CN1326859C - 噻吩并吡啶衍生物,其制法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供作为抗炎性药物(特别是关节炎药物)用的噻吩并吡啶衍生物；它们的制法及含有它们的药物组合物。该噻吩并吡啶衍生物以式(I)表示，式中G为卤素原子、羟基、任选被取代的氨基等；alk为任选被取代的亚烷基；X为O、S、-(CH₂)_q-等；R为任选被取代的氨基等；B环为成环原子不含氮原子的任选被取代的含Y的5至8员环；Y为O、S、具有下列式(II)的这些基团(其中Ra、Rb与Rc相同或不同，且各为H、卤素原子、任选被取代的烃基等)等；及A环可被取代。

Description

噻吩并吡啶衍生物，其制法及用途

发明领域

本发明涉及新颖的噻吩并吡啶衍生物或其盐，它们具有抗炎活性、骨质耗损抑制活性、免疫细胞因子制造的抑制活性等，其用途是作为例如关节炎治疗剂等药物；本发明也涉及该新颖化合物的制法和用途。

现有技术

关节炎为关节的炎性病症，主要病症包括类风湿性关节炎及与关节发炎相关的病症。

其中，类风湿性关节炎，也称为慢性类风湿性关节炎，是一种慢性多关节炎其特征为关节内囊中的滑液产生炎性变化作为主要病害。关节炎，例如类风湿性关节炎，为一种渐进性疾病，会产生例如关节变形、关节强硬等关节功能障碍，若不进行有效治疗而继续恶化，常导致严重的残废。

迄今，治疗这些关节炎有用的药物一直为类固醇化合物，例如皮质类固醇激素[例如，可的松(cortisone)等]、非类固醇抗炎性药物[例如，阿斯匹灵、皮洛西康(piroxicam)、消炎痛等]、金化合物(例如，金硫苹果酸酯等)、抗类风湿药物(例如，氯喹制剂、D-青霉胺等)、痛风抑制剂(例如，秋水仙素等)、免疫抑制剂(例如，环磷酰胺、咪唑硫嘌呤、胺甲喋呤、左旋四咪唑等)等。然而，这些药物有些具有例如严重的不良反应、不能长期服用的不良反应、效力不足、对确定的关节炎缺乏功效等问题。

JP 8-225577A(PCT国际中请公开号WO 96/14319、JP 10-36374A(PCT国际申请公开号WO 97/40050)、及PCT国际申请公开号WO 97/65916等已报导噻吩并吡啶衍生物或噻吩并二啶衍生物为抗炎性药物，特别是关节炎治疗剂。

发明的目的

本发明的目的是寻求用于关节炎等临床治疗的具有优异的预防及治疗效力的药物。

发明概述

为实现上述目的，本发明人进行了深入的研究，结果找到了由下式(I)代表的一些新的噻吩并吡啶衍生物，其特征在于B环及第3位置的G基团上。这些化合物由于具有很强的抗炎活性，特别是治疗关节炎的活性，而可用作关节破坏的抑制剂；由于具有优越的骨质耗损抑制活性而可用作骨质耗损抑制剂，对骨质有直接的效果；并且还可用作免疫抑制剂。本发明人在上述这些发现的基础上作了进一步研究，从而完成本发明。

亦即，本发明是有关：

(1)下式(I)所代表的的化合物或其盐：

式中G代表卤素原子、羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的低级烷基或任选被取代的烷氧基；alk代表任选被取代的低级亚烷基；X代表氧原子、任选被氧化的硫原子、或-(CH₂)_q-(q代表0至5的整数)；R代表任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基；B环代表成环原子不含氮原子的任选被取代的含Y的5至8员环；Y代表氧原子、任选被氧化的硫原子、

(其中Ra与Rb相同或不同，且各自代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基，或Ra与Rb可互相结合形成5至7员环；及Rc代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基)；及A环代表任选被取代的苯环；

(2)如上述(1)项的化合物，其中alk为亚甲基；

(3)如上述(1)项的化合物，其中G为卤素原子；

(4)如上述(1)项的化合物，其中G为氯原子；

(5)如上述(1)项的化合物，其中X为-(CH₂)_q-(q代表0至5的整数)；

(6)如上述(1)项的化合物，其中X为化学键；

(7)如上述(1)项的化合物，其中R所代表的任选被取代的氨基为N-(R¹)(R²)(其中R¹与R²可相同或不同，各自代表氢原子、任选被取代的烃基、或任选被取代的酰基、磺酰基、亚磺酰基、或杂环基，或R¹与R²可互相结合形成任选被取代的5至7员含氮杂环基)；

(8)如上述(7)项的化合物，其中R¹与R²互相结合形成任选被取代的5至7员含氮杂环基；

(9)如上述(7)项的化合物，其中R¹与R²为酰基；

(10)如上述(1)项的化合物，其中R为任选被取代的含氮杂环基；

(11)如上述(1)项的化合物，其中R所代表的任选被取代的杂环基上的取代基为氧代基；

(12)如上述(1)项的化合物，其中R为

式中C环代表除了氮原子外，任选含有一或多个选自氮、硫及氧原子的杂原子的5至7员杂环基；

(13)如上述(1)项的化合物，其中B环为任选被取代的含Y的6员环；

(14)如上述(1)项的化合物，其中B环上的取代基为一至四个选自C_1-6烷基及卤素原子的取代基；

(15)如上述(1)项的化合物，其中B环为下式所代表的之环；

式中Y′与Y″各自代表碳原子、硫原子或氧原子；n代表0至4的整数；及Y如上述(1)项所定义，而可被一至四个选自C_1-6烷基及卤素原子的取代基取代；

(16)如上述(1)项的化合物，其中Y为任选被氧化的硫原子或

(17)如上述(1)项的化合物，其中A环为可被一至四个选自卤素原子、硝基、任选被取代的烷基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的酰基、任选被酯化的羧基、及任选被取代的芳族环基的取代基取代的苯环；

(18)如上述(1)项的化合物，其中A环上的取代基为C_1-6烷氧基或羟基；

(19)如上述(1)项的化合物，其中式(I)所代表的的化合物为：

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮亚乙基缩酮；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基1甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮或其光学活性化合物或其盐；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-唑烷-2，4-二酮或其光学活性化合物或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其光学活性化合物或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8，8-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-6，6-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；或

2-氨基甲基-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶或其光学活性化合物或其盐；

(20)如上述(1)项的化合物，其中式(I)所代表的的化合物为：

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮或其光学活性化合物或其盐；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-唑烷-2，4-二酮或其光学活性化合物或其盐；或

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其光学活性化合物或其盐；

(21)如上述(1)项的化合物，其中式(I)所代表的的化合物为：

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8，8-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8，8-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮或其盐；或

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-6，6-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

(22)如上述(1)项的化合物，其中式(I)所代表的的化合物为：

1-{[3-氯-4-(4-羟苯基)-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3’：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

磷酸4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3’：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯酯二异丁酯或其盐；或

碳酸丁酯4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3’：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯酯或其盐；

(23)一种如上述(1)项化合物的前体药物；

(24)一种制造下列通式(I)所代表的化合物或其盐的方法：

[式中G代表卤素原子、羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的低级烷基或任选被取代的烷氧基；alk代表任选被取代的低级亚烷基；X代表氧原子、任选被氧化的硫原子、或-(CH₂)_q-(q代表0至5的整数)；R代表任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基；B环代表成环原子不含氮原子的任选被取代的含Y的5至8员环；Y代表氧原子、任选被氧化的硫原子、

(其中Ra与Rb相同或不同，且各自代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基，或Ra与Rb可互相结合形成5至7员环；及Rc代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基)；及A环代表任选被取代的苯环]，该方法包括使下式(II-1)所代表的化合物或其盐：

[式中Q代表离去基，其他符号如上述定义]与下式(IH)所代表的化合物或其盐反应：

R-X¹H    (III)

[式中R如上述定义，X¹代表氧原子、或任选被氧化的硫原子]，获得下式(I-1)所代表的化合物或其盐：

[式中各符号如上述定义]；或

使下式(II-2)所代表的化合物或其盐：

[式中各符号如上述定义]与下式(IV)所代表的化合物或其盐反应：

[式中R¹与R²可相同或不同，各自代表任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的磺酰基、或任选被取代的杂环基，或R¹与R²可互相结合形成任选被取代的5至7员含氮杂环]，获得下式(I-2)所代表的化合物或其盐；

[式中各符号如上述定义]；或

使下式(1-3)所代表的化合物或其盐：

[式中B¹环代表成环原子不含氮原子的任选被取代的含Y¹的5至8员环；Y¹代表硫原子或

及其他符号如上述定义]进行氧化反应，获得下式(I-4)所代表的化合物或其盐：

[式中B²环代表成环原子不含氮原子的任选被取代的含Y²的5至8员环；Y²代表经氧化的硫原子或

及其他符号如上述定义]；或

于溶剂中，使下式(II-3)所代表的化合物或其盐：

[式中G′代表卤素原子；其他符号如上述定义]与

(C₆H₅)₃P

反应，获得下式(VI)所代表的化合物：

[式中各符号如上述定义]，然后使式(VI)所代表的化合物与下式(VII)所代表的化合物或其盐反应：

Z¹-(CH₂)_q′CHO    (VII)

[式中Z¹代表任选被取代的杂环基；及q′代表0至4的整数]，获得下式(VIII)所代表的化合物或其盐：

[式中各符号如上述定义]，并进一步使式(VIII)所代表的化合物或其盐进行还原反应，获得下式(I-5)所代表的化合物或其盐：

[式中各符号如上述定义]；或

使下式(II-1)所代表的化合物或其盐：

[式中各符号如上述定义]与下式(XII)所代表的化合物或其盐反应：

R-H    (XII)

[式中R如上述定义]，获得下式(I-9)所代表的化合物或其盐；

[式中各符号如上述定义]；

(25)一种药物组合物，包括下列通式(I)所代表的化合物、其前体药物、或其药学上可接受的盐；

[式中G代表卤素原子、羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的低级烷基或任选被取代的烷氧基；alk代表任选被取代的低级亚烷基；X代表氧原子、任选被氧化的硫原子、或-(CH₂)_q-(q代表0至5的整数)；R代表任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基；B环代表成环原子不含氦原子的任选被取代的含Y的5至8员环；Y代表氧原子、任选被氧化的硫原子、

(其中Ra与Rb相同或不同，且各自代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基，或Ra与Rb可互相结合形成5至7员环；及Rc代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基)；及A环代表任选被取代的苯环]；

(26)如上述(25)项的药物组合物，是用于预防或治疗炎性病症；

(27)如上述(25)项的药物组合物，是用于预防或治疗关节炎；

(28)如上述(25)项的药物组合物，是用于预防或治疗类风湿病；

(29)如上述(25)项的药物组合物，是用于预防或治疗慢性类风湿性关节炎；

(30)如上述(25)项的药物组合物，是骨质耗损抑制剂；

(31)如上述(25)项的药物组合物，是用于预防或治疗骨质疏松症；

(32)如上述(25)项的药物组合物，是细胞因子产生的抑制剂；

(33)如上述(25)项的药物组合物，是用于预防或治疗自体免疫病症；

(34)如上述(25)项的药物组合物，是用于预防或治疗器官移植后的排斥反应；

(35)如上述(25)项的药物组合物，是控制T-细胞分化的药物；

(36)一种用于预防或治疗炎性病症的方法，该方法包括对需要预防或治疗的哺乳动物服用有效量的下式(I)所代表的化合物、其前体药物、或其医药上可接受的盐；

[式中G代表卤素原予、羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的低级烷基或任选被取代的烷氧基；alk代表任选被取代的低级亚烷基；X代表氧原子、任选被氧化的硫原子、或-(CH₂)_q-(q代表0至5的整数)；R代表任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基；B环代表成环原子不含氮原子的任选被取代的含Y的5至8员环；Y代表氧原子、任选被氧化的硫原子、

(其中Ra与Rb相同或不同，且各自代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基，或Ra与Rb可互相结合形成5至7员环；及Rc代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基)；及A环代表任选被取代的苯环]；

(37)一种使用下式(I)所代表的化合物、其前体药物、或其医药上可接受的盐：

[式中G代表卤素原子、羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的低级烷基或任选被取代的低级烷氧基；alk代表任选被取代的低级亚烷基；X代表氧原子、任选被氧化的硫原子、或-(CH₂)_q-(q代表0至5的整数)；R代表任选被取代的氨基或任选被取代的杂环基；B环代表成环原子不含氮原子的任选被取代的含Y的5至8员环；Y代表氧原子、任选被氧化的硫原子、

(其中Ra与Rb相同或不同，且各自代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基，或Ra与Rb可互相结合形成5至7员环；及Rc代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基)；及A环代表任选被取代的苯环]制造用于预防或治疗炎性病症的药物组合物的用途。

发明详细说明

下文中将叙述上述通式及本发明范围涵盖的所有定义的解释以及其优选实例。

上述式(I)中，G代表卤素原子(例如，氯、溴、碘或氟)；羟基；任选被取代的氨基[例如，氨基；N-(C_1-6烷基)氨基例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；N，N-二(C_1-6烷基)氨基例如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等]；任选被取代的低级烷基[例如，C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等)，其可被一至三个卤素原子取代]；或任选被取代的低级烷氧基[例如，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，其可被1至3个卤素原子取代]。G的优选实例为卤素原子，更优选氯。

上式中，G′代表卤素原子(例如，氯、溴、碘或氟)。G′的优选实例为氯。

alk所代表的任选被取代的低级亚烷基中，低级亚烷基的实例包括C_1-6亚烷基例如亚甲基、亚乙基、亚丙基等。

alk所代表的低级亚烷基的取代基实例包括1至4个选自卤素原子(例如，氯、溴、碘或氟)、羟基、任选被取代的氨基[例如，氦基；N-(C_1-6烷基)氨基例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨基等；N，N-二(C_1-6烷基)氨基例如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基等]、任选被取代的低级烷基[例如，  C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基等)，其可被1至3个卤素原子等取代]、及任选被取代的烷氧基[例如，C_1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等)，其可被1至3个卤素原子等取代]的取代基。

上述式(I)中，X代表氧原子、任选被氧化的硫原子，或-(CH₂)_q-(q代表0至5的整数，优选为0至3的整数，更优选为0)。至于X所代表的任选被氧化的硫原子，为硫代基、亚磺酰基、及磺酰基，以硫代基优选。

优选的是，X为(CH₂)_q-(q代表0至5的整数，优选为0至3的整数，更优选为0)。

上述式(I)中，R所代表的任选被取代的氨基实例包括下式所代表的的基团：-N(R¹)(R²)(其中R¹与R²可相同或不同，各自代表氢原子或烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基、或杂环基(优选为酰基)，这些基分别可被取代；或R¹与R²可互相结合形成任选被取代的含氦杂环基)等。

R¹或R²所代表的任选被取代的烃基中，烃基的实例包括脂族烃基、脂环烃基、脂环脂族烃基、芳脂族烃基、芳族烃基等。

该脂族烃基的实例包括C_1-8饱和脂族烃基(例如，C_1-8烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、异己基、庚基、辛基等)、C_2-8不饱和脂族烃基(例如，C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_4-8链二烯基及C_4-8链二炔基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、3-己烯基、2，4-己二烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、2，4-己二炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基等)等。

该脂环烃基的实例包括C_3-7饱和脂环烃基(例如，C_3-7环烷基如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)及C_5-7不饱和脂环烃基(例如，C_5-7环烯基及C_5-7环二烯基，如1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、2-环庚烯基、3-环庚烯基、2，4-环庚二烯基等)等。

该脂环脂族烃基的实例包括由具有4至9个碳原子的上述脂环烃基及上述脂族烃基组合形成的残基，例如环烷基烷基、环烷基烯基等中，各具有4至9个碳原子者(例如，环丙基甲基、环丙基乙基、环丁基甲基、环戊基甲基、2-环戊烯基甲基、3-环戊烯基甲基、环己基甲基、2-环己烯甲基、3-环己烯基甲基、环己基乙基、环己基丙基、环庚基甲基、环丁基乙基等)。

该芳族脂环烃基的实例包括C_7-9苯烷基(例如，苯甲基、苯乙基、1-苯乙基、3-苯丙基、2-苯丙基、1-苯丙基等)及C_11-13萘烷基(例如，α-萘甲基、α-萘乙基、β-萘甲基、β-萘乙基等)等。

