CN1413186A - 作为IL－1β与TNF－α抑制剂的氨基二苯酮 - Google Patents

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Abstract

通式I化合物，其中R1代表取代基，选自由卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1－C3)烷基、(C2－C3)烯属基团、(C1－C3)烷氧基、(C1－C3)烷硫基、(C1－C6)烷基氨基、(C1－C3)烷氧羰基、氰基、－CONH2、苯基或硝基组成的组；R2代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1－C3)烷基、(C2－C3)烯属基团、(C1－C3)烷氧基、(C1－C3)烷硫基、(C1－C6)烷基氨基、(C1－C3)烷氧羰基、氰基、－CONH2、苯基或硝基组成的组；R3代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(C1－C10)烷基、(C2－C10)烯属基团、(C3－C8)单环烃基、(C1－C10)烷氧基、(C1－C10)烷硫基、(C1－C10)烷氧羰基或苯基组成的组；R4代表氢、(C1－C6)烷基、(C2－C6)烯属基团或(C3－C6)单环烃基；R5代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢和R1组成的组；X代表氧、硫或N－OH；及其与药学上可接受的酸的盐、水合物和溶剂化物，可以用于预防或治疗炎性疾病。

Description

作为IL-1β与TNF-α抑制剂的氨基二苯酮
发明领域
本发明涉及迄今未知的一类化合物，它们显示抗炎作用，还涉及含有这些化合物的药物制剂、这类制剂的剂量单位和它们在下列疾病治疗和预防中的用途：哮喘和变态反应；炎性疾病，例如关节炎，包括类风湿性关节炎和脊椎关节炎，痛风，动脉粥样硬化，慢性炎性肠疾病(克罗恩氏病)，眼色素层炎，脓毒性休克和AIDS；增生性与炎性皮肤障碍，例如牛皮癣、特应性皮炎和痤疮；和骨质疏松。
发明背景
以前，已经描述过一系列密切有关的氨基二苯酮类(例如4-(2-氨基-4-硝基苯氨基)二苯酮)(Hussein，F.A.等，Iraqi J.Sci.(伊拉克科学杂志)，22，54-66(1981))。不过，没有关于它们的用途的说明。WO 98/32730描述了体外白介素1β(IL-1β)与肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的氨基二苯酮抑制剂，所述化合物潜在地可用于治疗其中在发病机理中牵涉细胞因子产生的炎性疾病，例如哮喘、类风湿性关节炎、牛皮癣、接触性皮炎和特应性皮炎。此外，还试验了PCT/DK98/00008的化合物在12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)诱导小鼠慢性皮肤炎症模型中的体内抗炎性质(De Young，L. M.等，Agent Actions(药物作用)，26，335-341(1989)；Carlson，R.P.等，Agent Actions(药物作用)，17，197-204(1985)；Alford，J.G.等，Agent Actions(药物作用)，37，(1992)；Stanley，P.L.等，Skin Pharmacol(皮肤药理学)，4,262-271(1991))。在这种慢性皮肤炎症模型中，这些化合物具有与参照化合物氢化可的松相同的效力。
本发明的目的是提供进-步的药理活性二苯酮衍生物和有关的化合物。
已经惊人地发现，新颖的根据通式I的氨基二苯酮衍生物是有力的体外白介素1β(IL-1β)与肿瘤坏死因子α(TNF-α)分泌的抑制剂，这使它们潜在地可用于治疗炎性疾病，在这些炎性疾病的发病机理中牵涉细胞因子、更具体为白介素1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的分泌和调节。细胞因子的抑制或减量调节可能是由于MAP激酶的抑制。可用作纺织品染料的结构上相关的氨基二苯酮的制备公开在Man-Made Text.India(印度人造纺织品)(1987)，30(6)，275-6；Man-Made Text.India(印度人造纺织品)(1986)，29(5)，224-30；和Man-Made Text.India(印度人造纺织品)(1985)，28(11)，425，427-9中；作为荧烷颜料模板制备中的反应剂的结构上相关的氨基二苯酮公开在JP 81-61259中。
发明概述
本发明的化合物是由通式I所代表的：其中R1代表取代基，选自由卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧羰基、氰基、-CONH2、苯基或硝基组成的组；R2代表-个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1--C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧羰基、氰基、-CONH2、苯基或硝基组成的组；R3代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯属基团、(C3-C8)单环烃基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氧羰基或苯基组成的组；R4代表氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯属基团或(C3-C6)单环烃基；R5代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢和R1组成的组；X代表氧、硫或N-OH；其条件是若X代表氧，则R1、R2和R5一起不代表8个以上的氟取代基，并且其条件是下列化合物不包括在式I中：2-氯-4’-(2-氯苯氨基)二苯酮，2-氯-4’-(苯氨基)二苯酮，2-羟基-4’-(苯氨基)二苯酮，2-羟基-4’-(4-羟基苯氨基)二苯酮，2-羟基-4’-(4-甲氧基苯氨基)二苯酮，2-羟基-4’-(2-羟基苯氨基)二苯酮，2-羟基-4’-(2-甲氧基苯氨基)二苯酮，2-甲氧基-4’-(2-甲氧基苯氨基)二苯酮，和2-甲基-4’-(4-甲氧基苯氨基)二苯酮。
发明的详细说明
优选的发明实施方式
式I化合物中，R1优选地代表取代基，选自由氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C2)烷基、(C2-C3)烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧羰基、氰基和-CONH2组成的组；
R2代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基和(C1-C3)烷氧基组成的组；
R3代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、氰基、羧基和-CONH2组成的组；
R4代表氢、(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯属基团；
X代表氧或硫；
R5代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C2)烷基、(C2-C3)烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧羰基、氰基和-CONH2组成的组。
更优选地，R1代表取代基，选自由氟、氯、溴、羟基、甲基和甲氧基组成的组；
R2代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、甲基和甲氧基组成的组；
R3代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基、氰基和羧基组成的组；
R4代表氢、甲基或乙基；
R5代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、甲基、乙基和甲氧基组成的组；
X代表氧。
R1、R2、R3和R5的苯基可以可选地被取代，取代基例如羟基；氨基；硝基；氰基；卤素，优选为氟、氯或溴；甲基；或甲氧基。
优选的发明实施方式是式VII：其中X、R1、R2、R3、R4和R5具有上面指定含义，但是R2不代表氢。优选的式VII化合物是其中R2代表卤原子、优选为氯的化合物。
具体的本发明式I或VII化合物是：2-[[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)]苯氨基]苄腈(化合物101)，2-氯-2’-甲基-4-(2-甲基-苯氨基)二苯酮(化合物102)，2-氯-2’-甲基-4-(苯氨基)二苯酮(化合物103)，2-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物104)，2-氯-4-(2-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物105)，2-氯-4-(2-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物106)，4-(2-叔丁氧基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物107)，2-氯-4-(2-羟基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物108)，2-氯-4-(3-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物109)，2-氯-4-(2-[1，1，1-三氟甲基]-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物110)，4-(4-溴-2，5-二氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物111)，2-氯-4-(2-乙基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物112)，2-氯-4-(3-[1，1，1-三氟甲基]苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物113)，2-氯-2’-甲基-4-(2-苯基-苯氨基)二苯酮(化合物114)，2-氯-2’-甲基-4-(3-苯基-苯氨基)二苯酮(化合物115)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物116)，2-氯-2’-甲基-4-(3-甲基-苯氨基)二苯酮(化合物117)，2-氯-4-(3-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物118)，2-氯-4-(4-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物119)，2-氯-2’-甲基-4-(4-苯基-苯氨基)二苯酮(化合物120)，4-(4-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物121)，4-(4-溴-3-氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物122)，4-(2-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物123)，2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物124)，2-氯-4-(4-氯-3-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物125)，2-氯-4-(3-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物126)，2-氯-4-(3，5-二氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物127)，4-(3-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物128)，2-氯-4-(3，4-二氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物129)，2-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物130)，2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物131)，2-[[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)]苯氨基]苯甲酸乙酯(化合物132)，2-氯-3’-氟-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物133)，2-[[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)]苯氨基]苯甲酸(化合物134)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-N-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物135)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物136)，4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物137)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基二苯酮(化合物138)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2，4’-二氯-2’-甲基二苯酮(化合物139)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-氟-2’-甲基二苯酮(化合物140)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氟-2’-甲基二苯酮(化合物141)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’，5’-二甲基-二苯酮(化合物142)，2-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物143)，4-(4-溴-2-甲基-N-乙基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物144)，2-氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4’-乙氧基-2’-甲基二苯酮(化合物145)，2，3’-二氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物146)，及其与药学上可接受的酸的盐、水合物和溶剂化物。
其中X＝S并且其中R1、R2、R3、R4和R5具有式I指定含义的式Ia化合物和其中X＝N-OH并且其中R1、R2、R3、R4和R5具有式I指定含义的式Ib化合物一般也是优选的：
Figure A0081777600181
