CN1460019A - 改进的可注射的普鲁普酚分散剂 - Google Patents

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Abstract

公开了一种无菌的，可注射的匀化的具有约50nm到约1000nm平均直径的微基体或微滴的分散体，其中包含悬浮在含协同量的抗微生物剂和张力调节量的药学上可接受的水溶性的含羟基的赋形剂的水介质中的约到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，以及约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂，其中普鲁普酚与稀释剂的比范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，并且其中该分散体的粘度范围为1.1到8cps，公开了该分散体的制备方法，以及使用方法。

Description

改进的可注射的普鲁普酚分散剂
本发明涉及包含普鲁普酚(PROPOFOL)(2，6-二异丙基苯酚)和一种或多种抗微生物剂的制剂的制备和组合物以及使用方法。
背景技术
包含普鲁普酚的注射剂在临床上被用于产生和维持不卧床的麻醉，神经外科麻醉，神经麻醉，小儿科麻醉，监控的麻醉护理(MAC)镇静，加强监护单元(ICU)镇静，心脏麻醉，以及其他临床场合(参见，例如，Smith，I.，White，P.F.，Nathanson，M.和Gouldson，R.(1994)“Propofol-An update on its clinical use，”Anesthesiology，81，1005-1043)。
US专利4,056,635和4,452,817公开了适于肠胃外给药对温血动物产生麻醉的包含普鲁普酚的组合物，为普鲁普酚与表面活性剂如Cremophor-RH40、Cremophor-EL和Tween-80在水介质中的混合物，其中也可包含乙醇或其他药学上可接受的成分。
US专利4,798,846公开了包含1％到2％单独的或溶于油如花生油或油酸乙酯的普鲁普酚的无菌的普鲁普酚组合物。该配制使用表面活性剂稳定化。
临床上使用的普鲁普酚制剂作为Diprivan1％注射剂可从市场上买到。该制剂包含作为乳剂溶于豆油中的普鲁普酚，其中卵磷脂作为在水中的稳定剂。每毫升该制剂由10mg/mL普鲁普酚，100mg/mL豆油，22.5mg/mL甘油，12mg/mL卵磷脂，和乙二胺四乙酸二钠(0.005％)组成。该产品配制时需要严格的无菌技术，由于临床上使用时易于受到微生物污染，该产品的管瓶只能被使用一次。
患者严重感染的发生率与使用Diprivan有关。例如，参见Nichols，R.L.和Smith，J.W.(1995)“麻醉剂的细菌污染”，New Eng.J.Med.，333(3)，184-185；Tessler，M.，Dascal，A.，Gioseffini，S.，Miller，M.和Mendelson，J.(1992)“金黄色葡萄球菌，白色念珠菌和Moraxella osloensis在普鲁普酚及其他介质中的生长曲线”，Can.J.Anaesth.39(5)，509-511；Ardulno，M.J.，Bland，L.A.，McAllister，S.K.，Aguero，S.M.，Villarino，M.E.，McNeil，M.M.，Jarvis，W.R.和Favero，M.S.(1991)“静脉注射普鲁普酚麻醉剂中的微生物生长和内毒素的产生”，Inf.Control Hosp.Epidem.，12(9)，535-539；Sosis，M.B.和Braverman，B.(1993)“四种静脉麻醉药中的金黄色葡萄球菌的生长”，Anesth.Anal.77，766-768；Sosis，M.B.，Braverman，B.和Villaflor，E.(1995)“普鲁普酚，而不是戊硫代巴比妥，支持白色念珠菌的生长”，Anesth.Anal.81，132-134；Crowther，J.，Hrazdil，J.，Jolly，D.T.，Galbraith，J.C.，Greacen，M.和Grace，M.(1996)“普鲁普酚，戊硫代巴比妥以及普鲁普酚和戊硫代巴比妥的1∶1混合物中的微生物的生长”，Anesth.Anal.82，475-478；和Center for Disease Control的报告，New England Journal of Medicine(1995)Vol.333，No 3，184-5页以及同一文献中的相关评论。
Diprivan在临床使用上显示形成血栓的潜在性。症状的范围包括血栓形成和静脉炎并且包括烧伤的发生，刺痛或疼痛(参见PhysiciansDesk Reference 1999，3416页)。
US专利5,714,520，5,731,355和5,731,356公开了包含乙二胺四乙酸二钠作为防腐剂的普鲁普酚制剂，乙二胺四乙酸二钠的量为金黄色葡萄球菌ATCC 6538，大肠杆菌ATCC 8739，铜绿色极毛杆菌ATCC 9027和白色念珠菌ATCC 10231微生物偶发外部感染后24小时足以防止微生物生长不超过10倍。然而，该制剂未被作为USP标准样品的抗微生物保藏产品，参见Sklar，G.E.(1997)“Propofol andpostoperative infections”，Ann Pharmacother，31，1521-3。如果被除上面引用的以外的有机体或更高载荷的有机体即超过100CFU/mL的有机体污染，乙二胺四乙酸盐在Diprivan制剂中也许不是有效的抗微生物生长的防腐剂。
US专利6,140,374公开了一些包含包括乙二胺四乙酸盐和苯甲醇结合的水包油乳化剂的普鲁普酚中的抗微生物剂的用途。
US专利6,028,108公开了普鲁普酚和其量在偶发外部污染至少24小时后足以防止微生物显著生长的戊烯酸酯的无菌的水包油型乳状液。
US专利6,177,477公开了普鲁普酚和其量足以在偶发外部污染至少24小时后足以防止微生物显著生长的氨基丁三醇(TRIS)的无菌的水包油型乳状液。
US专利6,147,122公开了普鲁普酚和其量足以在偶发污染至少24小时后足以防止微生物显著生长的亚硫酸盐的无菌的水包油型乳状液。
