CN1350523A - 作为黄体酮拮抗剂的二氢吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明包含式(I)化合物,它是黄体酮受体的拮抗剂,及其制备和用途。

Description

作为黄体酮拮抗剂的二氢吲哚衍生物
发明领域
本发明涉及作为黄体酮受体拮抗剂的化合物、它们的制备和用途。
发明背景
细胞内受体(IR)形成一类结构相关的基因调节剂，称为“配体依赖性转录因子”(R.M.Evans，Science，240，889，1988)。类固醇受体家族是IR家族的一个亚类，包括黄体酮受体(PR)、雌激素受体(ER)、雄激素受体(AR)、糖皮质类固醇受体(GR)和盐皮质激素受体(MR)。
对PR而言天然激素或配体是类固醇黄体酮，但也合成了化合物如醋酸甲羟孕酮或左炔诺孕酮作为配体。一旦细胞周围的液体中存在配体，配体就通过被动扩散穿过膜，并与IR结合产生受体/配体复合体。这种复合体与细胞DNA中存在的特异性基因启动子结合。一旦结合于DNA，复合体就调节mRNA和该基因编码的蛋白质的产生。
结合IR且模拟天然激素作用的化合物称为激动剂，而抑制该激素作用的化合物称为拮抗剂。
PR拮抗剂可用于避孕。在这种情况下，它们可以单独给予(Ulmann等人，Ann.N.Y.Acad.Sci.，261，248，1995)，可与PR激动剂联用(Kekkonen等人，Fertility and Sterility，60，610，1993)或与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用(WO 96/19997 A1 1996年7月4日)。
PR拮抗剂还可以用于治疗激素依赖性乳癌(Horwitz等人，Horm.Cancer，283，pub：Birkhaeuser，Boston，Mass编辑Vedeckis)和子宫和卵巢癌。PR拮抗剂还可用于治疗非恶性慢性病如纤维瘤(Murphy等人，J Clin.Endo.Metab.，76，513，1993)和子宫内膜异位(Kettel等人，Fertility and Sterility，56，402，1991)。
PR拮抗剂还可用于激素替代疗法，与部分ER拮抗剂(如他莫昔芬)联用治疗绝经期后患者(美国专利No.5,719,136)。
已显示在激素依赖性前列腺癌模型中，PR拮抗剂(如米非司酮和奥那司酮)是有效的，表明它们可用于治疗男性的这类疾病(Michna等人，Ann.N.Y Acad.Sci.，761，224，1995)。
本发明的化合物也表现出可作为结合于PR的黄体酮的竞争性抑制剂，且无论在体外和体内的功能性模型中都作为拮抗剂起作用。这些化合物可用于避孕和纤维瘤、子宫内膜异位、乳房癌、子宫癌、卵巢癌和前列腺癌的治疗中，且还可用于绝经期后激素代替的治疗中。
Jones等人(美国专利No.5,688,810)描述的化合物是PR拮抗剂二氢喹啉A。
Figure A0080714100101
Jones等人(美国专利No.5,693,646)描述了作为PR配体的烯醇型醚B。
Figure A0080714100102
Jones等人(美国专利No.5,696,127)描述了作为PR配体的化合物C。Zhi等人(J.Med.Chem.，41，291，1998)描述了作为PR拮抗剂的内酯D、E和F。
Figure A0080714100111
Zhi等人描述了作为PR拮抗剂的醚G(J.Med.Chem.，41，291，1998)。
Figure A0080714100112
Combs等人公开了作为PR配体的酰胺H(J.Med.Chem.，38，4880，1995)。
Figure A0080714100113
Perlman等人描述了作为PR配体的维生素D类似物I(Tet.Letters，35，2295，1994)。
Figure A0080714100121
Hamann等人描述了PR拮抗剂J(Ann.N.Y.Acad.Sci.，761，383，1995)。
Chen等人描述了PR拮抗剂K(Chen等人POI-37，16th Int.Cong.Het.Chem.，Montana，1997)。
Figure A0080714100123
Kurihari等人描述了PR配体L(J.Antibiotics，50，360，1997)。
Figure A0080714100131
Kuhla等人公开了具有强心活性的羟吲哚(oxindole，即1，3-二氢吲哚-2-酮)M(WO86/03749)。Weber提出了用于心血管适应症的羟吲哚N(WO 91/06545)。
Figure A0080714100133
Fischer等人描述了制备包含通式结构O的化合物的制备方法(美国专利No.5,453,516)
Figure A0080714100134
                        R＝各种Singh等人描述了PDE III型抑制剂P(J.Med.Chem.，37，248，1994)。
Figure A0080714100141
Andreani等人描述了细胞毒性剂Q(Acta.Pharn.Nord.，2，407，1990)。
Figure A0080714100142
Binder等人描述了作为制备COX II抑制剂中间体的结构R(WO 97/13767)。
Figure A0080714100143
Walsh描述了作为中间体的羟吲哚S(美国专利No.4,440,785，美国专利No.4,670,566)。
R1＝F，Cl，Br，烷基，NH2
            R2＝烷基，烷氧基，F，Cl，NH2，CF3Bohm等人要求保护作为心血管药物的羟吲哚T(WO 91/06545)。
Figure A0080714100151
Bohm等人提出了通式结构U(WO 91/04974)。
Figure A0080714100152
JP 63112584 A有通式结构V：
Boar等人描述了作为制备乙酰胆碱酯酶抑制剂中间体的二氧戊环W(WO93/12085 A1)。
Figure A0080714100161
Kende等人描述了制备3，3-取代的羟吲哚(如X)的方法(该方法用于本发明)(Synth.Commun.，12，1，1982)。
Figure A0080714100162
发明详述本发明包含式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中：
R1和R2独立选自H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任意取代的芳基；杂芳基；任意取代的杂芳基；烷芳基；烷基杂芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；
或R1和R2连接成环，该环包含下列中的一个：
-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；
或R1和R2包含与CMe2，C(环烷基)，O或C(环醚)相连的双键；
n是整数0-5；
m是整数1-4；
p是整数1-4；
R3选自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，炔基或取代的炔基或CORA；
RA选自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；
R4选自H，卤素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基或取代的C1-C6氨烷基；
R5选自a)，b)或c)：
a)R5是三取代的苯环，它含有如下所示的取代基X，Y和Z：
其中：
X选自卤素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5或6元杂环，CORB，OCORB或NRCCORB；
RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；
RC是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
Y和Z独立选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基或C1-C3烷硫基；
或
b)R5是5或6元杂环，具有1，2或3个选自O，S，SO，SO2或NR6的杂原子，且含有1或2个选自下列的独立的取代基：H，卤素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD或NRECORD；
RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；
RE是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
R6是H或C1-C3烷基；或
c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，该部分可被1-3个选自卤素，低级烷基，CN，NO2，低级烷氧基或CF3的取代基任选的取代。
本发明较佳的一组化合物用下面的结构2，2a表示：其中：R5是二取代的苯环，它含有如下所示的取代基X和Y：
Figure A0080714100182
X选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环或C1-C3硫代烷氧基；
Y是在二取代的苯环的4′或5′位上的取代基，它选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基或C1-C3烷硫基；
或其药学上可接受的盐。
本发明另一较佳的组包括式a和2a的化合物，其中R5是具有如下所示结构的5元环：
Figure A0080714100183
U是O，S或NR6，
R6是H或C1-C3烷基，C1-C4CO2烷基，
X′选自卤素，CN，NO2，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；条件是当X′是CN时，U不是NR6；
Y′选自H，F，CN，NO2或C1-C4烷基；
或其药学上可接受的盐。
式2和2a的另一较佳的组是其中R5是具有下示结构的6元环的化合物
其中：
X1是N或CX2，
X2是卤素，CN或NO2；
或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物可含有不对称碳原子，且本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此可以有光学异构体和非对映体。虽然式1和2并未以立体化学表示，但本发明包括这些光学异构体和非对映体；以及外消旋和拆解的对映体纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。
本文所用的术语“烷基”指含有1-8个碳原子的直链或支链饱和脂族烃类基团；“链烯基”包括含有1或2个碳碳双键和2-8个碳原子的直链和支链烷基；“炔基”包括含有至少1个或2个碳碳三键和2-8个碳原子的直链和支链烷基。
术语“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”指具有一个或多个下述取代基的上述烷基、链烯基和炔基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、芳基、杂环、取代的芳基、取代的杂环、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、芳硫基。这些取代基可连接于烷基、链烯基或炔基的任何碳原子上，但条件是这种连接构成稳定的化学部分。
本文的术语“芳基”指芳族体系，可以是单环或稠合或连接在一起多芳环，稠合或连接的环的至少一部分形成共轭的芳族体系。芳基基团可包括(但不限制于)：苯基、萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、菲基。
术语“取代的芳基”指具有1-4个选自以下取代基的上述芳基：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基或芳硫基。
本文所用的术语“杂环”指稳定的4-到7-元单环或稳定的多杂环，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的，且由碳原子和1-4个选自N、O和S原子的杂原子构成。N和S原子可以被氧化。杂环还可包括任何多环，其中上述杂环可稠合于芳环。杂环还可连接于任何杂原子或碳原子，条件是得到的结构必须是化学稳定的。这些杂环基团包括，但不局限于，四氢呋喃、哌啶基、哌嗪基、2-氧哌啶基、吖庚因基(azepinyl)、吡咯烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和异喹啉基。
本文所用的术语“取代的杂环”指具有1-4个选自下列的取代基的上述杂环：卤素、CN、OH、NO2、氨基、烷基、取代的烷基、环烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、取代的烷氧基、烷基羰基、烷基羧基、烷基氨基、或芳硫基。
本文所用的术语“烷硫基”指SR基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。术语“烷氧基”指OR基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。术语“芳氧基”指OR基团，其中R是上述芳基或取代的芳基。本文的术语“烷基羰基”指RCO基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。本文的术语“烷基羧基”指COOR基团，其中R是含有1-8个碳原子、较佳有1-6个碳原子的烷基或取代的烷基。术语“氨烷基”指仲胺和叔胺，其中烷基或取代的烷基含有1-8个碳原子，较佳的有1-6个碳原子，它们可以相同或不同，且连接点在一个氮原子上。术语“卤素”指Cl、Br、F或I。
本发明化合物可根据下述方法来制备。
                          方案1
根据方案1，在氮气低温(约-20℃)下，用惰性溶剂(如THF，二乙醚)中的有机金属强碱(如丁基锂、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅氮烷钾(potassium hexamethyldisilazide))混合物处理市售的羟吲哚5(Kende，等人，Synth.Commun.，12，1，1982)。然后用过量的亲电子物质(如烷基卤，较佳的是烷基碘)处理所得的二阴离子物。如果要连接R1和R2，如产物6的3位有螺环，那么亲电子物质应是双官能的，即是二碘化物。随后在乙酸钠存在下在乙酸(可根据需要加入有机助溶剂如二氯甲烷)中用溴使6平稳地溴化，得到芳基溴7。在惰性气氛(氩气、氮气)、室温下，使溴化物7在合适的溶剂(例如，THF、二甲氧基乙烷、乙醇、甲苯)中与钯盐(如四(三苯膦)合钯(O))反应。然后在水中用芳基硼酸或硼酸酯和碱(碳酸钠、三乙胺、磷酸钾)或在无水条件下用氟化物(氟化铯)处理该混合物。然后用标准方法分离纯化所需产物8。
如果R1和R2不同，则可使5的二阴离子与1当量的亲电子性R1-X(X是离去基团如I)反应来制得中间体6。然后可分离所得单烷基化化合物，再用R2-X进行反应，或原位用R2-X进行第二次烷基化。或者，如果所需产物8要含有R2＝H，那么通过下列步骤取出分离的单烷基化中间体。
                                方案2
也可用其它方法来连接侧接的芳基Ar与羟吲哚平台，例如在钯或镍催化剂存在下使化合物7与芳基锡烷、芳基锌或芳基卤化镁反应(方案2)。上述所需的芳基金属物质通过标准技术来制成。
根据方案3，可方便地将其它官能团加到二氢吲哚平台的3位上。使未取代的二氢吲哚9氧化(较佳的在中性或酸性条件下(例如回流下无水二噁烷中的二氧化硒))，得到靛红10。化合物10可进一步官能化，通过在脱水条件下用醇和酸催化剂处理得到缩酮11。或者，在合适的条件(回流下甲苯中的哌啶；或回流下THF中的TiCl4/Zn)下，10与第二种酮反应得到亚烷基衍生物12。靛红10与格利雅试剂或有机锂反应，得到叔醇13(R＝H)。这些醇可通过烷基化或酰基化步骤进一步官能化。
                                方案3
Figure A0080714100221
                                  方案4
Figure A0080714100222
在无水溶剂(如THF，二乙醚)中用强碱(优选氢化钠，六甲基二硅氮烷钾、氢化钾)处理溴化物7，然后在低温(-50至-20℃)下和正丁基锂和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反应，适当时间后与硼酸三烷酯(硼酸三甲酯或三异丙酯)反应，酸处理后得到硼酸14(方案4)。然后，化合物14可在钯催化的条件(四(三苯膦)合钯(O)，碱(碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、CsF)溶剂(甲苯/乙醇/水，THF/水，二甲氧基乙烷/水，无水二甲氧基乙烷))下与芳基溴、芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或氟代磺酸芳酯反应，得到所需化合物8。
另一方法是从化合物7制得有机锌或镁试剂，使其原位在钯催化剂条件下与芳基溴、芳基碘、三氟甲磺酸芳酯或氟代磺酸芳酯反应，得到化合物8。这些有机锌或镁物质可这样制得，在无水溶剂(如THF，二乙醚)中用强碱(优选氢化钠，六甲基二硅氮烷钠、氢化钾)处理溴化物7，然后在低温(-50至-20℃)下与正丁基锂和N，N，N，N′-四甲基乙二胺反应，在适当时间后与无水氯化锌或溴化镁反应。
本发明的化合物可以药学上或生理学上可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)与如下酸形成的盐：无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸，有机酸如乙酸、草酸、琥珀酸和马来酸。其他盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐，以酯、氨基甲酸酯或其他常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，它可在体内转化成活性部分)。
本发明包括药物组合物和治疗方法，该治疗方法包括将药效上有效量的作为黄体酮受体拮抗剂的一种或多种上述化合物给予哺乳动物。
单用或联用本发明的黄体酮受体拮抗剂，可用于避孕和治疗和/或预防良性和恶性肿瘤疾病。本发明化合物和药物组合物的具体用途包括治疗和/或预防子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体的癌和腺癌，脑膜瘤和其他激素依赖性肿瘤。本发明黄体酮受体拮抗剂的其他用途包括家畜同期发情。
当化合物用于上述用途时，它们可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，如溶剂、稀释剂等混合，而且可以如下形式口服给药：片剂、胶囊、分散的粉末、颗粒剂或悬浮液(例如含有约0.05-5％悬浮剂)、糖浆(例如含有10-50％糖)、和酏剂(例如含有大约20-50％乙醇)等，或以无菌可注射溶液或悬浮液的形式(等渗介质中含有大约0.05-5％的悬浮剂)肠胃外给药。这些药物制剂可含有与载体混合的约25-90％活性成分，通常在大约5％-60％(重量)之间。
所用活性成分的有效剂量可根据所用的具体化合物、给药模式和待治疗疾病的严重程度而不同。但通常当本发明化合物每天以约0.5-500mg/kg动物体重的剂量给予时能得到令人满意的效果，较佳地每天以2-4次分开的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大的哺乳动物而言，每天的总剂量约为1-100mg，较佳地约为2-80mg。适用于内服的剂量形式包括约0.5-500mg的活性化合物，与固态或液态药学上可接受的载体充分混合。可调节此给药方案以得到最佳治疗反应。例如，由治疗状况的需要可每天分若干次给药，或将剂量按比例地减少。
可通过口服以及静脉内、肌内或皮下途径给予这些活性化合物。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)，只要适合活性成分的特性和所需的给药形式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂宜包括例如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
从易于制备和给药来看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和硬填充的胶囊或充液体的胶囊。化合物的口服给药是优选的。
这些活性化合物也可肠胃外或腹膜内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇和它们在油中的混合物中制备分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器的使用。它在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能抵抗微生物(如细菌和真菌)的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，含有如水、乙醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
通过下列非限制性的实施例来进一步理解本发明。
                              实施例1
                       5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
5-溴-1，3-二氢-吲哚-2-酮.
