CN1324360A - 双环氮杂环 - Google Patents
双环氮杂环 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1324360A CN1324360A CN99812470A CN99812470A CN1324360A CN 1324360 A CN1324360 A CN 1324360A CN 99812470 A CN99812470 A CN 99812470A CN 99812470 A CN99812470 A CN 99812470A CN 1324360 A CN1324360 A CN 1324360A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- dihydro
- ketone
- phenyl
- evaporation
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
式Ⅰ的氨基取代的二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮衍生物,其中R1表示氢,低级烷基,芳基,芳基-低级烷基,杂芳基,杂芳基-低级烷基,低级环烷基或低级环烷基-低级烷基,R2表示低级烷基,芳基,芳基-低级烷基,杂芳基,杂芳基-低级烷基,低级环烷基或低级环烷基-低级烷基,而R3表示氢,低级烷基,芳基,芳基-低级烷基,杂芳基,杂芳基-低级烷基,低级环烷基或低级环烷基-低级烷基,和其药物可接受的盐为蛋白激酶抑制剂。它们可以被用于治疗或预防炎症、免疫学疾病、肿瘤学疾病、支气管肺病、皮肤病和心血管病,治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症或预防移植手术后的移植排斥。
Description
本发明涉及双环氮杂环。更具体地,本发明涉及氨基取代的二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮衍生物,其生产方法和含有它们的药物制剂。
本发明提供的氨基取代的二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮衍生物是如下通式的化合物其中R1 表示氢,低级烷基,芳基,芳基-低级烷基,杂芳基,杂芳基-低级烷基,低级环烷基或低级环烷基-低级烷基,R2 表示低级烷基,芳基,芳基-低级烷基,杂芳基,杂芳基-低级烷基,低级环烷基或低级环烷基-低级烷基,和R3 表示氢,低级烷基,芳基,芳基-低级烷基,杂芳基,杂芳基-低级烷基,低级环烷基或低级环烷基-低级烷基,和式Ⅰ的碱性化合物与酸的药物可接受的盐,或者式Ⅰ的酸性化合物与碱的药物可接受的盐。
式Ⅰ化合物和其上述盐是蛋白激酶抑制剂,尤其是T-细胞酪氨酸激酶p56lck的抑制剂。因而它们可以被用于治疗或预防炎症、免疫学疾病、肿瘤学疾病、支气管肺病、皮肤病和心血管病,治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症或预防移植手术后的移植排斥。
本文所用的术语“低级烷基”,单独或结合的,如在“芳基-低级烷基”,“杂芳基-低级烷基”和“低级环烷基-低级烷基”中,指含有1至7个,优选1至4个碳原子的直链或支链烷基,如甲基,乙基,正丙基,异丙基,正丁基,仲丁基,叔丁基,正戊基,正己基,正庚基等等。
术语“低级烷氧基”指经氧原子连接的如前定义的低级烷基,低级烷氧基的例子有甲氧基,乙氧基,正丙氧基,异丙氧基,正丁氧基,仲丁氧基,叔丁氧基,正戊氧基等等。
术语“低级环烷基”,单独或结合的如“低级环烷基-低级烷基”中,指含有3至7个,优选4至6个碳原子的环烷基,例如环丙基,环丁基,环戊基,环己基或环庚基。
术语“低级环烯基”指含有4至7个碳原子的环烯基,例如环丁烯基,环戊烯基,环己烯基等等。
术语“芳基”,单独或结合如“芳基-低级烷基”中,指非强制性地被下列基团一-或多-取代的苯基或萘基,取代基为:卤素,低级烷基,低级烷氧基,低级烷氧基低级烷基,三氟甲基,羟基,羟基低级烷基,羧酸,羧酸酯,硝基,氨基和苯基等,尤其是卤素,低级烷基,低级烷氧基,低级烷氧基低级烷基,三氟甲基,羟基,硝基,氨基和苯基,其中取代基可以相同或不同,和/或取代基为式-Z-NR4R5或-Z-OR6的基团,其中Z表示间隔基,而R4和R5各自独立地表示氢或低级烷基,或者R4和R5与其所连接的氮原子一起表示含有一个或多个选自氮,硫和氧的杂原子,并非强制性地被低级烷基,低级烷氧基和/或氧代基取代的,和/或非强制性苯并稠合的4-,5-或6-元饱和或部分不饱和的或5-或6-元芳香杂环基,而其中R6被定义为H或低级烷基,优选地为H。间隔基的例子有其中m表示1,2,3或4的-(CH2)m-或其中n表示2,3或4的-O(CH2)n-。-(CH2)m-链的碳原子可以非强制性地被低级烷基,羟基低级烷基或低级烷氧基低级烷基一或二取代,其中取代基可以相同或不同。R4和R5与其所连接的氮原子一起形成的杂环基的例子有吡咯烷基,哌啶基,哌嗪基,吗啉基和吲哚基。术语“芳基”包括诸如苯基,1-萘基,2-羟基苯基,3-溴苯基,4-甲氧基苯基,2,6-二氟苯基,2,6-二氯苯基,3-(2-氨基乙基)苯基,4-(2-羟基乙基)苯基,4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基,3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基等等。
术语“杂芳基”,单独或结合如“杂芳基-低级烷基”中,指含有一个或多个选自N,S和O的杂原子,并可以苯并稠合,和/或以与前面定义的“芳基”相同的方式被取代的5-或6-元杂芳基。典型的杂芳基的例子有噻吩基,吡啶基,嘧啶基,喹啉基,吲哚基,苯并呋喃基,咪唑基,1,2,3-三唑基,1,2,4-三唑基,四唑基,吡啶-N-氧化物等等。
术语“卤素”指氟,氯,溴或碘。
R101优选地表示苯基。R20优选地表示卤代苯基,尤其是2,6-二氯苯基。R30优选地表示被如前定义的式-Z-NR4R5的基团取代的苯基。
其中R11表示低级烷基,R21表示芳基,而R31表示杂芳基-低级烷基。R11优选地表示异丙基,而R21优选地表示卤代苯基。
特别优选的式Ⅰ化合物是1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮。
本发明其它代表性化合物是3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,1-苄基-3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[(3-吡啶基)甲基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-苯基-7-[(4-吡啶基)氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和3-(2,6-二氯苯基)-1-[2-环己烯-1(RS)-基]-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮。
其它优选的化合物是1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3,4-二氢-3-(2,6-二甲基苯基)-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,3-(2-溴苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,1-[3-((2-氨基-1,1-二甲基)乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-3-(2-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,1-[4-(氨基甲基)苯基]-7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-[2-(甲基氨基)乙基]苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-[2-(二甲基氨基)乙基]苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-[2-(甲基氨基)乙基]苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4--二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和1-[3-(1-氨基甲基-1-乙基丙基)苯基]-3-(2,6-二氯苯基)-7-苯基氨基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮。
根据本发明提供的方法,上述氨基取代的二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮衍生物通过如下步骤制备(a)如下通式的化合物其中R2和R3具有前面给出的含义,条件是任何存在的羟基,氨基或羧酸基都可以是被保护的形式,而L表示苄基磺酰基或低级烷磺酰基,与如下通式的胺反应R1-NH2 (Ⅲ)其中R1具有前面给出的含义,条件是任何存在的羟基,氨基或羧酸基都可以是被保护的形式,如果需要,将反应产物中存在的保护的羟基或保护的氨基或保护的羧基转化为游离的羟基或游离的氨基或游离的羧基,或者b)为了制备其中R1表示氢的式Ⅰ化合物,从其中R1表示芳基-甲基的式Ⅰ化合物中除去芳基-甲基,和c)如果需要,将所得的碱性式Ⅰ化合物转化为与酸的药物可接受的盐,或者将所得的酸性式Ⅰ化合物转化为与碱的药物可接受的盐。
在式Ⅱ或Ⅲ的起始原料中存在的保护的羟基或保护的氨基或保护的羧基,即芳基或杂芳基取代基R1,R2和/或R3,可以是任何常规的羟基或保护的氨基或保护的羧基。例如,羟基可以以醚,例如甲基醚,或酯,例如乙基酯的形式被保护。对于保护的氨基,苯二甲酰亚胺基是这类基团的一个例子。保护的羧基的一个例子是酯,例如甲基酯。
根据方法(a)的方案,式Ⅰ化合物与式Ⅲ化合物的反应可以在有或没有溶剂存在下进行。当使用溶剂时,一般可以是卤代脂肪烃,例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷,开链醚,例如二乙醚或二异丙基醚,环状醚,例如四氢呋喃,非强制性卤代的芳香烃,例如,苯,甲苯,二甲苯或氯苯,或甲酰胺,例如二甲基甲酰胺。合适地,反应在约0℃至约200℃,优选地在约100℃至约200℃的温度范围进行。
在式Ⅱ化合物与式Ⅲ的胺反应中所得的产物中存在的保护的羟基或保护的氨基或保护的羧基的转化可以以已知的方式进行。例如,诸如甲基醚的醚可以通过用氢溴酸处理而转化为羟基,诸如乙基酯的酯可以用碱金属氢化铝转化为羟基。而且,例如,苯二甲酰亚胺基可以通过用水合肼处理而转化为氨基。而酯,例如甲基酯,也可以,例如通过与碱金属氢氧化物反应而转化为羧酸。
根据方法(b)的方案,其中R1表示芳基-甲基的式Ⅰ化合物中,芳基-甲基,例如低级烷基-烷氧基苄基如4-甲氧基苄基的裂解可以用已知的方法进行。例如,该裂解可以用三氟乙酸,一般在升高的温度下,优选在反应混合物的回流温度下进行。
碱性式Ⅰ化合物可以与无机酸,例如氢氯酸或氢溴酸,硫酸,硝酸或磷酸,或者与有机酸,例如甲酸,乙酸,三氟乙酸,柠檬酸,富马酸,苹果酸,马来酸,琥珀酸,酒石酸,水杨酸,甲磺酸,乙磺酸,4-甲苯磺酸等等形成盐。酸性式Ⅰ化合物可以与碱,例如金属或胺,如碱金属或碱土金属或有机胺形成盐。用作阳离子的金属的例子有钠,钾,镁,钙等等。合适的胺的例子有乙二胺,单乙醇胺,二乙醇胺等等。根据方法(c)的方案,这些盐可以根据已知的方法形成和分离。碱性式Ⅰ化合物与酸的盐是优选的。
式Ⅱ的原料是新的,并且也构成本发明的一部分。它们可以如后面途径Ⅰ说明的制备,其中R2和R3具有前面给出的含义,并满足前面的条件,而R7表示低级烷基或苄基。
途径Ⅰ
根据途径Ⅰ,在第一步,式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应给出式Ⅵ化合物。此反应一般在对于反应条件呈惰性的溶剂,优选卤代脂肪烃,尤其是二氯甲烷,非强制性取代的芳香烃,开链或环状醚,甲酰胺或低级烷醇中进行。适当地,反应在约-20℃至约120℃进行。
下步包括还原式Ⅵ化合物给出式Ⅶ的醇。此还原反应用氢化铝锂以已知的方式进行,例如在对该还原反应条件呈惰性的溶剂,例如开链或环状醚,尤其是四氢呋喃中,在约-20℃至约70℃,优选约0℃至约室温进行。
式Ⅶ的醇在下步被氧化为式Ⅷ的甲醛。此氧化反应用二氧化锰以已知的方式进行,一般在对于反应条件呈惰性的溶剂,优选卤代脂肪烃,尤其是二氯甲烷,非强制性取代的芳香烃中进行。适当地,氧化反应在约0℃至约60℃进行。
式Ⅷ的甲醛与式Ⅸ的胺在下步的反应得到式Ⅹ化合物。此反应可以在酸,例如芳香磺酸,优选4-甲苯磺酸存在下进行,并共沸除去在反应期间形成的水。一般反应在对反应条件呈惰性的溶剂,优选非强制性卤代的芳香烃,特别是甲苯中,在约70℃至约150℃,尤其是溶剂的回流温度进行。
下步包括还原式Ⅹ的化合物得到式Ⅺ的化合物。此还原用硼氢化钠,氢化铝锂或三乙酰氧基硼氢化钠以已知的方式进行。优选地,式Ⅹ化合物不被纯化,而是反应混合物,其中所制备的混合物被浓缩,所得的浓缩物溶于对还原条件惰性的溶剂,优选开链或环状醚,尤其是四氢呋喃或非强制性卤代的芳香烃或低级烷醇,然后用前述还原剂处理。还原反应优选地在约0℃至约100℃,优选约25℃进行。
式Ⅺ化合物环化得到式Ⅻ化合物。此环化通过与光气或氯甲酸三氯甲基酯以已知的方式进行,一般在三级有机碱,优选三(低级烷基)胺,尤其是三乙胺存在下,在对反应条件呈惰性的溶剂,优选开链或环状醚,尤其是四氢光气存在下进行,用苯二甲酰亚胺的碱金属盐,尤其是钾盐处理反应产物(对应于其中R3示被式-(CH2)m-Cl的基团取代的芳基的式Ⅻ或Ⅱ化合物,其中m具有前面给出的含义)。
而且,途径Ⅰ中的式Ⅻ化合物,式Ⅱ的起始原料,或其中R1-R3的任意一个含有被基团Z-NR4R5取代的芳基的式Ⅰ化合物可以通过标准方法从被Z-OH取代的相应化合物制备,例如通过活化为甲磺酸酯或甲苯磺酸酯,并与胺HNR4R5反应,或者通过与HNR4R5在Mitsunobu条件下反应。
任何R1-R3包括含氮杂环基时,该方法可以导致N-氧化物形成。该N-氧化物可以通过标准方法,例如通过与三苯膦反应被转化为游离的N化合物。
在途径Ⅰ中制备其中R3表示氢的式Ⅵ化合物的另一方法中,下式的4-氨基-2-巯基嘧啶-5-羧酸可以与如下通式化合物反应R7-L (ⅩⅤ)
其中R7具有前面给出的含义,而其中L具有与结构式ⅩⅢ所给出相同的含义。
式ⅩⅣ化合物与式ⅩⅤ化合物的反应一般在对反应条件惰性的溶剂,优选酮类,尤其是丙酮,卤代脂肪烃,非强制性卤代的芳香烃,开链或环状醚或甲酰胺中进行。合适地,反应在约-20℃至约100℃,优选约20℃进行。
上述式Ⅳ,ⅩⅢ,ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物是已知化合物或已知化合物的类似物。其中R7是甲基的式Ⅳ化合物可以从Sigma-Aldrich有限公司购买,或者,其中R7是苄基的式Ⅳ化合物可以如Peters,E.et al.;J.Amer.Chem.Soc.,64,794-795,1942所述合成。化合物ⅩⅣ从Lancaster SynthesisLtd.购买。式ⅩⅢ和ⅩⅤ化合物可以购买,例如,当L是卤素,象甲基和乙基碘或苄基溴的化合物从Sigma-Aldrich有限公司购买,或者,当L是磺酸酯,象甲磺酸正丁基酯或甲苯磺酸乙酯从Lancaster Synthesis Ltd.购买。
前述式Ⅲ,Ⅴ和Ⅸ的胺原料,如果它们不是已知化合物或已知化合物的类似物,则可以以与已知化合物类似的方法制备,或如在下面实施例中举例说明的制备。特别是,式Ⅲ,Ⅴ和Ⅸ化合物可以例如从Sigma-Aldrich有限公司或Lancaster Synthesis Ltd.购买,或者可以通过如实施例1,15,16,27,37,57,61,63,77,84,和85举例说明的标准方法合成。一般说来,芳香和杂芳香胺可以,例如,从相应的硝基化合物通过用例如,Raney镍还原,或通过催化氢化制备。硝基化合物依次可以通过芳香或杂芳香化合物的硝化制备。烷基胺,包括含有芳香或杂芳香基团的烷基胺,可以例如通过带有离去基的相应化合物与氨或诸如可以通过已知方法转化为胺的叠氮化物反应而制备。这类离去基的例子有依次从相应的醇,或卤化物制备的磺酸酯基。另外,烷基胺可以从氰基化合物通过还原制备。因此,该胺可以例如从购买的醇,卤化物和肼类制备。
途径Ⅰ中的式Ⅺ中间体也可以如途径Ⅱ举例说明的制备,其中R2,R3和R7具有前面给出的含义。R8是乙基或4-甲氧基苄基。
根据途径Ⅱ,在第一步,式(Ⅳ)化合物与在乙醇中的乙醇钠,或者与在四氢呋喃中的4-甲氧基苄基醇的钠盐,在约0℃至约室温的温度下反应,得到式(ⅩⅥ)化合物。
在下一步,式(ⅩⅥ)化合物被还原成式(ⅩⅦ)的醇。该反应用二异丙基氢化钠或氢化铝锂以已知方式,在对反应条件呈惰性的溶剂,优选卤代脂肪烃,尤其是二氯甲烷,或者开链醚或环状醚,特别是四氢呋喃中进行。适当地,反应在约-78℃至约室温的温度下进行。
氧化式(ⅩⅦ)的醇产生式(ⅩⅧ)的醛。此氧化用二氧化锰以已知的方式进行,一般在对氧化条件呈惰性的溶剂,优选卤代脂肪烃,尤其是二氯甲烷,或者非强制性卤代的芳香烃中进行。适当地,氧化在约0℃至约60℃进行。
式(ⅩⅧ)的醛与式(Ⅸ)的胺在下步反应产生式(ⅩⅨ)的化合物。此反应可以在酸,例如芳香磺酸,优选4-甲苯磺酸存在下进行,共沸除去在反应期间形成的水。一般地,反应在对反应条件呈惰性的溶剂,优选非强制性卤代的芳香烃,尤其是甲苯中,在约70℃至约150℃,尤其是溶剂的回流温度进行。
下步包括还原式(ⅩⅨ)的化合物得到式(ⅩⅩ)化合物。此还原反应用硼氢化钠,氢化铝锂或三乙酰氧基硼氢化钠以已知的方式进行。优选地,式(ⅩⅨ)化合物是未纯化的,而所制备的反应混合物被浓缩,所得的浓缩物被溶于对还原条件呈惰性的溶剂,优选开链或环状醚,尤其是四氢呋喃或非强制性卤代的芳香烃或低级烷醇,然后用前述还原剂处理。另外,含有式(ⅩⅨ)化合物的反应混合物可以不经浓缩而加入前述还原剂之一在对还原条件呈惰性的溶剂,优选开链或环状醚,尤其是四氢呋喃或非强制性卤代的芳香烃或低级烷醇。
在醚裂解步骤中,式(ⅩⅩ)化合物与浓硫酸反应,其中R8是乙基,或与三氟乙酸反应,其中R8是4-甲氧基苄基,得到式(ⅩⅪ)的吡啶酮。该反应用试剂作为溶剂进行。在硫酸的情况下,反应在约120℃进行,而在三氟乙酸的情况下,在其回流温度进行。
式(ⅩⅪ)化合物与磷酰氯在下步反应得到式(ⅩⅫ)化合物。该反应用磷酰氯作为溶剂在约100℃的温度下进行。
式(ⅩⅫ)的氯化物与式(Ⅴ)的化合物反应得到中间体(Ⅺ)。该反应在有或没有溶剂存在下进行。当使用溶剂时,一般是卤代脂肪烃,例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷,开链醚,例如二乙醚或二异丙基醚,环状醚,例如四氢呋喃,非强制性卤代烃,例如苯,甲苯,二甲苯或氯苯,或甲酰胺,例如二甲基甲酰胺。反应在碱,尤其是叔胺,例如二乙基苯胺存在下进行。适当地,反应在约0℃至约200℃,优选100℃至约200℃的温度范围进行。
如前所述,式Ⅰ化合物,碱性式Ⅰ化合物与酸的药物可接受的盐,酸性式Ⅰ化合物与碱的药物可接受的盐,都是向下调节T-细胞活化,导致免疫抑制和降低炎症的T-细胞酪氨酸激酶p56lck的抑制剂。因此,本发明化合物是可以用于抗在各种疾病中都存在的炎症的消炎剂,或者可以用于,例如预防在移植治疗中移植排斥的免疫抑制剂。此活性可以用下列试验来证明。
在25mM HEPES缓冲液(pH7.5)和0.1%Triton X-100中含有人重组p56lck,10mM MnCl2,10μM ATP,0.2mM钒酸钠,20μM肽底物(AlaGluGluIleTyrGlyGluPheGluAlaLysLysLysLys,[γ33P]ATP(1000-2000cpm/pmol)的反应化合物(25μl)在30℃保温60分钟,然后通过加入10μl 2%正磷酸而停止反应。通过滤过Millipore Multiscreen Phosphocellulose阳离子交换滤纸从未反应的[γ33p]ATP分离放射标记的肽。结合的肽用0.5%正磷酸洗涤,掺入的放射活性通过闪烁计数器测定。
在试验化合物各浓度的酶阻断程度从下列方程计算:[掺入的CPM(+试验化合物+酶)/掺入的CPM(-试验化合物+酶)]×100
IC50值是在前述试验条件下降低50%的蛋白激酶-诱导的放射标记掺入的试验化合物浓度。
在前述试验条件下,1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢嘧啶[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮具有0.03nM的IC50值。进一步的例子在下表中给出:实施例的化合物 IC50(nM)1 l07 0.610 1922 26550 663 1782 0.485 7
式Ⅰ化合物,碱性式Ⅰ化合物与酸的药物可接受的盐和酸性式Ⅰ化合物与碱的药物可接受的盐可以用作药物,例如,以药物制剂形式,尤其是用于治疗或预防炎症、免疫学疾病、肿瘤学疾病、支气管肺病、皮肤病和心血管病,治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症或预防移植手术后的移植排斥。药物制剂可以经肠道给药,例如以片剂。包衣片剂,糖丸,硬或软明胶胶囊,溶液,乳化液或混悬液口服给药,经鼻,例如以鼻腔喷雾剂形式给药,或者以栓剂形式直肠给药。但是,它们也可以肠胃外给药,例如以注射液形式给药。
式Ⅰ化合物和其前述药物可接受的盐可以与药学上惰性的,用于生产药物制剂的有机或无机载体一起加工。乳糖,玉米淀粉或其衍生物,滑石,硬脂酸或其衍生物等可以被用作,例如,片剂,包衣片剂,糖丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的合适载体有,例如,植物油,蜡,脂肪,半固体和液体多醇等;但是,在软明胶胶囊的情况下,根据活性成分的性质,常常不需要载体。用于生产溶液和糖浆的合适载体有,例如,水,多醇,蔗糖,转化糖,葡萄糖等等。用于栓剂在合适载体有,例如,天然或硬化的油,蜡,脂肪,半液体或液体多醇等等。
药物制剂也可以含有防腐剂,增溶剂,稳定剂,润湿剂,乳化剂,甜味剂,着色剂,调味剂,用于改变渗透压的盐,缓冲剂,遮盖剂和抗氧化剂。它们也可以含有式Ⅰ化合物和其前述药物可接受的盐之外的有治疗价值的物质。
含有式Ⅰ化合物或其药物可接受的盐与共容性药用载体的药物也是本发明的一个目的,以及生产这类医药的方法,该方法包括将一种或多种这些化合物或盐,如果需要,一种或多种有治疗价值的物质与共容性药用载体一起制成盖伦给药形式。
如前所述,式Ⅰ化合物和其前述药物可接受的盐可以根据本发明用作治疗活性物质,尤其是用作消炎剂或用于预防移植手术之后的移植排斥反应。剂量可以在很宽的限制内变化,并且当然应该在各种特定情况下与个体需要相适应。一般说来,在对成人给药的情况下,普通的剂量应该是约0.1mg/kg至约100mg/kg,优选0.5mg/kg至约5mg/kg。日剂量可以以单剂量形式或分开的剂量形式给药,另外,当发现有指示时,前面所指的剂量限制可以被超出。
最后,式Ⅰ化合物和其前述药物可接受的盐用于制备药物,尤其是治疗或预防炎症,免疫学疾病,肿瘤学疾病,支气管肺病,皮肤病和心血管病,治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症,或预防移植手术后的移植排斥的药物,也是本发明的一个目的。
下列实施例更详细地举例说明本发明,但不以任何方式限制其范围。
实施例1
将2.55g(6.6mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和7g(34mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,首先用5%甲醇/二氯甲烷,然后用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的组分,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于150ml二氯甲烷。溶液用100ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发,得到1.18g(35%)粗产物。通过从环己烷/乙酸乙酯中结晶纯化,得到310mg(9%)纯的3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点123-124℃。
用作原料的3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)20g(86mmol)4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在250ml二氯甲烷中的溶液被冷却至0℃,并慢慢地用35ml(281mmol)33%的甲胺乙醇溶液处理。搅拌30分钟后,加入150ml水,分相。有机相用硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发滤液得到19g(97%)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯白色固体。b)将9g(237mmol)氢化铝锂在300ml干燥的四氢呋喃中搅拌,并滴加34g(143mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在300ml干燥四氢呋喃中的溶液处理,放置15分钟。混合物在冰上冷却,小心地滴加18ml水。滴加36ml 2M氢氧化钠溶液,接着滴加48ml水。产生的混悬液在室温搅拌17小时,然后过滤。残余物每次用100ml乙酸乙酯洗涤两次,合并的滤液和洗出液,减压蒸发。残余物被混悬于200ml二氯甲烷/己烷(2∶1)中,滤出固体并干燥得到23.5g(86%)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇黄色固体。c)将20g(108mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇在lL二氯甲烷中搅拌,并用87g(1mol)二氧化锰处理。产生的混悬液被搅拌24小时,然后滤过助滤剂。残余物用100ml二氯甲烷洗涤,合并的滤液和洗出液,减压蒸发,得到15.8g(80%)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羰醛(carboxaldehyde)白色固体。d)将6g(32.8mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羰醛,5.5g(33.9mmol)2,6-二氯苯胺和1g(5.3mmol)4-甲苯磺酸在70ml甲苯中的混合物回流加热共沸除去水17小时。混合物被减压浓缩至约10ml的体积,然后用120ml乙醇处理。所得的混合物被加热至75℃,并在15分钟内用6.2g(160mmol)硼氢化钠小丸处理。混合物被搅拌15分钟并冷却至室温。减压蒸发溶剂,残余物在200ml氢氧化钠溶液和200ml乙酸乙酯的混合物中搅拌1小时。相分离,有机相用硫酸镁干燥并过滤。减压蒸发滤液,残余物被快速色谱(flash chromatography),用乙醚/己烷(3∶7)洗脱,得到5.2g(48%)5-(2,6-二氯苯基)氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体。e)在冰冷却和搅拌下,使12ml光气(20%的甲苯溶液;23mmol)在100ml四氢呋喃中的溶液通过滴加5g(15.2mmol)5-(2,6-二氯苯基)氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶和4ml(29mmol)三乙胺在80ml四氢呋喃中的溶液处理。搅拌1小时后,混合物用100ml饱和氯化铵水溶液处理,分开两相。水相用100ml四氢呋喃萃取,合并的有机溶液,用硫酸镁干燥并过滤。将滤液减压浓缩,得到4.8g(89%)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。f)将5g(14.1mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在200ml二氯甲烷中的溶液在冰上冷却,并用10g(28.9mmol)3-氯过苯甲酸处理。混合物在室温搅拌17小时,然后用2ml二甲亚砜处理,放置10分钟。然后加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液,分开两相。有机相用硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液,得到5g(92%)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。
用作原料的4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺如下制备:ⅰ)将27.8g(0.2mol)4-硝基苯酚在500ml乙醇中的溶液用15g(0.22mol)乙醇钠处理。室温搅拌30分钟后,减压除去溶剂。残余的黄色固体在160ml二甲苯和30ml水的混合物中搅拌,然后用41.4g(0.3mol)碳酸钾和34.4g(0.2mol)2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐处理。混合物回流加热17小时,乘热过滤。残余物用热的二甲苯洗涤,合并的滤液和洗出液被减压蒸发。残余物在高真空蒸馏得到31.4g(66%)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]硝基苯液体。ⅱ)将5g(21mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]硝基苯在50ml乙醇中的溶液在室温和大气压下用100mg 10%Pd/C氢化。4小时后,将混悬液滤过助滤剂,将滤液减压蒸发,得到4g(92%)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺油状物。
实施例2
将100mg(0.31mmol)3-(2-氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和300mg(1.4mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热30分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于40ml二氯甲烷。溶液用40ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发,得到20mg(15%)3-(2-氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点150-151℃。
用作起始原料的3-(2-氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例1a)-f)所述的方式制备,用2-氯苯胺代替2,6-二氯苯胺。
实施例3
将100mg(0.31mmol)3-苯基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和300mg(1.4mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在170-180℃加热10分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于40ml二氯甲烷。溶液用40ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发。残余的固体通过用环己烷/乙酸乙酯结晶,得到14mg(10%)3-苯基-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点141-144℃。
用作起始原料的3-苯基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)往200mg(1.1mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛和110mg(1.2mmol)苯胺在5ml 1,2-二氯乙烷的混合物中加入350mg(1.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠,随后加入0.1ml(1.7mmol)乙酸。2.5小时后,加入25ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml二氯甲烷。分开两相,有机相用25ml二氯甲烷洗涤两次。合并的有机溶液用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。合并含有产物的级分,蒸发,得到218mg(76%)5-苯基氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体。b)在冰冷却下,将200mg(0.77mmol)5-苯基氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶和0.2ml(1.4mmol)三乙胺在15ml二噁烷的混合物滴加到150mg(0.79mmol)氯甲酸三氯乙基酯的10ml二噁烷溶液中。然后将混合物温热至室温。再过10分钟后,将混合物蒸发。往残余物中加入40ml二氯甲烷和40ml饱和碳酸氢钠水溶液。分开两相,二氯甲烷相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到162mg(74%)3-苯基-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。c)将160mg(0.56mmol)3-苯基-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在20ml二氯甲烷中的溶液用400mg(1.16mmol)3-氯过苯甲酸(在水中50%w/w)处理。3小时后,加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml二氯甲烷,分开两相。有机相用硫酸镁干燥,过滤,然后蒸发,得到165mg(93%)3-苯基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。
