-2.61(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.66-3.72(m，4H)，3.93(s，3H)，4.05-4.09(m，1H)，4.27-4.29(m，1H)，4.40-4.42(m，1H)，4.55-4.59(m，1H)，4.75-4.77(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.28(d，J＝18Hz，1H)，5.73-5.80(m，1H)，5.85(b，1H)，7.06(d，J＝10.0Hz，1H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.25(d，J＝6.0Hz，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.52min，方法B)，MS m/z 728(M++H)。
实施例20：化合物20的制备
                            化合物20
步骤1：
Figure C0381706801062
按照实施例11、步骤2的相同方法制备该产物，不同之处在于使用6-氯-2H-异喹啉-1-酮(Nicolas Briet等，Tetrahedron，2002，5761-5766)。
LC-MS(保留时间：1.07min，方法B)，MS m/z 180(M++H)。
步骤2：
Figure C0381706801071
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例20、步骤1的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.04(s，9H)，1.20(s，9H)，2.36-2.41(m，1H)，2.74-2.78(m，1H)，4.01-4.04(m，1H)，4.19-4.21(m，1H)，4.47-4.49(m，1H)，4.67-4.70(m，1H)，5.84(b，1H)，7.28(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.00(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.88min，方法B)，MS m/z 506(M++H)。
                         步骤3：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物20，不同之处在于使用实施例20、步骤2的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.99-1.11(m，12H)，1.20-1.26(m，10H)，1.43-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.22-2.31(m，2H)，2.60-2.64(m，1H)，2.92-2.97(m，1H)，4.06-4.08(m，1H)，4.21-4.23(m，1H)，4.45-4.47(m，1H)，4.53-4.56(m，1H)，5.13(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝18.0Hz，1H)，5.72-5.80(m，1H)，5.88(b，1H)，6.58(d，J＝10.0Hz，1H)，7.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.47(d，J＝9.0Hz，1H)，7.86(s，1H)，8.01(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.94min，方法B)，MS m/z 718(M++H)。
实施例21：化合物21的制备
                       化合物21
方案1
Figure C0381706801082
步骤1：
在0℃下，向实施例1、步骤4的产物(3.00g，8.72mmol)、HATU(4.97g，13.1mmol)和实施例1、步骤8的产物(2.55g，9.59mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物内加入DIPEA(3.02g，27.0mmol)。在环境温度下搅拌后12h，将所形成的溶液用二氯甲烷(100mL)稀释，用冰冻的5％柠檬酸水溶液洗涤。有机层依次用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并过滤。将滤液真空蒸发至干。剩余物经快速柱层析纯化(1∶1己烷∶丙酮)，得到3.64g(75％)所需的产物，为泡沫状物。
LC-MS(保留时间：1.41min，方法B)，MS m/z 557(M++H)。
方案2
步骤2：
向冰冻的6-溴异喹啉(4.16g，20mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中一次性加入mCPBA固体物(9.38g，纯度77％，42mmol)。在环境温度下搅拌12h后，用二氯甲烷(100mL)稀释并用1M NaOH(100mL，×2)和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干，得到3.83g(86％)所需的产物，为白色固体物。该物质未经进一步纯化直接使用。
LC-MS(保留时间：0.77min，方法B)，MS m/z 224，226(M++H)。
步骤3：
将6-溴-异喹啉2-氧化物(88mg，0.2mmol)、吡唑(68mg，1.0mmol)、CuBr(57mg，0.4mmol)和碳酸铯(130mg，0.4mmol)在DMF(2mL)中的混合物在140℃的密封管中加热4h。过滤后，滤液经制备型HPLC纯化，得到41mg(98％)所需的产物，为灰白色固体物。
1H NMR(CDCl3)δ6.58-6.59(m，1H)，7.82(d，J＝1.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，1H)，8.02(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.18-8.22(m，2H)，8.29(d，J＝7.0Hz，1H)，9.07(b，1H)；
LC-MS(保留时间：0.77min，方法B)，MS m/z 212(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤2的相同方法制备该产物，为类白色固体物，不同之处在于使用6-吡唑-异喹啉2-氧化物。
1H NMR(CD3OD)δ7.82-7.83(m，2H)，8.23-8.32(m，4H)，8.44-8.49(m，2H)；
LC-MS(保留时间：1.35min，方法B)，MS m/z 230，(M++H)。
步骤5：
向实施例21、步骤1的产物(45mg，0.08mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入叔丁醇钾(41mg，0.37mmol)。将形成的溶液在环境温度下搅拌30min，随后加入1-氯-6-吡唑-1-基-异喹啉(17mg，0.07mmol)。将最终的溶液搅拌12h。用冰冻的水猝灭，用1M HCl酸化至pH为4，用EtOAc(20mL，×2)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经制备型HPLC纯化，得到10mg(16％)化合物21，为粉红色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ1.04-1.10(m，12H)，1.23-1.27(m，10H)，1.43-1.47(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，2.22-2.29(m，2H)，2.61-2.68(m，1H)，2.92-2.98(m，1H)，4.07-4.11(m，1H)，4.24(b，1H)，4.46-4.60(m，2H)，5.13(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝18Hz，1H)，5.70-5.83(m，1H)，5.89(b，1H)，6.59-6.61(m，1H)，7.40(d，J＝10.0Hz，1H)，7.80(d，J＝2.5Hz，1H)，8.01(d，J＝10.0Hz，2H)，8.15(s，1H)，8.31(d，J＝15.0Hz，1H)，8.42(d，J＝4.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.77min，方法B)，MS m/z 750(M++H)。
实施例22：化合物22的制备
                     化合物22
步骤1：
按照实施例11、步骤2的相同方法制备该产物，为灰白色固体物，不同之处在于使用6-溴-异喹啉2-氧化物。
1H NMR(CD3OD)δ7.73(d，J＝5.5Hz，1H)，7.85-7.91(m，1H)，8.22-8.31(m，3H)；LC-MS(保留时间：1.53min，方法B)，MS m/z 241，243，245(M++H)。
步骤2：
按照实施例21、步骤5的相同方法制备化合物22，为白色固体物，不同之处在于使用1-氯-6-溴-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ0.99-1.09(m，12H)，1.22-1.27(m，10H)，1.40-1.47(m，1H)，1.86-1.91(m，1H)，2.20-2.34(m，2H)，2.57-2.66(m，1H)，2.90-2.97(m，1H)，4.05-4.09(m，1H)，4.21(b 1H)，4.44-4.57(m，2H)，5.13(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝18.0Hz，1H)，5.70-5.82(m，1H)，5.88(b，1H)，7.29(d，J＝9.5Hz，1H)，7.60-7.63(m，1H)，8.00-8.12(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.90min，方法B)，MS m/z 762，764(M++H)。
实施例23：化合物23的制备
步骤1：
按照实施例11、步骤3的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用1-氯-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ1.42，1.44(外消旋物，9H)，2.39-2.44(m，1H)，2.68-2.72(m，1H)，3.80-3.87(m，2H)，4.44-4.52(m，1H)，5.78(b，1H)，7.32-7.33(m，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，)，7.71(t，J＝7.5Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(d，J＝6.0Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.61min，方法B)，MS m/z 359(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例23、步骤1的产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.00-1.09(m，4H)，1.35-1.38(m，10H)，1.69-1.84(m，1H)，2.11-2.66(m，3H)，2.89-2.93(m，1H)，3.62-3.89(m，2H)，4.31(t，J＝8.1Hz，1H)，5.12(d，J＝10.8Hz，1H)，5.27(d，J＝16.8Hz，1H)，5.58-5.70(m，1H)，5.76(b，1H)，7.43(d，J＝5.7Hz，1H)，7.66(t，J＝7.4Hz，1H)，7.79(t，J＝7.5Hz，1H)，7.92(d，J＝8.1Hz，1H)，8.02(d，J＝10.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.1Hz，1H)，9.02(b，1H)；
LC-MS(保留时间：1.72min，方法B)，MS m/z 571(M++H)。
步骤3：
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例23、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：1.16min，方法B)，MS m/z 471(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物23，为白色固体物，不同之处在于使用实施例23、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.00-1.09(m，12H)，1.25-1.27(m，10H)，1.42-1.46(m，1H)，1.86-1.90(m，1H)，2.22-2.34(m，2H)，2.60-2.67(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，4.06-4.11(m，1H)，4.26(b，1H)，4.45-4.57(m，2H)，5.12(d，J＝10.2Hz，1H)，5.27(d，J＝16.8Hz，1H)，5.70-5.82(m，1H)，5.88(b，1H)，7.32(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.4Hz，1H)，9.18(b，1H)；
LC-MS(保留时间：1.80min，方法B)，MS m/z 684(M++H)。
实施例24：化合物24的制备
Figure C0381706801141
                    化合物24
方案1
Figure C0381706801142
步骤1：
在0℃下，向N-BOC-3-(R)-羟基-L-脯氨酸(6.22g，26.9mmol)的DMF(250mL)溶液中分批加入NaH(60％，3.23g，80.8mmol)。将所形成的悬浮液在该温度下搅拌30min。一次性加入1，3-二氯异喹啉固体物(5.33g，26.9mmol)并将最终的混合物在环境温度下搅拌12h。用冰冻的5％柠檬酸水溶液猝灭，用EtOAC(300mL)萃取。水相再次用乙酸乙酯萃取。合并的有机层依次用5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。将滤液真空蒸发至干，得到10.53g(99.8％)4-(6-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，为灰白色泡沫状物。该物质未经进一步纯化直接用于下一步反应中。
1H NMR(CD3OD)δ1.43，1.44(外消旋物，9H)，2.39-2.44(m，1H)，2.68-2.72(m，1H)，3.80-3.90(m，2H)，4.44-4.52(m，1H)，5.77(b，1H)，7.39(s，1H)，7.58(t，J＝7.3Hz，1H)，7.71-7.78(m，2H)，8.16(d，J＝7.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.80min，方法B)，MS m/z 392(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例24、步骤1的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.02-1.08(m，2H)，1.18-1.26(m，2H)，1.44-1.48(m，10H)，1.84-1.91(m，1H)，2.22-2.36(m，2H)，2.57-2.60(m，1H)，2.95-2.99(m，1H)，3.81-3.93(m，2H)，4.38-4.41(m，1H)，5.13(d，J＝10.8Hz，1H)，5.31(d，J＝16.8Hz，1H)，5.75-5.82(m，2H)，7.41(s，1H)，7.59(t，J＝7.4Hz，1H)，7.74-7.79(m，2H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.82min，方法B)，MS m/z 605(M++H)。
步骤3：
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例24、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：1.30min，方法B)，MS m/z 505(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物24，为白色固体物，不同之处在于使用实施例24、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.99-1.09(m，12H)，1.22-1.29(m，10H)，1.42-1.46(m，1H)，1.86-1.90(m，1H)，2.21-2.34(m，2H)，2.62-2.66(m，1H)，2.92-2.99(m，1H)，4.06-4.11(m，1H)，4.26(b，1H)，4.46-4.56(m，2H)，5.13(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝17.2Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，5.89(b，1H)，7.40(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52(t，J＝7.4Hz，1H)，7.72-7.76(m，2H)，8.18(d，J＝8.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.95min，方法B)，MS m/z 718(M++H)。
实施例25，化合物25
Figure C0381706801161
                             化合物25
方案1
步骤1：
将实施例24、步骤1(39mg，0.10mmol)、苯基硼酸(14.6mg，0.12mmol)、叔丁醇钠(38mg，0.40mmol)和((t-Bu)2POH)2PdCl2(POPd)(5mg，0.01mmol)在THF(2mL)中的混合物加热回流4h。冷却后，所形成的混合物用5％柠檬酸水溶液猝灭并用EtOAc(20mL)萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经制备型HPLC纯化，得到36mg(83％)所需的产物，为灰白色泡沫状物。
1H NMR(CD3OD)δ1.43，1.45(外消旋物，9H)，2.51-2.56(m，1H)，2.74-2.82(m，1H)，3.88-3.92(m，1H)，3.98-4.01(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，5.95(b，1H)，7.36-7.39(m，1H)，7.45-7.48(m，2H)，7.55(t，J＝7.3Hz，1H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.84-7.89(m，2H)，8.14-8.17(m，3H)，9.05(b，1H)；
LC-MS(保留时间：1.97min，方法B)，MS m/z 435(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例25、步骤1的产物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.10(m，4H)，1.38-1.41(m，10H)，1.74-1.81(m，1H)，2.18-2.34(m，2H)，2.47-2.49(m，1H)，2.95-2.99(m，1H)，3.74-3.96(m，2H)，4.34-4.37(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.26(d，J＝17.8Hz，1H)，5.75-5.82(m，1H)，5.95(b，1H)，7.41-7.45(m，1H)，7.51-7.54(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.13-8.14(m，1H)，8.18-8.20(m，2H)，9.05(b，1H)，10.34(b，1H)；
LC-MS(保留时间：1.99min，方法B)，MS m/z 647(M++H)。
步骤3：
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用实施例25、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：1.55min，方法B)，MS m/z 547(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物25，为白色固体物，不同之处在于使用实施例25、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.92-1.09(m，12H)，1.26-1.30(m，10H)，1.43-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，2.36-2.41(m，1H)，2.70-2.75(m，1H)，2.93-2.97(m，1H)，4.18-4.30(m，2H)，4.46-4.48(m，1H)，4.55-4.58(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝18.0Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，6.10(b，1H)，7.37-7.40(m，1H)，7.46-7.49(m，3H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.85-7.89(m，2H)，8.16-8.20(m，3H)；
LC-MS(保留时间：2.08min，方法B)，MS m/z 760(M++H)。
实施例26：化合物26的制备
Figure C0381706801191
                         化合物26
步骤1：
Figure C0381706801192
按照实施例25、步骤1的相同方法制备该产物，不同之处在于使用4-甲氧基苯基硼酸。
1H NMR(CD3OD)δ1.40，1.45(外消旋物，9H)，2.50-2.55(m，1H)，2.73-2.81(m，1H)，3.81-3.89(m，4H)，3.98-4.01(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，5.93(b，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50(t，J＝7.3Hz，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：2.00min。方法B)，MS m/z 465(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例26、步骤1的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.06-1.09(m，2H)，1.17-1.27(m，2H)，1.42-1.47(m，10H)，1.88-1.90(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，2.33-2.39(m，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.95-2.99(m，1H)，3.85(s，3H)，3.86-3.90(m，1H)，3.99-4.00(m，1H)，4.43-4.45(m，1H)，5.13(d，J＝10.8Hz，1H)，5.31(d，J＝18.0Hz，1H)，5.77-5.80(m，1H)，5.99(b，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.51(t，J＝7.3Hz，1H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：2.02min，方法B)，MS m/z 677(M++H)。
步骤3：
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用实施例26、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：1.53min，方法B)，MS m/z 577(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物26，不同之处在于使用实施例26、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.93-1.09(m，12H)，1.26-1.30(m，10H)，1.44-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，2.36-2.41(m，1H)，2.70-2.75(m，1H)，2.93-2.97(m，1H)，3.86(s，3H)，4.18-4.25(m，1H)，4.30(b，1H)，4.46-4.48(m，1H)，4.55-4.58(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝18.0Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，6.08(b，1H)，7.02(d，J＝9.0Hz，2H)，7.44(t，J＝7.3Hz，1H)，7.66(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)；LC-MS(保留时间：2.03min，方法B)，MS m/z 790(M++H)。
实施例27：化合物27的制备
Figure C0381706801211
                              化合物27
步骤1：
按照实施例25、步骤1的相同方法制备该产物，不同之处在于使用4-吡啶基硼酸。
1H NMR(CD3OD)δ1.43，1.46(外消旋物，9H)，2.53-2.56(m，1H)，2.80-2.89(m，1H)，3.90-3.93(m，1H)，4.00-4.05(m，1H)，4.50-4.57(m，1H)，6.00，6.05(外消旋物，1H)，7.80(t，J＝7.3Hz，1H)，7.87(t，J＝7.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，8.32(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.84(d，J＝6.0Hz，2H)，8.84(d，J＝6.5Hz，2H)；LC-MS(保留时间：1.39min，方法B)，MS m/z 436(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例27、步骤1的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.06-1.09(m，2H)，1.17-1.27(m，2H)，1.42-1.46(m，10H)，1.88-1.90(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，2.33-2.39(m，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.95-2.99(m，1H)，3.88-3.90(m，1H)，4.01-4.08(m，1H)，4.43-4.45(m，1H)，5.15(d，J＝10.8Hz，1H)，5.32(d，J＝18.0Hz，1H)，5.77-5.80(m，1H)，6.10(b，1H)，7.79(t，J＝7.3Hz，1H)，7.88(t，J＝7.5Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.79(d，J＝7.0Hz，2H)，8.86(d，J＝6.5Hz，2H)；
LC-MS(保留时间：1.49min，方法B)，MS m/z 648(M++H)。
步骤3：
Figure C0381706801231
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用实施例27、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：0.96min，方法B)，MS m/z 548(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物27，不同之处在于使用实施例27、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.94-1.09(m，12H)，1.22-1.26(m，10H)，1.44-1.49(m，1H)，1.88-1.92(m，1H)，2.22-2.25(m，1H)，2.41-2.44(m，1H)，2.70-2.75(m，1H)，2.93-2.98(m，1H)，4.18-4.21(m，1H)，4.25(b，1H)，4.53-4.62(m，2H)，5.12(d，J＝10.0Hz，1H)，5.29(d，J＝20.0Hz，1H)，5.72-5.77(m，1H)，6.12(b，1H)，7.67(t，J＝7.3Hz，1H)，7.82(t，J＝7.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.55(d，J＝7.0Hz，2H)，8.76(d，J＝6.5Hz，2H)；
LC-MS(保留时间：1.49min，方法B)，MS m/z 761(M++H)。
实施例28：化合物28的制备
                        化合物28
步骤1：
按照实施例25、步骤1的相同方法制备该产物，不同之处在于使用4-N，N-二甲基氨基-苯基硼酸。
LC-MS(保留时间：1.64min，方法B)，MS m/z 478(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例28、步骤1的产物。
LC-MS(保留时间：1.70min，方法B)，MS m/z 690(M++H)。
步骤3：
Figure C0381706801252
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用实施例28、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：1.20min，方法B)，MS m/z 590(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物28，不同之处在于使用实施例28、步骤3的产物。
1H NMR(d6-DMSO)δ0.92-1.10(m，13H)，1.30(s，9H)，1.35-1.38(m，1H)，1.68-1.71(m，1H)，2.12-3.00(m，2H)，2.59-2.62(m，1H)，2.91-2.95(m，1H)，2.99(s，6H)，3.93-4.10(m，2H)，4.32-4.40(m，2H)，5.09(d，J＝11.5Hz，1H)，5.23(d，J＝19.0Hz，1H)，5.54-5.64(m，1H)，5.92(b，1H)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，7.42(t，J＝7.3Hz，1H)，7.70(t，J＝7.5Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.72min，方法B)，MS m/z 803(M++H)。
实施例29：化合物29的制备
Figure C0381706801261
                             化合物29
步骤1：
Figure C0381706801262
按照实施例25、步骤1的相同方法制备该产物，不同之处在于使用4-氰基-苯基硼酸。
LC-MS(保留时间：1.87min，方法B)，MS m/z 460(M++H)。
步骤2：
Figure C0381706801271
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例29、步骤1的产物。
LC-MS(保留时间：1.88min，方法B)，MS m/z 672(M++H)。
步骤3：
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用实施例29、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：1.41min，方法B)，MS m/z 572(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物29，为白色固体物，不同之处在于使用实施例29、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.92-1.09(m，12H)，1.25-1.26(m，10H)，1.42-1.46(m，1H)，1.86-1.89(m，1H)，2.20-2.22(m，1H)，2.33-2.34(m，1H)，2.68-2.71(m，1H)，2.93-2.95(m，1H)，4.13-4.28(m，2H)，4.49-4.60(m，2H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.28(d，J＝18.0Hz，1H)，5.71-5.80(m，1H)，6.09(b，1H)，7.56(t，J＝7.3Hz，1H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.83(d，J＝10.5Hz，2H)，7.93(d，J＝7.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.22(d，J＝7.5Hz，1H)，8.37(d，J＝10.5Hz，2H)；
LC-MS(保留时间：1.87min，方法B)，MS m/z 785(M++H)。
实施例30：化合物30的制备
Figure C0381706801281
                              化合物30
步骤1：
Figure C0381706801282
按照实施例25、步骤1的相同方法制备该产物，不同之处在于使用3-呋喃硼酸。
LC-MS(保留时间：1.85min，方法B)，MS m/z 425(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例30、步骤1的产物。
LC-MS(保留时间：1.88min，方法B)，MS m/z 637(M++H)。
步骤3：
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例30、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：1.38min，方法B)，MS m/z 537(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物30，为白色固体物，不同之处在于使用实施例30、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.95-1.09(m，12H)，1.23-1.30(m，10H)，1.43-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.21-2.23(m，1H)，2.30-2.34(m，1H)，2.64-2.70(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，4.11-4.29(m，2H)，4.41-4.44(m，1H)，4.54-4.56(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝17.5Hz，1H)，5.71-5.80(m，1H)，6.02(b，1H)，7.00(s，1H)，7.44(t，J＝7.2Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.57(s，1H)，7.66(t，J＝7.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14-8.17(m，2H)；
LC-MS(保留时间：1.93min，方法B)，MS m/z 750(M++H)。
实施例31：化合物31的制备
                           化合物31
方案1
Figure C0381706801302
步骤1：
按照实施例21、步骤2的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用3-溴-异喹啉(Atkins等，JOC，1973，400)。
1H NMR(CDCl3)δ7.60-7.62(m，2H)，7.71-7.73(m，2H)，8.12(s，1H)，8.99(s，1H)；
LC-MS(保留时间：0.78min，方法B)，MS m/z 224，226(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤2的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用3-溴-异喹啉2-氧化物。
1H NMR(CDCl3)δ7.66-7.71(m，1H)，7.74-7.76(m，2H)，7.83(s，1H)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.55min，方法B)，MS m/z 242，244(M++H)。
步骤3：
按照实施例11、步骤3的相同方法制备该产物，为泡沫状物，不同之处在于使用3-溴-1-氯-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ1.43，1.44(外消旋物，9H)，2.41-2.47(m，1H)，2.69-2.72(m，1H)，3.80-3.84(m，1H)，3.88-3.90(m，1H)，4.46-4.52(m，1H)，5.76(b，1H)，7.57-7.61(m，2H)，7.73-7.75(m，2H)，8.15(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.79min，方法B)，MS m/z 437，439(M++H)。
步骤4：
将2-三丁基锡烷基-吡嗪(44mg，0.12mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(12mg，0.01mmol)和实施例31、步骤3的产物(44mg，0.1mmol)在甲苯(1mL)中的混合物加热回流3h。真空除去挥发份后，剩余物经制备型HPLC纯化，得到35mg(80％)所需的产物，为黄色固体物。
LC-MS(保留时间：1.77min，方法B)，MS m/z 437(M++H)。
步骤5：
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例31、步骤4的产物。
LC-MS(保留时间：1.78min，方法B)，MS m/z 649(M++H)。
步骤6：
Figure C0381706801322
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用实施例31、步骤5的产物。
LC-MS(保留时间：1.26min，方法B)，MS m/z 549(M++H)。
步骤7：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物31，不同之处在于使用实施例31、步骤6的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.95-1.10(m，12H)，1.24-1.27(m，10H)，1.44-1.47(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.19-2.22(m，1H)，2.38-2.44(m，1H)，2.71-2.76(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，4.18-4.28(m，2H)，4.50-4.61(m，2H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝17.5Hz，1H)，5.71-5.80(m，1H)，6.12(b，1H)，7.60(t，J＝7.2Hz，1H)，7.77(t，J＝7.0Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.59(s，1H)，8.70(s，1H)，9.61(s，1H)；
LC-MS(保留时间：1.84min，方法B)，MS m/z 762(M++H)。
实施例32：化合物32的制备
Figure C0381706801331
                          化合物32
步骤1：
Figure C0381706801332
按照实施例21、步骤2的相同方法制备2-氧基-异喹啉-3-甲腈产物，为白色固体物，不同之处在于使用3-氰基-异喹啉。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.84(t，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝8.5Hz，1H)，8.03(d，J＝8.5Hz，1H)，8.85(s，1H)，9.17(s，1H)；
LC-MS(保留时间：0.48min，方法B)，MS m/z 171(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤2的相同方法制备1-氯-异喹啉-3-甲腈产物，为白色固体物，不同之处在于使用3-氰基-异喹啉2-氧化物。
1H NMR(CDCl3)δ7.87-7.91(m，2H)，7.92-7.94(m，1H)，8.09(s，1H)，8.42-8.44(m，1H)；
LC-MS(保留时间：1.22min，方法B)，MS m/z 189(M++H)。
步骤3：
Figure C0381706801342
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该产物，不同之处在于使用1-氯-异喹啉-3-甲腈。
1H NMR(CD3OD)δ1.05(s，9H)，1.17(s，9H)，2.34-2.40(m，1H)，2.71-2.78(m，1H)，4.09-4.11(m，1H)，4.21(b，1H)，4.48-4.52(m，1H)，4.68-4.72(m，1H)，5.89(b，1H)，7.74(t，J＝7.5Hz，1H)，7.86(t，J＝7.5Hz，1H)，7.94-7.97(m，2H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.66min，方法B)，MS m/z 497(M++H)。
步骤4：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物32，为白色固体物，不同之处在于使用实施例32、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.04-1.09(m，12H)，1.20-1.27(m，10H)，1.39-1.45(m，1H)，1.85-1.88(m，1H)，2.20-2.30(m，2H)，2.63-2.71(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，4.09-4.13(m，1H)，4.23(d，J＝9.3Hz，1H)，4.49-4.58(m，2H)，5.13(d，J＝10.5Hz，1H)，5.28(d，J＝18.0Hz，1H)，5.69-5.81(m，1H)，5.92(b，1H)，6.60(d，J＝10.0Hz，1H)，7.72(t，J＝7.5Hz，1H)，7.86(t，J＝7.5Hz，1H)，7.96-7.99(m，2H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.75min，方法B)，MS m/z 714(M++H)。
实施例33：化合物33的制备
Figure C0381706801351
                           化合物33
步骤1：
Figure C0381706801352
按照实施例21、步骤2的相同方法制备3-甲基-异喹啉2-氧化物产物，为白色固体物，不同之处在于使用3-甲基-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ2.64(s，3H)，7.64-7.72(m，2H)，7.88-7.95(m，2H)，9.05(s，1H)；
LC-MS(保留时间：0.61min，方法B)，MS m/z 160(M++H)。
步骤2：
Figure C0381706801361
按照实施例11、步骤2的相同方法制备1-氯-3-甲基-异喹啉产物，为白色固体物，不同之处在于使用3-甲基-异喹啉2-氧化物。
1H NMR(CDCl3)δ2.65(s，3H)，7.25(s，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.69(t，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，8.27(d，J＝8.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.47min，方法B)，MS m/z 178(M++H)。
步骤3：
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用1-氯-3-甲基-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ1.05(s，9H)，1.23(s，9H)，2.51(s，3H)，2.34-2.40(m，1H)，2.72-2.78(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.26(b，1H)，4.41(d，J＝10Hz，1H)，4.62-4.67(m，1H)，5.90(b，1H)，7.14(s，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.84min，方法B)，MS m/z 486(M++H)。
步骤4：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物33，为白色固体物，不同之处在于使用实施例33、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.99-1.09(m，12H)，1.23-1.25(m，10H)，1.41-1.45(m，1H)，1.86-1.90(m，1H)，2.21-2.31(m，2H)，2.52(s，3H)，2.58-2.61(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.28(b，1H)，4.40(d，J＝10.0Hz，1H)，4.50-4.55(m，1H)，5.12(d，J＝10.0Hz，1H)，5.30(d，J＝18.0Hz，1H)，5.71-5.81(m，1H)，5.93(b，1H)，7.13(s，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝7.5Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(d，J＝8.0Hz，1H)，9.12(b，1H)；
LC-MS(保留时间：1.85min，方法B)，MS m/z 698(M++H)。
实施例34：化合物34的制备
Figure C0381706801371
                          化合物34
步骤1：
按照实施例21、步骤2的相同方法制备3-环丙基-异喹啉2-氧化物产物，为白色固体物，不同之处在于使用3-环丙基-异喹啉(L.Flippin，J.Muchowski，J.O.C，1993，2631-2632)。
LC-MS(保留时间：0.95min，方法B)，MS m/z 186(M++H)。
步骤2：
Figure C0381706801381
按照实施例11、步骤2的相同方法制备1-氯-3-环丙基-异喹啉产物，为白色固体物，不同之处在于使用3-环丙基-异喹啉2-氧化物。
1H NMR(CD3OD)δ1.00-1.04(m，4H)，2.11-2.18(m，1H)，7.55(s，1H)，7.61(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.83(d，J＝13.5Hz，1H)，8.27(d，J＝14.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.70min，方法B)，MS m/z 204(M++H)。
步骤3：
Figure C0381706801382
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用1-氯-3-环丙基-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ0.93-1.05(m，13H)，1.29(s，9H)，2.06-2.10(m，1H)，2.39-2.44(m，1H)，2.70-2.76(m，1H)，4.05-4.12(m，1H)，4.27(b，1H)，4.35(d，J＝10.0Hz，1H)，4.62-4.67(m，1H)，5.78(b，1H)，7.18(s，1H)，7.38(t，J＝7.5Hz，1H)，7.61(t，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.96min，方法B)，MS m/z 512(M++H)。
步骤4：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物34，为白色固体物，不同之处在于使用实施例34、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.93-1.09(m，16H)，1.24-1.30(m，10H)，1.42-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.06-2.11(m，1H)，2.21-2.32(m，2H)，2.56-2.61(m，1H)，2.92-2.97(m，1H)，4.08-4.12(m，1H)，4.28(b，1H)，4.32(d，J＝10.0Hz，1H)，4.48-4.53(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.30(d，J＝17.5Hz，1H)，5.72-5.77(m，1H)，5.82(b，1H)，7.18(s，1H)，7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：2.00min，方法B)，MS m/z 724(M++H)。
实施例35：化合物35的制备
Figure C0381706801391
                         化合物35
方案1
Figure C0381706801392
步骤1：
将3-羟基-异喹啉(725mg，5.0mmol)、碳酸铯(4.89g，15.0mmol)、MeI(781mg，5.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物在环境温度下搅拌12h。混合物用EtOAc(200mL)稀释，过滤，依次用水(200mL，×2)、1M NaOH水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经制备型HPLC纯化，得到120mg(15％)所需的产物，为白色固体物。
1H NMR(CDCl3)δ4.03(s，3H)，6.99(s，1H)，7.36(t，J＝8.0Hz，1H)，7.56(t，J＝8.2Hz，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(J＝8.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：0.54min，方法B)，MS m/z 160(M++H)。
步骤2：
按照实施例21、步骤2的相同方法制备3-甲氧基-异喹啉2-氧化物产物，为白色固体物，不同之处在于使用3-甲氧基-异喹啉。
LC-MS(保留时间：0.83min。方法B)，MS m/z 176(M++H)。
步骤3：
Figure C0381706801402
按照实施例11、步骤2的相同方法制备1-氯-3-甲氧基-异喹啉产物，为白色固体物，不同之处在于使用3-甲氧基-异喹啉2-氧化物。
LC-MS(保留时间：1.62min，方法B)，MS m/z 194(M++H)。
步骤4：
Figure C0381706801403
按照实施例1、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用1-氯-3-甲氧基-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ1.05(s，9H)，1.23(s，9H)，2.35-2.43(m，1H)，2.72-2.79(m，1H)，3.96(s，3H)，4.01-4.11(m，1H)，4.26(b，1H)，4.48(d，J＝10.0Hz，1H)，4.62-4.67(m，1H)，5.83(b，1H)，6.61(s，1H)，7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(t，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(d，J＝8.4Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.82min，方法B)，MS m/z 502(M++H)。
步骤5：
按照实施例1、步骤9的相同方法制备化合物35，为白色固体物，不同之处在于使用实施例35、步骤4的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.04-1.08(m，12H)，1.24-1.27(m，10H)，1.43-1.45(m，1H)，1.86-1.89(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，2.30-2.34(m，1H)，2.62-2.66(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.99(s，3H)，4.09-4.12(m，1H)，4.27-4.28(m，1H)，4.46(d，J＝10.0Hz，1H)，4.51-4.58(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.30(d，J＝18.0Hz，1H)，5.72-5.76(m，1H)，5.88(b，1H)，6.62(s，1H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.85min，方法B)，MS m/z 714(M++H)。
实施例36：化合物36的制备
化合物36
方案1
步骤1：
将4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸(5.00g，30.1mmol)和亚硫酰氯(20.0g，0.17mol)的混合物加热回流30min。真空除去挥发份。抽真空过夜后，所得的粘稠油状酰氯未经进一步纯化直接用于下一步反应。
在0℃下，向4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯的二氯甲烷(60mL)溶液中滴加入二乙胺。将所形成的混合物在搅拌下升温至环境温度反应2h。真空除去挥发份。将剩余物在EtOAc(100mL)中研磨并过滤。将滤液用1M HCl、1M NaOH和盐水洗涤，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到6.51g(98％)所需的产物，为粘稠油状物。
LC-MS(保留时间：1.20min，方法B)，MS m/z 222(M++H)。
步骤2：
在-78℃下，向N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(221mg，1.0mmol)的THF(2mL)溶液内滴加入n-BuLi(0.84ml 2.5M的己烷溶液，2.10mmol)。所形成的橙色溶液再于该温度下保温30min，随后滴加入苄腈(103mg，1.0mmol)。将最终的溶液在搅拌下升温至环境温度过夜。用冰冻的5％柠檬酸猝灭。过滤，用水洗涤并干燥。在2∶1己烷-EtOAc(5mL)中研磨，得到205mg(82％)所需的产物，为白色固体物。
1H NMR(d6-DMSO)δ3.89(s，3H)，6.84(s，1H)，7.05-7.07(m，1H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.78(d，J＝7.0Hz，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.20min，方法B)，MS m/z 252(M++H)。
步骤3：
按照实施例11、步骤2的相同方法制备1-氯-6-甲氧基-3-苯基-异喹啉产物，为白色固体物，不同之处在于使用6-甲氧基-3-苯基-2H-异喹啉-1-酮。
1H NMR(CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.89(s，1H)，8.08(d，J＝7.0Hz，2H)，8.21(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.90min，方法B)，MS m/z 270，271(M++H)。
步骤4：
向实施例21、步骤1的产物(320mg，0.57mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入叔丁醇钾(321mg，2.87mmol)。将所形成的溶液在环境温度下搅拌30min，随后加入1-氯-6-甲氧基-3-苯基-异喹啉(实施例36，步骤3)(155mg，0.57mmol)。将最终的溶液搅拌12h。用冰冻的水猝灭，用1M HCl酸化至pH为4，用EtOAc萃取(20mL，×2)。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。剩余物经制备型HPLC纯化(40％B至100％B，15min梯度)，得到289mg(64％)化合物36，为白色固体物。
1H NMR(CD3OD)δ0.95-1.05(m，12H)，1.24-1.32(m，10H)，1.44-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，2.30-2.36(m.1H)，2.65-2.71(m，1H)，2.93-2.97(m，1H)，3.94(s，3H)，4.12-4.28(m，2H)，4.38-4.52(m，2H)，5.12(d，J＝10.0Hz，1H)，5.28(d，J＝17.0Hz，1H)，5.69-5.74(m，1H)，6.05(b，1H)，7.06-7.07(m，1H)，7.26(s，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.77(s，1H)，8.07(d，J＝9.0Hz，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，2H)；
LC-MS(保留时间：2.02min，方法B)，MS m/z 790(M++H)。
实施例37：化合物37的制备
                          化合物37
方案1
步骤1：
在-78℃下，向N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(633mg，2.9mmol)的THF(15mL)溶液中滴加入n-BuLi(2.3ml，2.5M己烷溶液，5.74mmol)。所形成的红色溶液再于该温度下保温30min，随后在-78℃下，经插管转移到噻唑-2-甲酸乙酯(A.Medici等，Tetrahedron Lett.1983，2901页)(450mg，2.9mmol)的THF(5mL)溶液中。最终的深绿色溶液在搅拌下保持在该温度下反应2h。用饱和氯化铵水溶液猝灭并用EtOAc(50mL)萃取。有机层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，干燥，经快速柱层析纯化，用2∶1 EtOAc∶己烷洗脱，得到405mg(45％)所需的产物，为灰白色粘稠油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.08(t，J＝7.0Hz，6H)，3.22(b，2H)，3.44(b，2H)，3.79(s，3H)，4.59(s，2H)，6.79-6.81(m，1H)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝3.0Hz，1H)，8.00(d，J＝3.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.30min，方法B)，MS m/z 333(M++H)。
步骤2：
将N，N-二乙基-4-甲氧基-2-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基)-苯甲酰胺(405mg，1.22mmol)和乙酸铵(3.0g，38.9mmol)的混合物在140℃的密封管中加热1h。将熔融的溶液倒入冰冻的水中，过滤，用水充分洗涤滤饼。经干燥的褐色固体物(240mg，76％)未经进一步纯化直接用于下一反应中。
LC-MS(保留时间：1.24min，方法B)，MS m/z 259(M++H)。
步骤3：
按照实施例11、步骤2的相同方法制备1-氯-6-甲氧基-3-噻唑-2-基-异喹啉产物，为白色固体物，不同之处在于使用6-甲氧基-3-噻唑-2-基-2H-异喹啉-1-酮。
1H NMR(CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.16(d，J＝4.0Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.46(d，J＝5.0Hz，1H)，7.93(d，J＝5.5Hz，1H)，8.22(d，J＝15.5Hz，1H)，8.39(s，1H)；
LC-MS(保留时间：1.66min，方法B)，MS m/z 277(M++H)。
步骤4：
按照实施例36、步骤4的相同方法制备化合物37，不同之处在于使用1-氯-6-甲氧基-3-噻唑-2-基-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ0.97-1.09(m，12H)，1.24-1.29(m，10H)，1.44-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.96(s，3H)，4.12-4.27(m，2H)，4.38-4.52(m，2H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝17.5Hz，1H)，5.69-5.74(m，1H)，5.99(b，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.66(d，J＝3.5Hz，1H)，7.93(d，J＝3.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，9.14(b，1H)；
LC-MS(保留时间：1.89min，方法B)，MS m/z 797(M++H)。
实施例38：化合物38的制备
Figure C0381706801461
                            化合物38
方案1
Figure C0381706801462
步骤1：
将3-羟基-异_唑-5-甲酸甲酯(5.72g，0.04mol)、甲基碘(6.82g，0.044mol)和碳酸铯(39.1g，0.12mol)在DMF(200mL)中的混合物在环境温度下搅拌过夜。用EtOAc(1L)稀释，过滤。将滤液依次用水(IL，×2)、1M NaOH和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到4.80g(76％)所需的产物，为白色固体物。所得的产物未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(CDCl3)δ3.92(s，3H)，4.00(s，3H)，6.51(s，1H)；
LC-MS(保留时间：0.69min，方法B)，MS m/z 158(M++H)。
步骤2：
Figure C0381706801471
按照实施例37、步骤1的相同方法制备N，N-二乙基-4-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-异_唑-5-基)-2-氧代-乙基]-苯甲酰胺产物，不同之处在于使用3-甲氧基-异_唑-5-甲酸甲酯。
LC-MS(保留时间：1.28min，方法B)，MS m/z 347(M++H)。
步骤3：
Figure C0381706801472
按照实施例37、步骤2的相同方法制备6-甲氧基-3-(3-甲氧基-异_唑-5-基)-2H-异喹啉-1-酮产物，不同之处在于使用N，N-二乙基-4-甲氧基-2-[2-(3-甲氧基-异_唑-5-基)-2-氧代-乙基]-苯甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，3.97(s，3H)，7.01(s，1H)，7.14-7.16(m，2H)，7.43(s，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.31min，方法B)，MS m/z 273(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤2的相同方法制备1-氯-6-甲氧基-3-(3-甲氧基-异_唑-5-基)-异喹啉产物，为白色固体物，不同之处在于使用6-甲氧基-3-(3-甲氧基-异_唑-5-基)-2H-异喹啉-1-酮。
1H NMR(CDCl3)δ3.97(s，3H)，4.04(s，3H)，6.60(s，1H)，7.17(d，J＝2.5Hz，1H)，7.31-7.33(m，1H)，8.02(s，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.73min，方法B)，MS m/z 291，293(M++H)。
步骤5：
按照实施例36、步骤4的相同方法制备化合物38，不同之处在于使用1-氯-6-甲氧基-3-(3-甲氧基-异_唑-5-基)-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ0.99-1.09(m，12H)，1.23-1.28(m，10H)，1.44-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.95(s，3H)，4.02(s，3H)，4.13-4.14(m，1H)，4.24-4.26(m，1H)，4.41-4.42(m，1H)，4.52-4.55(m，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝17.0Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，5.96(b，1H)，6.60(s，1H)，7.15-7.17(m，1H)，7.32(s，1H)，7.80(s，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.95min，方法B)，MS m/z 811(M++H)。
实施例39：化合物39的制备
                       化合物39
步骤1：
Figure C0381706801492
按照实施例37、步骤1的相同方法制备N，N-二乙基-4-甲氧基-2-[2-(5-甲氧基-_唑-2-基)-2-氧代-乙基]-苯甲酰胺产物，不同之处在于使用5-甲氧基-_唑-2-甲酸乙酯。
LC-MS(保留时间：1.24min，方法B)，MS m/z 347(M++H)。
步骤2：
Figure C0381706801493
按照实施例37、步骤2的相同方法制备6-甲氧基-3-(5-甲氧基-_唑-2-基)-2H-异喹啉-1-酮产物，不同之处在于使用N，N-二乙基-4-甲氧基-2-[2-(5-甲氧基-_唑-2-基)-2-氧代-乙基]-苯甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.94(s，3H)，4.01(s，3H)，6.34(s，1H)，6.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.25(s，1H)，8.32(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.22min，方法B)，MS m/z 274(M++H)。
步骤3：
Figure C0381706801501
按照实施例11、步骤2的相同方法制备1-氯-6-甲氧基-3-(5-甲氧基-_唑-2-基)-异喹啉产物，为白色固体物，不同之处在于使用6-甲氧基-3-(5-甲氧基-_唑-2-基)-2H-异喹啉-1-酮。
1H NMR(CDCl3)δ3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，6.34(s，1H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.28-7.31(m，1H)，8.13(s，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.58min，方法B)，MS m/z 291，293(M++H)。
步骤4：
按照实施例36、步骤4的相同方法制备化合物39，不同之处在于使用1-氯-6-甲氧基-3-(3-甲氧基-异_唑-5-基)-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ0.99-1.09(m，12H)，1.23-1.28(m，10H)，1.44-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.20-2.26(m，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.65-2.71(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.95(s，3H)，4.02(s，3H)，4.13-4.14(m，1H)，4.25(b，1H)，4.41-4.42(m，1H)，4.52-4.55(m，1H)，5.12(d，J＝10.0Hz，1H)，5.29(d，J＝17.0Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，6.07(b，1H)，6.45(s，1H)，7.15-7.16(m，1H)，7.29(s，1H)，7.85(s，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，9.11(b，1H)；
LC-MS(保留时间：1.75min，方法B)，MS m/z 811(M++H)。
实施例40：化合物40的制备
Figure C0381706801511
                          化合物40
方案1
Figure C0381706801512
步骤1：
按照实施例21、步骤2的相同方法制备1-氯-6-甲氧基-异喹啉2-氧化物产物，不同之处在于使用1-氯-6-甲氧基-异喹啉(实施例11、步骤2的产物)。
1H NMR(CDCl3)δ4.00(s，3H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，7.41-7.43(m，1H)，7.62(d，J＝7.0Hz，1H)，8.15(d，J＝9.5Hz，1H)，8.36(d，J＝7.0Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：0.85min，方法B)，MS m/z 210(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤2的相同方法制备1，3-二氯-6-甲氧基-异喹啉产物，不同之处在于使用1-氯-6-甲氧基-异喹啉2-氧化物。
1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，6.98(s，1H)，7.25-7.26(m，1H)，7.529s，1H)，8.16(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.54min，方法B)，MS m/z 228，230(M++H)。
步骤3：
按照实施例24、步骤1的相同方法制备该产物，为泡沫状物，不同之处在于使用1，3-二氯-6-甲氧基-异喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ1.43，1.44(外消旋物，9H)，2.39-2.44(m，1H)，2.68-2.72(m，1H)，3.80-3.90(m，2H)，3.91(s，3H)，4.79-4.82(m，1H)，5.71(b，1H)，7.10-7.14(m，2H)，7.26(s，1H)，7.99-8.01(m，1H)；
LC-MS(保留时间：1.79min，方法B)，MS m/z 422(M++H)。
步骤4：
Figure C0381706801521
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例40、步骤3的产物。
LC-MS(保留时间：1.83min，方法B)，MS m/z 635(M++H)。
步骤5：
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用实施例40、步骤4的产物。
LC-MS(保留时间：1.36min，方法B)，MS m/z 535(M++H)。
步骤6：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物40，为白色固体物，不同之处在于使用实施例40、步骤5的产物。
1H NMR(CD3OD)δ1.07-1.11(m，12H)，1.26-1.30(m，10H)，1.46-1.48(m，1H)，1.87-1.91(m，1H)，2.21-2.34(m，2H)，2.62-2.66(m，1H)，2.94-2.99(m，1H)，3.95(s，3H)，4.06-4.11(m，1H)，4.26-4.28(m，1H)，4.46-4.56(m，2H)，5.15(d，J＝10.0Hz，1H)，5.29(d，J＝17.0Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，5.89(b，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，7.08-7.09(m，1H)，7.18(s，1H)，7.34(s，1H)，8.08(d，J＝9.5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.99min，方法B)，MS m/z 748(M++H)。
实施例41：化合物41的制备
                        化合物41
步骤1：
Figure C0381706801541
按照实施例30、步骤1的相同方法制备该产物，不同之处在于使用实施例40、步骤3的产物。
LC-MS(保留时间：1.85min，方法B)，MS m/z 455(M++H)。
步骤2：
按照实施例11、步骤4的相同方法制备该产物，为泡沫状物，不同之处在于使用实施例41、步骤1的产物。
LC-MS(保留时间：1.88min，方法B)，MS m/z 667(M++H)。
步骤3：
Figure C0381706801551
按照实施例11、步骤5的相同方法制备该产物，为白色固体物，不同之处在于使用实施例41、步骤2的产物。
LC-MS(保留时间：1.38min，方法B)，MS m/z 567(M++H)。
步骤4：
按照实施例11、步骤6的相同方法制备化合物41，为白色固体物，不同之处在于使用实施例41、步骤3的产物。
1H NMR(CD3OD)δ0.99-1.04(m，12H)，1.22-1.31(m，10H)，1.43-1.45(m，1H)，1.87-1.89(m，1H)，2.22-2.24(m，1H)，2.30-2.34(m，1H)，2.65-2.68(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.92(s，3H)，4.11-4.14(m，1H)，4.28-4.30(m，1H)，4.38-4.42(m，1H)，4.53-4.55(m，1H)，5.12(d，J＝10.0Hz，1H)，5.29(d，J＝18.0Hz，1H)，5.72-5.77(m，1H)，5.99(b，1H)，6.61(d，J＝5.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.99-7.02(m，1H)，7.17(s，1H)，7.44(s，1H)，7.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.03(d，J＝10.0Hz，1H)，8.14(s，1H)；
LC-MS(保留时间：1.92min，方法B)，MS m/z 780(M++H)。
实施例42：化合物42的制备
按照制备实施例11的化合物11的方法制备题述产物，不同之处在于使用6-乙氧基肉桂酸代替6-甲氧基肉桂酸作为用于P2组件的原料。
                           化合物42
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 0.98-1.09(m，15H)，1.24-1.31(m，10H)，1.42-1.46(m，1H)，1.85-1.90(m，1H)，2.19-2.32(m，2H)，2.57-2.63(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，4.03-4.09(m，1H)，4.17(q，J＝7.0Hz，2H)，4.42(d，J＝11.3Hz，1H)，4.49-4.54(m，1H)，5.12(d，J＝17.4Hz，1H)，5.72-5.78(m，1H)，5.83(s，1H)，7.07-7.10(M，1H)，7.15(s，1H)，7.22(d，J＝5.8Hz，1H)，7.87(d，J＝5.8Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)；MS：(M+H)+728.
部分C：
实施例45：化合物45的制备
P1为(1R，2S)和(1S，2R)1∶1的混合物
                        化合物45
方案1
步骤1：
向装于中压烧瓶(Chemglass)中的2-溴-5-甲氧基苯甲酸(1.68g，7.27mmol)的DMF(50mL)溶液内加入苄脒(1.25g，8.00mmol)、碳酸钾(6.0g，43.6mmol)和铜粉(336mg，1.45mmol)。将反应混合物在180℃下加热1h。真空抽滤除去铜和过量的碳酸钾，并用甲醇洗涤。浓缩滤液并将所得的粗产物经快速柱层析纯化(SiO2，5％甲醇/DCM)，得到浅绿色固体物(1.55g，收率84％)：
                                                              1H NMR(DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.46(br s，5H)，7.57(s，1H)，8.38(br s，1H)；MS m/z(MH+)253.
步骤2：
向0℃的Boc-顺-羟基脯氨酸-OMe(2.0g，8.15mmol)和实施例45、步骤1的产物(2.26g，8.97mmol)在THF(82mL)中的浆状物内加入三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(1.98g，8.97mmol)。在室温下搅拌17h后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释并用H2O(50mL)洗涤。分离出水层并用EtOAc(2×50mL)反萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到粘稠油状物。将所述油状物再次溶于尽可能少量的乙酸乙酯中，加入己烷以沉淀出大部分的Ph3PO副产物。抽滤除去Ph3PO并浓缩滤液。将所得的粘稠的油状物经快速柱层析纯化(SiO2，4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到白色固体产物(1.76g，收率45％)：
                                                         1H NMR(60/40外消旋物，CDCl3)δ1.47(s，9H)，2.49-2.55(m，1H)，2.73-2.83(m，1H)，3.80(s，1.8H)，3.81(s，1.2H)，3.96(s，3H)，4.03-4.09(m，1H)，4.54(t，J＝8.0Hz，0.6H)，4.66(t，J＝7.8Hz)，4.96-5.06(m，1H)，5.97(br s，0.6H)，6.04(br s，0.4H)，7.33(dd，J＝6.1，2.7Hz，1H)，7.46-7.51(m，4H)，7.91(d，J＝9.2Hz，1H)，8.49(t，J＝8.5Hz，2H)；13C NMR(外消旋物，CDCl3)δ21.7，22.0，28.3，28.4，35.8，36.8，52.3，52.4，52.6，55.8，55.9，57.9，58.3，74.5，74.9，80.6，101.2，101.3，115.7，125.8，126.0，128.1，128.5，129.7，130.2，137.9，147.8，153.8，157.7，158.0，158.0，164.8，173.1，173.3；MS m/z(MH+)480.
方案2
Figure C0381706801591
步骤3：
将实施例45、步骤2的产物(760.0mg，1.59mmol)溶于50％TFA的DCM溶液中并在室温下搅拌2h。浓缩溶剂，将所得的棕色粘稠油状物真空干燥过夜。产物直接用于下一步反应。
步骤4：
向实施例45、步骤3的棕色粘稠油状产物(963mg，1.59mmol)和DIPEA(1.23g，9.54mmol)的DCM(11mL)溶液中加入N-BOC L-tBuGly(440mg，1.90mmol)、HBTU(902mg，2.38mmol)和HOBt(364mg，2.38mmol)。在室温下搅拌14h后，浓缩溶剂和过量的DIPEA，将所得的棕色粘稠油状物经快速柱层析纯化(SiO2，4∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到白色固体物(0.922mg，两步收率98％)：
                                                                 1HNMR(CDCl3/MeOD)δ0.94(s，9H)，1.15(s，9H)，2.38-2.42(m，1H)，2.60-2.73(m，1H)，3.61(s，3H)，3.83(s，3H)，4.08-4.17(m，2H)，4.25(d，J＝11.5Hz，1H)，4.69(t，J＝8.0Hz，1H)，5.99(br s，1H)，7.13(s，1H)，7.38(s，5H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)；13C NMR(CDCl3/MeOD)δ29.6，31.4，31.6，33.04，38.2，39.0，55.8，56.9，59.2，61.5，62.1，78.3，83.1，105.0，119.0，129.4，131.5，131.9，132.6，133.8，141.2，151.0，161.4，161.6，168.2，175.2，175.7；MS m/z(MH+)593.
步骤5：
向实施例45、步骤4的产物(409mg，0.69mmol)的THF(10mL)溶液中加入1N NaOH(2mL)。在室温下搅拌19h后，用浓盐酸将反应物酸化至约pH约为5，用DCM萃取(3×50mL)。合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色固体产物(370mg，收率92％)，真空干燥后，该产物直接用于下一步反应中：
                            1H NMR(CDCl3)δ1.05(s，9H)，1.25(s，9H)，2.76-2.83(m，2H)，3.94(s，3H)，4.23-4.27(m，2H)，4.41(d，J＝11.6Hz，1H)，4.92(t，J＝7.6Hz，1H)，5.20(d，J＝8.9Hz，1H)，6.08(br s，1H)，7.31(s，1H)，7.46-7.50(m，5H)，7.93(d，J＝9.15Hz，1H)，8.51(d，J＝7.3Hz，2H)；MS m/z(MH+)579.
方案3
Figure C0381706801611
步骤6：
向N-Boc-乙烯基环丙烷甲酸(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)(1.01g，4.46mmol)在THF(20mL)和DMSO(2mL)中的溶液内加入CDI(1.08g，6.69mmol)和DMAP(817mg，6.69mmol)。在70℃下搅拌1h后，将反应混合物冷却至室温并用异丙基磺酰胺(1.1g，8.92mmol)和DBU(1.36g，8.92mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌16h，浓缩并经快速柱层析纯化(SiO2，5％甲醇/DCM)，得到棕色粘稠油状物(1.4g，98％收率)：
1H NMR(甲醇-d4)δ1.25(m，1H)，1.33(d，J＝6.7Hz，3H)，1.36(d，J＝6.7Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.84(dd，J＝7.6，5.2Hz，1H)，2.16(d，J＝7.6Hz，1H)，3.58(br s，1H)，5.08(d，J＝11.6Hz，1H)，5.27(d，J＝15.6Hz，1H)，5.58-5.66(m，1H)；MS m/z(MH+)332.
步骤7：
将实施例45、步骤6的产物(113mg，0.34mmol)用50％三氟乙酸的DCM(10mL)溶液处理，并在室温下搅拌1.4h。真空除去溶剂和过量的三氟乙酸。将所得的棕色粘稠油状物真空干燥(1.3g，收率99％)，未经进一步纯化直接使用：
1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(d，J＝6.7Hz，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，3H)，1.54(dd，J＝9.6，6.6Hz，1H)，1.99(t，J＝6.9Hz，1H)，2.24(d，J＝8.5Hz，1H)，3.58-3.63(m，1H)，5.18(d，J＝10.4Hz，1H)，5.33(d，J＝17.1Hz，1H)，5.61-5.69(m，1H)，8.83(br s，3H)；13C NMR(DMSO-d6)δ15.2，15.9，16.5，29.9，41.6，52.1，116.0，118.9，132.0，158.2，167.3；MS m/z(MH+)233.
步骤8：
向实施例45、步骤5的产物(117mg，0.338mmol)和DIPEA(174mg，1.35mmol)在DCM(5mL)中的混合物内加入HBTU(128mg，0.338mmol)、HOBt(52mg，0.338mmol)和实施例45步骤7的产物(130mg，0.225mmol)。在室温下搅拌16h后，将该混合物浓缩并将所得的棕色粘稠油状物经快速柱层析纯化(SiO2，1∶3己烷∶乙酸乙酯，接着用95∶5 DCM∶甲醇)，得到类白色固体产物(150mg，收率84％)。终产物化合物45为各种异构体的混合物；不同之处在于分子的P1乙烯基环丙基部分(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)：
1H NMR(甲醇-d4)δ0.92(br s，2H)，1.03(s，9H)，1.17(s，9H)，1.27-1.38(m，9H)，1.42-1.46(m，1H)，1.83(dd，J＝8.1，5.3Hz，0.4H)，1.90(dd，J＝7.9，5.5Hz，0.6H)，2.24-2.31(m，1H)，2.37-2.45(m，1H)，2.67-2.75(m，1H)，3.73-3.79(m，1H)，3.90(s，3H)，4.21(dd，J＝9.3，6.0Hz，2H)，4.48(d，J＝11.3Hz，1H)，4.61(q，J＝8.9Hz，1H)，5.14(t，J＝9.0Hz，1H)，5.33(t，J＝17.9Hz，1H)，5.70-5.76(m，1H)，6.06(d，J＝11.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.34(d，J＝2.8Hz，1H)，7.49(br s，5H)，7.87(d，J＝8.9Hz，1H)，8.46(d，J＝4.3Hz，2H)；13C NMR(甲醇-d4)δ15.7，16.1，16.5，16.8，23.9，27.1，28.6，35.8，36.0，36.2，36.3，36.4，42.6，42.8，54.7，54.8，55.5，56.4，61.1，61.2，80.5，102.9，117.0，118.8，118.9，126.8，129.4，129.6，130.2，131.5，134.4，139.2，148.8，158.0，159.3，159.8，166.3，171.1，175.1，184.3；MS m/z(MH+)793.
实施例46：化合物46的制备
P1为(1R，2S)和(1S，2R)的1∶1混合物
                       化合物46
按照实施例45的步骤1至5和步骤8的方法制备化合物46，不同之处在于进行如下修改：
步骤1：
修改：使用2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸和环丙基胍盐酸盐作为原料。
产物：
数据：
1H NMR(DMSO-d6)δ0.97-1.01(m，2H)，1.03-1.06(m，2H)，1.90-1.94(m，1H)，3.84(s，3H)，3.87(s，3H)，6.93(s，1H)，7.37(s，3H)，12.28(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ9.03，13.17，55.47，55.73，104.81，107.27，113.26，145.16，147.48，154.44，157.21，160.89；MS m/z(MH+)247.
步骤2：
修改：使用实施例46、步骤1的产物作为原料代替实施例45、步骤1的产物。
产物：
Figure C0381706801641
数据：
1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.04(m，2H)，1.07-1.11(m，2H)，1.43(s，5.4H)，1.46(s，3.6H)，2.17-2.21(m，1H)，2.37-2.43(m，1H)，2.62-2.69(m，1H)，3.75(s，1.8H)，3.78(s，1.2H)，3.92(d，J＝2.8Hz，1H)，4.00(s，3.6H)，4.01(s，2.4H)，4.48(t，J＝8.0Hz，0.6H)，4.59(t，J＝7.6Hz，0.4H)，5.7(br s，0.6H)，5.74(br s，0.4H)，7.18(s，1H)，7.20(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ9.6，9.7，18.1，28.3，28.4，35.8，36.7，52.2，52.4，56.3，57.8，58.2，74.0，74.5，80.5，80.6，101.0，101.1，106.3，108.6，148.8，149.1，153.8，155.4，164.4，165.9，172.9，173.2；LC-MS m/z(MH+)474.
步骤3和4：
使用实施例46、步骤2的产物作为原料代替实施例45、步骤2的产物。
产物：
数据：
1H NMR(甲醇-d4)δ1.04(s，9H)，1.08-1.21(m，4H)，1.14(s，9H)，2.17-2.21(m，1H)，2.39-2.41(m，1H)，2.74-2.77(m，1H)，3.77(s，3H)，3.92(s，3H)，3.98(m，3H)，4.09(dd，J＝11.4，3.8Hz，1H)，4.17(d，J＝8.9Hz，1H)，4.42(d，J＝11.3Hz，1H)，4.76(t，J＝8.2Hz，1H)，5.81(br s，1H)，6.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.14(d，J＝6.1Hz，1H)，7.27(d，J＝5.8Hz，1H)；13C NMR(甲醇-d4)δ10.0，10.3，18.6，26.9，28.5，28.8，35.8，36.1，38.9，52.8，54.9，56.7，59.6，60.5，76.6，80.4，102.7，106.2，109.9，149.8，150.7，157.6，166.0，167.3，173.5，173.6；MS m/z(MH+)587.
步骤5：
使用实施例46、步骤4的产物作为原料代替实施例45、步骤4的产物。
产物：
Figure C0381706801652
数据：
1H NMR(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.13(s，9H)，1.20-1.23(m，4H)，2.15-2.19(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，2.70-2.76(m，1H)，3.90(s，3H)，3.96(s，3H)，4.08(dd，J＝11.4，3.8Hz，1H)，4.17(d，J＝5.8Hz，1H)，4.37(d，J＝11.3Hz，1H)，4.71(t，J＝8.1Hz，1H)，5.77(br s，1H)，7.09(s，1H)，7.20(s，1H)；13C NMR(甲醇-d4)δ10.2，10.5，18.6，26.9，28.5，28.8，36.0，36.3，54.9，56.8，59.7，60.4，76.8，80.4，102.6，105.9，109.9，126.9，127.9，149.3，150.8，157.65，157.8，166.1，167.3，173.3，175.1；MS m/z(MH+)573.
步骤8：
使用实施例46、步骤5的产物作为原料代替实施例45、步骤5的产物。终产物化合物46为各种异构体的混合物；不同之处在于分子的P1乙烯基环丙基部分(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)。
产物：
Figure C0381706801661
P1为(1R，2S)和(1S，2R)的1∶1混合物
                              化合物46
数据：
1H NMR(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.05-1.09(m，4H)，1.16(s，4.5H)，1.17(s，4.5H)，1.19-1.22(m，1H)，1.31(d，J＝6.7Hz，2H)，1.33-1.38(m，7H)，1.18-1.89(m，1H)，2.15-2.20(m，2H)，2.35-2.44(m，1H)，3.23(q，J＝7.4Hz，1H)，3.70-3.75(m，1H)，3.91(s，3H)，3.98(s，3H)，4.08-4.13(m，2H)，4.16(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，4.38(t，J＝13.1Hz，1H)，4.58-4.62(m，1H)，4.06(m，1H)，5.29(t，J＝15.2Hz，1H)，5.83(br s，1H)，7.15(s，1H)，7.27(d，J＝4.3Hz，1H)；MS m/z(MH+)787.
实施例47：化合物47的制备
                        化合物47
按照制备实施例45的化合物45的类似步骤制备化合物47，代替原料邻-溴苯甲酸的是N-(1R-氨基-2S-乙烯基-环丙烷羰基)环丙烷磺酰胺盐酸盐。化合物47：MH+＝761。
实施例48：化合物48的制备
Figure C0381706801672
                        化合物48
按照实施例45的步骤1至5和步骤8的方法制备化合物48，不同之处在于进行如下修改：
步骤1：
修改：使用盐酸乙脒和2-溴-5-甲氧基苯甲酸作为原料。
产物：
Figure C0381706801681
数据：
1H NMR(DMSO)δ2.31(s，3H)，3.85(s，3H)，7.36(d，J＝6.2Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，12.15(s，1H)；13C NMR(DMSO)δ21.11，55.41，105.57，121.22，123.59，128.12，143.34，151.68，157.00，161.45；LC-MS m/e(MH+)191.
步骤2：
修改：使用实施例48、步骤1的产物作为原料代替实施例45、步骤1的产物。
产物：
数据：
         1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，5.4H)，1.45(s，3.6H)，2.38-2.45(m，1H)，2.62-2.71(m，1H)，2.66(s，1.8H)，2.68(s，1.2H)，3.77(1.8H)，3.79(s，1.2H)，3.92(s，3H)，3.93-3.98(m，2H)，4.49(t，J＝8.0Hz，0.6H)，4.61(t，J＝7.8Hz，0.4H)，5.82(t，J＝2.1Hz，0.6H)，5.89(t，J＝2.3Hz，0.4H)，7.26(dd，J＝4.7，3.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝6.3，2.8Hz，1H)，7.75(d，J＝9.15Hz，1H)；13C NMR(CDCl3)δ26.1，28.3，28.4，35.8，36.7，52.2，52.2，52.4，52.5，55.755.8，57.9，58.2，74.1，74.7，80.6，101.0，101.2，114.9，125.6，125.9，128.6，147.3，153.8，154.5，157.6，157.6，161.2，164.6，173.0，173.3；LC-MS m/e(MH+)418.
步骤3和4：
修改：使用实施例48、步骤2的产物作为原料代替实施例45、步骤2的产物。
产物：
数据：1H NMR(MeOD)δ1.03(s，9H)，1.07(s，9H)，2.38-2.42(m，1H)，2.68(s，3H)，2.80(q，J＝7.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.89(s，3H)，4.07(dd，J＝11.9，3.4Hz，1H)，4.13(br s，1H)，4.55(d，J＝12.2Hz，1H)，4.78(t，J＝8.7Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.37(d，J＝2.75Hz，1H)，7.48-7.51(m，2H)，7.70(d，J＝5.7Hz，1H)；13C NMR(MeOD)δ25.6，26.9，28.4，28.8，35.9，52.8，55.0，56.4，59.7，60.6，77.2，80.4，102.9，111.6，116.5，127.0，128.4，147.5，162.7，166.4，173.6；LC-MS m/e(MH+)531。
步骤5：
修改：使用实施例48、步骤4的产物作为原料代替实施例45、步骤4的产物。
产物：
Figure C0381706801701
数据：
      1H NMR(MeOD)δ1.03(s，9H)，1.08(s，9H)，2.41-2.46(m，1H)，2.68(s，3H)，2.81(q，J＝8.1Hz，1H)，3.89(s，3H)，4.07(dd，J＝11.8，3.2Hz，1H)，4.18(d，J＝5.5Hz，1H)，4.52(d，J＝11.9Hz，1H)，4.74(t，J＝8.7Hz，1H)，5.93(br s，1H)，7.37(d，J＝2.81Hz，1H)，7.49(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，7.71(d，J＝9.2Hz，1H)；13C NMR(MeOD)δ25.7，26.9，28.5，36.1，55.0，56.4，59.7，60.5，77.1，80.4，103.0，116.5，127.0，128.5，147.7，157.8，159.6，162.7，166.4，173.5，174.9；LC-MS m/e(MH+)517.
实施例48：化合物48的制备
                                  化合物48
步骤8：
向实施例48、步骤5的产物(45.8mg，0.089mmol)、N-(1R-氨基-2S-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺盐酸盐(21.0mg，0.089mmol)和DIEA(34.5mg，0.267mmol)的DCM(1mL)溶液中加入HATU(44.0mg，0.116mmol)。室温下搅拌过夜后，将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用2×2mL DCM萃取。有机层用5％柠檬酸水溶液(1mL)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并经反相制备型HPLC纯化。该纯化步骤脱去了分子的P3叔-亮氨酸部分的N-BOC保护基：
                                         1H NMR(MeOD)δ1.07-1.12(m，2H)1.14(s，2H)1.14-1.16(m，2H)1.17(s，9H)1.20-1.30(m，3H)1.45(dd，J＝9.46，5.49.Hz，1H)1.56(s，1H)1.92(dd，J＝8.20，5.60Hz，1H)2.25-2.31(m，1H)2.39-2.45(m，1H)2.73(m，1H)2.76(s，3H)2.93-2.97(m，1H)3.94(s，1H)3.96(s，3H)4.07(s，1H)4.21(d，J＝3.97Hz，0.4H)4.23(d，J＝3.97Hz，0.6H)4.31(m，1H)4.73(dd，J＝10.38，7.02Hz，1H)5.15(dd，J＝10.38，1.52Hz，1H)5.32(dd，J＝17.1，1.52Hz，1H)，5.71-5.78(m，1H)6.11(t，J＝3.51Hz，1H)7.46(d，J＝2.75Hz，1H)7.67(d，J＝3.06Hz，0.4H)7.69(d，J＝3.05Hz，0.6H)7.82(s，0.6H)7.84(s，0.4H).
实施例49：化合物49的制备
                        化合物49
按照制备化合物48的相同方法制备化合物49，不同之处在于使用实施例46、步骤5的产物和N-(1R-氨基-2S-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺盐酸盐作为原料。制备型HPLC纯化步骤脱去了分子的P3叔-亮氨酸部分的N-BOC保护基：
           1H NMR(MeOD)δ1.09(m，2H)1.14(d，J＝3.97Hz，2H)1.17(s，9H)1.25(m，3H)1.37(m，3H)1.44(dd，J＝9.31，5.65Hz，2H)1.57(s，1H)1.92(dd，J＝8.09，5.65Hz，1H)2.28(dd，J＝17.70，8.55Hz，1H)2.32(m，1H)2.68(dd，J＝14.19，7.78Hz，1H)2.95(m，1H)3.98(s，3H)4.06(s，3H)4.08(s，1H)4.22(d，J＝2.75Hz，1H)4.70(dd，J＝9.77，7.32Hz，1H)5.15(dd，J＝10.38，1.53Hz，1H)5.32(dd，J＝17.40，1.22Hz，1H)5.74(m，1H)6.04(m，1H)7.24(s，1H)7.37(s，1H)
实施例50：化合物50的制备
Figure C0381706801721
                     化合物50
按照制备化合物48的相同方法制备化合物50，不同之处在于使用实施例45、步骤5的产物和N-(1R-氨基-2S-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺盐酸盐作为原料。制备型HPLC纯化步骤脱去了分子的P3叔-亮氨酸部分的N-BOC保护基：
              1H NMR(MeOD)δ1.10(m，2H)1.14(s，1H)1.15(d，J＝3.36Hz，1H)1.17(d，J＝3.05Hz，9H)1.22(m，1H)1.27(m，2H)1.46(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)1.56(s，1H)1.93(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)2.29(q，J＝8.55Hz，1H)2.48(m，1H)2.78(dd，J＝13.89，8.09Hz，1H)2.97(m，1H)3.96(s，2H)4.07(s，1H)4.32(d，J＝2.14Hz，2H)4.76(d，J＝7.02Hz，1H)4.78(m，1H)4.86(d，J＝3.05Hz，1H)5.32(dd，J＝17.09，1.22Hz，1H)5.75(m，1H)6.24(d，J＝2.44Hz，1H)7.45(d，J＝2.75Hz，1H)7.52(m，3H)7.61(dd，J＝9.16，2.75Hz，1H)7.96(d，J＝9.16Hz，1H).
实施例51：化合物51的制备
      P1为(1R，2S)和(1S，2R)的1∶1混合物
                       化合物51
按照实施例45的步骤1至5和步骤8的方法制备化合物51，不同之处在于进行如下修改：
步骤1：
修改：使用2-溴-4，5-二甲氧基苯甲酸和三氟脒作为原料。
产物：
数据：
      1H NMR(DMSO)δ3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，7.33(s，1H)，7.50(s，1H)，13.40(br s，1H)；13C NMR(DMSO)δ55.8，56.1，104.9，108.7，150.2，155.0；LC-MS m/e(MH+)275.
步骤2：
修改：使用实施例51、步骤1的产物作为原料代替实施例45、步骤1的产物。
产物：
数据：
       1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，3.6H)，1.44(s，5.4H)，2.42-2.49(m，1H)，2.67-2.73(m，1H)，3.37(s，1.2H)，3.78(s，1.8H)，3.97(t，J＝6.5Hz，1H)，4.02(s，2.4H)，4.04(s，3.6H)，4.48(t，J＝7.9Hz，0.6H)，4.60(t，J＝7.7Hz，0.4H)，5.86(br s，0.6H)，5.90(br s，0.4H)，7.27-7.29(m，1H)，7.38-7.44(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ8.2，28.3，35.7，36.7，52.1，52.2，52.4，56.5，57.8，58.2，75.5，76.0，80.7，100.8，107.6，111.0，119.7，148.2，150.2，151.4，153.8，154.5，156.4，165.1，172.7，173.0；LC-MSm/e(MH+)502.
步骤3和4：
修改：使用实施例51、步骤2的产物作为原料代替实施例45、步骤2的产物。
产物：
Figure C0381706801742
数据：
          1H NMR(MeOD)δ1.03(s，9H)，1.08(s，9H)，2.41-2.45(m，1H)，2.80-2.84(m，1H)，3.76(s，3H)，3.96(s，3H)，4.00(s，3H)，4.10-4.14(m，2H)，4.52(d，J＝11.6Hz，1H)，4.80(t，J＝8.7Hz，1H)，5.92(br s，1H)，7.35(br s，2H)；13C NMR(MeOD)□26.9，28.4，28.8，35.7，36.0，52.8，54.8，56.9，59.6，60.7，77.9，80.3，102.2，107.9，112.4，120.3，149.3，153.2，157.8，158.3，173.5；LC-MS m/e(MH+)615.
步骤5：
修改：使用实施例51、步骤4的产物作为原料代替实施例45、步骤4的产物。
产物：
Figure C0381706801751
数据：
          1H NMR(MeOD)δ1.03(s，9H)，1.09(s，9H)，2.44-2.49(m，1H)，2.80-2.84(m，1H)，3.97(s，3H)，4.01(s，3H)，4.10-4.24(m，3H)，4.50(d，J＝11.9Hz，1H)，4.76(t，J＝7.9Hz，1H)，5.93(br s，1H)，7.36(br s，2H)；13C NMR(MeOD)δ26.9，28.4，28.8，36.0，36.1，54.8，56.9，57.0，60.6，77.9，80.3，102.3，108.0，112.5，120.3，149.3，151.3，153.2，158.2，158.3，166.7，173.5；LC-MS m/e(MH+)601.
步骤8：
修改：使用实施例51、步骤5的产物作为原料代替实施例45、步骤5的产物。终产物化合物51为各种异构体的混合物；不同之处在于分子的P1乙烯基环丙基部分(1R，2S/1S，2R 1∶1混合物)。
产物：
Figure C0381706801761
          P1为(1R，2S)和(1S，2R)的1∶1混合物
                          化合物51
数据：
          1H NMR(DMSO)δ0.23(s，4.5H)，0.23(s，4.5H)，0.35(s，4.5H)，0.36(s，4.5H)，0.45-0.59(m，8H)，0.63-0.66(m，1H)，1.04(dd，J＝8.2，5.2Hz，1H)，1.10(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，1.47-1.53(m，1H)，1.58-1.61(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.95-3.01(m，1H)，3.17(s，1.5H)，3.18(s，1.5H)，3.22(s，3H)，3.37(br s，2H)，3.68(q，J＝5.9Hz，1H)，3.82(q，J＝8.6Hz，1H)，4.33-4.37(m，1H)，4.54(t，J＝16.5Hz，1H)，4.93(q，J＝8.9Hz，1H)，5.17(d，J＝15.9Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.58(s，1H)；13CNMR(DMSO)δ12.8，13.2，13.7，13.9，19.5，20.6，21.1，24.3，25.6，32.9，33.1，33.4，33.6，36.1，39.7，39.9，51.8，51.9，52.4，54.0，54.2，57.7，57.7，58.1，58.3，75.1，75.3，77.5，84.1，99.2，105.2，107.9，109.5，116.0，116.1，118.7，123.9，127.4，131.5，146.5，148.6，150.3，155.1，155.5，163.7，164.7，168.2，168.3，170.7，172.2；LC-MS m/e(MH+)815.
实施例52：化合物52的制备
                      化合物52
按照制备化合物48的相同方法制备化合物52，不同之处在于使用实施例51、步骤5的产物和N-(1R-氨基-2S-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺盐酸盐作为原料。制备型HPLC纯化步骤脱去了分子的P3叔-亮氨酸部分的N-BOC保护基：
                     1H NMR(MeOD)δ1.11(m，3H)1.17(s，9H)1.25(m，3H)1.46(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)1.92(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)2.28(q，J＝8.95Hz，1H)2.42(m，1H)2.72(dd，J＝14.19，7.17Hz，1H)2.96(m，1H)4.01(s，3H)4.04(m，5H)4.24(m，2H)4.73(dd，J＝10.22，7.17Hz，1H)5.15(dd，J＝10.53，1.37Hz，1H)5.32(d，J＝17.09Hz，1H)5.75(m，1H)6.07(s，1H)7.41(s，1H)7.47(s，1H).
实施例53：化合物53的制备
Figure C0381706801772
                          化合物53
方案1
Figure C0381706801781
步骤1：
向(1R，2S/1S，2R 1∶1的混合物)N-(1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺三氟乙酸盐(626mg，1.82mmol)的DCM(17mL)溶液中加入DIEA(555mg，4.29mmol)的DCM(17mL)溶液、HATU(754mg，1.98mmol)和(2S，4R)Fmoc-4-氨基-1-boc-吡咯烷-2-甲酸(747mg，1.65mmol)。在室温下搅拌24h后，将混合物用1N HCl(10mL)、5％碳酸氢钠水溶液(4mL)洗涤。各水层用DCM(25mL)萃取。合并的DCM经硫酸镁干燥并浓缩。所得的棕色粘稠油状物经快速柱层析纯化(SiO2，95∶5DCM∶甲醇)，得到黄色固体物(822mg，收率75％)：
1H NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.09(m，3H)，1.15-1.27(m，4H)，1.38-1.44(m，7H)，1.47(s，9H)，1.84(dd，J＝8.2，5.2Hz，1H)，2.01-2.30(m，4H)，2.90-2.98(m，1H)，3.64-3.71(m，1H)，4.16-4.22(m，4H)，4.39(bs，2H)，5.13(dd，J＝10.7，0.9Hz，1H)，3.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，7.31(t，J＝7.3Hz，3H)，7.38(t，J＝7.5Hz，3H)，7.64(d，J＝7.02Hz，3H)，7.79(d，J＝7.63Hz，3H)；LC-MSm/e(Na+MH+)687.
步骤2：
将实施例53、步骤1的产物(500mg，0.752mmol)用50％TFA的DCM(10mL)溶液处理。在室温下搅拌0.5h后，将所得的棕色反应混合物浓缩，得到棕色固体物(489mg，收率84％)：
                                                                1H NMR(DMSO-d6)δ1.03-1.19(m，4H)，1.24-1.26(m，1H)，1.35(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.91-1.96(m，1H)，2.22-2.30(m，1H)，2.40(bs，1H)，2.93-2.98(m，1H)，3.60(bs，1H)，4.21(t，J＝5.6Hz，2H)，4.47(bs，3H)，5.17(d，J＝9.2Hz，1H)，5.32(d，J＝17.1Hz，1H)，5.64-5.67(m，1H)，7.31(t，J＝7.3Hz，3H)，7.39(t，J＝7.5Hz，3H)，7.63(d，J＝7.3Hz，2H)，7.80(d，J＝7.3Hz，2H)；(LC-MS m/e(MH+)565.
方案2
步骤3：
向实施例53、步骤2的产物(260mg，0.383mmol)的DCM(4mL)溶液中加入DIPEA(218mg，1.69mmol)、HATU(165mg，0.422mmol)和N-BOC L-tBuGly(100mg，0.422mmol)。在室温下搅拌16h后，将反应混合物用H2O(3mL)稀释，用1N HCl酸化至pH＝1。水层用DCM(2×15mL)萃取。将合并的有机层用5％碳酸氢钠(3mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。所得的棕色粘稠油状物经快速柱层析纯化(SiO2，95∶5 DCM∶甲醇)，得到棕色泡沫状固体物(281mg，94％收率)：
              1H NMR(DMSO-d6)δ0.96-1.08(m，4H)，1.05(s，9H)，1.15-1.26(m，2H)，1.35-1.38(m，5H)，1.42(s，9H)，1.85(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，2.07(bs，1H)，2.22(q，J＝8.7Hz，1H)，2.92-2.95(m，1H)，3.90(bs，1H)，4.20(d，J＝6.4Hz，3H)，4.29-4.39(m，5H)，5.13(d，J＝10.7，1H)，5.31(dd，J＝18.0，5.8Hz，1H)，5.70-5.77(m，1H)，7.30(t，J＝7.3Hz，3H)，7.39(t，J＝7.3Hz，4H)，7.63(dd，J＝6.7，2.8Hz，3H)，8.80(d，J＝7.63Hz，3H)；LC-MS m/z(MH+)678.
步骤4：
将实施例53、步骤3的产物用10％哌啶的DMF(3.3mL)溶液处理。在室温下搅拌14h后，除去溶剂并将所得的棕色粘稠油状物经快速柱层析纯化(SiO2，95∶5 DCM∶甲醇)来分离出高纯度的Rf 1R，2S P1非对映异构体，为浅黄色固体物(31mg)。其它的异构体以混合物形式分离出，不使用：LC-MS m/z(MH+)556。
方案3
Figure C0381706801811
步骤5和6：
向实施例53、步骤4的产物的DMF(2mL)溶液中加入聚乙烯基吡啶(13mg)和Fmoc-异硫氰酸酯。在室温下搅拌14h后，将反应混合物用哌啶(172mg，2.02mmol)处理。将反应物再于室温下搅拌6h，随后浓缩并真空干燥过夜。再次将粗品剩余物溶于DMF(2mL)中，并用2-溴苯乙酮处理，在室温下再搅拌14h。将反应混合物浓缩并将所得的剩余物经快速柱层析纯化(SiO2，95∶5 DCM∶甲醇)，得到化合物53，为浅黄色固体物(21.9mg，收率50％)：
                              1H NMR(DMSO-d6)δ0.87-0.92(m，1H)，1.05(bs，13H)，1.16-1.25(m，4H)，1.34-1.38(m，2H)，1.42(s，9H)，1.87(t，J＝6.6Hz，1H)，2.22-2.25(m，2H)，2.48(t，J＝10.7Hz，1H)，2.93(bs，1H)，3.04(q，J＝7.3Hz，1H)3.30-3.31(m，2H)，3.43-3.49(m，1H)，4.01(d，J＝10.4Hz，1H)，4.07-4.12(m，1H)，4.27(t，J＝9.5Hz，1H)，4.44(t，J＝7.0Hz，1H)，4.58(bs，1H)，5.11(d，J＝10.1Hz，1H)，5.30(dd，J＝16.8，9.6Hz，1H)，5.73-5.78(m，1H)，6.69(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(s，1H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35(t，J＝7.63Hz，2H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)；LC-MS m/z(MH+)715.
用于化合物55至155的反相制备型-HPLC条件如下：
Waters Xterra Prep MS C18柱，5mm(这表示粒径为5μm)，30mm×100mm
溶剂A：10％甲醇，90％H2O，10mM乙酸铵
溶剂B：90％甲醇，10％H2O，10mM乙酸铵
流速50mL/min
梯度：10min内0％B至100％B，保持100％B 4min。
实施例55：化合物55的制备
方案1
Figure C0381706801821
步骤1：
向化合物11(1.5g，2.10mmol)的DCE(25mL)溶液中加入TFA(25mL)。在室温下搅拌15min后，将反应混合物浓缩。所得的红色粘稠油状物再次溶于DCE(50mL)中并再次浓缩。随后再将其溶于DCM(15mL)中，用1N HCl/乙醚(25mL)处理。将所得的悬浮液冷却至0℃下，抽滤，用乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥，得到步骤1的产物，为白色固体物(1.4g，收率97％)：
                                 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.07-11.2(m，3H)1.14(t，J＝4.12Hz，1H)1.17(s，9H)1.22(dd，J＝10.53，4.43Hz，1H)1.21-1.27(m，2H)1.42(dd，J＝9.61，5.34Hz，1H)1.91(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)2.27(q，J＝8.85Hz，1H)2.32-2.38(m，1H)2.70(dd，J＝13.43，6.71Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)3.96(s，3H)4.09(s，1H)4.14(dd，J＝12.21，3.66Hz，1H)4.32-4.35(m，1H)4.69(dd，J＝10.53，6.87Hz，1H)5.14(dd，J＝10.38，1.53Hz，1H)5.31(dd，J＝17.40，1.22Hz，1H)5.70-5.77(m，1H)5.90(t，J＝3.51Hz，1H)7.24-7.27(m，1H)7.29(d，J＝4.27Hz，1H)7.39(t，J＝4.88Hz，1H)7.90(d，J＝6.10Hz，1H)8.19(m，1H)9.22(s，1H).
