CN1429086A - 使用气态超极化129Xe的直接注射的诊断步骤以及相关系统和产品 - Google Patents

使用气态超极化129Xe的直接注射的诊断步骤以及相关系统和产品 Download PDF

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Abstract

一种使用直接注射至受试者脉管系统的气态超极化129Xe筛选肺栓塞的方法。气态超极化129Xe可以通过受控制的方式进行递送，使气体基本溶解于注射位点附近的脉管系统中。另外，可以对气体进行注射，使其在一段时间内(如约8－29秒)在血流中保持为气态。可注射的极化129Xe制剂以小量(优选同位素富集)超极化129Xe的形式存在，可以提供高质量的具有临床上有用的信号分辨率或强度的脉管系统MRI图像或NMR光谱信号。一种方法将气态的极化129Xe注射至静脉中，并且将另一批量的极化气体通过吸入引入至受试者中。在这种实施方案中，灌注吸收允许产生动脉信号信息，注射(静脉侧)允许产生静脉信号信息。双途径递送被用于产生具有肺部脉管系统动脉和静脉侧的更完整图像信号的结合引入途径。在此NMR成像方法中，肺栓塞筛选方法可以使用同一胸部线圈进行129Xe信号的激发和检测。在特定位点沿脉管系统直接注射小量气体，定位于特异性靶区域，从而提供信号强度增加的NMR图像。本公开也包括定位于其它诊断性脉管系统区域生理和状况的相关方法。也描述了极化气体的相关递送和分散系统及方法、容器、以及定量制剂。

Description

使用气态超极化129Xe的直接注射的诊断步骤以及相关系统和产品
相关申请
本申请要求来自提交于2000年3月13日的美国临时申请序列号No.60/189,072的优先权，该申请的内容在此全文引为参考。
发明领域
本发明总体上涉及到核磁共振成像(“MRI”)和光谱方法，并且更特别地涉及到129Xe在MRI和光谱学中的应用。
发明背景
使用超极化的惰性气体进行的MRI已经被证明为可行的成像方式。例见Albert等人的美国专利5,545,396。此专利的内容在此全文引为参考。Albert等人提出了几种向受试者中引入超极化气体(单独引入或者与其它物质一起引入)的方法，例如经过直接注射、静脉内注射和吸入。亦见于Biological magnetic resonance imaging usinglaser-polarized 129Xe，370 Nature，pp.199-201(1994年7月21日)。此后其他的研究者已经使用以超极化3He和129Xe进行的肺通气而获得了相对高质量的肺部图像。见J.R.MacFall，H.C.Charles，R.D.Black，H.Middleton，J.Swartz，B.Saam，B.Driehuys，C.Erickson，W.HappeR，G.Cates，G.A.Johnson and C.E.Ravin，“Human lung airspaces：Potential for MR imaging with hyperpolarized He-3”，Radiology 200，553-558(1996)；以及Mugler et al.，MR Imaging andspectroscopy using hyperpolarized 129Xe gas：Preliminary humanresults，37Mag.Res.Med.，pp.809-815(1997)。亦可见于E.E.de Lange，J.P.Mugler，J.R.Brookeman，J.Knight-Scott，J.Truwit，C.D.Teates，T.M.Daniel，P.L.Bogorad，and G.D.Cates，“Lung Airspaces：MRImaging Evaluation with Hyperpolarized Helium-3 Gas”Radiology210，851-857(1999)；L.F.Donnelly，J.R.MacFall，H.P.McAdams，J.M.Majure，J.Smith，D.P.Frush，P.Bogorad，H.C.Charles，and C.E.Ravin，“Cystic Fibrosis：Combined Hyperpolarized 3He-enhanced andConventional Proton MR Imaging in the Lung-PreliminaryObservations”Radiology 212(1999年9月)，885-889(1999)；H.P.McAdams，S.M.Palmer，L.F.Donnelly，H.C.Charles，V.F.Fapson，andJ.R.MacFall，“Hyperpolarized 3He-Enhanced MR Imaging of LungTransplant Recipients：Preliminary Results”AJR 173，955-959(1999)。
另外，由于129Xe在血液和组织中的高溶解度，使用吸入的超极化129Xe进行的血管和组织成像也已经被提出。大体上描述为，在吸入递送期间，一定量的超极化129Xe被受试者(在129Xe中呼吸的一名受试者)所吸入并且该受试者短时间内屏住呼吸，即，一种“呼吸-屏息”递送。这些被吸入的129Xe气体体积由此而存在于肺部空间内并且通常被肺部血管所吸收并以约0.3％每秒的速率结合于血液或者肺部脉管系统。例如，对于1升超极化129Xe的吸入量，估计吸收为3立方厘米每秒或者在15秒的呼吸-屏息期间总吸收为40立方厘米。因此，已经注意到这样的吸收可被用于产生肺部脉管系统或者甚至远离肺脏的器官系统的图像。见共同未决的和共同归属的Driehuys等人的美国专利申请序列号No.09/271,476，名称为“使用溶解的极化129Xe进行的用于肺部和心脏脉管系统成像和估测血流的方法(Methods forImaging Pulmonary and Cardiac Vasculature and Evaluating BloodFlow Using Dissolved Polarized 129Xe)”。尽管主要针对吸入递送，该申请还提出了129Xe的注射以替代灌注成像方法中的传统放射性示踪剂。该申请的内容在此全文引为参考。
许多研究者还有兴趣于使用吸入的129Xe进行脑部的白质灌注成像、视网膜灌注成像等等的可能性。尽管该吸入递送129Xe的方法是适宜的，并且实际上出于一些原因，例如伴随这样一种对人类受试者的递送方式的非侵害性特征，该方法对于许多MRI应用是优选的，然而该方法对于向较远的目的区域(远离邻近肺脏的肺部脉管系统)递送足够大的剂量可能并非最有效的方法。另外，由于该吸入129Xe沿灌注递送途径的稀释，在典型情况下吸入相对大量的超极化129Xe以向较远的靶位点或器官系统递送小部分的气体。例如，脑部在典型的情况下接受的血液仅占人体总血流量的13％。由此，肺部血管从1升吸入剂量中所吸收的估计为40立方厘米的超极化129Xe，在到达脑部时降低为仅仅5立方厘米。
进一步，该气体的超极化状态是敏感的并且由于多种弛豫(relaxation)机制而衰减(decay)。实际上，在无其它外在去极化因素存在的情况下129Xe在血液中的弛豫时间(通常表示为衰减常数“T1”)据估计在约1.5特斯拉的磁场强度下对于静脉血液为T1＝4.0秒，而对于动脉血液为T1＝6.4秒。见Wolber et al.，Spin-lattice relaxation oflaser-polarized xenon in human blood，96 Proc.Natl.Acad.Sci.USA，pp.3664-3669(1999年3月)。(与相对缺氧的静脉血液相比氧含量更高的动脉血液提供了较长的极化寿命)。因此，经过约5秒的运送时间(被吸收的极化129Xe从肺部血管移至脑部估计所用的时间)，129Xe的极化降低至约其初始值的37％。另外，由于顺磁的氧的存在，极化的129Xe在肺脏的弛豫时间在典型的情况下约为20-25秒。因此，在呼吸-屏息循环中的后一部分中所吸收的129Xe可能衰减至仅仅为初始极化(呼吸-屏息循环的前一部分的极化水平)的50％。由此，一般来说，进入肺部血液的129Xe的平均极化程度估计约为起始吸入的极化值的75％。考虑到这些影响，被吸入的129Xe向脑部的递送量估计约为所吸入的1升剂量129Xe中有1.4立方厘米极化水平与被吸入的气体相同(0.75×0.37×5cc’s)。这一稀释降低了递送效率，即，对于远处靶区域(例如脑部)，所递送的129Xe的量在典型的情况下严重缺减至吸入129Xe的约0.14％。虽然如此，至少有一位研究人员已经制出了129Xe在大鼠脑中的粗糙图像，但这一吸入递送需要在相对较长时间内吸入大量的129Xe。将Swanson et al.，Brain MRI with laser-polarized xenon in human blood，38 Mag.Reson.Med.，pp.695-698(1997)。不幸的是，延长的吸入时间和/或相对应的大剂量的气体可能会是一些特定的临床应用所不期望的。
在另一种递送模式中，Bifone等人提出将可注射的制剂应用于超极化的129Xe向目标区域的递送。Bifone et al.，NMR of laser polarizedexnon in human blood.93 Proc.Acad.Sci.USA No.23 pp.12932-12936(1996)。Albert等人在上文所引及的文献中也描述了这样的制剂。如Bifone等人所描述，该可注射的制剂由一种生物相容性的液体组成，该液体中溶解有超极化的129Xe。这样的制剂可随即进行静脉内注射以递送超极化的129Xe。对于液体注射，根据描述该制剂应优选地经制备使得该生物相容性的液体具有较高的氙的溶解度并且还具有相对较长的129Xe弛豫时间。特别提出的生物相容性液体的例子包括盐溶液、脂类乳剂以及全氟碳化合物(perfluorocarbon)乳剂。多位研究者已经示出了可注射的制剂的图像。例如，Goodson等人已经示出了129Xe溶解在盐溶液中并且注射入大鼠后腿的图像。Goodson et al.，Invivo NMR and MRI Using Injection Delivery of Laser-PolarizedXenon，94 Proc.Acad.Sci.USA，pp.14725-14729(1997)。Moeller等人最近也展示了以溶解于Intralipid溶液中的超极化129Xe进行的静脉血管造影。Moeller et al.，Magnetic Resonance Angiography withHyperpolarized 129 Xe Dissolved in Lipid Emulsion，41 Mag.Res.Med.No.5，pp.1058-1064(1999)。该Intralipid制剂据称具有约0.6的氙-Ostwald溶解度并且在2.0特斯拉的磁场强度下129Xe的弛豫时间为25秒。另外，Wolber等人近来也展示了据称具有较高的横向(transverse)弛豫时间并且能给出改善的成像结果的PFOB(perfluorooctylbromide)乳剂。Wolber et al.，Perfluorocarbon Emulsion asIntravenous Delivery Media for Hyperpolarized Xenon，41 Mag.Res.Med.，pp.442-449(1999)。在另一种注射技术中，Chawla等人提出使用悬浮于hexabrix溶液中的超极化的3He气泡进行大鼠的血管造影。Chawla et al.，In vivo Magnetic Resonance Vascular Imaging UsingLaser-Polarized 3He Microbebbles，95 Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，pp.10832-10835(1998)。
不幸的是，许多可注射的制剂可能会对使用和加工上的变化过于敏感，这可能对该制剂的商业可用性和/或临床应用有不利影响。例如，129Xe在该可注射溶液中的相对较短(并且具有潜在的磁场依赖性)的弛豫时间可能需要将129Xe在生物相容性液体中相对快速地溶解并且随即迅速进行注射以减少该制剂在注射之前的极化损失。另外，对溶解效率进行能够提供可靠的氙溶解浓度的预测也是困难的。不可靠的浓度可能会在剂量之间不利地产生信号强度的大范围变化。进一步，由于在典型情况下这些制剂伴随着相对较快的衰减，在注射之前对最终的129Xe极化进行精细的测量以确定溶解后的极化程度也许是不可能的。更进一步，由于该129Xe被溶解于一种生物相容性液体，对体内的局部环境，例如对血氧合度、组织类型等等的灵敏度可能会减弱、降低甚至不存在。使用这样的液体或者载体试剂以向被选中的组织或器官中递送129Xe可能会是困难的，这是由于129Xe在该液体中的溶解度比组织中高(其优选的亲和性为保持在该液体中而不转移至选定的或目标组织)。
根据上文所述，尽管已有目前的成就，仍有对向体内靶成像区域递送超极化的129Xe的方法、产品和系统进行改进的需要。
本发明的目的和概述
本发明的一个目的因此为将129Xe制剂化并且对其进行体内递送，该制剂化和递送的方式实现了使用超极化气相129Xe进行哺乳动物的组织、器官、脉管系统和/或血管造影的高质量MRI成像。
本发明的另一个目的为提供一种方法，该方法使用较低量的超极化气体并且提供了较高的MRI图像信号分辨率。
本发明的另一个目的为提供一些方法，这些方法用于通过使用超极化的129Xe而获得较好质量的人体脉管系统的动脉和静脉部分和/或器官和/或系统的NMR信号和/或MRI图像。
本发明的进一步的一个目的为提供大小适当(丸剂)容器以及相关的递送系统、设备以及方法，这些可减低该超极化129Xe气体在递送之前或者递送期间的去极化作用，由此而产生了临床可用的T1。
本发明的另一个目的为以最小的侵入方式向脉管系统中引入足量的超极化129Xe气体以获得MR光谱信号和/或体内图像。
本发明的另一个目的为促进被注射入一名受试者的气泡的分散或者扩散。
本发明的另一个目的为提供一种能够检测肺栓塞物的存在的成像方法。
本发明的另一个目的为将129Xe制剂化成为一种药用级的可注射制剂，该制剂能在使用之前进行极化效率的监测并具有减弱的衰减效应。
本发明的另一个目的为提供基于NMR的对血管(动脉和/或静脉或器官)循环相关的缺陷或栓塞的诊断能力，该诊断以最小侵入或者无侵入并且有效的方式进行。