用氯仿(10cm3)中的溴(2.4克，15.0毫摩尔)处理羟吲哚(2.0克，15.0毫摩尔)和乙酸钠(2.1克，25.5毫摩尔)的氯仿(20cm3)溶液。30分钟后，使化合物温至室温，搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯(500毫升)稀释，倒入水中。水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发得到标题化合物(3.1克，14.6毫摩尔，96％)，它是灰白色固体，可不作纯化直接使用：熔点221-223℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.51(s，2H)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.1，1.7Hz)，7.37(s，1H)，10.49(brs，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ36.10(t)，111.21(d)，113.16(s)，127.54(d)，128.3(s)，130.40(d)，143.34(s)，176.24(s)；MS(EI)m/z 211，213(M)+。
在氮气气氛下，在乙二醇二甲醚(35毫升)中搅拌5-溴-2-二氢吲哚酮(1.08克，5.09毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.273克)。15分钟后，加入3-硝基苯基硼酸(1.70克，10.2毫摩尔)，然后加入含碳酸钾(4.24克，30.7毫摩尔)的水(15毫升)。使反应物加热回流过夜，冷却至室温，然后过滤。加入饱和氯化铵。用乙酸乙酯萃取水层(3×20毫升)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。产物用快速硅胶色谱纯化(3∶2己烷；乙酸乙酯)，得到5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.084克，65％)，熔点＝269℃；1H NMR(DMSO)δ10.5(s，1H)，8.38-8.36(m，1H)8.17-8.14(m，1H)，8.10-8.07(m，1H)，7.75-7.60(m，3H)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，3.57(s，2H)；IR(KBr)3420，3190，1700cm-1；MS(EI)m/z 253(M-H)-；C14H10N2O的CHN计算值：C，66.14；H，3.96；N，11.02；实测值：C，64.59；H，4.16；N，9.43。
                                  实施例2
                   3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮
5-溴-3-甲基-吲哚-2-酮
在氮气气氛下，将含溴(0.96克，6.0毫摩尔)的乙酸(5cm3)滴加入含3-甲基-2-二氢吲哚酮(0.8749克，6.0毫摩尔)(Kende，等人，Synth.Commun.，12，1，1982)和乙酸钠(0.50克，6.0毫摩尔)的乙酸(10cm3)溶液中。室温下搅拌反应物3.5小时。加入饱和碳酸钠淬灭反应。水层用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到标题化合物(1.26克，93％)，熔点＝119-120℃；1H NMR(DMSO)δ1.32(d，3H，J＝7.66Hz)，3.45(q，1H，J＝7.62Hz)，6.77(d，1H，J＝8.23Hz)，7.46(s，1H)，7.36-7.33(m，1H)，10.4(s，1H)；IR(KBr)3200，1725cm-1；MS(EI)m/z 224/226(M-H)-；C9H8BrNO的CHN计算值：C，47.82；H，3.57；N，6.20；实测值：C，47.44；H，3.42；N，6.04。
在氮气气氛下，在二甲氧基乙烷(18cm3)中搅拌5-溴-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.50克，2.22毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.15克)。15分钟后，加入3-硝基苯基硼酸(0.74克，4.45毫摩尔)，然后加入含碳酸钾(1.86克，13.5毫摩尔)的水(7cm3)。使反应物加热回流8小时，然后在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵，水层用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶2)；洗脱：2∶1己烷；乙酸乙酯，得到标题化合物(0.30克，47％)，熔点200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.41(d，3H，J＝7.61Hz)，3.50(q，1H，J＝7.60Hz)，6.96(d，1H，J＝8.08Hz)，7.62(d，1H，J＝8.06Hz)，7.75-7.70(m，2H)，8.18-8.10(m，2H)，8.41-8.39(m，1H)，10.5(s，1H)；IR(KBr)3450，1700cm-1；MS(EI)m/z 267(M-H)；C15H12N2O3+0.2C4H8O2计算分析值：C，66.61；H，4.46；N，9.83；实测值：C，66.26；H，4.59；N，10.06。
                                       实施例3
                  5-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
5-溴-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮
在乙酸(5cm3)中搅拌3，3-二甲基-吲哚-2-酮(0.65克，4.03毫摩尔)和乙酸钠(0.33克，4.07毫摩尔)，然后在反应混合物中滴加入含溴(0.66克，4.13毫摩尔)的乙酸(5cm3)。搅拌反应物50分钟，然后倒入水中。混合物用碳酸钠碱化，然后用乙酸乙酯萃取(x3)，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发成标题化合物(0.89克，92％)1H NMR(DMSO-d6)δ1.21(s，6H)，6.76(d，1H，J＝8.22Hz)，7.29(dd，1H，J＝2.12Hz，8.23Hz)，7.49(d，1H，J＝2.03Hz)，10.4(s，1H)。
在氮气气氛下，在二甲氧基乙烷(12cm3)中，搅拌5-溴-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.33克，1.38毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.094克)。15分钟后，加入3-甲氧基苯基硼酸(0.42克，2.76毫摩尔)，然后加入含碳酸钾(1.15克，8.34毫摩尔)的水(5cm3)。反应物加热回流5小时，然后冷却至室温。加入饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，过滤该混合物。水层用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有机层并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)得到标题化合物(0.11g，31％)，熔点＝157-158℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，3.82(s，3H)，6.87-6.93(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.37-7.32(m，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.63(d，1H，J＝1.14Hz)，10.4(s，1H)；MS(EI)m/z 266(M-H)-；C17H17NO2的计算分析值：C，76.38；H，6.41；N，5.24；实测值：C，76.02；H，6.49；N，5.02。
                                   实施例4
                5-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在氮气气氛下在二甲氧基乙烷(35cm3)中搅拌5-溴-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(0.98克，4.07摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.239克)。15分钟后，加入3-氯苯基硼酸(1.27克，8.13摩尔)，然后加入含碳酸钾(3.40克，45毫摩尔)的水(15cm3)。反应物加热回流2小时，然后在室温下搅拌过夜。混合物用饱和氯化铵稀释，然后用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机层，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶3)得到标题化合物(0.284克，25％)：熔点188-189℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.34(s，6H)，6.93(d，1H，J＝8.04Hz)，7.38-7.35(m，1H)，7.53-7.43(m，2H)，7.61(d，1H，J＝7.68Hz)，7.70(s，2H)，10.40(s，1H)；IR(KBr)3420，3150，3050，1700cm-1；MS(EI)m/z 270(M-H)-；C16H14ClNO+0.1C4H8O2的计算分析值：C，70.21；H，5.32；N，4.99；实测值：C，70.3；H，5.44；N，4.93。
                                  实施例5
               3，3-二甲基-5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在氮气气氛下，在二甲氧基乙烷(35cm3)中，搅拌5-溴-1，3-二氢-3，3-二甲基-2H-吲哚-2-酮(1.02克，4.26毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.244克)。15分钟后，加入3-硝基苯基硼酸(1.43克，2.56毫摩尔)，然后加入含碳酸钾(3.54克，2.56毫摩尔)的水(15cm3)。使反应物加热回流2小时，然后在室温下搅拌过夜。加入饱和氯化铵和乙酸乙酯，然后过滤该混合物。水层用乙酸乙酯萃取(x2)，然后干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)得到标题化合物(0.86克，67％)熔点234-235℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.33(s，6H)，6.98(d，1H，J＝8.06Hz)，7.61(dd，1H，J＝1.85，8.03Hz)，7.73(t，1H，J＝7.98Hz)，7.81(d，1H，J＝1.63Hz)，8.11-8.18(m，2H)，8.42-8.43(m，1H)，10.5(s，1H)；MS(EI)m/z 281；C16H14N2O3.0.2H2O的计算分析值：C，67.51；H，4.92；N，9.37；实测值：C，67.48；H，5.17；N，9.48。
                                      实施例6
                   5-(3-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
3-乙基-吲哚-2-酮
在氮气下，将含羟吲哚(40克，0.3摩尔)的无水THF(400毫升)溶液冷却至-25℃，滴加入正丁基锂(2.5M在己烷增加，240毫升，0.6摩尔)进行处理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(90.4毫升，0.6摩尔)。30分钟后，加入碘乙烷(48毫升，0.6摩尔)，使反应混合物温至室温，搅拌过夜。将反应混合物倒入氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯萃取(2x)，合并有机层，用稀盐酸、水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并浓缩。用己烷研制残余的油，得到粗品(24.5克，51％)。取3克样品从乙酸乙酯/己烷重结晶，得到小标题化合物(1.4克)，熔点100-101℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.76(t，3H，J＝7.5Hz)，1.8-2.0(m，2H)，3.38(t，3H，J＝5.7Hz)，6.8(dt，1H，J＝7.69，0.45Hz)，6.93(dt，1H，J＝7.45，1.10Hz)，7.15(m，1H)，7.22(m，1H)，10.3(s，1H)；MS(ESI)m/z 270[M+H]。
5-溴-3-乙基羟吲哚
用溴(6.4克，40毫摩尔)处理含3-乙基羟吲哚(6.0克，40毫摩尔)和乙酸钠(4克，48毫摩尔)的乙酸(100毫升)溶液。30分钟后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)；合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到粗品(9.2克，96％)。从乙酸乙酯/己烷重结晶样品，得到小标题化合物，熔点130-132 C；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.74(t，3H，J＝7.5Hz)，1.8-2.0(m，2H)，3.45(t，1H，J＝5.5Hz，)，6.76(d，1H，J＝8.35Hz)，7.42(m，1H)，10.43(s，1H)；MS(-ESI)m/z 238/240(M-H)。
使5-溴-3-乙基-羟吲哚(3.5克，14.6毫摩尔)，3-氯苯基硼酸(2.4克，15毫摩尔)，碳酸钾(4.5克，33毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.87克，0.75毫摩尔)在二甲氧基乙烷(160毫升)，乙醇(40毫升)和水(40毫升)中加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(3x)。用水、盐水洗涤合并的有机层萃取物，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)得到标题化合物(0.46克，12％)，熔点118-120℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78(t，3H，J＝7.25Hz)1.8-2.02(m，2H)，3.47(t，1H，J＝5.71Hz)，6.89(d，3H，J＝8.1Hz)，7.35(m，1H)，7.44(t，1H，J＝7.91Hz)，7.51(m，1H)，7.58(m，2H)，7.67(t，1H，J＝1.76Hz)，10.5(s，1H)；MS(-ESI)m/z 270(M-H)。
                                     实施例7
                5-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在氮气下，将含3-乙基吲哚-2-酮(16克，0.1摩尔)的无水THF(200毫升)冷却至-25℃，滴加正丁基锂(2.5M在己烷中，80毫升，0.2摩尔)进行处理。在所得溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(30毫升，0.2摩尔)。30分钟后，加入碘乙烷(8毫升，0.1摩尔)，使反应混合物温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取(2x)，和用稀盐酸、水和盐水洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥并浓缩。用己烷研制残余的油，得到标题所示的产物(9克，45％)，熔点156-159℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(s，1H)，7.70-7.69(t，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.58(d，1H J＝1.7Hz)，7.53-7.50(m，1H)，7.45-7.41(t，1H)，7.36-7.35(m，1H)，7.34-7.33(m，1H)，6.91-6.89(d，1H J＝8.2Hz)，1.87-1.80(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，0.54-0.50(t，6H)；MS(+ESI)m/z 190(M+H)。
5-溴-1，3-二氢-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮
用溴(6.4克，40毫摩尔)处理含3，3-二乙基吲哚-2-酮(8克，40毫摩尔)和乙酸钠(4克，48毫摩尔)的乙酸(100毫升)溶液。30分钟后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)；用水、饱和碳酸氢钠溶液然后盐水洗涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥，蒸发得到粗品(7.6克，75％)。样品从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到小标题化合物，熔点164-165℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.45(s，1H)，7.41-7.40(d，1H，J＝2.2Hz)，7.34-7.31(m，1H)，6.78-6.76(d，1H J＝8.2Hz)，1.78-1.65(m，4H)，0.50-0.46(m，6H)；MS(-ESI)m/z266/268(M-H)。
使5-溴-1，3-二氢-3，3-二乙基-[2H]-吲哚-2-酮(2.7克，10毫摩尔)，3-氯苯基硼酸(1.6克，10毫摩尔)，碳酸钾(4克，30毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.5克，0.4毫摩尔)在二甲氧基乙烷(100毫升)，乙醇(25毫升)和水(25毫升)中加热回流6小时。冷却至室温后，用水稀释混合物，用乙酸乙酯萃取(2x)。用水、然后盐水洗涤合并的有机层萃取物，干燥(MgSO4)和蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)得到标题化合物(0.8克，27％)，熔点195-197℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.70(t，1H，J＝2Hz)，7.62-7.60(m，1H)，7.58(d，1H，J＝1.7Hz)，7.52，(dd，1H，J＝8.1，2Hz)，7.43(t，1H，7.9 Hz)，7.36-7.33(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，1.87-1.70(m，4H)和0.52(t，6H，J＝7.4Hz)；MS(+APCI)m/z300/302(M-H)。
                                  实施例8
              5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在氮气下，将含5-溴靛红(5.0克，22毫摩尔)的无水THF(50cm3)溶液冷却至0℃，滴加甲基溴化镁(3M在二乙醚中，14.7cm3，44毫摩尔)进行处理，使混合物温至室温。将反应物倒入饱和氯化铵溶液，然后萃取到乙酸乙酯(x3)中。然后用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并蒸发。然后残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，得到5-溴-3-羟基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.53克，6.32毫摩尔，29％)：1HNMR(DMSO-d6)δ1.38(s，3H)，5.99(s，1H)，6.77(d，1H，J＝1.7Hz)，7.38(s，1H，br)；MS((-)ESI)m/z 240/242(M)-。
将5-溴-3-羟基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.0克，4.1毫摩尔)溶解在无水DMF(15cm3)中冷却至0℃，用叔丁醇钾(1M在THF中，4.5cm3，4.5毫摩尔)处理。15分钟后，加入对甲苯磺酸甲酯(0.93克，5毫摩尔)，使混合物温至室温。2小时后，将混合物倒入饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯萃取(x2)，然后用水，氢氧化钠(1N，x2)，水(x3)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发。然后用柱色谱纯化残余物(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)得到5-溴-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.56克，2.2毫摩尔，53％)：1HNMR(CDCl3)δ1.59(s，3H)，3.18(s，3H)，6.73(d，1H，J＝8.2Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.2，2Hz)，7.52(d，1H，J＝2 Hz)；MS(EI)m/z 225(M)+。
将5-溴-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.52克，2.0毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.12克，0.1毫摩尔)溶解在二甲氧基乙烷(22cm3)中。15分钟后，加入含3-氯苯基硼酸(0.63克，4.1毫摩尔)和含碳酸钠(1.0克)的水(10cm3)，使反应物加热回流。2小时后冷却混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有机萃取物用氢氧化钠溶液(1N，x2)水，盐水洗涤，用硫酸镁干燥并蒸发。然后用柱色谱纯化残余物(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，5∶1)得到5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.17克，0.58毫摩尔，29％)：1H NMR(CDCl3)δ1.65(s，3H)，2.91(s，1H)，3.24(s，3H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，7.26-7.38(m，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)；MS((+)APCI)m/z 288(M+H)+。
                                实施例9
          5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在氮气下，在-10℃的含5-溴靛红(2.5克，11毫摩尔)的无水THF(100cm3)溶液中加入1-丙炔基溴化镁(0.5M在THF中，47cm3，23.5毫摩尔)。1小时后，将混合物倒入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取(x3)，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到5-溴-3-羟基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢吲哚-2-酮(2.83克，10.6毫摩尔，97％)，它可不作进一步纯化而直接使用：(CDCl3)δ1.83(s，3H)，6.79(d，1H，J＝8.0Hz)，6.90(s，1H)，7.41-7.44(m，2H)，10.59(s，1H)；MS((-)ESI)m/z 264(M-H)-。
在0℃含5-溴-3-羟基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢吲哚-2-酮(1.0克，3.75毫摩尔)的无水DMF(15cm3)溶液中加入叔丁醇钾(1M在THF中，4.1cm3，4.1毫摩尔)。15分钟后，加入对甲苯磺酸甲酯(0.85克，4.6毫摩尔)和使混合物温至室温。16小时后，将混合物倒入饱和氯化铵中，用乙酸乙酯萃取(x3)，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)得到5-溴-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.62克，2.21毫摩尔，59％)：(CDCl3)δ其中1.87(s，3H)，3.19(s，3H)，3.35(s，1H)，6.72(d，1H，J＝8.3Hz)，7.48(dd，1H，J＝8.3，2Hz)，7.63(d，1H，J＝2Hz)：MS(EI)m/z 279(M)+。
在室温下，在二甲氧基乙烷(22cm3)中搅拌5-溴-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢吲哚-2-酮(0.56克，2.0毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.12克，0.10毫摩尔)。15分钟后，加入含3-氯苯基硼酸(0.63克，4.0毫摩尔)和含碳酸钠(1.06克，10毫摩尔)的水(11cm3)，使混合物加热回流。16小时后，冷却混合物，倒入水中并用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机层用氢氧化钠(1N，x2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，产物用己烷研制，得到固体状标题化合物(0.095克，0.30毫摩尔，15％)：熔点＞190℃(分解)；(CDCl3)δ1.88(s，3H)，3.25(s，3H)，3.30(s，1H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29-7.39(m，2H)，7.44-7.47(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.74(d，1H，J＝1.7Hz)；MS(EI)m/z 311(M+)。
                                实施例10
                    5-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在氮气下，搅拌含5-溴羟吲哚(0.5克，2.4毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.14克，0.12毫摩尔)的二甲氧基乙烷(10cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入含3-氯苯基硼酸(0.44克，2.83毫摩尔)和含碳酸钠(0.75克，7.1毫摩尔)的水(4cm3)。使溶液回流6小时，然后冷却至室温，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)得到褐色固体标题化合物(0.49克，2.0毫摩尔，86％)：熔点169-171℃，1H NMR(THF-d8)δ3.45(s，2H)，6.85(d，1H J＝8.1Hz)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝8.1Hz，1H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.59(dd，J＝1.78，1.78Hz，1H)，9.5(brs，1H)；13C NMR(THF-d8)δ36.39(t)，109.80，123.97，125.55，127.19(d)，127.68(s)，130.89(d)，133.73，135.29，144.23，145.09，176.45(s)；MS(EI)m/z 243，245(M)+；分析值(C14H10ClNO)C，H，N。
                                    实施例11
            5′-(3-氯苯基)螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
5-[3-氯-苯基]-1H-吲哚-2，3-二酮
使含5-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(10.0克，41毫摩尔)的二噁烷(200cm3)和SeO2(22.8克，205毫摩尔)的溶液回流2小时，然后冷却至室温，在Florisil(硅酸镁载体)上浓缩。用(丙酮∶CHCl3 1∶9)洗涤该硅酸镁载体，蒸发合并的有机萃取物。残余物用柱色谱纯化(SiO2，丙酮∶CHCl3 1∶8)得到小标题化合物(8克，31毫摩尔，76％)褐色固体：熔点256-258℃，1H NMR(THF-d8)δ6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，7.33(d，J＝8.1Hz，1H)，7.4(dd，J＝7.7，7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.84，1.84Hz，1H)，7.83-7.86(m，2H)，10.05(br s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ113.30(d)，119.08(s)，123.44，125.57，126.65，127.92，131.41(d)，133.88，134.47(s)，137.25(d)，141.51，150.99，160.15，184.83(s)；MS(EI)m/z 256(M-H)+；分析值(C14H8ClNO2-0.1H2O)C，H，N。
使含5-[3-氯-苯基]-1H-吲哚-2，3-二酮(0.5克，1.9毫摩尔)的甲苯(30cm3)溶液和乙二醇(1.1cm3，19.4毫摩尔)和pTsOH(0.04克，0.2毫摩尔)共沸回流除水12小时，然后冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯(100cm3)稀释，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到油状残余物。残余物用柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2)得到标题化合物(0.47克，1.6毫摩尔，80％)褐色固体：熔点159-161℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.29-4.39(M，4H)，6.93(d，J＝8.6Hz，1H)，7.4(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.7(d，J＝7.7Hz，1H)，7.68-7.71(m，3H)，10.55(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ65.53(t)，110.89，123.25，124.81(d)，125.65(s)，125.83，126.79，130.09，130.61(d)，132.96，133.64，141.53，14267，174.36(s)；MS(EI)m/z 301/303(M)+；分析值(C16H12ClNO3)C，H，N。
                                  实施例12
            5′-(3-氯苯基)螺[1，3-二噁烷-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
根据实施例11的步骤制得标题化合物：熔点242-244℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.7(M，1H)，2.2(M，1H)，3.95(m，2H)，4.78(t，2H)，6.9(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝7.9，7.9Hz，1H)，7.59-7.68(m，3H)，10.59(br s，1H)；13CNMR(DMSO-d6)δ25.19，60.68(t)，93.58(s)，110.94，122.93，125.29，126.29，127.19(d)，128.65(s)，129.92，131.07(d)，133.16，134.08，141.61，142.15，173.29(s)；MS(EI)m/z315/317(M)+；分析值(C17H14ClNO3)C，H，N。
                                      实施例13
                 5′-(3-硝基苯基)螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气下，在-25℃、含羟吲哚(2.0克，15.0毫摩尔)的40(cm3)无水THF中滴加入正丁基锂(1.6M在己烷中，19.7cm3，31.5毫摩尔)。在所得乳状溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(4.75cm3，31.5毫摩尔)。30分钟后，加入含1，4-二碘丁烷(21.9克，70.6毫摩尔)的THF(3cm3)，使反应混合物温至室温，搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，然后，合并的有机层用稀盐酸(pH1)，水(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶4)得到小标题化合物(1.4克，7.5毫摩尔，50％)褐色固体：1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.2(m，8H)，6.94(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.01(dd，J7.5，1.0Hz，1H)，7.14-7.25(m，2H)，9.30(br s，1H)。
5-溴-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
用含溴(0.24克，1.51毫摩尔)的乙酸(2cm3)处理含螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.27克，1.4毫摩尔)和乙酸钠(0.12克，1.46毫摩尔)的乙酸(10cm3)。30分钟后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有机层用水，饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到小标题化合物(0.37克，1.47毫摩尔，96％)灰白色固体，它可不作进一步纯化而直接使用：1H NMR(CDCl3)δ1.8-2.27(m，8H)，6.79(d，J＝8Hz，1H)，7.30-7.39(m，2H)，8.63(br s，1H)。
在氮气下搅拌含5-溴-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.3克，1.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.07克，0.06毫摩尔)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分钟。然后，在该混合物中加入3-硝基苯基硼酸(0.23克，1.4毫摩尔)和含碳酸钠(0.36克，3.4毫摩尔)的水(3cm3)。使该溶液回流3小时，然后冷却至室温，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶3)得到标题化合物(0.21克，0.68毫摩尔，62％)黄色固体：熔点238-240℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.89-1.99(m，8H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dd，J＝8.0，8.0Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.0，1.0Hz，2H)，8.4(d，J＝1.8Hz，1H)，10.42(br s，1H)；13C NMR(二噁烷-d8)δ26.31，38.13(t)，53.85(s)，108.9，121.15，121.33，126.23，129.38，132.11(d)，132.6，138.32，141.84，142.74，149.14，1 82.68(s)；MS(EI)m/z 308(M)+。
                                       实施例14
           3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛
螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)酮
将含羟吲哚(25克，0.19摩尔)的无水四氢呋喃(800cm3)冷却至-20℃，然后缓慢加入正丁基锂(2.5M在己烷中，152cm3，0.38摩尔)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(51cm3，0.38摩尔，)。15分钟后，缓慢加入1，5-二碘戊烷(174克，0.54摩尔)，使混合物温至室温。搅拌16小时后，加入饱和氯化铵水溶液(1升)和乙酸乙酯(1升)。15分钟后，分层，水层用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有机层用盐酸(1N)萃取，然后用盐水(500cm3)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到油。用己烷(200cm3)和苯(20cm3)研制该油。收集沉淀和真空干燥，获得小标题化合物(26.3克，69.6％)无色晶体：熔点110-114℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.67(m，10H)，6.84(d，1H，J＝8Hz)6.94(t，1H，J＝8Hz)，7.17(t，1H，J＝8Hz)，7.44(d，1H，J＝8Hz)，10.3(s，1H)。