具体的式Ia化合物是：2-[[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰基))]苯氨基]苄腈(化合物301)，2-氯-2’-甲基-4-(2-甲基-苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物302)，2-氯-2’-甲基-4-(苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物303)，2-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物304)，2-氯-4-(2-氟-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物305)，2-氯-4-(2-氯-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物306)，4-(2-叔丁氧基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物307)，2-氯-4-(3-氯-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物308)，2-氯-4-(3-氯-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物309)，2-氯-4-(2-[1，1，1-三氟甲基]-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物310)，4-(4-溴-2，5-二氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物311)，2-氯-4-(2-乙基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物312)，2-氯-4-(3-[1，1，1-三氟甲基]苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物313)，2-氯-2’-甲基-4-(2-苯基-苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物314)，2-氯-2’-甲基-4-(3-苯基-苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物315)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物316)，2-氯-2’-甲基-4-(3-甲基-苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物317)，2-氯-4-(3-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物318)，2-氯-4-(4-氯-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物319)，2-氯-2’-甲基-4-(4-苯基-苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物320)，4-(4-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物321)，4-(4-溴-3-氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物322)，4-(2-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物323)，2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物324)，2-氯-4-(4-氯-3-氟-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物325)，2-氯-4-(3-氟-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物326)，2-氯-4-(3，5-二氟-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物327)，4-(3-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物328)，2-氯-4-(3，4-二氟-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物329)，2-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物330)，2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物331)，2-[[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰基))]苯氨基]苯甲酸乙酯(化合物332)，2-氯-3’-氟-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物333)，2-[[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰基))]苯氨基]苯甲酸(化合物334)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-N-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物335)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物336)，4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物337)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物338)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2，4’-二氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物339)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-氟-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物340)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氟-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物341)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’，5’-二甲基-(二苯甲硫酮)(化合物342)，2-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物343)，4-(4-溴-2-甲基-N-乙基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物344)，2-氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4’-乙氧基-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物345)，2，3’-二氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物346)，及其与药学上可接受的酸的盐、水合物和溶剂化物。
具体的式Ib化合物是：2-[[3-氯-4-[(肟基)(2-甲基苯基)甲基]]苯氨基]苄腈(化合物401)，2-氯-2’-甲基-4-(2-甲基-苯氨基)二苯酮肟(化合物402)，2-氯-2’-甲基-4-(苯氨基)二苯酮肟(化合物403)，2-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物404)，2-氯-4-(2-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物405)，2-氯-4-(2-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物406)，4-(2-叔丁氧基-苯氨基)2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物407)，2-氯-4-(2-羟基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物408)，2-氯-4-(3-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物409)，2-氯-4-(2-[1，1，1-三氟甲基]-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物410)，4-(4-溴-2，5-二氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物411)，2-氯-4-(2-乙基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物412)，2-氯-4-(3-[1，1，1-三氟甲基]苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物413)，2-氯-2’-甲基-4-(2-苯基-苯氨基)二苯酮肟(化合物414)，2-氯-2’-甲基-4-(3-苯基-苯氨基)二苯酮肟(化合物415)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物416)，2-氯-2’-甲基-4-(3-甲基-苯氨基)二苯酮肟(化合物417)，2-氯-4-(3-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物418)，2-氯-4-(4-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物419)，2-氯-2’-甲基-4-(4-苯基-苯氨基)二苯酮肟(化合物420)，4-(4-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物421)，4-(4-溴-3-氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物422)，4-(2-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物423)，2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物424)，2-氯-4-(4-氯-3-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物425)，2-氯-4-(3-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物426)，2-氯-4-(3，5-二氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物427)，4-(3-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物428)，2-氯-4-(3，4-二氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物429)，2-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物430)，2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物431)，2-[[3-氯-4-[(肟基)(2-甲基苯基)甲基]]苯氨基]苯甲酸乙酯(化合物432)，2-氯-3’-氟-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物433)，2-[[3-氯-4-[(肟基)(2-甲基苯基)甲基]]苯氨基]苯甲酸(化合物434)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-N-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物435)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物436)，4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物437)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基二苯酮肟(化合物438)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2，4’-二氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物439)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-氟-2’-甲基二苯酮肟(化合物440)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氟-2’-甲基二苯酮肟(化合物441)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’，5’-二甲基-二苯酮肟(化合物442)，2-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物443)，4-(4-溴-2-甲基-N-乙基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物444)，2-氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4’-乙氧基-2’-甲基二苯酮肟(化合物445)，2，3’-二氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物446)，及其与药学上可接受的酸的盐、水合物和溶剂化物。
可以使用式I、VII、Ia和Ib化合物的盐形式，盐是与药学上可接受的无机或有机酸生成的，例如盐酸、氢溴酸和氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、马来酸，这些实例对本发明来说被视为非限制性的。
除非有相反的指定，本说明书所用的下列术语具有所示含义：
“烷基”指任意一价基团，从任意碳原子除去一个氢原子而从烷烃衍生，分别包括正烷基(n-烷基)和伯、仲与叔烷基小类，具有所指定的碳原子数，例如包括(C1-C3)烷基、(C1-C5)烷基、(C5)烷基、(C6-C10)烷基、(C6-C15)烷基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷烃指无环的支链或直链烃，具有通式CnH2n+2，因此完全由氢原子和饱和碳原子组成。
“烯属基团”指直链或支链无环烃，具有一条或多条立体化学酌情为E或Z的碳-碳双键，具有所指定的碳原子数。该术语例如包括(C2-C15)烯属基团，优选为(C2-C15)烯基；(C2-C3)烯属基团，优选为(C2-C3)烯基；乙烯基；烯丙基；1-丁烯基；2-丁烯基；和2-甲基-2-丙烯基。仅具有一条碳-碳双键的烯属基团是优选的，本文称为烯基。
“烷氧基”广泛地指式-OR原子团，其中R是如上所定义的烷基，例如(C1-C3)烷氧基、(C1-C2)烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基等。
“(C1-C3)烷硫基”广泛地指式-SR原子团，其中R是如上所定义的烷基，包括甲硫基、乙硫基、正丙硫基和2-丙硫基。
“(C1-C6)烷基氨基”广泛地指式-NHR和-NR2原子团，其中R是具有1-6个碳原子的如上所定义的烷基，例如包括甲氨基、二甲氨基、二(正丙基)氨基和正丁基(乙基)氨基。
“(C1-C3)烷氧羰基”广泛地指式-COOR原子团，其中R是如上所定义的烷基，包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基和异丙氧羰基。
“(C3-C10)单环烃基”包括饱和的环烷烃和不饱和的环烯烃，例如具有一条桥环双键和3-10个碳原子的环烷烃，例如包括(C3-C8)环烷基、环丙基、环戊基、环己基与环辛基、(C3-C10)环烷基和(C3-C8)环烯基。具体实例是环丙-2-烯基、环丁-2-烯基、环戊-2-烯基、环己-3-烯基和环壬-4-烯基。
“氨基”表示基团-NH2。
“氨基甲酰基”指基团-CONH2、-CONHR和-CONRR’，其中R和R’代表如上所定义的烷基。
“羧基”广泛地指式-COOH原子团。
“卤素”表示相同或不同的氟、氯、溴和碘；氟、氯和溴是优选的。药理学方法
为了研究本发明化合物的效果，利用下列程序测量IL-1β与TNF-α分泌的体外抑制作用。
在来自脂多糖(LPS)刺激的外周血液单核细胞的介质中测量细胞因子的产生。通过Lymphoprep(Nycomed，Norway)分离法从人外周血液分离单核细胞，按5×105细胞/ml的浓度悬浮在含有胎牛血清(FCS，2％)的RPMI 1640(生长培养基)中。将细胞保温在24孔组织培养皿中，每份试样1ml。将供试化合物溶于二甲基亚砜(DMSO，10mM)，用培养基稀释。向细胞加入化合物达30分钟，通过酶联免疫吸附测定法测定培养基中IL-1β与TNF-α的浓度。计算化合物的中值抑制浓度(IC50)。结果如表1所示。
本发明化合物在抑制PMH(多形核)超氧化物分泌的能力上也显示相似的活性，这也是潜在有用的抗炎药的反映。利用下列程序试验化合物。