本发明的另一个目的为提供一种诊断工具，该工具用于对定位于靶区域或功能的药物的药学效果进行评估。
本发明的另一个目的为提供体内的关于实体团块的癌状况的诊断信息。
本发明的另一个目的为制备气体接触表面和容器，其制备的方式可降低其中去极化性的氧的量并同时还应用了适于注射的净化气体。
本发明的另一个目的为提供一种途径，该途径以容器中的改善的极化寿命为目的对毛细管长度进行了最优化，该容器经设置以容纳极化的惰性气体，如129Xe和/或3He。
本发明的这些和其它目的通过以预定量的气相超极化129Xe进行体内直接注射而获得哺乳动物脉管系统中的靶位点(或者靶器官、组织或区域)的基于MR的光谱信号或图像来提供。本发明还包括递送和扩散方法、系统和产品制剂以及可能对应于应用或注射位点的给药速率。另外，本发明提供了对超极化气相129Xe的极化监测，该超极化气相129Xe经制剂化以向脉管系统进行直接体内注射来进行MR成像和光谱分析。
具体地，本发明的第一个方面直接针对肺栓塞物的检测或筛选。该方法包括在NMR系统中对一个具有肺区和血液循环途径的受试者进行定位的步骤，该血液循环途径包括静脉和动脉。该受试者的肺区具有肺静脉和肺动脉以及相关的脉管系统，它们形成了循环途径中的肺部组成部分。将一定量的极化气相129Xe直接注射入该受试者的至少一条静脉中。获得了该受试者的肺区中的极化129Xe相关的NMR信号数据。该信号数据包括在注射步骤中被引入的极化129Xe所对应的信息。产生了一种MRI图像，该图像具有该NMR信号数据的空间编码的可视表现。对肺循环的阻塞、受限、异常以及基本畅通这些状况中的至少一种的存在进行了鉴定。
在一个实施方案中，静脉注射的气相129Xe的量低于约100立方厘米，而动脉注射的气相129Xe的量低于约14-22立方厘米。
在另一个实施方案中，为促进可能伴随129Xe气体的注射而产生的气泡在受试者体内的扩散，可向该气体注射位点附近短时间内体内(或在该气体注射位点附近同时进行)引入一定量的液体表面活性剂。可对该注射压力和/或注射速度进行基本地控制以将该极化气相129Xe向注射位点的递送速度典型地控制于约1-3立方厘米每秒，对于静脉进入则更低。该气体注射可以以一种方式进行，对于特定实施方案的优选情况下，该方式将伴随该被注射气体的气泡的大小降至其直径小于约5-10μm(特别对于动脉注射)，以及对于静脉注射该方式将该气泡降至其直径小于75-150μm。
在一个实施方案中，第二批量的极化气体在同样的成像期间被引入受试者。既，以第一批量进行了注射并且获得了相关的第一次成像或者信号获取，并进行第二次递送而且获得了与第二批量相关的第二数据或信号获取或者成像。例如，在第一信号/成像短时间之后(该时间足以将极化的注射入氙的痕迹从靶区域清除)可通过吸入一种超极化的气体(3He或者129Xe均可，尽管出于系统设备和线圈调谐的原因，129Xe气体是优选的)进行第二次递送，并且获得信号/成像。另外，或者在替代情况下，该吸入剂量可在极化气体的注射之前进行递送。在替代情况下，可以同时进行注射和吸入剂量的递送。预计这样可以有助于两图像之间的共配准并且可以减少成像假象。当然，该第二次递送可以是129Xe气体的另一个可注射剂量，或者是一种液体形式的超极化气体产品(例如溶于一种载体液体中)的注射。
本发明的另一个方面针对一种获得基于MRI的医学图像的方法。该方法包括像一名受试者的注射位点直接注射第一批量的气相极化129Xe并且在相同的成像期间向该受试者递送第二批量的极化气体产品。该第二次递送可以以多种方式并且以多种极化的惰性气体产品制剂进行。例如，吸入一种极化惰性气体混合物(例如上已实施方案所描述的混合物)或者在距离注射步骤短时间内进行另一次注射(以129Xe气体直接进行或者以其它制剂形式的极化惰性气体产品进行，如存在于载体中或者基于液体的注射制剂)。该第二批量大于第一(经注射的)批量。随即产生了与信号数据获取相对应的MRI图像，该信号数据获取通过对在所述的注射和递送步骤中引入的第一和第二批量的极化气体进行NMR激发而获得。
在特定的实施方案中，该注射步骤的注射位点为一种相关于静脉脉管系统的位点(例如静脉)。在一个实施方案中，该递送步骤通过以分别基于两种极化气体的剂量进行给药而完成。即，该递送步骤可通过向位于动脉中的第二位点进行注射并且吸入一定量的超极化气体而完成。该第二位点或动脉注射批量可以为一种液体或者气体制剂。由此，该基于吸入的递送步骤经吸入而引入了超极化的气体，并且该被吸入的气体经过灌流吸收而被导入肺动脉脉管系统。
在另一个实施方案中，同注射和递送步骤相关的NMR信号数据在MRI图像生成步骤中以一种方式进行处理，该方式区分对应于气体的NMR信号信息同溶解的气体信号信息。或者，该MRI图像生成步骤在低磁场强度下进行，并且该NMR信号数据以一种方式进行加工，该方式综合了气相或溶解相的超极化气体的激发所伴随的NMR信号数据(红细胞中的极化气体的峰同血浆中的极化气体的峰相重叠)或者基本上对它们并不加以区分。
本发明的另一个方面针对一种获得颅部区域的诊断图像的方法。该方法包括的步骤有，将低于约5立方厘米(在优选的情况低于约1-2立方厘米)的129Xe极化气体注射入位于颈动脉中的位点，并且将该极化的129Xe气体溶解入该注射位点附近的脉管系统。产生了一种NMR图像，该图像具有同溶解的129Xe的NMR激发相关的信号强度。该信号可关联于血液、灰质、CSP或白质(用以提供与白质灌注相对应的信号，该灌注对于所需的神经学估测是很典型的)中的一种或几种部位中的129Xe。该激发或反应信号可以以一种方式进行处理，该方式实现了对特定的目的区域的关联，如，强调化学位移，T2 *，T1的差异，以及其它该领域的技术人员所理解的内容。除其它步骤外，该方法还可包括在注射位点附近向体内引入一种表面活性剂的步骤，该步骤用以促进气泡的扩散。
在一个实施方案中，该注射步骤在一定(控制下的)速度和/或压力下进行，该速度和压力足以促进该气体在注射位点附近的脉管系统内的溶解，并且/或者该步骤的进行方式降低了其所引入的与选定的注射位点所对应的气泡的大小(在优选的情况下对于动脉注射形成了较小体积的气泡和较小量的气体)。可以使用多孔注射器头，这些孔的大小约为直径在约1nm-50μm之间，在典型的情况下孔径约为0.01-10μm，并且在递送之前该气体可在原位同一种乳剂进行混合以促进气体在受试者体内的细分散。
本发明的另一个方面针对于一种获得MR图像或者NMR光谱数据的方法。该方法包括以低于约100立方厘米的超极化气体向一个注射位点进行体内注射，该注射位点相关于一种哺乳动物受试者的脉管系统。随即产生了一种与超极化的129Xe气体的注射量相对应的NMR图像或者光谱数据。
在一个实施方案中，该方法包括注射给药的过程，以此使该气体在血流中在一段时间内基本保持未被溶解的状态并且使该气体在血流中表现出至少8秒的T1。或者，该方法可进行注射以使其应用经选择的引入速度，该速度经选择而使该气体溶解(至少部分地溶解)入注射位点附近的脉管系统并且/或者降低注射所伴随的气泡的大小。
在特定的实施方案中，该注射通过将该超极化129Xe注射入至少一个预定注射位点而进行，注射位点的例子如臂、腿或在任何外部的可触及或可行的注射位置。例如，该注射位点可选自颈动脉、肺动脉、肾动脉、肝动脉以及肾动脉或者选自位于上肢的静脉(如中央静脉或者外周静脉)、颈静脉、肺静脉、肝静脉以及肾静脉。在另一个优选实施方案中，该注射步骤通过将超极化的129Xe注射入至少两个不同的部位而进行，在优选的情况下这些注射位点对应于一种静脉或者动脉，这些静脉和动脉对于通过一个IV或者注射器针头进行的注射是外部可及的，它们的例子如位于臂、腿或者其它躯干或位于其它可行部位的静脉或动脉。
该注射剂量可容纳于一种单剂量大小的容器中。对于动脉注射，该剂量容器可经大小确定和成形以容纳低于约14-20立方厘米的极化129Xe于其中。对于静脉注射，该剂量容器可经大小确定和成形以容纳低于约100立方厘米的极化129Xe于其中。该容器可以为一种注射器，该注射器配备有一个主管体，主管体的壁具有内外表面，并且该内表面由一种材料形成，该材料降低了与其相关的接触诱导的极化衰减。在优选的情况下，该注射器体被可操作地结合于一种毛细管茎(stem)和阀门以控制气体从该注射器的排出。该注射器体还包括一种装配于其上的NMR激发线圈。对于递送，在受试者的所需的注射位点上(对应于该受试者中的所需的靶成像区域)置入一种导管是优选的。该导管可包括或者可操作地结合于釉料(frit)或者针头，它们由无损于极化(polarization friendly)的材料制成或被其所包埋(如镀金的或铝制的针头)。该釉料或者针头还可经成形并且制成不同大小以将注射中的气泡的体积降至直径10微米或更低。这一降低的气泡体积可能特别适用于动脉注射位点。
在某些实施方案中，用于给予受试者极化的气体的注射系统可包括(a)一种极化惰性气体供应源；(b)一种导管，该导管经成形并制成不同大小以用于植入一名受试者的静脉内或者动脉内，该导管同该极化惰性气体供应源有流体联通；以及(c)一种注射头，该注射头位于该导管的远端。该注射头可具有多个孔，这些孔经成形以使超极化气体在操作期间流经这些孔并且流出导管进入受试者体内。这些孔可制成不同大小，其宽度在1nm-50μm之间，在典型情况下在0.01-10μm。
在特定的实施方案中，该系统可包括一种添加剂来源(例如一种乳剂来源)以及一种位于孔和添加剂或者乳剂和极化气体的来源之间的混合室，该混合室用于将超极化气体在从注射器头的孔中排出之前同添加剂或乳剂进行混合(在典型的情况下该气体在从气体源流向注射头的出口孔时在原位进行混合)。该系统还可包括一种加热或者冷却装置，这些装置用以提高该气体混合物从注射头(其在典型的情况下位于插入体内的一个IV中)的细分散。
在制备用于本发明的应用的注射器、导管、注射系统和/或与之相关的管道时可使用CO2作为清洗气体以制备容器并且降低通过向受试者的注射而引入氮气的可能性(可将残余的或者痕量的CO2而并非将传统上用于制备极化气体容器的氮气留下)。同样地，该可注射的129Xe可在其中含有小量的或痕量的CO2。
该系统可包括一种弹性的剂量袋，它具有能对压力的应用进行反应的外壁，并且有一定量的超极化气体容纳于该剂量袋中，其中还伴随有一种可充气的泡囊，确定该泡囊的大小并经成形以触及(receive)该剂量袋的至少一部分。在操作中，可充气的泡囊经充气以挤压可充气泡囊外壁，由此从剂量袋中排出一定量的超极化气体。
在一个实施方案中，本发明应用一种双途径的超极化气体产品递送系统。对于手动的呈递和递送，技术人员可递送129Xe(注射)并且随后启动MRI单元中的开关以表示递送已经完成。出于对该开关的激活的反应，该MRI单元可初始化成像程序以便使其在所需的靶成像区域的极化寿命期间启动。该MRI单元还可有一个计时器，该计时器同该单元可操作地连接，该计时器可在可接受吸入剂量的递送时提示技术人员。该吸入剂量可以是一种根据条件而选择的递送，如果以通过基于注射剂量而获得的NMR信号没有灌注缺陷的迹象则应限制该吸入剂量。当然，该注射剂量和吸入剂量的顺序可颠倒，其中注射剂量可以在第二位给药。另外，本领域的技术人员应该理解，还可应用自动递送和排序方法。
对于同时递送，该系统可包括一种使用者可听见和/或看见的警戒，该警戒对一种或者多种扩散系统作出反应(它在一种气体或者液体极化产品开始在一个IV中进行递送或者开始吸入或者开始其它给药)以便使多个气体(如被吸入或者注射的气体)剂量/途径的扩散按时间进行或者基本同时(或者以预定或所需的间隔)进行。这样可以促进有效的递送和成像顺序的起始，这些功能出于极化气体产品在血液中的极化寿命有限的原因而十分重要。
本发明的一个额外的方面为一种评估选定的药物疗法的效力的方法，该方法包括的步骤有，将一定量的某种预定的基因治疗制备物或者药学药物向哺乳动物受试者进行体内递送，该受试者具有一个靶位点并且具有待治疗状况；将预定量的气相超极化129Xe体内注射入哺乳动物受试者，以使该超极化气体以气体或者溶解形式被递送入该靶位点；生成靶位点的一种相关于该被注射的超极化129Xe气体的NMR图像或者光谱信号；以及对该NMR图像或者光谱信号进行评估，以评价在递送步骤中给予的基因治疗或者药物对于待治疗状况的效力。
在一个实施方案中，该方法进一步包括获取至少两组数据的步骤，以评估该待治疗状况是否被在递送步骤中引入的药物或者基因疗法所影响，这些数据代表在时间上分开的两点。当然，如果进行了毒性和/或存活率的动物研究，则该评估的进行可不考虑这些方面。
本发明的另一方面为一种测定癌组织的存在的方法，该方法包括的步骤有，将一定量的药学药物向哺乳动物受试者进行体内递送，该受试者具有一个靶位点，该靶位点与一个可疑的肿块或组织异常相关；将一定量的气相超极化129Xe体内注射入哺乳动物受试者以使该超极化气体被递送入该靶位点；生成靶位点的一种对应于该被注射入的超极化129Xe气体的NMR图像或者光谱信号；以及评估NMR图象或者信号，以评估是否存在相关于癌的存在与否而产生的图像和信号中的标记模式。
本发明的另一个额外的方面为一种可注射的129Xe气体产品，该129Xe气体产品经制剂化而成为一种无菌的无毒超极化气体制剂，该制剂基本由气相的同位素富集的129Xe组成，该气体以低于约20-100立方厘米的量被用于体内注射。
同样地，本发明的另一个方面为一种可注射的129Xe气体的药用级别产品，该129Xe气体产品经制剂化而成为一种无菌的无毒产品，该制剂基本由气相的129Xe和痕量的CO2组成，其中该可注射的气体产物经成形以用于体内扩散。
本发明具有优势，这是因为相对小量的(在优选的情况下为同位素富集的)具有相对可预测的或者已知的极化水平的超极化129Xe气体可以提供体内组织和/或脉管系统的高质量的MRI图像或者光谱数据，该图像或者数据具有可用于临床的信号分辨率。事实上，在一个优选的实施方案中，肺栓塞检测方法可以作为一种相对快捷的筛选方法而实行，例如在低于15分钟内，该方法在典型的情况下具有关于循环途径的高质量诊断信息。在这一实施方案中，将超极化的气体的吸入(通气)和注射递送用于产生一种组合(双)引入途径是优选的。即，吸入可提供肺脏的第一级图像或者通气图像。然而，该气体移入脉管系统和/或被血流吸收，并且由此被引入了肺静脉。这一吸收可提供循环系统的静脉侧的MRI或者NMR静脉光谱/信息。与之相比，向静脉途径的注射可产生NMR动脉信号信息(通常描述为，注射入静脉的129Xe气体迁移/流向心脏的右侧并且随即进入肺动脉)。因此，该双引入途径可提供肺部脉管系统的动脉和静脉侧的一种更为完整的图像/信号。方便地，通过将极化129Xe气体同时用作吸入和注射NMR介质，肺栓塞的筛选方法可使用相同的NMR胸部线圈以进行129Xe信号的激发和检测，该信号同吸入/灌注剂量和注射剂量相关。