5′-溴螺[环己烷-1.3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在含螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(17.6克，0.09摩尔)的乙酸(300cm3)中边搅拌边加入乙酸钠(8.0克，0.1摩尔)和溴(14.6克，0.091摩尔)。30分钟后，在室温下，使反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。水相用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，用己烷研制残余物。收集沉淀，真空干燥获得小标题化合物(16.5克，67％)灰白色晶体：熔点196-199℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62(m，10H)，6.8(d，1H，J＝6.8Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.58(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，10.44(s，1H)。
在氮气下，在含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.00克，3.57毫摩尔)的二甲氧基乙烷(20 cm3)中加入四(三苯膦)合钯(0.20克，0.17毫摩尔)。15分钟后，加入3-甲酰基苯基硼酸(1.00克，6.93克)，然后加入含碳酸钾(2.90克，21毫摩尔)的水(10cm3)。回流20小时后，冷却混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机萃取物用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)得到标题化合物(0.66克，2.15毫摩尔，60％)白色固体，1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.85(m，6H)，1.86-2.08(m，4H)，7.22(d，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.61(t，1H，J＝8Hz)，7.66(d，1H，J＝2Hz)，7.81-7.88(m，2H)，8.06(t，1H，J＝2Hz)，8.30(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 306(M+H)+。
                                 实施例15
            3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟
在含3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛(0.59克，1.95毫摩尔)的乙醇∶水(10cm3，8∶2)溶液中加入盐酸羟胺(0.17克，2.5毫摩尔)和乙酸钠(0.20克，2.5毫摩尔)。20分钟后，浓缩该混合物，加入水，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到标题所示的肟(0.63克，1.95毫摩尔，100％)，它可不作进一步纯化而直接使用，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.84(m，6H)，1.85-2.00(m，4H)，6.86(d，1H，J＝8Hz)，7.36(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.43-7.50(m，1H)，7.57-7.67(m，2H)，7.85(s，1H，br)，8.25(s，1H)，8.68(s，1H，br)，8.94(s，1H，br)；MS((-)ESI)m/z 319(M-H)-。
                                    实施例16
      3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛甲基肟醚
在含3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛(0.24克，0.79毫摩尔)和乙酸钠(0.083克，1.00毫摩尔)的乙醇∶水(5cm3，8∶2)中加入盐酸甲氧基胺(0.083克，1.00毫摩尔)。30分钟后，过滤分离沉淀，用乙醇∶水(8∶2，x2)洗涤，得到标题化合物(0.027克，0.08毫摩尔，10％)白色固体：熔点198-200(分解)：1.58-2.07(m，10H)，4.00(s，3H)，6.98(d，1H，J＝8Hz)，7.42-7.49(m，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.64(d，1H，J＝2Hz)，7.75(s，1H)，8.07(s，1H，br)，8.15(s，1H)；MS((+)-ESI)m/z 335(M+H)+
                                     实施例17
        3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈
在氮气下，使含3-溴吡啶-5-甲腈(2.79克，15.26毫摩尔)，六甲基二锡(hexamethylditin)(5.00克，15.26毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.20克，0.17毫摩尔)的无水二甲氧基乙烷(30cm3)的溶液加热回流。16小时后，浓缩该混合物，用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 5∶95)得到3-氰基吡啶-5-三甲基锡烷(2.82克，10.55毫摩尔，69％)：1H NMR(CDCl3)δ0.40(s，9H)，8.01(m，1H)，8.80(m，2H)；MS((+)APCI)m/z269(M+H)+。
使5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(1.97克，7.05毫摩尔)，3-氰基吡啶-5-三甲基锡烷(2.26克，8.46毫摩尔)，二(三苯膦)氯化钯(II)(0.33克，0.47毫摩尔)和氯化锂(1.48克，35毫摩尔)在无水甲苯(30cm3)中的溶液加热回流。16小时后，冷却该混合物，在乙酸乙酯和水之间分配，水层再用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物进行柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)，然后用制备性LC进一步纯化(Primesphere C18，10微米，50×250mm，MeCN∶水 1∶1，100cm3/分钟，RT 7.92分钟)，得到标题化合物白色晶体(0.56克，1.84毫摩尔，26％)：熔点232-234℃，1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.89(m，6H)，1.93-2.13(m，4H)，7.12(d，1H，J＝8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.66(d，1H，2Hz)，8.15(t，1H，J＝2Hz)，8.39(s，1H，br)，8.89(d，1H，J＝2Hz)，9.06(d，1H，J＝2Hz)；MS((+)-ESI)m/z 304(M+H)+。
                                    实施例18
               5′-(嘧啶-5-基)-螺[环己烷]-1，3′-[3H]吲哚-2′(1H)-酮
在含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(11克，0.04摩尔)的无水四氢呋喃(200cm3)中加入氢氧化钠(60％分散液，在矿物油中，1.6克，0.04摩尔)。室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，缓慢加入丁基锂(1.7M在己烷中，23.2cm3，0.04摩尔)。30分钟后，加入硼酸二异丙酯(25cm3，0.11摩尔)，使混合物温至室温。2小时后，加入盐酸(1N，500cm3)和乙酸乙酯(500cm3)。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用己烷研制，真空干燥沉淀，获得(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(8.3克，86％)灰白色固体，它不作进一步纯化而直接使用。用乙酸乙酯研制的样品具有以下性质：熔点255-260℃分解；1HNMR(DMSO-d6)δ 1.50(m，2H)，1.73(m，8H)，6.82(d，1H，J＝7.72Hz)7.66(d，1H，J＝7.72Hz)7.91(s，3H，br)，10.36(s，1H)；MS((-)ESI)m/z 244[M-H]。
使含5-溴嘧啶(3.2克，20毫摩尔)的甲苯(20cm3)，含2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.49克，2.2毫摩尔)的乙醇(10cm3)，含碳酸钾(0.28克，2.0毫摩尔)的水(10cm3)和四(三苯膦)合钯(O)(0.15克，0.13摩尔)的搅拌混合物在氮气气氛下加热回流过夜。用20毫升碳酸氢钠溶液处理该反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。从乙醇重结晶，得到0.13克纯的产物，熔点227-228℃。IR(KBr)1700 cm-1 1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，9.13(s，1H)，9.11(s，2H)，7.86(s，1H)7.63(dd，1H；J＝1.5Hz和8.1Hz)，6.98(d，1H J＝8.1Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1)1.75(m，10)；MS(ESI)m/z 278(M-H)。
                               实施例19
              5-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例14的步骤制备：熔点164-165℃，1H NMR(CDCl3)δ1.60-1.78(m，6H)，1.81-1.99(m，4H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.47(m，4H)，7.53(s，1H)，7.61(s，1H)，9.28(brs，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ20.17，24.12，31.92(t)，47.22(s)，109.21，121.94，124.06，125.50，125.79，125.97，126.38，128.96(d)，132.88，133.59，135.60，139.14，142.17，182.89(s)；MS(EI)m/z 310，312(M-H)+。
                                实施例20
          5′-(3-氯-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
根据实施例18的步骤制得：熔点188-189℃；1H-NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.57-7.54(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.20(t，1H，J＝8.7Hz)，9.96(d，1H，J＝8.1Hz)，2.04-1.65(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 330[M+H]+。
                                 实施例21
              5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
根据实施例18的步骤制备：熔点171-172℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.43(s，1H)，7.62(d，1H，J＝1.8Hz)，7.42(dt，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.39-7.37(m，1H)，7.33(dt，1H，J＝5.1，1.3Hz)，7.26(dq，1H，J＝5.9，2.1Hz)，7.05-6.99(m，2H)，2.03-1.64(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 296[M+H]+。
                                实施例22
          5′-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
根据实施例18的步骤制得：熔点180-183℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.35(s，1H)，7.59(d，1H，J＝2.0Hz)，7.40(dd，1H，J＝6.2，2.0Hz)，7.10-7.03(m，2H)，6.99(d，1H，J＝8.1Hz)，7.76(tt，1H，J＝4.3，2.3Hz)，2.05-1.62(m，10H)；MS((+)APCI)m/z 314[M+H]+。
                                实施例23
            5-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例14的步骤制备：熔点187-189℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.9(d，J＝8.13Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H)，7.66-7.76(m，2H)，10.4(s，1H)；MS(-ESI)m/z 312(M-H)-。
                                实施例24
           5-[3-(甲硫基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例18的步骤制得：1H NMR(CDCl3)δ1.62-2.06(m，10H)，2.54(s，3H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2-7.5(m，5H)，7.62(s，1H)，7.75(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ16.37(q)，21.62，25.58，33.37(t)，48.67(s)，110.55，123.56，124.36，125.68，126.94，129.64(d)，135.31，136.91，139.33，140.27，142.49，184.29(s)；MS(EI) m/z 324(M+H)+。
                                  实施例25
         5′-[3-(甲基亚磺酰苯基]螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
用NaIO4(0.11克，0.51毫摩尔)处理含5-[3-(甲硫基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.15克，0.46毫摩尔)的甲醇(6cm3)。使反应物在室温下搅拌过夜。蒸发除去甲醇，残余物放在乙酸乙酯(50cm3)和水中。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2∶甲醇，8∶2)得到标题化合物(0.11克，0.32毫摩尔，70％)白色固体：熔点190-191℃1H NMR(CDCl3)δ1.65-2.05(m，10H)，2.80(s，3H)，7.02(dd，J＝8.0，3.1Hz，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52-7.75(m，4H)，7.0(s，1H)，8.7(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.59，25.54，33.44(t)，44.38(q)，48.46(s)，110.53，12.05，123.31，127.08，129.94，130.15(d)，134.17，137.2，140.73，143.27，146.61，183.71(s)；MS(EI)m/z 339(M)+。
                               实施例26
            5-[3-(甲磺酰基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
在室温下，在含5-[3-(甲硫基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]-吲哚]-2(1H)-酮(0.15克，0.46毫摩尔)的CH2Cl2(2cm3)中加入含mCPBA(0.4克，2.3毫摩尔)的CH2Cl2(5cm3)溶液。使反应物搅拌过夜。混合物用CH2Cl2(50cm3)稀释，用饱和碳酸氢盐溶液，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。使残余物结晶(己烷-乙酸乙酯)得到标题化合物(0.132克，0.8毫摩尔，80％)灰白色固体：熔点240℃；1H NMR(CDCl3)δ1.55-2.1(m，10H)，3.15(s，3H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.6-7.7(m，2H)，7.82-7.97(m，3H)，8.12(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ21.54，25.50，33.45(t)，44.97(q)，48.44(s)，110.60，123.28，125.92，127.20，128.52，130.31(d)，132.46，133.65，137.34，140.70，141.53，143.25，1 83.63(s)；MS(EI)m/z 356(M+H)+。
                                 实施例27
           5′-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
根据实施例18的步骤制得：熔点178-180℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.50(s，1H)，7.57(d，1H，J＝1.8Hz)，7.39(dd，1H，J＝6.2，1.9Hz)，7.33-7.32(m，1H)，7.15(dq，1H，J＝5.7，1.7，0.7Hz)，7.06(dq，1H，J＝4.2，1.9，0.4Hz)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，2.05-1.64(m，10H)；MS((-)ESI)[M-H]-@m/z 328。
                                实施例28
            5-(3-溴-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例18的步骤制得：熔点194-196℃；1H NMR(CDCl3)δ1.66-2.04(m，10H)，7.00(d，1H，J＝8.0Hz)，7.17-7.28(m，2H)，7.41(dd，1H，J＝8，1.8Hz)，7.49(t，1H，J＝1.4Hz)，7.58(d，1H，J＝1.5Hz)和8.24(s，1H，br)；MS((+)-EI)m/z 373/375[M+]。
                                  实施例29
          5′-(3-氟-5-甲基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气下，搅拌含3-氟-5-甲氧基苯三氟甲磺酸酯(1.6克，5.8毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.33克，286毫摩尔)的二甲氧基乙烷(50毫升)溶液20分钟。然后在该混合物中加入溴化锂(1.5克，172毫摩尔)。在氮气下搅拌该溶液10分钟。然后在该混合物中加入含(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(1.3克，5.7毫摩尔)和碳酸钠(1.2克，11.5毫摩尔)的蒸馏水(5毫升)。使溶液回流6小时，冷却至室温，倒入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机萃取物用2N NaOH，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶5)得到标题化合物(0.6克，32％)灰白色固体：熔点180-182℃；1H-NMR(CDCl3)δ8.21(s，1H)，7.60(d，1H，J＝1.8Hz)，7.41(dd，1H，J＝6.2，1.9Hz)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，6.88-6.86(m，1H)，6.84(t，1H，J＝1.8Hz)，6.59(dt，1H，J＝6.2，2.2Hz)，3.86(s，3H)，2.00-1.62(m，10H)；MS((-ESI)[M-H]-@m/z 324。
                                 实施例30
            5′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
根据实施例14的步骤制备：熔点196-198℃，1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.81(m，6H)，1.82-2.05(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8Hz)，7.48(dd，1H，J＝8和1 Hz)，7.59(d，1H，J＝8Hz)，7.63-7.65(m，1H)，7.87-7.90(m，1H)，8.16-8.20(m，1H)，8.38(s，br，1H)，8.41(t，1H，J＝2Hz)；MS((-)ESI)m/z 321(M-H)-。
                                 实施例31
           3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)苯胺
在40psi的氢气下，使含5′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(3.6克，11毫摩尔)的甲醇(150毫升)和10％ 钯-炭(1g)一起振摇。过滤除去催化剂，浓缩溶液得到残余物。将残余物溶解在醚中，加入乙醇盐酸。从甲醇/乙醚中重结晶如此获得的固体，获得标题化合物(1.7克，47％)：熔点275-278℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.98(d，J＝8.05Hz，1H)，7.26(d，J＝7.90 Hz，1H)，7.45-7.62(m，4H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，9.0-11.0(s，2H，br)，10.5(s，1H)，MS((+)APC1)m/z 293(M+H)。
                               实施例32
           5-(3-氟-5硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例18的步骤制得：熔点191-193℃；1H NMR(CDCl3)δ1.66-2.07(m，10H)，7.07(d，1H，J＝8Hz)，7.49(dd，1H，J＝8，1.8Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.89(dt，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.25(s，1H)和8.54(s，1H)；MS((+)-APCI)m/z 341[M+H]+。
                               实施例33
            5′-(3-羟基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
根据实施例18的步骤制得：熔点213-216℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.60-1.96(m，10H)，6.78-6.82(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8Hz)，7.01-7.04(m，2H)，7.23(t，1H，J＝7.7Hz)，7.38(d，1H，J＝8Hz)，7.61(s，1H)，8.91(s，1H)和9.73(s，1H，br)；MS((+)-APCI)m/z 294[M+H]+。
                                 实施例34
         4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈
3-(三甲基甲锡烷基)-2-噻吩甲腈
使含3-溴-2-噻吩甲腈(0.8克，4.3毫摩尔)，四(三苯膦)合钯(O)(0.25克，0.2毫摩尔)和六甲基二锡(1.4克，4.3毫摩尔)的二甲氧基乙烷(5cm3)加热回流14小时，然后冷却至室温。将反应混合物吸附到硅酸镁载体上，用柱色谱纯化(SiO2，二氯甲烷∶己烷 1∶9)得到标题化合物(1.04克，3.8毫摩尔，90％)澄清粘稠的油：1H NMR(CDCl3)δ0.35(s，9H)，7.56(d，J＝0.9Hz，1H)，7.66(d，J＝0.9Hz，1H)。
在氮气下搅拌含5′-溴螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.53克，1.9毫摩尔)，二氯二(三苯膦)合钯(II)(0.1克，0.14毫摩尔)和三苯基胂(0.14克，0.47毫摩尔)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入3-(三甲基甲锡烷基)-2-噻吩甲腈(0.64克，2.35毫摩尔)。使溶液回流32小时。冷却至室温后，将反应混合物吸附到硅酸镁载体上，用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶3)得到标题化合物(0.43克，1.39毫摩尔，74％)灰白色固体：1H NMR(CDCl3)δ1.56-2.1(m，10H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.03，1.45Hz，1H)，7.57(d，J＝1.45Hz，1H)，7.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.84(d，J＝1.4Hz，1H)，8.32(brs，1H)；13C-NMR(CDCl3)δ2.07，26.56，34.4(t)，48.13(s)，110.18(d)，111.3，114.75(s)，122.92，126.76(d)，128.44(s)，137.55(d)，138.11，142.71，144.49，182.13(s)；MS(EI)m/z 307(M-H)+。
                                       实施例35
         5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-噻吩甲腈
5-溴-2-噻吩甲腈。使5-溴-2-噻吩甲醛(carboxaldehyde)(96.0克，500毫摩尔)，盐酸羟胺(111.9克，500毫摩尔)，吡啶(500毫升)和乙醇(500毫升)的混合物在氮气下加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，真空浓缩得到油。粗品用冰水研制两次，将所得固体收集在滤膜上。使上述固体的一部分(44.31克，215毫摩尔)，含单水合乙酸铜(II)(4.2克，21毫摩尔)的乙腈(1.4L)的混合物加热回流3小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在乙酸乙酯。溶液用5％硫酸水溶液(2×30毫升)，水(2×30毫升)和盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，将残余物溶解在最少量的氯仿(1L)中，使其结晶。在滤膜上收集所得晶体，浓缩滤液，用柱色谱纯化(硅胶，氯仿)，得到小标题化合物灰白色固体(31.5g合并，58％)：IR(膜)cm-12200；1H-NMR(CDCl3)δ7.39-7.38(d，1H，J＝4.1Hz)，7.10(d，1H，J＝4.0Hz)；MS(EI)m/z 187(M+，98％)189(M+，100％)。
根据实施例18的步骤，用5-溴-2-噻吩甲腈和(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得标题化合物：熔点225-228℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.90(m，2H)6.91(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.60(d，1H，J＝4.17Hz)，7.75(d，1H，J＝1.76Hz)，7.93(d，1H，J＝4.17Hz)，10.51(s，1H)；MS((+)APC1)m/z309[M+H]+。
                                      实施例36
    4-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈
根据实施例18的步骤制得：熔点200-203℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.63(m，8H)，1.87(m，2H)，2.27(s，3H)，6.95(d，1H，J＝8.13Hz)，7.34(dd，1H，J＝8.13，1.98Hz)7.54(d，1H，J＝1.98Hz)，7.82(s，1H)10.50(s，1H)；MS((+)APC1)m/z 323[M+H]+。
                                        实施例37
     4-乙基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈
根据实施例18的步骤制得：熔点214-217℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.95(s，1H)，7.51(s，1H)，7.33-7.30(m，1H)，6.98-6.96(d，2H J＝8.0Hz)，2.67-2.62(m，2H)，1.89-1.86(m，2H)，1.69-1.55(m，8H)，1.20-1.15(t，3H)；MS((+)APCI)m/z 337[M+H]+。C20H20N2OS.1/2H2O的分析计算值：C，69.54；H，6.13；N，8.11。实测值：C，69.51；H，6.06；N，7.57。
                                     实施例38
       5-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-3-甲腈
根据实施例18的步骤制得：熔点188-190℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.5-2.0(m，10H)，6.89(d，J＝7.91Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.91，1.98 Hz，1H)，7.75(d，J＝1.76Hz，1H)，7.86(d，J＝1.32Hz，1H)，8.44(d，J＝1.32Hz，1H)；MS(-ESI)m/z 307(M-H)。
                                     实施例39
       2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-甲腈
根据实施例18的步骤制得：熔点207-9℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ1.4-2.0(m，10H)，7.0(d，J＝8.13Hz，1H)，7.48(d，J＝5.27Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.13Hz，1.98Hz，1H)，7.71(d，J＝5.49Hz，1H)，7.85(d，J＝1.76Hz，1H)，10.6(s，1H)；MS(-ESI)m/z 307(M-H)。
                                    实施例40
       5-(1′，2′-二氢2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)3-呋喃甲腈
根据实施例18的步骤制得：熔点243-245℃。1H-NMR(DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.62(d，1H J＝0.7Hz)，7.76(d，1H J＝1.5Hz)，7.58-7.55(dd，1H)，7.33(d，1H J＝0.7Hz)，6.92-6.90(d，1H J＝8.1Hz)，1.87-1.83(m，2H)，1.73-1.53(m，8H).MS((+)EI)m/z292(M+)。
                                实施例41
            5-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例18的步骤制得：熔点191-192℃；1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，10H)，6.85-6.95(m，2H)，6.98(d，J＝4.0Hz，1H)，7.36(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H)，7.53(d，J＝0.9Hz，1H)，7.80(br s，1H)，；13C-NMR(THF-d8)δ21.35，25.33，33.12(t)，48.32(s)，110.40，121.66，121.96，125.44，127.25(d)，128.17，128.43，136.92，140.20，143.43，183.72(s)；MS(EI)m/z318(M+H)+。
                               实施例42
          5-(5-乙酰基-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例18的步骤制得：熔点195-196℃，1H NMR(CDCl3)δ1.6-2.1(m，10H)，2.58(s，3H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝4.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.66(d，J＝4.0Hz，1H)，7.7(d，J＝1.7Hz，1H)，7.9(brs，1H)，；13C NMR(CDCl3)δ22.24，26.19(t)，27.59(q)，33.99(t)，49.02(s)，111.39，123.45，124.12，127.02(d)，128.59(s)，134.79(d)，137.92，142.23，143.41，154.47，184.51，191.76(s)；MS(EI)m/z 326(M+H)+。
                                    实施例43
      5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-硝基-噻吩
根据实施例11的步骤制得：熔点242℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.62-1.67(m，6H)，1.90-1.99(m，2H)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(d，1H，J＝4.5Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.86(d，1H，J＝1.5Hz)，8.15(d，1H，J＝4.5Hz)，10.62(s，1H)；MS(EI)m/z 328(M)-。
                                       实施例44
              5′-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3]吲哚-2′(1′H)-酮
2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
在氮气下，在含5′-溴-螺[环己烷-1，3′-二氢吲哚]-2′-酮(3.4克，12毫摩尔)的1，2-DME(100毫升)中加入四(三苯膦)合钯(O)(70毫克，5摩尔％)。15分钟后，依次加入2-二羟硼基-1H-吡咯-1-羧酸1-叔丁酯(1.3当量，3.31克，15.6毫摩尔)和K2CO3(2.3当量，3.83克，27.6毫摩尔)的水(5毫升)溶液。80℃加热该溶液3小时，使其冷却。将反应混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有机层，用盐水(150毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上用快速柱色谱纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到小标题化合物：(3.4克，76％)白色粉末，熔点177℃。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.38(s，9H)，1.59-1.93(m，10H)，6.18(m，1H)，6.23(′t′，1H，3Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.21(d，1H，J＝8Hz)，7.34(m，1H)，7.44(s，1H)，8.33(br s，1H，D2Oex)。MS((+)-APCI)m/z 367[(M+H)+]。C22H26N2O3的分析计算值：C，72.11；H，7.15；N，7.64。实测值：C，71.7；H，7.16；N，7.5。
2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-硝基-1H-吡咯-1-羧酸，氨基甲酸叔丁酯
在室温下，在含2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(72毫克，0.2毫摩尔)的MeCN(5毫升)溶液中加入硝酸银(1.05当量，35毫克，0.2毫摩尔)。5分钟后，加入含乙酰氯(1.0当量，15毫克，0.2毫摩尔)的MeCN(5毫升)，搅拌该溶液16小时。加入二氯甲烷(10毫升)，使该溶液过滤通过硅藻土，随后用水、饱和碳酸氢钠、水和盐水(各10毫升)洗涤。用硫酸镁干燥溶液，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，从丙酮/己烷中结晶得到小标题化合物(56毫克，70％)黄色油，熔点163℃(分解)。