通过污染性红细胞的葡聚糖沉降、Lymphoprep分离和低渗溶解，从人血液分离人多形核(PMN)粒细胞。随着超氧化物歧化酶可抑制的铁细胞色素C还原，测量超氧化物阴离子的生成(Madhu，S.B.等，Inflammation(炎症)，16，241，(1992))。将细胞悬浮在Hanks平衡盐溶液中，在37℃下与供试化合物保温10分钟。加入TNF-α(终浓度为3ng/ml)预处理细胞10分钟，然后加入铁细胞色素C(终浓度为750μg/ml)、牛血清白蛋白(BSA，终浓度为1mg/ml)和甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(fMLP，终浓度为10-7M)达3分钟。将细胞在冰上冷却，自旋。在分光光度计中测量不含细胞的上清液的光密度。计算化合物的中值抑制浓度(IC50)。结果如表1所示。
表1：本发明化合物对细胞因子与PMN-超氧化物产生的体外抑制作用
                中值抑制浓度(IC50，nM)
化合物编号    IL-1β          TNF-α          PMN-超氧化物
   102          13       4.0           6.3
   105          25       4.0           13
   109          50       7.9           20
   116          32       7.9           3.7
   119          40       16            5.0
   130          40       6.3           50
   131          13       4.0           13
   136          100      8.0           100
   参照A)       13       7.1           5.0
参照A)：4-(2-氨基苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮，即公开在WO98/32730中的化合物106。
结果显示，本发明的化合物能够抑制IL-13、TNF-α与PMN-超氧化物的产生，显示出与参照化合物相当的药理学活性，从而使它们潜在地用于治疗炎性疾病。表1所示结果表明，有些本发明化合物对一种炎性细胞因子的选择性比对另外两种更高。这在适用于选择性更高的细胞因子抑制作用的某些治疗情形中可能是一个优点。
为了研究本发明化合物的体内效果，可以使用12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)诱导的小鼠慢性皮肤炎症模型(De Young，L.M.等，Agent Actions(药物作用)，26，335-341(1989)；Carlson，R.P.等，Agent Actions(药物作用)，17，197-204(1985)；Alford，J.G.等，Agent Actions(药物作用)，37，(1992)；Stanley，P.L.等，SkinPharmacol(皮肤药理学)，4，262-271(1991))，参考WO 98/32730中的方法说明，引用在此作为参考文献。这些结果说明，本发明化合物具有与已知参照化合物、例如具有已知副作用的氢化可的松相同的效力，而本发明的化合物可被良好地耐受，并且是无毒的。本类化合物的有些成员显示非常低的全身吸收，从而使它们尤其可用于治疗各种皮肤病学疾病。一般来说，它们例如可以通过口服、静脉内、鼻内、局部或透皮途径给药。
制备方法
本发明的化合物可以按照有机合成领域技术人员熟知的大量方法加以制备。本发明的化合物可以利用下述方法以及合成有机化学领域已知的方法或其变例加以合成，本领域技术人员视情况而定。优选的方法包括但不限于下述那些。
新颖的式I、VII、Ia和Ib化合物可以利用本节所述反应和工艺加以制备。反应是在适合于所用试剂和原料的溶剂中进行的，并且适合于所进行的转化。而且，在下述合成方法中可以理解的是，所有建议的反应条件、包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和操作工艺，都选择该反应的标准条件，这应当容易为本领域技术人员所认可。可以为有机合成领域技术人员所理解的是，浸提物分子各种位置上的官能度必须与所建议的试剂和反应是相容的。不是所有的既定种类式I化合物都可以与所述有些方法所需的有些反应条件是相容的。这类对与反应条件相容的取代基的限制将容易为本领域技术人员所显而易见，并且可以使用替代方法。
根据本发明的化合物可以通过这样一种方法制备，包含使式III胺与式II溴化物、碘化物、氟化物、氯化物或三氟甲磺酸酯偶联，如流程1所示，其中R1、R2、R3、R4、R5和X是如通式I所定义的，但是在偶联反应中有潜在反应性的任意取代基或官能团本身都可以在进行偶联反应之前被保护和随后被除去。
偶联反应是利用有机合成领域技术人员已知的任意二苯基胺生成方法进行的。优选的方法是钯催化的胺化法，包含在惰性溶剂中，在碱、适合的Pd源和适合的膦配体的存在下，使胺与芳基卤化物(或芳基三氟甲磺酸酯)偶联。用在该方法中的钯化合物没有特别限制，具体实例是乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、二氯双(三苯膦)钯(II)、四(三苯膦)钯(O)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)。优选的配体包括但不限于外消旋或非外消旋的2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘(以下称为BINAP)、三邻甲苯基膦、三叔丁基膦、1，1’-双(二苯膦基)二茂铁、双[(2-二苯膦基)苯基]醚(DPEphos)、2-二环己基磷烷基-2’-二甲氨基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯和9，9-二甲基-4，6-双(二苯膦基)呫吨(Xantphos)。钯和配体在该方法中的用量相对于所用芳族卤化物(或三氟甲磺酸酯)的量而言，通常在0.1至10摩尔％的范围内。
尤其是已经证实，在这种方法中叔丁醇钠(NaO-t-Bu)和碳酸铯(Cs2CO3)是最好的碱，不过也可以使用其他碱。
反应通常这样进行，在高温(80-120℃)下，在惰性溶剂中，如1，4-二噁烷、甲苯、苯和四氢呋喃，在惰性气氛中，如氩或氮。
Figure A0081777600271
L：Br，I，OSO2CF3或F和Cl(在具体情况下)
Y：Cl，Br，I，OSO2CF3，OSO2CH3或OTs
FGI：官能团互变
流程1
其中R4不是氢的根据本发明的化合物可以通过这样一种方法制备，包含使式I(R1＝H)胺与烷化剂偶联，如流程1所示，其中R1、R2、R3、R5和X是如通式I所定义的，但是在偶联反应中有潜在反应性的任意取代基或官能团本身都可以在进行偶联反应之前被保护和随后被除去。
通常，通式R-Y烷化剂包括但不限于碘化物(Y＝I)、溴化物(Y＝Br)、氯化物(Y＝Br)和磺酸酯(L＝OSO2R’，其中R’代表甲基、三氟甲基或4-甲基苯基)。
根据本发明的化合物在具体情况下可以通过简单的官能团互变(FGI)制备，也就是标准方法，这是有机合成领域技术人员已知的，其中通式I化合物中的官能团在一个或多个合成步骤中被转化为不同的官能团，得到新的通式I化合物。这类方法的实例包括但不限于酯在碱性条件下水解，得到酸；甲基醚用三溴化硼(BBr3)处理，去保护得到酚；烯烃的催化氢化，得到饱和烃。其中X＝S的根据本发明的通式I化合物可以这样制备，从酮(通式I，C＝O)开始，利用多种硫代羰基化试剂之一，通过这样一种FGI过程，这是有机合成领域技术人员已知的。这类硫代羰基化试剂的实例包括但不限于五硫化磷(P4S10)或Lawesson试剂(2，4-双(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂磷杂环丁烷-2，4-二硫化物)等。其中X＝N-OH的根据本发明的通式I化合物可以这样制备，从酮(通式I，C＝O)开始，在适当的溶剂中，例如吡啶或甲醇，用羟胺或其被保护的衍生物处理，然后去保护。
根据本发明的通式III化合物可以通过有机合成领域技术人员已知的若干方法加以制备。一种有用的顺序如流程2所示。关键步骤包含使通式VI溴化物(或碘化物)与通式V酰氯偶联，得到通式IV二苯酮。然后通过标准还原剂的处理，可以强该化合物IV还原为对应的式III胺。这类还原剂的实例包括但不限于氯化亚锡二水合物；氢、甲酸铵或水合肼和催化量的披钯碳。偶联反应是这样进行的，使溴化物(VI)转化为反应性有机金属中间体，例如用丁基锂处理得到锂衍生物，或者用镁处理得到镁衍生物。
流程2
然后用ZnCl2、ZnBr2或ZnI2处理，通过金属转移作用，例如转移到锌，调制这种中间体的反应性。然后在催化量钯(O)配合物的影响下，使这种有机锌化合物与通式V酰氯偶联。这类催化剂的实例包括但不特别限于四(三苯膦)钯(O)、四(三苯胂)钯(O)、二氯双(三苯膦)钯(II)或苄基氯代双(三苯膦)钯(II)。
如流程2所示，通式IV(X＝O)化合物可以通过FGI过程转化得到通式IV(X＝S或X＝N-OH)化合物，如上所述。这仅供阐述合成的灵活性，所述过程顺序一般仅是本发明化合物的多种可能的合成策略之一。也就是说，在有些情况下改变上述过程顺序可能是更有利的。所述过程顺序不被视为本发明通式I化合物制备的限制，反应顺序的改变是有机合成领域技术人员明显的替代选择。
本发明的化合物打算用在药物组合物中，可用于治疗上面提到的疾病。
为达到治疗效果所需的式I、VII、Ib和Ia化合物(以下称为活性化合物或活性成分)的量当然将因特定化合物、给药途径和接受治疗的哺乳动物而异。适合于全身治疗的活性化合物剂量是0.1至200mg/kg体重，最优选的剂量是0.2至50mg/kg哺乳动物体重，每日给药一次或多次。
尽管活性成分作为生化学品单独给药是可能的，不过优选的是提供药物制剂。活性成分适宜占制剂重量的0.1％至100％。制剂的剂量单位适宜含有0.07mg至1g活性成分。关于局部给药，活性成分优选地占制剂重量的1％至20％，不过活性成分可以多达50％w/w。适合于鼻或颊给药的制剂可以包含0.1％至20％w/w、例如约2％w/w的活性成分。
术语“剂量单位”表示能够对患者给药并且容易操作和包装的单位、即单一剂量，保持为物理与化学稳定的单位剂量，其中包含活性物质本身或者它与固体或液体药物稀释剂或载体的混合物。
本发明的兽医与人类医用制剂包含活性成分和与之有关的药学上可接受的载体和可选的其他治疗成分。载体在与制剂其他成分相容并且对其受药者无害的意义上必须是“可接受的”。
制剂包括适合于口服、眼、直肠、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉内)、透皮、关节内、局部、鼻或颊给药的剂型。
制剂可以适宜地是剂量单位形式，可以按药学领域熟知的方法加以制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体缔合的步骤。一般地，制剂是这样制备的，使活性成分与液体载体或微细粉碎的固体载体或二者均匀和紧密地缔合，然后如果必要的话，使产物成型为所需的制剂。
适合于口服给药的本发明制剂可以是不连续单位的形式，例如胶囊剂、扁囊剂、片剂或锭剂，各自含有预定量的活性成分；粉剂或颗粒剂的形式；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬液的形式；或者水包油乳剂或油包水乳剂的形式。活性成分也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式给药。
用于直肠给药的制剂可以是栓剂的形式，其中结合有活性成分和载体(例如可可脂)，或者灌肠剂的形式。
适合于肠胃外给药的制剂适宜包含活性成分的无茵油性或水性制剂，它优选地与受药者血液是等渗的。
适合于关节内给药的制剂可以是活性成分的无菌水性制剂的形式，活性成分可以是微晶形式，制剂例如是水性微晶悬液的形式。还可以使用脂质体制剂或生物可降解聚合物系统进行活性成分的关节内与眼给药。
适合于局部给药、包括眼治疗的制剂包括液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂、水包油或油包水乳剂，例如霜剂、软膏剂或糊剂；或者溶液或悬液，例如滴剂。
适合于对鼻或颊腔给药的制剂包括粉剂、自推进剂和喷雾剂，例如气雾剂和雾化剂。
除了上述成分以外，本发明的制剂还可以包括一种或多种另外的成分。
组合物可以进一步含有其他常用于治疗上述病理状态的治疗活性化合物，例如糖皮质激素、维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能药、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药、COX-2抑制剂、水杨酸盐、消炎痛、氟芬那酸盐、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、类视黄醇、锌盐和水杨酰偶氮磺胺吡啶(柳氮磺吡啶)。
新颖的本发明化合物在人与兽医实践中是宝贵的全身与局部治疗剂，用于疾病的治疗和预防。新颖的化合物显示抗痤疮性质和抗炎与细胞因子调节作用，这可能是由于对MAP激酶的抑制作用，因此可用于治疗和预防哮喘；变态反应；关节炎，包括类风湿性关节炎和脊椎关节炎；痛风；动脉粥样硬化；慢性炎性肠疾病(克罗恩氏病)；增生性与炎性皮肤障碍，例如牛皮癣、特应性皮炎或痤疮；眼色素层炎；脓毒性休克；AIDS；和骨质疏松。
现在将在下列非限制性通用工艺、制备例和实施例中进一步描述发明。
实施例
通用工艺、制备例和实施例
式I化合物的具体实例列在表2中。
所有熔点都是未经校正的。对于1H和13C核磁共振(NMR)光谱(对于1H为300MHz)，除非另有指定，引用氘代氯仿和六氘二甲基亚砜溶液相对于内标四甲基硅烷(δ0.00)或氯仿(1H NMRδ7.25，13C NMRδ76.81)的化学漂移值(δ)(以ppm计)。在大约中点处给出关于多重峰(m)的值，定义与否均可(双峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q))，除非引用一个范围(s单峰，b宽峰)。所用有机溶剂是无水的。术语“色谱法”指采用快速技术的柱色谱法，在硅胶上进行。
在本说明书全文中使用下列缩写：BINAP＝外消旋或非外消旋的2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘，CDCl3＝氘代氯仿，DMSO-d6＝六氘二甲基亚砜，DMSO＝二甲基亚砜，EtOAc＝乙酸乙酯，Et2O＝二乙醚，Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(O)，THF＝四氢呋喃，TLC＝薄层色谱法。表2通式I化合物化合物号         X      R1      R2         R3            R4     R5
实施例号101，Ex.1        O      Me      2-Cl        2-CN             H        H102，Ex.2        O      Me      2-Cl        2-Me             H        H103，Ex.3        O      Me      2-Cl        H                H        H104，Ex.4        O      Me      2-Cl        2-OMe            H        H105，Ex.5        O      Me      2-Cl        2-F              H        H106，Ex.6        O      Me      2-Cl        2-Cl             H        H107，Ex.7        O      Me      2-Cl        2-Ot-Bu          H        H108，Ex.8        O      Me      2-Cl        2-OH             H        H109，Ex.9        O      Me      2-Cl        3-Cl             H        H110，Ex.10       O      Me      2-Cl        2-CF3           H        H111，Ex.1l       O      Me      2-Cl        2，5-二-F，4-Br  H        H112，Ex.12       O      Me      2-Cl        2-Et             H        H113，Ex.13       O      Me      2-Cl        3-CF3           H        H114，Ex.14       O      Me      2-Cl        2-苯基           H        H115，Ex.15       O      Me      2-Cl        3-苯基           H        H116，Ex.16       O      Me      2-Cl        2-Me，4-F        H        H117，Ex.17       O      Me      2-Cl        3-Me             H        H118，Ex.18       O      Me      2-Cl        3-OMe            H        H119，Ex.19       O      Me      2-Cl        4-Cl             H        H120，Ex.20       O      Me      2-Cl        4-苯基           H        H121，Ex.21       O      Me      2-Cl        4-Br             H        H122，Ex.22       O      Me      2-Cl        3-F，4-Br        H        H123，Ex.23       O      Me      2-Cl        2-Br             H        H124，Ex.24       O      Me      2-Cl        2-Me，4-Cl       H        H125，Ex.25       O      Me      2-Cl        3-F，4-Cl        H        H表2(续)  通式I化合物化合物号         X       R1      R2       R3            R4    R5
