CN1351592A - 用于治病与vla－4有关的疾病的酰基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可以与VLA－4结合的化合物例如Ia和Ib。其中的一些化合物还可以抑制白细胞粘着、特别是由VLA－4介导的白细胞粘着。所述化合物可用于在哺乳动物患者、例如人中治疗炎性疾病,例如哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病、炎性肠疾病、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移和心肌缺血。该化合物还可用于治疗炎性脑疾病例如多发性硬化。

Description

用于治疗与VLA-4有关的疾病的酰基衍生物
                     相关申请
本申请要求1999年1月22日递交的美国系列申请号60/116,923和1999年10月21日递交的美国系列申请号60/160,999的优先权，这两份申请所公开的内容全文引入本文以供参考。
                     发明背景
发明领域
本发明涉及可以抑制白细胞粘着、特别是由VLA-4介导的白细胞粘着的化合物。
参考文献
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83：1304(1992)29  Kogan等，美国专利号5,510,332，1996年4月23日授权30  国际专利申请公开号WO 96/01644
所有上述出版物、专利和专利申请均以同样的程度全文引入本文作为参考，如同各出版物、专利和专利申请均具体、单独地指定为全文引入本文作为参考一样。
现有技术
VLA-4(也称为α4β1整联蛋白和CD49d/CD29)，其最初由Hemler和Takada1确定为是细胞表面受体的β1整联蛋白家族的一员，所述细胞受体均包括两个亚单位，α链和β链。VLA-4含有一个α4链和一个β1链。至少有9种β1整联蛋白，所有这些整联蛋白均具有共同的β1链并且分别含有不同的α链。这9种受体均与各种细胞基质分子例如纤连蛋白、层粘连蛋白和胶原蛋白的不同补体相结合。例如，VLA-4可与纤连蛋白结合。VLA-4还可与由内皮细胞和其它细胞表达的非基质分子结合。这些非基质分子包括VCAM-1，其可在培养物中在细胞因子激活的人脐带静脉内皮细胞上表达。VLA-4的不同表位与纤连蛋白和VCAM-1的结合活性有关，并且各活性可以彼此独立地被抑制。2
由VLA-4和其它细胞表面受体介导的细胞间粘着与多种炎症反应有关。在损伤或其它炎症刺激的位点，激活的血管内皮细胞表达可与白细胞粘着的分子。白细胞与内皮细胞的粘着机制部分涉及白细胞上的细胞表面受体对内皮细胞上相应的细胞表面分子的识别和结合。一旦结合后，白细胞便穿过血管壁迁移进入受损伤的表位并释放对抗感染的化学介质。关于免疫系统粘着受体的综述参见例如Springer3和Osborn4。
炎性脑疾病，例如实验型自身免疫脑脊髓炎(EAE)、多发性硬化(MS)和脑膜炎，是内皮/白细胞粘着机制导致健康脑组织破坏的中枢神经系统疾病的例子。在患有这些炎性疾病的个体中，大量白细胞迁移穿过血脑屏障(BBB)。白细胞释放可以引起广泛的组织损伤的毒性介质，导致损伤的神经传导和麻痹。
在其它器官中，组织损伤也通过引起白细胞迁移或激活的粘着机制发生。例如，已经证实，在心肌缺血后对心脏组织的初期损伤可以进一步并发白细胞进入受损伤的组织并引起进一步的损伤(Vedder等5)。由粘着机制引起的其它炎症包括，例如，哮喘6-8、早老性痴呆9-11、AIDS痴呆11、糖尿病12-14(包括急性幼年型糖尿病)、炎性肠疾病15(包括溃疡型结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化16-17、类风湿性关节炎18-21、组织移植22、肿瘤转移23-28、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如成人呼吸窘迫综合征中所出现的肺损伤。
综上所述，在含有VLA-4的生物学样品中测定VLA-4水平的试验将可用于例如诊断VLA-4介导的病症。此外，尽管对白细胞粘着的理解有了一些进展，但本领域直到最近才阐述了粘着抑制剂在治疗炎性脑疾病和其它炎症中的应用29-30。本发明说明了这些和其它的需求。
                       发明概述
本发明提供了可以与VLA-4结合的化合物。该化合物可用于例如检测样品中VLA-4的存在以及用于药物组合物来抑制由VLA-4介导的细胞粘着，例如VCAM-1与VLA-4的结合。本发明化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表示为大约15μM或更低(用以下实施例A中描述的方法测得)。
因此，一方面，本发明涉及在患者中治疗由VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括，施用含有可药用载体以及治疗有效量的式Ia和/或Ib化合物及其对映体、非对映体和可药用盐的药物组合物：
Figure A0080407800711
其中，在式Ia中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式Ib中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式Ia或Ib中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R3和R3′彼此独立地选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，和
其中的R3和R3′连接形成选自＝CHZ、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环和取代的杂环的取代基，其中的Z如上所定义，条件是Z不能是羟基或巯基；
Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和-NR4-；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，或者，任选地，R4和R1或R4和R2与它们所连接的原子合在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环基团；
W选自氮和碳；
W′选自氮、碳、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
并且其中式Ia和/或Ib化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
优选在上述方法中，R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数。R3′优选是烷基或氢；更优选R3′是氢。
更优选R3是下式的基团：
Figure A0080407800741
其中R9和x如文中所定义。优选R9是在苯环的对位；x是1至4的整数，更优选x是1。
在一个优选的实施方案中，R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环，以及其中的R11和R11′连接在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，Z选自-C(O)-和-SO2-。更优选R9是-OC(O)NR11R11′，其中R11和R11′如文中所定义。
在上述方法中，Z优选是-C(O)-。优选Q是-NR4-。
在一个优选的实施方案中，上述方法采用式IIa或IIb的化合物：
Figure A0080407800742
其中R3、R3′和X如文中所定义；
环A和环B彼此独立地选自在杂芳基中环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和SO2-R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
或者，任选地，R4和环A、R4和R5、R4和R6或R5和R6之一与它们所连接的原子合在一起形成杂环或取代的杂环；
其对映体、非对映体和可药用盐；条件是，环B不形成6-氨基或取代的氨基嘧啶-4-基。
优选环A形成哒嗪、嘧啶或吡嗪环；更优选嘧啶或吡嗪环；其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选环B形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
在另一个优选的实施方案中，该方法使用式IIIa、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物：
Figure A0080407800751
Figure A0080407800761
其中R3、R3′和X如文中所定义；R4′选自氢和烷基，或者，任选地，R4′和R5、R4′和R6、R5和R6、R5和R8或R6和R8之一与它们所连接的原子合在一起形成选择性地含有1至3个选自氧、氮和硫的另外的杂环原子的杂环、取代的杂环、杂芳基或取代的杂芳基；
R4″选自氢和烷基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
优选该方法使用式IIId、IIIe或IIIf的化合物。
另一方面，本发明涉及在患者中治疗由VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括，施用含有可药用载体以及治疗有效量的式IVa和/或IVb化合物及其对映体、非对映体和可药用盐的药物组合物：
其中，在式IVa中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式IVb中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式IVa或IVb中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R13选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10链炔基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自苯基和Rx的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；
或者R13、R14与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；
R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Rx的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；
或者R14、R15与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团，其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被一个彼此独立地选自Rc的基团所取代；
Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg和CN；
Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
或者Rd和Re与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的Cy选择性地被C1-10烷基所取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基和-SO2Ri；其中的烷基、链烯基、链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd和-OP(O)(ORd)2；
Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rx的取代基所取代；
Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
W选自碳和氮；
W′选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X′选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；
并且其中式IVa和/或IVb化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
优选在上述方法中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基。该杂芳基环还可以选择性地含有其它杂原子例如氧或硫。更优选R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选X′是-C(O)ORd。
在一个优选的实施方案中，上述方法使用式Va、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物：
Figure A0080407800821
其中R13、R14、R15和X′如文中所定义；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
更优选该方法使用式Vd、Ve或Vf的化合物。
另一方面，本发明涉及在患者中治疗由VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括，施用含有可药用载体以及治疗有效量的式VIa和/或VIb化合物及其对映体、非对映体和可药用盐的药物组合物：
Figure A0080407800841
其中，在式VIa中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式VIb中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式VIa或VIb中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、  -NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R23选自氢、选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基，选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10链炔基；其中Ar1和Ar2彼此独立地是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；
R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；
Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3和-OCF3；
其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；
Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被彼此独立地选自Rc′的基团所取代；
Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；
Rd′和Re′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf′和Rg′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri′；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；
Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；
Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
并且其中式VIa和/或VIb化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
优选在上述方法中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基。该杂芳基环还可以选择性地含有其它杂原子例如氧或硫。更优选R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选X″是-C(O)ORd′。
优选R24是-CH2-Ar2-Ar1并且R25是氢。
在一个优选的实施方案中，上述方法使用式VIIa、VIIc、VIId、VIIe或VIIf的化合物：
Figure A0080407800871
Figure A0080407800881
其中R23、R24、R25和X″如文中所定义；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
更优选该方法使用式VIId、VIIe或VIIf的化合物。
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗由VLA-4或白细胞粘着所介导的疾病。所述疾病包括，例如，哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性幼年型糖尿病)、炎性肠疾病(包括溃疡型结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如成人呼吸窘迫综合征中所出现的肺损伤。
其它疾病包括但不仅限于，炎性疾病如结节性红斑、过敏性结膜炎、视神经炎、眼色素层炎、过敏性鼻炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、结节性脉管炎、莱特尔氏综合征、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化病、多肌炎、皮肤肌炎、韦格内氏肉芽肿病、主动脉炎、肉状瘤病、淋巴细胞减少、颞动脉炎、心包炎、心肌炎、充血性心衰、结节性多动脉炎、高血压综合征、过敏、嗜曙红细胞过多综合征、Churg-Strauss综合征、慢性阻塞性肺疾病、高血压性肺炎、慢性活动性肝炎、间质性膀胱炎、自身免疫性内分泌衰竭、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性再生障碍性贫血、慢性迁延性肝炎和甲状腺炎。
在一个优选实施方案中，由VLA-4介导的疾病是炎性疾病。
本发明还涉及用于治疗由VLA-4或白细胞粘着所介导的疾病的新化合物。因此，一方面，本发明涉及式Ia和/或Ib的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
其中，在式Ia中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式Ib中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式Ia或Ib中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数；
R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和-NR4-；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，或者，任选地，R4和R1或R4和R2与它们所连接的原子合在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环基团；
W选自氮和碳；
W′选自氮、碳、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
并且其中式Ia和/或Ib化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
更优选R3是下式的基团：
其中R9和x如文中所定义。优选R9是在苯环的对位；x是1至4的整数，更优选x是1。
优选R3′是氢。
在一个优选的实施方案中，R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环，以及其中的R11和R11′连接在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，Z选自-C(O)-和-SO2-。更优选R9是-OC(O)NR11R11′，其中R11和R11′如文中所定义。
优选在上述化合物中，Z是-C(O)-，Q优选是-NR4-。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式IIa或IIb的化合物：
其中X如文中所定义；
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数；
R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
环A和环B彼此独立地选自在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和SO2-R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
或者，任选地，R4和环A、R4和R5、R4和R6或R5和R6之一与它们所连接的原子合在一起形成杂环或取代的杂环；
其对映体、非对映体和可药用盐；条件是，环B不形成6-氨基或取代的氨基嘧啶-4-基。
优选R3′是氢。优选x是1至4的整数；更优选x是1。
优选环A形成哒嗪、嘧啶或吡嗪环；更优选嘧啶或吡嗪环；其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选环B形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式IIIa、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物：
Figure A0080407800961
其中X如文中所定义；
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数；
R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R4′选自氢和烷基，或者，任选地，R4′和R5、R4′和R6、R5和R6、R5和R8或R6和R8之一与它们所连接的原子合在一起形成选择性地含有1至3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的杂环、取代的杂环、杂芳基或取代的杂芳基；
R4″选自氢和烷基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
其对映体、非对映体和可药用盐。
在上述化合物中，优选R3′是氢。优选x是1至4的整数；更优选x是1。
优选所述化合物选自式IIId、IIIe或IIIf的化合物。
另一方面，本发明涉及式IVa化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
Figure A0080407800971
其中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基；
并且其中所述的杂芳基在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R13选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10链炔基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自苯基和Rx的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；
或者R13、R14与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；
R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Rx的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；
或者R14、R15与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团，其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被一个彼此独立地选自Rc的基团所取代；
Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg和CN；
Rd和Rc彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
或者Rd和Rc与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的Cy选择性地被C1-10烷基所取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基和-SO2Ri；其中的烷基、链烯基、链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd和-OP(O)(ORd)2；
Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rx的取代基所取代；
Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
W选自碳和氮；
W′选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X′选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；
并且其中式IV化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低；
条件是，当R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成2-芳基嘧啶-4-基并且R14是氢时，则R15不是选择性地被羟基取代的1至6个碳原子的烷基；以及当R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成5-芳基吡嗪-2-基并且R14是氢时，则R15不是4-羟基苄基。
在上述化合物中，优选R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选在上述化合物中，X′是-C(O)ORd。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式Va、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物：
其中R13、R14、R15和X′如文中所定义；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
其对映体、非对映体和可药用盐。
更优选所述化合物选自式Vd、Ve或Vf的化合物。
另一方面，本发明涉及式VIa和/或VIb的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
Figure A0080407801031
其中，在式VIa中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式VIb中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式VIa或VIb中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R彼此独立地是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R23选自氢、选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基，选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10链炔基；其中Ar1和Ar2彼此独立地是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；
R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；
Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2R d′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3和-OCF3；
其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；
Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被彼此独立地选自Rc′的基团所取代；
Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；
Rd′和Rc′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf′和Rg′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri′；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；
Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；
Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
并且其中式VIa和/或VIb化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
在上述化合物中，优选R1和R2连接在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基。更优选R1和R2连接在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；更优选嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
优选X″是-C(O)ORd′。
在上述化合物中，优选R24是-CH2-Ar2-Ar1并且优选R25是氢。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式VIIa、VIIc、VIId、VIIe或VIIf的化合物：
其中R24、R25和X″如文中所定义；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
其对映体、非对映体和可药用盐。
更优选所述化合物选自式VIId、VIIe或VIIf的化合物。
本发明还提供了含有可药用载体和治疗有效量的本文所定义的化合物的药物组合物。
在上述化合物中，当X不是-OH或其可药用盐时，X优选是可以在体内转变成(例如水解、代谢等)其中X是-OH或其盐的化合物的取代基。因此，适宜的X基团是本领域已知的可以在体内通过水解或其它方式转变成羟基或其可药用盐的任何可药用基团，包括，例如，酯(X是烷氧基、取代的烷氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基等)。
若无另外说明，上述化合物中的R3和R15优选选自通过用如下基团取代所产生的所有可能的异构体：
4-甲基苄基、
4-羟基苄基、
4-甲氧基苄基、
4-叔丁氧基苄基、
4-苄氧基苄基、
4-[φ-CH(CH3)O-]苄基、
4-[φ-CH(COOH)O-]苄基、
4-[BocNHCH2C(O)NH-]苄基、
4-氯苄基、
4-[NH2CH2C(O)NH-]苄基、
4-羧基苄基、
4-[CbzNHCH2CH2NH-]苄基、
3-羟基-4-(φ-OC(O)NH-)苄基、
4-[HOOCCH2CH2C(O)NH-]苄基、
苄基、
4-[2′-羧基苯氧基-]苄基、
4-[φ-C(O)NH-]苄基、
3-羧基苄基、
4-碘苄基、
4-羟基-3，5-二碘苄基、
4-羟基-3-碘苄基、
4-[2′-羧基苯基-]苄基、
φ-CH2CH2-、
4-硝基苄基、
2-羧基苄基、
4-[二苄基氨基]-苄基、
4-[(1′-环丙基哌啶-4′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)CH2NHBoc]苄基、
4-羧基苄基、
4-羟基-3-硝基苄基、
4-[-NHC(O)CH(CH3)NHBoc]苄基、
4-[-NHC(O)CH(CH2φ)NHBoc]苄基、
异丁基、
甲基、
4-[CH3C(O)NH-]苄基、
-CH2-(3-吲哚基)、
正丁基、
叔丁基-OC(O)CH2-、
叔丁基-OC(O)CH2CH2-、
H2NC(O)CH2-、
H2NC(O)CH2CH2-、
BocNH-(CH2)4-、
叔丁基-OC(O)-(CH2)2-、
HOOCCH2-、
HOOC(CH2)2-、
H2N(CH2)4-、
异丙基、
(1-萘基)-CH2-、
(2-萘基)-CH2-、
(2-苯硫基)-CH2-、
(φ-CH2-OC(O)NH-(CH2)4-、
环己基-CH2-、
苄氧基-CH2-、
HOCH2-、
5-(3-N-苄基)咪唑基-CH2-、
2-吡啶基-CH2-、
3-吡啶基-CH2-、
4-吡啶基-CH2-、
5-(3-N-甲基)咪唑基-CH2-、
N-苄基哌啶-4-基-CH2-、
N-Boc-哌啶-4-基-CH2-、
N-(苯基-羰基)哌啶-4-基-CH2-、
H3CSCH2CH2-、
1-N-苄基咪唑-4-基-CH2-、
异丙基-C(O)NH-(CH2)4-、
异丁基-C(O)NH-(CH2)4-、
苯基-C(O)NH-(CH2)4-、
苄基-C(O)NH-(CH2)4-、
烯丙基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-(3-N-甲基咪唑基)-CH2-、
4-咪唑基、
4-[(CH3)2NCH2CH2CH2-O-]苄基、
4-[(苄基)2N-]-苄基、
4-氨基苄基、
烯丙氧基-C(O)NH(CH2)4-、
烯丙氧基-C(O)NH(CH2)3-、
烯丙氧基-C(O)NH(CH2)2-、
NH2C(O)CH2-、
φ-CH＝、
2-吡啶基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、
3-甲基噻吩-2-基-C(O)NH-(CH2)4-、
2-吡咯基-C(O)NH-(CH2)4-、
2-呋喃基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-甲基苯基-SO2-N(CH3)CH2C(O)NH(CH2)4-、
4-[环戊基乙炔基]-苄基、
4-[-NHC(O)-(N-Boc)-吡咯烷-2-基)]-苄基-、
1-N-甲基咪唑-4-基-CH2-、
1-N-甲基咪唑-5-基-CH2-、
咪唑-5-基-CH2-、
6-甲基吡啶-3-基-C(O)NH-(CH2)4-、
4-[2′-羧基甲基苯基]-苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH2-φ]-苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]-苄基、
-CH2C(O)NH(CH2)4φ、
4-[φ(CH2)4O-]-苄基、
4-[-C≡C-φ-4′φ]-苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-S(O)2-4′-CH3-φ]-苄基、
4-[-C≡C-CH2NHC(O)NH2]-苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-4′-COOCH2CH3-φ]-苄基、
4-[-C≡C-CH(NH2)-环己基]-苄基、
-(CH2)4NHC(O)CH2-3-吲哚基、
-(CH2)4NHC(O)CH2CH2-3-吲哚基、
-(CH2)4NHC(O)-3-(5-甲氧基吲哚基)、
-(CH2)4NHC(O)-3-(1-甲基吲哚基)、
-(CH2)4NHC(O)-4-(-SO2(CH3)-φ)、
-(CH2)4NHC(O)-4-(C(O)CH3)-苯基、
-(CH2)4NHC(O)-4-氟苯基、
-(CH2)4NHC(O)CH2O-4-氟苯基、
4-[-C≡C-(2-吡啶基)]苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-苯基]苄基、
4-[-C≡C-CH2OCH3]苄基、
4-[-C≡C-(3-羟基苯基)]苄基、
4-[-C≡C-CH2-O-4′-(-C(O)OC2H5)苯基]苄基、
4-[-C≡C-CH2CH(C(O)OCH3)2]苄基、
4-[-C≡C-CH2NH-(4，5-二氢-4-氧代-5-苯基-噁唑-2-基)、
3-氨基苄基、
4-[-C≡C-CH2CH(NHC(O)CH3)C(O)OH]-苄基、
-CH2C(O)NHCH(CH3)φ、
-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)-φ、
-CH2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、
-CH2CH2C(O)N(CH3)CH2-φ、
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-(N-甲基)-2-吡咯基、
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、
-CH2CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、
-CH2C(O)N(CH3)CH2苯基、
-CH2C(O)NH(CH2)2-(N-甲基)-2-吡咯基、
-CH2C(O)NHCH2CH2CH2CH3、
-CH2C(O)NHCH2CH2-3-吲哚基、
-(CH2)2C(O)NHCH(CH3)φ、
-(CH2)2C(O)NHCH2-4-二甲基氨基苯基、
-(CH2)2C(O)NHCH2-4-硝基苯基、
-CH2C(O)NH-4-[-NHC(O)CH3-苯基]、
-CH2C(O)NH-4-吡啶基、
-CH2C(O)NH-4-[二甲基氨基苯基]、
-CH2C(O)NH-3-甲氧基苯基、
-CH2CH2C(O)NH-4-氯苯基、
-CH2CH2C(O)NH-2-吡啶基、
-CH2CH2C(O)NH-4-甲氧基苯基、
-CH2CH2C(O)NH-3-吡啶基、
4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、
-(CH2)3NHC(NH)NH-SO2-4-甲基苯基、
4-[(CH3)2NCH2CH2O-]苄基、
-(CH2)4NHC(O)NHCH2CH3、
-(CH2)4NHC(O)NH-苯基、
-(CH2)4NHC(O)NH-4-甲氧基苯基、
4-[4′-吡啶基-C(O)NH-]苄基、
4-[3′-吡啶基-C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)NH-3′-甲基苯基]苄基、
4-[-NHC(O)CH2NHC(O)NH-3′-甲基苯基]苄基、
4-[-NHC(O)-(2′，3′-二氢吲哚-2-基)]苄基、
4-[-NHC(O)-(2′，3′-二氢-N-Boc-吲哚-2-基)]苄基、
p-[-OCH2CH2-1′-(4′-嘧啶基)-哌嗪基]苄基、
4-[-OCH2CH2-(1′-哌啶基)]苄基、
4-[-OCH2CH2-(1′-吡咯烷基)]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2-(1′-哌啶基)]苄基-、
-CH2-3-(1，2，4-三唑基)、
4-[-OCH2CH2CH2-4-(3′-氯苯基)-哌嗪-1-基]苄基、
4-[-OCH2CH2N(φ)CH2CH3]苄基、
4-[-OCH2-3′-(N-Boc)-哌啶基]苄基、
4-[二-正戊基氨基]苄基、
4-[正戊基氨基]苄基、
4-[二-异丙基氨基-CH2CH2O-]苄基、
4-[-OCH2CH2-(N-吗啉基)]苄基、
4-[-O-(3′-(N-Boc)-哌啶基]苄基、
4-[-OCH2CH(NHBoc)CH2环己基]苄基、
p-[OCH2CH2-(N-哌啶基)]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2-(4-间-氯苯基)-哌嗪-1-基]苄基、
4-[-OCH2CH2-(N-高哌啶基)]苄基、
4-[-NHC(O)-3′-(N-Boc)-哌啶基]苄基、
4-[-OCH2CH2N-(苄基)2]苄基、
-CH2-2-噻唑基、
3-羟基苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、
4-[-OCH2CH2N(C2H5)2]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(C2H5)2]苄基、
4-[CH3(CH2)4NH-]苄基、
4-[N-正丁基，N-正戊基氨基-]苄基、
4-[-NHC(O)-4′-哌啶基]苄基、
4-[-NHC(O)CH(NHBoc)(CH2)4NHCbz]苄基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氢-N-Boc-异喹啉-1′-基]苄基、
p-[-OCH2CH2CH2-1′-(4′-甲基)-哌嗪基]苄基、
-(CH2)4NH-Boc、
3-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
3-[-OCH2CH2-(1′-吡咯烷基)]苄基、
4-[-OCH2CH2CH2N(CH3)苄基]苄基、
4-[-NHC(S)NHCH2CH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、
4-[-OCH2CH2-(N-吗啉代)]苄基、
4-[-NHCH2-(4′-氯苯基)]苄基、
4-[-NHC(O)NH-(4′-氰基苯基)]苄基、
4-[-OCH2COOH]苄基、
4-[-OCH2COO-叔丁基]苄基、
4-[-NHC(O)-5′-氟吲哚-2-基]苄基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)2-1-哌啶基]苄基、
4-[-N(SO2CH3)(CH2)3-N(CH3)2]苄基、
4-[-NHC(O)CH2CH(C(O)OCH2φ)-NHCbz]苄基、
4-[-NHS(O)2CF3]苄基、
3-[-O-(N-甲基哌啶-4′-基)]苄基、
4-[-C(＝NH)NH2]苄基、
4-[-NHSO2-CH2Cl]苄基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氢异喹啉-2′-基]苄基、
4-[-NHC(S)NH(CH2)3-N-吗啉代]苄基、
4-[-NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基、
4-[-C(O)NH2]苄基、
4-[-NHC(O)NH-3′-甲氧基苯基]苄基、
4-[-OCH2CH2-吲哚-3′-基]苄基、
4-[-OCH2C(O)NH-苄基]苄基、
4-[-OCH2C(O)O-苄基]苄基、
4-[-OCH2C(O)OH]苄基、
4-[-OCH2-2′-(4′，5′-二氢)咪唑基]苄基、
-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、
-CH2C(O)NHCH2-(4-二甲基氨基)苯基、
4-[-NHC(O)-L-2′-吡咯烷基-N-SO2-4′-甲基苯基]苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2CH3]苄基、
4-氨基苄基]苄基、
4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-(3-甲氧基吡咯-2-基)-哌嗪基]苄基、
4-[-O-(N-甲基哌啶-4′-基)]苄基、
3-甲氧基苄基、
4-[-NHC(O)-哌啶-3′-基]苄基、
4-[-NHC(O)-吡啶-2′-基]苄基、
4-[-NHCH2-(4′-氯苯基)]苄基、
4-[-NHC(O)-(N-(4′-CH3-φ-SO2)-L-吡咯烷-2′-基)]苄基、
4-[-NHC(O)NHCH2CH2-φ]苄基、
4-[-OCH2C(O)NH2]苄基、
4-[-OCH2C(O)NH-叔丁基]苄基、
4-[-OCH2CH2-1-(4-羟基-4-苯基)-哌啶基]苄基、
4-[-NHSO2-CH＝CH2]苄基、
4-[-NHSO2-CH2CH2Cl]苄基、
-CH2C(O)NHCH2CH2N(CH3)2、
4-[(1′-Cbz-哌啶-4′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(1′-Boc-哌啶-4′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(2′-溴苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-吡啶-4′-基]苄基、
4-[(4′-(CH3)2NC(O)O-)苯基)-C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-1′-甲基哌啶-4′-基-]苄基、
4-(二甲基氨基)苄基、
4-[-NHC(O)-(1′-N-Boc)-哌啶-2′-基]苄基、
3-[-NHC(O)-吡啶-4′-基]苄基、
4-[(叔丁基-O(O)CCH2-O-苄基)-NH-]苄基、
[BocNHCH2C(O)NH-]丁基、
4-苄基苄基、
2-羟基乙基、
4-[(Et)2NCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、
4-[(1′-Boc-4′-羟基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[φCH2CH2CH2NHC(S)NH-]苄基、
4-[(全氢吲哚-2′-基)C(O)NH-]苄基、
2-[4-羟基-4-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-1-基]乙基、
4-[(1′-Boc-全氢吲哚-2′-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[N-3-甲基丁基-N-三氟甲磺酰基)氨基]苄基、
4-[N-乙烯基磺酰基)氨基]苄基、
4-[2-(2-氮杂二环[3.2.2]辛烷-2-基)乙基-O-]苄基、