步骤2：
向实施例55、步骤1的产物(70.0mg，0.108mmol)和DIEA(41.8mg，0.323mmol)在DCM(2mL)中的溶液混合物内加入乙酸酐(33.0mg，0.323mmol)。在室温下搅拌14h后，除去溶剂，产物经反相制备型-HPLC纯化，得到化合物55(39.1mg，收率14％)：
                   1HNMR(CD3OD，500MHz)δ1.00-1.03(m，1H)，1.06(s，9H)，1.07-1.10(m，1H)，1.21-1.28(m，2H)，1.43(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.55，5.49Hz，1H)，2.23(q，J＝8.85Hz，1H)，2.27-2.32(m，1H)，2.59(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.93(s，3H)，4.12(dd，J＝11.90，3.97Hz，1H)，4.35(d，J＝11.60Hz，1H)，4.51(dd，J＝10.38，7.02Hz，1H)，4.61(dd，J＝5.80，3.05Hz，1H)，4.80(d，J＝4.27Hz，1H)，4.88(d，J＝3.96Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.38，1.83Hz，1H)，5.29(dd，J＝17.24，1.37Hz，1H)，5.73-5.78(m，1H)，5.84(t，J＝3.66Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.85，2.44Hz，1H)，7.19(d，J＝2.44Hz，1H)，7.25(d，J＝6.10Hz，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，8.06(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.49min)，MS m/z 656(MH+)。
实施例56：化合物56的制备
Figure C0381706801841
                    化合物56
按照化合物55的相同方法制备化合物56，但作如下修改：
修改：使用环戊烷甲酰氯作为原料，得到化合物56(18.0mg，24％收率)：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.00-1.03(m，1H)，1.05(s，9H)，1.06-1.10(m，2H)，1.24-1.27(m，2H)，1.25-1.61(m，9H)，1.80-1.83(m，1H)，1.88(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)，2.22-2.31(m，2H)，2.58-2.65(m，2H)，2.93-2.98(m，1H)，3.92(s，3H)，4.10(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.35(d，J＝11.91Hz，1H)，4.52(dd，J＝10.38，7.02Hz，1H)，4.65(d，J＝9.46Hz，1H)，4.80(d，J＝5.49Hz，1H)，4.88(d，J＝5.19Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.37，1.83Hz，1H)，5.30(dd，J＝16.80，1.22Hz，1H)，5.73-5.78(m，1H)，5.84(t，J＝4.27Hz，1H)，7.11(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.19(d，J＝2.44Hz，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，8.05(d，J＝9.16Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.71min)，MS m/z 710(MH+)。
实施例57：化合物57的制备
                     化合物57
按照化合物55的相同方法制备化合物57，但作如下修改：
修改：使用2-乙基丁酰氯作为原料，得到化合物57(20.7mg，27％收率)：
                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.66(t，J＝7.32Hz，3H)，0.85(t，J＝7.32Hz，3H)，1.02-1.05(m，1H)，1.07(s，9H)，1.10-1.12(m，1H)，1.24-1.33(m，4H)，1.36-1.39(m，1H)，1.43(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.48-1.51(m，1H)，1.88(dd，J＝8.24，5.19Hz，1H)，2.12-2.14(m，1H)，2.22(q，J＝8.85Hz，1H)，2.26-2.30(m，1H)，2.59(dd，J＝13.73，6.71Hz，1H)，2.94-2.97(m，1H)，3.92(s，3H)，4.11(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.40(d，J＝11.90Hz，1H)，4.50(dd，J＝10.68，7.02Hz，1H)，4.75(d，J＝9.46Hz，1H)，4.81(d，J＝9.16Hz，1H)，4.89(d，J＝9.16Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.38，1.53Hz，1H)，5.29(dd，J＝17.09，1.22Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，5.85(t，J＝3.66Hz，1H)，7.08(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.19(d，J＝2.44Hz，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，7.98(d，J＝9.16Hz，1H)，8.02(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.73min)，MS m/z 712(MH+)。
实施例58：化合物58的制备
Figure C0381706801861
向实施例55、步骤1的产物(70.0mg，0.108mmol)、DIEA(41.8mg，0.323mmol)和环丙烷乙酸(16.2mg，0.162mmol)在DCM(2mL)中的溶液混合物内加入HATU(61.6mg，0.162mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜后，用5％碳酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用2×2mLDCM萃取。将合并的有机层用5％柠檬酸水溶液(2mL)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。产物经反相制备型-HPLC纯化，得到化合物58(21.9mg，29％收率)：
                                      1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.11-0.14(m，2H)，0.43-0.47(m，2H)，0.87-0.09(m，1H)，1.01-1.04(m，1H)，1.07(s，9H)，1.09-1.12(m，1H)，1.23-1.27(m，2H)，1.45(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)，2.03(d，J＝7.32Hz，2H)，2.23(q，J＝8.75Hz，1H)，2.27-2.31(m，1H)，2.59(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.93(m，3H)，4.13(dd，J＝11.90，3.97Hz，1H)，4.34(d，J＝11.90Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.38，7.02Hz，1H)，4.66(d，J＝9.46Hz，1H)，4.81(d，J＝6.10Hz，1H)，4.89(d，J＝6.10Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.37，1.52Hz，1H)，5.30(dd，J＝17.09，1.22Hz，1H)，5.75-5.81(m，1H)，5.86(s，1H)，7.12(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.19(d，J＝2.44Hz，1H)，7.81(d，J＝9.46Hz，1H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，8.06(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.63min)，MS m/z 696(MH+)。
实施例59：化合物59的制备
                      化合物59
按照化合物58的相同方法制备化合物59，但作如下修改：
修改：使用甲氧基乙酸作为原料，得到化合物59(23.5mg，32％收率)：
                                       1H NMR(CD3OD，500MHz)δ10.99-1.04(m，2H)，1.06(s，9H)，1.09-1.12(m，1H)，1.22-1.27(m，2H)，1.45(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)，2.22(q，J＝8.85Hz，1H)，2.29-2.32(m，1H)，2.60(dd，J＝13.89，6.87Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.35(s，3H)，3.70(d，J＝15.26Hz，1H)，3.84(d，J＝15.26Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.13(dd，J＝11.90，3.97Hz，1H)，4.32(d，J＝11.60Hz，1H)，4.54(dd，J＝10.38，7.02Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.81(d，J＝7.32Hz，1H)，4.89(d，J＝7.32Hz，1H)，5.12(d，J＝10.38Hz，1H)，5.30(d，J＝16.79Hz，1H)，5.74-5.81(m，1H)，5.86(t，J＝3.36Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.00，2.59Hz，1H)，7.19(d，J＝2.44Hz，1H)，7.26(d，J＝6.10Hz，1H)，7.89(d，J＝6.10Hz，1H)，8.04(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.54min)，MS m/z 686(MH+)。
实施例60：化合物60的制备
                       化合物60
按照化合物58的相同方法制备化合物60，但作如下修改：
修改：使用(+)-甲氧基乙酸作为原料，得到化合物60(23.8mg，27％收率)：
                                          1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.78(d，J＝7.02Hz，3H)，0.83-0.88(m，2H)，0.92(t，J＝7.17Hz，6H)，0.94-0.98(m，1H)，1.00-1.03(m，2H)，1.06(s，9H)，1.07-1.11(m，1H)，1.22-1.26(m，2H)，1.31-1.36(m，2H)，1.45(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.63-1.68(m，2H)，1.89(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.01-2.04(m，1H)，2.17-2.21(m，1H)，2.24(q，J＝9.00Hz，2H)，2.28-2.33(m，1H)，2.60(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)，3.15-3.20(m，1H)，3.77(d，J＝15.26Hz，1H)，3.87(d，J＝15.26Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.12(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.32(d，J＝11.90Hz，1H)，4.56(dd，J＝10.38，7.02Hz，1H)，4.65(d，J＝9.77Hz，1H)，4.81(d，J＝5.80Hz，1H)，4.89(d，J＝5.80Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.22，1.68Hz，1H)，5.30(dd，J＝17.09，1.53Hz，1H)，5.75-5.79(m，1H)，5.85(t，J＝3.66Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.19(d，J＝2.44Hz，1H)，7.26(d，J＝5.80Hz，1H)，7.52(d，J＝9.77Hz，1H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，8.03(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：2.043min)，MS m/z 810(MH+)。
实施例61：化合物61的制备
Figure C0381706801891
                       化合物61
按照化合物58的相同方法制备化合物61，但作如下修改：
修改：使用(-)-甲氧基乙酸作为原料，得到化合物61(26.4mg，30％收率)：
                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.78(d，J＝7.02Hz，3H)，0.82-084(m，1H)，0.88(dd，J＝8.39，3.81Hz，1H)，0.91(d，J＝7.01Hz，3H)，0.92(d，J＝6.41Hz，3H)，0.94-0.99(m，2H)，1.00-1.03(m，2H)，1.06(s，9H)，1.08-1.10(m，1H)，1.23-1.26(m，2H)，1.30-1.37(m，2H)，1.44(dd，J＝9.61，5.34Hz，1H)，1.62-1.68(m，2H)，1.89(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)，1.98-2.02(m，1H)，2.13-2.16(m，1H)，2.24(q，J＝8.85Hz，1H)，2.28-2.32(m，1H)，2.60(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.94-2.98(m，1H)，3.08-3.13(m，1H)，3.63(d，J＝15.56Hz，1H)，3.93(S，3H)，4.11(dd，J＝12.05，3.81Hz，1H)，4.32(d，J＝11.90Hz，1H)，4.56(dd，J＝10.38，7.02Hz，1H)，4.62(d，J＝9.46Hz，1H)，4.81(d，J＝6.41Hz，1H)，4.89(d，J＝6.72Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.38，1.83Hz，1H)，5.30(dd，J＝17.09，1.23Hz，1H)，5.76-5.80(m，1H)，5.85(t，J＝3.51Hz，1H)，7.14(dd，J＝9.00，2.59Hz，1H)，7.20(d，J＝2.44Hz，1H)，7.26(d，J＝5.80Hz，1H)，7.52(d，J＝9.77Hz，1H)，7.89(d，J＝6.10Hz，1H)，8.04(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：2.05min)，MS m/z 810(MH+)。
实施例62：化合物62的制备
                        化合物62
按照化合物58的相同方法制备化合物62，但作如下修改：
修改：使用双环[1.1.1]戊烷-2-甲酸作为原料，得到化合物62(35.1，45％收率)：
                                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.03(d，J＝5.49Hz，1H)，1.06(s，9H)，1.08-1.11(m，3H)，1.23-1.29(m，3H)，1.37(dd，J＝7.02，3.36Hz，13H)，1.46(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.65(dd，J＝9.77，2.14Hz，1H)，1.69(d，J＝2.14Hz，1H)，1.72(dd，J＝7.32，3.05Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.12(dd，J＝9.77，3.05Hz，1H)，2.23(d，J＝8.85Hz，1H)，2.27-2.31(m，1H)，2.60(t，J＝6.87Hz，1H)，2.63(d，J＝1.83Hz，2H)，2.68(d，J＝7.63Hz，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.23(q，J＝7.43Hz，2H)，3.70-3.75(m，2H)，3.93(s，3H)，4.11(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.35(d，J＝11.90Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.53，6.87Hz，1H)，4.71(d，J＝9.46Hz，1H)，4.79(d，J＝5.80Hz，2H)，4.87(d，J＝5.49Hz，2H)，5.13(dd，J＝10.38，1.83Hz，1H)，5.30(dd，J＝17.24，1.37Hz，1H)，5.74-5.79(m，1H)，5.86(t，J＝3.20Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.19(d，J＝2.44Hz，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.72(d，J＝9.46Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.05(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.16min)，MS m/z 708(MH+)。
实施例63：化合物63的制备
                          化合物63
按照化合物58的相同方法制备化合物63，但作如下修改：
修改：使用吡嗪-2-甲酸作为原料，得到化合物63(42.3，54％收率)：
                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.00-1.04(m，3H)，1.05-1.09(m，1H)，1.10(s，9H)，1.15(s，1H)，1.18-1.22(m，2H)，1.43(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.88(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.17(q，J＝8.65Hz，1H)，2.37-2.42(m，1H)，2.64(dd，J＝13.73，7.32Hz，1H)，2.91-2.95(m，1H)，3.88(s，3H)，3.93(d，J＝3.35Hz，1H)，4.13(dd，J＝11.90，3.36Hz，1H)，4.46(d，J＝11.90Hz，1H)，4.61(dd，J＝10.07，7.32Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.80(d，J＝7.63Hz，1H)，4.88(d，J＝7.93Hz，1H)，5.09(d，J＝10.38Hz，1H)，5.27(d，J＝17.09Hz，1H)，5.77-5.83(m，1H)，5.85(s，1H)，6.85(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.08(d，J＝2.14Hz，1H)，7.23(d，J＝5.80Hz，1H)，7.87(d，J＝8.85Hz，1H)，7.90(d，J＝6.10Hz，1H)，8.57(d，J＝1.53Hz，1H)，8.73(d，J＝2.44Hz，1H)，8.81(s，1H).
实施例64：化合物64的制备
Figure C0381706801912
向实施例55、步骤1的产物(70.0mg，0.108mmol)和DIEA(41.8mg，0.323mmol)在DCM(2mL)中的溶液混合物内加入氯甲酸苄酯(55.1mg，0.323mmol)。在室温下搅拌14h后，除去溶剂，产物经反相制备型-HPLC纯化，得到化合物64(26.9mg，31％收率)：
             1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.00(d，J＝2.14Hz，1H)，1.02(d，J＝5.80Hz，1H)，1.04(s，9H)，1.08-1.14(m，1H)，1.16(d，J＝6.71Hz，1H)，1.18-1.22(m，2H)，1.43(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.87(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.17-2.22(m，1H)，2.30-2.35(m，1H)，2.62(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.90-2.95(m，1H)，3.88(s，3H)，4.08(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.31(s，1H)，4.43(d，J＝11.60Hz，1H)，4.55(dd，J＝10.07，7.32Hz，1H)，4.74(d，J＝12.21Hz，1H)，4.81(d，J＝6.10Hz，1H)，4.89(d，J＝5.79Hz，1H)，5.10(d，J＝9.16Hz，1H)，5.16(s，1H)，5.28(d，J＝17.09Hz，1H)，5.75-5.81(m，1H)，5.83(s，1H)，7.07(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.17(d，J＝2.44Hz，1H)，7.20(d，J＝7.32Hz，2H)，7.25(t，J＝5.65Hz，3H)，7.30-7.33(m，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，8.07(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.79min)，MS m/z 748(MH+)。
实施例65：化合物65的制备
                      化合物65
按照化合物64的相同方法制备化合物65，但作如下修改：
修改：使用(+)-氯甲酸甲酯作为原料，得到化合物65(28.8mg，36％收率)：
                                           1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.72(d，J＝6.71Hz，3H)，0.80(t，J＝5.80Hz，6H)，0.87(d，J＝7.02Hz，4H)，0.90-0.95(m，6H)，0.98-1.02(m，5H)，1.05(s，9H)，1.07-1.12(m，2H)，1.18-1.23(m，2H)，1.32-1.38(m，3H)，1.41(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.46-1.48(m，1H)，1.63-1.71(m，5H)，1.85(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，1.89-1.93(m，1H)，2.00-2.03(m，1H)，2.15(q，J＝8.70Hz，1H)，2.34-2.38(m，1H)，2.61(dd，J＝13.73，7.33Hz，1H)，2.89-2.93(m，1H)，3.73(s，2H)，3.92(s，3H)，4.10(dd，J＝11.60，3.36Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.41(d，J＝11.29Hz，1H)，4.46-4.52(m，1H)，4.54(dd，J＝9.76，7.90Hz，1H)，4.81(d，J＝5.80Hz，1H)，4.89(m，1H)，5.08(d，J＝11.60Hz，1H)，5.26(d，J＝17.09Hz，1H)，5.77-5.81(m，1H)，5.83(d，J＝3.97Hz，1H)，7.11(dd，J＝11.29，1.83Hz，1H)，7.18(d，J＝1.83Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，8.08(d，J＝8.85Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：2.06min)，MS m/z 796(MH+)。
实施例66：化合物66的制备
                     化合物66
按照化合物64的相同方法制备化合物66，但作如下修改：
修改：使用(-)-氯甲酸甲酯作为原料，得到化合物66(26.9mg，31％收率)：
                                             1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.35(d，J＝6.41Hz，1H)，0.51(d，J＝6.71Hz，2H)，0.68(d，J＝6.71Hz，1H)，0.73(d，J＝7.02Hz，2H)，0.77-0.82(m，4H)，0.88-0.98(m，10H)，1.0-1.03(m，2H)，1.05(s，9H)，1.09-1.18(m，3H)，1.25-1.29(m，1H)，1.3-1.41(m，3H)，1.60-1.71(m，3H)，1.82-1.89(m，3H)，2.00-2.04(m，J＝2.14Hz，1H)，2.10(q，J＝8.24Hz，，1H)，2.39-2.43(m，1H)，2.61(dd，J＝14.04，7.32Hz，1H)，2.87-2.91(m，1H)，3.73(s，1H)，3.92(s，3H)，4.13(dd，J＝11.75，3.51Hz，1H)，4.22-4.27(m，2H)，4.30(s，1H)，4.39(d，J＝11.90Hz，1H)，4.48-4.55(m，1H)，4.79(d，J＝5.19Hz，1H)，4.87(d，J＝4.27Hz，1H)，5.05(d，J＝10.07Hz，1H)，5.22(d，J＝16.79Hz，1H)，5.78-5.85(m，2H)，7.09(dd，J＝9.16，1.83Hz，1H)，7.17(d，J＝1.83Hz，1H)，7.23(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)8.09(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：2.05min)，MS m/z 796(MH+)。
实施例67：化合物67的制备
Figure C0381706801941
                     化合物67
按照化合物64的相同方法制备化合物67，但作如下修改：
修改：使用二碳酸二叔戊酯作为原料，得到化合物67(35.3mg，41％收率)：
                                  1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.78(t，J＝7.17Hz，3H)，0.89-0.95(m，6H)，1.04(s，9H)，1.005-1.09(m，3H)，1.15(s，1H)，1.22(d，J＝12.51Hz，6H)，1.40(s，2H)，1.42-1.46(m，1H)，1.48(s，3H)，1.56-1.66(m，2H)，1.78(q，J＝7.63Hz，1H)，1.84(q，J＝7.53Hz，1H)，1.88(d，J＝5.80Hz，1H)，2.22(d，J＝8.55Hz，1H)，2.27-2.31(m，1H)，2.61(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.91-2.96(m，1H)，3.92(s，3H)，4.08(d，J＝12.21Hz，1H)，4.26(d，J＝9.16Hz，1H)，4.42(d，J＝11.29Hz，1H)，4.52(t，J＝7.93Hz，1H)，5.12(d，J＝10.07Hz，1H)，5.29(d，J＝17.09Hz，1H)，5.73-5.80(m，1H)，5.84(s，1H)，6.57(d，J＝8.85Hz，1H)，7.09(d，J＝8.54Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，8.08(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.82min)，MS m/z 728(MH+)。
实施例68：化合物68的制备
Figure C0381706801951
                       化合物68
按照化合物64的相同方法制备化合物68，但作如下修改：
修改：使用氯甲酸(2，2，2-三氯-1，1-二甲基)酯作为原料，得到化合物68(30.5mg，37％收率)：
                                                  1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.99(s，9H)，1.04(s，6H)，1.08-1.09(m，3H)，1.23-1.26(m，3H)，1.44(s，2H)，1.46(d，J＝5.80Hz，1H)，1.71(s，2H)，2.23-2.33(m，2H)，2.60-2.64(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.70(m，1H)，3.71(s，3H)，3.93(s，3H)，4.04-4.06(m，2H)，4.27(d，J＝9.16Hz，1H)，4.41(d，J＝11.60Hz，1H)，4.57(d，J＝10.98，6.11Hz，1H)，5.14(d，J＝12.21Hz，1H)，5.32(d，J＝17.70Hz，1H)，5.75-5.80(m，1H)，5.84(s，1H)，7.10(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.19(d，J＝2.44Hz，1H)，7.26(d，J＝6.10Hz，1H)，7.90(d，J＝5.80Hz，1H)，8.07(d，J＝9.16Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.95min)，MS m/z 816(MH+)。
实施例69：化合物69的制备
Figure C0381706801961
向实施例55、步骤1的产物(102mg，0.149mmol)和DIEA(48.2，0.373mmol)在THF(2mL)中的溶液混合物内加入碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯(57.1mg，0.223mmol)。所得的悬浮液经微波辐射加热至80℃下反应15min。随后加入1-甲基环戊醇钠的浆状液，该浆状液通过在室温下用NaH(60％装于油中，59.6mg，1.49mmol)处理0℃的1-甲基环戊醇(149.2mg，1.49mmol)的THF(1mL)溶液15min得到。在室温下搅拌15min后，反应物用饱和氯化铵水溶液(3mL)猝灭并用EtOAc(10mL)萃取。随后将有机层通过celite hydromatrix柱，浓缩并经反相制备型-HPLC纯化，得到化合物69(49.0mg，44％)：
                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.95-0.98(m，3H)，0.99-1.01(m，J＝12.51Hz，1H)，1.03(s，9H)，1.14-1.18(m，2H)，1.30(s，3H)，1.40-1.47(m，3H)，1.50-1.56(m，3H)，1.60-1.64(m，1H)，1.76-1.81(m，1H)，1.83-1.85(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，2.36-2.43(m，1H)，2.63(dd，J＝14.50，7.17Hz，1H)，2.86-2.90(m，1H)，3.92(s，3H)，4.09(d，J＝12.51Hz，1H)，4.25(d，J＝1.53Hz，1H)，4.43(d，J＝10.99Hz，1H)，4.51-4.55(m，1H)，5.06(d，J＝11.60Hz，1H)，5.23(d，J＝16.78Hz，1H)，5.80-5.85(m，J＝12.67，12.67Hz，2H)，7.09(d，J＝8.55Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.24(d，J＝5.49Hz，1H)，8.07(d，J＝9.16Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.87min)，MS m/z 740(MH+)。
实施例70：化合物70的制备
                        化合物70
按照化合物69的相同方法制备化合物70，但作如下修改：
修改：使用环戊醇作为原料，得到化合物70(85.1mg，收率40％)：
                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.98(s，1H)，1.00(d，J＝4.88Hz，1H)，1.03(s，9H)，1.06-110(m，2H)，1.24-1.29(m，3H)，1.36-1.40(m，2H)，1.44(dd，J＝9.31，5.04Hz，2H)，1.57-1.62(m，5H)，1.69-1.73(m，2H)，1.88(dd，J＝8.09，5.65Hz，1H)，2.22-29(m，2H)，2.59-2.62(m，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.93(s，3H)，4.07(dd，J＝10.99，2.44Hz，1H)，4.29(s，1H)，4.42(dd，J＝12.51，1.53Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.77，7.93Hz，1H)，4.68-4.71(m，1H)，4.81(d，J＝8.55Hz，1H)，4.89(d，J＝9.46Hz，1H)，5.13(d，J＝10.68Hz，1H)，5.30(d，J＝16.48Hz，1H)，5.73-5.78(m，1H)，5.84(s，1H)，7.12(dd，J＝9.15，1.83Hz，1H)，7.20(d，J＝2.14Hz，1H)，7.27(d，J＝5.80Hz，1H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，8.09(d，J＝8.85Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.81min)，MS m/z 726(MH+)。
实施例71：化合物71的制备
Figure C0381706801972
                         化合物71
按照化合物69的相同方法制备化合物71，但作如下修改：修改：使用环丁醇作为原料，得到化合物71(16.2mg，收率39％)：
                         1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.97(s，3H)，1.03(s，9H)，1.06-1.08(m，2H)，1.17-1.22(m，3H)，1.37-1.44(m，1H)，1.82-1.85(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.15-2.21(m，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.49-2.54(m，0.4H)，2.59-2.67(m，0.6H)，2.90-2.94(m，1H)，3.93(s，3H)，4.09(dd，J＝8.09，4.73Hz，1H)，4.20(d，J＝10.68Hz，0.4H)，4.38(d，J＝10.68Hz，0.6H)，4.46(dd，J＝10.22，7.17Hz，0.4H)，4.48-4.56(m，1H)，5.07-5.11(m，1H)，5.26(d，J＝17.24Hz，0.4H)，5.28(d，J＝17.24Hz，0.6H)，5.71-5.79(m，1H)，5.84(s，1H)，7.07(dd，J＝8.39，2.90Hz，1H)，7.14(d，J＝2.14Hz，1H)，7.20(d，J＝2.44Hz，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.59(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.00(d，J＝9.16Hz，0.4H)，8.07(d，J＝8.85Hz，0.6H))；
LC-MS(保留时间：1.25min)，MS m/z 712(MH+)。
实施例72：化合物72的制备
Figure C0381706801981
                      化合物72
按照化合物69的相同方法制备化合物72，但作如下修改：
修改：使用2-苯基-2-丙醇作为原料，得到化合物72(19.0mg，收率42％)：
                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.97(m，1H)，1.03(s，9H)，1.06-1.09(m，3H)，1.16-1.22(m，4H)，1.41-1.44(m，1H)，1.57(s，3H)，1.86(t，J＝7.80Hz，1H)，2.14-2.18(m，1H)，2.30-2.35(m，1H)，2.57-2.61(m，1H)，2.90-2.94(m，1H)，3.92(d，J＝4.27Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.04(dd，J＝10.99，3.66Hz，1H)，4.18(s，1H)，4.24(d，J＝10.99Hz，1H)，4.52(s，1H)，5.09(d，J＝10.07Hz，1H)，5.26(d，J＝14.95Hz，1H)，5.78-5.82(m，2H)，7.07-7.12(m，2H)，7.16-7.20(m，3H)，7.23(d，J＝5.19Hz，1H)，7.29(d，J＝7.02Hz，2H)，7.84(d，J＝5.80Hz，1H)，8.03(d，J＝9.46Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.84min)，MS m/z 776(MH+)。
实施例73：化合物73的制备
Figure C0381706801991
                     化合物73
按照化合物69的相同方法制备化合物73，但作如下修改：
修改：使用4-(三氟甲基)苯基二甲基甲醇作为原料，得到化合物73(22.1mg，收率45％)：
                                                  1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.91(s，1H)，0.97-1.00(m，J＝15.56Hz，4H)，1.04(s，9H)，1.07-1.10(m，2H)，1.16-1.20(m，3H)，1.30-1.31(m，1H)，1.41(dd，J＝9.61，5.34Hz，1H)，1.55(d，J＝7.32Hz，6H)，1.83-1.87(m，1H)，2.11-2.14(m，1H)，2.34-2.39(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.89-2.92(m，J＝11.60，4.27Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.94(s，3H)，4.02-4.05(m，1H)，4.17(s，1H)，4.26(d，J＝11.90Hz，1H)，4.53(t，J＝8.85Hz，1H)，5.07(d，J＝10.07Hz，1H)，5.24(d，J＝18.01Hz，1H)，5.78-5.83(m，2H)，7.08(d，J＝7.02Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.22(d，J＝5.80Hz，1H)，7.45(dd，J＝13.74，7.63Hz，3H)，7.60(d，J＝6.41Hz，1H)，7.67(d，J＝7.63Hz，1H)，7.84(d，J＝5.80Hz，1H)，8.02(d，J＝8.54Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.92min)，MS m/z 844(MH+)。
实施例74：化合物74的制备
向实施例55、步骤1的产物(70.0mg，0.108mmol)和DIEA(41.8mg，0.323mmol)在DCM(2mL)中的溶液混合物内加入异氰酸叔丁酯(32.0，0.323mmol)。室温下搅拌过夜后，将反应物浓缩并经反相制备型HPLC纯化，得到化合物74(42.3mg，收率55％)：
                 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.96-1.00(m，1H)1.04(s，9H)1.08-1.10(m，3H)1.19(s，9H)1.22-1.31(m，2H)1.30(m，1H)1.41(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)1.87(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)2.20-2.29(m，2H)2.61(dd，J＝14.04，6.72Hz，1H)2.92-2.97(m，1H)3.92(s，3H)4.08(dd，J＝11.60，3.97Hz，1H)4.36(s，1H)4.47-4.52(m，2H)4.81(d，J＝3.36Hz，1H)4.88(d，J＝8.85Hz，1H)5.11(dd，J＝10.22，1.68Hz，1H)5.28(dd，J＝17.09，1.53Hz，1H)5.72-5.76(m，1H)5.85(s，1H)7.08(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)7.18(d，J＝2.14Hz，1H)7.24(d，J＝5.80Hz，1H)7.88(d，J＝6.10Hz，1H)8.12(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.70min)，MS m/z 713(MH+)。
实施例75：化合物75的制备
Figure C0381706802011
                   化合物75
按照化合物74的相同方法制备化合物75，但作如下修改：
修改：使用异氰酸环戊酯作为原料，得到化合物75(38.5mg，49％)：
                          1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.92(d，J＝7.63Hz，1H)0.96(s，9H)0.98-1.02(m，1H)1.05(s，9H)1.07-1.10(m，2H)1.21-1.25(m，3H)1.28-1.34(m，1H)1.36-1.55(m，8H)1.58-1.65(m，13H)1.81(m，1H)1.88(m，6H)2.23(dd，J＝18.01，8.85Hz，1H)2.29(m，1H)2.59(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)2.94(m，1H)3.27(d，J＝1.83Hz，1H)3.35(d，J＝1.53Hz，1H)3.75(m，1H)3.92(s，3H)3.95(d，J＝6.41Hz，1H)3.97(s，1H)4.09(m，2H)4.40(s，1H)4.45(d，J＝11.90Hz，1H)4.52(dd，J＝10.07，7.02Hz，1H)4.81(d，J＝7.02Hz，1H)4.89(d，J＝7.02Hz，1H)5.11(m，1H)5.29(d，J＝17.40Hz，1H)5.75(m，1H)5.85(s，1H)7.11(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)7.18(d，J＝2.44Hz，1H)7.25(d，J＝5.80Hz，1H)7.88(d，J＝6.10Hz，1H)7.95(m，1H)8.12(d，J＝9.16Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.67min)，MS m/z 725(MH+)。
实施例76：化合物76的制备
向实施例55、步骤1的产物(70mg，0.102mmol)和DIEA(33.0mg，0.255mmol)在THF(2mL)中的溶液混合物内加入碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯(39.2mg，0.153mmol)。所得的悬浮液经微波辐射加热至80℃下反应15min。随后将其用叔戊胺(88.9mg，1.02mmol)处理。在室温下搅拌15min后，将反应物浓缩并经反相制备型HPLC纯化，得到化合物76(51mg，69％)：
                                                           1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.76(t，J＝7.48Hz，4H)，0.97(s，1H)，1.04(s，9H)，1.13(s，6H)，1.22-1.25(m，2H)，1.41(dd，J＝9.61，5.34Hz，1H)，1.53(dd，J＝13.89，7.48Hz，1H)，1.58-1.62(m，1H)，1.87(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.20(q，J＝8.65Hz，1H)，2.27-2.31(m，1H)，2.60(dd，J＝13.73，7.32Hz，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.92(s，3H)，4.08(dd，J＝11.75，3.81Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.46(d，J＝11.90Hz，1H)，4.50(dd，J＝10.22，7.17Hz，1H)，5.10(dd，J＝10.22，1.37Hz，1H)，5.27(dd，J＝16.94，1.07Hz，1H)，5.73-5.77(m，1H)，5.84(t，J＝3.51Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，8.11(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.753min)，MS m/z 727(MH+)。
实施例77：化合物77的制备
                           化合物77
按照化合物76的相同方法制备化合物77，但作如下修改：
修改：使用叔丁基甲胺作为原料，得到化合物77(160.7mg，收率74％)：
                                      1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.96-1.10(m，1H)，1.06(s，9H)，1.08-1.12(m，J＝5.80Hz，3H)，1.26(s，9H)，1.46(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.87(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.21(q，J＝8.75Hz，1H)，2.26-2.31(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.86(s，3H)，2.91-2.95(m，1H)，3.92(s，3H)，4.09(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.43(s，1H)，4.46(d，J＝11.90Hz，1H)，4.52(dd，J＝10.68，7.02Hz，1H)，5.11(dd，J＝10.22，1.37Hz，1H)，5.29(d，J＝17.09Hz，1H)，5.75-5.82(m，1H)，5.86(s，1H)，7.09(dd，J＝9.16，2.14Hz，1H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.09(d，J＝8.85Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.76min)，MS m/z 727(MH+)。
实施例78：化合物78的制备
Figure C0381706802041
                         化合物78
按照化合物76的相同方法制备化合物78，但作如下修改：
修改：使用N，O-二甲基羟胺盐酸盐作为原料，得到化合物78(62.1mg，收率60％)：
                                                1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.99(t，J＝6.10Hz，1H)，1.07(s，11H)，1.22-1.26(m，J＝3.97Hz，2H)，1.47(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)，2.22(d，J＝8.54Hz，1H)，2.3-30-2.33(m，1H)，2.60(dd，J＝13.43，7.02Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.93-2.96(m，1H)，3.66(s，3H)，3.92(s，3H)，4.12(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.34(d，J＝12.21Hz，1H)，4.44(d，J＝9.46Hz，1H)，4.54(dd，J＝10.53，6.87Hz，1H)，5.12(d，J＝10.38Hz，1H)，5.30(d，J＝17.09Hz，1H)，5.75-5.83(m，1H)，5.86(t，J＝3.97Hz，1H)，6.70(d，J＝9.77Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.19(d，J＝2.44Hz，1H)，7.25(d，J＝6.10Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.07(d，J＝9.16Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.59min)，MS m/z 701(MH+)。
实施例79：化合物79的制备
                       化合物79
按照化合物76的相同方法制备化合物79，但作如下修改：
修改：使用二乙胺作为原料，得到化合物79(56.5mg，收率54％)：
                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.03(q，J＝15.6Hz，4H)，1.06(d，J＝1.53Hz，9H)，1.05-1.10(m，3H)，1.13-1.23(m，4H)，1.46(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.86(dd，J＝7.93，5.30Hz，1H)，2.17(q，J＝8.85Hz，1H)，2.32-2.36(m，1H)，2.60(dd，J＝14.04，7.32Hz，1H)，2.89-2.93(m，1H)，3.16-3.24(m，4H)，3.92(s，3H)，4.14(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.37(d，J＝11.60Hz，1H)，4.51-4.55(m，2H)，5.09(d，J＝10.07Hz，1H)，5.27(d，J＝17.09Hz，1H)，5.55(d，J＝9.46Hz，1H)，5.79-5.84(m，1H)，5.86(s，1H)，7.11(dd，J＝8.85，2.44Hz，1H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.08(d，J＝9.16Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.68min)，MS m/z 713(MH+)。
实施例80：化合物80的制备
                     化合物80
按照化合物76的相同方法制备化合物80，但作如下修改：
修改：使用饱和氯化铵水溶液作为原料，得到化合物76(12.2mg，收率32％)：
                                                    1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.00-1.03(m，3H)，1.06(s，9H)，1.20-1.25(m，2H)，1.42(dd，J＝9.31，5.34Hz，1H)，2.22(d，J＝9.77Hz，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.59(dd，J＝13.28，6.87Hz，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.92(s，3H)，4.14(dd，J＝11.75，4.12Hz，1H)，4.38-4.43(m，1H)，4.51(dd，J＝9.92，6.87Hz，1H)，5.11(d，J＝11.90Hz，1H)，5.28(d，J＝17.70Hz，1H)，5.72-5.79(m，1H)，5.84(s，1H)，7.15(d，J＝2.44Hz，1H)，7.17(d，J＝2.75Hz，1H)，7.23(d，J＝5.80Hz，1H)，7.87(d，J＝7.87Hz，1H)，8.10(d，J＝8.85Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.43min)，MS m/z 657(MH+)。
实施例81：化合物81的制备
Figure C0381706802061
                         化合物81
按照化合物76的相同方法制备化合物81，但作如下修改：
修改：使用叔辛胺作为原料，得到化合物81(16.1mg，收率48％)：
                               1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.88(s，9H)，1.00(d，J＝9.77Hz，5H)，1.04(s，9H)，1.17(s，3H)，1.18-1.20(m，1H)，1.21(s，3H)，1.35(d，J＝2.44Hz，1H)，1.40-1.43(m，1H)，1.57(d，J＝14.95Hz，1H)，1.67(d，J＝14.65Hz，1H)，1.85(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.15(d，J＝8.24Hz，1H)，2.34-2.43(m，1H)，2.60(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.89-2.93(m，1H)，3.92(s，3H)，4.13(dd，J＝11.60，3.97Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.43(d，J＝11.90Hz，1H)，4.50(dd，J＝9.77，7.32Hz，1H)，5.07(d，J＝10.38Hz，1H)，5.24(d，J＝17.09Hz，1H)，5.75-5.81(m，1H)，5.84(s，1H)，7.09(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.17(d，J＝2.44Hz，1H)，7.23(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.10(d，J＝9.16Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.92min)，MS m/z 769(MH+)。
实施例82：化合物82的制备
Figure C0381706802071
                      化合物82
按照化合物76的相同方法制备化合物82，但作如下修改：
修改：使用1-(4-氟苯基)-2-甲基-2-丙基胺作为原料，得到化合物82(14.8mg，收率42％)：
                                                     1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.88(s，9H)，1.00(d，J＝9.46Hz，6H)，1.04(s，9H)，1.17(s，3H)，1.21(s，3H)，1.32-1.37(m，2H)，1.39-1.43(m，1H)，1.57(d，J＝14.65Hz，1H)，1.67(d，J＝14.96Hz，1H)，1.82-1.86(m，1H)，2.15(t，J＝9.46Hz，1H)，2.33-2.43(m，2H)，2.58-2.62(dd，J＝14.50，7.78Hz，1H)，2.89-2.93(m，1H)，3.92(s，3H)，4.12(dd，J＝11.90，3.97Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.43(d，J＝12.82Hz，1H)，4.49-4.52(m，1H)，5.24(d，J＝16.48Hz，1H)，5.76-5.82(m，1H)，5.83-5.85(m，1H)，7.09(dd，J＝9.00，2.59Hz，1H)，7.17(d，J＝2.14Hz，1H)，7.23(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.10(d，J＝9.16Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.40min)，MS m/z 807(MH+)。
实施例83：化合物83的制备
Figure C0381706802081
                    化合物83
按照化合物76的相同方法制备化合物83，但作如下修改：
修改：使用枯基胺作为原料，得到化合物83(64.6mg，收率57％)：
                        1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.87-0.91(m，1H)，0.98(d，J＝9.46Hz，2H)，1.01(s，9H)，1.02-1.05(m，1H)，1.17-1.21(m，3H)，1.29(s，2H)，1.40(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.51(d，J＝3.05Hz，5H)，1.85(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.17(q，J＝8.85Hz，1H)，2.30-2.33(m，1H)，2.58(dd，J＝13.58，7.48Hz，1H)，2.91-2.94(m，1H)，3.92(d，J＝2.14Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.05(dd，J＝11.60，3.66Hz，1H)，4.32(d，J＝9.77Hz，1H)，4.51(dd，J＝9.92，7.17Hz，1H)，5.09(dd，J＝1.59，1.52Hz，1H)，5.27(dd，J＝16.71，1.22Hz，1H)，5.74-5.78(m，1H)，5.82(s，1H)，7.05-7.09(m，1H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.19(d，J＝7.33Hz，1H)，7.22(d，J＝5.80Hz，1H)，7.33(d，J＝7.63Hz，1H)，7.84(d，J＝5.80Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.76min)，MS m/z 775(MH+)。
实施例84：化合物84的制备
向实施例11、步骤5的产物(77.0mg，0.136mmol)、DIEA(70.4mg，0.544mmol)和HATU(77.5mg，0.204mmol)的溶液中加入Boc-MeIle-OH(43.4mg，0.177mmol)。在室温下搅拌14hr后，将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用2×2mL DCM萃取。合并的有机层用5％柠檬酸水溶液(2mL)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并经快速柱层析纯化(SiO2，97∶3 DCM∶甲醇)，得到化合物84(68.4mg，收率69％)：
     1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.89(t，J＝7.32Hz，3H)0.94(dd，J＝5.95，4.43Hz，3H)1.07(d，J＝7，63Hz，3H)1.13(s，5H)1.16-1.20(m，J＝4.88Hz，2H)1.23(s，3H)1.28(m，1H)1.34-1.38(m，1H)1.41-1.47(m，1H)1.55-1.60(m，J＝7.63Hz，1H)1.87-1.91(m，1H)2.22-2.26(m，2H)2.36-2.38(m，1H)2.56-2.62(m，1H)2.81(d，J＝11.30Hz，2H)2.94-2.99(m，1H)3.92(s，3H)4.05-4.12(m，2H)4.48-4.57(m，2H)5.12(d，J＝10.07Hz，1H)5.32(m，1H)5.75-5.82(m，1H)5.84-5.88(m，1H)7.09-7.13(m，1H)7.16-7.20(m，1H)7.23-7.27(m，1H)7.88(dd，J＝5.95，2.29Hz，1H)8.04(d，J＝9.16Hz，0.6H)8.09(d，J＝9.46Hz，0.4H)；
LC-MS(保留时间：1.83min)，MS m/z 728(MH+)。
实施例85：化合物85的制备
Figure C0381706802101
                       化合物85
按照化合物84的相同方法制备化合物85，但作如下修改：
修改：使用Boc-MeVal-OH作为原料，得到化合物84(72.1mg，收率74％)：
                             1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.84(t，J＝5.80Hz，3H)，0.96(d，J＝6.41Hz，3H)，1.08(d，J＝7.32Hz，2H)，1.13(s，6H)，1.16(s，4H)，1.18-1.21(m，1H)，1.23-1.29(m，1H)，1.44(dd，J＝9.61，5.34Hz，1H)，1.88-1.92(m，1H)，2.24(d，J＝10.07Hz，1H)，2.32-2.39(m，2H)，2.58(dd，J＝13.89，6.26Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.93-2.98(m，1H)，3.93(s，3H)，4.01(dd，J＝11.90，3.36Hz，0.6H)，4.12(dd，J＝11.90，3.66Hz，0.4H)，4.16(d，J＝11.29Hz，0.6H)，4.38(d，J＝10.99Hz，0.4H)，4.45(d，J＝10.68Hz，1H)，4.47(d，J＝10.69Hz，0.6H)，4.53(dd，J＝10.38，7.02Hz，0.4H)，4.58(dd，J＝10.07，7.02Hz，1H)，5.12(d，J＝4.28，0.6H)，5.14(d，J＝4.27Hz，0.4H)，5.30(d，J＝7.32Hz，0.6H)，5.34(d，J＝7.32Hz，0.4H)，5.78-5.85(m，1H)，5.88(t，J＝3.05Hz，0.6H)，5.96(t，J＝3.97Hz，0.4H)，7.13(dd，J＝9.00，2.29Hz，0.6H)，7.16(dd，J＝9.46，2.44Hz，0.4H)，7.19(m，1H)，7.24(d，J＝6.10Hz，0.6H)，7.26(d，J＝6.10Hz，0.4H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.02(d，J＝9.16Hz，0.6H)8.05(d，J＝9.16Hz，0.4H).
实施例86：化合物86的制备
                      化合物86
按照化合物84的相同方法制备化合物86，但作如下修改：
修改：使用Boc-MeLeu-OH作为原料，得到化合物85(56.5mg，收率57％)：
                            1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.94-0.96(m，6H)，1.04-1.13(m，2H)，1.17(s，4.5H)，1.18(s，4.5H)，1.26-1.31(m，1H)，1.42(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.46-1.51(m，2H)，1.56-1.60(m，0.5H)，1.69-1.72(m，0.5H)，1.75-1.81(m，0.5H)，1.90(q，J＝7.50Hz，1H)，2.27(dd，J＝13.89，7.78Hz，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.58(dd，J＝14.80，7.48Hz，1H)，2.75(s，3H)，2.95-2.99(m，1H)，3.93(s，3H)，4.03(d，J＝12.21Hz，1H)，4.11-15(m，0.5H)，4.28(d，J＝12.21Hz，1H)，4.53(t，J＝8.50Hz，0.5H)，4.59(t，J＝8.55Hz，0.5H)，4.83-4.87(m，J＝6.41Hz，0.5H)，4.96(m，0.5H)，5.14(dd，J＝11.14，4.73Hz，1H)，5.32(dd，J＝17.70，6.41Hz，1H)，5.75-5.82(m，1H)，5.90(s，0.5H)，5.92(s，0.5H)，7.13-7.18m，1H)，7.20(s，1H)，7.25-7.27(m，1H)，7.87(t，J＝4.40Hz，1H)8.05(d，J＝8.85Hz，1H).
实施例87：化合物87的制备
                        化合物87
按照化合物84的相同方法制备化合物87，但作如下修改：
修改：使用Boc-MeNle-OH作为原料，得到化合物87(82.3mg，收率83％)：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.90-0.96(q，J＝7.63Hz，3H)1.05-1.10(m，2H)1.18(s，4.5H)1.20(s，4.5H)1.24-1.30(m，3H)1.31-1.38(m，1H)1.42(dd，J＝9.46，5.19Hz，2H)1.72-1.81(m，2H)1.88-1.92(m，1H)2.22-2.29(m，1H)2.32-2.38(m，1H)2.58(dd，J＝13.89，7.17Hz，1H)2.72(s，3H)2.94-2.99(m，1H)3.93(s，3H)4.02(dd，J＝9.77，4.27Hz，1H)4.12(dd，J＝11.90，3.35Hz，0.5H)4.24(dd，J＝11.90，0.6Hz，0.5H)4.51-4.60(m，1H)5.14(d，J＝10.38Hz，1H)5.33(dd，J＝17.24，4.73Hz，1H)5.75-5.82(m，1H)5.91(s，1H)7.15(dd，J＝14.34，7.63Hz，1H)7.20(d，J＝2.44Hz，1H)7.25(d，J＝5.80Hz，1H)7.87(t，J＝4.37Hz，1H)8.05(d，J＝8.85Hz，1H).
实施例88：化合物88的制备
Figure C0381706802131
                         化合物88
按照化合物84的相同方法制备化合物88，但作如下修改：
修改：使用Boc-N-Me-NVa-OH作为原料，得到化合物88(70.5mg，收率73％)：
                               1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.96(d，J＝6.41Hz，3H)1.06-1.10(m，2H)1.18(s，9H)1.27-1.30(m，4H)1.42(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)1.66-1.80(m，2H)1.88-1.92(m，1H)2.23-2.29(m，1H)2.30-2.37(m，1H)2.58(dd，J＝13.58，7.17Hz，1H)2.73(s，3H)2.94-2.98(m，1H)3.93(s，3H)4.00-4.04(m，1H)4.12(d，J＝12.82Hz，0.5H)4.25(d，J＝12.21Hz，0.5H)4.51-4.60(m，1H)5.13(d，J＝10.68Hz，1H)5.32(d，J＝17.09Hz，1H)5.75-5.81(m，1H)5.90(s，1H)7.13-7.18(m，1H)7.20(d，J＝2.14Hz，1H)7.25(d，J＝5.80Hz，1H)7.87(s，1H)8.05(d，J＝9.16Hz，1H).
实施例89：化合物89的制备
向实施例11、步骤5的产物(66.0mg，0.123mmol)、DIEA(63.7mg，0.492mmol)和HATU(70.0，0.184mmol)的溶液中加入2S叔丁氧基羰基氨基-3-羟基-3-甲基-丁酸(34.0mg，0.147mmol)。在室温下搅拌14hr后，将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用2×2mL DCM萃取。合并的有机层用5％柠檬酸水溶液(2mL)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并经反相制备型-HPLC纯化，得到化合物89(36.1mg，收率41％)：
  1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.07(d，J＝7.93Hz，2H)，1.18(s，1H)，1.20(s，9H)，1.24-1.27(m，J＝11.60Hz，3H)，1.30(s，3H)，1.43-1.48(m，10H)，1.59(s，1H)，1.65(s，1H)，1.87(dd，J＝8.24，5.19Hz，1H)，2.24(q，J＝9.16Hz，1H)，2.33-2.36(m，1H)，2.63(dd，J＝12.97，6.56Hz，1H)，2.94-2.99(m，1H)，3.92(s，3H)，3.93(s，1H)，4.12(dd，J＝11.60，3.05Hz，1H)，4.27-4.31(m，1H)，4.54(t，J＝9.77Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.53，1.37Hz，1H)，5.30(d，J＝17.09Hz，1H)，5.79-5.83(m，1H)，5.85(s，1H)，7.11(dd，J＝8.55，1.83Hz，1H)，7.18(d，J＝2.24Hz，1H)，7.24(d，J＝5.49Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.10(d，J＝8.85Hz，1H))；
LC-MS(保留时间：1.637min)，MS m/z 716(MH+)。
实施例91：化合物91的制备
Figure C0381706802151
                          化合物91
按照化合物89的相同方法制备化合物91，但作如下修改：
修改：使用Boc-L-Thr-OH作为原料，得到化合物91(80.5mg，收率66％)：
                     1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.93(dd，J＝8.24，2.14Hz，2H)，1.08-1.18(m，4H)，1.20(d，J＝6.10Hz，3H)，1.29(s，9H)，1.32(dd，J＝9.61，5.04Hz，1H)，1.45(d，J＝4.27Hz，1H)，1.84(dd，J＝7.63，5.19Hz，1H)，2.15(q，J＝8.85Hz，1H)，2.42-2.48(m，1H)，2.64(dd，J＝14.04，7.63Hz，1H)，2.85-2.89(m，1H)，3.92(s，3H)，4.1-4.14(m，2H)，4.30(d，J＝4.88Hz，1H)，4.38(d，J＝11.60Hz，1H)，4.60(t，J＝8.55Hz，1H)，5.04(dd，J＝10.22，1.68Hz，1H)，5.80-5.84(m，2H)，7.11(d，J＝9.16Hz，1H)，7.17(d，J＝1.83Hz，1H)，7.23(d，J＝5.80Hz，1H)，7.87(d，J＝5.80Hz，1H)，8.10(d，J＝8.85Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.560min)，MS m/z 702(MH+)。
实施例92：化合物92的制备
                    化合物92
按照化合物89的相同方法制备化合物92，但作如下修改：
修改：使用Boc-L-Thr(Me)-OH作为原料，得到化合物92(47.1mg，收率69％)：
                                      1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.95(d，J＝4.27Hz；2H)，1.11-1.16(m，3H)，1.18(d，J＝6.10Hz，6H)，132(s，9H)，1.38(dd，J＝9.31，5.04Hz，1H)，1.45(s，1H)，1.85(dd，J＝7.78，5.04Hz，1H)，2.13(d，J＝9.15Hz，1H)，2.46-2.51(m，1H)，2.63(dd，J＝14.19，7.78Hz，1H)，2.81-2.91(m，1H)，3.68-3.73(m，1H)，3.92(s，4H)，4.14(d，J＝12.21Hz，1H)，4.35(d，J＝5.80Hz，1H)，4.42(d，J＝11.29Hz，1H)，4.60(t，J＝8.70Hz，1H)，5.05(d，J＝10.68Hz，1H)，5.24(dd，J＝16.79，0.92Hz，1H)，5.81-5.85(m，2H)，7.11(dd，J＝9.16，0.92Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.11(d，J＝8.55Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.660min)，MS m/z 716(MH+)。
实施例93：化合物93的制备
Figure C0381706802171
                         化合物93
按照化合物89的相同方法制备化合物93，但作如下修改：
修改：使用Boc-L-Thr(tBu)-OH作为原料，得到化合物93(52.7mg，收率53％)：
                                       1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.09(dd，J＝8.24，2.44Hz，2H)，1.201.24.(m，3H)，1.28(s，9H)，1.45(s，9H)，1.89(dd，J＝7.93，5.19Hz，1H)，2.25(q，J＝8.34Hz，1H)，2.32-2.36(m，1H)，2.59(dd，J＝12.82，6.41Hz，1H)，2.95-3.00(m，1H)，3.71(s，2H)，3.92(s，3H)，3.93-3.99(m，1H)，4.10(d，J＝7.02Hz，1H)，4.15(d，J＝11.90Hz，1H)，4.22(dd，J＝6.10，2.44Hz，2H)，4.40(d，J＝11.60Hz，1H)，4.54(dd，J＝10.01，6.71Hz，1H)，5.13(d，J＝10.38Hz，1H)，5.31(d，J＝17.09Hz，1H)，5.76-5.83(m，1H)，5.87(s，1H)，6.06(d，J＝9.46Hz，1H)，6.36(d，J＝7.02Hz，1H)，7.11(d，J＝8.85Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.24(d，J＝5.49Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.08(d，J＝9.16Hz，1H).
实施例94：化合物94的制备
Figure C0381706802181
                     化合物94
按照化合物89的相同方法制备化合物94，但作如下修改：
修改：使用Boc-(2S，3S)-2-氨基-3-甲氧基丁酸作为原料，得到化合物94(150.2mg，收率80％)：
                                                 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.04-1.13(m，3H)，1.17(d，J＝6.10Hz，3H)，1.20-1.24(m，2H)，1.27(s，9H)，1.44-1.48(m，2H)，1.86(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.24(q，J＝8.65Hz，1H)，2.34-2.37(m，1H)，2.61(dd，J＝14.19，7.17Hz，1H)，2.94-2.99(m，1H)，3.66(m，1H)，3.92(s，3H)，4.13(dd，J＝12.36，3.81Hz，1H)，4.37(dd，J＝22.58，10.99Hz，2H)，4.54(dd，J＝10.38，7.63Hz，1H)，5.12(d，J＝10.68Hz，1H)，5.31(d，J＝17.40Hz，1H)，5.77-5.82(m，1H)，5.85(s，1H)，7.12(d，J＝9.16Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.25(d，J＝6.10Hz，1H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，8.10(d，J＝8.85Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.673min)，MS m/z 716(MH+)。
实施例95：化合物95的制备
方案1
Figure C0381706802191
步骤1
向H-allo-THr-OH(5.0g，41.98mmol)和DIEA(10.9g，83.96mmol)在DCM(150mL)中的混合物内加入二碳酸二叔丁酯(13.7g，62.97mmol)。在室温下搅拌14h后，将反应混合物用3×100mL DCM洗涤。合并的有机层经硫酸镁干燥并浓缩。LC/MS表明大部分产物在水层中。因此，将水层浓缩。产物经快速柱层析纯化(SiO2，90∶10 DCM∶甲醇)，得到Boc-allo-THr-OH；LC-MS(保留时间：0.727min)，MS m/z242(MNa+)。
步骤2
向实施例11、步骤5的产物(100.0mg，0.174mmol)、DIEA(67.6mg，0.522mmol)和HATU(106.0mg，0.278mmol)的溶液中加入上述步骤1的产物(57.3mg，0.262mmol)。在室温下搅拌3hr后，将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用2×2mL DCM萃取。合并的有机层用5％柠檬酸水溶液(2mL)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并经反相制备型-HPLC纯化，得到化合物95(39.1mg，收率32％)：
                                                                 1HNMR(CD3OD，500MHz)δ1.02(d，J＝8.55Hz，1H)，1.18-1.23(m，3H)，1.25(s，9H)，1.38(dd，J＝9.15，6.30Hz 1H)，1.84(dd，J＝7.93，5.19Hz，1H)，2.19-2.24(m，1H)，2.38-2.43(m，1H)，2.65(dd，J＝14.19，6.87Hz，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.92(s，3H)，3.93(s，2H)，4.16-4.19(m，1H)，4.23(d，J＝8.24Hz，1H)，4.44(d，J＝12.21Hz，1H)，4.57-5.81(m，1H)，5.09(d，J＝10.68Hz，1H)，5.29(d，J＝17.09Hz，1H)，5.75-5.81(m，1H)，5.83-5.85(m，1H)，7.11(d，J＝10.38Hz，1H)，7.18(d，J＝1.83Hz，1H)，7.24(d，J＝6.41Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.11(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.583min)，MS m/z 702(MH+)。
实施例96：化合物96的制备
方案1
Figure C0381706802201
按照化合物95的相同方法制备化合物96，但作如下修改：
修改：
步骤1
使用(2S，3S)-2-氨基-3-乙氧基丁酸盐酸盐作为步骤1的原料，得到Boc-(2S，3S)-2-氨基-3-乙氧基丁酸；LC-MS(保留时间：1.067min)，MS m/z 270(M+Na+)。
步骤2
随后按照相同的方法，使步骤1的产物与实施例11、步骤5的产物偶合，得到化合物96(55.3mg，收率44％)：
                                                                1HNMR(CD3OD，500MHz)δ0.94(t，J＝6.87Hz，1H)，0.97-1.03(m，2H)，1.08-1.11(m，2H)，1.13-1.15(m，2H)，1.17(d，J＝6.10Hz，6H)，1.29(s，9H)，1.41-1.45(m，3H)，1.85(dd，J＝7.48，5.34Hz，1H)，2.12-2.19(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，2.60(dd，J＝13.73，6.80Hz，1H)，2.89-2.93(m，1H)，3.50-3.57(m，2H)，3.73-3.78(m，1H)，3.92(s，3H)，4.18(d，J＝8.85Hz，1H)，4.35(d，J＝12.21Hz，1H)，4.39(d，J＝8.55Hz，1H)，4.53(t，J＝7.78Hz，1H)，5.07(d，J＝9.16Hz，1H)，5.25(d，J＝18.01Hz，1H)，5.82(t，J＝9.85Hz，1H)，5.88(t，J＝9.80Hz，1H)，7.11(d，J＝5.19Hz，1H)，7.18(d，J＝2.14Hz，1H)，7.24(d，J＝5.49Hz，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，8.10(d，J＝8.85Hz，1H)，
LC-MS(保留时间：1.743min)，MS m/z 730(MH+)。
实施例97：化合物97的制备
方案1
Figure C0381706802211
按照化合物95的相同方法制备化合物97，但作如下修改：
修改：
步骤1
使用H-allo-Thr(t-Bu)-OH作为步骤1的原料，得到Boc-(2S，3S)-2-氨基-3-乙氧基丁酸；LC-MS(保留时间：1.363min)，MS m/z298(M+Na+)。
步骤2
随后按照相同的方法，使步骤1的产物与实施例11、步骤5的产物偶合，得到化合物97(48.2mg，收率37％)：LC-MS(保留时间：1.820min)，MS m/z 758(MH+)。
实施例99：化合物99的制备
Figure C0381706802221
                    化合物99
按照实施例55、步骤1的相同方法制备化合物99，但作如下修改：
修改：使用化合物84作为原料，得到化合物99(60.3mg，收率98％)：
                         1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.00(q，J＝7.12Hz，3H)1.10-113(m，5H)1.20-1.31(m，3H)1.41(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)1.61-1.68(m，1H)1.92(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)2.04-2.09(m，1H)2.28(q，J＝8.55Hz，1H)2.34-2.39(m，1H)2.57(s，3H)2.64-2.70(m，1H)2.94-2.97(m，1H)3.93(s，3H)4.07-4.14(dd，J＝12.05，3.81Hz，1H)4.13(d，J＝6.10Hz，1H)4.18(d，J＝5.80Hz，1H)4.25(d，J＝12.21Hz，1H)4.66-4.73(m，1H)5.15(d，J＝10.68Hz，1H)5.32(d，J＝17.09Hz，1H)5.70-5.79(m，1H)5.92(t，J＝3.66Hz，0.4H)5.95(t，J＝3.66Hz，0.6H)7.17(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)7.22(d，J＝2.14Hz，1H)7.28(dd，J＝5.80，3.36Hz，1H)7.91(dd，J＝5.80，4.27Hz，1H)8.03(d，J＝8.85Hz，0.6H)8.07(d，J＝9.16Hz，0.4H)；
LC-MS(保留时间：1.33min)，MS m/z 6.28(XH+)。
实施例100：化合物100的制备
向化合物94(0.600g，0.838mmol)的DCE(3mL)溶液中加入TFA(3mL)。在室温下搅拌15min后，将反应混合物浓缩，所得的粘稠油状物再次溶于DCE(5mL)并再次浓缩。随后再次溶于DCM(2mL)中，用1N HCl/乙醚(10mL)溶液处理。将所得的悬浮液冷却至0℃下，抽滤，用乙醚洗涤并在真空烘箱中干燥，得到双盐酸盐产物，为白色固体物(527.1g，收率91％)：
                                 1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.08-1.15(m，2H)，1.21(d，J＝6.71Hz，4H)，1.28-1.33(m，1H)，1.41(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.91(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)，2.28(q，J＝8.65Hz，1H)，2.34-2.37(m，1H)，2.68(dd，J＝13.12，7.02Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.93-2.98(m，1H)，3.45(s，3H)，3.94(s，3H)，3.96-4.00(m，1H)，4.16(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.27(d，J＝11.60Hz，1H)，4.59(d，J＝4.58Hz，1H)，4.69(dd，J＝10.07，7.02Hz，1H)，5.14(dd，J＝10.53，1.37Hz，1H)，5.32(d，J＝17.09Hz，1H)，5.70-5.77(m，1H)，5.94(t，J＝3.66Hz，1H)，7.19(d，J＝9.16Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.32(s，1H)，7.91(d，J＝5.80Hz，1H)，8.09(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.213min)，MS m/z 616(MH+)。
实施例101：化合物101的制备
Figure C0381706802241
向化合物100(80mg，0.116mmol)和DIEA(31.5mg，0.244mmo1)在THF(2mL)中的溶液混合物内加入碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯(44.6mg，0.174mmo1)。所得的悬浮液经微波辐射加热至80℃下反应15min。随后将其用叔戊胺(84.8mg，1.16mmo1)处理。在室温下搅拌15min后，将反应物浓缩并经反相制备型HPLC纯化，得到化合物101(65.1mg，79％)：
                                                  1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.03-1.08(m，3H)，1.16(d，J＝6.41Hz，3H)，1.19(s，9H)，1.21-1.25(m，2H)，1.27(d，J＝6.10Hz，1H)，1.45(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.85(dd，J＝8.24，5.19Hz，1H)，2.23(q，J＝9.46Hz，1H)，2.34-2.41.(m，1H)，2.61(dd，J＝14.34，7.32Hz，1H)，2.94-2.97(m，1H)，3.58-3.63(m，1H)，3.92(s，3H)，4.15(dd，J＝12.05，3.81Hz，1H)，4.39(d，J＝11.60Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.92，7.48Hz，1H)，5.11(d，J＝10.68Hz，1H)，5.29(d，J＝17.40Hz，1H)，5.77-5.83(m，1H)，5.86(s，1H)，7.12(dd，J＝9.00，2.29Hz，1H)，7.18(d，J＝2.14Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.10(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.617min)，MS m/z 715(MH+)。
实施例102：化合物102的制备
Figure C0381706802251
                     化合物102
按照化合物101的相同方法制备化合物102，但作如下修改：
修改：使用叔戊胺作为原料，得到化合物102(62.5mg，收率74％)：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.77(t，J＝7.48Hz，2H)，0.84(t，J＝7.48Hz，1H)，1.04-1.08(m，2H)，1.13(d，J＝1.22Hz，9H)，1.16(d，J＝6.41Hz，3H)，1.21(s，1H)，1.22-1.28(m，2H)，1.44(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.52-1.57(m，1H)，1.58-1.62(m，1H)，1.85(dd，J＝7.93，5.19Hz，1H)，2.21-2.25(m，1H)，2.34-2.39(m，1H)，2.61(dd，J＝13.58，7.17Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)，3.59-3.64(m，1H)，4.15(dd，J＝11.75，3.81Hz，1H)，4.38(d，J＝12.51Hz，1H)，4.50(d，J＝7.63Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.92，7.78Hz，1H)，5.11(d，J＝9.77Hz，1H)，5.29(d，J＝16.79Hz，1H)，5.77-5.83(m，1H)，5.86(t，J＝4.73Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.85，2.44Hz，1H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.24(d，J＝6.10Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.10(d，J＝9.16Hz，1H)；LC-MS(保留时间：1.690min)，MS m/z 729(MH+)。
实施例103：化合物103的制备
Figure C0381706802261
                   化合物103
按照化合物101的相同方法制备化合物103，但作如下修改：
修改：使用环戊基胺作为原料，得到化合物103(56.4mg，收率67％)：
                             1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.01-1.08(m，2H)，1.07(d，J＝6.10Hz，1H)，1.16(d，J＝6.10Hz，3H)，1.21-1.25(m，3H)，1.30-1.33(m，1H)，1.44(dd，J＝9.77，5.19Hz，1H)，1.51-1.56(m，2H)，1.60-1.65(m，2H)，1.71-1.75(m，1H)，1.80-1.84(m，1H)，1.86(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.20-2.25(m，1H)，2.37-2.41(m，1H)，2.61(dd，J＝14.04，7.32Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，3.92(s，3H)，4.17(dd，J＝12.05，3.81Hz，1H)，4.37(d，J＝11.90Hz，1H)，4.55-4.59(m，2H)，5.10(d，J＝11.60Hz，1H)，5.29(d，J＝16.48Hz，1H)，5.78-5.83(m，1H)，5.85(d，J＝2.44Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.09(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.607min)，MS m/z 727(MH+)。
实施例104：化合物104的制备
向化合物100(80mg，0.116mmol)和DIEA(31.5mg，0.244mmol)在THF(2mL)中的溶液混合物内加入碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯(44.6mg，0.174mmol)。将所得的悬浮液经微波辐射加热至80℃下反应15min。随后加入环戊醇钠的浆状液，该浆状液通过在室温下用NaH(60％装于油中，46.4mg，1.16mmol)处理0℃的环戊醇(110mg，1.28mmol)的THF(1mL)溶液15min得到。在室温下搅拌15min后，该反应物用饱和氯化铵水溶液(1mL)猝灭并用EtOAc(5mL)萃取。随后将有机层通过celite hydromatrix柱，浓缩并经反相制备型-HPLC纯化，得到化合物104(38.2mg，45％)：
                                         1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.03-1.09(m，3H)，1.16(d，J＝6.10Hz，3H)，1.201.25(m，1H)，1.25-1.30(m，J＝10.22，5.34Hz，1H)，1.40-1.45(m，J＝10.83，3.81Hz，1H)，1.46(dd，J＝9.61，5.34Hz，1H)，1.58-1.63(m，3H)，1.70-1.75(m，2H)，1.86(dd，J＝7.63，5.49Hz，1H)，2.22-2.26(m，1H)，2.34-2.39(m，1H)，2.59-2.64(m，1H)，2.94-2.98(m，1H)，3.67(dd，J＝7.78，6.56Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.13(dd，J＝10.83，4.12Hz，1H)，4.37-4.42(m，1H)，4.56(dd，J＝10.07，7.32Hz，1H)，4.71-4.76(m，1H)，5.12(d，J＝10.68Hz，1H)，5.31(d，J＝16.79Hz，1H)，5.80(m，1H)，5.85(s，1H)，7.13(d，J＝10.68Hz，1H)，7.19(d，J＝1.83Hz，1H)，7.25(d，J＝6.10Hz，1H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，8.09(d，J＝9.16Hz，1H)，；
LC-MS(保留时间：1.697min)，MS m/z 728(MH+)。
实施例105：化合物105的制备
Figure C0381706802281
向化合物100(80.0mg，0.116mmol)和DIEA(31.5mg，0.244mmol)在DCM(2mL)中的溶液混合物内加入二碳酸二叔戊酯(57.1mg，0.232mmol)。在室温下搅拌14h后，除去溶剂，产物经反相制备型-HPLC纯化，得到化合物105(62.5mg，收率74％)：
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.79(t，J＝7.48Hz，3H)，1.04-1.08(m，3H)，1.17(d，J＝6.10Hz，3H)，1.19-1.23(s，3H)，1.24(s，3H)，1.39-1.43(m，1H)，1.46(dd，J＝9.61，5.34Hz，1H)，1.60-1.65(m，2H)，1.86(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.22(q，J＝8.85Hz，1H)，2.35-2.40(m，1H)，2.61(dd，J＝14.04，7.15Hz，1H)，2.94-3.00(m，1H)，3.64-4.00(m，1H)，3.92(s，4H)，4.14(dd，J＝11.90，3.05Hz，1H)，4.35(d，J＝7.93Hz，1H)，4.40(d，J＝11.90Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.31，7.78Hz，1H)，5.11(d，J＝10.68Hz，1H)，5.30(d，J＝16.79Hz，1H)，5.79-5.83(m，1H)，5.85(s，1H)，7.12(d，J＝9.16Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.86-7.90(m，1H)，8.09(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.740min)，MS m/z 730(MH+)。
实施例106：化合物106的制备
Figure C0381706802291
                           化合物106
按照化合物105的相同方法制备化合物106，但作如下修改：
修改：使用碳酸吡啶-2-基酯·2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙酯作为原料，得到化合物106(58.1mg，收率65％)：
                                                                1HNMR(CD3OD，500MHz)δ1.04-1.08(m，3H)，1.17(d，J＝6.10Hz，3H)，1.19.1.23(m，1H)，1.23-1.27(m，1H)，1.28(s，3H)，1.46(dd，J＝9.46，5.19Hz，2H)，1.49(s，2H)，1.86(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.21(q，J＝8.85Hz，1H)，2.36-2.40(m，1H)，2.62(dd，J＝13.74，7.32Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)，3.65-3.70(m，1H)，3.92(s，3H)，4.12(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.31(d，J＝8.24Hz，1H)，4.42(d，J＝11.90Hz，1H)，4.57(dd，J＝10.07，7.32Hz，1H)，5.11(d，J＝10.38Hz，1H)，5.30(d，J＝16.79Hz，1H)，5.78-5.83(m，1H)，5.84(s，1H)，7.12(dd，J＝9.00，2.29Hz，1H)，7.19(d，J＝2.14Hz，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.89(d，J＝6.10Hz，1H)，8.09(d，J＝8.85Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.770min)，MS m/z 770(MH+)。
实施例107：化合物107的制备
向实施例25、步骤3的产物(100.0mg，0.116mmol)、DIEA(62.5mg，0.483mmol)和HATU(92.0mg，0.242mmol)的溶液中加入Boc-allo-Thr-OH(43.5mg，0.177mmol)。在室温下搅拌3hr后，将反应混合物用5％碳酸氢钠水溶液(1mL)洗涤。水层用2×2mL DCM萃取。合并的有机层用5％柠檬酸水溶液(1mL)和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩并经反相制备型-HPLC纯化，得到化合物107(62.5mg，收率52％)：
                                                       1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.8-1.02(m，1H)，1.04-1.08(m，2H)，1.23-1.27(m，12H)，1.42(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.86(t，J＝6.26Hz，1H)，2.23-2.27(m，1H)，2.46-2.50(m，1H)，2.76(dd，J＝14.04，6.71Hz，1H)，2.95-2.99(m，1H)，3.94-3.98(m，1H)，4.28(d，J＝7.32Hz，2H)，4.52(d，J＝12.51Hz，1H)，4.63(t，J＝9.00Hz，1H)，5.12(d，J＝10.07Hz，1H)，5.31(d，J＝16.79Hz，1H)，5.77-5.83(m，1H)，6.09(s，1H)，7.36-7-41(m，1H)，7.47(t，J＝7.17Hz，3H)，7.52(d，J＝7.63Hz，1H)，7.70(t，J＝7.17Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.88(d，J＝8.24Hz，1H)，8.17(d，J＝7.93Hz，2H)，8.22(d，J＝7.63Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.937min)，MS m/z 748(MH+)。
实施例108：化合物108的制备
Figure C0381706802311
                      化合物108
按照化合物107的相同方法制备化合物108，但作如下修改：
修改：使用Boc-(2S，3S)-氨基-3-甲氧基丁酸作为原料，得到化合物108(75.1mg，收率51％)：
                                                      1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.80-1.02(m，4H)，1.18(d，J＝6.10Hz，3H)，1.28(s，9H)，1.44(dd，J＝9.77，1.30Hz，1H)，1.45-1.50(m，1H)，1.85-1.90(m，1H)，2.14-2.18(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，2.72-2.76(m，1H)，2.91-2.95(m，1H)，3.34(s，3H)，3.65-3.69(m，1H)，4.32(d，J＝10.68Hz，1H)，4.40(d，J＝7.93Hz，1H)，4.46(d，J＝13.12Hz，1H)，4.60(t，J＝8.24Hz，1H)，5.07(d，J＝9.46Hz，1H)，5.26(d，J＝17.40Hz，1H)，5.82-5.86(m，1H)，6.08(s，1H)，7.38(dd，J＝7.32，6.10Hz，1H)，7.47(t，J＝7.02Hz，3H)，7.51(d，J＝5.80Hz，1H)，7.69(t，J＝6.56Hz，1H)，7.69(t，J＝6.56Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.88(d，J＝7.63Hz，1H)，8.18(d，J＝8.24Hz，3H)，8.21(d，J＝9.16Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.973min)，MS m/z 762(MH+)。
实施例109：化合物109的制备
                        化合物109
按照化合物107的相同方法制备化合物109，但作如下修改：
修改：使用Boc-(2S，3S)-氨基-3-乙氧基丁酸作为原料，得到化合物109(57.2mg，收率47％)：
                                               1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.02-1.08(m，4H)，1.17(d，J＝6.10Hz，6H)，1.19(s，1H)，1.19-1.24(m，1H)，1.23-1.27(m，J＝3.97Hz，1H)，1.30(s，9H)，1.44(dd，J＝9.77，5.50Hz，1H)，1.46(s，1H)，1.88(dd，J＝7.78，5.95Hz，1H)，2.20-1.25(m，1H)，2.49-2.54(m，1H)，2.69-2.73(m，1H)，2.93-2.97(m，1H)，3.53-3.57(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，4.34(dd，J＝11.75，3.20Hz，1H)，4.42(t，J＝8.30Hz，2H)，4.57(t，J＝8.09Hz，1H)，5.11(d，J＝10.38Hz，1H)，5.29(d，J＝17.40Hz，1H)，5.78-5.83(m，1H)，6.09(s，1H)，7.38(t，J＝7.32Hz，1H)，7.47(t，J＝7.63Hz，2H)，7.52(d，J＝7.02Hz，1H)，7.70(t，J＝7.93Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.88(d，J＝7.93Hz，1H)，8.18(d，J＝7.32Hz，2H)，8.22(d，J＝8.24Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：2.030min)，MS m/z 776(MH+)。
实施例110：化合物110的制备
Figure C0381706802331
                      化合物110
按照化合物89的相同方法制备化合物110，但作如下修改：
修改：使用Boc-L-Thr(Bn)-OH作为原料，得到化合物110(49.8mg，收率48％)；LC-MS(保留时间：1.857min)，MS m/z 792(MH+)。
部分D：
实施例120：化合物120的制备
                      化合物120
方案1
步骤1：
将化合物23(参见实施例23)(1.50g，2.19mmol)在DCM(50mL)和三氟乙酸(50mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物真空浓缩至得到粘稠剩余物，随后溶于1，2-二氯乙烷并再真空浓缩，得到所需的双-三氟乙酸盐产物，为灰白色玻璃状固体物(定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤2：
向实施例120、步骤1的产物(118mg，0.146mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液中加入氯甲酸对甲苯酯(32.4mg，0.190mm0l)和N，N-二异丙基乙胺(94.5mg，0.731mmol)。将混合物在室温下搅拌72h。将反应混合物用pH＝4的缓冲溶液(3×3mL)洗涤，将洗液用1，2-二氯乙烷(3mL)反萃取。合并有机相并真空浓缩。随后将粗产物溶于甲醇中并经反相制备型HPLC纯化，得到题述化合物(化合物120)，为黄色玻璃状固体物(64.2mg，收率61.1％)：
1H NMR(CD3OD)δ1.06-110(m，3H)，1.12(s，9H)，1.24-1.28(m，2H)，1.44(dd，J＝9.31，5.34Hz，1H)，1.89(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.21-2.28(m，2H)，2.31(s，3H)，2.62-2.66(m，1H)，2.93-2.99(m，1H)，4.12(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.42(d，J＝11.60Hz，1H)，4.57dd，J＝10.22，7.17Hz，1H)，5.13(d，J＝10.38Hz，1H)，5.30(d，J＝17.09Hz，1H)，5.76(ddd，J＝17.09，9.77，9.46Hz，1H)，5.87(s，1H)，6.79(d，J＝8.24Hz，2H)，7.07(d，J＝8.24Hz，2H)，7.30(d，J＝6.10Hz，1H)，7.40(t，J＝7.63Hz，1H)，7.68(t，J＝7.63Hz，1H)，7.79(d，J＝8.24Hz，1H)，7.93(d，J＝5.80Hz，1H)，8.17(d，J＝8.24Hz，1H)；MS m/z 718(MH+).
实施例121：化合物121的制备
                           化合物121
按照实施例120、方案1的方法制备化合物121，不同之处在于在步骤2中使用氯甲酸苯酯代替氯甲酸对甲苯酯。
步骤2：
修改：使用30mg(0.19mmol)氯甲酸苯酯，得到89.0mg产物，为黄色玻璃状固体物(收率50％)：MS m/z 704(MH+)。
实施例122：化合物122的制备
Figure C0381706802361
                       化合物122
按照实施例120、方案1的方法制备化合物122，不同之处在于在步骤2中使用氯甲酸4-氟苯酯代替氯甲酸对甲苯酯。
步骤2：
修改：使用33mg(0.19mmol)氯甲酸4-氟苯酯，得到83.1mg产物，为黄色粘稠油状物(收率78.8％)：MS m/z 722(MH+)。
实施例123：化合物123的制备
                       化合物123
按照实施例120、方案1的方法制备化合物123，不同之处在于在步骤2中使用氯甲酸4-甲氧基苯酯代替氯甲酸对甲苯酯。
步骤2：
修改：使用35mg(0.19mmol)氯甲酸4-甲氧基苯酯，得到70.2mg产物，为黄色玻璃状固体物(收率65.4％)：
                                                       1H NMR(CD3OD)δ1.06-1.10(m，3H)，1.11(s，9H)，1.24-1.28(m，2H)，1.44(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.89(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.24(q，J＝8.85Hz，1H)，2.31(ddd，J＝13.81，10.30，3.97Hz，1H)，2.62-2.66(m，1H)，2.94-2.98(m，1H)，3.77(s，3H)，4.12(dd，J＝11.60，3.66Hz，1H)，4.42(d，J＝11.60Hz，1H)，4.57(dd，J＝10.07，7.32Hz，1H)，5.13(d，J＝10.68Hz，1H)，5.30(d，J＝16.79Hz，1H)，5.72-5.80(m，1H)，5.87(s，1H)，6.80(d，J＝2.44Hz，4H)，7.30(d，J＝5.80Hz，1H)，7.42(t，J＝7.48Hz，1H)，7.69(t，J＝7.63Hz，1H)，7.80(d，J＝7.93Hz，1H)，7.93(d，J＝5.80Hz，1H)，8.18(d，J＝8.24Hz，1H)；MS m/z734(MH+).
实施例124：化合物124的制备
                        化合物124
按照实施例120、方案1的方法制备化合物124，不同之处在于在步骤2中使用氯甲酸2-甲氧基乙酯代替氯甲酸对甲苯酯。
步骤2：
修改：使用26mg(0.19mmol)氯甲酸2-甲氧基乙酯，得到87.4mg产物，为黄色粘稠油状物(收率87.2％)：
                                                             1H NMR(CD3OD)δ0.96-1.02(m，3H)，1.05(s，9H)，1.16-1.18(m，2H)，1.40(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.85(dd，J＝7.93，5.19Hz，1H)，2.15(q，J＝8.75Hz，1H)，2.40(ddd，J＝13.89，10.07，4.12Hz，1H)，2.65(dd，J＝13.58，7.17Hz，1H)，2.90(ddd，J＝12.89，8.16，4.88Hz，1H)，3.27(s，3H)，3.36-3.44(m，2H)，3.81-3.84(m，1H)，3.92-3.96(m，1H)，4.12(dd，J＝11.60，3.36Hz，1H)，4.44(d，J＝11.60Hz，1H)，4.57(dd，J＝9.46，7.93Hz，1H)，5.07(d，J＝10.38Hz，1H)，5.25(d，J＝17.09Hz，1H)，5.80(ddd，J＝17.32，9.77，9.54Hz，1H)，5.87(s，1H)，7.32(d，J＝5.80Hz，1H)，7.55(t，J＝7.32Hz，1H)，7.70(t，J＝7.48Hz，1H)，7.80(d，J＝7.93Hz，1H)，7.96(d，J＝5.80Hz，1H)，8.19(d，J＝8.24Hz，1H)；MS m/z686(MH+).
实施例125：化合物125的制备
                       化合物125
按照实施例120、方案1的方法制备化合物125，不同之处在于在步骤2中使用氯甲酸新戊酯代替氯甲酸对甲苯酯。
步骤2：
修改：使用29mg(0.19mmol)氯甲酸新戊酯，得到57.4mg产物，为黄色玻璃状固体物(收率56.2％)：
                                              1H NMR(CD3OD)δ0.83(s，9H)，1.05(d，J＝2.44Hz，9H)，1.07-1.09(m，2H)，1.23-1.27(m，2H)，1.43-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.21-2.25(m，1H)，2.29-2.33(m，1H)，2.61-2.65(m，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.42(d，J＝10.07Hz，1H)，3.56(d，J＝10.07Hz，1H)，4.09-4.11(m，1H)，4.33(d，J＝9.16Hz，1H)，4.43(d，J＝11.29Hz，1H)，4.54-4.57(m，1H)，5.12(d，J＝10.07Hz，1H)，5.30(d，J＝17.40Hz，1H)，5.73-5.80(m，1H)，5.88(s，1H)，7.33(d，J＝5.49Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.71(t，J＝6.87Hz，1H)，7.81(d，J＝7.93Hz，1H)，7.97(d，J＝5.80Hz，1H)，8.19(d，J＝7.63Hz，1H)；MS m/z 698(MH+).
实施例126：化合物126的制备
Figure C0381706802391
                      化合物126
按照实施例120、方案1的方法制备化合物126，不同之处在于在步骤2中使用氯甲酸2-氟乙酯代替氯甲酸对甲苯酯。
步骤2：
修改：使用24mg(0.19mmol)氯甲酸2-氟乙酯，得到58.9mg产物，为黄色玻璃状固体物(收率59.8％)：
                                                 1H NMR(CD3OD)δ1.05(d，J＝2.14Hz，9H)，1.07-1.09(m，2H)，1.22-1.27(m，2H)，1.42-1.45(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.24(q，J＝8.75Hz，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.63(dd，J＝13.43，6.41Hz，1H)，2.92-2.96(m，1H)，3.92-4.10(m，3H)，4.31-4.37(m，2H)，4.42-4.46(m，2H)，4.54-4.57(m，1H)，5.12(d，J＝10.38Hz，1H)，5.29(d，J＝17.09Hz，1H)，5.71-5.79(m，1H)，5.88(s，1H)，7.33(d，J＝5.80Hz，1H)，7.55(t，J＝7.17Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.81(d，J＝7.93Hz，1H)，7.96(d，J＝5.80Hz，1H)，8.19(d，J＝7.63Hz，1H)；MS m/z 674(MH+).
实施例127：化合物127的制备
Figure C0381706802401
                     化合物127
按照实施例120、方案1的方法制备化合物127，不同之处在于在步骤2中使用氯甲酸2-甲氧基苯酯代替氯甲酸对甲苯酯。
步骤2：
修改：使用35mg(0.19mmol)氯甲酸2-甲氧基苯酯，得到97.6mg产物，为黄色粘稠油状物(收率91.0％)：MS m/z 734(MH+)。
实施例128：化合物128的制备
Figure C0381706802402
                     化合物128
按照实施例120、方案1的方法制备化合物128，不同之处在于在步骤2中使用2-(-)-(1R)-氯甲酸薄荷基酯代替氯甲酸对甲苯酯。
步骤2：
修改：使用42mg(0.19mmol)(-)-(1R)-氯甲酸薄荷基酯，得到69.1mg产物，为白色玻璃状固体物(收率61.7％)：MS m/z 766(MH+)。
实施例129：化合物129的制备
                    化合物129
按照实施例120、方案1的方法制备化合物129，不同之处在于在步骤2中使用氯甲酸己酯代替氯甲酸对甲苯酯。
步骤2：
修改：使用31mg(0.19mmol)氯甲酸己酯，得到66.7mg产物，为黄色玻璃状固体物(收率64.1％)：
                                             1H NMR(CD3OD)δ0.87-0.99(m，5H)，1.05(s，9H)，1.07-1.09(m，2H)，1.22-1.28(m，6H)，1.43-1.48(m，3H)，1.88(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)，2.24(q，J＝8.85Hz，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.63(dd，J＝14.34，7.63Hz，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.72(dt，J＝10.61，6.60Hz，1H)，3.81-3.86(m，1H)，4.10(dd，J＝11.60，3.36Hz，1H)，4.32(d，J＝8.85Hz，1H)，4.43(d，J＝11.90Hz，1H)，4.55(dd，J＝9.77，7.32Hz，1H)，5.13(d，J＝10.38Hz，1H)，5.30(d，J＝17.09Hz，1H)，5.76(ddd，J＝17.09，10.07，9.16Hz，1H)，5.89(s，1H)，7.33(d，J＝5.80Hz，1H)，7.54(t，J＝7.48Hz，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.81(d，J＝8.24Hz，1H)，7.97(d，J＝6.10Hz，1H)，8.20(d，J＝8.24Hz，1H)；MS m/z 712(Hz+).
实施例130：化合物130的制备
Figure C0381706802421
                     化合物130
方案1
Figure C0381706802422
步骤1：
将化合物23(参见实施例23)(1.50g，2.19mmol)在DCM(50mL)和三氟乙酸(50mL)中的溶液在室温下搅拌3h。将混合物真空浓缩至得到粘稠剩余物，随后溶于1，2-二氯乙烷并再真空浓缩，得到所需的双-三氟乙酸盐产物，为灰白色玻璃状固体物(定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步骤中。
步骤2：
将步骤1的产物(118mg，0.146mmol)、叔丁基乙酸(22mg，0.19mmol)、HATU(72mg，0.19mmol)和N-甲基吗啉(59mg，0.58mmol)在1，2-二氯乙烷中的混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物用pH＝4的缓冲溶液(3×3mL)洗涤，将洗液用1，2-二氯乙烷(3mL)反萃取。合并有机相并真空浓缩。随后将粗产物溶于甲醇并经反相制备型HPLC纯化，得到题述化合物(化合物130)，为浅黄色玻璃状固体物(43.4mg，43.5％收率)：
                                                 1H NMR(CD3OD)δ0.82(d，J＝1.83Hz，9H)，1.06(d，J＝2.14Hz，9H)，1.07-1.10(m，2H)，1.22-1.28(m，2H)，1.43-1.46(m，1H)，1.87-1.90(m，1H)，1.99(d，J＝1.83Hz，2H)，2.20-2.26(m，1H)，2.27-2.33(m，1H)，2.59-2.64(m，1H)，2.93-2.97(m，1H)，4.12-4.14(m，1H)，4.42(d，J＝11.60Hz，1H)，4.51-4.55(m，1H)，4.67(dd，J＝9.31，1.98Hz，1H)，5.11-5.14(m，1H)，5.29(d，J＝17.40Hz，1H)，5.72-5.80(m，1H)，5.89(d，J＝1.83Hz，1H)，7.32(dd，J＝5.80，2.14Hz，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.81(d，J＝8.24Hz，1H)，7.96(dd，J＝5.80，1.83Hz，1H)，8.17(d，J＝8.24Hz，1H)；MS m/z682(MH+).
实施例131：化合物131的制备
Figure C0381706802441
                    化合物131
按照实施例130、方案1的方法制备化合物131，不同之处在于在步骤2中使用甲氧基乙酸代替叔丁基乙酸。
步骤2：
修改：使用17mg(0.19mmol)甲氧基乙酸，得到49.9mg产物，为浅黄色玻璃状固体物(收率52.0％)：1H NMR(CD3OD)δ1.05-1.08(m，11H)，1.24-1.26(m，2H)，1.45(ddd，J＝9.31，5.34，3.66Hz，1H)，1.88(ddd，J＝8.39，5.19，3.81Hz，1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.34(d，J＝3.66Hz，314)，3.69(dd，J＝15.26，3.66Hz，1H)，3.81-3.85(m，1H)，4.15(dt，J＝11.67，3.62Hz，1H)，4.35(d，J＝11.90Hz，1H)，4.55(ddd，J＝10.30，6.94，3.20Hz，1H)，4.66(dd，J＝9.61，3.51Hz，1H)，5.11-5.14(m，1H)，5.28-5.32(m，1H)，5.73-5.81(m，1H)，5.90(d，J＝3.36Hz，1H)，7.33(dd，J＝5.65，3.20Hz，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.80-7.82(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，8.15(dd，J＝8.39，2.59Hz，1H)；MS m/z656(MH+)。
实施例132：化合物132的制备
Figure C0381706802451
                      化合物132
按照实施例130、方案1的方法制备化合物132，不同之处在于在步骤2中使用甲氧基丙酸代替叔丁基乙酸。
步骤2：
修改：使用20mg(0.19mmol)甲氧基丙酸，得到50.0mg产物，为黄色玻璃状固体物(收率51.1％)：
                                                  1H NMR(CD3OD)δ1.06(d，J＝1.83Hz，9H)，1.07-1.09(m，2H)，1.23-1.27(m，2H)，1.44(ddd，J＝9.38，5.26，1.83Hz，1H)，1.87-1.90(m，1H)，2.21-2.27(m，1H)，2.29-2.33(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，2.59-2.64(m，1H)，2.92-2.97(m，1H)，3.25(d，J＝1.83Hz，3H)，3.45-3.54(m，2H)，4.12-4.16(m，1H)，4.37(d，J＝11.60Hz，1H)，4.52-4.55(m，1H)，4.65(dd，J＝9.16，1.83Hz，1H)，5.12(d，J＝10.38Hz，1H)，5.30(d，J＝17.40Hz，1H)，5.72-5.80(m，1H)，5.89(s，1H)，7.33(dd，J＝5.65，1.98Hz，1H)，7.54-7.58(m，1H)，7.69-7.73(m，1H)，7.81(d，J＝8.24Hz，1H)，7.96(dd，J＝6.10，1.83Hz，1H)，8.18(d，J＝8.24Hz，1H)；MS m/z 670(MH+).
实施例133：化合物133的制备
Figure C0381706802461
                   化合物133
按照实施例130、方案1的方法制备化合物133，不同之处在于在步骤2中使用(S)-1，4-苯并二_烷-2-甲酸代替叔丁基乙酸。
步骤2：
修改：使用35mg(0.19mmol)(S)-1，4-苯并二_烷-2-甲酸，得到54.0mg产物，为浅黄色玻璃状固体物(49.5％收率)：
1H NMR(CD3OD)δ0.83(d，J＝3.36Hz，9H)，1.05-1.08(m，2H)，1.20-1.25(m，1H)，1.26-1.31(m，1H)，1.45-1.49(m，1H)，1.86-1.90(m，1H)，2.21-2.25(m，1H)，2.28-2.34(m，1H)，2.59-2.65(m，1H)，2.90-2.94(m，1H)，4.12-4.17(m，2H)，4.32(d，J＝11.90Hz，1H)，4.35-4.39(m，1H)，4.55-4.61(m，3H)，5.11-5.14(m，1H)，5.28-5.32(m，1H)，5.75-5.83(m，1H)，5.90(d，J＝3.66Hz，1H)，6.80-6.89(m，3H)，7.03-7.07(m，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.68-7.72(m，1H)，7.80-7.82(m，1H)，7.96-7.98(m，1H)，8.15-8.18(m，1H)；MS m/z746(MH+)。
实施例134：化合物134的制备
Figure C0381706802471
                       化合物134
方案1
Figure C0381706802472
步骤1：
将实施例11步骤5的产物(100mg，0.172mmol)、N-α-叔丁氧基羰基-L-苯基甘氨酸(45.3mg，0.180mmol)、HATU(84.9mg，0.223mmol)和N-甲基吗啉(87.0mg，0.859mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌18h。混合物直接经反相制备型HPLC纯化，得到29.7mg(收率23.6％)化合物134，为白色粉末：
                                                                 1HNMR(CD3OD)δ0.97-1.07(m，2H)，1.12-1.17(m，1H)，1.22-1.32(m，2H)，1.38(s，9H)，1.90(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.20-2.28(m，2H)，2.54(dd，J＝13.58，6.56Hz，1H)，2.85-2.89(m，J＝8.24Hz，1H)，3.50(d，J＝10.99Hz，1H)，3.93(s，3H)，4.11(d，J＝11.60Hz，1H)，4.63(dd，J＝9.46，7.32Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.38，1.53Hz，1H)，5.32(d，J＝17.09Hz，1H)，5.47(s，1H)，5.74-5.84(m，2H)，7.16-7.19(m，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.32-7.43(m，6H)，7.86(d，J＝5.80Hz，1H)，8.13(d，J＝9.16Hz，1H)；MS m/z 734(MH+).
实施例135：化合物135的制备
Figure C0381706802481
                     化合物135
按照实施例134、方案1的方法制备化合物135，不同之处在于在步骤1中使用N-α-叔丁氧基羰基-赤型-DL-β-甲基苯丙氨酸代替N-α-叔丁氧基羰基-L-苯甘氨酸。由N-α-叔丁氧基羰基-赤型DLβ-甲基苯丙氨酸的混合物制备化合物135，将所得的两种非对映异构体经反相制备型HPLC分离。该化合物为先从制备型HPLC柱中洗脱出的单一异构体。分子的β-甲基苯丙氨酸部分的确切的立体化学构型未知。
步骤1：
修改：使用50.4mg(0.180mmol)N-α-叔丁氧基羰基-赤型-DL-β-甲基苯丙氨酸，得到29.7mg产物，为白色粉末(收率22.7％)：
           1H NMR(CD3OD)δ1.11(d，J＝7.93Hz，2H)，1.15(d，J＝6.10Hz，3H)，1.24-1.32(m，11H)，1.44(dd，J＝9.16，5.19Hz，1H)，1.90-1.94(m，1H)，2.25-2.29(m，1H)，2.36(t，J＝13.28Hz，1H)，2.62(dd，J＝13.58，7.17Hz，1H)，2.98-3.02(m，1H)，3.20-3.24(m，1H)，3.91(s，3H)，4.11(dd，J＝11.60，3.05Hz，1H)，4.51(d，J＝10.68Hz，1H)，4.57(dd，J＝10.07，7.32Hz，1H)，4.63(d，J＝12.21Hz，1H)，5.14(d，J＝10.07Hz，1H)，5.32(d，J＝16.79Hz，1H)，5.76-5.84(m，1H)，5.88(s，1H)，7.08(dd，J＝8.70，1.68Hz，1H)，7.16-7.18(m，2H)，7.23-7.27(m，5H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，8.09(d，J＝9.46Hz，1H)；MS m/z 762(MH+).