实施例4
将100mg(0.31mmol)3-环己基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和400mg(1.9mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于40ml二氯甲烷。溶液用40ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发。残余物用己烷研制,过滤并干燥,得到25mg(18%)3-环己基-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点90-92℃。
用作原料的3-环己基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)往200mg(1.1mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛和200mg(2.02mmol)环己基胺在10ml甲醇中的混合物放置在500mg4A型分子筛上3天。将溶液从分子筛上倾析,往其中分批加入100mg(2.7mmol)硼氢化钠。30分钟后,将混合物蒸发,往残余物中加入60ml乙酸乙酯和60ml 2M氢氧化钠水溶液。分开两相,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到245mg(85%)5-环己基氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶无色油状物。b)在冰冷却下,将210mg(0.79mmol)5-环己基氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶和0.2ml三乙胺在10ml四氢呋喃中的混合物滴加到0.5ml(0.96mmol)光气(20%的甲苯溶液)在5ml四氢呋喃的溶液中。1小时后,将15ml氯化铵水溶液和10ml四氢呋喃加入产生的混合物中。分开两相,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶色谱,用乙醚/己烷(3∶2)洗脱。合并含有产物的级分并蒸发,得到120mg(52%)3-环己基-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。c)将100mg(0.34mmol)3-环己基-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液用250mg(0.74mmol)3-氯过苯甲酸(在水中50%w/w)处理。3小时后,加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml二氯甲烷,分开两相。有机相用硫酸镁干燥,过滤,然后蒸发,得到165mg(93%)3-环己基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。
实施例5
将250mg(0.83mmol)3-叔丁基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和600mg(2-9mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于30ml二氯甲烷。溶液用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发。残余物用己烷研制,过滤并干燥,得到70mg(21%)3-叔丁基-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮米色固体,熔点130℃。
用作原料的3-叔丁基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)往200mg(1.1mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛和0.23ml(2.18mmol)叔丁基胺在10ml甲醇中的混合物放置在500mg 4A型分子筛上3天。将溶液从分子筛上倾析,往其中分批加入100mg(2.7mmol)硼氢化钠。30分钟后,将混合物蒸发,往残余物中加入20ml乙酸乙酯和20ml 2M氢氧化钠水溶液。分开两相,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到240mg(92%)5-叔丁基氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体。b)在冰冷却下,将240mg(1mmol)5-叔丁基氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶和0.28ml三乙胺在5ml四氢呋喃中的混合物滴加到1ml(1.92mmol)光气(20%的甲苯溶液)在5ml四氢呋喃的溶液中。1小时后,将30ml氯化铵水溶液和20ml四氢呋喃加入产生的混合物中。分开两相,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到220mg(83%)3-叔丁基-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。c)将220mg(0.83mmol)3-叔丁基-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在20ml二氯甲烷中的溶液用570mg(1.66mmol)3-氯过苯甲酸(在水中50%w/w)处理。18小时后,加入0.2ml饱和碳酸氢钠水溶液,分开两相。有机相用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤,然后蒸发,得到250mg(100%)3-叔丁基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。
实施例6
将200mg(0.65mmol)3-环戊基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和300mg(1.4mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于30ml二氯甲烷。溶液用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过逆相高效液相色谱(HPLC)纯化。流动相为水/0.1%三氟乙酸(A)和乙腈/0.07%三氟乙酸(B);梯度为在20分钟内5%-95%B;产物用紫外检测器在215nm检测。将含产物的级分冻干,得到20mg(7%)3-环戊基-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点89(。
用作起始原料的3-环戊基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例5 a)-c)所述的方式制备,用环戊基胺代替叔丁基胺。
实施例7
将120mg(0.27mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和370mg(1.8mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热40分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于50ml二氯甲烷。溶液用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发。残余的固体用环己烷/乙酸乙酯结晶,得到10mg(6%)纯的3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮米色固体,熔点162-163℃。
用作原料的3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)4g(17.2mmol)4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯和5g(54mmol)苯胺在40ml二噁烷中的混合物在室温搅拌24小时。然后将混合物蒸发,往残余物中加入100ml乙酸乙酯和50ml 2M盐酸水溶液。分开两相,有机相用50ml盐酸水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。产生的固体通过用含水乙醇结晶,得到3.5g(64%)4-苯基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯白色固体。b)将3.5g(11.1mmol)4-苯基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在50ml四氢呋喃在冰上冷却,然后通过12ml(12mmol)1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液处理。移走冷却浴,混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物在冰上冷却,小心地通过滴加0.5ml水,0.75ml 2M氢氧化钠水溶液,然后滴加1ml水。产生的混悬液被滤过助滤剂。将滤液蒸发得到2.7g(98%)4-苯基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇黄色油状物。c)将2.7g(10.9mmol)4-苯基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇在50ml二氯甲烷中搅拌,并用9.6g(111mmol)二氧化锰处理。产生的混悬液被搅拌18小时,然后滤过助滤剂。将滤液蒸发,残余物进行硅胶色谱,用乙醚/己烷(1∶1)洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到1.8g(67%)4-苯基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛白色固体。d)将700mg(2.9mmol)4-苯基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛,490mg(3.0mmol)2,6-二氯苯胺和100mg(0.5mmol)4-甲苯磺酸在50ml甲苯中的混合物回流加热并除去水18小时。混合物被冷却并蒸发。加入50ml甲醇和400mg(11.7mmol)硼氢化钠,混合物被加热回流20分钟,冷却然后蒸发。残余物在50ml 2M氢氧化钠水溶液和50ml乙酸乙酯的混合物中搅拌30分钟,然后分开两相。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物被快速色谱,用乙醚/己烷(2∶3)洗脱,得到410mg(36%)5-(2,6-二氯苯基)氨基甲基-4-苯基氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体。e)在冰冷却和搅拌下,使0.25ml光气(20%的甲苯溶液;23mmol)在5ml四氢呋喃中的溶液通过滴加100mg(0.26mmol)5-(2,6-二氯苯基)氨基甲基-4-苯基氨基-2-甲硫基嘧啶和0.1ml(0.7mmol)三乙胺在10ml四氢呋喃中的溶液处理。混合物在室温搅拌3天。加入20ml饱和氯化铵水溶液处理,分开两相。有机溶液用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到110mg(100%)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。f)将110mg(0.26mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在5ml二氯甲烷中的溶液用190mg(0.55mmol)3-氯过苯甲酸(在水中的50%w/w)处理。18小时后,加入40ml饱和碳酸氢钠水溶液和40ml二氯甲烷,分开两相。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到120mg(100%)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅黄色油状物。
实施例8
将100mg(0.25mmol)3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和120mg(0.5mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/7酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于50ml二氯甲烷。溶液用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到30mg(22%)3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮橙色固体,熔点85℃。
用作原料的3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)49g(246mmol)4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶-2-硫醇和42g(304mmol)碳酸钾在400ml丙酮中的混合物用50g(352mmol)碘代甲烷处理。搅拌3小时后,加入500ml水。分开两相,水相每次用300ml二氯甲烷萃取两次。合并的有机相用100ml盐水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到45.2g(86%)4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯黄色固体。b)将13g(338mmol)氢化铝锂在300ml四氢呋喃中搅拌,并通过滴加45g(211mmol)4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在300ml四氢呋喃中的溶液。加完后15分钟,混合物在冰上冷却,小心地通过滴加25ml水处理。室温搅拌2小时后,混合物被滤过助滤剂并将滤液蒸发。残余物在500ml二氯甲烷/己烷(1∶1)中研制,过滤收集并干燥,得到28g(78%)4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇白色固体。c)将28g(164mmol)4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醇在500ml二氯甲烷中搅拌,并用150g(1.7mol)二氧化锰处理。混悬液被搅拌24小时,然后滤过助滤剂。将滤液蒸发,发得到20.2g(73%)4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛浅黄色固体。d)将10g(59.2mmol)4-氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛,9.7g(59.9mmol)2,6-二氯苯胺和1g(5.3mmol)4-甲苯磺酸在200ml二甲苯中的混合物回流加热并除去水24小时。混合物被冷却并蒸发。往残余物中加入50ml乙酸和20ml甲苯。混合物在冰上冷却,并在30分钟内分批用5g(147mmol)硼氢化钠处理。1小时后,混合物被蒸发,残余物在100ml乙酸乙酯和100ml 2M氢氧化钠水溶液的混合物中搅拌1小时。然后分开两相,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用含水乙醇结晶,得到2.4g(11%)5-(2,6-二氯苯基)氨基甲基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体。e)在冰冷却和搅拌下,使5.8ml光气(20%的甲苯溶液)在80ml四氢呋喃中的溶液通过滴加1.76g(5.6mmol)5-(2,6-二氯苯基)氨基甲基-4-氨基-2-甲硫基嘧啶和1.6ml(11.2mmol)三乙胺在80ml四氢呋喃中的溶液处理。混合物被搅拌1小时。加入50ml四氢呋喃和50ml饱和氯化铵水溶液。分开两相,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到1.7g(89%)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。f)将220mg(0.64mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液用440mg(1.28mmol)3-氯过苯甲酸(在水中的50%w/w)处理并搅拌18小时。加入0.2ml二甲亚砜。再过15分钟后,加入15ml饱和碳酸氢钠水溶液。分开两相,有机相用30ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发,得到250mg(100%)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。g)在冰冷却下,将100mg(0.27mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在6ml二甲基甲酰胺中的溶液用11mg(0.27mmol)氢化钠(60%w/w)处理。30分钟后,混合物用0.03ml(0.3mmol)碘代乙烷处理,然后在90℃加热2小时。混合物被蒸发,残余物用30ml二氯甲烷和30ml水处理。分开两相,有机相用30ml水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到100mg(92%)3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色固体。
实施例9
将100mg(0.22mmol)1-苄基-3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和120mg(0.5mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于50ml二氯甲烷。溶液用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发,得到30mg(23%)1-苄基-3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点106℃。
用作原料的1-苄基-3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:
在冰冷却下,将100mg(0.27mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在6ml二甲基甲酰胺中的溶液用11mg(0.27mmol)氢化钠(60%w/w)处理。30分钟后,混合物用0.04ml(0.3mmol)苄基溴处理,然后加热至90℃ 2小时。混合物被蒸发,往残余物中加入30ml二氯甲烷和30ml水。分开两相,有机相用30ml水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到100mg(80%)1-苄基-3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色固体。
实施例10
将60mg(0.13mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-[(3-吡啶基)甲基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和150mg(0.72mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于50ml二氯甲烷,用50ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发。残余物通过逆相高效液相色谱(HPLC)纯化。流动相为水/0.1%三氟乙酸(A)和乙腈/0.07%三氟乙酸(B);梯度为在20分钟内5%-95%B;产物用紫外检测器在215nm检测。将含产物的级分冻干,得到16mg(17%)3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[(3-吡啶基)甲基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点64℃。
用作原料的3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-[(3-吡啶基)甲基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:
在冰冷却下,将100mg(0.27mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在6ml二甲基甲酰胺中的溶液用22mg(0.54mmol)氢化钠(60%w/w)处理。30分钟后,混合物用50mg(0.3mmo1)氯化甲基吡啶盐酸盐处理,然后加热至90℃2小时,并在100加热1小时。混合物被蒸发,残余物用30ml二氯甲烷和30ml水处理。分开两相,有机相用30ml水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到60mg(48%)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-[(3-吡啶基)甲基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色固体。
实施例11
将110mg(0.29mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.31ml(2.9mmol)苄基胺的混合物在180℃加热10分钟,然后冷却。往残余物中加入30ml乙酸乙酯和30ml 2M盐酸。分开两相,有机相依次用20ml 5%碳酸氢钠水溶液和20ml食盐水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到93mg(79%)7-苄基氨基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点195-198℃。实施例12
将100mg(0.26mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.25ml(2.6mmol)4-氟苯胺的混合物在180℃加热30分钟,然后冷却。往残余物中加入30ml乙酸乙酯和30ml 2M盐酸。分开两相,有机相用20ml食盐水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶色谱,用乙酸乙酯/己烷(2∶3)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发,得到40mg(37%)3-(2,6-二氯苯基)-7-(4-氟苯胺基)-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅灰色固体,熔点208-211℃。
实施例13
将100mg(0.26mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.24ml(2.6mmol)苯胺的混合物在180℃加热30分钟,然后冷却。往残余物中加入30ml乙酸乙酯和30ml 2M盐酸。分开两相,有机相用20ml食盐水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶色谱,用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发,得到42mg(40%)7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅紫色固体,熔点222-224℃。
实施例14
将100mg(0.26mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.32ml(2.6mmol)4-甲氧基苯胺的混合物在60℃加热4小时,然后冷却。往残余物中加入10ml 2M盐酸。滤出沉淀的黄色固体,依次用2M盐酸,水和乙醚洗涤,然后干燥,得到45mg(40%)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-(4-甲氧基苯胺基)-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点175℃(分解)。
实施例15
将200mg(0.52mmol)3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和140mg(0.8mmol)4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在160℃加热2小时,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2),然后二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(90∶18∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于40ml二氯甲烷。溶液用40ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到35mg(23%)3-(2,6-二氯苯基)-1-乙基-7-[4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮橙色固体,熔点173-174℃。
用作起始原料的4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯胺如下制备:a)将5g(36mol)4-硝基苯酚在250ml二甲苯中的溶液用1.63g(41mol)氢氧化钠在20ml水中的溶液处理。混合物在室温搅拌30分钟。混合物然后用7.5g(54mmol)碳酸钾和5.11g(36mmol)二甲基氨基乙基氯盐酸盐处理。混合物回流加热2小时,然后共沸除水24小时。将混合物乘热过滤,固体用热的二甲苯洗涤。合并的滤液和洗出液被减压蒸发。残余物在高真空蒸馏得到1.28g(20%)4-[2-(二甲基基氨基)乙氧基]硝基苯橙色液体。b)将880mg(3.7mmol)4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]硝基苯在10ml乙醇中的溶液在室温和大气压下用88mg 10%Pd/C氢化3小时。将混悬液滤过助滤剂,将滤液减压蒸发,得到680mg(100%)4-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯胺橙色液体。
实施例16a)将200mg(0.52mmol)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和800mg(4.47mmol)4-氨基苯基乙酸乙酯的混合物在185℃加热45分钟。残余物分配在10ml乙酸乙酯和10ml 2M盐酸之间,过滤收集不溶的乳色固体,用20ml水和20ml乙酸乙酯洗涤,然后在高真空干燥。分离出95mg(38%)2-[4-[[3-(2,6-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-甲基-2-氧代嘧啶并[4,5-d]嘧啶-7-基]苯基]乙酸乙酯,熔点211-212℃。b)在0℃搅拌下,将1.0M氢化铝锂的无水四氢呋喃溶液(91μl;91μmol)滴加到40mg(82μmol)2-[4-[[3-(2,6-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-1-甲基-2-氧代嘧啶并[4,5-d]嘧啶-7-基]苯基]乙酸乙酯在4ml无水四氢呋喃中的溶液,混合物再搅拌90分钟。反应用10ml 2M氢氧化钠淬灭,混合物每次用10ml乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶柱色谱纯化,用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱。将含产物的级分蒸发,得到25mg(68%)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-[4-(2-羟基乙基)苯胺基]-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点148-151℃。
用作原料的4-氨基苯基乙酸乙酯如下制备:
1g(4.78mmol)4-硝基苯基乙酸乙酯在10ml干燥甲醇中的溶液用100mg 10%Pd/C处理,然后在室温下于大气压氢化4小时。滤除催化剂,将滤液蒸发,得到830mg(97%)4-氨基苯基乙酸乙酯流动的黄色油状物。
实施例17
将100mg(0.26mmol)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和400μl(3.4mmol)苯乙胺的混合物在180℃加热4小时,然后冷却至室温。将混合物溶于10ml乙酸乙酯,并依次用10ml2M盐酸和10ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分出乙酸乙酯相,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化,用5%甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到35mg 3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基-7-(2-苯基乙基氨基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅黄色固体,熔点148-151℃。
实施例18
将2.2g(5.7mmol)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和4.8g(28.5mmol)2,4-二甲氧基苄基胺的混合物在55℃加热2小时,然后放置冷却。将混合物溶于100ml二氯甲烷,并依次用30ml 2M盐酸,30ml饱和碳酸氢钠水溶液和30ml 2M盐酸,30ml饱和碳酸氢钠水溶液和30ml食盐水洗涤。分出有机相,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用乙酸乙酯/己烷(1∶1)研制,过滤收集3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,在40℃于高真空干燥。干燥后的产率是2.35g(87%),熔点152-154℃。
实施例19
将200mg(0.42mmol)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-(2,4-二甲氧基苄基氨基)-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在2ml二氯甲烷中的溶液用2ml三氟乙酸处理,混合物在室温下于氮气氛中搅拌5小时。将溶剂蒸发,残余物用饱和碳酸氢钠水溶液研制,过滤收集产物并吸干。干燥的产物进一步通过混悬于二氯甲烷,并滤过聚四氟乙烯膜而纯化。将滤液蒸发,残余物被干燥,得到115mg(84%)7-氨基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点176-184℃。
实施例20