4-[4′-羟基吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]苄基、
4-(φNHC(S)NH)苄基、
4-(EtNHC(S)NH)苄基、
4-(φCH2NHC(S)NH)苄基、
3-[(1′-Boc-哌啶-2′-基)C(O)NH-]苄基、
3-[哌啶-2′-基-C(O)NH-]苄基、
4-[(3′-Boc-噻唑烷-4′-基)C(O)NH-]苄基、
4-(吡啶-3′-基-NHC(S)NH)苄基、
4-(CH3-NHC(S)NH)苄基、
4-(H2NCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、
4-(BocHNCH2CH2CH2C(O)NH)苄基、
4-(吡啶-4′-基-CH2NH)苄基、
4-[(N，N-二(4-N，N-二甲基氨基)苄基)氨基]苄基、
4-[(1-Cbz-哌啶-4-基)C(O)NH-]丁基、
4-[φCH2OCH2(BocHN)CHC(O)NH]苄基、
4-[(哌啶-4′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]苄基、
4-(吡啶-3′-基-C(O)NH)丁基、
4-(吡啶-4′-基-C(O)NH)丁基、
4-(吡啶-3′-基-C(O)NH)苄基、
4-[CH3NHCH2CH2CH2C(O)NH-]苄基、
4-[CH3N(Boc)CH2CH2CH2C(O)NH-]苄基、
4-(氨基甲基)苄基、
4-[φCH2OCH2(H2N)CHC(O)NH]苄基、
4-[(1′，4′-二(Boc)哌嗪-2′-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[(哌嗪-2′-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[(N-甲苯磺酰基吡咯烷-2′-基)-C(O)NH-]丁基、
4-[-NHC(O)-4′-哌啶基]丁基、
4-[-NHC(O)-1′-N-Boc-哌啶-2′-基]苄基、
4-[-NHC(O)-哌啶-2′-基]苄基、
4-[(1′-N-Boc-2′，3′-二氢吲哚-2′-基)-C(O)NH]苄基、
4-(吡啶-3′-基-CH2NH)苄基、
4-[(哌啶-1′-基)C(O)CH2-O-]苄基、
4-[(CH3)2CH)2NC(O)CH2-O-]苄基、
4-[HO(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、
4-[φCH2O(O)C(Cbz-NH)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-2′-甲氧基苯基]苄基、
4-[(吡嗪-2′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[HO(O)C(NH2)CHCH2CH2-C(O)NH-]苄基、
4-(2′-甲酰基-1′，2′，3′，4′-四氢异喹啉-3′-基-CH2NH-)苄基、
N-Cbz-NHCH2-、
4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基、
4-[CH3(N-Boc)NCH2C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-(1′，2′，3′，4′-四氢-N-Boc-异喹啉-3′-基]-苄基、
4-[CH3NHCH2C(O)NH-]苄基、
(CH3)2NC(O)CH2-、
4-(N-甲基乙酰氨基)苄基、
4-(1′，2′，3′，4′-四氢异喹啉-3′-基-CH2NH-)苄基、
4-[(CH3)2NHCH2C(O)NH-]苄基、
(1-甲苯磺酰基咪唑-4-基)甲基、
4-[(1′-Boc-哌啶-4′-基)C(O)NH-]苄基、
4-三氟甲基苄基、
4-[(2′-溴苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[(CH3)2NC(O)NH-]苄基、
4-[CH3OC(O)NH-]苄基、
4-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、
4-[(CH3)2NC(O)N(CH3)-]苄基、
4-[CH3OC(O)N(CH3)-]苄基、
4-(N-甲基三氟乙酰氨基)苄基、
4-[(1′-甲氧羰基哌啶-4′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(4′-苯基哌啶-4′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶-4′-基)-C(O)NH-]苄基、
4-[(哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基、
4-[(1′-甲基哌啶-4′-基)O-]苄基、
4-[(1′-甲基哌啶-4′-基)C(O)O-]苄基、
4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)NH-]苄基、
3-[(CH3)2NC(O)O-]苄基、
4-[(4′-苯基-1′-Boc-哌啶-4′-基)-C(O)O-]苄基、
4-(N-甲苯磺酰基氨基)苄基、
4-[(CH3)3CC(O)NH-]苄基、
4-[(吗啉-4′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(CH3CH2)2NC(O)NH-]苄基、
4-[-C(O)NH-(4′-哌啶基)]苄基、
4-[(2′-三氟甲基苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[(2′-甲基苯基)C(O)NH-]苄基、
4-[(CH3)2NS(O)2O-]苄基、
4-[(吡咯烷-2′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[-NHC(O)-哌啶-1′-基]苄基、
4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)NH-]苄基、
4-[(硫代吗啉-4′-基砜)-C(O)NH-]苄基、
4-[(吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基、
3-硝基-4-(CH3OC(O)CH2O-)苄基、
(2-苯并噁唑啉酮-6-基)甲基-、
(2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基)甲基-、
4-[(CH3)2NS(O)2NH-]苄基、
4-[(CH3)2NS(O)2N(CH3)-]苄基、
4-[(硫代吗啉-4′-基)C(O)O-]苄基、
4-[(硫代吗啉-4′-基砜)-C(O)O-]苄基、
4-[(哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基、
4-[(吡咯烷-1′-基)C(O)O-]苄基、
4-[(4′-甲基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基、
4-[(2′-甲基吡咯烷-1′-基)-、
(吡啶-4-基)甲基-、
4-[(哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基、
4-[(1′-Boc-哌嗪-4′-基)-C(O)O-]苄基、
4-[(4′-乙酰基哌嗪-1′-基)C(O)O-]苄基、
p-[(4′-甲磺酰基哌嗪-1′-基)-苄基、
3-硝基-4-[(吗啉-4′-基)-C(O)O-]苄基、
4-{[(CH3)2NC(S)]2N-}苄基、
N-Boc-2-氨基乙基-、
4-[(1，1-二氧代硫代吗啉-4-基)-C(O)O-]苄基、
4-[(CH3)2NS(O)2-]苄基、
4-(咪唑烷-2′-酮-1′-基)苄基、
4-[(哌啶-1′-基)C(O)O-]苄基、
1-N-苄基-咪唑-4-基-CH2-、
3，4-二氧亚乙基苄基、
3，4-二氧亚甲基苄基、
4-[-N(SO2)(CH3)CH2CH2CH2N(CH3)2]苄基、
4-(3′-甲酰基咪唑烷-2′-酮-1′-基)苄基、
4-[NHC(O)CH(CH2CH2CH2CH2NH2)NHBoc]苄基、
[2′-[4″-羟基-4″-(3-甲氧基噻吩-2-基)哌啶-2″-基]乙氧基]苄基，和
p-[(CH3)2NCH2CH2N(CH3)C(O)O-]苄基。
上述化合物中的R5优选烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基。更优选R5选自4-甲基苯基、甲基、苄基、正丁基、正己基、4-氯苯基、1-萘基、2-萘基、4-甲氧基苯基、苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(甲氧羰基)苯基、2-羧基苯基、3，5-二氯苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-(CH3C(O)NH-)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氰基苯基、异丙基、3，5-二-(三氟甲基)苯基、4-叔丁基苯基、4-叔丁氧基苯基、4-硝基苯基、2-噻吩基、1-N-甲基-3-甲基-5-氯吡唑-4-基、苯乙基、1-N-甲基咪唑-4-基、4-溴苯基、4-脒基苯基、4-甲基脒基苯基、4-[CH3SC(＝NH)]苯基、5-氯-2-噻吩基、2，5-二氯-4-噻吩基、1-N-甲基-4-吡唑基、2-噻唑基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、4-[H2NC(S)]苯基、4-氨基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、吡啶-3-基、嘧啶-2-基、4-(3′-二甲基氨基-正丙氧基)苯基和1-甲基吡唑4-基。
上述化合物中的R13优选选自氢或C1-6烷基；更优选氢或C1-3烷基；仍更优选氢或甲基。
在一个优选的实施方案中，上述化合物中的R14优选是氢，R15优选是C1-10烷基或Cy-C1-10烷基，其中的烷基选择性地被1至4个选自苯基和Rx的取代基所取代，Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代，或者R14和R15与它们所连接的碳合在一起形成仅含碳的3-7元单环或二环。对于R15，Cy优选是芳基，更优选苯基。在一个优选的实施方案中，R15是苯基-C1-3烷基，其中的苯基选择性地被1或2个选自Ry的取代基所取代。其它优选的R14和R15公开于国际专利申请公开号WO98/53814中，其申请的内容全文引入本文作为参考。
在上述化合物的一个优选的实施方案中，R16是取代的氨基；R17和/或R20是氢；R18和/或R21是烷基、取代的烷基、芳基或取代的芳基。
在一个优选的实施方案中，上述化合物中的R23是氢。优选上述化合物中的R24是Ar1-Ar2-C1-10烷基，其中Ar1和Ar2选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的基团所取代，并且R25是氢。更优选R24是Ar1-Ar2-C1-3烷基，其中Ar1和Ar2选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的基团所取代；仍更优选R24是-CH2-Ar2-Ar1并且R25是氢。其它优选的实施方案公开于国际专利申请公开号WO98/53817中，其申请的内容全文引入本文作为参考。
优选R3和R3′或R14和R15或R24和R25是衍生于L-氨基酸或其它类似构型的原料。或者，也可以使用外消旋的混合物。
优选上述化合物中的x是1至4的整数。
本发明还提供了在生物学样品中结合VLA-4的方法，该方法包括，将生物学样品与本发明的化合物在所述化合物可与VLA-4结合的条件下接触。
本发明的药物组合物可用于治疗由VLA-4或白细胞粘着所介导的疾病。所述疾病包括，例如，哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性幼年型糖尿病)、炎性肠疾病(包括溃疡型结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如成人呼吸窘迫综合征中所出现的肺损伤。
其它疾病包括但不仅限于，炎性疾病如结节性红斑、过敏性结膜炎、视神经炎、眼色素层炎、过敏性鼻炎、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、结节性脉管炎、莱特尔氏综合征、系统性红斑狼疮、进行性系统性硬化病、多肌炎、皮肤肌炎、韦格内氏肉芽肿病、主动脉炎、肉状瘤病、淋巴细胞减少、颞动脉炎、心包炎、心肌炎、充血性心衰、结节性多动脉炎、高血压综合征、过敏、嗜曙红细胞过多综合征、Churg-Strauss综合征、慢性阻塞性肺疾病、高血压性肺炎、慢性活动性肝炎、间质性膀胱炎、自身免疫性内分泌衰竭、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性再生障碍性贫血、慢性迁延性肝炎和甲状腺炎。
优选的本发明化合物包括下表中所列的化合物：
               表1
R5 R6 R7 R8 R9 X
  4-CH3-Ph-     H-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-   -OC(CH3)3
  4-CH3-Ph-     H-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  4-CH3-Ph-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-   -OC(CH3)3
  4-CH3-Ph-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  4-CH3-Ph-   4-CH3-Ph-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-      -OH
  1-CH3-吡唑-4-基-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-      -OH
  4-CH3-Ph-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-   -OCH(CH3)2
  3-吡啶基-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-   -OC(CH3)3
  1-(n-C4H9)-吡唑-4-基-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-   -OC(CH3)3
  4-CH3-Ph-     CH3-     H-   H-     H-     -OH
  1-(n-C4H9)-吡唑-4-基-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  3-吡啶基-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  4-CH3-Ph-     CH3- (CH3)2N-   H-     H-     -OH
  1(H3-吡唑-4-基-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-   -OCH(CH3)2
R5 R6 R7 R8 R9 X
 3-吡啶基     CH3-     H-   H-     4-(1-CH3-哌嗪-4-基)C(O)O-  -OCH(CH3)2
 3-吡啶基     CH3-     H-   H-     4-(1-CH3-哌嗪-4-基)C(O)O-  -OC(CH3)3
 3-吡啶基     CH3-     H-   H-     4-(1-CH3-哌嗪-4-基)-C(O)O-  -OH
Ph＝苯基
               表II
Figure A0080407801251
    R16′     R20′     R18′     R19     X
    Cl-     H-     NO2-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   PhCH2O-         H-     -OH
    H-     H-   PhCH2O-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-     Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H     H   3-NO2-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
R16′ R20′ R18′ R19 X
    H-     H-   3-吡啶基-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   2-PhCH2CH2-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   (CH3)2NC(O)-(CH2)2-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     Ph-     H-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-   2-CF3-Ph-     H-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     2-HOCH2Ph-     H-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-     CF3CH2-   4-(CH3)3NC(O)O-     -OH
    H-     H-     PhCH2-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O- -OCH(CH3)2
    H-     H-   2-PhCH2CH2-   4-(CH3)2NC(O)O- -OCH(CH3)2
    H-     H-   2-PhCH2CH2-          H- -OCH(CH3)2
    环己基(CH3)N-     H-     H-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   CH3CH2CH2-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   2-CH3O-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   2-F-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    (CH3)2CH-(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  (CH3)2CH-NH-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  (CH3)2CHCH2-(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  CH3CH2CH2-(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    (CH3)2N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    环己基-(CH3)N-     H-   3-吡啶基-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    R16′     R20′     R18′     R19     X
    H-     H-   2-PhCF2CH2-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     Cl-   2-PhCF2CH2-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
(HOCH2CH2)2N-     H-      H-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
(HOCH2CH2)2N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  Ph(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  (CH3)2CHO-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  (CH3)2CHCH2-CH2(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    CH3NH-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  2-CH3-Ph-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  HOCH2CH2-(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  环己基-NH-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
 1(H3-哌啶-4-基(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    (CH3)2CH-(CH3CH2-)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
      H-     H-   2，4，6-tri-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
      H-     H-   (CH3)2CH-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  CH3(CH2)3-(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  CH3CH2CH2-(CH3CH2-)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  (CH3CH2)2N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    CH3CH2-(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
      H-     H-   环己基-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  (呋喃-2-基)CH2-(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    R16′     R20′     R18′     R19     X
 4-Cl-Ph-(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   噻吩-3-yl-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   噻吩-2-yl-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
 HOCH2CH2-(CH3)N-     H-     2-F-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   哌啶-1-基-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H- (CH3CH2CH2)2-CH-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  环丁基(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   2-HOCH2-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   2，6-二-F-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   2，4-二-CH3O-嘧啶-5-基   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  环己基(CH3)N-     H-   2-CH3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   2-CF3-Ph-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
  环己基(CH3)N-     H-   2-CH3O-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
  (CH3)2CH-(CH3)N-     H-     2-F-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
  (CH3)2CH-(CH3)N-     H-     2-F-Ph-   2-CH3O-Ph-     -OH
  环己基(CH3)N-     H-   2，6-二-F-Ph-   2，6-二-F-Ph-     -OH
  环己基(CH3)N-     H-   2-HOCH2-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
(HOCH2CH2)2N-     H-   2，4，6-三-CH3-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
  环己基(CH3)N-     H-   2-CF3-Ph-   2-NC-Ph-     -OH
    R16′     R20′     R18′        R19     X
    环己基(CH3)N-     H-   噻吩-3-基-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    环己基(CH3)N-     H-   噻吩-2-基-      4-CF3-Ph-     -OH
    环己基(CH3)N-     H-   3-吡啶基   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    环己基(CH3)N-     H-   3-NO2-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    环己基(CH3)N-     H-   2，6-二-Cl-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    环己基(CH3)N-     H-   4-吡啶基      3-HOCH2-Ph-     -OH
    (CH3)2CH-(CH3CH2-)N-     H-   2，6-二-CH3O-Ph-   2，6二-CH3O-Ph-     -OH
    环己基(CH3)N-     H-   2，3-二-Cl-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    CH3CH2-(CH3)N-     H-   2，4，6-三-CH3-Ph-      2-NC-Ph-     -OH
    (CH3)2CH-(CH3)N-     H-   2，4，6-三-CH3-Ph-      3-吡啶基     -OH
  (HOCH2CH2)2N-     H-   2，4，6-三(H3-Ph-      2-NC-Ph-     -OH
  1-CH3-哌啶-4-基-(CH3)N-     H-    2-NC-Ph-   2，6-二-F-Ph-     -OH
    (CH3)2CH-(CH3CH2-)N-     H-   2，4，6-三-CH3-Ph-      2-CH3-Ph-     -OH
  4-Cl-Ph-(CH3)N-     H-   2，4，6-三-CH3-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    H-     H-   PhCH2CH2-(CH3)N-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-   CH3(CH2)5-(CH3)N-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    R16′     R20′     R18′     R19     X
    H-     H-     (CH3)2CH-(CH3)N-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-     (CH3)3C-(CH3)N-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-     (CH3)2CH-(CH3CH2-)N-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-     4-吡啶基-CH2CH2-(CH3)N-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-     PhCH2CH2-(CH3)N-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    H-     H-     CH3(CH2)5-(CH3)N-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    H-     H-     (CH3)2CH-(CH3)N-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    H-     H-     (CH3)3C-(CH3)N-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    H-     H-     (CH3)2CH-(CH3CH2-)N-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    H-     H-     4-吡啶基-CH2CH2-(CH3)N-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
  环己基-(CH3)N-     H-     CH3CH2-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    H-     H-     CF3CH2-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
  环己基-(CH3)N-     H-     2-CH3-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
    H-     H-     2-F-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
  CH3CH2CH2-(CH3)N-     H-     2-CH3-Ph-   2，6-二-CH3O-Ph-     -OH
Ph＝苯基
               表III
Figure A0080407801311
    R5     R6     R7′   R8′     R9′     X
 4-CH3-Ph-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
 4-CH3-Ph-     CH3-     H-   H-   4-(CH3)2NC(O)O-   -OCH(CH3)2
Ph＝苯基
            表IV
Figure A0080407801321
    R5     R6     b     R9′     X
    CH3(CH2)5- CH3(CH2)5-     2     4-HO-     -OH
    CH3(CH2)5- CH3(CH2)5-     2     4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    CH3-     CH3-     1     4-(CH3)2NC(O)O-   -OC(CH3)3
    3-CH3-PhNH-C(O)NH(CH2)2-     H-     2     4-(CH3)2NC(O)O-     -OH
    CH3(CH2)5- CH3(CH2)5-     2     4-(1-CH3-哌嗪-4-基)C(O)O-     -OH
Ph＝苯基
因此，本发明还涉及如下化合物：
N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-[5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，
N-[5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-[5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，
N-[5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-[5-(N，N-二-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-[5-[N-(1-N′-甲基吡唑-4-基磺酰基)-N-甲基氨基]嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-[5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯，
N-[5-(N-甲基-N-3-吡啶基磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，
N-(5-(N-甲基-N-(1-丁基吡唑-4-基)磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2，6-二氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-羟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-环己基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-异丙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-丁基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-乙基-N-丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二乙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-乙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-苄氧基嘧啶-4-基)-L-苯丙氨酸，
N-(5-苄氧基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-苯基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(3-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)吡嗪-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸异丙酯，
N-(5-苄基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯，
N-(5-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-3-(1-甲基吡唑)磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯，
N-(6-苯基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(6-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(6-(2-羟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-环己基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-2-呋喃甲基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-4-氯苯基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-2-羟乙基氨基)-5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(1-丙基丁基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环丁基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二-(2-羟乙基)氨基)-嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二-(2-羟乙基)氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-苯基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(异丙氧基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-3-甲基丁基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(2-甲苯基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-2-羟乙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-2-甲基丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二甲基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-苯基-2，2-二氟乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-苯基-2，2-二氟乙基)-6-氯嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-丙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-异丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯，
N-(3-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)吡嗪-2-基)-L-苯丙氨酸异丙酯，
N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-苯丙氨酸异丙酯，
N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-乙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯，
N-(5-(3-硝基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(3-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-N，N-二甲基氨基-5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-苯丙氨酸，
N-(5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2，6-二氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二氟苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-羟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二-(2-羟基乙基)氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-氰基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-三氟甲基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-硝基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2，6-二氯苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(4-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(3-羟甲基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-乙基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-氰基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(3-吡啶基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二-(2-羟基乙基)氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-氰基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二氟苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(邻-甲苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-4-氯苯基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-2-(苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-己基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-叔丁基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-乙基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-2-(4-吡啶基)乙基-嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-2-(苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-己基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-叔丁基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-乙基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-2-(4-吡啶基)乙基-嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-乙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸，
N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，
N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-环己基-N-甲基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-丙基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(3-氯吡嗪-2-基)-L-4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰基氨基]苯丙氨酸乙酯，
及其可药用盐。
发明详述
如上所述，本发明涉及可以抑制白细胞粘着、特别是由VLA-4介导的白细胞粘着的化合物。但是，在进一步详细描述本发明之前，将首先对如下术语进行定义。定义
文中所用的“烷基”是指优选含有1至10个碳原子、更优选1至6个碳原子的烷基基团。该术语的例子是甲基、叔丁基、正庚基、辛基等。
“取代的烷基”是指优选含有1至10个碳原子并且带有1至5个取代基的烷基基团，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺；以及带有被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了的氨基的取代的烷基或被-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的烷基/取代的烷基。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”，该基团包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。
“取代的烷氧基”是指基团“取代的烷基-O-。