当然，129Xe极化气体向诸如肿瘤这样的特定靶位点的直接注射相对传统程序可产生额外的诊断信息。例如，根据随机血管生长的增加(一种称为血管发生的状况)可对癌肿瘤进行体内鉴定。这同良性囊肿形成对比。利用这一特征和使用直接129Xe极化气体注射可获得的NMR信号信息，本发明可对一个器官内的靶位点，例如对乳腺中的肿瘤进行体内分析。例如，可经传统的MR指导的针头置入将一个针头插入或者注射入乳腺中的可疑区域并且在可那里释放129Xe(与取出活组织检查材料同时进行或者将之代替)。光谱信号中的标志峰(或者由超极化129Xe信号导致的改善的图像分辨率)可通过信号中峰的提高来显示癌变的存在，这一提高是由血液的增加(以及被注入的氙在其中的溶解度)所导致。当然，其它对比机制，例如化学位移、T2 *、散射(diffusion)、T1等，亦可被用于使肿瘤中的129Xe NMR图像或者光谱信号物尽所用。
另外，本发明在优选的情况下使用了可靠的定量浓度和/或可预知的注射量。这一可预知的极化气体的浓度可为相关的MRI图像提供更多的可预测和可靠的信号强度，而这一可预测和可靠的信号强度随之使该方法可用于临床并且容易在患者之间，或者针对同一患者在一定时期内进行关联。在优选的情况下，该可注射的量根据引入(注射)的位点而进行选择；静脉侧与动脉侧相比可使用提高的量(静脉侧注射在优选的情况下体积约为100立方厘米或更低，而动脉侧的注射在典型的情况下体积约为14-20立方厘米或更低)。
另外，该气体在优选的情况下以一种方式进行注射，该方式促进了由气体的注射而引入或者形成的气泡的体积减小。基于气泡的反应参数、给予的气体的量和/或气体的注射速度(释放)(以及喷嘴或者释放室的成形)而对一种或者多种气泡体积进行控制可保证向脉管系统的气相递送以有效的方式进行。
在一个实施方案中，适当的表面活性剂在空间和时间上同气体的实际注射相接近(在优选的情况下早于该实际注射)的体内引入(在时间上先于或者与该气体注射同时)可促进被注射的气泡在静脉和/或动脉系统中的扩散或者体积的降低(依赖于该注射位点)。
进一步，本发明认识到为给被注射的氙气体足够的时间以进入肺部脉管系统，该NMR扫描在优选的情况下在注射后延迟一段时间以给出相同的在典型情况下约5-10秒的注射后时间。在时间限定的上限，NMR扫描在优选的情况下也在注射后的1分钟内(在优选的情况下注射后30秒)进行，这是因为极化水平在引入体内后相对短的时间内将衰减至一个不理想的水平。当然，一连续系列量的多次注射剂量可在成像期间被应用以获得一批连续的或者多镜头(multi-shot)的图像。
本发明的扩散方法、容器和其它设备可经有利地成形以促进获得极化气体的较长T1，并且由此而促进产生一种单丸剂大小的制剂，该制剂在一种超极化产品内具有可预知的极化水平。进一步，该129Xe可注射气体产品可被递送并且以一种方式进行制剂化，该制剂化方式使得该气体可在递送之前接受分析以测定其极化水平，以此在即将引入患者体内之前(或在引入之前的一个优选的时间点上)确定该产品的效力。
进一步，本发明提供了用于确定位于一种容器上的毛细管茎的长度的方法，该容器具有一个具有一定体积的超极化气体主容纳室，该毛细管茎所具有的体积远低于气体容纳室的体积并且该毛细管茎还包括一层管壁，该管壁限定了一个流动通道开口，该开口具有一定的半径或宽度或者长度。该管壁具有一个气体接触表面，该表面由一种材料形成，该材料对于其所接触的所选定的超极化气体具有一定的弛豫值(relaxivity value)。该方法包括的步骤有，限定一个毛细管茎开口大小；确定形成毛细管壁的材料的弛豫值；以及计算最佳的毛细管茎长度。类似地，本发明还对具有选定的毛细管长度的容器进行了成形以增加其所容纳的气体的极化寿命。
附图简述
图1A为人类循环系统的图示，该图显示了其静脉和动脉部分。去氧血液以亮色/白色区域表示，氧合血液以暗色区域表示。
图1B为优选的解剖注射位点的图示，并附以本发明的MRI血管造影成像区域。区域“A”为颅骨，区域“B”为下肢，区域“C”为肺部脉管系统，区域“D”为循环系统或者脉管系统的肾脏部分，区域“E”为脉管系统的肝脏部分。与成像区域相关的示例性的注射位点或者递送途径以数字下标注明。例如，对于“C”所代表的肺部脉管系统成像区域，根据本发明而显示了一个第一注射位点C1和一个第二通气递送途径C2。与之对比，其它区域被显示以一个或者多个注射位点。
图2为本发明的一个优选的实施方案的用于肺栓塞检测的MRI系统的图示。如所示，该受试者正接受超极化气体的两种分开的剂量，其中一种为被注射入的129Xe，一种为被吸入的气体(经通气)。
图3A为静脉的横截面图。
图3B为动脉的横截面图。
图4为不同大小的血管的侧视图，显示了在特定的压力下与血管直径所对应的不同流速。
图5为本发明的控制下的气体递送系统的图示。
图6为本发明的一种替代的控制下的气体递送系统的侧视图。
图7A为在图6中的7A-7A的线条所勾勒出的注射器的剖视图。
图7B为一种超极化气体注射设备的侧视图，其上根据本发明而安装有线圈。
图8A和8B是本发明的另一种替代用的递送系统的透视图。图8A显示的为具有可充气的内膜组件的容器。图8B显示的为该内膜组件经充气而将腔内的一定量超极化气体挤压或者推动出去。图8B还显示了一种NMR监测器线圈，该线圈被安置以用于检测该气体的极化水平，在优选的情况下该检测刚好在向受试者体内进行扩散之前进行。
图8C为本发明的实施方案的一种注射器头出口表面的末端放大视图。
图8D为本发明的实施方案的一种注射系统的示意图。
图8E为本发明的实施方案的一种替代性的注射系统的示意图。
图8F为一幅放大的剖视图，该图显示的是本发明的实施方案的至少两个分离的流动通道和一个位于气体出口上游的混合室。
图8G为本发明的实施方案的的一种注射头的高度放大的部分侧视图，该注射器头具有一个会收敛喷嘴(convergent nozzle)结构。
图8H为本发明的实施方案的一种注射头的末端部分的高度放大的部分侧视图。
图8I为本发明的实施方案的一种注射头的替代性构造的末端部分的高度放大的部分侧视图。
图9为本发明的一个优选的实施方案的一定量的被注射气体的时间顺序图以及一幅MRI脉冲成像顺序图。
图10A-10P为通过一台全身成像仪获得的NMR谱图，该图约每0.5秒获取一次，该谱图基于向兔的静脉进行的约3立方厘米的极化129Xe注射(从图10A到图10P总逝去的时间约为8秒)。这些图显示了基本保持为气相的气体(在图像获得期间当气流过血流时是基本可溶的)。在8秒钟处(图10P)的信号强度约为起始点(图10A)的信号强度的0.65。
图11的图形展示的是一种相关联系，该图可估测出容纳129Xe的容器的较大的毛细管长度，在优选的情况下可估测最佳毛细管长度。该图显示了以特定长度而获得的最大或者最佳T1并且表明，对于更长或者更短的长度，该T1降到了在该最佳长度所获得的T1之下。同样的相关联系可被用于测定用于3He的毛细管长度，并且对于类似的T1和类似大小的容器和茎半径，这些长度将长得多。
本发明的优选实施方案的详述
本发明将在后文中参考这些附图进行更全面的描述，在其中显示了本发明的优选的实施方案。然而，本发明可以以多种不同的形式具体实现，并且不应被解释为局限于此处所提出的实施方案；更准确地说，这些实施方案被提供以使这一披露变得详尽和完整，并且使该披露向本领域的技术人员提供了本发明的范围。相同的数字指的是相同组件。在这些图形中，特定的层面、区域或者组成部分可能会被增大或者放大以便明示。
如本领域的技术人员所知，极化的气体被收集、冷冻、解冻并被用于MRI应用。为便于描述，术语“冷冻极化气体”意指该极化气体已被冷冻而成为一种固态。术语“液态极化气体”意指该极化气体已经成为液态或者正在液化。术语“气相”超极化129Xe表明了该“超极化129Xe气体”的气体状态。由此，尽管各个术语均含有“气体”这个词，但该词被用于对经超极化器(hyperpolarizer)而产生的气体进行指名并进行描述，该气体经产生以获得极化的“气体”产品。这样，如本文所用，术语“气体”被用于特定的环境以描述性地指明一种超极化的惰性气体产品，并且该术语可以带有修饰词而被使用以对该产品的状态或者相进行描述，修饰词的例子如固体、冷冻以及液体。
已经使用多种技术以积累并且捕获极化的气体。例如，Cates等人的美国专利No.5,642,625描述了一种用于自旋(spin)极化的惰性气体的大体积超极化器，并且Cates等人的美国专利No.5,809,801描述了一种用于自旋超极化129Xe的低温存储器(cryogenicaccumulator)。Driehuys等人的名为“Methods of Celloecting，Thawing，and Extending the Useful Life of Polarized Gases and AssociatedApparatus，”美国专利No.6,079,213描述了一种改进的存储器、收集和解冻方法以及氙气加热手段。这些文献的披露在此全文引入作为参考。
本文所用的术语“超极化”、“极化”等等类似术语指的是对特定的惰性气体原子核的极化进行人为地提高以超过天然或者平衡水平。这样一种提高是有益的，这是因为它产生更强的成像信号以对物质和躯体的目标区域进行更好的MRI(以及光谱)成像。如本领域的技术人员所知，超极化可被自旋-交换(spin-exchange)所诱导或者替代性地被亚稳态交换所诱导，该自旋-交换可通过光充能的碱金属蒸汽而进行。见Albert等人的美国专利No.5,545,396。还可使用其它方法，例如动态核极化(“DNP”)和“强力(brute force)”方法，该方法提出将3He或者129Xe冷却至极低温度并随后将其暴露于极强的磁场之下以提高热平衡的极化程度。
一般来说，本发明认为，当超极化129Xe经制剂化并且以降低在脉管系统中形成栓塞的方式进行递送时，该超极化129Xe的直接气相注射是可行、安全并且有效的递送方法。与众多先前的可注射制剂不同，本发明使用了惰性极化129Xe(在优选的情况下为“同位素富集的”极化129Xe，如下文所进一步讨论)的一种气相制剂，该气体包装于一种与极化相容的(增加较长的弛豫寿命)容器或者注射器内以提供一种药用级的气相产品。该气相可注射制剂化的超极化129Xe以控制下的流速和/或用量在可预知的极化水平下进行递送时为一种有效的成像增强产品，该气体可提供改善的图像分辨率以及/或者诊断能力而无需额外的液体载体试剂以及混合过程。直接气体注射具有诸多优点，它不仅简化了诊断过程，而且保留了129Xe对其环境的灵敏度并可提高超极化129Xe向靶组织的递送效率。该气体注射可以经施行以使其从注射时间起在血流中在多于8-10秒内基本保持不可溶，或者经施行，以使其在注射位点附近，或者在注射后短时期内(即，至少2-4秒)至少部分地溶解，甚至基本溶解。
进一步，在特定的实施方案中该气体制剂可无需外在的液体混合步骤的使用。更进一步，该超极化的129Xe可容纳于一种专用气体注射器中，如后文进一步讨论，它可以提高弛豫寿命。在特定的实施方案中，极化程度通过位于扩散容器(dispensing container)上的NMR线圈进行测量，该容器可在临给药前使用。由此，NMR信号的强度可更加精确/可靠地同极化水平相联系，并且该给药可在相对温和、放松的方式下进行，没有迫近的威胁感，也没有在许多传统的短T1制剂中的快速衰减所带来的限制。
现在参照图1A，所示为一种人类循环系统10。脉管系统中的氧合血液以较暗的区域表示，而去氧血液以白色或者亮色表示。
本文所使用的术语“脉管系统”包括界限组织、细胞、膜和血管，例如毛细血管、小静脉、动脉、小动脉等等同循环系统和血流途径和/或血液通道相关的结构。在典型的情况下，如图3A和3B的横断面所示，动脉血流通道30a同静脉血流通道30v相比更小、更硬、更圆。
本发明的气相129Xe同目前使用的名为数字减影(DSA)CO2血管造影技术具有某些相似性。一般来说，在这一传统程序中，CO2被迅速地注射以排开一部分的血液。一种X射线图像在注射后被迅速地获得。在CO2排开血液的地方，X射线的不透明度降低而图像显得更为明亮。在典型的情况下，在不进行CO2注射的情况下获取第二次X射线，将两幅图像进行数字减影以显示反差。由于基于碘的造影剂的“肾脏毒性”，CO2DSA被用于替代传统的碘化造影剂。被注射的CO2的体积的范围为10立方厘米到50立方厘米(较大的量被用于较大的血管)。另外，注射速度相当地快(10ml/秒到100ml/秒)，这是因为反差只能由血液的被排开所导致。一般来说，在注射后CO2有效地溶于血液中并且经肺部毛细管床呼出。换句话说，CO2通过从肺部毛细血管的扩散而离开血液进入肺泡。Hawkins与其合作者给出了关于该技术的综述。Kerns et al.，Carbon Dioxide Digital SubtractionAngiography：Expanding Application and Technical Evolution，164Am.Jnl.Radiology，pp.735-741(1995)。
气相129Xe注射的可行性可能会出现问题，特别是对于动脉注射而言。例如，已知气体的动脉注射可导致不良的气体栓塞。尽管以静脉内(IV)注射而进行的空气的引入的顾虑较小，在典型情况下应十分注意避免这种情况的发生。由于CO2在血液中的高溶解度以及躯体对其的独特的消除能力，以CO2进行的注射是成功的。CO2在血液和血浆中的溶解度可能会难于测量，这是因为它经受化学代谢。但是，它在水中的溶解度为0.63，并且在RBC(红细胞)血影中的溶解度经测量约为1.0。下文的表1所示为其它相关气体在水、淋巴液和血液中的溶解度。
                        表1
                   几种气体的溶解度
气体  水  血浆  血液  其它
He  0.0098  0.0086  0.0094  0.0105(肺)
N2  0.0143  0.0134  0.0148  0.109(RBC血影)
O2  0.0271  0.0243  0.0261  0.13(RBC血影)
CO2  0.631  -  -  1.0(RBC血影)
Xe  0.089  0.105  0.167  0.181(肝脏)
由于CO2在血浆和血液中在获得测量值之前被代谢，在表1中对于这些条目没有列出数字。虽然如此，据信该溶解度是本文的讨论的主要兴趣所在并且出于该比较的目的对于CO2代谢可不予考虑。
下文的表2列出这些气体相对于CO2的溶解度(即，相对溶解度“Sr”所代表的比率为：
