CN1447681A - 含贮存稳定的维甲酸和4－羟基茴香醚的局部用组合物 - Google Patents

Abstract

一种长期贮存稳定的维甲酸和4－羟基茴香醚的组合物包含低分子量聚乙二醇、抗氧化剂、螯合剂、低级链烷醇和水。所述螯合剂提供氧清除、自由基链终止和还原功能中的至少两种。该组合物的pH为2.5－5并且水含量至少为12％。

Description

含贮存稳定的维甲酸和4-羟基茴香醚的局部用组合物

                         发明背景

目前，对于色素沉着性疾病，例如日光色斑、黑斑病和炎症后色素沉着没有足够的皮肤学治疗手段。目前脱色素产品的市场主要包括边缘有效的处方药和非处方药(“OTC”)产品。

OTC产品的主要活性成分是氢醌。其用量为1.5％或2％。

处方浓度的氢醌类皮肤病产品包含3％或4％的氢醌。这类产品刺激皮肤并导致不可逆性脱色素。因此，仍十分需要安全和有效治疗色素沉着疾病的产品。

Nair等的美国专利5,194,247公开了不含皮质甾类的协同的脱色素组合物，该组合物包含0.1％-5％重量的4-羟基茴香醚(“4-HA”)和0.001％-1％重量的至少一种选自全-反式视黄酸、(N-乙酰基-4-氨基苯基)视黄酸酯和11-顺式、13-顺式-12-羟基甲基视黄酸-δ-内酯的维生素A酸。

Nair等的美国专利5,470,567公开了用于皮肤去色素的不含皮质甾类的协同组合物。该组合物包含0.1％-2％重量的4-HA和维生素A酸。维生素A酸是0.001％-0.1％重量的全-反式视黄酸；0.001％-0.01％重量的(N-乙酰基-4-氨基苯基)视黄酸酯或0.001％-0.1％重量的11-顺、13-顺-12-羟基甲基视黄酸-δ-内酯。

因此，现有技术赞成在治疗色素沉着性疾病中使用4-HA和全-反式视黄酸。全-反式视黄酸还称为维生素A酸和维甲酸。本发明中，下文称之为“维甲酸”。

美国专利5,470,567公开了1％4-HA和0.01％维甲酸在98.99％PEG-8/乙醇(5∶95)中的溶液的测试(参见第6栏第36-43行)。显然，该溶液是新鲜制备的并在之后立即进行测试。专利权人没有教导或者甚至提议这种溶液中包含的维甲酸和4-HA将具有长期的贮存稳定性。

假定，专利权人使用的乙醇是乙醇USP(含5％水)，包含98.99％的5∶95的PEG-8和乙醇的混合物的专利组合物将分别包含4.7％的水，本发明者发现为使包含4-HA和维甲酸的溶液能长期贮存稳定，需足以溶解其他配制成分量的水。

应注意到，美国专利5,470,567和5,194,247的专利权人没有认识到在乳化剂的存在下，4-HA降解乳液制剂中包含的维甲酸，或者如本发明中那样，包含至少12％，优选至少15％，更优选至少20％的水的4-HA和维甲酸乳液将提供维甲酸和4-HA组分的长期贮存稳定性。

Kligman等的美国专利6,008,254公开了一种使用高浓度维甲酸治疗皮肤病的方法。专利权人公开了一种其中将维甲酸加入溶剂载体得到的组合物。专利权人教导，维甲酸基本上不溶于水性载体，因此有机溶剂载体是优选的。专利权人指出，优选的载体包含约20-80％重量的乙醇或异丙醇，余量为液体二醇，优选聚乙二醇。实施例列举了在50∶5095％乙醇/聚乙二醇400中的0.25％重量的维甲酸溶液。

                      发明概述

本发明的目的是开发一种含维甲酸和4-HA的溶液的组合物，该组合物具有如下文定义的长期的物理和化学稳定性(即，长期的贮存稳定性)，和最佳的皮肤渗透作用，所述组合物可用于日光色斑和相关色素沉着性损伤的局部治疗。