将2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-硝基-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.31克，0.85毫摩尔)加入塞有橡胶隔片并装有氮气入口和使气体排出的针眼的5毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中加热至200℃时，维持剧烈的氮气流。在该温度下5分钟后，从油浴中取出烧瓶，使其冷却。用丙酮将黑色残余物洗入较大的烧瓶中，吸附到少量硅胶上。在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，从丙酮/己烷中结晶得到标题所示的氨基甲酸酯(0.20克，85％)黄色油，熔点278℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.55-1.87(m，10H)，6.80(d，1H，J＝4Hz)，6.91(d，1H，J＝8Hz)，7.27(d，1H，J＝4Hz)，7.77(dd，1H，J＝8，1Hz)，8.04(d，1H，J＝1Hz)，10.51(s，1H)，13.21(br s，1H).MS((+)-APCI)m/z 312[(M+H)+]。C17H17N3O3的分析计算值：C，65.58；H，5.5；N，13.5。实测值：C，65.57；H，5.54；N，13.44。
                                    实施例45
         5′-(5-硝基-1-甲基-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
5′-(1-甲基-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在室温下，用碘甲烷(3当量，0.32克，5.1毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液处理5′-(1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.46克，1.7毫摩尔)和碳酸钾(5当量，1.18克，8.6毫摩尔)在DMF(2毫升)中的混合物。室温下搅拌该溶液16小时，然后倒入水中(10毫升)。加入乙酸乙酯(15毫升)，分层，水层用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。合并有机层，用盐水(15毫升)洗涤并用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到小标题化合物(0.44克，76％)白色粉末，熔点148-9℃。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.50-1.62(m，3H)，1.62-1.82(m，5H)，1.83-1.94(m，2H)，3.11(s，3H)，6.08(m，1H)，6.42(m，1H)，6.79(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.70(d.1H，J＝1.7Hz)，11.20(br s，1H).C18H20N2O1的分析计算值：C，77.11；H，7.19；N，9.98。实测值：C，76.44；H，7.21；N，9.96。
在室温下，用乙酰氯(1.1当量，0.1毫升，1.4毫摩尔)处理5′-(1-甲基-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.36克，1.3毫摩尔)和硝酸银(1.1当量，0.24克，1.4毫摩尔)在乙腈(10毫升)中的混合物。室温下搅拌该混合物1小时，然后加入二氯甲烷(30毫升)，使混合物过滤通过硅藻土。有机相依次用水(20毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤。用硫酸镁干燥溶液，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(21毫克，5％)黄色粉末，熔点210C。1H NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.55-1.97(m，10H)，3.15(s，3H)，6.77(dd，1H，J＝4.2，2.3Hz)，7.05(d，1H，J＝8.2Hz)，7.21(dd，1H，J＝4.2，2.3Hz)，7.83(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，8.0(d，1H，J＝1.8Hz)，13.0(br s，1H).MS((+)-APCI)m/z 326[(M+H)+]。C18H19N3O3的分析计算值：C，65.45；H，5.89；N，12.91。实测值：C，64.66；H，5.76；N，12.52。
                                    实施例46
5′-(1H-吲哚4-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
根据实施例18的步骤制得：熔点211-213℃；1H-NMR(CDCl3)δ 8.32(s，1H)，7.84(s，1H)，7.81(d，1H，J＝1.8Hz)，7.55(dd，1H，J＝6.2，1.8Hz)，7.40(dt，1H，J＝6.2，1.0Hz)，7.29-7.28(m，1H)，7.27(t，1H，J＝3.1Hz)，7.18(dd，1H，J＝6.4，0.9Hz)，7.00(dd，1H，J＝7.5，0.4Hz)，6.72-6.71(m，1H)，2.00-1.59(m，10H)；MS((+)APCI)[M+H]+@m/z 317。
                                       实施例47
           3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苄腈
用二氧化硒(0.38克，3.50毫摩尔)处理3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟(0.48克，1.49毫摩尔)的氯仿(10cm3)溶液，加热回流。16小时后，浓缩该混合物，残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶4)，产物从乙酸乙酯-己烷重结晶，得到标题化合物(0.161克，0.53毫摩尔，35％)白色固体：熔点190-191℃；1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.87(m，6H)，1.88-2.09(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.42(dd，1H，J＝8，2Hz)，7.54(t，1H，J＝8Hz)，7.58-7.65(m，2H)，7.78(dt，1H，J＝7，2Hz)，7.83(m，1H)，8.26(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z 303(M+H)+。
                                  实施例48
          3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈
在-78℃的3，5-二溴氟苯的二乙醚(100cm3)溶液中滴加入正丁基锂(2.5M，8cm3，20毫摩尔)。30分钟后，用DMF(20cm3)的二乙醚(10cm3)处理该混合物，-78℃下继续搅拌。30分钟后，用稀盐酸水溶液淬灭该混合物，水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到3-氟-5-溴苯甲醛(4.0克，19.7毫摩尔，100％)油：1H NMR(CDCl3)δ其中7.50-7.53(m，2H)，7.82(s，1H)和9.93(m，1H)；MS(EI)m/z 202，204[M+]。
在最后所述的化合物(4.0克，19.7毫摩尔)的乙醇∶水(8∶2，50cm3)中加入乙酸钠(1.72克，21毫摩尔)和盐酸羟胺(1.45克，21毫摩尔)，使该混合物加热回流。30分钟后，冷却该混合物，蒸发，使残余物在水和乙酸乙酯之间分配。水层再用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用水，饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3-氟-5-溴苯甲醛肟(3.76克，17.24毫摩尔，87％)，它可不作进一步纯化而直接使用：1HNMR(CDCl3)δ7.24-7.27(m，2H)，7.50(s，1H)，7.68(s，1H)和8.04(s，1H)；MS(EI)m/z 217[M+]。
在氮气下，将上述肟(3.76克，17.24毫摩尔)和乙酸铜(II)(370毫克)溶解在乙腈(100cm3)中并加热回流。5小时后，蒸发混合物，将残余物加入乙酸乙酯，用硫酸(1N)，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到3-氟-5-溴苄腈(3.08克，15.39毫摩尔，89％)，它可不作进一步纯化而直接使用。
在氮气下，将上述溴化物(3.0克，15毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.86克，0.75毫摩尔)溶解在二甲氧基乙烷(130cm3)中。15分钟后，加入(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.82克，11.5毫摩尔)和碳酸钠(3.1克，29.3毫摩尔)(溶解在水(40cm3)中)，使混合物加热回流。8小时后，冷却该混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x3)。然后，合并的有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后用柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，产物从甲醇重结晶，得到3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈(1.78克，5.55毫摩尔，48％)：熔点199-205℃；1HNMR(CDCl3)δ1.64-2.03(m，10H)，7.03(d，1H，J＝8Hz)，7.3 1(dt，1H，J＝7.7和1.6Hz)，7.41(dd，1H，J＝8，1.7Hz)，7.49(dt，1H，J＝9.6，2Hz)，7.58(d，1H，J＝2Hz)，7.64(s，1H)和8.37(s，1H)：MS(EI)m/z 320[M+]。
                                  实施例49
          3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟苄腈
根据实施例18的步骤制得：熔点205-206℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.47(s，1H)，8.08-8.06(dd，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.65(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.43-7.40(tt，1H)，6.95-6.93(d，1H J＝7.9Hz)，1.97-1.83(m，2H)，1.69-1.55(m，8H)；MS(EI)m/z 320(M+)
                                      实施例50
3-(1′-二乙氧基甲基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈
使含3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈(1.0当量，0.27克，0.84毫摩尔)的原甲酸三乙酯(2毫升，12毫摩尔)于150℃加热1小时。使反应混合物冷却，真空除去过量原甲酸三乙酯，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(0.2克，56％)白色粉末，熔点146℃。1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.13(t，6H，J＝7Hz)，1.60-1.96(m，10H)，3.48(m，2H)，3.66(m，2H)，6.17(s，1H)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.68(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.77(ddd，1H，J＝1.3，2.4Hz)，7.89(d，1H，J＝2.0Hz)，7.92(dt，1 H，J＝2.4，10.5Hz)8.08(dd，1H，J＝1.3，2.9Hz).MS((+)-EI)m/z 422[M+]。C25H27FN2O3的分析计算值：C，71.07；H，6.44；N，6.63。实测值：C，70.75；H，6.48；N，6.52。
                                       实施例51
     3-(7′-溴-1′，2′-二氢2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈
在室温下，用含溴(1.05当量，0.21克，1.3毫摩尔)的冰醋酸(3毫升)处理3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈(0.40克，1.23毫摩尔)和乙酸钾(0.13克，1.3毫摩尔)在冰醋酸(3毫升)中的混合物。搅拌1小时后，将混合物倒在冰(20克)上。分层，水层用二氯甲烷(2×10毫升)萃取。合并有机层，依次用10％硫代硫酸钠(20毫升)水溶液，水(2×10毫升)，饱和碳酸氢钠(10毫升)和盐水(15毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用30％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到油状标题化合物(0.21克，43％)，它在加入10％乙酸乙酯/己烷后结晶，熔点217℃。1H NMR(CDCl3；300MHz)δ1.56-2.04(m，10H)，7.33(dddd，1H，J＝1.25，2.3，3.6和9.0Hz)，7.45(m，1H)，7.47(m，2H)，7.54(m，1H)，7.60(m，1H).MS((-)-ESI)m/z 399[M-].C20H16BrFN2O1的分析计算值：C，60.17；H，4.04；N，7.02.实测值：C，60.03；H，4.08；N，6.83。
                                         实施例52
     3-(7′-硝基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈
使3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈(0.19克，0.6毫摩尔)和硝酸银0.11克，0.6毫摩尔)在三氟乙酸(5毫升)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后倒在冰(20克)上。加入乙醚(15毫升)，分层，水层用乙醚萃取(3×10毫升)。合并有机层，依次用水(2×20毫升)，饱和NaHCO3(20毫升)和盐水(15毫升)洗涤，并用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到标题化合物(0.2克，94％)白色粉末，熔点196℃。1HNMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.46-1.58(m，1H)，1.62-1.77(m，5H)，1.83(m，2H)，1.92-2.20(m，2H)，7.85(dddd，1H，J＝1.3，2.4，3.7和8.6Hz)，8.12(dddd，1H，J＝1.8，2.4，4.2和10.5Hz)，8.23(m，2H)，8.36(d，1H，J＝2.0Hz)，11.17(bs，1 H).MS((-)-APCI)m/z 365[M-]。C20H16FN3O3的分析计算值：C，65.75；H，4.41；N，11.5。实测值：C，65.4；H，4.54；N，11.3。
                                        实施例53
    3-(7′-氨基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈
在室温下，在含3-(7′-硝基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺-[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈(1.0当量，0.16克，0.4毫摩尔)的冰醋酸(4毫升)中加入氯化锡(II)二水合物(0.25克，1.1毫摩尔)的盐酸(2毫升)。使黄色混合物沸腾30分钟，此时黄色消失。冷却至室温后，加入1N HCl(10毫升)和乙醚(20毫升)。分层，水层用乙醚萃取(2×20毫升)。合并有机层，依次用水(2×20毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤。用硫酸镁干燥该溶液，过滤并真空浓缩。残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(用40％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到油状标题化合物(70毫克，50％)，该油在加入10％乙酸乙酯/己烷后结晶，熔点241-3℃。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.50-1.75(m，8H)，1.82-1.95(m，2H)，4.98(s，2H)，6.90(d，1H，J＝1.8Hz)，7.09(d，1H，J＝1.5Hz)，7.75(m，2H)，7.90(′s′，1H)，9.96(bs，1H).MS((+)-APCI)m/z 336[(M+H)+]。C20H18FN3O的分析计算值：C，71.63；H，5.41；N，12.18。实测值：C，71.16；H，5.58；N，12.18。
                                实施例54
            5-(3-氰基4-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例18的步骤制得：熔点239-242℃；1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.82(m，6H)，1.88-2.04(m，2H)，7.00(d，1H，J＝8Hz)，7.29-7.31(m，1H)，7.36(dd，1H，J＝8.8，2Hz)，7.54(d，1H，J＝1.5Hz)，7.73-7.78(m，2H)和8.19(s，1H，br)；MS((+)-APCI)m/z 321[M+H]+。
                                   实施例55
5′-(3-氯苯基)螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气、0℃下，在30分钟内将含3，3-二甲基戊二酸酐的无水THF(60cm3)溶液加入含氢化铝锂的无水THF(300cm3)中。然后使该混合物逐渐升温至回流。3小时后，冷却该混合物，用水(3.3cm3)，氢氧化钠溶液(15％，3.3cm3)和水(9.9cm3)处理。然后过滤该混合物，沉淀用乙酸乙酯萃取(x3)，将合并的有机物蒸发，得到3，3-二甲基-1，5-戊二醇(定量的得率)；1H NMR(CDCl3)δ0.95(s，6H)，1.57(t，4H，J＝6.3Hz)，3.75(t，4H，J＝6.3Hz)。
在氮气下，将含3，3-二甲基-1，5-戊二醇(8.4克，63.5毫摩尔)的无水吡啶(180cm3)冷却至0℃，用含对甲苯磺酰氯(26.7克，140毫摩尔)的无水吡啶(100cm3)处理5小时以上。然后使混合物温至室温。16小时后，将混合物倒入冰/水中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机物用稀盐酸(30％)、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到1，5-二-(3，3-二甲基戊烷)-对甲苯磺酸酯(19.8克，45毫摩尔)，它可不作进一步纯化而直接使用：1H NMR(CDCl3)δ其中0.85(s，6H)，1.56.(t，4H，J＝7.0Hz)，2.45(s，6H)，4.02(t，4H，J＝7.0Hz)，7.35(d，4H，J＝8.0Hz)，7.77(d，4H，J＝8.0Hz)；MS((+)APCI)m/z441(M+H)+。
将1，5-二-(3，3-二甲基戊烷)-对甲苯磺酸酯(53.0克，120毫摩尔)和碘化钠(72.0克，480毫摩尔)的溶液搅拌溶解在干丙酮(500cm3)中。回流16小时后，冷却该混合物，倒入水中，用二乙醚萃取(x3)。合并有机萃取物，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3，3-二甲基-1，5-二碘戊烷(41.3克，117毫摩尔)黄色油，它不作进一步纯化而直接使用：1H NMR(CDCl3)δ其中0.90(s，6H)，1.87-1.91(m，4H)，3.09-3.15(m，4H)。
在氮气下，将溶解在干THF((50cm3)中的羟吲哚(2.0克，15毫摩尔)冷却至-60℃，用正丁基锂(2.5 M在己烷中，15cm3，37.5毫摩尔)处理，然后用N，N，N′，N′，-四甲基乙二胺(5.66克，37.5毫摩尔)处理。20分钟后，加入含3，3-二甲基-1，5-二碘戊烷(15.8克，45毫摩尔)的无水THF(10cm3)，使混合物温至室温。16小时后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)，用水、稀盐酸(10％)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后，对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶6)，得到螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.37克，1.62毫摩尔，11％)：1H NMR(CDCl3)δ 1.08(s，3H)，1.10(s，3H)，1.23-1.30(m，2H)，1.54-1.68(m，4H)，1.94-2.04(m，2H)，6.94(d，1H，J＝7.7Hz)，7.01(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(t，1H，J＝7.7Hz)，7.42(d，1H，J＝7.4Hz)，8.76(s，1H，br)；MS(EI)m/z229(M)+。
在含最后所述化合物(0.37克，1.62毫摩尔)和乙酸钠(0.14克，1.7毫摩尔)的乙酸(5cm3)中加入含溴(0.27克，1.7毫摩尔)的乙酸(2cm3)。30分钟后，将混合物倒入氢氧化钠溶液(2N)中，用二氯甲烷(x2)萃取。有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到5′-溴螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.435克，1.41毫摩尔，87％)，它可不作进一步纯化而直接使用：1H NMR(CDCl3)δ1.08(s，3H)，1.49-1.64(m，4H)，1.69-1.74(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，6.77(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.2，1.8Hz)，7.48(d，1H，J＝1.7Hz)，7.71(s，1H，br)；MS((+)APCI)m/z 308(M+H)+。
在氮气下，将最后所述的化合物(0.56克，1.81毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.1克，0.08毫摩尔)溶解在二甲氧基乙烷(20cm3)中。20分钟后，加入3-氯苯基硼酸(0.57克，3.64毫摩尔)和碳酸钠(0.97克，9.15毫摩尔)，使混合物加热回流。16小时后，冷却该混合物，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有机层，用氢氧化钠(2N)，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后，对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶5)，得到标题化合物，用己烷研制该化合物，得到固体(0.26克，0.77毫摩尔，43％)：熔点184-185℃；1H NMR(CDCl3)δ1.11(s，6H)，1.57-1.80(m，6H)，1.45-2.03(m，2H)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，7.29-7.44(m，4H)，5.52-7.55(m，2H)，8.12(s，1H，bR)；MS((+)APCI)m/z340(M+H)+。
                                    实施例56
         5′-(3-硝基苯基)螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在含5′-溴螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(0.29克，0.95毫摩尔)的二甲氧基乙烷(15cm3)中加入四(三苯膦)合钯(O)(0.053克，0.046毫摩尔)。20分钟后，加入含3-硝基苯基硼酸(0.32克，1.9毫摩尔)和碳酸钠(0.5克，4.75毫摩尔)的水(7.5cm3)，使该混合物加热回流。16小时后，冷却该混合物，倒入水中用乙酸乙酯萃取(x2)。合并有机层，用氢氧化钠溶液(2N)，水，盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，梯度洗脱)，然后用己烷研制该产物，得到标题化合物(0.12克，0.35毫摩尔，37％)黄色固体：熔点230-231℃；1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.24(m，6H)，1.57-1.86(m，6H)，1.94-2.03(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.0Hz)，7.48(d，1H，J＝8.0Hz)，7.59-7.64(m，2H)，7.87(d，1H，J＝7.7Hz)，8.06(s，1H，br)，8.19(d，1H，J＝7.7Hz)，8.40(s，1H)；MS((+)APCI)m/z 351(M+H)+。
                                     实施例57
        2，3，5，6-四氢-5-(3-硝基苯基)螺[3H-吲哚-3，4-[4H]吡喃]-2(1H)-酮
在氮气下，在含碘化钠(64克，0.43摩尔)的丙酮中加入2-溴乙醚(20克，0.086摩尔)，产生白色固体沉淀。16小时后，过滤该混合物，浓缩滤液。将二氯甲烷加入残余物中，过滤，用二氯甲烷进一步洗涤滤饼，用硫酸镁干燥合并有机层，蒸发得到2-碘乙醚(26.61克，0.0816摩尔，95％)无色油：1H NMR(CDCl3)δ3.26(t，2H，J＝7Hz)，3.78(t，2H，J＝7Hz)。
在氮气下，将含羟吲哚(5.00克，37.5毫摩尔)的无水THF冷却至-20℃。滴加入正丁基锂(2.5M在己烷中，30cm3，75.1毫摩尔)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(11.4cm3)。20分钟后，缓慢加入2-碘乙醚(36克，112毫摩尔)的无水THF(20cm3)。使混合物温至室温，然后16小时后使其回流。5小时后，使该混合物冷却，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并的有机层用稀盐酸(pH1)，水(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，丙酮∶己烷1∶5)，得到标题化合物(0.78克，3.82毫摩尔，10％)白色固体：1H NMR(CDCl3)δ1.84-1.95(m，4H)，3.91-3.96(m，2H)，4.21-4.27(m，2H)，6.89-6.92(m，1H)，7.06(t，1H，J＝7，1Hz)，7.22(t，1H，J＝7，1Hz)，7.35-7.38(m，1H)。
用含溴(0.64克，4.02毫摩尔)的乙酸(2cm3)处理上述产物(0.78克，3.82毫摩尔)和乙酸钠(0.32克，4.02毫摩尔)的乙酸(10cm3)溶液。30分钟后，将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，用水、饱和碳酸氢钠溶液，水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题化合物(0.59克，2毫摩尔，54％)灰白色固体，它可不作进一步纯化而直接使用：1H NMR(CDCl3)δ1.83-2.00(m，4H)，3.91-4.03(m，2H)，4.22-4.32(m，2H)，6.86(d，1H，J＝7Hz)，7.38-7.45(m，1H)，7.52(d，1H，J＝1Hz)，8.36(s，1H，br)；MS((+)ESI)m/z282(M+H)+。
在氮气下，搅拌上述产物(0.58克，2.04毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.11克，0.09毫摩尔)的二甲氧基乙烷(16cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入含3-硝基苯基硼酸(0.63克，4.06毫摩尔)和碳酸钾(1.68克)的水(7cm3)。回流3小时后，冷却该混合物，倒入水中，用乙酸乙酯(x3)萃取。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。然后对残余物进行柱色谱(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)，得到标题化合物(0.19克，0.58毫摩尔，28％)。用制备性LC进一步纯化(Primesphere C18，10微米，50×250mm，MeCN∶水46∶54，100cm3/分钟，室温，7.57分钟)的样品具有以下性质：熔点＞250℃，1H NMR(丙酮-d6)δ1.78-1.88(m，2H)，1.92-2.01(m，2H)，3.85-3.94(m，2H)，4.12-4.23(2H)，7.08-7.13(m，1H)，7.62-7.69(m，1H)，7.70-7.79(m，1H)，7.92-7.97(m，1H)，8.13-8.23(m，2H)，8.45-8.51(m，1H)，9.55(s，1H，br)；MS(EI)m/z 341(M)+。
                                  实施例58
     5′(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气下搅拌2-溴-5-氯-3-甲基苯并[b]-噻吩(0.28克，1.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.13克，0.1毫摩尔)的二甲氧基乙烷(8cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.32克，1.3毫摩尔)和含碳酸钠(0.35克，3.3毫摩尔)的水(4cm3)。使该溶液回流12小时，然后冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(3×50cm3)。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，CH2Cl2)得到标题化合物(0.18克，0.47毫摩尔，45％)为白色固体：熔点256-258℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.47-1.97(m，10H)，2.42(s，3H)，6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.39(d，J＝1.6Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，10.53(s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ12.84(q)，20.96，25.08，32.88(t)，47.23(s)，109.98，121.99，124.25，124.71，125.01(d)，126.47，126.59，129.17，130.01，136.51，140.42，141.79，142.76，181.74(s)；MS(EI)m/z 380(M-H)+。
                               实施例59
          5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
如实施例18所述，从(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(3.2克，12.5毫摩尔)和4-溴-2-氟-硝基苯(3克，13.6毫摩尔)制得标题化合物(O.7克，16％)黄色固体：熔点213-215℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.13Hz)，7.68(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.74(dd，1 H，J＝8.68，1.76Hz)，7.86(d，1H，J＝1.98Hz)，7.92(dd，1H，J＝13.4，1.76Hz)，8.18(t，1H，J＝8.46Hz)和10.52(s，1H)；MS(EI)m/z＝340(M+)。
                                实施例60
        4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈
在氮气下搅拌含3-溴-5-氰基-呋喃(0.75克，4.4毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.4克)的乙二醇二甲醚(20cm3)20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.6克，6.5毫摩尔)和含乙酸钠(1.4克，13.1毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的萃取物用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到标题化合物(0.45克，36％)灰白色固体。熔点：240-242℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.5(s，1H)，8.2(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.5 6.5Hz)，6.9(d，1H，J＝8.0Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(ED M+@m/z 292。
                                    实施例61
            5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
如实施例18所述，从(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.5克，10毫摩尔)和5-溴-2-氟-三氟甲基苯(2克，8毫摩尔)制备标题化合物，得到固体状标题化合物(0.87克，30％)：熔点222℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.5-1.8(m，8H)，1.8-2.0(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.13Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.13，1.76Hz)，7.55(dd，1H，J＝10.54，9.01Hz)7.72(d，1H，J＝1.76Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.03，2.20Hz)，7.98(m，1H)和10.39(s，1H)；MS(EI)m/z 363(M+)。
                                实施例62
           5-[4-氟-3-硝基苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
如实施例18所述，从(2′-氧代-2，3-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(2.8克，11毫摩尔)和5-溴-2-氟-硝基苯(2.7克，12.2毫摩尔)制备标题化合物，得到固体状标题化合物(2.5克，66％)：熔点243-245℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.8-2.0(m，2H)，1.5-1.8(m，8H)，6.94(d，1H，J＝8.13Hz)，7.55(dd，1H，J＝8.01，1.87Hz)，7.63(dd，J＝10.98，8.79Hz)，8.07(m，1H)，8.30(dd，1H，J＝7.14，2.53Hz)和10.43(s，1H)；MS(ESI(neg))m/z 339(M-H)-。
                                 实施例63
          5′-(4-氰基-3氟苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气下搅拌含4-氰基-3-氟-溴苯(0.76克，3.8毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.3克)的乙二醇二甲醚(15cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.4克，5.7毫摩尔)和含乙酸钠(1.2克，11.4毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固体状标题化合物(0.45克，37％)熔点：258-260℃；1HNMR(DMSO-d6)δ8.8(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，7.5(td，2H，J＝0.9.1.5，5.7Hz)，7.4(dd，1H，J＝1.5，8.8Hz)，7.0(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(-)APCI[M-H]-@ m/z 319。
