CN1393446A - 稠合吡唑化合物 - Google Patents
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Abstract
一种如下列分子式所示的稠合吡唑化合物：分子式中每个Ar1，Ar2和Ar3都可是苯基、噻嗯基、吡咯基或呋喃，这些基团优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代；每个X和Y都可以是O，S或NH；m是1，2或3；n是0，1，2，3或4。还公布了一种含有在药物上为有效量的上述化合物的药物组合物。
Description
背景技术
cGMP是一种胞内的第二级信使，它在控制不同细胞的活性方面起着非常重要的作用。它是通过可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)从鸟苷三磷酸(GTP)转化而来，然后用磷酸二酯酶(PDEs)破坏得到。因此，提高cGMP的含量可通过增加sGC的活性或降低PDEs的活性得到。
血小板凝聚是各种心血管疾病发病的原因，这些心血管疾病如动脉硬化、心肌梗塞、不稳定心绞痛，血栓以及高血压。因为cGMP在细胞内含量低会致使血小板凝聚加强，因此增加cGMP在血小板中的含量可以得到一种治疗这些疾病的方法。还公知细胞内cGMP含量对其它生理功能如阴茎勃起也有影响。
或通过激活sGC或抑制PDEs来提高细胞内cGMP含量的化合物对于与细胞内cGMP含量低有关的疾病具有临床意义。已发现某些吡唑化合物能激活sGC，因此它们是潜在的心血管药物。
发明内容
本发明的一个方面涉及新型的稠合吡唑化合物，其分子式(I)如下：
分子式中每个Ar1，Ar2和Ar3都可是苯基、噻嗯基、吡咯基或呋喃，这些基团优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代；每个X和Y都可以是O，S或NH；m是1，2或3；n是0，1，2，3或4。上述术语中带“烷基”，其前缀为“alk-”(如烷氧基烷基)或后缀为“-alkyl”(如羟烷基)的的这些烷基基团的碳原子数为1-6个。
参照分子式(I)，本发明的的一个子系列化合物的特征是在这些化合物中，Ar2优选是苯基或呋喃，或Ar3是噻嗯基或苯基。本发明的另一个子系列化合物的特征是Ar2是苯基或呋喃。在这些化合物中，Ar1是苯基，或Ar3是噻嗯基或苯基。本发明的又一子系列化合物的特征是Ar3是噻嗯基或苯基。在这些化合物中，Ar1是苯基，Ar2是呋喃或Ar2是苯基。
本发明的四个示范化合物是1-苄基-3-(5’-甲氧羰基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑、1-苄基-3-(5’-羟羰基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑、1-苄基-3-(5’-甲氧甲基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑和1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑。1-苄基-3-(5’-羟羰基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑的结构如下所示，其中芳环中的原子已编号：
上述稠合吡唑化合物包括它的盐，如果合适的话。例如那样的盐可由带正电荷的取代基如氨基和阴离子反应得到。合适的阴离子包括但不局限于此有氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐或醋酸盐。同样带负电荷的取代物(如羧酸盐)也能生成阳离子盐。合适的阳离子包括但不局限于此有钠粒子、钾粒子、镁粒子、钙粒子和铵离子如四甲基铵。本发明的盐的两个实例是1-苄基-3-(5’-氨甲基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑的盐酸盐和1-苄基-3-(5’-羰基-2’呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑的钠盐。
本发明中的化合物能激活sGC或能抑制PDEs。
因此，本发明的另一方面涉及一种含有有效量的分子式(I)所示化合物的药物组合物以及一种治疗与sGC活性低、PDE活性高或血小板凝聚有关的疾病的药物上可接受的载体。
下面描述的是本发明的几个实施方案的详细情况。根据本发明以及权利要求书，本发明的其它特征、目标及优点将变得显而易见。本发明详述