(所指明的气体在水中的溶解度)/(CO2在水中的溶解度)
       表2
  相对溶解度(Sr)
 气体 Sr(相对值)
 CO2  1
 Xe  0.14
 O2  0.043
 N2  0.023
 He  0.016
表2显示了氙同空气的主要组分(O2和N2)相比所具有的高溶解度，但也显示出CO2比氙的溶解度高很多。因此，本发明认为，极化129Xe的直接气相注射可用于体内诊断性的NMR成像工具，并且认为，可注射量的大小适当以及/或者注射速度的合适对于获得同样效果是重要的考虑因素。因此，通过比较氙和CO2的溶解度，本发明提供了一种动脉氙注射的最大优选体积。CO2的最大注射体积在典型的情况下被限制于约50-100立方厘米的气体。考虑到相对溶解度，氙气的最大注射体积可预知为约CO2的用量或者体积的0.14倍。由此，特别是对于动脉注射位点，对应于100立方厘米的CO2体积，该氙气注射体积在优选的情况下限制于14-20立方厘米。对于较小范围的注射CO2，例如10立方厘米，根据本发明，在优选的情况下应扩散1.4-2.0立方厘米体积的极化129Xe气体。
与之对比，对于非动脉位点，例如对于静脉注射位点，较大的注射量是可以被忍受的。即，已知向静脉位点引入数量级为300-400立方厘米的空气可能会是非常危险并且甚至可能是致命的。氙在血液中尽管比CO2溶解度更低，但是它的溶解能力比空气要高十倍(即，它在血液中比空气溶解得更快)。由此，即使考虑到安全因素，静脉位点的注射在典型的情况下可控制体积在约100立方厘米的范围内，尽管在优选的情况下应控制体积低于100立方厘米。当然，这样的注射体积还应根据接受注射的血管类型和体积而定。
与为注射而进行制剂化的气体的用量一样，其所产生的气泡体积和/或者气泡的扩散对于体内应用也是重要的考虑因素，特别是对于静脉注射位点而言。在特定的实施方案中，可在注射时间附近并且在该气体注射位点附近注射一种表面活性剂以促进该气泡体积的扩散并且/或者降低了血液表面张力。van Blankstein等人对表面活性剂进行了研究，对静脉空气栓塞有所帮助。见J.H.van Blankstein et al.，Cardiac Depression after Experimental Air Embolism in Pigs：Role ofAddition of a Surface-Active Agent，34 Cardiovascular Research，pp.473-482(1997)。在这一研究中，直径约为150μm的空气气泡在不存在或者存在抗泡沫剂的情况下被注射入冠状动脉的左前降支。所使用的为一种聚硅酮抗泡沫剂1510EU(来自于Dow Corning)，该抗泡沫剂以1∶250稀释于纯水中。该研究表明表面活性剂的体内引入可降低气泡在血液中的扩散时间。
根据本发明的一个实施方案的考虑，任何适当的体内生理相容性或者可接受的表面活性剂，无论其来自于天然(人类或者牛)或者人工来源或者两者的结合，均可被使用。适当的生理可接受的制剂为该领域的技术人员所已知。例见，Clements的美国专利No.4,826,821，Clements的美国专利No.4,312,860以及Long的美国专利No.5,309,903(均讨论了表面活性剂对于呼吸窘迫综合征的体内应用)。这些公开在此全文引入作为参考。又见Horbar et al.，A Multicenter Randomized，Placebo-controlled Trial of Surfactant Therapy for RespiratoryDistress Syndrome，320 The New England Jnl.of Med.，No.15，pp.959-965(1989年4月13日)(讨论了牛肺的有机溶剂抽提物，以来自以利诺伊州芝加哥市的Abbott实验室的名为“SURVANTA”的二棕榈磷脂酰胆碱。在优选的情况下，该表面活性剂亦经过选择以使其基本对气体的超极化状态无去极化作用。该表面活性剂可经过注射或者向体内的插入而在身体上的气体注射靶位点附近进行递送以使其能够促进气泡扩散或者降低血液表面张力，而同时还基本上对该气体的极化状态无去极化作用(用以促进降低由被注射的气体所导致的栓塞的形成)。
如上文简述，该气体的注射可以以一种方式进行，该方式降低或者限制了随之产生的气泡的体积。为更好地理解气泡的扩散，可以建立一个连续成串的气泡模型，使之形成一个“柱体”以观察气体扩散出该  “柱体”而进入周边液体的过程，以此分析该气泡体积或者半径如何随时间而降低。Presser等人在类似前述的模型中指出气泡半径“r”与时间的比为以下的方程：
dr/dt＝-KΔP/[rln(R/r)]其中“K”为Krogh系数(气体在液体环境中的溶解度“S”和扩散系数“D”的乘积)，“ΔP”为气体在气泡和在肺泡中的压力之差。而“R”为气泡中心同邻近的肺泡的内边缘的距离。见Presser et al.，Fateof Air Emboli in the Pulmonary Circulation，67 J.Appl.Physiol.5，pp.1898-1902(1989)。解该方程需要数值技术，但是对于低至约10μm半径的空气气泡该关系通常的特征为基本成线性，在该体积扩散的速率被增加(即，变得更陡并且更类似于指数关系)。Presser等人还指出对于半径大于约10μm的空气气泡，dr/dt＝-0.132μm/s。由此，一般来说，一个30μm半径的空气气泡需要230秒来扩散。
与之相对，如本发明所认定，氙气泡的扩散的速度快于空气。即，对于比较分析，据信可对Xe相对于空气的Krogh系数(S×D)进行估测。该扩散系数基本相同并可以抵消。例如，Xe在水中为1.9×10-5cm2/s，而甲烷和水本身分别为2和2.3×10-5cm2/s。因此。溶解度“S”成为一个重要的因子。因此，将空近似地视为氮气，氙气同氮气的在血液中溶解度的比为(0.167/0.0148)，或者大约为十一(11)。因此，氙气气泡的扩散速度(dr/dt)估计为-1.5μm/s。同样的半径为30μm的气泡将在20秒内扩散。该结果额外地支持了129Xe极化气体向体动脉和静脉循环注射位点的直接注射。
不同体积的空气气泡已被产生用于向冠状动脉内的注射。见，VanBlankenstein et al.，Heart Function after Injection of Small AirBubbles in Coronary Artery of Pigs，67 J.Appl.Physiol.5，pp.1898-1902(1989)。在该研究中形成了直径为75、150和300μm的空气气泡，其容限为10μm。一般来说，使用具有恒压空气源的微移液器来形成所需的气泡体积。影响空气气泡形成的因素为移液器咀的直径、空气(气体)压力和流过移液器咀的液体流速(动脉中的流量亦为被考虑的参数)。预计可根据这些因素(气泡大小依赖性变量)生成标准曲线以产生所需的气泡体积。
在任何情况下，在特定的实施方案中，该超极化的129Xe可被直接注射入受试者，例如注射入该受试者的血流，注射气泡的体积在1nm到300μm的范围内，在优选的情况下在0.5-10μm的范围内。
为产生一系列用于注射的连续气泡，在优选的情况下可使用一种釉料或者焊接的腔(小半径)结构并且/或者在一种受控制的压力设定下形成所需的气泡体积(未显示)。在特定的实施方案中，该釉料可能含有玻璃(例如一种基本上为纯磁性的铝硅酸盐或者经表面包被的玻璃以降低表面弛豫作用)。可以形成一种大小不同/构造不同的釉料(出口直径/形状)或腔用于各种注射位点(特别用于促进产生用于动脉应用的较小气泡体积)，并且将之定位以便使其处于同导管的流体联通，或者甚至将之整合入注射器或者IV或者其它导管管体。
在任何情况下，一种低于5立方厘米的极化129Xe气体注射量，例如仅仅1-2或1-3立方厘米，但在典型情况下为至少约14-20立方厘米(根据注射位点而定)，可提供改善的信号强度(尽管如上文所述还可使用更多的量)，该强度甚至高于以较多的注射量进行的传统超极化吸入技术。例如，上文所描述的脑成像的实例显示，仅仅1、2或者3立方厘米的129Xe的注射所产生的信号便可强于通过吸入1升超极化129Xe而在典型情况下获得的信号。如果使用了同位素富集的极化129Xe，该信号强度可能会被提高得更强。
进一步，与CO2的注射不同，该129Xe注射无需在快得足以排开血液的速度下进行。如果在以成像为目的而在血流中迁移时该129Xe(a)溶于血液或者(b)其保持(大部分或者以较小量)气相，则该129Xe可易于被成像。
对于动脉注射，其可能期望氙气迅速溶解于血流，则该气体注射可在一定速度下进行，该速度慢得足以使该氙气基本上在被注射时溶入血流。以数学进行表述时，该注射速度限制可被大致设定为 d dt V Xe = λQ 其中“λ”为氙在血液中的溶解度，并且“Q”为被注射的静脉中的血液体积流速。以该速度进行的注射可在注射区域产生基本上被氙完全饱和的血液。在特定的实施方案中，该注射速度可经选择以使其低于该注射位点内的血流速度。该注射流速可经实施以使其低于血流速度的25-50％，特别是对于动脉注射。例如，普通成人的肝动脉中的血流约为5.8立方厘米/秒，所以预计1-5立方厘米每秒(cc/s)的氙气注射速度是生理可耐受的，并且该速度快得足以递送可产生临床可接受的NMR图像和/或信号的药量，在特定的实施方案中该注射速度为2.9cc/s或者更低，或在其它的应用中该速度为1cc/s或者更低。
图4展示了三种不同的流速以及相关的血管直径(当流速低于上文对于肝动脉的描述(5.8cc/s＝348ml/min)时)。当然还可以使用较快的注射速度，特别是对于远端靶成像区域和/或较小的注射量或在需要将大部分的气体维持在未溶解于血液的情况下。
同动脉注射位点相比，使用更大的氙气体积或用量和/或更快的129Xe注射速度的静脉注射(以及较大的气泡体积)也可能是适当的。例如，对于100立方厘米的可注射气体，适当的注射速度可为约2-3立方厘米每秒。在其它的应用中，基本上等于或者低于约2立方厘米/秒的速度可能是适当的。该注射速度可以以多种方法进行控制，例如经过该领域的技术人员所肯定的手动或者自动(或者半自动)操作。例见，Heilman等人的美国专利No.3,623,474以及Armbrusher等人的美国专利No.5,322,511(描述了动力注射装置)。这些文献的内容在此全文引入作为参考。
与吸入方法相对比，该气体注射方法实现了将较少量的超极化气体有效地以较小的临床有效量进行给药。这一较小的剂量的基于气体的给药还实现了同位素富集的(在典型的情况下为较昂贵的制剂)极化129Xe在商业上有利的使用。“同位素富集”指的是129Xe相对于天然水平有所富集(天然水平为约26％)。在优选的情况下，极化的129Xe气体水平被富集为至少约50％，在更优选的情况下为至少约70％，更为优选的情况下为至少约80％。
本发明现在允许对肺部血管的动脉侧进行直接成像而不是像基于吸入的传统系统那样对通气缺陷进行推测或者预测。即，如上文所讨论，向静脉的注射允许该极化气体通过血流穿过心脏并且随后进入肺动脉。与之对比，吸入允许基于通气的成像，并且随后当极化气体进入血液穿过肺部脉管系统时该气体进入肺部静脉循环血流途径并产生与静脉系统对应的信号。
更进一步，使用了超极化气体的直接注射的成像技术可提供灌注图像，该图像不会被与传统的基于吸入的图像相关的通气缺陷所模糊化。即该吸入方法可能表现出一种灌注缺陷，这是因为气体可能被阻挡而不进入血管。与之对比，本发明的直接的气体注射方法可显示“真正的”灌注缺陷，即，由灌注障碍(单独地)导致的缺陷。另外，如上文所指出，使用本文所描述的极化气体的吸入和注射递送可提供互补的诊断信息以及细节。
应当注意到，气相的129Xe在血液中的NMR成像或者信号获取可提供比溶于血液中的气体有所提高的T1。另外，溶于血液之中的129Xe可提供一种较宽的光谱，这归因于129Xe在RBC和血浆中的迅速交换。不幸的是，宽的光谱线在典型情况下转化为相对较短的T2 *。因此，为使其在血流中基本保持为气体而进行的对可注射剂量的大小控制以及递送可允许较长的数据获取时间以及/或者改善的图像或者信号。
当然，该注射速度或者释放速度(体积比时间)可经选择以使该极化气体溶解于(基本上溶解于)注射位点附近的血液中。或者，该注射速度可经选择以使该气体仅仅部分或者基本上不溶解于注射位点附近的血液中或者使其在通过血流进行迁移时保持不溶状态较长时间。例如，该超极化气体向静脉中引入(通过血管壁)以使其保持充分的极化而在注射后约8-10秒后提供出临床有效的气相信号，在优选的情况下该信号在注射后约8-20秒后给出。将该气体维持在气态(以使其基本上不溶于血流)可提高气体在体内的T1。这由此而允许了较长的图像获取时间，在该期间信号可被收集而作为可行的临床有效的诊断工具。同样，静脉注射位点通常可比类似体积的动脉血管经受更大的注射体积和/或较大的递送速度。
事实上，在过去已经将10ml盐水中的1ml空气注射入人类的右颈内静脉(IJ)并且以超声波对IJ的瓣膜能力进行了监测。见Ratanakorn et al.，Jn.Of Neuroimaging，Vol.9，pp.10-14(1999)。据预计注射入IJ的约1-10ml的超极化129Xe气体也将产生临床有效的图象和/或者光谱(如上文所讨论，超极化氙气气泡在血液中的扩散速度约比空气快11倍)，该气体在优选的情况下构成较低的气泡体积(在优选的情况下为约10微米或者更低)。
图1B图示了本发明的特定的实施方案的适当的注射位点以及相关的组织、器官或者脉管系统的靶区域(以点线框和对应的字母标识显示)。
     目标区域          优选注射位点
    区域A颅骨          颈—颈动脉
    区域B下肢          大腿—股动脉
    区域C肺部          臂，静脉(优选同交换气
                       体相联系)
    区域D肾部(肾脏)    肾动脉
    区域E肝部(肝脏)    肝门
    区域A颅骨          右颈内静脉(IJ)
例如，如两个圆形递送位点“C”所示，肺区在优选的情况下使用臂上的一个注射位点向静脉内递送气态的129Xe并且还以极化的气体(该吸入为129Xe或者3He，给优选的情况下为129Xe)进行吸入递送。当然，本发明并不仅限于上文披露的注射位点和靶区域，因为还可使用额外的或者替代性的位点和额外的或者替代性的靶区域。事实上，内部注射位点或者释放位点也可被使用，例如，如本领域的技术人员所理解的那样，通过使用特殊的导管(穿送至所需的注射或者递送位点)以递送气相的129Xe。
