CN1420859A - 制备三甲基氢醌二酯和三甲基氢醌的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备三甲基氢醌二酯和随后水解制备三甲基氢醌的方法，该方法通过在氧化性条件下，在磺化剂和强酸以及酰化剂存在下由2，2，6－三甲基环己烷－1，4－二酮反应而实现。

Description

制备三甲基氢醌二酯和三甲基氢醌的方法
本发明涉及制备2，3，5-三甲基氢醌二酯(TMHQ-DA)的方法，该方法是通过2，6，6-三甲基环己烷-1，4-二酮(二氢-酮式异佛尔酮＝DH-KIP)与磺化试剂经氧化芳基化实现的，在反应过程中，存在酰化剂和酸催化剂，其中酸催化剂可以以溶解的形式或多相固体催化剂的形式存在于反应介质中。所得三甲基氢醌二酯可以通过与植醇衍生物，尤其是异植醇(IP)反应直接转化为维生素E乙酸酯，或首先在适合的催化剂存在下水解为三甲基氢醌(TMHQ)，然后与异植醇衍生物缩合转化为维生素E，之后酰基化得到维生素E乙酸酯。
在维生素E和其他色满化合物(其为药物活性物质并尤其可用作抗氧剂)的合成中，2，3，5-三甲基氢醌和2，3，5-三甲基氢醌二酯是非常重要的中间体。
除用于人体外，维生素E还以特殊制剂的形式用作动物饲料添加剂。
为了制备2，3，5-三甲基氢醌二酯，通常使用4-氧代异佛尔酮(OIP)作为起始反应物，其可以在强酸催化剂和酰化剂，如羧酸酐或酰卤的存在下发生重排。US 4247720中描述了酮式异佛尔酮(KIP)的重排：在氢化条件下于气相中发生重排，最高转化时得到50％的TMHQ，选择性为30％。
Bull.Korean Chem.Soc.1991，12，第253页一文中提到：在5％强度的溶液中，乙酸酐存在下，加入5当量的浓硫酸时，KIP发生重排，TMHQ-DA的收率仅为30％。
DE-OS 2149159提到：KIP在乙酸酐的存在下发生重排，重排反应由质子酸或路易斯酸催化，得到三甲基氢醌二乙酸酯，之后皂化得到TMHQ。为了获得完全的转化，必须使用大量的酸，其中分离收率(相对于酮式异佛尔酮来说，最高为66％)不能令人满意，这是因为由于存在副产物，所以必须使用成本昂贵的重结晶步骤。
DE-OS 19627977：KIP的重排在化学计量的乙酸酐和催化量的各种酸(三氟甲磺酸，氯磺酸，各种浓度的发烟硫酸)存在下进行。
其他方法基本上具有相同的过程，即由酮式异佛尔酮与乙酸酐或乙酸在质子酸的存在下反应得到三甲基氢醌二乙酸酯的方法具体描述于EP 0850912和EP 0916642A1以及JP OS 11-49712中(Suyama等人，1999年2月23日；多相酸固体催化剂存在下KIP在气相中的重排)。
所有这些方法的共同特点在于三甲基氢醌酯和由该酯水解得到的三甲基氢醌均从非芳族起始化合物，2，6，6-三甲基环己-2-烯-1，4-二酮制备。在这一反应中，起始反应物(KIP)已经具有与产物，TMHQ-DA相同的氧化态，这意味着反应可以通过简单的Wagner-Meerwein重排进行解释。下图给出通常用于制备TMHQ-DA的反应：
Figure A0180740400071
当遵循上述反应过程时，可以用气相色谱监测KIP烯醇酯，由此假定烯醇酯为反应的中间产物。
然而，用于合成的酮式异佛尔酮作为起始物质相对来说价格昂贵，它是通过已知的方法获得的，先用氧气氧化β-异佛尔酮，然后将所得的混合物进行蒸馏。
为制备TMHQ-DA，2，6，6-三甲基环己烷-1，4-二酮(DH-KIP＝二氢KIP)是特别令人感兴趣的，它可由β-异佛尔酮，经氧化生成β-异佛尔酮环氧化物和4-羟基异佛尔酮得到。脂肪族1，4-二酮(DH-KIP)或其前体4-羟基异佛尔酮(HIP)的制备见述于，如：
Journal Mol.Cat.172，427-435，(1997)：在多相催化剂(SiO2-TIO2固体催化剂)存在下，用叔丁基过氧化氢作为氧化剂环氧化β-异佛尔酮，得到β-异佛尔酮环氧化物(β-IPO)和4-羟基异佛尔酮(HIP)。