该芳族烃基的实例包括苯基、萘基(α-萘基及β-萘基)等。

R¹或R²所代表的任选被取代的烃基中的烃基优选为C_1-6直链或支链烷基，特别是C_1-4直链烷基或C_3-4支链烷基。具体说，优选甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。

R¹或R²所代表的任选被取代的酰基中，酰基的实例包括(i)甲酰基、或(ii)羰基与C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、或芳基(例如苯基、吡啶基等)结合的基团(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基、巴豆酰基、  2-环己烯羰基、苯甲酰基、烟碱酰基等)。

R¹或R²所代表的任选被取代的磺酰基中磺酰基的实例包括磺酰基与C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、或芳基(例如苯基、吡啶基等)结合的基团(例如，甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基等)。

R¹或R²所代表的任选被取代的亚磺酰基中，亚磺酰基的实例包括亚磺酰基与C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、或芳基(例如苯基、吡啶基等)结合的基团(例如，甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、苯亚磺酰基等)。

R¹或R²所代表的任选被取代的杂环基中，杂环基的实例包括(i)含有一个硫原子、一个氮原子、或一个氧原子的5至7员杂环基、(ii)含有2至4个氮原子的5至6员杂环基、(iii)含有1至2个氮原子及一个硫或氧原子等的5至6员杂环基、及(iv)这些杂环基可与含有2或更少个氮原子的5至6员环、苯环、或含有一个硫原子的5员环稠合。此外，(i)至(iv)所述的各杂环基可为饱和或不饱和杂环基；该不饱和杂环基或为芳族或非芳族。

R¹与R²所代表的任选被取代的杂环基中，杂环基的实例包括芳族单环杂环基、芳族稠合杂环基、及非芳族杂环基。

R¹与R²所代表的任选被取代的杂环基中，杂环基的具体实例包括(i)芳族单环杂环基(例如，呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、并唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基等)、(ii)芳族稠合杂环基(例如，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-卡啉基、γ-卡啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡嗪基、吩啶基、噻嗯基、啡啶基、啡啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b])哒达嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]达嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等)、及(iii)非芳族杂环基(例如，环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌定基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等)。

在R¹与R²互相结合形成环，特别是形成含氮的5至7员环的情形下，这些-N(R¹)(R²)的实例包括1-吡咯基、1-吡咯烷基、1-咪唑啶基、1-吡唑啶基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-吗啉基、4-硫代吗啉基、高哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，3-噻二唑-3-基、1，3-二唑-3-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、四唑-1-基、唑-3-基、噻唑-3-基、及其部分或完全饱和的含氮杂环基。这些杂环基可具有1至3个与下文所述的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基相同的取代基，且可与上述芳族单环杂环基或芳族环例如苯环等稠合。在杂环基与芳族环稠合的情形下，具体实例包括苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基、1H-吲唑-1-基等；优选为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、咪唑-1-基、吗啉代基(4-吗啉基)、哌啶子基(1-哌啶基)、唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、乙内酰脲-1-基、吡咯烷基(1-吡咯烷-1-基)等，每个可被取代且可与苯环稠合，更优选为可具有1至2个氧代基的含氮的5至7员环(例如，2，4-二氧代唑烷-3-基、2，4-二氧代噻唑烷-3-基、2，5-二氧代乙内酰脲-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基等)，特别优选为2，5-二氧代吡咯烷-1-基。

R¹或R²所代表的的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基于其链或环上任何可取代位置可具有1至3个取代基。

R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的这些取代基实例包括脂链烃基、脂环烃基、芳基、芳族杂环基、非芳族杂环基、卤素原子、任选被取代的氨基、脒基、任选被取代的酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化或酰胺化的羧基、芳烷基(例如，C_6-14芳基-C_1-6烷基等)、氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、N-单取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基等)、N，N-二取代的氨基甲酰基(例如，N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、1-哌啶基氨基甲酰基、4-吗啉基氨基甲酰基等)、氨基磺酰基、N-单取代的氨基磺酰基(如，甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、对甲苯氨基磺酰基等)、N，N-二取代的氨基磺酰基(例如，N，N-二甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-苯基氨基磺酰基、1-哌啶基氨基磺酰基、4-吗啉基氨基磺酰基等)、巯基、磺基、氰基、叠氮基、硝基、亚硝基、氧代基等。

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的脂链烃基实例包括直链或支链脂族烃基，例如烷基(优选为C_1-10烷基)、链烯基(优选为C_2-10烯基)、炔基(优选为C_2-10炔基)等。这些烷基的优选实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、戊基、辛基、壬基、癸基等。这些烯基的优选实例包括乙烯基、烯丙基、并丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。这些炔基的优选实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的脂环烃基实例包括饱和或不饱和C_3-8脂环烃基，例如C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、C_4-8环二烯基等。这些C_3-8环烷基的优选实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基等。这些C_3-8环烯基的优选实例包括2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基等。这些C_4-8环二烯基的优选实例包括2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的芳基，及芳烷基中的芳基是指单环、或缩合多环芳族烃基。其优选的实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等，以C_6-10芳基例如苯基、1-萘基、2-萘基等为更优选。

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的任选被取代的硫代氨基甲酰基的实例包括甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、苯基硫代氨基甲酰基等。

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的芳族杂环基优选实例包括芳族单环杂环基(例如，含有1至4个选自氮、硫及氧原子的杂原子的5至6员芳族单环杂环基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、并噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-二唑基、1，3，4-二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)以及芳族缩合杂环基(例如，含有1至4个选自氮、硫及氧原子的杂原子的8至12员芳族单环杂环基，例如苯并呋喃基、并苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、并吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并唑基、1，2-苯并异唑基、苯并噻唑基、1，2-苯并异噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、喋啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡嗪基、吩啶基、噻嗯基、啡啶基、啡啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b])哒嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[d1，2-b]哒嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]哒嗪基等)等

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的非芳族杂环基优选实例包括含有1至4个选自氮、硫及氧原子的杂原子的5至8员非芳族单环杂环基，例如环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基等。

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的卤素原子实例包括氟、氯、溴、及碘，以氟及氯为特别优选。

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的任选被取代的氨基实例包括氨基、N-单取代的氨基、及N，N-二取代的氨基。这些经取代的氨基实例包括具有一或两个C_1-10烷基、C_3-7环烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-7环烯基、可具有C_1-4烷基的C_6-14芳基、杂环基(例如，与作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基相同的杂环基)或C_1-10酰基(例如C_3-7烷酰基等)作为取代基的氨基(例如，甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、环己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、烟酰氨基等)。此外，这些经取代氨基中的两个基团可结合形成含氮的5至7员环(例如，与R¹与R²互相结合形成的环相同，优选为哌啶、吗啉、硫代吗啉等)。

又，作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的氨基甲酰基及氨基磺酰基可具有一或两个与上述经取代的氨基相同的取代基。

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的任选被取代的酰基实例包括(i)甲酰基或(ii)羰基与C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-7环烷基、C_5-7环烯基、或芳基(例如苯基、吡啶基等)结合的基团(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷碳基、环庚烷羰基、巴豆酰基、2-环己烯羰基、苯甲酰基等)等。

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的任选被取代的羟基实例包括羟基及具有适当取代基(特别是，作为保护基用的取代基)的羟基(例如，烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳烷氧基、酰氧基、芳氧基等)。

优选的烷氧基为C_1-10烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、并戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基等)、C_3-7环烷氧基(例如，环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等)。

优选的烯氧基为C_2-10烯氧基(例如，烯丙氧基、巴豆氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基等)、C_3-7环烯氧基(例如，2-环戊烯基甲氧基、2-环己烯基甲氧基等)。

优选的炔氧基为C_2-10炔氧基(例如，乙炔氧基、2-丙炔基氧基等)。

优选的芳烷氧基为，例如，苯基C_1-4烷氧基(例如，苯甲氧基、苯乙氧基等)。

优选的酰氧基为C_2-4烷酰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基等)、C_3-4烯酰氧基或C_3-4炔酰氧基。

优选的芳氧基为苯氧基、任选被卤素原子取代的苯氧基例如4-氯苯氧基等。

作为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的任选被取代的硫羟基实例包括硫羟基及具有适当取代基(特别是，作为保护基用的取代基)的硫羟基(例如，烷硫基、烯硫基、炔硫基、芳烷硫基、酰硫基、芳硫基等)，及其取代基的实例包括与任选被取代的羟基的取代基相同的取代基。

为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的任选被酯化的羧基实例除了羧基外，尚包括烷氧羰基、链烯氧羰基、链炔氧羰基、芳烷氧羰基、酰氧羰基、芳氧羰基等。

该烷氧羰基中的烷基实例包括C_1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)。

该链烯氧羰基中的烯基实例包括C_2-6链烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-甲基烯丙基等)。

该链炔氧羰基中的炔基实例包括C_2-6炔基(例如，乙炔基、2-丙炔基等)。

该芳烷氧羰基中的芳烷基意指芳基-烷基(例如C_6-10芳基-C_1-6烷基等)。该芳基-烷基中的芳基意指单环或缩合多环芳族烃基，光选实例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等。其可具有取代基，例如C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-8环烷基、C_3-8环烯基、C_4-8环二烯基、芳基(例如，C_6-14芳基等)、芳族杂环基(例如，与R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基相同的芳族杂环基等)、非芳族杂环基(例如，与R¹或R²所代表的烃基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基相同的非芳族杂环基等)、芳烷基(例如C_6-14芳基-C_1-6烷基等)、氨基、N-单取代的氨基(例如，与R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基相同的N-单取代的氨基，优选为N-单-C_1-4烷氨基等)、N，N-二取代的氨基(例如，与R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基相同的N，N-二取代的氨基，优选为N，N-二-C_1-4烷氨基等)、脒基、酰基(例如，与R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基相同的酰基等)、氨基甲酰基、N-单取代的氨基甲酰基(例如，N-单-C_1-4烷基氨基甲酰基例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等；苯基氨基甲酰基等)、N，N-二取代的氨基甲酰基(例如，N，N-二-C₁-烷基氨基甲酰基例如N，N-二甲氨基甲酰基、N，N-二乙氨基甲酰基等；1-哌啶基氨基甲酰基；4-吗啉基氨基甲酰基等)、氨基磺酰基、N-单取代的氨基磺酰基(例如，N-单-C_1-4烷基氨基磺酰基例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基等；苯基氨基磺酰基、对甲苯氨基磺酰基等)、N，N-二取代的氨基磺酰基(例如，N，N-二取代的C_1-4烷基氨基磺酰基例如N，N-二甲基氨基磺酰基等；N-C_1-4烷基-N-苯基氨基磺酰基例如N-甲基-N-苯基氨基磺酰基等；1-哌啶基氨基磺酰基；4-吗啉基氨基磺酰基等)、羧基、C_1-10烷氧羰基(例如，甲氧羰基、乙氧碳基、异丙氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧碳基、叔丁氧羰基等)、羟基、C_1-10烷氧基、C_2-10链烯氧基、C_3-7环烷氧基、芳烷氧基(例如，C_6-14芳基-C_1-6烷氧基等)、芳氧基(例如，C_6-14芳氧基等)、巯基、C_1-10烷硫基、芳烷硫基(例如，C_6-14芳基-C_1-6烷硫基等)、芳硫基(例如C_6-14芳硫基等)、磺基、氰基、叠氦基、硝基、亚硝基、卤素原子等。该芳基-烷基中的烷基以C_1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基等)优选。该芳烷基(亦即芳基-烷基)的优选实例包括苯甲基、苯乙基、3-苯丙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基等。其中，以苯甲基、苯乙基等优选。

该酰氧羰基中的酰基为，例如，甲酰基、C_2-4烷酰基、C_3-4烯酰基、C_3-4炔酰基等。

该芳氧羰基中的芳基为，例如，苯基、萘基等。

为R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基的酰胺化的羧基实例包括被如上述R¹或R²所代表的的烃基、酰基、磺酰基及杂环基的取代基的任选被取代的氨基酰胺化的羧基，二者均可被取代。

上述式(I)中，由R所代表的任选被取代的杂环基中，杂环基的实例包括与关于上述R¹或R²所定义者相同的杂环基。R所代表的任选被取代的杂环基可经该杂环中任何可能的原子(例如，氮、碳)连接于相邻的X。R所代表的任选被取代的杂环基优选是经氮原子连接于X。

R所代表的任选被取代的杂环基中，杂环基(优选为含氮杂环基)的实例包括(i)含一个硫原子、一个氮原子或一个氧原子的5至7员杂环基、(ii)含2至4个氦原子的5至7员杂环基、或(iii)含1至2个氮原子及一个硫原子或一个氧原子的5至7员杂环基、或(iv)这些杂环基可与含2或更少个氮原子的5至6员环、苯环、或含一个硫原子的5员环稠合。(i)至(iv)中例举的杂环基各自可为饱和或不饱和杂环基，且该不饱和杂环基可为芳族或非芳族。

这些杂环基可于任何可能位置具有1至3个取代基。这些取代基的实例包括与关于R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的取代基所定义的相同的取代基(优选为氧代基)等。

R所代表的任选被取代的杂环基，于杂环基的组成碳原子与X相连接的情形下，其具体实例包括2-咪唑基、1，2，4-三唑-3-基、2-噻唑基、2-唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-苯并咪唑基等。

R所代表的任选被取代的杂环基，于杂环基的组成氮原子与X相连接的情形下，其实例包括1-吡咯基、1-吡咯烷基、1-咪唑啶基、1-吡唑啶基、1-哌啶基(哌啶子基)、1-哌嗪基、4-吗啉基(吗啉代基)  4-硫代吗啉基、高哌嗪-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1，3-噻二唑-3-基、1，3-二唑-3-基、1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、1，2，4-三唑-4-基、1，2，3-三唑-1-基、1，2，3-三唑-2-基、四唑-1-基、唑-3-基、噻唑-3-基，及其部分或完全饱和的含氦杂环基。这些杂环基可具有1至3个与R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的任选取代的取代基相同的取代基，且可与上述非芳族单环杂环基或芳族环例如苯环等稠合。于杂环基与芳族环稠合的情形下，其具体实例包括苯并咪唑-1-基、吲哚-1-基、1H-吲唑-1-基等；优选为1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-2-基、咪唑-1-基、4-吗啉基、1-哌啶基、唑烷-3-基、噻唑烷-3-基、乙内酰脲-1-基、1-吡咯烷-1-基等，这些基各自可经取代且可与苯环稠合，更优选为可具有1至2个氧代基的5至7员含氮杂环(例如，2，4-二氧代唑烷-3-基、2，4-二氧代噻唑烷-3-基、2，5-二氧代乙内酰脲-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基等)，特别优选为2，5-二氧代吡咯烷-1-基。

优选的R为

式中C₁环代表除该氮原子外还可含有1至3个选自氮、硫及氧的杂原子，及可被1至3个与R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基及杂环基的相同取代基取代的5至7员杂环基。

更优选的R为

式中C环代表除氮原子外还可含有1或多个(1至3个，优选为1个)选自氮、硫及氧的杂原子的5至7员杂环基。

上述式(I)中，Y为氧原子、任选被氧化的硫原子、或

(其中Ra与Rb相同或不同，且各自代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基，或Ra与Rb可互相结合形成5至7员环；及Rc代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基)。

Ra、Rb、或Rc所代表的任选被取代的烃基实例包括与上述R¹或R²所代表的相同的任选被取代的烃基。其中，由Ra、Rb、或Rc所代表的任选被取代的烃基优选为甲基、乙基、异丙基、丙基、丁基、苯甲基、苯乙基、2-、3-、或4-吡啶基甲基等。

Ra、Rb、或Rc所代表的任选被取代的酰基实例包括与上述R¹或R²所代表的相同的任选被取代的酰基。特别以苯甲酰基、乙酰基等为佳。

Ra、Rb、或Rc所代表的任选被取代的氨基甲酰基实例包括与关于上述R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、或杂环基的取代基所定义的相同的任选被取代的氨基甲酰基。

Ra、Rb、或Rc所代表的任选被取代的硫代氨基甲酰基实例包括与关于上述R¹或R²所代表的任选被取代的烃基、酰基、磺酰基、或杂环基的取代基所定义者相同的任选被取代的硫代氨基甲酰基。