已知维甲酸是一种非常不稳定的药物。它可发生热、氧化和光降解。由于其不稳定性，美国药典允许在美国市场上销售的0.05％维甲酸溶液制剂可最高达35％过量。英国药典允许在欧洲销售的0.025、0.05、0.1和0.2％浓度的维甲酸溶液和市售维甲酸产品可有20％过量。

与维甲酸相比，4-HA比较稳定，但它仍可氧化分解为氢醌和其他降解产物。

氧化和光化学反应大多是单电子反应。痕量的周围物质可强烈地催化这些反应。污染痕量金属离子可以高数量级地催化氧化反应。甚至赋形剂中存在的痕量感光物质都可引发敏感分子，如维甲酸进行显著的光化学反应。

氧化降解反应是自由基反应。从特征上说，许多自由基反应涉及相应于通过初始步骤逐渐形成的自由基的滞后时间或迟滞期。如果由引发剂产生的基团进入传播循环，则在有关药物的一级衰减后将全面损失药物，如维甲酸。如果发生链分支化，当药物包含共轭的双键时，药物的全面损失将是许多数量级的，因此药物具有非常短的保存期。

氧化降解动力学涉及滞后时间。因为，在溶剂，如水和醇中氧的溶解性是温度依赖性的，温度对氧化反应的影响的解释是无法预言的。

涉及氧化降解动力学的复杂因素使得依赖加速的稳定性数据评价如维甲酸的保存期变得困难。

已知维甲酸经受抗氧化作用。产生各种降解产物，例如环氧化物、dioxetane、内过氧化物和双键开裂产物。氧化过程也可导致异构化(Motto，M.G.等，J.Chromat.，48，1989，p.255-262)。

通常已知维生素A酸使用加热，并且最重要的经光的作用，通过化学方法异构化。

理论上，视黄酸中的每个双键都可发生异构化，得到一-顺式和多-顺式的异构体，可产生总共16种双键异构体。由于视黄酸的7-顺式异构体的环合可形成另外8种异构体。因此可以有总共24种光学异构体。

文献中报道了0.05％维甲酸溶液和凝胶制剂的化学稳定性(参见British Pharmacopoeia，II，1993，p.1137)。

25℃下，维甲酸在丙二醇-乙醇溶液中的保存期为6.7个月。对于含lauromacragol(Brig35s)作为增溶剂的维甲酸水凝胶，保存期为12天。在含或不含CremophorRH40作为增溶剂的水凝胶中，维甲酸的保存期分别是3和10个月。在稳定化制剂中，维甲酸的稳定性较低，并且受制剂中使用的增溶剂的种类和其他赋形剂的影响(Brisaert，M.G.，等，Pharma. Acta. Helv.，70，1995，p.161-166)。

在致力开发包含维甲酸和4-HA的并具有长期贮存稳定性(如下文定义的)的药用皮肤病学组合物中，本发明者将维甲酸和4-HA掺入乳液组合物。水包油基的乳液破裂。很可能这是由于4-HA组分同时溶于油相和水相。加入其他的乳化剂和增稠剂解决了乳液的物理不稳定性问题；但经证实，维甲酸在这类制剂中非常不稳定。

              发明优选实施方案的描述

本发明的长期贮存稳定的组合物包含：

(a)0.5-5％(w/v)，优选1-3％(w/v)，更优选约2％(w/v)的4-HA；

(b)0.002-0.05％(w/v)，优选0.005-0.02％(w/v)，更优选0.01％(w/v)维甲酸；

(c)2-10％(v/v)，优选3-5％(v/v)，更优选约4％(v/v)的低分子量液体聚乙二醇，最优选PEG-8；

(d)0.001-1.5％(w/v)，优选0.003-1.25％(w/v)，更优选约1％(w/v)的选自下列的一种抗氧化剂或者它们的混合物：丁基化的羟基茴香醚(“BHA”)、丁基化的羟基甲苯(“BHT”)、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、卵磷脂、norhydroguaiaretic acid、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、焦亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸和乙基汞硫代水杨酸钠；优选BHT、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯及其混合物；选择的抗氧化剂或抗氧化剂的混合物，以提供氧清除、链终止和还原中的至少两种功能；