实施例号126，Ex.26       O       Me      2-Cl      3-F              H       H127，Ex.27       O       Me      2-Cl      3，5-二-F        H       H128，Ex.28       O       Me      2-Cl      3-Br             H       H129，Ex.29       O       Me      2-Cl      3，4-二-F        H       H130，Ex.30       0       Me      2-Cl      2-Me，5-F        H       H131，Ex.31       O       Me      2-Cl      2-Me，3-F        H       H132，Ex.32       O       Me      2-Cl      2-COOEt          H       H133，Ex.33       O       Me      2-Cl      2-Me，4-F        H       3-F134，Ex.34       O       Me      2-Cl      2-COOH           H       H135，Ex 35       O       Me      2-Cl      2-Me，4-F        Me      H136，Ex 36       O       Me      2-Cl      2-Me，4-Br       H       H137，Ex 37       O       Me      2-Cl      2-Cl，4-Br       H       H138，Ex 38       O       Me      2-Cl      2-Me，4-Br       H       4-OMe139，Ex 39       O       Me      2-Cl      2-Me，4-Br       H       4-Cl140，Ex 40       O       Me      2-Cl      2-Me，4-Br       H       4-F141，Ex 41       O       Me      2-F       2-Me，4-Br       H       H142，Ex 42       O       Me      2-Cl      2-Me，4-Br       H       5-Me143，Ex.43       O       Me      2-Cl      2-Me，4-CN       H       H144，Ex.44       O       Me      2-Cl      2-Me，4-Br       Et      H145，Ex.45       O       Me      2-Cl      2-Me，4-Br       H       4-OEt146，Ex.46       O       Me      2-Cl      2-Me，4-Br       H       3-Cl
表2中的编号指下式中的编号
通用工艺1
通式II化合物与通式III化合物偶联，得到通式I化合物或其被保护的衍生物。
向Schlenk试管装入碱(Cs2CO3或NaO-t-Bu，1.4mmol)、Pd2(dba)3(0.05mmol)和BINAP(0.075mmol)。将试管用橡胶隔片盖住，用氩冲洗5分钟，然后经由套管加入通式II卤化物(1.1mmol)与通式III胺(1.0mmol)的1，4-二噁烷或甲苯(5.0ml)溶液。将所得溶液先在室温氩下搅拌15分钟，再在100℃下搅拌4-20小时，或者直至在TLC上见到原料消失。使反应混合物冷却至室温。将反应混合物倒在EtOAc与水的混合物中。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过色谱法和/或结晶法纯化，得到通式I的偶联产物或其被保护的衍生物。
通用工艺2
通式VI化合物与通式V化合物偶联，得到通式IV化合物或其被保护的衍生物。
将通式VI溴化物(80mmol)溶于无水THF(65ml)，在氩气氛下冷却至-78℃，搅拌。然后滴加正丁基锂(80mmol，1.6M己烷溶液)，保持内部温度低于-65℃，将所得混合物搅拌另外15分钟。滴加ZnCl2的THF溶液(100mmol，1.0M)，使反应混合物温热至室温。2小时后，将反应混合物冷却至0℃，加入四(三苯膦)钯(O)(4.0mmol)，然后滴加通式V酰氯(84mmo1)的THF溶液。使反应混合物温热至20℃，搅拌约16小时。过滤所得黄色溶液，将滤液倒在EtOAc/水1∶1混合物中，摇动，分离。含水相用两份EtOAc萃取。将有机相合并，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法和/或结晶法进行进一步纯化，得到标题化合物IV或其被保护的衍生物。
通用工艺3
通式IV化合物被氯化亚锡二水合物还原，得到通式III化合物或其被保护的衍生物。
将通式IV化合物(5mmol)与氯化亚锡二水合物(5.64g，25mmol)在绝对乙醇(50ml)中的混合物在氩下加热至70℃。1小时后，或者直至在TLC上见到原料消失，使溶液冷却至室温，然后倒在冰/水中。加入饱和氢氧化钠(50ml)使pH呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，蒸发，得到粗产物。粗产物进一步经过结晶法或快速色谱法纯化，得到标题化合物或其被保护的衍生物。
制备例1：
2-氯-2’-甲基-4-硝基二苯酮
(化合物201)
通用工艺：2
起始化合物VI：2-溴甲苯
起始化合物V：2-氯-4-硝基-苯甲酰氯
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ195.1，148.9，145.5，140.6，135.0，133.1，132.7，132.4，131.9，130.0，125.9，125.4，121.9，21.5
制备例2：
4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
(化合物202)
通用工艺：3
起始化合物IV：2-氯-2’-甲基-4-硝基二苯酮(化合物201)
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9然后1∶4作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.7，150.5，139.5，137.6，135.1，133.9，131.2，130.7，129.5，127.5，125.3，116.0，112.2，20.3
制备例3：
2-氯-3’-氟-2’-甲基-4-硝基二苯酮
(化合物203)
通用工艺：2
起始化合物VI：2-溴-3-氟甲苯
起始化合物V：2-氯-4-硝基-苯甲酰氯
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶20作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ194.3，161.8，149.1，144.8，137.6，133.0，130.3，127.2，126.9，126.8，125.5，122.0，119.8，11.7
制备例4：
4-氨基-2-氯-3’-氟-2’-甲基二苯酮
(化合物204)
通用工艺：3
起始化合物IV：2-氯-3’-氟-2’-甲基-4-硝基二苯酮(化合物203)
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9然后CH2Cl2作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ195.2，161.5，150.7，142.1，135.5，134.2，127.1，126.5，124.5，117.2，116.0，112.2，11.5
制备例5：
2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基-4-硝基二苯酮
(化合物205)
通用工艺：2
起始化合物VI：2-溴-5-甲氧基甲苯
起始化合物V：2-氯-4-硝基-苯甲酰氯
纯化：从MeOH/环己烷10∶1结晶13C NMR(CDCl3)：δ193.3，163.3，148.6，146.3，144.3，135.5，132.4，129.6，127.5，125.3，121.9，118.1，110.9，55.5，22.4
制备例6：
4-氨基-2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基二苯酮
(化合物206)
通用工艺：3
起始化合物IV：2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基-4-硝基二苯酮(化合物205)
纯化：通过短硅胶柱过滤13C NMR(CDCl3)：δ195.7，161.7，149.6，141.6，134.2，133.3，132.8，131.4，129.1，117.0，115.8，112.4，110.3，55.3，21.3
制备例7：
2，4’-二氯-2’-甲基-4-硝基二苯酮
(化合物207)
通用工艺：2
起始化合物VI：2-溴-5-氯甲苯
起始化合物V：2-氯-4-硝基-苯甲酰氯
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶15然后1∶10作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ194.1，149.0，145.0，142.6，139.4，133.5，133.1，132.7，132.5，130.1，126.1，125.5，122.0，21.4
制备例8：
4-氨基-2，4’-二氯-2’-甲基二苯酮
(化合物208)
通用工艺：3
起始化合物IV：2，4’-二氯-2’-甲基-4-硝基二苯酮(化合物207)13C NMR(CDCl3)：δ195.4，150.5，139.8，137.9，136.5，135.1，133.7，131.2，130.9，127.5，125.6，115.9，112.3，20.2
制备例9：
2-氯-4’-氟-2’-甲基-4-硝基二苯酮
(化合物209)
通用工艺：2
起始化合物VI：2-溴-5-氟甲苯
起始化合物V：2-氯-4-硝基-苯甲酰氯
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶20作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ193.7，165.1，148.9，145.3，144.6，134.7，132.6，131.4，129.9，125.5，122.0，119.5，113.0，21.8
制备例10：
4-氨基-2-氯-4’-氟-2’-甲基二苯酮
(化合物210)
通用工艺：3
起始化合物IV：2-氯-4’-氟-2’-甲基-4-硝基二苯酮(化合物209)
纯化：通过短硅胶柱过滤13C NMR(CDCl3)：δ195.4，163.9，150.3，141.5，135.5，134.9，133.5，132.2，128.0，118.1，115.9，112.4，112.3，20.6
制备例11：
2-氟-4-硝基-2’-甲基二苯酮
(化合物211)
通用工艺：2
起始化合物VI：2-溴甲苯
起始化合物V：2-氟-4-硝基-苯甲酰氯
纯化：从MeOH/环己烷6∶1的混合物结晶13C NMR(CDCl3)：δ193.1，159.9，150.3，139.3，136.4，133.8，132.6，132.1，131.7，130.8，125.8，119.4，112.4，21.0
制备例12：
4-氨基-2-氟-2’-甲基二苯酮
(化合物212)
通用工艺：3
起始化合物IV：2-氟-4-硝基-2’-甲基二苯酮(化合物211)
纯化：通过短硅胶柱过滤13C NMR(CDCl3)：δ194.3，163.8，153.0，140.7，136.1，134.0，130.8，129.9，127.9，125.3，116.8，110.1，101.3，19.8
制备例13：
2-氯-2’，5’-二甲基-4-硝基二苯酮
(化合物213)
通用工艺：2
起始化合物VI：2-溴-1，4-二甲基苯
起始化合物V：2-氯-4-硝基-苯甲酰氯
纯化：通过短硅胶柱过滤13C NMR(CDC l3)：δ195.3，148.9，145.6，137.4，135.5，135.0，133.9，132.8，132.3，132.2，130.0，125.5，121.9，21.1，20.8
制备例14：
4-氨基-2-氯-2’，5’-二甲基二苯酮
(化合物214)
通用工艺：3
起始化合物IV：2-氯-2’，5’-二甲基-4-硝基二苯酮(化合物213)
纯化：通过短硅胶柱过滤13C NMR(CDCl3)：δ196.8，150.2，139.3，135.1，134.9，134.5，133.8，131.4，131.1，130.0，128.0，116.0，112.2.20.8，19.9
制备例15：
2-氯-4’-乙氧基-2’-甲基-4-硝基二苯酮
(化合物215)
通用工艺：2
起始化合物VI：2-溴-5-乙氧基甲苯
起始化合物V：2-氯-4-硝基-苯甲酰氯
纯化：从MeOH/环己烷10∶1的混合物结晶13C NMR(CDCl3)：δ193.3，162.8，148.5，146.4，144.3，135.5，132.4，129.5，127.3，125.3，121.9，118.5，111.2，63.8，22.5，14.6
制备例16：
4-氨基-2-氯-4’-乙氧基-2’-甲基二苯酮
(化合物216)
通用工艺：3
起始化合物IV：2-氯-4’-乙氧基-2’-甲基-4-硝基二苯酮
纯化：通过短硅胶柱过滤13C NMR(CDCl3)：δ195.7，161.2，149.6，141.7，134.2，133.4，132.7，131.1，129.2，117.5，115.7，112.4，110.8，63.5，21.4，14.7
制备例17：
2，3’-二氯-2’-甲基-4-硝基二苯酮
(化合物217)
通用工艺：2
起始化合物VI：2-溴-3-氯甲苯
起始化合物V：2-氯-4-硝基-苯甲酰氯
纯化：从MeOH/环己烷9∶1的混合物结晶13C NMR(CDCl3)：δ194.6，149.2，144.5，138.2，137.3，137.0，133.5，133.2，130.7，129.0，126.5，125.7，122.0，17.3
制备例18：
4-氨基-2，3’-二氯-2’-甲基二苯酮
(化合物218)
通用工艺：3
起始化合物IV：2，3’-二氯-2’-甲基-4-硝基二苯酮
纯化：通过短硅胶柱过滤13C NMR(CDCl3)：δ195.3，150.9，142.4，135.8，135.8，134.8，134.6，131.0，126.8，126.7，126.4，116.2，112.2，17.1
实施例1
2-[[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)]苯氨基]苄腈