已经报道普鲁普酚商用配方的注射剂在许多病人中存在注射疼痛；例如，参见Mirakhur，R.K.(1988)“儿童体内普鲁普酚的诱导特征：与硫贲妥钠比较”，Anesthesia，43，593-598；Stark，R.D.，Binks，S.M.，Dukta，V.N.，O′Connor，K.M.，Arnstein，M.J.A.，Glen，J.B.(1985)“普鲁普酚(Diprivan)安全和耐受度的评估”，Postgrad.Med.J.，61 S，152-156；和Mangar，D.和Holak，E.J.(1992)“在50mmHg的止血带接着静脉注射利多卡因减弱与普鲁普酚注射有关的手疼痛”，Anesth.Analg.，74，250-252。即使小剂量的普鲁普酚镇静给药，疼痛发生率也可以是高的；例如，参见White，P.F.和Negus，J.B.(1991)“局部和区域麻醉期间输注镇静剂：咪达唑仑和普鲁普酚的比较”，J.Clin.Anesth.，3，32-39；和Ghouri，A.F.，Ramirez Ruiz，M.A.，和White，P.F.(1994)“除草定时于咪达唑仑和普鲁普酚镇静后的恢复的影响”，Anesthesiology，81，333-339。
普鲁普酚给药时产生的静脉疼痛的机理或机制是未知的。将基于Cremophor EL的普鲁普酚制剂变为基于目前市面销售的豆油和卵磷脂的制剂后，临床上未发现可测量的疼痛减少；例如参见Mirakhur，R.K.(1988)，Stark等(1985)，Mangar和Holak(1992)，White和Negus(1991)，以及Ghouri等(1994)。
普鲁普酚注射部位的疼痛可能与普鲁普酚的浓度有关；例如，参见Smith，I.，White，P.F.，Nathanson，M.和Gouldson，R.(1994)″Propofol-An update on its clinical use.″Anesthesiology，81，1005-1043。
包含1％和2％普鲁普酚以及中链甘油三酯(MCT)和长链甘油三酯(LCT)在分散的油相中的混合物的组合物在水相中产生降低的普鲁普酚浓度；参见例如Babl，J.，Doenicke，A.，和Monch，V.(1995)“新的作为溶剂的普鲁普酚LCT/MCT脂肪乳浊液：减少普鲁普酚注射的疼痛的方法”，Eur.Hosp.Pharmacy，1，15-21以及Doenicke，A.W.，Babl，J.，Kellermann，W.，Rau，J.，和Roizen，M.F.(1996)“在普鲁普酚注射期间减少疼痛：溶剂的作用”，Anesth.Analg.，82，472-4。
虽然人类志愿者使用普鲁普酚中的中链苷油三酯可相对于注射可从市场上买到的普鲁普酚制剂降低严重的或中等的疼痛的发生，但是产生的结果是要求使用更高量的油(至多20％ w/v的MCT，LCT，和植物油)(参见例如Doenicke，A.W.，Babl，J.，Klotz，U.，Kugler，J.，O′Connor，M.，Rau，J.，Roizen，M.F.(1997)“新的溶剂中的普鲁普酚的药物动力学和药效学”，Anesth.Analg.，85，1399-403；Babl等(1995)；和Doenicke等(1996和1997)。
在Cox等(1998)“基于静脉注射制剂的不同脂肪乳剂对普鲁普酚药物动力学和药效学的影响”，Pharmaceutical Research，15(3)，442-448的试验性的大鼠模型中发现，普鲁普酚的药物动力学和药效学特征既不受油的类型的影响又不受静脉注射制剂中普鲁普酚浓度的影响。虽然显著地增加油量可以有助于减少注射疼痛，但是高达20％的油可能进一步延长病人普鲁普酚给药时间，例如在加强监护病房中，并且可能导致患者血脂质过多。
Haynes在US专利5,637,625中澄清两个与商业Diprivan制剂中使用大量植物油有关的问题：加强监护单元(ICU)中长期镇静患者血脂质过多，以及缺乏抗微生物防腐剂的高脂质含量制剂中细菌污染和生长的危险性高。US专利5,637,625公开了磷脂涂敷的无脂肪和甘油三酯的普鲁普酚微基体或微滴的制剂，它们可以在长周期内提供麻醉和慢性镇静而没有脂肪过载。Haynes的微滴配制在很大程度上是灭菌的(例如自动灭菌的)，这是由于它们没有支持细菌滋长的物质。这使制剂的储藏寿命延长。
目前销售或先前公开的制剂的三种最常引用的缺点是制剂中微生物生长的潜在性，在注射部位诱导局部刺激和/或疼痛，以及使用高水平的脂类。
发明概要
本发明公开了包含悬浮在水介质中的普鲁普酚和包含抗微生物剂的灭菌的、可注射的匀化的微基体(micromatrices)或微滴分散体的组合物。微基体或微滴平均直径为约50nm到约1000nm，并且基本上由约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％表面稳定两亲试剂组成，条件是普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，普鲁普酚与两亲试剂的比的范围是约0.4到约1.5。水介质包含药学上可接受的水溶性包含羟基的赋形剂，其含量足以将最终的灭菌分散体的重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗。本发明组合物的粘度范围为约1.1到8cps，优选约4到6cps。
在优选方案中，分散体包含协同量的抗微生物剂。在一方面，协同量的抗微生物剂可以为低于抗微生物剂效果阈值的抗微生物剂的量。抗微生物剂的效力为能够延迟或抑制微生物生长的能力。
在一个具体方案中，抗微生物剂效力阈值可以定义为在20-25℃的温度范围内，在至少7天(168小时)内使以每毫升大约1000菌落形成单位(CFU)加入到参比分散体中的金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)，大肠杆菌(ATCC 8739和ATCC 8454)，铜绿色极毛杆菌(ATCC 9027)，白色念珠菌(ATCC 10231)，和黑曲霉(ATCC 16403)各自由初始接种水平的微生物生长不超过0.5log增加的抗微生物剂的最低量。为了确定抗微生物剂效力的阈值，将洗涤过的各有机体悬浮液加入由普鲁普酚可溶性的稀释剂和悬浮在包含药学上可接受的水溶性的含羟基并且其量足以将参比分散体重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗的赋形剂的水介质中的两亲试剂组成的匀化微基体或微滴参比分散体的等分试样中，普鲁普酚可溶性的稀释剂与两亲试剂的比基本上为本发明包含普鲁普酚的分散体的比。将接种过的参比分散体在20-25℃培养至多7天，接种24小时后，48小时后，以及7天或168小时后计算活的有机体菌落。如上所述通过增加或减少抗微生物剂浓度产生不超过0.5log的增加可以建立效力阈值。