Ra、Rb、或Rc所代表的任选被取代的磺酰基实例包括与上述R¹或R²所代表的相同的任选被取代的磺酰基。

Ra、Rb、或Rc所代表的任选被取代的亚磺酰基实例包括与上述R¹或R²所代表的相同的任选被取代的亚磺酰基。

Ra、Rb、或Rc所代表的任选被取代的羟基实例包括与关于上述R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基或杂环基的取代基所定义相同的任选被取代的羟基。

Ra、Rb、或Rc所代表的任选被取代的硫羟基实例包括关于与上述R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基或杂环基的取代基所定义相同的任选被取代的硫羟基。

Ra、Rb、或Rc所代表的任选被酯化的羧基实例包括与关于上述R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基或杂环基的取代基所定义相同的任选被酯化的羧基。

Ra、Rb、或Rc所代表的任选被取代的杂环基实例包括关于与上述R¹或R²所定义相同的任选被取代的杂环基。

又，于Ra与Rb互相结合形成5至7员环的情形下，该5至7员环的实例包括C_3-7饱和烃环(例如，环戊烷、环己烷及环庚烷)或含有1至4个选自氮、硫、及氧的杂原子的5至7员饱和杂环基[例如，含氮C_3-7饱和烃环(例如，四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、哌啶)；含氧C_5-7饱和烃环(例如，二环戊烷、二烷、二庚因环)等]，以C_5-7饱和烃环(例如，环戊烷、环己烷及环庚烷)或含氧C_5-7饱和烃环(例如，二环戊烷、二烷、二庚因环)等优选。

Rc的优选实例包括氢原子、羟基、甲氧基、乙氧基等。

Y的优选实例包括任选被氧化的硫原子、或

上述式(I)中，B环代表与相邻噻吩环的碳-双键一起形成的成环原子不含氮原子的任选被取代的含Y的5至8员(优选为6员)环。又，当Y为

时，B环可形成含Y的内酯环。

成环原子不含氮原子的任选被取代的含Y的5至8员环中，该5至8员环可为，例如：

其中Ra、Rb与Rc如上述定义；n为0至4的整数；及k为0至4的整数(其中n与k总和为1至4)；优选的是，n与k代表1等，以及环的部分或全部转化为不饱和键等，亦即，下式所代表的的环

Y′Y″各代表碳、硫或氧(优选为碳)原子；及Y与n如上述定义。

更优选的实例包括：

等。

又，上述诸式中，Y′或Y″至少一者代表氦原子的化合物或其盐，例如，

(式中各符号如上述定义)，可藉下文所述方法制造，且具有如下文所述的活性。

成环原子不含氮原子的任选被取代的含Y的5至8员环可进一步具有1至4个除Y部分所代表的取代基以外的取代基，例如，1至4个与关于R¹或R²的杂环基的取代基所定义相同的取代基；优选为选自脂链烃基[例如，烷基(优选为C_1-10烷基)、链烯基(优选为C_2-10链烯基)、炔基(优选为C_2-10炔基)]、任选被取代的酰基、卤素原子等；更优选为C_1-10烷基(特别是C_1-6烷基)及卤素原子(例如，氯、溴、碘或氟)。

上述式(I)中，A环可于其环上任何可能位置具有1至4个，优选一或两个，更优选一个，相同或不同的取代基。该A环上的取代基可为，例如，卤素原子、硝基、任选被取代的烷基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的酰基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的芳族环基。

作为A环取代基的卤素原子实例包括氟、氯、溴、及碘。

作为A环取代基的任选被取代的烷基中，烷基的实例包括C_1-10直链烷基、C_3-10支链烷基、及C_3-10环状烷基的任一种，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。

作为A环取代基的任选被取代的烷基中，取代基的实例包括与关于上述R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基或杂环基所定义的相同的取代基。

作为A环取代基的任选被取代的羟基实例包括任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的杂环基或任选被酯化的羧基。

这些任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基及任选被取代的杂环基的取代基实例包括与上述R¹或R²所代表的任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的酰基基、任选被取代的磺酰基基、任选被取代的亚磺酰基或任选被取代的杂环基所定义的相同的取代基。又，任选被取代的氨基甲酰基及任选被酯化的羧基的实例包括与关于上述R¹或R²所代表的任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基或任选被取代的杂环基的取代基所定义的相同的基。

作为A环取代基的任选被取代的羟基实例优选为C_1-6烷氧基或羟基，更优选为C_1-6烷氧基，最优选为C_1-3烷氧基，特别是甲氧基。

作为A环取代基的任选被取代的硫羟基实例包括与关于上述R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基或杂环基的取代基所定义的相同的任选被取代的硫羟基。

作为A环取代基的任选被取代的氨基实例包括与关于上述R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基或杂环基的取代基所定义的相同的任选被取代的氨基。

作为A环取代基的任选被取代的酰基实例包括与上述R¹或R²所代表的相同的任选被取代的酰基。

作为A环取代基的任选被酯化的羧基实例包括与关于上述R¹或R²所代表的烃基、酰基、磺酰基、亚磺酰基或杂环基的取代基所定义的相同的任选被酯化的羧基。

作为A环取代基的任选被取代的芳族环实例包括C_6-14芳族烃基例如苯基、萘基、蒽基等以及具有选自氮、硫、及氧杂原子的5至7员杂芳族残基，例如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基等。

A环上的取代基优选位于A环上的位置3及/或4。若A环上的这些取代基彼此相邻，则相邻的取代基可结合形成由-(CH₂)_m-或-O-(CH₂)₁-O-[其中，m代表3至5的整数及1代表1至3的整数]所代表的的环。这些环包含与苯环的碳原子形成的5至7员环。

优选，A环被至少一个任选被取代的羟基(优选为C_1-6烷氧基或羟基，更优选为C_1-6烷氧基，最优选为C_1-3烷氧基，特别是甲氧基)取代。更优选，A环被一个任选被取代的羟基取代。具体说，例如，优选A环的位置4被任选被取代的羟基(特别是甲氧基)取代。

上述式(I)所代表的化合物的优选实例包括其中alk为亚甲基、G为卤素原子例如氯原子等、X为-(CH₂)_q-(q代表0至5的整数)、R为任选被取代的氨基、B环为任选被取代的含Y的5至8员环、Y为任选被氧化的硫原子或

及A环被C_1-6烷氧基或羟基取代的化合物或其前体药物或其盐；更优选为式中alk为亚甲基、G为卤素原子例如氯原子等、X为-(CH₂)_q-(q代表0，亦即，化学键)、R为

(式中C如上述定义)、B环为可被1至4个选自C_1-6烷基及卤素原子的取代基取代的下式所代表的的环

[式中Y′与Y″各自代表碳、硫、氧(优选为碳)原子，及Y与n如上述定义(优选为任选被氧化的硫原子或

n如上述定义(优选为1)]、及A环被C_1-6烷氧基或羟基取代(优选于A环位置4被C_1-6烷氧基取代)的化合物或其前体药物或其盐。

这些化合物的优选实例包括：

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮、其光学活性化合物或其盐；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-唑烷-2，4-二酮、其光学活性化合物或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮、其光学活性化合物或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5，6，7，8-甲氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8，8-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-二酮或其盐；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8，8-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4吡咯烷二酮或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-6，6-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

2-氨基甲基-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶、其光学活性化合物或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-羟苯基)-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

磷酸4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′L：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯酯二异丁酯或其盐；或

碳酸丁酯4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯酯或其盐。

此外，上述(I)所代表的化合物的优选实例包括式中G为氯原子、X为-(CH₂)_q-(q代表0至5的整数)、R为任选被取代的氨基、B环为任选被取代的含Y的5至8员环[Y为

(式中Ra与Rb相同或不同，且各自代表氢原子、卤素原子、任选被取代的烃基、任选被取代的酰基、任选被取代的氨基甲酰基、任选被取代的硫代氨基甲酰基、任选被取代的磺酰基、任选被取代的亚磺酰基、任选被取代的羟基、任选被取代的硫羟基、任选被酯化的羧基、或任选被取代的杂环基，或Ra与Rb可互相结合形成5至7员环)]、及A环被C_1-6烷氧基取代的化合物。这些化合物实例包括：

3-氯-2-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-7-氧代基-4-(4-甲氧苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶亚乙基缩酮或其盐等。

至于本发明式(I)所代表的化合物[下文称为化合物(I)]的盐及用于制造化合物(I)的起始化合物的盐，以制药上可接受的盐为优选。其实例包括与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。与无机碱的盐的优选实例包括碱金属盐例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐例如钙盐、镁盐等；以及铝盐、铵盐等。与有机碱的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N′-二苯甲基乙二胺等形成的盐。与无机酸的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸的盐的优选实例包括与精胺酸、赖胺酸、鸟胺酸等形成的盐。与酸性氨基酸的盐的优选实例包括与天冬胺酸、谷胺酸等形成的盐。

化合物(I)或其盐可呈其前体药物的形式。化合物(I)或其盐的前体药物是指在活体的生理条件下与酶、胃酸等反应转化为化合物(I)或其盐的化合物，亦即，[1]通过酶促氧化、还原、水解等转化为化合物(I)或其盐的化合物，及[2]通过与胃酸等的水解反应转化为化合物(I)或其盐的化合物。化合物(I)或其盐的前体药物实例包括，化合物(I)或其盐中的羟基被酰基化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸盐的化合物或其盐(例如，化合物(I)或其盐中的羟基被转化成乙酰氧基、棕榈酰氧基、丙酰氧基、三甲基乙酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙胺酰氧基、或二甲氨基甲基羰氧基等的化合物或其盐)、化合物(I)或其盐中的羧基被酯化或酰胺化的化合物或其盐(例如，使化合物(I)或其盐中的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧氧甲基酯化、二甲基胺甲基酯化、三甲基乙酰氧甲基酯化、乙氧羰基氧乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代基-1，3-二环戊-4-基)甲基酯化、环己氧羰基酯化、或转化为甲基酰胺的化合物或其盐)等。这些前体药物可依据本来已知的方法或其改良方法制造。

此外，化合物(I)或其盐的前体药物可为在“Iyakuhin no Kaihatu(药物开发)”，Vol.7，Bunishi Sekki(分子设计)，Hirokawa Shoten，1990，pp.163-198所述的生理条件下转化为化合物(I)或其盐的化合物。

化合物(I)或其盐可以同位素(例如，³H、¹⁴C、³⁵S、¹²⁵I等)标记。

当本发明化合物(I)为外消旋物时，该化合物可按常规的光学拆分法分离为对应的(S)-型及(R)-型。本发明包括各光学活性物质(化合物)及外消旋物。

上述化合物(I)可利用下述方法制造。亦即：

方法A

其中alk代表任选被取代的低级亚烷基；Q代表离去基；X¹代表氧原子或任选被氧化的硫原子；及其他符号如上述定义。

通式(II-1)中，Q所代表的离去基的实例包括卤素，优选为氯、溴、或碘；及经酯化反应活化的羟基，例如含有机磺酸的残基(例如，对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)、有机磷酸的残基例如二苯基磷酰氧基、二苯甲基磷酰氧基、二甲基磷酰氧基等。

此方法是于碱存在下，使(II-1)与(II)反应产生(I-1)。(II-1)与(III)的该反应于适当溶剂中进行。该溶剂的实例包括芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如二烷、四氢呋喃(THF)、二甲氧乙烷等；醇例如甲醇、乙醇、丙醇等；乙酸乙酯；乙腈；吡啶；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；氮仿；二氯甲烷；1，2-二氯乙烷；1，1，2，2-四氯乙烷；丙酮；2-丁酮；及其混合物。(II-1)与(III)的反应是于适当碱存在下进行，例如碱金属盐，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等；碳酸银(Ag₂CO₃)；氢化钠；氢化钾；胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氦杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等。所用碱量相对于化合物(II-1)，优选为约1至5摩尔当量。此反应通常于-20℃至150℃，优选于-10℃至100℃进行。

如此获得的噻吩并吡啶衍生物(I-1)可利用已知的分离及纯化方式，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、反式-增溶、层析法等予以分离及纯化。

方法B

其中各符号如上述定义。

此方法是于碱存在下，使(II-1)与(IV)反应产生(I-2)。此(II-2)与(IV)的反应于适当溶剂中进行。该溶剂的实例包括芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如二烷、四氢呋喃、二甲氧乙烷等；醇例如甲醇、乙醇、丙醇等；乙酸乙酯；乙腈；吡啶；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基乙酰胺(DMA)；二甲亚砜(DMSO)；1-甲基-2-吡咯烷酮；1，3-二甲基-2-咪唑啶酮；氯仿；二氯甲烷；1，2-二氯乙烷；1，1，2，2-四氯乙烷；丙酮；2-丁酮；及其混合物。(II-2)与(IV)的反应是于适当碱存在下进行，例如碱金属盐，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等；金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等；氢化钠；氢化钾等。所用碱量相对于化合物(II-2)，优选为约1至5摩尔当量。此反应通常于-20℃至150℃，优选于-10℃至100℃进行。该反应亦可使用过量(IV)作为碱而进行。

如此获得的噻吩并吡啶衍生物(I-2)可利用已知的分离及纯化方式，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、反式-增溶、层析法等予以分离及纯化。

方法C

其中B¹环代表成环原子不含氮原子任选被取代的含Y¹的5至8员环；Y¹代表硫原子或

及其他各符号如上述定义。

此方法是使(I-3)进行氧化反应而产生(I-4)。该反应是于氧化剂或如需要于催化剂存在下，于适当溶剂中进行。该溶剂的实例包括高极性非质子溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮、1，3-二甲基-2-咪唑啶酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亚砜等；芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如二烷、四氢呋喃、二甲氧乙烷等；乙酸乙酯；氯仿；二氯甲烷；1，2-二氯乙烷；1，1，2，2-四氯乙烷；及其混合物。所用氧化剂为，例如，过氧化氢溶液、过乙酸、偏氯过苯甲酸、过氧化氢异丙苯、叔丁基过氧化氢、经活化的DMSO、二氧化锰、硝酸等。催化剂优选使用含金属的复合物。金属的实例包括钒、钛、钌、铼、钨、锰、钴等。其中，以钒为佳。钒复合物的实例包括钒氧化物例如乙酰丙酮氧化钒、苯甲酰丙酮氧化钒、氧化钒吡啶羧酸盐、氧化钒(V)、氧化钒(IV)乙酸盐、氧化钒(IV)硫酸盐水合物等；钒氮化物例如氮化钒；钒氯化物例如氧基三氯化钒、二氯化钒、四氯化钒等；氧化钒三甲醇盐；氧化钒三乙醇盐；氧化钒三-正丙醇盐；氧化钒三异丙醇盐；氧化钒三-正丁醇盐；氧化钒三-仲丁醇盐；氧化钒三-叔丁醇盐；氧化钒β-羟基喹啉基；氧化钒β-羟基吡啶基等。所用氧化剂的量相对于化合物(I-3)，优选为相等或过量(例如，约1至50摩尔当量)。又，所用催化剂的量相对于化合物(I-3)，为0.0000001至10当量，优选为0.0000005至1当量。此反应通常于-70℃至150℃，优选于-60℃至120℃进行，反应时间通常为1至100小时。

如此获得的噻吩并吡啶衍生物(I-4)可利用已知的分离及纯化方式，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、反式-增溶、层析法等予以分离及纯化。

方法D

其中Z¹代表任选被取代的杂环基；q′代表0至4的整数；G′代表卤素原子；及其他符号如上述定义。

此方法中，先使通式(II-3)所代表的化合物与对应量的三苯膦反应以产生通式(VI)所代表的  盐衍生物。此反应于溶剂中进行，该溶剂的实例包括芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如四氢呋喃、二烷、二甲氧乙烷等；乙腈；及其混合物。反应于10℃至200℃，优选于30℃至150℃进行0.5至50小时。

然后，使 盐衍生物(VI)与醛衍生物(VII)进行缩合反应产生(VIII)。(VI)与(VII)的缩合反应是于适当溶剂中、碱存在下进行。该溶剂的实例包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇等；醚例如乙醚、二烷、四氢呋喃、二甲氧乙烷等；芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等；二氯甲烷；1，2-二氯乙烷；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；及其混合物。碱的实例包括碱金属氢化物例如氢化钠、氢化钾等；醇盐例如乙醇钠、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾等；有机锂化合物例如甲基锂、丁基锂、苯基锂等；氨基化钠等。所用碱量相对于化合物(VI)优选为约1至1.5摩尔当量。此反应通常于-50℃至100℃，优选于-20℃至50℃进行。反应时间为0.5至20小时。