本发明的一些特定的实施方案针对于被注射的气态极化129Xe对于检测肺栓塞的应用。在这些实施方案中，氙气被注射入静脉，在优选的情况下通过一种插在臂静脉中的静脉内导管，并且在适当的延迟后可生成动脉肺循环中的氙气的图像以确定是否存在栓塞。例如，以约50-100立方厘米的气体进行注射并且在5-25秒的延迟(该延迟期间从注射停止后开始计算)后起始扫描，在优选的情况下该成像延迟进行5-7秒。在优选的情况下，基于这一注射的扫描在低于60秒内完成，更优选的情况下在10-45秒内完成，更为优选的情况下在10-20秒内完成。
在替代的情况下可以在注射时间和图像数据或信号的获取或收集之间使用较长的延迟，这样可在气态129Xe由静脉注射而进入肺脏时对其进行扫描，这是因为当循环在肺动脉处未被阻断时，注射入臂静脉的气态129Xe经随后溶解而仅仅出现在或者进入肺。另外，即使该阻断并未严重到足以阻止以气相被注射的129Xe进入肺的地步，肺中的转移129Xe的信号强度可根据受限的程度而变化(畅通无阻或者限制越小则信号越明显，而对于被阻断或者基本受限的血液循环流通，则肺部空腔的信号强度降低)。
在特定的实施方案中，例如对于肺部空腔的成像，如本领域的技术人员所知，诸如化学位移、T2 *、散射这样的适当的对比机制可被用于辨别包括肺中的气态129Xe在内的成像部分，并且同依然溶于血液中的129Xe的相关信号数据进行对比(优选排除或减去)。
在特定的实施方案中，基于气体注射的肺循环成像扫描被结合以129Xe或者3He肺部通气扫描。使用129Xe通气扫描可能是优选的，这是因为它使得整个过程使用相同的MRI发射/接收线圈。该通气扫描可被应用而不考虑对被注射的气态极化129Xe采用的溶解或者基于肺脏的图像着色方法。被结合使用的扫描可鉴别一种V/Q(循环系统中的体积与流速之比)的错配并且为临床医生提供了一种潜在的诊断工具。或者，如果3He被用于通气成像，则该胸部线圈在优选的情况下被成形为“双调谐(double tuned)”线圈。即，该双调谐线圈经调谐以进行3He和129Xe的操作。
另外，该胸部线圈在优选的情况下被配制为“质子阻断型”以使该MR扫描仪躯体线圈被用于生成该受试者的质子图像，该图像基本上与在V/Q成像期间该受试者的位置相同。由此，该质子阻断的胸部线圈使得躯体线圈能够获得补充性的基于质子的图像(无基于极化气体的线圈的干扰)，该图像可在一种信号处理器中同V/Q信号数据进行综合以提供一种更为详细的目标区域的诊断评测。当然，基于气体的成像线圈的质子阻断构造还可考虑本文所述的其它基于气体的成像。
在特定的实施方案中，基于吸入的图像使用极化的129Xe而生成，灌注成像也使用被注射的气态极化129Xe而产生。可以使用一种具有低场强(例如约0.1T-0.5T)磁体的NMR系统，并且肺区可从由肺区的溶解和气相氙产生的NMR共振信号中提供增强的信号强度(两个峰，一个同RBC相关而另一个同血浆相关)。磁场强度的降低可能会牺牲掉目标区域的溶解相和气相氙之间的化学位移信息。虽然如此，血液中的129Xe的低场成像的优势为在RBC中的129Xe相对于血浆中的129Xe的分开的峰将重叠并且产生的总信号高于高强场的总信号，高场强下血液中或者血浆中的129Xe被独立地激发和成像。
在替代的情况下，可以使用较高场强(＞0.5T)的磁体，并且通过一个或者多个激发脉冲捕获两组或者多组数据(例如在两个不同的激发频率上进行操作的两组分离的成像序列)，该磁体分别激发存在于目标区域的溶解相和气相的极化气体。在这一实施方案中，由于气体和溶解相共振之间的化学位移(在1.5T下约为200p.p.m.)，对一名患者至少有两幅图像(灌注和通气图像)在同样的成像期间产生(“差异”成像(“differential”imaging))。差异图像可对于综合相信号提供额外的诊断信息。例如，该差异图像可协助对肺栓塞和通气/灌注缺陷进行区分，如上文所述该缺陷与一种结构异常相关。
在操作期间，对于使用129Xe作为吸入和灌注介质的MR成像，以第一批量的超极化气体进行的第一次递送可以注射这样的方法对受试者进行。在对应于所需目的成像区域的适当的短期延迟之后(一种与超极化气体从注射位点迁移至目的成像位点所需时间相对应的延迟)可以起始一次扫描序列。对于胸部区域的成像(或者在呼吸动作时受到胸部位置影响的区域)，在优选的情况下该患者屏住其呼吸以协助图像之间(尤其是基于注射以及基于通气的图像之间)的位置共定位(co-registration)。同本发明的经注射的超极化气体相关的图像信号数据在该气体的极化衰减至不理想的水平之前获得(在优选的情况下在注射后1分钟之内，更优选的情况下)。一批或者多批量的超极化129Xe气体可随后根据所需而被注射。即，可进行一系列的小规模注射(或者向一种原位导管的小规模释放)以产生与之对应的一系列基于与之相关的图像信号数据的数据集。
在被注射的极化气体在目的区域被清除之后(或者其极化程度已经衰减至不再干扰通气成像的水平)可以起始通气递送。即，进行以第二批量的超极化气体进行的第二次递送。由于第二次递送为一种吸入递送，因此被递送的气体的量与可注射的量相比相对较大(约0.75-1.5升，对比于根据位点而不同的20-100立方厘米)。在操作期间，该受试者吸入第二批量并且屏住其呼吸(典型情况下屏住15秒)。在特定的实施方案中，基于注射和基于通气的MR图像可在相同的成像期间减去同有关的定位/重定位相关的共定位结果而获得。另外，分离的(在时间空间上同注射分开)屏息递送循环可被用于通气成像以及针对灌注的成像，该信号可随后同注射信号数据进行数字综合以提供该区域的一种更为全面的图像。
在特定的实施方案中，在肺区为目的成像区域的情况下，该综合的图像可基于极化气体的至少两种不同的给药而进行：(a)极化气体向静脉内的直接注射以及(b)极化气体的吸入。这两种不同的给药可导致极化129Xe的三种不同的递送机制(来自于静脉注射的血液和组织中的129Xe向循环系统的动脉侧的灌注，来自被递送入循环体静脉侧的吸入气体向脉管系统的灌注，以及在该灌注成像前、成像期间和/或成像后以相同或者额外批量的吸入气体进行的通气图像)。
在任何情况下，差异成像可提供MR图像，该图像具有相关于全部区域(肺腔隙、动脉和静脉以及分界区域)的信息。这一技术可产生能够实现对栓塞、灌注缺陷、通气缺陷以及其它肺部脉管系统中的循环和/或呼吸系统问题进行检测的MR图像。
另外，对于用于药学效力的估测的研究，该气体可被注射而无须考虑毒性或者存活率的结果。事实上，超极化129Xe向特定靶区域的注射可实现对某种药学药物、化合物或者混合物或者以特定的疾病或者器官功能为目的的药物疗法的效力进行估测并且可证实(死后)该药物在实际上被递送入适当的位点和/或该药物对目标状况具有效果。例如，可在适当的动物研究中通过以基于经注射的超极化气体随时间的脑部图像进行对比而对针对大脑疾病的治疗的效力进行估测。类似地，也可对肺部或者心脏功能、血流或者神经状况等等的治疗的效果进行评估。在一个实施例中，可递送定位于心脏的血管生长增加的基因疗法。随后可以一定量的129Xe进行注射以提供NMR信号来证实该靶向基因疗法的成功，该信号基于靶位点的血管增多所伴随的氙的增加。
另外，预计少量被注射的超极化129Xe可对哺乳动物受试者，尤其是对人类受试者体内是否存在癌症(即，癌化肿瘤或良性囊肿)提供安全有效的体内诊断帮助。例如，体内的癌化肿瘤可通过随机血管生长的增加(一种称为血管发生的状况)而鉴定。该状况同良性囊肿形成对比。利用这一特征以及使用直接129Xe极化气体的注射而获得的NMR信号信息，可对在某种器官内的目标，例如对乳腺内的肿瘤进行体内分析。在操作中，一种针头可通过传统的MR引导的针头定位而被插入或者注入乳腺的可疑区域，并且129Xe可在该处被释放(同时取出活检物质或对其进行替代)。光谱信号中的信号峰可通过由于血液(以及氙在该处的溶解度)的增加而产生的信号的峰的提高而显示癌症的存在。如本领域中的技术人员所认可，在信号或者图像的获取中，可以使用一种适当的场强以便于对相关于血液中的氙的峰同相关于脂肪组织中的氙的峰加以区分。当然，其它的对比机制如化学位移、T2*等等也可被用于对肿瘤中的129Xe图像加以开发利用。
参照图2，在一个优选的实施方案中，一名患者被安置于一MR系统25中并且暴露于相关的磁场中。该MRI系统25在典型的情况下包括一个NMR图像处理系统26、一种超导磁体(未示出)、梯度线圈(同电源相连)(同样未示出)以及一种激发线圈(excitation coil)(发射/接收RF线圈)30。在优选的情况下，线圈30被配置为Helmholtz对(Helmholtz pairs)，它们经定向而互成90度角(未示出)。当然其它的配置也可被用于该受试者的浅表区域成像，例如Helmholtz线圈或者表面线圈。该系统还包括一种设置为预定频率的RF放大器以生成RF脉冲(同样未示出)。对于在1.5T场强下的129Xe成像，该MRI成像系统25经设置以在约17.6MHz下工作于气相中。对于强场应用，将该溶解相激发频率调低于气相激发频率。例如，该溶解相激发频率被调至低于气相激发频率约200p.p.m.(对应于化学位移)。由此，在1.7T下，该溶解相129Xe RF激发频率比相关的气相激发频率低约3.52KHz。在另一个优选的实施方案中，该成像方法使用一种17.6000MHz的气相激发脉冲并且在优选的情况下使用的相关溶解相的激发脉冲为17.59648MHz。当然，根据该领域的技术人员所知，该磁场强度和激发频率是可以变化的。
在任何情况下，在操作中RF脉冲被发射至患者以激发极化129Xe的原子核。线圈30被调至选定的频率范围并且被安置于邻近目标成像区域，从而发射激发脉冲并且检测MRI3成像系统25所产生的对脉冲序列的反应。图2中所示的线圈30经安置以对肺部脉管系统区域12(图1A)成像。用于标准胸部成像的线圈30包括一种卷曲环绕(wrap-around)的线圈，该线圈具有的导体安置于胸部的前方和后方。该领域的技术人员所知的适当的例子包括一种鸟笼结构、一种Helmholtz对或者正交(quadrature)Helmholtz对、一种表面线圈以及一种圆筒形线圈。RF激发线圈30被可操作地连接于NMR图像处理系统26以用于激发和将图像信号信息从极化气体发射回NMR图像处理系统26。
如上文指出，当安置到位时，患者将一(预定)定量的极化129Xe气体吸入肺区(即，肺脏和气管)。在优选的情况下，吸入之后该患者在预定的时间内屏住其呼吸，例如5-20秒。这被描述为“屏息”递送。经通气或者吸入递送的用于屏息递送的极化气体的“单剂量”用量适当的例子包括0.5、0.75和1.0升气体。在优选的情况下，吸入时的剂量所含有的气体具有约5％的极化水平，在更优选的情况下极化水平为约20％。
图2中所显示的MRI成像系统25包括一种双剂量递送系统38。由此，如所示，该双剂量递送系统38在优选的情况下包括一种吸入剂量袋极化气体源35和一种可注射气体剂量129Xe源40。在优选的情况下使用一种非磁性支持物45以至少容纳极化气体的吸入剂量。该吸入剂量袋35悬挂于支持物45，并且一定长度的无损于极化的导管37与剂量袋35有流体联通，并且一种覆盖物36被安置于该受试者的气道，这样可使该受试者在被安置于磁体中时能够在适当的时间吸入该极化气体。在优选的情况下，该可注射剂量40被优选地应用以一种导管或者IV42，并且被安置于该受试者附近以降低导管长度41，该导管长度为将气体同插入该受试者的导管腔42(IV)相联系所必需。图5所示为一种替代的注射位点，在该位点该被注射气体在优选情况下以控制下的速度、压力以及基本受控制的总扩散量被递送入患者。
一种扩散该气体的方法为使用一种可充气的囊泡，该囊泡经成形并且确定其大小以同注射剂量袋40的主要部分相接触(在优选的情况下该囊泡经成形而将该剂量袋包住)。在操作中，在成像循环中的适当的预定扩散时间，一个控制器引导一个压缩器对该可充气囊泡进行充气以对该弹性多聚物的剂量袋外壁产生压力。空气、气体或者其它流体或者液体也可被用于充胀该可充气囊泡。在优选的情况下，为了保持该极化程度，使用脱氧气的水以降低空气向该剂量袋中的迁移。当然也可使用空气，因为该可充气囊泡可被优选地成形以直接通道，该通道由一种无磁性污染的物质组成，例如橡胶、人造橡胶或者其它弹性物质，该通道可作为药囊壁和空气间的屏障(即，该空气剂量并不同药囊40的外壁直接接触)。用于该剂量袋的优选的材料的描述见美国专利No.6,128,918和共同未决的美国专利申请序列号No09/334,400，其内容在此全文引为参考。
在任何情况下，当该囊泡充气时，该囊泡增加了其加之于剂量袋40上的压力。在优选的情况下，该囊泡被对称地配置以分离密闭的空气(或者气体或流体)通道以使相对的通道接触该袋的相对的边，以此在无需该可充气介质直接接触该剂量袋40的外壁的情况下来促进压力的稳定和基本对等的分布。另外，为替代分离的通道40C，该可充气袋40B本身可被密封并且经充气而环绕该经包裹的剂量袋。
同样，每当使用一种以上递送机制来向受试者引入极化气体产品时，该MR成像系统25可配置以包括一种可听见或者看见的警示，从而协调物质的扩散。
图6、7A和7B展示了本发明的注射器注射递送系统75的另一个实施方案。如其所示，注射器90包括活塞92、主室94、毛细管茎115以及LUER LOK流动组件(flow member)116，该组件具有一个阀门117。如图6所示，该LUER LOK流动组件116通过阀门117被连接于真空系统118的一边。该阀门的结构使得真空可被引入以从该室中排出不需要的氧气从而在气体引入之前备好容器。
在过去已经使用了高纯度/高级别的氮气来从超极化的气体容器中清除氧气以降低其所造成的极化损失。根据本发明的一个优选的实施方案，在“充气-排空”清洁循环中CO2气体可被引入该气体容纳室并且随后通过被引入的真空而除去。这一基于CO2的充气排空容器准备方法可从该容器中除去消除极化的氧气。进一步，即使在该室或者通道中残留痕量的CO2，如上文所指出，任何同超极化气体一起被注射的CO2将被血液相对快速地吸收。
由于该极化气体接触主室94、活塞92以及毛细管茎115和腔(在注射期间)，在优选的情况下它们被由一种无损于极化的材料制成。本文所使用的术语“无损于极化的材料”指的是一些材料，这些材料可降低同其接触所诱导的衰减或弛豫，例如具有降低的溶解度、通透性或者弛豫值的材料。适当的材料的例子将被进一步描述。