通过下面的方法可合成本发明的一种稠合吡唑化合物。将一种亚烷基二氧酰基氯与芳香化合物反应得到一种亚烷基二氧芳基芳基酮。将该酮与肼反应得到腙，它在第一种催化剂Pb(OAc)1存在的条件下接着转变成种中间产物。如果不提纯，该中间产物在催化剂BF3.Et2O存在的条件下将进一步转变成一种稠合吡唑化合物。希望得到的官能团如羟羰基或烷羰基可以引入该稠合吡唑化合物中，因此通过进一步改性可得到。
下列反应式是合成本发明中的四种稠合吡唑化合物1，2，3和4的方案。
化合物1，2，3和4合成的详细情况将在实施例1，2，3和4中分别描述。
本发明的化合物通过激活sGC或抑制PDEs的方式可用以增加cGMP在细胞内的含量。因此，本发明的又一方面涉及一种含有有效量的分子式(I)所示的至少一种稠合吡唑化合物的药物组合物以及一种治疗与细胞内cGMP含量低有关的疾病如阳痿，或与血小板凝聚相关的疾病的药物上可接受的载体。“有效量”指的是对治疗主体有治疗效果必须的化合物的量。动物和人的剂量的关系(以每平方体表面积的毫克数为基准)描述在文章：Freirech et al.，Cancer Chemother.Rep.，1966，50，219中。体表面积可由病人的身高和体重大致确定。例如见文章：Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardley，N.Y.，1970，537。正如本领域熟练人员意识到的，有效剂量也会不同，它取决于给药的方法、赋形剂以及与其它治疗方法共同使用包括使用抗血小板凝聚剂的可能性。载体的例子包括胶体二氧化硅、硬脂酸镁、纤维素、十二烷基硫酸钠和D&Cyello#10。
该药物组合物可以以不经过肠胃的方式给药，如通过局部、皮下、腹膜内、肌肉以及静脉给药。不经过肠胃的给药的剂量形式的例子包括活性化合物的水溶液、等渗盐溶液(isotonic saline)、5％的葡萄样液或任何其它的公知的药物接受载体。对熟悉本领域的人员公知的增溶剂如环状糊精或其它增溶剂也可包括在上述药物组合物中。
本发明的稠合吡唑化合物对于其它采用熟知的给药方式(如口服、经过粘膜或经过皮下的)可做成剂量的形式。例如药物组合物可做成胶囊、凝胶状(gel seal)、或片剂的口服的剂量形式。胶囊可能包括任何熟知的药物上可接受的材料如明胶或纤维素衍生物。片剂可根据传统加工将活性化合物、固体载体和润滑剂组成的混合物压制成形。固体载体的例子包括淀粉和糖膨润土。化合物也可以含有如作为粘结剂的乳糖或甘露糖醇、传统填料和成片剂的硬壳片剂或胶囊的形式给药。
用分子式(I)所示的稠合吡唑化合物制造用于上述用途的药剂也包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物通过下述一种或多种在试管中的分析在治疗上述疾病时要达到较好的治疗效果可进行初步筛选。
化合物在激活sGC方面的功效通过下列分析可在玻璃试管内评估。将洗过的血小板悬浮在缓冲液中，用声处理破坏血小板。将得到的溶胞产物离心分离得到上层清液，它用作sGC的底物。将上层清液的等分试样和要试验的化合物加入含有GTP的缓冲溶液中，其中GTP是sGC的底物。SGC的活性可通过Gerzer et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther，1983，226：180中描述的方法确定。
化合物抑制PDEs的功效通过下列分析在玻璃试管中评估。将洗过的血小板悬浮在三盐酸缓冲液(Tris-HCL buffer)中，用声处理破坏血小板。将得到的溶胞产物离心分离得到含有PDFs的上层清液。取出一份上层清液的等分试样制备含有PDE的溶液。将要试验的化合物和cGMP(它是PDE的底物)加入溶液中。然后再加入ophiophagus Hannah蛇的毒液以除去5’-GMP(从通过PDEs从cGMP转化而来)中的磷酸盐，得到不带电荷的鸟嘌呤核甙。用一种离子交换树脂除去残留的cGMP。将不含cGMP的溶液离心分离，取出一份上层清液的等分试样用液体闪烁计数器来计量不带电荷的鸟嘌呤核甙。PDEs的活性根据不带电荷的鸟嘌呤核甙的量来评估。
玻璃试管中的分析可用于评估本发明中稠合化合物在抑制血小板凝聚的功效，血小板的凝聚归因于成细胞内cGMP含量低。例如将化合物培养在含有血小板凝聚因子的血小板悬浮液中，凝聚度用两道照射聚集仪(dual-channel lumiaggregometer)进行浊度测量，然后用Teng etal.，Biochem.Biophys Acta.1987，924：375-382.中描述的方法将其转化成百分数值。