在另一方面中，可以在参比分散体中相对于更高和更低浓度以及相对于存在和没有普鲁普酚的同浓度抗微生物剂的抗微生物剂效力测定一定量的抗微生物剂的抗微生物效力。如果包含普鲁普酚和抗微生物剂的本发明微基体或微滴分散体的抗微生物活力大于包含普鲁普酚但是没有抗微生物剂的微基体或微滴参比分散体的抗微生物活力加包含抗微生物剂但是没有普鲁普酚的微基体或微滴参比分散体抗微生物活力的总和，则本发明的分散体的抗微生物活力为各组分协同作用的结果，抗微生物剂的量为协同量。在这点上，协同量可以为本发明组合物中效力阈值以上的抗微生物剂的量或浓度。
本发明组合物为抗微生物剂，抑制或延迟外加微生物如细菌和真菌的生长，不在注射部位诱导局部刺激和/或疼痛，并且不包含高水平的脂类，相对于Diprivan基本上减少了组合物中的普鲁普酚给药导致患者血脂质过多的倾向。
本发明组合物可用于产生并且维持不卧床的麻醉，神经外科的麻醉，神经麻醉和小儿科的麻醉；用于监控麻醉；用于加强监护镇静；用于常规的镇静，用于心脏麻醉，用于治疗偏头痛和头痛，用于止吐以及预防呕吐，以及其他临床用途。
也公开了本发明组合物的制备方法。在一个具体方案中，优选的方法包括，按以下步骤顺序，形成包含约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性的稀释剂，和约0.67％到约5％的溶解或分散于其中的表面稳定两亲试剂的亲脂相，条件是分散体中普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，普鲁普酚与两亲试剂的比的范围是约0.4到约1.5；形成亲脂相之前、期间或之后单独形成水相，该水相包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂和协同量的抗微生物剂，赋形剂的量足以将最终分散体的重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗；亲脂相与水相混合为预混合物形式；均化预混合物形成包含普鲁普酚与普鲁普酚可溶性的稀释剂的微基体或微滴分散体，微基体或微滴通过表面稳定两亲试剂稳定，并且悬浮在包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂的水介质中，该赋形剂的量足以将最终的分散体的重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗，该分散体还包含协同量的抗微生物剂；该分散体等分试样分配进入一个管瓶，接着将该管瓶封口；最终蒸汽灭菌形成灭菌的最终分散体。
在另一具体方案中，该方法包括按以下顺序形成包含约1％到约7.5％普鲁普酚和约1％到约8％的普鲁普酚可溶性稀释剂的亲脂相；形成亲脂相之前、期间或之后单独形成水相，该水相包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂，其量足以将最终的分散体的重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗，协同量的抗微生物剂，和溶解或分散在其中的约0.67％到约5％表面稳定两亲试剂，条件是普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而最终的分散体中普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5；亲脂相与水相混合形成预混合物；均化预混合物形成包含普鲁普酚与普鲁普酚可溶性的稀释剂的微基体或微滴分散体，该分散体通过表面稳定两亲试剂稳定，并且悬浮在包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂的水介质中，该赋形剂的量足以将最终的分散体的重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗，该分散体包含协同量的抗微生物剂；该分散体等分试样分配进入一个管瓶，接着将该管瓶封口；最终蒸汽灭菌步骤形成无菌的最终分散体。
加热消毒之后该管形瓶可以通过很多方法冷却到室温，包括浸入冷水浴，例如维持在室温或低于杀菌温度的其他温度的冷水浴，或浸入冷水溶巾，其保持温度梯度如为每分钟-1℃，以控制在灭菌期间受热的管瓶冷却速率。选择性地，该管形瓶可以在环境空气如在GMP批准的生产设备中的无菌环境中进行冷却。
分散体的等分试样可以为约1毫升到约1升或2升，优选约1毫升到约500毫升，更优选约5毫升到约250毫升，最优选约10毫升到约100毫升。管形瓶优选比被其中分配的等分试样大约10到25％。优选地，本发明分散体的制备过程在惰性的，无氧化气氛如在氮或氩气氛中进行。优选地，该管形瓶不包含氧，等分试样的分配和封口操作在惰性气体如氮或氩中进行。密封的管形瓶中的本发明分散体的量优选稍微大于在预期的或期望的临床使用期间倒出管形瓶的分散体的总量。比预期使用的总量稍微大的量为约1到5％，优选1％到约3％。这使所需的制剂的移去或制剂的反复移去达到临床上有效的结果，同时剩下轻微的过量分散体，以在针、注射器或给定的装置或类似装置中酌留出死体积，并使近似于需要的有效量或剂量的浪费最小。
在本发明方法的一个具体方案中，在形成预混合物前可以将抗微生物剂加入水相。
在本发明方法的另一具体方案中，可以在均化预混合物和形成微基体或微滴分散体前将抗微生物剂加入预混合物中。
在本发明方法的另一具体方案中，可以在预混合物均化作用和形成微基体或微滴分散体之后，但在等分分散体之前加入抗微生物剂。