因此，在优选的情况下主室94以及至少该活塞的底部主表面92B(接触气体的表面)由一种气体接触材料制成，该材料对于129Xe具有低弛豫度。该物质可含有一种高纯度的金属，该金属基本上不含有二价铁以及顺磁杂质。如图7A中所示，该活塞的底部表面92B由一种低弛豫度的物质以及另一种周边(周围)安放的密封层92S所形成。这些材料、容器以及气体递送系统的讨论见共同未决的美国专利申请序列号No09/334,400和09/528,750，其内容在此全文引入作为参考。该密封材料也可包埋以一种无损于极化的材料或者由对极化影响较低的材料形成和填充。
用于主室体的内表面和/或活塞材料底部表面的示例性的材料(或者其它气体接触表面，例如毛细管茎和管道/导管)包括特定的聚合物，例如PE和尼龙-6，还包括高纯度的玻璃(在优选的情况下为高纯度的铝硅酸盐)或者石英(或者sol-凝胶包埋的表面(例见Cates等人的PCT US98/16834，名为sol-凝胶包埋的极化管道)以及高纯度的金属表面(基本上不含有二价铁以及顺磁杂质))。如果使用的为高纯度的金属制成的气体接触表面，在优选的情况下该高纯度的金属表面由铝、金或者银中一种或者多种制成。以无损于极化的材料对所使用的O型环或者密封层进行包埋或由其制成也是同样优选的，这样可以保护气体不使其接触可能会降低极化的填料和用于多种商业化密封层的其它材料。当然，腔42L(图5)在优选的情况下也如此形成以使其气体接触表面被包埋以一种高纯度的金属。
如上文所指出，在一个实施方案中，注射器90也含有一种毛细管茎115，该毛细管茎经配置而将注射器75的主气体室94同阀门117分离(用以降低对其的暴露程度，这是因为诸如阀门117和导管41这样的外部组件可能含有降低极化的成分)。同样地，该毛细管茎115在典型的情况下含有一种直径降低的通路，该通路扩展了腔94和LUER LOK流动组件116、阀门117、和其它组件的距离。在优选的情况下，该毛细管茎115由一种铝硅酸盐形成并且被直接用于形成主室94的末端。在优选的情况下该毛细管茎115的大小被规定以一定长度，该长度至少为该主室长度的10％，在更优选的情况下为该主室长度的至少20％。例如，对于一个具有6cm的室长度的10ml注射器，该毛细管茎所具有的相对应的长度约为6mm。当然，还可使用其它成形并且本发明不应被认为限制于此。例如，最佳或者改良的毛细管茎定长方法在下文进一步讨论。
在一个实施方案中，为获得一个相对较长的T1，容器100包括一种主气体容纳室，该室具有的体积远高于其所连接的毛细管茎115体积(该室体积在优选的情况下至少比该毛细管茎体积高出一个数量级)。在该实施方案中，该毛细管茎经成形其长度为约6.9cm。该茎的半径还可经成形为约0.3cm或者更低。
由此，在生产该可注射产品容器的过程中，注射器75还可同CO2的源以及真空源连接(或者分离)从而沿着毛细管茎115通路115P将CO2气体引入该注射器，以此进行一系列的多个充气/排空或者净化循环以除去氧气并且净化该室和毛细管茎115。该充气-排空准备方法经在下文进一步讨论。
在充气-排空循环(或者净化/泵出循环)后，室94可被进一步排空并且关闭阀门117以准备充入超极化的129Xe气体。当然，该超极化的气体可在稍迟的时间或者在距离排空步骤很近的时间被引入注射器腔94。在任何情况下，一旦所需体积的气体被引入该注射器75，阀门117可被关闭并且注射器75被转入患者体内。导管42被安置到位并且将该腔被插入该患者，之后将该注射器连于导管并且打开LUERLOK流动组件116以将该气体原位释放入导管42从而在适当的时间递送该气体。
图8A和8B展示了另一种控制/和或向患者扩散超极化气体的系统。图8A所示为容器100，该容器具有一个主阀门110、一种主气体容纳室112、一个毛细管茎115以及一种可充气的组件120。该主阀门110响应旋钮110R的转动而向前或者向后移动从而向第一端口125开启或者关闭由毛细管茎115所限定的至第一端口116的通道。第二端口125经配置而同毛细管茎115相对，该端口同主气体室112保持流体联通。在优选的情况下，第二阀门130操控着该第二入端口125的开关。该可充气组件120在阀门130开启时膨胀进入主室112并且流体被引入第二入端口125。可充气组件120的充气程度对应于通过第二端口125被引入的流体量。一种液体、气体或者其混合物可被用于使可充气组件120充气。
在一个实施方案中，该可充气组件120构成了极化气体和充气介质之间的一种屏障；该充气介质并不同极化气体直接接触。任何适当的液体或者气体均可被用作该充气介质，并且对于可能允许该介质透过的薄屏障，可以使用氮气或者脱氧气的水或者其它基本上不降低极化的液体作为充气介质。另外，由于该可充气组件同极化气体相接触，在优选的情况下该组件由一种无损于极化的(低弛豫度和低溶解度)材料所形成。可以使用的材料的例子如LDPE或者重水合的HDPE，在优选的情况下为高纯度的非磁性金属等等，或者其它低弛豫度的材料，这些材料对于室内容纳的超极化气体的透性很低。见共同未决的美国专利申请序列号No09/163,721和No09/334,400。这些文件的内容在此全文引为参考。
如图8B所示，在通过第一入端口116以所需量的超极化气体，如以129Xe在填充位点对容器100进行填充后，将一种注射器件，例如以matable管道或者具有直接注射针头/腔的室、导管或者IV针头119，42L同第一入端口116进行连接。在适当的位置上，如所示可将容器100定向于其一侧以降低从容器100开始的递送或者极化气体扩散途径“L”的长度从而降低了该气体在通过时暴露于污染物的可能性。在所展示的实施方案中，控制器22引导空气压缩机47以预定的速度(在优选的情况下以稳定的速度)对该可充气组件进行充气。主阀门110被开启并且该极化气体被允许以控制下的速度离开第一进入端口116进入注射通路并且进入腔42L。另外，该容器的毛细管茎115在优选的情况下经配置以使该气体一旦在主室112中被捕获时，容器中的超极化气体的主要部分如上文所指出在转移和/或存储期间同可能降低极化的组件(例如零配件、阀门等等)相隔离。当然也可使用其它流动控制成形。例如，以极化的129Xe将一种具有阀门的容器填充至2atm，该阀门同管道系统保持流体联通。该阀门可被打开并且该压力差引导气体从管道系统离开该容器。当然，由压力差所导致的流速将随时间而降低。
毛细管茎115可以成为阀门组件110的一个组成部分或者作为分开的组件。例如，该阀门110可包括一个主体部分，该主体部分由玻璃形成，如Pyrex等等，该毛细管茎115可被直接形成至阀门110的末端部分上。或者，该毛细管茎115也可由玻璃，例如由Pyrex或者铝硅酸盐或其它材料所形成以作为一种同阀门110的下部共连接或相融合的连续体而对其进行延伸。图8A和8B中所展示的阀门包括一个塞子部分110P，该塞子部分纵向平移以同该阀门室110N的下部喷嘴末端相作用从而在该阀门位于关闭位置时关闭该流通途径。在相反的情况下，该阀门塞子110P从喷嘴末端110N处移开以允许该气体流经毛细管茎115并且进入(或者离开)进入端口116。
在使用中，同样参照图8B，该毛细管茎115经成形以使该超极化气体的主要部分在室112中时在阀门110关闭时留在其中。即，该毛细管茎115的尺寸和形状可防止该超极化气体扩散出该容器室112。由此，该毛细管茎115可降低该超极化气体的主体部分暴露于阀门110和其它可能降低极化的同其可操作连接的组件的量。另外，该毛细管茎115可提供气体流通路22f的一部分。同样地，毛细管茎115包括有一种内部通路，该通路在优选的情况下经一定方式地成形以使其阻止在存储或者转移期间从室112产生的气流，同时还允许气体在其最终目的地(注射位点)离开室而不受不适当或者明显的阻抗。
在调整毛细管茎(该毛细管茎可被用于任何类型的容纳超极化惰性气体的容器(例如图6或8A中所示))以最优化其所容纳的129Xe气的T1的过程中，可以使用以下的分析。一般来说，T1可以以下的方程表示： T 1 ≈ V main l c 2 π R c ( DR c + ψl c 2 ) 综合考虑该方程，可以认为当Rc→0时T1→∞。由此，“最佳”的毛细管半径为零。但是这不符合实际。在典型的情况下需要一特定的基本或者最低毛细管半径，即，大小足以允许气体流进流出该毛细管并且成功地将主室排空。另外，一些设计上的限制可能会产生于毛细管的“导气性”。这一方面将在下文进一步讨论。在任何情况下，一旦毛细管的半径或者宽度被选定，上述的方程便可被用于通过对其求导并将之设定为零来确定改良的或者“最佳的”毛细管长度。(当然，下面的方程可被用于反方向根据特定的长度来确定理想的半径)。 dT 1 dl c = 0 这为最佳毛细管长度产生了一个解，该解由以下方程表示： l c = DR c ψ 注意这一lc的解设定了在该毛细管中的弛豫扩散成分等于弛豫的表面诱导成分。由于在毛细管末端的去极化速度的无穷大假设被适当地高估了，因此所确定或者算出的毛细管长度可被调低一点。
为计算最佳毛细管长度需要弛豫值或估计值。作为简略的估计，可以认为一个180cc的GE180玻璃球形室所具有的弛豫时间对于3He为约40小时，而对于129Xe为约2小时。已知对于球体有“A/V＝3/R”的关系，可以确定GE180玻璃对于这两种气体的弛豫度ψ。扩散系数在下文列出作为参考。
 气体  T1 ψ  D
 3He  40小时 8.1×10-6cm/s  2.05cm2/s
 129Xe  2小时 1.7×10-4cm/s  0.065cm2/s
上表显示，对于具有比3He更小的扩散系数和更大的弛豫值的129Xe，该最佳毛细管长度的变化很大。由此，在设计129Xe毛细管茎时该问题被优选地考虑在内。例如，如果我们假设一个1mm的毛细管直径，并且使用上文的弛豫值，可以得出下表：
 D  l最佳
 3He  2.05cm2/s  111cm
 129Xe  0.065cm2/s  4.4cm
由此，对于一个主室体积为约20cm3的129Xe注射器，使用长4.4cm的直径为1mm的毛细管可产生弛豫T1≈12小时的毛细管。将该毛细管长度加倍将产生约9.5小时的T1，而将该毛细管长度减半将产生约9.5小时的T1。图11的图显示的为最佳毛细管长度(如果使用的毛细管茎高于或者低于该最佳长度，其T1将低于以最佳长度所获得的T1)。
在一个优选的实施方案中，容器100的器体(以及注射器体94)基本上由石英玻璃制成的气体接触表面(高纯度的Si-O2)、Pyrex、铝硅酸盐玻璃如GE180、CORNING 1720或者其它长T1寿命的硅基材料形成。过渡(transition)玻璃可被用于制造具有不同热膨胀系数的玻璃材料之间的过渡部分。例如，对于使用多种类型玻璃的容器，如使用Pyrex主体和GE180毛细管茎或其它部分的容器，可以使用一种过渡玻璃(例如铀玻璃(在典型情况下约35％的铀235))以连接两种玻璃并且形成该容器。适当的玻璃阀门可购自位于Vineland，NJ的Kimble Kontes Valves。
如图7B和8B所示，将小的激发NMR线圈230安放于容器主体94、112并且同NMR成像系统26通过一种发射/接收线26T可操作地作用也是优选的。该NMR激发线圈230可如所示位于流动途径内或者位于邻近排出途径的一侧(如图8B中的230a所示)。这样可允许在向受试者散播该气体之前进行校准测量。当然，该NMR线圈230可位于该容器主体上的其它位置并且该校准测量可在同控制器22起作用之前进行。在任何情况下，本发明的注射剂量容器(例如在图8A中的零件100、图2中的零件35和40以及图6中的零件75)可允许129Xe从遥远的地方向医院的运输(通过提供改善的T1)并且可以实现在注射之前对气体剂量的校准。
图8C-8I展示了本发明的注射器材的替代性的实施方案。如图8C所示，注射器头300可被用于以超极化129Xe气体向受试者进行给药，该注射器头具有多个孔310，这些孔面对流动方向。孔310经过调整大小和成形以向该受试者进行精细的气体扩散。在特定的实施方案中，在操作中，该注射器头300经成形以进行精细地气体扩散或者气体喷洒，该气体的气泡的体积低于50μm，并且在优选的情况下基本处于0.5-10μm之间。
在特定的实施方案中，孔310具有的开口宽或者直径约1nm-50μm，在优选的情况下宽度为约10μm或者更低，例如在约10nm-10μm之间、约0.01-10μm之间或者约0.01-1μm之间，以此提高在所给予气体进入组织、血液或者躯体的选定区域时与所给予气体对应的气泡的表面积(并且降低其体积)。在气泡进入血流时降低其体积并且提高其表面积可促进129Xe在血液中的溶解速度的提高(同时防止了其聚集成不理想的大气泡体积)。关于纳米喷射(nanojet)结构的具体方面的讨论可见于Moseler et al.，Formation，Stability，and Breakup ofNanoiets，Sciences，Vol.289，No.5482，pp.1165-1169(2000年8月18日)；其内容在此全部引为参考。
如图8D所示，该注射器头300可被成型进入或者插入一种静脉内或者动脉内导管340的远端部分。该注射器头300还可以被安放在超极化气体流动途径中的其它位置(例如在该导管中进入受试者体内的入口上游的体外位置或者在一个同其连接的管道中)。
如图8D所示，注射器头300处于同超极化129Xe气体源350和压力源375的流体联通之中。在操作中，一个恒定或者变化的压力迫使该超极化气体129Xe流过注射器头300并且流出孔310以在该受试者的进入位点处附近形成气体扩散。该恒定或者变化的压力可以一种足以提供一种流速的压力而产生，该流速足以产生所需的气泡体积。典型的流速如上文所描述，例如3立方厘米/秒或者更低(该流速在特定的实施方案中于20秒钟的注射期间内给予约60立方厘米的气体剂量)。该可变的压力可被用以产生脉冲流(通过一种随时间的阶跃函数运算或者斜梯变化或者渐变(递增和/或递减))。该压力源375可以是一种动力注射器装置，例如该领域的技术人员所已知的装置。在操作中，可以对受试者进行气相超极化129Xe的一种快速的受控(压力和体积)注射给药。
该注射器头300可以形成于一种管道中，该管道如上文所指出可被置于刺入受试者皮肤的导管之间，或者被置入或者形成于该导管中。
在特定的实施方案中，该超极化气体的温度可在通过注射器头300喷射前进行调节(加热或冷却)。如果被冷却，该温度应足以确保该气体在注射时保持为气态。在特定的实施方案中，该超极化氙气可经加热以使其在流经注射器孔310时至少为70华氏度，在优选的情况下处于98.6-105华氏度的范围内。可通过在将该超极化气体释放于给药流出途径之前将被俘获的气体在经过流通途径时暴露于一个较高的温度或者通过对容纳129Xe气体源的容器进行预热来对该超极化气体进行加热。该注射器头300可在替代的情况下或者额外地被加热。在特定的实施方案中，加热方法或者设备可以经选择以使在操作中它们基本对该气体的极化无不良影响(一种对129Xe源容器的液体加热浸浴或者位于流通途径的补充加热容器、针对该极化气体的太阳能或者光能、一种可流动的加热气体，该气体针对被封闭的气体流通途径的外表面，等等)。