所得(VIII)虽为有关新形成的双键的(E)型与(Z)型异构混合物，这些(E)型与(Z)型可于分离为各自异构体后，或不分离以混合物型，进行还原反应以产生(I-5)。此还原反应是用已知方法，于溶剂中、氢气氛、催化剂例如钯催化剂(巴碳、钯黑等)、铂催化剂(二氧化铂等)、阮来镍等存在下予以进行。该溶剂的实例包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇等；醚例如乙醚、二烷、四氢呋喃、二甲氧乙烷等；芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等；二氯甲烷；1，2-二氯乙烷；乙酸乙酯；乙腈；丙酮；2-丁酮；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；及其混合物。氢气氛压力为1至150大气压，优选为1至20大气压。如此获得的噻吩并吡啶衍生物(I-5)可利用已知的分离及纯化方式，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、反式-增溶、层析法等予以分离及纯化。

方法E

其中各符号如上述定义。

此方法是使(II-1)与二甲酰亚胺的碱金属盐(例如二甲酰亚胺钠盐)反应，转化成甲酰氨基化合物(I-6)，再使其与酸反应，以产生(I-7)。

化合物(II-1)与二甲酰亚胺化物的碱金属盐例如二甲酰亚胺钠盐的反应是以方法A的相同方式进行。

于酸存在下，使甲酰氨基化合物(I-6)进行水解而产生化合物(I-7)。化合物(I-6)的水解反应是于含水的溶剂中进行。该溶剂的实例包括醚例如二烷、四氢呋喃、二甲氧乙烷等；醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、2-甲氧乙醇等；乙腈；N，N-二甲基甲酰胺；二甲亚砜；丙酮；2-丁酮；乙酸；及其混合物。酸为例如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等。所用酸的量相对于化合物(I-6)，优选大为过量，例如，为约5至50摩尔当量。此反应通常于30℃至150℃，优选于约50℃至120℃进行，反应时间通常为1至100小时。此外，根据见述于JP-10-36374A的方法F制造化合物(I-7)的磺酰氨基衍生物，及根据其中的方法I制造其酰氨基衍生物。

如此获得的噻吩并吡啶衍生物可利用已知的分离及纯化方式，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、反式-增溶、层析法等予以分离及纯化。

由方法E制得的化合物(I-7)亦可利用Gabriel法，将由化合物(II-1)与酞酰亚胺的碱金属盐(例如酞酰亚胺的钾盐)反应获得的化合物A以酸或肼分解(方法F)而制得。

方法F

其中各符号如上述定义。

化合物(II-1)与酞酰亚胺的碱金属盐(例如酞酰亚胺的钾盐)的反应是以方法A的相同方式进行。接着于酸或肼存在下进行分解反应而产生化合物(I-7)。化合物(I-8)的分解反应是于水存在下进行。该溶剂可使用方法E中化合物(I-6)的水解反应所用的相同溶剂。该酸可使用盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸等。

如此获得的噻吩并吡啶衍生物(I-7)与(I-8)可利用已知的分离及纯化方式，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、反式-增溶、层析法等予以分离及纯化。

方法G

其中各符号如上述定义。

此方法是于碱存在下，使(II-1)与(XII)反应而产生(I-9)。(II-1)与(XII)的反应是于适当溶剂中进行。该溶剂的实例包括芳族例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如二烷、四氢呋喃、二甲氧乙烷等；醇例如甲醇、乙醇、丙醇等；乙酸乙酯；乙腈；吡啶；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；氯仿；二氯甲烷；1，2-二氯乙烷；1，1，2，2-四氯乙烷；丙酮；2-丁酮；及其混合物。(II-1)与(II)的反应是于适当碱存在下进行，例如碱金属盐，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等；胺，例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等；氢化钠；氢化钾；正丁基锂；叔丁基锂；二异丙基胺化锂(LDA)等。所用碱量相对于化合物(II-1)，优选为约1至5摩尔当量。此反应通常于-70℃至150℃，优选于-70℃至100℃进行。此反应亦可使用过量(XII)作为碱而进行。

如此获得的噻吩并吡啶衍生物(I-9)可利用已知的分离及纯化方式，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、反式-增溶、层析法等予以分离及纯化。

又，为上述方法A、方法E、方法F、及方法G起始物质的通式(II-1)所代表的化合物，举例而言，可以下述方法制造。

其中各符号如上述定义。

根据Joumal of Medical Chemistry，17，624(1974)中所述方法，于溶剂中、碱存在下，使化合物(IX)、硫、及化合物(X)反应，产生化合物(XI)。该溶剂的实例包括芳族烃例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如二烷、四氢呋喃、二甲氧乙烷等；醇例如甲醇、乙醇、丙醇等；氯仿；二氯甲烷；1，2-二氯乙烷；1，1，2，2-四氯乙烷；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基乙酰胺(DMA)；二甲亚砜(DMSO)；1-甲基-2-吡咯烷酮；1，3-二甲基-2-咪唑啶酮；及其混合物。反应于适当碱存在下进行，例如碱金属盐，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等；金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；胺，例如三乙胺、二乙胺、吗啉、吡啶、N，N-二甲基苯胺等。所用碱量相对于化合物(IX)，优选为约1至5摩尔当量。此反应通常于-20℃至150℃，优选于-10℃至100℃进行。然后，使化合物(XI)与化合物(XII)反应，以产生化合物(II-1)。(XI)与(XII)的反应是于溶剂中、适当酸如路易氏酸，例如，氯化铝、氯化锌等；盐酸；硫酸；三氟乙酸；对甲苯磺酸等存在下进行。该溶剂的实例包括芳族例如苯、甲苯、二甲苯等；醚例如二烷、四氢呋喃、二甲氧乙烷等；醇例如甲醇、乙醇、丙醇等；乙酸乙酯；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲亚砜(DMSO)；氯仿；二氯甲烷；1，2-二氯乙烷；1，1，2，2-四氯乙烷；及其混合物。所用化合物(XII)的量相对于化合物(XI)，优选为约1.0至2.0摩尔当量。所用酸的量相对于化合物(XI)，优选为约0.05至2.0摩尔当量。此反应通常于0℃至200℃，优选于约20℃至120℃进行。反应时间为0.5至20小时，优选为1至10小时。

如此获得的通式(II-1)所代表的化合物可利用已知的分离及纯化方式，例如，浓缩、减压浓缩、溶剂萃取、结晶、再结晶、反式-增溶、层析法等予以分离及纯化。

若由方法A至方法G制得的噻吩并吡啶衍生物于A环上具有异丙氧基的取代基，该异丙氧基可以用四氯化钛处理而转化成羟基。此反应于溶剂例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等中，温度-50℃至30℃，优选约-10℃至20℃下进行。

本发明的式(I)化合物或其盐由于具有抗炎活性及进一步具有抗关节炎活性，因此可用于预防或治疗关节有发炎状况的所有关节炎病症。这些关节病症包含，例如，慢性类风湿性关节炎等。

又，本发明化合物(I)或其盐可用于预防及治疗类风湿病等。

进一步地，本发明化合物(I)或其盐对于骨质耗损具有极佳的抑制作用而可用于预防及治疗伴有关节炎的骨质破损、骨质疏松症等。此外，本发明化合物对于免疫细胞因子的制造具有抑制作用，亦可用于预防及治疗与免疫反应相关的病症，及/或预防及治疗器官移植后的排斥反应。

此外，本发明化合物(I)或其盐对于免疫细胞因子[例如，介白素-2(IL-2)、干扰素-γ(IFN-γ)等]的制造具有抑制作用，而可用于预防及治疗与免疫相关的病症，包括自体免疫疾病。

这些病症的实例包括全身性红斑性狼疮、炎性肠疾[溃疡性结肠炎、克隆氏症(Crohn′s disease)]、多发性硬化症、牛皮癣、慢性肝炎、膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、幽门杆菌(Helicobacter pylori)感染、霍奇金氏病(Hodgkin′s disease)、姨岛素依赖性糖尿病、恶性黑色瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小细胞性肺癌、卵巢癌、消化性溃疡、前列腺癌、败血性休克、结核病、不孕症、动脉硬化、贝谢氏症(Behcet′s disease)、气喘、异位性皮肤炎、肾炎、全身性霉菌病、急性细菌性脑膜炎、急性心肌梗塞、急性胰炎、急性病毒性脑炎、成人呼吸困难症候群、细菌性肺炎、慢性胰炎、单纯疱疹病毒感染、水痘-带状疱疹病毒感染、AIDS、人类乳头状瘤病毒感染、流行性感冒、侵袭性葡萄球菌感染、末梢血管症、败血病、间质性肝病、局部性回肠炎等。其中，本发明化合物(I)或其盐是用于预防或治疗红斑性狼疮、慢性肝炎、间质性肝病、气喘、牛皮癣、溃疡性结肠炎、克隆氏症、局部性回肠炎、多发性硬化症等。

又，本发明化合物(I)或其盐可用于预防及治疗器官移植后的排斥反应。

此外，本发明化合物(I)或其盐可作为T-细胞分化改质药物之用。T-细胞分化改质药物为将T淋巴细胞改质分化为I型T淋巴细胞(T1细胞)或II型丁淋巴细胞(T2细胞)的化合物通称。T1细胞为主要产生细胞因子IFN--γ、IL-2及TNFβ的T淋巴细胞，包括CD4⁺T淋巴细胞及CD8⁺T淋巴细胞。T2细胞为主要产生细胞因子IL-4、IL-5及IL-10的T淋巴细胞，包括CD4⁺T淋巴细胞及CD8⁺T淋巴细胞。因此，T细胞分化改质药物可用于预防或治疗关节炎及上述其他疾病。

本发明化合物毒性低。

因此，本发明化合物(I)或其盐可作为包括人类在内的哺乳动物(例如，人类、马、牛、猪、狗、猫、大鼠、小鼠等)的炎性疾病、关节炎、类风湿病、类风湿性关节炎、或自体免疫疾病的预防及治疗药物；器官移植后排斥反应的预防及治疗药物；及伴有关节炎的骨质破损、骨质疏松症等预防及治疗药物之用。

化合物(I)及其盐的剂量可视给药途径及治疗病人症状而有多种选择。通常，每一成人化合物(I)的日剂量，在口服的情形下，可自约1mg至约500mg，优选为约5mg至约100mg的范围内选择；于非经肠给药的情形下，可自约0.1mg至约100mg，又优选为约0.3mg至约10mg的范围内选择。该剂量一天可分1至3次给药。

本发明化合物(I)或其盐可与制药上容许的载剂掺和，成为例如锭剂、胶囊、粒剂、粉剂等固体调配剂；或例如糖浆、注射剂等液体调配剂经口或非经肠给药。同时，亦可制备成经皮给药用调配剂例如贴布、糊剂、软膏(包含霜剂)、硬膏剂、扎带、洗液、溶液、悬浮液、乳液、喷雾剂等。

至于制药上可接受的载剂，可使用常规上作为调配剂物质用的多种有机或无机载剂物质，于固体调配剂中掺和赋形剂、润滑剂、粘合剂、及崩解剂；于液体调配剂中掺和溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、及镇痛剂。又，需要时可使用配制添加剂例如防腐剂、抗氧化剂、安定剂、着色剂、甜味剂等。

赋形剂的优选实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钾、滑石粉、胶态硅石等。粘合剂的优选实例包括结晶纤维索、α-淀粉、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的优选实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联性羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代的羟丙基纤维素等。溶剂的优选实例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。

需要时，为达到遮掩味觉、包衣、或延长作用的目的，可利用本来已知的方法包衣口服制剂。此包衣剂的实例包括羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙二醇、Tween 80、Pluroinc F68[聚氧亚乙基(160)聚氧亚丙基(30)二醇]、纤维素乙酸酯酞酸酯、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羧甲基纤维素乙酸酯酞酸酯、Eudragit(甲基丙烯酸-丙烯酸共聚物，Rohm公司制造)等。

增溶剂的优选实例包括聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。悬浮剂的优选实例包括界面活性剂例如硬脂基三乙醇胺、硫酸月桂酯钠、月桂氨基丙酸、卵磷脂、氯化苯甲烷铵、氯化苯甲乙氧铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水性高分子量物质例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。缓中剂的优选实例包括磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓中溶液。镇痛剂的优选实例包括苯甲醇等。防腐剂的优选实例包括对氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸等。

此外，化合物(I)或其盐可成为单一调配剂给药，或与[1]环氧酶抑制剂(一种Cox-I、Cox-II抑制剂)、[2]减轻疾病的抗类风湿药物及免疫抑制剂、[3]生物制剂、[4]镇痛剂及抗炎剂、[5]骨骼病症治疗药物、[6]p38MAP激酶抑制剂及/或TNF-α制造抑制剂、[7]c-JUN N-端粒酶(JNK)抑制剂等一起，同时或间隔给药。

[1]环氧酶抑制剂(Cox-I、Cox-II抑制剂)的实例包括西乐可细(celecoxib)、洛非可细(rofecoxib)、水杨酸衍生物例如阿斯匹灵、双氯灭痛、消炎痛、洛索普罗芬(loxoprofen)等。这些药物的口服剂量为，例如，每日约100至200mg的西乐可细；每日约10至30mg的洛非可细；每日约1000至4500mg的水杨酸衍生物例如阿斯匹灵；每日约25至75mg的双氯灭痛；每日约50至150mg的消炎痛；及每日约60至180mg的洛索普罗芬。

[2]减轻疾病的抗类风湿药物及免疫抑制剂的实例包括胺甲喋呤、乐氟迈(leflunomide)、普洛格拉(prograf)、磺胺沙拉肼(sulfasalaxine)、D-青霉胺、口服金化合物等。这些药物的口服剂量为，例如，每周约2.5至7.5mg的胺甲喋呤；每日约20至100mg的乐氟迈；每日约1至5mg的普洛格拉；每日约500至2000mg的磺胺沙拉肼；每日约100至600mg的D-青霉胺；及每日约3至6mg的口服金化合物。

[3]生物制剂的实例包括单克隆抗体(例如，抗FNF-α抗体、抗IL-12抗体、抗IL-6抗体、抗ICAM-I抗体、抗CD4抗体等)、可溶性受体(例如，可溶性TNF-α受体等)、及蛋白质配位体(IL-1受体拮抗剂等)。这些药物的口服剂量为，例如，约0.1至50mg/kg/日，优选0.5至20mg/kg/日。

[4]镇痛剂及抗炎剂的实例包括中枢性作用镇痛剂(例如，吗啡、可待因、镇痛新等)、类固醇(例如，氢化泼尼松、地塞米松、倍他米松等)、及抗炎性酵素剂(例如，凤梨蛋白酶、溶菌酶、proctase等)。这些药物的口服剂量为，例如，每日约1至1000mg，优选每日约5至300mg的中枢性作用镇痛剂；每日约0.1至400mg，优选每日约5至100mg的类固醇；及每日约1至100mg，优选每日约5至40mg的抗炎性酵素剂。

[5]骨骼病症(例如，骨折、骨再折、骨质疏松症、软骨病、变形性骨炎、关节粘连性脊椎炎、慢性类风湿性关节炎、失神经性膝关节炎、与关节组织破坏相关的疾病等)治疗药物的实例包括钙制剂(例如，碳酸钙等)、降钙素制剂、维生索D制剂[例如，α-骨化醇(α-calcidol)]等、性激素(例如，雌激素、雌二醇等)、前列腺素A₁、双膦酸酯、异丙黄酮(iprflavons)、氟化合物(例如，氟化钠等)、维生素K₂、骨骼成形蛋白质(BMP)、纤维母细胞生长因子(FGF)、血小板生长因子(PDGF)、转形生长因子(TGF)-β、类胰岛素生长因子-1及-2(IGF-1、-2)、甲状旁腺激素(PTH)、及见述于欧洲专利公开案EP 376197 A1、EP 460488 A1、及EP 719782 A1的化合物(例如，(2R，4S)-(-)-N-[4-(二乙氧基磷酰甲基)苯基]-1，2，4，5-四氢-4-甲基-7，8-亚甲二氧基-5-氧代基-3-苯并噻庚因-2-羧酰胺等)。