Tetrahedron Lett.，Suppl.8，Part I，1-7：通过用间氯苯甲酸对β-异佛尔酮进行氧化得到β-IP环氧化物，然后在碱性介质中进行异构化得到HIP，之后，在非极性溶剂和催化量的对甲苯磺酸的存在下，HIP重排得到DH-KIP(收率：78％)。
Helv.Chim.Acta 39，2041(1956)：用过乙酸作为氧化剂氧化β-IP，然后用NaOH处理反应产物形成HIP，收率为57％。
DP 3806835：在甲酸存在下通过与过氧化氢水溶液反应对β-IP进行氧化得到HIP，同时进行β-IP的骨架异构化得到α-异佛尔酮。
本发明的目的在于找到用于合成TMHQ-DA的易于获得的替代脂肪族起始反应物，以及由该替代起始反应物得到TMHQ二酯的有效反应方法。
更特别地，本发明在于提供二氢-酮式异佛尔酮(DH-KIP)作为替代起始反应物在合成TMHQ-DA方面的用途以及进行该反应的经济实用的方法。本发明旨在将必需的氧化反应和重排反应，包括芳基化均放在一个工序中进行。
因此，本发明涉及一种制备具有通式(2)的三甲基氢醌二酯和通式(3)的2，3，5-三甲基氢醌的方法，其中，R表示任选取代的脂肪族，脂环族或芳香族烃基，该方法是由通式(1)的2，2，6-三甲基环己烷-1，4-二酮与酰化剂进行反应而实现的，其中，反应在含有磺化剂的氧化性条件下和存在质子酸和/或路易斯酸的情况下进行，反应温度为-50℃-200℃，酰化剂与2，2，6-三甲基环己烷-1，4-二酮的比例至少为1。
迄今为止，在TMHQ-DA的制备中，还没有任何反应使用DH-KIP作为起始反应物，因为饱和的1，4-二酮不具有适合的氧化态，以确保经简单的重排反应就能成功地得到TMHQ-DA。
通过本发明的方法，现在可以使用DH-KIP作为起始反应物来合成三甲基氢醌二乙酸酯和三甲基氢醌。下图示出本发明的反应：
如以上反应流程所示，除了三甲基氢醌二乙酸酯外，根据反应情况也会得到三甲基焦儿茶酚二乙酸酯(TMBC-DA)和3，4，5-三甲基苯酚乙酸酯(TMP-Ac)。
本发明提供一种由2，2，6-三甲基环己烷-1，4-二酮(二氢酮式异佛尔酮＝DH-KIP)重排制备2，3，5-三甲基氢醌二酯和三甲基氢醌的新方法，它是通过与酰化剂反应实现的，反应在pKa值为3或更小的含酸性质子的催化剂和/或路易斯酸存在下，于氧化条件下进行。在本发明方法的最简单情况下，用于重排的催化剂酸也是氧化剂，尤其是硫酸或发烟硫酸。但是，可以做另外的变化，即，在酰化剂存在下的DH-KIP的氧化重排也可以被非氧化性布朗斯特酸或路易斯酸催化，在这种情况下，磺化试剂，如硫酸和发烟硫酸也必须存在。
反应在-50-200℃的温度下进行，其中酰化剂与DH-KIP的比例至少为1∶1。反应优选在-20-120℃范围内进行。由于在较高的温度下会形成副产物，如三甲基苯酚乙酸酯和三甲基焦儿茶酚二酯，形成TMHQ二酯的选择性会降低。在较低的温度下可以获得较高的产品选择性，但反应速率会下降。
进行分离后和在适合的条件下，于反应结束时得到的TMHQ二酯可以直接与异植醇反应得到维生素E乙酸酯。作为该方法的一个可供选择的方案，在向反应混合物中加入水时，所得到作为中间产物的二酯水解形成三甲基氢醌。
在该方法中使用的酰化剂优选为酸酐，酰卤，烯醇酯，烯酮或一些本领域技术人员公知的其他酰化剂。具有如下通式(4)所示的酸酐是特别优选的：其中，R和R’相同或不同，表示任选取代的脂肪族、脂环族或芳香族的含1-10个碳原子的取代基，其可以任选被卤代。
在本发明中，乙酸酐特别优选用作酰化剂。使用乙酸酐的另一个优点是，在反应过程中生成乙酸，它是随后与水进行水解反应生成TMHQ的适合的相促进剂。其他适合的酸酐为丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、环己酸酐、苯甲酸酐、或其他单卤代或多卤代羧酸酐。在这一点上可以提及的是，如，氯代乙酸和三氟乙酸。环酐，如马来酸酐或丁二酸酐也适合作为反应中使用的酰化剂。同样，对于酰卤的使用也没有限制，其中使用上面所列出羧酸的相应的酰氯尤其可以获得优良的结果，特别优选使用乙酰氯作为酰化剂。