将100mg(0.22mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-1-苯基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和300μl(2.4mmol)环己基胺在2ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌过夜。混合物用10ml二氯甲烷稀释,用10ml2M盐酸和10ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。分离出99mg(96%)3-(2,6-二氯苯基)-7-环己基氨基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,为白色泡沫体,熔点258-259℃。
实施例21
将100mg(0.22mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-1-苯基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和2ml甲胺的四氢呋喃溶液在室温下搅拌48小时。混合物用10ml乙酸乙酯稀释,用10ml 2M盐酸和10ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。分离出30mg(34%)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲基氨基-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,为白色固体,熔点211-213℃。
实施例22
将100mg(0.22mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-1-苯基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和200mg(2.12mmol)4-氨基吡啶在2ml二氯甲烷中的溶液在室温搅拌过夜。将混合物蒸发,残余物通过快速硅胶柱色谱纯化,用10%甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到16mg(15%)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-苯基-7-[(4-比啶基)氨基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮米色固体,熔点289℃。
实施例23
将100mg(0.22mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-1-苯基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和285μl(2.2mmol)环己基甲胺在2ml二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌过夜。混合物用10ml二氯甲烷稀释,用10ml2M盐酸和10ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。分离出100mg(94%)3-(2,6-二氯苯基)-7-(环己基甲基氨基)-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色泡沫体,熔点229-233℃。
实施例24
将100mg(0.22mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-1-苯基-3,4-二氢-1H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和320mg(2.2mmol)1-氨基萘的混合物在130℃加热4小时。使混合物冷却,然后分配在10ml乙酸乙酯和2M盐酸之间。滤除不溶的1-氨基萘盐酸盐。分出乙酸乙酯相,用10ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶柱色谱纯化,用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱。将含产物的级分蒸发,得到46mg(40%)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-(1-萘基氨基)-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅粉红色固体,熔点213-214℃。
实施例25
将100mg(0.26mmol)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和136mg(1mmol)p-二甲苯二胺的混合物在70℃加热20分钟。残余物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(90∶18∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物溶于20ml二氯甲烷,用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到35mg(30%)7-[4-(氨基甲基)苄基氨基]-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点151-152℃。
实施例26
将100mg(0.26mmol)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和140mg(1mmol)2-(4-氨基苯基)乙胺的混合物在70℃加热20分钟。产物通过快速硅胶柱色谱纯化,用5%甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物的级分,蒸发。残余物用乙酸乙酯重结晶,分离出3mg(3%)7-[2-(4-氨基苯基)乙基氨基]-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色固体,熔点174-175℃。
实施例27
将100mg(0.26mmol)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和238mg(1.07mmol)4-(2-乙基氨基乙氧基)苄基胺的混合物在170℃加热30分钟。产物通过快速硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/水/乙酸(120∶14∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,得到40mg(29%)3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苄基氨基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色固体,熔点137-138℃。
用作原料的4-(2-乙基氨基乙氧基)苄基胺如下制备:a)将8.04g(67mmol)4-氰基苯酚在100ml二甲苯中的溶液用2.99g(74mmol)氢氧化钠在20ml水中的溶液处理,混合物被搅拌30分钟。往混合物中加入13.88g(100mmol)碳酸钾和12.83(75mmol)2-二乙基氨基乙基氯盐酸盐。然后将产生的混合物加热回流3小时,随后冷却,每次用50ml水洗涤两次,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到10.93g(74%)4-(2-二乙基氨基乙氧基)苄腈无色流动液体。b)在0℃搅拌下,将1M氢化铝锂溶液(5ml;5mmol)滴加到1.01g(5mmol)4-(2-二乙基氨基乙氧基)苄腈在5ml干燥四氢呋喃中的溶液。混合物被温热至室温并搅拌过夜。通过加入饱和5ml Rochelle’s盐的溶液淬灭反应,然后蒸发。残余物被分配在25ml乙醚和25ml水之间,分出有机相,硫酸镁干燥并蒸发。粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/水/乙酸(60∶18∶2∶3)洗脱。含有产物的级分被合并,蒸发得到785mg(71%)4-(2-乙基氨基乙氧基)苄基胺无色油状物。[质谱(ESI)MH+=223]。
实施例28
将65mg(0.19mmol)3-(2,6-二甲基苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和180mg(0.87mmol)4-(2-乙基氨基乙氧基)苯胺的混合物在180℃加热30分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于20ml二氯甲烷,每次用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到15mg粉红色油状物,通过HPLC纯化。流动相为水/0.1%三氟乙酸(A)和乙腈/0.07%三氟乙酸(B);梯度为在20分钟内5%-95%B;产物用紫外检测器在215nm检测。将含产物的级分冻干,冻干物溶于20ml二氯甲烷,每次用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到10mg(11%)7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基-3-(2,6-二甲基苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点58℃。
用作原料的3-(2,6-二甲基苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)往200mg(1.1mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛和0.15ml(1.2mmol)2,6-二甲基苯胺在5ml二氯甲烷的混合物中加入350mg(1.6mmol)三乙酰氧基硼氢化钠,随后加入0.1ml(1.7mmol)乙酸。5小时后,再加入0.15ml 2,6-二甲基苯胺,混合物在室温搅拌18小时。加入20ml饱和碳酸氢钠水溶液和25ml二氯甲烷。分开两相,有机相用25ml二氯甲烷洗涤两次。合并的有机溶液用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶柱色谱,用乙醚/己烷(1∶2)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发,得到40mg(13%)5-(2,6-二甲基苯基)氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体[质谱(ESI)MH+=287]。b)在冰冷却下,将195mg(0.68mmol)5-(2,6-二甲基苯基)氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶和0.19ml(1.4mmol)三乙胺在10ml二噁烷的混合物滴加到0.085ml(0.7mmol)氯甲酸三氯乙基酯的10ml二噁烷溶液中。然后将混合物温热至室温。再过10分钟后,将混合物蒸发。往残余物中加入40ml二氯甲烷和40ml饱和碳酸氢钠水溶液。分开两相,二氯甲烷相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。将残余物溶于15ml吡啶,加热回流1小时。将混合物冷却并蒸发。残余物分配在20ml二氯甲烷和20ml 2M盐酸之间。有机相用20ml水洗涤,硫酸镁干燥并蒸发,得到100mg(47%)3-(2,6-二甲基苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=315]。c)将100mg(0.32mmol)3-(2,6-二甲基苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液用220mg(0.64mmol)3-氯过苯甲酸(在水中50%w/w)处理。18小时后,加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液和20ml二氯甲烷,分开两相。有机相用硫酸镁干燥,过滤,然后蒸发,得到65mg(59%)3-(2,6-二甲基苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=347]。
实施例29
将250mg(0.67mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和600mg(2.9mmol)4-(2-乙基氨基乙氧基)苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于30ml二氯甲烷,每次用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用己烷研制,滤出并干燥,得到70mg(21%)3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮米色固体,熔点248℃。
实施例30
将70mg(0.16mmol)3-(2,6-二氯苯基)-1-异丙基-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和166mg(0.8mmol)4-(2-乙基氨基乙氧基)苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于30ml二氯甲烷,每次用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到5mg(22%)3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-异丙基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点125℃。
用作起始原料的3-(2,6-二氯苯基)-1-异丙基-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)冰冷却下,将100mg(0.27mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在6ml二甲基甲酰胺中的溶液用13mg(0.33mmol)氢化钠(60%w/w)处理。30分钟后,混合物用0.03ml(0.3mmol)2-溴丙烷处理,然后在90℃加热2小时,冷却并分钟3天。将混合物蒸发,残余物用30ml二氯甲烷和30ml水处理。分开两相,有机相用30ml水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到60mg(54%)3-(2,6-二氯苯基)-l-异丙基-7-甲硫基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色固体。[质谱(ESI)MH+=383]。b)将60mg(0.16mmol)3-(2,6-二氯苯基)-1-异丙基-7-甲硫基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液用108mg(0.32mmol)3-氯过苯甲酸(在水中50%w/w)处理并搅拌18小时。加入0.2ml二甲亚砜。再过15分钟后,加入15ml饱和碳酸氢钠水溶液,分开两相。有机相用30ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥并蒸发,得到65mg(100%)3-(2,6-二甲基苯基)-1-异丙基-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=415]。
实施例31
将200mg(0.6mmol)3-(2-甲基苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和300mg(1.4mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于30ml二氯甲烷,每次用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到30mg(11%)7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基-3-(2-甲基苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮粉红色固体,熔点132℃。
用作原料的3-(2-甲基苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)将300mg(1.6mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛和0.20ml(1.8mmol)o-甲基苯胺和59mg(0.3mmol)4-甲苯磺酸在50ml甲苯中的混合物加热回流共沸除水18小时。将混合物冷却并蒸发。使残余物溶于40ml乙醇,并在70℃加热2小时。小心地加入300mg(0.8mmol)硼氢化钠,并继续加热1小时。将混合物冷却然后蒸发。将残余物分配在50ml 2M氢氧化钠水溶液和50ml乙酸乙酯之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶柱色谱,用乙醚/己烷(1∶1)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发,得到190mg(43%)5-(2-甲基苯基)氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体[质谱(ESI)MH+=275]。b)在冰冷却,搅拌下,将0.7ml(1.3mmol)光气(20%的搅拌溶液)在5ml四氢呋喃中的溶液用含有189mg(0.69mmol)5-(2-甲基苯基)氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶和0.2ml(1.4mmol)三乙胺在5ml四氢呋喃中的混合物处理。将混合物搅拌1小时。往混合物中加入20ml四氢呋喃和20ml饱和氯化铵溶液。分开两相,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到210mg(100%)3-(2-甲基苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮乳白色固体。[质谱(ESI)MH+=301]。c)将210mg(0.7mmol)3-(2-甲基苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液用482mg(1.4mmol)3-氯过苯甲酸(在水中50%w/w)处理。18小时后,加入40ml饱和碳酸氢钠水溶液和40ml二氯甲烷,分开两相。有机相用硫酸镁干燥,过滤,然后蒸发,得到200mg(86%)3-(2-甲基苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=333]。
实施例32
将40mg(0.096mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和1ml(11mmol)苯胺的混合物在180℃加热45分钟,冷却并分配在30ml乙酸乙酯和30ml 2M盐酸之间。分出的有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用乙酸乙酯/己烷(1∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到褐色固体,将其再通过HPLC纯化。流动相为水/0.1%三氟乙酸(A)和乙腈/0.07%三氟乙酸(B);梯度为在20分钟内5%-95%B;产物用紫外检测器在215nm检测。将含产物的级分冻干,得到5mg(4%)7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-l-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点138℃。
实施例33
将56mg(0.13mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和1ml 4-甲氧基苄基胺的混合物在100℃加热30分钟,然后冷却并分配在30ml乙酸乙酯和30ml 2M盐酸之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到68mg(100%)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-(4-甲氧基苄基)氨基-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色固体,熔点56℃。
实施例34
将40mg(0.96mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-(4-甲氧基苄基)氨基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在5ml三氟乙酸中的溶液加热回流5小时。将混合物蒸发,残余物分配在30ml乙酸乙酯和30ml 2M氢氧化钠之间。分出的有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到10mg(27%)7-氨基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点>300℃。
实施例35
将200mg(0.56mmol)3-(2,6-二氟苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和400mg(1.9mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热30分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到30mg(11%)7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3-(2,6-二氟苯基)-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮橙色固体。[质谱(ESI)MH+=483]。
用作原料的3-(2,6-二氟苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)将300mg(1.6mmol)4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛,232mg(1.8mmol)2,6-二氟苯胺和59mg(0.3mmol)4-甲苯磺酸在30ml甲苯中的混合物加热回流共沸除水18小时。将混合物冷却并蒸发。使残余物溶于20ml四氢呋喃,并滴加到1.6ml(1.6mmol)氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液)在另外20ml四氢呋喃中的溶液。30分钟后,混合物在冰上冷却,小心地滴加0.5ml水,0.75ml 2M氢氧化钠溶液,最后滴加1ml水。将产生的混悬液滤过助滤剂,并将滤液蒸发。残余物进行硅胶柱色谱,用乙醚/己烷(1∶1)洗脱,得到210mg(44%)5-(2,6-二氟苯基)氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体[质谱(ESI)MH+=297]。b)在冰冷却,搅拌下,将0.7ml(1.3mmol)光气(20%的搅拌溶液)在5ml四氢呋喃中的溶液通过滴加210mg(0.71mmol)5-(2,6-二氟苯基)氨基甲基-4-甲基氨基-2-甲硫基嘧啶和0.2ml(1.4mmol)三乙胺在5ml四氢呋喃中的混合物处理。将混合物搅拌1小时。往混合物中加入20ml四氢呋喃和20ml饱和氯化铵溶液。分开两相,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到200mg(87%)3-(2,6-二氟苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮乳白色固体。[质谱(ESI)MH+=323]。c)将200mg(0.7mmol)3-(2,6-二氟苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液用430mg(1.24mmol)3-氯过苯甲酸(在水中50%w/w)处理。18小时后,加入40ml饱和碳酸氢钠水溶液和40ml二氯甲烷,分开两相。有机相用硫酸镁干燥,过滤,然后蒸发,得到200mg(91%)3-(2,6-二氟苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=355]。
实施例36
将200mg(0.52mmol)3-(2,4-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和300mg(1.4mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热30分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到20mg(8%)3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮橙色固体,熔点172℃。
用作原料的3-(2,4-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮用类似于实施例35制备3-(2,6-二氟苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用2,4-二氯苯胺代替2,6-二氟苯胺。
实施例37
将200mg(0.52mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和3ml苯胺的混合物在180℃加热40分钟,然后冷却。混合物分配在40ml二氯甲烷和40ml盐酸之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶柱色谱,用乙醚/己烷(1∶1)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发得到30mg(29%)7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点142℃。
用作原料的3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)往10g(60mmol)3-硝基苯基乙酸在120ml乙醇中的溶液加入20ml氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液,混合物被加热回流4小时,冷却并在室温放置18小时。将混合物蒸发,残余物被分配在120ml乙醚和100ml饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到10.3g(82%)3-硝基苯基乙酸乙酯浅黄色油状物。[NMR谱(250MHz)δ1.25(t)(3H),δ3.68(s)(2H),δ4.16(q)(2H),δ6.5-δ6.7(m)(3H),δ7.09(dd)(1H)]。b)将10.3g(49mmol)3-硝基苯基乙酸乙酯在120ml乙醇中的溶液用1g10%Pd/C氢化6小时。混合物被过滤,将滤液蒸发,得到9.3g(100%)3-氨基苯基乙酸乙酯黄色油状物。[NMR谱(250MHz)δ1.19(t)(3H),δ3.48(s)(2H),δ4.16(q)(2H),δ7.48(dd)(1H),δ7.62(d)(1H),δ8.12(m)(2H)]。c)将5g(21.5mmol)4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛和4g(22.3mmol)3-氨基苯基乙酸乙酯在80ml1,4-二噁烷中的混合物用6ml(43mmol)三乙胺处理,然后在60℃加热4小时。将混合物冷却并蒸发。残余物分配在120ml乙酸乙酯和100ml 2M盐酸之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到7.4g(92%)4-[3-(乙氧羰基甲基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯浅橙色油状物,慢慢固化为白色固体。[质谱(ESI)MH+=376]。d)在冰冷却下,往1.3g(34mmol)氢化铝锂在70ml四氢呋喃中的溶液滴加6.5g(17mmol)4-[3-(乙氧羰基甲基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在70ml四氢呋喃中的溶液。除去冷却装置,混合物在室温搅拌2小时。通过小心地滴加1.2ml水,1.2ml 2M氢氧化钠水溶液,最后滴加3.6ml水淬灭反应。产生的混悬液被滤过助滤剂,并将滤液蒸发。残余物进行硅胶柱色谱,用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到3.1g(62%)5-羟甲基-4-[3-(乙氧羰基甲基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=292]。e)往3.1g(10.7mmol)5-羟甲基-4-[3-(乙氧羰基甲基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶在250ml二氯甲烷中的溶液加入9g(100mmol)二氧化锰,并将混合物搅拌24小时。将混合物滤过助滤剂,将滤液蒸发,得到2.6g(84%)5-甲酰基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体。[质谱(ESI)MH+=290]。f)将4g(13.8mmol)5-甲酰基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶在80ml甲苯中的溶液用2.4g(15mmol)2,6-二氯苯胺和0.25g(1.3mmol)4-甲苯磺酸一水合物处理,混合物被回流加热共沸除水18小时,然后冷却。混合物被冷却并蒸发。将残余物溶于40ml四氢呋喃,并滴加到0.6g(16mmol)氢化铝锂在40ml四氢呋喃中的溶液。1小时后,通过小心地滴加0.6ml水,0.6ml 2M氢氧化钠水溶液和1.8ml水淬灭反应。产生的混悬液被滤过助滤剂,将滤液蒸发。残余物进行硅胶柱色谱,用二氯甲烷/甲醇洗脱,梯度为50∶1至10∶1。合并含有产物的级分,得到1g(17%)5-(2,6-二氯苯氨基)甲基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体。[质谱(ESI)MH+=435]。从柱上洗脱含有产物的第二批级分,合并,蒸发得到1.8g(45%)5-羟甲基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶白色固体。[质谱(ESI)MH+=292]。g)1g(2.3mmol)5-(2,6-二氯苯氨基)甲基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶在60ml四氢呋喃中的溶液用0.8ml(6mmol)三乙胺处理,混合物被滴加到1.8ml光气(20%甲苯溶液)在40ml四氢呋喃四氢呋喃中的溶液。除去冷却装置。2小时后,加入100ml饱和氯化铵水溶液。混合物被分开,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶柱色谱,用乙醚/己烷(1∶2)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发得到0.5g(50%)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-[3-(2-氯乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=479]。h)将0.5g(1.1mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-[3-(2-氯乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在30ml二甲基甲酰胺中的溶液用0.2g(1.1mmol)苯二甲酰亚胺钾盐处理,混合物在80℃加热2小时。冷却的混合物被蒸发,并分配在40ml二氯甲烷和40ml水之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶柱色谱,用乙醚/己烷(1∶1)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发得到0.43g(70%)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=590]。i)将400mg(0.68mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在20ml二氯甲烷中的溶液用470mg(1.36mmol)3-氯过苯甲酸(在水中的50%w/w)处理。18小时后,加入40ml饱和碳酸氢钠水溶液和40ml二氯甲烷,分开两相,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到370mg(88%)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=622]。