(e)0.001-0.1％(w/v)，优选0.002-0.05％(w/v)，更优选0.003-0.02％(w/v)，最优选约0.015％(w/v)的限制下列的螯合剂：柠檬酸、乙二胺四乙酸二钠(“EDTA”二钠)、磷酸、酒石酸、山梨醇、苯丙氨酸及其混合物，优选柠檬酸、EDTA二钠及其混合物；

(f)50-88％(v/v)，优选60-85％(v/v)，更优选65-80％(v/v)，最优选75-80％(v/v)的低级链烷醇，优选异丙醇、乙醇或其混合物，更优选乙醇(USP)；

(g)足以使组合物的pH调至约2.5-约5，优选约3-约4.5，更优选约4的酸化剂；和

(h)水适量，加至100％。

本发明组合物的水含量是关键的。水是溶解组合物中存在的螯合剂所必需的。水还用作增湿剂。去离子水或纯水是优选的。

组合物中存在的水的量必须足以溶解组合物中存在的螯合剂。组合物优选包含至少12％的水，更优选至少15％的水，最优选至少20％的水。

螯合剂是本发明组合物的必要组分，因为它对于维甲酸组分的稳定性而言是必需的。

任何可药用酸均可用作酸化剂，例如盐酸、磷酸和柠檬酸。柠檬酸和磷酸是优选的，因为它们还用作螯合剂。因此，当柠檬酸、磷酸或柠檬酸和磷酸的混合物被用作本发明组合物中的螯合剂时，无需使用酸化剂。

抗氧化剂是本发明组合物的另一种必要组分。术语“抗氧化剂”按照本领域专业技术人员的理解应包括还原、自由基链终止和氧清除功能。据此，本发明组合物中使用的抗氧化剂选自丁基化的羟基茴香醚(“BHA”)、丁基化的羟基甲苯(“BHT”)、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、卵磷脂、norhydroguaiaretic acid、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、焦亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸和乙基汞硫代水杨酸钠。

应该清楚，从上述组中选择抗氧化剂须符合这种要求，即提供氧清除、自由基链终止和还原中的至少两种功能。提供的两种功能优选是氧清除和自由基链终止功能。因此，BHT、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯和它们的混合物是优选的抗氧化剂。

下面给出实施例，用以说明本发明而不是对其进行限定。

实施例1

成分
		4-羟基茴香醚*	2.00％(w/v)
维甲酸**	0.01％(wlv)
		乙醇(USP)***	77.80％(v/v)
PEG-8	3.90％(v/v)
		BHT	0.088％(w/v)
抗坏血酸	0.044％(w/v)
		柠檬酸	0.0088％(w/v)
棕榈酸抗坏血酸酯	0.0044％(w/v)
		EDTA二钠	0.0044％(w/v)
水	18.50％(v/v)

*应使用2.5％过量的**应使用20％过量的***应使用2％过量的

如下制备该组合物：

将EDTA二钠加到水中并快速搅拌直至溶解。

在搅拌下，将柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、BHT和维甲酸加入乙醇中，直至所有固体溶解。

在搅拌下，缓慢地将4-HA加到乙醇溶液中。

当4-HA溶于乙醇溶液中时，缓慢地加入EDTA钠盐/水溶液并继续搅拌直至所有固体溶解。

制备期间，调整搅拌叶片的位置、深度和搅拌速度，以使溶液中进入的空气最少。

最理想地是，在黄光和氮气氛下进行该方法。

通过至少24个月，对具有25％过量的维甲酸并且为最低规定的90％的本发明溶液的室温数据进行回归分析，显示出在规定范围内95％的置信限度。由使用25％维甲酸过量的溶液获得的室温回归分析数据外推，还显示出20％过量的维甲酸就足够了-在具有90％的低限下，具有至少24个月的保存期。因此认为实施例1的溶液是20％过量的。