相对于所使用的DH-KIP，酰化剂的摩尔比例应该优选至少1∶1，更优选1∶1-1∶10。使用更高浓度的酰化剂不会干扰反应，但这种更大程度的稀释不会对反应产生更进一步的改善。在这种情况下，过量的酰化剂作为溶剂使用，其可以在制得所需的目标产物TMHQ二酯后通过蒸馏从产品中分离出来并以简单的方式循环使用。
当使用酰卤时，使用的摩尔比方面与使用酸酐相同。可以提及将乙酰氯、丙酰氯和丁酰氯，例如用作酰氯。作为烯醇酯的例子，这里可以提及的是异丙烯基乙酸酯和具有如下通式(5)的结构相关的化合物：其中，R1-R4表示氢原子和含1-10个碳原子的烃基，或5元或6元脂环烃，R5表示任选被取代的含1-10个碳原子的脂肪族、脂环族或芳香族烃基。
在本发明的方法中，1，4-二酮的重排必须在氧化条件下进行。在最简单的情况下，所使用的催化剂酸也起到氧化剂的作用。根据本发明，pKa值为3或更低的氧化性酸，尤其是硫酸和具有各种SO3浓度的发烟硫酸，适合用于将DH-KIP重排为TMHQ二酯。
特别适合用于本发明方法的不仅有磺化试剂，如硫酸用具有各种SO3浓度的发烟硫酸，也包括硫酸与硼酸以及发烟硫酸与硼酸的混合物。当使用这些试剂时，反应与磺化在原位发生，其中SO2在下一步中被释放出来。
当使用硫酸、发烟硫酸和类似的磺化剂时，为加速反应，也可以加入其他非氧化酸催化剂。原则上，质子酸和路易斯酸都是合适的。可以使用的布朗斯特酸是pKa为3或更低的无机酸或有机酸，包括脂肪族和芳香族磺酸，如对甲苯磺酸、苯璜酸、甲璜酸、乙璜酸、氢卤酸(HX；X＝F、Cl、Br、I)、磷酸及脂肪族和芳香族膦酸、卤代乙酸(XCH2CO2H；X＝F、Cl、Br)或相应的多卤代衍生物，如三氯乙酸或三氟乙酸；硝基对苯二甲酸或相应的被吸电子取代基活化的芳基羧酸。
除磺化剂外，特别优选的可以使用的质子酸为一方面含有硼酸，另一方面含有羧酸或其他螯合配位体的催化剂体系。这些催化剂体系的活性以一方面由含硼化合物，另一方面由所使用的羧酸原位产生的催化剂种为基础，该催化剂种的pKa值低于硼酸的pKa。在这一点上，特别适合的是硼酸或适合的硼酸衍生物与草酸的混合物，其中催化剂成分的比例为1∶10-10∶1。
在另一个方案中，本发明方法在哈米特(Hammett)常数Ho＜-11.9的质子酸的存在下进行。这类酸包括所谓的超强酸，如高氯酸，卤磺酸(氯磺酸，氟磺酸等)，全卤代烷基磺酸，如具有通式(6)的全氟烷磺酸：
                 CnF2n+1SO3H    (6)其中n可以是1-8。
由于固体催化剂在反应结束时分离容易，它与在反应过程中均一溶解的质子酸相比具有一定的优点，它也可以用作所述的酸。这些固体催化剂包括强酸性和超强酸离子交换剂，各种酸性混合氧化物，沸石(X、Y、A或β型)和杂多酸(直接含有元素P、Mo、V、W和Si的杂多酸)。酸性离子交换剂尤其为通用的离子交换剂(如Amberlyst催化剂，或Deloxane；Degussa AG公司产品)，其中酸性是由-SO3H基团在适合的载体上产生的。磺酸基可以直接共价键合于有机或无机载体物质上。也可以使用超强酸固体酸(如Aldrich公司的Nafion类型酸，如Nafion NR50，或Dupont公司的Nafion H)，其中，在这里酸性是由键合于各种载体物质上的全氟烷磺酸基产生的。也可以使用在反应条件下呈酸性的不溶的硫酸盐，如CaSO4、Fe2(SO4)3、CuSO4、NiSO4、Al2(SO4)3、MnSO4、BaSO4、CoSO4、ZnSO4、(NH4)2SO4。在这里可以提及的酸性混合氧化物的例子为：SiO2-Al2O3、SiO2-TiO2、TiO2-ZrO2、SiO2-ZrO2及相关的化合物。同样适合的还有沸石，包括ZSM-5、丝光沸石和酸性铝磷酸盐体系。上面已经提到的各种路易斯酸和质子酸载附于载体物质上时也可以用作固体催化剂。在此可以提及的例子为SbF5、TaF5、BF3、AlX3(X＝Cl、Br、F)、SbF5-HF、SbF5-FSO3H、SbF5-CF3SO3H、SO4 2-以及具有相同酸性的化合物。前面具体提到的化合物也包括Hammett常数Ho＝＜-11.9的超强酸。