玻璃试管中的筛选可通过下列本领域中公知的程序来实现。
不需要更进一步的详细描述，相信本领域中的熟练人员根据上述描述就能充分利用本发明。此处所有引证的文章由此都是作为整体来参考的。下列具体的实施例，它描述了本发明中各种化合物的合成及生物试验，因此它们仅仅看作为示例，无论何时以任何方式都不应该看作是对本发明的剩余部分的限制。
实施例一
1-苄基-3-(5’-甲氧羰基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑的合成
(化合物1)
5-甲氧羰基-2-呋喃3’，4’-亚甲基二氧苯基酮第一步合成如下：将无水氯化铁(0.42克，2.6mmol)和3’，4’-亚甲基二苯酰氯(52.4g，0.3mol)首先溶解在四氯化碳(40ml)中。然后大于10分钟的时间里将甲基-2-糖酸盐(25.2g，0.20mmol)滴加到上述溶液中。将得到的混合物溶液用回流加热36小时，然后冷却到室温。再向溶液中加入水(120ml)得到混合物。将混合物搅拌1小时然后静置直到它分离成两层(即水层和四氯化碳层)和沉淀物。收集沉淀物将它溶解在氯仿中。用氯仿萃取水层(上层)。将萃取物与沉淀物的溶液混合在一起，用无水硫酸镁除水，过滤。减压抽滤除去滤液得到滤渣。用异丙醇将滤渣重结晶，结果得到57.1g 5-甲氧羰基-2-呋喃3’，4’-亚甲基二氧苯基酮，产率为56.0％。
mp：81-82℃
MS(％)，m/z：274(M+)
IR(KBr)γmax：1716，1635cm-1(C＝O)
1H-NMR(CDCl3)δ3.95(3H，s，-OCH3)；6.08(3H，s，OCH2O-)；7.00(2H，d，J＝10.2Hz，H-5)；7.27(2H，S，H-3’，4’)；7.56(1H，d，J＝1.7Hz，C2-H)；以及7.79(2H，dd，J＝10.2，1.7Hz，H-6)。
元素分析C，H(％)：计算值为61.32，3.68；实际值为61.32，3.70。
将5-甲氧羰基-2-呋喃3’，4’-亚甲基二氧苯基酮6.6g(0.024mol)首先溶解在甲醇(60ml)中。然后将苄基肼(9.0g，0.070mol)和乙酸(0.5ml)加入酮溶液中。然后加热会流直到反应完成。冷却到室温后，真空条件下除去它的溶剂得到滤渣。滤渣用氯仿萃取。然后用稀释的盐酸和水洗萃取物，用无水的硫酸镁除水。将除水的溶液过滤，除去滤液得到5-甲氧羰基呋喃亚甲基二氧苯基酮苄基腙。
将得到的苄基腙首先溶解在二氯甲烷(100ml)中。将这样得到的溶液滴加到Pb(OAc)4(28.2g，0.06mol)的二氯甲醇溶液(400ml)中。接下来将混合物在30±2℃的温度下加热30分钟，然后加入BF3-ET2O(含有47％BF3，12ml)。将混合物用回流加热30分钟，然后倒入冰水(1000ml)中终止反应。有机层分离出来，然后依次用水和10％的碳酸钠溶液洗，水洗后达到中和，用无水硫酸镁除水、过滤、真空浓缩得到一种油状的半成品。然后向半成品中加入乙醇，将混合物静置于冰箱中整一宿，在这段时间里沉积物形成。收集沉积物从乙醇中重结晶，结果得到5.7g化合物1，产率为63.8％。
mp：190-192℃
MS(％)，m/z：376(M+)
IR(KBr)γmax：1724cm-1(C＝O)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s，-OCH3)；5.51(2H，s，＝NCH2-)；5.98(2H，s，OCH2O-)；6.62(1H，s，H-7)；6.91(1H，d，J＝3.8Hz，H-3’)；7.18-7.32(6H，m，H-4’，苯基)以及7.52(1H，s，H-4)。
元素分析C，H，N(％)：计算值为67.02，4.29，7.44；实际值为67.12，4.31，7.47。
实施例二
1-苄基-3-(5’-羟羰基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑的合成
(化合物2)
将化合物1(120mg，0.32mmol)溶解在甲醇(8ml)和氢氧化钠(3ml中有75mg)组成的混合物中。然后将溶液用回流加热。冷却后，除去溶剂得到滤渣。将滤渣溶解在水(1.5ml)中用稀释的HCl溶液酸化得到沉淀物。收集沉淀物然后从丙酮中重结晶得到87.5mg化合物2，产率为75.5％。
mp：291-292℃
MS(％)，m/z：362(M+)