“链烯氧基”是指基团“链烯基-O-。
“取代的链烯氧基”是指基团“取代的链烯基-O-。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、取代的烷基C(O)-、链烯基-C(O)-、取代的链烯基-C(O)-、链炔基-C(O)-、取代的链炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、取代的环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、取代的杂芳基-C(O)、杂环-C(O)-和取代的杂环-C(O)-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“酰基氨基”是指基团-C(O)NRR，其中各R彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环，并且其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“硫代羰基氨基”是指基团-C(S)NRR，其中各R彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环，并且其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、取代的烷基C(O)O-、链烯基-C(O)O-、取代的链烯基-C(O)O-、链炔基-C(O)O-、取代的链炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、取代的环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“氧磺酰基”是指基团烷基-SO2-O-、取代的烷基-SO2-O-、链烯基-SO2-O-、取代的链烯基-SO2-O-、链炔基-SO2-O-、取代的链炔基-SO2-O-、芳基-SO2-O-、取代的芳基-SO2-O-、环烷基-SO2-O-、取代的环烷基-SO2-O-、杂芳基-SO2-O-、取代的杂芳基-SO2-O-、杂环-SO2-O-和取代的杂环-SO2-O-，其中的烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“链烯基”是指优选含有2至10个碳原子、更优选2至6个碳原子并且含有至少1个、优选1-2个链烯基不饱和位点的链烯基。
“取代的链烯基”是指带有1至5个取代基的链烯基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺；以及带有被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了的氨基的取代的链烯基或被-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的链烯基/取代的链烯基。
“链炔基”是指优选含有2至10个碳原子、更优选3至6个碳原子并且含有至少1个、优选1-2个链炔基不饱和位点的链炔基。
“取代的链炔基”是指带有1至5个取代基的链炔基，所述取代基选自烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺；以及带有被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了的氨基的取代的链炔基或被-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的链炔基/取代的链炔基。
“脒基”是指基团H2NC(＝NH)-，术语“烷基脒基”是指带有1至3个烷基的化合物(例如，烷基-HNC(＝NH)-等)。
“硫代脒基”是指基团RSC(＝NH)-，其中R是氢或烷基。
“氨基”是指基团-NH2。
“取代的氨基”是指基团-NRR，其中各R基团彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环，条件是两个R基团不都是氢；或者各R基团可以与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环。
“氨基酰基”是指基团-NRC(O)烷基、-NRC(O)取代的烷基、-NRC(O)环烷基、-NRC(O)取代的环烷基、-NRC(O)链烯基、-NRC(O)取代的链烯基、-NRC(O)链炔基、-NRC(O)取代的链炔基、-NRC(O)芳基、-NRC(O)取代的芳基、-NRC(O)杂芳基、-NRC(O)取代的杂芳基、-NRC(O)杂环和-NRC(O)取代的杂环，其中R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-NRSO2烷基、-NRSO2取代的烷基、-NRSO2环烷基、-NRSO2取代的环烷基、-NRSO2链烯基、-NRSO2取代的链烯基、-NRSO2链炔基、-NRSO2取代的链炔基、-NRSO2芳基、-NRSO2取代的芳基、-NRSO2杂芳基、-NRSO2取代的杂芳基、-NRSO2杂环和-NRSO2取代的杂环，其中R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“氨基羰基氧基”是指基团-NRC(O)O-烷基、-NRC(O)O-取代的烷基、-NRC(O)O-链烯基、-NRC(O)O-取代的链烯基、-NRC(O)O-链炔基、-NRC(O)O-取代的链炔基、-NRC(O)O-环烷基、-NRC(O)O-取代的环烷基、-NRC(O)O-芳基、-NRC(O)O-取代的芳基、-NRC(O)O-杂芳基、-NRC(O)O-取代的杂芳基、-NRC(O)O-杂环和-NRC(O)O-取代的杂环，其中R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“氨基磺酰氧基”是指基团-NRSO2O-烷基、-NRSO2O-取代的烷基、-NRSO2O-环烷基、-NRSO2O-取代的环烷基、-NRSO2O-链烯基、-NRSO2O-取代的链烯基、-NRSO2O-链炔基、-NRSO2O-取代的链炔基、-NRSO2O-芳基、-NRSO2O-取代的芳基、-NRSO2O-杂芳基、-NRSO2O-取代的杂芳基、-NRSO2O-杂环和-NRSO2O-取代的杂环，其中R是氢或烷基，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“氧羰基氨基”是指基团-OC(O)NH2、-OC(O)NRR、-OC(O)NR-烷基、-OC(O)NR-取代的烷基、-OC(O)NR-链烯基、-OC(O)NR-取代的链烯基、-OC(O)NR-链炔基、-OC(O)NR-取代的链炔基、-OC(O)NR-环烷基、-OC(O)NR-取代的环烷基、-OC(O)NR-芳基、-OC(O)NR-取代的芳基、-OC(O)NR-杂芳基、-OC(O)NR-取代的杂芳基、-OC(O)NR-杂环和-OC(O)NR-取代的杂环，其中R是氢、烷基，或者其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“氧硫代羰基氨基”是指基团-OC(S)NH2、-OC(S)NRR、-OC(S)NR-烷基、-OC(S)NR-取代的烷基、-OC(S)NR链烯基、-OC(S)NR-取代的链烯基、-OC(S)NR-链炔基、-OC(S)NR取代的链炔基、-OC(S)NR-环烷基、-OC(S)NR-取代的环烷基、-OC(S)NR-芳基、-OC(S)NR-取代的芳基、-OC(S)NR-杂芳基、-OC(S)NR-取代的杂芳基、-OC(S)NR-杂环和-OC(S)NR-取代的杂环，其中R是氢、烷基，或者其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“氧磺酰基氨基”是指基团-OSO2NH2、-OSO2NRR、-OSO2NR-烷基、-OSO2NR-取代的烷基、-OSO2NR-链烯基、-OSO2NR-取代的链烯基、-OSO2NR-链炔基、-OSO2NR取代的链炔基、-OSO2NR-环烷基、-OSO2NR-取代的环烷基、-OSO2NR-芳基、-OSO2NR-取代的芳基、-OSO2NR-杂芳基、-OSO2NR-取代的杂芳基、-OSO2NR-杂环和-OSO2NR-取代的杂环，其中R是氢、烷基，或者其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NRC(O)NRR、-NRC(O)NR-烷基、-NRC(O)NR-取代的烷基、-NRC(O)NR-链烯基、-NRC(O)NR-取代的链烯基、-NRC(O)NR-链炔基、-NRC(O)NR-取代的链炔基、-NRC(O)NR-芳基、-NRC(O)NR-取代的芳基、-NRC(O)NR-环烷基、-NRC(O)NR-取代的环烷基、-NRC(O)NR-杂芳基和-NRC(O)NR-取代的杂芳基、-NRC(O)NR-杂环和-NRC(O)NR-取代的杂环，其中各R彼此独立地是氢、烷基，或者其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环，以及其中的氨基之一被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等所封闭，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NRC(S)NRR、-NRC(S)NR-烷基、-NRC(S)NR-取代的烷基、-NRC(S)NR-链烯基、-NRC(S)NR-取代的链烯基、-NRC(S)NR-链炔基、-NRC(S)NR-取代的链炔基、-NRC(S)NR-芳基、-NRC(S)NR-取代的芳基、-NRC(S)NR-环烷基、-NRC(S)NR-取代的环烷基、-NRC(S)NR-杂芳基和-NRC(S)NR-取代的杂芳基、-NRC(S)NR-杂环和-NRC(S)NR-取代的杂环，其中各R彼此独立地是氢、烷基，或者其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环，以及其中的氨基之一被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等所封闭，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NRSO2NRR、-NRSO2NR-烷基、-NRSO2NR-取代的烷基、-NRSO2NR-链烯基、-NRSO2NR-取代的链烯基、-NRSO2NR-链炔基、-NRSO2NR-取代的链炔基、-NRSO2NR-芳基、-NRSO2NR-取代的芳基、-NRSO2NR-环烷基、-NRSO2NR-取代的环烷基、-NRSO2NR-杂芳基和-NRSO2NR-取代的杂芳基、-NRSO2NR-杂环和-NRSO2NR-取代的杂环，其中各R彼此独立地是氢、烷基，或者其中的各个R与氮原子连接在一起形成杂环或取代的杂环，以及其中的氨基之一被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等所封闭，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“芳基”或“Ar”是指含有单个环(例如苯基)或多个稠合的环(例如萘基或蒽基)的6至14个碳原子的不饱和芳香族碳环基团，其中稠合的环可以是芳香性的或非芳香性的(例如，2-苯并噁唑啉酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)酮-7-基等)。优选的芳基包括苯基和萘基。
取代的芳基是指被1至3个取代基取代的芳基，所述取代基选自羟基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰氨基、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺并且取代的芳基上的氨基被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭或被-SO2NRR所取代(其中R是氢或烷基)。
“芳氧基”是指基团芳基-O-，其包括，例如苯氧基、萘氧基等。
“取代的芳氧基”是指取代的芳基-O-基团。
“芳氧基芳基”是指基团-芳基-O-芳基。
“取代的芳氧基芳基”是指被1至3个取代基在一个或同时在两个芳环上取代的芳氧基芳基，所述取代基选自羟基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰氨基、氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺并且取代的芳基上的氨基被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭或被-SO2NRR所取代(其中R是氢或烷基)。
“环烷基”是指含有单个环的3至8个碳原子的环状烷基基团，包括，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等。该定义不包括多环或稠环的烷基例如金刚烷基等。
“环烯基”是指具有单个或多个不饱和度但不是芳香性的3至8个碳原子的环状烯基。
“取代的环烷基”和“取代的环烯基”带有1至5个取代基的优选3至8个碳原子的环烷基和环烯基，所述取代基选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺和氨基被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了的取代的链炔基或被-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的链炔基/取代的链炔基。
“环烷氧基”是指-O-环烷基基团。
“取代的环烷氧基”是指-O-取代的环烷基基团。
“环烯氧基”是指-O-环烯基基团。
“取代的环烯氧基”是指-O-取代的环烯基基团。
“胍基”是指基团-NRC(＝NR)NRR、-NRC(＝NR)NR-烷基、-NRC(＝NR)NR-取代的烷基、-NRC(＝NR)NR-链烯基、-NRC(＝NR)NR-取代的链烯基、-NRC(＝NR)NR-链炔基、-NRC(＝NR)NR-取代的链炔基、-NRC(＝NR)NR-芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的芳基、-NRC(＝NR)NR-环烷基、-NRC(＝NR)NR-杂芳基、-NRC(＝NR)NR-取代的杂芳基、-NRC(＝NR)NR-杂环和-NRC(＝NR)NR-取代的杂环，其中的各R彼此独立地是氢和烷基并且其中的氨基之一被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等所封闭，其中烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“胍基砜”是指基团-NRC(＝NR)NRSO2-烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-链烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的链烯基、-NRC(＝NR)NRSO2-链炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的链炔基、-NRC(＝NR)NRSO2-芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-取代的环烷基、-NRC(＝NR)NRSO2-杂芳基和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂芳基、-NRC(＝NR)NRSO2-杂环和-NRC(＝NR)NRSO2-取代的杂环，其中的各R彼此独立地是氢和烷基，其中的烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环如文中所定义。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选是氯或溴。
“杂芳基”是指在环内含有2至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香族碳环基团或其氧化物。所述杂芳基可以含有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠合的环(例如，吲嗪基或苯并噻吩基)。此外，杂芳基的杂原子可以被氧化，即，形成吡啶N-氧化物或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑等。优选的杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1-氧代-1，2，5-噻二唑基和1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑基。术语“在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基”是指在杂芳基环中含有两个并且仅含两个氮原子、而且可以选择性地在杂芳基环中另外含有1个或2个其它杂原子例如氧或硫的杂芳基。
“取代的杂芳基”是指被1至3个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自羟基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、链炔基、取代的链炔基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基、氨基酰基、氨基羰基氧基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、羧基酰氨基，氰基、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、卤素、硝基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-取代的烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-取代的环烷基、-S(O)2-链烯基、-S(O)2-取代的链烯基、-S(O)2-芳基、-S(O)2-取代的芳基、-S(O)2-杂芳基、-S(O)2-取代的杂芳基、-S(O)2-杂环、-S(O)2-取代的杂环、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环(其中R是氢或烷基)、单-和二-烷基氨基、单和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺并且取代的芳基上的氨基被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭或被-SO2NRR所取代(其中R是氢或烷基)。
“杂芳氧基”是指基团-O-杂芳基，“取代的杂芳氧基”是指基团-O-取代的杂芳基。
“杂环”是指在环中含有1至10个碳原子和1至4个选自氮、硫或氧的杂原子的单环或多个稠合环的饱和或不饱和基团，其中，在稠合的环系中，可以有一个或多个环是芳基或杂芳基。
“取代的杂环”是指被1至3个取代基取代的杂环基团，所述取代基选自氧代(＝O)、硫代(＝S)、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2-取代的杂环、-OSO2-NRR(其中R是氢或烷基)、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环其中R是氢或烷基、单-和二-烷基氨基、单-和二-(取代的烷基)氨基、单-和二-芳基氨基、单-和二-取代的芳基氨基、单-和二-杂芳基氨基、单-和二-取代的杂芳基氨基、单-和二-杂环氨基、单-和二-取代的杂环氨基、带有选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环的不同取代基的不对称二取代的胺；以及带有被常规的封闭基团例如Boc、Cbz、甲酰基等封闭了的氨基的取代的链炔基或被-SO2-烷基、-SO2-取代的烷基、-SO2-链烯基、-SO2-取代的链烯基、-SO2-环烷基、-SO2-取代的环烷基、-SO2-芳基、-SO2-取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-取代的杂环和-SO2NRR(其中R是氢或烷基)取代的链炔基/取代的链炔基。
杂环和杂芳基的例子包括但不仅限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、二氢吲哚、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、硫代吗啉代、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基等。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环，“取代的杂环氧基”是指基团-O-取代的杂环。
“巯基”是指基团-SH。
“烷硫基”是指基团-S-烷基。
“取代的烷硫基”是指基团-S-取代的烷基。
“环烷硫基”是指基团-S-环烷基。
“取代的环烷硫基”是指基团-S-取代的环烷基。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，“取代的芳硫基”是指基团-S-取代的芳基。
“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基，“取代的杂芳硫基”是指基团-S-取代的杂芳基。
“杂环硫基”是指基团-S-杂环，“取代的杂环硫基”是指基团-S-取代的杂环。
“可药用盐”是指从本领域已知的各种有机和无机抗衡离子衍生的式I化合物的可药用盐，所述抗衡离子包括，例如钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；以及当分子含有碱性官能基时，从有机或无机酸衍生的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。化合物的制备
本发明的化合物可以从易得的原料用如下一般方法和过程进行制备。应当理解，对于给出了典型或优选的方法条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况，也可以使用其它方法条件，除非另有说明。最佳的反应条件可以随着所用的具体反应物或溶剂而改变，这些条件可以由本领域技术人员通过常规的优化方法确定。
此外，可能需要常规的保护基以防止某些官能基发生不希望的反应，这对本领域技术人员是显而易见的。对于各种官能基的适宜保护基以及保护和脱保护具体官能基的适宜条件是本领域公知的。例如，在T.W.Greene和G.M.Wuts，Protecting Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)，第二版，Wiley，New York，1991以及其中引用的参考文献中记载了大量保护基。
此外，本发明的化合物通常含有一个或多个手性中心。因此，如需要，这些化合物可以以纯净的立体异构体的形式、即以单个对映体或非对映体的形式制备或分离，或以立体异构体富集的混合物的形式制备或分离。若无另外说明，所有这些立体异构体(包括立体异构体富集的混合物)均包括在本发明的范围内。纯净的立体异构体(或立体异构体富集的混合物)可以用例如本领域熟知的光学活性的原料或立体选择性试剂制备。或者，所述化合物的外消旋混合物可以用例如手性柱色谱、手性拆分试剂等分离。
在优选的合成方法中，本发明的化合物可以通过将下式的氨基酸衍生物与适当官能基化的杂芳基或杂环中间体偶联进行制备：
Figure A0080407801591
其中R3和R3′如文中所定义，P1是羧酸保护基(例如烷基，即甲基、乙基等)。例如，所述偶联反应可以通过用氨基酸衍生物的氨基替换杂芳基或杂环中间体中的离去基例如氯、溴、碘、甲苯磺酰基等来进行；或者通过将氨基酸衍生物的氨基用羰基官能基化的中间体还原烷基化来进行。所述偶联反应是本领域技术人员熟知的。
例如，代表性的式I化合物的合成如流程图1所示。
                       流程图1
Figure A0080407801601
如流程图所示，将1，5-硝基尿嘧啶(1)(可从Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，Wisconsin USA购买到)用三氯氧磷和N，N-二甲基苯胺按照Whittaker，J.Chem.Soc.1951，1565中描述的方法处理得到1，3-二氯-4-硝基嘧啶(2)。
然后，将1，3-二氯-4-硝基嘧啶(2)与大约1摩尔当量式H2N-CH(R3)C(O)X的氨基酸衍生物在三烷基胺例如二异丙基乙基胺(DIEA)的存在下反应，其中X如文中所定义或者X是-OP1，其中P1是羧酸保护基。通常，该反应在惰性稀释剂例如二氯甲烷中、在约0℃至约10℃的温度下进行约5分钟至约6小时形成中间体3。
然后将中间体3的硝基用常规的还原剂例如氢和钯碳催化剂还原。当使用氢和钯碳作为还原剂时，中间体3的氯基团也同时被脱除。该反应通常通过如下方式进行：将中间体3与Degussa型钯碳催化剂(通常为20％)和过量的碳酸氢钠在惰性稀释剂例如甲醇中、在氢气(通常约55psi)下室温接触约12至36小时得到氨基中间体4。
然后将氨基中间体4与式R5-S(O)2-Cl的磺酰氯反应生成磺酰胺中间体5，其中R5如文中所定义。该反应通常通过将氨基中间体4与至少1当量、优选约1.1至约2当量的磺酰氯在惰性稀释剂例如二氯甲烷中反应来进行。通常，该反应在约-70℃至约40℃的温度下进行约1至约24小时。优选该反应在适宜碱的存在下进行，以除去反应过程中所生成的酸。适宜的碱包括，例如叔胺，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，反应可以用含水的碱例如氢氧化钠等在Schotten-Baumann-型条件下进行。反应结束后，将形成的磺酰胺5通过常规方法回收，包括中和、萃取、沉淀、色谱分离、过滤等。
在上述反应中也可以使用其它杂芳基中间体，包括但不仅限于，2-氯-3-硝基吡嗪(J.Med.Chem.1984，27，1634)；4-氯-5-硝基咪唑(J.Chem.Soc.1930，268)等。
在上述反应中使用的氨基酸衍生物是已知化合物或是可以从已知化合物通过常规合成方法制得的化合物。例如，氨基酸衍生物可以通过将市售的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(Aldrich，Milwaukee，Wisconsin，USA)用烷基或取代的烷基卤化物进行C-烷基化制得。该反应一般通过将2-乙酰氨基丙二酸二乙酯用至少1当量的乙醇钠和至少1当量的烷基或取代的烷基卤化物在回流的乙醇中处理约6至约12小时来进行。然后将形成的C-烷基化的丙二酸酯通过在盐酸水溶液中加热回流约6至约12小时脱乙酰基化、水解和脱羧得到通常为盐酸盐形式的氨基酸。
适用于上述反应的氨基酸衍生物的例子包括但不仅限于L-丙氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯、L-亮氨酸甲酯、L-缬氨酸甲酯、β-叔丁基-L-天门冬氨酸甲酯、L-天冬酰胺叔丁酯、ε-Boc-L-赖氨酸甲酯、ε-Cbz-L-赖氨酸甲酯、γ-叔丁基-L-谷氨酸甲酯、L-谷氨酰胺叔丁酯、L-(N-甲基)组氨酸甲酯、L-(N-苄基)组氨酸甲酯、L-甲硫氨酸甲酯、L-(O-苄基)丝氨酸甲酯、L-色氨酸甲酯、L-苯丙氨酸甲酯、L-苯丙氨酸异丙酯、L-苯丙氨酸苄酯、L-苯丙氨酸酰胺、N-甲基-L-苯丙氨酸苄酯、3-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、4-羧基-D，L-苯丙氨酸甲酯、L-4-氯苯丙氨酸甲酯、L-4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯丙氨酸甲酯、L-4-碘苯丙氨酸甲酯、L-3，4-亚甲二氧苯丙氨酸甲酯、L-3，4-亚乙二氧基苯丙氨酸甲酯、L-4-硝基苯丙氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯、D，L-高苯丙氨酸甲酯、L-(O-甲基)酪氨酸甲酯、L-(O-叔丁基)酪氨酸甲酯、L-(O-苄基)酪氨酸甲酯、L-3，5-二碘酪氨酸甲酯、L-3-碘酪氨酸甲酯、β-(1-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-萘基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻吩基)-L-丙氨酸甲酯、β-环己基-L-丙氨酸甲酯、β-(2-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(3-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(4-吡啶基)-L-丙氨酸甲酯、β-(2-噻唑基)-D，L-丙氨酸甲酯、β-(1，2，4-三唑-3-基)-D，L-丙氨酸甲酯等。当然，如需要，也可以使用上述化合物的其它的酯或酰胺。
此外，也可以在上述反应中使用α-羟基和α-硫代羧酸。所述化合物是本领域公知的，可以购买到或者可以从市售的原料用常规的试剂和反应条件制得。
上述反应中所用的磺酰氯也是已知化合物或是可以从已知化合物通过常规合成方法制得的化合物。所述化合物通常从相应的磺酸、即式R5-SO3H的化合物(其中R5如上所定义)用三氯化磷和五氯化磷制备。该反应一般通过将磺酸与约2至5摩尔当量的三氯化磷和五氯化磷直接或在惰性溶剂例如二氯甲烷中、在约0℃至约80℃的温度下接触约1至约48小时来进行，由此得到磺酰氯。或者，磺酰氯可以从相应的巯基化合物、即式R5-SH的化合物(其中R5如文中所定义)通过将巯基用氯气(Cl2)和水在常规的反应条件下处理制得。
适用于本发明的磺酰氯的例子包括但不仅限于，甲磺酰氯、2-丙磺酰氯、1-丁磺酰氯、苯磺酰氯、1-萘磺酰氯、2-萘磺酰氯、对甲苯磺酰氯、α-甲苯磺酰氯、4-乙酰氨基苯磺酰氯、4-脒基苯磺酰氯、4-叔丁基苯磺酰氯、4-溴苯磺酰氯、2-羧基苯磺酰氯、4-氰基苯磺酰氯、3，4-二氯苯磺酰氯、3，5-二氯苯磺酰氯、3，4-二甲氧基苯磺酰氯、3，5-二-三氟甲基苯磺酰氯、4-氟苯磺酰氯、4-甲氧基苯磺酰氯、2-甲氧羰基苯磺酰氯、4-甲基酰氨基苯磺酰氯、4-硝基苯磺酰氯、4-硫代酰氨基苯磺酰氯、4-三氟甲基苯磺酰氯、4-三氟甲氧基苯磺酰氯、2，4，6-三甲基苯磺酰氯、2-苯基乙磺酰氯、2-噻吩磺酰氯、5-氯-2-噻吩磺酰氯、2，5-二氯-4-噻吩磺酰氯、2-噻唑磺酰氯、2-甲基-4-噻唑磺酰氯、1-甲基-4-咪唑磺酰氯、1-甲基-4-吡唑磺酰氯、5-氯-1，3-二甲基-4-吡唑磺酰氯、3-吡啶磺酰氯、2-嘧啶磺酰氯等。如需要，可以在上述反应中用磺酰氟、磺酰溴或磺酸酐代替磺酰氯来制备磺酰胺中间体5。
如需要，可将磺酰胺中间体5在磺酰胺的氮原子上烷基化生成化合物6。例如，可将中间体5与过量的重氮甲烷(例如，用1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍和氢氧化钠生成)接触生成其中R6是甲基的化合物6。也可以采用其它常规的烷基化方法和试剂来制备本发明的各种化合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物可以按照流程图2所示通过置换离去基进行制备：
                      流程图2
Figure A0080407801631
其中R3、Q和X如文中所定义；A′是在杂芳基或杂环中含有两个氮原子的杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环；L1是离去基，例如氯、溴、碘、磺酸酯等。
通常，该反应通过如下方式进行：将约化学计算量的化合物7和化合物8在适宜的惰性稀释剂例如水、二甲亚砜(DMSO)等中与过量的适宜碱例如碳酸氢钠、氢氧化钠等混合以除去反应所生成的酸。反应优选在约25℃至约100℃下进行直至反应结束，反应通常在1至约24小时内结束。该反应还记载于美国专利3,598,859中，该专利全文引入本文作为参考。反应结束后，可将产物9通过常规的方法回收，包括沉淀、色谱法、过滤等。
在另一个实施方案中，其中Q是NR4的本发明化合物可以通过将适宜的2-氧代羧酸酯(10)例如丙酮酸酯进行还原胺化来制备，如流程图3所示：
                      流程图3其中A′、R3和X如文中所定义。
通常，该反应通过将等摩尔量的化合物10和化合物11在惰性稀释剂例如甲醇、乙醇中、在可以形成亚胺的条件(未示出)下混合来进行。然后将形成的亚胺在常规条件下用适宜的还原剂例如氰基硼氢化钠、H2/钯碳等还原形成产物12。在特别优选的实施方案中，还原剂是H2/钯碳，该还原剂被掺入到起始的反应液中，从而可以在单釜法中就地将亚胺还原生成化合物12。反应优选在约20℃至约80℃、在1至10大气压的压力下进行直至反应结束，这通常需要1至约24小时。反应结束后，可将产物12通过常规的方法回收，包括色谱法、过滤等。
或者，某些本发明的化合物还可以通过铑催化的插入反应进行制备，如流程图4所示：
                      流程图4
Figure A0080407801651
其中A″是在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基，R3和X(优选烷氧基)如文中所定义。通常，该反应用乙酸铑二聚体，Rh2(OAc)4，在惰性稀释剂例如甲苯中、在约25℃至约80℃的温度下进行约1至12小时得到化合物15。该反应还记载于B.R.Henke等，J.Med.Chem.1998，41，5020-5036以及其中引用的参考文献中。
类似地，某些本发明的化合物还可以通过铜催化的偶联反应来制备，如流程图5所示：
                      流程图5
Figure A0080407801652
其中A″如文中所定义，X3是卤素，例如氯、溴或碘(优选碘)，R3和X(优选烷氧基)如上所定义。通常，该反应用碘化亚铜(CuI)和碳酸钾在惰性稀释剂例如N，N-二甲基乙酰胺(DMA)中、在约60℃至约120℃的温度下进行约12至36小时得到15。该反应还记载于D.Ma等，J.Am.Chem.Soc.1998，120，1245-12467和其中引用的参考文献中。
为了便于合成，通常将本发明的化合物以酯的形式制备，即，其中X是烷氧基或取代的烷氧基等。如需要，可将酯基用常规的条件和试剂水解得到相应的羧酸。通常，该反应通过将酯用至少1当量的碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾在惰性稀释剂例如甲醇或甲醇和水的混合物中、在约0℃至约24℃的温度下处理约1至约12小时来进行。或者，苄酯可以通过用钯催化剂例如钯碳进行氢解除去，叔丁酯可以用甲酸除去，形成相应的羧酸。
本领域技术人员可以理解，在式I-VII化合物的任何取代基上存在的其它官能基可以在上述偶联反应之前或之后用公知的合成方法进行修饰或衍生化。例如，式I-VII化合物或其中间体的取代基上存在的硝基可以通过在钯催化剂例如钯碳的存在下氢化还原形成相应的氨基。该反应通常在约20℃至约50℃的温度下在惰性稀释剂例如甲醇中进行约6至约24小时。在R3和/或R3′取代基上带有硝基的化合物可以通过例如在上述偶联反应中使用4-硝基苯丙氨酸衍生物等制得。
同样，可将吡啶基在铂催化剂例如氧化铂的存在下、在酸性稀释剂中氢化形成相应的哌啶基类似物。通常，该反应通过将吡啶化合物用压力为约20psi至约60psi、优选约40psi的氢气在催化剂的存在下在约20℃至约50℃的温度下在酸性稀释剂例如甲醇和盐酸水溶液的混合物中处理约2至约24小时来进行。
此外，当式I-VII化合物或其中间体的R3和/或R3′取代基含有伯或仲氨基时，这些氨基可以在上述偶联反应之前或之后进一步衍生化形成例如酰胺、磺酰胺、脲、硫脲、氨基甲酸酯、仲或叔胺等。在R3和/或R3′取代基上带有伯氨基的化合物可以通过例如将相应的硝基化合物按照以上描述还原制得。
例如，带有含伯或仲氨基的取代基的式I-VII化合物或其中间体，例如其中R3是(4-氨基苯基)甲基的化合物，很容易用常规的酰化试剂和条件N-酰基化生成相应的酰胺。该酰化反应一般通过将氨基化合物用至少1当量、优选约1.1至约1.2当量的羧酸在偶联试剂例如碳二亚胺、BOP试剂(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟膦酸酯)等的存在下、在惰性稀释剂例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等中、在约0℃至约37℃下处理约4至约24小时来进行。优选使用促进剂例如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基-苯并三唑等来促进酰基化反应。适用于该反应的羧酸的例子包括但不仅限于，N-叔丁氧羰基甘氨酸、N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸、N-叔丁氧羰基-L-天门冬氨酸苄酯、苯甲酸、N-叔丁氧羰基异哌啶甲酸(isonipecotic acid)、N-甲基异哌啶甲酸、N-叔丁氧羰基哌啶甲酸、N-叔丁氧羰基-L-四氢异喹啉-3-甲酸、N-(甲苯-4-磺酰基)-L-脯氨酸等。
或者，可以将含有伯或仲氨基的式I-VII化合物或其中间体用酰卤或羧酸酐N-酰基化形成相应的酰胺。该反应一般通过将氨基化合物与至少1当量、优选约1.1至约1.2当量的酰卤或羧酸酐在惰性稀释剂例如二氯甲烷中、在约-70℃至约40℃的温度下接触约1至约24小时来进行。如需要，可以使用酰化催化剂例如4-(N，N-二甲基氨基)吡啶来促进酰化反应。酰化反应优选在适宜碱的存在下进行以清除反应过程中所生成的酸。适宜的碱包括，例如叔胺如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。或者，该反应可以用含水的碱例如氢氧化钠等在Schotten-Baumann-型条件下进行。
适用于该反应的酰卤和羧酸酐的例子包括但不仅限于，2-甲基丙酰氯、三甲基乙酰氯、苯乙酰氯、苯甲酰氯、2-溴苯甲酰氯、2-甲基苯甲酰氯、2-三氟甲基苯甲酰氯、异烟酰氯、烟酰氯、吡啶甲酰氯、乙酸酐、琥珀酸酐等。也可以在该反应中使用氨基甲酰氯例如N，N-二甲基氨基甲酰氯、N，N-二乙基氨基甲酰氯等来生成脲。同样，也可以使用二碳酸酯如二碳酸二叔丁酯来生成氨基甲酸酯。
通过类似的方式，可以将含有伯或仲氨基的式I-VII化合物或其中间体用磺酰卤或磺酸酐N-磺酰化形成磺酰胺。适用于该反应的磺酰卤和磺酸酐包括但不仅限于，甲磺酰氯、氯代甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐等。同样，也可以使用氨磺酰氯如二甲基氨磺酰氯来生成磺酰胺(例如＞N-SO2-N＜)。
此外，可以将式I-VII化合物或其中间体的取代基上的伯或仲氨基与异氰酸酯或异硫氰酸酯反应，分别得到脲或硫脲。该反应一般通过将氨基化合物与至少1当量、优选约1.1至约1.2当量的异氰酸酯或异硫氰酸酯在惰性稀释剂例如甲苯中、在约24℃至约37℃的温度下接触约12至约24小时来进行。该反应中所用的异氰酸酯和异硫氰酸酯可以购买到，或者可以从市售的化合物用公知的合成方法制得。例如，异氰酸酯和异硫氰酸酯很容易通过将适宜的胺与光气或硫光气反应制得。适用于该反应的异氰酸酯和异硫氰酸酯的例子包括但不仅限于，异氰酸乙酯、异氰酸正丙酯、异氰酸4-氰基苯酯、异氰酸3-甲氧基苯酯、异氰酸2-苯基乙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸2-苯基乙酯、异硫氰酸3-苯基丙酯、异硫氰酸3-(N，N-二乙基氨基)丙酯、异硫氰酸苯酯、异硫氰酸苄酯、异硫氰酸3-吡啶酯、异硫氰酸荧光素酯(异构体I)等。
此外，当式I-VII化合物或其中间体含有伯或仲氨基时，可将氨基用醛或酮还原烷基化形成仲或叔氨基。该反应一般通过将氨基化合物与至少1当量、优选约1.1至约1.5当量的醛或酮和至少1当量的金属氢化物还原剂例如氰基硼氢化钠(以氨基化合物计)在惰性稀释剂例如甲醇、四氢呋喃或其混合物中、在约0℃至约50℃的温度下接触约1至约72小时来进行。适用于该反应的醛和酮包括，例如苯甲醛、4-氯苯甲醛、戊醛等。
同样，当式I-VII化合物或其中间体带有含羟基的取代基时，可以在上述偶联反应之前或之后将羟基进一步修饰或衍生化得到例如醚、氨基甲酸酯等。例如，在R3取代基上带有羟基的化合物可以用从酪氨酸等衍生的氨基酸衍生物在上述反应中制备。
例如，带有含羟基的取代基的式I-VII化合物或其中间体，例如其中R3是(4-羟基苯基)甲基的化合物很容易O-烷基化生成醚。该O-烷基化反应一般通过将羟基化合物与适宜的碱金属或碱土金属的碱例如碳酸钾在惰性稀释剂例如丙酮、2-丁酮等中接触来进行，生成羟基的碱金属或碱土金属盐。该盐通常不需要分离，而是就地与至少1当量的烷基或取代的烷基卤化物或磺酸酯例如烷基氯化物、溴化物、碘化物、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯反应得到醚。通常，该反应在约60℃至约150℃的温度下进行约24至约72小时。当在该反应中使用烷基氯化物或溴化物时，优选向反应混合物中加入催化量的碘化钠或碘化钾。
适用于该反应的烷基或取代的烷基卤化物和磺酸酯的例子包括但不仅限于，溴乙酸叔丁酯、N-叔丁基氯乙酰胺、1-溴乙基苯、α-溴苯乙酸乙酯、2-(N-乙基-N-苯基氨基)乙基氯化物、2-(N，N-乙基氨基)乙基氯化物、2-(N，N-二异丙基氨基)乙基氯化物、2-(N，N-二苄基氨基)乙基氯化物、3-(N，N-乙基氨基)丙基氯化物、3-(N-苄基-N-甲基氨基)丙基氯化物、N-(2-氯乙基)吗啉、2-(六亚甲基亚氨基)乙基氯化物、3-(N-甲基哌嗪)丙基氯化物、1-(3-氯苯基)-4-(3-氯丙基)哌嗪、2-(4-羟基-4-苯基哌啶)乙基氯化物、N-叔丁氧羰基-3-哌啶甲基甲苯磺酸酯等。
或者，式I-VII化合物或其中间体的取代基上存在的羟基可以用Mitsunobu反应O-烷基化。在该反应中，将醇例如3-(N，N-二甲基氨基)-1-丙醇等与约1.0至约1.3当量的三苯膦和约1.0至约1.3当量的偶氮二甲酸二乙酯在惰性稀释剂例如四氢呋喃中、在约-10℃至约5℃的温度下反应约0.25至约1小时。然后加入约1.0至约1.3当量的羟基化合物例如N-叔丁基酪氨酸甲酯并将反应混合物在约0℃至约30℃的温度下搅拌约2至约48小时得到O-烷基化的产物。
同样，含有芳基羟基的式I-VII化合物或其中间体可与芳基碘化物反应得到二芳基醚。通常，该反应通过用适宜的碱例如氢化钠在惰性稀释剂例如二甲苯中在约-25℃至约10℃的温度下形成羟基的碱金属盐来进行。然后将该盐用约1.1至约1.5当量的溴化亚铜二甲硫醚复合物在约10℃至约30℃的温度下处理约0.5至约2.0小时，然后用约1.1至约1.5当量的芳基碘化物例如2-碘苯甲酸钠等处理。然后将反应液加热至约70℃至约150℃约2至约24小时得到二芳基醚。
此外，含有羟基的化合物还可以衍生化形成氨基甲酸酯。在一种制备所述氨基甲酸酯的方法中，将式I-VII的羟基化合物或其中间体与约1.0至约1.2当量的氯甲酸4-硝基苯酯在惰性稀释剂例如二氯甲烷中、在约-25℃至约0℃的温度下接触约0.5至约2.0小时。将形成的碳酸酯用过量的、优选约2至约5当量的三烷基胺例如三乙胺处理约0.5至2小时，然后用约1.0至约1.5当量的伯或仲胺处理得到氨基甲酸酯。适用于该反应的胺的例子包括但不仅限于，哌嗪、1-甲基哌嗪、1-乙酰基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、哌啶等。
或者，在另一种制备氨基甲酸酯的方法中，将含羟基的化合物与约1.0至约1.5当量的氨基甲酰氯在惰性稀释剂例如二氯甲烷中、在约25℃至约70℃的温度下处理约2至约72小时。通常，该反应在适宜碱的存在下进行，以清除反应过程中所生成的酸。适宜的碱包括，例如叔胺，如三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉等。此外，优选向反应混合物中加入至少1当量(以羟基化合物计)的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶以促进反应。适用于该反应的氨基甲酰氯的例子包括，例如二甲基氨基甲酰氯、二乙基氨基甲酰氯等。
同样，当式I-VII化合物或其中间体含有伯或仲羟基时，该羟基很容易转变成离去基然后置换形成例如胺、硫化物和氟化物。通常，当在这些反应中使用手性化合物时，与衍生化的羟基连接的碳原子的立体化学通常会反转。
这些反应一般通过如下方式进行：首先通过将羟基化合物用至少1当量的磺酰卤例如对甲苯磺酰氯等在吡啶中处理将羟基基团转变成离去基例如甲苯磺酸酯。该反应通常在约0℃至约70℃的温度下进行约1至约48小时。然后可将形成的甲苯磺酸酯用叠氮化钠置换，例如，将甲苯磺酸酯与至少1当量的叠氮化钠在惰性稀释剂例如N，N-二甲基甲酰胺和水的混合物中、在约0℃至约37℃的温度下接触约1至约12小时形成相应的叠氮基化合物。然后可将叠氮基通过例如用钯碳催化剂氢化得到氨基(-NH2)化合物。
同样，甲苯磺酸酯基团很容易被巯基置换形成硫化物。该反应一般通过将甲苯磺酸酯与至少1当量的硫醇例如苯硫酚在适宜的碱例如1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下在惰性稀释剂例如N，N-二甲基甲酰胺中、在约0℃至约37℃的温度下接触约1至约12小时来进行，生成硫化物。此外，将甲苯磺酸酯用吗啉三氟化硫在惰性稀释剂例如二氯甲烷中、在约0℃至约37℃的温度下处理约12至约24小时得到相应的氟化合物。
此外，带有含碘代芳基的取代基的式I-VII化合物或其中间体，例如当R3是(4-碘苯基)甲基时，很容易在上述偶联反应之前或之后转变成联芳基化合物。通常，该反应通过将碘代芳基化合物用约1.1至约2当量的芳基碘化锌例如2-(甲氧基羰基)苯基碘化锌在钯催化剂例如钯四(三苯膦)的存在下、在惰性稀释剂例如四氢呋喃中、在约24℃至约30℃的温度下处理直至反应结束来进行。该反应还记载于例如Rieke，J.Org.Chem.1991，56，1445中。制备联芳基衍生物的其它方法公开于国际申请号WO 98/53817(1998年12月3日公开)中，其公开的内容全文引入本文作为参考。
在某些情况下，式I-VII化合物或其中间体还可带有含一个或多个硫原子的取代基。当存在时，可在上述偶联反应之前或之后用常规的试剂和反应条件将硫原子氧化得到亚砜或砜化合物。用于将硫化物氧化成亚砜的合适试剂包括例如过氧化氢、3-氯过苯甲酸(MCPBA)、高碘酸钠等。该氧化反应一般通过将硫化物化合物与约0.95至约1.1当量的氧化剂在惰性稀释剂例如二氯甲烷中、在约-50℃至约75℃温度下接触约1至约24小时来进行。然后可将所形成的亚砜通过与另外至少1当量的氧化剂例如过氧化氢、MCPBA或高锰酸钾等接触进一步氧化成相应的砜。或者，可通过将硫化物与至少2当量、优选过量的氧化剂接触而直接制备砜。该反应在March，“Advanced Organic Chemistry”，第4版，1201-1202页，Wiley Publisher，1992中有进一步的描述。