固体催化剂可以以浆液或其他适合的形式引入到固定床反应器中使用。
所述方法可以在有机溶剂的存在下进行，其在反应条件下呈惰性。反应物在溶剂中的浓度仅对反应产物混合物有微弱的影响，并且仅对三甲基氢醌二酯与相应的焦儿茶酚二酯的比例有影响。反应优选在没有溶剂的条件下进行，这样就不需要从产品中蒸馏和分离出溶剂。
如果在有机溶剂的存在下进行重排，尤其是在脂肪酯和环酯，如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、γ-丁内酯、碳酸亚乙酯、其衍生物和同系物存在时，使用脂肪族、脂环族和芳香烃，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷及其他同系物、苯、甲苯或二甲苯。酮可适合用作本发明的溶剂，如丙酮、丁酮、二乙酮或异佛尔酮。另外，也可以使用脂族、芳香族或混合醚，如二乙醚、甲基特丁基醚。
在本发明方法的一个实施方案中，制备的三甲基氢醌二酯直接从反应过程中产生的羧酸中结晶出来而不用加入其它溶剂。但是，也可以在把产生的自由羧酸蒸馏除去之后通过加入适合的溶剂而实现产品的分离(并且这样会除去副产物，如三甲基苯酚酯和焦儿茶酚二酯)。
在另一个实施方案中，反应在上面提到的一种溶剂中进行，通过从反应溶剂中直接结晶而实现产品的分离。按这种方法分离得到的TMHQ DA的纯度符合维生素E乙酸酯合成中起始反应物的纯度要求。
在另一个实施方案中，在不进行分离的情况下，通过在粗反应混合物中加入水而将所产生的TMHQ皂化。这种情况下，在TMHQ-DA形成过程中产生的羧酸(在这种情况下是乙酸)的存在是有利的，因为它起着相促进剂的作用，能确保二酯的有效水解。可以使用与已经在DH-KIP氧化重排过程中使用的催化剂相同的皂化催化剂。游离的三甲基氢醌TMHQ可以用公知的方式进行分离，如通过从适合的介质中结晶出来。也可以在进行TMHQ-DA的中间分离之后合成TMHQ，其中水解在碱性或酸性催化剂存在下进行，任选存在一种相促进化合物，如乙酸、正丁醇或乙酸正丁酯。也可以通过在催化剂的存在下于一定压力下水解将TMHQ-DA转化为TMHQ。
下面用实施例更进一步阐述本发明。
                 实施例1
     硫酸存在下，DH-KIP与乙酸酐/乙酸的反应
将0.6克(10mmol)乙酸加入到1.54克二氢酮式异佛尔酮(DH-KIP)中，通过搅拌形成悬浮液。室温搅拌下，在该悬浮液中加入10.21克乙酸酐(100mmol)，使用注射泵在10分钟内将浓度为96％的硫酸(721μl，13mmol，与DH-KIP的比例为130mol％)加入到该无色溶液中，在加料过程中观察到不断有SO2逸出。硫酸加料完成后，将混合物于100℃下加热3小时，然后冷却到20℃，其中晶体析出。为使晶体析出完全，在悬浮液中加入5毫升水并置于20℃下结晶，晶体用少量的冷乙酸洗涤，得到无色晶体，55℃下真空干燥后，表征为纯三甲基氢醌二酯，对DH-KIP的转化进行定量分析。
收率：1.95克(理论收率的82.5％)
纯度：99.3％(HPLC)
                   实施例2
         硫酸存在下，DH-KIP与乙酸酐的反应
将1.54克(10mmol)DH-KIP置于一个三颈瓶中，顺序加入96％的硫酸(13mmol)和5.1克乙酸酐(50mmol)，外置式冷水浴冷却以使温度不超过30℃。然后混合物在30℃下搅拌3小时，用定量GC分析由此得到的反应混合物，结果如下：
DH-KIP转化率：99.14％
TMHQ-DA收率：93.6％(即，选择性：94.4％)
TMBC-DA收率：4.6％(即，选择性：4.6％)
                   实施例3
     硫酸存在时，50℃下DH-KIP与乙酸酐的反应
首先，在50℃下，将1.54克(10mmol)DH-KIP和96％的硫酸(13mmol)引入到三口瓶中，向其中加入5.1克乙酸酐(50mmol)，其中通过调节加料速率控制温度为50℃。然后混合物在50℃下搅拌3小时，用定量GC分析由此得到的反应混合物，结果如下：