实施例38
将30mg(0.05mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-苯胺基-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在5ml乙醇中的溶液用0.02ml水合肼处理。5小时后,将混合物蒸发,往残余物中加入10ml二氯甲烷。将产生的混悬液过滤,并将滤液蒸发。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/7酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到12mg(50%)1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点208℃。
实施例39
将250mg(0.98mmol)3-甲基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和560mg(2.7mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用己烷研制,滤出并干燥,得到23mg(7%)7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1,3-二甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点186℃。
用作原料的3-甲基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮用类似于实施例4制备3-环己基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用甲胺(2M四氢呋喃溶液)代替环己基胺。
实施例40
将160mg(0.45mmol)3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和300mg(1.4mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在1 80℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶色谱,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。含产物的级分被合并,蒸发。残余物与甲苯一起蒸发,然后溶于30ml二氯甲烷。溶液每次用20ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次,硫酸镁干燥并蒸发。残余物再通过HPLC纯化。流动相为水/0.1%三氟乙酸(A)和乙腈/0.07%三氟乙酸(B);梯度为在20分钟内5%-95%B;产物用紫外检测器在215nm检测。将含产物的级分冻干,并将冻干物溶于30ml二氯甲烷,每次用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次,硫酸镁干燥过滤并蒸发,得到5mg(2%)3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色胶状物,[质谱(ESI)MH+=495]。
用作原料的3-(2-氯-6-甲基苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例35制备3-(2,6-二氟苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用2-氯-6-甲基苯胺代替2,6-二氟苯胺。
实施例41
将350mg(1.2mmol)3-异丙基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和500mg(2.4mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用己烷研制,滤出并干燥,得到40mg8%)7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-3-异丙基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点154℃。
用作原料的3-异丙基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮用类似于实施例4制备3-环己基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用异丙基胺代替环己基胺。
实施例42
将70mg(0.15mmol)3-(2,6-二氯苯基)-1-[2-环己烯-1(RS)-基]-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和150mg(0.7mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于30ml二氯甲烷,每次用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到5mg(22%)3-(2,6-二氯苯基)-1-[2-环己烯-1(RS)-基]-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮橙色胶状物。[质谱(ESI)MH+=581]。
用作原料的3-(2,6-二氯苯基)-1-[2-环己烯-1(RS)-基]-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:
冰冷却下,将200mg(0.54mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在12ml二甲基甲酰胺中的溶液用22mg(0.54mmol)氢化钠(60%w/w)处理。30分钟后,混合物用0.07ml(0.6mmol)3-溴环己烯处理,然后加热回流4小时。混合物被蒸发,将30ml二氯甲烷和30ml水加入残余物中。分开两相,有机相用30ml水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到70mg(29%)3-(2,6-二氯苯基)-1-[2-环己烯-1(RS)-基]-7-甲磺酰基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮褐色油状物。[质谱(ESI)MH+=453]。
实施例43
将200mg(0.5mmol)3-(2-溴苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和208mg(1mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热30分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到22mg(8%)3-(2-溴苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮乳白色固体。熔点144℃。
用作原料的3-(2-溴苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例35制备3-(2,6-二氟苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用2-溴苯胺代替2,6-二氟苯胺。
实施例44
将200mg(0.52mmol)3-(2,5-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和218mg(1.04mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热30分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,并与甲苯一起再蒸发。然后将残余物溶于二氯甲烷(40ml),用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到15mg(6%)3-(2,5-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点138℃。[质谱(ESI)MH+=514]。
用作原料的3-(2,5-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例35制备3-(2,6-二氟苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用2,5-二氯苯胺代替2,6-二氟苯胺。
实施例45
将200mg(0.5mmol)3-(3-溴苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和300mg(1.4mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在1 80℃加热35分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到30mg(11%)3-(3-溴苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮米色固体。熔点150℃。
用作原料的3-(3-溴苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例35制备3-(2,6-二氟苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用3-溴苯胺代替2,6-二氟苯胺。
实施例46
将380mg(1.1mmol)3-(2-甲氧基苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和3ml苯胺的混合物在180℃加热45分钟,然后冷却并分配在30ml二氯甲烷和30ml 2M盐酸之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物进行硅胶柱色谱,用二氯甲烷/甲醇洗脱,梯度为99∶1至20∶1。合并含有产物的级分,蒸发得到7-苯胺基--3,4-二氢-3-(2-甲氧基苯基)-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮米色固体。熔点225℃。
用作原料的3-(2-甲氧基苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例35制备3-(2,6-二氟苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用2-甲氧基苯胺代替2,6-二氟苯胺。
实施例47
将50mg(0.14mmol)3-(2-甲氧基苯基)-7-苯胺基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在15ml 48%氢溴酸中的溶液加热回流1小时。混合物被冷却并蒸发,残余物用己烷研制。滤出产生的固体并干燥,得到40mg(82%)7-苯胺基-3,4-二氢-3-(2-羟基苯基)-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮米色固体。熔点192℃。
实施例48
将200mg(0.55mmol)3-(4-甲氧基苄基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和300mg(1.4mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热20分钟,然后冷却。残余物进行硅胶柱色谱层析,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用己烷研制,滤出并干燥,得到20mg(7%)7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点112℃。
用作原料的3-(4-甲氧基苄基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例4制备3-环己基-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用4-甲氧基苄基胺代替环己基胺。
实施例49
将300mg(0.6mmol)3-(2-溴苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和1.5ml 4-甲氧基苄基胺的混合物在100℃加热1小时。将混合物冷却并分配在30ml二氯甲烷和30ml 2M盐酸之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。将残余物溶于10ml三氟乙酸,然后加热回流3小时。将混合物冷却并分配在25ml乙酸乙酯和25ml饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,残余物进行硅胶柱色谱纯化,用乙酸乙酯洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到105mg(40%)7-氨基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点154℃。
用作原料的-(2-溴苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)将2.5g(8.65mmol)5-甲酰基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶在120ml甲苯中的溶液用1.5g(9.3mmol)2-溴苯胺和100mg(0.5mmol)4-甲苯磺酸一水合物处理,然后回流加热共沸除水1小时。冷却的混合物被蒸发,将残余物溶于4ml四氢呋喃。所得的溶液被滴加到9ml(9mmol)氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液)在40ml四氢呋喃中的溶液。1小时后,通过小心地滴加0.35ml水,0.35ml 2M氢氧化钠水溶液和1ml水淬灭反应。产生的混悬液被滤过助滤剂,将滤液蒸发。残余物被分配在1 50ml乙酸乙酯和50ml饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到3.5g(91%)5-(2-溴苯氨基)甲基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶橙色胶状物。[质谱(ESI)MH+=444]。b)3.5g(7.9mmol)5-(2-溴苯氨基)甲基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶在100ml二氯甲烷中的溶液用3.3g(39mmol)二氢吡喃和15ml(0.08mmol)4-甲苯磺酸一水合物处理。18小时后,混合物用100mg(0.4mmol)4-甲苯磺酸吡啶翁盐处理。再过3天后,加入100ml 50%饱和食盐水。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发得到2.6g(62%)5-(2-溴苯胺基)甲基-4-[3-(2-(四氢吡喃-2-基)氧基乙基]苯基氨基-2-甲硫基嘧啶黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=529]。c)将2.6g(4.9mmol)35-(2-溴苯胺基)甲基-4-[3-(2-(四氢吡喃-2-基)氧基乙基]苯基氨基-2-甲硫基嘧啶在60ml四氢呋喃中的溶液用2ml(14.4mmol)三乙胺处理,混合物在冷却下被加入3ml光气(20%甲苯溶液)在20ml四氢呋喃中的溶液。1小时后,加入50ml饱和氯化铵水溶液。分出有机相,用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物被溶于100ml甲醇,加入20ml氯化氢的饱和乙酸乙酯溶液。10分钟后,混合物被蒸发得到1.8g(78%)3-(2-溴苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮米色固体。[质谱(ESI)MH+=471]。d)将1.4g(3mmol)3-(2-溴苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在60ml二氯甲烷中的溶液用2g(6mmol)3-氯过苯甲酸(在水中的50%w/w)处理。18小时后,加入40ml饱和碳酸氢钠水溶液,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到1.45g(100%)3-(2-溴苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=503]。
实施例50
将200mg(0.31mmol)7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚胺基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在20ml乙醇中的溶液用0.3ml水合肼处理。20小时后,将混合物蒸发,产物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于50ml二氯甲烷,用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到45mg(28%)1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点130℃。
用作原料的7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚胺基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例37制备7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚胺基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用2-溴苯胺代替2,6-二氯苯胺。
实施例51
将500mg(0.86mmol)7-苯胺基-3,4-二氢-3-(2,6-二甲基苯基)-1-[3-(2-苯二甲酰亚胺基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在30ml乙醇中的溶液用0.8ml水合肼处理。18小时后,将混合物蒸发,产物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于50ml二氯甲烷,用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用己烷研制,接着过滤,得到10mg(3%)1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-3,4-二氢-7-苯胺基-3-(2,6-二甲基苯基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点128℃。
用作原料的7-苯胺基-3,4-二氢-3-(2,6-二甲基苯基)-1-[3-(2-苯二甲酰亚胺基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例37制备7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚胺基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用2,6-二甲基苯胺代替2,6-二氯苯胺。
实施例52
将155mg(0.23mmol)7-苯胺基-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚胺基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在20ml乙醇中的溶液用0.3ml水合肼处理。18小时后,将混合物蒸发,产物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用己烷研制,接着过滤,得到40mg(32%)1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点102℃。
用作原料的7-苯胺基-3-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚胺基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例37制备7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚胺基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮所述的方式制备,用2-氯-4-三氟甲基苯胺代替2,6-二氯苯胺。
实施例53
将1.2g(1.7mmol)7-苯胺基-1-[3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在30ml四氢呋喃中的溶液用2.25ml氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)处理。将混合物加热回流5小时,冷却并蒸发。残余物分配在50ml乙酸乙酯和50ml 2M盐酸之间。有机相用40ml水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇100∶1至二氯甲烷/甲醇100∶5梯度洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到350mg(42%)7-苯胺基-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮胶状物。[质谱(ESI)MH+=486]。
用作原料的7-苯胺基-1-[3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)将3.4g(11.7mmol)实施例37(e)的5-甲酰基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶在50ml二甲基甲酰胺中的溶液用3.9g(14mmol)叔丁基二苯基氯硅烷,2.4g(35mmol)咪唑和50mg(0.4mmol)4-(二甲基氨基)吡啶处理。将混合物搅拌18小时然后蒸发。将残余物分配在150ml乙酸乙酯和100ml 2M盐酸之间。将有机相再用100ml 2M盐酸洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到6.2g(100%)4-(3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基氨基)-5-甲酰基-2-甲硫基嘧啶白色固体。[质谱(ESI)MH+=528]。b)2.6g(5mmol)4-(3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基氨基)-5-甲酰基-2-甲硫基嘧啶和0.63ml(722mg,5.1mmol)2-氯-6-甲基苯胺在80ml甲苯中的溶液用170ml(0.9mmol)4-甲苯磺酸一水合物处理,然后加热回流除水2小时。混合物被冷却并蒸发。将残余物溶于20ml四氢呋喃,并滴加到15ml(5mmol)氢化铝锂(1M四氢呋喃溶液)在30ml四氢呋喃中的溶液。搅拌1小时后,通过小心地滴加1.5ml水,2ml氢氧化钠水溶液和2.5ml水淬灭反应。将混合物滤过助滤剂,将滤液蒸发,得到3.3g(100%)4-(3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基氨基)-5-(2-氯-6-甲基苯胺基)甲基-2-甲硫基嘧啶黄色油状物,不经纯化直接用于下步。[质谱(ESI)MH+=653]。c)将3.3g(5mmol)4-(3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基氨基)-5-(2-氯-6-甲基苯胺基)甲基-2-甲硫基嘧啶在50ml四氢呋喃中的溶液用1.4ml(10mmol)三乙胺处理,产生的混合物被滴加到5ml光气(20%甲苯溶液)在30ml四氢呋喃中的溶液。混合物在室温搅拌24小时,然后再加热回流18小时。将混合物冷却并蒸发。混合物被分配在40ml二氯甲烷和40ml饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到1.58g(47%)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色固体。[质谱(ESI)MH+=679]。d)将1.58g(2.3mmol)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在40ml二氯甲烷中的溶液用1.6g(4.3mmol)3-氯过苯甲酸(在水中的50%w/w)处理。18小时后,加入40ml饱和碳酸氢钠水溶液,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到1.1g(67%)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=711]。e)将1.1g(1.5mmol)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和3ml苯胺的混合物在180℃加热20分钟。混合物被冷却并加入50ml 2M盐酸中。产生的混悬液被过滤,固体用水洗涤并干燥,得到1.2g(100%)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮褐色固体。[质谱(ESI)MH+=724]。
实施例54
将250mg(0.4mmol)7-苯胺基-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-l-[3-(2-(苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml乙醇中的溶液用0.5ml水合肼处理。18小时后,将混合物蒸发,残余物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用己烷研制,接着过滤,得到30mg(15%)1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点192℃。
用作原料的7-苯胺基-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)将200mg(0.41mmol)7-苯胺基-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例53制备)在15ml二氯甲烷中的溶液用0.12ml(0.82mmol)三乙胺和87mg(0.5mmol)甲磺酸酐处理。18小时后,混合物用30ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到233mg(100%)7-苯胺基-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮胶状物。[质谱(ESI)MH+=564]。b)将233mg(0.41mmol)7-苯胺基-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml二甲基甲酰胺中的溶液用100mg(0.54mmol)苯二甲酰亚胺钾处理,混合物在90℃加热3小时。将混合物冷却并蒸发。残余物分配在50ml乙酸乙酯和50ml水之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到250mg(99%)7-苯胺基-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=615]。
实施例55
将90mg(0.14mmol)7-苯胺基-3-(2-,5-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.07ml水合肼在15ml甲醇中的溶液在氮气氛中于室温搅拌18小时。将反应物蒸发,残余物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起再蒸发。然后将残余物溶于20ml二氯甲烷,用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到37mg(52%)1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2,5-二氯苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点120-123℃。[质谱(ESI)MH+=505]。
用作原料的7-苯胺基-3-(2-,5-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮从7-苯胺基-3-(2-,5-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(以类似于实施例53的方式制备,用2,5-二氯苯胺代替2-氯-6-甲基苯胺)以类似于实施例54所述的方法制备。
实施例56
将200mg(0.40mmol)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮用250mg 4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺处理,混合物在180℃加热40分钟。将混合物冷却,产物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,过滤并蒸发,得到45mg(18%)3-(2-溴苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点98℃。
用作原料的3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)将3.5g(7.9mmol)5-(2-溴苯氨基)甲基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶(以类似于制备实施例37(f)的5-(2,6-二氯苯氨基)甲基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基)氨基-2-甲硫基嘧啶的方法制备,用2-溴苯胺代替2,6-二氯苯胺)在100ml二氯甲烷中的溶液用3.3g(39mmol)二氢吡喃和15ml(0.08mmol)4-甲苯磺酸一水合物处理。混合物在室温搅拌3天。随后加入100ml乙醚和100ml食盐水。混合物被分开,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。快速硅胶色谱层析,用1∶1的乙醚和己烷洗脱,得到2.6g(62%)5-(2-溴苯胺基)甲基-4-[3-(2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙基]苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=529]。b)将2.6g(4.9mmol)5-(2-溴苯胺基)甲基-4-[3-(2-(四氢吡喃-2-基)氧基乙基]苯基氨基-2-甲硫基嘧啶在40ml四氢呋喃中的溶液用2ml(14.4mmol)三乙胺处理,产生的混合物在冷却下被滴加到光气(3ml 20%甲苯溶液,5.8mmol)在40ml四氢呋喃中的溶液。1小时后,加入50ml饱和氯化铵水溶液。混合物被分开,有机相用硫酸镁干燥并过滤。往溶液中加入20ml饱和氯化氢乙酸乙酯溶液。10分钟后,混合物被蒸发得到1.8g(78%)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=471]。c)将1.4g(3mmol)3-(2-溴苯基)-7-甲硫基-3,4-二氢-l-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在60ml二氯甲烷中的溶液用2g(6mmol)3-氯过苯甲酸(在水中的50%w/w)处理。混合物搅拌18小时。混合物用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到1.45g(100%)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=503]。