在本发明方法另一具体方案中，可以将抗微生物剂加入管形瓶，任选地以与包含普鲁普酚的微基体或微滴分散体相容的纯的形式或水溶液形式或悬浮液形式，所述分散体被随后加到管形瓶中。
包含抗微生物剂并且与该分散体相容的溶液或悬浮液还包含一种或多种药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂，优选用于该分散体的赋形剂。
包含抗微生物剂并且与该分散体相容的溶液或悬浮液可以包含一种或多种药学上可接受的表面稳定两亲试剂，优选用于该分散体的表面稳定两亲试剂。
包含抗微生物剂并且与该分散体相容的悬浮液可以包含一种或多种一种或多种普鲁普酚可溶性稀释剂和一种或多种药学上可接受的表面稳定两亲试剂，其形式为使用一种或多种药学上可接受的表面稳定两亲试剂稳定的普鲁普酚可溶性稀释剂的微基体或微滴的悬浮液。优选地，稀释剂与用于分散体的稀释剂相同，或优选两亲试剂与用于分散体的两亲试剂相同。更优选地，稀释剂和两亲试剂与用于分散体的都相同。
与该分散体相容的悬浮液可以包含更浓的包含普鲁普酚的本发明微基体或微滴的分散体，即它可以具有更少的水。两个相容的分散体，其中一种为浓的分散体而一种为稀的分散体，的混合过程导致更浓分散体的稀释。优选地，浓的和稀的分散体的普鲁普酚与稀释剂的比和普鲁普酚与两亲试剂的比在各分散体中相同。因此，除了各分散体中的水量不同，浓的分散体水较少而稀的分散体水更多，以及浓的分散体中存在抗微生物剂外，分散体基本上相似。
在本发明另一具体方案中，制备不包含抗微生物剂的第一稀释分散体和包含抗微生物剂的第二浓分散体，然后混合在一起。在该具体方案中，第一稀释分散体可以包含普鲁普酚的微基体或微滴和普鲁普酚可溶性稀释剂并且用两亲试剂稳定。第一分散体可以通过在包含药学上可接受的水溶性的含羟基的赋形剂的水介质中的匀化各组分而制备。匀化作用可以使用高切力方法如高压匀浆技术，微流化，超声处理，等等。包含普鲁普酚微基体或微滴和普鲁普酚可溶性稀释剂并且用两亲试剂稳定的第二浓分散体可以通过在水介质中匀化各组分制备，水介质任选地包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂和抗微生物剂，其中第一稀释分散体的水量小于第二分散体的水量。第二分散体的水量可以为第一分散体水量的约10％到约95％。第一分散体的一部分可以与第二分散体的等分试样混合得到本发明组合物，将其灭菌可以得到最终的分散体。分散体的混合可以在分配进入管形瓶之前成批进行，接着将该管形瓶封口并且灭菌，也可在灭菌前分配进入单独的管形瓶。在各分散体中，第一分散体和第二分散体的量与药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂的量的比可以选择，以便得到具有本发明需要的比和浓度的组合物。
用于描述本发明的成分的百分数意指该成分在最终的分散体中的百分比。使用的实际量和相对量可以由本领域技术人员容易地计算。
在本发明方法的另一具体方案中，包含普鲁普酚的微基体或微滴的第一分散体可以按照本发明制备，不过包含了浓缩量的抗微生物剂。第一分散体可以加入包含普鲁普酚可溶性稀释剂并且由表面稳定两亲试剂稳定的普鲁普酚微基体或微滴第二分散体中，第二分散体按照类似于本发明的方式或按照本发明制备，不过没有加入抗微生物剂，或者按照本领域已知的另外的没有加入抗微生物剂的方法制备，得到最终的包含一定量抗微生物剂的本发明组合物，其中稀释量为抗微生物剂的协同量。例如，抗微生物剂的浓缩量可以为需要的协同量的2倍到100倍，稀释物可以为最终的分散体中需要协同的量或浓度的约100倍到约2倍。
可以预见，可以用其它方法制备本发明组合物，包括改变分散体浓度，水量，和单独的成分以及成分混合的顺序。上述的变化为本发明预期的。
本发明也公开了治疗方法或本发明组合物的使用方法。即，公开了一种在患者体内产生并且维持不卧床的麻醉的方法；一种在患者体内产生并且维持神经外科的麻醉的方法；一种在小儿科患者体内产生并且维持麻醉的方法；一种在监控护理患者体内产生并且维持麻醉的方法；一种在加强监护患者体内产生并且维持镇静的方法；一种在患者体内产生并且维持常规镇静的方法；一种治疗和减缓患者偏头痛的方法；以及一种治疗和减缓患者呕吐的方法。患者可以为人类或动物，本方法可以任选地实施于人类医院和兽医诊所或动物医院。动物包括家畜如狗，猫，马，牛，羊，猪，和野兽如动物园饲养的动物如狮子，虎，熊，猴，猿等等。
使用本发明组合物的方法或治疗患者的方法包括对患者静脉注射给药，给药组合物为灭菌的，可注射的匀化的包含悬浮于水介质中的普鲁普酚的微基体或微滴的分散体组合物，微基体或微滴平均直径约50nm到约1000nm并且主要组成为约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂，条件是普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，水介质包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂，该赋形剂的量足以将分散体重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗，分散体的粘度的范围为约1.1到8cps，分散体还包含协同量的抗微生物剂，其中匀化的分散体不导致注射部位的刺激或疼痛，不增强或诱导患者高脂血症。
一种治疗方法可以包括将本发明组合物对患者注射。注射剂可以是集合药团形式或者可以通过水成液输注给药，水成液优选地与血液等渗，如在营养物或电解质或磷酸盐缓冲盐水或其他液体的水溶液中，在患者治疗期间注入，如外科手术之前，和/或期间，和/或之后；或作为生命维护程序的部分；或在水合作用期间和/或之后；或作为静脉内给药补充营养的治疗的部分。注射可紧接介入性外科手术，恶性肿瘤手术，牙科手术，烧伤患者的治疗，压轧伤患者的治疗，车祸或偶然摔倒患者的治疗，美容或复原手术的治疗，及其他外科手术。任选地，水分散体可以混有或包含其他药物如其他麻醉剂如利多卡因。