(化合物101)
向4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮(10mmol)与2-氟苄腈(10mmol)的DMSO(25ml)溶液中加入叔丁醇钾(2.36g，21mmol)。将反应混合物在室温下搅拌40小时，用水(300ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物。粗产物进一步经过快速色谱法纯化，用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂，得到标题化合物，在戊烷中研制后结晶。13C NMR(CDCl3)：δ196.4，144.4，144.3，138.6，134.1，133.6，133.5，132.7，131.6， 131.5，130.3，125.5，122.0，119.7，117.4，116.9，116.4，101.9，20.7
实施例2
2-氯-2’-甲基-4-(2-甲基-苯氨基)二苯酮
(化合物102)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，149.0，139.4，138.1，137.8，135.2，133.7，132.3，131.4，131.2，130.7，129.6，128.4，127.1，125.4，125.3，123.8，115.8，112.2，20.4，17.9
实施例3
2-氯-2’-甲基-4-(苯氨基)二苯酮
(化合物103)
通用工艺：1
起始化合物II：溴苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，147.8，140.2，139.2，137.9，135.0，133.5，131.3，130.8，129.7，129.6，129.2，125.4，123.8，121.0，116.4，112.9，20.4
实施例4
2-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物104)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴茴香醚
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.4，149.9，147.3，139.2137.9，134.9，133.4，131.2，130.8，129.7，129.7，129.2，125.4，123.1，120.8，118.6，117.0，113.4，111.1，55.6，20.4
实施例5
2-氯-4-(2-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物105)
通用工艺：1
起始化合物II：1-溴-2-氟苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)δ196.5，154.5，146.7，138.9，138.1，134.8，133.2，131.4，131.0，130.2，129.9，128.6，125.4，124.6，124.0，121.2，117.0，116.2，113.6，20.5
实施例6
2-氯-4-(2-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物106)
通用工艺：1
起始化合物II：1-溴-2-氯苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.4，146.1，138.7，138.3，137.5，134.7，133.1，131.4，131.1，130.9，130.2，130.0，127.7，125.4，124.6，123.5，119.5，118.0，114.6，20.6
实施例7
4-(2-叔丁氧基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮
(化合物107)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴-1-叔丁氧基苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用Et2O/戊烷1∶4作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ 196.4，147.1，145.9，139.1，138.0，135.0，134.9，133.5，131.3，130.8，129.7，129.4，125.4，123.5，123.4，122.5，118.8，116.7，113.3，80.3，29.0，20.5
实施例8
2-氯-4-(2-羟基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物108)
将4-(2-叔丁氧基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物107)(1.33g，3.4mmol)在CH2Cl2(5ml)与三氟乙醇(20ml)混合物中的溶液在氩下冷却至-5℃。滴加三氟乙酸(423mg，3.7mmol)，使反应混合物历经1小时恢复至室温。在室温下23小时后，将反应混合物倒在饱和NaHCO3中，然后用EtOAc和CH2Cl2萃取。收集有机相，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到粗产物，进一步经过快速色谱法纯化，用EtOAc/戊烷1∶4作为洗脱剂。13C NMR(CDCl3)：δ197.3，150.2，149.2，139.1，137.8，135.1，133.6，131.3，131.0，129.7，128.7，127.0，126.5，125.4，124.2，121.0，116.2，116.1，112.6，20.4
实施例9
2-氯-4-(3-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物109)
通用工艺：1
起始化合物II：1-溴-3-氯苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，146.6，141.8，138.8，138.1，135.3，134.9，133.2，131.4，131.1，130.6，130.3，129.9，125.4，123.4，120.1，118.2，117.3，113.7，20.5
实施例10
2-氯-4-(2-[1，1，1-三氟甲基]-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物110)
通用工艺：1
起始化合物II：1-溴-2-(1，1，1-三氟甲基)苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.4，146.6，139.0，138.6，138.3，134.7，133.1，133.0，131.4，131.2，131.0，130.0，127.2，125.4，123.8，123.3，122.3，117.9，114.5，20.6
实施例11
4-(4-溴-2，5-二氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮
(化合物111)
通用工艺：1
起始化合物II：1-碘-4-溴-2，5-二氟苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.4，155.6，149.3，144.5，138.5，138.2，134.6，132.8，132.2，131.6，131.4，130.2，125.5，120.1，118.7，115.1，106.3，20.7
实施例12
2-氯-4-(2-乙基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物112)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴-乙基苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.4，149.5，139.4，138.6，137.8，137.5，135.2，133.7，131.2，130.7，129.5，128.2，127.0，125.9，125.3，124.7，115.6，112.0，24.4，20.4，14.3
实施例13
2-氯-4-(3-[1，1，1-三氟甲基]苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物113)
通用工艺：1
起始化合物II：1-溴-3-(1，1，1-三氟甲基)苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，146.4，141.2，138.7，138.2，134.9，133.2，132.2，131.2，131.2，130.7，130.2，130.0，125.5，122.9，123.8，119.8，117.5，116.7，113.7，20.6
实施例14
2-氯-2’-甲基-4-(2-苯基-苯氨基)二苯酮
(化合物114)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴联苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9洗脱，重复进行色谱法，使用CH2Cl2/戊烷1：1作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.4，148.1，139.1，138.4，138.0，137.2，135.0，134.6，133.5，131.3，131.2，130.8，129.7，129.3，129.2，128.9，128.4，127.8，125.3，124.2，121.6，116.5，113.0，20.5
实施例15
2-氯-2’-甲基-4-(3-苯基-苯氨基)二苯酮
(化合物115)
通用工艺：1
起始化合物II：3-溴联苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，147.7，143.0，140.7，140.5，139.1，138.0，135.1，133.5，131.3，130.9，130.0，129.7，129.4，128.9，127.7，127.1，125.4，122.7，119.7，116.7，113.0，20.5
实施例16
2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物116)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴-5-氟甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶4作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，160.5，149.6，139.3，137.8，136.3，135.3，133.7，131.2，130.7，129.5，128.2，127.1，125.3，117.8，115.2，113.8，111.6，20.4，18.1
实施例17
2-氯-2’-甲基-4-(3-甲基-苯氨基)二苯酮
(化合物117)
通用工艺：1
起始化合物II：3-溴甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用CH2Cl2/戊烷2∶1作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，148.0，140.1，139.6，139.2，137.9，135.1，133.5，131.3，130.8，129.6，129.4，129.0，125.4，124.7，121.8，118.1，116.4，112.9，21.5，20.4
实施例18
2-氯-4-(3-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物118)
通用工艺：1
起始化合物II：3-溴茴香醚
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，160.8，147.5，141.5，139.1，137.9，135.0，133.4，131.3，130.9，130.4，129.7，129.4，125.4，116.8，113.3，113.1，108.9，106.7，55.3，20.5
实施例19
2-氯-4-(4-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物119)
通用工艺：1
起始化合物II：1-溴-4-氯苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂，然后在Et2O/戊烷1∶1中研制13C NMR(CDCl3)：δ196.5，147.3，138.9，138.0，135.0，133.4，131.4，131.0，129.8，129.7，128.7，125.4，122.1，122.0，116.6，113.2，20.5
实施例20
2-氯-2’-甲基-4-(4-苯基-苯氨基)二苯酮
(化合物120)
通用工艺：1
起始化合物II：4-溴联苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，147.5，140.4，139.5，139.1，137.9，136.6，135.1，133.5，131.3，130.9，129.7，129.4，128.8，128.2，127.1，126.7，125.4，121.0，116.6，113.2，20.5
实施例21
4-(4-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮
(化合物121)
通用工艺：1
起始化合物II：1-碘-4-溴苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，147.1，139.5，138.9，138.1，135.0，133.3，132.6，131.4，131.0，129.9，129.8，125.4，122.3，116.8，116.0，113.3，20.5
实施例22
4-(4-溴-3-氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮
(化合物122)
通用工艺：1
起始化合物II：1-碘-4-溴-3-氟苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，159.6，145.9，141.7，138.6，138.3，134.8，134.1，133.1，131.5，131.2，131.0，130.0，125.5，117.8，116.5，114.2，107.7，101.5，20.6
实施例23
4-(2-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮
(化合物123)
通用工艺：1
起始化合物II：1-碘-2-溴苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.4，146.2，138.7，138.2，134.7，133.4，133.1，131.4，1311，130.9，130.0，128.3，125.4，124.0，119.8，118.0，115.3，114.6，20.6
实施例24
2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物124)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴-5-氯甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，148.5，139.1，137.9，136.9，135.1，134.2，133.5，131.3，131.2，130.8，130.3，129.7，129.0，127.1，125.4，124.9，116.0，112.4，20.4，17.8
实施例25
2-氯-4-(4-氯-3-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物125)
通用工艺：1
起始化合物II：1-溴-4-氯-3-氟苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ 196.6，158.6，146.1，140.9，138.6，138.2，134.8，133.1，131.5，131.2，130.8，130.0，125.5，117.6，116.2，114.0，108.0，20.6
实施例26
2-氯-4-(3-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物126)
通用工艺：1