DH-KIP转化率：100％
TMHQ-DA收率：91.2％(即，选择性：91.2％)
TMBC-DA收率：5.2％(即，选择性：5.2％)
                实施例4
     硫酸存在下，DH-KIP与乙酸酐/乙酸反应
        得到TMHQ-DA，然后水解得到TMHQ
室温下，将1.54克DH-KIP(10mmol)溶于20克(0.33mmol)乙酸中，搅拌下将溶液冷却到5℃，然后在10分钟内加入13.3克(130mmol)浓度为96％的硫酸。之后将清澈的溶液加热到50℃，通过注射泵在0.5小时内加入102.1克乙酸酐(1mol)，最后，在50℃下将混合物搅拌2小时，使用GC对反应混合物进行定量，结果如下：
DH-KIP转化率：100％
TMHQ-DA收率：93.2％(即，选择性：93.2％)
TMBC-DA收率：4.3％(即，选择性4.3％)
用100毫升水水解反应溶液，并加热回流3小时以完成水解反应。然后用旋转蒸发仪浓缩反应混合物并加入水进行结晶，在20℃下得到无色晶体，GC分析其含有＜1％的TMBC。
TMHQ-DA转化率：99.2％
TMHQ收率：13.5克，88.5％(相对于DH-KIP的理论收率)
GC浓度：99.3％

Claims (14)

1.一种制备具有通式(2)的三甲基氢醌二酯和通式(3)的2，3，5-三甲基氢醌的方法，
其中，R表示任选被取代的脂肪族，脂环族或芳香族烃基，该方法是由通式(1)的2，2，6-三甲基环己烷-1，4-二酮与酰化剂进行反应而实现的，
其中，反应在含有磺化剂的氧化性条件下和存在质子酸和/或路易斯酸的情况下进行，反应温度为-50℃-200℃，酰化剂与2，2，6-三甲基环己烷-1，4-二酮的比例至少为1。
2.根据权利要求1的方法，其中硫酸或发烟硫酸用作磺化剂。
3.根据权利要求1的方法，其中酰化剂选自具有如下通式(4)所示的羧酸酐：
Figure A0180740400031
其中，R和R’相同或不同，表示任选被取代的脂肪族、脂环族或芳香族的含1-10个碳原子的取代基，其可以任选被卤代。
4.根据权利要求1的方法，其中乙酸酐用作酰化剂。
5.根据权利要求1的方法，其中酰卤、烯醇酯或烯酮用作酰化剂。
6.根据权利要求1的方法，其中反应在pKa值为3或更低的质子酸的存在下进行。
7.根据权利要求1的方法，其中反应在选自如下的质子酸的存在下进行：硝酸、高氯酸、亚硝酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、甲磺酸、乙磺酸、卤代磺酸、全卤代烷基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、苯基膦酸、硝基对苯二甲酸、苦味酸、三氟乙酸、氯乙酸、硼酸衍生物和螯合羧酸的混合物、硼酸与草酸的混合物、发烟硫酸、硫酸或HB(HSO4)4-H2SO4。
8.根据权利要求1的方法，其中所使用的质子酸的哈米特常数＜-11.9。
9.根据权利要求1的方法，其中固体酸催化剂或超强酸催化剂用作路易斯酸且反应在多相固体催化剂存在下进行。
10.根据权利要求9的方法，其中相对于2，2，6-三甲基环己烷-1，4-二酮来说，酸性催化剂的用量为0.01-1000mol％。
11.根据权利要求1的方法，其中使用路易斯酸和布朗斯特酸的混合物。
12.根据前述权利要求一项或多项的方法，其中制备的三甲基氢醌二酯在不进行分离的情况下，任选蒸馏除去未反应的乙酸酐后通过加入水和/或稀酸进行皂化，并且分离所得的三甲基氢醌。
13.根据前述权利要求一项或多项的方法，其中制备的三甲基氢醌二酯从反应混合物中分离出来，然后任选在相促进剂的存在下用稀酸皂化，并且分离所得的三甲基氢醌。
14.根据权利要求13的方法，其中乙酸、正丁醇或乙酸正丁酯或其混合物用作相促进剂。
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