[6]p38MAP激酶抑制剂及/或TNF-α制造抑制剂的实例包括：

i)下式所代表的化合物、其盐或其前体药物：

式中R¹′为氢原子、任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、或任选被取代的氨基或酰基；R²′为任选被取代的吡啶基；及R³′为任选被取代的芳族基；

ii)下式所代表的化合物、其盐或其前体药物；

式中R^1a为氢原子、任选被取代的烃基、任选被取代的杂环基、或任选被取代的氨基或酰基；R^2a为任选被取代的芳族基；R^3a为氢原子、任选被取代的吡啶基或任选被取代的芳族烃基；X^a为氧原子或任选被氧化的硫原子；Y^a为化学键、氧原子、任选被氧化的硫或NR^4a(其中R^4a为氢原子、任选被取代的烃基或酰基)；及Z^a为化学键或任选被取代的二价直链烃基；例如，

N-[5-(2-苯甲酰基氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；

N-[5-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(3，5-二甲苯基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；

N-[4-[4-(4-甲氧苯基)-2-甲基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺；

N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯基乙酰胺；

N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯基乙酰胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯基乙酰胺；

N-[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯基乙酰胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯基乙酰胺；

N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺；

N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺；

N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-(4-甲氧苯基)丙酰胺；

N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丁酰胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺；

N-[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺；

N-[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺；

N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-苯甲酰胺；

N-[4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]苯甲酰胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺；

N-苯甲基-N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺；

N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯乙基)胺；

N-[4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯丙基)胺；

N-苯甲基-N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯乙基)胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯丙基)胺；

N-苯甲基-N-[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺；

N-[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯乙基)胺；

N-[4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯丙基)胺；

N-苯甲基-N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯乙基)胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯丙基)胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-苯甲酰胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-苯基乙酰胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-3-苯基丙酰胺；

N-苯甲基-N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(3-苯丙基)胺；

N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基基酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]-N-(2-苯乙基)胺；

N-(4-氟苯甲基)-N-[4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基]胺；

(S)-N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙氨基)-4-吡啶基-1，3-噻唑-2-基]烟酰胺；

(R)-N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙氨基)-4-吡啶基-1，3-噻唑-2-基]烟酰胺；

(S)-N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙氨基)-4-吡啶基-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基烟酰胺；

(R)-N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙氨基)-4-吡啶基-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基烟酰胺；

(S)-N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙氨基)-4-吡啶基-1，3-噻唑-2-基]-2-氯烟酰胺；

(R)-N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙氨基)-4-吡啶基-1，3-噻唑-2-基]-2-氯烟酰胺；

(S)-N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙氨基)-4-吡啶基-1，3-噻唑-2-基]-2-甲氧基烟酰胺；

(R)-N-[4-(3-甲苯基)-5-(2-(1-苯基乙氨基)-4-吡啶基-1，3-噻唑-2-基]-2-甲氧基烟酰胺；

N-[5-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-2-基]烟酰胺；

N-[5-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲氧基烟酰胺；

N-[5-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氯烟酰胺；

N-[5-(2-苯甲基氨基-4-吡啶基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基烟酰胺；

N-[5-(2-苯甲酰基氨基-4-吡啶基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-2-基]烟酰胺；

N-[5-(2-苯甲酰基氨基4-吡啶基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基烟酰胺；

N-[5-(2-苯甲酰基氨基-4-吡啶基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-氯烟酰胺；

N-[5-(2-苯甲酰基氨基-4-吡啶基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲氧基烟酰胺；

(S)-N-(1-苯乙基)-4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(R)-N-(1-苯乙基)-4-[2-乙基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(S)-N-(1-苯乙基)-4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(R)-N-(1-苯乙基)-4-[4-(3-甲苯基)-2-丙基-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(S)-N-(1-苯乙基)-4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(R)-N-(1-苯乙基)-4-[2-丁基-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(S)-N-(1-苯乙基)-4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(R)-N-(1-苯乙基)-4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基苯硫基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(S)-N-(1-苯乙基)-4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺酰苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(R)-N-(1-苯乙基)-4-[4-(3-甲苯基)-2-(4-甲基磺酰苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(S)-N-(1-苯乙基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

(R)-N-(1-苯乙基)-4-[2-(4-氟苯基)-4-(3-甲苯基)-1，3-噻唑-5-基]-2-吡啶基胺；

或其盐；

iii)下式所代表的化合物、其盐或其前体药物：

式中a为N或C；当a为N时，b为CH，或当a为C时，b为O；＝为单键或双键，视唑环为咪唑环或唑环而定；Z_b为N或CH；W_b为-NR_6b-Y_b-(R_6b为H、C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基-C_1-3烷基、C_6-18芳基、C_3-18杂烷基、C_7-19)芳烷基或C_4-19杂芳烷基；-Y_b-为C_1-4亚烷基或化学键)、-O-或-S-；R_2b为苯基(视需要被1或多个选自卤素原子、三氟甲基、氰基、酰胺、硫代酰胺、羧酸酯、硫代羧酸酯、C_1-4烷氧基、氨基、及单-或二-C_1-4烷氨基的取代基取代)；R_3b为H、卤素原子、C_1-10烷基、C_1-4链烯基、C_3-10环烷基、C_3-18杂环烷基、C_6-18芳基、C_3-18杂芳基、或-CH＝N-NH-C(NH)NH₂(各基可被1至4个选自任选被羟基取代的C_1-4烷基、卤素原子、被卤素取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、羧基、任选被C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代的羰基、氨基、单-或二-C_1-4烷氨基、及5至7员含N杂环基(其可含有一或多个另外的杂原子)的取代基取代)；及R_5b为C_6-18芳基、C_3-18杂芳基或C_3-12环烷基(各基可任选被1至4个选自C_1-4烷基、被卤素取代的C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷硫基、氨基、单-或二-C_1-4烷氨基及5至7员含N杂环基(其可含有一或多个另外的杂原子)的取代基取代)；等。

[7]JNK抑制剂为，例如，见述于WO 00/35906、WO 00/35909、WO00/35921、WO 00/64872及WO 00/75118的化合物等。

由下文的参考例、实施例、及试验例更详细说明本发明，但这些实例不拟对本发明构成限制。

下文中，Me代表甲基，Et代表乙基，Ph代表苯基，及Cbz代表苯甲氧羰基。

[试验例1]

对大鼠佐剂关节炎的影响

将测试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素中，每日一次口服给药对已以0.05ml弗罗恩氏完全佐剂(Freund′s complete adjuvant)[0.5％杀死的结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)的液态石蜡悬浮液]于右后足底肉趾进行皮下注射致敏的路易氏公鼠(7周大，日本Clea)14日。于进行致敏反应之前(第0日)及投药14日后(第14日)，使用器管充盈度计(plethysmometer)(意大利Ugo Basile公司制造)测量左足底肉趾(footpad)水肿的体积，并依据下文等式计算相对于未致敏老鼠的足底肉趾肿胀抑制率(％)。

足底肉趾肿胀抑制率(％)＝{1-[(处理组足底肉趾水肿的体积)-(未致敏组足底肉趾水肿的体积)]/[(未处理组足底肉趾水肿的体积)-(未致敏组足底肉趾水肿的体积)]}×100

各组(n＝6)结果以平均值±S.E.表示，及以5％显著水准的都内氏比较法(Dunnet′s comparison)进行测试。如表1所代表的，本发明化合物展现抑制足底肉趾肿胀的效力。

表1

化合物(实施例编号)	剂量(mg/kg/日)	足底肉趾肿胀抑制率(％)
			13	3.13	77**
22	3.13	88**

^**：相对于对照组p＜0.01

[参考例1]

将含4-硫氧烷(4-oxothiane)(2.0g)、4-甲氧苯甲酰基乙腈(见述于PCT国际申请专利申请公开号WO 99/65916)(3.0g)、硫(577mg)、吗啉(1.6g)及乙醇(120ml)的混合物回流加热搅拌3小时，然后减压蒸发溶剂。添加乙酸乙酯于残留物，所得溶液以1N盐酸及水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析，以乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脱，获得2-氨基-4，5-二氢-3-(4-甲氧苯甲酰基)-7H-噻吩并[2，3-c]硫代吡喃(3.6g，69％)，以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：178至179℃。

以相同方法，合成表2的参考例2至9的化合物。

表2

a)¹H NMR(CDCl₃)δ：1.68(3H，s)，1.69(3H，s)，1.97(2H，t，J＝6.0Hz)，3.20(2H，t，J＝6.0Hz)，3.30(2H，s)，3.86(3H，s)，6.40(2H，br s)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，b)¹H NMR(CDCl₃)δ：1.60-2.30(4H，m)，2.56-2.70(1H，m)，2.82-3.00(1H，m)，3.80-3.90(4H，m)，4.58(2H，s)，6.29(2H，s)，6.78-6.92(2H，m)，7.30-7.36(5H，m)，7.48-7.53(2H，m)；c)¹H NMR(CDCl₃)δ：1.55-1.74(1H，m)，1.88-2.12(3H，m)，2.70-2.89(3H，m)，3.85(3H，s)，5.14(2H，s)，6.30(2H，brs)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.34(5H，s)，7.48(2H，d，J＝8.8Hz)。

[参考例10]

根据Tetrahedron，47，1991，3259所述的方法，于氮气氛下、维持溶液于10至20℃的温度下，添加含氨基化钠(18.5g)的THF(100ml)溶液至含1，4-环己烷二酮单亚乙基缩酮(18.5g)的THF(100ml)溶液中。于20℃搅拌30分钟后，添加甲基碘(41.3g)，于室温继续搅拌1小时。使反应溶液与氯化铵饱和水溶液(100ml)混合，并以乙醚萃取。将乙醚层以水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析，以乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脱，获得4，4-亚乙基二氧基-2-甲基-1-环己酮与4，4-亚乙基二氧基-2，2-二甲基-1-环己酮的油状混合物(混合物比例为1∶1，15.1g)。以冰冷却下，于此混合物(2.0g)的乙醇(20ml)溶液中添加硼氢化钠(440mg)。于室温搅拌2小时后，添加乙酸(0.2ml)，减压蒸发混合物去除溶剂。添加乙酸乙酯于残留物，所得溶液以水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析，以乙酸乙酯-己烷(6∶1)洗脱，获得4-羟基-3-甲基-1-环己酮亚乙基缩酮(140mg，¹H NMR(CDCl₃)δ：1.02(3H，d，J＝6.6Hz)，1.20-2.00(8H，m)，3.15-3.30(1H，m)，3.94(4H，brs))及4-羟基-3，3-二甲基-1-环己酮亚乙基缩酮(470mg，¹H NMR(CDCl₃)δ：1.00(3H，s)，1.01(3H，s)，1.35-1.90(7H，m)，3.38-3.46(1H，m)，3.90-4.00(4H，m))，分别为油状物质。

[参考例11]

以冰冷却下，于参考例10所得化合物、4-羟基-3，3-二甲基-1-环己酮亚乙基缩酮(372mg)的THF-DMF(5∶1；8(ml)溶液中添加氢化钠(60％油溶液，160mg)。于相同温度搅拌10分钟后，添加苯甲基溴(518mg)及碘化四丁铵(369mg)，于室温继续搅拌11小时。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以已烷-乙醚(4∶1)洗脱，获得4-苯甲氧基-3，3-二甲基-1-环己酮亚乙基缩酮(360mg，65％)，为油状物质。

¹H NMR(CDCl₃)δ：1.01(3H，s)，1.03(3H，s)，1.20-1.90(6H，m)，3.07-3.12(1H，m)，3.90-3.93(4H，m)，4.42(1H，d，J＝12.2Hz)，4.64(1H，d，J＝12.2Hz)，7.25-7.40(5H，m)。

[参考例12]

于室温，在含参考例11所得化合物(360mg)的THF(5m1)溶液中添加1N盐酸水溶液(2.5ml)，所得溶液于50℃搅拌2小时。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以已烷-乙醚(4∶1)洗脱，获得4-苯甲氧基-3，3-二甲基-1-环己酮(250mg，82％)，为油状物质。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.95(3H，s)，1.06(3H，s)，2.00-2.30(4H，m)，2.45-2.60(2H，m)，3.32-3.37(1H，m)，4.52(1H，d，J＝11.6Hz)，4.71(1H，d，J＝11.6Hz)，7.26-7.40(5H，m)。

[参考例13]

将含参考例12所得化合物(258mg)、4-甲氧苯甲酰基乙腈(195mg)、硫(40mg)、吗啉(106mg)及乙醇(5ml)的混合物回流加热搅拌6小时，然后倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以氯化铵饱和水溶液及水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(4∶1)洗脱，获得6-苯甲氧基-2-氨基-3-(4-甲氧苯甲酰基)-5，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩(170mg，36％)，为油状物质。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.83-0.84(6H，m)，1.74(1H，d，J＝16.4Hz)，1.96(1H，d，J＝16.4Hz)，2.58(1H，dd，J＝16.4，6.6Hz)，2.83(1H，dd，J＝16.4，5.2Hz)，3.38(1H，dd，J＝6.6，5.2Hz)，3.87(3H，s)，4.49(1H，d，J＝12.0Hz)，4.67(1H，d，J＝12.0Hz)，6.16(2H，br s)，6.87-6.93(2H，m)，7.25-7.40(5H，m)，7.50-7.56(2H，m)。

[参考例14]

于室温，添加氯化铝(85mg)于含参考例13所得化合物(130mg)、1，3-二氯丙酮(80mg)、及THF(10ml)的混合物中，然后于搅拌下，回流加热所得混合物15分钟。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙醚-己烷(1∶8)洗脱，获得7-苯甲氧基-3-氯-2-氯甲基-4，5，6，7-四氢-6，6二甲基-(4-甲氧苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶(25mg，16％)，为油状物质。

¹H NMR(CDCl₃)δ：0.78(3H，s)，0.81(3H，s)，1.59(1H，d，J＝17.0Hz)，1.83(1H，d，J＝17.0Hz)，2.92(1H，dd，J＝17.6，6.0Hz)，3.09(1H，dd，J＝17.6，4.8Hz)，3.37(1H，dd，J＝6.0，4.8Hz)，3.90(3H，s)，4.48(1H，d，J＝12.0Hz)，4.66(1H，d，J＝12.0Hz)，4.94(2H，s)，6.98-7.05(2H，m)，7.10-7.22(2H，m)，7.26-7.34(5H，m)。

[参考例15]

于室温，添加氯化铝(1.7g)于含参考例1所得化合物(2.0g)、1，3-二氯丙酮(1.6g)、及THF(120ml)的混合溶液中，然后于搅拌下，回流加热所得混合物3小时。搅拌下，将反应混合物于搅拌下倾入甲苯(150ml)与水(75ml)的混合物中，继续搅拌2小时。分离有机层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂，获得3-氯-2-氯甲基-(4-甲氧苯基)5，8-二氢-8H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶(2.1g，81％)，以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：153至154℃。

以相同方法，合成见述于表3的参考例16至24的化合物。

表3

[参考例25]

4-甲氧苯甲酰基乙腈

于4-甲氧苯甲酸甲酯(7.2kg)的二甲亚砜(21.6L)溶液中，添加甲醇钠(3.046kg)及乙腈(2.135kg)，于110℃搅拌此混合物2小时。接着，于15℃或更低温，于其内滴加水(10.83L)，进一步添加乙腈(14.4L)于混合物中。然后，于其内添加6N HCl将pH调至7.9，以乙酸乙酯(72L)萃取混合物，进一步以乙酸乙酯(36.32L)萃取水层。合并有机层，浓缩至其含量为17.39kg。于其内添加甲醇(17.84L)，并滴加水(17.84L)。接着，于5℃搅拌此混合物1小时，过滤分离沉淀的结晶，以甲醇-水(1∶1)洗涤，获得标题化合物(6.40kg，82.7％)。

¹H NMR(CDCl₃)δ：3.90(3H，s)，4.03(2H，s)，6.98(2H，d，J＝11.25Hz)，7.50(2H，d，J＝11.25Hz)。

[参考例26]

2-氨基-4，5-二氢-3(4-甲氧苯甲酰基)-7H-噻吩并[2，3-c]硫代吡喃

搅拌下，于含4-甲氧苯甲酰基乙腈(6.283kg)、4-硫氧烷(5.00kg)、硫(1.157kg)及乙醇(62.83L)的混合物中，滴加吗啉(3.433kg)。于60℃搅拌5.5小时后，冷却此混合物至5℃并搅拌一小时。过滤分离沉淀的结晶，以冷乙醇(19.18L)洗涤，获得标题化合物(9.557kg，88.9％)，为黄色结晶。¹H NMR(CDCl₃)δ：2.31(2H，t，J＝5.4Hz)，2.61(2H，t，J＝5.4Hz)，3.65(2H，s)，3.86(3H，s)，6.91(2H，br s)，7.01(2H，d，J＝9.6Hz)，7.55(2H，d，J＝9.6Hz)。