实施例57
将1.3g(1.7mmol)7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-((1,1-二甲基-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基))乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在30ml四氢呋喃中的溶液用2.1ml(2.1mmol)氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)处理。将混合物加热回流5小时,冷却并蒸发。残余物分配在50ml乙酸乙酯和50ml 2M盐酸之间。有机相用40ml水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇100∶1至二氯甲烷/甲醇100∶5梯度洗脱。将含产物的级分蒸发,残余物用乙酸乙酯重结晶,得到500mg(54%)7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-((1,1-二甲基-2-羟基)乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮乳白色固体。熔点178℃。[质谱(ESI)MH+=545]。
用作起始原料的7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-((1,1-二甲基-2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基))乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例53的7-苯胺基-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的方法从5-甲酰基-4-(3-((1,1-二甲基-2-羟基)乙基)苯基氨基)-2-甲硫基基嘧啶制备,用5-甲酰基-4-(3-((1,1-二甲基-2-羟基)乙基)苯基氨基)-2-甲硫基基嘧啶和2-溴苯胺代替2-氯-6-甲基苯胺。
5-甲酰基-4-(3-((1,1-二甲基-2-羟基)乙基)苯基氨基)-2-甲硫基基嘧啶以类似于实施例37的5-甲酰基-4-(3-(2-羟基乙基)苯基氨基)-2-甲硫基基嘧啶的方法制备,用(2,2-二甲基-2-(3-硝基苯基)乙酸乙酯代替3-硝基乙酸乙酯。
(2,2-二甲基-2-(3-硝基苯基)乙酸乙酯如下制备:
将5g(24mmol)3-硝基苯基乙酸乙酯在20ml四氢呋喃中的溶液滴加到2.88g(72mmol)氢化钠(60%w/w)在80ml四氢呋喃中的混悬液。30分钟后,滴加3.6ml(57mmol)碘代甲烷,产生的褐色混悬液被搅拌1小时。小心地滴加50ml饱和氯化铵水溶液,接着滴加50ml乙酸乙酯。混合物被分开,有机相用50ml食盐水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到5.5g(97%)(2,2-二甲基-2-(3-硝基苯基)乙酸乙酯褐色油状物。[质谱(ESI)MH+=238]。
实施例58
将250g(0.37mmol)7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-((1,1-二甲基-2-苯二甲酰亚氨基)乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml乙醇中的溶液用0.5ml水合肼处理。18小时后,混合物被蒸发,产物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。将含产物的级分蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于50ml二氯甲烷,用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用甲烷研制,得到40mg(20%)1-[3-((2-氨基-1,1-二甲基)乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点188℃。
用作原料的7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-((1,1-二甲基-2-苯二甲酰亚氨基)乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例54所用的方法,从7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-((1,1-二甲基-2-羟基)乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例57制备的)制备。
实施例59
将130g(0.31mmol)实施例50所得的3-(2-溴苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮溶液用1g(8mmol)4-甲氧基苯胺处理。混合物在120℃加热2小时。将混合物冷却并用30ml 2M盐酸处理。滤出混悬的固体,水洗并干燥。固体溶于20ml乙醇,并用0.2ml水合肼处理。18小时后,将混合物蒸发,产物通过硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。将含产物的级分合并,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于50ml二氯甲烷,用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到35mg(31%)1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-3-(2-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯胺基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点132-133℃。实施例60
将25mg 1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-3-(2-溴苯基)-7-(4-甲氧基苯胺基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例59制备的)用2ml 40%氢溴酸水溶液处理,混合物在150℃加热2小时。将混合物冷却并蒸发。残余物用己烷研制,得到20mg(80%)1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-3-(2-溴苯基)-7-(4-羟基苯胺基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮氢溴酸盐白色固体,熔点210℃(分解)。
实施例61
将230mg 7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml乙醇中的溶液用0.5ml水合肼处理。18小时后,混合物被蒸发,产物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。将含产物的级分蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于50ml二氯甲烷,用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到5mg(2.8%)1-[3-(氨基甲基)苯基]-7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点121℃。
用作原料的7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)将5g(33mmol)3-硝基苄基醇在100ml二甲基甲酰胺中的溶液用10.8g(40mmol)叔丁基二苯基氯硅烷,6.7g(99mmol)咪唑和100mg(0.9mmol)4-(二甲基氨基)吡啶处理,混合物在室温搅拌4小时。将溶剂蒸发,残余物分配在100ml乙酸乙酯和100ml 2M盐酸之间。有机相再用50ml 2M盐酸洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到12.9g(100%)3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)硝基苯无色油状物。[质谱(ESI)MH+=392]。b)将12.9g(100%)3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)硝基苯在150ml乙醇中的溶液用1g10%Pd/C处理,然后在氢气氛中摇动18小时。混合物被过滤,将滤液蒸发,得到12g(100%)3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯胺无色油状物。[质谱(ESI)MH+=362]。c)2.32g(10mmol)4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛在30ml 1,4-二噁烷中的溶液用1.4ml(10mmol)三乙胺和4.7g(13mmol)3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯胺处理。残余物分配在50ml乙酸乙酯和50ml 2M盐酸之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到5.6g(100%)4-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯胺基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯无色油状物。[质谱(ESI)MH+=558]。d)在冰冷却下,将5.6g(10mmol)4-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯胺基]-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在30ml四氢呋喃中的溶液滴加到10ml 1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(10mmol)在另外20ml四氢呋喃中的溶液。1小时后,通过依次加入1ml水,1.5ml 2M氢氧化钠水溶液和2ml水淬灭反应。将混合物滤过hyflo助滤剂,固体用四氢呋喃充分洗涤。合并的滤液和洗出液被蒸发,得到4.6g(88%)4-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯胺基]-5-羟甲基-2-甲硫基嘧啶黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=516]。e)将7.7g(15mmol)4-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯胺基]-5-羟甲基-2-甲硫基嘧啶在100ml二氯甲烷中的溶液用13g(150mmol)二氧化锰处理,混合物被搅拌18小时。混合物被过滤,并将滤液蒸发。产物通过快速硅胶色谱纯化,用乙酸乙酯/己烷作洗脱剂,比例为1∶2。合并含产物的级分,蒸发得到3.5g(46%)4-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯胺基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛无色油状物。[质谱(ESI)MH+=514]。f)将3.5g(6.8%)4-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯胺基]-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛在100ml甲苯中的溶液用12g(7mmol)2溴苯胺和100mg(0.5mmol)甲苯磺酸一水合物处理。混合物被加热共沸除水2小时,然后冷却并蒸发。将残余物溶于20ml四氢呋喃,然后在冰冷却下滴加到7ml 1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液(7mmol)在另外20ml四氢呋喃中的溶液。1小时后,通过依次加入1.5ml水,2ml 2M氢氧化钠水溶液和3ml水淬灭反应。将混合物滤过hyflo助滤剂,固体用四氢呋喃充分洗涤。合并的滤液和洗出液被蒸发,得到4.5g(100%)5-((2-溴苯胺基)甲基)-4-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯胺基]-2-甲硫基嘧啶白色固体。[质谱(ESI)MH+=670]。g)将4.5g(6.8mmol)5-((2-溴苯胺基)甲基)-4-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯胺基]-2-甲硫基嘧啶和1.9ml(13.6mmol)三乙胺在50ml甲苯中的溶液滴加到7ml 20%的光气甲苯溶液(13.6mmol)在另外50ml甲苯中的溶液。将混合物加热回流5小时并冷却。加入50ml乙酸乙酯和60ml饱和碳酸氢钠水溶液,并将混合物分开。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到4.7g(100%)3-(2-溴苯基)-1-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯基]-3,4-二氢-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮无色油状物。[质谱(ESI)MH+=696]。h)将4.7g(6.8mmol)3-(2-溴苯基)-1-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯基]-3,4-二氢-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在100ml二氯甲烷中的溶液用4.6g(13.6mmol)3-氯过苯甲酸(50%w/w水)处理,并将混合物搅拌18小时。加入60ml饱和碳酸氢钠水溶液。有机相用硫酸镁干燥并蒸发。残余物用乙醇重结晶得到4.3g(87%)3-(2-溴苯基)-1-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯基]-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=728]。i)将400mg(0.55mmol)3-(2-溴苯基)-1-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯基]-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在30ml甲醇中的溶液用400mg(11mmol)氟化铵处理,并将混合物加热回流1小时。将混合物蒸发,产物通过快速硅胶色谱纯化,用比例为20∶1的二氯甲烷/甲醇洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到257mg(96%)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(羟甲基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=490]。j)将257mg(0.53)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(羟甲基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在15ml二氯甲烷中的溶液用0.15ml(1.06mmol)三乙胺和104mg(0.6mmol)甲磺酸酐处理。18小时后,加入饱和碳酸氢钠水溶液。将混合物蒸发,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到250mg(83%)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-[3-(甲磺酰氧基甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮无色油状物。[质谱(ESI)MH+=567]。k)将250mg(83%)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-[3-(甲磺酰氧基甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml二甲基甲酰胺中的溶液用11mg(0.6mmol)苯二甲酰亚胺钾处理,混合物在90℃加热1小时,然后冷却并蒸发。残余物分配在30ml二氯甲烷和30ml水之间。收集有机相,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到270mg(99%)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-[3-(苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=567]。l)将270mg(0.44mmol)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-[3-(苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮用3ml苯胺处理,混合物在180℃加热20分钟并冷却。加入20ml乙酸乙酯和20ml 2M盐酸。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到230mg(83%)7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮褐色固体。[质谱(ESI)MH+=632]。
实施例62
将1.5g(2mmol)7-苯胺基-1-[3-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)苯基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在30ml四氢呋喃中的溶液用2.5ml氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)处理。将混合物加热回流5小时,冷却并蒸发。残余物分配在50ml乙酸乙酯和50ml 2M盐酸之间。有机相用40ml水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇100∶1洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到550mg(55%)7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[3-(羟甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点136℃。[质谱(ESI)MH+=486]。
用作原料的7-苯胺基-1-[3-((叔丁基二苯基甲硅烷氧基)甲基)苯基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:
将1.5g(2mmol)3-(2-溴苯基)-1-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯基]-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例61(h)制备的)用3ml苯胺处理,混合物在180℃加热20分钟并冷却。将混合物倒入50ml2M盐酸,滤出沉淀的产物,水洗并干燥,得到1.5g(100%)3-(2-溴苯基)-1-[3-(叔丁基二苯基硅烷氧基甲基)苯基]-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅褐色固体。[质谱(ESI)MH+=741]。
实施例63
将180mg(0.37mmol)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.34ml(3.7mmol)苯胺的混合物在120℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温,然后用5ml 2M盐酸研制。过滤收集浅黄褐色固体,用水洗,然后乙醚洗涤。粗产物通过快速硅胶色谱纯化,用3%甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含产物的级分,蒸发,得到65mg(35%)7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点129-132℃。[质谱(ESI)MH+=502]。
用作原料的3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)将5.9g(38.7mmol)4-硝基苄基醇,17.6ml(193.5mmol)3,4-二氢吡喃和500mg(2.6mmol)对甲苯磺酸一水合物在200ml二氯甲烷中的溶液在室温搅拌4小时。反应混合物被蒸发,残余物通过快速硅胶色谱纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到8.52g(93%)2-(4-硝基苄氧基)四氢吡喃浅黄色油状物。b)将8.5g(35.9mmol)2-(4-硝基苄氧基)四氢吡喃在150ml甲醇中的溶液在大气压下用800mg 10%Pd/C处理8小时。滤出催化剂,将滤液蒸发,得到深黄色油状物。通过快速硅胶柱色谱纯化,用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱,得到4.8g(65%)4-四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯胺浅黄色油状物。[质谱(ESI)MH+MeCN+=249]。c)4.25g(18.26mmol)4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯,4.73g(22.85mmol)4-四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯胺和6.4ml(45.7mmol)三乙胺在分子筛干燥过的1,4-二噁烷中的溶液在60℃加热4小时。将反应混合物蒸发,残余物分配在乙酸乙酯和水之间。分出乙酸乙酯层,硫酸镁干燥并蒸发,得到褐色油状物,将其通过快速硅胶色谱纯化,用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到6.68g(90%)4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=404]。d)在0℃,将6.6g(16.37mmol)4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在100ml无水四氢呋喃中的溶液滴加到20.5ml(20.5mmol)氢化铝锂的四氢呋喃(1M四氢呋喃溶液)溶液在另外100ml无水四氢呋喃中的溶液。反应被温热至室温2小时,然后加热至65℃,通过依次加入0.75ml水,0.75ml 2M氢氧化钠水溶液和2.25ml水淬灭反应。将反应物冷却,然后助滤剂,将滤液蒸发,得到4.5g(75%)4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]氨基-5-羟甲基-2-甲硫基嘧啶黄色半固体。e)将4.54g(12.57mmol)4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]氨基-5-羟甲基-2-甲硫基嘧啶以类似于实施例7(c)的方法反应,得到4.02g(89%)5-甲酰基-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶。f)将4.0g(11.1mmol)5-甲酰基-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶和2-溴苯胺以类似于实施例37(f)的方法反应,得到1.13g(24%)5-(2-溴苯胺基)甲基-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶浅黄色胶状物。[质谱(ESI)MH+=515]。g)在0℃,氮气氛中,将含有0.93g(1.8mmol)5-(2-溴苯胺基)甲基-4-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶和0.5ml(3.61mmol)三乙胺在5ml无水四氢呋喃的溶液滴加到1.9ml(3.61mmol)20%的光气甲苯溶液(13.6mmol)溶于5ml四氢呋喃中的溶液。将反应物在0℃搅拌60分钟,然后蒸发。残余物分配在乙酸乙酯(10ml)和2M盐酸(10ml)之间,分出乙酸乙酯层,然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到0.945g(97%)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色胶状物。[质谱(ESI)MH+=541]。h)将0.945g(1.75mmol)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)苯基]-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml饱和氯化氢乙酸乙酯中的溶液在室温搅拌2小时。反应物用乙酸乙酯(10ml)稀释,然后用水(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到0.68g(85%)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色胶状物。[质谱(ESI)MH+=457]。i)将0.68g(1.49mmol)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮与3-氯过苯甲酸以类似于7f的方法反应,得到0.36g(49%)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮乳白色泡沫体。[质谱(ESI)MH+=491]。实施例64
将160g(0.253mmol)7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.5ml水合肼在5ml乙醇中的溶液在室温于氮气氛中搅拌4小时。反应混合物被蒸发,产物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。将含产物的级分蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于20ml二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到55mg(43%)1-[4-(氨基甲基)苯基]-7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点133-136℃。[质谱(ESI)MH+=501]。
用作原料的7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(苯二甲酰亚氨基甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例54所述的方法,从-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(在实施例63中制备)制备。
实施例65
将160mg(0.3mmol)3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-(萘基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和200μl(2.2mmol)苯胺的混合物在120℃加热2小时。残余物分配在乙酸乙酯(10ml)和2M盐酸(10ml)之间,分出乙酸乙酯层,然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到100mg(67%)7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-1-(1-萘基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮橙色固体。熔点120-125℃。[质谱(ESI)MH+=522]。
用作原料的3-(2-溴苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-(萘基)嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例7的方法,从4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯和1-萘基胺制备。
实施例66
将0.655g(1.1mmol)3-[[7-苄基磺酰基-3-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢-2-氧代嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]甲基]苯甲酸甲酯和0.55ml(6mmol)苯胺的混合物在100℃加热2小时。将反应混合物分配在二氯甲烷(10ml)和2M盐酸(10ml)之间,分出二氯甲烷层,用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱纯化,用1∶1乙酸乙酯/己烷作洗脱剂。合并含产物的级分,蒸发得到120mg(20%)3-[[7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢-2-氧代嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]甲基]苯甲酸甲酯白色固体,熔点79-82℃。[质谱(ESI)MH+=546]。
用作原料的3-[[7-苄基磺酰基-3-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢-2-氧代嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]甲基]苯甲酸甲酯如下制备:a)在0℃,搅拌下,于氮气氛中将650μl(8.8mmol)亚硫酰氯滴加到1g(5.8mmol)3-(氯甲基)苯甲酸在40ml甲醇中的溶液,然后在室温搅拌过夜。将溶剂蒸发,残余物溶于二氯甲烷(30ml),用饱和碳酸氢钠水溶液(2×40ml),食盐水(40ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到0.94g(88%)3-(氯甲基)苯甲酸甲酯无色流动液体。b)将1g(2.2mmol)7-苄基磺酰基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在20ml二甲基甲酰胺中的溶液在氮气氛中冷却至0℃,用112mg(4.2mmol)60%矿物油中的氢化钠处理,然后搅拌30分钟。加入440mg(2.4mmol)3-(氯甲基)苯甲酸甲酯,然后将反应物在90℃加热3小时。将溶剂蒸发,残余物分配在乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)之间,分出乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱纯化,用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到750mg(56%)3-[[苄基磺酰基-3-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢-2-氧代嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]甲基]苯甲酸甲酯白色固体。[质谱(ESI)MH+=607]。
以类似于实施例8(a)-(f)所述的方法,从购买的4-氨基-5-乙氧羰基嘧啶-2-硫醇制备7-苄基磺酰基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,并用碘代甲烷和2-溴苯胺代替2,6-二氯苯胺。