实施例136：化合物136的制备
Figure C0381706802491
                       化合物136
按照实施例134、方案1的方法制备化合物136，不同之处在于在步骤1中使用N-α-叔丁氧基羰基-赤型-DL-β-甲基苯丙氨酸代替N-α-叔丁氧基羰基-L-苯甘氨酸。由N-叔丁氧基羰基-赤型DL[β]-甲基苯丙氨酸的混合物制备化合物136，所得的两种非对映异构体经反相制备型HPLC分离。该化合物为从制备型HPLC柱中较后洗脱出的单一异构体。分子的β-甲基苯丙氨酸部分的确切立体化学构型未知。
步骤1：
修改：使用50.4mg(0.180mmol)N-α-叔丁氧基羰基-赤型-DL-β-甲基苯丙氨酸，得到26.3mg产物，为白色粉末(收率20.1％)：
1H NMR(CD3OD)δ1.04(s，1H)，1.13(d，J＝6.71Hz，3H)，1.12-1.17(m，2H)，1.30(s，9H)，1.33-1.36(m，1H)，1.41(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.87(dd，J＝7.78，5.34Hz，1H)，2.29(q，J＝8.85Hz，1H)，2.36(ddd，J＝13.81，9.99，4.27Hz，1H)，2.54(dd，J＝13.58，7.17Hz，1H)，3.00-3.04(m，1H)，3.05-3.08(m，1H)，3.80(d，J＝11.90Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.10(dd，J＝12.05，3.81Hz，1H)，4.53-4.57(m，1H)，4.59(d，J＝8.24Hz，1H)，5.14(d，J＝10.38Hz，1H)，5.34(d，J＝17.09Hz，1H)，5.78-5.85(m，2H)，6.75(t，J＝7.32Hz，1H)，7.03(t，J＝7.48Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.14(s，1H)，7.19(dd，J＝9.31，1.68Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.28(d，J＝6.10Hz，1H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，8.03(d，J＝8.85Hz，1H)；MS m/z 762(MH+).
实施例137：化合物137的制备
Figure C0381706802501
                    化合物137
方案1
步骤1：
将实施例11、步骤5的产物(100mg，0.172mmol)、N-α-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸4-苄酯(59.5mg，0.180mmol)、HATU(84.9mg，0.223mmol)和N-甲基吗啉(87.0mg，0.859mmol)在DCM(3.0mL)中的混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用pH＝4的缓冲溶液(3×3mL)洗涤，将洗液用DCM(3mL)反萃取。合并有机相并真空浓缩。随后将粗产物溶于甲醇中并经反相制备型HPLC纯化，得到化合物137，为浅灰白色玻璃状固体物(26.0mg，收率18.8％)：
                                                                 1H NMR(CD3OD)δ0.95-1.01(m，2H)，1.16(s，9H)，1.22-1.29(m，2H)，1.44(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.86dd，J＝7.93，5.19Hz，1H)，2.26(q，J＝8.85Hz，1H)，2.32-2.37(m，1H)，2.61(dd，J＝13.73，7.32Hz，1H)，2.66(dd，J＝16.48，6.10Hz，1H)，2.89(ddd，J＝12.67，8.09，4.88Hz，1H)，3.05(dd，J＝16.63，839Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.04-4.07(m，1H)，4.47(d，J＝11.90Hz，1H)，4.52-4.56(m，1H)，4.75(dd，J＝8.24，6.41Hz，1H)，5.12-5.14(m，1H)，5.14(s，2H)，5.31(d，J＝17.09Hz，1H)，5.75-5.82(m，2H)，7.12(d，J＝9.16Hz，1H)，7.18(d，J＝2.14Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.31-7.33(m，1H)，7.36(t，J＝7.32Hz，2H)，7.39(s，1H)，7.41(s，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，8.10(d，J＝9.16Hz，1H)；MS m/z 806(MH+).
实施例138：化合物138的制备
                            化合物138
按照实施例137、方案1的方法制备化合物138，不同之处在于在步骤1中使用N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸4-甲基酯代替N-α-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸4-苄酯。
步骤1：
修改：使用45.5mg(0.180mmol)N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸4-甲酯，得到93.5mg产物，为灰白色玻璃状固体物(收率74.6％)：
           1H NMR(CD3OD)δ1.07-1.09(m，2H)，1.17(s，9H)，1.20-1.29(m，2H)，1.41-1.44(m，1H)，1.84-1.86(m，1H)，2.26(q，J＝8.85Hz，1H)，2.33-2.38(m，1H)，2.58-2.64(m，2H)，2.92-3.02(m，2H)，3.69(s，3H)，3.92(s，3H)，4.15(dd，J＝11.44，2.29Hz，1H)，4.49-4.56(m，2H)，4.72--4.76(m，1H)，5.13(d，J＝10.38Hz，1H)，5.32(d，J＝17.09Hz，1H)，5.74-5.82(m，1H)，5.87(s，1H)，7.12(d，J＝9.16Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(dd，J＝5.80，0.92Hz，1H)，8.10(d，J＝8.85Hz，1H)；MS m/z 730(MH+).
实施例139：化合物139的制备
                          化合物139
按照实施例137、方案1的方法制备化合物139，不同之处在于在步骤1中使用N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸4-叔丁酯代替N-α-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸4-苄酯。
步骤1：
修改：使用52.2mg(0.180mmol)N-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸4-叔丁酯，得到125mg产物，为灰白色玻璃状固体物(收率99.8％)：
1H NMR(CD3OD)δ1.08-1.10(m，2H)，1.17(s，9H)，1.21-1.29(m，2H)，1.46(s，10H)，1.82(dd，J＝7.78，5.34Hz，1H)，2.26(q，J＝8.75Hz，1H)，2.32-2.38(m，1H)，2.51(dd，J＝16.33，7.17Hz，1H)，2.63(dd，J＝14.04，7.02Hz，1H)，2.89(dd，J＝16.48，7.63Hz，1H)，2.92-2.98(m，1H)，3.92(s，3H)，4.15(dd，J＝11.60，3.05Hz，1H)，4.50-4.57(m，2H)，4.70-4.75(m，1H)，5.13(dd，J＝10.38，1.53Hz，1H)，5.32(d，J＝17.40Hz，1H)，5.76-5.83(m，1H)，5.87(s，1H)，7.13(dd，J＝8.85，1.53Hz，1H)，7.18(d，J＝2.14Hz，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.10(d，J＝9.16Hz，1H)；MS m/z 772(MH+).
实施例140：化合物140的制备
                          化合物140
方案1
将化合物138(50.0mg，0.0685mmol)溶于THF(1mL)、甲醇(1mL)和1.0M氢氧化钠水溶液(0.137mL，0.137mmol)的混合物中。3小时后，加入1.0M盐酸(0.137mL，0.137mmol)中和反应混合物。将粗品混合物真空浓缩，随后加入pH＝4的缓冲溶液(3mL)和DCM(3mL)并将混合物摇荡。分离各层，水层再次用DCM(2×1mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到48.0mg(收率97.9％)化合物140，为类白色玻璃状固体物：
               1H NMR(CD3OD)δ1.04-1.07(m，2H)，1.17(s，9H)，1.22-1.25(m，2H)，1.38(dd，J＝9.31，5.34Hz，1H)，1.78(dd，J＝7.78，5.34Hz，1H)，2.30(q，J＝8.75Hz，1H)，2.37-2.42(m，1H)，2.48(dd，J＝15.87，4.58Hz，1H)，2.72(dd，J＝13.12，7.63Hz，1H)，2.88(dd，J＝15.72，10.53Hz，1H)，2.90-2.95(m，1H)，3.92(s，3H)，4.21(dd，J＝11.44，2.90Hz，1H)，4.57(t，J＝8.70Hz，1H)，4.62-4.65(m，2H)，5.10(d，J＝10.68Hz，1H)，5.34(d，J＝17.09Hz，1H)，5.69-5.76(m，1H)，5.83(s，1H)，7.10(d，J＝9.16Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23(d，J＝6.10Hz，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，8.12(d，J＝8.85Hz，1H)；MS m/z716(MH+).
实施例141：化合物141的制备
                             化合物141
方案1
Figure C0381706802561
步骤1：
将实施例55、步骤1的产物(65mg，0.0947mmol)、碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯(41.0mg，0.142mmol)和N，N-二异丙基乙胺(30.6mg，0.237mmol)与无水THF(1mL)混合，将所得的悬浮液在微波反应器中加热至80℃下反应15min。冷却至室温后，将该粗品混合物直接用于下一步骤。
步骤2：
将步骤1的粗品反应混合物用L-缬氨酸甲酯盐酸盐(159mg，0.947mmol)和N，N-二异丙基乙胺(122mg，0.947mmol)在无水THF(2mL)中的混合物处理。将所得的混合物在室温下搅拌18h。真空除去溶剂，将剩余物溶于DCM(2mL)中，用pH＝4的缓冲溶液(3×2mL)洗涤。将缓冲液洗液合并并用DCM(2mL)反萃取。将合并的DCM相真空浓缩，将所得的剩余物溶于甲醇中并经反相制备型HPLC纯化，得到38.1mg(收率52.2％)化合物141，为白色粉末：
                    1H NMR(CD3OD)δ0.83(dd，J＝6.87，3.81Hz，6H)，1.06(s，11H)，1.21-1.26(m，2H)，1.41(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.87(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，1.95-2.02(m，1H)，2.21(q，J＝8.85Hz，1H)，2.29(ddd，J＝13.89，9.92，4.27Hz，1H)，2.60(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.91-2.97(m，1H)，3.67(s，3H)，3.93(s，3H)，4.00(d，J＝5.49Hz，1H)，4.09(dd，J＝11.90，3.97Hz，1H)，4.40-4.43(m，2H)，4.52(dd，J＝10.07，7.02Hz，1H)，5.11(dd，J＝10.38，1.53Hz，H))，5.28(dd，J＝17.09，1.22Hz，1H)，5.75(ddd，J＝17.17，10.15，9.00Hz，1H)，5.83(s，1H)，7.11(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.87(d，J＝6.10Hz，1H)，8.10(d，J＝8.85Hz，1H)；MS m/z 771(MH+).
实施例142：化合物142的制备
Figure C0381706802571
                        化合物142
按照实施例141、方案1的方法制备化合物142，不同之处在于在步骤2中使用D-缬氨酸甲酯盐酸盐代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
步骤2：
修改：使用159mg(0.947mmol)D-缬氨酸甲酯盐酸盐，得到23.0mg产物，为白色粉末(收率31.5％)：
                                                    1H NMR(CD3OD)δ0.88(dd，J＝13.89，6.87Hz，6H)，1.06(s，9H)，1.07-1.09(m，2H)，1.23-1.27(m，2H)，1.41(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.88(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.01-2.07(m，1H)，2.23(q，J＝9.05Hz，1H)，2.31(ddd，J＝14.11，9.99，4.27Hz，1H)，2.63(dd，J＝13.89，7.17Hz，1H)，2.93-2.98(m，1H)，3.62(s，3H)，3.96(s，3H)，4.03(d，J＝5.19Hz，1H)，4.09(dd，J＝11.75，3.81Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.48-4.54(m，2H)，5.12(dd，J＝10.38，1.22Hz，1H)，5.29(dd，J＝17.24，1.07Hz，1H)，5.70-5.77(m，1H)，5.83(s，1H)，7.22(dd，J＝9.00，2.59Hz，1H)，7.25(d，J＝2.44Hz，1H)，7.35(d，J＝6.10Hz，1H)，7.87(d，J＝6.10Hz，1H)，8.16(d，J＝9.16Hz，1H)；MS m/z 771(MH+).
实施例143：化合物143的制备
                       化合物143
按照实施例137、方案1的方法制备化合物143，不同之处在于在步骤1中使用N-叔丁氧基羰基-L-环己基甘氨酸代替N-α-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸4-苄酯。
步骤1：
修改：使用46.2mg(0.180mmol)N-叔丁氧基羰基-L-环己基甘氨酸，得到93.9mg产物，为白色粉末(收率73.8％)：
                                                                1H NMR(CD3OD)δ1.04-1.08(dd，J＝7.78，2.29Hz，4H)，1.19-1.26(m，4H)，1.25(s，9H)，1.41(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.63-1.82(m，7H)，1.88(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.22(q，J＝9.05Hz，1H)，2.32-2.37(m，1H)，2.59(dd，J＝13.58，6.87Hz，1H)，2.91-2.96(m，1H)，3.92(s，3H)，4.05(dd，J＝11.75，3.20Hz，1H)，4.09(d，J＝8.85Hz，1H)，4.47(d，J＝11.90Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.22，7.17Hz，1H)，5.11(d，J＝10.38Hz，1H)，5.29(d，J＝16.79Hz，1H)，5.79(ddd，J＝16.86，9.92，9.54Hz，1H)，5.84(s，1H)，7.10(d，J＝8.85Hz，1H)，7.17(d，J＝1.53Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝6.10Hz，1H)，8.09(d，J＝8.85Hz，1H)；MS m/z 740(MH+).
实施例144：化合物144的制备
                      化合物144
按照实施例141、方案1的方法制备化合物144，不同之处在于在步骤2中扩大规模并使用甘氨酸甲酯盐酸盐代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
步骤1：
修改：使用100mg(0.146mmol)实施例55、步骤1的产物；62.2mg(0.219mmol)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯；47.0mg(0.364mmol)N，N-二异丙基乙胺。
步骤2：
修改：使用183mg(1.46mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐、188mg(1.46mmol)N，N-二异丙基乙胺，得到56.3mg产物，为白色粉末(收率52.9％)：
                        1H NMR(CD3OD)δ1.01-1.04(m，2H)，1.05(s，9H)，1.17-1.21(m，2H)，1.40(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.85(dd，J＝7.78，5.34Hz，1H)，2.18(q，J＝8.55Hz，1H)，2.33(ddd，J＝13.89，9.92，4.27Hz，1H)，2.61(dd，J＝13.73，7.32Hz，1H)，2.89-2.94(m，1H)，3.65(s，3H)，3.69-3.77(m，2H)，3.92(s，3H)，4.10(dd，J＝11.75，3.81Hz，1H)，4.40-4.42(m，2H)，4.53(dd，J＝9.92，7.17Hz，1H)，5.08(d，J＝10.38Hz，1H)，5.26(d，J＝17.09Hz，1H)，5.77(ddd，J＝17.09，10.22，9.00Hz，1H)，5.83(s，1H)，7.13(dd，J＝8.85，2.44Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23(d，J＝5.80Hz，1H)，7.87(d，J＝5.80Hz，1H)，8.09(d，J＝8.85Hz，1H)；MS m/z 729(MH+).
实施例145：化合物145的制备
Figure C0381706802601
                        化合物145
按照实施例141、方案1的方法制备化合物145，不同之处在于扩大规模并在步骤2中使用L-丙氨酸甲酯盐酸盐代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
步骤1：
修改：使用100mg(0.146mmol)实施例55、步骤1的产物；62.2mg(0.219mmol)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯；47.0mg(0.364mmol)N，N-二异丙基乙胺。
步骤2：
修改：使用203mg(1.46mmol)L-丙氨酸甲酯盐酸盐，188mg(1.46mmol)N，N-二异丙基乙胺，得到64.3mg产物，为白色粉末(收率59.3％)：
                      1H NMR(CD3OD)δ0.97-1.02(m，2H)，1.05(s，9H)，1.19(d，J＝7.02Hz，3H)，1.18-1.22(m，2H)，1.41(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.86(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.19(q，J＝8.85Hz，1H)，2.32(ddd，J＝13.81，9.84，4.43Hz，1H)，2.61(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.93(ddd，J＝12.82，8.09，4.73Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.93(s，3H)，3.99(q，J＝7.22Hz，1H)，4.08(dd，J＝11.75，3.81Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.42(d，J＝11.60Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.07，7.32Hz，1H)，5.09(dd，J＝10.38，1.53Hz，1H)，5.27(dd，J＝17.09，1.22Hz，1H)，5.77(ddd，J＝17.09，10.07，9.16Hz，1H)，5.82(s，1H)，7.13(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.87(d，J＝5.80Hz，1H)，8.10(d，J＝9.16Hz，1H)；MSm/z 743(MH+).
实施例146：化合物146的制备
                         化合物146
按照实施例141、方案1的方法制备化合物147，不同之处在于扩大规模并在步骤2中使用L-叔-亮氨酸甲酯盐酸盐代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
步骤1：
修改：使用100mg(0.146mmol)实施例55、步骤1的产物；62.2mg(0.219mmol)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯；47.0mg(0.364mmol)N，N-二异丙基乙胺。
步骤2：
修改：使用265mg(1.46mmol)L-叔-亮氨酸甲酯盐酸盐、188mg(1.46mmol)N，N-二异丙基乙胺，得到68.3mg产物，为白色粉末(收率59.6％)：
                          1H NMR(CD3OD)δ0.88(s，9H)，0.97-1.03(m，2H)，1.06(s，9H)，1.18-1.24(m，2H)，1.41(dd，J＝9.46，5.49Hz，1H)，1.86(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.19(q，J＝8.75Hz，1H)，2.30(ddd，J＝13.89，10.07，4.43Hz，1H)，2.60(dd，J＝13.73，7.32Hz，1H)，2.91-2.96(m，1H)，3.65(s，3H)，3.91(s，1H)，3.93(s，3H)，4.09(dd，J＝11.60，3.97Hz，1H)，4.38(s，1H)，4.43(d，J＝11.60Hz，1H)，4.51(dd，J＝10.07，7.32Hz，1H)，5.10(dd，J＝10.38，1.53Hz，1H)，5.27(dd，J＝17.24，1.37Hz，1H)，5.76(ddd，J＝17.09，10.07，9.16Hz，1H)，5.82(s，1H)，7.12(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.18(d，J＝2.14Hz，1H)，7.24(d，J＝6.10Hz，1H)，7.87(d，J＝5.80Hz，1H)，8.11(d，J＝9.16Hz，1H)；MS m/z 785(MH+).
实施例147：化合物147的制备
Figure C0381706802621
                       化合物147
按照实施例141、方案1的方法制备化合物147，不同之处在于扩大规模并在步骤2中使用L-组氨酸甲酯盐酸盐代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐，并在步骤2中使用2倍量的N，N-二异丙基乙胺。
步骤1：
修改：使用100mg(0.146mmol)实施例55、步骤1的产物；62.2mg(0.219mmol)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯；47.0mg(0.364mmol)N，N-二异丙基乙胺。
步骤2：
修改：使用352mg(1.46mmol)L-组氨酸甲酯盐酸盐、377mg(2.91mmol)N，N-二异丙基乙胺，得到51.0mg产物，为白色粉末(收率43.2％)：
                          1H NMR(CD3OD)δ1.04(s，11H)，1.20-1.22(m，2H)，1.41(ddd，J＝9.46，5.34，1.07Hz，1H)，1.86-1.88(m，1H)，2.23(q，J＝8.75Hz，1H)，2.28-2.33(m，1H)，2.60(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.92(d，J＝6.41Hz，2H)，2.92-2.96(m，1H)，3.64(s，3H)，3.91(d，J＝1.53Hz，3H)，4.04(dd，J＝11.90，3.66Hz，1H)，4.35(s，1H)，4.36-4.41(m，2H)，4.53(dd，J＝9.77，7.63Hz，1H)，5.10(d，J＝10.38Hz，1H)，5.28(d，J＝17.40Hz，1H)，5.73-5.78(m，1H)，5.81(s，1H)，6.82(s，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.15(s，1H)，7.23(d，J＝5.80Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.87(dd，J＝5.80，1.22Hz，1H)，8.08(d，J＝9.16Hz，1H)；MS m/z 809(MH+).
实施例148：化合物148的制备
                    化合物148
按照实施例141、方案1的方法制备化合物148，不同之处在于在步骤2中扩大规模并使用L-缬氨酸乙酯盐酸盐代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
步骤1：
修改：使用100mg(0.146mmol)实施例55、步骤1的产物；62.2mg(0.219mmol)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯；47.0mg(0.364mmol)N，N-二异丙基乙胺。
步骤2：
修改：使用265mg(1.46mmol)L-缬氨酸乙酯盐酸盐、188mg(1.46mmol)N，N-二异丙基乙胺，得到69.2mg产物，为白色粉末(收率60.4％)：
                    1H NMR(CD3OD)δ0.83(dd，J＝6.71，5.19Hz，6H)，1.01-1.03(m，2H)，1.06(s，9H)，1.17-1.22(m，2H)，1.23(t，J＝7.17Hz，3H)，1.40(dd，J＝9.46，5.19Hz，1H)，1.86(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，1.95-2.02(m，1H)，2.18(q，J＝9.05Hz，1H)，2.33(ddd，J＝13.89，9.92，4.27Hz，1H)，2.60(dd，J＝13.89，7.17Hz，1H)，2.92(ddd，J＝12.82，8.09，4.73Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.98(d，J＝5.19Hz，1H)，4.08-4.17(m，3H)，4.41(s，1H)，4.41-4.43(m，1H)，4.52(dd，J＝10.07，7.32Hz，1H)，5.09(dd，J＝10.38，1.53Hz，1H)，5.26(dd，J＝17.09，1.22Hz，1H)，5.77(ddd，J＝17.09，10.07，9.16Hz，1H)，5.82(s，1H)，7.12(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.23(d，J＝6.10Hz，1H)，7.87(d，J＝6.10Hz，1H)，8.10(d，J＝9.16Hz，1H)；MS m/z 785(MH+).
实施例149：化合物149的制备
Figure C0381706802651
                      化合物149
按照实施例137、方案1的方法制备化合物149，不同之处在于在步骤1中使用N-叔丁氧基羰基-L-环戊基甘氨酸二环己基胺盐代替N-α-叔丁氧基羰基-L-天冬氨酸4-苄酯。
步骤1：
修改：使用76.2mg(0.180mmol)N-叔丁氧基羰基-L-环戊基甘氨酸二环己基胺盐，得到111mg产物，为白色粉末(收率89.3％)：
         1H NMR(CD3OD)δ0.98(d，J＝8.24Hz，2H)，1.15-1.18(m，2H)，1.24(s，9H)，1.29-1.32(m，J＝18.01Hz，2H)，1.38-1.40(m，1H)，1.44(dd，J＝4.88，1.53Hz，1H)，1.49-1.55(m，2H)，1.62-1.67(m，2H)，1.74-1.80(m，1H)，1.85-1.88(m，1H)，2.16(q，J＝8.75Hz，1H)，2.21-2.26(m，1H)，2.42(t，J＝11.90Hz，1H)，2.60-2.64(m，1H)，2.89-2.93(m，1H)，3.92(d，J＝1.53Hz，3H)，4.06-4.11(m，2H)，4.51-4.57(m，2H)，5.07(d，J＝10.38Hz，1H)，5.25(d，J＝17.09Hz，1H)，5.78-5.85(m，2H)，7.10(d，J＝8.85Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.23(d，J＝4.27Hz，1H)，7.88(dd，J＝5.95，1.68Hz，1H)，8.10(d，J＝9.16Hz，1H)；MS m/z 726(MH+).
实施例150：化合物150的制备
                       化合物150
按照实施例141、方案1的方法制备化合物150，不同之处在于在步骤2中扩大规模并使用L-缬氨酸苄酯盐酸盐代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
步骤1：
修改：使用100mg(0.146mmol)实施例55、步骤1的产物；62.2mg(0.219mmol)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯；47.0mg(0.364mmol)N，N-二异丙基乙胺。
步骤2：
修改：使用356mg(1.46mmol)L-缬氨酸苄酯盐酸盐、188mg(1.46mmol)N，N-二异丙基乙胺，得到41.0mg产物，为白色粉末(收率33.2％)：MS m/z 848(MH+)。
实施例151：化合物151的制备
Figure C0381706802671
                       化合物151
按照实施例141、方案1的方法制备化合物151，不同之处在于在步骤2中扩大规模并使用L-异亮氨酸甲酯盐酸盐代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
步骤1：
修改：使用100mg(0.146mmol)实施例55、步骤1的产物；62.2mg(0.219mmol)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯；47.0mg(0.364mmol)N，N-二异丙基乙胺。
步骤2：
修改：使用265mg(1.46mmol)L-异亮氨酸甲酯盐酸盐、188mg(1.46mmol)N，N-二异丙基乙胺，得到75.5mg产物，为白色粉末(收率65.9％)：
                            1H NMR(CD3OD)δ0.78-0.80(m，3H)，0.83-0.84(m，3H)，0.90-0.95(m，1H)，1.01-1.03(m，2H)，1.06(d，J＝3.05Hz，9H)，1.17-1.21(m，2H)，1.32-1.42(m，2H)，1.68-1.72(m，1H)，1.84-1.87(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，2.30-2.36(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.90-2.95(m，1H)，3.66(d，J＝2.75Hz，3H)，3.92(d，J＝2.75Hz，3H)，4.05-4.12(m，2H)，4.39-4.42(m，2H)，4.50-4.53(m，1H)，5.07-5.10(m，1H)，5.23-5.28(m，1H)，5.73-5.79(m，1H)，5.81-5.83(m，1H)，7.10-7.13(m，1H)，7.17(t，J＝2.44Hz，1H)，7.22-7.24(m，1H)，7.85-7.87(m，1H)，8.10(dd，J＝9.16，2.75Hz，1H)；MS m/z785(MH+).
实施例152：化合物152的制备
                          化合物152
按照实施例141、方案1的方法制备化合物152，不同之处在于在步骤2中扩大规模并使用L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
步骤1：
修改：使用100mg(0.146mmol)实施例55、步骤1的产物；62.2mg(0.219mmol)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯，47.0mg(0.364mmol)N，N-二异丙基乙胺。
步骤2：
修改：使用306mg(1.46mmol)L-缬氨酸叔丁酯盐酸盐、188mg(1.46mmol)N，N-二异丙基乙胺，得到93.5mg产物，为白色粉末(收率78.8％)：MS m/z 814(MH+)。
实施例153：化合物153的制备
                       化合物153
按照实施例141、方案1的方法制备化合物153，不同之处在于在步骤2中扩大规模并使用(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙基胺代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
步骤1：
修改：使用100mg(0.146mmol)实施例55、步骤1的产物；62.2mg(0.219mmol)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯；47.0mg(0.364mmol)N，N-二异丙基乙胺。
步骤2：
修改：使用130mg(1.46mmol)(S)-(+)-1-甲氧基-2-丙胺、188mg(1.46mmol)N，N-二异丙基乙胺，得到50.3mg产物，为白色粉末(收率47.3％)：
                    1H NMR(CD3OD)δ0.96(d，J＝7.02Hz，3H)，0.99-1.01(m，2H)，1.04(s，9H)，1.15-1.18(m，2H)，1.39(dd，J＝9.61，5.34Hz，1H)，1.84(dd，J＝7.93，5.19Hz，1H)，1.93(s，3H)，2.15(q，J＝9.05Hz，1H)，2.37(ddd，J＝13.96，9.84，4.58Hz，1H)，2.61(dd，J＝14.04，7.32Hz，1H)，2.90(ddd，J＝12.89，8.16，4.88Hz，1H)，3.19-3.28(m，2H)，3.64-3.67(m，1H)，3.92(s，3H)，4.12(dd，J＝11.60，3.97Hz，1H)，4.40(s，1H)，4.44(d，J＝11.90Hz，1H)，4.53(dd，J＝9.77，7.32Hz，1H)，5.07(dd，J＝10.22，1.68Hz，1H)，5.24(dd，J＝17.24，1.37Hz，1H)，5.76-5.81(m，1H)，5.83(s，1H)，7.10(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.17(d，J＝2.44Hz，1H)，7.23(d，J＝5.80Hz，1H)，7.87(d，J＝5.80Hz，1H)，8.10(d，J＝9.16Hz，1H)；MS m/z 729(MH+).
实施例154：化合物154的制备
                         化合物154
按照实施例141、方案1的方法制备化合物154，不同之处在于在步骤2中扩大规模并使用N-甲基L-缬氨酸甲酯盐酸盐代替L-缬氨酸甲酯盐酸盐。
步骤1：
修改：使用100mg(0.146mmol)实施例55、步骤1的产物；62.2mg(0.219mmol)碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯；47.0mg(0.364mmol)N，N-二异丙基乙胺。
步骤2：
修改：使用265mg(1.46mmol)N-甲基L-缬氨酸甲酯盐酸盐、188mg(1.46mmol)N，N-二异丙基乙胺，得到68.2mg产物，为白色粉末(收率59.5％)：
                         1H NMR(CD3OD)δ0.70(dd，J＝6.71，2.14Hz，3H)，0.89(dd，J＝6.41，2.44Hz，3H)，0.96-0.98(m，1H)，1.02-1.04(m，2H)，1.07(d，J＝2.14Hz，9H)，1.18-1.22(m，2H)，1.43-1.47(m，1H)，1.84-1.87(m，1H)，2.11-2.19(m，2H)，2.31-2.37(m，1H)，2.58-2.63(m，1H)，2.87(d，J＝2.44Hz，3H)，2.90-2.94(m，1H)，3.65(d，J＝2.14Hz，3H)，3.92(d，J＝2.14Hz，3H)，4.10-4.14(m，1H)，4.25(dd，J＝10.07，1.22Hz，1H)，4.48(d，J＝2.44Hz，1H)，4.50-4.54(m，1H)，5.08-5.10(m，1H)，5.25-5.28(dd，J＝17.09，1.53Hz，1H)，5.78-5.85(m，2H)，7.10-7.13(m，1H)，7.18-7.19(m，1H)，7.24(dd，J＝5.95，2.59Hz，1H)，7.87-7.89(m，1H)，8.10(dd，J＝9.00，2.59Hz，1H)；MS m/z 785(MH+).
实施例155：化合物155的制备
                            化合物155
方案1
Figure C0381706802721
步骤1：
向实施例55、步骤1的产物(100mg，0.146mmol)的无水THF(2mL)溶液中加入碳酸吡啶-2-基酯·2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙酯(44.0mg，0.175mmol)和N-甲基吗啉(59mg，0.58mmol)。将混合物在室温下搅拌24h。将反应混合物洗涤、真空浓缩并将剩余物溶于DCM(2mL)中。将溶液用pH＝4的缓冲溶液(3×3mL)洗涤，将洗液用DCM(3mL)反萃取。合并有机相并真空浓缩。随后将粗产物溶于甲醇并经反相制备型HPLC纯化，得到化合物155，为白色粉末(38.5mg，收率34.3％)：
                 1H NMR(CD3OD)δ1.04(s，11H)，1.19-1.22(m，2H)，1.23(s，3H)，1.43(dd，J＝9.31，5.34Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.87(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)，2.19(q，J＝8.85Hz，1H)，2.34(m，1H)，2.62(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.92(ddd，J＝12.67，8.09，4.88Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.06(dd，J＝11.90，3.36Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.43(d，J＝11.60Hz，1H)，4.56(dd，J＝10.38，7.32Hz，1H)，5.10(d，J＝10.38Hz，1H)，5.27(d，J＝17.09Hz，1H)，5.75-5.80(m，1H)，5.82(s，1H)，7.10(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.25(d，J＝6.10Hz，1H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，8.07(d，J＝9.16Hz，1H)；MS m/z 768(MH+).
部分E：
部分E的LC-MS条件
″方法A″为3.0×50mm Xterra@4min梯度和流速4mL/min
″方法B″为3.0×50mm Xterra@3min梯度和流速4mL/min
″方法C″为4.6×50mm Xterra@4min梯度和流速4mL/min
″方法D″为4.6×50mm Xterra@3min梯度和流速4mL/min
实施例180：化合物180的制备
通用合成流程
Figure C0381706802731
按照上述通用合成方案制备化合物180-183。其中各反应将在其它地方详细描述。除了在第一步烷基化步骤中为叔丁醇钾(以THF为溶剂，由Aldrich Chemicals提供)的DMF溶液提供了更方便的后处理方法外，一旦烷基化完成后，大部分的DMF溶剂均用水除去。
由此得到化合物180：BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(2-三氟甲基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率61％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法A]：3.35(774)。
                   1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.05(m，13H)1.21(s，9H)1.42(dd，J＝9.17，5.26Hz，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.21(m，1H)2.33(m，1H)2.64(dd，J＝13.94，6.60Hz，1H)2.93(m，1H)4.09(dd，J＝11.49，2.69Hz，1H)4.21(s，1H)4.52(m，1H)4.56(d，J＝12.23Hz，1H)5.10(dd，J＝10.39，1.59Hz，1H)5.27(d，J＝16.87Hz，1H)5.58(s，1H)5.72(m，1H)7.36(s，1H)7.61(t，J＝7.70Hz，1H)7.83(t，J＝7.34Hz，1H)8.07(d，J＝8.56Hz，1H)8.26(d，J＝8.56Hz，1H).
实施例181：化合物181的制备
Figure C0381706802742
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(2，8-双(三氟甲基)喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率52％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法A]：3.60(843)。
                                                        1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.05(m，11H)1.16(s，9H)1.22(m，2H)1.42(dd，J＝9.29，5.38Hz，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.21(q，J＝8.97Hz，1H)2.33(m，1H)2.65(dd，J＝13.94，6.85Hz，1H)2.93(m，1H)4.07(dd，J＝11.98，2.69Hz，1H)4.17(s，1H)4.52(dd，J＝10.52，6.85Hz，1H)4.58(d，J＝11.98Hz，1H)5.10(d，J＝10.27Hz，1H)5.27(d，J＝17.12Hz，1H)5.60(s，1H)5.72(m，1H)7.46(s，1H)7.69(t，J＝7.83Hz，1H)8.18(d，J＝7.34Hz，1H)8.50(d，J＝8.31Hz，1H).
实施例182：化合物182的制备
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(2-三氟甲基-8-三氟甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率99％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法A]：3.62(858)。
            1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.05(m，11H)1.21(m，11H)1.42(dd，J＝9.05，5.14Hz，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.21(q，J＝8.64Hz，1H)2.33(m，1H)2.64(dd，J＝13.94，6.60Hz，1H)2.93(m，1H)4.08(dd，J＝11.98，2.69Hz，1H)4.18(s，1H)4.51(dd，J＝10.52，6.85Hz，1H)4.57(d，J＝12.23Hz，1H)5.10(dd，J＝10.52，1.22Hz，1H)5.27(d，J＝17.12Hz，1H)5.59(s，1H)5.72(m，1H)7.44(s，1H)7.63(t，J＝8.07Hz，1H)7.78(d，J＝7.58Hz，1H)8.24(d，J＝8.56Hz，1H).
实施例183：化合物183的制备
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(2-三氟甲基，8-氯喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率64％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法A]：3.52(808)。
                                                          1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.04(m，11H)1.21(m，11H)1.41(dd，J＝9.41，5.50Hz，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)2.20(q，J＝8.80Hz，1H)2.32(m，1H)2.63(dd，J＝13.82，6.72Hz，1H)2.92(m，1H)4.07(dd，J＝12.10，2.81Hz，1H)4.19(s，1H)4.50(dd，J＝10.52，6.85Hz，1H)4.56(d，J＝11.98Hz，1H)5.10(dd.J＝10.27，1.47Hz，1H)5.26(d，J＝17.12Hz，1H)5.57(s，1H)5.72(m，1H)7.41(s，1H)7.52(t，J＝8.07Hz，1H)7.93(d，J＝7.58Hz，1H)8.19(d，J＝8.56Hz，1H).
实施例184：用三肽(化合物184)和P2*烷基化的通用方法
通用方案-实施例184的化合物(化合物184)的制备
三肽组分的制备，以HATU为偶合剂，通过连续的酰胺偶合得到实施例184的化合物。应理解许多标准偶合剂可用于以下方案。
Figure C0381706802771
中间体实施例184a的制备：
室温下，向装于火焰干燥的烧瓶中的HATU(820mg，2.2mmol)、实施例180a的化合物(Boc-4R-羟基脯氨酸，417mg，1.8mmol)和实施例180c的化合物(环丙烷磺酸(1(R)-氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺盐酸盐，490mg，1.8mmol)的混合物内加入无水二氯甲烷(8mL)。将混合物用干燥氮气保护，随后将其冷却至-78℃。在5分钟内缓慢加入Hunig氏碱(二异丙基乙胺，625μL，3.6mmol)，将混合物变为浅橙色悬浮液。继续搅拌1小时，同时使温度升高至环境温度。LC/MS显示完全转化为所需的产物184a。粗品反应物经常规后处理，用水洗涤三次(每次5mL)，有机剩余物用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。真空除去有机溶剂得到粗产物。该物质未经进一步纯化直接用于下一步骤。
中间体实施例184b的制备：
室温下，将得自前述步骤的干燥固体物溶于9ml二氯甲烷中。向该溶液中加入3ml三氟乙酸，形成浅黄色溶液。室温下，继续搅拌2小时。LC/MS显示不存在原料184a，而主要的信号对应于所需的产物184b，还存在对应于先前步骤中HATU所带的副产物的信号。蒸发溶剂，固体剩余物未经进一步纯化立即用于下一步骤。
三肽化合物184的制备：
BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-羟基-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷[编号46877-128]
在室温下，将先前步骤的粗产物(实施例184b，1.8mmol)与HATU(700mg，1.8mmol)和BOC-L-叔-亮氨酸(实施例180f，FlukaChemicals，420mg，1.8mmol)在二氯甲烷(10mL)中混合。将该悬浮液用Hünig氏碱(1mL，过量)处理，形成稍稀、橙色悬浮液。LC/MS显示有一些转化为化合物184。室温下继续搅拌两天后观察到完全转化为所需的产物184。将粗品反应混合物蒸发至干。将剩余物溶于乙酸乙酯中。用半饱和、新鲜制备的碳酸氢钠溶液萃取，除去大部分的HATU剩余物。用去离子水洗涤除去最终痕量的HATU剩余物(1-羟基7-氮杂苯并三唑)。蒸发溶剂，得到990mg(98％)所需的产物，为白色泡沫状物。该物质可未经进一步纯化，直接用于随后的用亲电体(如喹啉和异喹啉)进行的烷基化。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法A]：2.65(579)。
                                                  1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.95(s，2H)0.99(s，9H)1.05(m，2H)1.21(m，1H)1.39(m，9H)1.84(dd，J＝8.31，5.38Hz，1H)1.96(m，1H)2.11(m，1H)2.20(m，1H)2.91(m，1H)3.80(m，2H)4.28(d，J＝9.78Hz，1H)4.35(dd，J＝9.90，6.97Hz，1H)4.47(s，1H)5.11(m，1H)5.29(d，J＝17.12Hz，1H)5.75(m，1H).
亲电体对三肽(化合物184)进行烷基化：
向火焰干燥的25mL圆底烧瓶中装入化合物184(0.5-1.0mmol)、取代的4-氯喹啉(1.0当量)和氯化镧(LaCl3无水珠粒，由Aldrich供应，购来即用，M.W.245g/mol；1.0当量。注：使用这种添加剂在某些情况下有用，采用那些低活性亲电体时更是如此。当亲电体对阴离子烷基化作用具有足够的活性时可不使用这种试剂)在2mL无水DMF中的溶液。所述无机盐在室温下在DMF中仅为微溶。在氮气气氛中，将混合物在搅拌下冷却至-78℃(干冰/丙酮浴)。向该冷却的混合物中加入叔丁醇钾的THF溶液(1.0M，由Aldrich提供，购来即用，5.5当量)，混合物的颜色由无色转变成浅黄色或绿色。将混合物在-78℃下搅拌，搅拌时间取决于4-氯喹啉的活性(在-78℃下数小时至在室温下过夜)。还发现最终所述无机盐转变成细乳液。用半饱和的氯化铵水溶液(2mL)猝灭。有机物质用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将有机层合并，用去离子水(10mL×2)回洗。蒸发有机部分，经LC/MS确定，得到富含所需产物的粗制混合物。采用制备型HPLC，使用标准分离参数，分离所需产物(典型条件：3.0×50mm Xterra柱，梯度4min和流速4mL/min)，得到分析纯的所需产物。按照完全相同的方式进行1-卤代异喹啉系列的烷基化。
实施例185：化合物185的制备
按照实施例184的通用三肽烷基化方法，得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(7-三氟甲基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率50％。LC/MS Rt-min(MH+)[方法B]：2.32(752)。
                                                     1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.02(s，9H)1.06(m，11H)1.22(m，2H)1.43(dd，J＝9.41，5.26Hz，1H)1.88(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)2.23(q，J＝8.80Hz，1H)2.42(m，1H)2.75(dd，J＝14.06，6.48Hz，1H)2.93(m，1H)4.10(m，2H)4.61(m，2H)5.12(dd，J＝10.39，1.59Hz，1H)5.29(d，J＝17.12Hz，1H)5.72(m，2H)7.61(d，J＝6.36Hz，1H)7.96(d，J＝8.80Hz，1H)8.38(s，1H)8.59(d，J＝8.56Hz，1H)9.14(d，J＝6.36Hz，1H)，
实施例186：化合物186的制备
Figure C0381706802801
按照实施例184的通用三肽烷基化方法，得到所需的产物BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(8-三氟甲基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率50％。LC/MS Rt-min(MH+)[方法B]：2.48(752)。
            1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.02(s，9H)1.05(m，2H)1.13(s，9H)1.23(m，2H)1.42(dd，J＝8.68，5.50Hz，1H)1.87(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.21(q，J＝8.80Hz，1H)2.36(m，1H)2.69(dd，J＝14.06，6.97Hz，1H)2.93(m，1H)4.08(dd，J＝11.98，2.93Hz，1H)4.15(s，1H)4.54(dd，J＝10.52，7.09Hz，1H)4.60(d，J＝12.47Hz，1H)5.11(dd，J＝10.52，1.71Hz，1H)5.28(d，J＝15.90Hz，1H)5.58(s，1H)5.72(m，1H)7.32(d，J＝5.87Hz，1H)7.69(t，J＝7.95Hz，1H)8.22(d，J＝7.09Hz，1H)8.55(d，J＝8.07Hz，1H)8.88(d，J＝5.62Hz，1H).
用于6-F、6-乙基、6-异丙基和6-叔丁基异喹啉P2*组件的异喹啉中间体的制备。
总而言之，如下所示，用于以下实验的6-氟和6-烷基异喹啉通过Pomeranz-Fritsch合成法(典型方法：光学活性8，8-二取代的1，1-联异喹啉的制备，K.Hirao，R.Tsuchiya，Y.Yano，H.Tsue，Hetero cycles42(1)1996，415-422)制备。通过本文其它地方描述的N-氧化物中间体将所述产物转化为1-氯衍生物。
通用合成方案
Figure C0381706802811
试剂和反应条件：(a)在苯中回流，共沸除去水；(b)第一步：氯甲酸乙酯，亚磷酸三甲酯的THF溶液，第二步：四氯化钛的氯仿溶液；(c)MCPBA的二氯甲烷溶液；(d)磷酰氯的苯溶液
  R   异喹啉，收率   1-氯化物，总收率
  F   20   43
  Et   76   65
  i-Pr   14   18
  t-Bu   47   55
实施例187：化合物187的制备
Figure C0381706802812
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(6-氟异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率12％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法C]：3.81(724)。
                                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.05(m，13H)1.22(s，9H)1.42(m，1H)1.86(m，1H)2.21(m，2H)2.61(dd，J＝13.69，6.60Hz，1H)2.93(m，1H)4.05(d，J＝13.69Hz，1H)4.21(s，1H)4.49(m，2H)5.11(d，J＝10.03Hz，1H)5.28(d，J＝17.61Hz，1H)5.72(m，1H)5.86(d，J＝4.40Hz，1H)7.31(m，2H)7.48(d，J＝8.31Hz，1H)7.97(d，J＝6.36Hz，1H)8.26(d，J＝6.11Hz，1H).
实施例188：化合物188的制备
Figure C0381706802821
上述烷基化得到1-氯异喹啉主产物：BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(1-氯异喹啉-6-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率40.2％。LC/MS Rt-min(MH+)[方法C]：3.81(718)。
                                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.00(s，9H)1.06(m，2H)1.25(s，11H)1.41(m，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.25(m，2H)2.54(dd，J＝12.96，6.60Hz，1H)2.92(m，1H)4.06(dd，J＝11.98，2.69Hz，1H)4.20(s，1H)4.31(d，J＝11.74Hz，1H)4.45(dd，J＝9.78，7.58Hz，1H)5.11(dd，J＝10.27，1.71Hz，1H)5.28(dd，J＝17.36，1.47Hz，1H)5.36(s，1H)5.74(m，1H)7.35(d，J＝9.29Hz，1H)7.40(s，1H)7.70(d，J＝5.87Hz，1H)8.13(d，J＝5.87Hz，1H)8.25(d，J＝9.29Hz，1H).
实施例189：化合物189的制备
得到BOCNH-P3(L-叔-BuG1y)-P2[(4R)-(6-乙基异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，得到4.6mg黄色固体物(4.2％)。LC/MS Rt-min(MH+)[方法B]：2.70(712)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.01(s，9H)1.07(m，2H)1.22(m，11H)1.28(t，J＝7.91Hz，3H)1.41(m，1H)1.85(m，1H)2.25(m，2H)2.60(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)2.80(q，J＝7.66Hz，2H)2.93(m，1H)4.02(d，J＝31.06Hz，1H)4.23(s，1H)4.42(m，1H)4.54(m，1H)5.10(d，J＝10.27Hz，1H)5.28(d，J＝17.12Hz，1H)5.74(m，1H)5.84(s，1H)7.25(d，J＝5.87Hz，1H)7.38(d，J＝8.56Hz，1H)7.59(s，1H)7.90(d，J＝6.24Hz，1H)8.09(d，J＝8.56Hz，1H).
实施例190：化合物190的制备
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(6-异丙基异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率69％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法B]：2.76(749)。
                                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.05(m，13H)1.20(m，9H)1.31(d，J＝6.85Hz，6H)1.42(m，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)2.26(m，2H)2.62(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)2.93(m，1H)3.07(m，1H)4.06(m，1H)4.21(s，1H)4.52(m，2H)5.11(d，J＝10.27Hz，1H)5.28(d，J＝17.12Hz，1H)5.74(m，1H)5.84(s，1H)7.32(d，J＝6.11Hz，1H)7.46(d，J＝8.56Hz，1H)7.64(s，1H)7.90(d，J＝6.11Hz，1H)8.13(d，J＝8.56Hz，1H).
实施例191：化合物191的制备
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(6-叔丁基异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率81％。LC/MS Rt-min(MH+)[方法B]：2.84(740)。
                                                      1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.01(s，9H)1.06(m，2H)1.18(s，9H)1.22(m，2H)1.39(s，9H)1.43(m，1H)1.87(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)2.27(m，2H)2.63(dd，J＝13.57，6.97Hz，1H)2.93(m，1H)4.06(m，1H)4.20(s，1H)4.52(m，2H)5.10(d，J＝11.49Hz，1H)5.28(d，J＝17.12Hz，1H)5.73(m，1H)5.84(s，1H)7.36(d，J＝6.11Hz，1H)7.66(dd，J＝8.80，1.22Hz，1H)7.78(s，1H)7.91(d，J＝5.87Hz，1H)8.15(d，J＝8.80Hz，1H).
6-异丙氧基和6-叔丁氧基异喹啉中间体的制备：
一些6-烷氧基-1-氯异喹啉直接通过相应的烷氧基金属离子如叔丁醇钾(53％)和异丙醇钠(54％)对6-氟-1-氯异喹啉进行同侧(ipso)置换得到。
通用合成方案
Figure C0381706802851
          R＝烷氧基阴离子，如叔丁基、异丙基
用异丙醇钠和叔丁醇钾的DMF溶液对6-氟-1-氯异喹啉进行芳族亲核置换，分别得到相应的6-异丙氧基主产物(54％)：
                              1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.43(d，J＝6.11Hz，6H)4.76(m，J＝6.11Hz，1H)7.08(d，J＝2.45Hz，1H)7.29(dd，J＝9.29，2.45Hz，1H)7.50(d，J＝5.62Hz，1H)8.18(d，J＝5.87Hz，1H)8.24(d，J＝9.29Hz，1H)
和6-叔丁氧基-1-氯异喹啉主产物(55％)：
                                                  1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.48(s，9H)7.31(m，2H)7.47(d，J＝5.62Hz，1H)8.18(d，J＝5.62Hz，1H)8.21(d，J＝9.78Hz，1H)
如实施例184所述，用三肽将这些6-烷氧基-1-氯异喹啉烷基化，得到如下所示的所需产物。
实施例192：化合物192的制备
Figure C0381706802852
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(6-异丙氧基异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率59％。LC/MS Rt-min(MH+)[方法C]：3.87(742)。
                                                          1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.99(s，11H)1.06(m，2H)1.21(s，9H)1.37(d，J＝5.87Hz，6H)1.42(m，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.25(m，2H)2.61(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)2.92(m，1H)4.04(dd，J＝11.86，3.30Hz，1H)4.21(br s，1H)4.49(m，2H)4.78(h，J＝5.87Hz，1H)5.10(dd，J＝10.39，1.35Hz，1H)5.28(d，J＝16.87Hz，1H)5.73(m，1H)5.79(d，J＝11.25Hz，1H)7.07(dd，J＝9.05，1.96Hz，1H)7.18(d，J＝2.20Hz，1H)7.26(d，J＝6.11Hz，1H)7.85(d，J＝6.11Hz，1H)8.10(d，J＝9.05Hz，1H).
实施例193：化合物193的制备
Figure C0381706802861
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(6-叔丁氧基异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率39％。LC/MS Rt-min(MH+)[方法C]：3.99(756)。
                                                        1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.03(br s，13H)1.19(s，9H)1.42(m，10H)1.86(dd，J＝7.83，5.62Hz，1H)2.24(m，2H)2.60(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)2.93(m，1H)4.04(dd，J＝11.49，2.93Hz，1H)4.23(s，1H)4.49(m，2H)5.10(d，J＝11.25Hz，1H)5.27(d，J＝16.87Hz，1H)5.73(m，1H)5.81(s，1H)7.13(dd，J＝8.80，1.47Hz，1H)7.25(d，J＝5.87Hz，1H)7.33(d，J＝2.20Hz，1)7.87(d，J＝6.11Hz，1H)8.10(d，J＝9.05Hz，1H).
酞嗪P2*衍生物的制备：
总而言之，1-氯酞嗪和1，4-二氯酞嗪可顺利地被烷基化，得到所需的产物。而商品1-氯酞嗪和1，4-二氯酞嗪经常含有一些水解杂质。用磷酰氯预处理，接着立即烷基化得到更一致的结果。
通用合成方案
Figure C0381706802871
反应条件：(a)磷酰氯的DCE溶液；(b)用三肽烷基化；(c)咪唑(R-CH)、三唑(R＝N)的钠衍生物。
实施例194：化合物194的制备
Figure C0381706802872
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(酞嗪-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率41％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法B]：2.07(707)。
                                            1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.03(m，9H)1.06(m，4H)1.14(s，9H)1.20(m，1H)1.43(m，1H)1.87(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)2.24(q，J＝8.80Hz，1H)2.38(m，1H)2.76(dd，J＝14.18，7.09Hz，1H)2.92(m，1H)4.11(m，2H)4.62(m，1H)5.11(dd，J＝10.27，1.71Hz，1H)5.29(dd，J＝17.12，1.22Hz，1H)5.72(m，1H)5.96(s，1H)8.26(m，2H)8.46(m，2H)9.84(s，1H).
实施例195：化合物195的制备
Figure C0381706802881
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(4-氯酞嗪-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率23％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法C]：3.52(742)。
                                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.01(s，11H)1.06(m，2H)1.14(s，9H)1.22(m，1H)1.43(m，1H)1.87(m，1H)2.21(m，1H)2.35(m，J＝10.27Hz，1H)2.70(m，1H)2.93(m，1H)4.05(d，J＝3.42Hz，1H)4.58(m，2H)5.11(dd，J＝10.39，1.10Hz，1H)5.28(d，J＝17.36Hz，1H)5.73(m，1H)5.93(s，1H)7.99(m，1H)8.07(t，J＝7.70Hz，1H)8.26(dd，J＝8.19，2.32Hz，2H).
4-(咪唑-1-基)酞嗪和4-(1，2，4-三唑-1-基)酞嗪P2*衍生物的制备：
用典型的唑类(如咪唑和三唑)阴离子代替上述步骤的产物化合物195：BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(4-氯酞嗪-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，得到下述4-唑取代的酞嗪衍生物：
实施例196：化合物196的制备
在55-65℃，用咪唑钠盐的DMF溶液代替4-氯酞嗪(化合物195)制备题述化合物。
Figure C0381706802891
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(4-(咪唑-1-基)酞嗪-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率23％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法B]：1.94(773)。
                                                       1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.03(s，9H)1.07(m，2H)1.20(m，9H)1.24(m，1H)1.41(m，2H)1.88(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)2.23(m，1H)2.41(m，1H)2.75(m，J＝14.92Hz，1H)2.93(m，1H)4.14(m，2H)4.60(dd，J＝10.15，6.97Hz，2H)5.12(dd，J＝10.27，1.47Hz，1H)5.29(dd，J＝17.24，1.35Hz，1H)5.74(m，1H)6.09(s，1H)7.85(s，1H)7.94(m，1H)8.10(m，2H)8.43(m，1H)9.17(s，1H)9.46(s，1H).
在所述置换反应中，还分离出少量的脱BOC副产物(化合物197)：
Figure C0381706802901
得到NH2-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(4-(咪唑-1-基)酞嗪-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率17％。LC/MS Rt-min(MH+)[方法B]：1.22(651)。
                                                            1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(s，9H)1.23(m，2H)1.42(dd，J＝9.41，5.50Hz，1H)1.89(m，1H)2.26(q，J＝8.97Hz，1H)2.43(m，1H)2.78(dd，J＝14.06，7.21Hz，1H)2.93(m，1H)3.74(m，1H)4.11(s，1H)4.22(dd，J＝12.23，3.91Hz，1H)4.47(m，2H)4.71(dd，J＝10.27，7.09Hz，1H)5.12(m，1H)5.29(d，J＝17.36Hz，1H)5.71(m，1H)6.13(t，J＝3.67Hz，1H)7.87(s，1H)7.97(m，1H)8.14(m，3H)8.41(m，1H)9.47(s，1H).
实施例198：化合物198的制备
在55-65℃，用1，2，4-三唑钠盐的DMF溶液代替4-氯酞嗪(化合物195)制备题述化合物。
Figure C0381706802911
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(4-(1，2，4-三唑-1-基)酞嗪-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率62％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法C]：3.35(774)。
                                                           1HNMR(500MHz，CD3OD)δppm 0.97(s，9H)1.01(m，2H)1.10(s，9H)1.16(m，1H)1.37(m，2H)1.82(m，1H)2.18(d，J＝8.55Hz，1H)2.32(m，1H)2.69(dd，J＝13.58，6.87Hz，1H)2.88(br s，1H)4.06(d，J＝11.60Hz，1H)4.13(s，1H)4.53(m，J＝9.16Hz，1H)4.61(d，J＝11.90Hz，1H)5.06(d，J＝10.07Hz，1H)5.23(d，J＝17.40Hz，1H)5.68(m，1H)5.98(s，1H)7.97(m，2H)8.30(m，J＝11.90Hz，2H)8.44(d，J＝7.63Hz，1H)9.14(s，1H).
4-羟基和4-烷氧基酞嗪P2*衍生物的制备
反应条件：(a)醇钠，如甲醇钠、乙醇钠和异丙醇钠。
实施例199：化合物199的制备
Figure C0381706802921
室温下将4-氯酞嗪(实施例195)化合物溶于无水异丙醇中，加入1.0eq异丙醇钠，将所得的悬浮液回流。得到4.5mg所需的产物，为黄色固体物(20.0％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.68(743)[方法B]。
                                                1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.02(m，11H)1.20(m，11H)1.42(m，1H)1.49(d，J＝6Hz，6H)1.87(dd，J＝7.95，5.50Hz，1H)2.21(m，1H)2.23(m，1H)2.66(m，1H)2.93(m，1H)4.08(q，J＝7.09Hz，1H)4.19(s，1H)4.55(m，2H)5.11(d，J＝10.27Hz，1H)5.28(d，J＝17.61Hz，1H)5.48(m，1H)5.70(d，J＝10.03Hz，1H)5.81(m，1H)7.90(m，2H)8.16(m，2H).
实施例200：化合物200的制备
同样，制备得到4-乙氧基衍生物：BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(4-乙氧基酞嗪-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷。
Figure C0381706802922
得到4.0mg黄色固体物(16.0％)。LC/MS Rt-min(MH+)：
2.52(729)[方法B]。
             1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.01(s，9H)1.06(m，2H)1.16(s，9H)1.24(m，2H)1.43(dd，J＝9.78，5.14Hz，1H)1.53(t，J＝6.97Hz，3H)1.87(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)2.22(q，J＝8.97Hz，1H)2.32(m，1H)2.67(m，1H)2.93(m，1H)4.06(d，J＝8.56Hz，1H)4.19(s，1H)4.56(m，4H)5.10(m，1H)5.30(m，1H)5.74(m，1H)5.82(s，1H)7.94(m，2H)8.16(d，J＝7.83Hz，1H)8.21(m，1H).
实施例201：化合物201的制备
Figure C0381706802931
制得BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(4-甲氧基酞嗪-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷，收率30.2％。LC/MSRt-min(MH+)：2.42(715)[方法B]。
                                1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.96(s，9H)1.07(m，2H)1.20(m，11H)1.43(dd，J＝9.29，5.38Hz，1H)1.87(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)2.22(q，J＝8.80Hz，1H)2.31(m，1H)2.66(d，J＝8.07Hz，1H)2.93(m，1H)4.06(dd，J＝11.98，3.18Hz，1H)4.19(d，J＝3.42Hz，4H)4.54(m，2H)5.11(m，1H)5.28(d，J＝17.36Hz，1H)5.73(m，1H)5.83(s，1H)7.95(m，2H)8.19(m，2H).
实施例202：化合物202的制备
尝试用四唑钠盐代替BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(4-氯酞嗪-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷(实施例195)化合物，得到大部分的4-羟基水解物质。
Figure C0381706802941
得到BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(4-羟基酞嗪-1-氧代)-S-脯氨酸]P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷(44.2％)，为浅乳脂状固体。LC/MS Rt-min(MH+)：2.18(701)[方法B]。
                                                     1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.01(s，9H)1.05(m，2H)1.23(m，11H)1.42(dd，J＝9.29，5.38Hz，1H)1.87(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.21(m，2H)2.63(m，1H)2.93(m，1H)4.00(s，1H)4.20(s，1H)4.50(m，2H)5.11(dd，J＝10.27，1.47Hz，1H)5.29(d，J＝16.87Hz，1H)5.59(s，1H)5.73(m，1H)7.86(dd，J＝5.75，3.30Hz，2H)8.01(dd，J＝5.87，3.42Hz，1H)8.29(dd，J＝5.87，3.42Hz，1H).
按照烷基化方案制备5，6-二取代的异喹啉P2*衍生物
通用合成方案
反应条件：(a)LDA的THF溶液；(b)二烷基二硫，如(n-PrS)2；(c)醇钠，如MeONa；(d)噻吩-2-甲醛；(e)MnO2的苯溶液
实施例203：1-氯-5-丙硫基-6-氟异喹啉的制备：
Figure C0381706802951
向冷却的(-78℃)1-氯-6-氟异喹啉(59mg，0.32mmol)在2ml THF中的溶液内加入LDA的环己烷溶液(1.5mol，0.23mL，0.35mmol)。将该橙色溶液搅拌2小时，随后用二正丙基二硫(60μL，纯净物，过量)处理。在30分钟内将反应物升温至室温。用半饱和的氯化铵溶液猝灭，将有机剩余物用乙酸乙酯萃取。LC-MS分析表明约50％转化为所需的产物，并还含有大量的原料。所需的产物经短柱纯化(4cm×2cm，硅胶H-型)，洗脱液：5％乙醚/己烷，得到29mg(收率36％)所需的产物。LC/MS Rt-min(MH+)[方法C]：3.79(256)。
                                                 1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 0.96(t，J＝7.34Hz，3H)1.52(m，2H)2.86(m，2H)7.45(dd，J＝9.29，8.56Hz，1H)8.34(d，J＝0.73Hz，2H)8.37(m，1H).
按照实施例184的方法，采用三肽将该化合物烷基化，得到以下化合物：
实施例204：化合物204的制备
下述的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(1-氯-5-丙硫基-异喹啉-6-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷
按照通用方法，得到4.6mg黄色固体物(3.2％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.73(792)[方法B]。
                              1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.93(t，J＝7.34Hz，3H)0.97(s，9H)1.08(m，2H)1.24(m，11H)1.43(m，3H)1.86(m，1H)2.24(m，2H)2.56(m，1H)2.78(q，J＝7.09Hz，2H)2.92(m，1H)4.01(d，J＝9.29Hz，1H)4.22(s，1H)4.29(s，1H)4.59(d，J＝6.85Hz，1H)5.11(d，J＝10.76Hz，1H)5.28(d，J＝17.36Hz，1H)5.49(s，1H)5.74(m，1H)7.66(d，J＝9.29Hz，1H)8.18(d，J＝6.11Hz，1H)8.41(m，2H).
实施例205：5-丙硫基-6-乙氧基异喹啉P2*衍生物的制备
Figure C0381706802962
改变其中所用的反应试剂，可将以下方法用于其它5-烷硫基-6-烷氧基异喹啉。在氮气气氛、-78℃下，向1-氯-6-氟异喹啉(88mg，0.48mmol)在2.0mL THF中的溶液内加入LDA(1.5mol的环己烷溶液，0.42mL，0.63mmol)，形成深棕色溶液。在-78℃下搅拌30min后，加入纯二正丙基二硫(85μL，过量)。在30min内，将反应物升温至室温。用半饱和的氯化铵溶液猝灭，有机剩余物用乙酸乙酯萃取。合并各有机层并在50微米(Hg)真空下干燥。将粗产物溶于2ml THF中，冷却至-78℃，加入过量的乙醇钾(60mg)。异喹啉中间体最后经硅胶柱层析纯化(H型，Merck)，洗脱液：乙醚/己烷混合物，得到32.2mg(24％)纯化合物。LC-MS显示为1-氯-5-丙硫基-6-乙氧基异喹啉，Rt-min(MH+)[方法C]：3.77(282)。
    1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.94(t，J＝7.34Hz，3H)1.46(M，2H)1.55(t，J＝6.97Hz，3H)2.83(t，J＝7.21Hz，2H)4.32(q，J＝6.85Hz，2H)7.36(d，J＝9.29Hz，1H)8.22(d，J＝6.11Hz，1H)8.32(d，J＝9.29Hz，1H)8.35(d，J＝6.11Hz，1H)。
按照通用的三肽烷基化方法(实施例184)，采用三肽(化合物184)化合物将1-氯-5-丙硫基-6-乙氧基异喹啉烷基化，得到40.7mg(44.8％)如下所示所需的产物。
实施例206：化合物206的制备
Figure C0381706802971
BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(6-乙氧基-5-丙硫基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷。LC/MS Rt-min(MH+)：2.93(803)[方法B]。
             1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.93(t，J＝7.34Hz，3H)1.01(s，9H)1.07(m，2H)1.21(m，11H)1.41(m，3H)1.48(t，J＝6.85Hz，3H)1.86(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)2.25(m，2H)2.60(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)2.81(q，J＝6.97Hz，2H)2.93(m，1H)4.05(m，1H)4.21(s，1H)4.27(q，J＝7.09Hz，2H)4.43(d，J＝11.74Hz，1H)4.52(m，1H)5.10(d，J＝10.76Hz，1H)5.28(d，J＝17.12Hz，1H)5.74(m，1H)5.82(s，1H)7.30(d，J＝9.05Hz，1H)7.92(d，J＝6.36Hz，1H)7.97(m，1H)8.22(d，J＝9.05Hz，1H).
实施例207：化合物207的制备
采用同样的方法制备BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(6-甲氧基-5-甲硫基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷。
Figure C0381706802981
在-78℃下，向100mg 1-氯-6-氟-异喹啉(0.55mmol)在2ml无水THF中的溶液内加入LDA的THF(1.3eq)溶液。形成深棕色溶液，随后加入二硫化物，溶液的颜色转变为绿色，接着变为浅棕色。反应物用2ml水和2ml NH4Cl猝灭，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥。将溶剂真空蒸发，并直接使用所得的粗剩余物。LC/MS Rt-min(MH+)：2.23(228)[方法B]。在-78℃下，将粗产物再次溶于2ml无水THF中，加入1.3eq KOMe，接着将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤，硫酸钠干燥。得到104mg(79％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.04(240)[方法B]。使中间体1-氯-5-甲硫基-6-甲氧基异喹啉进行前述三肽烷基化。按照通用方法，得到70.0mg黄色固体物(42.7％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.65(760)[方法B]。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 0.94(m，11H)1.17(s，9H)1.26(m，2H)1.39(m，1H)1.83(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)2.01(m，2H)2.23(s，3H)2.45(m，1H)2.79(m，1H)3.94(s，3H)3.97(d，J＝3.91Hz，1H)4.15(s，1H)4.25(d，J＝11.74Hz，1H)4.36(dd，J＝9.66，7.21Hz，1H)4.99(d，J＝10.27Hz，1H)5.12(d，J＝16.87Hz，1H)5.69(m，1H)5.74(s，1H)7.08(d，J＝9.05Hz，1H)7.83(m，2H)8.06(d，J＝9.05Hz，1H)。
实施例208：1-氯-6-甲氧基-异喹啉-5-基-噻吩-2-基-甲酮的制备
Figure C0381706802991
按照前述1-氯-6-氟异喹啉的相同LDA脱质子方法(实施例203化合物的制备)，但用2-噻吩甲醛猝灭初始阴离子，得到1-氯-6-氟异喹啉-5-基-噻吩-2-基-甲醇。使用MnO2的苯溶液将所述物质氧化成1-氯-6-氟-异喹啉-5-基-噻吩-2-甲酮，经层析纯化后总收率为49.6％。LC/MS Rt-min(MH+)[方法C]：2.98(292)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 7.12(dd，J＝4.89，3.91Hz，1H)7.40(m，1H)7.53(m，1H)7.56(dd，J＝5.87，0.73Hz，1H)7.82(dd，J＝5.01，1.10Hz，1H)8.27(d，J＝5.87Hz，1H)8.54(ddd，J＝9.29，5.38，0.73Hz，1H)。在过量甲醇钾溶液中进行氟原子的Ipso亲核芳族置换，得到主产物1-氯-6-甲氧基-异喹啉-5-基-噻吩-2-甲酮，以及25-33％的1，6-二甲氧基-异喹啉-5-基-噻吩-2-甲酮。所述粗产物(77mg)未经进一步纯化，直接用三肽进行烷基化步骤。
实施例209：化合物209的制备
按照三肽烷基化的通用方法(实施例184)，得到35.3mgBOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-6-甲氧基-5-(噻吩-2-羰基)-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷，为浅色固体物(26.5％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.54(825)[方法B]。
                                                  1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.02(s，9H)1.06(m，2H)1.22(m，2H)1.26(s，9H)1.43(m，1H)1.87(dd，J＝7.95，5.50Hz，1H)2.28(m，2H)2.62(dd，J＝13.82，6.97Hz，1H)2.93(m，1H)3.90(s，3H)4.07(dd，J＝11.62，3.06Hz，1H)4.23(s，1H)4.43(m，1H)4.55(dd，J＝9.78，7.34Hz，1H)5.09(m，1H)5.29(d，J＝17.12Hz，1H)5.74(m，1H)5.86(s，1H)6.93(d，J＝6.11Hz，1H)7.11(m，1H)7.32(dd，J＝3.91，0.98Hz，1H)7.46(d，J＝9.29Hz，1H)7.86(t，J＝6.72Hz，1H)7.91(dd，J＝4.89，1.22Hz，1H)8.39(d，J＝9.29Hz，1H).
采用肉桂酸衍生物制备P2*。下述通用方法已在其它地方进行了详细描述。
通用合成方案
Figure C0381706803011
实施例210：化合物210的制备
将10.0g间甲苯基丙烯酸(61.7mmol)悬浮在50ml苯中，依次加入12.6ml DPPA(0.95eq)和10.3ml三乙胺(1.2eq)。所得的溶液在室温下搅拌1hr。真空除去挥发份，将所得的间甲苯基丙烯酰叠氮化物经快速层析纯化，得到11.5g纯化合物(定量)。将所得物质溶于100mL二苯基甲烷中，随后在1小时内滴加入100ml预加热至200℃的二苯基甲烷中。将所得的溶液于该温度下再保温4小时，随后冷却至室温。形成白色沉淀物，过滤。将固体物用己烷洗涤三次并干燥。滤液用200ml己烷稀释，将溶液静置过夜，以分离出第二批产物。将两批产物合并，得到4.2g 6-甲基-异喹啉-1-醇(50％)。LC/MS Rt-min(MH+)：1.31(160)[方法B]。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.49(s，3H)6.61(d，J＝7.32Hz，1H)7.13(d，J＝7.02Hz，1H)7.36(d，J＝8.24Hz，1H)7.45(s，1H)8.18(d，J＝8.24Hz，1H)。将所述产物悬浮在15ml磷酰氯中并回流3h。真空除去磷酰氯后，将剩余物在EtOAc(1L)和冷氢氧化钠水溶液(由1.0N 200mL NaOH和20mL 10.0N NaOH制得)间分配并搅拌15min。有机层用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到1-氯-6-甲基-异喹啉(67.4％)。LC/MSRt-min(MH+)：1.92(178)[方法B]。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm2.53(s，3H)7.47(d，J＝6.11Hz，2H)7.56(s，1H)8.18(m，2H)。最后使用前述方法(实施例184)，用三肽进行1-氯-6-甲基-异喹啉的烷基化。
得到BOCNH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(6-甲基异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2-环丙烷，为白色泡沫状物，收率18％。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法B]：2.64(720)。
                                                    1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.05(m，13H)1.23(m，9H)1.42(m，1H)1.86(dd，J＝7.95，5.50Hz，1H)2.25(m，2H)2.49(s，3H)2.61(dd，J＝13.82，6.48Hz，1H)2.93(m，1H)4.05(dd，J＝11.86，3.30Hz，1H)4.23(s，1H)4.43(d，J＝11.49Hz，1H)4.52(m，1H)5.10(d，J＝11.49Hz，1H)5.28(d，J＝17.12Hz，1H)5.74(m，1H)5.83(s，1H)7.24(d，J＝5.87Hz，1H)7.35(d，J＝8.07Hz，1H)7.58(s，1H)7.89(d，J＝5.87Hz，1H)8.07(d，J＝8.56Hz，1H).
实施例211：化合物211的制备
按照前述通用方法，得到BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(1，3-二氧杂-7-氮杂-环戊烯并[α]萘-6-醇)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷，51.0mg，为浅色固体物(64.9％)。LC/MSRt-min(MH+)：2.57(728)[方法B]。
                                          1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.99(s，9H)1.07(m，2H)1.18(m，11H)1.42(m，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)2.23(m，2H)2.59(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)2.93(m，1H)4.04(dd，J＝11.74，2.20Hz，1H)4.22(s，1H)4.43(d，J＝11.74Hz，1H)4.51(m，1H)5.10(d，J＝10.27Hz，1H)5.28(d，J＝17.12Hz，1H)5.73(m，1H)5.82(s，1H)6.18(s，2H)7.13(d，J＝8.56Hz，1H)7.19(d，J＝6.11Hz，1H)7.81(d，J＝8.56Hz，1H)7.85(d，J＝6.11Hz，1H).
5，6，7-三取代异喹啉P2*衍生物的制备：
Figure C0381706803031
反应条件：(a)LDA的THF溶液；(b)对于R＝F，用N-氟苯磺酰亚胺(NFSI)，或对于R＝SMe，用二甲二硫(MeS)2。
在强碱(如LDA)存在下，将如上制得的5，6-亚甲二氧基-1-氯异喹啉直接脱质子，得到相应的7-阴离子，没有破坏1-氯官能团。将7-阴离子用亲电试剂(如NFSI(N-氟苯磺酰亚胺)和二甲二硫)猝灭，得到相应的7-取代异喹啉环体系。
实施例212：化合物212的制备
步骤1：
5，6-亚甲二氧基-7-氟-1-氯异喹啉的制备。
在氮气气氛、-78℃下，向5，6-亚甲二氧基-1-氯异喹啉(126mg，0.61mmol)在4ml THF中的溶液内加入LDA的环己烷溶液(1.5mol，0.65mL，0.98mmol)。将所得的浅棕色溶液搅拌15min，接着用N-氟苯磺酰亚胺(NFSI，0.3g，1.5当量)处理。TLC分析表明除未反应的原料外，还形成了新的斑点。水处理，接着用乙酸乙酯萃取，得到油状粗产物，该粗产物经制备型HPLC纯化，得到52mg(38％)。LC/MS Rt-min(MH+)[方法C]：3.09(226)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 6.33(s，2H)7.52(d，J＝5.87Hz，1H)7.71(d，J＝10.51Hz，1H)8.16(d，J＝5.87Hz，1H)。步骤2：如上所述(实施例184)，用三肽进行5，6-亚甲二氧基-7-氟-1-氯异喹啉的烷基化，主要得到氟置换的产物。
下述的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(6-氯-1，3-二氧杂-7-氮杂-环戊烯并[α]萘-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷
按照通用方法，得到24.3mg(24.3％)黄色固体物。LC/MS Rt-min(MH+)：2.54(763)[方法B]。
                                               1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.00(s，9H)1.06(m，2H)1.20(m，2H)1.29(s，9H)1.42(dd，J＝9.41，5.26Hz，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.24(m，2H)2.54(dd，J＝13.57，6.48Hz，1H)2.92(m，1H)4.04(dd，J＝12.10，2.81Hz，1H)4.20(d，J＝7.34Hz，1H)4.33(d，J＝12.23Hz，1H)4.47(dd，J＝10.52，6.85Hz，1H)5.10(dd，J＝10.39，1.59Hz，1H)5.28(dd，J＝17.12，1.22Hz，1H)5.46(d，J＝5.87Hz，1H)5.74(m，1H)6.29(m，2H)7.40(s，1H)7.56(m，1H)8.01(d，J＝5.62Hz，1H).
实施例213：化合物213的制备
在氮气气氛、-78℃下，向5，6-亚甲二氧基-1-氯异喹啉(84mg，0.41mmol)在4ml THF中的溶液内加入LDA的环己烷溶液(1.5mol，0.60mL，0.9mmol)。在-78℃下，将浅棕色溶液搅拌15min，随后用二甲二硫(50μL)纯试剂，1.4当量)处理。TLC分析表明除未反应的原料外，还形成了新的斑点。水处理，接着用乙酸乙酯萃取，得到油状粗产物，该粗产物经制备型HPLC纯化，得到51mg(49％)。LC/MS Rt-min(MH+)[方法C]：3.39(254)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm2.64(s，3H)6.29(s，2H)7.49(d，J＝4.89Hz，1H)7.71(s，1H)8.11(d，J＝5.87Hz，1H)。如上所述(实施例184)，用三肽进行5，6-亚甲二氧基-7-甲硫基-1-氯异喹啉的烷基化，得到如下所示所需的产物：
BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(4-甲硫基-1，3-二氧杂-7-氮杂环戊烯并[α]萘-6-氧基)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷
Figure C0381706803051
按照通用方法，得到59.6mg黄色固体物(42.2％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.70(774)[方法B]。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm1.02(m，11H)1.16(s，9H)1.32(s，2H)1.45(m，1H)1.94(m，1H)2.12(d，J＝8.56Hz，1H)2.56(s，3H)2.62(m，2H)2.90(d，J＝4.40Hz，1H)4.15(d，J＝7.83Hz，2H)4.48(d，J＝12.47Hz，1H)4.62(t，J＝7.83Hz，1H)5.13(d，J＝10.52Hz，1H)5.26(d，J＝17.12Hz，1H)5.74(d，J＝16.38Hz，1H)5.95(s，1H)6.28(s，2H)7.41(s，1H)7.59(s，1H)7.85(d，J＝6.11Hz，1H)。
3，4-二取代的异喹啉P2*衍生物的制备
实施例215：化合物215的制备
Figure C0381706803061
                         化合物215
按照下述方案，制备下述BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(1R)-(2，3-二氢-1H-4-氮杂-环戊烯并[α]萘-5-氧基)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷：
异喹啉组分化合物214的通用合成方案
注：
按照以下引用的技术可成功合成新的1-氟代P2*：
(1)Rigby，James H.；Holswo rth，Daniel D.；James，Kelly.VinylIsocyanates In Synthesis.[4+2]Cycloaddition Reactions With BenzyneAddends.Journal Of Organic Chemistry(1989)，54(17)，4019-20
(2)Uchibori，Y.；Umeno，M.；Yoshiokai，H.；Heterocycles，1992，34(8)，1507-1510
实施例214：化合物214，5-氯-2，3-二氢-1H-4-氮杂-环戊烯并[α]萘和实施例215的化合物215的制备
按照上述引用的Rigby的文献(参考文献1)的方法，制备2，3-二氢-1H-4-氮杂-环戊烯并[α]萘-5-醇。使用本文其它地方描述的磷酰氯，合成化合物214，收率59.8％(430mg)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.29(204)[方法B]。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.28(m，2H)3.19(q，J＝7.74Hz，4H)7.58(m，1H)7.71(m，2H)8.32(d，J＝8.56Hz，1H)。按照实施例184的方法，使所述氯化物与三肽充分反应进行烷基化，得到所需的产物化合物215。如按照上述Uchibori的方法(参考文献2)，用氟化物代替氯化物，则可得到双倍的收率。由此分离出17.0mg化合物215，为浅黄色固体物(23.6％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.80(724)[方法B]。
                     1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.03(s，9H)1.09(m，2H)1.24(m，11H)1.44(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)1.88(dd，J＝7.93，5.49Hz，1H)2.25(m，4H)2.63(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)2.94(m，1H)3.05(m，2H)3.10(m，2H)4.08(dd，J＝11.60，2.75Hz，1H)4.24(d，J＝20.45Hz，1H)4.45(d，J＝11.90Hz，1H)4.54(dd，J＝9.46，7.63Hz，1H)5.11(m，1H)5.30(d，J＝17.09Hz，1H)5.75(m，1H)5.87(s，1H)7.44(t，J＝7.02Hz，1H)7.69(m，2H)8.18(d，J＝8.24Hz，1H).
实施例217和218的3，4-二氢呋喃基和呋喃基异喹啉P2*组分的制备，
通用合成方案
实施例217：化合物217，5-氯-2，3-二氢-1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘和化合物218，5-氯-1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘的制备。
该合成方法部分按照以下参考文献中描述的技术：
(1)Hojo，Masaru；Masuda，Ryoichi；Sakaguchi，Syuhei；Takagawa，Makoto，Synthesis(1986)，(12)，1016-17
(2)Rigby，James H.；Holswo rth，Daniel D.；James，Kelly.VinylIsocyanates In Synthesis.[4+2]Cycloaddition Reactions With BenzyneAddends.Journal Of Organic Chemistry(1989)，54(17)，4019-20
(3)Uchibori，Y.；Umeno，M.；Yoshiokai，H.；Heterocycles，1992，34(8)，1507-1510
当按照上述引用文献(参考文献1和2)的方法时，同时得到2，3-二氢-1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘-5-醇和1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘-5-醇。按照通用方法，采用磷酰氯将该对化合物转化成其氯代衍生物：粗羟基产物(约2g，浅黄色油状物)用15ml磷酰氯处理，并将混合物回流3h。真空除去磷酰氯后，将剩余物与EtOAc(1L)和冷氢氧化钠水溶液(220mL，1.0N)一起搅拌15min。分离出有机层，用水(2×200mL)和盐水(200mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，经硅胶层析分离后，得到300mg实施例217的产物5-氯-2，3-二氢-1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘(13.2％)和100mg实施例218的产物5-氯-1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘(4.4％)，均为浅棕色固体物。化合物217：LC/MS Rt-min(MH+)：2.05(206)[方法B]。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 3.46(t，J＝9.05Hz，2H)4.82(t，J＝9.17Hz，2H)7.58(m，1H)7.66(m，1H)7.85(d，J＝8.31Hz，1H)8.21(d，J＝8.56Hz，1H)。化合物218：LC/MSRt-min(MH+)：2.16(204)[方法B]。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm7.15(d，J＝2.20Hz，1H)7.70(m，1H)7.89(m，2H)8.27(d，J＝8.31Hz，1H)8.44(d，J＝8.80Hz，1H)。
5-氟-2，3-二氢-1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘和最终的P2*偶合产物的制备。
按照上述引用的方法(参考文献3)进行氯化物/氟化物的交换。为此，将90mg 5-氯-2，3-二氢-1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘(实施例217化合物)悬浮在1.5ml Bu4PHF2中，随后在微波下辐射(Smith反应器)至约120℃下反应2h。经水处理和柱层析纯化后，得到22mg氟化物产物(26.9％)。LC/MS Rt-min(MH+)：1.91(190)[方法B]。所述呋喃衍生物(实施例218化合物)5-氯-1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘未经氟化物活化，直接与三肽充分反应，进行烷基化。
实施例219：化合物219的制备
BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2，3-二氢-1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘-5-氧基)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷。按照通用烷基化方法，得到22.0mg黄色固体物(26.3％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.65(726)[方法B]。
                            1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.99(s，9H)1.07(m，2H)1.20(m，11H)1.40(m，1H)1.86dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)2.21(dd，J＝17.48，8.93Hz，2H)2.60(dd，J＝13.45，6.85Hz，1H)2.93(m，1H)3.34(m，2H)4.04(dd，J＝11.74，3.18Hz，1H)4.24(s，1H)4.41(d，J＝11.49Hz，1H)4.51(m，1H)4.74(t，J＝9.05Hz，2H)5.11(d，J＝10.27Hz，1H)5.28(d，J＝17.36Hz，1H)5.73(m，1H)5.78(s，1H)7.43(m，1H)7.65(t，J＝7.46Hz，1H)7.74(d，J＝8.31Hz，1H)8.12(d，J＝8.56Hz，1H).
实施例220：化合物220的制备
Figure C0381706803101
BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(1-氧杂-4-氮杂-环戊烯并[α]萘-5-氧基)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷。按照通用烷基化方法，得到13.0mg黄色固体物(20％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.70(724)[方法B]。
                           1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.01(S，，9H)1.09(m，2H)1.22(s，9H)1.27(m，2H)1.46(m，1H)1.89(dd，J＝7.78，5.65Hz，1H)2.24(d，J＝8.55Hz，1H)2.33(t，J＝9.92Hz，1H)2.68(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)2.95(m，1H)4.14(m，1H)4.26(s，1H)4.50(d，J＝11.90Hz，1H)4.57(d，J＝17.09Hz，1H)5.12(d，J＝10.07Hz，1H)5.30(d，J＝17.40Hz，1H)5.75(m，1H)5.93(s，1H)6.97(d，J＝2.14Hz，1H)7.51(t，J＝7.32Hz，1H)7.81(t，J＝7.48Hz，1H)7.92(s，1H)8.13(d，J＝7.94Hz，1H)8.28(d，J＝8.24Hz，1H).
3-卤代和3-杂芳基4-烷氧基和4-羟基异喹啉P*衍生物的制备通用合成方案
Figure C0381706803111
反应条件：(1)MeOK的DMPU溶液；(2)NBS的二氯乙烷；(3)MCPBA的二氯甲烷溶液；(4)磷酰氯的二氯乙烷溶液；(5)BBr3的二氯甲烷溶液；(6)SEM-氯化物和Hunig氏碱的二氯甲烷溶液
按照新且方便的方法，使用普通实验室设备和试剂，由4-溴异喹啉制备4-甲氧基异喹啉(实施例222a化合物)。采用区域选择性NBS溴化，以良好收率得到3-溴-4-甲氧基异喹啉(实施例222b化合物)。平缓地进行MCPBA氧化，得到相应的N-氧化物(实施例222c化合物)，使用常规的磷酰氯方法，将该化合物经异构化得到1-氯-3-溴-4-甲氧基异喹啉(实施例222d)。采用三肽将4-甲氧基异喹啉烷基化，得到相应的3-溴-4-甲氧基P2*衍生物，适用于Stille和Suzuki偶合。或者将所述4-甲氧基异喹啉用BBr3脱甲基，得到4-羟基-3-溴-1-氯异喹啉(实施例222e化合物)。再次用SEM-氯化物保护4-羟基，得到4-SEM保护的中间体实施例222化合物。按照酸诱导或氟诱导的脱保护方法进行偶合，再次得到4-羟基化合物。
实施例222d：1-氯-3-溴-4-甲氧基异喹啉的制备
步骤1：
向4-溴异喹啉(15g，73mmol，商品)在200mL二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU，Aldrich)中的溶液内加入固体甲醇钾(5.6gm，80mmol)。将反应容器浸入105℃的油浴中20min。在受热下，混合物的颜色由初始时的非常浅颜色很快变为深绿棕色。将反应容器从油浴中移出，并用水稀释，用乙醚多次萃取，将有机剩余物分配至乙醚中。TLC分析表明存在两个新的斑点(1∶1体积比，己烷和乙酸乙酯的混合物作为洗脱液)，大小大约相同。将它们经硅胶柱层析(Merck，H型)分离。洗脱液：直链己烷，接着在流动相中逐渐加入乙醚。蒸发溶剂后，分离出所需的产物4-甲氧基异喹啉(4.1gm，35.3％)。还分离出其它产物，为还原反应副产物异喹啉。副产物经NMR确证，并与已知物质对比确认。实施例222a：LC/MS Rt-min(MH+)[方法C]：1.16(160)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ4.07(s，3H)7.61(m，1H)7.69(m，1H)7.93(d，J＝8.07Hz，1H)8.08(s，1H)8.19(d，J＝8.56Hz，1H)8.89(s，1H)。[注：该化合物先后由Zoltewicz，John A.；Oestreich，Terence M.；Sale，Alan A，Journal of the American ChemicalSociety(1975)，97(20)，5889-96，″Monel Bomb″和″focusedmicrowave″，Cherng，Yie-Jia，Tetrahedron(2002)，58(6)，1125-1129制得。本发明的方法既不需要特殊的高压装置，也不需要制备级的微波设备。
步骤2：
将4-甲氧基异喹啉(实施例222a的产物)进行NBS溴化，为此将所述物质(实施例222a的产物，2.1gm，13.2mmol)在1，2-二氯乙烷(DCE，150mL)中的溶液在70℃下用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，1.5gm，8.4mmol，0.6×)处理1小时，接着加入第二部分1.5gm NBS。再将所得深棕色混合物搅拌1小时，接着加入第三部分1.0gm NBS。采用LC-MS监控该溴化反应，直至没有原料存在。将粗品混合物蒸发至干，经短硅胶柱(H型，Merck，直径3cm×高1.5cm)过滤所需的产物，洗脱液：先为直链己烷，接着逐渐增加乙醚的量。分离出所需的产物(实施例222b化合物)，为油状物质(1.7gm，54％)。LC/MSRt-min(MH+)[方法C]：2.65(238)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm4.04(s，3H)7.64(t，J＝7.58Hz，1H)7.76(t，J＝7.09Hz，1H)7.99(d，J＝8.31Hz，1H)8.11(d，J＝8.31Hz，1H)8.85(s，1H)。[3-溴-4-甲氧基异喹啉预先采用不同的方法制得：Finkentey，Christel；Langhals，Elke；Langhals，Heinz.Chemische Berichte(1983)，116(6)，2394-7。产物的NMR位移值与报导的一致]。
步骤3：
室温下，在二氯甲烷中，将NBS溴化反应的产物进行MCPBA氧化反应。为此，将MCPBA(1.80g，纯度77％，8.0mmol)加入3-溴-4-甲氧基异喹啉(实施例222b化合物，1.65gm，6.9mmol)在35ml二氯甲烷中的溶液内。将溶液搅拌4h形成白色悬浮液。将碳酸氢钠溶液(5％，新鲜制备，20mL)加入混合物中，有机剩余物用二氯甲烷(10×25mL)萃取。需要对有机溶剂进行多次萃取，以回收一些N-氧化物产物水溶液。将蒸发溶剂得到的粗产物经硅胶过滤进一步纯化，得到1.36mg(5.4mmol，78％)所述N-氧化物(实施例222c化合物)，为蜡状固体物。
LC/MS Rt-min(MH+)[方法C]：1.79(254)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 4.07(s，3H)7.63(m，2H)7.72(m，1H)8.00(m，1H)8.86(s，1H)。
步骤4：
使用其它地方描述的方法，通常在磷酰氯中进行最终N-氧化物的重排反应。实施例222d产物的收率基本为定量。LC/MS Rt-min(MH+)[方法D]：2.69(272)。1H NMR(盐酸盐)(400MHz，氯仿-D)δppm 4.07(s，3H)7.81(m，1H)7.92(m，1H)8.17(d，J＝8.31Hz，1H)8.34(d，J＝8.31Hz，1H)。1H NMR(游离碱)(400MHz，氯仿-D)δppm 4.03(s，3H)7.72(m，1H)7.81(m，1H)8.12(d，J＝8.56Hz，1H)8.28(d，J＝8.56Hz，1H)。
实施例223：化合物223的制备
按照其它地方描述的烷基化方法(实施例184)，采用三肽片断将前述步骤得到的游离碱(实施例222d的产物)烷基化，得到79％所需的产物，为纸白色固体物。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法C]：3.91(814)。
                   1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.02(s，9H)1.06(dd，J＝8.07，1.47Hz，2H)1.22(m，11H)1.42(dd，J＝9.78，5.14Hz，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.22(dd，J＝18.10，9.29Hz，1H)2.28(m，1H)2.61(dd，J＝13.57，6.97Hz，1H)2.93(m，1H)3.92(s，3H)4.06(dd，J＝11.86，2.81Hz，1H)4.22(s，1H)4.43(d，J＝11.49Hz，1H)4.51(m，1H)5.10(d，J＝10.52Hz，1H)5.28(d，J＝17.12Hz，1H)5.74(m，1H)5.81(s，1H)7.56(t，J＝7.58Hz，1H)7.78(t，J＝7.58Hz，1H)8.00(d，J＝8.31Hz，1H)8.16(d，J＝8.56Hz，1H).