[参考例27]

3-氯-2-氯甲基-5，8-二氢-4-(4-甲氧苯基)-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶

于含2-氨基-4，5-二氢-3-(4-甲氧苯甲酰基)-7H-噻吩并[2，3-c]硫代吡喃(9.557kg)、1，3-二氯丙酮(4,172kg)的四氢呋喃(48.79L)混合物中，分4次添加氯化铝(5.424kg)。接着，回流搅拌此混合物4.5小时，于10℃或更低温添加甲苯(38.74L)，随后滴加水(47.79L)。添加甲苯(56.83L)后，搅拌混合物，分离有机层，以水、饱和碳酸氢钠水溶液、再以水洗涤。蒸馏去除溶剂至其含量成为34.61kg。于约25℃，于其内滴加甲醇(57.34L)。于5℃搅拌此混合物1小时，过滤分离沉淀的结晶，获得标题化合物(11.055kg，88.3％)。

¹H(CDCl₃)δ：2.18(2H，t，J＝5.7Hz)，2.68(2H，t，J＝5.7Hz)，3.90(5H，s)，4.94(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(2H，d，J＝8.7Hz)。

[实施例1]

以冰冷却下，添加氢化钠(60％油溶液，360mg)至苯并咪唑(1.1g)的DMF(40ml)溶液中。于室温搅拌15分钟后，添加参考例15制得的化合物(3.0g)，然后于80℃搅拌所得混合物3小时。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯洗脱，获得2-[(1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶(1.4g，38％)。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色结晶。熔点：201至203℃

[实施例2]

于80℃，搅拌含参考例15制得的化合物(3.0g)、2，4-噻唑烷二酮(1.8g)、碳酸钾(2.1g)、及DMF(60ml)的混合物2小时。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷2，4-二酮(2.9g，80％)。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：208至209℃。

以相同方法，合成表4至表7的实施例3至6、8至17、35、36及39的化合物。

表4

表5

a)¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.88(2H，m)，2.22(2H，t，J＝6.2Hz)，2.91(4H，s)，3.55(2H，s)，3.90(3H，s)，4.82(1H，s)，4.87(1H，s)，5.02(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)。

b)¹H NMR(200MHz，CDCl₃)δ：1.70(2H，t，J＝6.2Hz)，2.02(2H，t，J＝6.2Hz)，2.91(4H，s)，3.01(2H，s)，3.90(3H，s)，3.91-4.03(4H，m)，5.01(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)。

表6

表7

[实施例7]

于室温，添加氢化钠(60％油溶液，480mg)至1H-1，2，4-三唑(840mg)的DMF(50ml)溶液中，所得混合物于室温搅拌15分钟。添加参考例15制得的化合物(4.0g)，然后于80℃搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯洗脱，获得3-氯-4-(4-甲氧苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶(3.0g，69％)。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得黄色结晶。熔点：198至200℃。

[实施例18]

以冰冷却下，添加间氯过苯甲酸(70％，400mg)至实施例1制得的化合物(800mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中，然后于相同温度下，搅拌所得混合物1小时。将反应混合物倾入水中，以二氯甲烷萃取。以碳酸氢钠饱和水溶液及水洗涤二氯甲烷层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-甲醇(20∶1)洗脱，获得2-[(1H-苯并咪唑-1-基)甲基]-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶(530mg，64％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：233至235℃。

以相同方法，合成表5及表6的实施例19至26的化合物。

[实施例27]

以冰冷却下，添加间氯过苯甲酸(70％，609mg)至实施例5制得的化合物(500mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中，于室温搅拌所得混合物1小时。将反应溶液倾入水中，以二氯甲烷萃取。以碳酸氢钠饱和水溶液及水洗涤二氟甲烷层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发去降溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮(295mg，55％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点300或更高。

以相同方法，合成表6的实施例28至29的化合物。

[实施例30]

以冰冷却下，添加含四氯化钛(620mg)的二氯甲烷(10ml)溶液至实施例25制得的化合物(300mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中，然后于相同温度下，搅拌所得混合物8小时。将反应混合物倾入水中，以二氯甲烷萃取。以碳酸氢钠饱和水溶液及水洗涤二氯甲烷层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸发去降溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(9∶1)洗脱，获得1-{[3-氯-4-(4-羟苯基)-7氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮(130mg，52％)。以甲醇-乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：274至276℃。

以相同方法，合成表7的实施例31及32的化合物。

[实施例33]

于60℃，搅拌含有实施例13制得的化合物(2.4g)、10％盐酸水溶液(10ml)、及二烷(25ml)的混合物2小时，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物以二氯甲烷稀释，以水洗涤该二氯甲烷溶液，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以氯仿-乙酸乙酯(4∶1)洗脱，获得1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮(1.8g，86％)。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：257至258℃。

[实施例34]

根据实施例33的相同方法，惟使用实施例1 4制得的化合物，获得3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：203至204℃。

[实施例37]

于室温、搅拌下，添加甲酸(6ml)至含有实施例36制得的化合物(3.4g)、10％钯碳(含50％水，3.0g)、THF(30ml)、及乙酸(60ml)的混合物中，然后于相同温度继续搅拌3小时。过滤分离催化剂后，减压蒸发滤液。添加乙醚-甲醇(10∶1，50ml)于残留物，于室温搅拌所得混合物30分钟。过滤收集沉淀的结晶，以乙醚-甲醇(10∶1)洗涤，获得3-氯-2-[(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)甲基]-5，6，7，8-四氢-4-(4-甲氧苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-7-羧酸(2.6g，92％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：258至259℃。

[实施例38]

于室温，搅拌含有实施例37制得的化合物(500mg)、吗啉(99mg)、N，N-二甲胺吡啶(13mg)、1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基羰二亚胺盐酸盐(197mg)、及DMF(10ml)的混合物10小时。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯洗脱，获得1-{[3-氯4-(4-甲氧苯基)-7-[(4-吗啉基)羰基]-5，6，7，8-四氢[1]-萃并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮(2.6g，92％)。以氯仿-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：170至171℃。

[实施例40]

于室温、搅拌下，添加甲酸(10ml)至含有实施例39制得的化合物(1.2g)、10％钯碳(含50％水，1.2g)、及乙酸(70ml)的混合物中，然后于相同温度继续搅拌2小时。过滤分离催化剂后，减压蒸发滤液。添加乙酸乙酯于残留物，所得溶液以5％氨水溶液及水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(2∶1)洗脱，获得1-{[3-氯-7-羟-4-(4-甲氧苯基)-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮(1.8g，86％)。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：218至220℃。

[实施例41]

以冰冷却下，添加DBU(420mg)至含有实施例33制得的化合物(500mg)及甲基碘(470mg)的DMF(15ml)溶液中，于相同温度搅拌所得混合物2小时。将反应混合物倾入氯化铵饱和水溶液(30ml)中，以乙酸乙酯萃取，以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(3∶1)洗脱，获得1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8，8-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮：

(291mg，55％)。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：245至246℃。

[实施例42]

根据实施例41的相同方法，惟使用实施例34制得的化合物，获得3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8，8-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮：

以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：211至212℃。

[实施例43]

于80℃，搅拌含有实施例14制得的化合物(512mg)、琥珀酰亚胺(198mg)、碳酸钾(276mg)及DMF(5ml)的混合物1小时，然后倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgS0₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱，获得1-{[7-(苯甲氧基)-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮：

(554mg，96％)。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：221至223℃。

[实施例44]

于室温、搅拌下，添加甲酸(10ml)至含有实施例43制得的化合物(480mg)、10％钯碳(含50％水，480mg)及THF(20ml)的混合物中。于室温继续搅拌5小时后，过滤分离催化剂，减压蒸发滤液。使残留物溶于乙酸乙酯-TFH(5∶1)中，所得混合物以碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，获得1-{[3-氯-7-羟基-4-(4-甲氧苯基)-6，6-二甲基-5，6，7，8-四氢-[1]-苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮：

(221mg，55％)，为无色粉末。熔点：227至229℃。

[实施例45]

于-78℃、氮气氛下，添加二甲亚砜(30mg)的二氯甲烷(1ml)溶液至含草酰氯(37mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中。于相同温度搅拌1小时后，于其内添加含有实施例13制得的化合物(70mg)的二氯甲烷(4ml)溶液，然后于-78℃继续搅拌1小时。升高反应温度至-30℃，搅拌30分钟后，于其内添加三乙胺(150μl)，然后缓缓提升液温至0℃。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(1∶2)洗脱，获得1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-6，6-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮：

(30mg，62％)。以乙醇-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：222至224℃。

[实施例46]

以高效能液相层析法(HPLC)[柱：CHIRAL CEL OD 50mmφ×500mm(Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha制造)，温度：20℃，流动相：己烷/2-丙醇＝6/4，流速：100ml/分钟，检测波长：254mm，及一次注射量：约40mg]分级含400mg实施例22制得的化合物的350ml 2-丙醇及100ml己烷溶液。浓缩各级份，使其溶于50ml乙醇中。令所得溶液通过0.45-μm滤器过滤，然后浓缩至干。添加己烷于残留物，再将所得混合物浓缩至干，获得白色粉末。

得到153mg(光学纯度99.4％ee)滞留时间较短的具有(+)-向旋光性的对映异构物，(R)-1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮，及152mg(光学纯度99.8％ee)滞留时间较长的具有(-)-向旋光性的对映异构物，(S)-1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮。光学纯度是使用对掌柱[柱：CHIRALPAK AD 4.6mmφ×250mm(Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha制造)，温度：20℃，流动相：己烷/乙醇＝4/6，流速：0.5ml/分钟，检测波长：254nm]以HPLC进行测定。

[实施例47]

浓缩含1.1g实施例22制得的化合物的500ml乙醇及500ml 2-丙醇溶液至液体体积为约1/2。以高效能液相层析法(HPLC)[柱：CHIRALPAK AD50mm φ×500mm(Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha制造)，温度：20℃，流动相：己烷/乙醇＝4/6，流速：70ml/分钟，检测波长：254nm，及一次注射量：约0.8g]分级所得浓缩液。浓缩各级份，使其溶于乙醇中。令所得溶液通过0.45-μm滤器过滤，然后浓缩至干。添加己烷于残留物，再将所得混合物浓缩至干，获得白色粉末。

根据相同操作，从3.1g消旋物中获得1.39g(光学纯度＞99.9％ee)滞留时间较短的具有(+)-向旋光性的对映异构物，(R)-1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮，及1.47g(光学纯度99.4％ee)滞留时间较长的具有(-)-向旋光性的对映异构物，(S)-1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮。

[实施例48]

以高效能液相层析法(HPLC)[柱：CHIRALCEL OD 50mm φ×500mm(Daicel Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha制造)，温度：20℃，流动相：己烷/乙醇＝6/4，流速：100ml/分钟，检测波长：254nm，及一次注射量：约40mg]分级含980mg实施例19制得的化合物的700ml 2-丙醇及300ml乙醇溶液。浓缩各级份，使其溶于乙醇中。令所得溶液通过0.45-μm滤器过滤，然后浓缩至干。添加己烷于残留物，再将所得混合物浓缩至干，获得白色粉末。

得到188mg(光学纯度99.4％ee)滞留时间较短的具有(+)-向旋光性的对映并构物，(R)-3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮，及153mg(光学纯度99.0％ee)滞留时间较长的具有(-)-向旋光性的对映异构物，(S)-3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮。

[实施例49]

浓缩含1.0g实施例19制得的化合物的900ml乙醇及100ml乙腈溶液至液体体积为约1/2。以HPLC[柱：CHIRALPAK AD 50mmφ×500mm(DaicelKagaku Kogyo Kabushiki Kaisha制造)，温度：20℃，流动相：己烷/乙醇＝4/6，流速：100ml/分钟，检测波长：254nm，及一次注射量：约1.2g]分级所得浓缩液。浓缩各级份，使其溶于乙醇中。令所得溶液通过0.45-μm滤器过滤，然后浓缩至干。添加己烷于残留物，再将所得混合物浓缩至干，获得白色粉末。

根据相同操作，从2.5g消旋物中获得1.21g(光学纯度＞99.9％ee)滞留时间较短的具有(+)-向旋光性的对映异构物，(R)-3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮，及1.41g(光学纯度99.8％ee)滞留时间较长的具有(-)-向旋光性的对映异构物，(S)-3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮。

[实施例50]

以含1.4mg羟丙基纤维素的70μl水溶液将含10mg实施例47制得的化合物-(R)-1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮、90mg乳糖及70mg微晶纤维素的混合物粒化。将所得粒剂包于明胶胶囊中。

[实施例51]

以含1.4mg羟丙基纤维素的70μl水溶液将含10mg实施例47制得的化合物-(S)-1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮、90mg乳糖及70mg微晶纤维素的混合物粒化。将所得粒剂包于明胶胶囊中。

[实施例52]

以含1.4mg羟丙基纤维素的70μl水溶液将含10mg实施例49制得的化合物-(R)-3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮、90mg乳糖及70mg微晶纤维素的混合物粒化。将所得粒剂包于明胶胶囊中。

[实施例53]

以含1.4mg羟丙基纤维素的70μl水溶液将含10mg实施例49制得的化合物-(S)-3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮、90mg乳糖及70mg微晶纤维素的混合物粒化。将所得粒剂包于明胶胶囊中。

[实施例54]

以含1.4mg羟丙基纤维素的70μl水溶液将含10mg实施例47制得的化合物-(R)-1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮、35mg乳糖、150mg玉米淀粉、及20mg微晶纤维素的混合物粒化。于这些粒剂中添加10mg微晶纤维素及2.5mg硬脂酸镁，随后予以混合。将所得混合物压缩成形以制备片剂。

[实施例55]

以含1.4mg羟丙基纤维素的70μl水溶液将含10mg实施例47制得的化合物-(S)-1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮、35mg乳糖、150mg玉米淀粉、及20mg微晶纤维素的混合物粒化。于这些粒剂中添加10mg微晶纤维素及2.5mg硬脂酸镁，随后予以混合。将所得混合物压缩成形以制备片剂。

[实施例56]

以含1.4mg羟丙基纤维素的70μl水溶液将含10mg实施例49制得的化合物-(R)-3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮、35mg乳糖、150mg玉米淀粉、及20mg微晶纤维素的混合物粒化。于这些粒剂中添加10mg微晶纤维素及2.5mg硬脂酸镁，随后予以混合。将所得混合物压缩成形以制备片剂。

[实施例57]

以含1.4mg羟丙基纤维素的70μl水溶液将含10mg实施例49制得的化合物-(S)-3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮、35mg乳糖、150mg玉米淀粉、及20mg微晶纤维素的混合物粒化。于这些粒剂中添加10mg微晶纤维素及2.5mg硬脂酸镁，随后予以混合。将所得混合物压缩成形以制备片剂。

[实施例58]

于室温，添加肼水合物(20ml)至含实施例23制得的化合物(4.5g)、乙醇(100ml)、及THF(100ml)的混合物中。此混合物于70℃搅拌2小时，然后减压蒸发。残留物以氯仿稀释，所得溶液以水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂，获得2-胺甲基-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶：

(3.0g，89％)。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点300℃或更高。

[实施例59]

以冰冷却下，添加DBU(2.0g)至含有实施例33制得的化合物(1.5g)、N-氟双(苯磺酰)亚胺(2.6g)、及DMF(45ml)的混合物中，接着搅拌所得混合物3小时。将反应混合物倾入氯化铵饱和水溶液(150ml)中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以氯仿-己烷-乙酸乙酯(2∶2∶1)洗脱，获得1-{[3-氯-8-氟-7-羟基-4-(4-甲氧苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮：

(750mg，48％)，以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：294至295℃。

[实施例60]

以冰冷却下，添加氢化钠(60％油溶液，25mg)至含有实施例59制得的化合物(250mg)的DMF(5ml)溶液中。于室温搅拌10分钟后，于其内添加碘甲烷(150mg)，接着继续搅拌30分钟。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂，获得1-{[3-氯-8-氟-7-甲氧基-4-(4-甲氧苯基)[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮(190mg，74％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点.215至216℃。