另外推荐，4-HA是2.5％过量的。

另外理想的是，使用2％过量的乙醇，以允许制备和填充期间有所损失。

由于通过从组合物中排除氧，可基本上防止维甲酸的氧化，因此在本发明组合物的制备、填充和贮存期间采取下列措施，以保护维甲酸。

在制备操作期间，搅拌速度应是最佳的，以使空气进入减至最少。

氧清除剂，如抗坏血酸和棕榈酸抗坏血酸酯应加到组合物中。还原剂也应加入到组合物中，以还原在加工期间氧化的任何维甲酸。抗坏血酸是优选的，因为它可用作氧清除剂和还原剂。

可离子化分子的离子化形式比其非离子化形式更易于被氧化降解。再者，通过降低组合物的pH可使同样的氧化降解减至最低。因此，理想地是，将酸化剂掺入到制剂中，以降低组合物的pH。柠檬酸是优选的酸化剂，因为它还可用作螯合剂。

更理想地是，本发明的组合物中应掺入至少一种螯合剂。螯合剂与金属污染物螯合，所述污染物可能来自赋形剂、包装以及加工和填充期间。乙二胺四乙酸二钠和柠檬酸是优选的螯合剂。柠檬酸是特别优选的，因为它还可用于降低组合物的pH。

另外理想的是，本发明的组合物包含自由基链终止剂，例如丁基化的羟基甲苯(“BHT”)-以在产品保存期内保护维甲酸和4-HA。

由于维甲酸对于光降解具有敏感性，制备和填充操作优选在黄光下进行。

本发明的组合物包含高浓度乙醇。当加到醇类溶液中时，固态4-HA可产生静电荷，为避免爆炸的可能性，制备期间优选使用惰性气体，如氮气或氩气，优选罩住混合罐。

为确保在至少两年内，本发明组合物中的维甲酸可保持标记浓度的90％以内，理想的是使用20-25％过量的维甲酸。

发现本发明的组合物与塑料，如丙烯腈/丁二烯/苯乙烯共聚物(“ABS”)不相容。

用于包装本发明组合物的容器密闭系统显然对于维甲酸的光降解具有影响。在高浓度的光下，使用不同的包装配置，进行光稳定性研究，研究表明使用具有聚丙烯盖(优选蓝色的)的蓝色、不透明的高密度聚乙烯瓶并且将其贮存在盒子，优选纸板盒中，可在贮存期间对维甲酸提供最佳保护，防止其进行光降解。

最理想地，该瓶安装有涂敷器，优选PVC泡沫鹿脚(deer-foot)涂敷器。优选地，涂敷器安装在聚甲醛杆上，该涂敷器允许本发明组合物对较小和较大日光色斑损伤应用于正常周围皮肤的时都为最低应用。这种包装设计提供了脱离手进行的药物递送。本发明组合物的治疗目标是脱去色素沉着性损伤的色素，使其水平等同于正常周围皮肤的水平。本发明的组合物应用于正常皮肤可能会产生“晕轮(halo)”效应。使用涂敷器，例如PVC泡沫鹿脚涂敷器，可使接触正常皮肤的产品的量保持在最少，由此基本避免不希望的“晕轮”效应。

优选地，高密度聚乙烯瓶的瓶口安装有一个擦拭巾，该擦拭巾优选由低密度聚乙烯制成。该擦拭巾用于擦拭杆和涂敷器末端的多余溶液。

如前所述，本发明组合物与Nair等的美国专利5,194,247和5,470,567的现有技术溶液的区别在于，十分清楚Nair等的溶液是在临使用前制备的，该溶液没有打算长期贮存并且没有提供维甲酸组分的长期贮存稳定性。