在另一具体方案中，使用本发明组合物的方法包括对患者静脉注射给药，给药组合物为灭菌的，可注射的匀化的包含悬浮于水介质中的普鲁普酚的微基体或微滴的分散体组合物，微基体或微滴平均直径约50nm到约1000nm并且主要组成为约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚溶解性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂，条件是普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，水介质包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂，该赋形剂的量足以将分散体重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗，分散体的粘度的范围为约1.1到8cps，分散体还包含协同量的抗微生物剂，该分散体不导致注射部位的刺激或疼痛，不增强或诱导患者高脂血症，其中该组合物通过注射器针头穿刺管形瓶封口从包含该组合物的封口的管形瓶抽出，然后将注射器中的组合物对患者给药。
在另一具体方案中，使用本发明组合物的方法包括对患者静脉注射给药，给药组合物为灭菌的，可注射的匀化的包含悬浮于水介质中的普鲁普酚的微基体或微滴的分散体组合物，微基体或微滴平均直径约50nm到约1000nm并且主要由约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂组成，条件是普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，水介质包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂，该赋形剂的量足以将分散体重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗，分散体的粘度的范围为约1.1到8cps，分散体还包含协同量的抗微生物剂，该分散体不导致注射部位的刺激或疼痛，不增强或诱导患者高脂血症，其中组合物通过注射器针头穿刺包含该组合物的封口的管形瓶从该管形瓶抽出，然后将注射器中的组合物对患者给药，其中封口的管形瓶先前已经被注射器针头穿刺。
在本发明另一使用方法中，通过第一针如注射器针头穿刺管形瓶封口从该管形瓶移走本发明第一等分试样或剂量的分散体，然后将第一等分试样或剂量对患者静脉内给药。随后，通过第二针头穿刺该管形瓶的预先已被穿刺的封口移出管形瓶中的第二等分试样或剂量的分散体的，并且第二等分试样或剂量对患者给药，所述患者可以是接受第一等分试样的同一个患者也可为第二个患者。两个剂量可以是相同或不同量的分散体，优选麻醉有效量或镇静有效量。使用针头穿刺管形瓶封口以及移出分散体等分试样或剂量的过程可以重复直到基本上抽出管形瓶中所有的分散体的有用剂量。时间期可为至多168小时，最初穿刺封口之后，穿刺管形瓶封口以及移出管形瓶中的分散体的等分试样或剂量的过程在该时间其中可以被重复，时间期优选至多48小时，最优选至多24小时。
一个优点是，包含本发明组合物的管形瓶的部分或等分试样或剂量(包括相等的或不相等的剂量)的内含物可以通过使用针头分别穿刺方法分别穿刺管形瓶的封口分别地从管形瓶移出。本发明组合物防止或抑制管形瓶封口反复针刺导致引入或接种进入组合物的外在加入的微生物如细菌和真菌的生长。该组合物的抗微生物活性来源于抗微生物剂抗微生物活性和无抗微生物剂时组合物固有的普鲁普酚分散体的抗微生物活性的协同结合。
在本发明的一个方面，抗微生物剂的抗微生物活性和无抗微生物剂时组合物固有的普鲁普酚分散体抗微生物活性的结合是加成的；特别是当抗微生物剂浓度低于本申请公开的效力阈值时。在本发明优选的方面，抗微生物剂的抗微生物活性和无抗微生物剂时组合物固有的普鲁普酚分散体抗微生物活性的结合是协同的，总的抗微生物活性大于抗微生物剂抗微生物活性和无抗微生物剂时组合物固有的普鲁普酚组合物抗微生物活性的和。
在本发明另一方面，包括一种协同增加组合物抗微生物活性的方法，该组合物为灭菌的、可注射的匀化的包含悬浮于水介质中的普鲁普酚的微基体或微滴的分散体组合物，微基体或微滴平均直径约50nm到约1000nm并且主要由约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂组成，条件是普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，水介质包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂，该赋形剂的量足以将分散体重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗，分散体的粘度的范围为约1.1到8cps，该方法包括向分散体中加入协同量的抗微生物剂，该分散体不导致注射部位的刺激或疼痛，不增强或诱导患者高脂血症。
在一个方面中，本发明通过在分散体中混入协同量的水溶性的或部分水溶性的抗微生物剂，提供在稳定的、灭菌的、基本上无刺激性的、可注射的、匀化的包含悬浮在包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂的水介质中的普鲁普酚的微基体或微滴分散体中协同增加抗微生物剂抗微生物生长的抗微生物效力的方法，其中所述赋形剂的量足以将分散体重量渗摩尔浓度高速到与血液等渗，微基体或微滴平均直径为约50nm到约1000nm，并且由约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％表面稳定两亲试剂组成，其中普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，并且其中分散体的粘度范围为1.1到8cps。