                                      实施例64
      2-氟-4-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟
在氮气下搅拌含3-氟-4-溴苯甲醛肟(0.5克，2.2毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(10cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.8克，3.3毫摩尔)和乙酸钠(0.7克，6.5毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)得到灰白色固体状标题化合物(0.25克，34％)熔点：240-242℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.6(s，1H)，10.4(s，1H)，8.2(s，1H)，7.8-7.7(m，2H)，7.6-7.5(m，3H)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.6(m，10H)；MS(EI)M+ @ m/z 338。
                                      实施例65
        5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基-2-硝基噻吩
在氮气下搅拌含2-溴-5-硝基噻吩(0.6克，2.9毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.3毫摩尔)和含乙酸钠(1.0克，10.0毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2NNaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黄色固体状标题化合物(0.87克，96％)熔点：264-266℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，8.1(d，1H，J＝4.5Hz)，7.7(d，1H，J＝1.8Hz)7.6(m，2H)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS(EI)M+ @ m/z 314。
                                实施例66
              5-(3-氯4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚2-酮
在氮气下搅拌含5-溴-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(0.35克，1.46毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.13克，0.11毫摩尔)的二甲氧基乙烷(10cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入3-氯-4-氟苯硼酸(0.26克，1.49毫摩尔)和碳酸钾(0.62克，4.5毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流16小时，然后冷却至室温，倒入饱和氯化铵中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)，得到白色固体状标题化合物(0.124克，0.43毫摩尔，30％)：熔点206.5-207.8℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(s，6H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.9，8.9Hz，1H)，7.5(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.6(ddd，J＝8.9，7.1，2.2Hz，1H)，7.7(d，J＝1.8Hz，1H)，7.8(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，10.5(s，1H)；MS(EI)m/z 289/291(M)+。
                                      实施例67
                  3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苄腈
(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)硼酸
在含5′-溴-3，3-二甲基-[1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(3.5克，14.6毫摩尔)的无水四氢呋喃(60cm3)溶液中加入氢氧化钠(60％分散液，在矿物油中，0.59克，14.6毫摩尔)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物冷却至-78℃，缓慢加入正丁基锂(2.5M在己烷中，5.9cm3，14.6毫摩尔)。30分钟后，加入硼酸三异丙酯(9cm3，38.9毫摩尔)，使混合物温至室温。8小时后，加入盐酸(1N，200cm3)和乙酸乙酯(200cm3)，搅拌该混合物20分钟。水相用乙酸乙酯萃取，然后用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发。用己烷研制残余物，真空干燥沉淀，获得(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(1.8克，8.8毫摩尔，60％)，它是黄-白色固体，可不作进一步纯化直接使用。1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(s，6H)，6.81(d，J＝7.8Hz，1H)7.63(d，J＝7.8Hz，1H)7.66(s，1H)，7.84(s，2H)，8.69(s，1H)。
在氮气下搅拌含3-溴苄腈(0.30克，1.65毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.13克，0.11毫摩尔)的二甲氧基乙烷(10cm3)20分钟。然后在该混合物中加入(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(0.41克，2.0毫摩尔)和含碳酸钾(0.86克，6.2毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流16小时，然后冷却至室温，倒入饱和氯化铵中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶2.5)，得到白色固体状标题化合物(0.22克，0.68毫摩尔，51％)：熔点200.2-202.0℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.1，1.8，1H)，7.63(dd，J＝7.8，7.8Hz，1H)，7.75-7.78(m，2H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，8.15(s，1H)，10.49(s，1H)；MS(EI)m/z 263(M+H)+。
                                      实施例68
      2-氟-3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟
在氮气下，用原甲酸三甲酯(0.22毫升，2毫摩尔)和对甲苯磺酸(催化量)处理含3-溴-2-氟苯甲酸(0.219克，1毫摩尔)的无水甲醇(5毫升)，然后加热回流。16小时后，蒸发该混合物，使残余物在水和乙醚之间分配。有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(0.195克，0.84毫摩尔，84％)：1HNMR(CDCl3)δ7.90-7.85(m，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.10(dt，1H，J＝8.0，1.0Hz)和3.94(s，3H)；MS(EI)232(M+)。
在氮气、-78℃下，用含氢化二异丁基铝(di-iso-butylaluminum hydride)的甲苯(1M，15.7毫升，15.7毫摩尔)处理含最后所述化合物(3.077克，13.2毫摩尔)的无水甲苯(80毫升)。-78℃下1小时后，用盐酸水溶液(3M，16毫升)淬灭该混合物。将混合物温至室温，在乙酸乙酯/水之间分配，水层再用乙酸乙酯萃取，用水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)并蒸发得到3-溴-2-氟苯甲醛(2.63克，12.9毫摩尔，98％)，它可不作进一步纯化而直接使用：1H NMR(CDCl3)δ10.35(s，1H)，7.82(m，2H)，7.18(t，7.8Hz)。
将上述化合物(2.63克，12.9毫摩尔)，盐酸羟胺(1.0克，14毫摩尔)和乙酸钾(1.37克，14毫摩尔)的混合物放入乙醇/水(60毫升，8∶2)中，使该混合物加热回流。30分钟后，冷却该混合物，蒸发在乙酸乙酯和水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到3-溴-2-氟苯甲醛肟，它未作进一步特性分析而直接使用。
如实施例18所述，从3-溴-2-氟苯甲醛肟(0.40克，1.83毫摩尔)和(螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸制备标题化合物，得到白色固体状产物(0.094克，0.27毫摩尔，15％得率)：熔点213-217℃；1H NMR(CDCl3)δ10.95(s，1H)，9.65(s，1H)，8.41(s，1H)，7.76(t，1H，J＝7.1Hz)，7.59(s，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.19(t，1H，J＝7.7Hz)，6.98(d，1H，J＝8 Hz)和1.91-1.60(m，10H)；MS((+)ESI)m/z＝339[M+H]+。
                                    实施例69
       5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛。在氮气、-40℃下，在含二乙胺(28克，0.383摩尔)的无水THF(400毫升)中加入含正丁基锂(2.5M，153毫升，0.383摩尔)的己烷。加入后，在氮气、-40℃下搅拌该溶液30分钟，冷却至-78℃，滴加入含2-溴-3-甲基噻吩(45克，0.254摩尔)的无水THF(450毫升)溶液进行处理。-78℃下搅拌该反应溶液30分钟，用无水DMF(100毫升)处理。使混合物温至室温，用1N盐酸水溶液(1升)淬灭。溶液用乙酸乙酯萃取(3×450毫升)。用水、盐水洗涤萃取物，并干燥(MgSO4)。真空除去溶剂后，获得白色固体状小标题化合物(46克，88.3％)。从己烷中结晶出产物样品：熔点63-65℃；IR(KBr)1654cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)，7.45(s，1H)，2.26(s，3H)；MS(EI)m/z 204/206(M+)。C6H5BrOS的分析计算值：C，35.14；H，2.46。实测值：C，35.00；H，2.44。
5-溴-4-甲基-2-噻吩甲腈。用实施例35的步骤从5-溴-4-甲基-2-噻吩甲醛制得。白色固体：熔点40-42℃；IR(KBr)2200cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ7.29(s，1H)，2.21(s，3H)。MS(EI)m/z 201/203(M+，98％/100％)；C6H4BrNS的计算分析值：C，35.66；H，1.99；N，6.93。实测值：C，36.00；H，2.14；N，6.76。
根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(357毫克，1.7毫摩尔)和5-溴-4-甲基噻吩-2-甲腈(295毫克，1.5毫摩尔)制得白色固体状标题化合物(227毫克，0.8毫摩尔，55％)：熔点192.3-193℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.29(s，6H)，2.29(s，3H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(s，1H)，10.57(s，1H)；MS(EI)m/z 282(m)+。
                               实施例70
            5-(3-氯-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚2-酮，
根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(345毫克，1.7毫摩尔)和1-溴-3-氯-5-氟苯(295毫克，1.4毫摩尔)制得白色固体状标题化合物(245毫克，0.85毫摩尔，60％)：熔点205.9-206.8℃。1H NMR(DMSO-d6)δ1.31(s，6H)，6.93(d，J＝8.1Hz)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.5-7.6(m，2H)，7.6(s，1H)，7.78(d，J＝1.4Hz，1H)，10.49(s，1H)；MS(EI)m/z 290(M+H)+。
                                 实施例71
            5-(3-氟-5-硝基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(272毫克，1.3毫摩尔)和1-氟-3-碘-5-硝基苯(299毫克，1.1毫摩尔)制得黄色固体状标题化合物(192毫克，0.64毫摩尔，57％)：熔点231.2-232.7℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.33(s，6H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.88(d，J＝1.6Hz，1H)，8.0-8.1(m，2H)，8.32(s，1H)，10.55(s，1H)，MS(ESI)m/z 301(M+H)+。
                                  实施例72
4-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈
根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(354毫克，1.7毫摩尔)和4-溴-呋喃-2-甲腈(200毫克，1.2毫摩尔)制得白色固体状标题化合物(76毫克，0.3毫摩尔，26％)：熔点199.6-201.4℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，6H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝1.5Hz，1H)，8.1(s，1H)，8.5(s，1H)，10.46(s，1H)；MS(ESI)m/z 251(M-H)-。
                                       实施例73
     4-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈
(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸
在氮气下，在含5-溴-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(13.1克，53毫摩尔)的无水THF(300cm3)中加入氢氧化钠(60％在矿物油中，2.1克，53毫摩尔)。30分钟后，将混合物冷却至-78℃，缓慢加入丁基锂(2.5M在己烷中，22cm3，53毫摩尔)。30分钟后，加入硼酸三异丙酯(34cm3，146毫摩尔)，使反应混合物缓慢至室温，搅拌14小时。将反应混合物倒入1N HCl中，用乙酸乙酯萃取(x3)。收集有机层，用1N HCl、水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到褐色固体状小标题化合物(7.8克，64％)，它可不作进一步纯化而直接使用。1H NMR(DMSO-d6)δ10.3(s，1H)，7.9(s，1H)，7.7-7.6(m，2H)，6.8(d，1H，J＝7.7Hz)，3.4(s，1H)，2.0-1.7(m，8H)；MS(FI-POS)m/z @ 231。
在氮气下搅拌含2-溴-5-氰基-3-甲基噻吩(0.63克，3.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩尔)和含碳酸钠(1.0克，9.4毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)得到浅黄色固体状标题化合物(0.6克，62％)。熔点：135-136℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.8(s，1H)，7.4-7.3(m，2H)，7.0(d，1H，J＝8.0Hz)，2.3(s，3H)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝307。
                                  实施例74
          5′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气下搅拌含4-氰基-3-氟-溴苯(0.63克，3.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩尔)和碳酸钠(1.0克，9.4毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黄色固体状标题化合物(0.35克，36％)。熔点：在235℃分解；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，7.9(t，1H，J＝7.6Hz)，7.9(dd，1H，J＝1.4，10.2Hz)，7.3(td，2H，J＝1.6，6.5Hz)，7.6(dd，1H，J＝1.9，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝305。
                                  实施例75
          5′-(3-氰基-4-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气下搅拌含3-氰基-4-氟-溴苯(0.63克，3.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩尔)和含乙酸钠(1.0克，9.4毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到白色晶体状标题化合物(0.10克，10％)。熔点：264-266℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.3(dd，1H，J＝2.4，3.7Hz)，8.1-8.0(m，1H)，7.6-7.5(m，2H)，7.5(dd，1H，J＝1.9，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝305。
                实施例76
            5′-(3-氯4-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气下搅拌含3-氯-4-氟-溴苯(0.4cm3，0.66克，3.1毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(1.0克，4.7毫摩尔)和含碳酸钠(1.0克，9.4毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到浅黄色固体状标题化合物(0.65克，66％)。熔点：202-204℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.9(dd，1H，J＝2.3，4.9Hz)，7.7-7.6(m，1H)，7.6(d，1H，J＝1.5Hz)，7.5(s，1H)，7.4(d，1H，J＝1.8Hz)，6.9(d，1H，J＝8.0Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝314。
                                      实施例77
5′-(3-氰基苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气下搅拌含3-溴苄腈(0.5克，2.6毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩尔)和含碳酸钠(0.8克，7.8毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固体状标题化合物(0.30克，40％)。熔点：217-219℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.2(s，1H)，8.0(d，1H，J＝8.1Hz)，7.8(d，1H，J＝7.7Hz)，7.6(m，2H)，7.5(dd，1H，J＝1.8，6.3Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1 Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS[M-H]-＝287。
                            实施例78
    5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈
在氮气下搅拌含2-溴-5-氰基噻吩(0.5克，2.6毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩尔)和含碳酸钠(0.8克，7.8毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到黄色固体状标题化合物(0.3克，40％)。熔点：248℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.5(d，1H，J＝1.4Hz)，8.3(d，1H，J＝1.4 Hz)，7.6(s，1H)，7.5(dd，1H，J＝1.7，6.4Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝293。
                                   实施例79
5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈
在氮气下搅拌含5-氰基-2-溴呋喃(0.5克，2.6毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩尔)和含碳酸钠(0.8克，7.8毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到灰白色固体状标题化合物(0.35克，49％)熔点：193-194℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.6(s，1H)，7.7(d，2H，J＝3.3Hz)，7.6(dd，1H，J＝1.6，6.6Hz)，7.1(d，1H，J＝3.8Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.8(m，8H)；MS[M-H]-＝277。
                                  实施例80
          5′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮
在氮气下搅拌含3-氰基-5-氟-溴苯(0.5克，2.6毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(0.2克)的乙二醇二甲醚(20cm3)溶液20分钟。然后在该混合物中加入(螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮-5-基)硼酸(0.9克，3.9毫摩尔)和含碳酸钠(0.8克，7.8毫摩尔)的水(5cm3)。使溶液回流18小时，然后冷却至室温，倒入2N NaOH中，用乙酸乙酯萃取(x3)。用水、盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯，己烷)，得到白色针状标题化合物(0.35克，44％)。熔点：235-237℃；1HNMR(DMSO-d6)δ10.5(s，1H)，8.1(s，1H)，8.0(dt，1H，J＝1.7，2.0，7.0Hz)，7.8-7.7(m，2H)，7.6(dd，1H，J＝1.8，6.4Hz)，6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，2.0-1.9(m，8H)；MS(EI)M+ @ m/z 306。
                        实施例81
          3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯乙腈
根据实施例18的步骤，从3-溴苯乙腈和2′-氧代-2′，3，-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色粉末状标题化合物；熔点190-193℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，7.67(d，1H，J＝1.39Hz)，7.58(d，2H J＝6.87Hz)，7.46(m，2H)，7.31(d，1H J＝7.6Hz)，6.94(d，1H，J＝8.05)4.10(s，2H)2.04-1.50(m，10H)；MS m/z 316(M+.).C21H20N2O2 0.2H2O的计算分析值：C，78.82，H，6.42，N，8.75.实测值：C，78.73，H，6.44，N，8.52。
                                 实施例82
          3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-氟-苄腈
根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(640毫克，3.1毫摩尔)和5-溴-3-氰基-氟苯(423毫克，21.2毫摩尔)得到黄色固体状标题化合物(261毫克，0.93毫摩尔，44％)：熔点231.2-232.3℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.32(s，6H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.85(d，J＝1.6Hz，1H)，7.93(d，J＝8.6Hz，1H)，8.07(s，1H)，10.52(s，1H)；MS(EI)m/z280(M)+。
                                实施例83
           3，3-二甲基-5-(5-硝基-噻吩-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(384毫克，1.9毫摩尔)和2-溴-5-硝基噻吩(300毫克，1.4毫摩尔)制得黄棕色固体状标题化合物(270毫克，0.9毫摩尔，65％)：熔点223-225℃，1H NMR(CDCl3)δ 1.5(s，6H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝4.3Hz，1H)，7.44 d，J＝1.7 Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.91(d，J＝4.3Hz，1H)，8.07(br s，1H)；MS(EI)m/z 288(M)+。
                                   实施例84
      2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯
根据实施例18的步骤，用5′-溴-3，3-二甲基-[1，3′-[3H]吲哚]-2′-(1′H)-酮(1.24克，5.2毫摩尔)和N-叔丁氧羰基(BOC)-吡咯-2-硼酸(1.5克，5.93毫摩尔)制得灰白色固体状标题化合物(506毫克，1.5毫摩尔，30％)：熔点168.4-170.2℃，1H NMR(DMSO-d6)δ1.26(s，6H)，1.28(s，9H)，6.1(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，6.2(dd，J＝3.2，3.2Hz，1H)，6.8(d，J＝7.9Hz，1H)，7.1(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.2(d，J＝1.6Hz，1H)，7.3(dd，J＝3.2，1.8Hz，1H)，10.4(s，1H)；MS(APCI)m/z 327(M+H)+。
                                  实施例85
         2-(3，3-二甲基-2氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯
在-15℃、含2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.90克，2.8毫摩尔)的乙腈(无水，40毫升)中加入硝酸银(0.49克，，2.9毫摩尔)，然后加入乙酰氯(0.21毫升，2.95毫摩尔)。使反应物温至室温，搅拌16小时。在反应混合物中加入二氯甲烷(250毫升)，通过硅藻土过滤，用水，饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化(2∶3 乙酸乙酯/己烷)，得到2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯黄色固体：1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，6H)，1.48(s，9H)，6.3(d，J＝4.1Hz，1H)，7.0(d，J＝8.0Hz，1H)，7.2(d，J＝4.1Hz，1H)，7.34(d，J＝1.7Hz，1H)，7.4(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，8.2(s，1H)。
在氮气下，将2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯-1-羧酸叔丁酯放入50毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中加热至160℃时，维持剧烈的氮气流。在该温度下10分钟后，从油浴中取出烧瓶，使其冷却。用丙酮将黑色残余物洗入较大的烧瓶，吸附到少量硅酸镁载体上。在硅胶上进行快速柱色谱纯化(1∶2乙酸乙酯∶己烷)，得到标题化合物(76毫克，15％)，用乙醚/己烷研制，得到绿-黄色固体，熔点293.9-294.2℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(s，6H)，6.77(d，J＝4.3Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1HZ，1H)，7.26(d，J＝4.3Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.1，1.8 Hz，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，10.55(s，1H)，13-12(s，1H)；MS(ESI)m/z 270(M-H)-。
                                    实施例86
          5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲腈
根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(570毫克，2.8毫摩尔)和5-溴-噻吩-2-甲腈(350毫克，1.9毫摩尔)制得灰白色固体状标题化合物(299毫克，1.1毫摩尔，60％)：熔点255-256℃，1H NMR(CDCl3)δ1.46(s，6H)，6.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.21(d，J＝3.9Hz，1H)，7.39(d，J＝1.3Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝3.9Hz，1H)，8.14(s，1H)；MS(EI)m/z 268(M)+。
                                    实施例87
             3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)2-氟-苄腈
根据实施例18的步骤，用(2′-氧代-[2，3-二氢-3，3-二甲基-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸(300毫克，1.5毫摩尔)和4-溴-2-氟-苄腈(240毫克，1.2毫摩尔)制得灰白色固体状标题化合物(185毫克，0.66毫摩尔，55％)：熔点270-272℃，1H NMR(DMSO-d6)δ 1.31(s，6H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.89(d，J＝1.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝7.5，7.5，1H)，10.56(s，1H)；MS(ESI)m/z279(M-H)-。
                            实施例88-药理学
在下述体外和体内试验中评价本发明化合物的生物活性。体外效力在0.01nM-10,000nM范围内，体内效力在1微克/千克-100毫克/千克范围内。
A.体外生物学
通过下列试验测定体外生物学：(1)竞争性放射性配体结合：用带有黄体酮作为放射性配体的A型人黄体酮受体；(2)共转染试验，提供以激动剂EC50和拮抗剂IC50值表示的功能性活力；(3)T47D细胞增殖，这是提供激动剂和拮抗剂数据的另一功能性试验；和(4)T47D细胞碱性磷酸酶试验，它也是提供激动剂和拮抗剂数据的功能性试验。
1.hPR结合试验：参考Pathirana，C.；Stein，R.B.；Berger，T.S.；Fenical，W.；Ianiro，T.；Mais，D.E.；Torres，A.；Glodman，M.E.，“非甾类人黄体酮受体调节海藻cymopliabarbata”，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，1992，41，733-738进行。
2.在CV-1细胞中的PRE-荧光素酶试验
本试验的目的是根据化合物对PRE-荧光素酶报道分子在经人PR和PRE-荧光素酶质粒共转染的CV-1细胞中的活性的影响来确定化合物的促孕或抗孕效果。本试验中所用的材料和方法如下：
a.培养基：以下为生长培养基：DMEM(BioWhittaker)，它含有10％(v/v)胎牛血清(热失活)、0.1mM非必需氨基酸的MEM、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。以下为试验培养基：DMEM(BioWhittaker)无酚红，含有10％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(热灭活)的、0.1mM非必需氨基酸、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)。
b.细胞的培养、转染、处理和荧光素酶试验
将CV-1细胞原液维持在生长培养基中。用1.2×107个细胞、5mg pLEM质粒(在Sph1和BamH1位点插入hPR-B)、10mg荧光素酶序列上游有两个PRE的pGL3质粒，和50mg超声处理过的小牛胸腺DNA(作为载体DNA)(250m1)共转染。用BioradGene Pulser II在260V和1,000mF下进行电穿孔。电穿孔后，将细胞重悬浮于生长培养基，并在96-孔平板上以40,000个细胞/孔(200μl)培养。培养过夜后，将培养基换成试验培养基。然后在试验培养基中用对照或测试化合物处理这些细胞。在3nM黄体酮存在下测定化合物的避孕活性。处理24小时后，弃去培养基，用D-PBS(GIBCO，BRL)洗涤这些细胞3次。各孔加入50μl细胞裂解缓冲液(Promega，Madison，WI)，平板在滴定板振摇仪(Lab line Instrument，Inc.)上振摇15分钟。用Promega的荧光素酶试剂测定荧光素酶活性。
c.结果分析
各种处理重复至少4次。用对数换算的数据分析拟合激动剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber加权法降低非正常值(outlier)的影响。在方差和非线性应答分析的两个单向分析中用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
d.对照化合物
对照孕激素是黄体酮和曲美孕酮(trimegestone)，对照抗孕激素是RU486。将所有化合物都标在全剂量应答曲线，并计算EC50或IC50值。
表1三个独立研究中对照孕激素的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)的估计值
                EC50                95％ CI化合物    实施例. (nM)     SE     下限    上限黄体酮      1    0.616   0.026    0.509   0.746
          2    0.402   0.019    0.323   0.501
          3    0.486   0.028    0.371   0.637曲美孕酮    1    0.0075  0.0002   0.0066  0.0085
          2    0.0081  0.0003   0.0070  0.0094
          3    0.0067  0.0003   0.0055  0.0082表2.三个独立研究中抗孕激素RU486的IC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)的估计值
              IC 50           95％CI化合物    实施例  (nM)    SE   下限    上限RU486      1     0.028  0.002  0.019   0.042
       2     0.037  0.002  0.029   0.048
       3     0.019  0.001  0.013   0.027