实施例224和225：化合物224和化合物225的制备
按照以下方法，将前述1-氯-3-溴-4-甲氧基异喹啉(实施例222d的产物)的4-甲氧基转化为α-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)部分。室温下，采用BBr3将1-氯-3-溴-4-甲氧基异喹啉(实施例222d的产物)脱甲基(最终调节反应物浓度，使得BBr3为0.2-0.3mol)12h。发现在这种脱甲基反应中使用高BBr3浓度是必需且有效的。在蒸发至干前，将粗反应混合物用50体积无水甲醇稀释。脱甲基反应基本定量完成。实施例222e的产物：LC/MS Rt-min(MH+)[方法D]：2.32(258)。1H NMR(游离盐酸盐)(400MHz，氯仿-D)δppm 5.83(br.s，1H)7.73(t，J＝7.70Hz，1H)7.79(t，J＝7.58Hz，1H)8.22(m，2H)。用2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEM-Cl)再次保护所述4-羟基-3-溴-1-氯异喹啉(实施例222e的产物)。室温下，将前述制备得到的粗游离碱在40微米(Hg)下干燥，接着再用SEM-氯化物保护。在0℃下，向4-羟基化合物(实施例222e的产物，1.33gm，5.2mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中依次加入二异丙基乙胺(2mL，11.5mmol)和SEM-氯化物(1.8mL，10mmol)。将混合物搅拌10min，随后用新鲜制备碳酸氢钠溶液(5％，100mL)洗涤。有机剩余物用二氯甲烷萃取数次，合并的有机层用20mL去离子水回洗，接着将其真空浓缩。SEM保护基本定量进行。实施例222的产物：LC/MS Rt-min(MH+)[方法D]：3.40(410)。
1H NMR(400MHz氯仿-D)δppm 0.03(s，9H)，0.99(m，2H)，3.98(m，2H)，5.33(s，2H)，7.72(m，1H)，7.80(m，1H)，8.17(d，J＝8.56Hz，1H)，8.27(d，J＝8.07Hz，1H)。用三肽将4-SEM保护的异喹啉烷基化：按照相同三肽烷基化反应得到化合物224和化合物225。4-羟基化合物(化合物224)最有可能是在制备型HPLC纯化过程中存在TFA产生。
Figure C0381706803151
实施例224化合物(15.4％)：LC/MS Rt-min(MNa+)[方法D]：2.87(800)。
                                                         1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.02(s，9H)1.06(d，J＝8.31Hz，2H)1.25(s，9H)1.42(s，2H)1.86(m，1H)2.23(m，2H)2.60(dd，J＝13.21，7.34Hz，1H)2.93(m，1H)4.06(d，J＝11.00Hz，1H)4.24(m，2H)4.38(d，J＝11.98Hz，1H)4.49(dd，J＝9.78，7.09Hz，1H)5.10(d，J＝10.03Hz，1H)5.28(d，J＝17.36Hz，1H)5.72(m，1H)5.76(s，1H)7.52(t，J＝7.46Hz，1H)7.71(t，J＝7.09Hz，1H)8.09(d，J＝4.40Hz，1H)8.11(d，J＝4.16Hz，1H).
实施例225化合物(8.0％)：LC/MS Rt-min([M-BOC]+)[方法D]：3.46(808)。
                                                            1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.01(s，9H)0.96(m，2H)1.02(s，11H)1.06(d，J＝6.60Hz，2H)1.24(s，9H)1.42(m，1H)1.86(dd，J＝7.83，5.38Hz，1H)2.25(m，2H)2.62(dd，J＝13.69，7.34Hz，1H)2.93(m，1H)3.97(m，2H)4.07(dd，J＝10.88，3.55Hz，1H)4.23(s，1H)4.43(d，J＝11.25Hz，1H)4.50(m，1H)5.10(d，J＝10.76Hz，1H)5.25(m，3H)5.74(m，1H)5.82(s，1H)7.57(m，1H)7.77(t，J＝7.83Hz，1H)8.06(d，J＝8.56Hz，1H)8.16(d，J＝8.31Hz，1H).
4H-[1，3]二_烯并[5，4-c]异喹啉P2*衍生物的制备
通用合成方案
Figure C0381706803171
反应条件：(1)MeOK/DMPU；(2)MCPBA的二氯甲烷溶液；(3)磷酰氯的DCE溶液；(4)BBr3的二氯甲烷溶液；(5)HCHO/40％H2SO4，按照1，3-_嗪并[5，6-c]异喹啉和相关化合物的合成方法，MiyokoToyama和Hirotaka Otomasu，Chem.Pharm.Bull.33(12)，5543-5546，1985；(6)按照Uchibori，Y.；Umeno，M.；Yoshiokai，H.；Heterocycles，1992，34(8)，1507-1510的氟化反应方法。
实施例227：化合物227的制备
Figure C0381706803172
按照Miyoko Toyama和Hirotaka Otomasu的方法，以1-氯-4-羟基异喹啉为原料，制备6-氯-1，3-_嗪并[5，6-c]异喹啉。原料1-氯-4-羟基异喹啉(实施例226c的产物)按上述合成方法制备。按通用方法进行4-甲氧基异喹啉(实施例222a的产物)的MCPBA氧化，得到79.1％相应的N-氧化物(实施例226a的产物)。随后立即在磷酰氯中将所述物质转化为1-氯衍生物，基本定量得到氯化物(实施例226b的产物)。室温下，将粗1-氯-4-甲氧基异喹啉用BBr3脱甲基，室温下用无水甲醇处理所得粗BBr3混合物，接着蒸发除去过量的硼酸盐剩余物，得到相应的1-氯-4-羟基异喹啉(实施例226c的产物)。进行MiyokoToyama和Hirotaka Otomasu反应，得到266mg 6-氯-1，3-_嗪并[5，6-c]异喹啉(实施例226d的产物，62.3％)，4步反应总共得到300mg 4-甲氧基异喹啉。LC/MS Rt-min([M-HCHO]H+)[方法D]：2.45(192)。1HNMR(400MHz，氯仿-D)δppm 5.02(s，2H)5.41(s，2H)7.68(m，1H)7.77(ddd，J＝8.25，6.91，1.22Hz，1H)8.10(d，J＝8.31Hz，1H)8.26(d，J＝8.56Hz，1H)。
发现按照实施例184的烷基化方法，所述氯化物仍未反应。按照前面引用文献[Uchibori，Y.；Umeno，M.；Yoshiokai，H.；Heterocycles，1992，34(8)，1507-1510]的方法制备相应的6-氟-1，3-_嗪并[5，6-c]异喹啉(实施例226的产物)。反应没有进行完全，回收的粗反应混合物为1∶2.4(Cl∶F)的混合物。按照实施例184的方法，所述氯/氟混合物未经进一步纯化直接采用三肽烷基化，经制备型HPLC纯化后，得到66mg(50.0％)BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(1，3-_嗪并[5，6-c]异喹啉-6-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷。LC/MS Rt-min(MNa+)[方法D]：3.03(764)。
                                                      1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.01(s，9H)1.06(dd，J＝8.07，1.96Hz，2H)1.22(s，10H)1.34(d，J＝6.11Hz，1H)1.42(m，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.23(m，2H)2.59(dd，J＝13.82，6.97Hz，1H)2.93(m，1H)4.03(dd，J＝11.86，3.06Hz，1H)4.23(s，1H)4.41(d，J＝11.98Hz，1H)4.50(dd，J＝9.66，6.97Hz，1H)4.87(m，2H)5.11(d，J＝10.52Hz，1H)5.28(d，J＝17.12Hz，1H)5.34(s，2H)5.74(m，2H)7.51(t，J＝7.46Hz，1H)7.70(t，J＝7.58Hz，1H)7.95(d，J＝8.31Hz，1H)8.12(d，J＝8.31Hz，1H).
通过Suzuki和Stille偶合反应制备4-甲氧基-3-杂芳基和3-偶氮基异喹啉P2*衍生物
以下所示的偶合技术说明实施例223的溴代衍生物的一般应用。应理解可采用其它偶合剂和除硼和锡外的其它催化剂的组合实施相同的方法。
实施例229：化合物229的制备
通过如下所示的Suzuki偶合制备BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(3-呋喃-3-基-4-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷：
Figure C0381706803191
将22mg(0.028mmol)实施例223的产物溶于1ml DMF中，加入9.4mg商品硼酸(3eq)、3mg催化剂(10％mmol)和18mg碳酸铯。将混合物脱气两次，随后在110℃下加热3h。终产物经制备型HPLC纯化，得到13.6mg黄色固体物(64.0％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.85(780)[方法B]。
                                                     1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.09(m，11H)1.26(m，12H)1.68(m，1H)2.27(s，1H)2.64(m，2H)2.97(m，1H)3.86(s，3H)4.15(d，J＝10.38Hz，1H)4.28(s，1H)4.43(d，J＝10.99Hz，1H)4.56(m，1H)5.11(m，2H)5.63(m，1H)5.99(s，1H)7.20(s，1H)7.51(m，1H)7.61(m，1H)7.75(t，J＝7.17Hz，1H)8.03(d，J＝8.24Hz，1H)8.16(d，J＝8.24Hz，1H)8.27(s，1H).
实施例230：化合物230的制备
通过如下所示的Stille偶合反应合成BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(3-呋喃-2-基-4-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷：
将40mg(0.05mmol)实施例223的产物、4mg催化剂(5％mmol)和100μl(4eq)商品锡试剂溶于1ml甲苯中，将混合物脱气两次，随后在90℃下加热过夜。经制备型HPLC分离后，得到19.6mg绿色固体物(50.0％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.76(780)[方法B]。
               1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.94(m，2H)0.98(s，9H)1.09(m，2H)1.25(s，9H)1.39(m，1H)1.60(m，1H)2.35(m，1H)2.48(m，1H)2.74(m，1H)2.95(m，1H)3.87(s，3H)4.14(m，1H)4.22(d，J＝4.16Hz，1H)4.41(s，1H)4.69(m，1H)5.26(m，1H)5.35(m，1H)5.93(s，1H)6.03(m，1H)6.61(m，1H)7.16(d，J＝3.18Hz，1H)7.50(d，J＝7.58Hz，1H)7.67(s，1H)7.73(t，J＝7.34Hz，1H)8.04(m，1H)8.17(d，J＝8.31Hz，1H).
实施例231：化合物231的制备
按照类似于Stille偶合反应方法，制备BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4(R)-(3-吡嗪-2-基-4-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷，收率7.1％。LC/MS Rt-min(MH+)：2.51(792)[方法B]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.98(m，9H)1.11(m，2H)1.19(s，9H)1.27(m，2H)1.42(m，1H)2.37(m，1H)2.48(m，2H)2.81(m，1H)2.97(m，1H)3.83(s，3H)4.07(s，1H)4.20(d，J＝4.16Hz，1H)4.54(d，J＝11.49Hz，1H)4.72(m，1H)5.27(m，1H)5.39(m，1H)5.96(s，1H)6.04(m，1H)7.63(s，1H)7.83(s，1H)8.17(s，1H)8.26(s，1H)8.60(d，J＝2.20Hz，1H)8.76(d，J＝2.20Hz，1H)9.33(s，1H).
实施例232：化合物232的制备
按照类似于Stille偶合反应方法，制备BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(4-甲氧基-3-噻唑-2-基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷，收率32.2％。LC/MS Rt-min(MH+)：2.42(797)[方法B]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.03(S，9H)1.07(m，2H)1.13(S，9H)1.22(m，2H)1.43(dd，J＝9.78，5.14Hz，1H)1.88(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.23(q，J＝8.97Hz，1H)2.36(m，1H)2.67(m，1H)2.94(m，1H)4.10(s，3H)4.15(m，1H)4.18(s，1H)4.53(d，J＝25.92Hz，1H)4.59(dd，J＝10.27，7.09Hz，1H)5.12(m，1H)5.29(d，J＝17.36Hz，1H).73(m，1H)6.09(s，1H)7.74(t，J＝7.58Hz，1H)7.91(t，J＝7.70Hz，1H)8.00(d，J＝3.42Hz，1H)8.18(d，J＝3.18Hz，1H)8.22(d，J＝8.31Hz，1H)8.29(d，J＝8.31Hz，1H).
实施例233：化合物233的制备
Figure C0381706803221
按照通用的三肽烷基化方法，采用商品4-氯呋喃并[3，2-c]吡啶，得到5.7mg(8.2％)黄色固体物。LC/MS Rt-min(MH+)：2.32(674)[方法B]。
                             1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.00(s，9H)1.07(m，2H)1.21(m，11H)1.41(m，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.22(dd，J＝17.61，9.05Hz，2H)2.54(dd，J＝13.69，7.09Hz，1H)2.92(m，1H)4.06(m，1H)4.21(m，1H)4.32(s，1H)4.49(m，1H)5.11(dd，J＝10.27，1.47Hz，1H)5.29(dd，J＝17.36，1.22Hz，1H)5.74(m，1H)5.81(s，1H)6.83(d，J＝1.22Hz，1H)7.19(d，J＝5.87Hz，1H)7.76(d，J＝1.22Hz，1H)7.97(d，J＝5.87Hz，1H).
实施例235：化合物235的制备
Figure C0381706803231
按照通用的三肽烷基化方法，采用商品4-氯噻吩并[3，2-c]吡啶，得到20.0mg(28.1％)黄色固体物。LC/MS Rt-min(MH+)：2.50(690)[方法B]。
                             1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.01(s，9H)1.06(m，2H)1.21(m，11H)1.42(m，1H)1.86(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)2.24(m，2H)2.57(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)2.93(m，1H)4.05(dd，J＝11.98，3.18Hz，1H)4.22(s，1H)4.39(d，J＝11.74Hz，1H)4.50(dd，J＝9.90，7.21Hz，1H)5.10(dd，J＝10.39，1.34Hz，1H)5.28(d，J＝17.12Hz，1H)5.73(m，1H)5.81(s，1H)7.45(d，J＝5.62Hz，1H)7.53(m，2H)7.94(d，J＝5.87Hz，1H).
实施例236：化合物236的制备
Figure C0381706803232
按照通用的三肽烷基化方法，采用商品3，5-二氯-1，2，4-噻二唑，得到8.0mg(11.9％)黄色固体物。LC/MS Rt-min(MNa+)：2.37(697)[方法B]。
                              1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.00(s，9H)1.06(m，2H)1.22(m，2H)1.36(s，9H)1.42(m，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.25(m，2H)2.60(dd，J＝14.18，6.85Hz，1H)2.92(m，1H)4.03(dd，J＝12.47，3.18Hz，1H)4.17(s，1H)4.42(m，2H)5.11(dd，J＝10.27，1.71Hz，1H)5.29(dd，J＝17.12，1.47Hz，1H)5.68(s，1H)5.74(m，1H).
实施例237：化合物237的制备
如下所示的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(喹喔啉-2-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷
按照通用的三肽烷基化方法，采用商品2-氯喹喔啉，得到113.0mg(19.2％)黄色固体物。LC/MS Rt-min(MNa+)：2.48(707)[方法B]。
                            1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.01(s，9H)1.06(m，2H)1.22(m，11H)1.42(m，1H)1.87(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)2.24(m，1H)2.31(m，1H)2.57(dd，J＝13.57，6.97Hz，1H)2.93(m，1H)4.09(dd，J＝11.98，3.18Hz，1H)4.17(s，1H)4.38(d，J＝11.74Hz，1H)4.50(dd，J＝10.27，7.09Hz，1H)5.11(dd，J＝10.27，1.71Hz，1H)5.29(dd，J＝17.12，1.47Hz，1H)5.74(m，1H)5.87(s，1H)7.62(t，J＝7.46Hz，1H)7.73(t，J＝7.70Hz，1H)7.87(m，1H)7.96(d，J＝8.31Hz，1H)8.42(s，1H).
实施例238：化合物238的制备
如下所示的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(2-三氟-6-氟喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷：
Figure C0381706803251
按照通用的三肽烷基化方法，采用商品2-三氟甲基-4-氯-6-氟喹啉，得到17.0mg(23.2％)黄色固体物。LC/MS Rt-min(MNa+)：2.66(792)[方法B]。
                                               1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.02(s，9H)1.06(m，2H)1.17(s，9H)1.23(m，2H)1.42(m，1H)1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.21(q，J＝8.64Hz，1H)2.32(m，1H)2.63(dd，J＝13.94，6.85Hz，1H)2.93(m，1H)4.08(m，1H)4.18(s，1H)4.53(m，2H)5.10(m，1H)5.27(d，J＝17.12Hz，1H)5.58(s，1H)5.72(m，1H)7.39(s，1H)7.65(m，1H)7.83(dd，J＝9.29，2.69Hz，1H)8.12(dd，J＝9.29，5.14Hz，1H).
实施例239：化合物239的制备
如下所示的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(6-氟喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷：
按照通用的三肽烷基化方法，采用商品4-氯-6-氟喹啉，得到26.0mg(39.0％)黄色固体物。LC/MS Rt-min(MH+)：1.98(702)[方法B]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.04(m，11H)1.14(s，9H)1.23(m，2H)1.42(m，1H)1.87(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)2.23(q，J＝8.80Hz，1H)2.41(m，1H)2.75(dd，J＝14.43，6.85Hz，1H)2.93(m，1H)4.09(s，1H)4.12(d，J＝2.69Hz，1H)4.61(m，2H)5.11(dd，J＝10.39，1.59Hz，1H)5.28(dd，J＝17.24，1.34Hz，1H)5.70(m，1H)5.75(s，1H)7.62(d，J＝6.60Hz，1H)7.93(m，1H)8.06(dd，J＝8.68，2.57Hz，1H)8.20(dd，J＝9.29，4.40Hz，1H)9.06(d，J＝6.60Hz，1H).
由于F置换，在该反应中还存在少量的副产物，经制备型HPLC分离。
实施例240：化合物240的分离
如下所示的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(4-氯喹啉-6-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷：
Figure C0381706803261
得到8.0mg黄色固体物副产物(11.7％)。LC/MS Rt-min(MNa+)：2.240(740)[方法B]。
                     1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.00(s，9H)1.06(m，2H)1.23(m，11H)1.42(m，1H)1.86(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)2.22(m，1H)2.29(m，1H)2.55(m，1H)2.92(m，1H)4.09(m，1H)4.21(s，1H)4.30(m，1H)4.46(dd，J＝10.27，6.85Hz，1H)5.11(dd，J＝10.27，1.47Hz，1H)5.28(dd，J＝17.36，1.47Hz，1H)5.43(s，1H)5.74(m，1H)7.60(dd，J＝9.29，2.45Hz，1H)7.64(d，J＝2.45Hz，1H)7.81(d，J＝4.89Hz，1H)8.06(d，J＝9.29Hz，1H)8.72(d，J＝5.14Hz，1H).
实施例241：化合物241的制备
如下所示的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(8-氟喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷：
Figure C0381706803271
按照通用的三肽烷基化方法，采用商品4-氯-8-氟喹啉，得到10.3mg(14.7％)黄色固体物。LC/MS Rt-min(MH+)：1.95(702)[方法B]。
                            1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.98(s，9H)1.06(m，2H)1.14(s，9H)1.22(m，2H)1.42(m，1H)1.87(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)2.22(q，J＝8.72Hz，1H)2.41(m，1H)2.74(dd，J＝14.06，6.97Hz，1H)2.93(m，1H)4.11(m，2H)4.57(dd，J＝10.39，6.97Hz，1H)4.66(d，J＝12.23Hz，1H)5.11(dd，J＝10.27，1.22Hz，1H)5.28(d，J＝17.12Hz，1H)5.71(m，2H)7.59(d，J＝6.36Hz，1H) 7.75(m，1H)7.86(m，1H) 8.23(d，J＝8.56Hz，1H)9.02(d，J＝6.36Hz，1H).
在制备型HPLC纯化过程中，也分离出副产物。由于氟原子置换代替了氯离去基团，形成了4-氯喹啉-8-氧代-喹啉衍生物。
实施例242：化合物242的分离
如下所示的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(4-氯喹啉-8-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷：
由此得到9.0mg黄色固体物副产物(13.2％)。LC/MS Rt-min(MH+)：2.37(718)[方法B]。
                          1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.00(s，9H)1.06(m，2H)1.12(s，9H)1.23(m，2H)1.43(dd，J＝9.41，5.50Hz，1H)1.87(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)2.25(m，1H)2.35(m，1H)2.67(dd，J＝13.94，7.09Hz，1H)2.93(m，1H)4.10(m，1H)4.13(s，1H)4.43(d，J＝11.98Hz，1H)4.65(dd，J＝10.03，7.09Hz，1H)5.12(dd，J＝10.27，1.47Hz，1H)5.30(dd，J＝17.12，1.22Hz，1H)5.51(s，1H)5.75(m，1H)7.61(d，J＝7.83Hz，1H)7.88(t，J＝8.19Hz，1H)8.04(m，2H)8.91(d，J＝5.38Hz，1H).
实施例243：化合物243的制备
如下所示的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(3-羟基喹喔啉-2-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷：
Figure C0381706803282
采用商品2，3-二氯喹喔啉实施通用的三肽烷基化方法，所得的单烷基化产物自发水解，得到8.0mg浅黄色固体物(11.4％)。LC/MSRt-min(MNa+)：2.42(723)[方法B]。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.99(s，9H)1.05(m，2H)1.24(s，9H)1.40(m，3H)1.86(m，1H)2.24(m，2H)2.53(m，1H)2.92(m，1H)4.06(m，1H)4.16(s，1H)4.40(m，1H)4.55(dd，J＝10.39，6.97Hz，1H)5.11(m，1H)5.29(m，1H)5.73(m，1H)5.78(s，1H)7.15(s，1H)7.26(m，2H)7.36(t，J＝7.83Hz，1H)7.61(d，J＝8.07Hz，1H).
实施例244：化合物244的制备
使用Pd0偶合方案并以6-溴-1-氯异喹啉为原料进行逐步反应，制备BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(6-甲酸二甲基酰胺异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷。
Figure C0381706803291
LC/MS rt-min(MNa+)：2.34(777)[方法B].1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm0.98(m，11H)1.23(m，11H)1.35(m，1H)1.91(m，1H)2.29(m，，2H)2.47(m，1H)2.58(m，1H)2.97(s，3H)3.11(s，3H)4.09(m，1H)4.24(s，1H)4.44(m，1H)4.61(m，1H)5.16(m，2H)5.57(m，1H)5.90(s，1H)7.38(d，J＝5.87Hz，1H)7.50(d，J＝8.07Hz，1H)7.86(s，1H)8.03(d，J＝5.87Hz，1H)8.27(d，J＝8.56Hz，1H)，
实施例245
化合物245的制备
在一个Pd0催化的Stille偶合制备过程中(实施例230)，还分离出次产物，经确证为：如下所示的BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(3-氯-4-甲氧基异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷：
Figure C0381706803301
LC/MS rt-min(MNa+)：2.62(770)[方法B].1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.01(s，9H)1.08(m，2H)1.18(s，9H)1.27(m，2H)1.37(m，1H)1.62(m，1H)2.36(m，2H)2.73(m，1H)2.97(m，1H)3.92(s，3H)4.02(m，1H)4.18(s，1H)4.48(m，1H)4.66(m，1H)5.30(m，2H)5.78(s，1H)6.04(m，1H)7.53(t，J＝7.70Hz，1H)7.77(t，J＝7.58Hz，1H)8.00(d，J＝8.56Hz，1H)8.19(d，J＝8.07Hz，1H).
部分F：
实施例250：化合物250的制备
                          化合物250
方案1
步骤1：
将3-苯基-丁-2-烯酸(16.2g)、二苯基磷酰叠氮(27.5g)和三乙胺(10.1g)在苯(100mL)中的溶液搅拌1h。经硅胶柱过滤(用苯洗涤)并浓缩，将剩余物溶于二苯基甲烷(80mL)中并回流3h。冷却至室温后，经柱收集固体物，用苯洗涤并干燥，得到10g(63％)所需的产物，为固体物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.30(s，3H)，7.00(s，1H)，7.54(m，1H)，7.77(m，2H)，8.33(d，J＝7.34Hz，1H)。
步骤2
将4-甲基-2H-异喹啉-1-酮(4.8g)的磷酰氯(50mL)溶液回流3h。冷却并浓缩后，将剩余物用5N NaOH碱化并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩后，经Biotage快速层析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到4.8g(90％)所需的产物，为固体物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.59(s，3H)，7.68(t，J＝7.70Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.94(d，J＝8.31Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.35(d，J＝8.31Hz，1H)。
步骤3：
将Boc-Hyp-OH(231mg)和叔丁醇钾(336mg)在DMSO(10mL)中的溶液搅拌0.5h。向该溶液中加入1-氯-4-甲基-异喹啉(178mg)并将所得的混合物搅拌1天。反应物用5％柠檬酸猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩得到350mg(94％)所需的产物，为固体物，该产物未经进一步纯化直接用于下一步骤中。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.39，1.43(2s，9H，外消旋体)，2.40(dd，J＝17.97，4.52Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.68(m，1H)，3.84(m，2H)，4.46(m，1H)，5.71(s，1H)，7.58(t，J＝7.70Hz，1H)，7.75(m，2H)，7.91(d，J＝8.31Hz，1H)，8.19(m，1H)；MS：(M+Na)+396。
步骤4：
将4-(4-甲基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯)(74mg)、环丙烷磺酸(1(R)-氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺盐酸盐(59mg)、PyBOP(114mg)和i-Pr2NEt(0.2mL)在二氯甲烷(2mL)中的溶液搅拌2h。经Biotage快速层析纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到105mg(90％)所需的产物。
            1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.18(m，5H)，1.39(s，9H)，1.87(dd，J＝8.2，5.3Hz，1H)，2.28(m，2H)，2.54(m，4H)，2.95(m，1H)，3.86(m，2H)，4.40(dd，J＝9.8，6.9Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.31(d，J＝17.6Hz，1H)，5.79(m，2H)，7.60(t，J＝7.5Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.93(d，J＝8.3Hz，1H)，8.20(d，J＝8.1Hz，1H)；MS：(M+Na)+607.
步骤5：
将2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-甲基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(100mg)和TFA(3mL)在二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌1h。浓缩后，将剩余物溶于二氯甲烷(2mL)中，加入Boc-L-叔-亮氨酸(40mg)、PyBOP(104mg)和i-Pr2NEt(0.2mL)。将混合物搅拌1h。处理后，经制备型HPLC纯化，得到60mg(52％)所需的产物化合物250，为固体物。
                             1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.04(m，12H)，1.26(m，10H)，1.44(dd，J＝9.5，5.1Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，2.26(m，2H)，2.49(s，3H)，2.62(dd，J＝13.7，7.1Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.06(dd，J＝12.0，3.4Hz，1H)，4.25(m，1H)，4.45(d，J＝11.3Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.3，6.6Hz，1H)，5.12(d，J＝10.0Hz，1H)，5.29(d，J＝17.1Hz，1H)，5.77(m，2H)，6.63(d，J＝8.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.76(t，J＝8.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)；MS：(M+Na)+720.
实施例251：化合物251的制备
                              化合物251
按照实施例250、方案1的方法制备化合物251，不同之处在于在步骤1中使用3-甲氧基-3-苯基-丙烯酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用15g 3-甲氧基-3-苯基-丙烯酸，得到250mg产物(收率2％)。
产物：
Figure C0381706803341
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δppm 3.85(s，3H)，6.96(s，1H)，7.54(m，1H)，7.71(m，1H)，7.86(d，J＝8.07Hz，1H)，8.31(d，J＝8.07Hz，1H).
步骤2：
修改：使用200mg 4-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到150mg产物(收率68％)。
产物：
Figure C0381706803342
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.05(s，2H)，7.71(m，1H)，7.72(m，2H)，7.80(s，1H)，8.23(dd，J＝18.71，7.70Hz，2H).
步骤3：
修改：使用122mg 1-氯-4-甲氧基-异喹啉，得到218mg产物(89％收率)。
产物：
Figure C0381706803351
MS：(M+Na)+411.
步骤4：
修改：使用194mg 4-(4-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到298mg产物(收率99％)。
产物：
Figure C0381706803352
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(m，5H)，1.42(s，9H)，1.87(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.27(m，2H)，2.54(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，2.95(m，1H)，3.85(m，2H)，4.00(s，3H)，4.39(dd，J＝9.8，6.9Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.76(m，2H)，7.52(s，1H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74(t，J＝7.2Hz，1H)，8.12(t，J＝8.3Hz，2H).
步骤5：
修改：使用190mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到270mg产物(收率51％)。
产物：
Figure C0381706803361
                      化合物251
数据：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.26(m，10H)，1.43(dd，J＝8.6，4.6Hz，1H)，1.88(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.24(m，2H)，2.61(dd，J＝13.6，6.9Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.00(s，3H)，4.06(dd，J＝11.3，3.1Hz，1H)，4.25(d，J＝8.9Hz，1H)，4.43(d，J＝11.3Hz，1H)，4.52(m，1H)，5.12(d，J＝10.1Hz，1H)，5.29(d，J＝17.1Hz，1H)，5.75(m，2H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.71(t，J＝7.3Hz，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.14(d，J＝8.2Hz，1H)；MS：(M+Na)+736.
实施例252：化合物252的制备
Figure C0381706803362
                           化合物252
按照实施例250、方案1的方法制备化合物252，不同之处在于在步骤1中使用2-甲基肉桂酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用20g 2-甲基肉桂酸，得到14.3g产物(收率72％)。
产物：
Figure C0381706803371
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.54(s，1H)，6.69(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.1Hz，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz，1H)，11.62(s，1H)；MS：(M+H)+160.
步骤2：
修改：使用14.4g 5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，得到10.6g产物(收率66％)。
产物：
Figure C0381706803372
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.67(s，3H)，7.55(m，2H)，7.70(dd，J＝5.9，1.0Hz，1H)，8.19(m，1H)，8.28(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+H)+178.
步骤3：
修改：使用533mg 1-氯-5-甲基-异喹啉，得到1116mg产物(收率100％)。
产物：
数据：MS：(M+H)+373。
步骤4：
修改：使用372mg 4-(5-甲基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到551mg产物(收率94％)。
产物：
数据：MS：(M+Na)<+>607。
步骤5：
修改：使用551mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(5-甲基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到274mg产物(收率44％)。
产物：
化合物252
数据：
        1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.00(m，12H，)1.23(m，10H)，1.44(m，1H)，1.87(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，2.26(m，2H)，2.62(m，4H)，2.94(m，1H)，4.07(dd，J＝11.9，3.3Hz，1H)，4.25(d，J＝9.5Hz，1H)，4.46(d，J＝11.5Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.3，7.1Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝16.9Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.86(s，1H)，6.62(d，J＝9.3Hz，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝5.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.1Hz，1H)，8.00(d，J＝6.1Hz，1H)，8.06(d，J＝8.3Hz，1H)；MS：(M+H)+698.
实施例253：化合物253的制备
                        化合物253
按照实施例250、方案1的方法制备化合物253，不同之处在于在步骤1中使用2-甲氧基肉桂酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用10g 2-甲氧基肉桂酸，得到5.3g产物(收率53％)。
产物：
Figure C0381706803401
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.95(s，3H)，6.94(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝7.3Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，10.92(s，1H)；MS：(M+H)+176.
步骤2：
修改：使用5.3g 5-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到5.38g产物(收率92％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.01(s，3H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(d，J＝5.9Hz，1H)，8.25(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+H)+194.
步骤3：
修改：使用581mg 1-氯-5-甲氧基-异喹啉，得到1163mg产物(收率100％)。
产物：
数据：MS：(M+H)+389。
步骤4：
修改：使用117mg 4-(5-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到180mg产物(收率100％)。
产物：
数据：MS：(M+H)+601。
步骤5：
修改：使用177mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(5-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到63mg产物(收率44％)。
产物：
                         化合物253
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.00(m，12H)，1.21(m，10H)，1.38(m，1H)，1.82(dd，J＝8.1，5.6Hz，1H)，2.20(m，2H)，2.56(dd，J＝13.6，6.7Hz，1H)，2.88(m，1H)，3.08(m，2H)，3.93(s，3H)，4.01(dd，J＝11.9，3.3Hz，1H)，4.20(d，J＝9.1Hz，1H)，4.39(d，J＝12.2Hz，1H)，4.47(dd，J＝9.7，7.0Hz，1H)，5.06(d，J＝10.0Hz，1H)，5.23(d，J＝16.9Hz，1H)，5.70(m，1H)，5.79(s，1H)，6.55(d，J＝9.5Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，7.37(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝5.9Hz，1H)，7.68(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+H)+714.
实施例254：化合物254的制备
                     化合物254
按照实施例250、方案1的方法制备化合物254，不同之处在于在步骤1中使用2-氯肉桂酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用25g 2-氯肉桂酸，得到14.6g产物(收率59％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.22(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.34(d，J＝8.1Hz，1H)，10.61(s，1H)；MS：(M+H)+180.
步骤2：
修改：使用14.2g 5-氯-2H-异喹啉-1-酮，得到8.28g产物(收率53％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.60(dd，J＝8.6，7.6Hz，1H)，7.83(m，1H)，8.00(d，J＝5.9Hz，1H)，8.29(dt，J＝8.9，1.0Hz，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+H)+198.
步骤3：
修改：使用594mg 1，5-二氯-异喹啉，得到1174mg产物(收率100％)。
产物：
Figure C0381706803442
数据：MS：(M+H)+393。
步骤4：
修改：使用118mg 4-(5-氯-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到154mg产物(收率85％)。
产物：
Figure C0381706803451
数据：MS：(M+H)+605。
步骤5：
修改：使用150mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(5-氯-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到91mg产物(收率51％)。
产物：
                 化合物254
数据：
            1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.97(m，12H)，1.17(m，10H)，1.38(dd，J＝9.4，5.3Hz，1H)，1.82(dd，J＝8.0，5.5Hz，1H)，2.21(m，2H)，2.58(dd，J＝13.8，7.0Hz，1H)，2.88(m，1H)，4.01(dd，J＝11.9，2.8Hz，1H，4.16(d，J＝9.3Hz，1H)，4.47(m，2H)，5.06(d，J＝10.3Hz，1H)，5.24(d，J＝16.9Hz，1H)，5.70(m，1H)，5.82(s，1H)，6.52(d，J＝9.3Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05(d，J＝6.1Hz，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)；MS：(M+H)+718.
实施例255：化合物255的制备
                          化合物255
按照实施例250、方案1的方法制备化合物255，不同之处在于在步骤1中使用2-氟肉桂酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用16.6g 2-氟肉桂酸，得到8.55g产物(收率51％)。
产物：
Figure C0381706803462
数据：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δppm 6.62(d，J＝7.3Hz，1H)，732(d，J＝7.3Hz，1H)，7.47(m，2H)，8.09(m，1H).
步骤2：
修改：使用8.4g 5-氟-2H-异喹啉-1-酮，得到7.5g产物(收率80％)。
产物：
数据：
       1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.43(ddd，J＝9.7，7.8，0.9Hz，1H)，7.62(td，J＝8.2，5.4Hz，1H)，7.84(d，J＝5.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.33(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+H)+182.
步骤3：
修改：使用203mg 1-氯-5-氟-异喹啉，得到384mg产物(收率90％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δppm 1.34，1.36(2s，9H，外消旋物)，2.35(m，1H)，2.61(m，1H)，3.65(d，J＝12.23Hz，1H)，3.80(m，1H)，4.35(m，1H)，5.70(s，1H)，7.48(d，J＝6.11Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.99(m，1H)，8.10(d，J＝5.87Hz，1H)；MS：(M+Na)+399.
步骤4：
修改：使用76mg 4-(5-氟-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到116mg产物(收率99％)。
产物：
步骤5：
修改：使用110mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(5-氟-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到39mg产物(收率30％)。
产物：
Figure C0381706803491
                            化合物255
数据：
            1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.05(m，12H)，1.25(m，10H)，1.44(dd，J＝9.5，5.4Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，2.28(m，2H)，2.63(dd，J＝13.8，7.0Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.07(dd，J＝11.9，3.1Hz，1H)，4.23(d，J＝9.3Hz，1H)，4.52(m，2H)，5.12(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)，5.29(d，J＝17.4Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.89(s，1H)，6.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.47(m，3H)，8.02(d，J＝8.1Hz，1H)，8.06(d，J＝6.1Hz，1H)；MS：(M+Na)+724.
实施例256：化合物256的制备
Figure C0381706803492
                            化合物256
按照实施例250、方案1的方法制备化合物256，不同之处在于在步骤1中使用2-二氟甲氧基肉桂酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用10.7g 2-二氟甲氧基肉桂酸，得到2g产物(收率18％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δppm 6.06(m，2H)，6.42(m，2H)，6.71(s，2H)，7.35(s，1H)；MS：(M+H)+212.
步骤2：
修改：使用300mg 5-二氟甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到300mg产物(收率92％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 6.70(t，J＝72.87Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.64(m，1H)，7.92(d，J＝5.87Hz，1H)，8.21(d，J＝8.56Hz，1H)，8.35(d，J＝5.62Hz，1H).
步骤3：
修改：使用230mg 1-氯-5-二氟甲氧基-异喹啉，得到360mg产物(收率96％)。
产物：
Figure C0381706803511
步骤4：
修改：使用37mg 4-(5-羟基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到57mg产物(收率99％)。
产物：
Figure C0381706803512
步骤5：
修改：使用57mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(5-羟基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到10mg产物(收率15％)。
产物：
                       化合物256
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.93(m，4H)，1.13(s，9H)，1.31(m，1H)，1.49(s，9H)，1.89(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)，2.16(q，J＝8.8Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.81(m，1H)，2.90(m，1H)，3.76(m，2H)，4.30(m，1H)，4.59(dd，J＝10.2，7.7Hz，1H)，5.07(dd，J＝10.3，1.7Hz，1H)，5.26(dd，J＝17.2，1.3Hz，1H)，5.77(dt，J＝17.2，9.6Hz，1H)，5.93(s，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.98(d，J＝6.1Hz，1H)，8.24(d，J＝8.3Hz，1H)；MS：(M+H)+700.
实施例257：化合物257的制备
Figure C0381706803522
                   化合物257
按照实施例250、方案1的方法制备化合物257，不同之处在于在步骤1中使用4-氟肉桂酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用16.6g 4-氟肉桂酸，得到8.2g产物(收率49％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δppm 6.57(d，J＝7.09Hz，1H)，7.21(d，J＝7.09Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.72(dd，J＝8.68，5.26Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.54，2.93Hz，1H).
步骤2：
修改：使用8.15g 7-氟-2H-异喹啉-1-酮，得到7.6g产物(收率84％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.52(td，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.59(d，J＝5.6Hz，1H)，7.86(dd，J＝9.1，5.4Hz，1H)，7.95(dd，J ＝9.5，2.5Hz，1H)，8.26(d，J＝5.6Hz，1H)；MS：(M+H)+182.
步骤3：
修改：使用191mg 1-氯-7-氟-异喹啉，得到350mg产物(收率93％)。
产物：
Figure C0381706803541
数据：MS：(M+Na)+399。
步骤4：
修改：使用75mg 4-(7-氟-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到100mg产物(收率85％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.16(m，4H)，1.41(m，10H)，1.88(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，2.28(m，2H)，2.56(m，1H，)2.94(m，1H)，3.87(m，2H)，4.41(dd，J＝9.7，7.0Hz，1H)，5.12(d，J＝10.8Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.78(m，2H)，7.36(d，J＝5.9Hz，1H)，7.54(m，1H)，7.78(dd，J＝9.3，2.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H)，7.96(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+Na)+611.
步骤5：
修改：使用95mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-氟-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到55mg产物(收率44％)。
产物：
                      化合物257
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.05(m，12H)，1.22(m，10H)，1.44(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.27(m，2H)，2.63(dd，J＝13.8，7.0Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.07(dd，J＝11.5，3.2Hz，1H)，4.22(d，J＝9.5Hz，1H)，4.47(d，J＝11.7Hz，1H)，4.55(dd，J＝10.6，7.5Hz，1H)，5.12(d，J＝10.3Hz，1H)，5.29(d，J＝17.1Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.87(s，1H)，6.61(d，J＝9.5Hz，1H)，7.36(d，J＝5.9Hz，1H)，7.52(td，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝9.4，2.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.7，5.5Hz，1H)，7.96(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+Na)+724.
实施例258：化合物258的制备
                    化合物258
按照实施例250、方案1的方法制备化合物258，不同之处在于在步骤1中使用4-氯肉桂酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用9.13g 4-氯肉桂酸，得到4g产物(收率44％)。
产物：
Figure C0381706803561
数据：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δppm 6.58(d，J＝7.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝7.1，5.9Hz，1H)，7.72(m，2H)，8.10(m，1H).
步骤2：
修改：使用3.5g 7-氯-2H-异喹啉-1-酮，得到2.8g产物(收率72％)。
产物：
数据：
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 7.59(d，J ＝5.5Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，8.29(d，J＝5.5Hz，1H)，8.34(s，1H)；MS：(M+H)+198.
步骤3：
修改：使用208mg 1，7-二氯-异喹啉，得到350mg产物(收率89％)。
产物：
Figure C0381706803571
数据：MS：(M+Na)+415。
步骤4：
修改：使用79mg 4-(7-氯-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到119mg产物(收率99％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(m，4H)，1.43(m，10H)，1.88(dd，J＝8.31 5.4Hz，1H)，2.29(m，2H)，2.57(dd，J＝13.7，6.9Hz，1H)，2.95(m，1H)，3.87(m，2H)，4.42(dd，J＝9.9，6.9Hz，1H)，5.13(d，J＝10.3Hz，1H)，5.31(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，5.78(m，2H)，7.35(d，J＝5.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.99(d，J＝5.9Hz，1H)，8.12(d，J＝1.7Hz，1H)；MS：(M+Na)+627.
步骤5：
修改：使用115mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-氯-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到36mg产物(收率25％)。
产物：
                  化合物258
数据：MS：(M+Na)+740。
实施例259：化合物259的制备
化合物259
按照实施例250、方案1的方法制备化合物259，不同之处在于在步骤1中使用4-甲基肉桂酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用25g 4-甲基肉桂酸，得到15.3g产物(收率62％)。
产物：
Figure C0381706803591
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.50(s，3H)，6.54(d，J＝7.1Hz，1H)，7.13(d，J＝7.1Hz，1H)，7.49(m，2H)，8.22(s，1H)，11.49(s，1H)；MS：(M+H)+160.
步骤2：
修改：使用15.3g 7-甲基-2H-异喹啉-1-酮，得到5.15g产物(收率30％)。
产物：
Figure C0381706803592
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.58(s，3H)，7.56(m，2H)，7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，8.20(d，J＝5.6Hz，1H)；MS：(M+H)+178.
步骤3：
修改：使用205mg 1-氯-7-甲基-异喹啉，得到350mg产物(收率89％)。
产物：
Figure C0381706803601
数据：MS：(M+H)+373。
步骤4：
修改：使用75mg 4-(7-甲基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到107mg产物(收率95％)。
产物：
Figure C0381706803602
数据：MS：(M+Na)+607。
步骤5：
修改：使用107mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到53mg产物(收率41％)。
产物：
          化合物259
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.02(m，12H)，1.18(s，9H)，1.24(m，1H)，1.45(dd，J＝9.4，5.5Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.2，5.5Hz，1H)，2.28(m，2H)，2.50(s，3H)，2.61(dd，J＝13.8，6.7Hz，1H)，3.34(s，1H)，4.09(dd，J＝11.7，3.2Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.42(d，J＝12.0Hz，1H)，4.57(dd，J＝10.0，7.1Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.3，1.5Hz，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.87(s，1H)，7.28(d，J＝5.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(d，J＝5.9Hz，1H)，7.93(s，1H)；MS：(M+H)+698.
实施例260：化合物260的制备
Figure C0381706803612
                   化合物260
按照实施例250、方案1的方法制备化合物260，不同之处在于在步骤1中使用4-甲氧基肉桂酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用33g 4-甲氧基肉桂酸，得到7g产物(收率33％)。
产物：
数据：
1H NMR(500MHz，CD3COCD3)δppm 3.90(s，3H)，6.49(d，J＝7.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.9Hz，1H)，7.71(d，J＝2.8Hz，1H).
步骤2：
修改：使用4g 7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到3g产物(收率68％)。
产物：
Figure C0381706803622
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.98(s，3H)，7.38(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，8.16(d，J＝5.4Hz，1H).
步骤3：
修改：使用533mg 1-氯-7-甲氧基-异喹啉，得到1115mg产物(收率100％)。
产物：
步骤4：
修改：使用78mg 4-(7-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到108mg产物(收率99％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.17(m，4H)，1.40(m，1H)，1.43(s，9H)，1.85(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，2.21(m，2H)，2.51(dd，J＝13.7，6.6Hz，1H)，2.93(s，1H)，3.80(m，2H)，3.94(s，3H)，4.41(dd，J＝10.0，6.6Hz，1H)，4.57(s，1H)，5.11(d，J＝11.3Hz，1H)，5.29(d，J＝17.1Hz，1H)，5.77(m，2H)，7.01(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝5.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.87(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+H)+601.
步骤5：
修改：使用100mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到30mg产物(收率25％)。
产物：
          化合物260
数据：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δppm 0.90(m，2H)，0.95(s，9H)，1.05(m，1H)，1.12(s，9H)，1.35(m，2H)，1.70(m，1H)，2.18(m，1H)，2.92(m，1H)，3.86(s，3H)，4.00(m，2H)，4.27(d，J＝12.0Hz，1H)，4.45(t，J＝8.6Hz，1H)，5.09(d，J＝10.8Hz，1H)，5.23(d，J＝16.9Hz，1H)，5.62(m，1H)，5.79(s，1H)，6.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(d，J＝6.6Hz，1H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+H)+714.
实施例261和262：化合物261和262的制备
Figure C0381706803642
          化合物261                                      化合物262
按照实施例250、方案1的方法制备化合物261和262，不同之处在于在步骤1中使用4-氟-3-甲氧基肉桂酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用19.6g 4-氟-3-甲氧基肉桂酸，得到9.5g产物(收率48％)。
产物：
Figure C0381706803651
数据：
1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δppm 4.00(s，1H)，6.49(d，J＝7.34Hz，1H)，7.19(d，J＝7.09Hz，1H)，7.29(d，J＝8.07Hz，1H)，7.86(d，J＝11.74Hz，1H).
步骤2：
修改：使用9g 7-氟-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到7g产物(70％收率)。
产物：
Figure C0381706803652
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.04(s，3H)，7.17(d，J＝8.07Hz，1H)，7.48(d，J＝5.62Hz，1H)，7.94(d，J＝11.49Hz，1H)，8.20(d，J＝5.62Hz，1H).
步骤3：
修改：使用222mg 1-氯-7-氟-6-甲氧基-异喹啉，得到406mg产物。
产物：
Figure C0381706803661
步骤4：
修改：使用400mg 4-(7-氟-6-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯和4-(1-氯-6-甲氧基-异喹啉-7-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯的混合物，得到700mg产物。
产物：
步骤5：
修改：使用700mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-氟-6-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和4-(1-氯-6-甲氧基-异喹啉-7-氧基)-2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的混合物，得到79mg化合物261和80mg化合物262。
产物：
Figure C0381706803671
         化合物261                                        化合物262
化合物261的数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.07(m，12H)，1.25(m，10H)，1.44(m，1H)，1.88(dd，J＝8.1，5.6Hz，1H)，2.25(m，2H)，2.60(dd，J＝13.7，6.9Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.02(m，4H)，4.22(s，1H)，4.43(d，J＝12.2Hz，1H)，4.53(dd，J＝10.3，6.6Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.30(d，J＝16.6Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.84(s，1H)，7.28(d，J＝5.9Hz，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(d，J＝11.7Hz，1H)，7.91(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+Na)+754.
化合物262的数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.07(m，12H)，1.25(m，10H)，1.44(m，J＝9.41，5.26Hz，1H)，1.87(dd，J＝8.31，5.38Hz，1H)，2.24(q，J＝8.72Hz，2H)，2.57(dd，J＝13.82，7.21Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.97(d，J＝5.14Hz，3H)，4.09(m，J＝11.00Hz，1H)，4.24(s，1H)，4.32(m，1H)，4.50(m，J＝16.87Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.52，1.71Hz，1H)，5.30(dd，J＝17.12，1.47Hz，1H)，5.38(s，1H)，5.76(m，1H)，7.39(s，1H)，7.63(s，1H)，7.66(d，J＝5.87Hz，1H)，8.07(d，J＝5.62Hz，1H)；MS：(M+H)+732。
实施例263：化合物263的制备
                   化合物263
按照实施例250、方案1的方法制备化合物263，步骤1和步骤2除外。
步骤3：
修改：使用176mg 1-氯-8-甲基-异喹啉，得到370mg产物(收率100mg％)。
产物：
步骤4：
修改：使用149mg 8-甲基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到230mg产物(收率99％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.13(m，4H)，1.42(m，10H)，1.87(dd，J＝8.2，5.3Hz，1H)，2.25(m，2H)，2.58(dd，J＝13.9，6.9Hz，1H)，2.83(s，3H)，2.96(m，1H)，3.85(m，2H)，4.38(dd，J＝10.2，6.7Hz，1H)，5.12(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，5.30(dd，J＝17.1，1.2Hz，1H)，5.76(m，2H)，7.28(d，J＝5.9Hz，1H)，7.36(d，J＝6.9Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.88(d，J＝5.6Hz，1H)；MS：(M+Na)+607.
步骤5：
修改：使用220mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(8-甲基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到90mg产物(收率35％)。
产物：
               化合物263
数据：1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.05(m，12H)，1.24(m，10H)，1.44(dd，J＝9.3，5.4Hz，1H)，1.87(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，2.25(m，2H)，2.60(dd，J＝13.9，7.3Hz，1H)，2.77(s，3H)，2.94(m，1H)，4.04(dd，J＝11.9，3.1Hz，1H)，4.27(d，J＝9.5Hz，1H)，4.42(d，J＝12.0Hz，1H)，4.54(dd，J＝10.8，7.1Hz，1H)，5.12(d，J＝10.3Hz，1H)，5.28(d，J＝17.1Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.95(s，1H)，6.63(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(m，2H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.89(d，J＝5.6Hz，1H)；MS：(M+Na)+720。
实施例264：化合物264的制备
Figure C0381706803701
             化合物264
按照实施例250、方案1的方法制备化合物264，步骤1和步骤2除外。
步骤3：
修改：使用203mg 1-氯-8-甲氧基-异喹啉，得到340mg产物(收率85％)。
产物：
Figure C0381706803702
数据：
1H NMR(400MHz，CD3SOCD3)δppm 1.34，1.36(2s，9H，外消旋物)，2.26(m，1H)，2.49(m，1H)，3.67(m，2H)，3.86(s，3H)，4.31(m，1H)，5.67(brs，1H)，7.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝5.9Hz，1H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.93(d，J＝5.6Hz，1H)，12.64(s，1H)；MS：(M+Na)+411.
步骤4：
修改：使用78mg 8-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯，得到115mg产物(收率96％)。
产物：
步骤5：
修改：使用110mg 2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(8-甲氧基-异喹啉-1-氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，得到45mg产物(收率34％)。
产物：
             化合物264
数据：MS：(M+H)+714。
实施例265和266：化合物265和266的制备
       化合物265                                 化合物266
按照以下实施例250、方案1的方法制备化合物265和化合物266，不同之处在于在步骤1中使用3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-丙烯酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用3.8g 3-(2，3-二氢-苯并呋喃-7-基)-丙烯酸，得到2g产物(收率53％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.37(t，J＝9.05Hz，1H)，4.73(t，J＝9.05Hz，2H)，6.67(d，J＝7.09Hz，1H)，7.10(d，J＝7.09Hz，1H)，7.37(d，J＝8.07Hz，1H)，7.81(d，J＝8.07Hz，1H)；MS：(M+H)+188.
步骤2：
修改：使用1.87g 2，3-二氢-7H-呋喃并[2，3-f]异喹啉-6-酮，得到1.84g产物(收率90％)。
产物：
Figure C0381706803732
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 3.43(t，J＝9.05Hz，2H)，4.82(t，J＝9.05Hz，2H)，7.52(d，J＝8.56Hz，1H)，7.66(d，J＝5.62Hz，1H)，7.84(d，J＝8.31Hz，1H)，8.19(d，J＝5.62Hz，1H)；MS(M+H)+206.
步骤3：
修改：使用206mg 6-氯-2，3-二氢-呋喃并[2，3-f]异喹啉，得到300mg混合产物。
产物：
步骤4：
修改：使用240mg步骤3的混合产物，得到350mg混合产物。
产物：
Figure C0381706803742
步骤5：
修改：使用331mg步骤4的混合产物，得到240mg化合物265和24mg化合物266。
产物：
Figure C0381706803751
        化合物265                                化合物266
化合物265的数据：
               1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 0.99(m，12H)，1.16(m，10H)，1.36(m，1H)，1.81(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)，2.18(m，2H)，2.54(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)，2.87(m，1H)，3.31(t，J＝9.05Hz，2H)，4.01(m，1H)，4.18(s，1H)，4.36(d，J＝11.74Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.15，7.21Hz，1H)，4.70(m，2H)，5.05(d，J＝10.27Hz，1H)，5.23(d，J＝16.87Hz，1H)，5.70(m，2H)，7.23(d，J＝5.87Hz，1H)，7.31(d，J＝8.31Hz，1H)，7.63(d，J＝8.31Hz，1H)，7.82(d，J＝5.87Hz，1H)；MS(M+H)+726.
化合物266的数据：
              1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.24(m，10H)，1.44(dd，J＝10.03，5.14Hz，1H，1.88(dd，J＝7.83，5.38Hz，1H，2.27(m，2H)，2.65(dd，J＝12.96，6.36Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.08(dd，J＝12.35，3.30Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.54(m，2H)，5.12(d，J＝10.27Hz，1H)，5.29(d，J＝17.12Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.91(s，1H)，7.05(d，J＝1.96Hz，1H)，7.72(m，2H)，8.02(m，2H)，8.11(d,J＝5.87Hz，1H)，9.19(s，1H)；MS：(M+H)+724.
实施例267和268：化合物267和268的制备
Figure C0381706803761
         化合物267                                 化合物268
按照实施例250、方案1的方法制备化合物267和化合物268，不同之处在于在步骤1中使用3-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-丙烯酸代替3-苯基-丁-2-烯酸。
步骤1：
修改：使用1.14g 3-(2，3-二氢-苯并呋喃-4-基)-丙烯酸，得到600mg产物(收率52％)。
产物：
Figure C0381706803762
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.35(t，J＝8.93Hz，2H)，4.74(t，J＝8.93Hz，2H),6.49(d，J＝7.09Hz，1H)，6.95(d，J＝8.56Hz，1H)，7.25(d,J＝7.09Hz，，1H)，8.13(d，J＝8.80Hz，1H)；MS(M+H)+188.
步骤2：
修改：使用560mg 1，7-二氢-2H-呋喃并[3，2-f]异喹啉-6-酮，得到380mg产物(收率48％)。
产物：
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 3.47(t，J＝9.05Hz，2H)，4.84(t，J＝9.05Hz，2H)，7.24(d，J＝8.56Hz，1H)，7.33(d，J＝5.87Hz，1H)，8.20(m，2H)；MS(M+H)+206.
步骤3：
修改：使用105mg 6-氯-1，2-二氢-呋喃并[3，2-f]异喹啉，得到390mg混合产物。
产物：
步骤4：
修改：使用216mg步骤3的混合产物，得到330mg混合产物。
产物：
步骤5：
修改：使用330mg步骤4的混合产物，得到140mg化合物267和25mg化合物268。
产物：
Figure C0381706803782
           化合物267                              化合物268
化合物267的数据：
               1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.07(m，12H)，1.24(m，10H)，1.43(m，1H)，1.88(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)，2.26(m，2H)，2.61(dd，J＝13.69，7.09Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.42(t，J＝9.05Hz，2H)，4.05(dd，J＝11.86，3.55Hz，1H)，4.24(s，1H)，4.50(m，2H)，4.77(t，J＝8.93Hz，2H)，5.12(m，1H)，5.29(d，J＝17.12Hz，1H)，5.76(m，2H)，7.03(d，J＝8.80Hz，1H)，7.12(d，J＝6.11Hz，1H)，7.91(d，J＝5.87Hz，1H)，8.06(d，J＝8.80Hz，1H)；MS：(M+H)+726.
化合物268的数据：
              1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.19(s，9H)1.26(m，1H)，1.44(m，1H)，1.88(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)，2.24(d，J＝8.56Hz，2H)，2.64(m，1H)2.95(m，1H)，4.07(m，J＝3.42Hz，1H)，4.24(s，1H)，4.54(m，2H)，5.12(d，J＝10.52Hz，1H)，5.30(d，J＝17.12Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.91(s，1H)，7.39(d，J＝1.47Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.96(d，J＝1.96Hz，1H)，8.12(m，2H)；MS：(M+H)+724.
实施例269：化合物269的制备
                  化合物269
方案2
步骤1：
将2-三氟甲氧基肉桂酸(11.6g)、二苯基磷酰叠氮(13.75g)和三乙胺(7.07g)在苯(50mL)中的溶液搅拌1h。经硅胶柱过滤(用苯洗涤)并浓缩，剩余物溶于二苯基甲烷(80mL)中并回流3h。冷却至室温后，经柱收集固体物，用苯洗涤并干燥，得到5.1g(44％)所需的产物，为固体物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.79(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，7.57(t，J＝8.1Hz，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，8.30(d，J＝8.1Hz；1H)；MS：(M+H)+230。
步骤2：
将5-三氟甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(4.58g)的磷酰氯(50mL)溶液回流3h。冷却并浓缩后，将剩余物用5N NaOH碱化并用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤并经硫酸镁干燥。浓缩后，经Biotage快速层析纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱得到4.347g(88％)所需的产物，为固体物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.66(m，2H)，7.87(d，J＝5.9Hz，1H)，8.31(m，1H)，8.37(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：(M+H)+248。
步骤3：
在-78℃下，向1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(56mg)、1-氯-5-三氟甲氧基-异喹啉(25mg)和三氯化镧(25mg)在DMF(1mL)中的悬浮液内加入叔丁醇钾(0.5mL，1M的THF溶液)，升温至室温。搅拌30min后，反应物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。浓缩后，经制备型HPLC纯化，得到35mg(46％)所需的化合物269，为固体物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.03(m，12H)，1.24(m，10H)，1.44(dd，J＝9.7，5.3Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.1，5.6Hz，1H，)2.28(m，2H)，2.64(dd，J＝13.7，7.1Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.09(m，1H），4.21(d，J＝9.3Hz，1H)，4.53(m，2H)，5.12(d，J＝11.5Hz，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.92(m，1H)，6.60(d，J＝9.5Hz，1H)，7.49(d，J＝6.1Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.69(d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(d，J＝6.1Hz，1H)，8.22(d，J＝8.3Hz，1H)；MS：(M+Na)+790.
实施例270：化合物270的制备
Figure C0381706803811
                    化合物270
按照实施例269、方案2的方法制备化合物270，不同之处在于在步骤1中使用2-三氟甲基肉桂酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用10g 2-三氟甲基肉桂酸，得到5g产物(50％收率)。
产物：
Figure C0381706803821
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 6.83(m，1H)，7.33(d，J＝7.58Hz，1H)，7.63(t，J＝7.83Hz，1H)，8.09(d，J＝7.58Hz，1H)，8.57(d，J＝8.07Hz，1H).
步骤2：
修改：使用4.4g 5-三氟甲基-2H-异喹啉-1-酮，得到3.5g产物(收率73％)。
产物：
Figure C0381706803822
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(t，J＝7.95Hz，1H)，7.90(m，1H)，8.12(d，J＝7.34Hz，1H)，8.41(d，J＝6.11Hz，1H)，8.60(d，J＝8.56Hz，1H).
步骤3：
修改：使用46mg 1-氯-5-三氟甲基-异喹啉和111mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基1-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到70mg产物(收率47％)。
产物：
Figure C0381706803831
                  化合物270
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.23(m，10H)，1.44(dd，J＝9.54，5.38Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)，2.28(m，2H)，2.65(dd，J＝13.82，6.97Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.07(m，1H)，4.20(m，1H)，4.56(m，2H)，5.12(m，1H)，5.30(d，J＝17.12Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.90(s，1H)，6.59(d，J＝9.05Hz，1H)，7.53(d，J＝4.40Hz，1H)，7.65(t，J＝7.83Hz，1H)，8.12(d，J＝7.09Hz，1H)，8.15(d，J＝6.36Hz，1H)，8.50(d，J＝8.31Hz，1H)；MS：(M+Na)+774.
实施例271：化合物271的制备
                    化合物271
按照实施例269、方案2的方法制备化合物271，不同之处在于在步骤1中使用2-氯肉桂酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用7g 2-氯肉桂酸，得到5g产物(71％收率)。
产物：
Figure C0381706803842
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.02(m，4H)，3.91(m，4H)，6.97(d，J＝7.34Hz，1H)，7.18(d，J＝7.34Hz，1H)，7.44(m，2H)，8.02(d，J＝7.83Hz，1H)；MS(M+H)+231.
步骤2：
修改：使用2.2g 5-吗啉-4-基-2H-异喹啉-1-酮，得到2.1g产物(收率87％)。
产物：
Figure C0381706803851
数据：
1H NMR(400MHz，CCl3D)δppm 3.09(m，4H)，3.97(m，4H)，7.32(d，J＝7.58Hz，1H)，7.60(m，1H)，7.91(d，J＝5.87Hz，1H)，8.06(d，J＝8.56Hz，1H)，8.26(d，J＝5.87Hz，1H).
步骤3：
修改：使用50mg 1-氯-5-吗啉-4-基-异喹啉和111mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到40mg产物(收率26％)。
产物：
       化合物271
数据：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.07(m，12H)，1.26(m，10H)，1.44(d，J＝7.93Hz，1H)，1.88(dd，J＝7.93，5.19Hz，1H)，2.25(m，2H)，2.62(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.06(d，J＝3.97Hz，4H)，3.94(m，4H)，4.07(d，J＝14.04Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.45(d，J＝12.21Hz，1H)，4.52(m，1H)，5.12(d，J＝9.46Hz，1H)，5.29(d，J＝16.79Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.85(s，1H)，7.34(d，J＝7.32Hz，1H)，7.45(t，J＝7.78Hz，1H)，7.59(d，J＝6.10Hz，1H)，7.91(d，J＝7.63Hz，1H)，7.97(d，J＝5.80Hz，1H).
实施例272：化合物272的制备
Figure C0381706803862
                  化合物272
按照实施例269、方案2的方法制备化合物272，不同之处在于在步骤1中使用2，3-二甲氧基肉桂酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用10.4g 2，3-二甲氧基肉桂酸，得到4.1g产物(收率40％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.86(s，3H)，3.96(s，3H)，6.82(d，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，1H)；MS：(M+H)+206.
步骤2：
修改：使用4.1g 5，6-二甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到4.03g产物(收率90％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.97(s，3H)，4.05(s，3H)，7.65(d，J＝9.29Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.87，0.98Hz，1H)，8.12(m，2H).
步骤3：
修改：使用22mg 1-氯-5，6-二甲氧基-异喹啉和56mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到31mg产物(收率42％)。
产物：
Figure C0381706803881
化合物272
数据：
1H NMR(500MHz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.26(m，10H)，1.44(s，1H)，1.88(d，J＝7.32Hz，1H)，2.24(s，2H)，2.60(m，1H)，2.94(m，1H)，3.92(s，3H)，3.99(s，3H)，4.06(d，J＝11.90Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.43(d，J＝10.68Hz，1H).4.53(m，1H)，5.12(d，J＝10.38Hz，1H)，5.30(d，J＝17.40Hz，1H)，5.77(m，2H)，7.35(d，J＝9.16Hz，1H)，7.46(d，J＝5.80Hz，1H)，7.89(d，J＝5.80Hz，1H)，7.97(d，J＝8.85Hz，1H).
实施例273：化合物273的制备
                   化合物273
按照实施例269、方案2的方法制备化合物273，不同之处在于在步骤1中使用4-氯-3-甲氧基肉桂酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用2.5g 4-氯-3-甲氧基肉桂酸，得到1.2g产物(收率48％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ4.00(s，3H)，6.64(d，J＝7.09Hz，1H)，7.15(d，J＝7.34Hz，1H)，7.21(s，1H)，8.22(s，1H).
步骤2：
修改：使用1.05g 7-氯-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到0.8g产物(收率70％)。
产物：
Figure C0381706803901
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 4.05(s，3H)，7.13(s，1H)，7.48(d，J＝5.38Hz，1H)，8.21(d,J＝5.62Hz，1H)，8.34(s，1H)；MS：(M+H)+229.
步骤3：
修改：使用44mg 1，7-二氯-6-甲氧基-异喹啉和113mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到25mg产物(收率17％)。
产物：
Figure C0381706803902
               化合物273
数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.07(m，12H)，1.24(m，10H)，1.44(dd，J＝9.54，5.38Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)，2.26(m，1H，)2.60(m，J＝13.69，6.85Hz，1H)，2.94(m，2H)，3.98(s，3H)，4.06(m，1H)，4.20(m，1H)，4.42(d，J＝12.23Hz，1H)，4.57(m，1H)，5.12(d，J＝11.74Hz，1H)，5.30(d，J＝17.36Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.86(s，1H)，7.28(d，J＝5.62Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.92(d，J＝5.87Hz，1H)，8.09(s，1H)；MS：(M+H)+749.
实施例274：化合物274的制备
Figure C0381706803911
                        化合物274
按照实施例269、方案2的方法制备化合物274，不同之处在于在步骤1中使用2-氟-3-肉桂酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用3.92g 2-氟-3-肉桂酸，得到2.4g产物(收率61％)。
产物：
Figure C0381706803912
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.00(s，3H)，6.72(m，1H)，7.16(d，J＝7.34Hz，1H)，7.35(t，J＝8.44Hz，1H)，8.09(d，J＝8.80Hz，1H).
步骤2：
修改：使用1.93g 5-氟-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到1.688g产物(收率80％)。
产物：
Figure C0381706803921
数据：
1H NMR(CDCl3)δppm 4.08(s，3H)，7.44(dd,J＝9.29，7.83Hz，1H)，7.75(d，J＝5.87Hz，1H)，8.12(d，J＝9.29Hz，1H)，8.22(d,J＝5.87Hz，1H)；MS：(M+H)+212.
步骤3：
修改：使用41mg 1-氯-5-氟-6-甲氧基-异喹啉和133mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到70mg产物(收率48％)。
产物：
                  化合物274
数据：
1H NMR(CD3OD)δppm 1.06(m，13H)，1.21(s，9H)，1.44(dd，J＝9.78，5.38Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)，2.24(d,J＝9.29Hz，2H)，2.62(d，J＝13.94Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.05(m，4H)，4.22(d，J＝9.29Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.54(dd，J＝9.66，7.21Hz，1H)，5.12(d，J＝10.52Hz，1H)，5.30(d，J＝16.87Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.86(s，1H)，7.39(m，2H)，7.95(d，J＝6.11Hz，1H)，8.00(d，J＝9.29Hz，1H).
实施例275：化合物275的制备
            化合物275
按照实施例269、方案2的方法制备化合物2，不同之处在于在步骤1中使用2-氯-3-甲氧基肉桂酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用658mg 2-氯-3-甲氧基肉桂酸，得到360mg产物(收率54％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.02(s，3H)，6.91(d，J＝7.34Hz，1H)，7.23(d，J＝7.58Hz，1H)，7.35(d，J＝9.05Hz，1H)，8.27(d，J＝9.05Hz，1H).
步骤2：
修改：使用350mg 5-氯-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到300mg产物(收率80％)。
产物：
Figure C0381706803942
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 4.09(s，3H)，7.43(d，J＝9.29Hz，1H)，7.93(d，J＝6.11Hz，1H)，8.30(m，2H）；MS(M+H)+229.
步骤3：
修改：使用68mg 1，5-二氯-6-甲氧基-异喹啉和167mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到130mg产物(收率60％)。
产物：
Figure C0381706803951
               化合物275
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.25(m，10H)，1.46(d，J＝5.62Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)，2.27(m，2H)，2.62(m，1H)，2.94(m，1H)，4.05(m，4H)，4.22(d，J＝9.05Hz，1H)，4.46(d，J＝11.49Hz，1H)，4.54(dd，J＝9.78，6.36Hz，1H)，5.13(d，J＝10.52Hz，1H)，5.30(d，J＝15.89Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.86(s，1H)，7.40(d，J＝9.29Hz，1H)，7.55(d，J＝6.36Hz，1H)，8.01(d，J＝6.36Hz，1H)，8.20(d，J＝9.29Hz，1H)；MS：(M+H)+749.
实施例276：化合物276的制备
Figure C0381706803961
                    化合物276
按照实施例269、方案2的方法制备化合物276，不同之处在于在步骤1中使用3-氯-2-甲氧基肉桂酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用4.24g 3-氯-2-甲氧基肉桂酸，得到2.4g产物(收率57％)。
产物：
Figure C0381706803962
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.93(s，1H)，6.85(d，J＝7.34Hz，1H)，7.24(d，J＝7.34Hz，1H)，7.52(d，J＝8.80Hz，1H)，8.03(d，J＝8.80Hz，1H)；MS：(M+H)+210.
步骤2：
修改：使用2.09g 6-氯-5-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到1.9g产物(收率83％)。
产物：
Figure C0381706803971
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 4.03(s，2H)，7.63(d，J＝9.05Hz，1H)，7.86(d，J＝5.14Hz，1H)，8.06(d，J＝9.05Hz，1H)，8.32(d，J＝5.62Hz，1H)；MS：(M+H)+229.
步骤3：
修改：使用91mg 1，6-二氯-5-甲氧基-异喹啉和226mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到114mg产物(收率38％)。
产物：
Figure C0381706803972
              化合物276
数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.23(m，10H)，1.44(t，J＝6.72Hz，1H)，1.88(dd，J＝7.95，5.26Hz，1H)，2.25(m，2H)，2.62(dd，J＝13.33，6.48Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.98(s，3H)，4.03(m，1H)，4.20(m，1H)，4.51(m，2H)，5.12(d，J＝10.52Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.75(m，1H)，5.87(s，1H)，7.50(m，2H)，7.95(d，J＝8.80Hz，1H)，8.06(d，J＝5.87Hz，1H)；MS(MH+)749.
实施例277：化合物277的制备
                   化合物277
按照实施例269、方案2的方法制备化合物277，不同之处在于在步骤1中使用3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙烯酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用4.24g 3-(4-氯-苯基)-3-甲氧基-丙烯酸，得到130mg产物(收率3％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.96(s，3H)，7.19(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)，7.28(d，J＝2.45Hz，1H)，7.34(s，1H)，8.25(d，J＝9.05Hz，1H)；MS：(M+H)+210.
步骤2：
修改：使用105mg 7-氯-4-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到60mg产物(收率71％)。
产物：
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 4.05(s，3H)，7.67(dd，J＝8.80，1.96Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.16(d，J＝9.05Hz，1H)，8.24(d，J＝1.96Hz，1H)；MS：(M+H)+229.
步骤3：
修改：使用46mg 1，7-二氯-4-甲氧基-异喹啉和113mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到50mg产物(收率31％)。
产物：
Figure C0381706804001
           化合物277
数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.06(m，11H)，1.16(s，9H)，1.24(m，2H)，1.44(dd，J＝9.54，5.38Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)，2.28(m，2H)，2.59(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.00(s，3H)，4.05(d，J＝11.74Hz，1H)，4.19(s，1H)，4.43(d，J＝11.49Hz，1H)，4.56(dd，J＝10.03，6.85Hz，1H)，5.12(d，J＝11.49Hz，1H)，5.30(d，J＝17.12Hz，1H)，5.76(m，2H)，7.57(s，1H)，7.67(d，J＝8.56Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.08(d，J＝8.80Hz，1H)；MS：(M+H)+749.
实施例278：化合物278的制备
Figure C0381706804002
                   化合物278
按照实施例269、方案2的方法制备化合物278，步骤1除外。
步骤1：
修改：将6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(700mg)和NCS(532mg)在MeCN(10mL)中的混合物回流3h。过滤得到600mg(72％)所需的产物，为固体物。
产物：
Figure C0381706804011
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.96(s，1H)，7.19(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)，7.28(d，J＝2.45Hz，1H)，7.34(s，1H)，8.25(d，J＝9.05Hz，1H)；MS：(M+H)+210.
步骤2：
修改：使用500mg 4-氯-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到400mg产物。
产物：
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 4.01(s，3H)，7.35(d，J＝2.45Hz，1H)，7.41(d，J＝2.45Hz，1H)，8.24(d，J＝9.29Hz，1H)，8.27(s，1H)；MS：(M+H)+229.
步骤3：
修改：使用42mg 1，4-二氯-6-甲氧基-异喹啉和117mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到70mg产物(收率47％)。
产物：
Figure C0381706804021
           化合物278
数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.05(m，12H)，1.25(m，10H)，1.44(m，1H)，1.88(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)，2.24(m，2H)，2.61(dd，J＝13.82，6.72Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.97(s，3H)，4.04(dd，J＝11.74，2.69Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.49(m2H)，5.12(d，J＝10.52Hz，1H)，5.29(d，J＝17.12Hz，1H)，5.75(m，2H)，7.19(d，J＝8.80Hz，1H)，7.37(s，1H)，8.00(s，1H)，8.13(d，J＝9.05Hz，1H)；MS：(M+H)+749.
实施例279：化合物279的制备
                    化合物279
按照实施例269、方案2的方法制备化合物279，不同之处在于在步骤1中使用3-甲氧基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用4.24g3-甲氧基-3-(3-甲氧基-苯基)-丙烯酸，得到400mg产物(收率10％)。
产物：
Figure C0381706804032
步骤2：
修改：使用400mg 4，6-二甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到300mg产物(收率69％)。
产物：
Figure C0381706804041
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 3.97(s，3H)，4.05(s，3H)，7.31(dd，J＝9.17，2.57Hz，1H)，7.45(d，J＝2.69Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.16(d，J＝9.29Hz，1H)；MS：(M+H)+224.
步骤3：
修改：使用89mg1-氯-4，6-二甲氧基-异喹啉和223mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到160mg产物(收率54％)。
产物：
             化合物279
数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.07(m，12H)，1.21(m，10H)，1.43(m，1H)，1.87(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)，2.24(m，2H)，2.58(dd，J＝13.57，6.97Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.92(s，3H)，3.99(s，3H)，4.04(dd，J＝11.74，2.93Hz，1H)，4.24(s，1H)，4.39(d，J＝11.98Hz，1H)，4.50(m，1H)，5.12(d，J＝10.52Hz，1H)，5.29(d，J＝16.87Hz，1H)，5.75(m，2H)，7.12(d，J＝9.05Hz，1H)，7.40(d，J＝2.20Hz，1H)，7.48(s，1H)，8.04(d，J＝9.05Hz，1H)；MS：(M+H)+744.
实施例280：化合物280的制备
Figure C0381706804051
                    化合物280
按照实施例269、方案2的方法制备化合物280，不同之处在于在步骤1中使用3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用4.28g 3-(3-二氟甲氧基-苯基)-丙烯酸，得到3.1g产物(收率72％)。
产物：
Figure C0381706804052
数据：MS：(M+H)+212。
步骤2：
修改：使用2g 6-二氟甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到1.5g产物(收率61％)。
产物：
Figure C0381706804061
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 6.69(t，J＝72.75Hz，1H)，7.49(m，2H)，8.28(d，J＝5.62Hz，1H)，8.36(d，J＝9.05Hz，1H)；MS：(M+H)+230.
步骤3：
修改：使用46mg 1-氯-6-二氟甲氧基-异喹啉和113mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到8mg产物(收率5％)。
产物：
             化合物280
数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.05(m，12H)，1.23(m，10H)，1.44(m，2H)，1.88(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)，2.30(m，2H)，2.67(d，J＝13.94Hz，1H)，2.93(m，1H)，4.07(d，J＝10.27Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.53(d，J＝6.85Hz，2H)，5.13(m，1H)，5.31(s，1H)，5.76(d，J＝47.93Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.26(d，J＝6.11Hz，1H)，7.81(d，J＝6.11Hz，1H)，8.16(m，1H)；MS：(M+H)+700.
实施例281：化合物281的制备
                    化合物281
按照实施例269、方案2的方法制备化合物281，不同之处在于在步骤1中使用3-氯-3-苯基-丙烯酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用11g 3-氯-3-苯基-丙烯酸，得到3.1g产物(收率29％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.34(s，1H)，7.52(t，J＝7.58Hz，1H)，7.77(t，J＝7.46Hz，1H)，7.90(d，J＝8.07Hz，1H)，8.39(d，J＝8.07Hz，1H)，11.37(s，1H)：MS：MS：(M+H)+180.
步骤2：
修改：使用3.1g 4-氯-2H-异喹啉-1-酮，得到2.3g产物(收率66％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.77(ddd，J＝8.31，7.09，1.22Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.31，7.09，1.22Hz，1H)，8.23(d，J＝8.31Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.36(d，J＝8.56Hz，1H)；MS：(M+H)+198.
步骤3：
修改：使用20mg 1，4-二氯-异喹啉和56mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到33mg产物(收率30％)。
产物：
          化合物281
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.24(m，10H)，1.44(dd，J＝9.41，5.26Hz，1H)，1.88(dd，J＝7.83，5.62Hz，1H)，2.27(m，2H)，2.63(dd，J＝13.82，6.97Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.06(dd，J＝11.49，2.45Hz，1H)，4.22(d，J＝9.29Hz，1H)，4.53(m，2H)，5.12(d，J＝10.76Hz，1H)，5.29(d，J＝17.12Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.85(s，1H)，6.60(d，J＝8.80Hz，1H)，7.63(t，J＝7.58Hz，1H)，7.86(t，J＝7.70Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.11(d，J＝8.56Hz，1H)，8.25(d，J＝8.31Hz，1H)；MS：(M+H)+718.
实施例282：化合物282的制备
                    化合物282
按照实施例269、方案2的方法制备化合物2，不同之处在于在步骤1中使用3-氯-3-苯基-丙烯酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用20g 3-氯-3-苯基-丙烯酸，得到2g产物(收率8％)。
产物：
数据：MS：(M+H)+230。
步骤2：
修改：使用2g 6-三氟甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到0.7产物(收率33％)。
产物：
Figure C0381706804102
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.51(d，J＝9.29Hz，1H)，7.59(d，J＝5.62Hz，1H)，7.64(s，1H)，8.31(d，J＝5.62Hz，1H)，8.40(d，J＝9.05Hz，1H)；MS：(M+H)+248.
步骤3：
修改：使用50mg 1-氯-6-三氟甲氧基-异喹啉和113mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到42mg产物(收率27％)。
产物：
               化合物282
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.05(m，12H)，1.24(m，10H)，1.44(dd，J＝9.17，5.50Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)，2.28(m，2H)，2.63(dd，J＝13.45，7.09Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.06(dd，J＝11.25，2.45Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.53(m，2H)，5.13(d，J＝10.52Hz，1H)，5.30(d，J＝17.12Hz，1H)，5.75(m，1H)，5.89(s，1H)，7.39(m，2H)，7.72(s，1H)，8.05(d，J＝5.87Hz，1H)，8.31(d，J＝9.05Hz，1H)，9.18(s，1H)；MS：(M+H)+768.
实施例283：化合物283的制备
Figure C0381706804112
                    化合物283
按照实施例269、方案2的方法制备化合物283，不同之处在于在步骤1中使用3-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-丙烯酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用3.82g 3-(4-氟-苯基)-3-甲氧基-丙烯酸，得到198mg产物(收率5％)。
产物：
Figure C0381706804121
数据：MS：(M+H)+194。
步骤2：
修改：使用193mg 7-氟-4-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到199mg产物(收率94％)。
产物：
Figure C0381706804122
数据：
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.05(s，3H)，7.49(m，1H)，7.78(s，1H)，7.86(dd，J＝9.66，2.57Hz，1H)，8.23(dd，J＝9.29，5.38Hz，1H)；MS：(M+H)+212.
步骤3：
修改：使用42mg 1-氯-7-氟-4-甲氧基-异喹啉和112mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到40mg产物(收率14％)。
产物：
Figure C0381706804131
                化合物283
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.24(m，10H)，1.42(m，1H)，1.87(dd，J＝7.95，5.50Hz，1H)，2.23(m，2H)，2.55(dd，J＝13.08，6.48Hz，1H)，2.93(m，1H)，4.06(s，3H)，4.09(m，1H)，4.23(s，1H)，4.30(d，J＝11.49Hz，1H)，4.46(m，1H)，5.12(d，J＝10.27Hz，1H)，5.29(d，J＝17.36Hz，1H)，5.40(s，1H)，5.76(m，1H)，7.46(d，J＝9.05Hz，1H)，7.56(d，J＝2.20Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.18(d，J＝9.05Hz，1H)；MS：(M+H)+749.
实施例284：化合物284的制备
Figure C0381706804132
                    化合物284
按照实施例269、方案2的方法制备化合物284，步骤1除外。
步骤1：
修改：将7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(876mg)和NCS(665mg)在MeCN(10mL)中的混合物回流3h。过滤得到500mg(47％)所需的产物，为固体物。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.00(s，3H)，7.58(m，2H)，8.14(d，J＝10.03Hz，1H)，8.17(s，1H).
步骤2：
修改：使用418mg 4-氯-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，得到410mg产物(收率90％)。
产物：
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 4.00(s，3H)，7.49(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.55(d，J＝2.44Hz，1H)，8.12(d，J＝9.16Hz，1H)，8.21(s，1H)；MS：(M+H)+229.
步骤3：
修改：使用42mg 1，4-二氯-7-甲氧基-异喹啉和117mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到50mg产物(收率33％)。
产物：
                化合物284
数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.05(m，20H)，1.24(m，2H)，1.44(m，1H)，1.89(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)，2.28(m，2H)，2.62(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.92(s，3H)，4.07(dd，J＝11.98，3.42Hz，1H)，4.19(m，1H)，4.44(d，J＝11.74Hz，1H)，4.58(dd，J＝10.27，7.09Hz，1H)，5.12(m，1H)，5.31(d，J＝17.12Hz，1H)，5.78(m，2H)，7.49(m，2H)，7.91(s，1H)，8.02(m，1H)；MS：(M+H)+749.
实施例285：化合物285的制备
                   化合物285
按照实施例269、方案2的方法制备化合物285，不同之处在于在步骤1中使用2-二氟甲氧基肉桂酸。
步骤1和步骤2：
参见化合物256
步骤3：
修改：使用46mg 1-氯-5-二氟甲氧基-异喹啉和111mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到40mg产物(收率27％)。
产物：
          化合物285
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.25(m，10H)，1.44(m，1H.1.89(m，1H).2.22(m，2H).2.62(m，1H).2.94(m，1H)，4.08(m，1H)，4.23(d，J＝9.54Hz，1H)，4.52(m，2H)，5.12(d，J＝10.76Hz，1H)，5.29(d，J＝17.61Hz，1H)，5.75(m，J＝10.03Hz，1H)，5.88(s，1H)，6.60(s，1H)，7.02(t，J＝73.48Hz，1H)，7.52(m，3H)，8.07(m，J＝5.75，5.75Hz，2H)；MS：(M+Na)+772.
实施例286：化合物286的制备
Figure C0381706804171
                 化合物286
按照实施例269、方案2的方法制备化合物286，不同之处在于在步骤1中使用3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-丙烯酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用4.12g 3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基)-丙烯酸，得到2.2g产物(收率53％)。
产物：
Figure C0381706804172
数据：
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.37(m，4H)，6.83(d，J＝7.09Hz，1H)，7.02(d，J＝8.80Hz，1H)，7.12(d，J＝7.34Hz，1H)，7.79(d，J＝8.80Hz，1H)；MS：(M+H)+204.
步骤2：
修改：使用2.05g 2，3-二氢-7H-1，4-二氧杂-7-氮杂-菲-8-酮，得到1.5g产物(收率68％)。
产物：
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δppm 4.42(m，4H)，7.24(d，J＝9.05Hz，1H)，7.77(d，J＝5.87Hz，1H)，7.84(d，J＝9.05Hz，1H)，8.18(d，J＝5.87Hz，1H)；MS：(M+H)+222.
步骤3：
修改：使用88mg 8-氯-2，3-二氢-1，4-二氧杂-7-氮杂-菲和223mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到140mg产物(收率47％)。
产物：
Figure C0381706804191
                  化合物286
数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.24(m，10H)，1.43(dd，J＝9.05，5.14Hz，1H)，1.87(m，1H)，2.22(d，J＝9.29Hz，2H)，2.60(dd，J＝13.45，7.09Hz，1H)，2.94(m，1H)，4.05(dd，J＝11.62，2.81Hz，1H)，4.24(s，1H)，4.44(m，6H)，5.13(d，J＝17.36Hz，1H)，5.29(d，J＝17.36Hz，1H)，5.75(m，2H)，7.04(d，J＝9.29Hz，1H)，7.44(d，J＝5.87Hz，1H)，7.69(d，J＝9.05Hz，1H)，7.88(d，J＝6.11Hz，1H)；MS：(M+H)+742.
实施例287：化合物287的制备
                   化合物287
按照实施例269、方案2的方法制备化合物287，不同之处在于在步骤1中使用3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-丙烯酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用4.56g 3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-4-基)-丙烯酸，得到2.2g产物(收率55％)。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3DOD)δppm 6.63(d，J＝7.09Hz，1H)，7.29(d，J＝7.34Hz，1H)，7.40(d，J＝8.80Hz，1H)，8.19(d，J＝8.80Hz，1H)；MS：(M+H)+226.
步骤2：
修改：使用2.2g 2，2-二氟-7H-1，3-二氧杂-7-氮杂-环戊烯并[a]萘-6-酮，得到2.1g产物(收率87％)。
产物：
Figure C0381706804202
数据：
1H NMR(500Hz，CDCl3)ppm 7.51(d，J＝9.29Hz，1H)，7.65(d，J＝5.87Hz，1H)，8.22(d，J＝9.05Hz，1H)，8.32(d，J＝5.87Hz，1H)；MS：(M+H)+244.
步骤3：
修改：使用48mg 6-氯-2，2-二氟-1，3-二氧杂-7-氮杂-环戊烯并[a]萘和113mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到40mg产物(收率27％)。
产物：
Figure C0381706804211
化合物287
数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.02(s，12H)，1.24(m，10H)，1.43(m，1H)，1.88(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)，2.32(d，J＝3.67Hz，2H)，2.64(d，J＝13.45Hz，1H)，2.95(m，1H)，4.05(d，J＝11.49Hz，1H)，4.19(d，J＝9.29Hz，1H)，4.53(m，2H)，5.12(d，J＝9.78Hz，1H)，5.32(s，1H)，5.77(m，2H)，7.34(d，J＝5.87Hz，1H)，7.46(d.J＝9.05Hz，1H)，8.11(m，2H)；MS：(M+H)+764.
实施例288：化合物288的制备
                  化合物288
按照实施例269、方案2的方法制备化合物288，不同之处在于在步骤1中使用3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酸代替2-三氟甲氧基肉桂酸。
步骤1：
修改：使用1g 3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-丙烯酸，得到0.55g产物。
产物：
数据：
1H NMR(400MHz，CD3DOD)δppm 6.69(d，J＝7.09Hz，1H)，7.19(d，J＝7.09Hz，1H)，7.47(s，1H)7.98(s，1H)；MS：(M+H)+226.