起始化合物II：1-溴-3-氟苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.6，163.6，146.6，142.3，138.8，138.1，134.9，133.2，131.4，131.1，130.8，130.3，129.9，125.4，117.4，115.5，113.8，110.0，107.0，20.5
实施例27
2-氯-4-(3，5-二氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物127)
通用工艺：1
起始化合物II：1-溴-3，5-二氟苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.6，164.0，163.8，145.4，143.5，138.4，134.6，132.9，131.5，131.4，130.1，125.5，118.5，114.9，101.7，101.7，97.9，20.6
实施例28
4-(3-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮
(化合物128)
通用工艺：1
起始化合物II：1-碘-3-溴苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，146.6，142.0，138.8，138.1， 134.9，133.3，131.4，131.1，130.9，130.3，129.9，126.3，125.4，123.2，123.1，118.7，117.3，113.7，20.5
实施例29
2-氯-4-(3，4-二氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物129)
通用工艺：1
起始化合物II：1-溴-3，4-二氟苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用CH2Cl2/戊烷2∶1作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，147.2，138.8，138.1，135.0，133.3，13114，131.1，130.1，129.9，125.4，118.2，117.9，117.1，116.6，113.1，110.6，20.5
实施例30
2-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物130)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴-4-氟甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用Et2O/戊烷1∶4作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，161.6，147.6，139.7，139.0，138.0，135.0，133.4，132.1，131.3，131.0，129.8，129.7，126.2，125.4，116.9，113.2，111.1，108.8，20.5，17.2
实施例31
2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物131)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴-6-氟甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：NaO-t-Bu
纯化：色谱法，使用Et2O/戊烷1∶2作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，162.0，148.3，140.1，139.1，138.0，135.0，133.4，131.3，130.9，129.7，129.3，127.2，125.4，119.3，118.6，116.4，112.8，111.7，20.5，9.6
实施例32
2-[[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)]苯氨基]苯甲酸乙酯
(化合物132)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴苯甲酸乙酯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶50作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.5，168.3，145.1，144.9，138.6，138.4，134.4，134.0，132.7，131.8，131.5，131.2，130.1，125.4，120.4，119.6，117.0，116.0，114.8，61.1，20.6，14.3
实施例33
2-氯-3’-氟-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物133)
通用工艺：1
起始化合物II：2-溴-5-氟甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-3’-氟-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ195.0，161.5，160.7，150.1，142.1，136.5，135.7，134.1，133.6，127.4，126.5，124.5，124.5，117.9.117.2，115.2，113.9，111.5，18.1，11.5
实施例34
2-[[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)]苯氨基]苯甲酸
(化合物134)
向50mg 2-[[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)]苯氨基]苯甲酸乙酯(化合物132)的甲醇(2.0ml)溶液中加入NaOH水溶液(2N，0.5ml)，然后回流1小时。用HCl水溶液(1N)使反应混合物呈微弱酸性，然后用EtOAc萃取(3×10ml)。将有机相用水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩，得到纯的标题化合物。13C NMR(CDCl3)：δ196.6，173.2，146.0，144.5，138.6，138.3，135.3，134.3，132.9，132.6，132.5，131.6，131.4，130.3，125.5，121.3，119.7，117.8，115.8，112.9，20.7
实施例35
2-氯-4-(4-氟-2-甲基-N-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物135)
在搅拌下，向2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物116)(105mg)的N-甲基-2-吡咯烷酮(2.0ml)溶液中一次性加入氢化钠(14mg)。在0℃下10分钟后，加入甲基碘(47mg)，将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在100℃下搅拌18小时。将反应混合物倒在水中，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过色谱法纯化，用二乙醚/戊烷1∶4的混合物作为洗脱剂，得到标题化合物。13C NMR(CDCl3)：δ196.2，161.2，151.7，140.3，139.5，138.7，137.2，135.1，133.5，130.8，130.2，129.7，129.0，125.8，125.0，118.0，114.5，113.3，109.6，38.9，20.0，17.5
实施例36
4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮
(化合物136)
通用工艺：1
起始化合物II：5-溴-2-碘甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用Et2O/戊烷1∶3然后1∶2作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.6，148.5，139.1，137.8，137.5，135.1，134.5，134.0，133.6，131.2，130.8，130.0，129.6，128.7，125.4，125.1，117.9，116.0，112.4，20.4，17.8
实施例37
4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮
(化合物137)
通用工艺：1
起始化合物II：4-溴-2-氯-1-碘苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：1，4-二噁烷
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶9作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.4，145.3，138.4，138.4，137.0，134.6，132.9，132.6，131.6，131.5，131.3，130.7，130.1，125.4，125.0，120.0，118.5，115.1，114.4，20.6
实施例38
4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基二苯酮
(化合物138)
通用工艺：1
起始化合物II：5-溴-2-碘甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶4作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ195.5，161.9，147.5，141.9，137.8，134.2，134.0，133.9，133.6，132.4，131.0，130.5，130.0，124.4，117.5，117.1，116.1，112.9，110.4，55.3，21.5，17.8
实施例39
 4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2，4’-二氯-2’-甲基二苯酮
(化合物139)
通用工艺：1
起始化合物II：5-溴-2-碘甲苯
起始化合物III：4-氨基-2，4’-二氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶3作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ195.3，148.6，140.0，137.6，137.3，136.7，135.1，134.5，134.1，133.4，131.3，131.0，130.1，128.6，125.6，125.1，118.1，116.0，112.6，20.3，17.8
实施例40
 4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-氟-2’-甲基二苯酮
(化合物140)
通用工艺：1
起始化合物II：5-溴-2-碘甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-4’-氟-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶6作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ195.3，164.0，148.4，141.7，137.4，135.2，134.9，134.4，134.1，133.2，132.4，130.1，129.1，125.0，118.2，118.0，116.0，112.7，112.3，20.7，17.8
实施例41
 4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氟-2’-甲基二苯酮
(化合物141)
通用工艺：1
起始化合物II：5-溴-2-碘甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氟-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶6作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ194.2，163.7，151.0，140.4，137.1，136.3，134.9，134.1，133.9，130.9，130.1，128.1，125.7，125.3，118.5，117.8，110.2，101.1，19.9，17.7
实施例42
 4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’，5’-二甲基-二苯酮
(化合物142)
通用工艺：1
起始化合物II：5-溴-2-碘甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’，5’-二甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化∶色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶8作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.6，148.2，139.0，137.5，135.1，134.9，134.7，134.2，134.1，133.5，131.6，131.2，130.1，129.2，124.8，117.8，116.2，112.6，20.8，19.9，17.8
实施例43
 2-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物143)
通用工艺：1
起始化合物II：4-溴-3-甲基苄腈
起始化合物III：4-氨基-2-氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶3作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ196.4，145.0，143.8，138.5，138.2，134.8，134.5，132.8，132.2，131.6，131.4，131.4.130.2，128.1，125.5，119.5，119.2，117.4，116.0，105.1，20.7，17.7
实施例44
4-(4-溴-2-甲基-N-乙基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮
(化合物144)
在搅拌下，向4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物136)(110mg)的无水四氢呋喃(2.0ml)溶液中一次性加入氢化钠(19mg)。在室温下10分钟后，加入乙基碘(124mg)，将反应混合物在回流下搅拌18小时，然后倒在水中，用EtOAc萃取。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤，在真空中浓缩。残余物经过色谱法纯化，用EtOAc/戊烷1∶8作为洗脱剂，得到标题化合物，为油。13C NMR(CDCl3)：δ196.3，150.8，142.0，139.7，139.2，137.4，135.5，134.7，133.9， 131.1，131.0，130.4，129.2，126.0，125.2，121.2，113.7，109.9，46.0，20.2，17.7，12.4
实施例45
2-氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4’-乙氧基-2’-甲基二苯酮
(化合物145)
通用工艺：1
起始化合物II：5-溴-2-碘甲苯
起始化合物III：4-氨基-2-氯-4’-乙氧基-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用EtOAc/戊烷1∶4作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ195.5，161.4，147.5，142.0，137.9，134.2，134.0，133.8，133.7，132.4，130.7，130.6，130.0，124.4，117.6，117.4，116.1，113.0，110.8，63.5，21.5，17.8，14.7
实施例46
2，3’-二氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮
(化合物146)
通用工艺：1
起始化合物II：5-溴-2-碘甲苯
起始化合物III：4-氨基-2，3’-二氯-2’-甲基二苯酮
溶剂：甲苯