在下文的实施例中描述了制备本发明化合物的其它方法和反应条件。此外，可用于本发明某些方面的化合物的其它制备方法公开于与本发明同一天递交的美国专利申请序列号--/---，---中，发明名称为“可以抑制由VLA-4介导的白细胞粘着的化合物”(代理人档案号002010-525)；其公开的内容全文引入本文作为参考。药物制剂
当用作药物时，本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药。这些化合物可通过多种途径给药，包括口服给药、直肠给药、透皮给药、皮下给药、静脉内给药、肌肉内给药和鼻内给药。这些化合物以注射和口服组合物的形式施用都是有效的。所述组合物按照制药领域众所周知的方法制得，并包含至少一种活性化合物。
本发明还包括含有一种或多种上述式I-VII化合物作为活性成分和可药用载体的药物组合物。在制备本发明组合物的过程中，通常是将活性成分与赋形剂混合，用赋形剂稀释或者包封在可以呈胶囊、药囊、填充纸或其它容器形式的载体中。当赋形剂起稀释剂的作用时，其可以是固体、半固体或液体物质，并用作活性成分的赋形剂、载体或介质。因此，本发明的组合物可制成片剂、丸剂、粉剂、锭剂、药囊、扁囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆、气雾剂(呈固体或者在液体介质中)、含有例如最高达10％重量活性化合物的膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射液和无菌包装粉末的形式。
在制备制剂时，可能需要将活性化合物在与其它组分混合之前预先碾磨以使其具有适当粒径。如果活性化合物基本上是不溶的，通常将其碾磨至粒径小于200目。如果活性化合物基本上溶于水，一般是通过碾磨调节其粒径，以在制剂中基本上均匀地分布，例如以约40目的粒径均匀分布。
适当赋形剂的一些实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂还可以包含：润滑剂例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化剂和助悬剂；防腐剂例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂和矫味剂。可通过本领域已知的方法配制本发明的组合物，以使得在施用给患者后能迅速、持续或延迟释放活性成分。
优选将本发明组合物制成单位剂型，每个单位剂型含有约5至约100mg、更经常是约10至约30mg活性成分。术语“单位剂型”是指适于用作人类和其它哺乳动物的单位剂量的物理不连续单位，每一单位含有为产生所需疗效所计算出的预定量的活性成分和合适的药物赋形剂。
本发明活性化合物在很宽的剂量范围内有效，并且通常是以药物有效量施用。然而，应当理解，本发明化合物的实际给药量应当由医师根据相关因素来确定，这些相关因素包括所治疗的病症、所选的给药途径、施用的具体化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等。
为了制备固体组合物例如片剂，将活性成分与药物赋形剂混合，以形成含有本发明化合物的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些预配制组合物是均匀的时，这是表示活性成分均匀地分散在整个组合物中，这样就易于将组合物细分成同等有效的单位剂型例如片剂、丸剂和胶囊。然后将固体预配制组合物细分成含有例如0.1至约500mg本发明活性成分的上述类型单位剂型。
可将本发明的片剂或丸剂包衣或复合，以提供具有延长作用之优点的剂型。例如，本发明的片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者包裹在前者上面。这两部分组分可通过肠溶层隔开，该肠溶层的作用是阻止在胃中崩解，并使内组分保持完整地进入十二指肠或者延迟释放。有多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，所述材料包括多种高分子酸和高分子酸与虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
可以掺入本发明新组合物的口服或注射给药用液体剂型包括水溶液、适当调味的糖浆、水或油悬浮液、含有食用油例如棉子油、椰子油或花生油的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。
吸入或吹入用组合物包括在可药用水或有机溶剂或它们的混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。这样的液体或固体组合物可含有如上所述的适宜的可药用赋形剂。该组合物优选通过经口或经鼻呼吸途径给药，以获得局部或全身性的效果。在优选可药用溶剂中的组合物可用惰性气体喷雾。雾化的溶液可从喷雾装置直接吸入，或者可将喷雾装置连接在面罩或间歇式正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉末组合物可从以适当方式输送制剂的装置中给药，优选经口或经鼻给药。
下述制剂实施例举例说明了本发明的药物组合物。
              制剂实施例1
制备含有下列组分的硬明胶胶囊：
                          量组分                        (mg/胶囊)活性成分                      30.0淀粉                                305.0硬脂酸镁                            5.0
将上述组分混合，并以340mg的量填充到硬明胶胶囊中。
              制剂实施例2
用下列组分制备片剂：
                                 量组分                              (mg/片)活性成分                            25.0微晶纤维素                          200.0胶态二氧化硅                        10.0硬脂酸                              5.0
将各组分混合，并压制成每片重240mg的片剂。
              制剂实施例3
制备含有下列组分的干粉吸入器制剂：组分                               重量％活性成分                            5乳糖                                95
将活性混合物与乳糖混合，将该混合物加到干粉吸入用具中。
              制剂实施例4
如下所述制备每片含有30mg活性成分的片剂：
                                 量组分                               (mg/片)活性成分                            30.0mg淀粉                                45.0mg微晶纤维素                          35.0mg聚乙烯吡咯烷酮(10％水溶液的形式)                     4.0mg羧基甲基淀粉钠                         4.5mg硬脂酸镁                               0.5mg滑石粉                                 1.0mg总量                                   120mg
将活性成分、淀粉和纤维素过20目美国筛并充分混合。将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后过16目美国筛。将所制得的颗粒在50至60℃干燥，然后过16目美国筛。然后将预先过30目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加到上述颗粒中，混合，然后在制片机上压制成每片重150mg的片剂。
                制剂实施例5
如下所述制备每粒含40mg药物的胶囊：
                                     量组分                                 (mg/胶囊)活性成分                               40.0mg淀粉                                   109.0mg硬脂酸镁                               1.0mg总量                                   150.0mg
将活性成分、纤维素、淀粉、和硬脂酸镁混合，过20目美国筛，以150mg的量填充到硬明胶胶囊中。
               制剂实施例6
如下所述制备每粒含有25mg活性成分的栓剂：组分                                     量活性成分                               25mg饱和脂肪酸甘油酯       至              2,000mg
将活性成分过60目美国筛，悬浮在预先用最少所需热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将该混合物倒入2.0g容量规格的栓剂模子中并使之冷却。
                     制剂实施例7
如下所述制备每5.0ml剂量含有50mg药物的混悬剂：组分                                 量活性成分                            50.0mg黄原胶                              4.0mg羧甲基纤维素钠(11％)微晶纤维素(89％)                    50.0mg蔗糖                                1.75g苯甲酸钠                            10.0mg矫味剂和着色剂                      适量纯化水               至             5.0ml
将药物、蔗糖和黄原胶混合，过10目美国筛，然后与预先制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的水溶液混合。用一些水将苯甲酸钠、矫味剂和着色剂稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水以产生所需体积。
                   制剂实施例8
                                 量组分                               (mg/胶囊)活性成分                            15.0mg淀粉                                407.0mg硬脂酸镁                            3.0mg总量                                425.0mg
将活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁混合，过20目美国筛并以560mg的量填充到硬明胶胶囊中。
                   制剂实施例9
如下所述制备静脉内给药制剂：组分                             量活性成分                      250.0mg等渗盐水                      1000ml
          制剂实施例10
如下所述制备局部施用制剂：组分                             量活性成分                        1-10g乳化蜡                          30g液体石蜡                        20g白凡士林           至           100g
将白凡士林加热至熔化。加入液体石蜡和乳化蜡并搅拌直至溶解。加入活性成分，并继续搅拌直至分散。然后将该混合物冷却直至形成固体。
在本发明方法中使用的另一优选制剂是透皮释放装置(“贴剂”)。所述透皮贴剂可用于使本发明化合物以控制的量连续或不连续地释放。用于输送药物的透皮贴剂的构造和应用是本领域众所周知的。参见例如于1991年6月11日授权的美国专利5,023,252，该专利文件引入本发明作为参考。可将所述贴剂构建成能连续、脉冲式或按照需要释放药物的贴剂。
在需要或必需时，可使用直接或间接定位技术来将药物组合物引入到脑中。直接技术通常包括将药物输送导管放置到宿主的脑室系统中以绕过血脑屏障。美国专利5,011,472中描述了一种用于将生物因子运送到身体特定解剖区域的可植入输送系统，该专利文件引入本发明作为参考。
间接技术通常是优选的，其一般包括配制组合物以通过将亲水性药物转化成脂溶性药物来提供药物的潜伏化作用。潜伏化作用一般是这样实现的：将药物上存在的羟基、羰基、硫酸根和伯胺基团阻断，以使药物具有更强的脂溶性并能够穿越血脑屏障。或者，可通过动脉内输注能短暂打开血脑屏障的高渗溶液来促进亲水性药物的输送。应用
本发明的化合物可用于结合生物学样品中的VLA-4(α4β1整联蛋白)，也就是说，该化合物在本文所述的竞争性结合试验中可以以15μM或更低的IC50值与VLA-4结合。因此，这些化合物可用于例如测定生物学样品中的VLA-4。在所述测定中，可将本发明的化合物固定在固体载体上，并向其中加入VLA-4样本。可通过常规方法例如夹心ELISA测定法测定VLA-4的量。或者，可在竞争性测定中使用标记的VLA-4来测定样本中存在的VLA-4的量。其它合适的测定方法是本领域众所周知的。
此外，一些本发明的化合物可以通过竞争性地与VLA-4结合在体内抑制VLA-4介导的白细胞与内皮细胞的粘着。因此，本发明的化合物可用于治疗由VLA-4或白细胞粘着所介导的疾病。所述疾病包括哺乳动物的炎性疾病，例如哮喘、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性幼年型糖尿病)、炎性肠疾病(包括溃疡型结肠炎和节段性回肠炎)、多发性硬化、类风湿性关节炎、组织移植、肿瘤转移、脑膜炎、脑炎、中风和其它脑创伤、肾炎、视网膜炎、特应性皮炎、牛皮癣、心肌缺血和急性白细胞介导的肺损伤例如成人呼吸窘迫综合征中所出现的肺损伤。
可在多种系统中鉴定本发明化合物的上述生物活性。例如，可将化合物固定在固体表面上，并可以测定表达VLA-4的细胞的粘着。使用所述模型可筛选大量化合物。适用于该测定的细胞包括已知能表达VLA-4的任何白细胞，例如T细胞、B细胞、单核细胞、嗜酸性细胞和嗜碱细胞。还可以使用大量白细胞细胞系，其实例包括Jurkat和U937。
还可以测定测试化合物竞争性抑制VLA-4与VCAM-1之间或者VLA-4与已知能结合VLA-4的标记化合物例如本发明化合物或VLA-4的抗体之间的结合的能力。在这些测定中，可将VCAM-1固定在固体表面上。在这些测定中，VCAM-1也可以作为具有Ig尾(例如IgG)的重组融合蛋白表达，这样就可以在免疫测定中检测与VLA-4的结合。或者，可使用表达VCAM-1的细胞，例如激活的内皮细胞或转染VCAM-1的成纤维细胞。对于测定阻断与脑内皮细胞粘着的能力的测定法，在国际专利申请WO91/05038中描述的测定法是特别优选的。该专利申请全文引入本发明作为参考。
许多测定方法使用标记的测定组分。标记系统可以有多种形式。可依据本领域众所周知的方法将标记物直接或间接偶联到所要测定的组分上。可使用各种各样的标记物。可使用数种方法中的任一种将组分标记。最常用的检测方法是使用3H、125I、35S、14C或32P标记的化合物的放射自显影法。非放射性标记物包括能与标记抗体结合的配体、荧光团、化学发光剂、酶以及能充当标记配体特异结合对成员的抗体。标记物的选择取决于所需的灵敏度、与化合物结合的容易程度、稳定性要求和可采用的仪器。
用于测定治疗炎性反应之效力的适当体内模型包括在小鼠、大鼠、豚鼠或灵长目动物中的EAE(实验性自身免疫性脑脊髓炎)，以及依赖于α4整联蛋白的其它炎症模型。
可按照需要将具有所需生物活性的化合物修饰，以提供所需的性质，例如改进的药理学特性(例如体内稳定性、生物利用度)以及在诊断应用中被检测到的能力。可通过多种方法测定稳定性，例如通过测定蛋白在与肽酶或人血浆或血清一起保温期间的半衰期来确定其稳定性。现有技术中描述了多种所述蛋白稳定性测定法(参见例如Verhoef等，Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet.，1990，15(2)：83-93)。
对于诊断应用，可将各种标记物连接到能直接或间接提供可检测信号的化合物上。因此，可根据各种最终目的通过多种方法将本发明化合物进行修饰，并同时保持生物学活性。此外，可在末端引入用来连接颗粒、固体底物、大分子等的各种活泼位点。
标记化合物可在多种体内和体外应用中使用。可使用多种标记物，例如放射性核素(如放射γ射线的放射性同位素例如锝-99或铟-111)、荧光物质(例如荧光素)、酶、酶底物、酶辅因子、酶抑制剂、化学发光化合物、生物发光化合物等。本领域技术人员知道用于结合复合物的其它合适标记物，或者能通过常规实验确定出合适的标记物。使用本领域技术人员熟知的标准技术可实现这些标记物的结合。
体外应用包括诊断应用，例如通过检测表达VLA-4的白细胞的存在来检查炎性反应。本发明的化合物还可用于分离或标记所述细胞。此外，如上所述，本发明的化合物可用于鉴定VLA-4/VCAM-1相互作用的潜在抑制剂。
为了体内诊断成像以确定例如炎症位点，一般是依据众所周知的技术使用放射性同位素。可将放射性同位素直接或者使用中间官能团间接结合到肽上。例如，人们已使用螯合剂例如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)和乙二胺四乙酸(EDTA)以及类似分子来将蛋白结合到金属离子放射性同位素上。
为了体内诊断的目的，例如众所周知的磁共振成像(MRI)或电子自旋共振(ESR)，还可以用顺磁性同位素将复合物标记。通常，可以使用任何常规的造影诊断成像方法。对于摄影成像，通常使用发射γ射线和正电子的放射性同位素，对于MRI，通常使用顺磁性同位素。因此，可使用本发明化合物来监视个体中炎性反应改善的过程。通过测定表达VLA-4的淋巴细胞的增加或减少，可以确定为改善疾病所制定的特定治疗方案是否有效。
本发明的组合物可用于阻断或抑制与多种疾病和障碍有关的细胞粘着。例如，有多种炎性病症与整联蛋白或白细胞有关。能用本发明组合物治疗的病症包括例如移植排斥(例如同种移植物排斥)、早老性痴呆、动脉粥样硬化、AIDS痴呆、糖尿病(包括急性幼年型糖尿病)、视网膜炎、癌症转移、类风湿性关节炎、急性白细胞介导的肺损伤(例如成人呼吸窘迫综合征)、哮喘、肾炎、包括特应性皮炎在内的急性和慢性炎症、牛皮癣、心肌缺血和炎性肠疾病(包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)。在优选的实施方案中，使用药物组合物来治疗炎性脑病，例如多发性硬化(MS)、病毒性脑膜炎和脑炎。
炎性肠疾病是称为节段性回肠炎和溃疡性结肠炎的两种类似疾病的统称。节段性回肠炎是自发的慢性溃疡缩窄性炎性疾病，其特征是界限明确，并且由于肉芽肿炎性反应而导致肠壁的所有层都发生透壁现象。从口腔到肛门的任何胃肠道部分都有可能发生该疾病，但是该疾病主要影响末端回肠和/或结肠。溃疡性结肠炎是主要局限在结肠粘膜和粘膜下层的炎症。在炎性肠壁的损伤中有大量淋巴细胞和巨噬细胞，它们可能是导致炎性损伤的原因。
哮喘的特征是，气管支气管树对支气管的各种刺激加强性阵发收缩的响应能力增强。刺激引起包被有IgE的肥大细胞释放各种炎性介质，包括组胺、嗜酸性和嗜中性趋化因子、白三烯、前列腺素和血小板活化因子。这些因子的释放使得嗜碱细胞、嗜酸性细胞、和嗜中性细胞汇集，从而导致炎性损伤。
动脉粥样硬化是动脉(例如冠状动脉、颈动脉、主动脉和髂动脉)疾病。基本损伤—动脉粉瘤由内膜内隆起的病灶斑构成，该病灶斑具有脂质核以及覆盖的纤维性盖。动脉粉瘤危害血流并削弱受影响的动脉。心肌和脑梗塞是该疾病的主要后果。巨噬细胞和白细胞汇集在动脉粉瘤上并导致炎性损伤。
类风湿性关节炎是主要引起关节损伤和破坏的慢性、复发性炎性疾病。类风湿性关节炎一般首先影响手和脚的小关节，但是之后可能会影响腕、肘、踝和膝盖。所述关节炎是由于从循环血流渗入到关节滑液内层中的白细胞与滑液细胞的相互作用而引起的。参见例如Paul，Immunology(第3版，Raven Press，1993)。
本发明化合物的另一适应征是治疗VLA-4介导的器官或移植物排斥。近几年，移植组织和器官例如皮肤、肾、肝脏、心脏、肺、胰腺和骨髓的外科技术的效力已有显著改善。也许最主要的突出问题是缺乏能诱导接受者对移植的同种移植物或器官的免疫耐受性的令人满意活性剂。当同种异体细胞或器官被移植到宿主中时(即供体和受体是相同物种的不同个体)，宿主免疫系统可能会对移植物中的外来抗原产生免疫反应(宿主-对-移植物疾病)，导致移植的组织被破坏。CD8+细胞、CD4细胞和单核细胞都与移植组织的排斥有关。能结合α-4整联蛋白的本发明化合物可特别用于阻断受体中的异体抗原诱导的免疫反应，因此能阻止所述细胞参与破坏移植的组织或器官。参见，例如Paul等，TransplantInternational 9，420-425(1996)；Georczynski等，Immunology(免疫学)87，573-580(1996)；Georcyznski等，Transplant.Immunol.(移植免疫学)3，55-61(1995)；Yang等，Transplantation(移植)60，71-76(1995)；Anderson等，APMIS 102，23-27(1994)。
能结合VLA-4的本发明化合物的相关应用是调节涉及“移植物-对-宿主”疾病(GVHD)的免疫反应。参见例如Schlegel等，J.Immunol.155，3856-3865(1995)。GVHD是当把免疫活性细胞转移到同种异体接受者中时发生的可能致死的疾病。在该情形下，供体的免疫活性细胞可攻击接受者的组织。皮肤、肠上皮和肝脏组织是主要攻击目标，并且可能在GVHD期间被破坏。当移植免疫组织例如骨髓移植时，该疾病是尤其严重的问题；但是对于其它移植，包括心脏和肝脏移植，很少有关于严重GVHD的报道。本发明治疗剂能特别用于阻断供体T-细胞的激活，从而影响它们溶解宿主靶细胞的能力。
本发明化合物的另一应用是抑制肿瘤转移。据报道有多种肿瘤细胞可以表达VLA-4，结合VLA-4的化合物能阻断所述细胞与内皮细胞的粘着。Steinback等，Urol.Res.(泌尿学研究)23，175-83(1995)；Orosz等，Int.J.Cancer(国际癌杂志)60，867-71(1995)；Freedman等，Leuk.Lymphoma 13，47-52(1994)；Okahara等，Cancer Res.(癌症研究)54，3233-6(1994)。
本发明化合物的另一应用是治疗多发性硬化。多发性硬化是进行性神经病性自身免疫性疾病，在美国估计有250,000-350,000人患有该疾病。人们认为多发性硬化是特异性自身免疫性反应导致的，在所述自身免疫性反应中，一些白细胞攻击并导致髓磷脂—覆盖神经纤维的绝缘鞘破坏。有人表明，在一个多发性硬化动物模型中，抗VLA-4的鼠单克隆抗体阻断白细胞与内皮细胞的粘着，并因此在该动物中阻止了中枢神经系统的炎症和继发性麻痹16。
本发明的药物组合物适于在各种给药系统中使用。适用于本发明的制剂参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mace PublishingCompany，Philadelphia，PA，第17版(1985)。
为了延长血清半衰期，可将本发明化合物包封在胶囊中、置于脂质体腔中、制成胶体，或者采用能延长本发明化合物血清半衰期的其它常用技术。制备脂质体的各种方法描述在例如Szoka等人的美国专利4,235,871、4,501,728和4,837,028中，这些专利文件引入本发明作为参考。
对患者的给药量将取决于所施用的化合物、给药目的，例如是预防还是治疗、患者的身体状况、给药方式等。对于治疗应用，以足以治愈或至少部分抑制疾病及其并发症的症状的量将组合物施用给已经患有疾病的患者。足以达到该目的的量被定义为“治疗有效剂量”。对于该应用，有效量将取决于所治疗的疾病以及临床医师根据炎症的严重程度、患者的年龄、体重和身体一般状况等因素所作的判断。
组合物是以上述药物组合物的形式施用给患者。可通过常规灭菌技术将这些组合物灭菌，或者可将组合物无菌过滤。可将所得水溶液直接包装以供使用，或者可将所得水溶液冷冻干燥，该冷冻干燥制剂在临给药前再与无菌含水载体混合。化合物制剂的pH一般为3-11、更优选为5-9、最优选为7-8。应当理解，一些上述赋形剂、载体或稳定剂可能会导致形成药物的盐。
本发明化合物的治疗剂量将随着例如治疗的特定应用、化合物的给药方式、患者的健康状况以及处方医师的判断等而变。例如，对于静脉内给药，剂量一般为约20μg-约500μg/kg体重、优选约100μg-约300μg/kg体重。对于鼻内给药，合适的剂量一般为约0.1pg-1mg/kg体重。可从得自体外或动物模型试验系统的剂量-反应曲线推导出有效剂量。
本发明化合物还能结合或拮抗α6β1、α9β1、α4β7、αdβ2、αeβ7整联蛋白(虽然在本发明中α4β1和α9β1是优选的)。因此，本发明化合物还可用于预防或治愈由于这些整联蛋白与其各自配体结合所引起的症状、病症或疾病。
例如，在1998年12月3日公开的国际专利WO 98/53817(其公开的内容全文引入本文以作参考)及其所引用的文献中描述了由α4β7介导的病症。该文献还描述了测定依赖于结合VCAM-Ig融合蛋白的拮抗作用的测定法。
此外，结合αdβ2和αeβ7整联蛋白的化合物特别适用于治疗哮喘以及相关的肺病。参见，例如M.H.Grayson等人，J.Exp.Med.1998，188(11)2187-2191。结合αeβ7整联蛋白的化合物还可用于治疗系统性红斑狼疮(参见，例如M.Pang等人，Arthritis Rheum.1998，41(8)，1456-1463)；节段性回肠炎、溃疡性结肠炎和炎性肠病(IBD)(参见，例如D.Elewaut等人，Scand J.Gastroenterol 1998，33(7)743-748)；斯耶格伦氏综合征(参见，例如U.Kroneld等人，Scand J.Gastroenterol 1998，27(3)，215-218)；和类风湿性关节炎(参见，例如Scand J.Gastroenterol 1996，44(3)，293-298)。结合α6β1的化合物可用于阻止受精(参见，例如H.Chen等人，Chem.Biol.1999，6，1-10)。
本文所描述的通式范围内的某些化合物还可用作其它本发明化合物的合成中间体，例如本文的实施例中所述。
提供如下合成和生物学实施例来说明本发明，这些实施例不以任何方式限定本发明的范围。若无另外说明，所有温度均是摄氏度。
                        实施例
在下述实施例中，下列缩写具有如下含义。如果对某个缩写没有定义，则该缩写具有公认的含义。
aq或aq.    ＝      含水的
AcOH       ＝      乙酸
bd         ＝      宽二重峰
bm         ＝      宽多重峰
bs         ＝      宽单峰
Bn         ＝      苄基
Boc        ＝      N-叔丁氧羰基
Boc2O     ＝      二碳酸二叔丁酯
BOP        ＝      苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六
                   氟磷酸盐
Cbz        ＝      苄氧羰基
CHCl3     ＝      氯仿
CH2Cl2  ＝      二氯甲烷
(COCl)2   ＝      草酰氯
d          ＝      二重峰
dd         ＝      双二重峰
dt         ＝      双三重峰
DBU        ＝      1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC        ＝      1，3-二环己基碳二亚胺
DMAP       ＝      4-N，N-二甲基氨基吡啶
DME        ＝      乙二醇二甲醚
DMF        ＝      N，N-二甲基甲酰胺
DMSO       ＝      二甲亚砜
EDC        ＝      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
                   盐酸盐
Et3N      ＝      三乙胺
Et2O      ＝      乙醚
EtOAc      ＝      乙酸乙酯
EtOH       ＝      乙醇
eq或eq.    ＝      当量
Fmoc       ＝      N-(9-芴基甲氧基羰基)
FmocONSu   ＝      N-(9-芴基甲氧羰基)-琥珀酰亚胺
g          ＝      克
h          ＝      小时
H2O       ＝      水
HBr        ＝      氢溴酸
HCl        ＝      盐酸
HOBT     ＝    1-羟基苯并三唑水合物
hr       ＝    小时
K2CO3 ＝    碳酸钾
L        ＝    升
m        ＝    多重峰
MeOH     ＝    甲醇
mg       ＝    毫克
MgSO4   ＝    硫酸镁
mL       ＝    毫升
mm       ＝    毫米
mM       ＝    毫摩尔
mmol     ＝    毫摩尔浓度
mp       ＝    熔点
N        ＝    当量浓度
NaCl     ＝    氯化钠
Na2CO3＝    碳酸钠
NaHCO3 ＝    碳酸氢钠
NaOEt   ＝    乙醇钠
NaOH    ＝    氢氧化钠
NH4Cl  ＝    氯化铵
NMM     ＝    N-甲基吗啉
Phe     ＝    L-苯丙氨酸
Pro     ＝    L-脯氨酸
psi     ＝    磅每平方英寸
PtO2   ＝    氧化铂
q       ＝    四重峰
quint.  ＝    五重峰
rt      ＝    室温
s       ＝    单峰
sat      ＝      饱和的
t        ＝      三重峰
t-BuOH   ＝      叔丁醇
TFA      ＝      三氟乙酸
THF      ＝      四氢呋喃
TLC或tlc ＝      薄层色谱
Ts       ＝      甲苯磺酰基
TsCl     ＝      甲苯磺酰氯
TsOH     ＝      甲苯磺酸酯
μL      ＝      微升
可用以下方法来制备本发明的化合物。
                   方法A
                甲酯制备方法
氨基酸甲酯可以用Brenner和Huber，Helv.Chim.Acta 1953，36，1109的方法制备。
                   方法B
                 BOP偶联方法
所需的二肽酯通过将羧酸(1当量)与适宜的氨基酸酯或氨基酸酯盐酸盐(1当量)、苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐[BOP](2.0当量)、三乙胺(1.1当量)和DMF反应制得。将反应混合物室温搅拌过夜。将粗产物通过快速色谱纯化得到二肽酯。
                   方法C
                 氢化方法I
用10％钯碳(10％重量)在甲醇中在30psi下氢化过夜。将混合物用硅藻土垫过滤并将滤液浓缩得到所需的氨基化合物。
                   方法D
                 水解方法I
向适宜的酯的冰冷的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10ml)中加入LiOH(或NaOH)(0.95当量)。将温度保持在0℃，反应在1-3小时内完成。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并将水相冷冻干燥得到所需的羧酸盐。
                   方法E
                 酯水解方法II
向适宜的酯的冰冷的(0℃)THF/H2O溶液(2∶1，5-10ml)中加入LiOH(1.1当量)。将温度保持在0℃，反应在1-3小时内完成。将反应混合物浓缩，将残余物加入水中并用盐酸水溶液将pH调至2-3。将产物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤然后浓缩得到所需的酸。
                   方法F
                 酯水解方法III
将适宜的酯溶于二噁烷/H2O(1∶1)并加入O.9当量0.5N NaOH。将反应液搅拌3-16小时然后浓缩。将得到的残余物溶于H2O并用乙酸乙酯萃取。将水相冷冻干燥得到所需的羧酸钠盐。
                    方法G
                 BOC脱除方法
于0℃下向适宜的Boc-氨基酸酯的甲醇溶液中通入无水氯化氢(HCl)气体15分钟，然后将反应混合物搅拌3小时。将溶液浓缩成糖浆，然后溶于Et2O并再次浓缩。重复该过程并将得到的固体置于高真空下过夜。
                      方法H
                叔丁酯的水解方法I
将叔丁酯溶于CH2Cl2并用TFA处理。反应在1至3小时内完成，然后将反应混合物浓缩并将残余物溶于H2O，然后冷冻干燥得到所需的酸。
                      方法I
                   EDC偶联方法I
向适宜的氨基酸酯盐酸盐(1当量)的CH2Cl2溶液(5-20ml)中加入N-甲基吗啉(1.1-2.2当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)，置于冰浴中然后加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.1当量)。将反应液升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物倒入水中并将有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤然后浓缩。将粗产物通过柱色谱纯化。
                      方法J
                  EDC偶联方法II
向羧酸(1当量)的DMF溶液(5-20ml)中加入适宜的氨基酸酯盐酸盐(1当量)、Et3N(1.1当量)和1-羟基苯并三唑(2当量)，置于冰浴中并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.1当量)。将反应液升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配并将有机相用0.2N柠檬酸、H2O、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4或Na2SO4)，过滤然后浓缩。将粗产物通过柱色谱或制备TLC纯化。
                      方法K
                 叔丁酯的水解方法II
将叔丁酯溶于CH2Cl2(5ml)然后用TFA(5ml)处理。反应在1-3小时内完成，然后将反应混合物浓缩，将残余物溶于H2O然后浓缩。将残余物重新溶于水然后冷冻干燥得到所需的产物。
                      方法L
             氨基甲酸酯的形成方法I
向反应瓶中加入15.2mmol，1.0当量原料羟基化合物(通常为酪氨酸衍生物)和1.86g(15.2mmol，1.0当量)DMAP。然后加入二氯甲烷(50ml)、三乙胺(2.12mL，1.54g，15.2mmol，1.0当量)和二甲基氨基甲酰氯(1.68mL，1.96g，18.2mmol，1.2当量)。将反应瓶盖紧，然后将反应液涡旋得到均匀的溶液。然后将反应液加热至40℃。48小时后，形成的无色溶液的TLC显示已完全转化。反应液的处理过程如下：向反应混合物中加入50mL EtOAc和50mL己烷，将形成的混合物用0.5M柠檬酸(3×50ml)、水(2×50ml)、10％碳酸钾(2×50ml)和饱和氯化钠(1×50ml)洗涤；用硫酸镁干燥，过滤然后蒸发得到所需的化合物。
                      方法M
             氨基甲酸酯的形成方法II
向反应瓶中加入84.34mmol(1.0当量)原料羟基化合物(通常为酪氨酸衍生物)和17.0g(84.34mmol，1.0当量)氯甲酸4-硝基苯酯。加入二氯甲烷(700ml)并将反应瓶用隔膜盖紧。连接氮气导管并将反应瓶浸泡在4∶1水/乙醇干冰浆液中，在搅拌下冷却至-15℃。于搅拌下在5分钟内加入三乙胺(29.38mL，21.33g，210.81mmol，2.5当量)并于-10至-15℃下继续搅拌1小时。于搅拌下在3分钟内加入N-甲基哌嗪(9.35mL，8.45g，84.34mmol，1.0当量)并继续搅拌过夜，同时升温至室温。将反应混合物用700mL己烷稀释并将形成的混合物反复用10％碳酸钾洗涤直至在水层中不再能观察到黄色(由4-硝基苯酚产生)。然后将混合物用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤然后蒸发。将残余物溶于500mL乙醇然后蒸发除去三乙胺。将残余物再次溶于500mL乙醇然后蒸除三乙胺。然后将残余物溶于400mL乙醇并在搅拌下加入600mL水以析出固体或油。如果形成油，将该油剧烈搅拌使其固化。然后过滤分离出固体。将溶解、沉淀和过滤重复一次，然后将形成的固体用水冲洗以除去微量的黄色。然后将固体置于高真空下直至质量保持恒定，由此得到所需的氨基甲酰氧基化合物。
                   方法N
           5-碘-4(3H)-嘧啶酮的制备
采用Sakamoto等人的方法(Chem.Pharm.Bull.1986，34(7)，2719-2724)的方法将4(3H)-嘧啶酮转变成5-碘-4(3H)-嘧啶酮，该化合物具有足够的纯度用于转变成4-氯-5-碘嘧啶。
                   方法O
             4-氯-5-碘嘧啶的制备
将5-碘-4(3H)-嘧啶酮(1当量)悬浮在甲苯中并向其中加入POCl3(2.0当量)。将反应混合物加热回流3小时，然后冷却并浓缩。将残余物悬浮在水中，加入4N氢氧化钠调至pH＝7，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤然后蒸发得到红色的油。将粗产物溶于甲醇并加入硅胶。浓缩后，将带有涂层的硅胶上到硅胶柱上并用乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
                   方法P
N-(5-碘嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
                 叔丁酯的制备
将4-氯-5-碘-嘧啶(1.0当量)、L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)和N，N-二异丙基乙基胺(2.0当量)的四氢呋喃溶液加热回流16小时。然后将反应混合物冷却并用水和乙酸乙酯稀释。将有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到标题化合物。
                     方法Q
                  Suzuki偶联方法I
向四(三苯膦)钯(0.04当量)的乙二醇二甲醚溶液中加入N-(5-碘嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)。搅拌约10分钟后，加入硼酸或硼酸酯(1.2当量)和2M Na2CO3(2.0当量)，将反应瓶抽空然后用氮气冲洗。将反应液加热回流3至16小时。然后将反应混合物冷却，用水和乙酸乙酯稀释，然后将有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。或者，将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水、饱和碳酸氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。用乙酸乙酯/己烷进行硅胶柱色谱或制备薄层硅胶色谱得到所需产物。
                     方法R
                Suzuki偶联方法II
向四(三苯膦)钯(0.02-0.05当量)的二甲基甲酰胺溶液中加入N-(5-碘嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)。搅拌约10分钟后，加入硼酸(1.1-4.0当量)和K3PO4(1.5-2.0当量)，将反应液于100℃加热3至16小时。然后将反应混合物冷却，用水和乙酸乙酯稀释，然后将有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。用乙酸乙酯/己烷进行硅胶柱色谱或制备薄层硅胶色谱得到所需产物。
                     方法S
                Suzuki偶联方法III
将四(三苯膦)钯(0.04当量)、N-(5-碘嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)、硼酸(1.1当量)和氯化锂(3.0当量)的乙二醇二甲醚/2M Na2CO3(1∶1，体积比)溶液加热回流约6小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷洗脱得到所需产物。
                     方法T
               Suzuki偶联方法IV
将四(三苯膦)钯(0.05当量)、N-(5-碘嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)、硼酸(1.5当量)和三-邻甲苯基膦(0.1当量)的乙二醇二甲醚/2M Na2CO3(1∶1，体积比)溶液加热回流约3小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并用水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷通过硅胶制备薄层色谱纯化得到所需产物。
                     方法U
                  Heck反应方法I
将N-(5-碘嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)、N，N-二甲基丙烯酰胺(2.0当量)和三乙胺(6.0当量)的二甲基甲酰胺溶液用氮气脱气然后加入二氯二-(三苯膦)钯。将反应液在氮气流下于90℃加热16小时。将冷却的反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并用水、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱色谱纯化，然后用乙酸乙酯/己烷通过硅胶制备薄层色谱纯化得到所需产物。
                     方法V
                   氢化方法II
将N-(5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯溶于乙醇并向其中加入10％钯碳。将反应混合物在35psi氢气下氢化约5小时。将反应混合物用硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将残余物用甲醇/二氯甲烷通过硅胶制备薄层色谱纯化得到所需产物。
                     方法W
                 Heck反应方法II
向N-(5-碘嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)、二氯二-(三苯膦)钯、三乙胺(0.05当量)和三苯膦(0.025当量)的四氢呋喃溶液中加入苯乙炔(1.5当量)和三乙胺(1.5当量)。20分钟后，加入碘化亚铜(I)(0.012当量)，然后将形成的混合物室温搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷进行硅胶柱色谱。1H NMR分析显示所需产物中含有杂质碘代嘧啶原料。但是，该产物不经进一步纯化直接使用。
                     方法X
                   氢化方法III
将粗品N-(5-(2-苯乙炔基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯溶于乙醇并向其中加入10％钯碳和乙酸钠(3.0当量)。将反应混合物在40psi氢气下氢化约3小时，然后用硅藻土垫过滤并将滤液浓缩。将残余物用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。用乙酸乙酯/己烷进行硅胶柱色谱得到所需产物。
                     方法Y
N-(6-氯嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
                  叔丁酯的制备
将4，6-二氯嘧啶(1.2当量)、L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)和三乙胺(1.05当量)的乙醇溶液加热回流16小时。将反应混合物冷却然后浓缩，将残余物加入水和乙酸乙酯中。将有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱进行纯化得到标题化合物。
                  方法Z
               Suzuki偶联方法V
将四(三苯膦)钯(0.12当量)、N-(6-氯嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)和三苯膦(0.05当量)的乙二醇二甲醚溶液搅拌约10分钟。加入硼酸或酯(1.2-2.5当量)和2MNa2CO3(2.0当量)，将反应液于90℃加热16至72小时。将反应混合物冷却并浓缩，将残余物加入水和乙酸乙酯中。将有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷通过制备薄层硅胶色谱纯化得到所需产物。
                  方法AAN-(6-(N-烷基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