在另一方面中，本发明通过在分散体中混入协同量的水溶性的或部分水溶性的抗微生物剂，提供在与稳定的、灭菌的、基本上无刺激性的、可注射的、匀化的悬浮在包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂的水介质中的普鲁普酚微基体或微滴分散体接触的管形瓶或给定器皿中协同增加抗微生物剂抗微生物生长的抗微生物效力的方法，其中所述赋形剂的量足以将分散体重量渗摩尔浓度高速到与血液等渗，微基体或微滴平均直径为约50nm到约1000nm，并且由约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％表面稳定两亲试剂组成，其中普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，并且其中分散体的粘度范围为1.1到8cps。在该方面，管形瓶可以被封口并且蒸汽灭菌，然后管形瓶封口被针头至少穿刺一次，如通过用于从管形瓶抽出等分试样或剂量的分散体，或者用于使管形瓶内容物完全或部分移出的注射器针头。管形瓶的封口可以被针头至少穿刺两次(即两次或更多)，如被用于重复地从管形瓶抽出分散体的等分试样或剂量的注射器针头。
用于本发明的抗微生物剂可以是单一试剂或者一种或多种抗微生物剂的结合试剂。抗微生物剂可以是水溶的或部分水溶性的。抗微生物剂可以完全溶于本发明组合物的水介质或可以部分地溶于本发明组合物的水介质。在一个具体方案中，如果抗微生物剂部分地溶于水介质，一部分不溶于水介质的抗微生物剂可以存在于含普鲁普酚的微基体或微滴或者含普鲁普酚可溶性稀释剂的微基体或微滴中。在另一具体方案中，抗微生物剂可以存在于通过表面稳定两亲试剂稳定的结构中，如一个或多个双层结构以及含两亲试剂如US专利5,091,188公开的两亲试剂的结构中。
本发明含普鲁普酚的微基体或微滴平均直径为约50nm到约1000nm，优选约50nm到约800nm，并且基本上由约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％表面稳定两亲试剂组成，条件是普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，普鲁普酚与两亲试剂的比的范围是约0.4到约1.5。
令人吃惊地，本发明中，某些普鲁普酚组合物各作为不溶于水的微基体的可注射水分散体或者由普鲁普酚和一种或多种普鲁普酚可溶性试剂或稀释剂和一种或多种以协同量存在于分散体中的抗微生物剂组成的分散体而制备，所述组合物能够限制或抑制某些微生物生长的程度或范围比另外所预期的单独的普鲁普酚制剂的抗微生物性能或抗微生物活性或本申请定义的浓度的单独的抗微生物剂的抗微生物活性明显更大。此外，令人惊讶的是，包含含普鲁普酚加抗微生物剂分散体组合物的本发明组合物在注射部位不显示局部刺激。
发明的详细说明
本发明提供一种灭菌的、可注射的匀化的包含悬浮在水介质中的普鲁普酚并包含协同量的抗微生物剂的微基体或微滴的分散体，其中微基体或微滴平均直径约50nm到约1000nm并且主要由约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂组成，条件是普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5；以及其中水介质包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂，该赋形剂的量足以将最终的灭菌分散体的重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗；本发明组合物的粘度的范围为约1.1到8cps，优选约4到6cps。
本发明组合物脂质含量低，按照包括US药典防腐效率试验的准则，不支持微生物生长，不在患者注射部位引起可辩别的局部刺激，相对于现行的包含普鲁普酚的组合物注射而言疼痛水平显著降低，可被最终蒸汽灭菌，以及作为微乳剂在抗微生物剂的存在下至少六个月，更优选至少一年，更优选至少18个月，最优选至少两年内是稳定的。该组合物用于哺乳动物的麻醉用途和镇静用途。
本发明公开的新的组合物由毫微米到微米大小不溶于水的微基体或微滴的分散体组成，其中包含分散在可注射的水相中的1％到约7.5％普鲁普酚。
本发明分散体的不溶于水的微基体或不溶于水的微滴包含一种或多种亲脂试剂或普鲁普酚可溶性稀释剂。该稀释剂可以作为液体或作为固体或作为泥浆，即作为液体和固体的混合物被溶于普鲁普酚中。该分散体显示与分散体中的成分比有关系的抗微生物活性水平。
本发明分散体不对患者静脉注射组织产生真正的刺激。在一个具体方案中，本发明分散体不在动物注射部位引起局部反应或刺激。
当微基体中的组合物完全液化时，各微基体颗粒为微滴。在微基体内部组合物可为固体或半固体比如悬浮在液态水中的微基体颗粒内部的固溶体，或是为含水悬浮剂中的普鲁普酚可溶性稀释剂中的普鲁普酚半固溶体的组合物，或微滴的冷冻悬浮液(普鲁普酚的熔点大约为19℃)的温度下，微滴中的液体可以固化或部分固化成普鲁普酚和普鲁普酚可溶性稀释剂的混合物的固体和液态形式平衡的浆。
在一个具体方案中，在任何温度下普鲁普酚可溶性稀释剂都可以溶于普鲁普酚。在另一具体方案中，普鲁普酚可溶稀释剂可以在高温如在约40℃到约水的沸点温度，优选40℃到约80℃的温度间溶于普鲁普酚，并且在冷却到约30℃或更低时可以和微基体颗粒中的普鲁普酚部分分离。在这种情况下，在普鲁普酚中的溶解度取决于温度。在另一具体方案中，普鲁普酚和普鲁普酚可溶性稀释剂可以在微基体中形成固溶体。在另一具体方案中，普鲁普酚和普鲁普酚可溶性稀释剂可以在低于约37℃，优选低于约32℃的温度下在微基体中形成固溶体，并在大约37℃，优选高于32℃形成液体溶液。在本发明的这个方面，固化或部分固化微基体中的普鲁普酚的存在降低了药物在微基体悬浮分散体注射部位的直接的生物利用率，并显著地减少或消除了注射部位组织与Diprivan制剂有关的疼痛和/或刺激。微基体中的低熔点固溶体或低熔点固化微基体溶液是指具有固溶体核心，在低于患者体温时熔化并且变成液体溶液的微基体。当低熔点的固化微基体溶液或低熔点半固体微基体溶液的悬浮分散体从注射部位进入患者体内时，它与血液混合并且从注射部位被带走，同时它迅速地熔化变成包含具有本申请提出的预定效力(例如，作为麻醉剂或镇静剂，或其他用途)的普鲁普酚的微滴分散体。作为固体而不是低熔点溶液时，相对于完全液态的普鲁普酚溶液或相对于Diprivan，在注射部位作为液体的低浓度普鲁普酚可以有助于减少注射部位的刺激。
普鲁普酚为2，6-二异丙基苯酚，报道熔点为18℃(AldrichChemical Co.)到19℃(Merck Index)，在760mm沸点为256℃，以及在20℃密度为0.955g/mL。普鲁普酚可从Albemarle Corporation，Baton Rouge，LA，US得到。