促孕活性：与对照载体相比，使PRE-荧光素酶活性明显增加(p＜0.05)的化合物认为是有活性的。
抗孕活性：化合物明显降低了3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶活性(p＜0.05)。
EC50：使PRE-荧光素酶活性(默认为-nM)有最大增加值一半时的化合物浓度及标准偏差。
IC50：使3nM黄体酮诱导的PRE-荧光素酶活性(默认为-nM)有最大减少值一半时的化合物浓度及标准偏差。
3.T47D细胞增殖实验
本实验的目的是用T47D细胞的增殖实验来确定促孕和抗孕的效力。测定化合物对T47D细胞中DNA合成的影响。以下为本实验所用的材料和方法：
a.生长培养基：补充有10％(v/v)胎牛血清(未加热失活)、100U/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DEME∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.处理培养基：补充有0.5％活性炭解吸的胎牛血清、100U/ml青霉素、200mg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的无酚红极限必需培养基(MEM)(#51200-038 GIBCO，BRL)。
c.细胞培养
将T47D细胞原液维持在生长培养基中。对BrdU掺入实验而言，将细胞以10,000个细胞/孔的量置于96-孔板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的生长培养基中。培养过夜后，将培养基换成处理培养基，在处理前再培养这些细胞24小时。将化合物原料溶解于适当的载体(100％乙醇或50％乙醇/50％DMSO)中，然后用处理培养基稀释，加给细胞。黄体酮和抗孕激素对照化合物实验值均标在全剂量-应答曲线中。载体终浓度为0.1％。在对照孔中，细胞仅接受载体。在0.03nM曲美孕酮存在下，测定抗孕激素。处理24小时后，弃去培养基，用10mM BrdU(Amersham Life Science，Arlington Heights，IL)在处理培养基中标记这些细胞4小时。
d.细胞增殖实验
当BrdU标记结束时，弃去培养基，按供应商的说明，用细胞增殖ELISA试剂盒((#RPN 250，Amersham Life Science)测定BrdU的掺入。简单地说，使细胞在含有固定剂的乙醇中固定30分钟，然后在封阻缓冲液中培养30分钟以降低本底。将标记有过氧化物酶标记的抗BrdU抗体加到孔中，培养60分钟。用PBS漂洗细胞3次，用3，3’，5，5’-四甲基联苯胺(TMB)底物培养10-20分钟(取决于所测试的化合物的效力)。然后在各孔中加入25μl 1M硫酸以终止显色反应，5分钟内用平板读数仪读取450nm光密度。
e.结果分析
用平方根换算的数据分析拟合激动剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber weighting法降低非正常值效果的权重(downweight)。由转化回的值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的单剂量和剂量应答分析中采用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物
曲美孕酮和乙酸甲羟孕酮(MPA)作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。将所有对照化合物的实验值都标记在全剂量应答曲线上，计算EC50或IC50值。表3.独立研究中EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)的估计值
                  EC50               95％ CI
化合物    实施例  (nM)      SE     下限   上限
曲美孕酮    1     0.017   0.003   0.007   0.040
            2     0.014   0.001   0.011   0.017
            3     0.019   0.001   0.016   0.024
MPA         1     0.019   0.001   0.013   0.027
            2     0.017   0.001   0.011   0.024表4.抗孕激素RU486的IC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值
                 IC50         95％ CI
化合物    实施例 (nM)    SE    下限   上限
RU486      1    0.011  0.001  0.008  0.014
           2    0.016  0.001  0.014  0.020
           3    0.018  0.001  0.014  0.022
EC50：使BrdU掺入达到最大增加值一半时的化合物浓度及标准偏差；IC50：使0.1曲美孕酮诱导的BrdU掺入达到最大减少值一半时的化合物浓度及标准偏差。
4.T47D细胞碱性磷酸酶实验
本实验的目的是通过测定化合物对T47D细胞碱性磷酸酶活性的影响来鉴定黄体酮或抗孕激素。以下为本实验所用的材料和方法。
a.培养基：补充有5％(v/v)活性炭解吸的胎牛血清(未加热失活)、100U/ml青霉素、100μg/ml链霉素和2mM GlutaMax(GIBCO，BRL)的DMEM∶F12(1∶1)(GIBCO，BRL)。
b.碱性磷酸酶实验缓冲液：
I.0.1M Tris-HCl，pH9.8，含有0.2％Triton X-100
II.0.1M Tris-HCl，pH 9.8，含有4mM对-硝基苯磷酸酯(Sigma)
c.细胞培养和处理：
将冷冻的T47D细胞在37℃水浴中解冻，并用培养基稀释至280,000个细胞/毫升。在96-孔平板(Falcon，Becton Dickinson Labware)的各孔中加入180微升稀释的细胞悬浮液。然后在各孔中加入20微升以培养基稀释的对照或测试化合物。当测试黄体酮拮抗剂活性时，在1nM黄体酮存在下加入对照抗孕激素或测试化合物。37℃5％CO2/湿润气氛中培养这些细胞24小时。
d.碱性磷酸酶实验
在处理结束时，弃去平板中的培养基，在各孔中加入50μl实验缓冲液。将这些平板在滴定板振摇仪上振摇15分钟。然后将150微升实验缓冲液II加到各孔中。在405nM测试波长下，以5分钟为间隔测定光密度共30分钟。
e.结果分析：分析剂量应答数据
对对照和测试化合物，以剂量(X-轴)对酶反应速度(斜率)(Y-轴)绘制剂量应答曲线。用平方根换算的数据分析拟合激动剂和拮抗剂模式的方差和非线性剂量应答曲线。用Huber weighting法降低非正常值效果的权重(downweight)。由转化回的值计算EC50或IC50。在方差和非线性应答分析的单剂量和剂量应答分析中使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
f.对照化合物
黄体酮和曲美孕酮作为对照孕激素，RU486作为对照抗孕激素。将所有化合物都标记在全剂量应答曲线上，计算EC50或IC50值。表5.三次独立实验中对照孕激素的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值
                 EC50             95％ CI
化合物  实施例  (nM)    SE     下限    上限
黄体酮    1    0.839  0.030    0.706   0.996
          2    0.639  0.006    0.611   0.669
          3    1.286  0.029    1.158   1.429
曲美孕酮    1   0.084   0.002   0.076  0.091
            2   0.076   0.001   0.072  0.080
            3   0.160   0.004   0.141  0.181表6.三次独立实验中对照抗孕激素RU486的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值
                IC 50             95％ CI
化合物  实施例  (nM)     SE     下限   上限
RU486    1      0.103   0.002   0.092  0.115
         2      0.120   0.001   0.115  0.126
         3      0.094   0.007   0.066  0.134
B.体内生物学
最初的体内试验是大鼠蜕膜化模型，它可用于测定激动剂和拮抗剂的促孕作用。第二个体内实验是用大鼠排卵抑制模型，该模型尚还处于开发阶段因此未提供流程。
1.大鼠蜕膜化实验：本流程的目的是评估黄体酮和抗孕激素对大鼠子宫蜕膜化的作用并与各种测试化合物的相对效力进行比较。以下为所用的材料和方法：
a.方法：将测试化合物溶解于100％乙醇中，并与玉米油(载体)混合。然后通过加热(～80℃)此混合物蒸发乙醇来制备在油(MazolaTM)中的测试化合物原液。随后在处理动物之前，用100％玉米油或含10％乙醇的玉米油稀释测试化合物。当这两种载体相比时，未发现蜕膜应答间有差异。
b.动物(RACU流程#5002)
从Taconic(Taconic Farms，NY)得到切除卵巢的成熟雌性Sprague-Dawley大鼠(～60天龄和230g)。在处理前至少10天切除卵巢，以减少循环的性类固醇。将这些动物关养在12小时有光/黑暗周期的房间内，并喂以标准大鼠饲料并任意给水。
c.处理
在处理前，对大鼠进行称重，随机分为4或5组。通过皮下注射将含测试化合物的0.2毫升载体给予颈背，或用0.5毫升进行管饲。每日处理动物一次，持续7天。对于测试的抗孕激素，在处理的前三天给予动物测试化合物和EC50剂量的黄体酮(5.6毫克/千克)。在蜕膜刺激后，动物继续接受黄体酮直至四天后尸体解剖。
d.剂量
根据mg/kg组平均体重制备剂量。在所有研究中，有一接受载体的对照组。用半对数增加值确定剂量应答曲线(如0.1、0.3、1.0、3.0mg/kg…)。
e.蜕膜培养
第三次注射后约24小时，通过用钝的21G针刮擦子宫肌层(antimesometrial)腔上皮，使一个子宫角发生蜕膜。对角不作刮擦，作为未受刺激的对照。在最终处理约24小时后，通过CO2窒息处死大鼠，测量体重。取出子宫，清理掉脂肪。分别称重蜕膜子宫角(D-角)和对照子宫角(C-角)。
f.结果分析
由D-角/C-角计算蜕膜化子宫角重量的增加，用对数转换使方差的正态性和同质性最大化。用Huber M-估计算法来降低(downweight)剂量应答曲线拟合和方差单向分析中非正常的转换观察值的影响。在单向ANOVA和非线性剂量应答分析中使用JMP软件(SAS Institute，Inc.)。
g.对照化合物
将所有黄体酮对照化合物都标记在全剂量应答曲线上，计算EC50或IC50值。表7.独立实验的EC50、标准偏差(SE)和95％置信区间(CI)估计值
                         EC50       95％ CI
化合物        实施例  (mg/kg.s.c.)SE 下限  上限
黄体酮          1      5.50   0.77   4.21  7.20
                2      6.21   1.12   4.41  8.763-酮去氧孕烯        1      0.11   0.02   0.07  0.16(3-Ketodesogestrel) 2      0.10   0.05   0.11  0.25
                3      0.06   0.03   0.03  0.14左炔诺孕酮          1      0.08   0.03   0.04  0.16
                2      0.12   0.02   0.09  0.17
                3      0.09   0.02   0.06  0.13
                4      0.09   0.02   0.06  0.14MPA               1      0.42   0.03   0.29  0.60
                2      0.39   0.05   0.22  0.67
                3      0.39   0.04   0.25  0.61表8.三种对照化合物的剂量应答曲线中平均EC50、标准偏差和95％置信区间估计值
                EC50            95％ CI
化合物       (mg/kg，s.c)SE   下限    上限
黄体酮        5.62   0.62     4.55    7.00
3-酮去氧孕烯  0.10   0.02     0.07    0.14
左炔诺孕酮    0.10   0.01     0.08    0.12表9.抗孕激素RU486的IC50、标准偏差和95％置信区间估计值
                   IC50            95％ CI
化合物  实施例 (mg/kg，p.o.)SE    下限    上限
RU486     1      0.21     0.07     0.05   0.96
          2      0.14     0.02     0.08   0.27
浓度：实验中化合物的浓度(默认为mg/kg体重)
给药途径：给予动物化合物的途径。
体重：动物的平均总体重(默认为kg)。
D-角：蜕膜化子宫角的湿重(默认为mg)。
C-角：对照子宫角的湿重(默认为mg)。
蜕膜应答：[(D-C)/C]×100％
促孕活性：与对照载体相比明显诱导蜕膜化(p＜0.05)的化合物认为是有活性的。
抗孕活性：使EC50黄体酮诱导的蜕膜化明显减少的(p＜0.05)化合物。
子宫重量的EC50：使蜕膜应答达到最大增加值一半时的化合物浓度(默认为mg/kg)。
子宫重量的IC50：使EC50黄体酮诱导的蜕膜应答达到最大降低值一半时的化合物浓度(默认为mg/kg)。
代表性化合物的数据
实施例#    Ki/nM    CV-1IC50/nM 蜕膜.IC50 mg/kg
34         19       14          50％@10
35         22       19          50％@10
80                              70％#3
77                              60％@3
44         123      20          50％@3
73                              50％@3
36         4.8      9           50％@10
32         9        1           60％@10
47         18       7           50％@10
                                实施例89
        4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-氟苯乙腈
根据实施例18的步骤，从4-溴-2-氟苯乙腈和(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色固体状标题化合物；熔点180-183℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.7(s，1H)，7.6-7.7(m.4H)6.9(d，1H，J＝8.1Hz)，4.1(s，2H)，1.9(m，2H)，1.7-1.6(m，8H)。MS(APCI(-))m/z 333[M-H]- C21H19FN2O.0.5H2O的计算分析值：C，73.49，H，5.87，N，8.20；实测值：C，73.55，H，5.50，N，7.36。
                               实施例90
          5-(3-氟-4-甲氧基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例18的步骤，从4-溴-2-氟苯甲醚和(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)硼酸制得白色固体状标题化合物，熔点178-180℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，7.65(d，1H，J＝1.1Hz)，7.5-7.4(m，3H)，7.2(t，1H，J＝8.9Hz)，6.9(d，1H，J＝8Hz)，3.9(s，3H)，1.9(m，2H)1.7-1.6(m，8H)；MS(APCI(-))m/z 324[M-H]-；C20H20FNO2的计算分析值：C，73.83，H，6.20，N，4.30.实测值：C，73.55，H，6.23，N，4.40。
                                  实施例91
                 5-(3-氯苯基)螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
5-溴螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。在含螺[环丁烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮(J.Med.Chem.1987，824-9)(1.0克，6毫摩尔)的冰醋酸(10毫升)搅拌溶液中在室温下滴加入含溴(0.30毫升，6毫摩尔)的冰醋酸(6毫升)溶液。搅拌10分钟后，加入无水乙酸钠(0.47克，6毫摩尔)，使溶液真空浓缩。将残余物溶解在乙醚(50毫升)中，依次用水(50毫升)，饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)，水(50毫升)和盐水(30毫升)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。从乙醚结晶得到白色绒毛状固体产物(1.1克，73％)，熔点235-7℃；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.15-2.41(m，6H)，6.74(d，1H，J＝8.2Hz)，7.33(dd，1H，J＝2，8.2Hz)，7.75(d，1H，J＝2Hz)，10.36(bs，1H)；MS(EI)m/z 251[M+]；C11H10BrNO的分析计算值：C，52.41；H，4.00；N，5.56；实测值：C，51.98；H，4.24；N，5.42。
在氮气下，在含5-溴螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.6克，2毫摩尔)的乙二醇二甲醚(50毫升)中加入四(三苯膦)合钯(O)(140毫克，0.1毫摩尔)。在该溶液中依次加入3-氯苯基硼酸(0.48克，3毫摩尔)和含碳酸钾(0.76克，5毫摩尔)的水(5毫升)。使混合物于80℃加热3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有机层，用盐水洗涤(50毫升)，用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物用HPLC纯化(Zorbax PRO，C18，10u，15A，50×250mm；35％水/65％AcCN；254NM；室温)，得到白色粉末状标题化合物(200毫克，35％)，熔点199.5-201℃。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2(m，2H)，2.40-2.45(m，4H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.37(‘d′，1H)，7.44-7.52(m，2H)，7.65(bd，1H，J＝7.8Hz)，7.76(bs，1H)，7.92(bs，1H)，10.35(s，1H)。MS(EI)m/z 283[M+]。C17H14ClNO的分析计算值：C，71.96；H，4.97；N，4.94.实测值：C，70.75；H，5.07；N，4.68。
                                 实施例92
                5-(3-氯苯基)螺[环丙烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
在-20℃下，在含5-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.2克，5毫摩尔)的四氢呋喃(25毫升，无水)中缓慢加入正丁基锂(2.5M己烷溶液，3.93毫升，9.8毫摩尔)，然后加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(1.48毫升，9.8毫摩尔)。15分钟后，缓慢加入1，2-二溴乙烷(1.27毫升，15毫摩尔)，使混合物到达室温。5天后，加入饱和氯化铵水溶液(50毫升)和乙酸乙酯(50毫升)。分层，水相用乙酸乙酯萃取(2×25毫升)。合并有机层，用1N HCl(25毫升)和盐水(25毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤该溶液并真空浓缩。残余物在硅胶板上用快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到白色晶体产物(40毫克)，熔点212-214℃；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.59-1.63(m，2H)，1.80-1.84(m，2H)，7.00-7.03(m，2H)，7.28-7.42(m，4H)，7.51(‘t′，1H)，7.85(bs，1H)。MS(EI)m/z 269[M+]。C16H12ClNO分析计算值：C，71.25；H，4.48；N，5.19。实测值：C，70.78；H，4.88；N，5.10。
                                     实施例932-硝基-5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸。在-78℃含吡咯羧酸1-叔丁酯(Aldrich，25克，0.15摩尔，1.0当量)的THF(无水，250毫升)中加入LDA(2M溶液，在庚烷/THF/乙苯中，82毫升，1.1当量)。-78℃搅拌30分钟后，加入硼酸三甲酯(85毫升，0.750摩尔，5.0当量)。-78℃搅拌1小时后，移去干冰浴，使反应物回至室温过夜。在反应物中加入盐酸(0.25N，200毫升)，真空除去THF。水层用乙醚(3×300毫升)萃取。合并的乙醚层用水(2×200毫升)洗涤，然后是盐水(200毫升)洗涤，硫酸镁干燥。过滤该溶液并真空浓缩。当产物开始在旋转仪器上结晶时，移去烧瓶，使其静置。过滤晶体，用冰冷的乙醚洗涤，得到白色固体状产物(14克，44％)。使滤液从冷乙醚中数次结晶，得到更多的产物(4.5克，14％)。
5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯。在氮气下，在含5-溴螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(WAY-163202)(0.6克，2.4毫摩尔)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液中加入四(三苯膦)合钯(O)(140毫克，0.1毫摩尔)。在该溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(0.65克，3.1毫摩尔)和碳酸钾(0.75克，5.4毫摩尔)的水(5毫升)。使该混合物于80℃加热3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水(100毫升)中，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，用硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物用快速柱色谱纯化，得到褐色粉末状产物(0.7克，86％)，熔点163-165℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.3(s，9H)，2.16-2.49m，6H)，6.19(dd，1H，J＝1.8，3.2Hz)，6.24(t，1H，J＝3.3Hz)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(dd，1H，J＝1.8，8.0Hz)，7.30(dd，1H，J＝1.8，3.3)，7.48(d，1H，J＝1.8Hz)，10.24(s，1H)。MS(APCI)m/z 339[M+H]+。C20H22N2O3分析计算值：C，70.99；H，6.55；N，8.28.实测值：C，69.51；H，6.38；N，7.69。
在-20℃的含5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.97克，2.9毫摩尔)的乙腈(50毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液中加入硝酸银(0.51克，3.0毫摩尔)。20分钟后，加入含乙酰氯(0.20毫升，2.9毫摩尔)的乙腈(3毫升)，使该溶液温至室温。24小时后，用二氯甲烷(100毫升)稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤。将滤液倒入水(100毫升)中并分层。用盐水(50毫升)洗涤有机层，硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色粉末状标题化合物(415毫克，37％)，熔点265℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.45(s，9H)，2.17-2.48(m，6H)，6.60(d，1H，J＝4.2Hz)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，7.46(d，1H，J＝4.2Hz)，7.70(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.50(s，1H)。MS(ESI)m/z 382[M-H]-。C20H21N3O5分析计算值：C，62.65；H，5.52；N，10.96。实测值：C，62.58；H，5.60；N，10.91。
                                  实施例94
硝基-5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
在-20℃的含5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(1.5克，4.0毫摩尔)的乙腈(50毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液中加入硝酸银(0.76克，4.5毫摩尔)。20分钟后，加入含乙酰氯(0.30毫升，4.0毫摩尔)的乙腈(3毫升)，使该溶液温至室温。24小时后，用二氯甲烷(100毫升)稀释反应混合物，通过硅藻土过滤。将滤液倒入水(100毫升)中，分层。用盐水(50毫升)洗涤有机层，硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩，残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色粉末状标题化合物(650毫克，41％)，熔点150-153℃。1H NMR(DMSO-d6；400MHz)δ1.42(s，9H)，1.77-2.00(m，8H)，6.55(d，1H，J＝4.2Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，7.33(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，7.37(‘d′，1H，J＝1.7Hz)，7.43(d，1 H，J＝4.2Hz)，10.53(s，1H)。MS((-)APCI)m/z 396[M-H]-。C21H23N3O5分析计算值：C，63.47；H，5.83；N，10.57。实测值：C，62.95；H，5.52；N，10.32。
                               实施例95
         5-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
将2-硝基-5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环丁烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(350毫克，0.91毫摩尔)加入塞有橡胶隔片并装有氮气入口和使气体排出的针眼的25毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中加热至150℃时，维持剧烈的氮气流。在该温度下20分钟后，从油浴中取出烧瓶，使其冷却。将残余物溶解在丙酮中，在硅胶板上用快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)。用HPLC作进一步纯化，得到亮黄色粉末状标题化合物(100毫克，39％)，熔点250℃(分解)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.18-2.48(m，6H)，6.77(dd，1H，J＝2.4，4.4Hz)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(dd，1H，J＝2.4，4.3Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.0，8.1Hz)，8.23(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.41(bs，1H)，13.13(s，1H)；MS(ESI)m/z 282[M-H]。C15H13N3O3分析计算值：C，63.60；H，4.63；N，14.83。实测值：C，62.59；H，4.58；N，14.28。
                                实施例96
         5-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
将2-硝基-5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(580毫克，1.5毫摩尔)加入塞有橡胶隔片并装有氮气入口和使气体排出的针眼的25毫升圆底烧瓶中。当烧瓶置于油浴中加热至150℃时，维持剧烈的氮气流。在该温度下20分钟后，从油浴中取出烧瓶，使其冷却。将残余物溶解在丙酮中，在硅胶板上用快速柱色谱纯化(40％乙酸乙酯/己烷)。用HPLC作进一步纯化，得到黄色粉末状标题化合物(300毫克，67％)，熔点275℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.78-2.07(m，8H)，6.77(dd，1H，J＝2.4，4.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.2Hz)，7.24(dd，1H，J＝2.4，4.2Hz)，7.71(dd，1H，J＝1.8，8.2Hz)，7.87(‘d′，1H，J＝1.8Hz)，10.47(bs，1H)，13.12(s，1H)。MS(ESI)m/z 296[M-H]-。C16H15N3O3分析计算值：C，64.64；H，5.09；N，14.13。实测值：  C，63.82；H，5.20；N，13.73。
                                  实施例97
   5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
在氮气流下，搅拌含5′-溴螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1H)-酮(2.0克，7.5毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(O)(430毫克，0.3毫摩尔)的乙二醇二甲醚(50毫升)溶液15分钟。在该溶液中依次加入1-叔丁氧羰基吡咯-2-硼酸(2.1克，9.7毫摩尔)和含碳酸钾(2.4克，17毫摩尔)的水(10毫升)。使该混合物于80℃加热3小时，然后使其冷却。将反应混合物倒入水中(50毫升)，用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并有机层，用盐水(30毫升)洗涤，硫酸镁干燥。过滤该溶液，真空浓缩。从20％乙酸乙酯/己烷中结晶，得到白色粉末状产物(2.2克，83％)，熔点179-180.5℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.30(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.16(dd，1H，J＝1.8，3.3Hz)，6.22(‘t′，1 H，J＝3.3，3.3Hz)，6.79(d，1H，J＝7.9Hz)，7.08(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.14(‘d′，1H，J＝1.5Hz)，7.28(dd，J＝1.9，3.3Hz)，10.30(s，1H)；MS(EI)m/z 352[M+]；C21H24N2O3分析计算值：C，71.57；H，6.86；N，7.95。实测值：C，71.08；H，6.83；N，7.74。
在-78℃下，在含5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(WAY-163755)(2.2克，6.0毫摩尔)的THF(无水，25毫升)中加入异氰酸氯磺酰酯(0.63毫升，7.0毫摩尔)。90分钟后，加入二甲基甲酰胺(11毫升，140毫摩尔)，使反应物温至室温。将反应混合物倒入水(50毫升)中，用乙酸乙酯萃取(2×50毫升)。合并有机层，用盐水(50毫升)洗涤，硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。在硅胶上用快速柱色谱纯化纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到白色晶体状标题化合物(1.7克，75％)，熔点167-9℃；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.34(s，9H)，1.75-1.98(m，8H)，6.39(d，1H，J＝3.7Hz)，6.84(d，1H，J＝7.9Hz)，7.17(dd，1H，J＝1.8，7.9Hz)，7.28(‘t′，2H)，10.41(s，1H)；MS(ESI)m/z 376[M-H]-。C22H23N3O3分析计算值：C，70.01；H，6.14；N，11.13。实测值：C，69.67；H，6.38；N，11.04。
                                   实施例98
      5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-丙基-2-噻吩甲腈
用类似于实施例69的方式，从5-溴-4-正丙基噻吩-2-甲腈(1.17克，5毫摩尔)、(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5毫摩尔)、四(三苯膦)合钯、碳酸钾(2.75克，21毫摩尔)，水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加热回流，制得标题化合物(0.7克，40％)：熔点168-171℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.93(s，1H)7.52-7.51(d，1H，J＝1.5Hz)，7.33-7.29(dd，1H，J＝1.6Hz)，7.00-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.62-2.57(t，2H)，1.86(m，2H)，1.70-1.56(m，11H)，0.88-0.84(t，H)；MS m/z(APCI(+))351[M+H]+.IR(KBr)1620，1700，2200cm-1；C21H22N2OS1/2H2O计算分析值：C，70.2；H，6.39；N，7.79.实测值：C，70.67；H，6.34；N，7.62。
                                实施例99
    5-(1，2-二氢2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)4-正丁基-2-噻吩甲腈
用类似于69的方法，制备标题化合物，从5-溴-4-正丁基噻吩甲腈(1.24克，5.1毫摩尔)、(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚)-5-硼酸(1.24克，5.05毫摩尔)、四(三苯膦)合钯(0.25克)、碳酸钾(2.75克，21毫摩尔)、水(10毫升)和二甲氧基乙烷(50毫升)加热回流5小时，得到标题化合物(1克，54％)，熔点130-132℃。1H NMR(DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.92(s，1H)，7.52-7.51(d，1H，J＝1.2Hz)，7.32-7.29(dd，1H，J＝1.5Hz)，6.98-6.96(d，1H，J＝8.0Hz)，2.64-2.59(t，2H)，1.99-1.86(m，2H)，1.70-1.50(m，11H)，1.32-1.22(m，2H)，0.86-0.82(t，3H)；MS(APCI(+))m/z 365[M+H]+；IR(KBr)1620，1700；2200cm-1；C22H24N2OS1/4H2O计算分析值。C，71.61；H，6.69；N，7.59.实测值：C，71.13；H，6.61；N，6.91。
                                 实施例100
            5-(3-氯苯基)-4-甲基螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
在氮气下，在-25℃、含4-甲基-2-羟吲哚(3.0克，20.2毫摩尔)(Tett，1966，22，10，3337-43)的无水THF(100毫升)溶液中加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(8.0毫升，51.0毫摩尔)，然后滴加入正丁基锂(10.0M在己烷中，5.1毫升，51.0毫摩尔)。30分钟后，加入含1，5-二碘戊烷(9.2毫升，61.0毫摩尔)的3(毫升)THF，使反应混合物温至室温，搅拌14小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有机层，用稀盐酸(pH1)和水(x2)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷 1∶4)得到褐色固体状产物(3.2克，15毫摩尔，74％)：1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.45(m，1H)，1.55-1.75(m，4H)，1.85-1.95(d，J＝13Hz，1H)，2.05-2.35(m，4H)，2.47(s，3H)，6.72(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.1，8.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，1.0Hz，1H)，8.6(brs，1H)。