步骤2：
修改：使用0.5g 2，2-二氟-6H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉-5-酮，得到0.4g产物。
产物：
Figure C0381706804231
数据：
1H NMR(400Hz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，7.57(d，J＝5.49Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.27(d，J＝5.80Hz，1H)；MS(M+H)+244.
步骤3：
修改：使用48mg 5-氯-2，2-二氟-[1，3]二氧杂环戊烯并[4，5-g]异喹啉和112mg{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯，得到30mg产物。
产物：
                化合物288
数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm 1.06(m，12H)，1.25(m，10H)，1.42(m，1H)，1.87(dd，J＝8.07，5.62Hz，1H)，2.26(m，2H)，2.61(dd，J＝13.57，6.97Hz，1H)，2.93(m，1H)，4.07(dd，J＝11.86，2.81Hz，1H），4.22(m，1H)，4.40(d，J＝11.98Hz，1H)，4.52(m，1H)，5.11(d，J＝10.52Hz，1H），5.29(d，J＝17.12Hz，1H)，5.37(s，1H)，5.74(m，1H)，7.39(s，1H)，7.56(s，1H)，7.63(d，J＝5.62Hz，1H)，7.99(d，J＝5.62Hz，1H).
实施例289：化合物289的制备
Figure C0381706804241
         化合物289
方案3：
将化合物287(15mg)和Pt(S)/C(5％，5mg)在乙酸乙酯(5mL)中的悬浮液氢化(压力10psi)30min。过滤后，浓缩，定量得到15mg化合物289，为固体物。
                  1H NMR(400MH-Hz，CD3OD)δppm 1.09(m，26H)，1.57(m，4H)，2.30(m，1H)，2.61(m，J＝13.82，7.21Hz，1H)，2.96(m，1H)，4.05(m，J＝13.94Hz，1H)，4.19(d，J＝9.54Hz，1H)，4.53(m，2H)，5.89(s，1H)，7.34(d，J＝5.87Hz，1H)，7.46(d，J＝9.05Hz，1H)，8.09(d，J＝5.87Hz，1H)，8.12(d，J＝8.80Hz，1H)；MS：(M+H)+766.
实施例290：化合物290的制备
                    化合物290
按照实施例289、方案3的方法，使用15mg化合物286制备化合物290(15mg，100％)。数据：
1H NMR(400Hz，CD3OD)δppm1.02(m，14H)，1.23(m，12H)，1.58(m，4H)，2.25(m，1H)，2.58(dd，J＝13.82，7.21Hz，1H)，2.96(m，1H)，4.05(m，J＝11.25，2.93Hz，1H)，4.25(d，J＝9.54Hz，1H)，4.39(m，5H)，4.52(m，J＝10.03，7.34Hz，1H)，5.81(s，1H)，7.03(d，J＝9.05Hz，1H)，7.43(d，J＝6.11Hz，1H)，7.69(d，J＝9.05Hz，1H)，7.88(d，J＝6.11Hz，1H)；MS：(M+H)+744.
实施例291：化合物291的制备
                   化合物291
按照实施例289、方案3的方法，使用28mg化合物251制备化合物291(28mg，100％)。数据：
                     1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.01(m，15H)，1.26(m，11H)，1.37(m，1H)，1.58(m，3H)，2.25(m，1H)，2.58(dd，J＝13.6，7.0Hz，1H)，2.96(m，1H)，3.99(s，3H)，4.06(m，1H)，4.25(m，1H)，4.44(m，1H)，4.53(dd，J＝10.3，7.6Hz，1H)，5.78(s，1H)，6.64(d，J＝9.8Hz，1H)，7.55(m，2H)，7.71(t，J＝7.3Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，8.14(d，J＝8.1Hz，1H)；MS：(M+Na)+738.
实施例292：化合物292的制备
                    化合物292
按照实施例289、方案3的方法，使用19mg化合物253制备化合物292(16mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.90(m，15H)，1.15(m，12H)，1.48(m，3H)，2.18(m，1H)，2.51(dd，J＝13.7，6.9Hz，1H)，2.88(m，1H)，3.90(s，3H)，3.98(dd，J＝11.6，3.1Hz，1H)，4.18(d，J＝9.5Hz，1H)，4.36(d，J＝11.0Hz，1H)，4.45(dd，J＝10.2，7.2Hz，1H)，5.76(s，1H)，6.56(d，J＝9.3Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(t，J＝8.1Hz，1H)，7.51(d，J＝5.9Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.86(d，J＝6.1Hz，1H)；MS：(M+Na)+738.
实施例293：化合物293的制备
                   化合物293
按照实施例289、方案3的方法，使用20mg化合物252制备化合物293(7mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.04(m，15H)，1.27(m，12H)，1.58(m，3H)，2.27(m，1H)，2.60(m，4H)，2.96(m，1H)，4.07(dd，J＝11.7，2.9Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.46(d，J＝12.0Hz，1H)，4.54(dd，J＝10.0，7.6Hz，1H)，5.85(s，1H)，7.39(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝5.9Hz，1H)，7.53(d，J＝6.9Hz，1H)，8.00(d，J＝6.1Hz，1H)，8.06(d，J＝8.6Hz，1H)；MS：(M+H)+700.
实施例294：化合物294的制备
Figure C0381706804281
                   化合物294
按照实施例289、方案3的方法，使用18mg化合物254制备化合物294(14mg，78％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.94(m，15H)，1.13(m，10H)，1.20(m，2H)，1.50(m，3H)，2.21(m，1H)，2.53(dd，J＝13.8，7.0Hz，1H)，2.88(m，1H)，3.99(dd,J＝11.4，2.6Hz，1H)，4.14(d，J＝9.3Hz，1H)，4.45(m，2H)，5.79(s，1H)，6.53(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝5.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.3Hz，1H)，8.02(d，J＝6.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.6Hz，1H)；MS：(M+Na)+742.
实施例295：化合物295的制备
Figure C0381706804282
                   化合物295
按照实施例289、方案3的方法，使用30mg化合物270制备化合物295(30mg，100％)。MS：(M+Na)+776。
实施例296：化合物296的制备
Figure C0381706804291
                    化合物296
按照实施例289、方案3的方法，使用20mg化合物259制备化合物296(6.3mg，33％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.04(m，15H)，1.24(m，12H)，1.59(m，3H)，2.29(m，1H)，2.50(s，3H)，2.60(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)，2.97(m，1H)，4.09(dd，J＝11.74，2.93Hz，1H)4.22(s，1H)4.43(d，J＝11.74Hz，1H)，4.59(dd，J＝10.27，6.85Hz，1H)，5.87(s，1H)，7.30(d，J＝5.87Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.31，1.47Hz，1H)，7.72(d，J＝ 8.31Hz，1H)，7.89(d，J＝5.87Hz，1H)，7.94(s，1H)；MS：(M+H)+700.
实施例297：化合物297的制备
Figure C0381706804292
                    化合物297
按照实施例289、方案3的方法，使用40mg化合物263制备化合物297(40mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.98(m，13H)1.07(m，2H)1.27(m，12H)1.57(m，3H)2.27(m，1H)2.58(dd，J＝14.7，7.1Hz，1H)2.77(s，3H)2.96(m，1H)4.04(m，1H)4.27(m，1H)4.42(d，J＝11.5Hz，1H)4.55(dd，J＝10.6，7.0Hz，1H)5.94(s，1H)6.65(d，J＝9.5Hz，1H)7.28(m，2H)7.50(t，J＝ 7.6Hz，1H)7.60(d，J＝7.6Hz，1H)7.89(d，J＝5.6Hz，1H)；MS：(M+Na)+722.
实施例298：化合物298的制备
                   化合物298
按照实施例289、方案3的方法，使用29mg化合物261制备化合物298(29mg，100％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.99(m，15H)，1.25(m，12H)，1.60(m，3H)，2.28(m，1H)，2.58(m，1H)，2.96(m，1H)，4.02(m，4H)，4.22(dd，J＝8.8，4.4Hz，1H)，4.48(m，2H)，5.83(s，1H)，7.27(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝11.3Hz，1H)，7.90(d，J＝5.9Hz，1H)；MS：（M+Na)+756。
实施例299：化合物299的制备
Figure C0381706804302
                   化合物299
按照实施例289、方案3的方法，使用35mg化合物274制备化合物299(34mg，97％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.01(m，16H)，1.28(m，12H)，1.58(m，2H)，2.27(s，1H)，2.59(dd，J＝13.82，6.97Hz，1H)，2.96(m，1H)，4.02(s，3H)，4.07(m，1H)，4.21(m，1H)，4.44(m，J＝11.98Hz，1H)，4.55(d，J＝10.27Hz，1H)，5.85(s，1H)，7.39(m，2H)，7.95(d，J＝6.11Hz，1H)，8.00(d，J＝9.29Hz，1H)；MS：(M+Na)+756.
实施例300：化合物300的制备
                     化合物300
按照实施例289、方案3的方法，使用30mg化合物262制备化合物300(30mg，100％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.27(m，30H)，2.25(s，1H)，2.54(s，1H)，2.96(m，1H)，3.97(s，3H)，4.20(m，3H)，4.51(m，J＝10.52，6.85Hz，1H)，5.37(s，1H)，7.38(s，1H)，7.62(s，1H)，7.65(d，J＝5.38Hz，1H)8.06(d，J＝5.62Hz，1H)；MS：(M+Na)+773.
部分G：
用于部分G的LC/MS方法如下：
4.6×50mm Xterra，@梯度3min，流速4mL/min
方案1：(通用方案)
Figure C0381706804312
方案2：(通用方案)
方案4：(通用方案)
实施例320：化合物320的制备
                    化合物320
按照上述方案1和3的方法制备化合物320。
步骤1(方案1)：
-78℃下，向N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332mg，1.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入t-BuLi(1.7M的戊烷溶液，1.3mL，2.25mmol)。-78℃下将所得的红色溶液搅拌10min，随后加入2-氰基吡啶(156mg，1.5mmol)。接着将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。反应物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化，得到淡黄色的TFA盐固体(85mg，收率15％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.91(m，3H)，7.09(dd，J＝9.05，2.45Hz，1H)，7.17(d，J＝2.45Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.42(m，1H)，7.92(m，1H)，8.08(d，J＝8.07Hz，1H)，8.18(d，J＝9.05Hz，1H)，8.65(d，J＝4.89Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.14min)，MS m/z 253(MH+)。
步骤2(方案3，步骤1)：
将6-甲氧基-3-吡啶-2-基-2H-异喹啉-1-酮TFA盐(85mg，0.232mmol)与磷酰氯(3.0mL)一起加热回流2天。随后蒸馏出磷酰氯并将剩余物用冰猝灭。接着用10N NaOH溶液中和，收集棕色固体物，为纯产物(62mg，收率99％)。
LC-MS(保留时间：2.063min)，MS m/z 271(MH+)。
步骤3(方案3，步骤2)：
Figure C0381706804351
                       化合物320
在-78℃下，向{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.148mmol)和三氯化镧(36mg，0.148mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M THF溶液，0.74mL，0.74mmol)。将反应混合物搅拌1hr，随后加入1-氯-6-甲氧基-3-吡啶-2-基-异喹啉(40mg，0.148mmol)。升温至室温并搅拌过夜。接着将所得混合物用水猝灭并过滤。浓缩滤液并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到类白色固体产物(化合物320)(23mg，收率20％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.87-1.08(m，11H)，1.20-1.30(m，11H)，1.43(m，1H)，1.87(m，1H)，2.22(m，1H)，2.35(m，1H)，2.69(m，1H)，2.93(m，1H)，3.94(s，3H)，4.16(m，1H)，4.27(m，1H)，4.45(m，1H)，4.56(m，1H)，5.10(d，J＝11.3Hz，1H)，5.27(d，J＝15.9Hz，1H)，5.74(m，1H)，6.07(s，1H)，7.12(d，J＝7.33Hz，1H)，7.31(d，J＝1.96Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.94(dd，J＝7.8Hz，1.5Hz，1H)，8.11(d，J＝9.29Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.45(d，J＝8.07Hz，1H)，8.62(m，1H).
LC-MS(保留时间：2.393min)，MS m/z 791(MH+)。
实施例321：化合物321的制备
方案5
使溴代丙酮酸乙酯与乙基硫脲在回流的二_烷中缩合，定量得到单烷基氨基噻唑HBr盐。用EtI在DMF中将2-乙氨基-噻唑-4-甲酸乙酯烷基化，得到2-二乙氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。
LC/MSm/z 229(MH)+。
Figure C0381706804362
按照上述方案2和3的方法，在方案2的步骤1中使用2-二乙氨基-噻唑-4-甲酸乙酯制备化合物321。
LC/MS(保留时间2.76min)：m/z 868(MH+)。
实施例322：化合物322的制备
Figure C0381706804371
                    化合物322
按照实施例321的方法制备化合物322，不同之处在于在方案2的步骤1中使用2-二甲氨基-噻唑-4-甲酸乙酯(按照方案5制备，不同之处在于使用甲基硫脲和甲基碘代替乙基硫脲和乙基碘)代替2-二甲氨基-噻唑-4-甲酸乙酯。
LC/MS(保留时间2.56min)：m/z 840(MH+)。
实施例323：化合物323的制备
                    化合物323
按照实施例324、步骤3的方法制备化合物323，不同之处在于使用3-氯-6-甲氧基-苯并[d]异_唑代替1-氯-6-甲氧基-3-吡啶-2-基-异喹啉。MS m/z 702(M-H)-。
实施例324：化合物324的制备
                    化合物324
按照实施例324、步骤3的方法制备化合物324，不同之处在于使用3-氯-苯并[d]异噻唑代替1-氯-6-甲氧基-3-吡啶-2-基-异喹啉。
LC/MS(保留时间1.83min)：m/z 688(M-H)-。
实施例325：化合物325的制备
                     化合物325
按照上述方案1和3的方法制备化合物325。
步骤1(方案1)：
Figure C0381706804391
-78℃下，向N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332mg，1.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入t-BuLi(1.7M戊烷溶液，1.3mL，2.25mmol)。将所得的红色溶液在-78℃下搅拌10min，随后加入4-氰基吡啶(164mg，1.575mmol)。接着将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。反应物用饱和氯化铵溶液猝灭，收集黄色沉淀物，为纯产物(145mg，收率38％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ3.91(s，3H)，7.18(dd，J＝8.8Hz，2.8Hz，1H)，7.26(m，2H)，8.06(d，J＝6.0Hz，2H)，8.16(d，J＝8.8Hz，1H)，8.84(d，J＝6.0Hz，2H).
LC-MS(保留时间：1.300min)，MS m/z 253(MH+)。
步骤2(方案3，步骤1)：
将6-甲氧基-3-吡啶-4-基-2H-异喹啉-1-酮(134mg，0.531mmol)与磷酰氯(6.0mL)一起加热回流5天。随后蒸馏出磷酰氯并将剩余物用冰骤冷。接着用饱和碳酸氢钠溶液中和，收集棕色固体物，为纯产物(125mg，收率87％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ3.99(s，3H)，7.53(dd，J＝9.04Hz，2.44Hz，1H)，7.59(d，J＝2.69Hz，1H)，8.26(d，J＝9.05Hz，1H)，8.30(d，J＝5.38Hz，2H)，8.73(s，1H)，8-85(d，J＝6.36Hz，2H).
LC-MS(保留时间：2.027min)，MS m/z 271(MH+)。
步骤3(方案3，步骤2)：
Figure C0381706804401
                         化合物325
在-78℃下，向{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(83.5mg，0.15mmol)和三氯化镧(36.8mg，0.15mmol)的DME(1.5mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M THF溶液，0.75mL，0.75mmol)。将反应混合物搅拌1hr，随后加入1-氯-6-甲氧基-3-吡啶-4-基-异喹啉(40.6mg，0.15mmol)。升温至室温并搅拌过夜。接着将所得混合物用水猝灭并过滤。浓缩滤液并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到灰白色固体产物(化合物325)(1.6mg，收率1.3％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.90(m，2H)，1.02(s，9H)，1.17-1.31(m，11H)，1.42(m，1H)，1.87(m，1H)，2.23(m，1H)，2.35(m，1H)，2.68(m，1H)，2.93(m，1H)，3.95(s，3H)，4.15(m，1H)，4.25(m，1H)，4.45(m，1H)，4.56(m，1H)，5.10(d，J＝10.76Hz，1H)，5.27(d，J＝17.61Hz，1H)，5.74(m，1H)，6.06(s，1H)，7.14(d，J＝8.07Hz，1H)，7.34(s，1H)，8.01(s，1H)，8.12(d，J＝8.81Hz，1H)，8.19(d，J＝6.12Hz，2H)，8.61(d，J＝5.63Hz，2H).
LC-MS(保留时间：2.523min)，MS m/z 791(MH+)。
实施例326：化合物326的制备
Figure C0381706804411
                  化合物326
按照上述方案1和4的方法制备化合物326。
步骤1(方案1)：
Figure C0381706804412
-78℃下，向N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332mg，1.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入t-BuLi(1.7M戊烷溶液，1.3mL，2.25mmol)。将所得的红色溶液在-78℃下搅拌10min，随后加入4-二甲氨基苄腈(219mg，1.5mmol)。接着将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。反应物用饱和氯化铵溶液猝灭，收集黄色沉淀物并在乙醚中研磨，得到灰白色固体，为纯产物(247mg，收率56％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.97(s，6H)，3.87(s，3H)，6.72(s，1H)，6.78(d，J＝8.80Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)，7.10(d，J＝2.45Hz，1H)，7.65(d，J＝8.80Hz，2H)，8.05(d，J＝8.80Hz，1H)，11.11(s，1H).
LC-MS(保留时间：2.023min)，MS m/z 295(MH+)。
步骤2(方案4，步骤1)：
将3-(4-二甲氨基-苯基)-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(245mg，0.83mmol)与磷酰氯(10.0mL)一起加热回流2天。随后蒸馏出磷酰氯并将剩余物用冰骤冷。接着用10N NaOH溶液中和，并用乙酸乙酯萃取两次。合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到橙色固体产物(215mg，收率83％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.01(s，6H)，3.96(s，3H)，6.88(d，J＝9.05Hz，2H)，7.20(dd，J＝9.17，2.57Hz，1H)，7.28(d，J＝2.45Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.96(d，J＝9.05Hz，2H)，8.13(d，J＝9.29Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.543min)，MS m/z 313(MH+)。
步骤3(方案4，步骤2)：
Figure C0381706804422
将[4-(1-氯-6-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯基]-二甲基-胺(110mg，0.35mmol)和氟化四丁基_·氢氟酸盐(tetrabutyl phosphonium hydrogendifluoride)(0.5g)的混合物在Smith微波反应器中在140℃下加热20min。随后加入水并用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到棕色固体产物(85mg，收率82％。
LC-MS(保留时间：2.320min)，MS m/z 297(MH+)。
步骤4(方案4，步骤3)：
                         化合物326
在-78℃下，向{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基-氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.2mmol)和三氯化镧(49mg，0.2mmol)在DMF(2.0mL)的溶液内加入叔丁醇钾(1.0M THF溶液，1.0mL，1.0mmol)。将反应混合物搅拌1hr，随后加入[4-(1-氟-6-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯基]-二甲胺(59mg，0.2mmol)。升温至室温并搅拌过夜。接着将所得混合物用水猝灭并过滤。浓缩滤液并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到淡黄色固体产物(化合物326)(17.5mg，收率11％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.97-1.08(m，11H)，1.23(m，2H)，1.31(s，9H)，1.44(m，1H)，1.87(m，1H)，2.22(m，1H)，2.34(m，1H)，2.68(m，1H)，2.93(m，1H)，2.99(m，6H)，3.91(s，3H)，4.17(m，1H)，4.29(m，1H)，4.39(m，1H)，4.52(m，1H)，5.10(d，J＝10.76Hz，1H)，5.27(d，J＝17.11Hz，1H)，5.74(m，1H)，6.03(s，1H)，6.83(m，2H)，6.95(m，1H)，7.16(s，1H)，7.59(s，1H)，8.01(m，3H).
LC-MS(保留时间：2.850min)，MS m/z 834(MH+)。
实施例327：化合物327的制备
                   化合物327
按照上述方案1和4的方法制备化合物327。
步骤1(方案1)：
在-78℃下，向N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332mg，1.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入t-BuLi(1.7M戊烷溶液，1.3mL，2.25mmol)。将所得的红色溶液在-78℃下搅拌10min，随后加入4-二乙氨基苄腈(261mg，1.5mmol)。随后将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。反应物用饱和氯化铵溶液猝灭，收集黄色沉淀物，为纯产物(215mg，收率44％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.12(m，6H)，3.39(m，4H)，3.87(s，3H)，6.69(s，1H)，6.72(d，J＝9.05Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)，7.09(d，J＝2.45Hz，1H)，7.61(d，J＝9.05Hz，2H)，8.04(d，J＝8.80Hz，1H)，11.06(s，1H).
LC-MS(保留时间：1.883min)，MS m/z 323(MH+)。
步骤2(方案4，步骤1)：
Figure C0381706804451
将3-(4-二乙氨基-苯基)-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(207mg，0.642mmo1)与磷酰氯(8.0mL)一起加热回流1天。随后蒸馏出磷酰氯并将剩余物用冰骤冷。接着用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取两次。合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到褐色固体产物(180mg，收率82％)。
LC-MS(保留时间：2.397min)，MS m/z 341(MH+)。
步骤3(方案4，步骤2)：
Figure C0381706804452
将[4-(1-氯-6-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯基]-二乙胺(90mg，0.264mmol)和氟化四丁基鏻·氢氟酸盐(0.5g)的混合物在Smith微波反应器中在140℃下加热20min。随后加入水并用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到淡黄色油状产物(70mg，收率82％)。
LC-MS(保留时间：2.253min)，MS m/z 325(MH+)。
步骤4(方案4，步骤3)：
Figure C0381706804461
                    化合物327
在-78℃下，向{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基-氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.18mmol)和三氯化镧(66mg，0.27mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0MTHF溶液，0.9mL，0.9mmol)，将反应混合物搅拌1hr，随后加入[4-(1-氟-6-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯基]-二乙胺(70mg，0.216mmol)。升温至室温并搅拌过夜。接着将所得混合物用水猝灭并过滤。浓缩滤液并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到白色固体产物(化合物327)(18mg，收率12％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.95-1.07(m，11H)，1.18(m，6H)，1.25-1.38(m，11H)，1.58(m，1H)，1.85(m，1H)，2.19(m，1H)，2.34(m，1H)，2.68(m，1H)，2.92(m，1H)，3.42(m，4H)，3.90(s，3H)，4.16(m，1H)，4.28(m，1H)，4.37(m，1H)，4.53(m，1H)，5.07(d，J＝11.0Hz，1H)，5.25(d，J＝17.36Hz，1H)，5.74(m，1H)，5.99(s，1H)，6.77(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝9.05Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.56(s，1H)，7.95-8.02(m，3H).
LC-MS(保留时间：2.690min)，MS m/z 862(MH+)。
实施例328：化合物328的制备
Figure C0381706804471
                 化合物328
按照上述方案2和3的方法制备化合物328。
步骤1(方案2，步骤1)：
Figure C0381706804472
-78℃下，向N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332mg，1.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入t-BuLi(1.7M戊烷溶液，2.12mL，3.6mmol)。将所得的红色溶液在-78℃下搅拌10min，随后加入烟酸甲酯(206mg，1.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。随后将反应物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化，得到淡黄色粘稠油状物，为TFA盐(124mg，收率19％)。
LC-MS(保留时间：1.740min)，MS m/z 349(M+Na+)。
步骤2(方案2，步骤2)：
将N，N-二乙基-4-甲氧基-2-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基)-苯甲酰胺(120mg，0.272mmol)与乙酸铵(1g)一起加热3h。随后将其冷却并加入水。用乙酸乙酯萃取并分离出有机层。接着干燥(硫酸镁)并浓缩，得到褐色固体产物(65mg，收率95％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，6.93(s，1H)，7.10(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)，7.19(d，J＝2.45Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.46，4.77Hz，1H)，8.15(m，2H)，8.64(dd，J＝4.89，1.47Hz，1H)，8.96(d，J＝1.71Hz，1H)，11.51(s，1H).
LC-MS(保留时间：1.377min)，MS m/z 253(MH+)。
步骤3(方案3，步骤1)：
将6-甲氧基-3-吡啶-3-基-2H-异喹啉-1-酮(65mg，0.258mmol)与磷酰氯(2.5mL)一起加热回流7天。随后蒸馏出磷酰氯并将剩余物用冰骤冷。接着用10N NaOH溶液中和，并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，得到黄色固体物产物(27mg，收率39％)。
LC-MS(保留时间：2.090min)，MS m/z 271(MH+)。
步骤4(方案3，步骤2)：
                      化合物328
在-78℃下，向{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.10mmol)和三氯化镧(25mg，0.10mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M THF溶液，0.5mL，0.5mmol)。将反应混合物搅拌1hr，随后加入1-氯-6-甲氧基-3-吡啶-3-基-异喹啉(27mg，0.10mmol)。升温至室温并搅拌过夜。接着将所得混合物用水猝灭并过滤。浓缩滤液并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到白色固体产物(化合物328)(17mg，收率21％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.95(m，2H)，1.02(s，9H)，1.20-1.30(m，11H)，1.41(m，1H)，1.86(m，1H)，2.21(m，1H)，2.35(m，1H)，2.67(m，1H)，2.93(m，1H)，3.93(s，3H)，4.14(m，1H)，4.26(m，1H)，4.47(d，J＝11.99Hz，1H)，4.55(m，1H)，5.09(d，J＝10.02Hz，1H)，5.26(d，J＝17.85Hz，1H)，5.74(m，1H)，6.07(s，1H)，7.09(m，1H)，7.29(d，J＝1.96Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.86(s，1H)，8.09(d，J＝9.05Hz，1H)，8.50-8.58(m，2H)，9.28(s，1H).
LC-MS(保留时间：2.453min)，MS m/z 791(MH+)。
实施例329：化合物329的制备
                化合物329
按照上述方案2和4的方法制备化合物329。
步骤1(方案2，步骤1)：
在-78℃下，向N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332mg，1.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入t-BuLi(1.7M戊烷溶液，2.2mL，3.75mmol)。将所得的红色溶液在-78℃下搅拌10min，随后加入N，N-二甲基邻氨基苯甲酸甲酯(269mg，1.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。随后将反应物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化，得到淡黄色粘稠油状产物(256mg，收率46％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99-1.13(m，6H)，3.23-3.31(m，8H)，3.39(m，2H)，3.82(s，3H)，4.35(s.2H)，6.91.(dd，J＝8.44，2.57Hz，1H)，6.99(d，J＝2.45Hz，1H)，7.22(d，J＝8.56Hz，1H)，7.69(t，J＝7.70 Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.96(d，J＝8.31Hz，1H)，8.18(d，J＝7.83Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.557min)，MS m/z 369(MH+)。
步骤2(方案2，步骤2)：
将2-[2-(2-二甲氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-N，N-二乙基-4-甲氧基-苯甲酰胺(250mg，0.678mmol)与乙酸铵(1.5g)一起加热2h。随后将其冷却并加入水。用乙酸乙酯萃取并分离出有机层。接着干燥(硫酸镁)并浓缩，得到淡黄色固体产物(125mg，收率63％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.95(s，6H)，3.92(s，3H)，6.92(s，1H)，7.12(dd，J＝8.80，2.45Hz，1H)，7.16(d，J＝2.45Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.55(m，2H)，7.63(d，J＝7.83Hz，1H)，8.20(d，J＝9.05Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.097min，MS m/z 295(MH+)。
步骤3(方案4，步骤1)：
将3-(2-二甲氨基-苯基)-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(125mg，0.425mmol)与磷酰氯(4.0mL)一起加热回流1天。随后蒸馏出磷酰氯并将剩余物用冰骤冷。接着用10N NaOH溶液中和，并用乙酸乙酯萃取两次。合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到褐色固体产物(82mg，收率62％)。
LC-MS(保留时间：2.040min)，MS m/z 313(MH+)。
步骤4(方案4，步骤2)：
将[2-(1-氯-6-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯基]-二甲基-胺(82mg，0.262mmol)和氟化四丁基_·氢氟酸盐(1.0g)的混合物在Smith微波反应器中在140℃下加热20min。随后加入水并用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到粗产物，经制备型HPLC纯化，得到淡黄色油状产物(85mg)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.41(s，6H)，4.00(s，3H)，7.42(dd，J＝9.05，2.45Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.71(m，2H)，7.99(m，1H)，8.16(m，2H)，8.31(s，1H).
LC-MS(保留时间：1.873min)，MS m/z 297(MH+)。
步骤5(方案4，步骤3)：
Figure C0381706804522
                     化合物329
在-78℃下，向{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基-氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(56mg，0.1mmol)和三氯化镧(25mg，0.1mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M THF溶液，0.5mL，0.5mmol)，将反应混合物搅拌1hr，随后加入[2-(1-氟-6-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯基]-二甲基-胺(30mg，0.1mmol)。升温至室温并搅拌过夜。接着将所得混合物用水猝灭并过滤。浓缩滤液并将剩余物经制型HPLC纯化，得到白色固体产物(化合物329)(4.0mg，收率5％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.98-1.08(m，11H)，1.16-1.32(m，11H)，1.40(m，1H)，1.85(m，1H)，2.16-2.32(m，2H)，2.60-2.71(m，7H)，2.92(m，1H)，3.91(s，3H)，4.08(m，1H)，4.26(m，1H)，4.45(m，1H)，4.55(m，1H)，5.10(d，J＝10.27Hz，1H)，5.28(d，J＝18.09Hz，1H)，5.74(m，1H)，5.89(s，1H)，7.05(d，J＝6.85Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，7.29(m，1H)，7.63(d，J＝7.58Hz，1H)，7.78(s，1H)，8.07(d，J＝8.56Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.550min)，MS m/z 834(MH+)。
实施例330：化合物330的制备
                  化合物330
按照上述方案2和4的方法制备化合物330。
步骤1(方案2，步骤1)：
Figure C0381706804532
在-78℃下，向N，N-二乙基-4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰胺(332mg，1.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入t-BuLi(1.7M戊烷溶液，2.2mL，3.75mmol)。将所得的红色溶液在-78℃下搅拌10min，随后加入(3-二甲氨基)苯甲酸甲酯(269mg，1.5mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2h。随后将反应物用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩。粗产物经制备型HPLC纯化，得到淡黄色粘稠油状物，为TFA盐(245mg，收率33％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(t，J＝6.85Hz，3H)，1.09(m，3H)，3.11(s，6H)，3.21(m，2H)，3.40(m，2H)，3.79(s，3H)，4.39(s，2H)，6.84-6.91(m，2H)，7.19(d，J＝8.32Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.49(t，J＝8.07Hz，1H)，7.66-7.71(m，2H).
LC-MS(保留时间：1.930min)，MS m/z 369(MH+)。
步骤2(方案2，步骤2)：
Figure C0381706804541
将2-[2-(3-二甲氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-N，N-二乙基-4-甲氧基-苯甲酰胺(240mg，0.497mmol)与乙酸铵(2.0g)一起加热2.5小时。随后将其冷却并加入水。收集褐色固体，为纯产物(95mg，收率65％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.98(s，6H)，3.88(s，3H)，6.74-6.87(m，2H)，7.01-7.07(m，3H)，7.18(d，J＝2.44Hz，1H)，7.28(t，J＝7.82Hz，1H)，8.10(d，J＝8.80Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.773min)，MS m/z 295(MH+)。
步骤3(方案4，步骤1)：
Figure C0381706804542
将3-(3-二甲氨基-苯基)-6-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(92mg，0.312mmol)与磷酰氯(3.0mL)一起加热回流2天。随后蒸馏出磷酰氯并将剩余物用冰骤冷。接着用饱和碳酸氢钠溶液中和，并用乙酸乙酯萃取两次。合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到褐色粘稠油状产物(72mg，收率74％)。
LC-MS(保留时间：2.297min)，MS m/z 313(MH+)。
步骤4(方案4，步骤2)：
Figure C0381706804551
将[3-(1-氯-6-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯基]-二甲胺(72mg，0.23mmol)和氟化四丁基_·氢氟酸盐(0.5g)的混合物在Smith微波反应器中在140℃下加热20min。随后加入水并用乙酸乙酯萃取。分离出有机层，用水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到褐色油状产物(58mg，收率85％)。
LC-MS(保留时间：2.193min)，MS m/z 297(MH+)。
步骤5(方案4，步骤3)：
                 化合物330
在-78℃下，向{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基-氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(86mg，0.155mmol)和三氯化镧(57mg，0.233mmol)的DMF(1.5mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.0M THF溶液，0.5mL，0.5mmol)。将反应混合物搅拌lhr，随后加入[3-(1-氟-6-甲氧基-异喹啉-3-基)-苯基]-二甲胺(55mg，0.185mmol)。升温至室温并搅拌过夜。接着将所得混合物用水猝灭并过滤。浓缩滤液并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到灰白色固体产物(化合物330)(8.0mg，收率6％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.99-1.09(m，11H)，1.23(m，2H)，1.29(s，9H)，1.42(m，1H)，1.86(m，1H)，2.21(m，1H)，2.33(m，1H)，2.70(m，1H)，2.93(m，1H)，3.00(s，6H)，3.92(s，3H)，4.14(m，1H)，4.29(m，1H)，4.44-4.57(m，2H)，5.10(d，J＝11.00Hz，1H)，5.27(d，J＝16.87Hz，1H)，5.74(m，1H)，6.01(s，1H)，6.63(d，J＝8.80Hz，1H)，7.03(d，J＝6.85Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.28(t，J＝8.07Hz，1H)，7.45(d，J＝7.82Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.72(s，1H)，8.05(d，J＝8.80Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.707min)，MS m/z 834(MH+)。
实施例331：化合物331的制备
Figure C0381706804561
                   化合物331
按照本文描述的方法制备化合物331。
实施例334：化合物334的制备
Figure C0381706804571
               化合物334
按照以下方法制备化合物334：
步骤1：
Figure C0381706804572
0℃下，向Boc-顺-HYP-OMe(122.6mg，0.5mmol)的THF(15mL)溶液中加入三苯基膦(196.7mg，0.75mmol)和苯并[d]异_唑-3-醇(81mg，0.6mmol)。接着加入DEAD(0.118mL，0.75mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌3hr。随后蒸发溶剂并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到无色粘稠油状物(117mg，收率54％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.41(m，9H)，2.38(m，1H)，2.75(m，1H)，3.75(m，3H)，3.81(m，1H)，3.90(m，1H)，4.47(m，1H)，5.44(m，1H)，7.31(t，J＝7.46Hz，1H)，7.47(d，J＝8.56Hz，1H)，7.59(t，J＝7.83Hz，1H)，7.66(d，J＝8.07Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.65min)，MS m/z 363(MH+)。
接着将一些偶合产物(85mg，0.235mmol)溶于4NHCl的二_烷(1.5mL)溶液中并搅拌3hr。蒸发溶剂，得到黄色油状物，为盐酸盐(85mg，收率＞100％)。
LC-MS(保留时间：1.327min)，MS m/z 263(MH+)。
步骤2：
向4-(苯并[d]异_唑-3-氧基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯·盐酸盐(85mg，0.285mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入N-boc-L-t-亮氨酸(99mg，0.427mmol)、DIEA(0.25mL，1.425mmol)和偶合剂HOBt(65mg，0.427mmol)和HBTU(162mg，0.427mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到无色粘稠油状产物(63mg，收率46％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(s，9H)，1.17(s，9H)，2.34(m，1H)，2.78(dd，J＝14.13，7.83Hz，1H)，3.72(s，3H)，4.00(dd，J＝12.22，3.42Hz，1H)，4.19(s，1H)，4.57(d，J＝12.23Hz，1H)，4.68(m，1H)，5.51(m，1H)，7.27(m，1H)，7.47(d，J＝8.56Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.63(d，J＝8.07Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.737min)，MS m/z 498(M+Na+)。
步骤3：
Figure C0381706804591
                        化合物334
向4-(苯并[d]异_唑-3-氧基)-1-(2-叔丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(63mg，0.132mmol)在THF(3.5mL)、甲醇(2.0mL)和水(0.5mL)的混合物中的溶液内加入一水合氢氧化锂(83mg，1.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后用1N盐酸将其酸化至pH＝3至5并浓缩。用乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到淡黄色油状物(61mg，收率100％)。产物直接使用。
向上述化合物(61mg，0.132mmol)的乙腈(8mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(42mg，0.158mmol)、DIEA(0.115mL，0.66mmol)和偶合剂HOBt(30mg，0.198mmol)和HBTU(75mg，0.198mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到黄色薄膜状终产物(化合物334)(24mg，收率27％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.01(s，9H)，1.05(m，2H)，1.12-1.26(m，11H)，1.43(m，1H)，1.86(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)，2.17-2.33(m，2H)，2.67(dd，J＝12.96，5.87Hz，1H)，2.93(m，1H)，4.05(m，1H)，4.22(m，1H)，4.49(m，2H)，5.11(d，J＝10.21Hz，1H)，5.29(d，J＝17.12Hz，1H)，5.55(s，1H)，5.74(m，1H)，7.29(m，1H)，7.48(d，J＝8.32Hz，1H)，7.54-7.64(m，2H).
LC-MS(保留时间：2.767min)，MS m/z 696(M+Na+)。
实施例335：化合物335的制备
Figure C0381706804601
方案2：
Figure C0381706804602
Figure C0381706804611
步骤1：(方案1，步骤1)
向(2S，4R)4-羟基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(0.25g，1.08mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(0.346g，1.30mmol)、DIEA(0.94mL，5.41mmol)和偶合剂HOBt(0.248g，1.62mmol)和HBTU(0.615mg，1.62mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。将其经制备型HPLC柱纯化，得到无色粘稠油状物，随后将其溶于4N HCl的二_烷(5mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，得到白色固体产物(200mg，收率49％)。产物直接使用。
LC-MS(保留时间：0.647min)，MS m/z 344(MH+)。
步骤2：(方案1，步骤2)
向上述化合物(200mg，0.527mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(0.15g，0.79mmol)、DIEA(0.46mL，2.63mmol)和偶合剂HOBt(0.121g，0.79mmol)和HBTU(0.30g，0.79mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到淡黄色油状物。将其经制备型HPLC柱纯化，得到白色固体终产物(中间体2)(145mg，收率54％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.99-1.10(m，11H)，1.24(m，2H)，1.41(dd，J＝9.5，5.5Hz，1H)，1.87(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，1.97(m，1H)，2.13(m，1H)，2.24(m，1H)，2.93(m，1H)，3.65(s，3H)，3.77-3.88(m，2H)，4.33-4.39(m，2H)，4.49(m，br，1H)，5.13(d，J＝10.4Hz，1H)，5.31(d，J＝17.1Hz，1H)，5.76(m，1H).
LC-MS(保留时间：1.590min)，MS m/z 515(MH+)。
步骤3：(方案2)
向2，4-二氯嘧啶(149mg，1mmol)的THF(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)合钯(23mg，2mol％)和溴化苯基锌的THF溶液(0.5M，2.1mL，1.05mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。随后加入饱和氯化铵溶液并用EtOAc萃取两次。合并各有机层，用水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到黄色剩余物，该剩余物经制备型HPLC纯化，得到淡黄色油状2-氯-4-苯基-嘧啶，该产物直接使用。
在0℃下，向中间体2(20mg，0.039mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(3.9mg，60％分散于矿物油中，0.0975mmol)。随后将反应混合物升温至室温并搅拌1hr。接着加入上述制备的2-氯-4-苯基-嘧啶(18mg，粗产物)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着用水猝灭并用EtOAc萃取。分离出有机层，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，接着将该油状物经制备型HPLC纯化，得到粘稠无色油状终产物(化合物335)，为TFA盐(5.5mg，收率18％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ0.92-1.12(m，11H).1.25(m，2H)，1.44(dd，J＝9.2，5.5Hz，1H)，1.89(dd，J＝8.1，5.5Hz，1H)，2.17-2.37(m，2H)，2.57(m，1H)，2.95(m，1H)，3.52(s，3H)，4.14(m，1H)，4.24-4.38(m，2H)，4.51(m，1H)，5.13(d，J＝10.2Hz，1H)，5.31(d，J＝17.2Hz，1H)，5.77(m，1H)，5.86(s，1H)，7.48-7.60(m，3H)，7.66(d，J＝5.3Hz，1H)，8.18(m，2H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.947min)，MS m/z 669(MH+)。
实施例336：化合物336的制备
步骤1：
向2，4-二氯嘧啶(149mg，1mmol)的THF(5mL)溶液中加入四(三苯基膦)合钯(58mg，5mol％)和溴化2-苯基锌(0.5M，2.4mL，1.2mmol)的THF溶液。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。随后加入饱和氯化铵溶液并用EtOAc萃取两次。合并各有机层，用水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到黄色剩余物，该剩余物经制备型HPLC纯化，得到淡黄色油状产物(11mg，收率3.6％)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.61(m，1H)，8.07(m，1H)，8.36(d，J＝5.19Hz，1H)，8.50(d，J＝7.94Hz，1H)，8.75(d，J＝3.97Hz，1H)，8.82(d，J＝5.19Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.440min)，MS m/z 192(MH+)。
步骤2：
在0℃下，向实施例335的中间体2(15mg，0.029mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(1.75mg，60％分散于矿物油，0.0728mmol)。随后将反应混合物升温至室温并搅拌1hr。接着加入2-氯-4-吡啶-2-基-嘧啶(9.5mg，0.0311mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着用水猝灭并用EtOAc萃取。分离出有机层，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，接着将该油状物经制备型HPLC纯化，得到淡黄色膜状终产物(化合物336)，为TFA盐(3.5mg，收率15％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.03(s，9H)，1.08(m，2H)，1.24(m，2H)，1.43(dd，J＝9.77，5.50Hz，1H)，1.89(m，1H)，2.24(m，1H)，2.31(m，1H)，2.57(m，1H)，2.95(m，1H)，3.50(s，3H)，4.13(m，1H)，4.29(s，1H)，4.36(d，J＝11.91Hz，1H)，4.52(m，1H)，5.13(d，J＝10.08Hz，1H)，5.31(d，J＝16.79Hz，1H)，5.76(m，1H)，5.88(m，1H)，7.64(m，1H)，8.06-8.13(m，2H)，8.54(d，J＝7.93Hz，1H)，8.73-8.76(m，2H).
LC-MS(保留时间：1.787min)，MS m/z 670(MH+)。
实施例337：化合物337的制备
步骤1：
向2，4-二氯嘧啶(149mg，1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二氯·双(三苯基膦)合钯(II)(35mg，5mol％)和2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(0.38mL，1.2mmol)。将反应混合物在70℃下加热3h。随后加入饱和KF的甲醇溶液(20mL)，在室温下搅拌4hr。将反应混合物与少量硅胶一起浓缩，将剩余物经滤纸过滤并用EtOAc洗涤。随后将滤液浓缩，并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到类白色固体产物(110mg，收率35％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.20(dd，J＝5.01，3.79Hz，1H)，7.74(dd，J＝5.01，1.10Hz，1H)，7.77(d，J＝5.38Hz，1H)，7.98(dd，J＝3.79，1.10Hz，1H)，8.55(d.J＝5.38Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.453min)，MS m/z 197(MH+)。
步骤2：
在0℃下，向实施例335的中间体2(20mg，0.039mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(7.8mg，60％分散于矿物油中，0.195mmol)。随后将反应混合物升温至室温并搅拌1hr。接着加入2-氯-4-噻吩-2-基-嘧啶(16.9mg，0.0544mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着用水猝灭并用EtOAc萃取。分离出有机层，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，接着将该油状物经制备型HPLC纯化，得到两种产物(化合物337和中间体3)。
化合物337：(淡黄色膜状物，3.0mg，收率11％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.98-1.07(m，11H)，1.22(m，2H)，1.41(d，J＝9.54，5.62Hz，1H)，1.86(dd，J＝8.32，5.63Hz，1H)，2.19-2.31(m，2H)，2.52(m，1H)，2.92(m，1H)，3.50(s，3H)，4.09(m，1H)，4.25-4.32(m，2H)，4.47(dd，J＝10.03，7.34Hz，1H)，5.11(dd，J＝10.27，1.71Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.11，1.46Hz，1H)，5.69-5.79(m，2H)，7.20(dd，J＝4.89，3.66Hz，1H)，7.51(d，J＝5.38Hz，1H)，7.70(d，J＝4.89Hz，1H)，7.95(d，J＝3.67Hz，1H)，8.54(d，J＝5.14Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.787min)，MS m/z 696(M+Na+)。
中间体3：(10mg，收率35％)。
LC-MS(保留时间：1.477min)，MS m/z 617(MH+)。
实施例338：化合物338的制备
Figure C0381706804661
      中间体3                                                          化合物338
向1-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(4-噻吩-2-基-嘧啶-2-氧基)-吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺(10mg，0.0137mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入环丙基乙酸(2.1mg，0.0205mmol)、DIEA(0.012mL，0.742mmol)和偶合剂HOBt(3.1g，0.0205mmol)和HBTU(7.8mg，0.0205mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。将其经制备型HPLC柱纯化，得到淡黄色膜状物，为TFA盐(化合物338)(4.6mg，收率41％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.12(m，2H)，0.48(m，2H)，0.90(m，1H)，1.01-1.09(m，11H)，1.23(m，2H)，1.43(dd，J＝9.29，5.38Hz，1H)，1.87(dd，J＝8.31，5.62Hz，1H)，2.06(m，2H)，2.19-2.31(m，2H)，2.52(dd，J＝13.45，6.85Hz，1H)，2.93(m，1H)，4.12(dd，J＝11,98，3,91Hz，1H)，4.27(d，J＝11.74Hz，1H)，4.47(dd，J＝10.27，6.85Hz，1H)，4.63(s，1H)，5.11(dd，J＝10.27，1.47Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.12，1.47Hz，1H)，5.71-5.80(m，2H)，7.20(dd，J＝4.89，3.67Hz，1H)，7.51(d，J＝5.38Hz，1H)，7.70(d，J＝5.20Hz，1H)，7.95(d，J＝3.67Hz，1H)，8.48(d，J＝5.13Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.833min)，MS m/z 699(MH+)。
实施例339：化合物339的制备
                 化合物339
按照实施例337和实施例338的方案制备化合物342，不同之处
在于使用2-(三丁基甲锡烷基)呋喃代替在实施例337的步骤1中的2-(三丁基甲锡烷基)噻吩。
步骤1：
Figure C0381706804681
向2，4-二氯嘧啶(149mg，1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二氯·双(三苯基膦)合钯(II)(35mg，5mol％)和2-(三丁基甲锡烷基)呋喃(0.35mL，1.1mmol)。将反应混合物在70℃下加热3h。随后加入饱和KF的甲醇溶液(20mL)，在室温下搅拌4hr。将反应混合物与少量硅胶一起浓缩，将剩余物经滤纸过滤并用EtOAc洗涤。随后将滤液浓缩，并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到褐色固体产物(80mg，收率27％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.68(dd，J＝3.67，1.71Hz，1H)，7.42(d，J＝3.67Hz，1H)，7.67(d，J＝5.13Hz，1H)，7.30(d，J＝1.71Hz，1H)，8.62(d，J＝5.14Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.233min)，MS m/z 181(MH+)。
步骤2：
在0℃下，向{1-[2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基-氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸甲酯(20mg，0.039mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(7.8mg，60％分散于矿物油中，0.195mmol)。随后将反应混合物升温至室温并搅拌1h。接着加入2-氯-4-噻吩-2-基-嘧啶(16.0mg，0.0544mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着用水猝灭并用EtOAc萃取。分离出有机层，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，接着将该油状物经制备型HPLC纯化，得到脱boc的偶合产物(3mg，收率11％)。
LC-MS(保留时间：1.420min)，MS m/z 601(MH+)。
步骤3：
Figure C0381706804691
                         化合物339
向1-(2-氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(4-呋喃-2-基-嘧啶-2-氧基)-吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺(3mg，0.0042mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入环丙基乙酸(0.6mg，0.0063mmol)、DIEA(0.004mL，0.021mmol)和偶合剂HOBt(1.0g，0.0063mmol)和HBTU(24mg，0.0063mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。将其经制备型HPLC柱纯化，得到淡黄色膜状物，为TFA盐(化合物339)(1.0mg，收率30％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.12(m，2H)，0.48(m，2H)，0.90(m，1H)，0.99-1.09(m，11H)，1.23(m，2H)，1.43(dd，J＝9.05，5.31Hz，1H)，1.87(m，1H)，2.05(m，2H)，2.19-2.29(m，2H)，2.50(m，1H)，2.93(m，1H)，4.10(dd，J＝12.23，3.91Hz，1H)，4.25(d，J＝11.99Hz，1H)，4.47(dd，J＝10.52，7.09Hz，1H)，4.63(，1H)，5.11(dd，J＝10.52，1.71Hz，1H)，5.29(dd，J＝17.12，1.47Hz，1H)，5.71-5.79(m，2H)，6.65(dd，J＝3.67，1.96Hz，1H)，7.38(d，J＝3.67Hz，1H)，7.40(d，J＝5.38Hz，1H)，7.76(m，1H)，8.54(d，J＝5.38Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.790min)，MS m/z 683(MH+)。
实施例340：化合物340的制备
步骤1：
向2，4-二氯嘧啶(149mg，1mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二氯·双(三苯基膦)合钯(II)(35mg，5mol％)和2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(412mg，1.1mmol)。将反应混合物在80℃下加热3h。随后加入饱和KF的甲醇溶液(20mL)，在室温下搅拌4hr。将反应混合物与少量硅胶一起浓缩，将剩余物经滤纸过滤并用EtOAc洗涤。随后将滤液浓缩，并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到褐色固体产物(9mg，3％收率)。
LC-MS(保留时间：1.320min)，MS m/z 198(MH+)。
步骤2：
在0℃下，向1-[2-(2-环丙基-乙酰氨基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺(12.5mg，0.0232mmol)的DMF(3mL)溶液中加入NaH(3.7mg 60％分散于矿物油中，0.0.0928mmol)。随后将反应混合物升温至室温并搅拌1h。接着加入2-氯-4-噻唑-2-基-嘧啶(9.0mg，0.0289mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着用水猝灭并用EtOAc萃取。分离出有机层，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到粗产物，该产物随后经制备型HPLC纯化，得到白色固体终产物(化合物340)(2.8mg，收率17％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.12(m，2H)，0.47(m，2H)，0.89(m，1H)，1.00-1.09(m，11H)，1.22(m，2H)，1.44(dd，J＝9.54，5.38Hz，1H)，1.87(dd，J＝8.07，5.38Hz，1H)，2.06(m，2H)，2.20-2.32(m，2H)，2.52(dd，J＝13.70，6.85Hz，1H)，2.93(m，1H)，4.13(dd，J＝11.98，3.91Hz，1H)，4.30(d，J＝11.98Hz，1H)，4.48(dd，J＝10.51，7.09Hz，1H).4.63(d.J＝9.54Hz，1H)，5.11(d，J＝10.51Hz，1H)，5.29(d，J＝17.12Hz，1H)，5.73-5.80(m，2H)，7.81(d，J＝5.14Hz，1H)，7.84(d，J＝3.18Hz，1H)，8.03(d，J＝2.93Hz，1H)，8.68(d，J＝5.13Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.710min)，MS m/z 700(MH+)。
实施例341：化合物341的制备
方案1：
Figure C0381706804731
方案2：
Figure C0381706804741
步骤1(方案1，步骤1)：
在0℃下，向Boc-HYP-OH(1.0g，4.324mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(0.38g，60％分散于矿物油中，9.513mmol)。将反应混合物搅拌1h。接着加入2，4-二氯嘧啶(0.709g，0.0289mmol)。反应混合物升温至室温并搅拌过夜。随后用1N HCl溶液猝灭并用EtOAc萃取。分离出有机层，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到粗产物，该产物随后经制备型HPLC纯化，得到无色油状产物(0.4g，收率27％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ1.13(m，9H)，2.37(m，1H)，2.62(m，1H)，3.70-3.84(m，2H)，4.38(m，1H)，5.65(m，1H)，6.88(d，J＝5.86Hz，1H)，8.37(d，J＝5.86Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.370min)，MS m/z 344(MH+)。
步骤2：(方案1，步骤2)
向(2S，4R)4-(2-氯-嘧啶-4-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(0.34g，0.99mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入(1R，2S)/(1S，2R)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-氨基甲酸(0.511g，1.48mmol)、DIEA(0.86mL，4.95mmol)和偶合剂HOBt(0.226g，1.48mmol)和HBTU(0.561g，1.48mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到黄色固体物(中间体4)(0.33g，收率41％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ非对映异构体混合物。
LC-MS(保留时间：2.907min)，MS m/z 655(MH+)。
步骤3：(方案2，步骤1)
向中间体4(50mg，0.061mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入1，2，3，4-四氢异喹啉(0.011mL，0.0915mmol)和三乙胺(0.021mL，0.153mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜和在40℃下搅拌1天。汽提出溶剂并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到无色油状物，随后将其溶于4N HCl的二_烷(1mL)溶液中，搅拌过夜。蒸发溶剂，得到无色油状物，为盐酸盐(20mg，收率52％)。
LC-MS(保留时间：1.160min)，MS m/z 553(MH+)。
步骤4：(方案2，步骤2)
向4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-嘧啶-4-氧基]-吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺盐酸盐(20mg，0.032mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入2-甲氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(9.1mg，0.048mmol)、DIEA(0.028mL，0.16mmol)和偶合剂HOBt(7.3mg，0.048mmol)和HBTU(18.2mg，0.048mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到淡黄色油状物。将其经制备型HPLC柱纯化，得到无色油状物，为TFA盐(化合物341)(16mg，收率60％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ0.98-1.06(m，13H)，1.13(m，1H)，1.22-1.32(m，1H)，1.35-1.44(m，1H)，1.82(dd，J＝8.24，5.19Hz，0.5H)，1.90(dd，J＝8.24，5.49Hz，0.5H)，2.26(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.56(m，1H)，2.96(m，1H)，3.11(m，br，2H)，3.56(s，3H)，4.14(m，1H)，4.21(m，1H)，4.38(m，1H)，4.47(m，1H)，5.15(m，1H)，5.31(m，1H)，5.75(m，1H)，5.94(s，1H)，6.47(d，J＝7.02Hz，1H)，7.29(s，4H)，7.49(m，1H)，7.56(m，1H)，7.74(d，J＝8.24Hz，1H)，7.88(d，J＝8.24Hz，1H)，8.11(d，J＝7.02Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.517min)，MS m/z 724(MH+)。
实施例342：化合物342的制备
Figure C0381706804761
                   化合物342
按照实施例341、方案2的方法制备化合物342，不同之处在于使用异吲哚啉代替在方案2的步骤1中的1，2，3，4-四氢异喹啉。
步骤1：
Figure C0381706804762
向实施例341的中间体4(50mg，0.061mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入异吲哚啉(0.013mL，0.115mmol)和三乙胺(0.026mL，0.19mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。汽提出溶剂并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到无色油状物。随后将其溶于4N HCl的二_烷(1mL)溶液中并搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗产物，该产物再次经制备型HPLC纯化，得到淡黄色的TFA盐固体(8.5mg，收率14％)。
LC-MS(保留时间：1.860min)，MS m/z 539(MH+)。
步骤2：
                             化合物342
向4-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-嘧啶-4-氧基]-吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺盐酸盐(8.5mg，0.0104mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(3.0mg，0.0156mmol)、DIEA(0.009mL，0.052mmol)和偶合剂HOBt(2.4mg，0.0156mmol)和HBTU(5.9mg，0.0156mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到淡黄色油状物。将其经制备型HPLC柱纯化，得到无色油状物，为TFA盐(化合物342)(3mg，收率35％)。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ非对映异构体混合物。
LC-MS(保留时间：2.547min)，MS m/z 710(MH+)。
实施例343：化合物343的制备
                   化合物343
按照实施例341、方案2的方法制备化合物342，不同之处在于使用吗啉代替在方案2的步骤1中的1，2，3，4-四氢异喹啉。
步骤1：
向实施例341的中间体4(50mg，0.061mmol)的二氯甲烷(2.5mL)溶液中加入吗啉(0.008mL，0.0915mmol)和三乙胺(0.021mL，0.153mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜和在40℃下搅拌1天。汽提出溶剂并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到无色油状物。随后将其溶于4N HCl的二_烷(1mL)溶液中，搅拌过夜。蒸发溶剂，得到无色油状物，为盐酸盐(12.6mg，收率36％)。
LC-MS(保留时间：0.810min)，MS m/z 507(MH+)。
步骤2：
                        化合物343
向4-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-氧基)-吡咯烷-2-甲酸(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺盐酸盐(126mg，0.0217mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(6.2mg，0.0326mmol)、DIEA(0.019mL，0.1085mmol)和偶合剂HOBt(5.0mg，0.0326mmol)和HBTU(12.4mg，0.0326mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到淡黄色油状物。将其经制备型HPLC柱纯化，得到无色油状物，为TFA盐(化合物343)(7mg，收率41％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ非对映异构体混合物。
LC-MS(保留时间：1.280min)，MS m/z 678(MH+)。
实施例344：化合物344的制备
方案1：
方案2：
Figure C0381706804801
步骤1：(方案1)
向4-对甲苯硫基羰基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3.0g，7.91mmol)在乙醇(15mL)和THF(30mL)的混合物中的溶液内加入硼氢化钠(0.6g，15.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用1N HCl溶液洗涤并用EtOAc萃取三次。合并各有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，该产物经快速柱层析纯化(硅胶，3∶1 EtOAc∶己烷)，得到无色油状产物(中间体5)(1.77g，收率86％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.43(m，9H)，2.00-2.13(m，2H)，2.46(m，1H)，3.19(m，1H)，3.47-3.53(m，2H)，3.61(m，1H)，3.73(m，3H)，4.31(m，1H).
LC-MS(保留时间：1.240min)，MS m/z 282(M+Na+)。
步骤2：(方案2，步骤1)
0℃下，向中间体5(80mg，0.309mmol)的THF(10mL)溶液中加入三苯基膦(121.4mg，0.463mmol)和4-羟基喹啉(67.2mg，0.463mmol)。接着加入DEAD(80.6mg，0.463mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2天。随后蒸发溶剂并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到无色油状物，随后将其溶于4N HCl的二_烷(3mL)溶液并搅拌2h。蒸发溶剂，得到粘稠无色油状物，为双盐酸盐(110mg，收率99％)。
1H NMR(500MHz， CD3OD)δ2.52(m，1H).2.60(m，1H)，3.19(m，1H)，3.45(m，1H)，3.66(s，3H)，3.86(m，1H)，4.61-4.75(m，3H)，7.56(d，J＝6.7Hz，1H)，7.94(t，J＝7.3Hz，1H)，8.10-8.20(m，2H)，8.55(d，J＝8.2Hz，1H)，9.07(d，J＝6.7Hz，1H).
LC-MS(保留时间：0.570min)，MS m/z 287(MH+)。
步骤3：(方案2，步骤2)
向4-(喹啉-4-氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯双盐酸盐(110mg，0.306mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(87mg，0.46mmol)、DIEA(0.27mL，1.53mmol)和偶合剂HOBt(70mg，0.46mmol)和HBTU(174mg，0.46mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到淡黄色油状物。将其经制备型HPLC柱纯化，得到无色油状物，为TFA盐(105mg，收率60％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.07(s，9H).2.34(m，1H)，2.45(m，1H)，3.14(m，1H)，3.27(s，3H)，3.75(s，3H)，4.05(m，1H)，4.20(m，1H)，4.31(s，1H)，4.57-4.63(m，2H)，4.73(m，1H)，7.53(d，J＝6.7Hz，1H)，7.91(t，J＝7.6Hz，1H)，8.06-8.16(m，2H)，8.43(d，J＝8.6Hz，1H)，9.02(d，J＝6.4Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.250min)，MS m/z 458(MH+)。
步骤4：(方案2，步骤3)
向1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(喹啉-4-氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(100mg，0.175mmol)在THF(6mL)、甲醇(3.25mL)和水(1.0mL)的混合物中的溶液内中加入一水合氢氧化锂(110mg，2.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后用1N盐酸将其酸化至pH＝3-5并浓缩。用乙酸乙酯萃取(3×40mL)，合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到粘稠无色油状物(25mg，32％收率)。产物直接使用。
向上述化合物(25mg，0.056mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(22.5mg，0.085mmol)、DIEA(0.05mL，0.28mmol)和偶合剂HOBt(12.9mg，0.085mmol)和HBTU(32mg，0.085mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。将其经制备型HPLC柱纯化，得到无色粘稠油状物，为TFA盐(化合物344)(20mg，收率46％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.02-1.10(m，11H).1.24(m，2H)，1.40(dd，J＝9.2，5.5Hz，1H)，1.90(dd，J＝7.9，5.5Hz，1H)，2.19-2.38(m，3H)，2.95(m，1H)，3.19(m，1H)，3.28(s，3H)，4.10(m，1H)，4.15(m，1H)，4.34(s，1H)，4.55(m，1H)，4.62(d，J＝4.6Hz，2H)，5.15(d，J＝10.7Hz，1H)，5.30(d，J＝17.1Hz，1H)，5.72(m，1H)，7.54(d，J＝6.7Hz，1H)，7.93(m，1H)，8.07-8.18(m，2H)，8.41(d，J＝8.6Hz，1H)，9.03(d，J＝6.7Hz，1H)，9.09(s，1H).
LC-MS(保留时间：1.617min)，MS m/z 656(MH+)。
实施例345：化合物345的制备
Figure C0381706804831
                    化合物345
按照实施例344、方案2的方法制备化合物345，不同之处在于使用3-溴苯酚代替在方案2的步骤1中的4-羟基喹啉。
步骤1：
Figure C0381706804832
0℃下，向实施例344的中间体5(150mg，0.578mmol)的THF(15mL)溶液中加入三苯基膦(228mg，0.868mmol)和3-溴苯酚(150mg，0.868mmol)。随后加入DEAD(0.14mL，0.868mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2天。随后蒸发溶剂并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到无色油状产物(105mg，收率44％)。
LC-MS(保留时间：2.023min)，MS m/z 436(M+Na+)。
步骤2：
Figure C0381706804841
将4-(3-溴-苯氧基甲基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(35mg，0.085mmol)溶于4N HCl的二_烷(1.5mL)溶液中并搅拌2h。蒸发溶剂，得到粘稠无色油状物。向该油状物在乙腈(10mL)中的溶液内加入2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(21.9mg，0.1155mmol)、DIEA(0.067mL，0.385mmol)和偶合剂HOBt(17.7mg，0.1155mmol)和HBTU(43.8mg，0.1155mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到无色油状产物(20mg，收率49％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.03(s，9H)，2.15(m，1H)，2.24(m，1H)，2.83(m，1H)，3.54(s，3H)，3.70(s，3H)，3.87(m，1H)，3.91-3.98(m，3H)，4.31(s，1H)，4.59(dd，J＝8.80，5.38Hz，1H)，6.89(d，J＝8.32Hz，1H)，7.03-7.10(m，2H)，7.15(t，J＝8.07Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.943min)，MS m/z 485(MH+)。
步骤3：
                      化合物345
向4-(3-溴-苯氧基甲基)-1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(17mg，0.035mmol)在THF(1.5mL)、甲醇(0.8mL)和水(0.25mL)的混合物中的溶液内加入一水合氢氧化锂(22mg，0.525mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。随后用1N盐酸将其酸化至pH＝3-5并浓缩。用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到粘稠无色油状物(15mg，91％收率)。产物直接使用。
向上述酸(15mg，0.0318mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(12.7mg，0.0477mmol)、DIEA(0.028mL，0.159mmol)和偶合剂HOBt(7.3mg，0.0477mmol)和HBTU(18.1mg，0.0477mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到无色粘稠油状终产物(化合物345)(14mg，收率64％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.00-1.06(m，11H)，1.21(m，2H)，1.37(dd，J＝9.53Hz，5.62Hz，1H)，1.86(dd，J＝8.07Hz，5.62Hz，1H)，2.06(m，1H)，2.14-2.24(m，2H)，2.81-2.94(m，2H)，3.53(s，3H)，3.91-3.97(m，4H)，4.33(s，1H)，4.38(m，1H)，5.11(dd，J＝10.27，1.47Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.12，1.22Hz，1H)，5.70(m，1H)，6.89(m，1H)，7.05-7.11(m，2H)，7.16(t，J＝8.07Hz，1H).
LC-MS(保留时间：3.500min)，MSm/z683(MH+)。
实施例346：化合物346的制备
方案1：
Figure C0381706804861
方案2：
步骤1：(方案1，步骤1)
0℃下，向4-羟基甲基-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(300mg，1.157mmol)的THF(15mL)溶液中加入三苯基膦(455mg，1.735mmol)和5-溴-吡啶-3-醇(按照F.E.ziegler等，J.Am.Chem.Soc.，(1973)，95，7458的描述制备)(302mg，1.735mmol)。接着加入DEAD(0.273mL，1.735mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌2天。随后蒸发溶剂并将剩余物经制备型HPLC纯化，得到淡黄色油状物。接着将其溶于4N HCl的二_烷(3.0mL)溶液中并搅拌4hr。蒸发溶剂，得到粗产物，该产物进一步经制备型HPLC纯化，得到淡黄色油状物，为TFA盐(70mg，收率11％)。
LC-MS(保留时间：0.890min)，MS m/z 315(MH+)。
步骤2：(方案1，步骤2)
向4-(5-溴-吡啶-3-氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(70mg，0.129mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(36.5mg，0.193mmol)、DIEA(0.135mL，0.744mmol)和偶合剂HOBt(30mg，0.193mmol)和HBTU(73mg，0.193mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到无色油状产物(80mg，收率100％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.04(s，9H)，2.17(m，1H)，2.26(m，1H)，2.87(m，1H)，3.50(s，3H)，3.70(s，3H)，3.88-3.98(m，2H)，4.04-4.12(m，2H)，4.28(s，1H)，4.60(dd，J＝9.05，5.87Hz，1H)，7.86(m，1H)8.31-8.35(m，2H).
LC-MS(保留时间：1.697min)，MS m/z 486(MH+)。
步骤3：(方案1，步骤3)
向4-(5-溴-吡啶-3-氧基甲基)-1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(80mg，0.133mmol)在THF(5.6mL)、甲醇(3mL)和水(1mL)混合物中的溶液内加入一水合氢氧化锂(84mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。随后用1N盐酸将其酸化至pH＝3-5。用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到粘稠无色油状产物(中间体6)(50mg，收率80％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.04(s，9H)，2.16-2.30(m，2H)，2.88(m，1H)，3.51(s，3H)，3.92(m，2H)，4.07(m，2H)，4.29(s，1H)，4.57(dd，J＝8.56，5.87Hz，1H)，7.79(m，1H)8.29(m，2H).
LC-MS(保留时间：1.590min)，MS m/z 472(MH+)。
步骤4：(方案2)
向4-(5-溴-吡啶-3-氧基甲基)-1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸(5mg，0.0106mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(4.2mg，0.0159mmol)、DIEA(0.009mL，0.053mmol)和偶合剂HOBt(2.4mg，0.0159mmol)和HBTU(6.0mg，0.0159mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到无色粘稠油状终产物(化合物346)(2mg，收率24％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.00-1.07(m，11H)，1.20(m，2H)，1.37(dd，J＝9.29Hz，5.14Hz，1H)，1.86(dd，J＝8.07Hz，5.38Hz，1H)，2.08(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.87-2.94(m，2H)，3.51(s，3H)，3.92-3.97(m，2H)，4.02-4.07(m，2H)，4.31(s，1H)，4.39(m，1H)，5.10(dd，J＝10.27，1.47Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.12，1.46Hz，1H)，5.70(m，1H)，7.68(m，1H).8.24(m，2H).
LC-MS(保留时间：1.727min)，MS m/z 684(MH+)。
实施例347：化合物347的制备
Figure C0381706804891
步骤1：
向实施例346的中间体6(16mg，0.0339mmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-噻吩硼酸(5.6mg，0.044mmol)、四(三苯基膦)合钯(2.0mg，0.0017mmol)和2M碳酸钠溶液(0.051mL，0.1017mmol)。将反应混合物在110℃下加热4hr。随后过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩并经制备型HPLC纯化，得到褐色油状产物(6mg，收率37％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.05(s，9H)，2.21-2.30(m，2H)，2.95(m，1H)，3.42(s，3H)，3.93(m，1H)，4.01(m，1H)，4.20-4.30(m，3H)，4.60(dd，J＝8.56，5.87 Hz，1H)，7.64(m，2H)，8.12(m，1H)8.37(m，1H)，8.45(m，1H)，8.75(s，1H).
LC-MS(保留时间：1.353min)，MS m/z 476(MH+)。
步骤2：
向1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(5-噻吩-3-基-吡啶-3-氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(6mg，0.0126mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(5.0mg，0.0189mmol)、DIEA(0.011mL，0.063mmol)和偶合剂HOBt(2.9mg，0.0189mmol)和HBTU(7.2mg，0.0189mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到淡黄色膜状物，为TFA盐(化合物347)(2.2mg，收率22％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.01-1.07(m，11H)，1.19(m，2H)，1.36(m，1H)，1.88(dd，J＝8.07Hz，5.62Hz，1H)，2.09-2.24(m，3H)，2.91(m，1H)，3.00(m，1H)，3.45(s，3H)，3.98(d，J＝5.86Hz，2H)，4.20-4.31(m，3H)，4.43(m，1H)，5.12(dd，J＝10.27，1.71Hz，1H)，5.29(dd，J＝17.12，1.22Hz，1H)，5.69(m，1H)，7.64(m，2H)，8.11(m，1H)，8.31(m，1H)，8.43(m，1H)，8.75(s，1H).
LC-MS(保留时间：1.540min)，MS m/z 688(MH+)。
实施例348：化合物348的制备
方案2：
Figure C0381706804912
方案3：
Figure C0381706804921
步骤1：(方案1)
向实施例344的中间体5(700mg，2.7mmol)在THF(90mL)、甲醇(50mL)和水(12mL)混合物中的溶液内加入一水合氢氧化锂(1700mg，2.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后用1N盐酸将其酸化至pH＝3-5。用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到粘稠无色油状产物(中间体7)(0.58，收率88％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.42(m，9H)，2.00-2.09(m，2H)，2.45(m，1H)，3.17(m，1H)，3.49(m，2H)，3.59(m，1H)，4.24(m，1H).
LC-MS(保留时间：1.08min)，MS m/z 268(M+Na+)。
步骤2：(方案2，步骤1)
向中间体7(270mg，1.1mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(309mg，2.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。接着加入2-溴-4-氯-吡啶(254mg，1.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着将所得混合物用水猝灭并用乙酸乙酯洗涤。分离出水层并用1N盐酸溶液酸化至pH＝3。用乙酸乙酯萃取两次，合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到橙色油状物。接着在-78℃下将其溶于甲醇中并通入HCl(气体)鼓泡2分钟，随后将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂，得到橙色油状物，为粗产物，该产物直接使用。
LC-MS(保留时间：0.65min)，MS m/z 315(MH+)。
步骤3：(方案2，步骤2)
向4-(2-溴-吡啶-4-氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯粗品的乙腈(20mL)溶液中加入2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(312mg，1.65mmol)、DIEA(1.15mL，6.6mmol)和偶合剂HOBt(252mg，1.65mmol)和HBTU(626mg，1.65mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到无色油状产物(270mg，两步总收率41％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.03(s，9H)，2.13-2.19(m，2H)，2.87(m，1H)，3.51(s，3H)，3.70(s，3H)，3.93(d，J＝6.36Hz，2H)，4.11(m，2H)，4.27(s，1H)，4.60(dd，J＝8.80，5.87Hz，1H)，7.06(d，J＝5.87，2.20Hz，1H)7.32(d，J＝2.20Hz，1H)，8.18(d，J＝6.11Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.657min)，MS m/z 486(MH+)。
步骤4：(方案2，步骤3)
向4-(2-溴-吡啶-4-氧基甲基)-1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(270mg，0.45mmol)在THF(18mL)、甲醇(10mL)和水(3.3mL)混合物中的溶液内加入一水合氢氧化锂(283mg，6.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着将其浓缩并用1H HCl溶液酸化至pH＝3-5。收集类白色固体产物(中间体8)(180mg，收率85％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.06(s，9H)，2.20-2.29(m，2H)，2.89(m，1H)，3.54(s，3H)，3.92(d，J＝6.4Hz，2H)，4.06-4.13(m，2H)，4.31(d，J＝8.85Hz，1H)，4.59(dd，J＝8.85，5.50Hz，1H)，7.00(dd，J＝6.10，2.24Hz，1H)，7.22(d，J＝1.83Hz，1H)，8.12(d，J＝5.80Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.113min)，MS m/z 472(MH+)。
步骤5：(方案3)
向中间体8(10mg，0.0212mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(8.5mg，0.00318mmol)、DIEA(0.018mL，0.106mmol)和偶合剂HOBt(4.9mg，0.0318mmol)和HBTU(12.1mg，0.0318mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到无色粘稠油状终产物(化合物348)(9mg，收率53％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.00-1.06(m，11H)，1.20(m，2H)，1.36(dd，J＝9.54Hz，5.38Hz，1H)，1.87(dd，J＝8.07Hz，5.38Hz，1H)，2.04-2.24(m，3H)，2.88-2.94(m，2H)，3.52(s，3H)，3.93(d，J＝5.87Hz，2H)，4.09(m，2H)，4.30(s，1H)，4.38(t，J＝7.58Hz，1H)，5.11(dd，J＝10.27，1.47Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.12，1.47Hz，1H)，5.70(m，1H)，7.00(dd，J＝5.87，2.20Hz，1H)，7.24(d，J＝2.20Hz，1H)，8.14(d，J＝5.87Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.670min)，MS m/z 684(MH+)。
实施例349：化合物349的制备
                 化合物349
按照实施例347的方案制备化合物349，不同之处在于在步骤1中使用实施例348的中间体8代替实施例346的中间体6。
步骤1：
向中间体8(20mg，0.0423mmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-噻吩硼酸(7.0mg，0.055mmol)、四(三苯基膦)合钯(2.4mg，0.00212mmol)和2M碳酸钠溶液(0.063mL，0.127mmol)。将反应混合物在110℃下加热30h。随后过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩并经制备型HPLC纯化，得到褐色油状产物(10.5mg，收率42％)(50177-165)。
LC-MS(保留时间：1.690min)，MS m/z 476(MH+)。
步骤2：
                      化合物349
向1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(2-噻吩-3-基-吡啶-4-氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(10mg，0.017mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(6.8mg，0.0254mmol)、DIEA(0.015mL，0.085mmol)和偶合剂HOBt(3.9mg，0.0254mmol)和HBTU(9.6mg，0.0254mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到褐色膜状物，为TFA盐(化合物349)(2.2mg，收率16％)(50177-172)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.00-1.07(m，11H)，1.20(m，2H)，1.37(dd J＝9.04，5.38Hz，1H)，1.88(dd，J＝8.07Hz，5.38Hz，1H)，2.10-2.25(m，3H)，2.90(m，1H)，3.04(m，1H)，3.47(s，3H)，3.93-4.02(m，2H)，4.29(s，1H)，4.354.45(m，3H)，5.12(d，J＝10.51Hz，1H)，5.28(d，J＝17.61Hz，1H)，5.69(m，1H)，7.40(dd，J＝6.84，2.44Hz，1H)，7.71-7.80(m，3H)，8.38(m，1H)，8.51(d，J＝7.09Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.443min)，MS m/z 688(MH+)。
实施例350：化合物350的制备
步骤1：
向实施例348的中间体8(20mg，0.0423mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-噻吩硼酸(7.0mg，0.055mmol)、四(三苯基膦)合钯(2.4mg，0.00212mmol)和氢氧化钡(40mg，0.127mmol)。将反应混合物在Smith微波反应器中在150℃下加热110min。接着过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩并经制备型HPLC纯化，得到淡黄色油状产物(5.0mg，收率20％)。
LC-MS(保留时间：2.137min)，MS m/z 476(MH+)。
步骤2：
向上述羧酸(5.0mg，0.0085mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(3.4mg，0.0127mmol)、DIEA(0.007mL，0.0424mmol)和偶合剂HOBt(1.9mg，0.0127mmol)和HBTU(4.8mg，0.0127mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到淡黄色油状物，为TFA盐(化合物350)(2.6mg，收率38％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.99-1.07(m，11H)，1.19(m，2H)，1.37(dd，J＝9.54，5.63Hz，1H)，1.87(dd，J＝8.07Hz，5.38Hz，1H)，2.10-2.25(m，3H)，2.91(m，1H)，3.03(m，1H)，3.48(s，3H)，3.92-4.02(m，2H)，4.30(s，1H)，4.32-4.45(m，3 H)，5.11(dd，J＝10.27，1.22Hz，1H)，5.28(d，J＝17.11Hz，1H)，5.69(m，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.66(d，J＝2.45Hz，1H)，7.92(m，1H)，7.95(m，1H)，8.48(d，J＝6.85Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.067min)，MS m/z 688(MH+)。
实施例351：化合物351的制备
Figure C0381706804981
                  化合物351
按照实施例350的方案制备化合物351，不同之处在于在步骤1中使用3-呋喃硼酸代替2-噻吩硼酸。
步骤1：
向实施例348的中间体8(20mg，0.0423mmol)的DMF(2mL)溶液中加入3-呋喃硼酸(6.2mg，0.055mmol)、四(三苯基膦)合钯(2.4mg，0.00212mmol)和氢氧化钡(40mg，0.127mmol)。将反应混合物在Smith微波反应器中在150℃下加热30min。接着过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩并经制备型HPLC纯化，得到淡黄色油状产物(12mg，收率49％)。
LC-MS(保留时间：1.937min)，MS m/z 460(MH+)。
步骤2：
Figure C0381706804992
                  化合物351
向上述羧酸(5.0mg，0.0209mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(8.4mg，0.0314mmol)、DHEA(0.018mL，0.1046mmol)和偶合剂HOBt(4.8mg，0.0314mmol)和HBTU(11.9mg，0.0314mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到淡黄色油状物，为TFA盐(化合物351)(4.0mg，收率24％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.00-1.08(m，11H)，1.21(m，2H)，1.37(dd，J＝8.80，5.62Hz，1H)，1.87(dd，J＝8.32Hz，5.38Hz，1H)，2.11-2.24(m，3H)，2.91(m，1H)，3.03(m，1H)，3.49(s，3H)，3.91-4.03(m，2H)，4.29(s，1H)，4.35-4.46 (m，3H，5.12(dd，J＝10.27，1.47Hz，1H)，5.28(d，J＝17.12Hz，1H)，5.69(m，1H)，7.11(m，1H)，7.38(dd，J＝7.10，2.69Hz，1H)7.71(d，J＝2.69Hz，1H)，7.81(m，1H)，8.48(s，1H)，8.50(d，J＝7.09Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.410min)，MS m/z 672(MH+)。
实施例352：化合物352的制备
                          化合物352
按照实施例348方案2和方案3的方法制备化合物352，不同之处在于使用2，6-二溴吡啶代替在方案2的步骤1中的2-溴-4-氯-吡啶。
步骤1：(方案2，步骤1)
向实施例348的中间体7(270mg，1.1mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入叔丁醇钾(309mg，2.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。接着加入2，6-二溴吡啶(313mg，1.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着将所得混合物用水猝灭并用乙酸乙酯洗涤。分离出水层并用1N盐酸溶液酸化至pH＝3。用乙酸乙酯萃取两次，合并各有机层并干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，得到橙色油状物。接着在-78℃下将其溶于甲醇中并通入HCl(气体)鼓泡2分钟，随后将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂，得到橙色油状物，为粗产物，该产物直接使用。
LC-MS(保留时间：1.480min)，MS m/z 315(MH+)。
步骤2：(方案2，步骤2)
Figure C0381706805012
向粗4-(6-溴-吡啶-2-氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯的乙腈(20mL)溶液中加入2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸(312mg，1.65mmol)、DIEA(1.15mL，6.6mmol)和偶合剂HOBt(252mg，1.65mmol)和HBTU(626mg，1.65mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经快速柱层析纯化(硅胶，1∶1己烷∶乙酸乙酯)，得到无色油状产物(340mg，两步总收率63％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.03(s，9H)，2.10-2.24(m，2H)，2.84(m，1H)，3.55(s，3H)，3.70(s，3H)，3.83(m，1H)，3.94(m，1H)，4.20-4.29(m，2H)，4.31(s，1H)，4.59(dd，J＝8.80，5.13Hz，1H)，6.76(d，J＝8.07Hz，1H)7.11(d，J＝7.58Hz，1H)，7.53(t，J＝7.83Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.820min)，MS m/z 486(MH+)。
步骤3：(方案2，步骤3)
                        中间体9
向4-(6-溴-吡啶-2-氧基甲基)-1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(330mg，0.679mmol)在THF(28mL)、甲醇(15mL)和水(5mL)混合物中的溶液内加入一水合氢氧化锂(427mg，10.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。接着将其浓缩并用1N HCl溶液酸化至pH＝3-5。收集白色固体产物(中间体9)(310mg，收率97％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.06(s，9H)，2.18-2.25(m，2H)，2.88(m，1H)，3.57(s，3H)，3.84(m，1H)，3.96(m，1H)，4.25(m，1H)，4.28-4.35(m，2H)，4.58(m，1H)，6.79(d，J＝7.94Hz，1H)，7.13(d，J＝7.32Hz，1H)，7.55(m，1H).
LC-MS(保留时间：3.030min)，MS m/z 472(MH+)。
步骤4：(方案3)
Figure C0381706805031
                     化合物352
向中间体9(10mg，0.0212mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(8.5mg，0.00318mmol)、DlEA(0.018mL，0.106mmol)和偶合剂HOBt(4.9mg，0.0318mmol)和HBTU(12.1mg，0.0318mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到淡黄色膜状物，为TFA盐(化合物352)(10.2mg，收率60％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.00-1.06(m，11H)，1.20(m，2H)，1.37(dd，J＝9.54Hz，5.63Hz，1H)，1.86(dd，J＝8.07Hz，5.38Hz，1H)，2.05(m.1H)，2.12-2.25(m，2H)，2.86-2.94(m，2H)，3.54(s，3H)，3.87(m，1H)，3.94(m，1H)，4.18-4.27(m，2H)，4.33(s，1H)，4.37(m，1H)，5.11(dd，J＝10.27，1.72Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.12，1.47Hz，1H)，5.70(m，1H)，6.76(d，J＝8.32Hz，1H)，7.11(d，J＝7.33Hz，1H)，7.53(t，J＝7.82Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.837min)，MS m/z 684(MH+)。
实施例353：化合物353的制备
Figure C0381706805041
                    化合物353
按照实施例347的方案制备化合物353，不同之处在于在步骤1中使用实施例352的中间体9代替实施例346的中间体6。
步骤1：
Figure C0381706805042
向中间体9(25mg，0.053mmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-噻吩硼酸(8.8mg，0.0688mmol)、四(三苯基膦)合钯(3.1mg，0.00265mmol)和2M碳酸钠溶液(0.080mL，0.159mmol)。将反应混合物在110℃下加热过夜。随后过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩并经制备型HPLC纯化，得到褐色油状产物(15mg，收率48％)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)δ1.06(s，9H)，2.20-2.31(m，2H)，2.94(m，1H)，3.55(s，3H)，3.91(m，1H)，3.98(m，1H)，4.34(s，1H)，4.37-4.46(m，2H)，4.61(dd，J＝8.85，5.19Hz，1H)，6.77(d，J＝8.24Hz，1H)，7.39(d，J＝7.32Hz，1H)，7.48(dd，J＝5.19，3.05Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.88，1.22Hz，1H)，7.77(t，J＝7.93 Hz，1H)，8.04(m，1H).
LC-MS(保留时间：1.857min)，MS m/z 476(MH+)。
步骤2：
                   化合物353
向1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(6-噻吩-3-基-吡啶-2-氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(15mg，0.0254mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(10.2mg，0.0382mmol)、DIEA(0.022mL，0.127mmol)和偶合剂HOBt(5.8mg，0.0382mmol)和HBTU(14.5mg，0.0382mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到淡黄色膜状物，为TFA盐(化合物353)(6mg，收率29％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.00-1.06(m，11H)，1.20(m，2H)，1.36(dd，J＝9.29，5.38Hz，1H)，1.86(dd，J＝8.07Hz，5.38Hz，1H)，2.07(m，1H)，2.16-2.25(m，2H)，2.87-2.99(m，2H)，3.54(s，3H)，3.87-3.99(m，2H)，4.31-4.44(m，4H)，5.11(dd，J＝10.27，1.46Hz，1H)，5.28(d，J＝17.12Hz，1H)，5.70(m，1H)，6.67(d，J＝8.31Hz，1H)，7.33(d，J＝7.34Hz，1H)，7.44(dd，J＝4.89，2.93Hz，1H)，7.63-7.70(m，2H)，7.99(m，1H).
LC-MS(保留时间：2.770min)，MS m/z 688(MH+)。
实施例354：化合物354的制备
                    化合物354
按照实施例347的方案制备化合物354，不同之处在于在步骤1中使用实施例352的中间体9代替实施例346的中间体6和使用苯基硼酸代替3-噻吩硼酸。
步骤1：
向中间体9(20mg，0.0423mmol)的DMF(1mL)溶液中加入苯基硼酸(6.7mg，0.0688mmol)、四(三苯基膦)合钯(2.4mg，0.00212mmol)和碳酸铯(41mg，0.127mmol)。将反应混合物在110℃下加热过夜。随后过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩并经制备型HPLC纯化，得到淡黄色油状产物(12mg，收率49％)。
LC-MS(保留时间：2.733min)，MS m/z 470(MH+)。
步骤2：
                       化合物354
向1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(6-苯基-吡啶-2-氧基甲基）-吡咯烷-2-甲酸(12mg，0.0206mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(8.2mg，0.0308mmol)、DIEA(0.018mL，0.1028mmol)和偶合剂HOBt(4.7mg，0.0308mmol)和HBTU(11.7mg，0.0308mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到白色固体物，TFA盐(化合物354)(1.5mg，收率9％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.00-1.07(m，11H)，1.20(m，2H)，1.36(m，1H)，1.85(m，1H)，2.09(m，1H)，2.17-2.25(m，2H)，2.87-3.00(m，2H)，3.52(s，3H)，3.84-4.00(m，2H)，4.33-4.44(m，4H)，5.11(dd，J＝10.27，1.71Hz，1H)，5.28(d，J＝17.12，1.22Hz，1H)，5.70(m，1H)，6.71(d，J＝8.31Hz，1H)，6.78(m，1H)，7.34-7.44(m，3H)，7.74(m，1H)，7.95(m，1H)，8.01(d，J＝8.31Hz，1H).
LC-MS(保留时间：3.553min)，MS m/z 682(MH+)。
实施例355：化合物355的制备
Figure C0381706805081
                   化合物355
按照实施例347的方案制备化合物354，不同之处在于在步骤1中使用实施例352的中间体9代替实施例346的中间体6和使用3-呋喃硼酸代替3-噻吩硼酸。
步骤1：
Figure C0381706805091
向中间体9(20mg，0.0423mmol)的DMF(1mL)溶液中加入3-呋喃硼酸(6.2mg，0.055mmol)、四(三苯基膦)合钯(2.4mg，0.002115mmol)和2M碳酸钠溶液(0.064mL，0.127mmol)。将反应混合物在110℃下加热2天。接着过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩并经制备型HPLC纯化，得到淡黄色油状产物(7.0mg，收率29％)。
步骤2：
Figure C0381706805092
                    化合物355
向上述羧酸(6.0mg，0.0109mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(4.4mg，0.0163mmol)、DIEA(0.0095mL，0.0544mmol)和偶合剂HOBt(2.5mg，0.0163mmol)和HBTU(6.2mg，0.0163mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到淡黄色膜状物，为TFA盐(化合物355)(1.5mg，收率18％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.98-1.07(m，11H)，1.20(m，2H)，1.35(dd，J＝9.54，5.87Hz，1H)，1.86(dd，J＝8.07Hz，5.62Hz，1H)，2.06(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.85-2.98(m，2H)，3.55(s，3H)，3.89(m，1H)，3.95(m，1H)，4.28-4.42(m，4H)，5.11(dd，J＝10.27，1.71Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.12，1.22Hz，1H)，5.69(m，1H)，6.63(d，J＝8.07Hz，1H)，6.90(m，1H)，7.16(d，J＝7.33H.1H).7.53(m，1H)，7.63(m，1H)，8.08(s，1H).