有用的亲脂试剂(或有用的普鲁普酚可溶性稀释剂)的例子包括，但是不局限于，适用于注射的C-2到C-24饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯或C-8到C-24不饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，如十四烷酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，胆甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕榈酰乙酸酯；具有15到35个碳原子的饱和或不饱和的天然可得到的并且药学上可接受的烃类，包括角鲨烯和角鲨烷以及类似的药学上可接受的烃基醇如胆固醇，具有15到35个碳原子的药学上可接受的萜类烃和羟基取代的萜类化合物，α-生育酚及其氢化衍生物，大麻素如THC，具有15到35个碳的药学上可接受的芳烷基烃和羟基取代的芳烷基烃，合成或天然来源的中链(C-8到C-12)饱和以及不饱和的药学上脂肪酸的脂族C-8到C-20酯和甘油三酯，合成或天然来源的长链(C-14到C-30)饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸如二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸的脂族C-8到C-14酯和甘油三酯。天然的甘油三酯可以特别选自植物和动物来源，例如，药学上可接受的植物油如大豆油，红花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄榄油，和椰子油，以及药学上可接受的鱼油，其中有一些也已知为Ω-3多不饱和油类，和Ω-3海洋甘油三酯。油类可以是单一的油类或两个或更多油类的混合物。
更具体地说，稀释剂优选自C-2到C-24饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，C-8到C-24不饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，具有15到35个碳原子的饱和以及不饱和天然可得到的和药学上可接受的烃以及烃基醇，中链的C-8到C-12饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸的甘油三酯，长链的C-14到C-30饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸的甘油三酯，药学上可接受的植物油或鱼油，及其混合物。
在优选方案中，稀释剂选自十四烷酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，胆甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕榈酰乙酸酯，角鲨烯，角鲨烷，Miglyol-810，癸-辛酸甘油三酯，豆油，及其混合物。
选择已知为安全并且在静脉注射后迅速从体内清除的油或油类的混合物可以增加用于本发明添加剂的抗微生物剂的代谢消除率。本发明优选的油为LCT和MCT的结合或混合物，优选LCT和MCT的1∶1的混合物，例如优选为LCT的豆油和为MCT的癸-辛酸甘油三酯(Miglyol-810)的1∶1的混合物。优选的普鲁普酚可溶性稀释剂的例子包括油酸乙酯，可以从Croda Leek Ltd.，Staffordshire，UK获得的NF，豆油，可以从Spectrum，New Brunswick，NJ，US获得的USP，以及可以从Hüls America，Piscatway，NJ，US获得的Miglyol 810。
在不溶于水的微基体或微滴的表面或者在微基体-水的界面或微滴-水的界面为两亲试剂或表面稳定两亲试剂的混合物，它们可使微基体或微滴分散体抗凝聚以及抗微乳剂破裂。在本发明一个具体方案中，两亲试剂或表面稳定两亲试剂的组合物可以通过降低由注射分散体所引起的刺激水平而降低并从而控制局部组织对注射的反应度。
两亲试剂的有用的以及优选的例子选自药学上可接受的磷脂，药学上可接受的卵磷脂，及其混合物。其中包括例如一种或多种天然来源的药学上可接受的带电荷或不带电荷的磷脂，例如，蛋或大豆卵磷脂，氢化卵磷脂，例如来自Nattermann的phospholipon-90H或phospholipon-100H，合成的磷脂如磷脂酰胆碱或磷脂酰甘油，及其他磷脂如可以从Avanti Polar Lipids获得的磷脂。优选的表面稳定两亲试剂的附例包括得自Avanti Polar Lipids Inc.，Alabaster，AL，USA的1，2-二肉豆寇酰(dimristoyl)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)和1，2-二肉豆寇酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)](DMPG)，来自Ludwigshafen的Lipoid GmBH的Lipoid E80(卵磷脂)，Lipoid脂EPC(卵磷脂酰胆碱)，Lipoid SPC(大豆磷脂酰胆碱)，和Lipoid SPC-3(饱和大豆磷脂酰胆碱)，以及磷脂物质，如L-α-卵磷脂，棕榈酰-亚油酰磷酯酰胆碱，硬脂酰-来油酰磷酯酰胆碱，溶血卵磷脂，磷脂酸，磷脂酰基-DL-甘油，磷脂酰乙醇胺，棕榈酰-油酰基磷酯酰胆碱，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸(及其钠盐)，1，3-双(sn-3-磷脂酰基)-sn-甘油，1，3-二(3-sn-磷脂酰基)-sn-甘油然后其钠或二钠盐，以及不饱和磷脂物质的氢化磷脂类似物。也可使用磷脂和卵磷脂的混合物。