5-溴-4-甲基螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。将含有上述羟吲哚(0.44克，2.0毫摩尔)的CHCl3(10毫升)和乙酸钠(0.28克，3.4毫摩尔)冷却至0℃，用含溴(0.11毫升，2.0毫摩尔)的CHCl3(4毫升)处理。30分钟后，将混合物温至室温，再搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(x2)，合并有机层，用水、饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到灰白色固体，用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷2∶4)该固体，得到产物(0.2克，0.7毫摩尔，35％)：1H NMR(CDCl3)δ1.2-1.45(m，1H)，1.55-1.75(m，4H)，1.85-1.95(d，J＝13Hz，1H)，2.05-2.35(m，4H)，2.47(s，3H)，6.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.4(d，J＝8.0，Hz，1H)，8.47(br s，1H)。
5-(3-氯苯基)-4-甲基螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮.在氮气下搅拌含上述5-溴-4-甲基-羟吲哚(0.1克，0.34毫摩尔)和四(三苯膦)合钯(0.05克，0.04毫摩尔)的二甲氧基乙烷(10毫升)溶液20分钟。然后在该混合物中加入含3-氯苯基硼酸(0.065克，0.41毫摩尔)和含碳酸钠(0.1克，1.0毫摩尔)的水(3毫升)。使溶液回流6小时，然后冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并有机萃取物，用水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。残余物用柱色谱纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶3)，得到黄色固体状小标题化合物(0.077克，0.2毫摩尔，70％)：熔点164-165℃；1H NMR(CDCl3)δ 1.25-1.4(m，1H)，1.6-1.7(m，3H)，1.78(d，J＝12.0Hz，2H)，)，1.9(d，J＝13.0Hz，1H)，2.1-2.35(m，3H)，2.49(s，3H)，6.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.1(d，J＝7.9，Hz，1H)，7.15-7.18(m，1H)，7.26-7.35(m，3H)，7.88(br s，1H)；13C-NMR(CDCl3)16.71(q)，20.7，25.5，29.9(t)，48.5(s)，107.1，127.0，128.0，129.4，129.5，130(d)，132.2，133.0，134.0，136.6，140.1，144，182.6(s)；MS(EI)m/z 326，(M+H)+w/1 Cl。
                                   实施例101
    5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-3-硝基吡咯-2-甲腈
在0℃的含2-氰基-5-(4，4-二甲基-2-氧代-1，4-二氢-2H-3，1-苯并噁嗪-6-基)-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.11克，2.6毫摩尔)的TFA(5毫升)溶液中加入硝酸银(1.1当量，49毫克，2.86毫摩尔)。5分钟后，将反应物倒在冰上，加入DCM(5毫升)并分层。用DCM(3×5毫升)萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1H-3-硝基吡咯-2-甲腈(20毫克，21％)白色固体。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ1.4-1.9(10H，m)，6.94(d，1H，J＝8.1Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.1，1.75Hz)，7.73(s，1H)，7.75(d，1H，J＝1.75Hz)，10.6(s，1H)，13.4(s，1H).M/z(ES)335(M-H)-。C18H16N4O3分析计算值，C，64.3，H，4.79，N，16.7。实测值，C，62.2，H，5.20，N，15.1。
                            实施例102
     5-(2-硝基-1H-吡咯-3-基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。
根据J Med.Chem.1983，26，800页中描述的步骤，从琥珀酸酐(2.0克，20毫摩尔)和螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(4.03克，20毫摩尔)得到4-氧代-4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁酸(100％)。1H NMR(d6-DMSO，300 MHz)δ1.5-2.0(m，10H)，2.56(t，1H，J＝6Hz)，3.20(t，1H，J＝6Hz)，6.95(d，1H，J＝8.1Hz)，7.91(d，1H，J＝8.1Hz)，8.0(s，1H)，10.7(s，1H)，12.1(s，1H).MS(EI)m/z 300(M-H)-。
根据J.Org.Chem.1984，3840页中描述的步骤，从4-氧代-4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)丁酸(5.64克，18毫摩尔)和硝酸铊得到2-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)琥珀酸二甲酯(7.95克，18毫摩尔)白色粉末(71％).1HNMR(d6-DMSO，300MHz)δ1.44-1.84(m，1H)，2.68(dd，1H，J＝4.97，16.9Hz)，3.06(dd，1H，J＝16.9，10.5Hz)，3.5(s，6H)，4.03(dd，1H，J＝4.9，10.5Hz)，6.78(d，1H，J＝7.9Hz)，7.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.39(s，1H)，10.31(s，1H).MS(EI)m/z 346(M+H)+。
在含2-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)琥珀酸二甲酯(2.0克，6.0毫摩尔)的THF(30毫升)中加入LiBH4(2.5当量，0.33克，15毫摩尔)。使该溶液回流1.5小时，冷却并仔细加入N HCl淬灭。用DCM(3×10毫升)萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，并在硅胶上进行快速柱色谱纯化，用5％甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到2-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1，4-丁二醇(78克，47％)白色固体。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.53-1.60(m，1H)，1.72(m，2H)，1.93(m，7H)，2.69(m，1H)，3.26(m，2H)，3.46(t，2H，J＝5.8Hz)，4.35(t，1H，J＝5.2Hz)，4.55(t，1H，J＝5.2Hz)，6.70(d，1H，J＝7.8Hz)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，7.03(s，1H)，10.2(s，1H)。M/z(ES)276(M+H)+。C16H21NO3分析计算值，C，96.79，H，7.69，N，5.09。实测值，C，70.02，H，7.64，N，5.02。
在-78℃下，用DMSO(8当量，1.62毫升，22毫摩尔)处理含草酰氯(4当量，1.0毫升，11毫摩尔)的DCM(40毫升)。2分钟后，加入含2-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-1，4-丁二醇(1当量，0.78克，2.9毫摩尔)的DMSO∶DCM(1∶3，5毫升)，15分钟后加入三乙胺(18当量，7.2毫升，52毫摩尔)。从冷却浴中移出溶液，使其温至室温。使溶液通过硅藻土过滤，真空浓缩并重新溶解在甲醇(10毫升)中。加入大大过量乙酸铵，使该溶液于60℃加热1小时，然后在冰箱中储藏16小时。使溶液在DCM和水之间分配。分层，用DCM(3×10毫升)萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在硅胶上进行快速柱色谱纯化，用60％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-(1H-吡咯-3-基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(0.12克，19％)白色固体。1HNMR(300MHz，d6-DMSO)δ1.79-1.83(m，2H)，1.95(m，6H)，6.37(s，1H)，6.73(m，2H)，7.13(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8Hz)，10.17(s，1H)，10.83(s，1H).M/z(ES)253(M+H)+.
在-40℃、含5-(1H-吡咯-3-基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(45毫克，0.17毫摩尔)的DCM∶MeCN(1∶1，5毫升)中依次加入硝酸银(1.1当量，32毫克，0.19毫摩尔)和含乙酰氯(1.1当量，.01毫升，0.19毫摩尔)的MeCN(0.5毫升)溶液。1小时后，移去冷却浴，搅拌反应物16小时。加入DCM(20毫升)，将悬浮液通过硅藻土过滤，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，真空浓缩。残余物在硅胶上进行快速柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到5-(2-硝基-1H-吡咯-3-基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮(20毫克，40％)黄色粉末。1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ 1.63-1.95(m，10J)，6.44(t，1H，J＝2.69Hz)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22(t，1H，J＝2.9Hz)，7.44(dd，1H，J＝8.1，1.7Hz)，7.79(d，1H，J＝1.4Hz)，9.39(s，1H)，11.85(s，1H)。M/z 310(M-H)-。
                               实施例103
              5-(4-氯苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例18的方法，从CAT-817819(1.9克，7.8毫摩尔)和4-溴氯苯(1.0克，5.2毫摩尔)制备标题化合物，得到灰白色固体状产物(0.68克，42％)：熔点226-229℃；1HNMR(DMSO-d6)δ 10.41(br s，1H)，7.68-7.63(m，3H)，7.49-7.46(m，3H)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，1.99-1.82(m，2H)，1.76-1.51(m，8H)；MS(EI)m/z 311/313[M]+；C19H18ClON需要C，73.19；H，5.82；N，4.49；实测值C，73.13；H，5.68；N，4.40。
                                实施例104
              5-(2-氯苯基基)螺环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮
根据实施例18的方法从CAT-817819(1.9克，7.8毫摩尔)和2-溴氯苯(1.0克，5.2毫摩尔)制备标题化合物，得到灰白色固体状标题化合物(0.68克，42％)：熔点174-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(brs，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝8.0和1.7Hz)，6.93(d，1H，J＝8.0Hz)，1.92-1.79(m，2H)和1.77-1.43(M，8H)；MS(EI)m/z 311/313[M]+；C19H18ClON计算分析值：C，73.19；H，5.82；N，4.49；实测值C，73.10；H，5.86；N，4.30。
                                实施例105
        5-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈
根据实施例18的方法，从CAT-830083(0.9克，3.9毫摩尔)和5-氰基-呋喃甲腈(0.5克，2.6毫摩尔)制备标题化合物，得到灰白色固体状标题化合物(0.35，49％)：熔点193-194℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.55(brs，1H)，7.69-7.63(m，3H)，7.15(d，1H，J＝3.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，2.00-1.83(m，8H)；MS(ESI(-))m/z 277[M-H]-.C17H14N2O2计算分析值：C，73.73；H，5.07；N，10.07；实测值C，73.01；H，4.98；N，9.69。
本说明书所有引用的出版物都纳入本文作为参考。虽然本发明是以优选实施例进行描述的，但可以理解不脱离本发明的精神还可以作一些改进。这些改进是在本发明所附的权利要求范围内的。

Claims (17)

1.一种式1化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure A0080714100021
其中：
R1和R2独立选自H、烷基、取代的烷基；OH；O(烷基)；O(取代的烷基)；OAc；芳基；任意取代的芳基；杂芳基；任意取代的杂芳基；烷芳基；烷基杂芳基；1-丙炔基；或3-丙炔基；
或R1和R2连接成环，该环包含下列中的一个：-CH2(CH2)nCH2-；-CH2CH2CMe2CH2CH2-；-O(CH2)mCH2-；O(CH2)pO；-CH2CH2OCH2CH2-；或-CH2CH2N(H或烷基)CH2CH2-；
或R1和R2包含与CMe2，C(环烷基)，O或C(环醚)相连的双键；
n是整数0-5；
m是整数1-4；
p是整数1-4；
R3选自H，OH，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C3-C6链烯基，炔基或取代的炔基或CORA；
RA选自H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；
R4选自H，卤素，CN，NH2，C1-C6烷基，取代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，取代的C1-C6烷氧基，C1-C6氨烷基或取代的C1-C6氨烷基；
R5选自a)，b)或c)：
a)R5是三取代的苯环，它含有如下所示的取代基X，Y和Z：
Figure A0080714100022
其中：
X选自卤素，OH，CN，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3烷硫基，取代的C1-C3烷硫基，S(O)烷基，S(O)2烷基，C1-C3氨烷基，取代的C1-C3氨烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5或6元杂环，CORB，OCORB或NRCCORB；
RB是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；
RC是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
Y和Z独立选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基或C1-C3烷硫基；
或
b)R5是5或6元杂环，具有1，2或3个选自O，S，SO，SO2或NR6的杂原子，且含有1或2个选自下列的独立的取代基：H，卤素，CN，NO2和C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基，CORD或NRECORD；
RD是H，C1-C3烷基，取代的C1-C3烷基，芳基，取代的芳基，C1-C3烷氧基，取代的C1-C3烷氧基，C1-C3氨烷基或取代的C1-C3氨烷基；
RE是H，C1-C3烷基或取代的C1-C3烷基；
R6是H或C1-C3烷基；或
c)R5是吲哚-4-基，吲哚-7-基或苯并-2-噻吩部分，该部分可被1-3个选自卤素，低级烷基，CN，NO2，低级烷氧基或CF3的取代基任选取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它具有以下结构：或 其中：R5是二取代的苯环，它含有如下所示的取代基X和Y：
Figure A0080714100033
X选自卤素，CN，C1-C3烷氧基，C1-C3烷基，NO2，C1-C3全氟烷基，含有1-3个杂原子的5元杂环或C1-C3硫代烷氧基；和
Y是在二取代的苯环的4′或5′位上的取代基，它选自H，卤素，CN，NO2，C1-C3烷氧基，C1-C4烷基或C1-C3烷硫基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它具有以下结构：
Figure A0080714100041
或 其中R5是具有以下结构的5元环：
Figure A0080714100043
U是O，S或NR6，
R6是H或C1-C3烷基，C1-C4 CO2烷基，
X′选自卤素，CN，NO2，C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；条件是当X′是CN时，U不是NR6；
Y′选自H，F，CN，NO2或C1-C4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它具有以下结构：或 其中：R5是具有下示结构的6元环：
Figure A0080714100046
其中：
X1是N或CX2，
X2是卤素，CN或NO2。
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自
i)5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
ii)3-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，3-二氢吲哚-2-酮；
iii)5-(3-甲氧基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
iv)5-(3-氯-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
v)3，3-二甲基-5-(3-硝基-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
vi)5-(3-氯-苯基)-3-乙基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
vii)5-(3-氯-苯基)-3，3-二乙基-1，3-二氢-吲哚-2-3，3-二乙基-吲哚-2-酮；
vii)5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
viii)5-(3-氯-苯基)-3-甲氧基-3-丙-1-炔基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；或
ix)5-(3-氯-苯基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
i)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛；
ii)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；
iii)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛甲基肟醚；
iv)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)吡啶甲腈；
v)3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)苯胺；
vi)4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈；
vii)5-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-3-甲腈；
viii)2-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-噻吩-2-甲腈；或
ix)5-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-3-呋喃甲腈。
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
i)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苄腈；
ii)3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-5-氟苄腈；
iii)3-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-4-氟苄腈；
iv)3-(1′-二乙氧基甲基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟苄腈；
v)3-(7′-溴-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈；
vi)3-(7′-硝基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈；
vii)3-(7′-氨基-1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-5-氟-苄腈；
viii)4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-呋喃甲腈；
ix)2-氟-4-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；或
x)3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯乙腈。
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自
i)5-(3-氯苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；
ii)5′-(3-氯-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
iii)5′-(3-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
iv)5′-(3，5-二氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
v)5-(3，4-二氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；
vi)5-[3-(甲硫基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；
vii)5′-[3-(甲基亚磺酰基苯基]螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
viii)5-[3-(甲磺酰基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；
ix)5′-(3-氯-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
x)5′-(5-硝基-1H-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或
xi)5-(3-氟-4-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
i)5-(3-溴-5-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；
ii)5′-(3-氟-5-甲基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
iii)5′-(3-硝基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
iv)5-(3-氟-5-硝基苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；
v)5′-(3-羟基苯基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
vi)5-[4-氟-3-硝基苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；
vii)5-(3-氰基-4-氟苯基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；
viii)5′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
ix)2，3，5，6-四氢-5-(3-硝基苯基)螺[3H-吲哚-3，4-[4H]吡喃]-2(1H)-酮；
x)5′-(嘧啶-5-基)-螺[环己烷]-1，3′-[3H]吲哚-2′(1H)-酮；
xi)5′-(1H-吲哚-4-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
xii)5-(5-氯-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；
xiii)5-(5-乙酰基-2-噻吩基)螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮；或
xiv)5′-(5-硝基-1-甲基-吡咯-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
i)5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-噻吩甲腈；
ii)4-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈；
iii)4-乙基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基)-2-噻吩甲腈；
iv)5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-硝基-噻吩；
v)5′-(3-氯苯基)螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
vi)5′-(3-硝基苯基)螺[4，4-二甲基环己烷-1′，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
vii)2-氟-3-(1′，2′-二氢-2′-氧代螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)苯甲醛肟；
viii)5′-(5-氯-3-甲基苯并[b]噻吩-2-基)螺[环己烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或
ix)5-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]螺[环己烷-1，3-[3H]吲哚]-2(1H)-酮。
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
i)5′-(4-氰基-3-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
ii)5′-(3-氰基-4-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
iii)5′-(3-氯-4-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
iv)5′-(3-氰基苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
v)4-(1，2-二氢-2-氧代螺[环戊烷-1，3-[3H]吲哚]-5-基)-2-噻吩甲腈；
vi)5′-(3-氰基-5-氟苯基)-螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；
vii)4-甲基-5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚-5′-基)-2-噻吩甲腈；
viii)5-(2′-氧代-2′，3′-二氢螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-5′-基-2-硝基噻吩；或
ix)5′-(3-硝基苯基)螺[环戊烷-1，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮。
12.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自
i)5-(3-氯-4-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
ii)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-苄腈；
iii)5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-4-甲基噻吩-2-甲腈；
iv)5-(3-氯-5-氟-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
v)5-(3-氟-5-硝基-苯基)-3，3-二甲基-1，3-二氢-吲哚-2-酮；
vi)4-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈；
vii)5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-呋喃-2-甲腈；
viii)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-5-氟-苄腈；
ix)2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-硝基-吡咯；
x)  5-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-噻吩-2-甲腈；
xi)3-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-2-氟-苄腈；
xii)2-(3，3-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-5-基)-吡咯-1-羧酸叔丁酯；或
xiii)3，3-二甲基-5-(5-硝基-噻吩-2-基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
13.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，它选自：
i)5′-(3-氯苯基)螺[1，3-二氧戊环-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮；或
ii)5′-(3-氯苯基)螺[1，3-二噁烷-2，3′-[3H]吲哚]-2′(1′H)-酮。
14.一种药物组合物，它包含权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。
15.一种诱导哺乳动物避孕的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物药物有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种治疗或预防良性或恶性肿瘤疾病的方法，该方法包括给予有此需要的哺乳动物药物有效量的权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中良性或恶性肿瘤疾病选自子宫肌层纤维瘤、子宫内膜异位、良性前列腺肥大；子宫内膜、卵巢、乳房、结肠、前列腺、垂体的癌和腺癌，脑膜瘤或其它激素依赖型肿瘤。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102516151A (zh) * 2011-11-11 2012-06-27 华东师范大学 一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用
CN103242332A (zh) * 2013-05-13 2013-08-14 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物
CN104530065A (zh) * 2013-05-13 2015-04-22 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物的应用
CN104995194A (zh) * 2012-10-12 2015-10-21 学校法人冲绳科学技术大学院大学学园 新型螺环吲哚衍生物及其制备方法
CN106316922A (zh) * 2016-08-17 2017-01-11 华东师范大学 一种含c‑3全取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
CN113456631A (zh) * 2021-08-06 2021-10-01 徐州医科大学 一种靶向acsl1的小分子药物及其在治疗子宫内膜癌中的应用

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6407101B1 (en) * 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6417214B1 (en) * 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6391907B1 (en) * 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
UA73119C2 (en) * 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
DE60139892D1 (de) * 2000-11-15 2009-10-22 Masao Sugamata Makrolidantibiotika für endometriose oder uterusmyome
CA2489813A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 Wyeth Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions
KR20050012831A (ko) * 2002-06-25 2005-02-02 와이어쓰 피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌유도체의 용도
AR040782A1 (es) * 2002-10-11 2005-04-20 Ligand Pharm Inc Derivados de 5- cicloalquenil-5h- cromeno [ 3,4- f] quinolina como compuestos mudulares selectivos de receptores de progesterona
AR040783A1 (es) * 2002-10-11 2005-04-20 Ligand Pharm Inc 5-(1',1'-cicloaquil/alquenil) metiliden-1,2 -dihidro-5-h-cromeno [3,4- f] quiinolinas como compuestos moduladores selectivos de receptores de progesterona
WO2004037247A1 (en) * 2002-10-21 2004-05-06 Irm Llc Oxindoles with anti-hiv activity
US7247625B2 (en) 2003-10-09 2007-07-24 Wyeth 6-amino-1,4-dihydro-benzo[d][1,3] oxazin-2-ones and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7323455B2 (en) * 2004-03-24 2008-01-29 Wyeth 7-aryl 1,5-dihydro-4,1-benzoxazepin-2(3H)-one derivatives and their use as progesterone receptor modulators
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
PL1732922T3 (pl) 2004-04-08 2009-03-31 Wyeth Corp Sposób minimalizowania zanieczyszczeń tioamidowych
DE602005010840D1 (de) * 2004-04-08 2008-12-18 Wyeth Corp Thioamidderivate als progesteronrezeptormodulatoren
BRPI0509745A (pt) * 2004-04-08 2007-09-25 Topotarget As compostos de difenil ox-indol-2-ona e seu uso no tratamento de cáncer