LC-MS(保留时间：3.340min)，MS m/z 672(MH+)。
实施例356：化合物356的制备
                    化合物356
按照实施例350的方案制备化合物356，不同之处在于在步骤1中使用实施例352的中间体9代替实施例348的中间体8。
步骤1：
向中间体9(20mg，0.0423mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-噻吩硼酸(7.0mg，0.055mmol)、四(三苯基膦)合钯(2.4mg，0.00212mmol)和氢氧化钡(40mg，0.127mmol)。将反应混合物在Smith微波反应器中在150℃下加热30min。接着过滤并用甲醇洗涤。将滤液浓缩并经制备型HPLC纯化，得到褐色油状产物(13.0mg，收率52％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.03(s，9H)，2.18-2.25(m，2H)，2.93(m，1H)，3.55(s，3H)，3.83(m，1H)，3.98(m，1H)，4.34(s，1H)，4.38(m，2H)，4.58(dd，J＝8.05，5.14Hz，1H)，6.63(d，J＝8.07Hz，1H)，7.07(dd，J＝4.89，3.67Hz，1H)，7.33(d，J＝7.34Hz，1H)，7.42(d，J＝5.14Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H).
LC-MS(保留时间：3.393min)，MS m/z 476(MH+)。
步骤2：
Figure C0381706805121
                       化合物356
向1-(2-甲氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(6-噻吩-2-基-吡啶-2-氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸(11.5mg，0.0195mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(7.8mg，0.0293mmol)、DIEA(0.017mL，0.0975mmol)和偶合剂HOBt(4.5mg，0.0293mmol)和HBTU(11.1mg，0.0293mmol)。
将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。接着经制备型HPLC柱纯化，得到灰白色固体，为TFA盐(化合物356)(8.5mg，收率54％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.99-1.06(m，11H)，1.21(m，2H)，1.36(dd，J＝9.54，5.38Hz，1H)，1.86(dd，J＝8.07Hz，5.62Hz，1H)，2.06(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.87-2.99(m，2H)，3.54(s，3H)，3.89(m，1H)，3.96(m，1H)，4.30-4.44(m，4H)，5.11(dd，J＝10.51，1.71Hz，1H)，5.28(dd，J＝17.11，1.22Hz，1H)，5.70(m，1H)，6.62(d，J＝8.07Hz，1H)，7.07(dd，J＝4.89，3.66Hz，1H)，7.33(d，J＝7.59Hz，1H)，7.42(d，J＝4.89Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H).
LC-MS(保留时间：1.967min)，MS m/z 688(MH+)。
实施例357：化合物357的制备
步骤1：
Figure C0381706805141
向(2S，4R)Fmoc-4-氨基-1-boc-吡咯烷-2-甲酸(400mg，0.884mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入五滴吡咯烷。将反应混合物在室温下搅拌3hr。随后将其浓缩并置于高真空中，得到粗4-氨基-1-boc-吡咯烷-2-甲酸。在室温、氮气气氛中，将另一个圆底烧瓶中的Pd2dba3(40mg，5％mol)和外消旋BINAP(56mg，10％mol)在脱气甲苯(8mL)中的溶液搅拌1h。接着加入1-氯异喹啉(216mg，1.326mmol)和叔丁醇钠(340mg，3.536mmol)并将反应混合物搅拌30min。接着加入4-氨基-1-boc-吡咯烷-2-甲酸并将反应混合物加热回流1h。加入水猝灭反应物，分离出水层，经滤纸过滤。接着浓缩并经制备型HPLC纯化，得到偶合产物，为TFA盐(165mg，收率40％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ1.44(m，9H)，2.51-2.74(m，2H)，3.64(m，1H)，4.01(m，1H)，4.49(m，1H)，4.64(m，1H)，7.30(d，J＝6.85Hz，1H)，7.58(d，J＝6.85Hz，1H)，7.79(m，1H)，7.91-7.99(m，2H)，8.56(d，J＝8.56Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.707min)，MS m/z 358(MH+)。
步骤2：
向4-(异喹啉-1-基氨基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(115mg，0.244mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入(1R，2S)(1-环丙烷磺酰基-氨基羰基-2-乙烯基-环-丙基)-氨基甲酸盐酸盐(97mg，0.366mmol)、DIEA(0.255mL，1.464mmol)和偶合剂HOBt(56mg，0.366mmol)和HBTU(139mg，0.366mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状物。所述油状物经制备型HPLC柱纯化，得到淡黄色固体，为TFA盐(112mg，收率67％)。
1H NMR(CD3OD，400 MHz)δ1.05(m，2H)，1.20(m，2H)，1.40-1.48(m，10H)，1.87(dd，J＝8.19，5.50Hz，1H)，2.23(m，1H)，2.39(m，1H)，2.50(m，1H)，2.93(m，1H)，3.65(m，1H)，4.08(m，1H)，4.33(t，J＝7.09Hz，1H)，4.69(m，1H)，5.12(d，J＝10.27Hz，1H)，5.29(d，J＝17.12Hz，1H)，5.74(m，1H)，7.31(d，J＝6.85Hz，1H)，7.60(d，J＝7.09Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.93-8.00(m，2H)，8.56(d，J＝8.19Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.023min)，MS m/z 570(MH+)。
步骤3：：
                     化合物357
将2-(1-环丙烷磺酰氨基羰基-2-乙烯基环丙基-氨基甲酰基)-4-(异喹啉-1-基氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(31mg，0.0453mmol)溶于4NHCl的二_烷(1.5mL)溶液中并在室温下搅拌2h。蒸发溶剂，得到淡黄色油状物，为双盐酸盐。向该双盐酸盐的乙腈溶液(5mL)中加入N-boc-L-t-亮氨酸(11.5mg，0.0498mmol)、DIEA(0.047mL，0.272mmol)和偶合剂HOBt(10.4mg，0.068mmol)和HBTU(25.8mg，0.068mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。随后将其浓缩，用水洗涤并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到淡黄色油状物。将其经制备型HPLC柱纯化，得到类白色固体终产物(化合物357)(9mg，收率29％)。
1H NMR(CD3OD，400MHz)δ0.98(m，2H)，1.05(s，9H)，1.20(m，2H)，1.36-1.43(m，10H)，1.84(m，1H)，2.10-2.30(m，2H)，2.52(m，1H)，2.90(m，1H)，4.07(m，1H)，4.17-4.27(m，2H)，4.47(m，1H)，4.79(m，1H)，5.07(d，J＝9.29Hz，1H)，5.24(d，J＝16.87Hz，1H)，5.72(m，1H)，6.62(m，1H)，6.98(d，J＝6.11Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.62(m，1H)，7.69(d，J＝8.07Hz，1H)，7.84(d，J＝5.87Hz，1H)，8.20(d，J＝8.56Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.043min)，MS m/z 683(MH+)。
部分H：
用于部分H的LC-MS条件
柱：(方法A)-YMC ODS S7 C18 3.0×50mm
    (方法B)-YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
    (方法C)-YMC S7 C18 3.0×50 mm
    (方法D)-YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
    (方法E)-YMC Xterra ODS S7 3.0×50mm
    (方法F)-YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
    (方法H)-Xterra S7 3.0×50mm
    (方法I)-Xterra S7 C18 3.0×50mm
    (方法G)-YMC C18 S5 4.6×50mm
    (方法J)-Xterra ODS S7 3.0×50mm
    (方法K)-YMC ODS-A S7 C18 3.0×50mm
梯度：100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B
梯度时间：2min.(A，B，D，F，G，H，I)；8min.(C，E)；4min(J)；3min(K)
保留时间：1min.(A，B，D，F，G，H，I，J，K)；2min.(C，E)
流速：5mL/min(A，B，C，D，E，F，G)
流速：4mL/min(J，K)
检测器波长：220nm
溶剂A：10％甲醇/90％H2O/0.1％TFA
溶剂B：10％H2O/90％甲醇/0.1％TFA。
实施例370：化合物370的制备
化合物370
方案1
步骤1：
将(1R，2S)/(1S，2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐(2.54g，12mmol)的乙腈(70mL)溶液用二异丙基乙胺(9.5mL，67mmol)、[(4R)-(2-甲氧羰基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸](5.9g，13.2mmol)和TBTU(3.89g，12.21mmol)在乙腈(50mL)中的溶液处理。将反应混合物搅拌14h并浓缩。  将溶于乙酸乙酯中的剩余物用碳酸氢钠水溶液和盐水反复洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将剩余物经Biotage65M柱纯化(EtOAc/己烷：45-100％)，得到高Rf立体异构体(Boc-P2[(4R)-(2-甲氧羰基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)甲酸乙酯2.0g(52％)，为白色固体物：
                             1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.24(t，J＝7.02Hz，3H)，1.38(m，11H)，1.76(m，1H)，2.21(m，1H)，2.45(m，1H)，2.71(m，1H)，3.92(m，2H)，3.96(s，3H)，4.03(s，3H)，4.16(q，J＝7.22Hz，2H)，4.42(m，1H)，5.10(m，1H)，5.30(m，1H)，5.44(s，1H)，5.77(m，1H)，7.27(d，J＝9.16Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.52(s，1H)，8.05(s，1H).
方案2
步骤2：
0℃下，将实施例370的步骤1的高Rf产物{Boc-P2[(4R)-(2-甲氧羰基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)甲酸乙酯}(3.16g，5.40mmol)溶于甲醇/THF(1/1，13.2mL)中，用1.0N NaOH水溶液(5.5mL，5.5mmol)处理，搅拌1h，加入AcOH中和。真空除去溶剂。再次将剩余物溶于THF/二氯甲烷(1/1，150mL)中，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到产物，该产物直接用于下一步骤：
LC-MS(保留时间：1.53方法D)，MS m/z 570(M++1)。
步骤3：
0℃下，向实施例370的步骤2的产物(估计5.4mmol)的THF(35mL)溶液中加入新鲜制备的CH2N2(30mmol)的乙醚(80mL)溶液。将反应混合物在该温度下搅拌0.5h，接着在室温下搅拌18.5h。向反应混合物中通入氮气鼓泡1小时后，真空除去溶剂。将剩余物再次溶于EtOAc(1L)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×200mL)和盐水(100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，得到产物3.10g(两步总收率97％)：LC-MS(保留时间：3.06，方法J)，MS m/z 594(M++1)。
步骤4：
0℃下，向实施例370的步骤3的产物{Boc-P2[(4R)-(2-重氮乙酰基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)甲酸乙酯}(3.03g，5.10mmol)的THF(110mL)溶液中加入2ml 48％HBr。将混合物搅拌1h，在EtOAc(500mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)间分配。分离出乙酸乙酯层，干燥(硫酸镁)。除去溶剂，得到产物(3.12g，95％)：LC-MS(保留时间：1.56方法D)。MS m/z 648(M++1)，MSm/z646(M-1)。
步骤5：
将实施例370的步骤4的产物{Boc-P2[(4R)-(2-溴乙酰基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)甲酸乙酯}(1.0g，1.54mmol)用异丙基硫脲(0.365g，3.09mmol)的异丙醇(57mL)溶液处理2h，随后除去溶剂。将剩余物溶于1.0N盐酸(30mL)和EtOAC(200mL)中，加入1.0N氢氧化钠水溶液调节pH至7。水层用EtOAc萃取(2×100mL)，将合并的萃取液干燥(硫酸镁)，浓缩。剩余物经Biotage40+M柱纯化(EtOAc-己烷：30-100％)，得到产物870mg(84％)，直接用于下一步骤。
步骤6：
将实施例370的步骤5的产物{Boc-P2{(4R)-[2-(2-异丙氨基噻唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-4-氧代]-S-脯氨酸}-P1(1R，2S乙烯基Acca)甲酸乙酯}(0.250g，0.375mmol)用4N HCl/二_烷(2.5mL，10mmol)处理2.5h并真空浓缩。向剩余物中加入N-甲基吗啉0.206mL，1.875mmol)DMF(3mL)溶液、N-Boc-L-叔-亮氨酸(0.117g，0.506mmol)和HATU(0.192g，0.506mmol)。将混合物搅拌过夜并在乙酸乙酯和pH4.0的缓冲液间分配。乙酸乙酯层用水和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。将剩余物经Biotage40M柱纯化(甲醇-二氯甲烷：0-8％)，得到产物0.289g(99％)：
LC-MS(保留时间：2.53，方法K)，MS m/z 779(M++1)。
步骤7：
向实施例370的步骤6的产物{BOCNH-P3(L-t-BuGly)-{[2-(2-异丙氨基噻唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-4-氧代]-S-脯氨酸}-P1(1R，2S乙烯基Acca)-甲酸乙酯}(274mg，0.352mmol)在THF(10.6mL)、甲醇(2.6mL)和H2O(5.3mL)中的悬浮液内加入LiOH(0.068g，2.86mmol)。将反应混合物搅拌24，调节至pH6，真空除去有机溶剂。将含水剩余物酸化至pH4，并用二氯甲烷重复萃取。将合并的有机溶剂干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到所需的产物255mg(95％)：
LC-MS(保留时间：2.58，方法K)，MS m/z 751(M++1)。
方案3
步骤8：
将CDI(0.024g，0.15mmol)和实施例370的步骤7的产物{BOCNH-P3(L-t-BuGly)-{[2-(2-异丙氨基噻唑-4-基)-7-甲氧基喹啉-4-氧代]-S-脯氨酸}-P1(1R，2S乙烯基Acca)-甲酸}(0.0683g，0.09mmol)的THF(2mL)溶液回流60min，随后冷却至室温。依次加入环丙烷磺酰胺(0.022g.0.18mmol)和纯DBU(0.027mL，0.18mmol)。将反应物搅拌过夜，进行如下后处理：用乙酸乙酯稀释、用pH4.0缓冲液洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将剩余物经制备型HPLC反复纯化(0-100％溶剂B)，并经1000μM的Analtech制备TLC板(20×40cM)纯化，得到0.0032g(4％)所需的产物(化合物370)，为浅黄色泡沫体：
LC-MS(保留时间：1.71，方法I)MS m/z 854(M++1)。
实施例371：化合物371的制备
               化合物371
方案1
Figure C0381706805221
步骤1：
向冷却至0℃下的N-Boc-顺-L-4-羟基脯氨酸甲酯(10g，40.7mmol)和7-氯喹啉-4-醇(8.73g，49.0mmol)的THF(200mL)悬浮液中加入三苯基膦(12.82g，48.9mmol)和DIAD(8.80g，42.13mmol)。将混合物缓慢升温至室温下过夜，总共搅拌30h。将混合物溶于EtOAc(800mL)中，依次用1N盐酸、5％碳酸钾水溶液(3×100mL)、盐水(2×100mL)洗涤并干燥(硫酸镁)及浓缩。将剩余物经Biotage65M(甲醇-二氯甲烷：0-10％)纯化数次，累计得到10.57g(68％)所需的产物，为玻璃状物：
                                        1H NMR(CDCl3)δ1.40(s，9H)，2.33-2.42(m，1H)，2.61-2.72(m，1H)，3.75(s，3H)，3.91(m，2H)，4.45-4.59(m，1H)，5.13(m，1H)，6.61-6.64(m，1H)，7.41(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.98(d，J＝2Hz，1H)，8.03(d，J＝9Hz，1H)，8.67-8.71(m，1H).
LC-MS(保留时间：1.39，方法D)，MS m/e 407(M++1)。
步骤2：
向冷却至0℃的实施例371、步骤1的产物{BOC-N-P2[(4R)-(7-氯喹啉-4-氧代)脯氨酸甲酯}(10.57g，26.0mmol)溶于甲醇(800mL)中的溶液内加入1N NaOH水溶液(44.5mL，44.5mmol)。将混合物升温至室温并保持在该温度下6h后，搅拌过夜并使用1.0N盐酸将pH调节至pH7。将溶液浓缩直至只剩下水层，使用6N盐酸将pH调节至4，将混合物反复用EtOAc分配(3×500mL)。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，得到10.16g(100％)，为白色固体物。
                                                                1HNMR(DMSO-d6)δ1.32，1.34(两种s(旋转异构体）9H)，2.31-2.40(m，1H)，2.58-2.69(m，1H)，3.65-3.81(m，2H)，4.33-4.40(m，1H)，5.34(m，1H)7.10-7.11(m，1H)，7.57(d，J＝9Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.09-8.14(m，1H)，8.75(d，J＝5Hz，1H)，12.88(brs，1H).13C NMR(DMSO-d6)δ27.82，，35.84，51.52，57.75，76.03，79.33，102.95，119.54，123.86，126.34，127.24，134.49，149.32，152.88，153.25，159.08，173.74.
LC-MS(保留时间：1.48，方法D)，MS m/e 393(M++1)。
步骤3：
向实施例371、步骤2的产物{Boc-4(R)-(7-氯喹啉-4-氧代)脯氨酸}(5.11g，13mmol)、乙烯基Acca的盐酸盐(3.48g，18.2mmol)(为1∶1的非对映异构体混合物(1R，2S/1S，2R，其中环丙基羧乙基与乙烯基部分呈顺式关系)和NMM(7.1mL 65mmol)在DMF(30mL)中的溶液内加入HATU(6.92g，18.2mmol)。将混合物搅拌3天。反应混合物用EtOAc(180mL)稀释并用pH4.0缓冲液(3×100mL)分配。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将有机溶液干燥(硫酸镁)并浓缩。将剩余物经Biotage40M柱(EtOAc-己烷∶50％-100％)纯化，得到2.88g产物，为非对映异构体混合物。使用Biotage65M柱(甲醇-EtOAc：0％-9％)将该混合物部分分离，得到BOC-NH-P2[(4R)-(7-氯喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基accaP1部分)-COOEt，为初始洗脱的高Rf异构体(1.20g，17.4％)。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ1.16(t，J＝7Hz，3H)，1.35(s，9H)，1.37-1.43(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，2.06-2.11(m，1H)，2.35-2.45(m，1H)，2.63(m，1H)，3.72-3.93(m，2H)，4.02-4.15(m，1H)，4.33-4.40(m，1H)，5.06(d，J＝9Hz，1H)，5.16(m，1H)，5.24(d，J＝17Hz，1H)，5.63-5.70(m，1H)，6.74(m，1H)，7.39(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.89(d，J＝2Hz，1H)，7.97(d，J＝9Hz，1H)，8.60(d，J＝5Hz，1H).1H NMR(甲醇-d4，60/40异构体)δ1.24(t，J＝7Hz，3H)，1.39，1.43(2s，9H，比率4∶6)，1.71-1.74(m，0.4H)，178-1.81(m，0.6H)，2.18-2.23(m，1H)，2.65-2.69(m，0.4H)，2.71-2.76(m，0.6H)，3.88-3.96(m，2H)，4.11-4.18(m，2H)，4.39-4.45(m，1H)，5.09-5.13(m，1H)，5.28-5.33(m，1H)，5.37(m，1H)，5.73-5.81(m，1H)，7.05(d，J＝5Hz，1H)，7.53(d，J＝8.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.12(d，J＝8.9Hz，1H)，8.70(d，J＝5Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.54，方法A)MSm/z530(M++1)。剩余物(～1.66g，24％)为各部分的混合物，富含较低Rf异构体。
方案2
步骤4：
将实施例371、步骤3的产物{BOC-P2[(4R)-(7-氯喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca-CO2Et}(0.65g，1.22mmol)溶于4N HCl/二_烷(4.5ml，18mmol)中并在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩，粗产物直接用于下一步骤中：LC-MS(保留时间：0.94，方法A)LC-MSm/z430(M++1)。
步骤5：
室温下，向实施例371、步骤4的产物1{NH2-P2[(4R)-(7-氯喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S-乙烯基Acca)-甲酸乙酯)的双盐酸盐}(0.22mmol)、N-BOC-L-叔-亮氨酸(BOC L-tBuGly)(0.34g，1.47mmol)、DIPEA(1.0ml，5.74mmol)、HOBT·H2O(0.22g，1.47mmol)在二氯甲烷(15mL)中的悬浮液内加入HBTU(0.56g，1.47mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用pH4.0缓冲液(2×20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将剩余物经Biotage40M柱(EtOAc-己烷：15％-60％)纯化，得到607mg(77％)产物，为泡沫状物。
1H NMR(CDCl3-甲醇-d4)δ1.00(s，9H)，1.19(t，J＝7Hz，1H)，1.30(s，9H)，1.38(m，1H)，1.78-1.83(m，1H)，2.01-2.46(m，2H)，2.73-2.82(m1H)，3.96-4.03(m，1H)，4.04(d，J＝10Hz，1H)，4.11(q，J＝7Hz，2H)，4.42(d，J＝12Hz，1H)，4.68-4.73(m，1H)，5.09-5.13(m，1H)，5.23-5.31(m，2H)，5.67-5.79(m，1H)，6.78(d，J＝9Hz，1H)，7.38(d，J＝9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.96(s，1H)，8.08(d，J＝9Hz，1H)，8.68(d，J＝5Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.64，方法A)，MSm/z643(M++1)。
步骤6：
向实施例371、步骤5的产物{BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-7-氯喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2Et}(207mg，0.32mmol)在THF(14mL)、甲醇(2mL)和H2O(8mL)中的悬浮液内加入LiOH(62mg，2.60mmol)。将反应混合物搅拌1天，调节至中性pH，真空浓缩直至仅剩下水层。加入1.0N盐酸将所得的含水剩余物酸化至pH4.0，随后用固体NaCl饱和。用EtOAc反复萃取该含水混合物(3×60mL)，将合并的有机溶剂干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到107mg(54％)产物{BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(7-氯喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H}，为白色固体物。
1H NMR(CDCl3)δ1.06(s，9H)，1.23(2s，9H)，1.31-1.43(m 1H)，1.63-1.70(m，1H)，1.85-1.89(m，1H)，2.19(m，1H)，2.65-2.78(m，1H)，4.03-4.10(m，1H)，4.18-4.21(m，1H)，4.55-4.62(m，1H)，5.03-5.12(m，1H)，5.23-5.31(m，1H)，5.51(m，1H)，5.88-5.95(m，1H)，7.12(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.96(m，1H)，8.26(d，J＝9Hz，1H)，8.75(d，J＝5Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.46，方法A)，MS m/z 15(M++1)。
步骤7：
向实施例371、步骤6的三肽酸{BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(7-氯喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H}(0.0453g，0.074mmol)的THF(4mL)溶液中加入CDI(17mg，0.10mmol)，将所得的溶液回流45min，冷却至室温。一次性加入环丙基磺酰胺(0.013g，0.10mmol)，随后加入纯DBU(0.015mL，0.10mmol)。搅拌反应物18h，用EtOAc(200mL)稀释并依次用pH4.0缓冲液(3×30mL)、水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并使用一块20×40cM 1000 Analtech PTLC板(甲醇-二氯甲烷：0-2％)纯化，得到所需的产物(化合物371)，为泡沫状物(0.040g，76％)：
1H NMRδ0.95-1.23(m，4H)，1.03(s，9H)，1.19(s，9H)，1.40-1.43(m，1H)，1.85(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.12-2.20.(m，1H)，2.43(m，1H)，2.82(m，1H)，4.07-4.19(m，2H)，4.51-4.57(m，2H)，5.07(d，J＝10Hz，1H)，5.25(d，J＝17Hz，1H)，5.85(m，1H)，5.48(s，1H)，7.09(d，J＝5Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，1H)，7.92(m，1H)，8.20(d，J＝9Hz，1H)，8.72(d，J＝5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.52，方法B)，MS m/z 718(M++1)。HRMSm/z(M+H)+，C41H51N5SO9计算值：718.2677，实测值：718.2674。
实施例372：化合物372的制备
Figure C0381706805271
            化合物372
方案1：
Figure C0381706805272
步骤1：
向L-叔-亮氨酸(2g，15.25mmol)溶于乙腈(50mL)中的溶液内加入TMSCN(7.06mL，56.41mmol)并搅拌15min。将反应混合物在75℃下加热30min。向反应混合物中加入氯甲酸环戊酯(2.83g，19.06mmol)并将反应混合物在80℃下加热过夜，真空浓缩。将剩余物用甲醇(40mL)处理，搅拌10min并真空浓缩。调节剩余物的pH至8.5，并用乙醚(2×200mL)萃取。水层酸化至pH3并用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸镁)并真空浓缩。剩余物在尽可能少量的乙醚/己烷中重结晶，得到产物3.48g(94％)：
1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δppm 1.00(s，9H)，1.59(m，2H)，1.73(m，4H)，1.84(dd，J＝5.95，3.20Hz，2H)，3.98(s，1H)，5.02(m，1H)。
步骤2：
向实施例371的步骤4的产物{P2[(4R)-7-氯喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)甲酸乙酯的盐酸盐}(530.1mg，1.04mmol)、实施例372的步骤1的产物{(L)-2-环戊氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸}(328mg，1.35mmol)、HOBT(146mg，1.08mmol)和二异丙基乙胺(0.755mL，4.32mmol)在二氯甲烷(7mL)中的溶液内加入HBTU(512mg，1.35mmol)。将反应混合物搅拌过夜并在二氯甲烷和pH4.0缓冲液间分配。将二氯甲烷层依次用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将剩余物经Biotage40M柱(EtOAc-己烷：35-100％)纯化，得到产物640mg(92％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.02(s，9H)，1.26(m，4H)，1.56(m，10H)，2.19(q，J＝8.75Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.70(dd，J＝14.19，8.09Hz，1H)，4.01(dd，J＝11.90，3.05Hz，1H)，4.13(m，2H)，4.20(s，1H)，4.53(m，1H)，4.62(m，1H)，5.09(d，J＝10.38Hz，1H)，5.26(d，J＝17.09Hz，1H)，5.47(m，1H)，5.77(m，1H)，7.07(d，J＝5.49Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.94(m，1H)，8.20(d，J＝8.85Hz，1H)，8.72(d，J＝5.49Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.71，方法B)，MS m/z 655(M++1)。
步骤3：
按照实施例370、方案2的步骤7的方法制备三肽酸，不同之处在于使用环戊氧基羰基-NH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(7-氯喹淋-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-甲酸乙酯代替实施例370、步骤6的产物。
修改：使用实施例372、步骤2的产物0.636g(0.97mmol)，得到0.424g产物(收率69％)。
产物：
Figure C0381706805291
数据：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.02(s，9H)，1.57(m，11H)，2.14(q，J＝9.03Hz，1H)，2.46(m，1H)，2.68(m，1H)，4.02(dd，J＝11.89，3.11Hz，1H)，4.19(m，1H)，4.50(d，J＝26.35Hz，1H)，4.64(t，J＝8.42Hz，1H)，5.04(m，1H)，5.24(d，J＝17.20Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.87(m，1H)，7.05(d，J＝5.12Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.92(m，1H)，8.18(d，J＝8.78Hz，1H)，8.71(d，J＝5.49Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.32，方法A)，MS m/z 627(M++1)。
方案2
步骤4：
将CDI(0.021g，0.13mmol)和实施例372、步骤3的产物{BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-7-氯喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H}(0.058g，0.09mmol)在THF(2mL)中的溶液回流40min，冷却至室温。总共加入0.016g(0.13mmol)环丙烷磺酰胺，接着加入纯DBU溶液(0.019mL，0.13mmol)。将反应物搅拌过夜，随后用EtOAc(100mL)稀释并用pH4.0缓冲液(2×)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩并经1000μM制备型TLC板(Analtech，20×40cM，依次用50％-0％-2％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化三次，得到产物(化合物372)27.3mg(40％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 0.94(m，2H)，1.02(s，9H)，1.14(m，1H)，1.49(m，11H)，1.86(m，1H)，2.14(m，1H)，2.49(m，1H)，2.68(dd，J＝13.89，7.48Hz，1H)，2.78(m，1H)，4.08(m，1H)，4.22(s，1H)，4.55(m，2H)，5.05(d，J＝10.07Hz，1H)，5.22(d，J＝17.09Hz，1H)，5.46(m，1H)，5.86(m，1H)，7.07(d，J＝5.19Hz，1H)，7.46(d，J＝8.55Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.18(d，J＝8.85Hz，1H)，8.72(d，J＝5.19Hz，1H)。LC-MS(保留时间：1.52方法I)，MS m/z 730(M++1)。
实施例373：化合物373的制备
             化合物373
方案1
步骤1
0℃下将2-氨基-4-甲氧基苯乙酮(4.45g，26.94mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，随后用环丙烷甲酰氯(3.1mL，33.68mmol)、二异丙基乙胺(19mL，107.8mmol)和DMAP(0.780g，6.4mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着真空浓缩。将剩余物溶于二氯甲烷溶液(500mL)中，依次用1N盐酸、水和碳酸氢钠水溶液洗涤，并干燥(硫酸镁)。真空除去溶剂，将固体剩余物用EtOAc/己烷(1/1)处理，得到产物(5.35g，85％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 0.94(m，4H)，1.69(m，J＝3.97Hz，1H)，2.60(s，3H)，3.84(s，3H)，6.69(d，J＝7.93Hz，1H)，7.98(d，J＝8.85Hz，1H)，8.23(s，1H)。
步骤2：
将实施例373、步骤1的产物{环丙烷甲酸(2-乙酰基-5-甲氧基-苯基)-酰胺}(5.35g，22.72mmol)和叔丁醇钾(5.45g，48.6mmol)的叔丁醇(130g)溶液回流6h。将反应混合物冷却，倒入冰冷却的缓冲液并调节至pH7，过滤。收集固体物，在甲醇/乙醚中重结晶，得到产物(1g，20％)：1H NMR(甲醇-d4)δppm 0.96(m，2H)，1.15(m，2H)，1.94(m，1H)，3.87(s，3H)，5.86(m，1H)，6.93(m，2H)，8.04(d，J＝8.85Hz，1H)。
步骤3：
在30min内，向0℃下的N-Boc-L-3-羟基脯氨酸(1.06g，4.32mmol)和三苯基膦(2.27g，8.64mmol)溶于THF(25mL)中的溶液内加入实施例373、步骤2的产物{2-环丙基-7-甲氧基-喹啉-4-醇}(0.93g，4.32mmol)和DEAD(1.50g，8.64mmol)的THF(25mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜并浓缩。将剩余物经Biotage 40+M柱(EtOAc-己烷：20-65％)纯化两次，得到产物1.74g(90％)：LC-MS(保留时间：2.56，方法J)，MS m/z 443(M++1)。
步骤4：
向实施例373、步骤3的产物{Boc-(4R)-(2-环丙基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸甲酯}(1.70g，3.86mmol)在THF(91mL)、甲醇(18.2mL)和H2O(27mL)中的悬浮液内加入LiOH(0.73g，30mmol)。将反应混合物搅拌16h，调节至pH6，真空除去有机溶剂。将剩余物酸化至pH4，并用EtOAc萃取(4×100mL)。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到浆状产物1.64g(100％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.32(m，13H)，2.37(m，2H)，2.71(m，1H)，3.86(m，1H)，3.95(s，3H)，4.14(m，1H)，4.43(m，1H)，5.41(s，1H)，6.65(s，1H)，7.19(m，1H)，7.30(m，1H)，8.02(dd，J＝12.63，9.33Hz，1H)。
步骤5：
将实施例373、步骤4的产物{Boc-P2{(4R)-[2-环丙基-7-甲氧基喹啉-4-氧代]-S-脯氨酸}-P1(1R，2S乙烯基Acca)甲酸乙酯}(1.61g，2.79mmol)溶于HCl/二_烷(15mL；60mmol)中并在室温下搅拌3h。将反应混合物浓缩并与无水THF共沸蒸馏，得到产物(1.58g，100％)：
LC-MS(保留时间：2.12，方法K)，MS m/z 566(M++1)。
方案2
Figure C0381706805331
步骤6：
向实施例373的步骤5的产物{P2{(4R)-[2-环丙基-7-甲氧基喹啉-4-氧代]-S-脯氨酸}-P1(1R，2S乙烯基Acca)甲酸乙酯的双盐酸盐}(1.58g，2.79mmol)、二异丙基乙胺(1.65mL，9.25mmol)、N-Boc-L-叔-亮氨酸(0.775g，3.35mmol)、HOBT·H2O(0.515g，3.36mmol)在二氯甲烷(13mL)中的悬浮液内加入HBTU(1.28g，3.36mmol)。将混合物搅拌14h并在乙酸乙酯和pH4.0缓冲液间分配。将EtOAc层干燥(硫酸镁)并浓缩。剩余物经Biotage 40+M柱(EtOAc-己烷：20-100％，接着用甲醇洗脱)纯化，并进一步经20×40cM 1000 Analtech PTLC板(甲醇-二氯甲烷2％)纯化，得到产物1.4g(63％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.04(s，9H)，1.20(m，5H)，1.28(s，9H)，1.39(m，2H)，1.69(m，1H)，2.19(m，2H)，2.36(m，1H)，2.63(dd，J＝13.54，7.68Hz，1H)，3.90(s，3H)，4.08(m，4H)，4.19(d，J＝11.34Hz，1H)，4.47(d，J＝11.71Hz，1H)，4.56(t，J＝8.60Hz，1H)，5.08(m，1H)，5.24(m，1H)，5.39(s，1H)，5.78(m，1H)，6.56(s，1H)，6.96(dd，J＝9.15，2.20Hz，1H)，7.21(d，J＝2.56Hz，1H)，7.97(d，J＝9.15Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.34，方法K)，MS m/z 679(M++1)。
步骤7：
向实施例373、步骤6的产物Boc-NH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(2-环丙基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-甲酸乙酯(1.28g，1.89mmol)在THF(93mL)、甲醇(23mL)和H2O(45mL)中的悬浮液内加入LiOH(0.491g，20.4mmol)。将反应混合物搅拌18.5h，调节至pH4，真空除去有机溶剂。剩余物用EtOAc萃取(5×100mL)。将合并的有机溶剂干燥(硫酸镁)并真空浓缩，得到所需的产物1.17g(97％)：
                                                    1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.04(s，9H)，1.24(s，9H)，1.27(m，3H)，1.42(m，2H)，1.68(dd，J＝8.05，5.12Hz，1H)，2.17(m，1H)，2.33(m，1H)，2.47(m，1H)，2.66(m，1H)，3.95(s，3H)，4.09(m，2H)，4.51(d，J＝11.71Hz，1H)，4.59(t，J＝8.60Hz，1H)，5.07(m，1H)，5.26(m，1H)，5.52(s，1H)，5.85(m，1H)，6.69(s，1H)，7.10(dd，J＝9.15，2.20Hz，1H)，7.27(d，J＝2.20Hz，1H)，8.10(d，J＝9.15Hz，1H).
LC-MS(保留时间：2.21，方法K)，MS m/z 651(M++1)。
方案3
步骤8：
将CDI(0.058g，0.344mmol)和实施例373、步骤7的产物{Boc-NH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(2-环丙基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-COOH}(0.160g，0.246mmol)在THF(2mL)中的溶液回流60min，冷却至室温。依次加入环丙烷磺酰胺(0.041g，0.344mmol)和纯DBU(0.051mL，0.344mmol)。搅拌反应物24h并进行如下后处理：将反应混合物在pH4.0缓冲液和EtOAc间分配。将有机层干燥(硫酸镁)，浓缩并经制备型HPLC(0-100％溶剂B)纯化，得到产物(化合物373)0.086g(46％)：
1H NMR(三氟乙酸-D)δppm 1.04(s，9H)，1.21(m，16H)，1.41(m，1H)，1.87(dd，J＝8.05，5.49Hz，1H)，2.26(m，3H)，2.61(dd，J＝12.99，6.77Hz，1H)，2.93(m，1H)，3.92(s，3H)，4.09(m，1H)，4.21(m，1H)，4.49(m，2H)，5.11(d，J＝11.71Hz，1H)，5.27(d，J＝17.20Hz，1H)，5.46(s，1H)，5.76(m，1H)，6.62(m，2H)，7.01(dd，J＝8.97，2.01Hz，1H)，7.23(d，J＝2.56Hz，1H)，8.00(d，J＝8.78Hz，1H)。
实施例374：化合物374的制备
Figure C0381706805351
                   化合物374
方案1
Figure C0381706805361
步骤1：
向间甲氧基苯胺(58g，471mmol)在800ml乙腈中的溶液内加入Meldrum酸(75g，518mmol)和原甲酸三甲酯(60g，565mmol)。将多相混合物回流2h。真空除去溶剂，加入甲醇(30mL)，将所得的沉淀物过滤并用10-15ml甲醇洗涤。对浓缩母液重复加入甲醇/过滤操作。将所得的合并固体物干燥(～20托，45℃，过夜)，得到117.6g(90％)中间体5-[(3-甲氧基苯基-氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4，6-二酮。
步骤2：
在30分钟内向加热至250℃的PH2O溶液(500g)中分次加入108.7g(392mmol)5-[(3-甲氧基苯基-氨基)亚甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二_烷-4，6-二酮。再将混合物加热15min，冷却至室温，用己烷(800mL)稀释并将所得的浆状物搅拌过夜。倾倒出己烷，将固体剩余物溶于600ml回流的甲醇中，冷却至室温，将所得的固体过滤并用少量二氯甲烷洗涤。进行类似的重结晶操作，总共得到20.73g(30％)7-甲氧基喹啉-4-醇，为浅棕色固体物。1H NMR(甲醇-d4)δ3.87(s，3H)，6.23d，J＝7.3Hz，1H)，6.68(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，8.11(d，J＝9Hz，1H)；LC-MS(保留时间：0.77，方法D)，MS m/z 176(M++1)。
步骤3：
在45分钟内，向冷却至0℃下的N-Boc-顺-L-4-羟基脯氨酸甲酯(12.24g，49.8mmol)和三苯基膦(26.14g，99.7mmol)在THF(200mL)中的溶液内加入DEAD(17.36g，99.7mmol)和7-甲氧基喹啉-4-醇(8.73g，49.8mmol)的THF(700mL)溶液。将混合物缓慢升温至室温下过夜，真空浓缩。将剩余物经Biotage65M柱(甲醇-EtOAc：0-10％)纯化，得到12.78g(64％)产物，为无色玻璃状物：1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，9H)，2.26-2.35(m，1H)，2.57-2.68(m，1H)，3.71(s，3H)，3.75-3.92(m，2H)，3.86、3.87(两个s(旋转异构体)，3H)，4.41-4.53(m，1H)，5.09(m，1H)，6.52(d，J＝5.5Hz，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.24-7.26(m，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，8.50-8.56(m，1H)；LC-MS(保留时间：1.34，方法D)，MS m/e 403(M++1)。
步骤4：
向实施例374、步骤3的产物{BOC-N-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)脯氨酸甲酯}(8.54g，21.2mmol)在600ml THF/甲醇(5∶1)中的溶液内加入LiOH(4.0g，167mmol)的水(150ml)溶液。将混合物搅拌过夜，使用6N盐酸将pH调节至pH7，浓缩溶液直至仅剩下水层。使用1N盐酸调节剩余物至pH4，加入NaCl以饱和混合物，由于产物为水溶性，因此依次用乙酸乙酯和THF反复分配。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，得到产物8.18g(99％)，为白色固体物。
1H NMR(CDCl3-甲醇-d4)δ1.42(s，9H)，2.40-2.49(m，1H)，2.68-2.77(m，1H)，3.88(m，2H)，3.94(s，3H)，4.41-4.53(m，1H)，5.32(m，1H)，6.86-6.92(m，1H)，7.21(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，8.05-8.10(m，1H)，8.62(d，J＝6Hz，1H)；
LC-MS(保留时间1.20，方法A)，MS m/z 389(M++1)。
步骤5：
向实施例374、步骤4的产物{Boc-4(R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)脯氨酸}(4.50g，11.60mmol)、2.66g(13.9mmol)乙烯基Acca的盐酸盐(为1∶1非对映异构体的混合物(1R，2S/1S，2R，其中环丙基羧乙基与乙烯基部分呈顺式构型)、10mL(57.4mmol)DIPEA和2.13g(13.9mmol)HOBT·H2O在150ml二氯甲烷中的溶液内加入5.27g(13.9mmol)HBTU，将所得混合物搅拌过夜。将溶液用200ml二氯甲烷稀释并用pH4.0缓冲液(2×50mL)分配。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)、水(2×50mL)和盐水(2×50mL)洗涤。将有机溶液干燥(硫酸镁)，浓缩并使用Biotage65M柱(洗脱液：0-9％甲醇/EtOAc)纯化，得到初始洗脱的异构体BOC-NH-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基accaP1部分)-COOEt(2.21g，总共36％)，接着为1.13g(19％)纯低Rf异构体BOC-NH-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1S，2R乙烯基AccaP1部分)-CO2Et。还得到混合组分。BOCN-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S)-(乙烯基Acca)-甲酸乙酯的数据：
1H NMR(CDCl3)δ1.16(t，J＝7Hz，3H)，1.35(s，9H)，1.37-1.47(m，1H)，1.74-1.88(m，1H)，2.04-2.13(m，1H)，2.32-2.46(m，1H)，2.58-2.69(m，1H)，3.76(m，1H)，3.87(s，3H)，4.02-4.13(m，2H)，4.30-4.44(m，1H)，5.05-5.19(m，2H)，5.24(d，J＝17Hz，1H)，5.63-5.71(m，1H)，6.61(m，1H)，7.07(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.22(d，J＝2Hz，1H)，7.76-7.83(m，1H)，7.92(d，J＝9Hz，1H)，8.50(d，J＝5Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.38，方法A)，MS m/z 526(M++1)。
方案2
步骤6：
将实施例374、步骤5的全部产物{BOC-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-甲酸乙酯}(1.35g，2.90mmol)溶于4N HCl/二_烷(15ml，60mmol)中并在室温下搅拌2.5h。将反应混合物真空浓缩，得到1.3g(100％)产物，为黄褐色固体，该产物直接用于下一步骤。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.25(t，J＝7Hz，1H)，1.47-1.52(m，1H)，1.78(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.21-2.32(m，1H)，2.55-2.64(m，1H)，2.99(dd，J＝15，7Hz，1H)，3.96(s，2H)，4.06(s，3H)，4.14(q，J＝7Hz，2H)，4.69-4.75(m，1H)，5.13(d，J＝10Hz，1H)，5.33(d，J＝17Hz，1H)，5.71-5.83(m，1H)，5.89(m，1H)，7.44(m，1H)，7.49-7.52(m，1H)，8.51-8.55(m，1H)，8.94-8.96(m，1H)；13CNMR(甲醇-d4)δ14.62，23.08，30.89，34.73，36.97，41.03，52.42，57.11，60.17，62.70，81.13，100.06，103.07，117.02，118.53.122.70，126.86，134.74，143.15，146.75，166.62，167.71，169.37，171.18.
LC-MS(保留时间：0.94，方法D)，MS m/z 426(M++1)。
步骤7：
室温下，向实施例374的步骤6的产物{NH2-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S-乙烯基Acca)-甲酸乙酯，双盐酸盐}(1.3g，2.61mmol)、N-BOC-L-叔-亮氨酸(BOCL-tBuGly)(0.94g，4.25mmol)、NMM(1.7ml，15.5mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液内加入HATU(1.55g，3.40mmol)。将反应混合物搅拌过夜，用75％EtOAc-THF(300mL)稀释，依次用pH4.0缓冲液(2×50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，经Biotage40M柱(洗脱液：15％-100％EtOAc/己烷)纯化，得到产物0.702g(42％){BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1-CO2Et，为泡沫状物。
                                                           1HNMR(甲醇-d4)δ1.06(s，9H)，1.22-1.32(m，3H)，1.28(s，9H)，1.42-1.46(m，1H)，1.73(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.19-2.25(m，1H)，2.67-2.72(m，1H)，3.95(s，3H)，4.03-4.07(m，1H)，4.10-4.18(m，2H)，4.20-4.24(m，1H)，4.54(d，J＝12Hz，1H)，4.60-4.63(m，1H)，5.11(dd，J＝10，2Hz，1H)，5.28-5.30(m，1H)，5.43(m，1H)，5.76-5.83(m，1H)，6.50(d，J＝9Hz，NH)，6.93(d，J＝5Hz，1H)，7.10(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.28(m，1H)，7.99(m，1H)，8.11(d，J＝9Hz，1H)，8.62(d，J＝5H)；
LC-MS m/z 639(保留时间：1.53方法D)。
步骤8：
向实施例374、步骤7的产物{BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-甲酸乙酯}(702mg，1.1mmol)在THF(50mL)、甲醇(7mL)和H2O(22mL)中的悬浮液内加入LiOH(211mg，8.80mmol)。将反应混合物搅拌1天，酸化至中性pH，真空浓缩直至仅剩下水层。加入1.0N盐酸将所得的含水剩余物酸化至pH4.0，随后用固体NaCl饱和。将该含水混合物用乙酸乙酯和THF反复萃取，将合并的有机溶剂用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到631mg(92％)产物BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H，为固体物。
1H NMR(甲醇-d4)δ1.04(s，9H)，1.22(s，9H)，1.34-1.39(m，1H)，1.67(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.03-2.13(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，2.67-2.73(m，1H)，3.96(8，3H)，4.00-4.05(m，1H)，4.15-4.21(m，1H)，4.56-4.62(m，2H)，5.02(d，J＝10Hz，1H)，5.20(d，J＝17Hz，1H)，5.52(m，1H)，5.87-5.99(m，1H)，6.47(d，J＝8Hz，1H)，6.91(s，1H)，7.12(d，J＝5Hz，1H)，7.19(dd，J＝9，2Hz，1H)，7.31(d，J＝2Hz，1H)，8.22(d，J＝9Hz，1H)，8.72(d，J＝5Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.44，方法D)，MS m/z 611(M++1)。
步骤9：
向实施例374、步骤8的三肽酸(0.120g，0.195mmol)的THF(2mL)溶液中加入CDI(44.3mg，0.27mmol)，将所得的溶液回流60min，冷却至室温。一次性加入环丁基磺酰胺(0.037g，0.273mmol)，随后加入纯DBU(0.041mL，0.273mmol)。搅拌反应物24h，加入另一当量的CDI和环丁基磺酰胺，再将混合物搅拌48h。混合物用50％THF/EtOAc(200mL)稀释，用盐水饱和的pH4.0缓冲液(30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。将剩余物溶于2ml50％THF-二氯甲烷中，加入75mg(0.39mmol)EDAC、48mg(0.39mmol)4-DMAP、58□L(0.39mmol)DBU和53mg(0.39mmol)环丁基磺酰胺，将混合物搅拌4天。使混合物经1000 Analtech PTLC板(20×40cM，洗脱液：2％甲醇/二氯甲烷)纯化一次，得到所需的产物：化合物374，BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丁烷，为泡沫状物2mg(2％)：
1H NMR(甲醇-d4)δ1.07、1.08(两个s(旋转异构体)，9H)，1.20、1.21(两个s(旋转异构体)，9H)，1.41-1.48(m，1H)，1.64-1.70(m，1H)，1.72-1.91(m，2H)，1.95-2.11(m，2H)，2.23-2.37(m，2H)，2.40-2.58(m，2H)，2.72-2.75(m，1H)，4.06(s，3H)，4.12-4.17(m，2H)，4.35-4.38(m，1H)，4.58-4.62(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，5.16-5.18(m，1H)，5.24-5.37(m，1H)，5.69-5.76(m，2H)，7.40-7.46(m，3H)，8.35-8.40(m，1H)，8.92(d，J＝7Hz，1H)。
LC-MS(保留时间：1.58方法B)，MS m/z 728(M++1)。
实施例375：化合物375的制备
                 化合物375
方案1
步骤1：
向实施例374、步骤5的产物{N-BOC-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2Et}(794mg，1.51mmol)在68ml 12％甲醇/THF中的溶液内加入218mg(9.08mmol)氢氧化锂在30ml水中的溶液，并将混合物搅拌16h。加入6N盐酸将pH调节至中性，浓缩直至仅剩下水，使用1N盐酸调节溶液pH至4，随后用50％THF-EtOAc(5×200-mL/份)萃取。将合并的有机层干燥(硫酸镁)并浓缩，得到产物752mg(100％){N-BOC-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H}：
1H NMR(甲醇-d4)δ13.7-1.43(m，1H)，1.39(s，9H)，1.69-1.78(m，1H)，2.16-2.24(m，1H)，2.44-2.54(m，1H)，2.64-2.74(m，1H)，3.89-3.94(m，2H)，3.96(s，3H)，4.40-4.43(m，1H)，5.11(d，J＝10Hz，1H)，5.31(d，J＝17Hz，1H)，5.40(m，1H)，5.79-5.87(m，1H)，6.91(s，1H)，7.04(d，J＝6Hz，1H)，7.25(dd，J＝9.1，2Hz，1H)，7.29(m，1H)，8.09(d，J＝9.1Hz，1H)，8.66(d，J＝6Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.05，方法H)。MS m/z 498(M++1)。
步骤2：
将实施例375、步骤1的产物{N-BOC-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H}(399.5mg，0.668mmol)的THF(4mL)溶液和CDI(434mg，2.68mmol)回流60min，冷却至室温。一次性加入环丙基磺酰胺(406mg，3.35mmol)，随后加入纯DBU(0.50mL，3.35mmol)。搅拌反应物16h，用50％THF-EtOAc(200mL)稀释并用盐水饱和的pH4.0缓冲液(2×40mL)洗涤。将有机层干燥(硫酸镁)，浓缩并经Biotage25M柱(甲醇/二氯甲烷，0％-15％)纯化，得到217mg(54％)所需的产物{N-BOC-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷}：
                                                   1H NMR(甲醇-d4)δ1.01-1.10(m，2H)，1.11-1.18(m，1H)，1.20-1.27(m，1H)，1.39-1.48(m，1H)，1.44(s，9H)，1.87(dd，J＝8，5Hz，1H)，2.(01-2.38(m，2H)，2.57(dd，J＝14，7Hz，1H)，2.91-2.96(m，1H)，3.83-3.92(m，2H)，3.94(s，3H)，4.36-4.39(m，1H)，5.11(d，J＝10Hz，1H)，5.29(d，J＝17Hz，1H)，5.38(m，1H)，5.74-5.81(m，1H)，6.91(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.2，2.4Hz，1H)，729(m，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，8.60(d，J＝5.5Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.28，方法I)。MS m/z 601(M++1)。
步骤3：
将全部实施例375、步骤2的产物{BOC-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷}(198mg，0.33mmol)溶于4N HCl/二_烷(4ml，16mmol)中并在室温下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到粗产物，为黄褐色固体，该产物立即用于下一反应步骤中。
步骤4：
将实施例375、步骤3的粗产物{HN-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷，双盐酸盐}悬浮在10mL二氯甲烷中。室温下，向该混合物中加入N-BOC-L-叔-亮氨酸(BOCL-tBuGly)[120mg，0.52mmol]、HOAT(30mg，0.20mmol)、DIPEA(0.29ml，1.65mmol)和HATU(160mg，0.43mmol)。将反应混合物搅拌16h，用50％EtOAc-THF(300mL)稀释，用盐水饱和的pH4.0缓冲液(3×50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，浓缩。剩余物经Isco35g柱(洗脱液：0％-15％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到产物(130.1mg，47％)，为Hunning碱盐(化合物375)：
                                                    1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.00-1.48(m，29H)，1.47(s，9H)，1.89(m，1H)，2.26(m，1H)，2.36(m，1H)，2.69(m，1H)，2.97(m，1H)，3.25(q，J＝7.43Hz，2H)，3.74(m，2H)，3.97(s，3H)，4.10(m，1H)，4.23(dd，J＝19.68，9.92Hz，1H)，4.57(m，2H)，5.15(m，1H)，5.31(m，1H)，5.50(s，1H)，5.77(m，1H)，7.01(t，J＝5.34Hz，1H)，7.16(d，J＝9.16Hz，1H)，7.31(d，J＝1.83Hz，1H)，8.14(m，1H)，8.67(d，J＝5.49Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.49方法d)，MS m/z 714(M++1)。
实施例376：化合物376的制备
                      化合物376
方案1
Figure C0381706805452
步骤1：
将化合物375(130mg)溶于EtOAc中，用pH4缓冲液和盐水洗涤数次，随后干燥(硫酸镁)。将粗品混合物经1000PTLC板(Analtech，20×40cm，洗脱液：3％甲醇/二氯甲烷)纯化两次，得到产物(化合物376)54mg(收率23％，以三肽酸计算)：
                                                      1HNMR(甲醇-d4)δ0.88-1.00(m，2H)，1.01-1.14(m，2H)，1.03(s，9H)，1.25(s，9H)，1.34(dd，J＝9，5Hz，1H)，1.81-1.89(m，1H)，2.06-2.13(m，1H)，2.45-2.50(m，1H)，2.65-2.75(m，1H)，3.91(s，3H)，3.98-4.11(m，1H)，4.21-4.22(m，1H)，4.46-4.50(m，1H)，4.54-4.57(m，1H)，4.97-5.02(m，1H)，5.14-5.22(m，1H)，5.33-5.41(m，1H)，5.81-5.99(m，1H)，6.87-6.95(m，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.25(m，1H)，8.07-8.10(m，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H).
HRMS m/z(M-H)：C35H46N5O9S的计算值：712.3016，实测值：712.3024；LC-MS m/e 714(保留时间：1.42，方法I)。
实施例377：化合物377的制备
Figure C0381706805461
                 化合物377
方案1
Figure C0381706805462
步骤1：
室温下，向实施例375、步骤2的全部1.0mmol产物{HN-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷，双盐酸盐}在20mL二氯甲烷中的悬浮液内加入352mg(1.30mmol)2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-8-壬烯酸(购自RSP AminoAcids)、HOAT(82mg，0.60mmol)、DIPEA(0.74ml，5.0mmol)和HATU(494mg，1.30mmol)。将反应混合物搅拌16h，真空除去大部分的二氯甲烷。混合物用饱和的pH4.0缓冲液(150mL)稀释，并萃取入EtOAc(4×200mL)中。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，浓缩。将剩余物经Biotage 40M柱(洗脱液：0％-15％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到产物(化合物377)574mg(76％)：LC-MS m/z 754(保留时间：1.64，方法I)。
实施例378：化合物378的制备
                     化合物378
方案1
Figure C0381706805472
步骤1：
将实施例375、步骤2的全部0.34mmol产物{HN-P2[(4R)-(7-甲氧基喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷，双盐酸盐}悬浮在3mL二氯甲烷中。室温下，向该混合物中加入N-BOC-L-缬氨酸(L-Val)(120mg，0.55mmol)、HOAT(30mg，0.20mmol)、DIPEA(0.29ml，1.65mmol)和HATU(160mg，0.43mmol)。将反应混合物搅拌16h，用饱和的pH4.0缓冲液(150mL)稀释，并萃取入EtOAc(3×200mL)中。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将剩余物经Isco35g柱(甲醇/二氯甲烷：0％-15％)纯化。该物质进一步经两δPTLC板(Analtech，20×40cm，洗脱液：3％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到产物104.1mg(44％)，化合物378：HRMSm/z(M-H)-：C34H44N5O9S的计算值：698.2860，实测值：698.2865。LC-MSm/e 700(保留时间：1.60，方法D)。
实施例379：化合物379的制备
Figure C0381706805481
                   化合物379
方案1
步骤1：
-30℃下，在5min内向2-吡啶甲酸(3.73g，30.3mmol)和2-氨基-4-甲氧基二苯甲酮(5.0g，30.3mmol)溶于吡啶(150mL)中的悬浮液内加入磷酰氯(3.7mL，45.4mmol)。在该温度下将反应混合物搅拌3hr并在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冷水中并用EtOAc萃取(3×)。将合并的萃取液干燥，得到产物(7.67g，93％)：1H NMR(甲醇-d4)δppm 2.65(s，3H)，3.92(s，3H)，6.78(m，1H)，7.60(m，1H)，8.00(m，lH)，8.06(m，1H)，8.21(d，J＝7.63Hz，1H)，8.59(t，J＝2.29Hz，1H)，8.76(d，J＝3.97Hz，1H)。LC-MS(保留时间：1.56，方法D)，MS m/z271(M++1)。
步骤2：
向N-(2-乙酰基-5-甲氧基-苯基)-吡啶-2-甲酰胺(2.90g，10.7mmol)的THF(50mL)悬浮液中加入t-BuOK/THF(1M，24mL，24mmol)。将反应混合物在70℃下加热3h并搅拌过夜。真空除去溶剂。向剩余物中加入冷水并用1.0N盐酸调节pH至4.6，过滤。固体剩余物经Biotage65M柱(甲醇/二氯甲烷：0-15％)纯化，得到产物(2.26g，84％)：
LC-MS(保留时间：1.19，方法D)，MS m/z 253(M++1)。
步骤3：
将7-甲氧基-2-吡啶-2-基-喹啉-4-醇(2.2g，8.71mmol)在磷酰氯(92mL)中的混合物回流3h，随后真空除去溶剂。向剩余物中加入冰水，用1.0N NaOH调节至pH＞10，用EtOAc萃取(2×)。将合并的萃取液用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，除去溶剂，得到产物，为黄色固体物(89％，2.1g)：
                                               DMSO-D6)δppm3.97(s，3H)，7.40(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.53(m，1H)，8.01(m，1H)，8.09(d，J＝9.16Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.56(d，J＝7.93Hz，1H)，8.74(d，J＝3.97Hz，1H).
LC-MS(保留时间：1.50，方法D)，MS m/z 271(M++1)。
步骤4：
向N-Boc-4-羟基脯氨酸(1.6g，6.7mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入t-BuOK(1.9g，16.8mmol)。将得到的混合物搅拌1.5h，加入4-氯-7-甲氧基-2-吡啶-2-基-喹啉(2.0g，7.4mmol)和DMSO(10mL)。将反应混合物搅拌38h，用冷水稀释并用EtOAc/乙醚(1/4，2×)萃取。将水层酸化至pH4并用EtOAc/THF(5×)萃取。将合并的萃取液干燥(硫酸钠/硫酸镁)，真空除去溶剂，剩余物经制备型HPLC(0-80％溶剂B)纯化，得到产物(1.6g，50％)：LC-MS(保留时间：1.23，方法I)，MS m/z 466(M++1)。
步骤5：
将实施例379、步骤4的产物{N-boc-(1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯}(0.21g，0.65mmol)在HCl/二_烷(4M，5mL，20mmol)中的溶液搅拌3h，真空除去溶剂。向剩余物中加入二氯甲烷(10mL)、二异丙基乙胺(0.4mL，3.23mmol)、HOBT(0.20g，1.35mmol)、Boc-(4R)-(2-环丙基-7-甲氧基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸(0.20g，0.5mmol)和HATU(0.415g，1.07mmol)。将反应混合物搅拌过夜并用pH4.0缓冲液稀释，用EtOAc萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)并经Biotage 40M柱(使用甲醇/二氯甲烷(0-15％)为洗脱液)纯化，得到产物(204.7mg，70％)：
                                                    1H NMR(甲醇-d4)δppm 0.64(m，1H)，0.96(m，2H)，1.33(m，8H)，1.39(m，9H)，1.90(m，2H)，2.18(m，1H)，2.54(m，1H)，2.81(m，1H)，4.01(m，5H)，4.44(d，J＝28.99Hz，1H)，5.08(m，1H)，5.31(m，1H)，5.57(s，1H)，6.03(m，1H)，6.94(s，1H)，7.27(d，J＝8.24Hz，1H)，7.64(m，1H)，7.92(m，1H)，8.14(m，2H)，8.66(s，1H)，8.74(s，1H).
步骤6：
将P2 Boc-(4R)-(7-甲氧基-2-吡啶-2-基-喹啉-4-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2(1-环丙基甲基环丙烷-1-基)(实施例379、步骤5)(203mg，0.3mmol)的4M HCl/二_烷(3.5mL，14mmol)浆状物搅拌2h，真空除去溶剂。向剩余物中加入二氯甲烷(2mL)、二异丙基乙胺(0.63mL，3.6mmol)、Boc-L-叔-亮氨酸(83mg，0.36mmol)、HOAt(41mg，0.3mmol)和HATU(148mg，0.39mmol)。反应混合物在室温下搅拌7h并真空除去溶剂。剩余物经制备型HPLC(35-85％溶剂B)纯化，得到25.1mg(11％)所需的产物(化合物379)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm-0.05(m，1H)，0.30(m，1H)，0.66(m，1H)，0.91(m，2H)，1.05(s，9H)，1.28(s，9H)，1.67(m，8H)，2.15(m，1H)，2.58(m，1H)，2.77(m，1H)，3.96(s，3H)，4.19(d，J＝40.25Hz，2H)，4.51(d，J＝16.47Hz，2H)，4.95(m，1H)，5.15(m，1H)，5.53(s，1H)，5.89(dd，J＝16.65，9.33Hz，1H)，7.09(d，J＝8.42Hz，1H)，7.43(d，J＝1.83Hz.1H)，7.50(m，1H)，7.82(s，1H)，7.99(m，1H)，8.10(d，J＝9.15Hz，1H)，8.48(d，J＝7.68Hz，1H)，8.72(s，1H).
LC-MS(保留时间：1.59，方法I)，MS m/z 791(M++1)。
实施例380：化合物380的制备
              化合物380
方案1
Figure C0381706805512
步骤1：
该实施例方案1的原料通过偶合部分B、实施例11、步骤3的产物和P1(1R，2S乙烯基Acca)-甲酸乙酯的氨基末端制备。将所述偶合产物P2 Boc-(4R)-(6-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-甲酸乙酯(7.88g，14.99mmol)在4M HCl/二_烷(120mL，480mmol)中的浆状物搅拌2h，真空并在无水二_烷中共沸蒸馏除去溶剂。向剩余物中加入DMF(75mL)、N-甲基吗啉(6.27mL，57.07mmol)、Boc-L-叔-亮氨酸(5.20g，22.49mmol)和HATU(8.53g，22.49mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜并进行如下后处理：将反应混合物倒入冰水中并用1.0N盐酸调节至pH为5，用EtOAc萃取。萃取液用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将剩余物经Biotage 65M柱(EtOAc-己烷：5-100％)纯化，得到产物(8.07g，84％)：保留时间：1.88方法I)MS m/z 639(M++1)。
步骤2：
向实施例384、步骤1的产物{Boc-NH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-(6-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-甲酸乙酯}(4.0g，6.26mmol)在THF(250mL)、甲醇(31mL)和H2O(125mL)中的悬浮液内加入LiOH(2.4g，100.2mmol)。将反应混合物搅拌过夜，随后用1.0N盐酸调节至pH7。真空除去有机溶剂。将含水剩余物酸化至pH4并用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机溶剂干燥(硫酸钠/硫酸镁)并真空浓缩，得到产物(3.79g，99％)：
1H NMR(甲醇-d4)□ppm 1.05(s，9H)，1.25(m，1H)，1.29(s，9H)，1.46(m，1H)，1.72(dd，J＝8.24，5.19Hz，1H)，2.23(q，J＝8.55Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.89，7.78Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.05(dd，J＝11.60，3.05Hz，1H)，4.23(d，J＝8.85Hz，1H)，4.46(d，J＝11.60Hz，1H)，4.63(t，J＝8.39Hz，1H)，5.10(d，J＝10.38Hz，1H)，5.29(d，J＝17.40Hz，1H)，5.85(m，2H)，7.10(d，J＝9.16Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.26(d，J＝5.49Hz，1H)，7.91(d，J＝5.80Hz，1H)，8.12(d，J＝9.16Hz，1H).
保留时间：1.81方法I)MS m/z 611(M++1)。
步骤3：
将CDI(0.052g，0.32mmol)和实施例384、步骤2的产物{BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2[(4R)-6-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CO2H}(0.130g，0.21mmol)在THF(2mL)中的溶液回流60min，冷却至室温。依次加入环丁烷磺酰胺(0.043g，0.32mmol)和纯DBU溶液(0.048mL，0.32mmol)。将反应物搅拌过夜，随后经注射器过滤器过滤并经制备型HPLC纯化(30％-100％溶剂B)，得到所需的产物0.1422mg(92％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.04(s，9H)，1.26(d，J＝13.43Hz，9H)，1.39(m.1H)，1.85(dd，J＝7.63.5.19Hz，1H).1.98(m，2H)，2.26(m，4H)，2.50(m，2H)，2.61(m，1H)，3.92(s，3H)，4.05(m，1H)，4.24(m，1H)，4.33(m，1H)，4.43(d，J＝11.60Hz，1H)，4.52(m，1H)，5.13(m，1H)，5.30(m，1H)，5.71(m，1H)，5.82(s，1H)，7.08(d，J＝8.85Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(m，1H)，8.08(d，J＝9.16Hz，1H).
保留时间：1.89方法I)MS m/z 728(M++1)。
方案2
步骤4：
将实施例380、步骤3的产物{(BOCNH-P3(L-t-BuGly)-P2-(4R)-(6-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丁基}(0.196mg，0.27mmol)溶于HCl/二_烷(5mL；20mmol)中并在室温下搅拌2h。真空除去溶剂，得到0.1887g(100％)题述产物，该产物直接用于下一步骤中。
步骤5：
向实施例380、步骤4的产物{NH2-P3(L-t-BuGly)-P2-(4R)-(6-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丁基的盐酸盐}(0.037g，0.053mmol)和二异丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物内加入氯甲酸环戊酯(0.7M，0.151mL，0.069mmol)。将反应混合物搅拌过夜并经制备型HPLC(30％-100％溶剂B)纯化，得到所需的产物(化合物380)(0.0303g，77％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.03(s，9H)，1.48(m，9H)，1.86(dd，J＝8.24，5.49Hz，1H)，1.99(m，2H)，2.27(m，4H)，2.51(m，2H)，2.60(dd，J＝13.89，6.87Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.05(dd，J＝12.21，3.97Hz，1H)，4.32(m，2H)，4.41(d，J＝11.90Hz，1H)，4.53(m，1H)，4.69(m，1H)，5.12(d，J＝10.38Hz，1H)，5.29(d，J＝17.09Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.83(s，1H)，7.11(d，J＝9.46Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.08(d，J＝9.16Hz，1H).
保留时间：1.85方法H)，MS m/z 740(M++1)。
实施例381：化合物381的制备
                 化合物381
                     步骤1
Figure C0381706805551
步骤1：
向实施例380、步骤4的产物{NH2-P3(L-t-BuGly)-P2-(4R)-(6-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丁基的盐酸盐}(0.037g，0.053mmol)和异丙基乙胺(0.046mL，0.26mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物内加入氯甲酸新戊酯(0.012mL，0.069mmol)。将反应混合物搅拌过夜并直接经制备型HPLC纯化(30％-100％溶剂B)，得到所需的产物(化合物381)(0.0252g，64％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 0.84(s，9H)，1.05(s，9H)，1.40(m，1H)，1.86(m，1H)，2.00(m，2H)，2.28(m，4H)，2.51(m，2H)，2.57(m，1H)，3.39(d，J＝10.07Hz，1H)，3.55(d，J＝10.38Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.05(m，1H)，4.33(m，2H)，4.41(d，J＝11.29Hz，1H)，4.53(m，1H)，5.12(d，J＝10.07Hz，1H)，5.29(d，J＝17.09Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.82(s，1H)，7.10(d，J＝9.16Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.25(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.07(d，J＝8.85Hz，1H).
保留时间：1.89方法H)，MS m/z 742(M++1)。
实施例382：化合物382的制备
                   化合物382
方案1
步骤1：
向实施例380、步骤4的产物{NH2-P3(L-t-BuGly)-P2-(4R)-(6-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丁基的盐酸盐}(0.037g，0.053mmol)和二异丙基乙胺(0.046mL)，0.26mmol)在二氯甲烷(2mL)中的混合物内加入二碳酸二-叔戊基酯(0.0169g，0.069mmol)。将反应混合物搅拌过夜并直接经HPLC(30％-100％溶剂B)纯化，得到所需的产物(化合物382)(0.0175g，44％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 0.79(t，J＝6.87Hz，3H)，1.04(s，8H)，1.21(s，3H)，1.23(s，3H)，1.41(m，2H)，1.64(m，2H)，1.83(m，1H)，2.00(m，2H)，2.26(m，4H)，2.51(m，2H)，2.60(m，1H)，3.92(s，3H)，4.07(m，1H)，4.24(m，1H)，4.33(m，1H)，4.43(d，J＝11.60Hz，1H)，4.52(m，1H)，5.13(m，1H)，5.29(m，1H)，5.71(m，1H)，5.82(s，1H)，7.09(d，J＝8.85Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.25(d，J＝5.49Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.08(d，J＝8.85Hz，1H).
保留时间：1.90，方法H)，MS m/z 742(M++1)。
实施例383：化合物383的制备
Figure C0381706805571
                      化合物383
方案1
Figure C0381706805572
步骤1
向实施例380、步骤4的产物{NH2-P3(L-t-BuGly)-P2-(4R)-(6-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丁基的盐酸盐}(0.037g，0.053mmol)和异丙基乙胺(0.046mL、0.26mmol)的二氯甲烷(2mL)混合物中加入叔丁基-异氰酸酯(isocianate)(0.008mL，0.069mmol)。将反应混合物搅拌过夜并直接经制备型HPLC(30％-100％溶剂B)纯化，得到所需的产物(化合物383)(0.024g，62％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.05(s，9H)，1.19(s，9H)，1.37(m，1H)，1.85(dd，J＝8.09，5.34Hz，1H)，2.00(m，2H)，2.26(m，4H)，2.50(m，2H)，2.58(m，1H)，3.92(s，3H)，4.06(m，1H)，4.32(m，2H)，4.49(m，2H)，5.11(d，J＝10.38Hz，1H)，5.27(d，J＝17.40Hz，1H)，5.69(m，1H)，5.83(s，1H)，7.08(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.17(d，J＝2.44Hz，1H)，7.24(d，J＝5.80Hz，1H)，7.87(d，J＝6.10Hz，1H)，8.12(d，J＝8.85Hz，1H).
保留时间：1.77，方法H)，MS m/z 727(M++1)。
实施例384：化合物384的制备
               化合物384
方案1
步骤1：
将二异丙基乙胺(0.031mL，0.018mmol)、碳酸N，N’-二琥珀酰亚胺酯(0.0274g，0.107mmol)和实施例380、步骤4的产物{NH2-P3(L-t-BuGly)-P2-(4R)-(6-甲氧基-异喹啉-1-氧代)-S-脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丁基的盐酸盐}(0.050g，0.0714mmol)在THF(2mL)中的悬浮液在80℃下超声15min。加入KH(0.046g，1.14mmol)和1-甲基环戊醇(0.079mL，0.714mmol)。将反应混合物搅拌20min并进行如下后处理：用冷水稀释，调节pH至4，用EtOAc萃取，将萃取液干燥(硫酸镁)并将剩余物经制备型HPLC(30％-100％溶剂B)纯化，得到所需的产物(化合物384)(0.018g，33％)：(甲醇-d4)δppm
                                           δppm 1.04(s，9H)，1.29-1.79(m，10H)，1.84(m，2H)，1.99(m，3H)，2.26(m，4H)，2.49(m，2H)，2.60(dd，J＝13.73，7.02Hz，1H)，3.92(s，3H)，4.05(dd，J＝11.29，2.44Hz，1H)，4.26(s，1H)，4.32(m，1H)，4.44(d，J＝11.90Hz，1H)，4.52(m，1H)，5.12(d，J＝10.07Hz，1H)，5.28(d，J＝16.79Hz，1H)，5.71(m，1H)，5.82(s，1H)，7.10(d，J＝8.85Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.26(d，J＝5.80Hz，1H)，7.88(d，J＝5.80Hz，1H)，8.08(d，J＝9.16Hz，1H).
LC-MS保留时间：1.91方法H)，MS m/z 754(M++1)。
实施例385：化合物385的制备
               化合物385
方案1
步骤1：
将2-氰基甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.9g)和TsOH.H2O(0.15g，mmol)在吗啉(5mL)中的悬浮液回流4h，真空除去溶剂。将剩余物在EtOAc/己烷及数滴甲醇中重结晶，得到产物(0.43g，17％)：LC-MS保留时间：1.07方法H)，MS m/z 266(M++1)。
步骤2：
将6-甲氧基-3-吗啉-4-基-异喹啉-1-醇(0.298g，1.15mmol)在磷酰氯(20mL)中的混合物回流2h，真空除去溶剂，加入冷水。加入1.0N NaOH调节pH＞11。水层用EtOAc萃取。将萃取液干燥(硫酸镁)，真空除去溶剂得到产物(0.299g，94％)：LC-MS保留时间：1.68方法H)，MS m/z 279(M++1)。
步骤3：
将1-氯-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-异喹啉(0.050g，0.18mmol)和氟化四丁基_·氟化氢(0.8g，2.8mmol)[Synlett 1992，(4)，345-6]的混合物在140℃下，微波加热10min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并经ISCO 25g预柱(顶部有一层硅胶)过滤，除去溶剂得到产物(0.037mg，77％)：1H NMR(氯仿-D)δppm 3.48(m，4H)，3.84(m，4H)，3.89(s，3H)，6.46(d，J＝1.22Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.90(dd，J＝9.16，2.44Hz，1H)，7.82(d，J＝8.85Hz，1H)。LC-MS保留时间：1.56方法H)，MSm/z 263(M++1)。
步骤4：
将1-氟-6-甲氧基-3-吗啉-4-基-异喹啉(0.037g，0.14mmol)、三氯化镧(0.020g，0.8mmol)、t-BuOK(1M/THF，0.32mL，0.3mmol)和Boc-NH-P3(L-叔-BuGly)-P2[(4R)-4-羟基-S-脯氨酸]-P1(R，2S乙烯基Acca)-CONHSO2环丙烷(0.045g，0.08mmol)在THF(3mL)中的混合物搅拌3天。反应混合物用甲醇稀释，经注射器过滤器过滤并经制备型HPLC纯化得到产物，为浅黄色泡沫状物(0.0158g，24％)：
1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.03(s，9H)，1.24(m，4H)，1.31(s，9H)，1.43(m，2H)，1.88(m，1H)，2.24(m，2H)，2.59(dd，J＝13.43，6.71Hz，1H)，2.94(m，1H)，3.47(m，4H)，3.83(m，4H)，3.86(s，3H)，4.08(m，1H)，4.28(s，1H)，4.48(m，1H)，5.12(d，J＝10.38Hz，1H)，5.29(d，J＝16.48Hz，1H)，5.76(m，2H)，6.74(d，J＝9.16Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.85(d，J＝8.85Hz，1H)，9.19(s，1H).
保留时间：1.86方法H)，MS m/z 799(M++1)。
实施例386：化合物386的制备
              化合物386
使用本文中描述的方法制备化合物386。
部分I：
在部分I中的所有化合物均采用LC/MS方法分析测试，使用以下条件。
方法A：Xtela C18 S7 3.0×50mm
梯度：100％溶剂A/0％溶剂B至0％溶剂A/100％溶剂B
梯度时间：3min
保持时间：1min
流速：4mL/min
检测器波长：220nm
溶剂A：10％甲醇/90％H2O/0.1％TFA
溶剂B：10％H2O/90％甲醇/0.1％TFA
实施例410：化合物410的制备
              化合物410
方案1
Figure C0381706805622
步骤1：
在氮气气氛中，向Boc-L-羟基脯氨酸(0.723g，3.13mmol)的DMSO溶液中加入叔丁醇钾(0.808g，7.2mmol)。在室温下搅拌悬浮液1.5小时，分两批加入4-氯-6-甲基-2-(三氟甲基)喹啉(0.916g，3.75mmol)。混合物在室温下搅拌3小时，使用1.3当量HCl(1N)中和反应液。加入pH4.0的缓冲溶液并将pH调节至pH4-5。水层用乙酸乙酯萃取(3×25mL)，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经硫酸镁干燥，得到题述化合物，为白色固体物(粗产物收率未作计算)。将粗产物用于下一步骤中。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.48(441.5)(方法A)。
步骤2：
将步骤1的粗产物4-(6-甲基-2-三氟甲基-喹啉-4-氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯(估计3.13mmol)在THF(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液冷却至0℃。在氮气气氛中，将TMSCN2的己烷溶液(2M，～1.3eq)缓慢加入所述搅拌着的溶液中，直至溶液中不再有气体释放出。随后将完全反应的溶液真空浓缩，经Biotage40M柱(用10％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到纯题述化合物，为白色泡沫状物(976mg，步骤1和2的总收率69％)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.60(477)(方法A)。
步骤3：
将步骤2的产物(0.976g，2.15mmol)在DCM(7mL)和TFA(6.62mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并将剩余物悬浮在1N HCl/乙醚(8mL)中，温和搅拌并真空浓缩。重复该步骤并将所得的产物用油泵抽真空过夜，定量得到白色固体物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ2.50(s，3H)，2.57-2.6(m，1H)，2.66-2.71(m，1H)，3.62-3.65(br d，J＝15Hz，1H)，3.80-3.81(m，4H)，4.8(br s，1H)，5.7(s，1H)，7.46(s，1H)，7.72-7.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.98-7.8(d，J＝8.5Hz，1H)，8.24(s，1H)，9.54(br s，1H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：1.61(355)(方法A)。
步骤4：
在氮气气氛中，将步骤3的产物(估计定量收率，2.746mmol)加入BOC-叔丁基-L-甘氨酸(0.635g，2.746mmol)的DCM(20mL)溶液中。该步骤完成后，加入HOBt(0.408g，3.02mmol)、DIPEA(3.35mL，19.2mmol)和HBTU(1.56g，4.12mmol)。立即得到桃红色溶液，将反应物在室温下搅拌过夜。将10mL DCM加入到所述完全反应的反应物中以增加体积，将反应物用pH4.00的缓冲溶液(25mL)猝灭。使用1N HCl将混合物酸化至pH4.5，水相用DCM(3×20mL)萃取。将有机相用pH4.00的缓冲溶液(20mL)、饱和NaOH(25mL)和盐水(20mL)洗涤两次，随后用硫酸镁干燥。将所得的溶液真空浓缩并经Biotage40M柱(用10％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到纯题述化合物，为白色固体物(1.11g，89％)。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.96-1.02(旋转异构体，3∶2，s，18H)，2.27-2.33(m，1H)，2.50(s，3H)，2.68-2.72(m，1H)，3.67(s，3H)，4.02-4.04(m，1H)，4.43-4.45(br d，J＝15Hz，2H)，4.58-4.61(t，1H)，5.60(br s，1H)，6.72-6.74 (br d，J＝15Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.95-7.97(m，2H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.61(590)(方法A)。
步骤5：
通过加热和超声将LiOH(0.138g，5.78mmol)溶于水(10mL)中。
将该LiOH溶液和甲醇(10mL)加入步骤4的纯物质(1.09g，1.93mmol)的THF(10mL)溶液中。混合物立即变成鲜蓝色。将反应物在室温下搅拌3小时，随后用1N HCl(5.78mL，5.78mmol)酸化。反应物用pH4.00缓冲溶液猝灭并使用1N氢氧化钠水溶液将pH调节至pH4.5。水层用EtOAc萃取(3×25mL)，用盐水(20mL)洗涤并经硫酸镁干燥。过滤溶液，将滤液真空浓缩并抽真空过夜。将粗产物(957mg，90％收率)直接用于下一步骤中。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.51(577)(方法A)。
步骤6：
将步骤5的粗产物(60mg，0.11mmol)溶于DCM(5mL)中，加入N-(1R)-氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺·盐酸盐(实施例1，步骤8)(0.029g，0.11mmol)。接着在氮气气氛中依次加入DIPEA(0.094mL，0.541mmol)和HATU(0.0575，0.151mmol)。将反应物在室温下搅拌大约8h。向溶液中加入10mL DCM以增加体积，将反应物用pH4.00缓冲溶液(10mL)猝灭。使用1N HCl将混合物酸化至pH为4-5，水相用DCM(3×20mL)萃取。有机相用pH4.00缓冲溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤两次，随后经硫酸镁干燥。将所得的溶液真空浓缩并经Biotage 12M柱(用10％-40％丙酮/己烷洗脱)纯化。该纯化操作得到化合物410，为白色粉末(29mg，35％)。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.976-1.12(m，24H)，1.36-1.39(m，1H)，1.70-1.72(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.50-2.52(m，4H)，2.91-2.96(m，1H)，3.97-4.01(m，2H)，4.40-4.47(m，2H)，5.09-5.11(d，J＝10Hz，1H)，5.21-5.24(d，J＝15Hz，1H)，5.59-5.66(m，2H)，6.65-6.67(d，NH)，7.43(s，1H)，7.72-7.74(d，J＝10Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.98-8.0(d，J＝10Hz，1H)，8.87(s，NH)，10.35(s，NH)；LC/MS Rt-min(MH+)：2.65(789.61)(方法A)。
实施例411：化合物411的制备
                  化合物411
步骤1：
在氮气气氛中，向Boc-L-羟基脯氨酸(2.00g，8.65mmol)的THF(25mL)溶液中加入NaH(0.795g，19.87mmol)。将悬浮液在室温下搅拌15分钟，加入4，6-二氯嘧啶(2.58g，17.30mmol，分两批加入)。将混合物在室温下搅拌1小时，使用1.3当量HCl(1N)中和反应物。加入pH4.0缓冲溶液将pH调节至pH5。使用乙酸乙酯萃取水相(3×25mL)，有机层用盐水(20mL)洗涤并经硫酸镁干燥，得到题述化合物，为白色固体物(粗产物收率未作计算)。该粗产物直接用于下一步骤中。
LC/MS Rt-min(MH+)：1.91(366.2)(方法A)。
步骤2：
将步骤1的粗产物(大约8.65mmol)在THF(40mL)和2，2-二甲砜基丙烷(methonal)(40mL)中的溶液冷却至0℃。在氮气气氛中，TMSCN2的己烷溶液(2M，～1.3eq)缓慢加至该搅拌着的溶液中，直至溶液中不再有气体释放出。随后将该完全反应的溶液真空浓缩，经Biotage40M柱(用20％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到纯题述化合物，为白色泡沫状物(497mg，步骤2a-2b总收率16％)。
1H NMR：(DMSO-d6)δ1.34-1.38(旋转异构体，2∶1，9H)，2.25-2.29(m，1H)，2.53-2.56(m，1H)，3.58-3.75(m，2H)，3.69(s，3H)，4.28-4.33(m，1H)，5.59(s，1H)，7.24(s，1H)，8.69(s，1H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.08(380.14)(方法A)。
步骤3：
Figure C0381706805671
在室温下，将步骤2的纯产物(472mg，1.83mmol)在DCM(3mL)和TFA(5.65mL)中的溶液搅拌1小时。真空除去溶剂，将剩余物悬浮在1N HCl/乙醚(7.33mL)中，温和搅拌，真空浓缩。重复该操作，将所得的产物在油泵抽真空下过夜，定量得到白色固体物。
LC/MS Rt-min(MH+)：0.55(258.35)(方法A)。
步骤4：
Figure C0381706805672
在氮气气氛中，将步骤3的产物(估计为定量收率，1.83mmol)加至BOC-叔丁基-L-甘氨酸(0.424g，1.83mmol)的DCM(11mL)溶液中。随后加入HOBt(0.272g，2.02mmol)、DIPEA(2.23mL，12.82mmol)和HBTU(1.04g，2.75mmol)。将反应物在室温下搅拌15h。向溶液中加入15mL DCM以增加体积，将反应物用pH4.00缓冲溶液(15mL)猝灭。使用1N HCl将混合物酸化至pH为4.5，水相用DCM(3×20mL)萃取。有机相依次用pH4.00缓冲溶液(20mL)、饱和的NaOH(25mL)和盐水(20mL)洗涤两次，经硫酸镁干燥。将所得的溶液真空浓缩并经Biotage 40S柱(用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化。该纯化步骤得到纯的题述化合物，为白色固体物(454mg，53％)。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.94(s，9H)，1.25(s，9H)，2.21-2.27(m，1H)，2.48-2.55(m，1H)，3.64(s，3H)，3.86-4.02(m，2H)，4.29-4.31(d，J＝10Hz，1H)，4.46-4.49(t，1H)，5.75(brs，1H)，6.72-6.74(d，NH)，7.12(s，1H)，8.71(s，1H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.27(493.5)(方法A)。
步骤5：
通过加热和超声将LiOH(0.0141g，0.589mmol)溶于水(7.5mL)中。向该LiOH溶液中加入步骤4的纯物质(252mg，0.535mmol)的THF(7.5mL)溶液，在室温下搅拌。3小时后反应完全。用pH4.0缓冲液猝灭并用1N HCl酸化至pH为约4.5。水相用EtOAc(3×25mL)萃取，有机相用盐水(20mL)洗涤并经硫酸镁干燥。将滤液真空浓缩并保持在真空下过夜。粗产物(231mg，收率95％)直接用于下一步骤中。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.94(s，9H)，1.25(s，9H)，2.14-2.22(m，1H)，2.50-2.54(m，1H)，3.84-3.876(d，J＝150Hz，1H)，3.97-3.99(d，J＝10Hz，1H)，4.27-4.30(d，J＝15Hz，1H)，4.37-4.40(t，1H)，5.63(br s，1H)，6.69-6.71(d，NH)，7.12(s，1H)，8.71(s，1H)，12-56(br s，OH)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.24(479.5)(方法A)。
步骤6：
将步骤5的纯物质(80mg，0.146mmol)和苯基硼酸(0.0178g，0.146mmol)在DMF(2mL)中溶剂化。将溶液置于氮气气氛中并加入2M碳酸钠水溶液(0.146mL，0.292mmol)。加入5％摩尔的四(三苯基膦)合钯(0)(8.44mg，0.0073mmol)，并通过微波(使用PersonalChemisty Emrys Optimizer的设备)将混合物在140℃下加热50分钟。反应完全后将沉积出的钯黑除去。用1当量的1N HCl将混合物酸化，经注射器过滤，使用甲醇萃取产物。产物经制备型HPLC(柱-4 Xterra S530×75mm，溶剂-70％ A/30％ B-30％ A/70％ B(其中溶剂A为10％甲醇、90％H2O、0.1％TFA，溶剂B为90％甲醇、10％H2O、0.1％TFA)，梯度时间-15min，保持时间-1min.，流速-40mL/min，纯产物保留时间-10.45-11.37)纯化。用1N NaOH中和含所需产物的洗脱液，并置于离心真空(speed vacuum)下约4h。合并各洗脱液，加入pH4.0的缓冲液(15mL)。使用1N HCl将pH调节至pH4-5，水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。产物在油泵抽真空下干燥过夜，得到粘稠油状物(37mg，50％)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.37(499.3)(方法A)。
步骤7：
将实施例411，步骤6的产物(36.7mg，0.061mmol)溶于DCM(4mL)中，加入N-(1(R)-氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺·盐酸盐(实施例1，步骤8)(0.0164g，0.161mmol)。接着在氮气气氛中依次加入DIPEA(0.0534mL，0.307mmol)和HATU(0.0326，0.0858mmol)。将反应物在室温下搅拌3h。向溶液中加入10mL DCM以增加体积，用pH4.00缓冲溶液(10mL)猝灭反应物。使用1N HCl将混合物酸化至pH为4-5，水相用DCM(3×15mL)萃取。有机相用pH4.00缓冲溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤两次，随后经硫酸镁干燥。将所得的溶液真空浓缩并经Biotage 12M柱(用20％-40％丙酮/己烷洗脱)纯化。该纯化操作得到纯化合物411，为白色粉末(7mg，15％)。
1H NMR：δ1.07-1.46(m，24H)，1.87-1.90(m，1H)，2.22-2.32(m，2H)，2.51-2.55(m，1H)，2.92-2.97(m，1H)，4.04-4.07(d，J＝15Hz，1H)，4.20-4.22(d，J＝10Hz，1H)，4.36-4.38(d，J＝10Hz，1H)，4.47-4.50(t，1H)，5.12-5.14(d，J＝10Hz，1H)，5.29-5.33(d，J＝20Hz，1H)，5.73-5.82(m，2H)，6.59-6.60(d，NH)，7.29(s，1H)，7.50-7.5 1(m，3H)，8.03-8.05(m，2H)，8.81(s，1H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.50(711.4)(方法A)。
实施例412：化合物412的制备
Figure C0381706805701
                   化合物412
步骤1：
Figure C0381706805711
将实施例411、步骤5的产物(80mg，0.146mmol)在DMF(2mL)中溶剂化，并向该溶液中加入2-噻吩硼酸(0.028g，0.219mmol)。将反应物置于氮气气氛中，加入2M碳酸钠水溶液(0.146mL，0.292mmol)和5％摩尔的四(三苯基膦)合钯(0)(8.44mg，0.0073mmol)。使用微波(使用Personal Chemistry Emrys Optimizer设备)将反应物在150℃下加热30分钟。反应完成后将沉积出的钯黑除去。用1当量的1N HCl将混合物酸化，经注射器过滤，使用甲醇萃取产物。产物经制备型HPLC(柱-4 Xterra S5 30×75mm，溶剂-70％ A/30％ B-30％ A/70％ B(其中溶剂A为10％甲醇、90％H2O、0.1％TFA，溶剂B为90％甲醇、10％H2O、0.1％TFA)，梯度时间-15min.，保持时间-1min，流速-40mL/min，纯产物保留时间-10.45-11.37)纯化。用1N NaOH中和含所需产物的洗脱液，并置于离心真空(speed vacuum)下约4h。合并各洗脱液，加入pH4.0的缓冲液(15mL)。使用1N HCl将pH调节至pH为4-5，水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。产物在油泵抽真空下干燥过夜，得到油状液体(37mg，50％)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.37(499.3)(方法A)。
步骤2：
将实施例412、步骤1的产物(39mg，0.0773mmol)溶于DCM(4mL)中，加入N-(1(R)-氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺·盐酸盐(实施例1，步骤8)(0.0206g，0.0773mmol)。接着在氮气气氛中依次加入DIPEA(0.015mL，0.387mmol)和HATU(0.0411g，0.108mmol)。将反应物在室温下搅拌15h。向溶液中加入10mL DCM以增加体积，将反应物用pH4.00缓冲溶液(10mL)猝灭。使用lN HCl将混合物酸化至pH4-5，水相用DCM(3×15mL)萃取。有机相用pH4.00缓冲溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤两次，随后经硫酸镁干燥。将所得的溶液真空浓缩并经Biotage 12M柱(用20％-50％丙酮/己烷洗脱)纯化。该纯化操作得到纯化合物412，为白色粉末(4mg，7％)。
1H NMR：δ1.04-1.29(m，24H)，1.45-1.47(m，1H)，1.89-1.91(m，1H)，2.26-2.31(m，2H)，2.51-2.53(m，1H)，2.92-2.95(m，1H)，4.05-4.07(d，J＝10Hz，1H)，4.22-4.24(d，J＝10Hz，1H)，4.38-4.40(d，J＝10Hz，1H)，4.48-4.52(m，1H)，5.15-5.17(d，J＝10Hz，1H)，5.32-5.36(d，J＝20Hz，1H)，5.76-5.83(m，2H)，6.65-6.67(d，NH)，7.19-7.21(m，2H)，7.66-7.67(d，J＝5Hz，1H)，7.86-7.87(d，J＝5Hz，1H)，8.69(s，1H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.45(739.4)(方法A)。
实施例413：化合物413的制备
Figure C0381706805721
                   化合物413
步骤1：
将2-溴-6-氯吡啶(3.0g，15.55mmol)和苯基硼酸(1.896g，15.55mmol)在EtOH、甲苯和水(2∶1∶1；120mL)的混合物中溶剂化。在氮气气氛中加入1M碳酸钠水溶液(15.55mL，31.10mmol)和5％摩尔的四(三苯基膦)合钯(0)(0.896g，0.775mmol)。反应物在90℃下回流1小时。加入水(20mL)猝灭反应物，水层用乙醚(4×25mL)萃取。随后将有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗混合物经Biotage40S柱(用2％-10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到纯的题述化合物(1.45g，74％)。
1H NMR：δ7.24-7.26(m，1H)，7.42-7.48(m，3H)，7.63-7.70(m，2H)，7.98-8.00(m，2H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.04(190.18)(方法A)。
步骤2：
向在步骤1中得到的纯固体(3.27g，17.24mmol)中加入TFA(20mL)。在氮气气氛中，将30％的H2O2溶液(5.55mL，48.9mmol)缓慢滴入搅拌着的溶液中。将反应物在100℃下加热回流3小时，向溶液中再加入0.5当量的H2O2(2.27mL，25mmol)。反应物继续在100℃下搅拌2h。将烧瓶冷却至室温，接着将溶液真空浓缩至原始体积的约一半。加入水(40mL)以猝灭反应物，水层用乙酸乙酯(5×30mL)萃取。有机层用盐水(20mL)洗涤一次，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物经Biotate 40M柱(用10％-75％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到浅黄色液体(0.81g，23％)。还回收到纯原料以重复使用(1.895g，58％)。
1H NMR：δ7.40-7.42(t，1H)，7.49-7.50(m，3H)，7.59-7.61(d，J＝10Hz，1H)，7.77-7.82(m，3H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：1.12(206.37)(方法A)。
步骤3：
将步骤2的纯化产物(0.81g，3.94mmol)加入SOCl2(25mL)的溶液中并在60℃下搅拌2h。随后将温度升高至80℃使反应完全，接着再加热30min。将溶液真空浓缩并用冰小心猝灭。使用10N NaOH将pH调节至pH为4-5，将烧瓶保持在冰浴中。水相用乙醚(4×25mL)萃取，有机层用盐水(20mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗黄色液体经Biotage 40S柱(用2％-10％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化。得到浅黄色的粘稠液体(538mg，61％)。
1H NMR：δ7.52-7.55(m，3H)，7.73(s，1H)，8.10-8.11(m，2H)，8.17(s，1H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.62(225.33)(方法A)。
步骤4：
在氮气气氛中，向Boc-L-羟基脯氨酸(555mg，2.40mmol)的DMSO(4mL)溶液中加入叔丁醇钾(0.619g，5.52mmol)。在室温下搅拌悬浮液45min，分两批加入2，4-二氯-6-苯基-吡啶(在步骤3中纯化)(538mg，2.40mmol)。在室温下搅拌混合物2小时，使用1.3当量HCl(1N)中和反应物。加入pH4.0的缓冲溶液，并将pH调节至pH4-5。使用乙酸乙酯(3×25mL)萃取水相，有机相用盐水(20mL)洗涤并经硫酸镁干燥，得到题述化合物，为白色固体物(粗产物＝962mg)。粗产物直接用于下一步骤中。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.55(419.27)(方法A)。
步骤5：
将步骤4的粗产物(估计2.4mmol)在THF(10mL)和2，2-二甲砜基丙烷(methonal)(10mL)中的溶液冷却至0℃。在氮气气氛中，将TMSCN2的己烷溶液(2M，～1.3eq)缓慢加至搅拌着的溶液中，直至溶液中不再有气体释放出。随后将所述完全反应的溶液真空浓缩，经Biotage 25S柱(用10％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到纯题述化合物，为白色泡沫状物(503mg，步骤4d-4e的总收率48％)。
1H NMR：(DMSO-d6)δ1.35-1.38(旋转异构体，3∶2，9H)，2.21-2.26(m，1H)，2.50-2.58(m，1H)，3.67-3.70(m，5H)，4.26-4.34(m，1H)，5.35(br s，1H)，7.14-7.15(m，1H)，7.47-7.55(m，4H)，8.05-8.09(m，2H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.69(455.52)(方法A)。
步骤6：
Figure C0381706805761
将步骤5的纯产物(503mg，1.16mmol)在DCM(2.5mL)和TFA(3.58mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。真空除去溶剂并将剩余物悬浮在1N HCl/乙醚(6mL)中，温和搅拌并真空浓缩。重复该步骤，将所得的产物采用油泵抽真空，定量得到白色固体物。粗产物直接用于下一步骤中。
步骤7：
在氮气气氛中，将步骤6的产物(估计为定量收率，1.83mmol)加入BOC-叔丁基-L-甘氨酸(0.424g，1.83mmol)的DCM(11mL)溶液中。随后加入HOBt(0.272g，2.02mmol)、DIPEA(2.23mL，12.82mmol)和HBTU(1.04g，2.75mmol)。将反应物在室温下搅拌15h。向溶液中加入15mL DCM以增加体积，反应物用pH4.00缓冲溶液(15mL)猝灭。使用1N HCl将混合物酸化至pH4.5，水相用DCM(3×20mL)萃取。有机相用pH4.00缓冲溶液(20mL)、饱和的NaOH(25mL)和盐水(20mL)洗涤两次，经硫酸镁干燥。将所得的溶液真空浓缩并经Biotage 40S柱(用20％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化。该纯化步骤得到纯的题述化合物，为白色固体物(454mg，53％)。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.96(s，9H)，1.19(s，9H)，2.17-2.29(m，1H)，2.48-2.58(m，1H)，3.65(s，3H)，3.81-3.89(m，1H)，4.05-4.08(m，1H)，4.21-4.26(m，1H)，4.44-4.50(t，1H)，5.45(brs，1H)，6.72-6.75(d，J＝15Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.46-7.51(m，4H)，8.02-8.06(m，2H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.27(493.5)(方法A)。
步骤8：
通过加热和超声将LiOH(0.0233g，0.973mmol)溶于水(10mL)中。将该LiOH溶液加入步骤7的纯物质(483mg，0.885mmol)的THF(10mL)溶液中，混合物的颜色立即转变为桃红色。将反应物在室温下搅拌1小时，用1N HCl(0.973mL，0.974mmol)酸化。反应物用pH4.00缓冲溶液猝灭并将pH调节至4至5之间。水层用EtOAc萃取(3×20mL)，用盐水(15mL)洗涤并经硫酸镁干燥。将滤液真空浓缩并保持在真空下过夜。粗产物(480mg，收率＞95％)直接用于下一步骤中。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.94(s，9H)，1.20(s，9H)，1.32-1.34(m，1H)，2.12-2.4(m，1H)，2.51-2.55(m，1H)，3.81-3.83(d，J＝10Hz，1H)，4.21-4.23(d，J＝10Hz，1H)，4.32-4.35(t，1H)，5.4(brs，1H)，6.63-6.65(d，NH)，7.09(s，1H)，7.47-7.49(m，4H)，8.03-8.06(m，2H)，12.56(s，1H).