               叔丁酯的制备
将N-(6-氯嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)和烷基胺(10.0当量)的混合物在密封管中于120℃加热16小时。将反应混合物冷却并用乙酸乙酯稀释。将有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱纯化得到所需化合物。
                  方法BB
       4-N-烷基氨基-5-溴-2-氯嘧啶的制备
将5-溴-2，4-二氯嘧啶(1.0当量)、烷基胺(1.05当量，通常为L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯)和N，N-二异丙基乙基胺(5.0当量)的甲醇溶液于40℃加热16小时。然后将反应混合物浓缩，将残余物加入乙酸乙酯中。将有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱纯化得到所需化合物。
                    方法CC
     4-N-烷基氨基-5-溴-2-N-烷基氨基嘧啶的制备
将4-N-烷基氨基-5-溴-2-氯嘧啶(1.0当量)和烷基胺(5.0当量)的异丙醇溶液在密封管中于130℃加热3-5小时。然后将反应混合物冷却并用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将粗品用乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱纯化得到所需化合物。
                    方法DD
        4-N-烷基氨基-5-溴-2-N-烷基氨基嘧啶
                  Suzuki偶联方法
向四(三苯膦)钯(0.04当量)的乙二醇二甲醚溶液中加入4-N-烷基氨基-5-溴-2-N-烷基氨基嘧啶(1.0当量)。搅拌约10分钟后，加入硼酸或其酯(1.2当量)和2M Na2CO3(2.0当量)，将反应瓶抽空然后用氮气冲洗。将反应液加热回流3至4小时。然后将反应混合物冷却，用水和乙酸乙酯稀释，将有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷进行硅胶柱色谱或制备薄层色谱得到所需产物。
                    方法EE
     N-叔丁氧羰基-4-碘-L-苯丙氨酸甲酯的制备
标题化合物通过Bodanszky和Bodanszky在The Practice ofPeptide Synthesis；Springer-Verlag：Berlin，1984中描述的常规条件从4-碘-L-苯丙氨酸制备。
                    方法FF
N-叔丁氧羰基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯的制备
向四(三苯膦)钯(0.02-0.05当量)的二甲基甲酰胺溶液中加入N-叔丁氧羰基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯(1.0当量)。搅拌约10分钟后，加入2，6-二甲氧基苯基硼酸(1.1当量)和K3PO4(2.0当量)，然后将反应液于100℃加热16小时。然后将反应混合物冷却，用水和乙酸乙酯稀释，将有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。用乙酸乙酯/己烷进行硅胶柱色谱得到所需产物。
                     方法GG
4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯三氟乙酸盐的制备
将N-叔丁氧羰基-4-(2，6-二甲氧基苯基)-L-苯丙氨酸甲酯的二氯甲烷溶液用三氟乙酸室温处理6小时。蒸除挥发性物质得到标题化合物。
                     方法HH
               叔丁酯的裂解方法III
将适宜叔丁酯的二氯甲烷溶液用三氟乙酸在室温下处理。2-3小时后，蒸除挥发性物质，将残余物再次用二氯甲烷和三氟乙酸处理。2-3小时后再次蒸除挥发性物质得到所需化合物。
                     方法IIN-(5-烯丙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁
                    酯的制备
将N-(5-碘-嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.0当量)和烯丙基三丁基锡烷(1.1当量)、二氯化二(三苯膦)钯(0.03当量)以及氯化锂(3.0当量)一起溶于干燥的DMF。将反应混合物用氮气冲洗，然后于90℃加热2小时。加入乙酸乙酯，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤并减压蒸除溶剂后，将粗品通过柱色谱(硅胶)纯化，用乙酸乙酯/己烷1∶3洗脱。以良好的收率得到标题化合物。
                     方法JJN-[5-丙基嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯
                     的制备
将N-(5-烯丙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯溶于甲醇并用催化量的10％钯碳处理。将混合物在10psi的氢气下振摇3小时。用硅藻土垫过滤并减压蒸除溶剂后，分离得到泡沫状所需物质。
                     方法KKN-(5-丙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的制备
将N-(5-丙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯用纯三氟乙酸处理，然后将混合物室温搅拌5小时。减压蒸除溶剂后，分离得到泡沫状的所需产物。
                     方法LL
            2-烷基丙二酸二甲酯的制备
向氢化钠60％矿物油分散液(1.1当量)的无水THF悬浮液中边搅拌边缓慢加入丙二酸二甲酯(1.1当量)，导致有气体溢出。向形成的溶液中加入溴代烷烃、碘代烷烃或三氟甲烷磺酰氧基烷烃(1.0当量)，然后将混合物于50℃加热48小时，此时的TLC显示溴代烷烃、碘代烷烃或三氟甲烷磺酰氧基烷烃已消耗掉。将混合物用乙醚稀释并用70％饱和的氯化钠洗涤。将有机萃取液用无水硫酸镁处理，过滤，蒸发得到2-烷基丙二酸二甲酯，其具有足够的纯度用于直接转变成5-烷基-4，6-二羟基嘧啶。
                     方法MM
           2-亚烷基丙二酸二乙酯的制备
采用Houve和Winberg(J.Org.Chem.1980，45(14)，2754-2763)的方法B(p2759)将丙二酸二乙酯与酮或醛反应得到2-亚烷基丙二酸二乙酯，其具有足够的纯度用于直接转变成2-烷基丙二酸二乙酯。
                       方法NN
              2-烷基丙二酸二乙酯的制备
将2-亚烷基丙二酸二乙酯和等质量的10％钯碳悬浮在乙醇中。将混合物在55psi的氢气下振摇24小时，此时的TLC显示2-亚烷基丙二酸二乙酯已消耗掉。将混合物用硅藻土过滤然后蒸发得到2-烷基丙二酸二乙酯，其具有足够的纯度用于直接转变成5-烷基-4，6-二羟基嘧啶。
                       方法OO
             5-烷基-4，6-二羟基嘧啶的制备
向2-烷基丙二酸二乙酯或2-烷基丙二酸二甲酯(1.0当量)中加入乙酸甲脒(1.0当量)和25％甲醇钠的甲醇溶液(3.3当量)。将形成的浆液剧烈搅拌并于60℃加热4小时，然后冷却。将浆液用水稀释，然后加入盐酸酸化至pH＝2。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤然后真空干燥得到5-烷基-4，6-二羟基嘧啶，其具有足够的纯度用于直接转变成5-烷基-4，6-二氯嘧啶。
                       方法PP
             5-烷氧基-4-羟基嘧啶的制备
采用Anderson等人的方法(p.308)(Org.Proc.Res.Devel.1997，1，300-310)将烷氧基乙酸甲酯、甲醇钠、甲酸乙酯和乙酸甲脒反应得到5-烷氧基-4-羟基嘧啶，其具有足够的纯度用于直接转变成5-烷氧基-4-氯嘧啶。
                       方法QQ
               5-烷基-4，6-二氯嘧啶或
                 5-烷氧基-4-氯嘧啶的制备
向5-烷基-4，6-二羟基嘧啶或5-烷氧基-4-羟基嘧啶(1.0当量)中加入三氯氧磷(15.0当量)和N，N-二甲基苯胺(1.0当量)，将混合物于100℃加热3小时，然后冷却。将形成的溶液倒入冰中，然后将混合物用二氯甲烷萃取。将有机萃取液用无水硫酸镁处理，过滤然后蒸发得到5-烷基-4，6-二氯嘧啶或5-烷氧基-4-氯嘧啶，其具有足够的纯度用于直接转变成5-烷基-4-N-烷基氨基-6-氯嘧啶或5-烷氧基-4-N-烷基氨基嘧啶。
                         方法RR
              5-烷基-4-N-烷基氨基-6-氯嘧啶或
             5-烷氧基-4-N-烷基氨基嘧啶的制备
向5-烷基-4，6-二氯嘧啶或5-烷氧基-4-氯嘧啶(1.0当量)的乙醇溶液中加入烷基胺(1.2当量，通常为L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯)和二异丙基乙基胺(2.0当量)。将该混合物密封在压力管内并于120℃加热48小时，此时的TLC显示5-烷基-4，6-二氯嘧啶或5-烷氧基-4-氯嘧啶已被消耗掉。将混合物蒸发，将残余物在乙酸乙酯和pH＝4.5的柠檬酸盐缓冲液之间进行分配。将有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁处理，过滤然后蒸发。将残余物用乙酸乙酯和己烷通过硅胶色谱纯化得到纯净的5-烷基-4-N-烷基氨基-6-氯嘧啶或5-烷氧基-4-N-烷基氨基嘧啶。
                         方法SS
           5-烷基-4-N-烷基氨基嘧啶的制备(方法I)
将5-烷基-4-N-烷基氨基-6-氯嘧啶(1.0当量)和等质量的10％钯碳以及碳酸氢钠(5.0当量)的甲醇悬浮液在55psi氢气下振摇16小时，此时的TLC显示5-烷基-4-N-烷基氨基-6-氯嘧啶已被消耗掉。将混合物用硅藻土过滤然后蒸发得到残余物，将其在乙酸乙酯和70％饱和的氯化钠之间进行分配。将有机萃取液用无水硫酸镁处理，过滤然后蒸发。将残余物用乙酸乙酯和己烷通过硅胶色谱纯化得到纯净的5-烷基-4-N-烷基氨基嘧啶。
                        方法TT
         5-烷基-4-N-烷基氨基嘧啶的制备(方法II)
将5-烷基-4-N-烷基氨基-6-氯嘧啶(1.0当量)、乙酸钠(10.0当量)和锌粉(20.0当量)在9∶1乙酸和水的混合物中的悬浮液于40℃下剧烈搅拌72小时，此时的TLC显示5-烷基-4-N-烷基氨基-6-氯嘧啶被部分消耗掉。从剩余的锌中滗析出上清液然后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间进行分配，将有机萃取液用无水硫酸镁处理，过滤然后蒸发。将残余物用乙酸乙酯和己烷通过硅胶色谱纯化得到纯净的5-烷基-4-N-烷基氨基嘧啶。
                        方法UU
            N-苄氧羰基-L-酪氨酸叔丁酯的制备
向0℃的L-酪氨酸叔丁酯(Bachem，1.0当量)和碳酸氢钠(2.0当量)在1∶1 THF和水的混合物中的悬浮液中边搅拌边缓慢加入氯甲酸苄酯(1.1当量)。加料完成后，将混合物搅拌于0℃搅拌3小时，然后室温搅拌24小时。将混合物用乙醚稀释，然后分出水层。将有机萃取液用饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸镁处理，过滤然后蒸发得到N-苄氧羰基-L-酪氨酸叔丁酯，其具有足够的纯度用于直接将酪氨酸的羟基转变成氨基甲酸酯。
                        方法VV
    N-苄氧羰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
                     叔丁酯的制备
将N-苄氧羰基-L-酪氨酸叔丁酯(1.0当量)、4-二甲氨基吡啶(1.0当量)、三乙胺(1.5当量)、二甲基氨基甲酰氯(1.2当量)和二氯甲烷的混合物于37℃加热16小时。将混合物用二氯甲烷稀释并依次用1.0M硫酸氢钾、水、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。将有机萃取液用无水硫酸镁处理，过滤然后蒸发得到白色固体状N-苄氧羰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，其具有足够的纯度用于直接转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。
                        方法WW
   L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的制备
将N-苄氧羰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和等质量的10％钯碳的甲醇悬浮液在55psi氢气下振摇1小时，此时的TLC显示N-苄氧羰基-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯已被消耗掉。将混合物用硅藻土过滤然后蒸发得到L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，其具有足够的纯度用于直接和氯代嘧啶进行反应。
                        方法XX
    N-苄氧羰基-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸
                     叔丁酯的制备
向搅拌中的、保持在0℃的N-苄氧羰基-L-酪氨酸叔丁酯(1.0当量)和三乙胺(2.5当量)的二氯甲烷溶液中加入氯甲酸4-硝基苯酯(1.0当量)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后加入1-甲基哌嗪(1.5当量)，然后将混合物搅拌2小时并同时升温至室温。将混合物用乙酸乙酯稀释并用10％碳酸钾洗涤5次，用饱和氯化钠洗涤一次。将有机萃取液用无水硫酸镁处理，过滤然后蒸发得到N-苄氧羰基-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯，其具有足够的纯度用于直接转变成L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯。
                        方法YY
    L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯的制备
将N-苄氧羰基-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯和等质量的10％钯碳的甲醇悬浮液在55psi氢气下振摇1小时，此时的TLC显示N-苄氧羰基-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯已被消耗掉。将混合物用硅藻土过滤然后蒸发得到L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯，其具有足够的纯度用于直接和氯代嘧啶进行反应。
                      方法ZZ
                叔丁酯的裂解方法IV
将叔丁酯溶于96％甲酸并于40℃加热16小时，此时的TLC显示叔丁酯已被消耗掉。将混合物在空气流下蒸发得到残余物，将残余物在高真空下放置72小时得到纯净的羧酸。
                      方法AAA
             2，4-二氯-5-硝基嘧啶的制备
将5-硝基尿嘧啶按照Whittaker(J.Chem.Soc.1951，1565)的方法用三氯氧磷和N，N-二甲基苯胺处理得到橙色油状的2，4-二氯-5-硝基嘧啶，将其不经蒸馏直接用于随后的步骤。
                      方法BBB
            N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-L-4-
     (N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的制备
向搅拌中的L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(6.38g，20.69mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(5.40mL，4.01g，31.03mmol)的70mL二氯甲烷溶液中于0℃下加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶(3.25g，20.69mmol)的70mL二氯甲烷溶液，加料的速率为使温度不超过10℃。加料后，将混合物于0-10℃搅拌15分钟，此时的TLC显示了2，4-二氯-5-硝基嘧啶的转变。向混合物中加入100mL 1M KHSO4和200mL乙醚。分出有机层，洗涤(水、饱和NaHCO3和饱和氯化钠)，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到橙色油状的N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(9.52g，20.45mmol，99％)，将其直接用于随后的步骤。
                       方法CCC
N-(5-氨基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
                     叔丁酯的制备
将N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(9.52g，20.45mmol)、Degussa型20％钯碳(9.52g)、碳酸氢钠(8.59g，102.2mmol)和165mL甲醇的混合物在55psi氢气下振摇16小时，此时的TLC显示N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯转变成了单一的产物。将混合物用硅藻土过滤，将滤液蒸发得到残余物，加入150mL乙酸乙酯和75mL水使其溶解。分出有机层，洗涤(饱和氯化钠)、干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到橙色固体状的N-(5-氨基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(7.14g，17.79mmol，87％)，将其直接用于随后的步骤。
                       方法DDD
     N-(5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
        二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的制备
向搅拌中的N-(5-氨基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.00g，2.49mmol)的10mL无水吡啶溶液中于0℃下分批加入4-甲苯磺酰氯(0.474g，2.49mmol)。加料后，将形成的红色溶液于0℃搅拌3小时，此时的TLC显示N-(5-氨基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯已几乎完全发生转变。向混合物中加入3-二甲基氨基丙胺(0.325mL，0.264g，2.49mmol)，然后将混合物搅拌30分钟并同时升温至室温。将混合物倒入100mL 1M KHSO4中并用150mL乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤(2×1M KHSO4、H2O、饱和NaHCO3、饱和NaCl)，干燥(MgSO4)，过滤然后蒸发得到棕色残余物，将其用EtOAc/己烷通过快速硅胶色谱纯化得到透明油状的N-(5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.01g，1.81mmol，73％)。
                       方法EEEN-(5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲
               酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的制备
0℃下，向搅拌中的45mL 1M NaOH和25mL乙醚的两相混合物中分批加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(1.33g，9.05mmol)。搅拌25分钟后，氮气的溢出停止，将浅黄色的重氮甲烷的乙醚溶液用移液管于0℃下转移至搅拌中的N-(5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.01g，1.81mmol)的15mL乙醚和15mL二氯甲烷溶液中。搅拌15分钟后，此时的TLC显示N-(5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯已完全转变，加入过量的乙酸以破坏未反应的重氮甲烷。将混合物用100mL乙醚稀释，洗涤(2×饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠)，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到黄色残余物，将其用乙酸乙酯/己烷通过快速硅胶色谱进行纯化，得到透明油状的N-(5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(0.846g，1.48mmol，82％)。
                        方法FFF
          2-(N，N-二烷基氨基)丙二酸二乙酯的制备
将适宜的胺(1.0当量)加入到0℃的溴代丙二酸二乙酯(1.0当量)和N，N-二异丙基乙基胺(1.1当量)的乙醇溶液中。将混合物搅拌并使其升温至室温。16小时后，将反应混合物浓缩并将残余物悬浮在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中。将有机相用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩得到2-(N，N-二烷基氨基)丙二酸二乙酯，其具有足够的纯度用于直接转变成5-(N，N-二烷基氨基)-4，6-二羟基嘧啶。
                       方法GGG
        5-(N，N-二烷基氨基)-4，6-二羟基嘧啶的制备
将2-(N，N-二烷基氨基)丙二酸二乙酯(1.0当量)、乙酸甲脒(1.10当量)和25％甲醇钠的甲醇溶液(3.3当量)的悬浮液于65℃加热3.5小时。将反应混合物冷却并用水稀释。加入稀盐酸将混合物酸化至pH＝4.5。过滤收集形成的沉淀，用水洗涤然后真空干燥得到5-(N，N-二烷基氨基)-4，6-二羟基嘧啶，其具有足够的纯度用于直接转变成5-(N，N-二烷基氨基)-4，6-二氯嘧啶。或者，将酸化的溶液蒸发得到固体残余物，将其用沸腾的乙醇萃取。将乙醇萃取液过滤然后浓缩得到残余物，将其用异丙醇重结晶得到5-(N，N-二烷基氨基)-4，6-二羟基嘧啶，其具有足够的纯度用于直接转变成5-(N，N-二烷基氨基)-4，6-二氯嘧啶。
                       方法HHH
         5-(N，N-二烷基氨基)-4，6-二氯嘧啶的制备
将5-(N，N-二烷基氨基)-4，6-二羟基嘧啶(1.0当量)悬浮在POCl3(15.0当量)中，将混合物加热回流16小时。然后将混合物冷却并小心地倒入乙醚和碳酸钾水溶液的悬浮液中。将有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩得到5-(N，N-二烷基氨基)-4，6-二氯嘧啶，其具有足够的纯度用于直接与烷基胺反应。
                       方法III
    4-(N-烷基氨基)-5-(N，N-二烷基氨基)-6-氯嘧啶的制备
将5-(N，N-二烷基氨基)-4，6-二氯嘧啶(1.0当量)、L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.5当量)和N，N-二异丙基乙基胺(1.5当量)溶于乙醇并在密封管中于120℃加热72小时。将冷却的反应混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯溶液用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱纯化得到4-(N-烷基氨基)-5-(N，N-二烷基氨基)-6-氯嘧啶。
                         方法JJJ
      4-(N-烷基氨基)-5-(N，N-二烷基氨基)嘧啶的制备
将4-(N-烷基氨基)-5-(N，N-二烷基氨基)-6-氯嘧啶(1.0当量)和等质量的10％钯碳以及碳酸氢钠(5.0当量)一起悬浮在甲醇中。将反应混合物在45psi氢气下氢化16小时，然后用硅藻土过滤。将滤液浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯。将乙酸乙酯溶液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤然后浓缩得到油。将该油用乙酸乙酯和己烷通过硅胶柱色谱纯化得到纯净的4-(N-烷基氨基)-5-(N，N-二烷基氨基)嘧啶。
                         方法KKK
                     Suzuki偶联方法V
向四(三苯膦)钯(0.04当量)的乙二醇二甲醚溶液中加入N-(5-溴-2-氯-嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(1.5当量)。搅拌约10分钟后，加入邻甲苯基硼酸(1.5当量)和2M Na2CO3(2.0当量)，将反应瓶抽空然后用氮气冲洗。将反应液加热回流4小时。然后将反应混合物冷却，用水和二氯甲烷稀释。分出有机相并用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷通过硅胶色谱纯化得到所需产物。
                         方法LLL
                 L-苯丙氨酸异丙酯盐酸盐或
                L-酪氨酸异丙酯盐酸盐的制备
将过量的氯化氢气体在搅拌下加入到L-苯丙氨酸或L-酪氨酸在过量异丙醇中的悬浮液中。将混合物加热回流16小时，然后真空蒸除挥发性物质得到L-苯丙氨酸异丙基酯盐酸盐或L-酪氨酸异丙酯盐酸盐，其具有足够的纯度用于直接使用。
                      方法MMM
                  溴嘧啶的脱溴方法
将溴嘧啶溶于异丙基醇并向其中加入10％钯碳。将反应液于45psi氢气下氢化。过滤并将滤液浓缩得到所需的脱卤素的嘧啶。
                      方法NNN
                2-异丙氧基嘧啶的制备
将2-氯嘧啶溶于异丙醇并向其中加入二异丙基胺。将反应液在密封的管中于130℃加热10天。将冷却的反应混合物浓缩，将产物通过硅胶柱色谱纯化得到2-异丙氧基嘧啶。
                      方法OOO
                   Heck反应方法III
向N-(5-碘嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯(1.0当量)、三苯膦(0.05当量)、碘化亚铜(I)(0.2当量)的二氧六环/三乙胺(1∶1，体积比)溶液中加入苯乙炔(4.0当量)。将溶液用氮气冲洗10分钟，加入二氯二-(三苯膦)钯(0.1当量)，将形成的反应混合物于50℃加热16小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释并将有机相用0.2N柠檬酸、水、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩。将残余物用乙酸乙酯/己烷通过硅胶柱色谱纯化得到所需产物。
                      方法PPPN-[5-(苯基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
                    叔丁酯的制备
将N-[5-碘嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(123mg，0.2mol)用干燥DMF(5mL)在氮气氛下稀释并加入KOAc(3.0当量，73mg)、二(频哪醇基(pinacolato))二硼(1.1当量，63mg)和催化量的[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)。将反应液于100℃加热2小时。向其中加入K3PO4(2.0当量，105mg)、碘苯(2.0当量，0.056mL)和催化量的[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的复合物(1∶1)。将反应混合物于100℃搅拌过夜。加入乙酸乙酯并将有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥。过滤后，减压蒸除溶剂，将粗品用乙酸乙酯/己烷1∶1在硅胶柱上洗脱。以良好的收率分离得到所需物质。
                        方法QQQ
                 2-氨基-3-氯吡嗪的制备
将2，3-二氯吡嗪(Lancaster)和氢氧化铵的混合物在密封管中于100℃加热24小时形成白色沉淀。过滤收集沉淀然后真空干燥得到2-氨基-3-氯吡嗪，其具有足够的纯度用于直接转变成2-氯-3-硝基吡嗪。
                        方法RRR
                  2-氯-3-硝基吡嗪的制备
采用Hartman等人的方法(p.1638)(J.Med.Chem.1984，27(12)，1634-1639)将2-氨基-3-氯吡嗪转变成2-氯-3-硝基吡嗪，其具有足够的纯度用于直接使用。
                        方法SSS
        4-烷基氨基-2-二烷基氨基-5-硝基嘧啶的制备
将1.0当量4-烷基氨基-2-氯-5-硝基嘧啶和5.0当量二烷基胺的THF溶液放置16小时。将该混合物用乙酸乙酯稀释，然后用pH＝4.5的柠檬酸盐缓冲液和饱和氯化钠洗涤。将有机萃取液用无水硫酸镁处理，过滤，蒸发得到残余物，将该残余物用乙酸乙酯和己烷通过硅胶色谱进行纯化。
                        方法TTT
       L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸甲酯的制备
向搅拌的N-Boc-L-(对-碘)苯丙氨酸甲酯(13.2g，32.7mmol)(按照Schwabacher等人的方法制备，J.Org.Chem.1994，59，4206-4210)的溶液(DMF，66mL)中加入Pd(PPh3)4(0.03当量，1.13g，1mmol)。将溶液搅拌10分钟，然后加入2，6-二甲氧基硼酸(1.2当量，7.1g，39mmol)和K3PO4(1.5当量，10.4g，49mmol)。将反应瓶抽空并用氮气冲洗。将该过程重复两次，然后将反应混合物在氮气流下加热至100℃约3.5小时，此时的TLC显示反应完成(4.5∶1己烷∶EtOAc，Rf＝0.2，UV下观察)。将反应混合物冷却然后在水和乙酸乙酯(各200mL)之间进行分配。将有机相用0.2N柠檬酸(3×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤然后浓缩得到粘稠的红色油，约13g。将得到的产物进行硅胶色谱，用4.5∶1己烷/EtOAc洗脱，Rf＝0.2。将合并的馏份浓缩并用由氯化氢饱和的甲醇处理得到盐酸盐形式的标题中间体化合物。
                      实施例1
         N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成步骤A-    2，4-二氯-5-硝基嘧啶的制备
将5-硝基尿嘧啶(Aldrich Chemical Company)按照Whittaker描述的方法(J.Chem.Soc.1951，1565)用三氯氧磷和N，N-二甲基苯胺处理得到橙色油状的2，4-二氯-5-硝基嘧啶，将其不经蒸馏直接用于随后的步骤。步骤B-    N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)
      苯丙氨酸叔丁酯的制备
向搅拌中的L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(6.38g，20.69mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(5.40mL，4.01g，31.03mmol)的70mL二氯甲烷溶液中于0℃下加入2，4-二氯-5-硝基嘧啶(3.25g，20.69mmol)的70mL二氯甲烷溶液，加料的速率为使温度不超过10℃。加料后，将混合物于0-10℃搅拌15分钟，此时的TLC显示了原料的转变。向混合物中加入100mL 1M KHSO4和200mL乙醚。分出有机层，洗涤(水、饱和NaHCO3和饱和氯化钠)，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到橙色油状的标题化合物(9.52g，20.45mmol，99％)。步骤C-    N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)
      苯丙氨酸的制备
标题化合物通过将步骤B的产物用实施例5的方法水解制得。
                      实施例2
    N-[5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-
      二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成步骤A    N-(5-氨基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨
     酸叔丁酯的制备
将N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(9.52g，20.45mmol)、Degussa型20％钯碳(9.52g)、碳酸氢钠(8.59g，102.2mmol)和165mL甲醇的混合物在55psi氢气下振摇16小时，此时的TLC显示原料已转变成了单一的产物。将混合物用硅藻土过滤，将滤液蒸发得到残余物，加入150mL乙酸乙酯和75mL水使其溶解。分出有机层，洗涤(饱和氯化钠)、干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到橙色固体状的标题中间体(7.14g，17.79mmol，87％)，将其直接用于随后的步骤。步骤B    N-[5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨
     基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的制备
向搅拌中的步骤A的产物(1.00g，2.49mmol)的10mL无水吡啶溶液中于0℃下分批加入4-甲苯磺酰氯(0.474g，2.49mmol)。加料后，将形成的红色溶液于0℃搅拌3小时，此时的TLC显示原料已几乎完全发生转变。向混合物中加入3-二甲基氨基丙胺(0.325mL，0.264g，2.49mmol)，然后将混合物搅拌30分钟并同时升温至室温。将混合物倒入100mL 1M KHSO4中并用150mL乙酸乙酯萃取。将有机层洗涤(2×1M KHSO4、H2O、饱和NaHCO3、饱和NaCl)，干燥(MgSO4)，过滤然后蒸发得到棕色残余物，将其用EtOAc/己烷通过快速硅胶色谱纯化得到透明油状的标题化合物(1.01g，1.81mmol，73％)。
                        实施例3
     N-[5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
标题化合物通过将N-[5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯用实施例5的方法水解制得。
                        实施例4
  N-[5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-
       二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成
0℃下，向搅拌中的45mL 1M NaOH和25mL乙醚的两相混合物中分批加入1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍(1.33g，9.05mmol)。搅拌25分钟后，氮气的溢出停止，将浅黄色的重氮甲烷的乙醚溶液用移液管于0℃下转移至搅拌中的实施例2的产物(1.01g，1.81mmol)的15mL乙醚和15mL二氯甲烷溶液中。搅拌15分钟后，此时的TLC显示原料已完全转变，加入过量的乙酸以破坏未反应的重氮甲烷。将混合物用100mL乙醚稀释，洗涤(2×饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠)，干燥(硫酸镁)，过滤然后蒸发得到黄色残余物，将其用乙酸乙酯/己烷通过快速硅胶色谱进行纯化，得到透明油状的标题化合物(0.846g，1.48mmol，82％)。
                        实施例5
  N-[5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-
         二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将实施例4的产物(0.400g，0.700mol)溶于8mL 96％的甲酸，将该混合物于40℃加热16小时，此时的TLC显示原料已发生了转变。在氮气流下蒸除大部分甲酸，然后将残余物置于高真空下48小时得到透明油状的标题化合物(0.382g，0.700mol，100％)。
物理数据如下：
1H NMR(CD3OD)：δ＝8.33(bs，1H)，8.07(bs，1H)，7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36(bs，1H)，7.29(bs，2H)，6.99(d，J＝7.5Hz，2H)，5.07-4.96(m，1H)，3.42-3.31(m，1H)，3.25-3.15(m，1H)，3.08(s，3H)，3.05(bs，3H)，2.96(s，3H)，2.44(s，3H).
13C NMR(CD3OD)：δ＝174.7，174.6，164.6，157.8，156.8，152.9.，152.1，146.5，135.4，135.1，131.7，131.3，129.4，123.2，122.9，55.8，38.2，37.1，36.8，36.7，21.5.
采用适宜的原料和试剂，还制备了如下化合物：
N-[5-(N，N-二-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(实施例6)；
N-[5-[N-(1-N′-甲基吡唑-4-基磺酰基)-N-甲基氨基]嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(实施例7)；
N-[5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯(实施例8)；
N-[5-(N-甲基-N-3-吡啶基磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯(实施例9)；
                        实施例10
N-(5-(N-甲基-N-(1-丁基吡唑-4-基)磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-
       4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将5-硝基尿嘧啶(Aldrich)通过方法AAA转变成2，4-二氯-5-硝基嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和2，4-二氯-5-硝基嘧啶通过方法BBB偶联，然后将该偶联反应的产物依次通过方法CCC、DDD(使用1-丁基-4-氯磺酰基吡唑)、EEE和ZZ转变得到标题化合物。
物理数据如下：
  1H NMR(CD3OD)：δ＝8.35(s，1H)，8.14(s，1H)，7.76(s，1H)，7.61(bs，1H)，7.23(bs，2H)，6.98(d，2H)，5.01-4.94(m，1H)，4.19(t，2H)，3.40-3.28(m，1H)，3.26-3.14(m，1H)，3.09(s，3H)，3.06(bs，3H)，2.96(s，3H)，1.84(pent.，2H)，1.29(sext.，2H)，0.945(t，3H).
                        实施例11
    N-(5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与2，4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸(Frontier Scientific，Inc.)通过方法S反应。将该偶联反应的产物通过方法KK转变成标题化合物。
                        实施例12
        N-(5-(2，6-二氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与2，6-二氟苯基硼酸(Lancaster Synthesis)通过方法R反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
                       实施例13
         N-(5-(2-羟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
           二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与2-(羟基甲基)苯基硼酸(Lancaster Synthesis)通过方法Q反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
                       实施例14
   N-(2-(N-环己基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
           二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与环己基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
  1H NMR(CDCl3)：δ＝9.68(s，1H)，7.3-6.8(m，9H)，6.35(m，1H)，4.73(m，1H)，3.81(bs，1H)，3.6-3.0(m，2H)，3.09(s，3H)，3.0(s，3H)，2.18(s，1.5H)，1.94(s，1.5H)，2.1-1.1(m，10H).
  13C NMR(CDCl3)：δ＝176.11，175.94，160.05，159.79，154.76，153.58，150.05，150.01，139.26，137.84，137.63，134.29，134.15，130.66，130.36，130.11，129.14，126.70，126.41，121.25，109.57，109.39，56.84，56.35，50.15，36.55，36.32，32.34，31.99，25.41，24.86，19.48，19.27.
                        实施例15
N-(2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-
    基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与1-甲基-4-(N-甲基氨基)哌啶(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝8.82(s，2H)，8.43(s，1H)，7.62(s，1H)，7.30-6.90(m，8H)，5.42(br，1H)，4.66(br，2H)，3.60-2.8(m，15H)，2.66(bs，3H)，2.32(br，2H)，2.18(s，1.5H)，1.82 (brs，3.5H).
                        实施例16N-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
              氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-乙基-N-异丙基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝8.0-6.5(br，1H)，7.66(s，0.5H)，7.62(s，0.5H)，7.3-6.8(m，8H)，6.2(m，1H)，4.86(br，1H)，4.70(m，1H)，3.70-3.08(m，4H)，3.09(s，3H)，3.0(s，3H)，2.14(bs，1.5H)，1.92(bs，1.5H)，1.4-0.9(br，9H).