实施例67
将90mg(0.17mmol)3-[[7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢-2-氧代嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]甲基]苯甲酸甲酯在四氢呋喃/甲醇/水(6ml∶6ml∶1.5ml)用27mg(1.125mmol)氢氧化锂一水合物处理,然后在氮气氛中于60℃加热3小时。将溶剂蒸发,残余物分配在乙酸乙酯(10ml)和2M盐酸(10ml)之间。分出乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到30mg(35%)3-[[7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-1,2,3,4-四氢-2-氧代嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]甲基]苯甲酸浅黄色固体,熔点180-183℃。[质谱(ESI)MH+=530]。
实施例68
将158g(0.35mmol)3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(在实施例7中制备)和250μl(1.9mmol)4-乙氧基苯胺的混合物在90℃加热2小时。残余物分配在二氯甲烷(10ml)和2M盐酸(10ml)之间,分出二氯甲烷层,然后用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱纯化,用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到126mg(71%)3-(2,6-二氯苯基)-7-(4-乙氧基苯胺基)-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。熔点224-226℃。[质谱(ESI)MH+=506]。
实施例69
在0℃,将960mg(1.29mmol)7-苯胺基-1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在干燥四氢呋喃(8ml)中的溶液用1.6ml 1M氟化四丁基铵四氢呋喃溶液处理。反应物被温热至室温过夜。蒸发溶剂,残余物分配在乙酸乙酯(30ml)和2M盐酸(30ml)之间,分出有机相,用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发得到730mg深褐色固体。粗产物用乙醚研制,过滤收集固体,并用乙醚洗涤,得到240mg(37%)7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点>250℃。[质谱(ESI)MH+=506]。
用作原料的7-苯胺基-1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)将0.8g(1.48mmol)5-(2,6-二氯苯胺基)甲基-4-[3-(2-羟基乙基)苯基]氨基-2-甲硫基嘧啶(在实施例37(f)中制备),580μl(2.2mmol)叔丁基二苯基氯硅烷,0.38mg(5.5mmol)咪唑和15mg N,N-二甲基氨基吡啶(5ml)的溶液在氮气氛中于室温搅拌过夜。将溶剂蒸发,残余物分配在乙酸乙酯(40ml)和2M盐酸(40ml)之间,分出乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到1.36g 4-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]氨基-5-(2,6-二氯苯胺基)甲基-2-甲硫基嘧啶黄色胶状物。[质谱(ESI)MH+=673]。b)含有1.35g(2mmol)4-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]氨基-5-(2,6-二氯苯胺基)甲基-2-甲硫基嘧啶和0.85ml(6mmol)三乙胺在5ml无水甲苯中的溶液在0℃于氮气氛中被滴加到3.2ml(6mmol)20%光气的甲苯溶液溶于10ml甲苯的溶液中。然后将反应物加热回流6小时,然后蒸发。残余物被分配在乙酸乙酯(40ml)和2M盐酸(40ml)之间,分出乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到1.5g(47%)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色胶状物。[质谱(ESI)MH+=699]。c)将1.4g(2mmol)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例7(f)所述的方法与3-氯过苯甲酸反应,得到0.98g(67%)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮乳白色固体。[质谱(ESI)MH+=731]。d)将980mg(1.22mmol)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和5ml苯胺的混合物在100℃加热30分钟。混合物被冷却并倒入50ml 2M盐酸中。过滤收集产物,用水(50ml)洗涤,然后己烷(50ml)洗涤并干燥,得到960mg(96%)7-苯胺基-1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅黄褐色固体。[质谱(ESI)MH+=744]。
实施例70
将125mg(0.214mmol)7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在5ml33%的甲胺乙醇溶液中的溶液在60℃加热3小时。反应物被蒸发,粗产物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(120∶14∶3∶2)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于50ml二氯甲烷,用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发得到38mg(34%)7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(甲基氨基)乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点122-125℃。[质谱(ESI)MH+=519]。
用作原料的7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例54(a)所述的方法,从7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例69制备的)制备。
实施例71
将125mg(0.214mmol)7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(甲基氨基)乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在5ml 33%的甲胺乙醇溶液中的溶液在60℃加热3小时。反应物被蒸发,粗产物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(120∶14∶3∶2)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于50ml二氯甲烷,用50ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发得到18mg(16%)7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点101-105℃。[质谱(ESI)MH+=533]。
实施例72
将1.09g(2.2mmol)3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和苯胺的混合物在120℃加热1小时。混合物分配在二氯甲烷(20ml)和盐酸(20ml)之间,分出二氯甲烷层,用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤,用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶色谱纯化,用5∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物的级分,蒸发得到630mg(55%)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点213-217℃。
用作原料的3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)使1.97g(2.83mmol)1-[3-(2-叔丁基二苯基硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例53(a)-(b)所述的方法制备,用2,4-二氯苯胺代替2-氯-6-甲基苯胺)与1M氟化四丁基铵溶液以类似于实施例69所述的方式反应。分离出1.3g(100%)3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色固体。[质谱(ESI)MH+=461]。b)将1.3g(2.8mmol)3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲硫基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮与3-氯过苯甲酸以类似于实施例7(f)的方式反应,得到1.1g(78%)3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮乳白色固体。[质谱(ESI)MH+=493]。
实施例73
将370mg(0.6mmol)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.3ml(6mmol)水合肼在5ml二氯甲烷/甲醇中的溶液在室温下于氮气氛中搅拌过夜。将反应混合物蒸发,残余物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(120∶14∶3∶2)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起再蒸发。然后将残余物溶于饱和碳酸氢钠水溶液(20ml),硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到100mg(33%)1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点131-135℃。[质谱(ESI)MH+=505]。
用作原料的7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例54所述的方法从7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例72制备的)制备。
实施例74
将120mg(0.2mmol)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在4ml 40%甲胺的乙醇溶液中的溶液在50℃加热3小时。将反应混合物蒸发,粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(120∶14∶3∶2)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发得到18mg(16%)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(甲基氨基)乙基)苯基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点120-122℃。[质谱(ESI)MH+=519]。
用作原料的7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例54(a)所述的方法从7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例72制备的)制备。
实施例75
将204mg(0.35mmol)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例74制备的)在4ml33%二甲胺的乙醇溶液中的溶液在40℃加热2小时。将反应混合物蒸发,粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(120∶14∶3∶2)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发得到80mg(43%)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点101-105℃。[质谱(ESI)MH+=533]。
实施例76
将240mg(0.4mmol)7-苄基磺酰基-3-(2-溴苯基)-1-环己基甲基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和0.39ml(4.3mmol)苯胺的混合物在150℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温,然后分配在2M盐酸(20ml)和二氯甲烷(20ml)之间。分出有机层,用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。粗产物通过快速硅胶色谱纯化,用1∶2乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物的级分,蒸发得到80mg(42%)7-苯胺基-3-(2-溴苯基)-1-环己基甲基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮米色固体,熔点200-202℃。[质谱(ESI)MH+=492]。
用作原料的7-苄基磺酰基-3-(2-溴苯基)-1-环己基甲基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例66(b)所述的方法,从7-苄基磺酰基-3-(2-溴苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例66制备的)制备。
实施例77
将195mg(0.3mmol)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[4-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和150μl(3mmol)水合肼在甲醇/二氯甲烷(3ml∶3ml)中的溶液在室温下于氮气氛中搅拌过夜。将反应混合物蒸发,残余物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(120∶14∶3∶2)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起再蒸发。然后将残余物溶于20ml二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到90mg(67%)1-[4-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点117-121℃。[质谱(ESI)MH+=505]。
用作原料的7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[4-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例63所述的方法从4-氯-5-嘧啶羧酸乙酯和4-[2-(叔丁基二苯基硅烷氧基)乙基]苯胺制备。在步骤63(f)中用2,4-二氯苯胺代替2-溴苯胺。
4-[2-(叔丁基二苯基硅烷氧基)乙基]苯胺如下制备:
将含有3g(18mmol)4-硝基苯乙基醇,5.2ml(20mmol)叔丁基二苯基氯硅烷,3.05g(45mmol)咪唑和438mg(3.5mmol)N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液在室温,氮气氛中搅拌3小时。将溶剂蒸发,残余物分配在乙酸乙酯(40ml)和2M盐酸(40ml)之间。分出乙酸乙酯层,用饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到6.56g 4-[2-(叔丁基二苯基硅烷氧基)乙基]硝基苯黄色胶状物。
将6.5g(16mmol)4-[2-(叔丁基二苯基硅烷氧基)乙基]硝基苯在含有750mg 10%Pd/C的甲醇(30ml)溶液在室温下于大气压氢化2小时。滤除催化剂,将溶剂蒸发,得到5.7g4-[2-(叔丁基二苯基硅烷氧基)乙基]苯胺无色液体。[质谱(ESI)MH+=376]。实施例78
将350mg(0.7mmol)3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和2ml苯胺的混合物在120℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温,然后分配在2M盐酸(20ml)和二氯甲烷(20ml)之间。分出有机层,用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到200mg(57%)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色固体,熔点121-125℃。[质谱(ESI)MH+=492]。
用作原料的3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[4-(羟甲基)苯基]-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例63所述的方法制备,在步骤63(f)中用2,4-二氯苯胺代替2-溴苯胺。
实施例79
将200mg(0.48mmol)3-(2,4,6-三氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和300mg(1.4mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在1 80℃加热30分钟。将反应混合物冷却,产物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到45mg(17%)3-(2,4,6-三氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-=氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点142℃。
用作原料的3-(2,4,6-三氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例1制备3-(2,6-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]-3,4-二氢-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的方法制备,用2,4,6-三氯苯胺代替2,6-二氯苯胺。
实施例80
将200mg(0.23mmol)1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在5ml四氢呋喃中的溶液用0.5ml(0.5mmol)1M氟化四丁基铵四氢呋喃溶液处理。1小时后,将混合物蒸发,产物通过硅胶色谱纯化,用比例为20∶1的二氯甲烷/甲醇作洗脱剂。蒸发含产物的级分,接着将残余物用己烷研制并过滤,得到60mg(42%)3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点110℃。
用作原料的1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:
将500mg(0.7mmol)1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和lg(4.8mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热30分钟。将混合物冷却,产物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到200mg(33%)1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮黄色胶状物。[质谱(ESI)MH+=376]。
以类似于实施例53(d)制备1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基)乙基)苯基]-3-(2-氯-6-甲基苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的方法制备1-[3-(叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮,用2,4-二氯苯胺代替2-氯-6-甲基苯胺。
实施例81
将50mg(0.07mmol)3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-(苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在5ml乙醇中的溶液用0.5ml水合肼处理。18小时后,将混合物蒸发,残余物通过快速硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/甲醇/乙酸/水(60∶18∶2∶3)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。残余物用戊烷研制并过滤,得到10mg(23%)3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点108℃。
用作原料的3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮如下制备:a)将100mg(0.16mmol)实施例80的3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在10ml二氯甲烷中的溶液用0.05ml(0.32mmol)三乙胺和34mg(0.2mmol)甲磺酸酐处理。4小时后,混合物用10ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到100mg(90%)3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=699]。b)将50mg(0.07mmol)3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮在5ml二甲基甲酰胺中的溶液用17mg(0.09mmol)苯二甲酰亚胺钾处理,混合物在90℃加热1小时。将混合物冷却并蒸发。残余物分配在20ml乙酸乙酯和20ml水之间。有机相用硫酸镁干燥并蒸发,得到50mg(95%)3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-苯二甲酰亚氨基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=750]。
实施例82
将50mg(0.07mmol)实施例81(a)的3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-(甲磺酰氧基乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮用3ml 33%甲胺的乙醇溶液处理,并将混合物在50℃加热3小时。将混合物冷却并蒸发。产物通过硅胶色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到10mg(22%)3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基]嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点92℃。
实施例83
将300mg(0.65mmol)3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮和400mg(1.9mmol)4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺的混合物在180℃加热30分钟。将反应混合物冷却,产物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到30mg(8%)3-(2,4-二氯苯基)-7-[4-[2-(二乙基氨基)乙氧基]苯胺基]-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点106-108℃。
用作原料的3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-7-甲磺酰基-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例7制备3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-3,4-二氢-1-苯基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的方法制备,用2,4-二氯苯胺代替2,6-二氯苯胺。
实施例84
将370mg(0.6mmol)(2-[3-[3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-2-氧代基-3,4-二氢-2H-嘧啶[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯和300mg(3.2mmol)苯胺的混合物在140℃加热40分钟并冷却。加入10ml二氯甲烷和10ml三氟乙酸。10分钟后,将混合物蒸发,产物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,在二氯甲烷/戊烷中研制,得到73mg(23%)1-[3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯基]-3-(2,6-二氯苯基)-7-苯基氨基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点128℃。
用作原料的(2-[3-[3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-2-氧代基-3,4-二氢-2H-嘧啶[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯如下制备:a)在冰冷却下,将509(215mmol)4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在300ml乙醇中的混悬液通过滴加乙醇钠(从5.1g(222mg,atom)钠和300ml乙醇制备)处理。1小时后,将混合物蒸发,残余物分配在400ml二氯甲烷和400ml水之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到48g(92%)4-乙氧基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯无色油状物。[质谱(ESI)MH+=243]。b)在干冰/丙酮冷却下,使15g(62mmol)4-乙氧基-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在500ml二氯甲烷中的溶于通过滴加185ml(185mmol)1M二异丁基氢化铝的二氯甲烷溶液处理。1小时后,加入12ml饱和氯化铵溶液,混合物温热至室温。将混合物滤过hyflo助滤剂并蒸发,得到12.4g(100%)4-乙氧基-2-甲硫基-5-(羟甲基)嘧啶浅黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=201]。c)将12.4g(62mmol)4-乙氧基-2-甲硫基-5-(羟甲基)嘧啶在500ml二氯甲烷中的溶液用54g(620mmol)二氧化锰处理。3小时后,将混合物过滤并蒸发,得到12.7g(100%)4-乙氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛白色固体。[质谱(ESI)MH+=199]。d)将12.7g(64mmol)4-乙氧基-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛,10.4g(64mmol)2,6-二氯苯胺和0.6g(3mmol)甲苯磺酸一水合物在400ml甲苯中的混合物加热回流除水18小时。将混合物冷却并在冰冷却下滴加到2.4g(65mmol)氢化铝锂在400ml四氢呋喃中的混悬液中。1小时后,混合物通过小心地加入2.4ml水,1.2ml 2M氢氧化钠水溶液和3.6ml水而淬灭。将混合物滤过hyflo助滤剂并蒸发,得到22g(100%)5-(2,6-二氯苯胺基甲基)-4-乙氧基-2-甲硫基嘧啶黏性橙色油状物,不经纯化用于下步。[质谱(ESI)MH+=344]。e)将22g(64mmol)5-(2,6-二氯苯胺基甲基)-4-乙氧基-2-甲硫基嘧啶用100ml浓硫酸处理,混合物在120℃加热20分钟,冷却并小心地加入1500ml冰/水。混合物用二氯甲烷(3×300ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到14g褐色固体。其小批通过快速色谱层析纯化,用乙酸乙酯/异己烷以1∶2的比例洗脱,得到5-(2,6-二氯苯胺基甲基)-2-甲硫基-3H-嘧啶-4-酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=316]。f)将13.6g(43mmol)粗5-(2,6-二氯苯胺基甲基)-2-甲硫基-3H-嘧啶-4-酮用120ml三氯氧磷处理,混合物在100℃加热15分钟。将混合物蒸发,小心地分配在200ml乙酸乙酯和200ml水之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。产物通过快速硅胶柱色谱纯化,用乙醚/异己烷以1∶9的比例洗脱,得到3.2g(22%)4-氯-5-(2,6-二氯苯胺基甲基)-2-甲硫基嘧啶浅黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=334]。g)将520mg(1.6mmol)4-氯-5-(2,6-二氯苯胺基甲基)-2-甲硫基嘧啶,420mg(1.6mmol)(2-(3-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯和250mg(1.7mmol)N,N-二乙基苯胺在5ml二氯甲烷中的溶液在80℃加热,直至溶剂被蒸发,然后在120℃加热30分钟,然后冷却。产物通过快速硅胶色谱纯化,用乙醚/异己烷以1∶1的比例洗脱,得到350mg(39%)(2-(3-[5-[(2,6-二氯苯胺基)甲基]-2-甲硫基嘧啶-4-基氨基]苯基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯白色固体。[质谱(ESI)MH+=562]。h)将320mg(0.6mmol)(2-(3-[5-[(2,6-二氯苯基氨基)甲基]-2-甲硫基嘧啶-4-基氨基]苯基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯在40ml甲苯中的溶液用0.25ml(1.8mmol)三乙胺处理,产生的溶液被滴加到光气(0.6ml 20%甲苯溶液)在另外40ml甲苯中的溶液。混合物被加热回流1小时然后冷却。加入80ml乙酸乙酯和80ml水。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到350mg(100%)(2-[3-[3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯白色固体。[质谱(ESI)MH+=588]。i)将350mg(0.6mmol)(2-[3-[3-(2,6-二氯苯基)-7-甲硫基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯在10ml二氯甲烷中的溶液用400mg(1.2mmol)3-氯过苯甲酸(50%w/w水)处理,将混合物搅拌3小时。加入二甲亚砜(0.5ml)。10分钟后,加入10ml饱和碳酸氢钠水溶液。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到370mg(100%)(2-[3-[3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯白色固体。[质谱(ESI)MH+=620]。