碱：Cs2CO3
纯化：色谱法，使用丙酮/甲苯1∶99作为洗脱剂13C NMR(CDCl3)：δ195.2，149.1，142.1，137.1，135.9，135.8，134.9，134.7，134.3，134.1，131.1，130.1，127.7，126.8，126.4，125.5，118.4，116.1，112.3，17.8，17.1
实施例47
含有化合物102的片剂化合物102(活性物质)                      50mg乳糖                                     125mg淀粉                                     12mg甲基纤维素                               2mg羧甲基纤维素钠                           10mg硬脂酸镁                                 1mg
将活性物质、乳糖和淀粉在适合的混和机内混和至均质状态，用5％甲基纤维素水溶液湿润15cps。继续混和直至形成颗粒。如果必要的话，使湿颗粒通过适合的筛，在适合的干燥机内干燥至水分小于1％，例如流化床或干燥炉。使干燥后的颗粒通过1mm筛，与羧甲基纤维素钠混和至均质状态。加入硬脂酸镁，继续混和短时间。借助适合的制片机从颗粒制成重200mg的片剂。
实施例48
含有化合物102的注射剂化合物102(活性物质)                  1％氯化钠                               适量乙醇                                 10％注射用水，加至                       100％
将活性物质溶于乙醇(10％)，然后加入用氯化钠调为等渗的注射用水至100％。将混合物灌装在安瓿内，灭菌。
实施例49
含有化合物102的霜剂
将化合物102(10g)溶于辛基十二烷基肉豆蔻酸酯(250g)，形成A部分。将对羟基苯甲酸甲酯(1g)和对羟基苯甲酸丙酯(0.2g)溶于苯氧基乙醇(6g)，与0.025M磷酸盐缓冲液pH＝7.5(632.8g)混和，形成B部分。在容器内，使鲸蜡硬脂醇(50g)和ARLACEL 165(50g)在70至80℃下熔化。加入A部分，加热至60-70℃。将含水相同样加热至60-70℃，在高速搅拌下缓慢加入到熔化的油相中。将均质化的组分冷却至室温。

Claims (35)

1、通式I化合物
Figure A0081777600021
其中R1代表取代基，选自由卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧羰基、氰基、-CONH2、苯基和硝基组成的组；
R2代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯属基团、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C3)烷氧羰基、氰基、-CONH2、苯基和硝基组成的组；
R3代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、卤素、羟基、巯基、三氟甲基、氰基、羧基、氨基甲酰基、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯属基团、(C3-C8)单环烃基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷硫基、(C1-C10)烷氧羰基和苯基组成的组；
R4代表氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯属基团或(C3-C6)单环烃基；
R5代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢和R1组成的组；
X代表氧、硫或N-OH；及其与药学上可接受的酸的盐、水合物和溶剂化物，其条件是若X代表氧，则R1、R2和R5一起不代表8个以上的氟取代基，并且其条件是下列化合物不包括在式I中：2-氯-4’-(2-氯苯氨基)二苯酮，2-氯-4’-(苯氨基)二苯酮，2-羟基-4’-(苯氨基)二苯酮，2-羟基-4’-(4-羟基苯氨基)二苯酮，2-羟基-4’-(4-甲氧基苯氨基)二苯酮，2-羟基-4’-(2-羟基苯氨基)二苯酮，2-羟基-4’-(2-甲氧基苯氨基)二苯酮，2-甲氧基-4’-(2-甲氧基苯氨基)二苯酮，和2-甲基-4’-(4-甲氧基苯氨基)二苯酮。
2、根据权利要求1的化合物，其中R1代表取代基，选自由氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C2)烷基、(C2-C3)烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧羰基、氰基和-CONH2组成的组。
3、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中R2代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基、(C2-C3)烯基和(C1-C3)烷氧基组成的组。
4、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中R3代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧羰基、氰基、羧基和-CONH2组成的组。
5、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中R4代表氢、(C1-C4)烷基或(C2-C4)烯属基团。
6、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中X代表氧或硫。
7、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中R5代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C2)烷基、(C2-C3)烯基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧羰基、氰基和-CONH2组成的组。
8、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中R1代表取代基，选自由氟、氯、溴、羟基、甲基和甲氧基组成的组。
9、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中R2代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、甲基和甲氧基组成的组。
10、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中R3代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、甲基、甲氧基、氰基和羧基组成的组。
11、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中R4代表氢、甲基或乙基。
12、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中R5代表一个或多个相同或不同的取代基，选自由氢、氟、氯、溴、羟基、三氟甲基、甲基、乙基和甲氧基组成的组。
13、根据任意一项前述权利要求的化合物，其中X代表氧。
14、根据任意一项前述权利要求的化合物，其特征在于若至少一个R1、R2、R3和R5代表苯基，则所述基团可选地被取代，取代基选自由羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、甲基和甲氧基组成的组。
15、根据前述权利要求的化合物，其中所述卤素选自由氟、氯和溴组成的组。
16、通式VII化合物其中X、R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1所指定的含义，其条件是R2不代表氢，及其与药学上可接受的酸的盐、水合物和溶剂化物。
17、根据前述权利要求的化合物，其中R2代表卤原子。
18、根据前述权利要求的化合物，其中R2代表氯。
19、根据权利要求1或16的化合物，选自下组：2-[[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)]苯氨基]苄腈(化合物101)，2-氯-2’-甲基-4-(2-甲基-苯氨基)二苯酮(化合物102)，2-氯-2’-甲基-4-(苯氨基)二苯酮(化合物103)，2-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物104)，2-氯-4-(2-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物105)，2-氯-4-(2-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物106)，4-(2-叔丁氧基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物107)，2-氯-4-(2-羟基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物108)，2-氯-4-(3-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物109)，2-氯-4-(2-[1，1，1-三氟甲基]-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物110)，4-(4-溴-2，5-二氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物111)，2-氯-4-(2-乙基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物112)，2-氯-4-(3-[1，1，1-三氟甲基]苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物113)，2-氯-2’-甲基-4-(2-苯基-苯氨基)二苯酮(化合物114)，2-氯-2’-甲基-4-(3-苯基-苯氨基)二苯酮(化合物115)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物116)，2-氯-2’-甲基-4-(3-甲基-苯氨基)二苯酮(化合物117)，2-氯-4-(3-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物118)，2-氯-4-(4-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物119)，2-氯-2’-甲基-4-(4-苯基-苯氨基)二苯酮(化合物120)，4-(4-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物121)，4-(4-溴-3-氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物122)，4-(2-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物123)，2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物124)，2-氯-4-(4-氯-3-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物125)，2-氯-4-(3-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物126)，2-氯-4-(3，5-二氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物127)，4-(3-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物128)，2-氯-4-(3，4-二氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物129)，2-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物130)，2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物131)，2-[[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)]苯氨基]苯甲酸乙酯(化合物132)，2-氯-3’-氟-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物133)，2-[[3-氯-4-(2-甲基苯甲酰基)]苯氨基]苯甲酸(化合物134)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-N-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物135)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物136)，4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物137)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基二苯酮(化合物138)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2，4’-二氯-2’-甲基二苯酮(化合物139)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-氟-2’-甲基二苯酮(化合物140)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氟-2’-甲基二苯酮(化合物141)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’，5’-二甲基-二苯酮(化合物142)，2-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物143)，4-(4-溴-2-甲基-N-乙基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮(化合物144)，2-氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4’-乙氧基-2’-甲基二苯酮(化合物145)，2，3’-二氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮(化合物146)，及其药学上可接受的酸盐、水合物和溶剂化物。
20、通式Ia或Ib化合物其中R1、R2、R3、R4和R5具有式I指定的含义，及其与药学上可接受的酸的盐、水合物和溶剂化物。