       13C NMR(CDCl3)：δ＝174.38，174.19，159.44，159.16，155.24，
  154.68，152.39，150.02，141.63，137.77，137.56，134.30，134.09，130.79，
  130.66，130.54，130.46，130.41，130.33，130.08，129.07，126.54，126.45，
  126.38，121.21，121.16，110.27，110.01，56.77，56.36，47.59，36.80，36.55，
  36.32，20.27，20.18，19.57，19.38，14.51.
                         实施例17
      N-(5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与2，4，6-三甲基苯基硼酸(Frontier Scientific，Inc)通过方法R反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.68(d，1H)，7.95(d，1H)，7.10(d，2H)，7.09-6.95(m，2H)，6.94-6.91(m，2H)，5.32-5.27(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，3.15-3.09(m，4H)，2.97(s，3H)，2.33(s，3H)，2.04(s，3H)，1.84(s，3H).
     13C NMR(CD3OD)：δ＝172.9，163.5，161.5，161.0，156.7，152.0，151.9，142.6，141.5，138.9，138.6，135.3，131.2，130.4，130.3，126.5，123.0，120.3，56.4，36.7，36.6，36.5，21.2，19.9，19.7.
                         实施例18
          N-(5-异丙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
                氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将2-异丙基丙二酸二乙酯(Aldrich)依次通过方法OO和QQ转变成4，6-二氯-5-异丙基嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯-5-异丙基嘧啶通过方法RR偶联，然后将偶联产物依次通过方法SS和ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
    1H NMR(CD3OD)：δ＝8.44(bs，1H)，7.94(bs，1H)，7.22(d，2H)，6.94(d，2H)，5.12(dd，1H)，3.46(dd，1H)，3.19(dd，1H)，3.07(s，3H)，2.95(s，3H)，3.00-2.88(m，1H)，1.25(d，3H)，1.13(d，3H).
    13C NMR(CD3OD)：δ＝175.60，165.74，163.78，156.91，152.38，151.85，141.88，136.30，131.43，126.17，122.87，57.84，37.48，36.81，36.64，26.63，21.09，20.94.
                       实施例19
N-(2-(N-甲基-N-丁基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
           二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基-N-丁基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CDCl3)：δ＝12.5-11.4(br，1H)，7.6(s，0.5H)，7.58(s，0.5H)，7.3-6.8(m，8H)，6.3(m，1H)，4.7(m，1H)，3.7-2.9(m，4H)，3.08(s，3H)，3.01(s，6H)，2.13(s，1.5H)，1.91(s，1.5H)，1.57(bs，2H)，1.33(m，2H)，0.96(t，3H).
      13C NMR(CDCl3)：δ＝174.21，174.06，159.37，159.22，154.69，153.52，169.99，141.87，137.77，137.54，134.43，130.78，130.59，130.10，128.98，126.51，126.32，121.17，121.11，110.20，109.96，56.82，56.43，50.03，36.54，36.32，35.91，29.27，19.89，19.52，19.35，13.84.
                       实施例20
N-(2-(N-乙基-N-丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
       二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-乙基-N-丙基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CDCl3)：δ＝11.0-9.5(br，1H)，7.66(s，0.5H)，7.64(s，0.5H)，7.4-6.8(m，8H)，6.28(m，1H)，4.65(m，1H)，3.70-2.80(m，6H)，3.09(s，3H)，3.01(s，3H)，3.01(s，3H)，2.2(s，1.5H)，1.85(s，1.5H)，1.58(bs，2H)，1.05(bs，3H)，0.85(bs，3H).
      13C NMR(CDCl3)：δ＝174.26，174.11，159.36，159.11，154.70，153.07，149.96，142.43，137.80，137.56，134.54，134.37，130.84，130.74，130.57，130.14，128.86，126.47，126.29，121.10，121.06，110.01，109.71，56.86，56.49，49.62，63.20，36.55，36.32，20.87，19.61，19.41，12.63，11.03.
                       实施例21
  N-(2-(N，N-二乙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
           二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N，N-二乙基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝12.2(br，1H)，7.63(s，0.5H)，7.60(s，0.5H)，7.40-6.80(m，8H)，6.28(m，1H)，4.70(m，1H)，3.80-2.90(m，6H)，3.06(s，3H)，2.98(s，3H)，2.13(s，1.5H)，1.92(s，1.5H)，0.90(s，6H).
     13C NMR(CDCl3)：δ＝174.34，174.15，159.4，159.1，154.70，152.66，169.97，142.06，137.76，137.55，134.44，134.27，130.81，130.57，130.10，128.95，126.48，126.32，121.14，121.08，110.08，109.80，56.78，56.37，42.77，36.53，36.31，19.57，19.38，12.77.
                       实施例22
N-(2-(N-甲基-N-乙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
       二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基-N-乙基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝12.5(br，2H)，8.23(s，1H)，7.50(s，0.5H)，7.44(s，0.5H)，7.30-6.80(m，8H)，6.10(m，1H)，4.75(m，1H)，3.58(bs，2H)，3.30(m，1H)，3.00(m，1H)，3.08(s，3H)，3.00(s，3H)，2.93(s，3H)，2.08(s，1.5H)，1.92(s，1.5H)，1.50(s，3H).
    13C NMR(CDCl3)：δ＝174.63，174.34，165.72，159.96，159.72，154.88，152.62，150.49，150.45，140.64，137.90，137.81，133.83，133.65，
  131.03，130.95，130.85，130.63，130.10，130.04，129.76，129.62，126.88，
  126.72，121.70，121.61，110.69，110.46，56.65，56.11，45.16，36.57，36.35，
  35.17，19.38，19.17，11.96.
                      无实施例23
                       实施例24
        N-(5-苄氧基嘧啶-4-基)-L-苯丙氨酸的合成
将2-苄氧基乙酸甲酯(Aldrich)依次通过方法PP和QQ转变成4-氯-5-苄氧基嘧啶。将L-4-苯丙氨酸叔丁基酯(Bachem)和4-氯-5-苄氧基嘧啶通过方法RR偶联，然后将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。物理数据如下：
   1H NMR(CD3OD)：δ＝8.54(s，甲酸酯)，8.03(s，1H)，7.67(s，1H)，7.37-7.31(m，5H)，7.17-7.12(m，5H)，5.11(s，2H)，4.78-4.75(m，1H)，3.35-3.11(m，2H).
   13C NMR(CD3OD)：δ＝159.07，143.16，132.35，130.64，124.52，123.94，123.83，123.59，123.11，122.00，99.47，66.28，50.32，32.05.
                       实施例25
            N-(5-苄氧基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将2-苄氧基乙酸甲酯(Aldrich)依次通过方法PP和QQ转变成4-氯-5-苄氧基嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-苄氧基嘧啶通过方法RR偶联，将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
                       实施例26
     N-(5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-
                    苯丙氨酸的合成
将5-硝基尿嘧啶(Aldrich)通过方法AAA转变成2，4-二氯-5-硝基嘧啶。将L-4-苯丙氨酸叔丁酯(Bachem)和2，4-二氯-5-硝基嘧啶通过方法BBB偶联，然后将该偶联反应的产物依次通过方法CCC、DDD、EEE和ZZ转变成标题化合物。
                       实施例27
  N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
           二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将5-硝基尿嘧啶(Aldrich)通过方法AAA转变成2，4-二氯-5-硝基嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和2，4-二氯-5-硝基嘧啶通过方法BBB偶联，将该偶联反应的产物依次通过方法CCC、DDD(使用3-氯磺酰基吡啶)、EEE和ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.90(d，1H)，8.85(d，1H)，8.36(s，1H)，8.15(d，1H)，7.64(dd，1H)，7.53(bs，1H)，7.27(bs，2H)，6.99(d，2H)，5.04-4.87(m，1H)，3.40-3.28(m，1H)，3.26-3.16(m，1H)，3.13(bs，3H)，3.09(s，3H)，2.97(s，3H).
                       实施例28
             N-(5-苯基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
           二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与苯基硼酸(Aldrich)通过方法S反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.62(s，1H)，8.04(s，1H)，7.53-7.51(m，3H)，7.30-7.27(m，2H)，7.17-7.15(m，2H)，7.00-6.97(m，2H)，5.27-5.22(m，1H)，3.45-3.39(m，1H)，3.16-3.08(m，4H)，2.96(s，3H).
     13C NMR(CD3OD)：δ＝173.8，163.7，157.5，152.8，152.3，142.4，135.9，132.2，132.1，131.8，130.7，123.9，122.4，57.7，37.7，37.5.
                       实施例29
  N-(3-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)吡嗪-2-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将2，3-二氯吡嗪(Lancaster)通过方法QQQ和RRR转变成2-氯-3-硝基吡嗪。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和2-氯-3-硝基吡嗪通过方法BBB偶联，然后将偶联产物依次通过方法CCC、DDD、EEE和ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.07(s，甲酸酯)，7.94(d，1H)，7.59(d，2H)，7.51(d，1H)，7.36(d，2H)，7.29(d，2H)，7.01(d，2H)，4.90(m，1H)，3.30-3.18(m，2H)，3.08(s，3H)，2.96(s，3H)，2.94(s，3H)，2.43(s，3H).
     13C NMR(CD3OD)：δ＝177.07，169.41，158.64，150.92，147.23，145.92，139.97，137.14，133.12，129.62，128.90，125.69，124.67，124.08，116.86，49.99，31.67，31.28，30.77，30.62，15.46.
                         无实施例30
                          实施例31
        N-(5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将1-三氟甲磺酰氧基-2，2，2-三氟乙烷依次通过方法LL、OO和QQ转变成4，6-二氯-5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯-5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶通过方法RR偶联，然后将偶联产物依次通过方法SS和ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
   1H NMR(CD3OD)：δ＝8.41(s，1H)，8.09(s，甲酸酯)，8.06(s，1H)，7.24(d，2H)，6.96(d，2H)，5.06(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)，3.37-3.11(m，2H)，3.08(s，3H)，2.96(s，3H).
   13C NMR(CD3OD)：δ＝169.35，158.91，156.43，151.33，150.97，148.87，145.76，130.21，125.27，116.80，50.80，31.34，30.75，30.60，26.65，26.23.
                          实施例32
      N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-
         甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸异丙酯的合成
将L-酪氨酸(Aldrich)依次通过方法LLL、UU、XX和YY转变成L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸异丙酯。将5-硝基尿嘧啶(Aldrich)通过方法AAA转变成2，4-二氯-5-硝基嘧啶。将L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸异丙酯和2，4-二氯-5-硝基嘧啶通过方法BBB偶联，将该偶联反应的产物依次通过方法CCC、DDD(使用3-氯磺酰基吡啶)和EEE转变成标题化合物。
                       实施例33
          N-(5-苄基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
             氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将2-苄基丙二酸二乙酯(Aldrich)依次通过方法OO和QQ转变成4，6-二氯-5-苄基嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯-5-苄基嘧啶通过方法RR偶联，然后将偶联产物依次通过方法SS和ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CD3OD)：δ＝8.41(s，1H)，8.13(s，甲酸酯)，7.80(s，
 1H)7.34-7.19(m，3H)，7.17(d，2H)，7.00(d，2H)，6.85(d，2H)，5.01
 (m，1H)，3.82(m，2H)，3.09(s，3H)，3.09-2.97(m，2H)，2.97(s，3H).
      13C NMR(CD3OD)：δ＝159.31，156.23，150.88，148.07，145.70，
 141.38，131.56，129.81，125.30，124.21，124.01，122.37，116.81，51.35，
 31.68，30.78，30.61，28.28.
                       实施例34
   N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-
       甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、XX和YY转变成L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将5-硝基尿嘧啶(Aldrich)通过方法AAA转变成2，4-二氯-5-硝基嘧啶。将L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯和2，4-二氯-5-硝基嘧啶通过方法BBB偶联，将该偶联反应的产物依次通过方法CCC、DDD(使用3-氯磺酰基吡啶)和EEE转变成标题化合物。
                       实施例35
       N-(5-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与2-三氟甲基苯基硼酸(Aldrich)通过方法Q反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
    1H NMR(CD3OD)：δ＝8.51(s，1H)，7.84-7.49(m，2H)，7.71-7.63(m，2H)，7.37(d，1H)，7.11-6.97(m，4H)，6.88(d，1H)，4.99(s，1H)，3.37-3.19(m，1H)，3.14-3.02(m，4H)，2.97(s，3H).
    13C NMR(CD3OD)：δ＝175.7，175.5，165.6，161.9，161.7，158.6，157.6，157.5，153.3，153.1，152.6，152.5，136.4，136.2，135.0，134.9，134.5，133.1，132.2，131.9，131.7，128.9，128.7，127.8，124.3，123.6.
                      无实施例36
                        实施例37
  N-(5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
             二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与二甲基丙烯酰胺(Aldrich)通过方法U反应。将该反应的产物依次通过方法V和HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
   1H NMR(CD3OD)：δ＝8.56(s，1H)，8.06(s，1H)，7.32(d，2H)，7.01(d，2H)，5.35-5.30(m，1H)，3.56-3.49(m，1H)，3.23-3.18(m，1H)，3.11(s，3H)，3.02(s，3H)，2.99(s，3H)，2.97(s，3H)，2.88(t，2H)，2.65(t，2H).
   13C NMR(CD3OD)：δ＝174.5，174.2，152.7，151.6，142.6，136.5，132.0，123.8，121.0，57.8，38.4，37.9，37.5，36.9，32.2，24.6.
                        实施例38
  N-(5-(N-甲基-N-3-(1-甲基吡唑)磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-
     4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯的合成
将L-酪氨酸(Aldrich)依次通过方法LLL、UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯。将5-硝基尿嘧啶(Aldrich)通过方法AAA转变成2，4-二氯-5-硝基嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯和2，4-二氯-5-硝基嘧啶通过方法BBB偶联，将该偶联反应的产物依次通过方法CCC、DDD(使用1-甲基-3-氯磺酰基吡唑)和EEE转变成标题化合物。
物理数据如下：
   1H NMR(CDCl3)δ＝8.47(s，1H)，7.76(s，1H)，7.68(bs，2H)，7.19(m，2H)，7.04(d，2H)，6.17(d，1H)，5.03(m，2H)，3.95(s，3H)，3.31-3.12(m，2H)，3.08(s，3H)，3.06(s，3H)，2.99(s，3H)，1.24(d，3H)，1.21(d，3H).
                        实施例39
          N-(6-苯基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
               氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法Y偶联，然后将偶联产物与苯基硼酸(Aldrich)通过方法Z反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
   1H NMR(CD3OD)：δ＝8.65(s，1H)，7.82-7.79(m，2H)，7.77-7.62(m，3H)，7.31(d，2H)，7.06-7.01(m，4H)，5.32-5.28(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.20-3.06(m，4H)，2.99(s，3H).
   13C NMR(CD3OD)：δ＝173.9，165.7，157.6，154.9，154.3，152.8，135.8，134.6，132.3，132.2，131.7，129.2，123.8，104.6，57.8，38.8，37.7，37.5.
                       实施例40
      N-(6-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法Y偶联，然后将偶联产物与2-三氟甲基苯基硼酸(Aldrich)通过方法Z反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
    1H NMR(CD3OD)：δ＝8.46(s，1H)，7.95-7.82(m，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.50-7.48(m，1H)，7.29(d，2H)，7.03(d，2H)，6.65(s，1H)，5.05(s，1H)，3.39(m，1H)，3.16-3.12(m，4H)，3.00(s，3H).
    13C NMR(CD3OD)：δ＝176.0，164.3，158.8，157.7，152.6，136.6，139.0，132.9，132.1，131.4，130.1，129.7，128.2，128.2，123.6，38.8，37.7，37.5.
                       实施例41
        N-(6-(2-羟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法Y偶联，然后将偶联产物与2-(羟基甲基)苯基硼酸(Lancaster Synthesis)通过方法Z反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.48(s，1H)，8.09(s，1H)，7.61-7.44(m，4H)，7.29(d，2H)，7.02(d，2H)，6.71(s，1H)，5.27(s，2H)，5.10-5.02(m，1H)，3.42-3.41(m，1H)，3.16-3.12(m，4H)，2.99(s，3H).
     13C NMR(CD3OD)：δ＝175.7，165.6，164.7，158.0，157.6，152.6，141.6，138.5，136.7，135.8，132.2，131.9，131.7，131.4，131.3，123.7，64.9，64.3，38.9，37.7，37.5.
                       实施例42
         N-(5-环己基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
             氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将环己酮(Aldrich)依次通过方法MM、NN、OO、和QQ转变成4，6-二氯-5-环己基嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯-5-环己基嘧啶通过方法RR偶联，然后将偶联产物依次通过方法SS和ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CD3OD)：δ＝8.41(bs，1H)，7.89(bs，1H)，7.21(d，2H)，6.94(d，2H)，5.12(dd，1H)，3.47(dd，1H)，3.19(dd，1H)，3.06(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0(m，1H)，2.88-2.57(bs，1H)，2.5(bs，1H)，1.95-1.67(m，1H).
    13C NMR(CD3OD)：δ＝175.68，165.82，156.87，152.10，151.88，141.96，136.30，131.44，125.38，122.89，57.86，37.44，36.81，36.64，36.30，32.65，32.13，27.29，27.25，26.95.
                       实施例43N-(2-(N-甲基-N-2-呋喃甲基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二
           甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基糠基胺(Salor)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CD3OD)：δ＝7.43-7.35(m，2H)，7.35-7.2(m，2H)，
7.2-7.0(m，4H)，7.0-6.9(m，2H)，6.42(d，1H)，6.39(d，1H)，4.85(m，
1H)，3.3-3.1(m，7H)，3.09(s，3H)，2.98(s，3H)，2.16(s，3H)，1.89(s，
3H).
                       实施例44
 N-(2-(N-甲基-N-4-氯苯基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-
         (N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基-4-氯苯胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
    1H NMR(CD3OD)：δ＝8.17(s，1H)，7.56-7.34(m，8H)，7.1-6.97(m，4H)，3.50(m，2H)，3.13(s，3H)，2.1(s，3H)，2.17(s，3H)，1.94(s，3H).
                       实施例45
       N-(5-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
             氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与3-噻吩基硼酸(Frontier Scientific，Inc.)通过方法S反应。将该偶联反应的产物通过方法KK转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CD3OD)：δ＝8.62(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62(m，1H)，7.59(m，1H)，7.20(d，2H)，7.09(d，1H)，7.01(d，2H)，3.47-3.13(m，2H)，3.13(s，3H)，2.97(s，3H).
      13C NMR：δ＝173.22，162.83，156.84，152.17，151.43，141.46，135.22，131.54，131.35，129.96，127.99，127.90，123.24，117.13，56.87，36.82，36.64.
                       实施例46
       N-(5-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
             氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与2-噻吩基硼酸(Frontier Scientific，Inc.)通过方法S反应。将该偶联反应的产物通过方法KK转变成标题化合物。
物理数据如下：
  1H NMR(CD3OD)：δ＝8.10(s，1H)，7.67(s，1H)，7.19(d，1H)，6.73(m，4H)，6.49(m，2H)，4.80(m，1H)，2.89(m，1H)，2.70(m，1H)，2.60(s，3H)，2.45(s，3H).
  13C NMR(CD3OD)：δ＝173.07，162.72，156.80，152.13，151.74，142.30，135.07，131.58，131.14，130.69，130.38，129.92，123.19，115.18，56.94，36.87，36.81，36.62，28.74.
                        实施例47
  N-(2-(N-甲基-N-2-羟乙基氨基)-5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-
        4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与2-(N-甲基氨基)乙醇(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与2-氟苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法KK转变成标题化合物。
                        实施例48
       N-(5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
              氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将哌啶(Aldrich)依次通过方法FFF、GGG和HHH转变成4，6-二氯-5-哌啶-1-基嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯-5-哌啶-1-基嘧啶通过方法III偶联。将该偶联反应的产物依次通过方法JJJ和ZZ转变成标题化合物。
                        实施例49
      N-(5-(1-丙基丁基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
             氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4-庚酮(Aldrich)依次通过方法MM、NN、OO和QQ转变成4，6-二氯-5-(1-丙基丁基)嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯-5-(1-丙基丁基)嘧啶通过方法RR偶联。将该偶联反应的产物依次通过方法SS和ZZ转变成标题化合物。
                       实施例50N-(2-(N-甲基-N-环丁基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
             氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基环丁基胺(通过Giardina等的方法制备，J.Med.Chem.1994，37(21)，3482-3491)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
                       实施例51
    N-(2-(N，N-二-(2-羟乙基)氨基)-嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
           二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
通过色谱法从实施例52的粗产物中分离出副产物，然后将该副产物通过方法KK转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CD3OD)：δ＝7.59(d，1H)，7.25(d，2H)，7.02(d，2H)，6.18(d，1H)，3.76(brs，8H)，2.97(s，8H).
      13C NMR(CD3OD)：δ＝174.1，163.7，155，152，142.1，135.2，131.3，123.7，99，60.5，56.8，53.2，37.5，36.8，36.6.
                         实施例52
 N-(2-(N，N-二-(2-羟乙基)氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-
         (N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与二乙醇胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法KK转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CD3OD)：δ＝7.48-7.31(m，5H)，7.15-6.98(m，4H)，4.9(m，1H)，4.63(m，1H)，3.83(d，8H)，3.1(s，8H)，1.9(d，3H).
      13C NMR(CD3OD)：δ＝173.8，162.3，154.6，152.6，140.9，139.6，139.4，135.9，135.8，132.2，132.0，131.4，131.2，131.1，128，123.2，123.1，66.8，60.6，56.9，56.4，53.2，52.8，36.8，36.6，36.3，19.5.
                        无实施例53
                         实施例54
  N-(2-(N-甲基-N-苯基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
            二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基苯胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
   1H NMR(CD3OD)：δ＝7.57-6.99(m，14H)，4.99(m，1H)，3.49(s，3H)，3.11(m，5H)，2.98(s，3H)，2.16(s，3H).
   13C NMR(CD3OD)：δ＝183.07，173.72，173.49，162.55，156.82，153.97，152.07，142.25，141.06，140.91，139.53，139.40，135.50，135.39，132.21，132.16，132.05，131.52，131.31，130.53，128.44，128.11，128.00，123.13，123.04，113.18，56.95，56.49，40.02，39.96，37.14，36.83，36.65，19.56，19.47.
                       实施例55
    N-(2-(异丙氧基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该偶联反应的产物依次通过方法NNN、DD(使用邻-甲苯基硼酸，Aldrich)和ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CDCl3)：δ＝7.77(bs，1H)，7.40-6.8(m，9H)，6.43(d，
0.5H)6.27(d，0.5H)，6.78(m，1H)，6.16(m，1H)，3.09(s，3H)，3.00(s，
3H)，3.40-2.80(m，4H)，2.20(s，1.5H)，1.94(s，1.5H)，1.23(m，6H).
      13C NMR(CDCl3)：δ＝176.28，176.15，160.03，159.78，154.77，
153.65，150.01，169.97，139.20，137.81，137.64，134.39，134.25，130.71，
130.47，130.12，129.15，126.69，126.46，121.24，121.18，109.56，56.81，
56.34，63.19，36.90，36.56，36.32，22.19，21.99，21.95，19.51，19.27.
                       实施例56N-(2-(N-甲基-N-3-甲基丁基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二
           甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基-N-异戊基胺(Pfaltz-Bauer)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
       1H NMR(CDCl3)：δ＝7.6(s，0.5H)，7.56(s，0.5H)，7.30-6.80
(m，8H)6.30(bm，1H)，7.00-6.00(br，1H)，4.63(m，1H)，3.09(s，3H)，
3.01(s，6H)，3.80-2.80(m，4H)，2.13(s，1.5H)，1.90(s，1.5H)，1.61(m，
1H)，1.51(bs，2H)，0.96(d，6H).
       13C NMR(CDCl3)：δ＝174.03，173.87，159.28，159.04，154.71，
153.67，150.00，142.10，137.81，137.53，134.39，134.22，130.78，130.58，
130.13，128.96，126.52，126.30，121.19，121.13，110.11，109.91，56.80，
56.40，48.75，36.55，36.33，35.80，25.92，22.54，22.48，19.53，19.34.
                       实施例57
   N-(2-(N-甲基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
   1H NMR(CDCl3)：δ＝10.0-8.0(br，1H)，9.42(bs，1H)，8.24(s，1H)，7.4-6.8(m，10H)，5.93(m，1H)，4.85(m，1H)，3.2-2.8(m，1H)，3.37(m，1H)，3.12(s，1.5H)，3.11(s，1.5H)，3.03(s，1.5H)，3.02(s，1.5H)，2.95(s，3H)，2.13(s，1.5H)，1.83(s，1.5H).
                        实施例58
    N-(2-(2-甲苯基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法KKK反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
   1H NMR(CDCl3)：δ＝8.14(d，1H)，7.68(d，1H)，7.4-6.8(m，12H)，5.42(m，1H)，4.94(m，1H)，3.11(s，3H)，3.02(s，3H)，3.4-2.8(m，2H)，2.49(s，3H)，2.11(s，1.5H)，1.91(s，1.5H).
                        实施例59
  N-(2-(N-甲基-N-2-羟乙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-
         (N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与2-(甲基氨基)-乙醇(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
1H NMR(CD3OD)：δ＝7.4-6.94(m，4H)，4.82(m，1H)，3.8(brs，4H)，3.23/3.26(s，旋转异构体，3H)，2.98/3.7(s，旋转异构体，6H)，1.93/2.14(s，旋转异构体，3H).
                       实施例60N-(2-(N-甲基-N-2-甲基丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二
           甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基异丁基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
    1H NMR(CDCl3)：δ＝10.5-9.8(br，1H)，7.63(d，1H)，7.3-6.8(m，8H)，6.35(m，1H)，4.65(m，1H)，3.6-2.8(m，4H)，3.08(s，3H)，3.01(s，6H)，2.13(s，1.5H)，2.06(bs，1H)，1.25(s，1.5H)，0.9(s，6H).
    13C NMR(CDCl3)：δ＝174.13，173.97，159.17，158.9，154.7，153.99，149.96，142.00，137.76，137.53，134.50，134.33，130.80，130.58，130.15，128.95，126.51，126.30，121.15，121.11，110.25，109.99，57.46，56.90，56.51，36.89，36.55，36.32，27.08，19.87，19.53，19.38.
                       实施例61
 N-(2-(N-甲基-N-丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基-N-丙基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝10.5-9.5(br，1H)，7.6(d，1H)，7.38-6.7
(m，8H)，6.3(m，1H)，4.7(m，1H)，3.7-3.0(m，4H)，3.09(s，3H)，3.01(s，
6H)，2.13(s，1.5H)，1.92(s，1.5H)，1.59(bs，2H)，0.89(bs，3H).
     13C NMR(CDCl3)：δ＝174.22，174.06，159.26，159.0，154.7，
153.76，149.97，142.22，137.78，137.53，134.53，134.36，130.80，130.73，
130.51，130.12，128.93，126.50，126.30，121.16，121.10，110.13，109.87，
56.90，56.52，51.72，36.55，36.33，35.96，20.45，19.56，19.37，11.06，
                       实施例62
 N-(2-(N，N-二甲基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N，N-二甲基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝11.0-9.5(br，1H)，7.62(d，1H)，7.3-6.8(m，8H)，6.22(m，1H)，4.72(m，1H)，3.5-3.0(m，2H)，3.8(s，6H)，3.01(s，3H)，2.12(s，1.5H)，1.94(s，1.5H).
     13C NMR(CDCl3)：δ＝174.49，174.3，159.4，158.93，154.72，149.93，140.30，137.75，137.60，134.67，134.50，130.92，130.80，130.51，130.11，128.87，126.48，126.32，121.15，121.08，109.87，109.69，56.86，56.49，37.51，36.87，36.55，36.34，19.50，19.38.
                       实施例63
  N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-
        (N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基-N-环己基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与3-吡啶基硼酸1，3-丙二醇环酯(LancasterSynthesis)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CD3OD)：δ＝8.83-8.78(m，1H)，8.56(brs，1H)，8.09
-7.95(m，2H)，7.76-7.73(m，1H)，7.22(d，2H)，7.06(d，2H)，4.85(m，
1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.18-3.11(m，4H)，3.06(s，3H)，2.99(sm，
 重 叠4H)，1.92(m，2H)，1.76-1.57(m，8H).
      13C NMR(CD3OD)：δ＝173.7，161.5，161.4，160.9，157.0，
152.0，146.0，145.7，145.6，143.3，136.0，132.2，131.3，128.1，123.4，
107.8，57.8，57.4，36.8，36.6，36.1，30.6，30.0，26.4，26.2.
                       实施例64
    N-(5-(2-苯基-2，2-二氟乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
           二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将1-三氟甲磺酰氧基-2，2-二氟-2-苯基乙烷依次通过方法LL、OO和QQ转变成4，6-二氯-5-(2，2-二氟-2-苯基乙基)嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯-5-(2，2-二氟-2-苯基乙基)嘧啶通过方法RR偶联，然后将该偶联反应的产物依次通过方法TT和ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.37(s，1H)，7.79(s，1H)，7.44(s，5H)，7.25(d，2H)，6.98(d，2H)，5.07(dd，1H)，3.62-3.32(m，3H)，3.14(dd，1H)3.08(s，3H)，2.96(s，3H).
                        实施例65
  N-(5-(2-苯基-2，2-二氟乙基)-6-氯嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将1-三氟甲磺酰氧基-2，2-二氟-2-苯基乙烷依次通过方法LL、OO和QQ转变成4，6-二氯-5-(2，2-二氟-2-苯基乙基)嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4，6-二氯-5-(2，2-二氟-2-苯基乙基)嘧啶通过方法RR偶联，然后将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.18(s，1H)，7.42-7.41(m，5H)，7.26
(d，2H)，7.0(d，2H)，5.03(dd，1H)，3.72-3.45(m，2H)，3.34(dd，1H)，
3.19(dd，1H)，3.08(s，3H)，2.96(s，3H).
                        实施例66
         N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
            二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-苯丙氨酸叔丁酯盐酸盐(Bachem)和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联。将该反应的产物通过方法W转变，然后将产物依次通过方法X和HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.55(d，1H)，7.64(d，1H)，7.35-7.19(m，8H)，7.01-6.98(m，2H)，5.46-5.41(m，1H)，5.34-3.60(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，2.94-2.75(m，4H).
     13C NMR(CD3OD)：δ＝174.3，164.3，151.5，141.8，141.7，139.2，131.0，130.6，130.5，130.4，128.9，128.4，120.6，57.8，38.4，34.0，30.7.
                       实施例67
     N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基-N-环己基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物依次通过方法MMM和ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝11.20(bs，2H)，8.44(s，1H)，7.76(bs，1H)，7.50(br，1H)，7.18(d，2H)，6.96(d，2H)，5.91(bs，1H)，4.83(bs，1H)，4.53(br，1H)，3.20(m，2H)，3.08(s，3H)，2.98(s，6H)，2.00-1.00(m，10H).
     13C NMR(CDCl3)：δ＝176.18，171.50，167.75，162.44，156.31，154.49，151.52，135.83，131.61，122.85，58.04，56.87，38.02，37.79，31.16，31.00.26.68.
                       实施例68
          N-(5-丙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
             氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物依次通过方法II、JJ和KK转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.51(s，1H)，7.97(s，1H)，7.26(d，2H)，6.97(d，2H)，5.36(m，1H)，3.51(m，1H)，3.23(m，1H)，3.16(s，3H)，2.95(s，3H)，2.47(m，2H)，1.57(m，2H)，0.99(m，3H).
     13C NMR(CD3OD)：δ＝173.48，163.61，151.97，150.75，140.68，135.74，133.14，131.30，123.02，120.85，56.96，36.99，36.76，36.58，29.87，21.02，13.67.
                      实施例69
        N-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与2-甲氧基苯基硼酸(Lancaster Synthesis)通过方法Q反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CD3OD)：δ＝8.64(s，1H)，8.05(s，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.27-7.13(m，5H)，6.99(d，2H)，5.36-5.32(m，1H)，3.73(s，3H)，3.46-3.40(m，1H)，4.20-3.13(m，4H)，3.02(s，3H).