[实施例61]

以冰冷却下，添加DBU(158mg)至含有实施例45制得的化合物(200mg)、碘甲烷(176mg)、及DMF(6ml)的混合物中，于0℃搅拌反应溶液20分钟，然后倾入氯化铵饱和水溶液中，以乙酸乙酯-THF(5∶1)萃取。以水洗涤萃取物，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷洗脱，获得1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-6，6，8，8-四甲基-7-氧代基5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮：

(140mg，66％)，为无色粉末。熔点：214至216℃。

[实施例62]

以冰冷却下，添加DBU(158mg)至含有实施例45制得的化合物(220mg)、N-氟双(苯磺酰)亚胺(391)、及DMF(6ml)的混合物中。于0℃搅拌反应混合物30分钟，然后倾入氯化铵饱和水溶液中，以乙酸乙酯-THF(5∶1)萃取。以水洗涤萃取物，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷-甲醇(1∶2∶0.1)洗脱，获得1-{[3-氯-8，8-二氟-4-(4-甲氧苯基)-6，6-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡啶二酮：

(85mg)。以乙醇-异丙醚再结晶，获得无色棱晶。熔点：200至202℃。

[实施例63]

加热回流含有实施例33制得的化合物(2.0g)、羟胺盐酸盐(673mg)、水(5ml)、甲醇(5ml)、及THF(40ml)的混合物2小时，然后减压蒸馏去除溶剂。使残留物溶于二氯甲烷中，所得溶液以碳酸氢钠饱和水溶液及水洗涤，干燥(MgSO₄)，然后减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-氯仿(1∶1)洗脱，获得较小极性的(Z)-1{[3-氯-7-(羟亚氨基)-4-(4-甲氧苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮：

(810mg，39％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：248至249℃。

此外，获得较具极性的(E)-1-{[3-氯-7-(羟亚氨基)-4-(4-甲氧苯基)-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮：

(226mg，11％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：250至251℃。

[实施例64]

以冰冷却下，添加乙酰氯(27mg)至含有实施例32制得的化合物(150mg)、三乙胺(41mg)、二氯甲烷(4ml)及DMF(0.4ml)的混合物中。于室温搅拌此反应混合物30分钟，倾入水中，然后以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，并干燥(MgSO₄)。减压蒸馏去除溶剂，获得4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′，：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯基乙酸酯(75mg，46％)。以丙酮-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：272至273℃。

以相同方法，合成表8所代表的实施例65至72的化合物。

表8

[实施例73]

于室温，搅拌含实施例32制得的化合物(462mg)、二甲基甘胺酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)羰二亚胺盐酸盐(WSC，556mg)及吡啶(8ml)的混合物10小时，然后于减压去除溶剂。残留物以乙酸乙酯(10ml)稀释，以水洗涤此混合物，并干燥(MgSO₄)。减压去除溶剂，使残留物(210mg)溶于氯仿(2ml)中。以冰冷却及搅拌下，于该溶液中添加4N盐酸-乙酸乙酯溶液(0.09ml)，进一步搅拌此混合物10分钟。减压浓缩反应混合物，获得(二甲氨基)乙酸4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)-甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯酯盐酸盐结晶。以乙醇-己烷再结晶，获得无色结晶。熔点：199至200℃。

[实施例74]

以冰冷却下，添加二甲基次膦酸氯(97％，73mg)至含实施例32制得的化合物(100mg)、三乙胺(70mg)及二氯甲烷(3ml)的混合物中。于室温搅拌此反应混合物2小时，倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)。减压蒸馏去除溶剂，残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-甲醇(10∶1)分步洗脱，获得4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯基二甲基次膦酸酯(67mg，58％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：253至254℃。

以相同方法，合成表8所代表的实施例75的化合物。

[实施例76]

以冰冷却下，添加氢化钠(60％油溶液，37mg)至含有实施例32制得的化合物(300mg)、THF(6ml)及DMF(0.5ml)的混合物中，接着搅拌混合物15分钟。以冰冷却下，于其内添加二乙基磷酰氯(217mg)，再继续搅拌3小时。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)。减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(4∶1)分步洗脱，获得4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯基二乙基磷酸酯(200mg，52％)。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：204至205℃。

以相同方法，合成表8所代表的实施例77至80的化合物。

[实施例81]

以冰冷却下，添加异氰酸丙酸(80mg)至含实施例32制得的化合物(300mg)、三乙胺(127mg)及二氯甲烷(6ml)的混合物中。于室温搅拌此反应混合物10小时，倾入水中，然后以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)。减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(2∶1)分步洗脱，获得4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯基丙基胺甲酸酯(220mg，62％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：164至165℃。

以相同方法，合成表8所代表的实施例82至84的化合物。

[实施例85]

以冰冷却下，添加异丙基磺酰氯(112mg)至含有实施例32制得的化合物(250mg)、三乙胺(106mg)及二氯甲烷(5ml)的混合物中。于室温搅拌此反应混合物3小时，倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)。减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(2∶1)分步洗脱，获得2-丙烷磺酸4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯酯(220mg，66％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：288至289℃。

以相同方法，合成表8所代表的实施例86的化合物。

[实施例87]

于室温，添加4-吗啉基羰氯(188mg)至含实施例32制得的化合物(300mg)的吡啶(5ml)溶液中。搅拌此反应混合物10小时，然后过滤分离沉淀的4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯基吗啉羧酸酯结晶，并以水洗涤。以DNSO-水再结晶，获得淡黄色棱晶(152mg，41％)。熔点：327至328℃。

[实施例88]

于室温，添加二甲基氨基甲酰氯(113mg)至含实施例32制得的化合物(200mg)的吡啶(4ml)溶液中。搅拌此反应混合物10小时，倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(2∶1)分步洗脱，获得二甲基胺甲酸4-{3-氟-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯酯(180mg，79％)。以氯仿-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：290至291℃。

[实施例89]

以冰冷却下，添加氯碳酸甲酯(109mg)至含实施例32制得的化合物(500mg)、三乙胺(138mg)及二氯甲烷(10ml)的混合物中。于室温搅拌此反应混合物1小时，倾入水中，然后以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)。减压蒸馏去除溶剂，获得甲基碳酸4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯酯(480mg，86％)。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶。

熔点：275至276℃。

以相同方法，合成表9所代表的实施例90至101、103、104、107及108的化合物。

表9

实施例编号	R1	R2a)	熔点(℃)	再结晶溶剂
					89	COOMe	suc	275-276	乙酸乙酯-己烷
90	COOEt	suc	231-232	乙酸乙酯-己烷
					91	COOCH2CH2Me	suc	156-157	乙酸乙酯-己烷
92	COO(CH2)3Me	suc	173-174	丙酮-己烷
					93	COOCHMe2	suc	239-240	乙酸乙酯-己烷
94	COOCH2CHMe2	suc	237-238	乙酸乙酯-己烷
					95	COO(CH2)4Me	suc	143-144	THF-己烷
96	COO(CH2)5Me	suc	非晶固体	IR(KBr)：1765，1707cm-1
					97	COO(CH2)7Me	suc	非晶固体	IR(KBr)：1759，1709cm-1
98	COOCH2Ph	suc	160-161	乙酯乙酸-己烷
					99	COO(CH2)2OMe	suc	137-138	THF-己烷
100	COOCH2CH＝CH2	suc	209-210	THF-己烷
					101	COOCH2CMe3	suc	284-285	THF-己烷
102	H	thia	219-220	乙腈-已烷
					103	COO(CH2)3Me	thia	163-164	乙酸乙酯-乙烷
104	COOCH2CHMe2	thia	155-156	乙酸乙酯-己烷
					105	Me	pht	298-299	THF-己烷
106	H	pht	342-343	甲基乙基酮-己烷
					107	COO(CH2)3Me	pht	172-173	乙酸乙酯-己烷
108	COOCH2CHMe2	pht	175-176	乙酸乙酯-己烷

表10

实施例编号	R	m	熔点(℃)	再结晶溶剂
					109	CH2OCH2Ph	2	122-123	乙酸乙酯-己烷
110	CH2COOEt	2	215-216	乙酸乙酯-己烷
					111	H	0	302-303	乙酸乙酯-己烷
112	CH2COOtBu	0	191-192	乙酸乙酯-己烷
					113	CH2COOtBu	1	175-176	乙酸乙酯-己烷
114	CH2COOtBu	2	204-205	乙酸乙酯-己烷
					115	CH2COOH	1	205-206	甲醇-乙醚
116	CH2COOH	2	260-261	丙酮-己烷
					117	CH2CONHCH2Ph	1	220-221	THF-己烷

[实施例102]

于100℃，搅拌含实施例28制得的化合物(2.2g)、DL-甲硫胺酸(1.9g)及甲磺酸(20ml)的混合物2小时。以冰冷却反应混合物，以冰冷却下，于其内缓缓添加15％氯水溶液(100ml)。再搅拌30分钟后，过滤分离沉淀的3-{[3-氯-4-(4-羟苯基)-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}噻唑烷-2，4-二酮，并以水洗涤。干燥后，以乙腈-乙醚再结晶，获得无色棱晶(920mg，44％)。熔点：219至220℃。

以相同方法，合成表9及表10所代表的实施例106及实施例111的化合物。

[实施例105]

以冰冷却下，添加间氯过苯甲酸(70％，3.0g)至实施例6制得的化合物(2.8g)的二氯甲烷(60ml)溶液中，于室温搅拌此混合物1小时。以碳酸氢钠饱和水溶液、接着以水洗涤反应混合物，干燥(MgSO₄)，减压蒸馏去除溶剂，获得2-{[3-氯-4-[(4-甲氧苯基)-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮结晶(2.0g，69％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：298至299℃。

[实施例109]

以冰冷却下，添加氢化钠(60％油溶液，11mg)至实施例32制得的化合物(100mg)的DMF(3ml)溶液中，搅拌此混合物10分钟。于其内添加苯甲基氯甲基醚(65mg)后，于70℃搅拌此混合物1小时。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取，以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(3∶2)分步洗脱，获得1-[(4-{4-[(苯甲氧基)甲氧基]苯基}-3-氯-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]-2，5-吡咯烷二酮。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶(35mg，28％)。熔点：122至123℃。

[实施例110]

以冰冷却下，添加氢化钠(60％油溶液，11mg)至实施例32制得的化合物(100mg)的DMF(3ml)溶液中，搅拌此混合物15分钟。于其内添加溴乙酸乙酯(70mg)后，于室温再搅拌混合物30分钟。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(3∶2)分步洗脱，获得(4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯氧基)乙酸乙酯。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶(30mg，25％)。熔点：215至216℃。

[实施例112]

以冰冷却下，添加氢化钠(60％油溶液，539mg)至实施例111制得的化合物(5.0g)的DMF(50ml)溶液中，搅拌此混合物15分钟。于其内添加溴乙酸叔丁酯(70mg)后，再搅拌混合物1.5小时。将反应混合物倾入水中，以乙酸乙酯萃取。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷-氯仿(1∶5∶5)分步洗脱，获得(4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯氧基)乙酸叔丁酯。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶(3.3g，53％)。熔点：191至192℃。

[实施例113]

以冰冷却下，添加间氯过苯甲酸(70％，1.2g)至实施例112制得的化合物(2.7g)的二氟甲烷(50ml)溶液中，于室温搅拌此混合物1小时。以碳酸氢钠饱和水溶液、接着以水洗涤反应混合物，干燥(MgSO₄)，减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯分布洗脱，获得(4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯氧基)乙酸叔丁酯。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶(2.2g，79％)。熔点：175至176℃。

[实施例114]

以冰冷却下，添加间氯过苯甲酸(70％，278mg)至实施例112制得的化合物(300mg)的二氯甲烷(6ml)溶液中，于室温搅拌此混合物1小时。以碳酸氢钠饱和水溶液、接着以水洗涤反应混合物，干燥(MgSO₄)，减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-己烷(3∶2)分布洗脱，获得(4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯氧基)乙酸叔丁酯。以乙酸乙酯-己烷再结晶，获得无色棱晶(235mg，74％)。熔点：204至205℃。

[实施例115]

于室温，搅拌实施例113制得的化合物(600mg)的甲酸(7ml)溶液6小时，然后减压浓缩。残留物以二氯甲烷稀释并以水洗涤，干燥(MgSO₄)，减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以氯仿-乙酸乙酯(7∶1)、接着以氯仿-甲醇(10∶1)分布洗脱，获得(4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯氧基)乙酸(476mg，88％)。以甲醇-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：205至206℃。

[实施例116]

于80℃，搅拌含实施例114制得的化合物(200mg)、10％盐酸水溶液(3ml)及二烷(5ml)的混合物30分钟。冷却反应混合物至室温，将其倾入水中。以乙酸乙酸萃取此混合物。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，减压蒸馏去除溶剂，获得(4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯氧基)乙酸(130mg，72％)。以丙酮-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：260至261℃。

[实施例117]

于室温，搅拌含实施例115制得的化合物(104mg)、苯甲胺(24mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺丙基)羰二亚胺盐酸盐(WSC，42mg)、1-羟基-1H-苯并咪唑单水合物(HOBt，34mg)及DMF(3ml)的混合物10小时。将反应混合物倾入水中。以乙酸乙酯萃取此混合物。以水洗涤乙酸乙酯层，干燥(MgSO₄)，减压蒸馏去除溶剂。残留物于硅胶上进行柱层析法，以乙酸乙酯-甲醇(6∶1)分布洗脱，获得N-苯甲基-2-(4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代基-1-吡咯烷基)甲基]-7氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯氧基)乙酰胺(70mg，57％)。以THF-己烷再结晶，获得无色棱晶。熔点：220至221℃。

[实施例118]

2-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮

添加参考例27制得的3-氯-2-氯甲基-5，8-二氢-4-(4-甲氧苯基)-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶(11.055kg)至酞酰亚胺钾(6.2kg)与二甲基甲酰胺(110.74L)的混合物中，于60至65℃搅拌此混合物1小时。冷却至25℃后，于其内滴加水(36.91L)，于相同温度搅拌此混合物1小时。过滤分离沉淀的结晶，以水(29.14L)洗涤，获得标题化合物(14.057kg，99.4％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.14(2H，t，J＝5.7Hz)，2.64(2H，t，J＝5.7Hz)，3.80(2H，s)，3.89(3H，s)，5.20(2H，s)，6.98-7.13(2H，s)，6.98-7.13(3H，m)，7.75-7.78(2H，m)，7.79-7.794(2H，m)。

[实施例119]

2-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1H-并吲哚-1，3(2H)-二酮

添加2-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(14.056kg)于N-甲基吡咯烷酮(140.56L)，于约40℃加热使混合物溶解。然后，维持温度于20至23℃，于其内添加氧乙酰基丙酮钒(IV)(49.09g)及滴加30％过氧化氢。于相同温度搅拌此混合物1小时，然后冷却至3℃，接着滴加0.5N硫代硫酸钠(5L)，随后滴加水(281.14L)。以冰冷却下，搅拌此混合物1小时。过滤分离沉淀的结晶，干燥，使其溶于N-甲基吡咯烷酮(135.65L)中。添加活性碳(678g)，于室温搅拌此混合物30分钟。过滤分离活性碳，以N-甲基吡咯烷酮(135.65L)洗涤。合并滤液及洗液，滴加异丙醚(298.43L)于此混合物中。过滤分离沉淀的结晶，以异丙醚(67.83L×2)洗涤，获得标题化合物(9.56kg，64.3％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.01-2.19(1H，m)，2.54-2.73(2H，m)，3.00-3.07(1H，m)，3.89(3H，s)，3.95(1H，d，J＝16.9Hz)，4.05(1H，d，J＝16.9Hz)，5.20(2H，s)，6.99-7.03(2H，m)，7.16-7.20(2H，m)，7.76-7.80(2H，m)，7.91-7.95(2H，m)。

[实施例120]