21、式Ia化合物，选自下组：2-[[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰基))]苯氨基]苄腈(化合物301)，2-氯-2’-甲基-4-(2-甲基-苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物302)，2-氯-2’-甲基-4-(苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物303)，2-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物304)，2-氯-4-(2-氟-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物305)，2-氯-4-(2-氯-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物306)，4-(2-叔丁氧基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物307)，2-氯-4-(3-氯-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物308)，2-氯-4-(3-氯-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物309)，2-氯-4-(2-[1，1，1-三氟甲基]-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物310)，4-(4-溴-2，5-二氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物311)，2-氯-4-(2-乙基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物312)，2-氯-4-(3-[1，1，1-三氟甲基]苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物313)，2-氯-2’-甲基-4-(2-苯基-苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物314)，2-氯-2’-甲基-4-(3-苯基-苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物315)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物316)，2-氯-2’-甲基-4-(3-甲基-苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物317)，2-氯-4-(3-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物318)，2-氯-4-(4-氯-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物319)，2-氯-2’-甲基-4-(4-苯基-苯氨基)(二苯甲硫酮)(化合物320)，4-(4-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物321)，4-(4-溴-3-氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物322)，4-(2-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物323)，2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物324)，2-氯-4-(4-氯-3-氟-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物325)，2-氯-4-(3-氟-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物326)，2-氯-4-(3，5-二氟-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物327)，4-(3-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物328)，2-氯-4-(3，4-二氟-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物329)，2-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物330)，2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物331)，2-[[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰基))]苯氨基]苯甲酸乙酯(化合物332)，2-氯-3’-氟-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物333)，2-[[3-氯-4-(2-甲基(硫代苯甲酰基))]苯氨基]苯甲酸(化合物334)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-N-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物335)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物336)，4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物337)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物338)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2，4’-二氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物339)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-氟-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物340)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氟-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物341)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’，5’-二甲基-(二苯甲硫酮)(化合物342)，2-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物343)，4-(4-溴-2-甲基-N-乙基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物344)，2-氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4’-乙氧基-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物345)，2，3’-二氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基(二苯甲硫酮)(化合物346)，及其与药学上可接受的酸的盐、水合物和溶剂化物。
22、式Ib化合物，选自下组：2-[[3-氯-4-[(肟基)(2-甲基苯基)甲基]]苯氨基]苄腈(化合物401)，2-氯-2’-甲基-4-(2-甲基-苯氨基)二苯酮肟(化合物402)，2-氯-2’-甲基-4-(苯氨基)二苯酮肟(化合物403)，2-氯-4-(2-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物404)，2-氯-4-(2-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物405)，2-氯-4-(2-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物406)，4-(2-叔丁氧基-苯氨基)2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物407)，2-氯-4-(2-羟基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物408)，2-氯-4-(3-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物409)，2-氯-4-(2-[1，1，1-三氟甲基]-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物4104-(4-溴-2，5-二氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物411)，2-氯-4-(2-乙基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物412)，2-氯-4-(3-[1，1，1-三氟甲基]苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物413)2-氯-2’-甲基-4-(2-苯基-苯氨基)二苯酮肟(化合物414)，2-氯-2’-甲基-4-(3-苯基-苯氨基)二苯酮肟(化合物415)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物416)，2-氯-2’-甲基-4-(3-甲基-苯氨基)二苯酮肟(化合物417)，2-氯-4-(3-甲氧基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物418)，2-氯-4-(4-氯-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物419)，2-氯-2’-甲基-4-(4-苯基-苯氨基)二苯酮肟(化合物420)，4-(4-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物421)，4-(4-溴-3-氟-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物422)，4-(2-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物423)，2-氯-4-(4-氯-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物424)，2-氯-4-(4-氯-3-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物425)，2-氯-4-(3-氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物426)，2-氯-4-(3，5-二氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物427)，4-(3-溴-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物428)，2-氯-4-(3，4-二氟-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物429)，2-氯-4-(5-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物430)，2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物431)，2-[[3-氯-4-[(肟基)(2-甲基苯基)甲基]]苯氨基]苯甲酸乙酯(化合物432)，2-氯-3’-氟-4-(4-氟-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物433)，2-[[3-氯-4-[(肟基)(2-甲基苯基)甲基]]苯氨基]苯甲酸(化合物434)，2-氯-4-(4-氟-2-甲基-N-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物435)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物436)，4-(4-溴-2-氯-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物437)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-甲氧基-2’-甲基二苯酮肟(化合物438)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2，4’-二氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物439)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-4’-氟-2’-甲基二苯酮肟(化合物440)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氟-2’-甲基二苯酮肟(化合物441)，4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2-氯-2’，5’-二甲基-二苯酮肟(化合物442)，2-氯-4-(4-氰基-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物443)，4-(4-溴-2-甲基-N-乙基-苯氨基)-2-氯-2’-甲基二苯酮肟(化合物444)，2-氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-4’-乙氧基-2’-甲基二苯酮肟(化合物445)，2，3’-二氯-4-(4-溴-2-甲基-苯氨基)-2’-甲基二苯酮肟(化合物446)，及其与药学上可接受的酸的盐、水合物和溶剂化物。
23、根据任意一项前述权利要求的式I、VII、Ia和Ib化合物的与药学上可接受的无机或有机酸所生成的盐形式，酸选自由盐酸、氢溴酸和氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸和马来酸组成的组。
24、药物组合物，含有根据任意一项权利要求1至23的化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体，可选地以及第二种活性成分，可选地选自由糖皮质激素、维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能药、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药、COX-2抑制剂、水杨酸盐、消炎痛、氟芬那酸盐、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、类视黄醇、锌盐和水杨酰偶氮磺胺吡啶(柳氮磺吡啶)组成的组。
25、根据前述权利要求的药物组合物，其中活性成分占组合物重量的0.1％至100％。
26、根据权利要求24或25的药物制剂的单位剂型，含有0.07mg至1g活性成分。
27、根据任意一项权利要求1至23的化合物在药物制备中的用途。
28、根据任意一项权利要求1至23的化合物在药物制备中的用途，该药物用于治疗和/或预防哮喘；变态反应；关节炎，包括类风湿性关节炎和脊椎关节炎；痛风；动脉粥样硬化；慢性炎性肠疾病(克罗恩氏病)；增生性与炎性皮肤障碍，例如牛皮癣、特应性皮炎；眼色素层炎；脓毒性休克；AIDS；骨质疏松；和痤疮。
29、治疗和/或预防哮喘；变态反应；关节炎，包括类风湿性关节炎和脊椎关节炎；痛风；动脉粥样硬化；慢性炎性肠疾病(克罗恩氏病)；增生性与炎性皮肤障碍，例如牛皮癣、特应性皮炎；眼色素层炎；脓毒性休克；AIDS；骨质疏松；和痤疮的方法，其特征在于对患有至少一种所述疾病的患者给以有效量的一种或多种根据任意一项权利要求1至23的化合物作为单独的活性成分，或者如果必要的话以及药学上可接受的载体和可选的第二种活性成分，可选地选自由糖皮质激素、维生素D类似物、抗组胺药、血小板活化因子(PAF)拮抗剂、抗胆碱能药、甲基黄嘌呤、β-肾上腺素能药、COX-2抑制剂、水杨酸盐、消炎痛、氟芬那酸盐、萘普生、替美加定、金盐、青霉胺、降血清胆固醇药、类视黄醇、锌盐和水杨酰偶氮磺胺吡啶(柳氮磺吡啶)组成的组。
30、治疗和/或预防选自哮喘和变态反应的疾病的方法，其特征在于对患有至少一种所述疾病的患者给以有效量的一种或多种根据任意一项权利要求1至23的化合物作为单独的活性成分，或者如果必要的话以及药学上可接受的载体和可选的第二种活性成分。
31、治疗和/或预防选自关节炎，包括类风湿性关节炎和脊椎关节炎；痛风；动脉粥样硬化；慢性炎性肠疾病(克罗恩氏病)；眼色素层炎和脓毒性休克的疾病的方法，其特征在于对患有至少一种所述疾病的患者给以有效量的一种或多种根据任意一项权利要求1至23的化合物作为单独的活性成分，或者如果必要的话以及药学上可接受的载体和可选的第二种活性成分。
32、治疗和/或预防增生性与炎性皮肤障碍、例如牛皮癣、特应性皮炎和痤疮的方法，其特征在于对患有至少一种所述疾病的患者给以有效量的一种或多种根据任意一项权利要求1至23的化合物作为单独的活性成分，或者如果必要的话以及药学上可接受的载体和可选的第二种活性成分。
33、治疗和/或预防骨质疏松的方法，其特征在于对患有至少一种所述疾病的患者给以有效量的一种或多种根据任意一项权利要求1至23的化合物作为单独的活性成分，或者如果必要的话以及药学上可接受的载体和可选的第二种活性成分。
34、治疗与AIDS有关的疾病的方法，其特征在于对患有至少一种所述疾病的患者给以有效量的一种或多种根据任意一项权利要求1至23的化合物作为单独的活性成分，或者如果必要的话以及药学上可接受的载体和可选的第二种活性成分。
35、根据任意一项权利要求29至34的方法，包含对需要全身治疗的哺乳动物给以适合剂量的选自式I、VII、Ia和Ib的化合物，剂量为0.1至200mg/kg体重、优选为0.2至50mg/kg哺乳动物体重，每日一次或多次。
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