水的浓度对于本发明组合物中的维甲酸的长期贮存稳定性是关键性的。本发明的包含4-HA和维甲酸的组合物必需含有至少12％(v/v)water，优选至少15％(v/v)，更优选至少20％(v/v)的水。

应该注意到，本发明和下面的权利要求书中采用的“长期贮存稳定性”是指当在40℃的升高的温度下贮存12周时，组合物中维甲酸的浓度为起始浓度的至少85％，优选至少90％，并且当在室温(25℃)贮存2年时，组合物中维甲酸的浓度为起始浓度的至少90％。

应该注意到，除非本发明有相反指示，所有百分数均基于组合物的总体积。

Claims (13)

1.一种具有长期贮存稳定性的局部溶液，包含：

(a)约0.5-约5％w/v 4-HA；

(b)约0.002-约0.05％w/v维甲酸；

(c)约2-约10％v/v液体低分子量聚乙二醇；

(d)约0.001-约1.5％w/v的抗氧化剂或抗氧化剂混合物，选择所述抗氧化剂和抗氧化剂混合物以提供氧清除、自由基链终止和还原中的至少两种功能；

(e)约0.001-约0.1％w/v的螯合剂；

(f)约50-约88％v/v低级链烷醇；和

(g)水适量，加至100％；

所述溶液的pH为约2.5-约5，水含量为至少12％v/v。

2.权利要求1的溶液，其中4-HA的存在量为约1-约3％w/v；维甲酸的存在量为约0.005-约0.02％w/v，液体低分子量聚乙二醇的存在量为约3-约5％v/v；抗氧化剂的存在量为约0.003-约1.25％w/v；螯合剂的存在量为约0.002-约0.05％w/v；并且低级链烷醇的存在量为约60-约85％v/v。

3.权利要求1的溶液，其中4-HA的存在量为约2％w/v；维甲酸的存在量为约0.01％w/v；液体低分子量聚乙二醇的存在量为约4％v/v；抗氧化剂的存在量为约1％w/v；螯合剂的存在量为约0.003-约0.02％w/v；并且低级链烷醇的存在量为约65-约80％v/v。

4.权利要求1的溶液，其中抗氧化剂或抗氧化剂的混合物选自BHA、BHT、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、卵磷脂、norhydroguaiareticacid、没食子酸丙酯、α-生育酚、亚硫酸氢钠、半胱氨酸、焦亚硫酸钠、硫代甘油、巯基乙酸和乙基汞硫代水杨酸钠。

5.权利要求4的溶液，其中螯合剂选自柠檬酸、EDTA二钠、磷酸、酒石酸、山梨醇、苯丙氨酸及其混合物。

6.权利要求1的溶液，其中水含量为至少15％v/v。

7.权利要求1的溶液，其中水含量为至少20％v/v。

8.权利要求1的溶液，其中pH为约3-约4.5。

9.权利要求1的溶液，其中pH为约4。

10.权利要求1的溶液，其中提供的两种功能是氧清除和自由基链终止。

11.权利要求4的溶液，其中的聚乙二醇是PEG-8；抗氧化剂或葵花油低级混合物是BHT、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯或其混合物；低级链烷醇是乙醇、异丙醇或其混合物；螯合剂是柠檬酸、EDTA二钠或其混合物。

12.权利要求5的溶液，还包括足以调节溶液pH为2.5-约5的量的酸化剂。

13.权利要求5的溶液，包含2％w/v 4-HA；0.01％w/v维甲酸；77.8％v/v乙醇USP；3.9％v/v PEG-8；0.088％w/v BHT；0.044％w/v抗坏血酸；0.0088％w/v柠檬酸；0.0044％w/v棕榈酸抗坏血酸酯；0.0044％w/v EDTA二钠和18.5％水。