IR(KBr)γmax：3479cm-1(-OH)，1720cm-1(C＝O)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.62(2H，s，＝NCH2-)；6.11(2H，s，OCH2O-)；7.09(1H，d，J＝3.6，H-3’)；7.20-7.36(7H，m，H-7，4’，苯基)以及7.43(1H，s，H-4)。
元素分析C，H，N(％)：计算值为63.30，3.89，7.73；实际值为66.35，3.92，7.78。
实施例三
1-苄基-3-(5’-羟甲基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑的合成
(化合物3)
首先将无水氯化钙(88.8mg，0.8mmol)和氢硼化钠(60mg，1.6mmol)在无水四氢呋喃中(20ml)搅拌4小时制得氢硼化钙。然后将含有101mg(0.27mmol)的化合物1的30ml THF在30±2℃的温度下滴加到氢硼化钙溶液中。混合物用回流加热6个小时，冷却，然后急冷。然后除去溶剂得到固体产物，然后再将固体产物溶解在50ml二氯甲烷中。然后将石油醚加入二氯甲烷溶液中得到沉淀物。收集沉淀物，用色谱柱(二氧化硅-凝胶-苯)提纯得到84.5mg化合物3，产率为90％。
mp：122-123℃
MS(％)，m/z：348(M+)
IR(KBr)γmax：3387cm-1(-OH)
1H-NMR(CDCl3)δ：2.05(1H，br，-OH)；4.71(2H，s，-CH2O-)；5.53(2H，s，＝NCH2-)；5.99(2H，s，-OCH2O-)；6.43(1H，d，J＝3.3Hz，H-4’)；6.61(1H，s，H-7)；6.76(1H，d，J＝3.3Hz，H-3’)以及7.20-7.31(6H，m，H-4，苯基)。
元素分析C，H，N(％)：计算值为68.96，4.63，8.04；实际值为68.92，4.61，8.01。
实施例四
1-苄基-3-(5’-甲氧甲基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑的合成
(化合物4)
将0.23g化合物1(0.66mmol)溶解在5ml四氢呋喃中。在0±2℃的温度下向溶液中加入0.8g(3.3mmol)氢化钠，得到混合物，该混合物在此温度下允许反应0.5小时。然后向反应的混合物中加入0.1g(0.66mmol)碘代甲烷。再将混合物搅拌一个小时，然后急冷。将这样得到的混合物用二氯甲烷萃取，萃取物用水中和，洗涤、用无水硫酸镁除水。除去试管中的溶剂得到滤渣，然后用色谱柱(二氧化硅-凝胶-苯)提纯得到0.24g化合物4，产率为80％。
mp：99-101℃
MS(％)，m/z：362(M+)
IR(KBr)γmax：1635cm-1(C＝O)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(3H，S，-OCH3)；4.52(2H，S，-CH2O-)；5.52(2H，S，＝NCH2-)；5.98(2H，S，-OCH2O-)；6.48(1H，d，j＝3.3Hz，H-4’)；6.61(1H，S，H-7)；6.79(1H，d，J＝3.3Hz，H-3’)；7.15-7.30(5H，m，H-4，苯基)以及7.38(1H，s，H-4)。
元素分析C，H，N(％)：计算值为68.60，5.01，7.73；实际值为69.58，5.03，7.71。
实施例5
sGC的激活
采用Teng et al.，Thromb.Haemost.1988，59：304中描述的方法制备洗过的兔子血小板。然后将它们悬浮在50mM pH值为7.4的三盐酸缓冲液中，然后用声处理破坏血小板。将得到的溶菌液在39,000×g在4℃离心分离20分钟，上层清液用作sGC的原料。将两等分50ul的上层清液分别加入两个150ul pH值为7.4的三盐酸(50mM)缓冲溶液中，每一个都含有GTP(0.2mM，含有1×106cpm[32P]GTP，MgCl2(5mM)，cGMP(2.5mM)，肌氨酸(15mM)和肌磷酰致活酶(30ug)。这两种溶液之一也含有100uM的化合物3。在30℃培养10后，GTP通过sGC转变成cGMP用HCl(200ul，0.5N)终止。反应溶液加热到100℃ 6分钟，然后在冰浴中冷却。紧接着向每种混合物中加入咪唑(200ul，1mM)。GTPc和GMP在中性氧化铝(neutralalumina)上分离开，如White etal.，Anal.Biochem.1971.41：372中描述的那样。在液体闪烁计数器中测量出放射性([32P]GTP)以确定出GTP的量。该结果表明化合物3是sGC的有效激活剂。
实施例6
PDE的抑制