      13C NMR(CD3OD)：δ＝173.8，163.5，159.5，157.5，152.8，152.1，143.0，135.9，134.2，133.9，132.2，123.8，123.4，120.5，120.0，113.7，57.5，57.1，37.9，37.7，37.5.
                      实施例70
       N-(5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
             氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物与2-氟苯基硼酸(Lancaster Synthesis)通过方法Q反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
                       实施例71
  N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-
        (N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基-N-异丙基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CDCl3)：δ＝10.5-9.5(br，1H)，7.59(d，1H)，7.30-
6.70(m，8H)，6.3(m，1H)，4.92(bs，1H)，4.7(m，1H)，3.50-3.0(m，2H)，
3.08(s，3H)，3.00(s，3H)，2.83(s，3H)，2.13(s，1.5H)，1.93(s，1.5H)1.15
(d，6H).
      13C NMR(CDCl3)：δ＝174.31，174.15，159.21，158.95，154.70，
153.41，149.92，141.98，137.79，137.56，134.59，134.41，130.59，130.17，
128.95，126.51，126.32，121.15，110.26，110.02，56.87，56.50，46.86，
36.82，36.55，36.31，28.18，19.50，19.39.
                       实施例72
  N-(2-(N-异丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-
          二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与异丙基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝9.57(s，1H)，8.31(s，1H)，7.40-6.80(m，8H)，6.19(m，1H)，4.79(m，1H)，4.15(m，1H)，3.4-3.0(m，2H)，3.10(s，3H)，3.01(s，3H)，2.16(s，1.5H)，1.41(s，1.5H)，1.24(s，6H).
     13C NMR(CDCl3)：δ＝176.07，175.8，166.23，160.23，159.99，154.79，153.50，158.06，139.38，137.86，137.66，134.10，133.93，130.77，130.61，130.26，130.01，129.25，126.71，126.50，121.46，121.36，109.59，109.37，56.77，56.22，43.31，36.57，36.34，22.12，21.96，19.47，19.22.
                    无实施例73-77
                       实施例78
      N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
          氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯的合成
将L-酪氨酸依次通过方法LLL、UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物通过方法OOO转变成产物，将该产物通过方法X转变成标题化合物。
物理数据如下：
    1H NMR(CDCl3)：δ＝8.50(s，1H)，7.91(s，1H)，7.31-7.20(m，
3H)，7.42-7.00(m，6H)，5.19-5.17(m，1H)，5.08-5.02(m，2H)，3.23-
3.17(m，2H)，3.06(s，3H)，2.99(s，3H)，2.83-2.78(m，2H)，2.65-2.60
(m，2H)，1.75-1.23(m，6H).
    13C NMR(CDCl3)：δ＝171.8，159.2，156.7，153.5，150.7，140.5，
130.3，128.7，128.5，126.4，121.8，117.1，69.4，54.2，36.9，36.6，36.5，
33.6，29.8，21.7，21.6.
                 实施例79
N-(3-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)吡嗪-2-基)-L-
            苯丙氨酸异丙酯的合成
将L-苯丙氨酸(Aldrich)通过方法LLL转变成L-苯丙氨酸异丙基酯盐酸盐。将2，3-二氯吡嗪(Lancaster)通过方法QQQ和RRR转变成2-氯-3-硝基吡嗪。将L-苯丙氨酸异丙基酯盐酸盐和2-氯-3-硝基吡嗪通过方法BBB偶联，将该偶联反应的产物依次通过方法CCC、DDD和EEE转变成标题化合物。
物理数据如下：
    1H NMR(CDCl3)：δ＝7.91(d，1H)，7.59(d，2H)，7.51(d，1H)，
7.31-7.23(m，7H)，6.08(d，1H)，5.01-4.97(m，1H)，4.92-4.89(m，
1H)3.24(d，2H)，2.97(s，3H)，2.43(s，3H)，1.21-1.12(m，6H).
    13C NMR(CDCl3)：δ＝167.32，147.440，139.85，137.38，133.25，
131.98，128.68，126.17，125.17，125.06，124.41，124.11，122.58，64.38，
50.65，33.49，32.41，17.16，17.08，17.03.
                 实施例80
N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-苯丙氨酸异丙酯的合成
通过方法LLL制备L-苯丙氨酸异丙基酯盐酸盐。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-苯丙氨酸异丙基酯盐酸盐和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将偶联产物依次通过方法OOO和X转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝8.51(s，1H)，7.92(s，1H)，7.30-7.15(m，5H)，7.14-7.06(m，4H)，5.16(m，1H)，5.09-5.01(m，2H)，3.31-3.16(m，2H)，2.79-2.74(m，2H)，2.62-2.57(m，2H)，1.15-1.20(m，6H).
     13C NMR(CDCl3)：δ＝171.7，159.1，156.7，153.5，140.5，136.1，129.4，128.6，128.5，128.3，127.1，126.4，117.0，69.3，54.2，37.6，33.7，30.0，21.7，21.6.
                      无实施例81
                       实施例82
   N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-
         甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、XX和YY转变成L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将5-硝基尿嘧啶(Aldrich)通过方法AAA转变成2，4-二氯-5-硝基嘧啶。将L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯和2，4-二氯-5-硝基嘧啶通过方法BBB偶联，将该偶联反应的产物依次通过方法CCC、DDD(使用3-氯磺酰基吡啶)、EEE和ZZ转变成标题化合物。
                     无实施例83-84
                       实施例85
   N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-
         (N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯和5-溴-2，4-二氯嘧啶(Aldrich)通过方法BB偶联。将该反应的产物与N-甲基-N-环己基胺(Aldrich)通过方法CC反应，将得到的产物与邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法DD反应。将该偶联反应的产物通过方法ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝10.0-9.08(br，1H)，7.55(s，0.5H)，7.52(s，0.5H)，7.20-6.31(m，8H)，6.36(br，1H)，4.69(m，2H)，3.40(m，1H)，3.15(m，1H)，3.06(brs，3H)，2.98(brs，3H)，2.84(brs，3H)，2.11(s，1.5H)，2.00-1.00(brm，11.5H).
     13C NMR(CDCl3)：δ＝164.10，159.20，159.00，154.79，153.50，150.03，137.68，137.48，134.48，130.66，130.22，129.01，126.62，126.40，121.16，110.20，57.00，56.58，55.50，36.62，36.39，29.91，29.52，25.41，19.60，19.65.
                    无实施例86-87
                       实施例88
       N-(5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
          氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯的合成
将L-酪氨酸(Aldrich)依次通过方法LLL、UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联。将该偶联产物与邻-甲苯基硼酸通过方法Q反应得到标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CDCl3)：δ＝8.58(s，1H)，7.99(s，1H)，7.76-7.33(m，3H)，7.13(m，0.5H)，7.03-6.95(m，4H)，4.97-4.87(m，3H)，3.08-2.99(m，8H)，2.09(s，2H)，1.92(s，1.5H)，1.24-1.12(m，6H).
     13C NMR(CDCl3)：δ＝171.4，171.2，158.8，158.5，157.5，154.7，153.6，153.5，150.5，137.1，137.0，132.9，132.3，132.5，130.8，130.7，  130.0，129.8，129.7，128.9，126.6，126.5，121.6，119.5，119.4，69.0，54.5，54.0，36.9，36.8，36.6，36.4，21.65 21.60，19.3，19.2.
                       实施例89
     N-(5-(3-硝基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
            氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，将该偶联产物与3-硝基苯基硼酸(Aldrich)通过方法T反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
      1H NMR(CD3OD)：δ＝8.67(s，1H)，8.41-8.38(m，1H)，8.28-8.27(m，1H)，8.17(s，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.20(d，2H)，7.02(d，2H)，5.33-5.28(m，1H)，3.47-3.411(m，1H)，3.12-3.04(m，4H)，2.97(s，3H).
      13C NMR(CD3OD)：δ＝173.7，163.6，157.6，152.8，152.7，151.2，143.8，137.4，136.3，134.2，133.1，132.2，126.7，126.3，124.0，120.3，58.0，37.7，37.6，37.5.
                      无实施例90
                       实施例91
       N-(5-(3-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
              氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，将该偶联产物与3-吡啶基硼酸1，3-丙二醇环酯(Lancaster Synthesis)通过方法Q反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
                       实施例92
      N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
             氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联。将该偶联产物依次通过方法W、X和HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
    1H NMR(CD3OD)：δ＝8.52(s，1H)，7.67(s，1H)，7.34-7.19(m，5H)，7.08-6.99(m，4H)，5.50-5.42(m，1H)，5.59-5.53(m，1H)，3.26-3.21(m，1H)，3.09(s，2H)，2.99(s，3H)，2.94-2.85(m，4H).
    13C NMR(CD3OD)：δ＝174.2，164.2，157.5，152.7，151.4，141.8，141.7，136.5，132.0，130.5，130.4，128.4，123.8，120.5，57.8，37.9，37.6，37.5，34.1，30.6.
                       实施例93N-(2-N，N-二甲基氨基-5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-苯
                     丙氨酸的合成
将5-硝基尿嘧啶(Aldrich)通过方法AAA转变成2，4-二氯-5-硝基嘧啶。将L-苯丙氨酸叔丁基酯(Bachem)和2，4-二氯-5-硝基嘧啶通过方法BBB偶联，然后将该偶联反应的产物依次通过方法SSS(使用二甲基胺)、CCC、DDD、EEE和ZZ转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.15(s，甲酸酯)，7.65(m，2H)，7.41(d，2H)，7.40-7.19(m，5H)，7.02-6.92(m，1H)，4.90(m，1H)，3.40-3.10
(m，2H)，3.09-2.92(m，9H)，2.43(s，3H).
      13C NMR(CD3OD)：δ＝177.07，159.64，154.70，152.25，144.10，
141.97，141.33，140.25，132.57，129.02，125.21，124.82，123.57，123.42，
121.88，107.64，51.08，33.71，32.72，31.76，15.49.
                        实施例94
        N-(5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基
              氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成
将L-酪氨酸叔丁酯(Bachem)依次通过方法UU、VV和WW转变成L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯。将4(3H)-嘧啶酮(Aldrich)依次通过方法N和O转变成4-氯-5-碘嘧啶。将L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯和4-氯-5-碘嘧啶通过方法P偶联，然后将该偶联产物和邻-甲苯基硼酸(Aldrich)通过方法Q反应。将该偶联反应的产物通过方法HH转变成标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ＝8.75-8.65(d，1H)，8.05-8.03(d，1H)，
7.51-7.35(m，3H)，7.26-7.11(m，3H)，7.02-6.97(m，2H)，5.38-5.27
(m，2H)，3.50-3.39(m，1H)，3.21-3.07(m，4H)，3.02(s，3H)，2.21-
1.93(s，3H).
     13C NMR(CD3OD)：δ＝173.8，173.6，164.0，163.8，157.5，
152.7，152.6，143.0，142.8，139.7，139.5，136.1，135.9，133.2，133.0，
132.4，132.2，132.1，131.9，131.1，129.0，128.9，123.8，123.7，122.2，
122.0，57.6，57.4，37.8，37.7，37.5，37.4，20.3，20.2.
另外，采用本文所描述的方法和适宜的原料，还可以制备如下化合物：
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例95)，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例96)，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例97)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2，6-二氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二氟苯基)苯丙氨酸(实施例98)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-羟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例99)，
N-(2-(N，N-二-(2-羟基乙基)氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例100)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-氰基苯基)苯丙氨酸(实施例101)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例102)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-三氟甲基苯基)苯丙氨酸(实施例103)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例104)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-硝基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例105)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2，6-二氯苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例106)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(4-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(3-羟甲基苯基)苯丙氨酸(实施例107)，
N-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例108)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例109)，
N-(2-(N-甲基-N-乙基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-氰基苯基)苯丙氨酸(实施例110)，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(3-吡啶基)苯丙氨酸(实施例111)，
N-(2-(N，N-二-(2-羟基乙基)氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-氰基苯基)苯丙氨酸(实施例112)，
N-(2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二氟苯基)苯丙氨酸(实施例113)，
N-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(邻-甲苯基)苯丙氨酸(实施例114)，
N-(2-(N-甲基-N-4-氯苯基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例115)，
N-(5-(N-甲基-N-2-(苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(实施例116)，
N-(5-(N-甲基-N-己基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(实施例117)，
N-(5-(N-甲基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(实施例118)，
N-(5-(N-甲基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(实施例119)，
N-(5-(N-甲基-N-叔丁基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(实施例120)，
N-(5-(N-乙基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(实施例121)，
N-(5-(N-甲基-N-2-(4-吡啶基)乙基-嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(实施例122)，
N-(5-(N-甲基-N-2-(苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例123)，
N-(5-(N-甲基-N-己基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例124)，
N-(5-(N-甲基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例125)，
N-(5-(N-甲基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例126)，
N-(5-(N-甲基-N-叔丁基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例127)，
N-(5-(N-乙基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例128)，
N-(5-(N-甲基-N-2-(4-吡啶基)乙基-嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸(实施例129)，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-乙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸(实施例130)。
                       实施例131
N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-
                      酪氨酸的合成步骤A：  3，4-二乙氧基-1-氧代-1，2，5-噻二唑和3，4-二乙氧基-1，1-二氧
     代-1，2，5-噻二唑的制备
标题的中间体化合物按照R.Y.Wen等，J Org Chem.，(1975)40；2743；和R.Y.Wen等，Org Prep Proceed.，(1969)1，255中描述的方法制备。步骤B：  4-(N，N-二-正己基氨基)-3-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑的
     制备
将二己基胺(90mg，0.48mmol)加入到3，4-二乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(100mg，0.48mmol)的乙醇(5mL)中并将反应液室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂并将残余物吸附到硅胶上，然后通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯3∶1)得到标题的中间体化合物(120mg，72％)。
物理数据如下：
MS(EI，m/e)345。步骤C：  N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-
     L-酪氨酸叔丁酯的制备
将4-(N，N-二-正己基氨基)-3-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(400mg，1.02mmol)和L-酪氨酸叔丁酯(261mg，1.1mmol)的乙醇(10mL)室温搅拌36小时。减压蒸除溶剂并将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯3∶1然后是1∶1)得到标题化合物，为白色蜡状固体(400mg，73％)。
物理数据如下：
分析计算值C27H44N4O5S.0.55EtOAc：C，59.93；H，8.34；N，9.57。实测值：C，59.84；H，8.44；N，9.62。步骤D：  N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-
     酪氨酸的制备
将步骤C的化合物(100mg，0.19mmol)溶于甲酸并将混合物室温搅拌36小时。减压蒸除过量的甲酸得到白色固体状标题化合物(90mg，98％)。
物理数据如下：
分析计算值C23H36N4O5S：C，57.48；H，7.55；N，11.66。实测值：C，57.04；H，7.23；N，11.38。
                           实施例132N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二
               甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成步骤A：  N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-
     L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的制备
将N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(180mg，0.34mmol)溶于吡啶(5mL)。滴加二甲基氨基甲酰氯(108mg，1mmol)并将混合物室温搅拌过夜。高真空下蒸除吡啶(低水浴温度)，将残余物吸附在硅胶上然后通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯2∶1)得到标题化合物(140mg，68％)。步骤B：  N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-
     4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的制备
将步骤A的化合物(140mg，0.23mmol)溶于甲酸并将混合物室温搅拌过夜。减压蒸除过量的甲酸得到白色固体状标题化合物(110mg，87％)。
物理数据如下：
分析计算值C26H41N5O6S：C，56.6；H，7.49；N，12.69。实测值：C，56.67；H，7.4；N，12.46。
                       实施例133N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基
            哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸的合成步骤A：  N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-
     L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯的制备
将N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(500mg，0.93mmol)和氯甲酸对-硝基苯酯(179mg，0.89mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液在氩气氛下冷却至0℃。滴加三乙胺(235mg，2.32mmol)并将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温继续搅拌40分钟。将混合物重新冷却至0℃并加入N-甲基哌嗪(90mg，0.89mmol)。将混合物升温至室温并搅拌3小时。将混合物用乙醚(150mL)稀释并将有机溶液用10％碳酸钾溶液洗涤至在水相中不再产生黄色。分出有机层，干燥(MgSO4)然后减压蒸除溶剂。将残余物通过快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺94∶5∶1)得到浅黄色泡沫状标题化合物(310mg，50％)。
物理数据如下：
分析计算值C33H54N6O6S：C，59.79；H，8.21；N，12.68。实测值：C，59.47；H，8.25；N，12.49。步骤B：  N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-
     L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸的制备
将步骤A的化合物(200mg，0.3mmol)溶于甲酸(5ml)并将该混合物室温搅拌48小时。减压蒸除过量的甲酸并将残余物用乙酸乙酯/甲醇重结晶得到黄白色固体状标题化合物(120mg，67％)。
物理数据如下：
分析计算值C29H46N6O6S.0.75H2O：C，56.15；H，7.72；N，13.55。实测值：C，56.1；H，7.44；N，13.46。
                       实施例134N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二
               唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基
               氨基甲酰氧基)苯丙氨酸的合成步骤A：  N-(4-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯
     的制备
将3，4-二乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑(400mg，1.94mmol)和L-酪氨酸叔丁酯(1.25g，5.2mmol)的乙醇(25mL)溶液室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂并将产物不经进一步纯化直接用于随后的转化(收率790mg)。步骤B：  2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基胺的制备
将N-Boc-乙二胺(800mg，3mmol)和异氰酸间甲基苯酯(665mg，5mmol)溶于乙腈并将混合物室温搅拌4小时。减压蒸除溶剂并将残余物吸附到硅胶上；通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶1)得到白色固体状所需化合物(300mg，21％)(MS(+ESI，m/e)294(M+H)+)。将N-Boc保护的化合物(300mg，1.02mmol)溶于甲酸(10ml)并将混合物室温搅拌过夜。蒸除过量的甲酸得到白色泡沫状的标题化合物的甲酸盐(210mg)。步骤C：  N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-
     1，2，5-噻二唑-3-基]-L-酪氨酸叔丁酯的制备
向步骤A制得的N-(4-乙氧基-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯(150mg，0.38mmol)和步骤B制得的2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基胺甲酸盐(210mg，0.89mmol)的乙醇(10mL)溶液中加入三乙胺(133mg，1.44mmol)。将反应液室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂并将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，5％MeOH的EtOAc溶液)得到标题化合物(130mg，91％)。
物理数据如下：
MS(+ESl，m/e)545(M+H)+。步骤D：  N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-
     1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
     叔丁酯的制备
将步骤C的中间体(130mg，0.24mol)溶于吡啶(5mL)。滴加二甲基氨基甲酰氯(77mg，0.72mmol)并将混合物在氩气氛下于50℃加热过夜。减压蒸除吡啶，将残余物吸附在硅胶上并通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷∶EtOAc 1∶2，然后是5％MeOH的EtOAc溶液)得到标题化合物(140mg，93％)。
物理数据如下：
MS(+ESI，m/e)616(M+H)+。步骤E：  N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-
     1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸
     的制备
将步骤D的化合物(120mg，0.19mmol)溶于甲酸(10mL)并将混合物室温搅拌36小时。蒸除过量的甲酸得到浅黄色泡沫状的标题化合物(100mg，93％)。
物理数据如下：
MS(+ESI，m/e)560(M+H)+。
                       实施例135N-(4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-
         二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的合成步骤A：  N-(4-乙氧基-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸叔丁酯的
     制备
将3，4-二乙氧基-1-氧代-1，2，5-噻二唑(1g，0.52mmol)和L-酪氨酸叔丁酯(1.25g，5.2mmol)的乙醇(25mL)溶液室温搅拌60小时。减压蒸除溶剂并将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到标题的中间体(1.75g，88％)。
物理数据如下：
MS(+ESI，m/e)382(M+H)+。步骤B：  N-(4-乙氧基-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨
     基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的制备
将步骤A的中间体(400mg，1.05mmol)溶于吡啶(10mL)并加入二甲基氨基甲酰氯(338mg，3.15mmol)。将反应液在惰性气氛下室温搅拌过夜。TLC显示有大量未反应的原料，于是将混合物于50℃加热48小时。减压蒸除过量的吡啶并将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，己烷∶乙酸乙酯1∶1)得到标题的中间体(280mg，59％)。
物理数据如下：
MS(+ESI，m/e)453(M+H)+。步骤C：  N-(4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-
     二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯的制备
将2M二甲基胺的THF溶液(5mL，10mmol)加入到步骤B制得的化合物(180mg，0.35mmol)的乙醇(10mL)溶液中。将混合物室温搅拌过夜然后减压蒸除溶剂。将残余物通过快速柱色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺90∶10∶1)得到白色泡沫状标题化合物(140mg，88％)。
物理数据如下：
分析计算值C220H29N5O5S：C，53.2；H，6.47；N，15.31。实测值：C，52.94；H，6.18；N，15.34。
                        实施例136
      N-(5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-
              二甲氧基苯基)苯丙氨酸的合成
在方法TTT中用L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸甲酯代替L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯并按照实施例31所述的制备方法制得标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ 8.41(s，1H)，8.05(s，1H)，7.24(t，1H)，7.2(d，2H)，7.1(d，2H)，6.67(d，2H)，5.1(dd，1H)，3.65(s，6H)，3.61-3.42(m，2H)，3.36(dd，1H)，3.2(dd，1H).
     13C NMR(CD3OD)：δ 175.8，162.3，159.2，157.9，155.8，136.9，134.4，132.2，130.0，129.5，127.4，120.9，109.6，105.7，56.8，56.2，37.9，32.6.
                        实施例137
       N-(2-(N-环己基-N-甲基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-
               二甲氧基苯基)苯丙氨酸的合成
在方法TTT中用L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸甲酯代替L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯并按照实施例14所述的制备方法制得标题化合物。
物理数据如下：
  1H NMR(CD3OD)：δ 7.37-7.19(m，5.5H)，7.09-7.02(m，4H)，6.94(d，0.5H)，6.68(d，2H)，4.79-4.74(m，0.5H)，4.69-4.65(m，0.5H)，3.67(s，3H)，3.65(s，3H)，3.44-3.33(m，1H)，3.02-2.95(m，4H)，2.19(s，1.5H)，1.85-1.71(m，6.5H)，1.57(m，4H)，1.29-1.2(br s，1H).
                     实施例138
       N-(5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-
            二甲氧基苯基)苯丙氨酸的合成
在方法TTT中用L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸甲酯代替L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯并按照实施例70所述的制备方法制得标题化合物。
物理数据如下：
     1H NMR(CD3OD)：δ 8.50(s，1H)，8.01(s，1H)，7.3-7.0(m，9H)，6.69(d，2H)，5.0(m，1H)，3.65(s，6H)，3.20-3.05(m，2H).
     13C NMR(CD3OD)：δ 153.2，151.6，147.1，130.2，128.6，126.7，126.6，126.5，126.4，126.3，123.9，123.5，123.2，120.5，120.4，111.7，111.4，99.6，59.3，31.7.
                     实施例139
  N-(2-(N-甲基-N-丙基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-
            二甲氧基苯基)苯丙氨酸的合成
在方法TTT中用L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸甲酯代替L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯并按照实施例61所述的制备方法制得标题化合物。
物理数据如下：
    1H NMR(CD3OD)：δ 10.30-8.80(br，1H)，7.68(s，0.5H)，7.63(s，0.5H)，7.40-6.60(m，1H)，6.15(m，1H)，4.70(m，1H)，3.68(s，3H)，3.66(s，3H)，3.80-3.00(m，4H)，3.07(s，3H)，2.12(s，1.5H)，2.08(s，1.5H)，1.61(bs，2H)，0.87(bs，3H).