步骤9：
Figure C0381706805781
将步骤8的二肽(100mg，0.188mmol)和2-噻吩硼酸(0.0481g，0.376mmol)在DMF(2mL)中溶剂化。将溶液置于氮气气氛中，加入2MKF水溶液(0.282mL，0.376mmol)。加入5％摩尔的四(三苯基膦)合钯(0)(0.011mg，0.0094mmol)，使用微波(使用Personal ChemistryEmrys Optimizer设备)将混和物在150℃下加热30分钟。反应完成后将沉积出的钯黑除去。用1当量的1N HCl将混合物酸化，经注射器过滤，使用甲醇萃取产物。产物经制备型HPLC(柱-4Xterra S5 5μm30×75mm，溶剂-85％A/15％B-10％A/90％B(其中溶剂A为10％甲醇、90％H2O、0.1％TFA，溶剂B为90％甲醇、10％H2O、0.1％TFA)，梯度时间-15min.，保持时间-1min.，流速-40mL/min，纯产物保留时间-16.23)纯化。用1N NaOH中和含所需产物的洗脱液，并置于离心真空(speed vacuum)下约2h。合并各洗脱液，加入pH4.0的缓冲液(15mL)。使用1N HCl将pH调节至pH4-5，水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。产物在油泵抽真空下干燥过夜，得到浅黄色油状物(44mg，40％)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.7(580.54)(方法A)。
步骤10：
将实施例413、步骤9的产物(43mg，O.0742mmol)溶于DCM(2mL)中，加入N-(1(R)-氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺·盐酸盐(实施例1，步骤8)(0.0198g，0.0742mmol)。接着在氮气气氛中依次加入DIPEA(0.0646mL，0.371mmol)和HATU(0.039g，0.0104mmol)。将反应物在室温下搅拌4.5h。向溶液中加入10ml DCM以增加体积，反应物用pH4.00缓冲溶液(10mL)猝灭。使用1N HCl将混合物酸化至pH为4-5，水相用DCM(3×15mL)萃取。有机相用pH4.00缓冲溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤两次，随后经硫酸镁干燥。将所得的溶液真空浓缩并经Biotage 12S柱(用10％-50％丙酮/己烷洗脱)纯化。所述化合物经制备型HPLC(柱-YMC ODS-A 20×50mm s5，溶剂-60％ A/40％ B-10％ A/90％ B(其中溶剂A为10％甲醇、90％H2O、0.1％TFA，溶剂B为90％甲醇、10％H2O、0.1％TFA)，梯度时间-8min.，保持时间-2min.，流速-25mL/min，纯产物保留时间-8.702)分离和预纯化。该纯化操作得到纯化合物413，为浅橙色油状物(22.3mg，38％)。
1H NMR：δ1.02-1.29(m，24H)，1.42-1.45(m，1H)，1.87-1.89(m，1H)，2.24-2.30(m，2H)，2.53-2.57(m，1H)，2.92-2.97.(m，1H)，4.064.08(d，J＝10Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.31-4.33(d，J＝10Hz，1H)，4.45-4.49(t，1H)，5.12-5.14(d，J＝10Hz，1H)，5.29-5.32(d，J＝15Hz，1H)，5.46(brs，1H)，5.73-5.80(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.29-7.30(d，J＝5Hz，2H)，7.42-7.53(m，4H)，7.75-7.56(d，J＝5Hz，1H)，8.07-8.09(d，J＝10Hz，2H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.79(792.72)(方法A)。
实施例414：化合物414的制备
                    化合物414
步骤1：
将实施例413、步骤8的纯物质(100mg，0.188mmol)和4-甲氧基苯基硼酸(0.0429g，0.282mmol)在DMF(2.5mL)中溶剂化。将溶液置于氮气气氛中，加入2M碳酸钠水溶液(0.188mL，0.376mmol)。加入5％摩尔的四(三苯基膦)合钯(0)(0.011mg，0.0094mmol)，并使用微波(使用Personal Chemistry Emrys Optimizer设备)将混和物在150℃下加热30分钟。反应完成后将沉积出的钯黑除去。用1当量的1NHCl将混合物酸化，经注射器过滤，使用甲醇萃取产物。产物经制备型HPLC(柱-Xterra MS C18 5μm 30×50mm，溶剂-90％ A/10％ B-10％A/90％ B(其中溶剂A为10％甲醇、90％H2O、0.1％TFA，溶剂B为90％甲醇、10％H2O、0.1％TFA)，梯度时间-15min，保持时间-1min.，流速-45mL/min，纯产物保持时间-13.72)纯化。用1N NaOH中和含所需产物的洗脱液，并置于离心真空(speed vacuum)下约2h。合并各洗脱液，加入pH4.0的缓冲液(15mL)。使用lN HCl将pH调节至pH为4-5，水层用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。产物在油泵抽真空下干燥过夜，得到粘稠油状物(44mg，50％)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.23(604.61)(方法A)。
步骤2：
将实施例414、步骤1的产物(43mg，0.0712mmol)溶于DCM(2mL)中，加入N-(1(R)-氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺盐酸盐(实施例1，步骤8)(0.01899g，0.0712mmol)。随后在氮气气氛中加入DIPEA(0.062mL，0.356mmol)和HATU(0.038g，0.0997mmol)。将反应物在室温下搅拌4.5h。向溶液中加入10mL DCM以增加体积，反应物用pH4.00缓冲溶液(10mL)猝灭。使用1N HCl将混合物酸化至pH为4-5，水相用DCM(3×15mL)萃取。有机相用pH4.00缓冲溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤两次，随后经硫酸镁干燥。将所得的溶液真空浓缩并经Biotage 12S柱(用20％-50％丙酮/己烷洗脱)纯化。所述化合物经制备型HPLC(柱-YMC ODS-A20×50mm s5，溶剂-60％A/40％B-10％A/90％B(其中溶剂A为10％甲醇、90％H2O、0.1％TFA和溶剂B为90％甲醇、10％H2O、0.1％TFA)，梯度时间-10min，保持时间-2min、流速-25mL/min，纯产物保留时间-7.43-8.24)分离和预纯化。该纯化操作得到纯化合物414，为淡橙色油状物(19.4mg，34％)。
1H NMR：δ1.02-1.23(m，24H)，1.29-1.44(m，1H)，1.89-1.95(m，1H)，2.24-2.30(q，1H)，2.32-2.40(m，1H)，2.59-2.62(m，1H)，3.90(s，3H)，4.10-4.12(d，J＝10Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.42-4.56(m，2H)，5.12-5.14(d，J＝10Hz，1H)，5.28-5.31(d，J＝15Hz，1H)，5.61(brs，1H)，5.72-5.80(m，1H)，7.14-7.16(d，J＝10Hz，2H)，7.52-7.54(d，J＝10Hz，2H)，7.61-7.62 (m，2H)，7.95-7.98(m，4H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.35(816.76)(方法A)。
实施例415：化合物415的制备
Figure C0381706805811
                  化合物415
步骤1：
将实施例413、步骤8的二肽(174mg，0.327mmol)和苯基硼酸(0.06g，0.491mmol)在DMF(4mL)中溶剂化。将溶液置于氮气气氛中，加入2M碳酸钠水溶液(0.33mL，0.654mmol)。加入5％摩尔的四(三苯基膦)合钯(0)(0.019mg，0.0164mmol)，使用微波(使用PersonalChemistry Emrys Optimizer设备)将混和物在150℃下加热30分钟。反应完成后将沉积出的钯黑除去。用1当量的1N HCl将混合物酸化，经注射器过滤，使用甲醇萃取产物。产物经制备型HPLC(柱-5 Xterrac-185um 30×100mm，溶剂-80％A/20％B-0％A/100％B(其中溶剂A为10％甲醇、90％H2O、0.1％TFA，溶剂B为90％甲醇、10％H2O、0.1％TFA)，梯度时间-20min.，保持时间-1min.，流速-40mL/min，纯产物保留时间-11.28-11.72)纯化。用1N NaOH中和含所需产物的洗脱液，并置于离心真空(speed vacuum)下约2h。合并各洗脱液，加入pH4.0的缓冲液(15mL)。使用1N HCl将pH调节至pH4-5，水层用乙酸乙酯(4×15mL)萃取。有机层用盐水(15mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。产物在油泵抽真空下干燥过夜，得到产物(31.5mg，17％)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.54(574.37)(方法A)。
步骤2：
将实施例415、步骤1的产物(31.5mg，0.055mmol)溶于DCM(3mL)中，加入N-(1(R)-氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺盐酸盐(实施例1，步骤8)(0.0147g，0.055mmol)。接着在氮气气氛中依次加入DIPEA(0.048mL，0.275mmol)和HATU(0.029g，0.077mmol)。将反应物在室温下搅拌3.5小时，再加入0.3当量的N-(1(R)-氨基-2(S)-乙烯基-环丙烷羰基)-环丙烷磺酰胺盐酸盐。再将反应物搅拌8h。向溶液中加入10ml DCM以增加体积，反应物用pH4.00缓冲溶液(10mL)猝灭。使用1N HCl将混合物酸化至pH为4-5，水相用DCM(4×10mL)萃取。有机相用pH4.00缓冲溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤两次，随后经硫酸镁干燥。将所得的溶液真空浓缩并经制备型HPLC(柱-YMC ODS-A30×50mm，溶剂-80％ A/20％ B-10％ A/90％B(其中溶剂A为10％甲醇、90％H2O、0.1％TFA和溶剂B为90％甲醇、10％H2O、0.1％TFA)，梯度时间-20min.，保持时间-3min.，流速-30mL/min，纯产物保留时间-19.6)纯化。该纯化操作并不能得到纯的化合物，因而再经Biotage12S柱(用10％-50％丙酮/己烷洗脱)纯化。该纯化步骤得到纯的题述化合物，为淡橙色油状物(22.3mg，38％)。
1H NMR：δ1.02-1.45(m，24H)，1.85-1.86(m，1H)，2.03-2.11(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，2.77-2.85(m，1H)，4.10-4.12(m，1H)，4.25(s，1H)，4.31-4.33(d，J＝10Hz，1H)，4.49-4.54(m，1H)，5.03-5.05(d，J＝10Hz，1H)，5.20-5.24(d，J＝20Hz，1H)，5.44(brs，1H)，5.82-5.94(m，1H)，7.33(s，2H)，7.43-7.50(m，6H)，8.09-8.10(d，J＝5Hz，4H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.37(786.37)(方法A)。
部分J：
在部分J中使用以下LC/MS方法：
柱：方法A：YMC ODS-A C18 S7(4.6×33mm)
    方法B：YMC Xterra ODS S7(3.0×50mm)
    方法C：Xterra ms C18(4.6×33mm)
    方法D：YMC ODS-A C18 S3(4.6×33mm)
梯度：100％溶剂A/0％溶剂B-0％溶剂A/100％溶剂B
梯度时间：3min
保持时间：1min
流速：5mL/min
检测器波长：220nm
溶剂：溶剂A：10％甲醇/90％水/0.1％TFA
溶剂B：90％甲醇/10％水/0.1％TFA。
实施例420：化合物420的制备
Figure C0381706805841
                 化合物420
方案1
Figure C0381706805851
步骤1：
向三苯基膦(16.8g，63.9mmol)的THF(150mL)溶液中滴加入DEAD(10.1mL，63.9mmol)并将溶液在室温下搅拌30min。缓慢加入Boc-顺-(L)-Hyp-OMe(10.5g，42.6mmol)的THF(50mL)溶液，接着分批加入5-溴-吡啶-3-醇(按照F.E.Ziegler等，J.Am.Chem.Soc.，(1973)，95，7458中描述的方法制备)(8.90g，51.1mmol)。所得的溶液在45℃下搅拌18hr。将溶液真空浓缩并将剩余物在乙醚(200mL)和1N NaOH(50mL)间分配。将有机相干燥(硫酸镁)，将乙醚溶液过滤，随后浓缩至其一半的体积。过滤除去形成的沉淀物。将滤液真空浓缩并经Biotage 65M柱(洗脱液：己烷-EtOAc 2∶1，3∶2，1∶1)纯化，得到题述化合物(11.9g，69％)，为红色油状物。
1H NMR：(CDCl3)δ1.42，1.45(s，9H(旋转异构体))，2.25-2.30(m，1H)，2.49-2.58(m，1H)，3.75，3.81(s，3H(旋转异构体))，3.66-3.81(m，2H(覆盖))，4.42，4.50(t，J＝8Hz，1H(旋转异构体))，4.92(m，1H)，7.36(s，1H)，8.20(s，1H)，8.32(s，1H)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.26(401，403)(方法B)。
步骤2：
将步骤1的产物(2.34g，5.83mmol)溶于DCM(20mL)和TFA(18mL，0.23mole)中并在室温下搅拌2hr。真空除去挥发份，将剩余物在乙酸乙酯和水间分配。有机相用1N HCl(25mL)萃取，将合并的含水萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)中和。水相用EtOAc萃取(两次)，合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)，得到题述化合物(1.02g，58％，游离碱)，为无色油状物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ2.12-2.20(m，2H)，2.94(d，J＝12Hz，1H)，3.19(dd，J＝4.5，12Hz，1H)，3.64(s，3H)，3.90(t，J＝8Hz，1H)，5.07(m，1H)，7.69(s，1H)，8.26(s，1H)，8.29(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：0.78(301，302)(方法B)。
步骤3：
向步骤2的产物(1.02g，3.39mmol)、N-BOC-L-叔-亮氨酸(862mg，3.73mmol)和HOBt(458mg，3.39mmol)在DCM(15mL)中的悬浮液内依次加入DIPEA(2.36mL，13.6mmol)和HBTU(1.61g，4.24mmol)。所得的溶液在室温下搅拌15hr并用DCM猝灭，用pH4缓冲液和一些1N HCl调节pH至4-5。有机相用pH4缓冲液、饱和碳酸氢钠溶液(两次)和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。使用Biotage 40M柱(用己烷-EtOAc 3∶2、1∶1洗脱)纯化，得到题述化合物(1.48g，85％)，为白色固体物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.94(s，9H)，1.17(s，9H)，2.16-2.21(m，1H)，2.50(m，(覆盖)，1H)，3.64(s，3H)，3.82(d，J＝12Hz，1H)，4.06(d，J＝9.5 Hz，1H)，4.16(d，J＝12Hz，1H)，4.45(dd，J＝8，9.5Hz，1H)，5.26(m，1H)，6.71(d，J＝9Hz，NH)，7.75(s，1H)，8.28(s，1H)，8.32(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.35(514，516)(方法B)，
步骤4：
向步骤3的产物(98mg，0.19mmol)、四(三苯基膦)合钯(6.6mg，0.00573mmol)、2M碳酸钠水溶液(0.191mL，0.381mmol)在甲苯(2mL)中的混合物内加入苯基硼酸(29mg，0.24mmol)的甲醇(0.1mL)溶液。将溶液在氮气气氛、85℃下加热6小时。冷却至室温后，将混合物用pH4缓冲液猝灭，用EtOAc(2×10mL)萃取，并干燥(硫酸钠)。使用Biotage 12M柱(用己烷-EtOAc2∶3洗脱)纯化，得到题述化合物(72mg，74％)，为无色油状物。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.05(s，9H)，1.31(s，9H)，2.29-2.35(m，1H)，2.68-2.72(m，1H)，3.77(s，3H)，4.00(d，J＝12Hz，1H)，4.24(d，J＝9.5Hz，1H)，4.41(d，J＝12Hz，1H)，4.67(dd，J＝7.5，10Hz，1H)，5.36(m，1H)，6.5 1(d，J＝9.5Hz，NH)，7.79-7.85(m，3H)，8.39(s，1H)，8.59(s，1H)，8.67-8.68(m，2H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.16(512)(方法B)。
步骤5：
向步骤4的产物(150mg，0.293mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液内加入LiOH(14mg，0.59mmol)的水(2mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h并用1N HCl猝灭，直至pH值呈中性。真空除去有机挥发份，向剩余物中加入pH4缓冲液。产物萃取至EtOAc(3×10mL)中，用盐水/pH4缓冲液洗涤并干燥(硫酸镁)，在戊烷中研磨后定量得到题述化合物，为白色固体物。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.05(s，9H)，1.32(s，9H)，2.32-2.38(m，1H)，2.69-2.74(m，1H)，3.99(dd，J＝3，12Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.40(d，J＝12Hz，1H)，4.64(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，5.36(m，1H)，7.85-7.87(m，3H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)，8.69-8.70(m，2H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.03(499)(方法B)。
步骤6：
向步骤5的产物(93mg，0.19mmol)和实施例1、步骤8的产物(50mg，0.19mmol)在DCM(2mL)中的悬浮液内依次加入DIPEA(0.163mL，0.935mmol)和HATU(92mg，0.243mmol)。所得的混合物在室温下搅拌18hr并用DCM、pH4缓冲液和一些lN HCl猝灭以调节pH为4-5。分离各层，水相用DCM(10mL)萃取并干燥(硫酸钠)。使用Biotage 12M柱(用梯度己烷-丙酮20-60％洗脱)纯化，得到题述化合物(65mg，49％)，为白色粉末。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)，1.03-1.05(m，2H)，1.08-1.10(m，2H)，1.26(s，9H)，1.36-1.39(m，1H)，1.69-1.72(m，1H)，2.09-2.21(m，2H)，2.41-2.45(m，1H)，2.92-2.94(m，1H)，3.91(d，J＝11.5Hz，1H)，4.08(d，J＝7.5Hz，1H)，4.16(d，J＝11.5Hz，1H)，4.36(t，J＝8.5Hz，1H)，5.10(d，J＝10Hz，1H)，5.23(d，J＝17.5Hz，1H)，5.38(m，1H)，5.59-5.67(m，1H)，6.54(s，NH)，7.41-7.46(m，1H)，7.50-7.53(m，2H)，7.65(s，1H)，7.74-7.75(m，2H)，8.28(s，1H)，8.52(s，1H)，8.92(s，NH)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.08(710)(方法B)。
实施例421：化合物421的制备
                    化合物421
方案1
步骤1：
向冷(-5℃)的48％HBr水溶液(35mL)中加入4-氯-吡啶-2-胺(4.18g，32.5mmol；按照K.S.Gudmundsson等；Synth.Commun.(1997)，27，861的方法制备)，接着缓慢加入溴(6.7mL，0.13mole)。20分钟后，在相同的温度下加入亚硝酸钠(8.63g，0.125mole)的水(40mL)溶液，继续搅拌30min。并在冰冷却下，用10N NaOH(约40mL)猝灭反应物至呈碱性pH。产物萃取至EtOAc(2×100mL)中并干燥(硫酸钠)。粗产物使用Biotage40M柱(洗脱液：10％EtOAc/己烷)纯化，得到题述化合物(2.50g，40％)，为无色油状物，在静置时固化。
1H NMR：(DMSO-d6)δ 7.64(dd，J＝1.5，5.5Hz，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：1.65(192，194，196)(方法B)。
步骤2：
室温、氮气气氛中，向N-BOC-反式-L-Hyp-OH(3.22g，13.9mmol)的DMSO(30mL)溶液中分批加入叔丁醇钾(3.90g，34.8mmol)。1.5h后，加入步骤1的产物的DMSO(5mL)溶液。将混合物搅拌过夜并用水(150mL)猝灭。将溶液用EtOAc(100mL)洗涤。用1N HCl将水相酸化至pH4。将所述粗甲酸萃取至EtOAc中(三次)并干燥(硫酸镁)。剩余物为棕色固体物，将其悬浮在THF(20mL)和甲醇(20mL)中并冷却至0℃。滴加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液(2M，12mL)，15分钟后，将溶液真空浓缩。使用Biotage40M柱(洗脱液：己烷-EtOAc2∶1，1∶1)纯化，得到题述化合物(3.47g，62％)，为灰白色粉末。
1H NMR：(DMSO-d6)δ1.34，1.38(s，9H(旋转异构体))，2.24-2.29(m，1H)，2.43-2.50(m，1H)，3.57(d，J＝12.5Hz，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.66，3.69(s，3H(旋转异构体))，4.27-4.34(m，1H)，5.21(m，1H)，7.06(d，J＝6Hz，1H)，7.28(s，1H)，8.20(d，J＝6Hz，1H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.59(401，403)(方法B)。
步骤3：
将步骤2的产物(2.00g，4.98mmol)悬浮在4N HCl/二_烷(10mL)和1N HCl/乙醚(40mL)中，在室温下搅拌过夜。将所得的悬浮液真空浓缩，并将剩余物在戊烷中研磨，定量得到题述化合物，为白色粉末。
LC/MS Rt-min(MH+)：0.24(301，303)(方法B)。
步骤4：
向步骤3的产物(估计4.98mmol)、N-环戊氧基羰基-L-叔-亮氨酸(1.24g，5.10mmol)和HOBt(673mg，4.98mmol)在DCM(25mL)中的悬浮液内依次加入DIPEA(4.34mL，24.9mmol)和HBTU(2.36g，6.23mmol)。所得的溶液在室温下搅拌15hr并用DCM、pH4缓冲液和10mL 1N HCl猝灭以调节pH值为4。水相用DCM萃取(两次)。合并的有机萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(两次)和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。使用Biotage 40M柱(用己烷-EtOAc 3∶2 1∶1洗脱)纯化，得到题述化合物(2.09g，80％)，为白色泡沫状物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.94(s，9H)，1.43-1.74(m，8H)，2.18-2.23(m，1H)，2.46-2.49(m，1H)，3.64(s，3H)，3.87(d，J＝12Hz，1H)，4.08-4.13(m，1H)，4.42(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，4.78(m，1H)，5.30(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.24(s，1H)，8.120(d，J＝6Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.34(526，528)(方法C)，
步骤5：
向步骤4的产物(206mg，0.391mmol)在THF(2mL)和甲醇(2mL)中的溶液内加入LiOH(28mg，1.2mmol)/水(2mL)。室温下将混合物搅拌2h并用1N HCl猝灭直至pH值呈中性。真空除去有机挥发份，向剩余物中加入pH4缓冲液。将产物萃取至EtOAc(2×20mL)中并干燥(硫酸镁)，得到题述化合物(196mg，100％)，为白色固体物。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.05(s，9H)，1.60-1.85(m，8H)，2.30-2.36(m，1H)，2.62-2.67(m，1H)，3.97(d，J＝12Hz，1H)，4.26(s，1H)，4.32(d，J＝12Hz，1H)，4.58(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，4.89(m(覆盖)，1H)，5.29(m，1H)，7.03-7.05(m，1H)，7.26(s，1H)，8.19(d，J＝6Hz，1H)；
LC/MS Rt-min(MH+)：2.17(512，514)(方法B)。
步骤6：
该产物按照实施例420、步骤4的方法制备(反应时间20h)，以实施例421、步骤5的产物为原料，收率为20％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.45-1.74(m，8H)，2.31-2.37(m，1H)，2.65-2.69(m，1H)，3.99(dd，J＝12，3.0Hz，1H)，4.26(d，J＝9.5Hz，1H)，4.33(d，J＝11.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.0，9.5Hz，1H)，4.80(m，1H)，5.35(m，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，NH)，7.02(dd，J＝2.5，6.0Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.50(m，3H(覆盖))，7.91(d，J＝6.5Hz，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.03(510)(方法A)。
步骤7：
化合物421按照实施例420、步骤6的方法制备，以实施例421、步骤6的产物为原料，收率68％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.06-1.09(m，2H)，1.23-1.26(m，2H)，1.43(dd，J＝5.5，9.5Hz，1H)，1.47-1.77(m，8H)，1.88(dd，J＝5.5，8.5Hz，1H)，2.21-2.29(m，2H)，2.50-2.54(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，4.06(dd，J＝3.0，11.5Hz，1H)，4.28-4.30(m，2H)，4.44(dd，J＝7.0，10.5Hz，1H)，4.82(m，1H(覆盖))，5.12(d，J＝10Hz，1H)，5.30(d，J＝17Hz，1H)，5.37(m，1H)，5.73-5.80(m，1H)，6.92(d，J＝9.5Hz，NH)，6.98(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.43-7.50(m，3H)，7.90(d，J＝7.0Hz，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.37(723)(方法A)。
实施例422：化合物422的制备
Figure C0381706805921
                    化合物422
步骤1：
向实施例420、步骤3的产物(102mg，0.198mmol)和四(三苯基膦)合钯(23mg，0.0198mmol)在甲苯(2mL)中的混合物内加入4-三丁基锡烷基-吡啶(87mg，0.24mmol)。在氮气气氛中，将溶液在105℃下加热20h。冷却至室温后，将混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭，用EtOAc萃取(2×10mL)并干燥(硫酸钠)。使用Biotage12M柱(用梯度己烷-丙酮20-60％洗脱)纯化，得到题述化合物(49mg，49％)，为白色固体物。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.05(s，9H)，1.31(s，9H)，2.29-2.35(m，1H)，2.68-2.72(m，1H)，3.77(s，3H)，4.00(d，J＝12Hz，1H)，4.24(d，J＝9.5Hz，1H)，4.41(d，J＝12Hz，1H)，4.67(dd，J＝7.5，10Hz，1H)，5.36(m，1H)，6.51(d，J＝9.5Hz，NH)，7.79-7.85(m，3H)，8.39(s，1H)，8.59(s，1H)，8.67-8.68(m，2H).
LC/MS Rt-min(MH+)：1.77(514)(方法C)。
步骤2：
Figure C0381706805932
该产物按照实施例420、步骤5的相同方法以定量收率制备，不同之处在于使用实施例422、步骤1的产物。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.05(s，9H)，1.32(s，9H)，2.32-2.38(m，1H)，2.69-2.74(m，1H)，3.99(dd，J＝3，12Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.40(d，J＝12Hz，1H)，4.64(dd，J＝7.5，9.5Hz，1H)，5.36(m，1H)，7.85-7.87(m，3H)，8.40(s，1H)，8.60(s，1H)，8.69-8.70(m，2H).
LC/MS Rt-min(MH+)：1.57(500)(方法B)。
步骤3：
按照实施例420、步骤6的相同方法制备化合物422，收率51％，为白色固体物，不同之处在于使用实施例422、步骤2的产物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)，1.03(m，1H)，1.08(m，1H)，1.23(s，9H)，1.34-1.37(m，1H)，1.68-1.70(m，1H)，2.12-2.18(m，2H)，2.41-2.45(m，1H)，2.93(m，1H)，3.90(d，J＝11Hz，1H)，4.06(d，J＝9Hz，1H)，4.17(d，J＝11Hz，1H)，4.36(dd，J＝7，10Hz，1H)， 5.10(d，J＝12Hz，1H)，5.23(d，J＝16.5Hz，1H)，5.40(m，1H)，5.59-5.66(m，1H)，6.60(d，J＝9Hz，NH)，7.81-7.82(m，3H)，8.38(s，1H)，8.65(s，1H)，8.68-8.70(m，2H)，8.93(s，NH)，10.4(s，NH).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.14(711)(方法D)。
实施例423：化合物423的制备
Figure C0381706805941
                 化合物423
步骤1：
Figure C0381706805951
向实施例420、步骤3的产物(1.00g，1.94mmol)在THF(5mL)和甲醇(5mL)中的溶液内加入LiOH(140mg，5.83mmol)的水(5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌2h并用1N HCl猝灭，直至pH值呈中性。真空除去有机挥发份，加入pH4缓冲液，将产物萃取至EtOAc(3×25mL)中并干燥(硫酸镁)，得到题述化合物(1.0g，100％)，为白色固体物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)，1.27(s，9H)，2.14-2.19(m，1H)，2.47-2.50(m，1H)，3.80(d，J＝11.5Hz，1H)，3.99-4.07(m，2H)，4.15(d，J＝11.5Hz，1H)，4.36(dd，J＝8，10Hz，1H)，5.25(m，1H)，6.66(d，J＝9Hz，NH)，7.75(s，1H)，8.28(s，1H)，8.31(s，1H)，12.5(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.47(500，502)(方法A)。
步骤2：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物423，以实施例423、步骤1的产物和实施例8、步骤3的产物(外消旋混合物P1，(1R，2S)和(1S，2R))为原料，收率为52％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.93，0.95(s，9H)，1.00-1.09(m，4H)，1.28，1.29(s，9H)，1.37-1.39(m，1H)，1.69-1.72(m，1H)，2.09-2.22(m，2H)，2.36-2.46(m，1H)，2.88-2.94(m，1H)，3.82-3.87(m，1H)，4.02-4.04(m，1H)，4.10-4.15(m，1H)，4.31-4.34(m，1H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，5.22-5.28(m，1H)，5.54-5.66(m，1H)，6.56，6.60(d，J＝9.5Hz，NH)，7.74，7.76(s，1H)，8.28-8.29(m，1H)，8.32(s，1H)，8.79，8.89(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.42(712，714)(方法B)。
实施例424：化合物424的制备
               化合物424
步骤1：
Figure C0381706805962
向实施例423、步骤1的产物(91mg，0.18mmol)、四(三苯基膦)合钯(10.5mg，0.0091mmol)和3-呋喃基硼酸(25.4mg，0.227mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.273mL，0.546mmol)。将混合物在氮气气氛、110℃下加热2.5h。冷却至室温后，过滤除去固体，将滤液真空浓缩。剩余物经制备型HPLC纯化(梯度30-80％B)，得到题述化合物(64mg，72％)，为白色固体物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)，1.25(s，9H)，2.17-2.21(m，1H)，2.50(m(覆盖)，1H)，3.84-3.86(m，1H)，4.09-4.15(m，2H)，4.37(t，J＝9Hz，1H)，5.28(m，1H)，6.67(d，J＝9Hz，NH)，7.08(s，1H)，7.62(s，1H)，7.79(s，1H)，8.17(s，1H)，8.33(s，1H)，8.51(s，1H)，12.6(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：1.60(488)(方法B)。
步骤2：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物424，以实施例424、步骤1的产物为原料，收率为55％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.02(s，9H)，1.05-1.09(m，2H)，1.22-1.25(m，2H)，1.34(s，9H)，1.42-1.45(m，1H)，1.86-1.89(m，1H)，2.21-2.26(m，1H)，2.48-2.52(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，4.02(d，J＝12Hz，1H)，4.24-4.29(m，2H)，4.43-4.47(dd，J＝7.5，10.5Hz，1H)，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.28-5.32(m，1H)，5.73-5.81(m，1H)，6.63(d，J＝9Hz，NH)，6.90(s，1H)，7.60-7.62(m，2H)，8.07(s，1H)，8.12(s，1H)，8.39(s，NH).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.30(700)(方法E)。
实施例425：化合物425的制备
                      化合物425
按照实施例421、步骤7的方法制备化合物425，以实施例421、步骤5的产物为原料，收率为45％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.95 (s，9H)，1.03-1.04(m，1H)，1.08-1.09(m，1H)，1.33-1.36(m，1H)，1.46-1.75(m，9H)，2.08-2.12(m，1H)，2.17，(q，J＝9Hz，1H)，2.35-2.38(m，1H)，2.88-2.93(m，1H)，3.91(d，J＝9.5Hz，1H)，4.05-4.10(m，2H)，4.27(dd，J＝10，7Hz，1H)，4.80(m，1H)，5.10(d，J＝12Hz，1H)，5.23(d，J＝16.5Hz，1H)，5.32(m，1H)，5.58-5.66(m，1H)，6.94(d，J＝9Hz，NH)，7.03-7.05(m，1H)，7.26(s，1H)，8.21(d，J＝6Hz，1H)，8.86(s，NH)，10.4(s，NH).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.56(724，726)(方法D)。
实施例426：化合物426的制备
               化合物426
步骤1：
Figure C0381706805982
按照实施例421、步骤6的方法制备该产物，收率65％，不同之处在于使用3-呋喃硼酸。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.49-1.76(m，8H)，2.30-2.35(m，1H)，2.63-2.67(m，1H)，3.98(d，J＝12Hz，1H)，4.26(t，J＝9Hz，1H)，4.31(d，J＝12Hz，1H)，4.58(t，J＝8.0Hz，1H)，5.32(m，1H)，6.71(d，J＝9.5Hz，NH)，6.92(dd，J＝2.5，6.0Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.60(s，1H)，8.15(s，1H)，8.35(d，J＝5.5Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：1.94(500)(方法D)。
步骤2：
按照实施例421、步骤7的方法制备化合物426，以实施例426、步骤1的产物为原料，收率为57％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)，1.03-1.04(m，2H)，1.08-1.09(m，2H)，1.34-1.71(m，8H)，2.09-2.20(m，2H)，2.37-2.41(m，1H)，2.93(m，1H)，3.96(d，J＝9.5 Hz，1H)，4.07-4.11(m，2H)，4.29(m，1H)，4.78(m，1H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，5.23(d，J＝17Hz，1H)，5.34(m，1H)，5.59-5.66(m，1H)，6.87-6.91(m，2H)，7.08(s，1H)，7.27(s，1H)，7.75(s，1H)，8.33(s，1H)，8.39(d，J＝6Hz，1H)，8.90(s，NH)，10.4(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.38(712)(方法D)。
实施例427：化合物427的制备
                          化合物427
步骤1：
Figure C0381706805992
按照实施例421、步骤6的方法制备该产物，收率86％，不同之处在于使用4-氟苯基硼酸。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.44-1.75(m，8H)，2.30-2.36(m，1H)，2.64-2.69(m，1H)，3.99 dd，J＝12，3.5Hz，1H)，4.26(d，J＝9.5Hz，1H)，4.32(d，J＝12Hz，1H)，4.59(dd，J＝8.0，9.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，5.34(m，1H)，6.73(d，J＝9.5Hz，NH)，6.99(dd，J＝2.5，6.0Hz，1H)，7.20(t，2H(覆盖))，7.36(s，1H(覆盖))，7.94-7.97(m，2H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.22(528)(方法A)。
步骤2：
按照实施例421、步骤7的方法制备化合物427，以实施例427、步骤1的产物为原料，收率为53％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.06-1.09(m，2H)，1.23-1.26(m，2H)，1.43(dd，J＝5.0，9.5Hz，1H)，1.47-1.78(m，8H)，1.88(dd，J＝5.5，8.0Hz，1H)，2.21-2.29(m，2H)，2.49-2.53(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，4.05(dd，J＝3.0，11.5Hz，1H)，4.27-4.29(m，2H)，4.44(dd，J＝7.0，10.5Hz，1H)，4.83(m，1H(覆盖))，5.12(d，J＝10Hz，1H)，5.29(d，J＝17Hz，1H)，5.37(m，1H)，5.73-5.80(m，1H)，6.93(d，J＝9.5Hz，NH)，6.98(m，1H)，7.21(t，J＝9.0Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.94-7.97(m，2H)，8.44(d，J＝6.0Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.42(741)(方法A)。
实施例428：化合物428的制备
                         化合物428
步骤1：
按照实施例421、步骤6的方法制备该产物，收率37％不同之处在于使用4-甲氧基苯基硼酸。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.45-1.74(m，8H)，2.31-2.36(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，3.85(s，3H)，3.98(dd，J＝12，3.5Hz，1H)，4.25(d，J＝9.0Hz，1H)，4.33(d，J＝11.5Hz，1H)，4.59(dd，J＝8.0，10Hz，1H)，4.77(m，1H)，5.36(m，1H)，6.72(d，J＝9.0Hz，NH)，7.01(m，1H)，7.04(d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(d，J＝2.0 Hz)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，8.42(d，J＝6.0Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.09(540)(方法A)。
步骤2：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物428，以实施例428、
步骤1的产物为原料，收率为72％。
1H NMR：(：甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.06-1.09(m，2H)，1.23-1.25(m，2H)，1.43(dd，J＝5.5，9.5Hz，1H)，1.48-1.77(m，8H)，1.88(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，2.21-2.28(m，2H)，2.50-2.54(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，3.85(s，3H)，4.05(d，J＝12Hz，1H)，4.27-4.29(m，2H)，4.44(dd，J＝7.0，10.5Hz，1H)，4.84(m，1H(覆盖))，5.12(d，J＝10Hz，1H)，5.30(d，J＝17Hz，1H)，5.37(m，1H)，5.72-5.80(m，1H)，6.89(d，J＝9.5Hz，NH)，6.95(dd，J＝2.5，6.0Hz，1H)，7.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.33(d，J＝2.5Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，8.41(d，J＝6.0Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.40(753)(方法A)。
实施例429：化合物429的制备
Figure C0381706806021
                    化合物429
步骤1：
Figure C0381706806022
按照实施例421、步骤6的方法制备该产物，收率22％，不同之处在于使用2-噻吩硼酸。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.46-1.74(m，8H)，2.29-2.35(m，1H)，2.63-2.67(m，1H)，3.97(d，J＝12Hz，1H)，4.26(d，J＝8.5Hz，1H)，4.3 1(d，J＝12Hz，1H)，4.60(t，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H(覆盖))，5.31(m，1H)，6.87-6.89(m，2H)，7.13(d，J＝5.0Hz，1H)，7.52(s，1H(覆盖))，7.70(d，J＝2.5Hz，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：1.96(516)(方法A)。
步骤2：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物429，以实施例429、步骤1的产物为原料，收率为57％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.02(s，9H)，1.07(m，2H)，1.24(m，2H)，1.43(dd，J＝5.5，9.5Hz，1H)，1.53-1.78(m，8H)，1.88(dd，J＝5.5，8.0Hz，1H)，2.21-2.28(m，2H)，2.49-2.53(m，1H)，2.92-2.96(m，1H)，4.04(d，J＝10Hz，1H)，4.26-4.29(m，2H)，4.43(t，J＝9.0Hz，1H)，4.82(m，1H(覆盖))，5.12(d，J＝10.5Hz，1H)，5.29(d，J＝17.5Hz，1H)，5.35(m，1H)，5.73-5.80(m，1H)，6.89(d，J＝4.5Hz，1H)，6.92(d，J＝4.5Hz，NH)，7.13(s，1H)，7.35(s，1H)，7.51(d，J＝4.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.37(728)(方法A)。
实施例430：化合物430的制备
Figure C0381706806031
                        化合物430
步骤1：
按照实施例421、步骤6的方法制备该产物，收率17％，不同之处在于使用3-噻吩硼酸。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.43-1.74(m，8H)，2.30-2.36(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，3.98(dd，J＝11.5，3.0Hz，1H)，4.25(d，J＝9.0Hz，1H)，4.32(d，J＝11.5Hz，1H)，4.60(dd，J＝8.0，9.5Hz，1H)，4.80(m，1H(覆盖))，5.33(m，1H)，6.96(dd，J＝2.5，6.0Hz，1H)，7.36(s，1H(覆盖))，7.51(s，1H(覆盖))，7.67(d，J＝5.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.39(d，J＝6.0Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：1.94(516)(方法A)。
步骤2：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物430，以实施例430、步骤1的产物为原料，收率为45％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.02(s，9H)，1.06(m，2H)，1.29(m，2H)，1.43(dd，J＝5.5，9.5Hz，1H)，1.43-1.75(m，8H)，1.87(dd，J＝6.0，7.5Hz，1H)，2.20-2.27(m，2H)，2.49-2.53(m，1H)，2.93-2.95(m，1H)，4.05(d，J＝9.0Hz，1H)，4.27-4.29(m，2H)，4.42-4.45(m，1H)，4.85(m，1H(覆盖))，5.12(d，J＝10.0Hz，1H)，5.29(d，J＝17.5Hz，1H)，5.36(m，1H)，5.73-5.80(m，1H)，6.92-6.94(m，2H)，7.35(s，1H)，7.5 1(s，1H)，7.66(d，J＝4.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.38(d，J＝5.5Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.36(728)(方法A)。
实施例431：化合物431的制备
Figure C0381706806041
                    化合物431
步骤1：
向实施例421、步骤5的产物(100mg，0.195mmol)和四(三苯基膦)合钯(23mg，0.0195mmol)在二_烷(3mL)中的混合物内加入2-三丁基甲锡烷基噻唑(95mg，0.254mmol)和三乙胺(82μL，0.585mmol)。将溶液在氮气气氛、95℃下加热5h，随后在105℃下加热15h。冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩。剩余物经制备型HPLC(梯度30-80％B)纯化。合并的洗脱液在pH4缓冲液和二氯甲烷间分配。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。得到题述化合物(31mg)，为无色油状物，包含大量的三丁基甲锡烷基剩余杂质。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.4(m，8H(覆盖))，2.32-2.36(m，1H)，2.64-2.68(m，1H)，4.00(d，J＝11.5Hz，1H)，4.25(s，1H)，4.33(d，J＝11.5Hz，1H)，4.60(t，J＝8.5Hz，1H)，4.80(m，1H(覆盖))，5.33(m，1H)，7.03(brs，1H)，7.70(s，1H)，7.73(s，1H)，7.93(s，1H)，8.41(d，J＝5.5Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.25(517)(方法A)。
步骤2：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物431，以实施例431、步骤1的产物为原料，收率为41％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.02(s，9H)，1.06-1.70(m，13H)，1.86-1.89(m，1H)，2.22-2.31(m，2H)，2.51-2.55(m，1H)，2.92-2.94(m，1H)，4.06(d，J＝11.5Hz，1H)，4.23-4.32(m，2H)，4.44-4.47(m，1H)，4.82(m，1H(覆盖))，5.12(d，J＝11Hz，1H)，5.30(d，J＝17Hz，1H)，5.36(m，1H)，5.73-5.81(m，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，NH)，7.04(m，1H)，7.71(m，2H)，7.93(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.46(729)(方法A)。
实施例432：化合物432的制备
Figure C0381706806061
                     化合物432
步骤1：
Figure C0381706806062
向实施例423、步骤1的产物(102mg，0.204mmol)和四(三苯基膦)合钯(24mg，0.0204mmol)在二_烷(3mL)中的混合物内加入2-三丁基甲锡烷基噻唑(99mg，0.265mmol)和三乙胺(85μL，0.612mmol)。将溶液在氮气气氛、95℃下加热5h，随后在105℃下加热15h。冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩。剩余物经制备型HPLC(梯度30-80％B)纯化。合并的洗脱液用浓氨水中和并浓缩。剩余物在pH4缓冲液和二氯甲烷间分配。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。得到题述化合物(33mg)，为无色油状物，包含大量的三丁基甲锡烷基剩余杂质。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.30(s，9H)，2.28-2.32(m，1H)，2.62-2.67(m，1H)，3.98(d，J＝11.5Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.34(d，J＝11.5Hz，1H)，4.58(t，J＝9.0Hz，1H)，5.31(m，1H)，7.71(d，J＝2.5Hz，1H)，7.94-7.96(m，2H)，8.33(s，1H)，8.73(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+-Boc)：2.21(405)(方法A)。
步骤2：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物432，以实施例432、步骤1的产物为原料，收率为42％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.02(s，9H)，1.07-1.08(m，2H)，1.24(m，2H)，1.32(s，9H)，1.44(m，1H(覆盖))，1.86-1.89(m，1H)，2.21-2.29(m，2H)，2.51-2.55(m，1H)，2.93-2.95(m，1H)，4.04(d，J＝12Hz，1H)，4.23(d，J＝9.5Hz，1H)，4.33(d，J＝12Hz，1H)，4.47(t，J＝9.5Hz，1H)，5.12(d，J＝10.0Hz，1H)，5.30(d，J＝18Hz，1H)，5.36(m，1H)，5.72-5.81(m，1H)，6.62(d，J＝8.5Hz，NH)，7.73(s，1H)，7.96(m，1H)，8.34(s，1H)，8.74(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.42(717)(方法A)。
实施例433：化合物433的制备
Figure C0381706806081
                    化合物433
步骤1：
Figure C0381706806082
向实施例420、步骤3的产物(1.00g，1.94mmol)和四(三苯基膦)合钯(112mg，0.097mmol)在二_烷(15mL)中的混合物内加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(876mg，2.43mmol)。将溶液在氮气气氛、105℃下加热6h。冷却至室温后，将混合物过滤并浓缩。剩余物在饱和碳酸氢钠溶液和乙酸乙酯间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用5％KF水溶液和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。使用Biotage 40M柱(洗脱梯度己烷-EtOAc40-70％)纯化，得到题述化合物(624mg，64％)，为黄色油状物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)，1.27(s，9H)，1.35(t，J＝7.0Hz，3H)，2.16-2.21(m，1H)，2.50(m，1H(覆盖))，3.64(s，3H)，3.85(d，J＝11Hz，1H)，3.90(q，J＝7.0Hz，2H)，4.09(d，J＝9.0Hz，1H)，4.13(d，J＝11Hz，1H)，4.40(d，J＝2.5Hz，1H)，4.45(t，J＝8.0Hz，1H)，4.91(d，J＝2.5Hz，1H)，5.27(m，1H)，6.69(d，J＝9.0Hz，NH)，7.48(s，1H)，8.25(s，1H)，8.46(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.14(507)(方法B)。
步骤2：
向实施例433、步骤1的产物(125mg，0.247)在THF(3mL)和水(111μL，6.18mmol)中的溶液内加入NBS(44mg，0.247mmol)。在室温下搅拌20min后，将混合物浓缩并在乙酸乙酯和盐水间分配。将有机相干燥(硫酸镁)，得到中间体溴代甲基酮。将该中间体溶于DMF，用硫代乙酰胺(24mg，0.321mmol)和碳酸氢钠(31mg，0.371mmol)处理。将混合物在室温下搅拌2h，浓缩并悬浮于饱和碳酸氢钠溶液中。产物用乙酸乙酯萃取(2×)，用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。使用Biotage12M柱(洗脱梯度己烷-EtOAc 50-70％)纯化，得到题述化合物(50mg，38％)，为浅色油状物。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.02(s，9H)，1.31(s，9H)，2.27-2.31(m，1H)，2.63-2.67(m，1H)，2.77(s，3H)，3.74(s，3H)，3.98(d，J＝10.0Hz，1H)，4.22(d，J＝9.5Hz，1H)，4.34(d，J＝10.5Hz，1H)，4.64(t，J＝9.0Hz，1H)，5.29(m，1H)，6.38(s，NH)，7.87(s，1H)，7.91(s，1H)，8.20(s，1H)，8.71(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：1.96(533)(方法B)。
步骤3：
Figure C0381706806101
按照实施例420、步骤5的方法制备该产物，不同之处在于使用实施例433、步骤2的产物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.96(s，9H)，1.25(s，9H)，2.18-2.23(m，1H)，2.50(m，1H(覆盖))，2.73(s，3H)，3.86(d，J＝11.5Hz，1H)，4.10(d，J＝9.0Hz，1H)，4.14(d，J＝11.5Hz，1H)，4.39(1，J＝8.5Hz，1H)，5.30(m，1H)，6.60(brs，NH)，7.84(s，1H)，8.14(s，1H)，8.24(s，1H)，8.78(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：1.84(519)(方法B)。
步骤4：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物433，以实施例433、步骤3的产物为原料，收率46％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.05(s，9H)，1.09-1.11(m，2H)，1.26-1.29(m，2H)，1.36(s，9H)，1.45-1.48(m，1H)，1.89-1.92(m，1H)，2.25-2.30(m，2H)，2.53-2.57(m，1H)，2.80(s，3H)，2.94-3.00(m，1H)，4.06(d，J＝10.5Hz，1H)，4.27(s，1H)，4.32(d，J＝12Hz，1H)，4.48(dd，J＝10.5，7.0Hz，1H)，5.15(d，J＝10.5Hz，1H)，5.33(d，J＝17Hz，1H)，5.35(m，1H)，5.76-5.83(m，1H)，7.93(s，1H)，7.95(m，1H)，8.22(s，1H)，8.74(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.21(732)(方法B)。
实施例434：化合物434的制备
                    化合物434
步骤1：
Figure C0381706806112
向实施例421、步骤1的产物(300mg，1.56mmol)和四(三苯基膦)合钯(90mg，0.078mmol)在DMF(6mL)中的溶液内加入1-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)-1H-吡咯(750mg，2.03mmol)和三乙胺(0.435mL，3.12mmol)。将溶液在微波炉(Emrys，Personal Chemistry)中，在氮气气氛、150℃下加热30min。冷却至室温后，混合物用乙醚和5％KF水溶液稀释并过滤。水相用乙醚(2×)萃取。合并的有机萃取液用5％KF水溶液、水和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。使用Biotage25S柱(洗脱梯度己烷-乙醚0-5％)纯化，得到题述化合物(169mg，56％)，为无色油状物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ 3.94(s，3H)，6.10(s，1H)，6.77(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，7.27(d，J＝4.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.49(d，J＝5.0Hz，1H)，
LC/MS Rt-min(MH+)：1.15(193，195)(方法B)。
步骤2：
Figure C0381706806121
按照实施例421、步骤2的方法制备该产物，以实施例434、步骤1的产物为原料，收率为39％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.42，1.43(s，9H(旋转异构体))，2.27-2.34(m，1H)，2.55-2.62(m，1H)，3.75(m，2H)，3.76、3.74(s，3H(旋转异构体))，3.84(s，3H)，4.39-4.45(m，1H)，5.19(m，1H)，6.10(m，1H)，6.49(m，1H)，6.78(s，1H)，6.80-6.82(m，1H)，7.07(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)。
LC/MS Rt-min(MH+，甲酸)：1.49(389)(方法B)。
步骤3：
将实施例434、步骤2的产物(90mg，0.22mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)和TFA(1.0mL，9.0mmol)中。将溶液在室温下搅拌45min并浓缩。剩余物用1N HCl/乙醚(5mL)处理并浓缩。定量收率得到题述化合物，为浅色油状物。
LC/MS Rt-min(MH+)：0.32(302)(方法B)。
步骤4：
Figure C0381706806131
按照实施例420、步骤3的方法制备该产物，以实施例434、步骤3的产物为原料，收率为80％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.02(s，9H)，1.31(s，9H)，2.25-2.31(m，1H)，2.61-2.64(m，1H)，3.73(s，3H)，3.84(s，3H)，3.97-3.99(m，1H)，4.22(d，J＝9.5Hz，1H)，4.32(d，J＝11.5Hz，1H)，4.61(t，J＝7.5Hz，1H)，5.27(m，1H)，6.10(m，1H)，6.42(br d，J＝9.0Hz，NH)，6.49(m，1H)，6.78(m，1H)，6.81(m，1H)，7.07(s，1H)，8.34(d，J＝5.5Hz，1H)。
LC/MS Rt-min(MH+)：1.81(516)(方法B)。
步骤5：
Figure C0381706806132
向实施例434、步骤4的产物(92mg，0.179mmol)在THF(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液内加入LiOH(13mg，0.536mmol)的水(1mL)溶液。将混合物在室温下搅拌1.5h，用1N HCl猝灭，直至呈中性pH值。真空除去有机挥发份，剩余物经制备型HPLC(梯度10-80％B)纯化。合并的洗脱份用浓氨水中和并浓缩。剩余物在pH4缓冲液和乙酸乙酯间分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁）。得到题述化合物(56mg，62％)，为白色固体物。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.03(s，9H)，1.32(s，9H)，2.31-2.35(m，1H)，2.62-2.67(m，1H)，3.85(s，3H)，3.98(d，J＝11.5Hz，1H)，4.21-4.23(m，1H)，4.33(d，J＝11.5Hz，1H)，4.58(t，J＝8.0Hz，1H)，5.31(m，1H)，6.12(m，1H)，6.40(brd，J＝8.0Hz，NH)，6.52(m，1H)，6.82(m，1H)，6.87(m，1H)，7.12(s，1H)，8.36(d，J＝5.5Hz，1H).LC/MS Rt-min(MH+)：1.73(502)(方法B)。
步骤6：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物434，以实施例434、步骤5的产物为原料，收率为68％。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.02(s，9H)，1.06-1.09(m，2H)，1.23-1.26(m，2H)，1.33(s，9H)，1.42-1.45(m，1H)，1.86-1.89(m，1H)，2.21-2.27(m，2H)，2.47-2.51(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，3.85(s，3H)，4.04(d，J＝12Hz，1H)，4.24(d，J＝10.0Hz，1H)，4.28(d，J＝12Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.0，7.0Hz，1H)，5.12(d，J＝10.0Hz，1H)，5.30(d，J＝17Hz，1H)，5.32(m，1H)，5.73-5.80(m，1H)，6.10(m，1H)，6.49(m，1H)，6.64(brd，J＝9.0Hz，NH)，6.79(m，1H)，6.82(m，1H)，7.08(s，1H)，8.25(d，J＝5.5Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.08(714)(方法B)。
实施例435：化合物435的制备
Figure C0381706806151
                       化合物435
步骤1：
按照实施例421、步骤2的方法制备该产物，以2，6-二溴吡啶为原料，收率为74％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ1.34、1.38(s，9H(旋转异构体))，2.23-2.31(m，1H)，2.43-2.47(m，1H(覆盖))，3.53(d，J＝12Hz，1H)，3.66、3.69(s，3H(旋转异构体))，3.72-3.75(m，1H)，4.29-4.34(m，1H)，5.42(m，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68(t，J＝7.5Hz，1H)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.62(523，425)(方法A)。
步骤2：
Figure C0381706806161
按照实施例420、步骤2的方法制备该产物，以实施例435、步骤1的产物为原料，定量收率。
LC/MS Rt-min(MH+)：1.42(301，303)(方法B)。
步骤3：
按照实施例420、步骤3的方法制备该产物，以实施例435、步骤2的产物为原料，收率为96％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)，1.28(s，9H)，2.20-2.26(m，1H)，2.45-2.48(m，1H)，3.64(s，3H)，3.94(d，J＝9.5 Hz，1H)，4.01-4.08(m，2H)，4.45(t，J＝8.5Hz，1H)，5.53(m，1H)，6.66(d，J＝7.0Hz，1H)，6.82(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.0Hz，1H)，7.64-7.69(m，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.73(514，516)(方法A)。
步骤3：
Figure C0381706806171
按照实施例420、步骤5的方法制备该产物，以实施例435、步骤2的产物为原料，定量收率。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)，1.28(s，9H)，2.19-2.25(m，1H)，2.43-2.47(m，1H)，3.94(m，1H)，4.01-4.08(m，2H)，4.36(t，J＝8.5Hz，1H)，5.52(m，1H)，6.65(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H)，12.6(s，1H).
LC/MS Rt-min(MNa+)：2.51(522，524)(方法B)。
步骤4：
Figure C0381706806172
向实施例435、步骤3的产物(125mg，0.250mmol)、四(三苯基膦)合钯(14.4mg，0.0125mmol)和3-呋喃基硼酸(35mg，0.313mmol)在DMF(2mL)和水(0.025mL)中的溶液内加入碳酸铯(244mg，0.750mmol)。将混合物在氮气气氛、105℃下加热3h。冷却至室温后过滤除去固体物，将滤液真空浓缩。剩余物经制备型HPLC(梯度30-100％B)纯化。合并的洗脱份用浓氨水中和并浓缩。剩余物在pH4缓冲液和二氯甲烷间分配。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。得到题述化合物(90mg，76％)，为白色泡沫状物。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.06(s，9H)，1.39(s，9H)，2.36-2.42(m，1H)，2.61-2.65(m，1H)，4.12(dd，J＝4.0.11Hz，1H)，4.19(d，J＝11Hz，1H)，4.28(s，1H)，4.62(t，J＝8.5Hz，1H)，5.79(m，1H)，6.64(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H).
LC/MS Rt-min(MNa+)：2.53(511)(方法B)。
步骤5：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物435，以实施例435、步骤4的产物为原料，收率为57％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.96(s，9H)，1.02-1.05(m，2H)，1.09-1.11(m，2H)，1.19(s，9H)，1.35-1.38(m，1H)，1.71(dd，J＝5.5，8.0Hz，1H)，2.15-2.22(m，2H)，2.37-2.41(m，1H)，2.93(br m，1H)，4.03-4.08(m，3H)，4.35(br t，1H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，5.24(d，J＝17Hz，1H)，5.60-5.67(m，1H)，5.73(m，1H)，6.47(br s，1H)，6.64(d，J＝7.5Hz，1H)，7.04(s，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.72(t，J＝7.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.32(s，1H)，8.92(s，NH)，10.4(s，NH).
LC/MS Rt-min(MNa+)：2.64(723)(方法B)。
实施例436：化合物436的制备
                          化合物436
步骤1：
Figure C0381706806191
按照实施例435、步骤4的方法制备该产物，收率73％，不同之处在于使用苯基硼酸。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.06(s，9H)，1.39(s，9H)，2.39-2.45(m，1H)，2.65-2.77(m，1H)，4.18-4.30(m，3H)，4.64(t，J＝8.0Hz，1H)，5.72(m，1H)，6.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44-7.55(m，4H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，8.07(d，J＝7.5Hz，2H).
LC/MS Rt-min(MNa+)：2.72(521)(方法B)。
步骤2：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物436，以实施例436、步骤1的产物为原料，收率为66％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.96(s，9H)，1.04-1.05(m，2H)，1.09(m，2H)，1.30(s，9H)，1.36-1.39(m，1H)，1.71(t，J＝7.5Hz，1H)，2.16-2.24(m，2H)，2.41-2.45(m，1H)，2.93(m，1H)，4.06-4.09(m，3H)，4.38(brt，1H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，5.30(d，J＝17Hz，1H)，5.60-5.67(m，1H)，5.80(m，1H)，6.49(brs，1H)，6.75(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.59(d，J＝7.5Hz，1H)，7.81(t，J＝7.5Hz，1H)，8.09(d，J＝7.0Hz，2H)，8.91(s，NH)，10.4(s，NH).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.77(711)(方法B)。
实施例437：化合物437的制备
                    化合物437
步骤1：
Figure C0381706806202
向2-溴-6-甲基-吡啶(7.65g，44.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入mCPBA(77％，12.9g，57.7mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。将溶液在环境温度下搅拌18h。将混合物用固体碳酸钠中和并加入水。水相用二氯甲烷(2×)萃取。合并的有机萃取液用5％硫代硫酸钠、5％碳酸钠和盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。使用Biotage 40M柱(洗脱梯度己烷-乙酸乙酯40-70％)纯化，得到题述化合物(5.0g，60％)为无色油状物，该产物在静置时固化。
1H NMR：(DMSO-d6)δ2.43(s，3H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.78(s，1H)。
LC/MS Rt-min(MH+)：0.32(188，190)(方法B)。
步骤2：
向实施例437、步骤1的产物(4.5g，24mmol)的DMF(20mL)溶液中分批加入POBr3(8.2g，29mmol)。发生剧烈的放热反应并形成沉淀。将混合物在环境温度下静置2h。混合物用水和饱和碳酸氢钠溶液猝灭，直至呈中性pH值。水相用乙醚(2×)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。使用Biotage 40M柱(洗脱梯度己烷-乙醚0-10％)纯化，得到题述化合物(1.78g，30％)，为无色油状物。
1H NMR：(DMSO-d6)δ2.45(s，3H)，7.64(s，1H)，7.80(s，1H)。
LC/MS Rt-min(MH+)：1.85(250，252，254)(方法B)。
步骤3：
Figure C0381706806211
按照实施例421、步骤2的方法制备该产物，以实施例437、步骤1的产物为原料，收率为46％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ1.34，1.38(s，9H(旋转异构体))，2.20-2.27(m，1H)，2.38(s，3H)，2.43-2.50(m，1H)，3.55(d，J＝12.5Hz，1H)，3.64-3.67(m，1H)，3.66、3.69(s，3H(旋转异构体))，4.26-4.32(m，1H)，5.17(m，1H)，6.93(s，1H)，7.08(s，1H)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.17(415，417)(方法B)。
步骤4：
按照实施例420、步骤3的方法制备该产物，以实施例437、步骤3的产物为原料，定量收率。
步骤4：
按照实施例420、步骤3的方法制备该产物，以实施例437、步骤3的产物为原料，收率为75％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.94(s，9H)，1.27(s，9H)，2.16-2.21(m，1H)，2.36(s，3H)，2.48(m，1H(覆盖))，3.64(s，3H)，3.83(d，J＝10.5Hz，1H)，4.06(d，J＝8.5Hz，1H)，4.14(d，J＝10.5Hz，1H)，4.42(t，J＝9.0Hz，1H)，5.27(m，1H)，6.68(brs，NH)，6.88(s，1H)，7.03(s，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.19(528，530)(方法B)。
步骤5：
Figure C0381706806231
按照实施例420、步骤5的方法制备该产物，以实施例437、步骤4的产物为原料，定量收率。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.95(s，9H)，1.27(s，9H)，2.15-2.19(m，1H)，2.36(s，3H)，2.44-2.48(m，1H)，3.81(d，J＝10.5Hz，1H)，4.04-4.06(m，1H)，4.13(d，J＝10.5Hz，1H)，4.33(t，J＝8.5Hz，1H)，5.26(m，1H)，6.66(br d，J＝9.0Hz，NH)，6.88(s，1H)，7.03(s，1H).
LC/MS Rt-min(MNa+)：2.14(536，538)(方法B)。
步骤6：
向实施例437、步骤5的产物(101mg，0.196mmol)、四(三苯基膦)合钯(11.3mg，0.0098mmol)和苯基硼酸(34mg，0.275mmol)在DMF(2mL)中的溶液内加入2M碳酸钠水溶液(0.294mL，0.588mmol)。将试管密封并在微波炉(Emrys，Personal Chemistry)中，在氮气气氛、150℃下加热15min。冷却至室温后，混合物用1N HCl(0.5mL)酸化。过滤除去固体，将滤液真空浓缩。剩余物经制备型HPLC(梯度20-80％B)纯化。合并的洗脱份用浓氨水中和并浓缩。剩余物在pH4缓冲液和乙酸乙酯间分配。水相用乙酸乙酯萃取(2×)，合并的有机萃取液用盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。得到题述化合物(115mg，＞100％)，为白色固体物。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.06(s，9H)，1.30(s，9H)，2.36-2.41(m，1H)，2.69(s，3H)，2.65-2.76(m，1H)，4.01(dd，J＝3.0，12Hz，1H)，4.21(s，1H)，4.44(d，J＝12Hz，1H)，4.64(dd，J＝8.0，10Hz，1H)，5.46(m，1H)，6.91(s，1H)，7.29(s，1H)，7.39(m，3H)，7.57(d，J＝7.5Hz，2H).
LC/MS Rt-min(MH+)：1.84(513)(方法B)。
步骤7：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物437，以实施例437、步骤6的产物为原料，收率为31％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.93(s，9H)，0.99-1.04(m，4H)，1.25(s，9H)，1.34-1.37(m，1H)，1.69-1.71(m，1H)，2.1-2.20(m，2H)，2.39-2.43(m，H)，2.48(s，3H)，2.93(m，H)，3.92(d，J＝8.5Hz，1H)，4.07(d，J＝9.0Hz，1H)，4.11(d，J＝12Hz，1H)，4.32(t，J＝7.0Hz，1H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，5.23(d，J＝17.5Hz，1H)，5.39(m，1H)，5.60-5.67(m，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(s，1H)，7.27(s，1H)，7.40-7.48(m，3H)，8.04-8.06(m，2H)，8.92(s，NH)，10.4(s，NH)。
LC/MS Rt-min(MH+)：2.10(725)(方法B)。
实施例438：化合物438的制备
               化合物438
步骤1：
按照实施例437、步骤6的方法制备该产物，以2-噻吩硼酸为原料，定量收率。
1H NMR：(甲醇-d4)δ1.05(s，9H)，1.32(s，9H)，2.32-2.38(m，1H)，2.56(s，3H)，2.66-2.70(m，1H)，3.99(dd，J＝3.0，12Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.36(d，J＝12Hz，1H)，4.61(t，J＝8.5Hz，1H)，5.35(m，1H)，5.86(s，1H)，7.16-7.18(m，1H)，7.21(s，1H)，7.56(m，1H)，7.72(d，J＝3.0Hz，1H).
LC/MS Rt-min(MH+)：1.80(519)(方法B)。
步骤2：
按照实施例420、步骤6的方法制备化合物438，以实施例438、步骤1的产物为原料，收率为41％。
1H NMR：(DMSO-d6)δ0.91(s，9H)，0.99-1.04(m，4H)，1.20(s，9H)，1.35-1.37(m，1H)，1.69-1.71(m，1H)，2.09-2.20(m，2H)，2.33(m，1H)，2.42(s，3H)，2.93(m，1H)，3.92(d，J＝8.5Hz，1H)，4.07-4.11(m，2H)，4.29-4.32(m，1H)，5.10(d，J＝10.5Hz，1H)，5.23(d，J＝17.0Hz，1H)，5.36(m，1H)，5.60-5.67(m，1H)，6.58(d，J＝8.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，7.14(t，J＝4.5Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.59(d，J＝5.5Hz，1H)，7.80(d，J＝3.5Hz，1H)，8.92(s，NH)，10.4(s，NH).
LC/MS Rt-min(MH+)：2.06(731)(方法B)。
部分K：
实施例450：化合物450的制备
                    化合物450
按照实施例8、步骤5的方法制备化合物450，不同之处在于使用4-氯-6-氟-2-三氟甲基喹啉。
1H NMR(CD3OD)δ0.97-1.04(m，12H)，1.17-1.24(m，10H)，1.39-1.46(m，1H)，1.82-1.87(m，1H)，2.20-2.23(m，1H)，2.35-2.39 9m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.91-2.96(m，1H)，4.09-4.11(m，1H)，4.18-4.21(m，1H)，4.56(b，2H)，5.10-5.14(m，1H)，5.28-5.31(m，1H)，5.60(b，1H)，5.70-5.80(m，1H)，7.41(s，1H)，7.65-7.68(m，1H)，7.86(s，1H)，8.13-8.15(m，1H)。
实施例451：化合物451的制备
Figure C0381706806271
                   化合物451
方案1
Figure C0381706806272
步骤1：
按文献所述方法制备甲苯磺酸盐(Patchett，A.A.；Witkof，B.J.Am.Chem.Soc.1957，185-192)并未经进一步纯化直接使用。
向NaH(76mg，1.90mmol)的DMF(20ml)浆状物中加入1-萘硫酚(0.29mg，1.80mmol)并将混合物搅拌30分钟。加入所述甲苯磺酸盐溶液(0.61g，1.80mmol)，将混合物在23℃下搅拌12h。将混合物浓缩，剩余物在EtOAc/H2O间分配。将有机萃取液干燥(硫酸镁)并浓缩。剩余物经柱层析(用5％EtOAc/己烷至30％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到261mg(38％)产物，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3，3∶2旋转异构体的混合物)δ1.41(s，9H)，1.44(s，9H)，2.25-2.29(m，2H)，3.69(s，3H)，3.35-3.42(m，1H)，3.51-3.53(m，1H)，3.80-3.86(m，2H)，4.38-4.39(m，1H)，4.46-4.48(m，1H)，7.41-7.46(m，1H)，7.42-7.54(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.58(d，J＝4Hz，1H)，7.82-7.88(m，2H)，8.46(d，J＝5Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.93)，MS m/z 388(M++1)。
步骤2：
将4-(萘-1-硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(0.38g，0.98mmol)和4N HCl(1.0ml)的混合物在23℃下搅拌2h。除去溶剂并将剩余物溶于乙腈(20ml)中，用酸(0.37g，2.16mmol)、TBTU(0.23g，0.98mmol)和DIPEA(0.37g，2.16mmol)处理并搅拌12h。将混合物浓缩，并将剩余物溶于乙酸乙酯中并用1N HCl、饱和碳酸氢钠洗涤，随后经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物未经进一步纯化直接使用。
1H NMR(CDCl3，1∶1旋转异构体的混合物)δ0.99(s，9H)，1.02(s，9H)，1.44(s，9H)，1.46(s，9H)2.2-2.25(m，2H).70(s，3H)，3.82-3.86(m，1H)，3.89-3.92(m，2H)4.26(s，1H)，4.28(s，1H)，4.70-4.75(m，1H)，7.40-7.48(m，1H)，7.54-7.55(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.86 7.89(m，2H)，8.48-8.50(m，1H)；
LC-MS(保留时间：1.59)，MS m/z 523(M+Na)。
步骤3：
向1-(2-叔丁氧羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(萘-1-硫基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(实施例451、步骤2产物)(0.49g，0.98mmol)在THF/H2O(2∶1)中的混合物内加入LiOH水合物(O.20g，4.9mmol)，将混合物搅拌12h。将溶液浓缩，用EtOAc洗涤。水层用1N HCl酸化并用EtOAc萃取。在第一次EtOAc萃取液中观测到产物。所述第一次有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到328mg(71％)黄褐色固体。
1H NMR(DMSO-d6，2∶1旋转异构体的混合物)δ0.88(s，9H)，0.92(s，9H)，1.34(s，9H)，1.38(s，9H)，2.18-2.25(m，2H)，3.66-3.75(m，1H)，3.89-4.00(m，2H)，4.10-4.13(m，1H)，4.25-4.32(m，1H)，7.45-7.7.51(m，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.65-7.7.69(m，1H)，7.88-7.91(m，1H)，7.97(d，J＝4.8Hz，1H)，8.27-8.35(m，1H)；
LC-MS(保留时间：1.52)，MS m/z 486(M+1)。
步骤4：
向所述酸(实施例451、步骤3产物)(0.32g，0.87mmol)在乙腈(10mL)和DMF(2mL)中的溶液内加入1(R)-2(S)和1-(S)-2(R)1-氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯盐酸盐的非对映异构体混合物(240mg，0.87mmol)、TBTU(201mg，0.87mmol)和DIPEA(0.32mL，0.742mmol)，将所得混合物在23℃下搅拌12h。将混合物浓缩，剩余物在乙酸乙酯和水间分配。分离出有机层，经硫酸镁干燥并浓缩。以30％EtOAc/己烷为洗脱液，将剩余物经柱层析纯化，得到240mg(38％)，为浅黄色固体物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体和非对映异构体的混合物)δ0.87(s，9H)，0.88(s，9H)，0.97-1.04(m，3H)，1.33(s，9H)，1.38(s，9H)，2.11-2.20(m，2H)，3.74-3.85(m，1H)，3.89-3.96(m，2H)，3.98-4.03(m，4H)，4.00-4.09(m，1H)，4.40-4.42(m，1H)，5.04-5.09(m，1H)，5.17-5.29(m，2H)，5.50-5.70(m，1H)，6.60-6.62(m，1H)，6.72-6.75(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.56-7.72(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，7.92-8.00(m，1H)，8.00-8.06(m，1H)，8.29-8.40(m，1H)，8.65(s，1H)，8.79(s，1H)；
LC-MS(保留时间：1.59)，MS m/z 623(M+1)。
步骤5：
按照实施例451、步骤3的方法，使用LiOH在THF/甲醇/H2O(4/2/1)中的溶液制备所述酸，不同之处在于使用实施例451、步骤4的产物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体和非对映异构体的混合物)δ0.90(s，9H)，1.17-1.23(m，2H)，1.32-1.37(m，9H)，2.10-2.12(m，1H)，2.20-2.31(m，2H)，3.97-4.05(m，2H)，4.10-4.12(m，1H)，4.32-4.40(m，1H)，4.55-4.61(m，1H)，4.80-4.98(m，2H)，5.03-5.08(m，1H)，5.10-5.20(m，1H， 5.75-5.90(m，1H)，6.55-6.70(m，1H)，7.42-7.57(m，1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.70-7.72(m，1H)，7.80-7.97(m，1H)，7.96-7.99(m，1H)，8.20-8.50(m，2H)；
LC-MS(保留时间：1.52)，MS m/z 595(M+1)。
步骤6：
将所述酸(实施例451、步骤5的产物)(172mg，0.29mmol)、甲烷磺酰胺(110mg，1.16mmol)、EDAC(110mg，0.58mmol)和DMAP(71mg，0.58mmol)的混合物溶于THF(10ml)并搅拌12h。加入DBU(0.087mL，0.58mmol)并将混合物搅拌48h。除去溶剂并将剩余物溶于乙酸乙酯中，用水和1N HCl洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经制备型薄层层析纯化，得到15mg(8％)化合物451，为黄褐色固体物。
1H NMR(DMSO-d6，旋转异构体和非对映异构体的混合物)δ0.98(s，9H)，1.27-1.42(m，2H)，1.46(s，9H)，1.76-1.79(m，1H)，1.83-1.86(m，1H)，1.92-2.10(m，1H)，2.16-2.25(m，2H)，3.01-3.10(m，1H)，3.80-3.83(m，1H)，3.86-3.89(m，1H)，3.98-3.99(m，1H)，3.99-4.05(m，1H)，4.24-4-29(m，1H)，4.44-4.53(m，1H)，4.86(s，3H)，5.08-5.15(m，1H)，5.25-5.29(m，1H)，5.65-5.85(m，1H)，6.5-6.8(m，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.54(t，J＝7.1Hz，1H)，7.59(t，J＝7.1Hz，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.88-7.91(m，2H)，8.46(d，J＝8.25Hz，1H)；
LC-MS(保留时间：1.52)，MS m/z 672(M+1，次峰)，m/z693(M+Na主峰)。
实施例452：化合物452的制备
Figure C0381706806311
               化合物452
步骤1：
Figure C0381706806312
向NaH(76mg，1.90mmol)在DMF(20mL)中的浆状物内加入2-萘硫酚(0.29g，1.80mmol)，将混合物搅拌30分钟。加入所述甲苯磺酸盐(实施例451、步骤1)(0.61g，1.79mmol)的DMF(2ml)溶液，将所得混合物在23℃下搅拌12h。将混合物浓缩并随后使其在EtOAc/H2O间分配。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。将剩余物经层析纯化，依次用5％EtOAc/己烷和30％EtOAc/己烷洗脱，得到261mg(38％)产物，为澄清油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，9H)，2.29-2.35(m，2H)，3.33-3.47(m，2H)，3.66(s，3H)，3.71-3.81(m，1H)，4.29-4.32(s，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.70-7.80(m，1H)，7.81-7.97(m，3H)；
LC-MS(保留时间：1.54)，MS m/z 387(M+1)。
步骤2：
在4-(萘-2-硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(310mg，0.80mmol)和4N HCl在二_烷(1.49ml，2.69mmol)的混合物在23℃下搅拌2h，随后浓缩。将剩余物溶于乙腈(10mL)中，随后加入N-Boc-叔丁基甘氨酸(196mg，0.85mmol)、TBTU(0.27g，0.85mmol)和DIPEA(0.32mL，1.85mmol)，并将混合物搅拌过夜。将混合物浓缩并将剩余物溶于EtOAc中，用1N HCl、饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并浓缩，得到300mg(90％)产物，为黄色油状物。
1H NMR(甲醇-d4)δ0.99(s，9H)，1.44(s，9H)，2.20-2.35(m，2H)，3.75(s，3H)，3.92-4.08(m，2H)，4.26(d，J＝9.4Hz，1H)，4.57(t，J＝9.5Hz，1H)6.46(d，J＝9.5Hz，1H)，7.48-7.60(m，3H).7.83-7.90(m，3H)，8.02(s，1H)
LC-MS(保留时间：1.98)，MS m/z 523(M+Na)。
步骤3：
Figure C0381706806322
将4-(萘-2-硫基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁酯·2-甲酯(0.48g，0.96mmol)溶于甲醇(20mL)中，并与LiOH(0.2g，4.8mmol)一起搅拌12h。将所得溶液浓缩、酸化并用EtOAc萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到418mg(91％)黄色固体物。
1H NMR(DMSO-d6，1∶2的旋转异构体混合物)δ0.86、0.93(s，9H)(1∶2的旋转异构体混合物)，1.35、1.38(s，9H)(1∶2的旋转异构体混合物)，2.01-2.18、2.25-2.35(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.70-3.80(m，1H)，4.00-4.20(m，J＝9.4Hz，2H)，4.30-4.40(s，1H)，5.61-5.70、6.42-6.50(m，1H)(1∶2的旋转异构体混合物)，7.50-7.54(m，3H)，7.87-7.89(m，3H)，7.98(s，1H)；
LC-MS(保留时间：1.93)，MS m/z 487(M+1)。
步骤4：
方案1
将1-叔丁氧羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(4.3g，17.8mmol)的甲醇(50mL)溶液用LiOH(0.84g，20.0mmol)和水(5mL)处理，将所得混合物搅拌12h。除去溶剂，将剩余物酸化并用EtOAc萃取。有机层经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到2.1g(52％)所述酸，为黄色油状物。将所述酸(2.1g，9.25mmol)溶于THF中，用CDI(7.25g，13.8mmol)处理，加热回流3h，随后冷却至23℃。依次加入甲烷磺酰胺(1.76g，18.5mmol)和DBU(2.77ml，18.5mmol)并在23℃下搅拌72h。将混合物浓缩，将剩余物酸化至pH4(1N HCl)并用EtOAc萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥并浓缩，得到1.99g(71％)黄色油状物，该产物静置时发生固化。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.16-1.23(m，1H)，1.43(s，9H)，1.65-1.75(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，3.16(s，3H)，5.08(d，J＝9.9Hz，1H)，5.22(d，J＝17.1Hz，1H)，5.40-5.52(m，1H)；
LC-MS(保留时间：1.14)，MS m/z 304(M+1)。
步骤5：
将实施例452、步骤4的产物在二_烷/4N HCl(2ml)中的溶液搅拌2h并随后浓缩。将剩余物溶于乙腈(5mL)中，加入所述酸(实施例452、步骤3产物)(120mg，0.25mmol)、TBTU(58mg，0.25mmol)和DIPEA(0.06ml，0.35mmol)的混合物，将混合物搅拌12h。除去溶剂并将剩余物溶于乙酸乙酯中，用1N HCl和饱和碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经制备型TLC(Analtech，20×40cM，1000SiO2)纯化，得到128mg(70％)化合物452，为黄褐色固体物。
1H NMR(DMSO-d6，非对映异构体的混合物)δ0.97，0.99(s，9H)，1.23-1.43(m，2H)，1.45(s，9H)，1.82-1.83(m，1H)，2.00-2.51(m，2H)，2.90-2.99(m，1H)，3.33(s，3H)，3.90-3.99(m，1H)，4.01-4.20(m，2H)，4.25-4.30(m，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.95-5.10(m，1H)，5.12-5.25(m，1H)，5.71-5.85(m，1H)，6.4-6.8(brm，1H)，7.46-7.53(m，3H)，7.80-7.86(m，3H)，7.98-7.99(m，1H)；
LC-MS(保留时间：1.95)，MS m/z 672(M+1)。
实施例453：化合物453的制备
                   化合物453
步骤1：
将实施例452、步骤3的产物(110mg，0.23mmol)的DCM(20ml)溶液、3-氯过苯甲酸(121.6mg，0.57mmol，85％过酸)、KHPO4(0.13g，0.94mmol)和K2HPO4(0.18g，1.05mmol)的混合物在23℃下搅拌12h。将所得溶液用DCM稀释，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩，得到产物110mg。(92％)，为澄清油状物。
1H NMR(DMSO-d6)δ0.91(s，9H)，1.48(s，9H)，2.23-2.28(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，3.88-3.90(m，1H)，4.12(t，J＝8.0Hz，1H)，4.20(d，J＝9.5Hz，1H)，4.27(d，J＝9.9Hz，1H)，6.76(d，J＝9.3Hz，1H)，7.70-7.80(m，2H)，7.88-7.95(m，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，8.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H)，8.71(s，1H)；
LC-MS(保留时间：1.72)，MS m/z 519(M+1)。
步骤2：
将实施例453、步骤1的产物(110mg，0.212mmol)的混合物中依次加入胺(实施例452、步骤5a的产物)(0.65mg，0.212mmol)、TBTU(48.5mg，0.21mmol)和DIPEA(60.8ml，0.35mmol)并在23℃下搅拌12h。除去溶剂并将剩余物溶于乙酸乙酯，用1N HCl和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。剩余物经制备型TLC(洗脱液：10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到25mg(17％)化合物453，为白色固体物。
1H NMR(DMSO-d6，非对映异构体的混合物)δ0.93，0.96(s，9H)，1.38-1.45(m，2H)，1.53，1.55(m，9H)，1.76-1.85(m，1H)，2.21-2.40(m，2H)，3.13-3.15(m，2H)，3.34(s，3H)，3.91-3.99(m，1H)，4.15(m，1H)，4.25(m，1H)，4.30(m，1H)，5.09-5.12(m，1H)，5.26-5.31(m，1H)，5.72-5.76(m，1H)，6.65-6.68(m，1H)，6.71-6.76(m，1H)，7.67-7.76(m，2H)，7.91-7.95(m，1H)，8.03(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(d，J＝8.5Hz，1H)，8.20(d，J＝7.6Hz，1H)，8.7(s，1H)；
LC-MS(保留时间：1.76)，MS m/z 705(M+1)。
实施例454：化合物454的制备
Figure C0381706806361
                    化合物454
步骤1：
向氢化钠(O.91g，22.7mmol)在THF(50mL)中的浆状物内加入N-BOC-反式-4(R)-羟基-L-脯氨酸(2.5g，10.8mmol)，将混合物在23℃下搅拌1h。加入2-氯甲基萘(1.9g，10.8mmol)并在室温下将混合物搅拌12h。除去溶剂并将剩余物倒入水中，用己烷洗涤。将水层酸化(1N HCl)并用EtOAc萃取。分离出EtOAc层，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到浅黄色剩余物。将所述油状物经快速层析纯化，用1∶1EtOAc/己烷(含1％乙酸)为洗脱液，得到1.56g(39％)所需的产物，为粘稠油状物。
1H NMR(DMSO-d6，3∶1的旋转异构体混合物)δ1.35、1.37(s，9H，分别为主峰和次峰)，1.92-2.02、2.15-2.20(m，2H，分别为主峰和次峰)，2.35-2.50(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，4.12-4.16，4.20-4.21(m，2H)，4.65-4.68(m，2H)，7.46-7.52(m，3H)，7.74-7.91(m，4H)，(没有观察到酸羟基)；LC-MS(保留时间：1.44，YMC ODS-A C18 S7 3.0×50mm，梯度：10％甲醇/H2O 0.1％TFA至90％甲醇/H2O 0.1％TFA)，MSm/z394(M++1+Na)。
步骤2：
Figure C0381706806371
向2-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(萘-2-甲氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯盐酸盐的1∶1的非对映异构体混合物(1R，2S/1S，2R，其中羧基与乙烯基部分呈顺式构型)(0.54g，1.3mmol)[将N-Boc胺与HCl(4N)/二_烷搅拌1h，随后真空除去溶剂制备]在乙腈(50mL)中的溶液内依次加入Boc-4(R)-(2-甲基萘基)脯氨酸(0.5g，1.3mmol)、TBTU(0.45g，1.4mmol)和DIPEA(0.78mL，4.5mmol)。将混合物搅拌12h并浓缩。将剩余物溶于EtOAc/H2O中，用饱和碳酸氢钠溶液和饱和的NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到粘稠黄色油状产物(0.6g，91％)，为非对映异构体的混合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：1.08-1.22(m，7H)，1.23-1.39(m，9H)，2.02-2.18(m，1H)，2.25-2.35(m，1H)，3.33-3.53(m，2H)；3.90-4.14(m，4H)，4.45-4.70(m，2H)，5.07-5.11(m，1H)，5.24-5.30(m，1H)，5.58-5.63(m，1H)，7.43-7.51(m，4H)，7.84-7.96(m，3H)；MS m/z 531(M++1+Na).