采用Teng et al.，Biochem.Acta.1989，990：315-320中描述的方法制备洗过的人的血小板。然后将它们悬浮在50mM pH值为7.4的三盐酸缓冲液(含有5mM MgCl2)中，然后在4℃用声处理破坏血小板。将得到的溶菌液在39,000×g4℃离心分离20分钟，得到含有PDEs的上层清液。拿出两等分的上层清液制备两份PDE溶液(在三盐酸缓冲液)，一份得到10um的化合物3。两种溶液都首先在在37℃培养5分钟后，接着加入10uMcGMP(含有0.1uCi[3H]cGMP)。再在37℃培养30分钟，在此期间cGMP通过PDEs转变成了5’-GMP。将两种溶液都加热到100℃一分钟，然后冷却到室温。加入ophiophagus hannan蛇的毒液(0.1ml，1mg/ml)，然后在25℃培养30分钟，将5’-GMP转变成鸟嘌呤核甙。向每种溶液中加入一种离子交换树脂浆液(1.0ml；Dowex-1，从Sigma ChemicalCo.，St.Louis，MO)将残余的cGMP粘结在一起并除去。再将这样得到的每种不含cGMP的溶液离心分离，拿出上层清液中的一等分(0.5ml)用液体闪烁计数器来计量鸟嘌呤核甙的数目。结果表明化合物3是PDEs的一种有效抑制剂。
实施例7
血小板凝聚的抑制
将EDTA加入从兔子耳朵边缘的静脉抽取的血液中得到一个6mM的EDTA浓缩物。将含有EDTA的血液在90×g在室温离心分离10分钟。得到的上层清液是富含血小板的血浆，因此在500×g的条件下离心分离10分钟。这样得到的血小板颗粒用含有EDTA(2mM)的溶液和血清蛋白(3.5mg/ml)洗涤，然后在500×g的条件下再离心10分钟。然后再将得到的颗粒用不含EDTA的泰鲁德溶液(Tyrode’s)洗涤，其中该溶液的组成为：NaCl(136.8g)，KCl(2.8g)，NaHCO3(11.9g)，MgCl2(1.1g)，NaH2PO4(0.33g)，CaCl2(1.0g)葡萄糖(11.2g)。在相同条件下离心后，将血小板颗粒悬浮在上述不含EDTA的Tyrode’s溶液中。血小板的数量用库尔特(Coulter)计数器计算(型号为ZM)，调整到4.5×108血小板/毫升。
将要试验的化合物加入4种血小板悬浮液中，然后在搅拌条件(900rpm)下在37℃培养3分钟。搅拌1分钟后，将四种凝聚诱发剂，即凝血酶、胶原蛋白、化生四烯酸(AA)和血小板凝聚因子(PAF)分别加入四种悬浮液中，产生血小板凝聚。血小板在每种悬浮液中的凝聚可用双通道照射聚集仪(型号1020，Payton.Canada)通过Bornet al.，J.Physiol.1963，168：178-195中描述的浊度方法测量。血小板凝聚的百分值是在加入每种聚诱发剂5分钟后测量的，它是通过Teng etal.，Biochem.Biophys Acta.1987，924：375-382中描述的方法计算的。
化合物1，2，3和4都进行了试验，它们对不同诱发剂诱导的血小板凝聚表现出抑制的效果。在这四化合物中，化合物3在抑制由凝血酶、胶原蛋白、化生四烯酸(AA)和血小板凝聚因子诱发的血小板凝聚方面是最有效的。其它实施方案
本发明已描述了许多实施方案。然而在不背离本发明精神及发明范围的情况下，对本发明的各种改进都将得到承认。例如1-苄基-3-(5’-甲氧羰基-2’-呋喃)-5，6-亚甲基二氧吲唑中的亚甲基二氧基团可以通过一个或两个较低亚甲基基团(即C1-2)与稠合苯基基团相连。因此其它实施方案也在下列权利要求书范围之内。
Claims (36)
1.一种如下列分子式所示的稠合吡唑化合物：
分子式中每个Ar1，Ar2和Ar3都可是苯基、噻嗯基、吡咯基或呋喃，这些基团优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代；每个X和Y都可以是O，S或NH；m是1，2或3；n是0，1，2，3或4。
2.如权利要求1所述的稠合吡唑化合物，其中X是O，Y是O，m是1。
3.如权利要求2所述的稠合吡唑化合物，其中Ar2是苯基或呋喃，它们优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
4.如权利要求3所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
5.如权利要求3所述的稠合吡唑化合物，其中Ar3是噻嗯基或苯基。
6.如权利要求5所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
7.如权利要求5所述的稠合吡唑化合物，其中Ar3是噻嗯基。