2-(胺甲基)-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶

于2-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(8.94kg)及二乙二醇二甲醚(44.7L)的混合物中，滴加肼水合物(100％，8.56kg)，于60℃搅拌5.5小时。滴加水(44.7L)，冷却此混合物至室温。添加并丙醚(32.4kg)，搅拌此混合物1小时。过滤分离沉淀的结晶，以水(17.88L)及异丙醚(8.94kg)洗涤，获得标题化合物(9.56kg，64.3％)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.13-2.19(1H，m)，2.54-2.73(2H，m)，3.00-3.09(1H，m)，3.89(3H，s)，4.05(1H，d，J＝16.9Hz)，4.09(1H，d，J＝16.9Hz)，4.20(2H，s)，6.98-7.03(2H，m)，7.16-7.19(2H，m)。

[实施例121]

(S)-2-(胺甲基)-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代呋喃并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶

添加2-(胺甲基)-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代呋喃并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶(6.5kg)于加热至60℃的甲醇(63L)中，搅拌此混合物5分钟，随后添加(R)-(-)-磷酸氢-1，1’-联二萘-2，2’-二酯(3.455kg)。于60℃搅拌此混合物10分钟，慢慢冷却至25℃。搅拌1小时后，过滤分离结晶，以甲醇(13L)洗涤。加热甲醇-乙醇(1∶3，63L)至75℃，并搅拌1小时。过滤分离沉淀的结晶，以甲醇-乙醇(1∶1，13L)洗涤。使结晶溶于四氢呋喃-水(3∶1，121.4L)中，于其内添加活性碳(242g)。于室温搅拌此混合物15分钟，过滤分离活性碳。减压蒸馏去除四氢呋喃层，于25℃搅拌所得水层，使结晶沉淀。过滤分离结晶，获得(S)-2-(胺甲基)-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代呋喃并[4’，3’：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶与(R)-(-)-磷酸氢-1，1’-联二萘-2，2，-二酯的非对映异构物盐(4.618kg，37.7％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：1.98-2.04(1H，m)，2.35-2.43(1H，m)，2.71-2.81(1H，m)，3.01-3.06(1H，m)，3.83(3H，s)，3.18(1H，d，J＝17.1Hz)，4.26(1H，d，J＝17.1Hz)，4.35(2H，s)，0.07-7.43(12H，m)，7.96-8.10(4H，m)，8.64(3H，bs)。

添加此非对映异构物盐(1.538kg)至二甲亚砜(8.1L)、水(7.8L)、二氯甲烷(16.2L)及25％氨水溶液(324ml)的混合物中，搅拌此混合物。等结晶溶解后，分离二氯甲烷层。进一步以二氯甲烷萃取水层。合并萃取液，以1％食盐水(16.2L×2)洗涤，浓缩使重量成为2.98kg。搅拌下，滴加异丙醚(3.26L)于残留物，令此混合物静置隔夜。过滤分离生成的结晶，获得标题化合物。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.14-2.22(1H，m)，2.60-2.77(2H，m)，3.07-3.13(1H，m)，3.91(3H，s)，4.06(1H，d，J＝15Hz)，4.14(1H，d，J＝15Hz)，4.23(2H，s)，7.01-7.06(2H，m)，7.17-7.21(2H，m)。

[实施例122]

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮

于二甲亚砜(2450ml)中添加28％甲醇钠(97.4g)，随后添加琥珀酰亚胺(178.9g)。于约20℃，搅拌此混合物30分钟，然后于其内添加3-氯-2-氯甲基-5，8-二氢-4-(4-甲氧苯基)-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶(490g)。于室温搅拌此混合物2.5小时，接着于其内滴加甲醇(1225ml)与水(490g)的混合物。于10℃或更低温搅拌此混合物，过滤分离沉淀的结晶，获得标题化合物(546g，96.3％)。

[实施例123]

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮

冷却1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮(239.6g)与二甲基甲酰胺(1.8L)的混合物至-7℃，于其内添加氧乙酰基丙酮钒(IV)(691mg)。滴加30％过氧化氢(59.2g)，于2℃或更低温搅拌此混合物8小时。于5至7℃滴加0.5N硫代硫酸钠(100ml)及水(3L)，于15至20℃搅拌此混合物1小时。过滤分离沉淀的结晶，获得标题化合物(243g，97.5％)

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.13-2.20(1H，m)，2.54-2.73(2H，m)，3.02-3.09(1H，m)，3.90(3H，s)，4.00(1H，d，J＝16.9Hz)，4.10(1H，d，J＝16.9Hz)，5.00(1H，d，J＝17.2Hz)，5.06(1H，d，J＝17.2Hz)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)。

[实施例124]

(S)-1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮

添加(S)-2-(胺甲基)-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′：4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶(1134g)至琥珀酸酐(303.25g)的DMF(3.5L)溶液中，搅拌此混合物1小时。于混合物中缓缓添加羰基二咪唑(935.5g)，于室温搅拌22小时，并进一步于36至38℃搅拌5小时。滴加反应混合物至水(20L)中。搅拌2.5小时后，过滤分离沉淀的结晶，以水(1277g，86.4％)洗涤。溶解此产物于乙腈(8.7L)与水(2.9L)的混合物中，以活性碳处理。添加水(45L)，过滤分离结晶。使结晶悬浮于丙酮(2.9L)中，于48至52℃搅拌1小时，冷却至室温。过滤分离结晶，获得标题化合物(997g)。熔点217至218.5℃(分解)。[α]_D ²⁰-123.63(c＝0.00490，CHCl₃)。

C₂₂H₁₉ClN₂O₄S₂的元素分析：

理论值：C，55.63；H，4.03；N，5.90

实测值：C，55.58；H，4.18；N，5.94

¹H-NMR(CDCl₃)δ：2.13-2.20(1H，m)，2.54-2.73(2H，m)，2.91(4H，s)，3.02-3.09(1H，m)，3.90(3H，s)，4.00(1H，d，J＝16.9Hz)，4.10(1H，d，J＝16.9Hz)，5.00(1H，d，J＝17.2Hz)，5.06(1H，d，J＝17.2Hz)，7.01(2H，d，J＝8.1Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)。

如上文所述，由于本发明化合物(I)或其盐具有极佳的抗炎活性，而可作为抗炎性药物，特别是关节炎治疗药物之用。又，由于这些化合物对于骨质耗损具有极佳的抑制作用，而可用于预防及治疗伴有关节炎的骨质破损、骨质疏松症等。进一步地，由这些化合物对于免疫细胞因子的制造具有极佳的抑制作用，而可用于预防及治疗与免疫反应相关的病症，包括自体免疫疾病，亦可作为器官移植后的排斥反应的预防及治疗药物。此外，本发明化合物(I)或其盐对于活体的新陈代谢具低毒性且稳定，因此可发挥长期的药效而可有利地作为药物之用。

Claims (26)

1.一种下式(I)所代表的化合物：

Y代表S，SO，SO₂，O，

或

其中Ra和Rb代表氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、苯C_1-6烷氧羰基、羧基、羟基、苯C_1-6烷氧基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基或N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰基，或Ra和Rb可以连接在一起形成5至7元环；

Rc代表C_1-6烷氧基或羟基；

环B代表6元环，其中含有Y但不含有氮原子作为成环原子并且可以具有1至4个选自卤素和C_1-6烷基的取代基；

G代表卤素；

alk代表C_1-6亚烷基；

X代表(CH₂)q，其中q代表0至5的整数；

R代表：

1)5至7元含有一个氮原子的杂环；

2)5至7元含有2-4个氮原子的杂环；

3)5至7元含有1-2个氮原子和硫原子或氧原子的杂环；

4)上述杂环和苯环稠合得到的杂环，

其中1)至4)中的杂环任选被氧代基团取代；

5)氨基；

A代表苯基，并且任选地被下列的取代基取代：C_1-6烷氧基，苯C_1-6烷氧基，羟基，OC(O)C_1-10烷基；OC(O)C_1-6烷氧基；

或其盐。

2.如权利要求1的化合物，其中alk为亚甲基。

3.如权利要求1的化合物，其中G为氯原子。

4.如权利要求1的化合物，其中X为化学键。

5.如权利要求1的化合物，其中R为

式中C环代表除了氮原子外，还任选含有一个选自氮、硫及氧原子的杂原子的5至7元杂环基。

6.如权利要求1的化合物，其中B环为下式所代表的环：

式中Y′与″各自代表碳原子、硫原子或氧原子；n代表整数1；Y如权利要求1所定义。

7.如权利要求1的化合物，其中Y为S，SO，SO₂或

8.如权利要求1的化合物，其中A环上的取代基为C_1-6烷氧基或羟基。

9.如权利要求1的化合物，其中式(I)所代表的化合物为：

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮亚乙基缩酮；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮或其光学活性化合物或其盐；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-唑烷-2，4-二酮或其光学活性化合物或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其光学活性化合物或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧代-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8，8-二甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-6，6-二甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；或

2-氨基甲基-3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶或其光学活性化合物或其盐。

10.如权利要求1的化合物，其中式(I)所代表的化合物为：

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮或其光学活性化合物或其盐；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-唑烷-2，4-二酮或其光学活性化合物或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3′:4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其光学活性化合物或其盐。

11.如权利要求1的化合物，其中式(I)所代表的化合物为：

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-7-氧-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8，8-二甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐；

3-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-8，8-二甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-1，3-噻唑烷-2，4-二酮或其盐；或

1-{[3-氯-4-(4-甲氧苯基)-6，6-二甲基-7-氧代基-5，6，7，8-四氢[1]苯并噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐。

12.如权利要求1的化合物，其中式(I)所代表的化合物为：

1-{[3-氯-4-(4-羟苯基)-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3’:4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基]甲基}-2，5-吡咯烷二酮或其盐。

13.4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3’:4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基苯基}二异丁基磷酸酯或其盐。

14.4-{3-氯-2-[(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)甲基]-7，7-二氧-5，8-二氢-6H-硫代吡喃并[4′，3’:4，5]噻吩并[2，3-b]吡啶-4-基}苯基碳酸丁酯或其盐。

15.一种制造下列通式(I)所代表的化合物或其盐的方法：

Y代表S、SO、SO₂、O、

或

其中Ra和Rb代表氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、苯-C_1-6烷氧羰基、羧基、羟基、苯-C_1-6烷氧基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰基，或Ra和Rb可以连接在一起形成5至7元环；

Rc代表C_1-6烷氧基或羟基；

环B代表6元环，其中含有Y但不含有氮作为成环原子并且可以具有1至4个选自卤素和C_1-6烷基的取代基；

G代表卤素；

alk代表C_1-6亚烷基；

X代表(CH₂)q，其中q代表0至5的整数；

R代表：

1)5至7元含有一个氮原子的杂环；

2)5至7元含有2-4个氮原子的杂环；

3)5至7元含有1-2个氮原子和硫原子或氧原子的杂环；

4)上述杂环和苯环稠合得到的杂环，

其中1)至4)中的杂环任选被氧代基团取代；或

5)氨基；

A代表苯基，并且任选地被下列的取代基取代：C_1-6烷氧基，苯C_1-6烷氧基，羟基，OC(O)C_1-10烷基；OC(O)C_1-6烷氧基；

其包括

使下式(II-2)所代表的化合物或其盐：

式中Q代表离去基，其他符号如上述定义；

与下式(IV)所代表的化合物或其盐反应：

式中-NR¹R²代表式(I)中的R，

获得下式(I-2)所代表的化合物或其盐；

其中，-NR¹R²表示式(I)中的R；

式中各符号如上述定义；或

使下式(I-3)所代表的化合物或其盐：

式中B¹环代表6元环，其含有Y¹但不含有氮原子作为成环原子，并且可具有1至4个选自卤素原子和C_1-6烷基的取代基；Y¹代表硫原子或

并且其他符号如上述定义，

进行氧化反应，获得下式(I-4)所代表的化合物或其盐：

式中B²环代表6元环，其含有Y²但不含有氮原子作为成环原子，并且可具有1至4个选自卤素原子和C_1-6烷基的取代基；

Y²代表SO、SO₂或

并且其他符号如上述定义；或

使下式(II-3)所代表的化合物或其盐：

式中G′代表卤素原子；其他符号如上述定义

与(C₆H₅)₃P于溶剂中反应，

获得下式(VI)所代表的化合物：

式中各符号如上述定义，

然后使式(VI)所代表的化合物与下式(VII)所代表的化合物或其盐反应：

Z¹-(CH₂)_q′CHO    (VII)

式中Z¹代表

1)5至7元含有一个氮原子的杂环；

2)5至7元含有2-4个氮原子的杂环；

3)5至7元含有1-2个氮原子和硫原子或氧原子的杂环；

4)上述杂环和苯环稠合得到的杂环，

其中1)至4)中的杂环任选被氧代基团取代；；

q′代表0至4的整数，

获得下式(VIII)所代表的化合物或其盐：

式中各符号如上述定义，

并进一步使式(VIII)所代表的化合物或其盐进行还原反应，获得下式(I-5)所代表的化合物或其盐：

式中各符号如上述定义；或

使下式(II-1)所代表的化合物或其盐：

式中各符号如上述定义，

与下式(XII)所代表的化合物或其盐反应：

R-H          (XII)

式中R如上述定义，

获得下式(I-9)所代表的化合物或其盐：

式中各符号如上述定义。

16.一种药物组合物，包括下列通式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐：

Y代表S、SO、SO₂、O、

或

其中Ra和Rb代表氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、苯C_1-6烷氧羰基、羧基、羟基、苯C_1-6烷氧基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基或N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰基，或Ra和Rb可以连接在一起形成5至7元环；

Rc代表C_1-6烷氧基或羟基；

环B代表6元环，其中含有Y但不含有氮原子作为成环原子并且可以具有1至4个选自卤素和C_1-6烷基的取代基；

G代表卤素；

alk代表C_1-6亚烷基；

X代表(CH₂)q，其中q代表0至5的整数；

R代表：

1)5至7元含有一个氮原子的杂环；

2)5至7元含有2-4个氮原子的杂环；

3)5至7元含有1-2个氮原子和硫原子或氧原子的杂环；

4)上述杂环和苯环稠合得到的杂环，

其中1)至4)中的杂环任选被氧代基团取代；或

5)氨基；

A代表苯基，并且任选地被下列的取代基取代：C_1-6烷氧基，苯C_1-6烷氧基，羟基，OC(O)C_1-10烷基；OC(O)C_1-6烷氧基；以及制药上容许的载剂。

17.使用下式(I)所代表的化合物或其医药上可接受的盐在制造用于预防或治疗炎性病症的药物组合物的用途：

Y代表S、SO、SO₂、O、

或

其中Ra和Rb代表氢原子、C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基、苯C_1-6烷氧羰基、羧基、羟基、苯C_1-6烷氧基、氨基甲酰基、N-C_1-4烷基氨基甲酰基或、N，N-二-C_1-4烷基氨基甲酰基，或Ra和Rb可以连接在一起形成5至7元环；Rc代表C_1-6烷氧基或羟基；

环B代表6元环，其中含有Y但不含有氮原子作为成环原子并且可以具有1至4个选自卤素和C_1-6烷基的取代基；

G代表卤素；

alk代表C_1-6亚烷基；

X代表(CH₂)q，其中q代表0至5的整数；

R代表：

1)5至7元含有一个氮原子的杂环；

2)5至7元含有2-4个氮原子的杂环；

3)5至7元含有1-2个氮原子和硫原子或氧原子的杂环；

4)上述杂环和苯环稠合得到的杂环，

其中1)至4)中的杂环是任选被氧代基团取代的；或

5)氨基；

A代表苯基，并且任选地被下列的取代基取代：C_1-6烷氧基，苯C_1-6烷氧基，羟基，OC(O)C_1-10烷基；OC(O)C_1-6烷氧基。

18.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其医药上可接受的盐在制造用于预防或治疗关节炎的药物组合物的用途。

19.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其医药上可接受的盐在制造用于预防或治疗类风湿病的药物组合物的用途。

20.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其医药上可接受的盐在制造用于预防或治疗慢性类风湿性关节炎的药物组合物的用途。

21.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其医药上可接受的盐在制造骨质耗损抑制剂的药物组合物的用途。

22.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其医药上可接受的盐在制造用于预防或治疗骨质疏松症的药物组合物的用途。

23.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其医药上可接受的盐在制造细胞因子产生的抑制剂的药物组合物的用途。

24.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其医药上可接受的盐在制造用于预防或治疗自身免疫病症的药物组合物的用途。

25.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其医药上可接受的盐在制造用于预防或治疗器官移植后的排斥反应的药物组合物的用途。

26.如权利要求1至14中任一项所定义的化合物或其医药上可接受的盐在制造用于控制T-细胞分化的药物组合物的用途。