如图8G和8H所示，注射器头300可成形以一种收敛喷嘴结构。图8G显示注射器头300本身可具有一种收敛喷嘴外形301以引导气体从其上游的流通途径进入封闭的喷嘴区域并且排出位于其会聚末端的孔310。图8H显示该孔310可在注射器头300之中进行成形以使各个孔形成一种收敛的喷嘴，称为收敛喷嘴孔310cn(其面积沿着流向轴从近端至远端递减)。当然注射器头300可被同时整合入这两种结构，即收敛喷嘴孔310cn和收敛外形301。
图8I显示注射器头300可以具有定面积孔310a以及会聚面积喷嘴孔310cn。在其它的实施方案中，该注射器头300可进行成形为一种定面积体并且/或者该孔310可被形成不含有会聚面积喷嘴孔310cn的定面积孔310a(未示出)。
图8H显示可以实施该给药以使一种添加剂在原位同极化的129Xe进行混合以在喷洒出注射器头300时促进形成细分散制剂。该添加剂为一种药用级的生物相容的物质，该物质基本上对超极化的129Xe气体无去极化作用。适当的物质的例子可包括血液、血浆、液体、气体如CO2或者包括非极化的氙气在内的气体、重水合物质或者商业上可购得的生物医学造影剂。例见Pines等人的60/014,321和WO97/37239，以及Johnson等人的WO99/52428，它们的内容在此全文引为参考。
在特定的实施方案中，如图8F所示，该添加剂可为一种乳剂，该乳剂被添加至一个位于注射器针头300的上游的混合室375，从而使该乳剂同超极化气体相混合以使该气体在流经注射器针头300的孔310时形成该气体的一种乳化组合物。该乳化材料可经选择以使其可流动并且能够对该超极化气体进行包囊以促进表面稳定性或者促进超极化气体精细地分散入血液。如图8F所示，导管或者管道340可以配备以两种分离的流动通道353，354，它们的终止于注射器头300的上游的封闭混合室375。该混合室375可包括导流板(baffle)、文氏管(venturi)或者其它混合器组件以促进超极化气体同该乳剂(或者其它添加剂)的混合。
如图8E所示，该超极化气体流动途径353以及添加剂流动途径354可分别具有流量仪355，455，或者其它流动或者体积测量装置。在特定的实施方案中，该添加剂经控制以使被使用的添加剂的量远远低于超极化气体的量(即，比该气相超极化129Xe的体积低25-40％)。应注意本文所描述的注射系统和组件也可能适用于扩散其它气体或者试剂，如超极化的3He。
注射器头300的气体接触表面可以由适当的材料形成或者包被以抑制该气体流经该处时的去极化过程。适当的材料的例子包括铝硅酸盐玻璃、特定的聚合物材料或者金属材料或者本文描述的其它材料，但该材料并不限于这些。表面包被物的例子如一种无去极化作用的高纯度银或者铝材料的溅射涂膜。高纯度的铝对129Xe的弛豫度最近经测量为约0.00225cm/min。除铝之外的可被使用的金属包括铟、金、锌、锡、铜、铋、银、铌及它们的氧化物。在优选的情况下使用“高纯度的”金属(即，基本上不含有顺磁或者二价铁杂质的金属)，这是因为即使微量的不良物质或者污染物也可能降解该表面。在优选的情况下，该金属经选择以使二价铁或者顺磁物质的杂质含量低于1ppm。
如上文所指出，由于顺磁性的氧对于该超极化的气体可能是破坏性的，在优选的情况下任何注射器、剂量袋或者其它气体容器或者气体接触组件如管道、导管、注射器头、混合室等等均应经过预处理，即，对磁性杂质进行细致地清除并且排空顺磁性的氧气。即，任何接触气体的容器或者表面均经处理以从该室或者容器壁上减少或者除去顺磁性气体，例如氧气。
在优选的情况下按上文所讨论对这些容器进行准备。对于以诸如Pyrex这样的坚硬物质制成的容器，可以将UHV真空泵同该容器进行连接以吸除氧气。但是，也可将低真空泵用于弹性或者非弹性容器，这种泵在典型情况下比UHV真空泵更为廉价和易用。在优选的情况下，对于弹性剂量袋，以多个清除/泵出(purge/pump)循环对该囊进行处理，例如以20mtorr或者更低进行1分钟的泵出，随后将干净的缓冲气体(例如CO2)引入该容器至1个大气压或者将其基本充胀。在该容器中的氧分压被随后降低。这可以以真空达到，但在优选的情况下以CO2达到(至少在注射容器内)。一旦氧气在容器壁内外造成分压不平衡，它将排出气体以重新建立平衡。换句话说，该容器壁上的氧气将会通过降低容器室内的氧气分压而逸出。在典型的情况下氧气的溶解度为接近0.01-0.05；由此，该壁中所持留的氧的95％-99％将被转化成为气态。在使用或者填充之前，该容器被排空，由此而无害地除去了气态氧。与传统的坚硬容器不同，聚合物袋容器甚至在最初的清除和泵出循环后仍可继续逸出气体(由于内外表面的压力差，所持留的气体可移至室中)。因此，应注意降低这种作用，特别是当最终填充的实施同该容器的预处理在时间上并不接近的情况下。在优选的情况下，对于药袋或者弹性容器，一定量的清洁填充气体被引入该袋(以对该室和周围环境的压力之间进行平衡)并且将之密封保存以降低进一步逸出气体的量，该逸出过程可能会在该袋被储存以及暴露于周边环境时发生。这在基本上稳定或者降低了该聚合物或者容器壁材料的任何进一步的气体逸出。在任何情况下，该填充气体在最终填充超极化气体之前被除去(排空)。
在引入超极化气体之前对该容器、注射器、管道、导管、注射设备、剂量袋等等进行灭菌处理也是优选的。本文所使用的术语“灭菌”包括净化容器和接触表面以使该容器基本上洁净，从而防止了对该产品的污染以使其适用于医疗或者医疗临床目的。这样，该灭菌后的容器实现了以一种基本上无菌或者无毒的超极化产品进行的用于对患者进行体内引入的递送。适当的灭菌以及净化方法为该领域的技术人员所熟知。
该可注射剂量经成形成为一种比上文所描述的吸入剂量更低量的气相产品。该吸入剂量可同诸如氮气这样的其它惰性气体或者同其它的生物相容性流体进行混合以促进在体内(在典型的情况下在血液中)扩散或者雾化。如所描述，吸入之后，被吸入的超极化气体的至少一部分进入溶解状态，这些气体进入肺部动脉脉管系统，包括界限组织、细胞、膜以及肺部血管。这样，大量的溶解态极化129Xe最终以相关的灌注速度进入了血流并且通过肺静脉循环至左心房，随后进入左心室并且通过主动脉离开。
溶解态的129Xe同在血液中保持为气态的129Xe比较具有相对较短的弛豫时间T1，通常认为由于氧气的存在和血液中的顺磁性的去氧血红蛋白所导致。另外，即使在一名患者自己的循环系统中也表现出不同的T1。例如，对于基本上完全氧合的人类细胞膜(体动脉部分)的T1将比体静脉部分更长。循环系统的体静脉部分中的极化气体的T1将低于比体静脉部分更为氧合的体动脉部分中的极化气体的T1。
如本领域的技术人员所知，极化的129Xe还具有相关的横向弛豫时间，T2 *。在血流中，非溶解态同溶解态一样可具有相关的T2 *，该值可被接受以用于获得信号或者图像。事实上，同溶于人类血液的129Xe相比较，129Xe在人类血液中的气相残留物倾向于表现出更长的T2 *。利用这一特征，可以使用多回波获取方法，特别是用于基于气相的成像(尤其是对于大于30毫秒的T2 *)。如本领域的技术人员所承认，适当的多回波方法包括回波平面成像(“EPI”)、以弛豫增强进行的快速获取(Rapid Acquisition with Relaxation Enhencement)(“RARE”)、FSE(“快速自旋回波(Fast Spin Echo)”)、梯度回响(GradientRecalled)回波(“GRE”)以及BEST。一些适当的脉冲序列的例子可见于John P.Mugler，III的文章，名为Gradient-Echo MR Imaging，RSNA Categorical Course in Physics：The Basic Physics of MRImaging，1997；71-88。例如，该文章展示了一种标准单RF快速自旋回波脉冲序列的例子，该脉冲序列以一个90度的激发脉冲和一个180度的再聚焦脉冲(refocusing pulse)进行。GP为一种相位编码的梯度，GR为示值梯度，GS为截面选择(section-select)梯度，RF为射频。该文章还展示了以一种弹射角(flip angle)α进行的梯度回响回波脉冲序列(GRE)和一种以弛豫增强进行的快速获取(RARE)脉冲序列，以及一种以梯度回响回波(GRE)进行的单镜头(single shot)回波平面成像(EPI)。
图9为可被使用的一种潜在时标序列(potential timing sequence)图并且展示了被注射气体的递送时间(tinj)以及本发明的一个实施方案的一种MRI脉冲成像序列。该成像序列展示了一种相对较长的注射时间，在该时间内多个小弹射角(低于45度，在更优选的情况下低于20度)的激发脉冲被定向于靶区域。该激发脉冲在注射(t-t1)开始后短时间内起始并且在注射终止(t结束成像)后的短时间内结束。在任何情况下，同被注射的适用于成像的超极化气体相关的临床应用的信号生成的终止在典型情况下为该气体注射结束后约25秒，这是因为该气体的极化程度到这时已经有效地衰减了。当然，所使用的弹射角度和成像程序的选择可根据可进行多少回波以及期望多少个相位编码的步骤而定。对于单回波捕获以及提高的(或者最佳的)SNR，具有128个相位编码，可以使用约5.1度的弹射角度。
将可以认为，在高磁场强度下，除来自肺脏中的气相通气的信号强度外还可能获得增强的基于溶解相的直接注射极化气体的图像信号强度。这可提供同该注射气体相关的改善的信号图像分辨率。还将认为，存在分离的和可独立解析的激发共振，该共振相关于(溶解的)针对通气的成像数据信号。与之相比，在低磁场强度下，在高场下独立的分立共振可能互相重叠以提供一种明显增强的成像信号强度，该信号同时相关于溶解相和气相极化。
在优选的情况下，特别是对于较长的注射时间(以长于2.5秒的时间进行的递送)，可以使用一个或者多个小弹射角度脉冲以激发靶区域(例如脉管系统)的极化气体从而选择性地对一个更为局部化的图像获取的极化进行破坏。本文所使用的术语“小角度”指的是低于45度角。
在优选的情况下，该超极化气体129Xe的气体注射量的大小为经过制剂化而成为同位素富集的极化气体产品。
实施例
图10A-10P为NMR谱图，该谱图通过一个全身成像仪基于向兔静脉的进行的约3立方厘米极化129Xe注射，以一种20度的激发脉冲每隔0.5秒进行获取(从图10A到10P经过的总时间为约8秒)。该兔经过该实验依然存活。该图显示该气体基本保持为气态(在其于图像获取期间经过血流时基本上不液化或者不溶于血流中)。在8秒钟时(图10P)的信号强度为原初信号(图10A)的0.65。该兔被安置于一个全身成像仪中，因此该兔体内的信号的精确定位不被披露于该图谱中。注意大量的被注射气体在注射时保持为气态这最有可能是由于所使用的管腔的大小约为0.5mm。
还可注意到，该气体在血液中的T1值相对较长，至少为约20秒(作为对比，溶解于血液中的气体的T1值在典型的情况下低于20秒，例如约4-6秒，这决定于氧合程度)。
简而言之，预计根据本发明可以获得诊断用图像以用于靶器官或者系统，例如，肾脏、脑或者用于大脑诊测的颅部区域(灰质/白质/血液)、肝脏、脾脏、小肠、下肢血液循环系统、肿瘤诊测(氧张力)以及冠状动脉受限/血流和其它感兴趣的区域，但不限于这些。
上文为本发明的阐释并且不能被认为是对本发明的限定。尽管描述了一些本发明的示例性的实施方案，本领域的技术人员将会认同，在这些示例性的实施方案中可进行许多的修改而并不在实质上偏离本发明的创新性的教导和优势。因此，所有这些修改应被认为包括于权利要求所限定的本发明的范围之内。在权利要求中，设备加功能项应被认为涵盖了本文所描述的结构以作为对所引述的功能的实施，并且它不仅涵盖了结构上的等价物而且涵盖了等同的结构。因此，应当认为上文为本发明的阐释并且上文不能被认为是对本发明的限定，并且对所披露的实施方案的修改以及其它的实施方案应被认为包括于所附权利要求的范围之内。本发明由下文的权利要求所定义，这些权利要求的等同物也被包括在内。

Claims (88)

1.一种用于筛选肺栓塞的存在的方法，该方法包括以下的步骤：
将一名具有肺区以及包括静脉和动脉在内的血液循环途径的受试者安置于一种NMR系统内，该受试者的肺区具有肺静脉和肺动脉以及相关的脉管系统，这些定义了该循环途径的肺部部分；
将第一批量的极化气态129Xe直接注射入该受试者的至少一条静脉内；
获取同该受试者的肺区内的极化129Xe相关的NMR信号数据，该信号数据包括对应于在所述的注射步骤被引入的极化气体的信息；
生成一种MRI图像，该图像具有该NMR信号数据的空间编码的直观表示；以及
对肺循环途径的阻塞、受限、异常以及基本畅通这些状况中的至少一种的存在进行鉴定。
2.权利要求1的方法，其中被注射的极化气态129Xe的量低于约100立方厘米。
3.权利要求1的方法，该方法进一步包括了将注射速度控制于约3立方厘米/秒之下的步骤，在该速度下进行该注射步骤，从而控制该极化气态129Xe向静脉内的递送速度。
4.权利要求2的方法，其中所述的注射量低于约20立方厘米。
5.权利要求1的方法，其中所述的鉴定步骤包括根据极化129Xe在肺部动脉的存在而对肺循环是否受阻或受限进行确定，该确定步骤基于所述的向静脉的注射步骤而进行。
6.权利要求1的方法，其中所述的获取步骤包括获取同气相极化129Xe在肺脏中的存在相关的NMR信号，该图像信号的强度对应于肺循环途径受限、阻塞和畅通。
7.权利要求6的方法，其中在所述的注射步骤之后，被注射的极化气相129Xe的一部分沿着肺循环途径的一部分移动并且随后进入肺部空腔，进入肺部空腔的量足以提供具有相关信号强度的NMR数据，降低的信号强度对应于肺循环途径中的阻塞或者受限的存在。
8.权利要求1的方法，该方法进一步包括进行注射以使气态极化129Xe基本上溶解于该注射位点附近的脉管系统中的步骤。
9.权利要求8的方法，其中该受控制的注射速度低于约2立方厘米/秒。
10.权利要求1的方法，其中所述的注射步骤的实施使得该气态极化129Xe的主要部分基本在血流中保持为气态并且在血流中表现出的T1值高于约8秒。
11.权利要求1的方法，其中所述的NMR信号数据获取步骤在低磁场下进行，其中的场强低于约0.5T。
12.权利要求11的方法，其中相关于血浆中的129Xe的信号峰以及相关于红细胞中的129Xe的信号峰相互重叠以提高与其相关的信号强度。