AR049631A1 (es) * 2004-04-27 2006-08-23 Wyeth Corp Proceso de acoplamiento para la generacion de derivados reactivos de pirrol -2- carbonitrilo n- sustituidos con contenido de boro para producir biarilos
BRPI0510278A (pt) 2004-04-27 2007-10-30 Wyeth Corp método para produzir compostos, produto, e, composto
US7514466B2 (en) 2004-04-27 2009-04-07 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
GT200500186A (es) * 2004-07-07 2006-03-02 Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits
GT200500183A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
GT200500185A (es) * 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
EP1807425B1 (en) * 2004-10-27 2014-07-30 Janssen Pharmaceutica NV Pyridine imidazoles and aza-indoles as progesterone receptor modulators
US7414142B2 (en) * 2005-09-19 2008-08-19 Wyeth 5-aryl-indan-1-one oximes and analogs useful as progesterone receptor modulators
US7319152B2 (en) * 2005-09-19 2008-01-15 Wyeth 5-Aryl-indan-1-one and analogs useful as progesterone receptor modulators
US20070066628A1 (en) * 2005-09-19 2007-03-22 Wyeth 5-Aryl-indan-1-ol and analogs useful as progesterone receptor modulators
GT200600439A (es) 2005-09-29 2007-09-19 Derivados de propilamina sustituida y metodos para su utilización
US20070213526A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Wyeth Purification of progesterone receptor modulators
LT2078032T (lt) 2006-10-24 2017-11-10 Repros Therapeutics Inc. Kompozicijos ir būdai, skirti gimdos gleivinės proliferacijos slopinimui
TW200848021A (en) * 2007-03-06 2008-12-16 Wyeth Corp Sulfonylated heterocycles useful for modulation of the progesterone receptor
US20080312306A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Wyeth Polymorphs, solvates, and hydrate of 5-(4'-fluoro-2'-oxo-1',2'-dihydrospiro[cyclopropane-1,3'-indol]-5'-yl)-1-methyl-1h-pyrrole-2-carbonitrile
US20080319204A1 (en) * 2007-06-25 2008-12-25 Wyeth Process for the synthesis of progesterone receptor modulators
EP2205079A4 (en) * 2007-10-04 2010-10-27 Merck Sharp & Dohme N-SUBSTITUTED OXINDOLINE DERIVATIVES AS CALCIUM CHANNEL BLOCKERS
JP2010540631A (ja) * 2007-10-04 2010-12-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
JP5315710B2 (ja) * 2008-02-07 2013-10-16 セントラル硝子株式会社 １−ブロモ−３−フルオロ−５−ジフルオロメチルベンゼンの製造方法
TWI539953B (zh) 2008-04-28 2016-07-01 瑞波若斯治療學公司 用於治療乳癌之組成物和方法
WO2010090680A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-12 Wyeth Llc Substituted oxindole cb2 agonists
KR20130009990A (ko) 2010-03-22 2013-01-24 레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨. 항프로게스틴의 비독성 전달을 위한 조성물들과 그 방법들
WO2015092118A1 (en) * 2013-12-17 2015-06-25 Orion Corporation Spiro[cyclobutane-1,3'-indolin]-2'-one derivatives as bromodomain inhibitors
US10058542B1 (en) 2014-09-12 2018-08-28 Thioredoxin Systems Ab Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith
US20200039961A1 (en) * 2016-09-30 2020-02-06 Epizyme, Inc. Substituted fused bi- or tri- heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors
CA3060416A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Epizyme, Inc. Combination therapies with ehmt2 inhibitors
EP3965884A1 (en) 2019-05-08 2022-03-16 Aligos Therapeutics, Inc. Modulators of thr-beta and methods of use thereof

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3635964A (en) 1969-02-10 1972-01-18 Colgate Palmolive Co 5-morpholinyl-2 1-benzisothiazolines
US3917592A (en) 1974-09-27 1975-11-04 Chevron Res Herbicidal N-haloacetyl-1,2-dihydro-4H-3,1-benzoxazine
IT1039699B (it) 1975-07-03 1979-12-10 Prephar Composizione spermicida a base di derivati benzisotiazolici
US4258185A (en) 1978-10-17 1981-03-24 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds
DE3064910D1 (en) 1979-06-12 1983-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-oxo-benzothiazoline, benzoxazoline or indoline derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions comprising such derivatives
US4670566A (en) 1979-07-12 1987-06-02 A. H. Robins Company, Incorporated 3-methyl-hio-4-(5-, 6-, or 7-)phenylindolindolin-2-ones
US4322533A (en) * 1980-03-17 1982-03-30 Lesher George Y 1H-Indole-2,3-dione derivatives
US4440785A (en) 1980-10-30 1984-04-03 A. H. Robins Company, Inc. Methods of using 2-aminobiphenylacetic acids, esters, and metal salts thereof to treat inflammation
US4617302A (en) 1984-10-15 1986-10-14 Eli Lilly And Company Inotropic agents
US4721721A (en) 1984-12-18 1988-01-26 Rorer Pharmaceutical Corporation 6-(4-thiazole) compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
ATE67185T1 (de) 1985-07-09 1991-09-15 Pfizer Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel.
US4666913A (en) 1985-11-22 1987-05-19 William H. Rorer, Inc. Hydroxy and aminothiazolyl-benzodiazinone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
DE3633861A1 (de) 1986-10-04 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Neue imidazo-benzoxazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPS63112584A (ja) 1986-10-29 1988-05-17 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾピリジン誘導体
US4822794A (en) 1987-05-08 1989-04-18 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
DE3718527A1 (de) 1987-06-03 1988-12-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 2(5h)-furanonen
AU614965B2 (en) 1987-06-06 1991-09-19 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Thiadiazinones
EP0303418A3 (en) 1987-08-11 1990-11-07 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Substituted indolones, useful in the treatment of heart or asthmatic diseases
DE3733478A1 (de) 1987-10-01 1989-04-13 Schering Ag Antigestagen- und antioestrogenwirksame verbindungen zur geburtseinleitung und zum schwangerschaftsabbruch sowie zur behandlung gynaekologischer stoerungen und hormonabhaengiger tumore
DE3734745A1 (de) 1987-10-09 1989-04-20 Schering Ag Tetrahydropyrrolo(2,1-c)(1,2,4)-thiadiazol-3-ylideniminobenzoxazinone und andere heterocyclisch substituierte azole und azine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als mittel mit herbizider wirkung
JPH02138183A (ja) 1988-11-17 1990-05-28 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 除草性ピロール類
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
US5300655A (en) 1989-04-18 1994-04-05 Pfizer Inc. 2-carboxy-thiophene derivatives
US5182282A (en) 1989-04-28 1993-01-26 Roussel Uclaf 4-Benzyl-1H-indole derivatives
FR2646349B1 (fr) 1989-04-28 1994-04-01 Roussel Uclaf Derives du 4-phenylmethyl lh-indole, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
DE3932953A1 (de) 1989-10-03 1991-04-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 2-bicyclo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3935514A1 (de) 1989-10-25 1991-05-02 Boehringer Mannheim Gmbh Neue bicyclo-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR0164842B1 (ko) 1990-03-24 1999-01-15 손정삼 신규 벤즈옥사진, 벤조티아진 유도체 및 그 제조방법
TW203049B (zh) 1990-04-13 1993-04-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd
DE69115221T2 (de) 1990-09-28 1996-08-22 I F L O S A S Di Giorgio E Ald Methode zur Synthese eines Präparats zur Regulation der Empfängnis und des Menstruationszyklus mit onkostatischen antikinetosischen, preventiven und therapeutischen Eigenschaften zur Behandlung von Brustkrebs und Melanomen.
EP0510235A1 (en) 1991-04-26 1992-10-28 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same
JP3108483B2 (ja) 1991-09-30 2000-11-13 日清製粉株式会社 インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬
SE9103752D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 Astra Ab New compounds
GB9201038D0 (en) 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5808139A (en) 1992-04-21 1998-09-15 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Non-steroid progesterone receptor agonist and antagonist and compounds and methods
DE4242451A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen
ZA939516B (en) 1992-12-22 1994-06-06 Smithkline Beecham Corp Endothelin receptor antagonists
TW281669B (zh) 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
FR2702477B1 (fr) 1993-03-08 1995-04-28 Synthelabo Dérivés de benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
SE9302080D0 (sv) 1993-06-16 1993-06-16 Ab Astra New compounds
DE4330234A1 (de) 1993-09-02 1995-03-09 Schering Ag Verwendung von Gestagenen und kompetitiven Progesteronantagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln für die weibliche Fertilitätskontrolle sowie Mittel enthaltend ein Gestagen und einen kompetitiven Progesteronantagonisten
DE4335876A1 (de) 1993-10-17 1995-04-20 Schering Ag Kombination von Progesteronantagonisten und Antiöstrogenen mit partialer agonistischer Wirkung für die Hormonsubstitutions-Therapie für peri- und postmenopausale Frauen
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
DE4344463A1 (de) 1993-12-22 1995-06-29 Schering Ag Kombinationsprodukt zur Kontrazeption
US5659046A (en) 1993-12-30 1997-08-19 American Cyanamid Company Method for the preparation of 2-perfluoroalkyl-3-oxazolin-5-one
WO1995020389A1 (en) 1994-01-28 1995-08-03 Merck & Co., Inc. Benzoxazinones as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5681817A (en) 1994-02-04 1997-10-28 The Medical College Of Hampton Roads Treatment of ovarian estrogen dependent conditions
US5750471A (en) 1994-06-08 1998-05-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company Cyclic sulfonamide herbicides
WO1996015794A1 (en) 1994-11-22 1996-05-30 Balance Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for contraception and for treatment of benign gynecological disorders
US5521166A (en) 1994-12-19 1996-05-28 Ortho Pharmaceitical Corporation Antiprogestin cyclophasic hormonal regimen
DE69531998T2 (de) 1994-12-22 2004-07-22 Ligand Pharmaceuticals, Inc., San Diego Steroidrezeptor-modulator verbindungen und methoden
US5693647A (en) 1994-12-22 1997-12-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Steroid receptor modulator compounds and methods
ZA9510926B (en) 1994-12-23 1996-07-03 Schering Ag Compounds with progesterone-antagonistic and antiestrogenic action to be used together for female contraception
US5552412A (en) 1995-01-09 1996-09-03 Pfizer Inc 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis
US5565483A (en) 1995-06-07 1996-10-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted oxindole derivatives as potassium channel modulators
WO1997013767A1 (de) 1995-10-09 1997-04-17 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft Mbh Heterocyclisch substituierte 1-indolcarboxamide als cyclooxygenase-2 inhibitoren
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US5659133A (en) * 1996-04-22 1997-08-19 Astropower, Inc. High-temperature optical combustion chamber sensor
TR199802705T2 (xx) 1996-06-25 1999-03-22 Akzo Nobel N.V. Progestojen-anti-progestojen k�r�
GB2315505B (en) * 1996-07-24 1998-07-22 Sofitech Nv An additive for increasing the density of a fluid and fluid comprising such additve
JP2001500865A (ja) 1996-09-13 2001-01-23 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティ 避妊の非ホルモン法
US5874430A (en) 1996-10-02 1999-02-23 Dupont Pharmaceuticals Company 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same
DE69724630T2 (de) 1996-10-02 2004-07-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. 4,4-disubstituierte 1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one die anwendbar sind als hiv-reverstranskriptase-inhibitoren, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
US6077840A (en) 1996-12-18 2000-06-20 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Tetrahydrobenzindolone derivatives
AU728988B2 (en) 1997-06-05 2001-01-25 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
AR015425A1 (es) 1997-09-05 2001-05-02 Smithkline Beecham Corp Compuestos de benzotiazol, composicion farmaceutica que los contiene, su uso en la manufactura de un medicamento, procedimiento para su preparacion,compuestos intermediarios y procedimiento para su preparacion
WO1999015524A1 (en) * 1997-09-23 1999-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives
US5998463A (en) * 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
NZ506217A (en) 1998-03-06 2002-05-31 Astra Ab Compound for treatment of tuberculosis and other mycobacterial diseases
EP0978279A1 (en) 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
US6339098B1 (en) 1999-05-04 2002-01-15 American Home Products Corporation 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6399593B1 (en) 1999-05-04 2002-06-04 Wyeth Cyclic regimens using cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6380235B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Benzimidazolones and analogues
US6462032B1 (en) 1999-05-04 2002-10-08 Wyeth Cyclic regimens utilizing indoline derivatives
US6358948B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
US6423699B1 (en) 1999-05-04 2002-07-23 American Home Products Corporation Combination therapies using benzimidazolones
US6417214B1 (en) 1999-05-04 2002-07-09 Wyeth 3,3-substituted indoline derivatives
US6407101B1 (en) * 1999-05-04 2002-06-18 American Home Products Corporation Cyanopyrroles
US6380178B1 (en) 1999-05-04 2002-04-30 American Home Products Corporation Cyclic regimens using cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6369056B1 (en) 1999-05-04 2002-04-09 American Home Products Corporation Cyclic urea and cyclic amide derivatives
US6319912B1 (en) 1999-05-04 2001-11-20 American Home Products Corporation Cyclic regimens using 2,1-benzisothiazoline 2,2-dioxides
US6391907B1 (en) 1999-05-04 2002-05-21 American Home Products Corporation Indoline derivatives
US6358947B1 (en) 1999-05-04 2002-03-19 American Home Products Corporation Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
US6355648B1 (en) 1999-05-04 2002-03-12 American Home Products Corporation Thio-oxindole derivatives
US6306851B1 (en) 1999-05-04 2001-10-23 American Home Products Corporation Cyclocarbamate and cyclic amide derivatives
US6444668B1 (en) 1999-05-04 2002-09-03 Wyeth Combination regimens using progesterone receptor modulators
US6329416B1 (en) 1999-05-04 2001-12-11 American Home Products Corporation Combination regimens using 3,3-substituted indoline derivatives
US6498154B1 (en) 1999-05-04 2002-12-24 Wyeth Cyclic regimens using quinazolinone and benzoxazine derivatives
US6509334B1 (en) 1999-05-04 2003-01-21 American Home Products Corporation Cyclocarbamate derivatives as progesterone receptor modulators
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
US6566385B2 (en) * 2000-01-12 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
UA73119C2 (en) 2000-04-19 2005-06-15 American Home Products Corpoir Derivatives of cyclic thiocarbamates, pharmaceutical composition including noted derivatives of cyclic thiocarbamates and active ingredients of medicines as modulators of progesterone receptors
FR2832233B1 (fr) * 2001-11-13 2004-01-02 France Telecom Reconfiguration de composants programmables dans un appareil electronique
MXPA04012420A (es) 2002-06-25 2005-04-19 Wyeth Corp Derivados de ciclotiocabamativa como moduladores de rp y uso de los mismos para tratamiento de trastornos de la piel.
KR20050012831A (ko) 2002-06-25 2005-02-02 와이어쓰 피부 질환을 치료하는 데 있어서의 티오-옥스인돌유도체의 용도
CA2489813A1 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Wyeth Use of thio-oxindole derivatives in treatment of hormone-related conditions
EP1515725A4 (en) 2002-06-25 2005-09-21 Wyeth Corp USE OF CYCLOTHIOCARBAMATE DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF HORMONE-RELATED ILLNESSES
TWI223448B (en) * 2003-04-29 2004-11-01 Mosel Vitelic Inc DMOS device having a trenched bus structure
GT200500186A (es) 2004-07-07 2006-03-02 Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits
EP1773344A1 (en) 2004-07-07 2007-04-18 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Cyclic progestin regimens and kits
GT200500183A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
GT200500185A (es) 2004-08-09 2006-04-10 Moduladores del receptor de progesterona que comprenden derivados de pirrol-oxindol y sus usos
US7569679B2 (en) 2004-08-13 2009-08-04 Wyeth Tanaproget derivatives, metabolites, and uses thereof

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102516151A (zh) * 2011-11-11 2012-06-27 华东师范大学 一种3-取代-3-羟基吲哚酮衍生物及其制备方法和应用
CN104995194A (zh) * 2012-10-12 2015-10-21 学校法人冲绳科学技术大学院大学学园 新型螺环吲哚衍生物及其制备方法
CN104995194B (zh) * 2012-10-12 2017-08-29 学校法人冲绳科学技术大学院大学学园 螺环吲哚衍生物及其制备方法
CN103242332A (zh) * 2013-05-13 2013-08-14 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物
CN104530065A (zh) * 2013-05-13 2015-04-22 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物的应用
CN103242332B (zh) * 2013-05-13 2015-11-04 江西科技师范大学 1-n酰基取代吲哚酮衍生物
CN106316922A (zh) * 2016-08-17 2017-01-11 华东师范大学 一种含c‑3全取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
CN106316922B (zh) * 2016-08-17 2019-02-01 华东师范大学 一种含c-3全取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用
CN113456631A (zh) * 2021-08-06 2021-10-01 徐州医科大学 一种靶向acsl1的小分子药物及其在治疗子宫内膜癌中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EA200101177A1 (ru) 2002-04-25
KR20010114252A (ko) 2001-12-31
US6391907B1 (en) 2002-05-21
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WO2000066556A1 (en) 2000-11-09
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HUP0200992A2 (hu) 2002-07-29
CA2371638A1 (en) 2000-11-09
US20030220388A1 (en) 2003-11-27
CN1141295C (zh) 2004-03-10
DK1175398T3 (da) 2007-11-05
HUP0200992A3 (en) 2004-12-28
US7084168B2 (en) 2006-08-01
US7253203B2 (en) 2007-08-07
DE60035496D1 (de) 2007-08-23
ZA200107631B (en) 2002-05-14
US7645761B2 (en) 2010-01-12
PL351954A1 (en) 2003-07-14
CZ20013953A3 (cs) 2002-06-12
DE60035496T2 (de) 2008-03-13
MXPA01011298A (es) 2003-07-14
IL146281A0 (en) 2002-07-25
ES2290035T3 (es) 2008-02-16
BR0010215A (pt) 2002-02-13
AU4814100A (en) 2000-11-17
US20070259944A1 (en) 2007-11-08
US6608068B2 (en) 2003-08-19
US20060160882A1 (en) 2006-07-20
JP2002543183A (ja) 2002-12-17
US20020086874A1 (en) 2002-07-04
ATE366721T1 (de) 2007-08-15

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