步骤3：
将实施例454、步骤2的产物的溶液(600mg，1.18mmol)与HCl(4N，3mL，11.8mmol)/二_烷一起搅拌1h，随后真空除去溶剂。将剩余物溶于乙腈(10mL)中，依次用Boc-L-t-Bu-Gly(0.42g，1.38mmol)、TBTU(0.27g，1.18mmol)和DIPEA(0.71mL，4.1mmol)处理。将混合物搅拌12h并浓缩。将剩余物溶于EtOAc/H2O中，用1N HCl、饱和碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到粘稠黄色油状物。产物经快速层析纯化，使用梯度洗脱液：5％EtOAc/己烷、10％EtOAc/己烷，最后使用30％EtOAc/己烷，得到粘稠油状产物(0.243g，33％)，为非对映异构体和旋转异构体的混合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.83-1.00(m，10H)，1.34(s，9H)，1.58-1.59，1.65-1.67(m，2H)，1，95-1.99，2.04-2.06，2.10-2.19，2.24-2.56(m，2H)，3.97-4.04(m，3H)，4.08-4.17(m，3H)，4.29-4.31(m，2H)，4.594.72(m，3H)，5.06-5.10(m，1H)，5.18-5.30(m，1H)，5.60-5.63(m，1H)，6.59-6.65，6.70-6.74(m，1H)，7.43-7.51(m，4H)，7.84-7.96(m，3H)，8.66，8.76(s，1H)；
MS m/z 531(M++1+Na)。
步骤4：
向实施例454、步骤3的产物(240mg，0.39mmol)在THF(15mL)和H2O(2mL)中的悬浮液内加入LiOH(82mg，1.95mmol)。将反应混合物搅拌12h，随后真空浓缩直至仅剩下水层。加入1.0N盐酸将所得的含水剩余物酸化至pH3.0，并用EtOAc萃取(2×80mL)。将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到产物，为黄褐色固体物(200mg，0.33mmol，85％)：
1H NMR(DMSO-d6)δ：0.86、0.94(s，9H分别为次峰和主峰)，1.23-1.42(m，2H)，1.34(s，9H)，1.8-2.1(m，2H)，2.18-2.30(m，1H)，3.59-3.73(m，3H)，4.0-4.09(m，1H)，4.18-4.34(m，3H)，4.56-4.62(m，1H)，4.66-4.67(m，1H)，4.82-4.92(m，1H)，5.0-5.20(m，1H)，5.91-6.08(m，1H)，6.5-6.7(m，1H)，7.45-7.59(m，3H)，7.82-7.97(m，4H)，8.2-8.3，8.3-8.4(s，1H)；LC-MS(保留时间：1.50)，MS m/z 593(M++1)。
步骤5：
向实施例454、步骤4的产物(190mg，0.32mmol)、EDAC(122mg，0.64mmol)和4-DMAP(78mg，0.64mmol)在THF(20mL)中的溶液内加入商品甲烷磺酰胺(122mg，1.28mmol)。将所得的溶液搅拌2天，随后加入DBU(95μL，0.64mmol)。将反应物搅拌24h并接着浓缩。剩余物在EtOAc(80mL)和水间分配，用1N HCl和碳酸氢钠水溶液(2×30mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并经制备型HPLC纯化(65-90％甲醇/水/0.1％TFA)，得到56mg产物和其中已除去BOC基团的物质的混合物。该物质经制备型TLC(洗脱液：10％甲醇/二氯甲烷，使用20×40cM板，来自Analtech)进一步纯化，得到化合物454，为黄褐色固体物(12mg，6％)。
1H NMR(MeOD-d4 50/50P1的非对映异构体混合物)δ0.88-0.99(m，2H)，1.01、1.02(s，9H分别为非对映异构体的次峰和主峰)，1.23-1.42(m，2H)，1.38(s，9H)，1.72-1.79(m，1H)，1.86-1.88(m，1H)，2.00-2.10(m，2H)，2.10-2.23(m，1H)，2.3-2.5(m，1H)，3.12、3.17(s，3H)，3.72-3.79(m，1H)，4.26-4.41(m，3H)，4.72(d，J＝8.2Hz，1H)，4.76(d，J＝8.2Hz，1H)，5.09-5.12(t，J＝9.3Hz，1H)，5.28(dd，J＝3.5，17.6Hz，1H)5.7-5.8(m，1H)，6.55-6.80(m，1H)，7.45-7.47(m，3H)，7.79-7.83(m，4H)；
LC-MS(保留时间：1.48)，MS m/z 670(M++1)。
实施例470：化合物470的制备
Figure C0381706806401
                  化合物470
方案1
Figure C0381706806411
步骤1：
在10分钟内，向商品N-Boc-(4S)-(顺式)-羟基脯氨酸-OMe(200mg，0.82mmol)、三苯基膦(320mg，1.22mmol)和1-萘酚(176mg，1.22mmol)在2.5mL四氢呋喃中的溶液内滴加偶氮二甲酸二乙酯(190μL，1.22mmol)在1.0mL THF中的溶液。搅拌5.5天后，将反应物真空浓缩。将粗品黄色油状物经20×40cM制备型TLC板(AnaltechSiO2)层析纯化，用6-1己烷-乙酸乙酯洗脱，得到所需的产物，为浅黄色油状物(150mg，33％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.44(s，9H)2.33(1H，m)，2.72(1H，m)，3.77和3.38(2s，3H，旋转异构体)，3.88(dd，1H，J＝4.3，12.4Hz)，3.97(bd，1H)，4.53和4.62(2t，1H，J＝7.8Hz，旋转异构体)，5.10(bd，1H)，6.76(t，1H，J＝9.5Hz)，7.37(m，1H)，7.46(m，3H)，7.80(d，1H，J＝7.7Hz)，8.18(m，1H)；
LC-MSA(保留时间：1.86；MS m/z 394(M+Na)+
步骤2：
向搅拌下的Boc-(4R)-萘-l-氧代)-Pro-OEt(150mg，0.40mmol)在1.5mL THF和0.5mL水中的红色溶液内加入氢氧化锂(10mg)。将溶液在室温下搅拌21小时，随后用0.5N碳酸氢钠稀释。将该碱性溶液用乙酸乙酯萃取，随后滴加浓盐酸将水层酸化至pH2。接着将酸化层再次用乙酸乙酯萃取。将这二次的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤，随后真空浓缩，得到Boc-(4R)-萘-1-氧代)-Pro-OH，为浅桃红色结晶(147mg，100％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.47和1.48(2s，9H，旋转异构体)，2.40和2.52(2m，1H)，2.68和2.78(2m，1H)，3.78-4.07(m，2H)，4.57和4.69(2t，1H，J＝7.6和8.0Hz，旋转异构体)，5.12(bd，1H)，6.77(dd，1H，J＝7.6，21.2Hz)，7.37(m，1H)，7.46(m，3H)，7.81(t，1H，J＝5.8Hz)，8.19(m，1H)；
LC-MSA(保留时间：1.79；MS m/z 358(M+H)+
步骤3：
向Boc-((4R)-萘-1-氧代)-Pro-OH(147mg，O.41mmol)和外消旋(1R/2S)/(1S/2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯·盐酸盐(79mg，0.41mmol)在2.8mL二氯甲烷中的溶液内加入DIPEA(250μL，1.44mmol)和TBTU(158mg，0.49mmol)。将所得的溶液在氮气气氛中搅拌20小时，随后用40mL二氯甲烷稀释。有机层依次用水、1N碳酸氢钠溶液、1N HCl、水和盐水洗涤。随后将溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩。经制备型TLC纯化，得到两种分离的非对映异构体，较高Rf非对映异构体A(P2[Boc(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-OEt，78mg，38％)和较低Rf非对映异构体B(P2[Boc(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸]-P1(1S，2R乙烯基Acca)-OEt，91mg，45％)，为灰白色固体物：
非对映异构体A：P2[Boc(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-OEt：
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.24(t，3H)，1.43(s，9H)，1.52(m，1H)，1.84(m，1H)，2.02(m，1H)，2.14(m，1H)，2.81(m，1H)，3.88(m，2H)，4.11(q，1H，J＝7.15)，4.19(m，1H)，4.54(m，1H)，5.15(m，1H)，5.31(dd，1H，J＝17，0.8Hz)，5.77(m，1H)，6.83(m，1H)，7.36(t，1H，J＝7.8Hz)，7.46(m，3H)，7.78(d，1H，J＝7.6Hz)，8.14(d，1H，J＝8.15Hz)；
LC-MSB(保留时间：1.85；MS m/z 495(M+H)+
非对映异构体B，实施例10B：P2[Boc(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸]-P1(1S，2R乙烯基Acca)-Oet：
1H NMR(dl-CHCl3，500MHz)δ1.24(t，3H)，1.42(s，9H)，1.85(m，1H)，2.15(q，1H，J＝8.9Hz)，2.40(m，1H)，2.78(m，1H)，3.78(m，1H)，4.12(m，2H)，4.52(m，1H)，5.15(m，1H)，5.31(m，1H)，5.79(m，1H)，6.80(m，1H)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(m，3H)，7.78(d，1H；J＝7.6Hz)，8.14(d，1H，J＝8.10Hz).
LC-MSB(保留时间：1.85；MS m/zm 495(M+H)+
方案2
Figure C0381706806441
步骤4：
向P2[Boc(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-OEt(A，较高Rf)(78mg，0.16mmol)中加入4N HCl/二_烷(2.0mL)，将溶液搅拌30分钟。真空浓缩，得到P2[(4R)-(萘-4-氧代)脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-OEt的盐酸盐，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化直接用于下一步反应中。
向BOCL-tBuGly(73mg，0.32mmol)和所述P2[(4R)-(萘-4-氧代)脯氨酸)-P1(1R，2S乙烯基Acca)-OEt盐酸盐(0.16mmol)在11mL乙腈中的溶液内加入DIPEA(140μL，0.79mmol)和HATU(132mg，0.35mmol)。将所得的溶液在氮气气氛中搅拌17小时，随后用100mL乙酸乙酯稀释。有机层依次用水、1N碳酸氢钠溶液、1N HCl、水和盐水洗涤。接着将溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到题述化合物，为浅黄色油状薄膜状物(92mg，96％)。
1H NMR(CDCl3，500MHz)δ1.06.(s，9H)，1.22(t，3H，J＝7.1)，1.38(s，9H)，1.41(m，1H)，1.82(m，1H)，2.13(m，1H)，2.42(m，1H)，2.79(m，1H)，3.92-4.2(m，1H)，4.12(q，2H，J＝6.6Hz)，4.38(bt，1H)，5.12(d，1H，J＝10.3Hz)5.2-5.39(m，3H)，5.75(m，1H)，6.82(d，1H，J＝7.5Hz)，7.34-7.46(m，4H)，7.59(bs，1H，NH)，7.76(d，1H，J＝7.9Hz)，8.13(d，1H，J＝8.3Hz)；
LC-MSC(保留时间：2.82；MS m/z 608(M+H)+
步骤5：
向实施例470、步骤4的产物(92mg，0.15mmol)在750mL四氢呋喃和250mL水中的溶液内加入氢氧化锂(4mg)。将所得的溶液搅拌28.5小时，进行常规后处理，随后在相同的条件下处理，不同之处再于加入两倍量的氢氧化锂(8mg)。24小时后，将反应物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得的半固体经快速层析纯化，用3-1己烷-乙酸乙酯洗脱，得到BocNH-P3(t-BuGly)-P2[(Boc(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-OH，为透明半固体物(30mg，34％)。
1H NMR(d4-MeOH，500MHz)δ1.04(s，9H)，1.24(t，1H，J＝3.9Hz)，1.32(s，9H)，1.66(m，1H)，2.07(m，1H)，2.40(m，1H)，2.71(m，1H)，4.04-4.07(m，1H)，4.28(m，1H)，4.42(m，1H)，4.55(m，1H)，5.02(m，1H)，5.18-5.29(m，2H)，5.90(m，1H)，6.54(m，1H)，6.92(m，1H)，4.26(1m，4H)，7.77(m，1H)，8.15(m，1H)；
LC-MSC(保留时间：2.65；MS m/z 580(M+H)+
步骤6：
向BocNH-P3(t-BuGly)-P2[(Boc(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸)]-P1(1R，2S乙烯基Acca)-OH(实施例470、步骤5产物)(65mg，0.11mmol)在3.7mL四氢呋喃中的溶液内加入1，1′-羰基二咪唑(22mg，0.135mmol)。将所得的混合物回流30分钟，随后冷却至室温。此时，加入甲烷磺酰胺(27mg，0.28mmol)和DBU(34□L，0.224mmol)。搅拌反应物2天，随后再加入DBU(10□L)和甲烷磺酰胺(9mg)。24小时后，反应物用50mL乙酸乙酯稀释并用50mL 0.25N HCl和50mL盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩。将粗产物经制备型TLC(3-2乙酸乙酯-己烷)纯化，得到化合物470(21mg，28％)，为白色膜状固体物。
1H NMR(d4-MeOH，500MHz)δ1.04(s，9H)，1.36(s，9H)，1.88(t，1H)，2.18(m，1H)，2.31(m，1H)，2.63(m，1H)，3.11(bs，3H)，4.076(m，1H)，4.30(bd，1H)，4.41(bd，1H)，4.52(表观t，1H)，5.07(m，1H)，5.24-5.30(m，2H)，5.80(m，1H)，6.92(d，1H，J＝7.45Hz)，7.35-7.46(m，4H)，7.76，(d，1H，J＝8.1Hz)，8.13(d，1H，J＝8.3Hz)；
LC-MSC(保留时间：2.57；MS m/z 657(M+H)+
实施例471：化合物471的制备
Figure C0381706806461
              化合物471
方案2
步骤1：
向P2[Boc(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸]-P1(1S，2R乙烯基Acca)-OEt(实施例470、步骤3产物，低Rf)(91mg，0.18mmol)中加入.4N HCl/二_烷(2.0mL)并将溶液搅拌30分钟。真空浓缩，得到P2[(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸)]-P1(1S，2R乙烯基Acca)-OEt盐酸盐，为黄色油状物，该产物未经进一步纯化直接用于下一步反应中。
向N-Boc-L-叔-亮氨酸-OH或BOCL-tBuGly(85mg，0.37mmol)和P2[(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸)]-P1(1S，2R乙烯基Acca)-OEt盐酸盐(得自上述反应的产物)(0.18mmol)在13mL乙腈中的溶液内加入DIPEA(160μL，0.92mmol)和HATU(154mg，0.41mmol)。将所得的溶液在氮气气氛中搅拌17小时，随后用100mL乙酸乙酯稀释。有机层依次用水、1N碳酸氢钠溶液、1N HCl、水和盐水洗涤。随后将溶液用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到题述化合物，为透明膜状物(53mg，47％)。
1H NMR(d1-CHCl3，500MHz)δ1.02(s，9H)，1.22(t，3H，J＝7.0Hz)，1.39(s，9H)，1.47(m，1H)，1.88(dd，1H，J＝8.0，5.5Hz)，2.07(m，1H)，2.42(m，1H)，2.80(dt，J＝13.8，6.0Hz，1H)，3.96(m，1H)，4.14(m，2H)，4.34(m，2H)，4.77(t，1H，J＝7.2Hz)，5.09-5.33(m，3H)，5.72(m，1H)，6.82(d，1H，J＝7.6Hz)，7.34-7.50(m，4H)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，8.15(d，1H，J＝8.25Hz)；
LC-MSC(保留时间：2.81；MS m/z 608(M+H)+
步骤2：
按照实施例470、步骤5中描述的方法制备该产物(5mg，10％)，不同之处在于使用实施例471、步骤1的产物。
1H NMR(d4-MeOH，500MHz)δ0.99(s，9H)，1.28(m，1H)，1.37(s，9H)，1.60(m，1H)，2.06(m，1H)，2.28(m，1H)，2.66(m，1H)，3.91(m，1H)，4.33(m，2H)，4.61(bt，1H)，4.97(d，1H，J＝11.0Hz)，5.19(m2H)，6.09(m，1H)，6.88(d，1H，J＝7.1Hz)，7.35-7.46(m，4H)，7.78(d，1H，J＝8.2Hz)，8.12(d，1H，J＝8.3Hz)；
LC-MSC(保留时间：2.60；MS m/z 580(M+H)+
步骤3：
向BocN-P3(L-tBuGly)-P2[Boc(4R)-(萘-1-氧代)脯氨酸)]-P1(1S，2R乙烯基Acca)-COOH(38mg，0.066mmol)(实施例471、步骤2产物)在2.2mL四氢呋喃中的溶液内加入1，1′-羰基二咪唑(13mg，0.079mmol)。将所得的混合物回流30分钟，随后冷却至室温。此时，加入甲烷磺酰胺(16mg，0.16mmol)和DBU(20μL，0.13mmol)。搅拌反应物2天，随后再加入DBU(10μL)和甲烷磺酰胺(9mg)。24小时后，将反应物用50mL乙酸乙酯稀释并用50mL 0.25N HCl和50mL盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，真空浓缩。粗产物使用一块20×40cM制备型TLC板(Analtech，3-2乙酸乙酯-己烷洗脱)纯化，得到化合物471(25mg，58％)，为白色膜状固体物。
1H NMR(d4-MeOH，500MHz)δ1.03(s，9H)，1.34(s，9H)，1.80(m，1H)，2.18(m，1H)，2.31(m，1H)，2.68(m，1H)，3.09(bs，3H)，4.04(m，1H)，4.20-4.44(m，2H)，4.51(表观t，1H)，5.08(m，1H)，5.25-5.31(m，2H)，5.77(m，1H)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.45(m，4H)，7.77(d，1H，J＝8.0Hz)，8.15m，1H)；
LC-MSC(保留时间：2.57；MS m/z 657(M+H)+
部分L：
实施例472：生物学研究
重组HCV NS3/4A蛋白酶复合物FRET肽试验
该体外试验的目的是测定本发明的化合物对来源于BMS、H77C或者J416S菌株的HCV NS3蛋白酶复合物(如以下描述)的抑制作用。该试验提供本发明的化合物如何有效地抑制HCV蛋白水解活性的指征。
自旧金山医院(San Francisco Hospital)的T.Wright博士处得到来源于HCV感染的患者的血清。采用从血清RNA(核糖核酸)的逆转录-PCR(RT-PCR)得到的DNA片段，并使用以其它的基因型1a菌株之间的同源物为基础而选择的引物，构建HCV基因组(BMS菌株)的工程化全长cDNA(互补脱氧核糖核酸)模板。按照Simmonds等(参见PSimmonds，KA Rose，S Graham，SW Chan，F McOmish，BC DoW，EAFollett，PL Yap和H Marsden，J.Clin.Microbiol.，31(6)，1493-1503(1993))的分类，自全部基因组序列测定中，将基因型1a指定为HCV分离物。非结构区域NS2-5B的氨基酸序列显示与HCV基因型1a(H77C)有＞97％的相同和与基因型1b(J4L6S)有87％的相同。感染克隆物H77C(1a基因型)和J4L6S(1b基因型)来源于R.Purcell(NIH)，其序列在Genbank中公开(AAB67036，参见Yanagi，M.，Purcell，R.H，Emerson，S.U.和Bukh，J.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.94(16)，8738-8743(1997)；AF054247，参见Yanagi，M.，St Claire，M.，Shapiro，M.Emerson，S.U.，Purcell，R.H.和Bukh，J，Virology 244(1)，161-172(1998))。
BMS、H77C和J4L6S菌株用于制备重组NS3/4A蛋白酶复合物。根据P.Gallinari等(参见Gallinari P，Paolini C，Brennan D，Nardi C，Steinkuhler C，De Francesco R.，Biochemistry.38(17)：5620-32(1999))所述，处理编码这些菌株的的重组HCV NS3/4A蛋白酶复合物(氨基酸1027-1711)的DNA。简言之，将三个赖氨酸的增溶尾部加入到NS4A编码区的3’-末端。将NS4A-NS4B裂解部位(氨基酸1711)的P1位点上的半胱氨酸转化为甘氨酸，以避免赖氨酸标记物的蛋白水解裂解。此外，通过PCR，在氨基酸位点1454，引发半胱氨酸至丝氨酸的突变，以阻止NS3解旋酶功能区的自溶裂解。在pET21b细菌表达载体(Novagen)上，克隆变体DNA片段，然后按照P.Gallinari等(参见Gallinari P，Brennan D，Nardi C，Brunetti M，Tomei L，Steinkuhler C，DeFrancesco R.，J Virol.72(8)：6758-69(1998))描述的改进方法，在大肠杆菌菌株(Escherichia.Coli strain)BL21(DE3)(Invitrogen)上表达NS3/4A复合物。简言之，于20℃下，用0.5mM异丙基β-D-1-硫代吡喃型半乳牛糖苷IPTG诱发NS3/4A表达22小时。一般的发酵液(10L)得到约80g的湿细胞沉淀。将该细胞重悬浮于溶解缓冲液(10mL/g)中，后者由25mM N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(2-乙烷磺酸)(HEPES)，pH7.5、20％甘油、500mM氯化钠(NaCl)、0.5％Triton-X100、1ug/ml溶菌酶、5mM氯化镁(MgCl2)、1ug/ml DnaseI、5mMβ-巯基乙醇(βME)和不含乙二胺四乙酸(EDTA)的蛋白酶抑制剂(Roche)构成，将该悬浮液匀浆化，并于4℃温育20分钟。将匀浆超声处理，并通过在235000g速度下，于4℃超声离心1小时澄清。将咪唑加入到上清液中，使其最终浓度为15mM，然后将pH调至8.0。将粗的蛋白提取物装载到预先用缓冲液B(25mM HEPES，pH8.0，20％甘油，500mMNaCl，0.5％ Triton-X100，15mM咪唑，5mM βME)平衡的镍-次氮基三乙酸(Ni-NTA)柱上。在1mL/min的流速下，装载样品。用15倍柱体积的缓冲液C(除0.2％Triton-X100以外，与缓冲液B相同)冲洗该柱。用5倍柱体积的缓冲液D(除采用200mM咪唑外，其余与缓冲液C相同)洗脱蛋白。
收集含NS3/4A蛋白酶复合物的流分，然后装载到预先用缓冲液D(25mM HEPES，pH7.5，20％甘油，300mM NaCl，0.2％Triton-X100，10mMβME)平衡的脱盐柱Superdex-S200上。在1mL/min的流速下，装载样品。收集含NS3/4A蛋白酶复合物的流分，然后浓缩至约0.5mg/ml。经SDS-PAGE和质谱分析判断，来源于BMS、H77C和J4L6S菌株的NS3/4A蛋白酶复合物的纯度在90％以上。
将所述酶在-80℃下贮存，于冰上融化并在使用前在试验缓冲液中稀释。用于NS3/4A蛋白酶试验的底物为RETS1(Resonance EnergyTransfer Depsipeptide Substrate；AhaSpec，Inc.cat#22991)(FRETpeptide)，由Taliani等在Anal.Biochem.240(2)：60-67(1996)中描述。所述肽序列松散地基于NS4A/NS4B天然裂解部位，但在裂解部位为酯键而非酰胺键。在本发明化合物的不存在或者存在下，将所述肽底物与三种重组NS3/4A复合物中之一共同温育，并采用CytofluorSeries 4000在有效时间内跟踪荧光反应产物的形成。
使用的试剂如下：自GIBCO-BRL处得到HEPES和甘油(Ultrapure)。自Sigma处得到二甲亚砜(DMSO)。自Bio Rad处得到β-巯基乙醇。
试验缓冲液：50mM HEPES，pH7.5；0.15 NaCl；O.1％Triton；15％甘油；10mM βME。底物：2μM最终浓度(得自于-20℃下DMSO中贮存的2mM储备液)。HCV NS3/4A型1a(1b)、2-3nM最终浓度(得自在25mM HEPES，pH7.5、20％甘油、300mM NaCl、0.2％Triton-X100、10mM βME中的5μM储备液)。
该试验在来源于Falcon的96孔聚苯乙烯黑板上进行。每孔含25μl在试验缓冲液中的NS3/4A蛋白酶复合物、50μl在10％DMSO/试验缓冲液中的本发明化合物和25μl在试验缓冲液中的底物。在相同的试验板上也制备对照组(没有化合物)。在启动通过加入底物的酶促反应前，将所述酶复合物与化合物或者对照溶液混合1分钟。采用Cytofluor Series 4000(Perspective Biosystems)迅速读取试验板。于25℃下，设置仪器以读取340nm的发射波长和490nm的激发波。长下的读取值。反应通常进行约15分钟。
用以下方程计算抑制百分率：
                 100-[(δFinh/δFcon)×100]
其中δF为曲线的线性范围内的荧光变化。非线性曲线拟合应用于抑制率-浓度数据，通过使用ExcelXl-拟合软件，按照方程y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))计算50％有效浓度(IC50)。
发现所有的受试化合物具有10μM或更小的IC50值。另外，对本发明化合物进行了抗一种以上类型的NS3/4A复合物的试验，虽然一致证实所述化合物对菌株1b比对菌株1a具有更大的效力，但发现本发明的化合物具有类似的抑制性质。
特异性试验
进行特异性试验以证实：与其它的丝氨酸或者半胱氨酸蛋白酶相比较，本发明化合物在抑制HCV NS3/4A蛋白酶上的选择性。
本发明化合物对以下多种丝氨酸蛋白酶的特异性被证实：人白细胞弹性蛋白酶(HLE)、猪胰弹性蛋白酶(PPE)、人-胰凝乳蛋白酶和一种半胱氨酸蛋白酶：人肝组织蛋白酶B。在所有这些试验情况下，按先前描述的(专利WO 00/09543)、其中对丝氨酸蛋白酶试验进行某些改进的方法，采用对每种酶具有特异性的比色剂对硝基苯胺(pNA)底物，以96孔滴定格式板方法进行。
每种试验包括：在RT下将酶抑制剂预温育2小时随后加入底物，然后水解至～30％的转变，该转变通过在Spectramax Pro微量滴定板读数器上测定。依其效力而定，化合物浓度范围为100～0.4μM。
每一个实验的最终条件如下：
50mM三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐(Tris-HCl)pH8，0.5M硫酸钠(Na2SO4)，50mM NaCl，0.1mM EDTA，3％DMSO，0.01％Tween-20133μM succ-AAA-pNA和20nM HNE或8nM PPE；133μMsucc-AAV-pNA和15nM HLE；100μM succ-AAPF-pNA和250pM胰凝乳蛋白酶
100mM NaHPO4(磷酸氢钠)pH6，0.1mM EDTA，3％DMSO，1mM TCEP(三(2-羧基乙基)膦盐酸盐)，0.01％吐温-20，30μM Z-FR-pNA和5nM组织蛋白酶B(酶原液，使用前在含20mM TCEP的缓冲液中激活)。
用以下方程计算抑制百分率：
[1-((UVinh-UVblank)/(UVctl-UVblank))]×100
将非线性曲线拟合应用于抑制率-浓度数据，通过采用Excel X1-拟合软件，计算50％有效浓度(IC50)。
基于HCV复制子细胞的试验
按Lohmann V，Komer F，Koch J，Herian U，Theilmann L，Bartenschlager R.，Science 285(5424)：110-3(1999)中所述，建立HCV复制子全细胞系统。这个系统能够使我们评价我们的HCV蛋白酶化合物对HCV RNA复制的作用。简言之，采用在Lohmann论文(Assession号：AJ238799)中描述的HCV菌株1B序列，生成编码5’内核糖体入口位点(IRES)、新霉素抗性基因、EMCV(脑心肌炎病毒)-IRES和HCV非结构蛋白NS3-NS5B和3’非转录区(NTR)的HCV cDNA。体外转录的cDNA被转染到人肝癌细胞系HuhT中。然后在选择性标记物新霉素(G418)存在下，实现组成性表达HCV复制子细胞的选择。得到的细胞系特征在于正链和负链RNA产生并在规定时间内有蛋白产生。
使Huh7细胞，即组成型表达HCV的复制子，在含10％胎牛血清(FCS)和1mg/ml G418(Gibco-BRL)的Dulbecco修改的Eagle培养基(DMEM)中生长。过夜前将细胞(1.5×104细胞/孔)接种到96孔组织培养灭菌板上。在置于稀释板中的含4％FCS、1∶100青霉素/链霉素、1∶100 L-谷氨酰胺和5％DMSO(在试验时的最终浓度为0.5％DMSO)的DMEM中，制备化合物和不含化合物的对照物。将化合物/DMSO混合物加入到细胞中，并且于37℃温育4天。4天后，将所述板用磷酸盐缓冲盐水(PBS)充分洗涤(3次，150μL)。用25μL含所述FRET肽(RET S1，如体外酶试验中的描述)的溶胞试验试剂将所述细胞溶胞。所述溶胞试验试剂如下制备：将5×细胞虫萤光素酶细胞培养溶胞试剂(Promega #E153A)用蒸馏水稀释至1×，加入NaCl使最终浓度达150mM，将在100％DMSO中的2mM FRET肽原液稀释至最终浓度为10μM。随后将所述板置于Cytofluor4000仪器中，该仪器的设置如下：激发340nm/发射490，21次循环自动模式，在动态模式下读数。EC50的测定同IC50测定。
作为第二种试验，复制子FRET试验中的EC50测定得到定量RNA试验的确证。采用Rneasy试剂盒(Qiagen)，将细胞溶胞。采用RiboGreen(Jones LJ，YueST，Cheung CY，Singer VL，Anal.Chem.，265(2)：368-74(l998))将纯化的总RNA归一化，并且采用Taqman方法(KolykhalovAA，Mihalik K，Feinstone SM，Rice CM，Journal of Virology 74，2046-2051(2000))和Platinum QuantitatiVe RT-PCR Thermoscript One-Step试剂盒(Invitrogen cat#11731-015)测定HCV RNA表达的相对量。简言之，将制备成5μl(≤1ng)体积的RNA加入到20μl含有以下组分的Ready-MiX中：1.25X Thermoscript反应混合物(含硫酸镁和2-脱氧核苷5′-三磷酸酯(dNTPs))，3mM dNTPs，200nM正向引物(序列：
5′-gggagagccatagtggtctgc-3′)，600nM反向引物(5′-cccaaatctccaggcattga-3′)，100nM探针(5′-6-FAM-cggaattgccaggacgaccgg-BHQ-1-3′)(FAM-荧光素-氨己基脒(amidite)；BHQ：Black Hole Quencher)，1μM Rox参比染料(Invitrogencat#12223-012)和Thermoscript Plus Platinum Taq聚合酶混合物。所有引物均用ABI Prism7700软件设计，得自Biosearch Technologies，Novato，CA。含已知浓度的HCV RNA转录物的样品被用作标准物。采用以下循环方法(50℃，30分钟；95℃，5分钟；在95℃下40个周期，15秒，60℃，1分钟)，按Perkin Elmer年报中描述的方法，使用ABI Prism 7700序列检测器将HCV RNA表达定量。
生物实施例
在HCV复制子细胞试验中和/或在几个所述特异性试验中，评价本发明的代表性化合物。例如，发现化合物34对酶试验中的NS3/4ABMS菌株具有23nM的IC50。用已公开的H77C(3nM的IC50)和J4L6S(2.9nM的IC50)菌株得到相似的效力值。在复制子试验中的EC50值为166nM。
在特异性试验中，发现相同的化合物具有以下活性：HLE＞100μM；PPE＞200μM；胰凝乳蛋白酶＞200μM；组织蛋白酶B＞200μM。这些结果表明本族化合物对NS3蛋白酶具有高特异性，并且这些成员中有许多可抑制HCV复制子的复制。
测试本发明的化合物并发现受试化合物具有如下范围内的活性：
IC50活性范围(NS3/4ABMS菌株)：A为10-100μM；B为1-10μM；
C为0.1-1μM；D＜0.1μM
EC50活性范围(用于受试化合物)：
A为10-100μM；
B为1-10μM；
C为0.1-1μM；
D＜0.1μM；
注意：按照表中所示的本发明实施例编号及本发明化合物编号可查找各化合物的结构。
本发明化合物的生物活性(EC50)优选为10μM或以下，更优选1μM或以下，最优选100nM或以下。
表1
生物活性
IC50范围 EC50范围 本发明实施例编号 本发明化合物编号
D D 1 1
    D     C     2     2
    D     D     3     3
    D     D     4     4
    D     D     5     5
    C     C     6     6
    D     C     7     7
    C     B     8     8
    D     C     9     9
    D     D     10     10
    D     D     11     11
    D     D     12     12
    D     D     13     13
    D     D     14     14
    C     B     15     15
D C 16 16
    D     D     17     17
    D     D     18     18
    D     D     19     19
    D     C     20     20
    D     D     21     21
    D     C     22     22
    D     D     23     23
    D     D     24     24
    D     D     25     25
    D     D     26     26
    D     D     27     27
    D     D     28     28
    D     D     29     29
    D     D     30     30
    D     D     31     31
  D     D   32     32
  D     D   33     33
  D     C   34     34
  D     D   35     35
  D     D   36     36
  D     D   37     37
  D     D   38     38
  D     D   39     39
  D     C   40     40
  D     D   41     41
    D     D     42     42
    C     B     45     45
    C     B     46     46
    D     C     47     47
    B     48     48
    B     49     49
    C     B     50     50
    B     52     52
    C     B     53     53
    D     C     55     55
    D     D     56     56
    D     C     57     57
    D     D     58     58
    D     C     59     59
    D     B     60     60
    C     B     61     61
    D     D     62     62
    D     B     63     63
    D     D     64     64
    D     C     65     65
    D     C     66     66
    D     D     67     67
    D     D     68     68
    D     D     69     69
    D     D     70     70
    D     D     71     71
    D     C     72     72
    D     C     73     73
    D     D     74     74
    D     D     75     75
    D     D     76     76
    D     C     77     77
    D     B     78     78
D C 79 79
    D     B     80     80
    D     C     81     81
    D     C     82     82
    D     C     83     83
    D     C     84     84
    C     B     85     85
    B     A     86     86
    B     A     87     87
    B     A     88     88
    D     D     89     89
    D     C     91     91
    D     D     92     92
    C     C     93     93
    D     D     94     94
    D     C     95     95
    D     D     96     96
    D     D     97     97
    B     99     99
    C     B     100     100
D D 101 101
    D     D     102     102
    D     D     103     103
    D     D     104     104
    D     D     105     105
    D     D     106     106
    D     C     107     107
    D     D     108     108
    D     D     109     109
    D     C     110     110
    D     C     120     120
    D     C     121     121
    D     C     122     122
    D     C     123     123
    C     B     124     124
    D     D     125     125
    D     C     126     126
    D     C     127     127
    D     C     128     128
    C     C     129     129
D C 130 130
    C     B     131     131
    D     B     132     132
    C     B     133     133
    D     C     134     134
    D     C     135     135
    D     C     136     136
    D     D     137     137
    D     D     138     138
    D     C     139     139
    D     B     140     140
    D     D     141     141
    D     D     142     142
    D     D     143     143
    D     C     144     144
    D     C     145     145
    D     D     146     146
    D     B     147     147
    D     D     148     148
    D     D     149     149
    D     D     150     150
    D     D     151     151
    D     D     152     152
    D     D     153     153
    D     C     154     154
    D     D     155     155
    D     C     180     180
    D     C     181     181
    D     C     182     182
    D     D     183     183
    D     D     185     185
    D     D     186     186
    D     C     187     187
    D     C     188     188
    D     C     189     189
    D     C     190     190
    D     C     191     191
    D     D     192     192
    D     C     193     193
    D     C     194     194
    D     D     195     195
    D     B     196     196
    C     A     197     197
    D     C     198     198
    D     C     199     199
    D     D     200   200
    D     D     201   201
    D     B     202   202
    D     C     204   204
    D     D     206   206
    D     D     207   207
    D     C     209   209
    D     D     210   210
    D     D     211   211
    D     D     212   212
    D     D     213     213
    D     D     215     215
    D     D     219     219
    D     D     220     220
    D     D     223     223
    D     C     224     224
    D     C     225     225
    D     D     227     227
    D     D     229     229
    C     C     230     230
    B     231     231
    D     D     232     232
    C     C     233     233
    D     C     235     235
    D     C     237     237
    D     C     238     238
    D     D     239     239
    D     D     240     240
    D     D     241     241
    D     B     242     242
    C     A   243     243
    D     A   244     244
    C   245     245
    D     D   250     250
    D     D   251     251
    D     D   252     252
    D     D   253     253
    D     D   254     254
    D     C   255     255
    A     256     256
    D     D     257     257
    D     D     258     258
    D     D     259     259
    D     C     260     260
    D     D     261     261
    D     D     262     262
    C     C     263     263
    C     B     264     264
    D     D     265     265
  D     D   266   266
  D     D   267   267
  D     D   268   268
  D     C   269   269
  D     C   270   270
  D     C   271   271
  D     D   272   272
  D     D   273   273
  D     C   274   274
  D     D   275   275
    D     D     276     276
    D     D     277     277
    D     D     278     278
    D     D     279     279
    D     D     280     280
    D     D     281     281
    D     C     282     282
    D     C     283     283
    C     A     284     284
    D     D     285     285
    D     D     286     286
    D     C     287     287
    D     B     288     288
    D     C     289     289
    D     D     290     290
    D     D     291     291
    D     C     292     292
    D     C     293     293
    D     C     294     294
    C     B     295     295
    D     C   296     296
    C     B   297     297
    D     D   298     298
    D     C   299     299
    D     C   300     300
    D     D   320     320
    D     C   321     321
    D     D   322     322
    D     C   323     323
    D     C     324     324
    D     D     325     325
    D     D     326     326
    D     D     327     327
    D     D     328     328
    D     D     329     329
    D     D     330     330
    D     331     331
    C     C     334     334
    D     B     335     335
    C   B     336     336
    C   B     337     337
    D   B     338     338
    D   B     339     339
    D   A     340     340
    B     341     341
    B     342     342
    B     343     343
    C     344     344
    B   A     345     345
    B     346     346
    C     A     347     347
    A     348     348
    B     349     349
C A 350 350
    B     351     351
    A     352     352
    A     353     353
    B     354     354
    C     A     355     355
    C     B     356     356
    D     C     357     357
    C     B     370     370
    D     D     371     371
    D     D     372     372
    D     D     373     373
    D     C     374     374
    D     D     375     375
    D     D     376     376
    D     C     377     377
    D     D     378     378
    D     D     379     379
    D     C     380     380
    D     C     381     381
    D     C     382     382
    D     D     383     383
    D     D     384     384
    D     D     385     385
    C     B     386     386
    D     D     410     410
    D     C     411     411
    D     D     412     412
    D     D     413     413
    D     D     414     414
    D     D     415     415
    D     C     420     420
    D     C     421     421
    D     B     422     422
    C     423     423
    D     C     424     424
    C     B     425     425
    D     C     426     426
    D     C     427     427
    D     C     428     428
    D     D     429     429
    D     C     430     430
    D     C     431     431
    D     C     432     432
    C     B     433     433
    D     C     434     434
    D     C     435     435
    D     C     436     436
    D     C     437     437
    D     C     438     438
    D     C     450     450
    B     451     451
    B     452     452
  453     453
    C     B   454     454
    C   470     470
    B   471     471
部分M：
表2
以下化合物可按照本文中描述的方法，尤其是在示例部分A至K，更尤其是在B、E、F和G部分所描述的方法制备。此外，应理解以下所示的各基团B、R3、R2和R1可被部分A至K及本文中其它地方所示例的任何基团或在式1中所标出的任何基团所代替。例如，在表2中所示的R3基因为叔丁基，但本领域技术人员会认识到在以下所有编号化合物中该基团可被异丙基或烷氧基取代的C1-6烷基所替代。或在以下所有编号化合物中的B基团可被叔丁基脲部分所替代。
Figure C0381706806901
Figure C0381706806911
Figure C0381706806921
Figure C0381706806941

Claims (42)

1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，
其中：
(a)R1为C1-8烷基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基；
(b)m为1或2；
(c)n为1或2；
(d)R2为H、C1-6烷基、C2-6烯基或C3-7环烷基，各任选被卤素取代；
(e)R3为C1-8烷基，任选被以下基团取代：卤基、氰基、氨基、C1-6二烷基氨基、C6-10芳基、C7-14烷基芳基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、芳氧基、C7-14烷基芳氧基、C2-6烷基酯、C8-15烷基芳基酯；C3-12烯基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基，其中所述环烷基或烷基环烷基任选被以下基团取代：羟基、C1-6烷基、C2-6烯基或C1-6烷氧基；或R3与其连接的碳原子一起形成C3-7环烷基，任选被C2-6烯基取代；
(f)Y为H、被硝基取代的苯基、被硝基取代的吡啶基或任选被以下基团取代的C1-6烷基：氰基、OH或C3-7环烷基；条件是若R4或R5为H，则Y为H；
(g)B为H、C1-6烷基、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或R4-N(R5)-SO2-；
(h)R4为(i)C1-10烷基，任选被以下基团取代：苯基、羧基、C1-6烷酰基、1-3个卤素、羟基、-OC(O)C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选被C1-6烷基取代的氨基、酰氨基或(低级烷基)酰氨基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或C4-10烷基环烷基，各任选被以下基团取代：羟基、羧基、(C1-6烷氧基)羰基、任选被C1-6烷基取代的氨基、酰氨基或(低级烷基)酰氨基；(iii)C6-10芳基或C7-16芳基烷基，各任选被以下基团取代：C1-6烷基、卤素、硝基、羟基、酰氨基、(低级烷基)酰氨基或任选被C1-6烷基取代的氨基；(iv)Het；(v)双环(1.1.1)戊烷；或(vi)-C(O)OC1-6烷基，C2-6烯基或C2-6炔基；
(i)R5为H；C1-6烷基，任选被1-3个卤素取代；或C1-6烷氧基，条件是R4为C1-10烷基；
(j)X为O、S、SO、SO2、OCH2、CH2O或NH；
(k)R′为Het；或C6-10芳基或C7-14烷基芳基，任选被Ra取代；和
(l)Ra为C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、卤基-C1-6烷基、CF3、单-或二-卤基-C1-6烷氧基、氰基、卤基、烷硫基、羟基、烷酰基、NO2、SH、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基酰胺、羧基、(C1-6)羧基酯、C1-6烷基砜、C1-6烷基磺酰胺、二(C1-6)烷基(烷氧基)胺、C6-10芳基、C7-14烷基芳基或5-7元单环杂环；
条件是X-R′不为
Figure C038170680003C1
2.权利要求1的化合物，其中R1为C3-7环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R2为C1-6烷基、C2-6烯基或C3-7环烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R2为C2-6烯基。
5.权利要求1的化合物，其中R3为C1-8烷基，任选被C6芳基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、芳氧基、C7-14烷基芳氧基、C2-6烷基酯、C8-15烷基芳基酯取代；C3-12烯基，C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R3为C1-8烷基，任选被C1-6烷氧基取代；或为C3-7环烷基。
7.权利要求1的化合物，其中Y为H。
8.权利要求1的化合物，其中B为H、C1-6烷基、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或R4-N(R5)-SO2-。
9.权利要求8的化合物，其中B为R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-或R4-N(R5)-C(＝O)-。
10.权利要求9的化合物，其中B为R4O(C＝O)-并且R4为C1-6烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R4为(i)C1-10烷基，任选被苯基、羧基、C1-6烷酰基、1-3个卤素、羟基、C1-6烷氧基取代；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或C4-10烷基环烷基；或(iii)C6-10芳基或C7-16芳基烷基，各任选被C1-6烷基或卤素取代。
12.权利要求11的化合物，其中R4为(i)C1-10烷基，任选被1-3个卤素或C1-6烷氧基取代；或(ii)C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基。
13.权利要求1的化合物，其中R5为H或任选被1-3个卤素取代的C1-6烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R5为H。
15.权利要求1的化合物，其中X为O或NH。
16.权利要求1的化合物，其中R′为Het或任选被Ra取代的C6- 10芳基。
17.权利要求16的化合物，其中R′为Het。
18.权利要求1的化合物，其中所述杂环的环上含有1或2个氮原子并任选含有硫原子或氧原子。
19.权利要求18的化合物，其中所述杂环被至少一个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、C6-10芳基、C7-14烷基芳基或5-7元单环杂环。
20.权利要求1的化合物，其中Ra为C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、卤基-C1-6烷基、卤基、氨基、C6芳基或5-7元单环杂环。
21.一种式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure C038170680005C1
其中：
(a)R1为C3-7环烷基；
(b)R2为C1-6烷基、C2-6烯基或C3-7环烷基；
(c)R3为C1-8烷基，任选被以下基团取代：C6芳基、C1-6烷氧基、羧基、羟基、芳氧基、C7-14烷基芳氧基、C2-6烷基酯、C8-15烷基芳基酯；C3-12烯基、C3-7环烷基或C4-10烷基环烷基；
(d)Y为H；
(e)B为H、C1-6烷基、R4-(C＝O)-、R4O(C＝O)-、R4-N(R5)-C(＝O)-、R4-N(R5)-C(＝S)-、R4SO2-或R4-N(R5)-SO2-；
(f)R4为(i)C1-10烷基，任选被以下基团取代：苯基、羧基、C1-6烷酰基、1-3个卤素、羟基、C1-6烷氧基；(ii)C3-7环烷基、C3-7环烷氧基或C4-10烷基环烷基；或(ii)C6-10芳基或C7-16芳基烷基；各任选被以下基团取代：C1-6烷基或卤素；
(g)R5为H或C1-6烷基，任选被1-3个卤素取代；
(h)X为O或NH；
(i)R1为Het；或C6-10芳基，任选被Ra取代；和
(j)Ra为C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、卤基-C1-6烷基、卤基、氨基、C6芳基或5-7元单环杂环；
条件是Xa-R′不为：
Figure C038170680006C1
22.权利要求21的化合物，其中R′为双环杂环。
23.权利要求22的化合物，其中所述杂环在环上含有1或2个氮原子并任选含有硫原子或氧原子。
24.权利要求22的化合物，其中所述杂环被至少一个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、C6芳基和5-7元单环杂环。
25.权利要求21的化合物，其中R′为双环杂环，所述双环杂环含1个氮原子并被甲氧基和至少一个C6芳基和5-7元单环杂环取代。
26.权利要求21的化合物，其中R′为单环杂环。
27.权利要求26的化合物，其中所述杂环在环上含有1或2个氮原子并任选含有硫原子或氧原子。
28.权利要求26的化合物，其中所述杂环被至少一个以下基团取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、C6-10芳基、C7-14烷基芳基或5-7元单环杂环。
29.权利要求21的化合物，其中R′为单环杂环，所述单环杂环含1或2个氮原子并被甲氧基和至少一个C6芳基和5-7元单环杂环取代。
30.一种式(III)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure C038170680007C1
其中：
(a)R1为C3-7环烷基；
(b)R2为C2-6烯基；
(c)R3为C1-8烷基；
(d)Y为H；
(e)B为R4O(C＝O)-或R4-N(R5)-C(＝O)-；
(f)R4为C1-10烷基；
(g)R5为H；
(h)R′为双环杂环，任选被Ra取代；和
(i)Ra为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤基、C6芳基或5-7元单环杂环；
条件是O-R′不为：
31.权利要求30的化合物，其中R1为环丙基或环丁基。
32.权利要求30的化合物，其中R2为乙烯基。
33.权利要求30的化合物，其中R3为叔丁基。
34.权利要求30的化合物，其中R4为叔丁基。
35.权利要求30的化合物，其中R′为喹啉或异喹啉，任选被Ra取代。
36.权利要求30的化合物，其中R1为环丙基，R2为乙烯基，R3为叔丁基，R4为叔丁基和R′为被Ra取代的异喹啉。
37.权利要求36的化合物，其中Ra为C1-6烷氧基。
38.权利要求37的化合物，其中Ra还包括至少一个C6芳基或5-7元单环杂环。
39.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HCV感染的疾病的药物中的用途。
40.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制HCV NS3蛋白酶的药物中的用途。
41.一种组合物，所述组合物包括权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
42.权利要求41的组合物在制备用于治疗丙型肝炎病毒感染的患者的药物中的用途。
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Families Citing this family (279)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060199773A1 (en) * 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
DE602004029866D1 (de) * 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
CA2516016C (en) * 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
WO2004094452A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CN1791599A (zh) 2003-05-21 2006-06-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 丙型肝炎抑制剂化合物
US7273851B2 (en) 2003-06-05 2007-09-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Tri-peptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7491794B2 (en) * 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
AR048401A1 (es) 2004-01-30 2006-04-26 Medivir Ab Inhibidores de la serina-proteasa ns3 del vhc
SE0400199D0 (sv) * 2004-01-30 2004-01-30 Medivir Ab HCV Protease inhbitors
EP1718608B1 (en) 2004-02-20 2013-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Viral polymerase inhibitors
JP4654239B2 (ja) * 2004-03-15 2011-03-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウィルス感染症の治療に適した大環状ジペプチドの調製方法
EA012389B1 (ru) * 2004-03-30 2009-10-30 Интермун, Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации
EP1753775B1 (en) 2004-05-25 2012-12-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
US7705146B2 (en) 2004-06-28 2010-04-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor peptide analogs
WO2006010127A2 (en) * 2004-07-09 2006-01-26 Medisyn Technologies, Inc. Therapeutic compound and treatments
BRPI0513426A (pt) 2004-07-16 2007-11-27 Gilead Sciences Inc processo de preparação de amino ácidos úteis na preparação de moduladores de receptores de peptìdeos
CA2573346C (en) 2004-07-20 2011-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
WO2006026352A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
BRPI0514735B8 (pt) 2004-08-28 2021-05-25 Astrazeneca Ab derivados de pirimidino sulfonamida como moduladores do receptor de quimiocina.
WO2006045096A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) * 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) * 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
EP1910378B1 (en) * 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
EP2305695A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
DK1919898T3 (da) 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
NZ566180A (en) 2005-07-29 2011-04-29 Resverlogix Corp Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
TWI382025B (zh) 2005-07-29 2013-01-11 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（四）
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
AU2006275605B2 (en) 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
JP5015154B2 (ja) 2005-08-12 2012-08-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
BRPI0617274A2 (pt) 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7816348B2 (en) 2006-02-03 2010-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
TWI464148B (zh) 2006-03-16 2014-12-11 Evotec Us Inc 作為ｐ２ｘ7調節劑之雙環雜芳基化合物與其用途
CN101466727B (zh) * 2006-04-11 2012-10-17 诺瓦提斯公司 Hcv/hiv抑制剂及其用途
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US20080187516A1 (en) * 2006-06-06 2008-08-07 Ying Sun Acyclic oximyl hepatitis c protease inhibitors
US7728148B2 (en) * 2006-06-06 2010-06-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) * 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
RU2008152171A (ru) * 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008008502A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
US20090035267A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7635683B2 (en) * 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US20080038225A1 (en) * 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090098085A1 (en) * 2006-08-11 2009-04-16 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
AU2007284027A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
ES2444575T3 (es) 2006-10-27 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC
US20080107623A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107625A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US20080108632A1 (en) * 2006-11-02 2008-05-08 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) * 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9828597B2 (en) 2006-11-22 2017-11-28 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Biofunctional materials
GB0625345D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2094276A4 (en) * 2006-12-20 2011-01-05 Abbott Lab ANTIVIRAL COMPOUNDS
WO2008075103A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Antiviral indoles
GB0625349D0 (en) 2006-12-20 2007-01-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2008086053A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-17 Virobay, Inc. Hcv inhibitors
PT2118074E (pt) 2007-02-01 2014-03-20 Resverlogix Corp Compostos para a prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares
WO2008095058A1 (en) * 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
US8937080B2 (en) 2007-02-08 2015-01-20 Medivir Ab Pyrimidine substituted macrocyclic HCV inhibitors
EP2495249A1 (en) * 2007-02-26 2012-09-05 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of HCV replication
US20080292587A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-27 Ying Sun Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
US20080317712A1 (en) * 2007-04-26 2008-12-25 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US7910587B2 (en) * 2007-04-26 2011-03-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl dipeptide hepatitis C virus inhibitors
US20080267917A1 (en) * 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
US20090155209A1 (en) * 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2185524A1 (en) * 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
US20090005387A1 (en) * 2007-06-26 2009-01-01 Deqiang Niu Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c virus serine protease inhibitors
AP2874A (en) 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
CA2692145C (en) 2007-06-29 2015-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
US20090047252A1 (en) * 2007-06-29 2009-02-19 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CA2693533A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Macrocyclic indole derivatives for the treatment of hepatitis c infections
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
EP2188274A4 (en) 2007-08-03 2011-05-25 Boehringer Ingelheim Int VIRAL POLYMERASE HEMMER
JP2010540549A (ja) * 2007-09-24 2010-12-24 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド ウイルス複製阻害剤としての尿素含有ペプチド
US8419332B2 (en) * 2007-10-19 2013-04-16 Atlas Bolt & Screw Company Llc Non-dimpling fastener
US20090111757A1 (en) * 2007-10-25 2009-04-30 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
WO2009064955A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors
CL2008003384A1 (es) * 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
WO2009070689A1 (en) * 2007-11-29 2009-06-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic, c5-substituted proline derivatives as inhibitors of the hepatitis c virus ns3 protease
US8263549B2 (en) * 2007-11-29 2012-09-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. C5-substituted, proline-derived, macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US8361958B2 (en) * 2007-12-05 2013-01-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Oximyl HCV serine protease inhibitors
MX2010006209A (es) 2007-12-05 2010-08-10 Enanta Pharm Inc Derivados de quinoxalinilo.
JP5529036B2 (ja) * 2007-12-05 2014-06-25 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド フッ素化トリペプチドｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
US8222203B2 (en) 2007-12-14 2012-07-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic oximyl hepatitis C serine protease inhibitors
CN101903351B (zh) 2007-12-19 2014-09-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 病毒聚合酶抑制剂
AU2013231052B2 (en) * 2007-12-21 2015-09-10 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Unlimited Company Crystalline forms of n-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-l-valyl-(4r)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-n-((1r,2s)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-l-prolinamide
US8202996B2 (en) * 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
TWI487522B (zh) * 2007-12-21 2015-06-11 賽基艾維洛米斯研究股份有限公司 Ｈｃｖ蛋白酶抑制劑及其用途（一）
US8293705B2 (en) 2007-12-21 2012-10-23 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
JP5755449B2 (ja) * 2007-12-21 2015-07-29 セルジーン アビロミクス リサーチ， インコーポレイテッド Ｈｃｖプロテアーゼ阻害剤およびその使用
US8309685B2 (en) * 2007-12-21 2012-11-13 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
WO2009094443A1 (en) * 2008-01-24 2009-07-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Difluorinated tripeptides as hcv serine protease inhibitors
JP2011510926A (ja) * 2008-01-24 2011-04-07 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヘテロアリール含有トリペプチドｈｃｖセリンプロテアーゼ阻害剤
ES2437147T3 (es) * 2008-02-04 2014-01-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos
CA2719008A1 (en) * 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
BRPI0911260A2 (pt) * 2008-04-15 2015-09-29 Intermune Inc composto, composição farmacêutica, método de inibição de atividade da protease de ns3/ns4 in, vitro e usos de compostos
US8163921B2 (en) 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US20090285774A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20090285773A1 (en) * 2008-05-15 2009-11-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CN101580535B (zh) * 2008-05-16 2012-10-03 太景生物科技股份有限公司 丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂
US7964560B2 (en) 2008-05-29 2011-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2009148923A1 (en) 2008-05-29 2009-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CA2711103C (en) 2008-06-26 2016-08-09 Resverlogix Corp. Methods of preparing quinazolinone derivatives
AU2009277172B2 (en) 2008-07-02 2014-05-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
RS53420B (en) 2008-07-22 2014-12-31 Msd Italia S.R.L. MACROCYCLIC COMPOUNDS OF HINOXALINE, WHICH IS AN INHIBITOR OF HCV NS3 PROTEASES WITH OTHER HCV AGENTS
US8188137B2 (en) 2008-08-15 2012-05-29 Avila Therapeutics, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
KR101633527B1 (ko) * 2008-08-29 2016-06-24 제이에스알 가부시끼가이샤 Ｎ-카르복시아미노산 무수물 및 아미노산 카르바메이트 화합물의 제조 방법
US8207341B2 (en) 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8044087B2 (en) 2008-09-29 2011-10-25 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100080770A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8563505B2 (en) 2008-09-29 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8383094B2 (en) * 2008-10-01 2013-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20100272674A1 (en) * 2008-12-04 2010-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2010068761A2 (en) * 2008-12-10 2010-06-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogues, inhibitors of viral replication
PT2364309E (pt) * 2008-12-10 2015-01-14 Achillion Pharmaceuticals Inc Novos péptidos 4-amino-4-oxobutanoil como inibidores de replicação viral
US8283310B2 (en) 2008-12-15 2012-10-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102300871A (zh) 2008-12-19 2011-12-28 吉里德科学公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
JP2012513397A (ja) 2008-12-22 2012-06-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 抗ウイルス化合物
EP2385838A1 (en) 2009-01-07 2011-11-16 Scynexis, Inc. Cyclosporine derivative for use in the treatment of hcv and hiv infection
WO2010079431A2 (en) 2009-01-08 2010-07-15 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
US8741917B2 (en) 2009-01-15 2014-06-03 Rutgers, The State University Of New Jersey Benzo [C] phenanthridines as antimicrobial agents
US8102720B2 (en) * 2009-02-02 2012-01-24 Qualcomm Incorporated System and method of pulse generation
TWI438200B (zh) 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
US8193372B2 (en) 2009-03-04 2012-06-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Phosphothiophene and phosphothiazole HCV polymerase inhibitors
EP2408454A2 (en) 2009-03-18 2012-01-25 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201040181A (en) 2009-04-08 2010-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Macrocyclic serine protease inhibitors
KR101892987B1 (ko) 2009-04-22 2018-08-30 리스버로직스 코퍼레이션 신규한 소염제
US20120059026A1 (en) 2009-04-30 2012-03-08 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Antimicrobial agents
US8936781B2 (en) 2009-05-13 2015-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
US8232246B2 (en) * 2009-06-30 2012-07-31 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
WO2011014487A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis c virus ns3 protease inhibitors
WO2011017389A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
LT2477980T (lt) * 2009-09-15 2016-09-26 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv proteazės slopikliai
CA2775697A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intermune, Inc. Cyclic peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
US8415374B2 (en) * 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
WO2011049908A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
WO2011063076A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Itherx Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating hepatitis c virus with oxoacetamide compounds
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG181797A1 (en) * 2009-12-18 2012-07-30 Idenix Pharmaceuticals Inc 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110178107A1 (en) * 2010-01-20 2011-07-21 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
MX2012011222A (es) 2010-04-01 2013-01-18 Centre Nat Rech Scient Compuestos y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de infecciones virales.
WO2011156626A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US9388370B2 (en) * 2010-06-21 2016-07-12 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Thermolysin-like protease for cleaning insect body stains
US9121016B2 (en) 2011-09-09 2015-09-01 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Coatings containing polymer modified enzyme for stable self-cleaning of organic stains
US11015149B2 (en) 2010-06-21 2021-05-25 Toyota Motor Corporation Methods of facilitating removal of a fingerprint
US8796009B2 (en) 2010-06-21 2014-08-05 Toyota Motor Engineering & Manufacturing North America, Inc. Clearcoat containing thermolysin-like protease from Bacillus stearothermophilus for cleaning of insect body stains
US10988714B2 (en) 2010-06-21 2021-04-27 Regents Of The University Of Minnesota Methods of facilitating removal of a fingerprint from a substrate or a coating
CA2803890A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US20120196794A1 (en) * 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
HUE028384T2 (en) 2010-09-21 2016-12-28 Enanta Pharm Inc HCV serine protease inhibitors derived from macrocyclic proline
CN103249730A (zh) 2010-09-24 2013-08-14 百时美施贵宝公司 丙型肝炎病毒抑制剂
BR112013010836A2 (pt) 2010-11-01 2019-09-24 Genoscience Pharma inibidores específicos de ns3 protease de hcv
US9120818B2 (en) 2010-12-14 2015-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for preparing macrolactams
EP2655362A1 (en) 2010-12-22 2013-10-30 Abbvie Inc. Hepatitis c inhibitors and uses thereof
WO2012092409A2 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Enanta Phararmaceuticals, Inc Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
EP2658858A4 (en) 2010-12-30 2014-06-25 Enanta Pharm Inc MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C SERINE PROTEASE PHENANTHRIDINE
WO2012109398A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating hcv infections
WO2012107589A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment and prevention of hcv infections
US20120252721A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor
WO2012154321A1 (en) 2011-03-31 2012-11-15 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
CN103562199B (zh) * 2011-05-27 2016-03-30 百时美施贵宝公司 作为丙型肝炎病毒抑制剂的掺入氘的三肽
CA2837481A1 (en) * 2011-05-27 2012-12-06 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Substituted aliphanes, cyclophanes, heteraphanes, heterophanes, hetero-heteraphanes and metallocenes useful for treating hcv infections
US8691757B2 (en) 2011-06-15 2014-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN102911254A (zh) * 2011-08-02 2013-02-06 上海唐润医药科技有限公司 Hcv蛋白酶抑制剂
JP2014526474A (ja) 2011-09-12 2014-10-06 アイディニックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染の治療のための化合物および薬学的組成物
TW201329096A (zh) 2011-09-12 2013-07-16 Idenix Pharmaceuticals Inc 經取代羰氧基甲基磷酸醯胺化合物及用於治療病毒感染之藥學組成物
EP2768838A1 (en) 2011-10-14 2014-08-27 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. Substituted 3',5'-cyclic phosphates of purine nucleotide compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
GB2515942A (en) 2011-10-21 2015-01-07 Abbvie Inc Combination treatment (e.g. with ABT-072 or ABT-333) of DAAs for use in treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8853176B2 (en) 2011-10-21 2014-10-07 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
JP5992049B2 (ja) 2011-11-01 2016-09-14 レスバーロジックス コーポレイション 置換されたキナゾリノンのための経口速放性製剤
EP2780026B1 (en) 2011-11-15 2019-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
US9089574B2 (en) 2011-11-30 2015-07-28 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CN107964006A (zh) 2012-01-11 2018-04-27 艾伯维公司 用于制备hcv蛋白酶抑制剂的方法
CN104039774A (zh) * 2012-01-12 2014-09-10 Rfs制药公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂
WO2013106756A2 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
US20130217644A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical Compositions of 2'-C-Methyl-Guanosine, 5'-[2[(3-Hydroxy-2,2-Dimethyl-1-Oxopropyl)Thio]Ethyl N-(Phenylmethyl)Phosphoramidate]
MX346147B (es) 2012-03-07 2017-03-09 Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) Compuestos de 3-aril-5-substituido-isoquinolin-1-ona y su uso terapeutico.
AU2013235038A1 (en) 2012-03-21 2014-10-09 Malvika Kaul Antimicrobial agents
US20130302414A1 (en) * 2012-05-07 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Solubilized capsule formulation of 1,1-dimethylethyl [(1s)-1-carbamoyl)pyrrolidin-1-yl]carbonyl}-2,2-dimethylpropyl]carbamate
ES2673870T3 (es) 2012-05-07 2018-06-26 Bristol-Myers Squibb Holdings Ireland Formulación de dosificación oral sólida de [(1S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-cloro-4-metoxiisoquinolin-1-iloxi)-2-({(1R,2S)-1-[(ciclopropilsulfonil) carbamoil]-2-etenilciclopropil} carbamoil) pirrolidin-1-il] carbonil}-2,2-dimetil-propil] carbamato de 1,1-dimetiletilo
NZ702744A (en) 2012-05-22 2016-12-23 Idenix Pharmaceuticals Llc D-amino acid compounds for liver disease
EP2852604B1 (en) 2012-05-22 2017-04-12 Idenix Pharmaceuticals LLC 3',5'-cyclic phosphoramidate prodrugs for hcv infection
WO2013177195A1 (en) 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3',5'-cyclic phosphate prodrugs for hcv infection
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
LT2882714T (lt) * 2012-08-08 2020-03-10 Merck Patent Gmbh (azo-)izochinolinono dariniai
EA030189B8 (ru) 2012-10-08 2018-10-31 Иденикс Фармасьютикалз Ллс Аналоги 2'-хлоронуклеозидов для инфекции вгс
US20140112886A1 (en) 2012-10-19 2014-04-24 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Dinucleotide compounds for hcv infection
PT2909205T (pt) 2012-10-19 2017-02-06 Bristol Myers Squibb Co Derivados de carbamato de hexadecahidrociclopropa(e)pirrolo(1,2- a)(1,4)diazaciclopentadecinilo substituídos com 9-metilo como inibidores da protease não estrutural 3 (ns3) para o tratamento de infeções por vírus da hepatite c
US10723754B2 (en) 2012-10-22 2020-07-28 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-bridged nucleosides for HCV infection
US9334279B2 (en) 2012-11-02 2016-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9598433B2 (en) 2012-11-02 2017-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9409943B2 (en) 2012-11-05 2016-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN103804208B (zh) * 2012-11-14 2016-06-08 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种丙肝药物中间体的制备方法
WO2014078427A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of rp-nucleoside analog
EP2938624A1 (en) 2012-11-14 2015-11-04 IDENIX Pharmaceuticals, Inc. D-alanine ester of sp-nucleoside analog
US9073878B2 (en) 2012-11-21 2015-07-07 Zenith Epigenetics Corp. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
WO2014080291A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
US9339541B2 (en) 2013-03-04 2016-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophosphate nucleosides for the treatment of HCV
US9309275B2 (en) 2013-03-04 2016-04-12 Idenix Pharmaceuticals Llc 3′-deoxy nucleosides for the treatment of HCV
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
CA2905433A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Novel processes for producing sovaprevir
MX2015013020A (es) 2013-03-15 2016-06-10 Achillion Pharmaceuticals Inc Polimorfos de sovaprevir y metodos de fabricacion de los mismos.
WO2014145600A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Ach-0142684 sodium salt polymorphs, composition including the same, and method of manufacture thereof
US9006423B2 (en) 2013-03-15 2015-04-14 Achillion Pharmaceuticals Inc. Process for making a 4-amino-4-oxobutanoyl peptide cyclic analogue, an inhibitor of viral replication, and intermediates thereof
US9187515B2 (en) 2013-04-01 2015-11-17 Idenix Pharmaceuticals Llc 2′,4′-fluoro nucleosides for the treatment of HCV
US10005779B2 (en) 2013-06-05 2018-06-26 Idenix Pharmaceuticals Llc 1′,4′-thio nucleosides for the treatment of HCV
WO2015017713A1 (en) 2013-08-01 2015-02-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate pronucleotides of halogeno pyrimidine compounds for liver disease
CA2922469A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital (The) 3-aryl-5-substituted-isoquinolin-1-one compounds and their therapeutic use
US20160229866A1 (en) 2013-09-20 2016-08-11 Idenix Pharmaceuticals Inc. Hepatitis c virus inhibitors
WO2015061683A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid phosphoramidate and d-alanine thiophosphoramidate pronucleotides of nucleoside compounds useful for the treatment of hcv
WO2015066370A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-alanine phosphoramidate pronucleotides of 2'-methyl 2'-fluoro guanosine nucleoside compounds for the treatment of hcv
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
EP3074399A1 (en) 2013-11-27 2016-10-05 Idenix Pharmaceuticals LLC 2'-dichloro and 2'-fluoro-2'-chloro nucleoside analogues for hcv infection
WO2015095419A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-or nucleosides for the treatment of hcv
WO2015103490A1 (en) 2014-01-03 2015-07-09 Abbvie, Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2015134561A1 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a 5,5-fused heteroarylene flaviviridae inhibitor and their use for treating or preventing flaviviridae infection
EP3114122A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid forms of a flaviviridae virus inhibitor compound and salts thereof
EP3113763A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Idenix Pharmaceuticals LLC Solid prodrug forms of 2'-chloro-2'-methyl uridine for hcv
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
WO2015200305A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN107530356A (zh) 2015-03-13 2018-01-02 雷斯韦洛吉克斯公司 用于治疗补体相关疾病之组合物及治疗方法
EP3359526A4 (en) 2015-10-05 2019-04-03 The Trustees of Columbia University in the City of New York ACTIVATORS OF AUTOPHAGIC FLOW AND PHOSPHOLIPASE D AND CLAIRANCE OF PROTEIN AGGREGATES COMPRISING TAU AND TREATMENT OF PROTEINEOPATHIES
CN109195957A (zh) 2016-02-25 2019-01-11 塔克西斯医药股份有限公司 合成方法和中间体
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
CN107641099A (zh) * 2016-07-20 2018-01-30 广东东阳光药业有限公司 取代的4‑羟基喹啉类化合物的制备方法
US9957233B1 (en) 2016-08-05 2018-05-01 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
WO2018183917A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
US11472778B2 (en) * 2017-06-20 2022-10-18 University Of Massachusetts Hepatitis C virus NS3/4A protease inhibitors
CN110156684A (zh) * 2019-06-28 2019-08-23 珠海市柏瑞医药科技有限公司 一种去甲乌药碱及其药用盐的合成工艺
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN113402450B (zh) * 2021-01-13 2023-11-24 上海睿腾医药科技有限公司 一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法
US20240101531A1 (en) 2022-06-08 2024-03-28 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridinamine derivatives and their use as potassium channel modulators

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1238780A (zh) * 1996-10-18 1999-12-15 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
CN1250445A (zh) * 1997-01-23 2000-04-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 硫酰胺－金属蛋白酶抑制剂
CN1315965A (zh) * 1998-08-10 2001-10-03 贝林格尔·英格海姆加拿大有限公司 丙型肝炎肽抑制剂

Family Cites Families (178)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US185001A (en) 1876-12-05 Improvement in measuring-faucets
JPS57123181A (en) 1981-01-23 1982-07-31 Mitsubishi Paper Mills Ltd Preparation of pyrazolo (1,5-a) pyridine derivative
EP0475255A3 (en) 1990-09-12 1993-04-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of optically pure (s)-alpha-((tert-butylsulfonyl)methyl)hydro cinnamic acid
US5610054A (en) * 1992-05-14 1997-03-11 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecule targeted against Hepatitis C virus
MY147327A (en) * 1995-06-29 2012-11-30 Novartis Ag Somatostatin peptides
GB9517022D0 (en) 1995-08-19 1995-10-25 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5633388A (en) * 1996-03-29 1997-05-27 Viropharma Incorporated Compounds, compositions and methods for treatment of hepatitis C
CA2254122A1 (en) 1996-05-10 1997-11-20 Schering Corporation Synthetic inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
GB9623908D0 (en) * 1996-11-18 1997-01-08 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
AU7127298A (en) 1997-04-14 1998-11-11 Emory University Serine protease inhibitors
GB9707659D0 (en) 1997-04-16 1997-06-04 Peptide Therapeutics Ltd Hepatitis C NS3 Protease inhibitors
AU757783B2 (en) 1997-08-11 2003-03-06 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C inhibitor peptides
EP1012180B1 (en) 1997-08-11 2004-12-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor peptide analogues
IT1299134B1 (it) 1998-02-02 2000-02-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Procedimento per la produzione di peptidi con proprieta' inibitrici della proteasi ns3 del virus hcv, peptidi cosi' ottenibili e peptidi
WO1999050230A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
GB9812523D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Angeletti P Ist Richerche Bio Peptide inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
WO2000006529A1 (en) 1998-07-27 2000-02-10 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P Angeletti S.P.A. Diketoacid-derivatives as inhibitors of polymerases
US6323180B1 (en) * 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
KR20010099623A (ko) 1998-08-21 2001-11-09 비로파마 인코포레이티드 바이러스 감염 및 관련 질병을 치료 또는 예방하는화합물, 조성물 및 방법
BR9913406A (pt) 1998-09-04 2002-01-29 Viropharma Inc Processo de tratamento de infecção causada por pelo menos um vìrus da famìlia flaviviridae e de doença associada com a citada infecção em um hospedeiro vivo possuindo a citada infecção
EP1115286A4 (en) 1998-09-25 2003-07-23 Viropharma Inc METHOD FOR TREATING AND PREVENTING VIRAL INFECTIONS AND DISEASES RELATED TO THEM
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
ID30204A (id) 1999-12-27 2001-11-15 Japan Tobacco Inc Senyawa-senyawa cincin terfusi dan penggunaannya sebagai obat
AU2001261377A1 (en) 2000-05-10 2001-11-20 Smith Kline Beecham Corporation Novel anti-infectives
EP1299498A1 (en) 2000-06-23 2003-04-09 General Electric Company Silicone pressure sensitive adhesive composition
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
GB0017676D0 (en) 2000-07-19 2000-09-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitors of viral polymerase
AU2001276988B2 (en) 2000-07-21 2007-01-25 Dendreon Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
PE20020506A1 (es) 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
BR0115447A (pt) * 2000-11-20 2005-10-18 Bristol Myers Squibb Co Inibidores de tripeptìdeo de hepatite c
US20050107400A1 (en) 2001-03-30 2005-05-19 Boyd Leslie F. Use of pyrazolopyridines as therapeutic compounds
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6642204B2 (en) * 2002-02-01 2003-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor tri-peptides
CA2369970A1 (en) * 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
US6828301B2 (en) 2002-02-07 2004-12-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
ATE481106T1 (de) * 2002-05-20 2010-10-15 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclische sulfonamid-hepatitis-c-virus- hemmer
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20060199773A1 (en) * 2002-05-20 2006-09-07 Sausker Justin B Crystalline forms of (1R,2S)-N-[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-[(6-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy]-L-prolyl-1-amino-N-(cyclopropylsulfonyl)-2-ethenyl-cyclopropanecarboxamide, monopotassium salt
ATE503764T1 (de) * 2002-05-20 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Inhibitoren des hepatitis-c-virus
AU2003301959A1 (en) * 2002-05-20 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkyl p1' hepatitis c virus inhibitors
US20040033959A1 (en) 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
CA2504344A1 (en) 2002-11-01 2004-05-21 Viropharma Incorporated Benzofuran compounds, compositions and methods for treatment and prophylaxis of hepatitis c viral infections and associated diseases
US7601709B2 (en) * 2003-02-07 2009-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CN1771050A (zh) 2003-02-07 2006-05-10 益安药业 丙型肝炎丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂
DE602004029866D1 (de) 2003-03-05 2010-12-16 Boehringer Ingelheim Pharma Peptidanaloga mit inhibitorischer wirkung auf hepatitis c
CA2516016C (en) 2003-03-05 2012-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
RS20050741A (en) 2003-04-02 2007-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
JP4778893B2 (ja) 2003-04-18 2011-09-21 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノキサリニル大環状のｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤
CN1791599A (zh) 2003-05-21 2006-06-21 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 丙型肝炎抑制剂化合物
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
CA2536182C (en) 2003-09-22 2012-07-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
KR20060130027A (ko) 2003-10-10 2006-12-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 세린 프로테아제, 특히 ｈｃｖ ｎｓ3-ｎｓ4ａ 프로테아제의억제제
RS20060259A (en) 2003-10-14 2008-08-07 Intermune Inc., Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of hcv replication
US7132504B2 (en) * 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) * 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
MXPA06005683A (es) 2003-11-20 2006-12-14 Schering Corp Inhibidores despeptidizados de la proteasa ns3 del virus de la hepatitis c.
US7309708B2 (en) * 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ES2358333T3 (es) 2004-01-21 2011-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Péptidos macrocíclicos con acción contra el virus de la hepatitis c.
AR048401A1 (es) 2004-01-30 2006-04-26 Medivir Ab Inhibidores de la serina-proteasa ns3 del vhc
JP4654239B2 (ja) 2004-03-15 2011-03-16 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃ型肝炎ウィルス感染症の治療に適した大環状ジペプチドの調製方法
EA012389B1 (ru) 2004-03-30 2009-10-30 Интермун, Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов вирусной репликации
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
EP1753775B1 (en) 2004-05-25 2012-12-26 Boehringer Ingelheim International GmbH Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
US7705146B2 (en) 2004-06-28 2010-04-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis C inhibitor peptide analogs
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
BRPI0513426A (pt) 2004-07-16 2007-11-27 Gilead Sciences Inc processo de preparação de amino ácidos úteis na preparação de moduladores de receptores de peptìdeos
CA2573346C (en) 2004-07-20 2011-09-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
WO2006026352A1 (en) 2004-08-27 2006-03-09 Schering Corporation Acylsulfonamide compounds as inhibitors of hepatitis c virus ns3 serine protease
WO2006033878A1 (en) 2004-09-17 2006-03-30 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing macrocyclic hcv protease inhibitors
WO2007001406A2 (en) 2004-10-05 2007-01-04 Chiron Corporation Aryl-containing macrocyclic compounds
JP2008517896A (ja) 2004-10-21 2008-05-29 ファイザー・インク Ｃ型肝炎ウイルスプロテアーゼの阻害剤並びにそれを用いた組成物及び治療
US7323447B2 (en) 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2006096652A2 (en) 2005-03-08 2006-09-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing macrocyclic compounds
AU2006242475B2 (en) 2005-05-02 2011-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US7592336B2 (en) 2005-05-10 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2008545748A (ja) 2005-06-02 2008-12-18 シェーリング コーポレイション Ｃ型肝炎ウイルスに関連する障害を処置するために有用な徐放処方物
AU2006252553B2 (en) 2005-06-02 2012-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
WO2006130666A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Medicaments and methods combining a hcv protease inhibitor and an akr competitor
WO2006130552A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
WO2006130687A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis c virus protease inhibitor
WO2006130627A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods for treating hepatitis c
AU2006252519B2 (en) 2005-06-02 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
WO2006130626A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Method for modulating activity of hcv protease through use of a novel hcv protease inhibitor to reduce duration of treatment period
US20060287248A1 (en) 2005-06-02 2006-12-21 Schering Corporation Asymmetric dosing methods
US20060276407A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
US20070004635A1 (en) 2005-06-02 2007-01-04 Schering Corporation Method of treating interferon non-responders using HCV protease inhibitor
US7601686B2 (en) 2005-07-11 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類
TW200738742A (en) 2005-07-14 2007-10-16 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
EP1910378B1 (en) 2005-07-20 2012-06-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Hepatitis c inhibitor peptide analogs
EP2305695A3 (en) 2005-07-25 2011-07-27 Intermune, Inc. Macrocyclic inhibitors of Hepatitis C virus replication
EP1913015B1 (en) 2005-07-29 2013-12-11 Janssen R&D Ireland Macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus
PE20070343A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c
JP5230417B2 (ja) 2005-07-29 2013-07-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｃ型肝炎ウイルスの大員環インヒビター
JO2768B1 (en) 2005-07-29 2014-03-15 تيبوتيك فارماسيوتيكالز ليمتد Large cyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
CN101273030B (zh) 2005-07-29 2012-07-18 泰博特克药品有限公司 丙型肝炎病毒的大环抑制剂
DK1919898T3 (da) 2005-07-29 2011-05-02 Tibotec Pharm Ltd Makrocykliske inhibitorer af hepatitis-C-virus
TWI382025B (zh) 2005-07-29 2013-01-11 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑（四）
US7700552B2 (en) 2005-07-29 2010-04-20 Medivir Ab Macrocyclic inhibitors of hepatitis C virus
PE20070210A1 (es) 2005-07-29 2007-04-16 Tibotec Pharm Ltd Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
TWI383980B (zh) 2005-07-29 2013-02-01 Tibotec Pharm Ltd Ｃ型肝炎病毒之大環抑制劑
JP2009503084A (ja) 2005-08-01 2009-01-29 フェノミックス コーポレーション Ｃ型肝炎セリンプロテアーゼ阻害剤およびその使用
AU2006275605B2 (en) 2005-08-01 2011-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
AR055395A1 (es) 2005-08-26 2007-08-22 Vertex Pharma Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c
BRPI0617274A2 (pt) 2005-10-11 2011-07-19 Intermune Inc compostos e métodos para a inibição de replicação viral de hepatite c
US7772183B2 (en) 2005-10-12 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7741281B2 (en) 2005-11-03 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20070161670A1 (en) 2006-01-09 2007-07-12 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of substituted heterocycles
MX2008011354A (es) 2006-03-03 2008-09-15 Schering Corp Combinaciones farmaceuticas de inhibidores de proteasa del virus de hepatitis c y del sitio interno de entrada ribosomal del virus de hepatitis c.
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
US20070281884A1 (en) 2006-06-06 2007-12-06 Ying Sun Macrocyclic oximyl hepatitis C protease inhibitors
US8268776B2 (en) 2006-06-06 2012-09-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocylic oximyl hepatitis C protease inhibitors
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
UY30437A1 (es) 2006-06-26 2008-01-31 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macroceclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c
RU2008152171A (ru) 2006-07-05 2010-08-10 Интермьюн, Инк. (Us) Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с
EP2049474B1 (en) 2006-07-11 2015-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2008008502A1 (en) 2006-07-13 2008-01-17 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 4-amino-4-oxobutanoyl peptides as inhibitors of viral replication
WO2008019303A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinonyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
CN101674844A (zh) 2006-08-04 2010-03-17 英安塔制药有限公司 四唑基大环类c型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US20090035267A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Moore Joel D Acyclic, pyridazinone-derived hepatitis c serine protease inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
US7605126B2 (en) 2006-08-11 2009-10-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Acylaminoheteroaryl hepatitis C virus protease inhibitors
US20080038225A1 (en) 2006-08-11 2008-02-14 Ying Sun Triazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US20090035268A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Ying Sun Tetrazolyl acyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US7687459B2 (en) * 2006-08-11 2010-03-30 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis C virus protease inhibitors
WO2008021960A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazolyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US8138164B2 (en) 2006-10-24 2012-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
JP2010507656A (ja) 2006-10-24 2010-03-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
ES2444575T3 (es) 2006-10-27 2014-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibidores de la proteasa NS3 del VHC
KR101615500B1 (ko) 2006-10-27 2016-04-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｈｃｖ ｎｓ3 프로테아제 억제제
US20080107623A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US8343477B2 (en) 2006-11-01 2013-01-01 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
US20080107625A1 (en) 2006-11-01 2008-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of Hepatitis C Virus
US20080108632A1 (en) 2006-11-02 2008-05-08 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Hcv protease inhibitors
US7772180B2 (en) * 2006-11-09 2010-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8003604B2 (en) 2006-11-16 2011-08-23 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7888464B2 (en) 2006-11-16 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7763584B2 (en) 2006-11-16 2010-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008070358A2 (en) 2006-11-16 2008-06-12 Phenomix Corporation N-cyclopropyl-hydroxyproline-based tripeptidic hepatitis c serine protease inhibitors containing an isoindole, pyrrolopyridine, pyrrolopyrimidine or pyrrolopyrazine heterocycle in the side chain
AR064258A1 (es) 2006-11-17 2009-03-25 Tibotec Pharm Ltd Inhibidores macrociclicos del virus de hepatitis c
WO2008095058A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Taigen Biotechnology Co. Ltd. Hcv protease inhibitors
CL2008000321A1 (es) 2007-02-01 2008-08-22 Tibotec Pharm Ltd Compuesto macrociclo en forma cristalina, inhibidor del virus de la hepatitis c (vhc); mezcla de una o mas formas cristalinas; procesos de preparacion de las formas cristalinas; y composicion farmaceutica que las comprende.
CN105111200A (zh) 2007-02-01 2015-12-02 爱尔兰詹森科学公司 用于制备hcv的大环蛋白酶抑制剂的方法和中间体
WO2008096002A1 (en) 2007-02-08 2008-08-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hcv inhibiting macrocyclic phosphonates and amidophosphates
US8937080B2 (en) 2007-02-08 2015-01-20 Medivir Ab Pyrimidine substituted macrocyclic HCV inhibitors
AU2008212760B2 (en) 2007-02-08 2014-02-27 Medivir Ab HCV inhibiting macrocyclic phenylcarbamates
EP2125870A4 (en) 2007-02-16 2011-04-06 Boehringer Ingelheim Int INHIBITORS OF NS3 PROTEASE OF HEPATITIS C
BRPI0807887A2 (pt) 2007-02-20 2014-06-17 Novartis Ag Compostos macrocíclicos como inibidores de hcv ns3 protease.
EP2495249A1 (en) 2007-02-26 2012-09-05 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of HCV replication
AU2008240834B2 (en) 2007-04-24 2012-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for HCV protease inhibitor intermediate
WO2008134395A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20080292587A1 (en) 2007-04-26 2008-11-27 Ying Sun Oximyl dipeptide hepatitis c protease inhibitors
WO2008134397A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US20080279821A1 (en) 2007-04-26 2008-11-13 Deqiang Niu Arylpiperidinyl and arylpyrrolidinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
US20090155209A1 (en) 2007-05-03 2009-06-18 Blatt Lawrence M Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
EP2185524A1 (en) 2007-05-10 2010-05-19 Intermune, Inc. Novel peptide inhibitors of hepatitis c virus replication
AP2874A (en) * 2007-06-29 2014-03-31 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
CA2692145C (en) 2007-06-29 2015-03-03 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
WO2009010804A1 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Macrocyclic compounds as antiviral agents
WO2009014730A1 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic serine protease inhibitors
US8202996B2 (en) * 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
ES2437147T3 (es) * 2008-02-04 2014-01-09 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores de serina proteasa macrocíclicos
US8163921B2 (en) * 2008-04-16 2012-04-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
RS53420B (en) * 2008-07-22 2014-12-31 Msd Italia S.R.L. MACROCYCLIC COMPOUNDS OF HINOXALINE, WHICH IS AN INHIBITOR OF HCV NS3 PROTEASES WITH OTHER HCV AGENTS
US8207341B2 (en) * 2008-09-04 2012-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Process or synthesizing substituted isoquinolines

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1238780A (zh) * 1996-10-18 1999-12-15 沃泰克斯药物股份有限公司 丝氨酸蛋白酶、特别是丙型肝炎病毒ns3蛋白酶的抑制剂
CN1250445A (zh) * 1997-01-23 2000-04-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 硫酰胺－金属蛋白酶抑制剂
CN1315965A (zh) * 1998-08-10 2001-10-03 贝林格尔·英格海姆加拿大有限公司 丙型肝炎肽抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
IS7530A (is) 2004-11-16
EP1505963B1 (en) 2011-04-20
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DE60336807D1 (en) 2011-06-01
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RU2317303C1 (ru) 2008-02-20
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US9227940B2 (en) 2016-01-05
MY140680A (en) 2010-01-15
CA2486308C (en) 2012-04-10
CA2486308A1 (en) 2003-12-04
RU2004137480A (ru) 2005-08-10
ATE506104T1 (de) 2011-05-15
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HRP20041085A2 (en) 2005-08-31
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US20040106559A1 (en) 2004-06-03
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US7915291B2 (en) 2011-03-29
IL164987A (en) 2011-06-30

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