                       实施例140
     N-(3-氯吡嗪-2-基)-L-4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基
             羰基氨基]苯丙氨酸乙酯的合成步骤A：  N-(3-氯吡嗪-2-基)-L-4-硝基苯丙氨酸的制备
将4-硝基苯丙氨酸(50mm，10.59mg)在含有1.0当量(1.26g)金属钠的无水乙醇中搅拌。将反应混合物浓缩形成棕色固体，然后将钠盐加入到200mL含有1.0当量(7.45g)2，3-二氯吡嗪的丁醇中。将反应混合物回流过夜然后减压蒸除溶剂。将残余物加入乙酸乙酯中并用水(1次)和盐水(1次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到15.5g棕色油状的标题中间体。
物理数据如下：
分析：MS：(+)FAB[M+H]@M/Z 323含1个Cl。步骤B：   N-(3-氯吡嗪-2-基)-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯的制备
将步骤A的中间体悬浮在300mL无水乙醇中。将反应瓶置于冰浴中冷却至0℃，然后向反应液中通入氯化氢气体15分钟。将导气管换成干燥管并将反应混合物升温至室温搅拌过夜。减压蒸除乙醇得到深棕色残余物，将其加入乙酸乙酯中并用饱和碳酸氢钠(2次)、水(1次)和盐水(1次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到15g深棕色油。将该油(8.0g)在硅胶60填充柱上进行色谱分离，用二氯甲烷洗脱得到1.5g(20％收率)标题的中间体化合物。
物理数据如下：
分析：MS：EI M+@M/Z 350，存在1个Cl。步骤C：   N-(3-氯吡嗪-2-基)-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯的制备
将步骤B制得的中间体(0.75g，0.021mol)和50mL乙醇以及0.40gPd/C催化剂一起置于Paar氢化瓶中。将氢化瓶在50psi的氢气下置于Paar震动器中3小时。然后将反应混合物用烧结的玻璃漏斗(F)过滤并将滤出的催化剂用乙醇洗涤。将合并的滤液浓缩成黄色油并将该油加入乙酸乙酯中。滤出形成的黄色沉淀。将滤液用碳酸氢钠溶液(1次)、水(1次)和盐水(1次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到黄色油状的标题中间体(0.340g，55％收率)。步骤D：  N-(3-氯吡嗪-2-基)-L-4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰基氨基]
     苯丙氨酸乙酯的制备
将N-Boc-哌啶-4-甲酸(0.253g，1.0当量，0.0011mol)在30mL二氯甲烷中搅拌并将反应混合物在冰浴中冷却至0℃。加入HOBt(0.224g，1.5当量)并将混合物搅拌10分钟，然后加入步骤C的中间体(1当量，0.32g)。将反应混合物搅拌5分钟，然后加入1，3-二环己基碳二亚胺(0.25g，1.1当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将反应液过滤并将滤液浓缩得到黄色固体。将固体加入乙酸乙酯中然后过滤。将乙酸乙酯溶液用10％柠檬酸(1次)、H2O(1次)和盐水(1次)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤然后浓缩得到黄色油(0.630g；MS：EI M+ @ M/Z 531(1氯))。将该黄色的油在硅胶60柱上进行色谱分离，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脱得到0.097g标题化合物。该化合物还可用作本发明其它化合物的中间体。
物理数据如下：
分析：CHN：理论值(0.5H2O)：C，57.71；H，6.72；N，12.94。实测值：C，57.79；H，6.32；N，12.78。MS：M+ @ M/Z 331(1氯)。
                        实施例A
        测定待测化合物与VLA-4结合的体外测定法
使用体外测定来评价测试化合物与α4β1整联蛋白的结合。在该测定中结合的化合物可用于通过常规测定法(例如竞争性测定)测定生物学样品中的VCAM-1水平。该测定在IC50值方面的灵敏度低至约1nM。
α4β1整联蛋白的活性是通过可溶性VCAM-1与Jurkat细胞(例如美国典型培养物保藏号TIB 152、TIB 153和CRL 8163)的相互作用来测定的，所述Jurkat细胞是一种能表达高水平α4β1整联蛋白的人T-细胞系。VCAM-1与细胞表面以α4β1整联蛋白依赖性的方式相互作用(Yednock，等J.Biol.Chem.，1995，270：28740)。
重组可溶性VCAM-1是作为嵌合融合蛋白表达的，该融合蛋白在N-末端包含7个细胞外VCAM-1结构域，在C-末端包含人IgG1重链恒定区。按照上文中Yednock的方法制备和纯化VCAM-1融合蛋白。
Jurkat细胞是按照上文中Yednock的方法，在补充有10％胎牛血清、青霉素、链霉素和谷氨酰胺的RPMI 1640中生长的。
将Jurkat细胞与1.5mM MnCl2和5μg/mL 15/7抗体在冰上培养30分钟。Mn+2可以激活受体以增强配体结合，15/7是识别激活的/配体占据的α4β1整联蛋白构象的单克隆抗体并能使分子固定在该构象，由此稳定了VCAM-1/α4β1整联蛋白相互作用。Yednock等，同上。在该测定中可以使用其它研究人员制备的类似于15/7抗体的抗体(Luque等，1996，J.Biol.Chem.271：11067)。
然后将细胞与使用标准5-点连续稀释法稀释的浓度介于66μM至0.01μM之间的不同浓度的测试化合物一起保温30分钟。然后向Jurkat细胞中加入15μL可溶性重组VCAM-1融合蛋白，并在冰上保温30分钟(Yednock等，同上)。
然后将细胞洗涤2次，并以1∶200的比例重悬在PE-结合的山羊F(ab′)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)中，并在冰上于黑暗条件下保温30分钟。将细胞洗涤2次，并按照上文Yednock等人的方法用标准荧光激活细胞分选仪(“FACS”)分析。
IC50低于约15μM的化合物对α4β1具有结合亲和力。
当在该测定中测试时，上述实施例中制备的各化合物均具有或预期具有15μM或更低的IC50(或预期具有体内活性)。
                          实施例B
        用于测定待测化合物与α4β1结合的体外饱和测定
以下描述的是测定在实验型自身免疫性脑脊髓炎(“EAE”)模型(在下一实施例中描述)或其它体内模型中表现出活性所需的化合物血浆水平的体外测定法。
将对数生长期的Jurkat细胞洗涤，并悬浮在含有20μg/ml 15/7抗体(在上一实施例中描述的)的标准动物血浆中。
将Jurkat细胞稀释到(2倍稀释)含有使用标准12-点连续稀释法(标准曲线)稀释的浓度介于66μM-0.01μM之间的不同浓度已知测试化合物的标准血浆样本中，或者稀释到得自用测试化合物治疗的动物外周血液的血浆样本中。
然后将细胞在室温培养30分钟，用含有2％胎牛血清和1mM氯化钙以及1mM氯化镁的磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)(测定培养基)洗涤以除去未结合的15/7抗体。
然后将细胞以1∶200的比例暴露于藻红蛋白-结合的山羊F(ab′)2抗-鼠IgG Fc(Immunotech，Westbrook，ME)，并在4℃于黑暗中保温30分钟，其中该山羊F(ab′)2抗-鼠IgG Fc已经事先通过与得自实验动物的5％血清共培养而吸附(对于任何非特异性交叉反应)。
用测定培养基将细胞洗涤2次，然后重新悬浮在测定培养基中。然后按照Yednock等人在J.Biol.Chem.，1995，270：28740中描述的方法，用标准荧光激活细胞分选仪(“FACS”)分析。
然后将数据按照荧光-对-剂量的方式作图，例如以标准剂量-反应方式作图。在该曲线顶部平台得出的剂量代表在体内模型中获得效力所需的水平。
该测定还可用于确定将其它整联蛋白，例如α9β1整联蛋白—与α4β1最相关的整联蛋白(Palmer等，1993，J.Cell Bio.，123：1289)的结合位点饱和所需的血浆水平。所述结合是能在体内用于α9β1介导的炎性病症的预示，所述炎性病症包括例如伴随慢性哮喘所发生的气管高反应性和堵塞、动脉粥样硬化中的平滑肌细胞增殖、血管成形术后的血管堵塞、肾脏疾病所导致的纤维变性和肾小球瘢痕形成、动脉狭窄、类风湿性关节炎中的滑液膜肥大以及伴随溃疡性结肠炎和节段性回肠炎的进展而发生的炎症和瘢痕形成。
因此，可使用用编码α9整联蛋白的cDNA(Yokosaki等，1994，J.Biol.Chem.，269：26691)转染的人结肠癌细胞系—SW 480(ATTC # CCL228)代替Jurkat细胞来进行上述测定，以测定α9β1整联蛋白的结合。可使用表达其它α和β1亚单位的SW 480细胞作为对照。
因此，本发明另一方面涉及治疗哺乳动物患者中由α9β1介导的疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物优选以上述药物组合物的形式给药。有效的日剂量将取决于患者的年龄、体重以及可由临床医师轻易确定的患者的身体状况等因素。然而，在优选的实施方案中，本发明化合物以约20-500μg/kg/天的剂量给药。
                          实施例C
                         体内评估
使用标准多发性硬化模型—实验型自身免疫性(或变应性)脑脊髓炎(“EAE”)来测定待测试化合物减轻大鼠或豚鼠运动原损伤的作用。减轻运动原损伤是基于阻断白细胞与内皮细胞之间的粘着，并且与待测试化合物的抗炎活性有关。该模型已经由Keszthelyi等，Neurology，1996，47：1053-1059描述过，并且用于测定疾病发作的迟延。
将成年Hartley豚鼠的脑和脊髓在等体积的磷酸盐缓冲盐水中均化。向该匀浆中加入等体积的弗氏完全佐剂(100mg结核分支杆菌(mycobacterium tuberculosis)加10ml弗氏不完全佐剂)。将该混合物用蠕动泵反复通过20ml注射器约20分钟使其乳化。
用异氟烷将雌性Lewis大鼠(2-3个月大，170-220g)或Hartley豚鼠(20天大，180-200g)麻醉，并在每一侧腹处注射3次该乳液，每次0.1ml。大约9天后观察到了运动原损伤发作。
在第8天、即症状临发作前开始用待测试化合物进行治疗。皮下(“SC”)、口服(“PO”)或腹膜内(“IP”)施用待测试化合物。剂量为10mg/kg-200mg/kg，bid，给药5天，剂量一般为10-100mg/kg SC，10-50mg/kg PO和10-100mg/kg IP。
使用能延迟症状发作的抗α4β1整联蛋白的抗体GG5/3(Keszthelyi等，Neurology，1996，47：1053-1059)作为阳性对照，并且在第8和11天以3mg/kg的剂量皮下注射该抗体。
每天测定一次体重和运动原损伤。用下述临床评分评价运动原损伤：
    0                 没有任何变化
    1                 尾部乏力或麻痹
    2                 后肢乏力
    3                 后肢麻痹
    4                 濒死或死亡
如果测试化合物能延迟症状发作，例如产生不大于2的临床评分，或者与对照相比体重的下降减缓，则认为该化合物有活性。
                       实施例D
                       哮喘模型
α4β1整联蛋白介导的炎性病症包括例如伴随慢性哮喘发生的气管高反应性和堵塞。以下描述可用于测定本发明化合物在体内治疗哮喘的效果的哮喘模型。
按照Abraham等，J.Clin.Invest，93：776-787(1994)和Abraham等，Am J.Respir Crit Care Med，156：696-703(1997)描述的方法(二者均全文引入本发明作为参考)，将本发明化合物配制成气雾剂并施用给对猪蛔线虫抗原敏感的绵羊。如果化合物能降低早期抗原诱导的支气管反应和/或阻断后期气管反应，例如具有对抗抗原诱导的后期反应和气道高反应性(“AHR”)的保护作用，则认为其在该模型中有活性。
使用对吸入的猪蛔线虫抗原表现出早期和后期支气管反应的过敏绵羊来测定测试化合物的气管作用。用2％利多卡因将鼻孔局部麻醉后，经由一个鼻孔将扩张性导管插到食管底部。然后在柔韧性纤维支气管镜的引导下，经由另一鼻孔将袖口式气管内插管插到气管中。
依据Abraham(1994)估计胸膜压。用一次性医用喷雾器形成气雾剂(见下文中的制剂)，该喷雾器能提供质量中值空气动力学直径为3.2μm(通过Andersen阶式碰撞取样器测定)的气雾剂。该喷雾器与由电磁阀和压缩气源(20psi)构成的放射剂量仪系统相连。喷雾器的输出口直接与塑料T-片相连，塑料T-片的一端与活塞式呼吸罩的吸入部分相连。在呼吸罩的吸入循环开始时，将电磁阀打开1秒钟。以500ml的VT和20次呼吸/分钟的速度释放气雾剂。使用0.5％碳酸氢钠溶液作为对照。
为了评价支气管反应，可依据Abraham(1994)绘制卡巴胆碱的累积浓度-反应曲线。抗原攻击24小时后，可在开始治疗之前和之后进行支气管的活组织检查。可依据Abraham(1994)进行支气管活组织检查。
还可依据Abraham(1994)进行尘细胞的体外粘着试验，并计算粘着细胞的百分比。气溶胶制剂
用下述方法制备测试化合物在0.5％碳酸氢钠/盐水(w/v)中的浓度为30.0-100.0mg/mL的溶液：A.制备0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液：100.0mL
    组分     克/100.0mL     终浓度
    碳酸氢钠     0.5g     0.5％
    盐水 适量加至100.0mL   适量加至100％
步骤：1.将0.5g碳酸氢钠加到100mL容量瓶中。2.加入大约90.0mL盐水并超声直至溶解。3.用适量盐水加至100.0mL并充分混合。B.制备30.0mg/mL测试化合物：10.0mL
    组分     克/10.0mL     终浓度
  测试化合物     0.300g  30.0-100.0mg/mL
 0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液 适量加至10.0mL   适量加至100％
步骤：1.将0.300g测试化合物加到10.0mL容量瓶中。2.加入大约9.7mL 0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液。3.超声处理直至测试化合物完全溶解。4.用适量0.5％碳酸氢钠/盐水贮备液加至10.0mL，并充分混合。
使用常规口服制剂，本发明的化合物在该模型中也有活性。
                       实施例E
                    同种移植物模型
与炎性细胞渗入有关的同种移植物排斥是同种移植物长期存活的主要阻碍。细胞表面粘着分子在体外促进同种异体抗原的识别，并且对于体内淋巴细胞的通行是至关重要的。以下描述了可用于测定本发明化合物在体内控制同种移植物排斥作用的模型。
下述方法描述在Coito等人，Transplantation(移植)(1998)65(6)：699-706和Korom等人，Transplantation(1998)65(6)：854-859中，二者均全文引入本发明以作参考。
按照Coito和Korom描述的方法，在该模型中使用体重大约为200-250g的雄性成年大鼠。Lewis大鼠用作得自Lewis X Brown Norway大鼠的心脏同种移植物的接受者。用标准微血管技术将心脏移植到腹部大血管中。
用在合适药物载体中的测试化合物对移植物接受者给药，从移植的当天起治疗7天。剂量为0.3-30mg/kg/天。对照接受者仅接受药物载体。给大鼠实施安乐死，并按Coito和Korom描述方法分析其心脏同种移植物。
使用常规制剂，本发明化合物在该模型中有活性。

Claims (74)

1.在患者中治疗由VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括，施用含有可药用载体以及治疗有效量的式Ia和/或Ib化合物及其对映体、非对映体和可药用盐的药物组合物：
Figure A0080407800021
其中，在式Ia中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式Ib中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式Ia或Ib中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR-其中R彼此独立地是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环-其中R是氢或烷基、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R3和R3′彼此独立地选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，和
其中的R3和R3′连接形成选自＝CHZ、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环和取代的杂环的取代基，其中的Z如上所定义，条件是Z不能是羟基或巯基；
Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和-NR4-；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，或者，任选地，R4和R1或R4和R2与它们所连接的原子合在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环基团；
W选自氮和碳；
W′选自氮、碳、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
并且其中式Ia和/或Ib化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
2.权利要求1的方法，其中R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数；R3′是氢。
3.权利要求2的方法，其中的R3是下式的基团：
Figure A0080407800041
其中R9和x如权利要求2中所定义。
4.权利要求3的方法，其中R9是在苯环的对位并且x是1至4的整数。
5.权利要求4的方法，其中R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环，以及其中的R11和R11′连接在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，Z选自-C(O)-和-SO2-。
6.权利要求5的方法，其中Z是-C(O)-。
7.权利要求6的方法，其中R9是-OC(O)NR11R11′。
8.权利要求1的方法，其中Q是-NR4。
9.权利要求1的方法，其中的化合物为式IIa或IIb的化合物：
Figure A0080407800051
其中
环A和环B彼此独立地选自在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和SO2-R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
或者，任选地，R4和环A、R4和R5、R4和R6或R5和R6之一与它们所连接的原子合在一起形成杂环或取代的杂环；
及其对映体、非对映体和可药用盐；条件是，环B不形成6-氨基或取代的氨基嘧啶-4-基。
10.权利要求9的方法，其中的环A形成哒嗪、嘧啶或吡嗪环，其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素，并且
环B形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环，其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
11.权利要求1的方法，其中的化合物为式IIIa、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物：其中
R4′选自氢和烷基，或者，任选地，R4′和R5、R4′和R6、R5和R6、R5和R8或R6和R8之一与它们所连接的原子合在一起形成选择性地含有1至3个选自氧、氮和硫的另外的杂环原子的杂环、取代的杂环、杂芳基或取代的杂芳基；
R4″选自氢和烷基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
12.权利要求11的方法，其中的化合物选自式IIId、IIIe或IIIf的化合物。
13.在患者中治疗由VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括，施用含有可药用载体以及治疗有效量的式IVa和/或IVb化合物及其对映体、非对映体和可药用盐的药物组合物：
Figure A0080407800091
其中，在式IVa中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式IVb中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式IVa或IVb中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR-其中R彼此独立地是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环-其中R是氢或烷基、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R13选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10链炔基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自苯基和Rx的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；
或者R13、R14与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；
R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Rx的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；
或者R14、R15与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团，其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被一个彼此独立地选自Rc的基团所取代；
Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg和CN；
Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
或者Rd和Re与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的Cy选择性地被C1-10烷基所取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基和-SO2Ri；其中的烷基、链烯基、链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd和-OP(O)(ORd)2；
Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rx的取代基所取代；
Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
W选自碳和氮；
W′选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X′选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；
并且其中式IVa和/或IVb化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
14.权利要求13的方法，其中R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基。
15.权利要求14的方法，其中R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
16.权利要求13的方法，其中X′是-C(O)ORd。
17.权利要求13的方法，其中的化合物为式Va、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物：
Figure A0080407800131
其中
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
18.权利要求17的方法，其中的化合物选自式Vd、Ve或Vf的化合物。
19.在患者中治疗由VLA-4介导的疾病的方法，该方法包括，施用含有可药用载体以及治疗有效量的式VIa和/或VIb化合物及其对映体、非对映体和可药用盐的药物组合物：
Figure A0080407800151
其中，在式VIa中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式VIb中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式VIa或VIb中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR-其中R彼此独立地是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环-其中R是氢或烷基、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R23选自氢、选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基，选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10链炔基；其中Ar1和Ar2彼此独立地是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；
R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-0烷基、杂芳基和杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；
Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3和-OCF3；
其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；
Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被彼此独立地选自Rc′的基团所取代；
Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；
Rd′和Re′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf′和Rg′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri′；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；
Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；
Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
并且其中式VIa和/或VIb化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
20.权利要求19的方法，其中R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基。
21.权利要求20的方法，其中R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
22.权利要求19的方法，其中X″是-C(O)ORd′。
23.权利要求19的方法，其中R24是-CH2-Ar2-Ar1并且R25是氢。
24.权利要求19的方法，其中的化合物为式VIIa、VIIc、VIId、VIIe或VIIf的化合物：
Figure A0080407800191
其中
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
25.权利要求24的方法，其中的化合物选自式VIId、VIIe或VIIf的化合物。
26.权利要求1、13或19的方法，其中由VLA-4介导的疾病是炎性疾病。
27.式Ia和/或Ib的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
Figure A0080407800211
其中，在式Ia中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式Ib中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式Ia或Ib中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR-其中R彼此独立地是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环-其中R是氢或烷基、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数；
R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和-NR4-；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，或者，任选地，R4和R1或R4和R2与它们所连接的原子合在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环基团；
W选自氮和碳；
W′选自氮、碳、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
并且其中式Ia和/或Ib化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
28.权利要求27的化合物，其中R3是下式的基团：
Figure A0080407800231
其中R9和x如权利要求27所定义；R3′是氢。
29.权利要求28的化合物，其中R9是在苯环的对位；x是1至4的整数。
30.权利要求29的化合物，其中R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环，以及其中的R11和R11′连接在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，Z选自-C(O)-和-SO2-。
31.权利要求30的化合物，其中Z是-C(O)-。
32.权利要求31的化合物，其中R9是-OC(O)NR11R11′。
33.权利要求27的化合物，其中Q是-NR4-。
34.权利要求27的化合物，其中的化合物为式IIa或IIb的化合物：
Figure A0080407800241
其中
环A和环B彼此独立地选自在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和SO2-R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
或者，任选地，R4和环A、R4和R5、R4和R6或R5和R6之一与它们所连接的原子合在一起形成杂环或取代的杂环；
及其对映体、非对映体和可药用盐；条件是，环B不形成6-氨基或取代的氨基嘧啶-4-基。
35.权利要求34的化合物，其中环A形成哒嗪、嘧啶或吡嗪环，其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素，并且
环B形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环，其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
36.权利要求27的化合物，其中的化合物是式IIIa、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物：
Figure A0080407800261
其中
R4′选自氢和烷基，或者，任选地，R4′和R5、R4′和R6、R5和R6、R5和R8或R6和R8之一与它们所连接的原子合在一起形成选择性地含有1至3个选自氧、氮和硫的另外的杂环原子的杂环、取代的杂环、杂芳基或取代的杂芳基；
R4″选自氢和烷基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
37.权利要求36的化合物，其中所述化合物选自式IIId、IIIe或IIIf的化合物。
38.式IVa化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
其中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基；
并且其中所述的杂芳基在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR-其中R彼此独立地是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环-其中R是氢或烷基、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R13选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10链炔基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自苯基和Rx的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；
或者R13、R14与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；
R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Rx的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；
或者R14、R15与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团，其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被一个彼此独立地选自Rc的基团所取代；
Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg和CN；
Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
或者Rd和Re与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的Cy选择性地被C1-10烷基所取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基和-S02Ri；其中的烷基、链烯基、链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd和-OP(O)(ORd)2；
Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rx的取代基所取代；
Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
W选自碳和氮；
W′选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X′选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；
并且其中式IV化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低；
条件是，当R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成2-芳基嘧啶-4-基并且R14是氢时，则R15不是选择性地被羟基取代的1至6个碳原子的烷基；以及当R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成5-芳基吡嗪-2-基并且R14是氢时，则R15不是4-羟基苄基。
39.权利要求38的化合物，其中R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
40.权利要求38的化合物，其中X′是-C(O)ORd。
41.权利要求38的化合物，其中的化合物是式Va、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物：
Figure A0080407800331
其中
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
42.权利要求41的化合物，其中所述化合物选自式Vd、Ve或Vf的化合物。
43.式VIa和/或VIb的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
Figure A0080407800341
其中，在式VIa中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式VIb中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式VIa或VIb中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR-其中R彼此独立地是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环-其中R是氢或烷基、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R23选自氢、选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基，选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10链炔基；其中Ar1和Ar2彼此独立地是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；
R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；
Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3和-OCF3；
其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；
Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被彼此独立地选自Rc′的基团所取代；
Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；
Rd′和Re′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf′和Rg′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri′；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；
Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；
Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
并且其中式VIa和/或VIb化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
44.权利要求43的化合物，其中R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基。
45.权利要求44的化合物，其中R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
46.权利要求43的化合物，其中X″是-C(O)ORd′。
47.权利要求43的化合物，其中R24是-CH2-Ar2-Ar1并且R25是氢。
48.权利要求43的化合物，其中的化合物为式VIIa、VIIc、VIId、VIIe或VIIf的化合物：
Figure A0080407800381
其中
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
49.权利要求48的化合物，其中，所述化合物选自式VIId、VIIe或VIIf的化合物。
50.一种化合物，选自：
N-(2-氯-5-硝基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-[5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，
N-[5-(N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-[5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，
N-[5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-[5-(N，N-二-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-[5-[N-(1-N′-甲基吡唑-4-基磺酰基)-N-甲基氨基]嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-[5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯，
N-[5-(N-甲基-N-3-吡啶基磺酰基氨基)嘧啶-4-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，
N-(5-(N-甲基-N-(1-丁基吡唑-4-基)磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2，6-二氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-羟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-环己基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-异丙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-丁基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-乙基-N-丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二乙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-乙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-苄氧基嘧啶-4-基)-L-苯丙氨酸，
N-(5-苄氧基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-苯基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(3-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)吡嗪-2-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸异丙酯，
N-(5-苄基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸叔丁酯，
N-(5-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-N，N-二甲基氨基甲酰基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-3-(1-甲基吡唑)磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯，
N-(6-苯基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(6-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(6-(2-羟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-环己基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-2-呋喃甲基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-4-氯苯基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-2-羟乙基氨基)-5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(1-丙基丁基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环丁基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环丁基氨基)-5-乙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二-(2-羟乙基)氨基)-嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二-(2-羟乙基)氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-苯基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(异丙氧基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-3-甲基丁基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(2-甲苯基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-2-羟乙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-2-甲基丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二甲基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-苯基-2，2-二氟乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-苯基-2，2-二氟乙基)-6-氯嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-丙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-异丙基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯，
N-(3-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)吡嗪-2-基)-L-苯丙氨酸异丙酯，
N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-苯丙氨酸异丙酯，
N-(5-(N-甲基-N-3-吡啶磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸异丙酯，
N-(5-(3-硝基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(3-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-苯基乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-N，N-二甲基氨基-5-(N-甲基-N-4-甲苯磺酰基氨基)嘧啶-4-基)-L-苯丙氨酸，
N-(5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2，6-二氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二氟苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-羟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二-(2-羟基乙基)氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-三氟甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-氰基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2-噻吩基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-三氟甲基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(3-硝基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2，6-二氯苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(4-吡啶基)嘧啶-4-基)-L-4-(3-羟甲基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)-5-(2，6-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-(2，3-二氯苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-乙基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-氰基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-异丙基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(3-吡啶基)苯丙氨酸，
N-(2-(N，N-二-(2-羟基乙基)氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2-氰基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-5-(2-氰基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二氟苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-乙基-N-异丙基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(邻-甲苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-4-氯苯基氨基)-5-(2，4，6-三甲基苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-2-(苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-己基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-叔丁基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-乙基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-2-(4-吡啶基)乙基-嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-2-(苯基)乙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-己基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-叔丁基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-乙基-N-异丙基氨基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(N-甲基-N-2-(4-吡啶基)乙基-嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-环己基氨基)-5-乙基嘧啶-4-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-酪氨酸，
N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸叔丁酯，
N-[4-(2-(3-甲基苯基氨基羰基氨基)乙-1-基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基]-L-4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)苯丙氨酸，
N-(4-(N，N-二-正己基氨基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑-3-基)-L-4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基氧基)苯丙氨酸，
N-(5-(2，2，2-三氟乙基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-环己基-N-甲基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(5-(2-氟苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(2-(N-甲基-N-丙基)-5-(2-甲苯基)嘧啶-4-基)-L-4-(2，6-二甲氧基苯基)苯丙氨酸，
N-(3-氯吡嗪-2-基)-L-4-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基羰基氨基]苯丙氨酸乙酯，
及其可药用盐。
51.一种药物组合物，其含有可药用载体和治疗有效量的式Ia和/或Ib的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
其中，在式Ia中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式Ib中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式Ia或Ib中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR-其中R彼此独立地是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环-其中R是氢或烷基、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R3是-(CH2)x-Ar-R9，其中Ar是芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基；R9选自酰基、酰基氨基、酰氧基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、硫代脒基、硫代羰基氨基、氨基磺酰基氨基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基、氧磺酰基氨基和氧磺酰基；x是0至4的整数；
R3′选自氢、异丙基、-CH2Z，其中Z选自氢、羟基、酰基氨基、烷基、烷氧基、芳氧基、芳基、芳氧基芳基、羧基、羧基烷基、羧基-取代的烷基、羧基-环烷基、羧基-取代的环烷基、羧基芳基、羧基-取代的芳基、羧基杂芳基、羧基-取代的杂芳基、羧基杂环、羧基-取代的杂环、环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基、取代的芳氧基、取代的芳氧基芳基、取代的环烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
Q选自-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2和-NR4-；
R4选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环，或者，任选地，R4和R1或R4和R2与它们所连接的原子合在一起形成杂芳基、取代的杂芳基、杂环或取代的杂环基团；
W选自氮和碳；
W′选自氮、碳、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X选自羟基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯氧基、取代的链烯氧基、环烷氧基、取代的环烷氧基、环烯氧基、取代的环烯氧基、芳氧基、取代的芳氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基和-NR″R″，其中各R″彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
并且其中式Ia和/或Ib化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
52.权利要求51的药物组合物，其中R3是下式的基团：
Figure A0080407800501
其中R9和x如权利要求47所定义；R3′是氢。
53.权利要求52的药物组合物，其中R9是在苯环的对位；x是1至4的整数。
54.权利要求53的药物组合物，其中R9选自-O-Z-NR11R11′和-O-Z-R12，其中R11和R11′彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环，以及其中的R11和R11′连接在一起形成杂环或取代的杂环，R12选自杂环和取代的杂环，Z选自-C(O)-和-SO2-。
55.权利要求54的药物组合物，其中Z是-C(O)-。
56.权利要求55的药物组合物，其中R9是-OC(O)NR11R11′。
57.权利要求51的药物组合物，其中Q是-NR4-。
58.权利要求51的药物组合物，其中的化合物为式IIa或IIb的化合物：
Figure A0080407800511
其中
环A和环B彼此独立地选自在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和SO2-R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
或者，任选地，R4和环A、R4和R5、R4和R6或R5和R6之一与它们所连接的原子合在一起形成杂环或取代的杂环；
及其对映体、非对映体和可药用盐；条件是，环B不形成6-氨基或取代的氨基嘧啶-4-基。
59.权利要求58的药物组合物，其中环A形成哒嗪、嘧啶或吡嗪环，其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素，并且
环B形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环，其中的哒嗪、嘧啶或吡嗪环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
60.权利要求51的药物组合物，其中的化合物是式IIIa、IIIc、IIId、IIIe或IIIf的化合物：
Figure A0080407800541
其中
R4′选自氢和烷基，或者，任选地，R4′和R5、R4′和R6、R5和R6、R5和R8或R6和R8之一与它们所连接的原子合在一起形成选择性地含有1至3个选自氧、氮和硫的另外的杂原子的杂环、取代的杂环、杂芳基或取代的杂芳基；
R4″选自氢和烷基；
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
61.权利要求60的药物组合物，其中的化合物选自式IIId、IIIe或IIIf的化合物。
62.一种药物组合物，其含有可药用载体和治疗有效量的式IVa化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
Figure A0080407800551
其中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基；
并且其中所述的杂芳基在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR-其中R彼此独立地是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环-其中R是氢或烷基、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R13选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
R14选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy、Cy-C1-10烷基、Cy-C2-10链烯基和Cy-C2-10链炔基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自苯基和Rx的取代基所取代；Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；
或者R13、R14与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的另外的杂原子的单环或二环；
R15选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Rx的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ry的取代基所取代；
或者R14、R15与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个选自N、O和S的杂原子的3-7元单环或二环；
Ra选自Cy和选自Rx的基团，其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
Rb选自Ra、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被一个彼此独立地选自Rc的基团所取代；
Rc选自卤素、NO2、C(O)ORf、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、芳氧基、杂芳基、NRfRg、RfC(O)Rg、NRfC(O)NRfRg和CN；
Rd和Re彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
或者Rd和Re与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf和Rg彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的Cy选择性地被C1-10烷基所取代；或者Rf和Rg与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基和-SO2Ri；其中的烷基、链烯基、链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb的取代基所取代；
Ri选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc的取代基所取代；
Rx选自-ORd、-NO2、卤素、-S(O)mRd、-SRd、-S(O)2ORd、-S(O)mNRdRe、-NRdRe、-O(CRfRg)nNRdRe、-C(O)Rd、-CO2Rd、-CO2(CRfRg)nCONRdRe、-OC(O)Rd、-CN、-C(O)NRdRe、-NRdC(O)Re、-OC(O)NRdRe、-NRdC(O)ORe、-NRdC(O)NRdRe、-CRd(N-ORe)、CF3、氧代、NRdC(O)NRdSO2Ri、NRdS(O)mRe、-OS(O)2ORd和-OP(O)(ORd)2；
Ry选自Rx、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、环烷基、杂环基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rx的取代基所取代；
Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
W选自碳和氮；
W′选自碳、氮、氧、硫、S(O)和S(O)2；
X′选自-C(O)ORd、-P(O)(ORd)(ORe)、-P(O)(Rd)(ORe)、-S(O)mORd、-C(O)NRdRh和-5-四唑基；
并且其中式IV化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低；
条件是，当R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成2-芳基嘧啶-4-基并且R14是氢时，则R15不是选择性地被羟基取代的1至6个碳原子的烷基；以及当R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成5-芳基吡嗪-2-基并且R14是氢时，则R15不是4-羟基苄基。
63.权利要求62的药物组合物，其中R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
64.权利要求62的药物组合物，其中X′是-C(O)ORd。
65.权利要求62的药物组合物，其中的化合物是式Va、Vc、Vd、Ve或Vf的化合物：
Figure A0080407800591
Figure A0080407800601
其中
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
66.权利要求65的药物组合物，其中的化合物选自式Vd、Ve或Vf的化合物。
67.一种药物组合物，其含有可药用载体和治疗有效量的式VIa和/或VIb的化合物及其对映体、非对映体和可药用盐：
其中，在式VIa中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团，所述芳基、环烯基、杂芳基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂芳基和杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂芳基或杂环基团是单环的；
在式VIb中，R1和R2与它们各自连接的碳原子和W′合在一起形成环烷基、环烯基或杂环基团，所述环烷基、环烯基或杂环基团含有至少5个原子，并且选择性地含有或在杂环基团的情况下另外含有1至3个选自氧、氮和硫的杂原子，并且其中的杂环基团是单环的；
并且式VIa或VIb中的所述芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环基团在任何能够进行取代的环原子上选择性地被1-3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、酰基氨基、硫代羰基氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、脒基、烷基脒基、硫代脒基、氨基酰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、取代的芳基、芳氧基、取代的芳氧基、芳氧基芳基、取代的芳氧基芳基、氰基、卤素、羟基、硝基、氧代、羧基、环烷基、取代的环烷基、胍基、胍基砜、巯基、烷硫基、取代的烷硫基、芳硫基、取代的芳硫基、环烷硫基、取代的环烷硫基、杂芳基硫基、取代的杂芳硫基、杂环硫基、取代的杂环硫基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷氧基、取代的环烷氧基、杂芳氧基、取代的杂芳氧基、杂环氧基、取代的杂环氧基、氧羰基氨基、氧硫代羰基氨基、-OS(O)2-烷基、-OS(O)2-取代的烷基、-OS(O)2-芳基、-OS(O)2-取代的芳基、-OS(O)2-杂芳基、-OS(O)2-取代的杂芳基、-OS(O)2-杂环、-OS(O)2取代的杂环、-OSO2-NRR-其中R彼此独立地是氢或烷基、-NRS(O)2-烷基、-NRS(O)2-取代的烷基、-NRS(O)2-芳基、-NRS(O)2-取代的芳基、-NRS(O)2-杂芳基、-NRS(O)2-取代的杂芳基、-NRS(O)2-杂环、-NRS(O)2-取代的杂环、-NRS(O)2-NR-烷基、-NRS(O)2-NR-取代的烷基、-NRS(O)2-NR-芳基、-NRS(O)2-NR-取代的芳基、-NRS(O)2-NR-杂芳基、-NRS(O)2-NR-取代的杂芳基、-NRS(O)2-NR-杂环、-NRS(O)2-NR-取代的杂环-其中R是氢或烷基、-N-[S(O)2-R′]2和-N-[S(O)2-NR′]2，其中各R′彼此独立地选自烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R23选自氢、选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基取代的C1-10烷基，选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代的Cy；
R24选自Ar1-Ar2-C1-10烷基、Ar1-Ar2-C2-10链烯基、Ar1-Ar2-C2-10链炔基；其中Ar1和Ar2彼此独立地是芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；
R25选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基、芳基-C1-10烷基、杂芳基和杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；
Ra′选自Cy、-ORd′、-NO2、卤素、-S(O)mRd′、-SRd′、-S(O)2ORd′、-S(O)mNRd′Re′、-NRd′Re′、-O(CRf′Rg′)nNRd′Re′、-C(O)Rd′、-CO2Rd′、-CO2(CRf′Rg′)nCONRd′Re′、-OC(O)Rd′、-CN、-C(O)NRd′Rc′、-NRd′C(O)Re′、-OC(O)NRd′Re′、-NRd′C(O)ORe′、-NRd′C(O)NRd′Re′、-CRd′(N-ORe′)、CF3和-OCF3；
其中Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；
Rb′选自Ra′、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、芳基C1-10烷基、杂芳基-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基选择性地被彼此独立地选自Rc′的基团所取代；
Rc′选自卤素、氨基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、芳基、芳基C1-4烷基、羟基、CF3和芳氧基；
Rd′和Re′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、Cy和Cy-C1-10烷基，其中的烷基、链烯基、链炔基和Cy选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；或者Rd′和Re′与它们所连接的原子合在一起形成含有0-2个独立选自氧、硫和氮的另外的杂原子的5-7元杂环；
Rf′和Rg′彼此独立地选自氢、C1-10烷基、Cy和Cy-C1-10烷基；或者Rf′和Rg′与它们所连接的碳合在一起形成含有0-2个彼此独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元环；
Rh′选自氢、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、氰基、芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基、杂芳基C1-10烷基或-SO2Ri′；其中的烷基、链烯基和链炔基选择性地被1至4个彼此独立地选自Ra′的取代基所取代；芳基和杂芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rb′的取代基所取代；
Ri′选自C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基和芳基；其中的烷基、链烯基、链炔基和芳基分别选择性地被1至4个彼此独立地选自Rc′的取代基所取代；
Cy是环烷基、杂环、芳基或杂芳基；
X″选自-C(O)ORd′、-P(O)(ORd′)(ORe′)、-P(O)(Rd′)(ORe′)、-S(O)mORd′、-C(O)NRd′Rh′和-5-四唑基；
m是1至2的整数；
n是1至10的整数；
并且其中式VIa和/或VIb化合物对VLA-4的结合亲和性用IC50表达时为大约15μM或更低。
68.权利要求67的药物组合物，其中R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成在杂芳基环中含有两个氮原子的杂芳基或取代的杂芳基。
69.权利要求68的药物组合物，其中R1和R2与它们各自连接的碳原子和W合在一起形成哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环；其中的哒嗪、嘧啶、吡嗪、1-氧代-1，2，5-噻二唑或1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑环选择性地被1至3个取代基所取代，所述取代基选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素。
70.权利要求67的药物组合物，其中X″是-C(O)ORd′。
71.权利要求67的药物组合物，其中R24是-CH2-Ar2-Ar1并且R25是氢。
72.权利要求67的药物组合物，其中的化合物为式VIIa、VIIc、VIId、VIIe或VIIf的化合物：
Figure A0080407800651
Figure A0080407800661
其中
R5选自烷基、取代的烷基、链烯基、取代的链烯基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、杂芳基和取代的杂芳基；
R6选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基和-SO2R10，其中R10选自烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R7和R8彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R16和R17彼此独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R18选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环和取代的杂环；
R20选自氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环和卤素；
R21选自烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、氨基、取代的氨基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂环和取代的杂环；
b是1或2；
及其对映体、非对映体和可药用盐。
73.权利要求72的药物组合物，其中的化合物选自式VIId、VIIe或VIIf的化合物。
74.在生物学样品中结合VLA-4的方法，该方法包括，将生物学样品与权利要求27、38、43或50的化合物在所述化合物可与VLA-4结合的条件下接触。
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