8.如权利要求7所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
9.如权利要求5所述的稠合吡唑化合物，其中Ar3是苯基。
10.如权利要求9所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
11.如权利要求2所述的稠合吡唑化合物，其中Ar3是噻嗯基或苯基。
12.如权利要求11所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
13.如权利要求11所述的稠合吡唑化合物，其中Ar2是呋喃，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
14.如权利要求13所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
15.如权利要求11所述的稠合吡唑化合物，其中Ar2是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
16.如权利要求15所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
17.如权利要求1所述的稠合吡唑化合物，其中Ar2是苯基或呋喃，它们优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
18.如权利要求17所述的稠合吡唑化合物，其中Ar2是苯基或呋喃，它们优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
19.如权利要求17所述的稠合吡唑化合物，其中Ar3是噻嗯基或苯基。
20.如权利要求19所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
21.如权利要求19所述的稠合吡唑化合物，其中Ar3是噻嗯基。
22.如权利要求21所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
23.如权利要求19所述的稠合吡唑化合物，其中Ar3是苯基。
24.如权利要求23所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
25.如权利要求1所述的稠合吡唑化合物，其中Ar3是噻嗯基或苯基。
26.如权利要求25所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
27.如权利要求25所述的稠合吡唑化合物，其中Ar2是呋喃，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
28.如权利要求27所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
29.如权利要求25所述的稠合吡唑化合物，其中Ar2是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
30.如权利要求29所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基，它优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代。
31.如权利要求1所述的稠合吡唑化合物，其中Ar1是苯基；Ar2是呋喃，它们与吡唑环在它的的2-C位置相连，在它的5-C位置被取代，取代基团有甲氧甲基、羟甲基、甲氧羰基或羟羰基；Ar3是苯基，它与吡唑环在它的的1-C和2-C位置稠合，分别在每个环的4-C和5-C位置被X和Y取代；X和Y每个都是O，m和n的每一个都是1。
32.一种药物组合物。其含有一种如下列分子式所示的化合物：
分子式中每个Ar1，Ar2和Ar3都可是苯基、噻嗯基、吡咯基或呋喃，这些基团优选被卤、烷基、羟基、烷氧羰基、硫代羰基、氨羰基、羟羰基、烷氧基烷基、氨烷基或硫代烷基取代；每个X和Y都可以是O，S或NH；m是1，2或3；n是0，1，2，3或4。
33.如权利要求33所述的药物组合物，其中X是O，Y是O，m是1。
34.如权利要求33所述的药物组合物，其中Ar2是苯基或呋喃。
35.如权利要求33所述的药物组合物，其中Ar3是噻嗯基或苯基。
36.如权利要求33所述的药物组合物，其中该化合物具有下列结构：
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