13.权利要求1的方法，该方法进一步包括在单成像期间通过吸入向一名受试者引入第二批量的极化气体的步骤。
14.权利要求1的方法，其中所述的注射步骤在静脉内进行。
15.权利要求14的方法，其中所述的注射步骤通过一种皮下注射器实施，并且其中所述的注射器包含气体接触表面，这些表面由无损于极化的材料形成。
16.权利要求13的方法，其中该第二批量的极化气体含有129Xe。
17.权利要求16的方法，其中所述的获取步骤包括以下的步骤：
以一种单发射/接收激发线圈进行激发并且接收同第一批量和第二批量的129Xe相关的信号数据；并且
对相关于所述的激发和接收步骤的NMR信号数据进行分析，该分析的方式可在所述的图像生成步骤中对气相129Xe同溶解的129Xe进行区分。
18.权利要求1的方法，其中所述的注射包括多次连续注射，该多次连续注射允许了多镜头MR成像。
19.权利要求15的方法，其中该第一批量的极化129Xe进行同位素富集。
20.权利要求1的方法，其中所述的129Xe注射批量中含有小量的CO2。
21.权利要求1的方法，该方法进一步包括了在129Xe注射位点附近向受试者引入一定量的表面活性剂的步骤。
22.权利要求1的方法，该方法进一步包括在所述的注射步骤期间将该129Xe气体从一种容器排出至该受试者体内以抑制大的129Xe气泡在所述的注射步骤期间形成的步骤。
23.权利要求22的方法，其中所述的排出步骤将气泡的大小成形为直径约10微米以下。
24.一种增强基于MRI的医学图像的分辨率的方法，该方法包括的步骤有：
在一次NMR成像期间将第一批量的气态极化129Xe直接注射入受试者的一个注射位点内；
在与所述的注射步骤同样的成像期间向该受试者递送第二批量的极化气体产品，该第二批量大于第一批量；并且
生成一种MRI图像，该图像同在所述的注射和递送步骤内引入的第一批量和第二批量的极化气体的激发相对应。
25.权利要求24的方法，该方法进一步包括向受试者的脉管系统内引入一种表面活性剂，以使该表面活性剂存留于被注射129Xe附近的步骤。
26.权利要求25的方法，其中该注射位点相关于全身静脉肺部脉管系统的一部分。
27.权利要求25的方法，其中该注射位点相关于全身动脉肺部脉管系统的一部分。
28.权利要求24的方法，其中所述的注射步骤通过向静脉注射而实施。
29.权利要求24的方法，其中所述的注射步骤通过向动脉注射而实施。
30.权利要求24的方法，该方法进一步包括在所述的注射步骤期间将该极化129Xe气体从一种容器排出至该受试者体内以抑制大的129Xe气泡在所述的注射步骤期间形成的步骤。
31.权利要求30的方法，其中所述的排出步骤使129Xe形成直径小于约10微米的气泡。
32.权利要求24的方法，其中所述的递送步骤通过将第二批量的超极化气体作为液体注射入该受试者而实施。
33.权利要求24的方法，其中所述的递送步骤通过将第二批量的超极化气体作为气体注射入该受试者而实施。
34.权利要求24的方法，其中所述的递送步骤包括通过吸入向肺脏引入第二批量的超极化气体的步骤，其中部分吸入气体随后通过灌注吸收入血流而进入肺部静脉脉管系统并且随后进入肺部静脉。
35.权利要求24的方法，其中所述的递送步骤通过一种第二次注射步骤而实施，并且其中第一批量低于约20立方厘米，并且其中第二批量低于100立方厘米。
36.权利要求24的方法，该方法进一步包括以第一批量的极化129Xe气体进行给药，以使其基本溶解进入该注射位点附近的脉管系统的步骤。
37.权利要求24的方法，该方法进一步包括以第一批量的极化129Xe气体进行给药以使其基本在血流中保持不溶并且在其中表现出至少为8秒的T1的步骤。
38.权利要求24的方法，该方法进一步包括对相关于所述的注射和递送步骤的NMR信号数据进行处理的步骤，该处理的方式可对所述的MRI图像生成步骤中的对应于气相和对应于溶解气体的信号信息的NMR信号信息加以区分。
39.权利要求24的方法，该方法进一步包括在低磁场强度下实施所述的生成步骤并且获取该NMR信号数据，以使相关于血液中的红细胞的超极化129Xe和血浆的超极化129Xe的信号峰相互重叠的步骤。
40.权利要求34的方法，其中所述的给予步骤在低于约2立方厘米/秒的注射速度下实施。
41.权利要求24的方法，其中所述的被注射的第一批量的129Xe气体含有痕量的CO2。
42.一种获取颅部区域的诊断性图像的方法，该方法包括以下的步骤：
将低于约5立方厘米的129Xe极化气体注射入颈动脉的一个注射位点内；
将所述的极化129Xe气体溶解入该注射位点附近的脉管系统内；以及
生成一种NMR图像，该图像具有的信号同溶解的被注射129Xe的NMR激发相关。
43.权利要求42的方法，其中所述的注射步骤以一种方式实施，该方式促进了该气体在该注射位点附近的脉管系统内的溶解。
44.权利要求41的方法，其中所述的注射步骤以一种方式实施，该方式防止了同被注射129Xe相关的气泡的大小超过直径约10微米。
45.权利要求41的方法，该方法进一步包括以一定量的生理可接受的表面活性剂进行体内注射，以使其定位于该注射位点附近的步骤。
46.一种促进同极化气态129Xe的注射相关的气泡扩散的方法，该方法包括了体内引入一种生理可接受的表面活性剂的步骤，该引入在时间上同一定量的超极化气体的体内注射相接近。
47.一种获取MR图像的方法，该方法包括以下的步骤：
将低于约100立方厘米的气态超极化129Xe体内注射入哺乳动物受试者的脉管系统内；以及生成一种NMR信号，该信号对应于超极化129Xe气体的被注射量。
48.权利要求46的方法，该方法进一步包括将该气体注射入该脉管系统以使该气体基本溶解入该注射位点附近的脉管系统之中的步骤。
49.权利要求46的方法，该方法进一步包括将该气体注射入该脉管系统以使该气体基本不溶于该注射位点附近的脉管系统之中的步骤
50.权利要求47的方法，其中所述的注射步骤通过将该超极化129Xe气体注射入选自颈动脉、肺动脉、肝动脉以及肾动脉的至少一个预定注射位点来实施。
51.权利要求47的方法，其中所述的注射步骤通过将该超极化129Xe气体注射入选自臂静脉、颈静脉、肺静脉、肝静脉以及肾静脉的至少一个注射位点来实施。
52.权利要求47的方法，其中所述的注射步骤通过将该超极化129Xe气体注射入选自颈动脉、肺动脉、肝动脉、肾动脉、臂静脉、颈静脉、肺静脉、肝静脉以及肾静脉的至少两个不同的注射位点来实施。
53.权利要求47的方法，其中所述的注射步骤包括在预定的成像期间内以129Xe气体进行一系列注射，由该系列注射可允许多镜头的成像。
54.权利要求47的方法，该方法进一步包括以一定量的生理可接受的表面活性剂进行体内注射而使其被引入该注射位点附近的步骤。
55.权利要求47的方法，其中所述的预定注射量低于约20立方厘米。
56.权利要求47的方法，其中所述的注射步骤以一种方式实施，该方式防止了同被注射129Xe相关的气泡的大小超过直径10微米。
57.权利要求47的方法，其中所述的被注射129Xe气体含有痕量的CO2。
58.权利要求47的方法，其中所述的注射步骤包括通过一种置于受试者静脉内的静脉内导管引入该超极化的气态129Xe。
59.权利要求58的方法，其中所述的引入步骤包括通过一个注射器头引入该超极化气体，该注射器头具有多个形成于其中的流出孔，以用于将该超极化气体扩散入该受试者的血流。
60.权利要求59的方法，该方法进一步包括在所述的注射步骤之前对该超极化气体进行加热。
61.权利要求58的方法，其中该注射器头包括收敛喷嘴结构和收敛喷嘴孔中的至少一种。
62.权利要求59的方法，其中所述的引入步骤包括引入该超极化气体以使其在从该注射器头的孔排出之前流入一种混合室。
63.权利要求58的方法，该方法进一步包括在注射步骤之前向该超极化气体添加一种乳剂。
64.一种评估目标药物疗法的效力的方法，该方法包括以下的步骤：
向哺乳动物受试者体内递送一定量的预定基因治疗制备物或者药学药物，该受试者具有一种靶位点以及一种待治疗状况；
向哺乳动物受试者体内注射预定量的气相超极化129Xe，以使该超极化气体以气态或者溶解形式被递送至该靶位点；
生成该靶位点的一种相关于该被注射的129Xe的NMR图像或者光谱信号；以及
对该NMR图像或者光谱信号进行评估，以评估在所述的递送步骤中给予的基因治疗或者药物对于该待治疗状况的效力。
65.权利要求64的方法，该方法进一步包括获取至少两组数据的步骤，这些数据代表在时间上分开的两个点，该步骤用于评估是否该待治疗状况被在所述的递送步骤中引入的药物或者基因治疗所影响。
66.权利要求64的方法，该方法进一步包括对该药物是否被适当地递送至该靶位点进行评估的步骤。
67.权利要求64的方法，其中所述的至少两组数据对应于在所述的递送步骤之前和之后所获取的超极化129Xe气体NMR信号数据获取。
68.权利要求65的方法，该方法进一步包括调节该药物的量或者该药物的制剂这两者中的至少一项，该方法还包括对向该靶位点的适当递送进行证实。
69.权利要求64的方法，其中该待治疗状况属于癌症、心脏、肾脏、肝脏或者肺脏功能以及大脑功能其中之一，并且对其中的靶位点进行选择以对该状况的代表性区域进行极化129Xe的给药。
70.一种确定癌组织的存在的方法，该方法包括以下步骤：
向哺乳动物受试者体内递送一定量的药学药物，该受试者具有同一种可疑的肿块或者组织异常相关的靶位点；
向哺乳动物受试者体内注射一定量的气态超极化129Xe，以使该超极化气体被递送至该靶位点；
生成该靶位点的一种对应于该被注射的129Xe气体的NMR图像或者光谱信号；以及
对该NMR图像或者信号进行评估，以评估在所生成的图像或者信号中是否存在同癌症的存在与否相关的信号模式。
71.权利要求70的方法，其中可疑的肿块为乳腺中的实体肿块并且所述的评估步骤确定了乳腺癌在体内的存在与否。
72.一种可注射的129Xe气体产品，所述的129Xe气体产品经制剂化为一种无菌无毒的超极化气体制剂，该制剂基本上由同位素富集的气相129Xe所组成，该气相129Xe以低于约20立方厘米的量进行体内注射。
73.一种可注射的129Xe气体药用级产品，所述的产品经制剂化为一种无菌无毒的产品，该产品基本上由同位素富集的气相129Xe以及痕量的CO2所组成，其中所述的可注射气体产品经成形以进行体内扩散。
74.一种注射器，该注射器含有：
一种具有内外表面的主气体容纳室；
一种活塞，该活塞经确定大小以及成形而被收入所述的主气体容纳室中，其中所述的活塞具有气体接触表面；
一定量的超极化惰性气体，该气体容纳于所述的主气体容纳室中；
一种阀门组件，该组件同所述的主气体容纳室可操作地连接；以及
一种毛细管茎，该毛细管茎安置于所述的活塞与所述的阀门组件之间，该毛细管茎同所述的主气体容纳室有流体联通，
其中所述的主气体容纳室包括一种管壁，该壁具有内表面和外表面，并且所述的主气体容纳室内表面和所述的活塞的气体接触表面由一种材料形成，该材料抑制了与其相关的接触诱导的极化衰减。
75.权利要求74的注射器，该注射器进一步含有一种NMR激发线圈，该线圈位于所述的主气体容纳室附近，以使该线圈在操作中激发容纳于该注射器中的超极化气体。
76.权利要求74的注射器，该注射器同一定长度的管道或者导管组合，其中所述的管道同所述的阀门可操作地连接，并且所述的导管经成形以附着于受试者。
77.权利要求76的注射器和导管组合，其中所述的管道具有相对的第一和第二末端部分，以使所述的第二末端部分邻近于所述的注射器气体容纳室，并且所述的第一末端部分同一种腔可操作地连接，该腔被成形用于插入作用于受试者的脉管系统以向其递送所述量的超极化气体。
78.权利要求76的注射器和导管组合，其中注射器和导管同一种递送途径可操作地连接，该途径经成形以形成直径小于约150微米的气泡。
79.权利要求74的方法，其中所述的递送途径经成形以形成极化的129Xe气体气泡，该气泡的直径小于约10μm。
80.一种用于在引入极化产品之前制备一种气体容器的方法，该容器具有一种可密封的气体容纳室，该方法包括以下步骤：
(a)排空该气体容器；
(b)向其中引入一定量的CO2；以及
(c)在步骤(b)后重复步骤(a)。
81.一种确定毛细管茎的长度的方法，该毛细管茎位于一种具有一定体积的超极化气体主容纳室的容器之上，该毛细管茎所具有的体积远低于该气体容纳室并且该毛细管茎具有一种管壁，该管壁限定具有一定的半径或者一定的宽度以及一定的长度的流动通道开口，该管壁具有由一种材料形成的气体接触表面，该材料对于与之接触的选定超极化气体具有一定的弛豫值，该方法包括以下的步骤：
限定一定的毛细管茎开口的大小；
确定容纳于该容器中的超极化气体的类型以及其相关的扩散系数；
确定形成该毛细管壁的材料的弛豫值；以及
计算一个最佳的毛细管茎长度。
82.一种具有主气体容纳室的容器，该主气体容纳室具有一种毛细管茎，所述的毛细管茎具有由权利要求81的方法所限定的长度。
83.一种容器，该容器具有：
一种主气体容纳室，该主气体容纳室具有与之相关的主体积；
一种毛细管茎，该毛细管茎具有一种带有气体接触表面的管壁、一个流动开口、一定的长度以及一定的毛细管体积，所述的毛细管茎同所述的气体容纳室有流体联通，其中所述管壁的所述气体接触表面对于与之接触的选定超极化气体具有一定的弛豫值；以及
一定量的超极化气体，该气体容纳于所述的气体容纳室中；
其中所述的毛细管茎长度经选择基本上对应于一种用于改善其中所容纳的超极化气体的极化寿命的最佳长度，并且其中该最佳长度根据一种理想的T1、毛细管流动开口的宽度以及弛豫值进行计算。
84.权利要求83的容器，其中所述的主气体容纳室体积约为20cm3，所述的毛细管茎宽度约为1mm，所述量的超极化气体包括129Xe并且所述的毛细管茎长度约为4.4cm。
85.权利要求83的容器，其中所述的容器具有一定的毛细管茎长度，在所述的气体为3He时的该长度大于当所述的气体为129Xe时的该长度。
86.一种用于给予受试者极化气体的注射系统，该注射系统具有：
一种极化惰性气体的供应源；
一种导管，该导管经成形并且确定大小以用于在受试者体内的静脉内或者动脉内置入，该导管同该极化惰性气体供应源有流体联通；以及
一种注射头，安置于该导管的远端部分，其中所述的注射头具有多个孔，这些孔具有约1nm-50μm的宽度，将其成形以便在操作中使超极化气体流经于此并且流出该导管，进入受试者。
87.权利要求86的注射系统，其中所述的注射头的孔大小为宽度约0.01-10μm。
88.权利要求87的注射系统，其中所述的系统进一步具有一种乳剂源以及一种混合室，该混合室位于所述的孔与所述的乳剂和极化气体源之间。
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