在步骤(g)中用作原料的(2-(3-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯如下制备:j)将4g(16.5mmol)4-溴苯基乙酸乙酯在60ml乙醚中的溶液用26ml(36.4mmol)1.4M甲基溴化镁的甲苯/四氢呋喃(3∶1)溶液处理,混合物在40℃加热1小时,然后冷却。加入100ml饱和氯化铵水溶液,分开两相。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到3.5g(93%)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇无色油状物。[质谱(ESI)MH+=229]。k)3.5g(15.4mmol)1-(4-溴苯基)-2-甲基丙-2-醇在20ml冰醋酸中的溶液用630mg(15.4mmol)乙腈处理,并在冰中冷却。慢慢加入10ml浓硫酸,混合物被搅拌72小时。将混合物倒入300ml冰/水,用碳酸钾中和。产物用乙醚(2×250ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。产物通过用乙醚/己烷重结晶纯化,得到3.3g(80%)N-[2-(4-溴苯基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺白色固体。[质谱(ESI)MH+=270]。l)冰冷却下,将3.3g(12mmol)N-[2-(4-溴苯基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺在3ml浓硫酸中的溶液通过滴加3ml浓硫酸和6ml 90%硝酸的混合物处理。1小时后,将混合物小心地加入200ml冰/水,用150ml二氯甲烷萃取沉淀的产物。有机溶液用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到3.7g(98%)N-[2-(4-溴-3-硝基苯基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺白色固体。[质谱(ESI)MH+=315]。m)将3.5g(11mmol)N-[2-(4-溴-3-硝基苯基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺在60ml乙醇中的溶液用3ml(22mmol)三乙胺和500mg 10%Pd/C处理。混合物在氮气氛下氢化6小时,过滤并蒸发。残余物被分配在60ml乙酸乙酯和60ml饱和碳酸氢钠水溶液之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到1.7g(75%)N-[2-(3-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺橙色胶状物。[质谱(ESI)MH+=207]。n)将1.7g(8.3mmol)N-[2-(3-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基]乙酰胺在20ml乙二醇中的溶液用3g(75mmol)氢氧化钠处理,混合物在195℃加热20小时。将混合物冷却并加入150ml 1M用氯化钠饱和的氢氧化钠水溶液中。产物用乙醚(3×100ml)萃取。合并的有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到1.2g(88%)3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯胺无色油状物。[质谱(ESI)M+CH3CN+=206]。o)在干冰/丙酮冷却下,将1g(6.1mmol)3-(2-氨基-2-甲基丙基)苯胺在30ml四氢呋喃中的溶液用1.13g(6.1mmol)重碳酸二叔丁基酯在20ml四氢呋喃中的溶液处理。除去冷却浴,1小时后,将混合物温热至室温,并在此温度下搅拌2小时。加入40ml饱和氯化铵水溶液。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。产物通过快速硅胶色谱纯化,用乙醚/异己烷以1∶1的比例作洗脱剂,得到960mg(60%)(2-(3-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯白色固体。[质谱(ESI)MH+=265]。
实施例85
将400mg(0.62mmol)(2-[3-[3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-2-氧代基-3,4-二氢-2H-嘧啶[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]-2-乙基丁基)氨基甲酸叔丁基酯和600mg(6.5mmol)苯胺的混合物在140℃加热45分钟并冷却。将残余物溶于20ml 1∶1的二氯甲烷和三氟乙酸混合物。10分钟后,将混合物蒸发,产物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷:甲醇98∶2至二氯甲烷/甲醇95∶5洗脱。将含产物的级分发,残余物溶于40ml二氯甲烷。产物通过加入戊烷而沉淀,随后过滤并干燥,得到65mg(19%)1-[3-(1-氨基甲基-1-乙基丙基)苯基]-3-(2,6-二氯苯基)-7-苯基氨基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮三氟乙酸盐白色固体,熔点232℃。
用作原料的(2-[3-[3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]-2-乙基丁基)氨基甲酸叔丁基酯以类似于实施例84制备(2-[3-[3-(2,6-二氯苯基)-7-甲磺酰基-2-氧代基-3,4-二氢-2H-嘧啶[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯所述的方法制备,用(2-(3-氨基苯基)-2-乙基丁基)氨基甲酸叔丁基酯代替(2-(3-氨基苯基)-1,1-二甲基乙基)氨基甲酸叔丁基酯。
(2-(3-氨基苯基)-2-乙基丁基)氨基甲酸叔丁基酯如下制备:a)在干冰/丙酮冷却下,使2g(12mmol)3-硝基苯基乙腈在100ml四氢呋喃中的溶液用4.4g(26.5mmol)碘代甲烷,3g(27mmol)叔丁醇钾和800mg(3mmol)18-冠-6处理。将混合物搅拌18小时,使反应温度稳定地升至室温。加入100ml饱和氯化铵水溶液,分出有机相,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。产物通过快速硅胶色谱纯化,用乙醚/己烷以3∶7的比例作洗脱剂。合并含产物的级分,蒸发得到2.1g(80%)2-乙基-2-(3-硝基苯基)丁腈浅褐色油状物。[质谱(ESI)MH+=219]。b)将3.2g(14.7mmol)2-乙基-2-(3-硝基苯基)丁腈在50ml乙腈中的溶液用350mg水-润湿的Raney镍处理,混合物被加热至60℃。在20分钟内滴加10ml水合肼,将反应物在60℃再搅拌1小时。将冷却的混合物滤过hyflo助滤剂,蒸发得到2.5g(90%)2-(3-氨基苯基)-2-乙基丁腈橙色油状物。[质谱(ESI)MH+=189]。c)将2.5g(13mmol)2-(3-氨基苯基)-2-乙基丁腈在30ml四氢呋喃中的溶液用30ml(30mmol)1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液处理,混合物被加热回流2小时,然后冷却。小心地通过加入1ml水,0.5ml 2M氢氧化钠和1.5ml水淬灭,然后滤过hyflo助滤剂。将滤液蒸发,得到0.88g(35%)3-(1-氨基-1-乙基丙基)苯胺浅黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=193]。d)在干冰/丙酮冷却下,将880mg(4.6mmol)3-(1-氨基-1-乙基丙基)苯胺在30ml四氢呋喃中的溶液通过滴加850mg(4.6mmol)重碳酸二叔丁基酯在30ml四氢呋喃中的溶液。1小时后,移走冷却浴。再过2小时后,加入40ml饱和氯化铵水溶液。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。产物通过快速硅胶色谱纯化,用乙醚/异己烷以2∶3的比例作洗脱剂。将含产物的级分蒸发,得到950mg(71%)(2-(3-氨基苯基)-2-乙基丁基)氨基甲酸叔丁基酯浅橙色油状物。[质谱(ESI)MH+=293]。
实施例86
将200mg(0.3mmol)2-(3-[3-[3-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-7-苯基氨基-3,4-二氢-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]丙基)异吲哚-1,3-二酮在10ml乙醇中的溶液用1ml水合肼处理。室温18小时后,将混合物蒸发,产物通过硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶24∶3∶2)洗脱。合并含产物的级分,蒸发,残余物与甲苯一起蒸发。然后将残余物溶于40ml二氯甲烷,用40ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,在二氯甲烷/戊烷中研制,得到25mg(16%)l-[3-(3-氨基-丙基)苯基]-3-(2,4-二氯苯基)-7-苯基氨基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮固体,熔点120℃。
用作原料的2-(3-[3-[3-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-7-苯基氨基-3,4-二氢-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]丙基)异吲哚-1,3-二酮如下制备:a)在冰冷却下,将2.1g(53mmol)氢化钠(在矿物油中60%w/w混悬液)在120ml四氢呋喃中的混悬液通过滴加6.5g(47mmol)在40ml四氢呋喃中的4-甲氧基苄基醇处理30分钟后,慢慢加入10g(43mmol)4-氯-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯。再过40分钟后,通过小心地加入60ml饱和氯化铵水溶液淬灭反应。分开混合物,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到14.2g(99%)4-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯浅黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=335]。b)在冰冷却下,使1.6g(42mmol)氢化铝锂在150ml四氢呋喃中的混悬液慢慢地用4-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲硫基嘧啶-5-羧酸乙酯在150ml四氢呋喃中的溶液处理。15分钟后,通过小心地加入1.5ml水,0.8ml 2M氢氧化钠水溶液和2.3ml水淬灭反应。将产生的混悬液滤过hyflo助滤剂。滤出的固体用四氢呋喃充分洗涤,将合并的滤液和洗出液蒸发。残余物分配在200ml二氯甲烷和100ml水之间。有机相用硫酸镁干燥并过滤。往滤液中再加入100ml二氯甲烷,然后用36g(414mmol)二氧化锰处理。混合物在室温搅拌2小时并滤过hyflo助滤剂。将滤液蒸发,得到11.6g(95%)4-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛浅黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=291]。c)将11.6g(40mmol)4-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲硫基嘧啶-5-甲醛,6.5g(40mmol)2,4-二氯苯胺和400mg(2.1mmol)甲苯磺酸一水合物混合物加热回流除水1小时并冷却。将混合物在冰冷却下滴加到1.5g(40mmol)氢化铝锂在100ml四氢呋喃中的混悬液中。1小时后,混合物通过小心地加入1.5ml水,0.7ml 2M氢氧化钠水溶液和2.2ml水而淬灭。再加入100ml四氢呋喃,将混合物滤过hyflo助滤剂并将滤液蒸发,得到10.5g(60%)5-(2,4-二氯苯胺基甲基)-4-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲硫基嘧啶橙色黏性油状物,不经纯化用于下步。[质谱(ESI)MH+=436]。d)将5g(11.5mmol)5-(2,4-二氯苯胺基甲基)-4-(4-甲氧基苄氧基)-2-甲硫基嘧啶z 30ml三氟乙酸中的溶液加热回流20分钟,冷却并蒸发。产物通过快速硅胶色谱纯化,用乙酸乙酯/异己烷以1∶2的比例作洗脱剂。将含产物的级分合并,蒸发,得到1.2g(24%)5-[2,4-二氯苯胺基甲基]-2-甲硫基-3H-嘧啶-4-酮浅黄色固体。[质谱(ESI)MH+=316]。e)将1.2g(3.8mmol)5-[2,4-二氯苯胺基甲基]-2-甲硫基-3H-嘧啶-4-酮在40ml三氯氧磷中的溶液用0.6ml(3.7mmol)N,N-二乙基苯胺处理,混合物在110℃加热1小时,冷却并蒸发。残余物小心地分配在40ml冰/水和30ml乙醚之间。水相再用30ml乙醚萃取,合并的有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到1.1g(87%)4-氯-5-(2,4-二氯苯胺基甲基)-2-甲硫基嘧啶油状物,慢慢固化为白色固体。[质谱(ESI)MH+=334]。f)将180mg(0.54mmol)4-氯-5-(2,4-二氯苯胺基甲基)-2-甲硫基嘧啶在3ml二氯甲烷中的溶液用150mg(0.54mmol)2-[3-(3-氨基苯基)丙基]异吲哚-1,3-二酮和85mg(0.57mmol)N,N-二乙基苯胺处理,混合物被加热至120℃,使二氯甲烷蒸发,然后在120℃再加热30分钟。使冷却的混合物进行快速硅胶色谱,用乙酸乙酯/异己烷以1∶2的比例洗脱。将含产物的级分合并,蒸发得到200mg(64%)2-[3-[3-[5-[(2,4-二氯苯胺基甲基]-2-甲硫基嘧啶-4-基氨基]苯基]异吲哚-1,3-二酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=578]。g)将200mg(0.35mmol)2-[3-[3-[5-[(2,4-二氯苯胺基甲基]-2-甲硫基嘧啶-4-基氨基]苯基]异吲哚-1,3-二酮在10ml甲苯中的溶液用0.15ml(1.05mmol)三乙胺处理,产生的混合物被滴加到冰冷却下的0.4ml(0.7mmol)光气(20%甲苯溶液)在另外20ml甲苯中的溶液。混合物被加热回流1小时然后冷却。加入30ml乙酸乙酯和30ml水。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到180mg(85%)2-[3-[3-[3-(2,4-二氯苯基)-7-甲硫基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]丙基]异吲哚-1,3-二酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=604]。h)将180mg(0.3mmol)2-[3-[3-[3-(2,4-二氯苯基)-7-甲硫基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]丙基]异吲哚-1,3-二酮在10ml二氯甲烷中的溶液用200mg(0.6mmol)3-氯过苯甲酸(50%w/w水)处理,将混合物在室温搅拌18小时。加入0.1ml二甲亚砜。15分钟后,加入10ml二氯甲烷和20ml饱和碳酸氢钠水溶液。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到190mg(100%)2-[3-[3-[3-(2,4-二氯苯基)-7-甲磺酰基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]丙基]异吲哚-1,3-二酮白色固体。[质谱(ESI)MH+=636]。i)将190mg(0.3mmol)2-[3-[3-[3-(2,4-二氯苯基)-7-甲磺酰基-2-氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]丙基]异吲哚-1,3-二酮和1ml苯胺的混合物在140℃加热35分钟,然后冷却。混合物被加入40ml 2M盐酸中,滤出沉淀的产物,用2M盐酸洗涤,然后水洗,最后干燥,得到200mg(100%)2-[3-[3-[3-(2,4-二氯苯基)-2-氧代-7-苯基氨基-3,4-二氢-2H-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-1-基]苯基]丙基]异吲哚-1,3-二酮浅褐色固体。[质谱(ESI)MH+=649]。
在步骤(f)中用作原料的2-[3-(3-氨基苯基)丙基]异吲哚-1,3-二酮如下制备:j)往15g(100mmol)碘化钠在120ml丙酮中的溶液加入3g(11mmol)N-(3-溴苯基)苯二甲酰亚胺,混合物被加热回流30分钟。冷却的固体被过滤并蒸发。残余物被分配在50ml乙醚和50ml水之间。有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到2.6g(75%)N-(3-碘代丙基)苯二甲酰亚胺白色固体。[质谱(ESI)MH+=316]。k)在氮气氛中,搅拌下,将1.6g(24mg.atom)锌粉(<10微米直径)在20ml二甲基甲酰胺中的混悬液用0.11ml(1.2mmol)1,2-二氯乙烷处理,混合物被加热至60℃,然后冷却至室温。将加热和冷却重复超过两次。加入0.04ml(0.24mmol)氯三甲基硅烷,混合物在室温搅拌30分钟。然后将混合物用1.26g(4mmol)N-(3-碘代丙基)苯二甲酰亚胺处理,产生的混悬液在室温搅拌30分钟,然后在35℃加热1小时并冷却。然后往混合物中依次加入750mg(3mmol)1-碘-3-硝基苯,60mg(0.06mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯和70mg(0.23mmol)三(o-甲苯基)膦,产生的混合物在室温搅拌1小时。混悬液被过滤,滤液用50ml乙酸乙酯稀释,用40ml水洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发。产物通过快速硅胶色谱纯化,用乙酸乙酯/异己烷以1∶2的比例作洗脱剂。合并含产物的级分,蒸发得到190mg(20%)2-[3-(3-硝基苯基)丙基]异吲哚-1,3-二酮浅粉红色固体。[质谱(ESI)MH+=311]。l)将190mg(0.6mmol)2-[3-(3-硝基苯基)丙基]异吲哚-1,3-二酮在20ml乙醇中的溶液用50mg 10%Pd/C处理,并在氢气氛中摇动2小时。将混合物过滤,使滤液蒸发,得到120mg(71%)2-[3-(3-氨基苯基)丙基]异吲哚-1,3-二酮黄色油状物。[质谱(ESI)MH+=281]。
实施例87
将58mg(0.1mmol)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例74制备的)和0.5ml二乙胺在2ml乙醇中的溶液在50℃加热3小时。将反应混合物蒸发,粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化,用5%甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分,蒸发得到16mg(28%)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-1-[3-(2-(二甲基氨基)乙基)苯基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮米色固体,熔点186℃。[质谱(ESI)MH+=561]。
实施例88
将58mg(0.1mmol)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例74制备的)和0.5ml吗啉在2ml乙醇中的溶液在50℃加热3小时。将反应混合物蒸发,粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化,用5%甲醇/二氯甲烷洗脱。合并含有产物的级分,蒸发得到26mg(45%)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-1-[3-(2-吗啉基乙基)苯基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅黄色固体,熔点118℃。[质谱(ESI)MH+=575]。
实施例89
将58mg(0.1mmol)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-甲磺酰氧基乙基)苯基]-嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(实施例74制备的)和100mg哌嗪在2ml乙醇中的溶液在50℃加热3小时。将反应混合物蒸发,粗产物通过快速硅胶柱色谱纯化,用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(90∶18∶3∶2)洗脱。合并含有产物的级分,蒸发。残余物被溶于10ml二氯甲烷,用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤,硫酸镁干燥,过滤并蒸发,得到3mg(5%)7-苯胺基-3-(2,4-二氯苯基)-3,4-二氢-1-[3-(2-(1-哌嗪基)乙基)苯基]-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮白色固体,熔点126℃。[质谱(ESI)MH+=574]。
实施例90
将100mg(0.26mmol)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-(甲磺酰基)-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(在实施例1f中制备)和2ml呋喃甲胺的混合物在氮气氛中于室温搅拌过夜。将反应混合物分配在二氯甲烷(10ml)和2M盐酸(10ml)之间,有机相用硫酸镁干燥,过滤并蒸发。粗产物用乙醚/己烷研制,过滤并真空蒸发,得到80mg(76%)3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢-7-(呋喃-2-基甲基氨基)-1-甲基嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅褐色固体,熔点150℃(分解)。[质谱(ESI)MH+=404]。
实施例91
将320mg(0.47mmol)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(1-氧基吡啶-3-基)-7-苯基氨基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的干燥四氢呋喃(5ml)溶液用0.425 ml(0.425 mmol)氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)处理,然后在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发,粗产物通过快速硅胶色谱纯化,用10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到95mg 1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-3-(1-氧基吡啶-3-基)-7-苯基氨基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅褐色固体,熔点220℃(分解)。[质谱(ESI)MH+=455]。
用作原料的1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(1-氧基吡啶-3-基)-7-苯基氨基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例53所述的方法制备,用3-氨基吡啶代替2-氯-6-甲基苯胺(53b),而3摩尔当量3-氯过苯甲酸代替2(53d)。
实施例92
将320mg(0.47mmol)1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(呋喃-2-基甲基)-7-苯基氨基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮的干燥四氢呋喃(5ml)溶液用0.6ml(0.6mmol)氟化四丁基铵(1M四氢呋喃溶液)处理,然后在室温搅拌2小时。将溶剂蒸发,粗产物通过快速硅胶色谱纯化,用4∶1乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含产物的级分,蒸发得到170mg(82%)3-(呋喃-2-基-甲基)-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]-7-苯基氨基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮浅粉红色固体,熔点195℃。[质谱(ESI)MH+=442]。
用作原料的1-[3-(2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基乙基)苯基]-3-(呋喃-2-基甲基)-7-苯基氨基-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮以类似于实施例53所述的方法制备,用3-氨基吡啶代替2-氯-6-甲基苯胺(53b)。
Claims (21)
1.如下通式的化合物其中R1 表示氢,低级烷基,芳基,芳基-低级烷基,杂芳基,杂芳基-低级烷基,低级环烷基或低级环烷基-低级烷基,R2 表示低级烷基,芳基,芳基-低级烷基,杂芳基,杂芳基-低级烷基,低级环烷基或低级环烷基-低级烷基,和R3 表示氢,低级烷基,芳基,芳基-低级烷基,杂芳基,杂芳基-低级烷基,低级环烷基或低级环烷基-低级烷基,和式Ⅰ的碱性化合物与酸的药物可接受的盐,或者式Ⅰ的酸性化合物与碱的药物可接受的盐。
4.根据权利要求3的化合物,其中R101表示苯基。
5.根据权利要求4的化合物,其中R20表示卤代苯基。
6.根据权利要求4的化合物,其中R20表示2,6-二氯苯基。
7.根据权利要求2至6的化合物,其中R30表示被式-Z-NR4R5的基团取代的苯基,其中Z表示间隔基,而R4和R5各自独立地表示氢或低级烷基,或者R4和R5与其所连接的氮原子一起表示含有一个或多个选自氮,硫和氧的杂原子,并非强制性地被低级烷基,低级烷氧基和/或氧代基取代的,和/或非强制性苯并稠合的4-,5-或6-元饱和或部分不饱和的或5-或6-元芳香杂环基。
8.根据权利要求1的如下通式的化合物
其中R11表示低级烷基,R21表示芳基,而R31表示杂芳基-低级烷基。
9.根据权利要求8的化合物,其中R11表示异丙基。
10.根据权利要求8或9的化合物,其中R21表示卤代苯基。
11.1-[3-(2-氨基乙基)苯基]-7-苯胺基-3-(2,6-二氯苯基)-3,4-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮。
12.根据权利要求1至11任一项的化合物或其药物可接受的盐用作医药,尤其是用于治疗或预防炎症、免疫学疾病、肿瘤学疾病、支气管肺病、皮肤病和心血管病,治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症,或预防移植手术后的移植排斥的医药。
13.生产根据权利要求1至11任一项的化合物的方法,该方法包括(a)如下通式的化合物其中R2和R3具有权利要求1给出的含义,条件是任何存在的羟基,氨基或羧酸基都可以是被保护的形式,和L表示苄基磺酰基或低级烷磺酰基,与如下通式的胺反应R1-NH2 (Ⅲ)其中R1具有权利要求1给出的含义,条件是任何存在的羟基,氨基或羧酸基都可以是被保护的形式,并且,如果需要,将反应产物中存在的保护的羟基或保护的氨基或保护的羧基转化为游离的羟基或游离的氨基或游离的羧基,或者b)为了生产其中R1表示氢的式Ⅰ化合物,从其中R1表示芳基-甲基的式Ⅰ化合物中除去芳基-甲基,和c)如果需要,将给出的碱性式Ⅰ化合物转化为与酸的药物可接受的盐,或者将所得的酸性式Ⅰ化合物转化为与碱的药物可接受的盐。
14.如下通式的化合物其中R2和R3具有权利要求1给出的含义,条件是任何存在的羟基,氨基或羧酸基都可以是被保护的形式,和L表示苄基磺酰基或低级烷磺酰基。
15.一种药物制剂,特别是用于治疗或预防炎症、免疫学疾病、肿瘤学疾病、支气管肺病、皮肤病和心血管病,治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症,或预防移植手术后的移植排斥的药物制剂,含有根据权利要求1至11任一项的化合物或其药物可接受的盐,以及相容的药物载体材料。
16.用于制备药物制剂的方法,特别是用于治疗或预防炎症、免疫学疾病、肿瘤学疾病、支气管肺病、皮肤病和心血管病,治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症,或预防移植手术后的移植排斥的药物制剂,该方法包括将一种或多种根据权利要求1至11任一项的化合物或其药物可接受的盐,和如果需要一种或多种其它有治疗价值的物质与共容性载体一起配制成盖仑给药剂型。
17.根据权利要求1至11任一项的化合物或其药物可接受的盐在治疗或预防疾病,尤其是治疗或预防炎症、免疫学疾病、肿瘤学疾病、支气管肺病、皮肤病和心血管病,治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症,或预防移植手术后的移植排斥中的应用。
18.根据权利要求1至11任一项的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病,尤其是治疗或预防炎症、免疫学疾病、肿瘤学疾病、支气管肺病、皮肤病和心血管病,治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症或预防移植手术后的移植排斥的药物中的应用。
19.根据权利要求13的方法或与其等价的方法生产的根据权利要求1至11任一项的化合物或其药物可接受的盐。
20.根据权利要求1至11任一项的化合物或其药物可接受的盐用作药物,尤其是用于治疗或预防疾病,尤其是治疗或预防炎症、免疫学疾病、肿瘤学疾病、支气管肺病、皮肤病和心血管病,治疗哮喘、中枢神经系统疾病或糖尿病并发症或预防移植手术后的移植排斥的药物。
21.如前所述的本发明。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9823277.0A GB9823277D0 (en) | 1998-10-23 | 1998-10-23 | Bicycle nitrogen heterocycles |
GB9823277.0 | 1998-10-23 | ||
GB9920044.6 | 1999-08-24 | ||
GBGB9920044.6A GB9920044D0 (en) | 1998-10-23 | 1999-08-24 | Biciclic nitrogen heterocycles |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1324360A true CN1324360A (zh) | 2001-11-28 |
CN1150195C CN1150195C (zh) | 2004-05-19 |
Family
ID=26314565
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998124702A Expired - Fee Related CN1150195C (zh) | 1998-10-23 | 1999-10-13 | 双环氮杂环 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6150373A (zh) |
EP (1) | EP1123295B1 (zh) |
JP (1) | JP3593035B2 (zh) |
CN (1) | CN1150195C (zh) |
AT (1) | ATE277931T1 (zh) |
AU (1) | AU769989B2 (zh) |
BR (1) | BR9914677A (zh) |
CA (1) | CA2347474C (zh) |
CZ (1) | CZ20011394A3 (zh) |
DE (1) | DE69920732T2 (zh) |
ES (1) | ES2228123T3 (zh) |
HK (1) | HK1041483B (zh) |
HR (1) | HRP20010274A2 (zh) |
HU (1) | HUP0104199A3 (zh) |
ID (1) | ID28276A (zh) |
MA (1) | MA27678A1 (zh) |
MY (1) | MY126478A (zh) |
NO (1) | NO318802B1 (zh) |
NZ (1) | NZ510760A (zh) |
PL (1) | PL347432A1 (zh) |
PT (1) | PT1123295E (zh) |
RU (1) | RU2256662C2 (zh) |
TR (1) | TR200101102T2 (zh) |
TW (1) | TWI227235B (zh) |
WO (1) | WO2000024744A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1980933B (zh) * | 2004-08-31 | 2010-07-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 3-苯基-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮的酰胺衍生物,它们的制备和用作药剂的用途 |
CN113474347A (zh) * | 2018-12-27 | 2021-10-01 | 法国施维雅药厂 | Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法 |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW517055B (en) * | 1997-07-02 | 2003-01-11 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds |
JP2001526230A (ja) | 1997-12-19 | 2001-12-18 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ヘテロアリール置換イミダゾール化合物、その医薬組成物および使用 |
ES2310039T3 (es) | 1998-05-26 | 2008-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular. |
US6858617B2 (en) | 1998-05-26 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
US20040044012A1 (en) * | 1998-05-26 | 2004-03-04 | Dobrusin Ellen Myra | Bicyclic pyrimidines and bicyclic 3,4-dihydropyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
US6599910B1 (en) | 1998-08-20 | 2003-07-29 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted triazole compounds |
ES2212657T3 (es) | 1998-11-04 | 2004-07-16 | Smithkline Beecham Corporation | Pirazinas sustituidas piridin-4-il o pirimidin-4-il. |
JP3961830B2 (ja) * | 1999-10-21 | 2007-08-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | p38プロテインキナーゼのインヒビターとしてのヘテロアルキルアミノ置換二環式窒素複素環 |
MXPA02003841A (es) | 1999-10-21 | 2002-09-30 | Hoffmann La Roche | Heterociclos de nitrogeno biciclicos alquilamino substituidos como inhibidores de proteina p38. |
JP2003514900A (ja) | 1999-11-23 | 2003-04-22 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | CSBP/p38キナーゼ阻害剤としての3,4−ジヒドロ−(1H)−キナゾリン−2−オン化合物 |
ATE305787T1 (de) | 1999-11-23 | 2005-10-15 | Smithkline Beecham Corp | 3,4-dihydro-(1h)chinazolin-2-on-verbindungen als csbp/p39-kinase-inhibitoren |
ES2230171T3 (es) | 1999-11-23 | 2005-05-01 | Smithkline Beecham Corporation | Compuestos 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p38 quinasa. |
US6759410B1 (en) * | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
US7101869B2 (en) | 1999-11-30 | 2006-09-05 | Pfizer Inc. | 2,4-diaminopyrimidine compounds useful as immunosuppressants |
MY141144A (en) * | 2000-03-02 | 2010-03-15 | Smithkline Beecham Corp | 1, 5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido 4,5-dipyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
US7235551B2 (en) * | 2000-03-02 | 2007-06-26 | Smithkline Beecham Corporation | 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases |
CZ20031125A3 (cs) | 2000-10-23 | 2003-10-15 | Smithkline Beecham Corporation | Nové sloučeniny |
DK1368028T3 (da) | 2001-03-12 | 2007-12-27 | Avanir Pharmaceuticals | Benzimidazolforbindelser til IgE-modulering og inhibering af cellulær profi-ferering |
US7119111B2 (en) | 2002-05-29 | 2006-10-10 | Amgen, Inc. | 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use |
US7196090B2 (en) * | 2002-07-25 | 2007-03-27 | Warner-Lambert Company | Kinase inhibitors |
DE10235312A1 (de) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoxybenzylaminen und Aminoalkoxybenzonitrilen als Zwischenprodukte |
US7084270B2 (en) * | 2002-08-14 | 2006-08-01 | Hoffman-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
WO2004024655A2 (en) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avanir Pharmaceuticals | Phenyl-indole compounds for modulating ige and inhibiting cellular proliferation |
TW200413381A (en) | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
US7129351B2 (en) | 2002-11-04 | 2006-10-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido compounds having antiproliferative activity |
US7098332B2 (en) | 2002-12-20 | 2006-08-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5,8-Dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones |
BRPI0409366A (pt) | 2003-04-10 | 2006-04-25 | Hoffmann La Roche | compostos de pirimido |
EP2308828A3 (en) * | 2003-04-23 | 2013-05-22 | Japan Tobacco Inc. | CaSR antagonist |
CA2533774A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
EP1789417A1 (en) * | 2004-08-31 | 2007-05-30 | F.Hoffmann-La Roche Ag | AMIDE DERIVATIVES OF 7-AMINO-3-PHENYL-DIHYDROPYRIMIDO [4,5-d]PYRIMIDINONES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS |
TWI389690B (zh) | 2005-03-25 | 2013-03-21 | Glaxo Group Ltd | 新穎化合物(一) |
DE602007001952D1 (de) | 2006-01-31 | 2009-09-24 | Hoffmann La Roche | 7h-pyridoä3,4-düpyrimidin-8-one, ihre herstellung und ihre verwendung als proteinkinaseinhibitoren |
US7897762B2 (en) * | 2006-09-14 | 2011-03-01 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases |
US8754114B2 (en) | 2010-12-22 | 2014-06-17 | Incyte Corporation | Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of FGFR3 |
CN102816162B (zh) * | 2011-06-10 | 2016-04-27 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其药用组合物和应用 |
GB201204384D0 (en) | 2012-03-13 | 2012-04-25 | Univ Dundee | Anti-flammatory agents |
UA117347C2 (uk) | 2012-06-13 | 2018-07-25 | Інсайт Холдинґс Корпорейшн | Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr |
WO2014026125A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-13 | Incyte Corporation | Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors |
US9266892B2 (en) | 2012-12-19 | 2016-02-23 | Incyte Holdings Corporation | Fused pyrazoles as FGFR inhibitors |
AR095464A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-21 | Celgene Avilomics Res Inc | Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos |
EP3943087A1 (en) | 2013-03-15 | 2022-01-26 | Celgene CAR LLC | Heteroaryl compounds and uses thereof |
CN105307657B (zh) | 2013-03-15 | 2020-07-10 | 西建卡尔有限责任公司 | 杂芳基化合物和其用途 |
CN105263931B (zh) | 2013-04-19 | 2019-01-25 | 因赛特公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环 |
CA2954186A1 (en) | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof |
CA2954187C (en) | 2014-07-21 | 2022-08-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof |
AU2015300782B2 (en) | 2014-08-08 | 2020-04-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors |
US10851105B2 (en) | 2014-10-22 | 2020-12-01 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors |
UA121669C2 (uk) | 2015-02-20 | 2020-07-10 | Інсайт Корпорейшн | Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr |
WO2016134294A1 (en) | 2015-02-20 | 2016-08-25 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors |
MA41551A (fr) | 2015-02-20 | 2017-12-26 | Incyte Corp | Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4 |
WO2017031116A1 (en) * | 2015-08-18 | 2017-02-23 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Small molecule inhibitors of ku70/80 and uses thereof |
EP4047001A3 (en) * | 2016-07-05 | 2022-11-30 | The Broad Institute, Inc. | Bicyclic urea kinase inhibitors and uses thereof |
US11241435B2 (en) | 2016-09-16 | 2022-02-08 | The General Hospital Corporation | Uses of salt-inducible kinase (SIK) inhibitors for treating osteoporosis |
JP7296318B2 (ja) | 2017-02-28 | 2023-06-22 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | Sikインヒビターとしてのピリミドピリミジノンの使用 |
AR111960A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Incyte Corp | Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación |
US11685729B2 (en) | 2018-01-19 | 2023-06-27 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd. | C5a receptor modulators |
WO2019141803A1 (en) | 2018-01-19 | 2019-07-25 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | C5a receptor modulators |
SG11202010636VA (en) | 2018-05-04 | 2020-11-27 | Incyte Corp | Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same |
MA52493A (fr) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Incyte Corp | Sels d'un inhibiteur de fgfr |
AU2019413683A1 (en) * | 2018-12-28 | 2021-08-12 | Spv Therapeutics Inc | Cyclin-dependent kinase inhibitors |
US11628162B2 (en) | 2019-03-08 | 2023-04-18 | Incyte Corporation | Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor |
WO2021007269A1 (en) | 2019-07-09 | 2021-01-14 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
WO2021011778A1 (en) * | 2019-07-16 | 2021-01-21 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Small molecule inhibitors of ku70/80 and uses thereof |
PE20221085A1 (es) | 2019-10-14 | 2022-07-05 | Incyte Corp | Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr |
WO2021076728A1 (en) | 2019-10-16 | 2021-04-22 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
GB201915828D0 (en) * | 2019-10-31 | 2019-12-18 | Cancer Research Tech Ltd | Compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2021113479A1 (en) | 2019-12-04 | 2021-06-10 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
CN115151539A (zh) | 2019-12-04 | 2022-10-04 | 因赛特公司 | Fgfr抑制剂的衍生物 |
US20230192701A1 (en) * | 2020-04-28 | 2023-06-22 | Iomx Therapeutics Ag | Bicyclic kinase inhibitors and uses thereof |
CA3220274A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5679683A (en) * | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
IL117923A (en) * | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
GB9619284D0 (en) * | 1996-09-16 | 1996-10-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
EP0946523A1 (en) * | 1996-12-23 | 1999-10-06 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors |
ES2310039T3 (es) * | 1998-05-26 | 2008-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Pirimidinas biciclicas y 3,4-dihidropirimidinas biciclicas como inhibidores de la proliferacion celular. |
-
1999
- 1999-10-13 ID IDW20010903A patent/ID28276A/id unknown
- 1999-10-13 DE DE69920732T patent/DE69920732T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-13 PT PT99953796T patent/PT1123295E/pt unknown
- 1999-10-13 HU HU0104199A patent/HUP0104199A3/hu unknown
- 1999-10-13 PL PL99347432A patent/PL347432A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-13 NZ NZ510760A patent/NZ510760A/en unknown
- 1999-10-13 WO PCT/EP1999/007675 patent/WO2000024744A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-13 CZ CZ20011394A patent/CZ20011394A3/cs unknown
- 1999-10-13 TR TR2001/01102T patent/TR200101102T2/xx unknown
- 1999-10-13 EP EP99953796A patent/EP1123295B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 AT AT99953796T patent/ATE277931T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-13 AU AU10363/00A patent/AU769989B2/en not_active Ceased
- 1999-10-13 ES ES99953796T patent/ES2228123T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-13 CA CA002347474A patent/CA2347474C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-13 CN CNB998124702A patent/CN1150195C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-13 JP JP2000578314A patent/JP3593035B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-13 RU RU2001113444/04A patent/RU2256662C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-13 BR BR9914677-0A patent/BR9914677A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-21 US US09/422,451 patent/US6150373A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-21 MY MYPI99004545A patent/MY126478A/en unknown
- 1999-11-03 TW TW088119157A patent/TWI227235B/zh active
-
2001
- 2001-04-12 HR HR20010274A patent/HRP20010274A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-19 NO NO20011929A patent/NO318802B1/no unknown
- 2001-04-20 MA MA26172A patent/MA27678A1/fr unknown
-
2002
- 2002-04-24 HK HK02103084.9A patent/HK1041483B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1980933B (zh) * | 2004-08-31 | 2010-07-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 3-苯基-二氢嘧啶并[4,5-d]嘧啶酮的酰胺衍生物,它们的制备和用作药剂的用途 |
CN113474347A (zh) * | 2018-12-27 | 2021-10-01 | 法国施维雅药厂 | Mat2a的aza杂双环抑制剂和用于治疗癌症的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR9914677A (pt) | 2001-07-17 |
AU1036300A (en) | 2000-05-15 |
MY126478A (en) | 2006-10-31 |
MA27678A1 (fr) | 2006-01-02 |
TR200101102T2 (tr) | 2002-01-21 |
HK1041483B (zh) | 2004-12-24 |
PL347432A1 (en) | 2002-04-08 |
AU769989B2 (en) | 2004-02-12 |
EP1123295B1 (en) | 2004-09-29 |
NO20011929D0 (no) | 2001-04-19 |
DE69920732D1 (de) | 2004-11-04 |
NO318802B1 (no) | 2005-05-09 |
TWI227235B (en) | 2005-02-01 |
HUP0104199A3 (en) | 2002-12-28 |
JP3593035B2 (ja) | 2004-11-24 |
HUP0104199A2 (hu) | 2002-04-29 |
JP2002528455A (ja) | 2002-09-03 |
CA2347474C (en) | 2008-08-26 |
DE69920732T2 (de) | 2006-02-23 |
NZ510760A (en) | 2003-08-29 |
ES2228123T3 (es) | 2005-04-01 |
ID28276A (id) | 2001-05-10 |
PT1123295E (pt) | 2005-01-31 |
HRP20010274A2 (en) | 2002-06-30 |
RU2256662C2 (ru) | 2005-07-20 |
CZ20011394A3 (cs) | 2001-12-12 |
CA2347474A1 (en) | 2000-05-04 |
EP1123295A1 (en) | 2001-08-16 |
HK1041483A1 (en) | 2002-07-12 |
NO20011929L (no) | 2001-04-19 |
WO2000024744A1 (en) | 2000-05-04 |
CN1150195C (zh) | 2004-05-19 |
ATE277931T1 (de) | 2004-10-15 |
US6150373A (en) | 2000-11-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1324360A (zh) | 双环氮杂环 | |
CN1129597C (zh) | 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂 | |
CN1028758C (zh) | 吡唑并嘧啶酮类抗心绞痛剂的制备方法 | |
CN1890218B (zh) | 微管蛋白抑制剂 | |
CN1244867A (zh) | 作为p38蛋白激酶抑制剂的取代的含氮杂环 | |
CN1382144A (zh) | 作为p38蛋白激酶的抑制剂的杂烷基氨基-取代的双环氮杂环类化合物 | |
CN1726216A (zh) | C-6修饰的吲唑基吡咯并三嗪 | |
CN1960993A (zh) | 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂 | |
CN1155281A (zh) | 新的嘧啶衍生物及其制备方法 | |
CN1278822A (zh) | 用作磷酸二酯酶抑制剂的2-苯基取代的咪唑并三嗪酮 | |
CN1753672A (zh) | 作为cb-1配体的4,5-二芳基噻唑衍生物 | |
CN1659145A (zh) | 作为egf-r和her2激酶抑制剂的3-氰基喹啉 | |
CN1535272A (zh) | 用于抗菌剂的二环含氮杂环 | |
CN1608065A (zh) | 苯基取代的三唑及其作为选择性alk5激酶抑制剂的用途 | |
CN1446212A (zh) | 具有vegf抑制活性的喹啉衍生物 | |
CN1213369A (zh) | 喹喔啉二酮化合物 | |
CN1119856A (zh) | Hiv逆转录酶抑制剂 | |
CN1218472A (zh) | 药学上有用的化合物 | |
CN1726196A (zh) | 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂 | |
CN1784407A (zh) | 取代的8-全氟烷基-6,7,8,9-四氢嘧啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮衍生物 | |
CN1303384A (zh) | 吡咯并[1,2-a]吡嗪sPLA2抑制剂 | |
CN1735614A (zh) | 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶 | |
CN1216872C (zh) | 喹唑啉衍生物及其药物用途 | |
CN1216547A (zh) | 质子泵抑制剂 | |
CN1310911C (zh) | 作为脑缺血性疾病和cns疾病治疗剂的哌嗪苯并噻唑 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1041483 Country of ref document: HK |
|
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040519 Termination date: 20091113 |