在一个具体方案中，表面稳定两亲试剂可以进一步包含选自药学上可接受的非离子型表面活性剂、药学上离子型表面活性剂及其混合物的表面活性剂。因此，本发明用于微基体或微滴的表面稳定试剂是具有一种或多种药学上可接受的非离子型表面活性剂如poloxamer和普卢兰尼克(pluronic)系列表面活性剂如F68和F108的一种或多种两亲试剂的结合，poloxamines如特窗酸系列表面活性剂，聚氧化乙烯山梨聚糖酯，例如Tweens系列表面活性剂，与两亲试剂结合的胆固醇，和具有一种或多种药学上可接受的离子表面活性剂如胆汁酸盐和胆汁酸共轭体的一种或多种两亲试剂的结合，以及其他药学上可接受的用于使药剂适于注射的表面改性剂。
水相由水或由药学上可接受的缓冲盐如磷酸盐缓冲液调节pH值到约5到约9，优选约6到约8的注射用水组成。水相还包含一种或多种药学上可接受的含羟基的张力改性剂如一种或多种单糖，二糖，三糖，如，蔗糖，葡萄糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油(glycerol)，甘油(glycerin)，等等，如山梨糖醇，其量足以使最终组合物与血液等渗从而适于静脉注射。血液毫重量渗摩尔浓度范围通常为约250到约350mOs/kg，平均均为300mOs/kg。
当可为制剂中多羟基化合物的含羟基的张力改性剂或改性剂复合物的量的选择使毫重量渗摩尔浓度与血液不等渗并且大于血液张力时，本发明水分散体为浓缩的，可以将浓缩物加入合适的稀释剂如注射用水或磷酸盐缓冲的注射用水或含其他适于注射和对外科手术有用的成分的水或等渗糖的溶液或等渗压盐溶液稀释，特别是在溶液注射进入含静脉注射滴的溶液的管或进入调整张力到血液张力范围的稀释溶液的批量容器之前稀释。优选的含羟基的赋形剂的例子包括甘油，USP-FCC和甘露醇，USP(可以从J.T.Baker，Philipsburg，NJ，US获得)以及(D+)α，α-海藻糖(可以从Pfanstiehl LaboratoriesInc，Waukegan，IL，US获得)。在本发明一个方面中，优选的本发明组合物可以含甘露糖醇或海藻糖并且具有大于1.1cps，优选大于1.2cps到约5cps的粘度。在本发明另外一个方面中，优选的组合物具有高达约1.2cps到约5.3cps的粘度。假定上述的高粘度组合物可以降低注射溶血的潜在性。
在一个优选方案中，含羟基的赋形剂选自单糖，二糖，三糖，蔗糖，葡萄糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油，甘油，山梨糖醇，及其混合物。
使用的甘油的浓度大约为2.5％(w/w)。使用的甘露糖醇的浓度大约为5.5％(w/w)到约7.5％(w/w)。使用的海藻糖的浓度大约为12％到约20％(w/w)。优选的含羟基的张力调节剂为甘露糖醇和海藻糖。在这些百分数中，(w/w)意思是每总重量制剂中的该成分重量。使用的含羟基赋形剂或赋形剂混合物的浓度或百分数为张力调节剂的量。
在一个具体方案中，水相可另外包含一定量的pH值调节试剂如氢氧化钠和/或药学上可接受的酸如HCl，其量不使本发明组合物pH值超出5到8的pH值单位范围，且该量不使乳剂破裂。
在本发明一个优选方案中，存在于分散体中的抗微生物剂为水溶性的或部分水溶性的。在协同量内，在无普鲁普酚和本发明具体说明的浓度范围中的其他成分时，抗微生物剂可在通常不会抑制微生物的生长的浓度时具有活性。存在于本发明分散体中的上述试剂具有协同作用，以便当协同量加入本申请公开的分散体组合物时，它使该分散体的抗微生物稳定性的量大于该分散体单独产生的量，并大于在使用浓度下该抗微生物剂的产生的量。这可以通过USP防腐效率试验测量。优选的抗微生物剂包括对于不溶于水的普鲁普酚和稀释剂的微基体或微滴不具有高分配系数的抗微生物剂，例如，EDTA，苯甲烃铵，苯索氯铵，苯甲酸钠，和偏亚硫酸氢钠。
某些包含普鲁普酚的抗微生物剂组合物公开于WO00/10531。其中每一个都作为由普鲁普酚和一种或多种普鲁普酚可溶性试剂组成的不溶于水的微基体或微滴可注射的水分散体制备，它们由表面活性剂，优选两亲试剂如磷脂或卵磷脂稳定。大鼠尾静脉体内实验证明，WO00/10531公开的组合物能够显著地限制或抑制某些微生物的生长并且在注射部位不引起局部刺激。该发明不需要搀和任何抗微生物的防腐剂，且WO00/10531公开的普鲁普酚组合物能有效抑制低浓度的微生物的生长。然而，具有满意的低浓度脂质并且未显示静脉刺激的该发明的制剂可能能不过包括较高浓度微生物试验的USP防腐剂效率试验。当WO00/10531公开的并且具有本发明的普鲁普酚、稀释剂和两亲剂浓度的某些组合物中加入协同量抗微生物剂时，所得制剂可以通过包括较高浓度微生物试验的USP防腐剂效率试验。
因此，本发明制剂的一个优点为不包含过量的一种或多种油或甘油三酯。本发明制剂的另一个优点为显著降低了患者由于高脂质浓度导致的高脂血症的倾向，本发明组合物脂质浓度不高。
本发明制剂的另一个优点是增强的灭菌和/或抑菌性质足以延迟或抑制外来引入的细菌的生长。使用麻醉或镇静有效剂量的本发明组合物提供了一种减少患者治疗如外科手术期间微生物感染的危险的方法，或一种减轻或消除患者疼痛的方法或使患者无意识的方法。它还可以增加患者在使用或通过一个或多个针头反复针刺包含本发明组合物的封口的管形瓶而重复使用同一个管形瓶中的本发明普鲁普酚乳剂期间的安全性，例如在医院中。
发明普鲁普酚分散体制剂的另一个优点是，在制剂中和在包含制剂的管形瓶中，以及在使作为包含本发明制剂的储存器的管形瓶或注射器，经软管或管子连接到luer连接器以及位于患者静脉的针头的给定装置的使用期间，防止或抑制细菌的生长，所述给定装置用于包含稀释或未稀释的本发明微基体或微滴制剂的溶液或悬浮液或分散体的注射给药，可以延长使用，也可以重复使用。按照本发明，包含协同量的一种或多种抗微生物剂的普鲁普酚微基体或微滴制剂的灭菌和/或抑菌性能足以阻止其中如外部污染带来的细菌的生长，从而显著地降低使用本发明普鲁普酚制剂治疗的患者的细菌感染，或将其最小化。
本发明制剂的另一个优点是可以在使用期间和在从同一个管形瓶通过一个针头单一穿刺或在例如临床场合使用期间通过一个针头反复针刺重复使用期间延长储藏寿命。
本发明制剂的另一个优点是通过注射包含本发明普鲁普酚的分散体制剂治疗患者时在注射部位不引起或显示或导致可辩别的刺激。
本发明制备的并且用作包含普鲁普酚和普鲁普酚可溶性试剂和抗微生物剂的不溶于水的微基体或微滴的可注射水分散体的普鲁普酚组合物可以显著地限制或抑制一种或多种微生物生长并且不刺激患者注射部位的组织。
本发明普鲁普酚水分散体的一个优点是其可以制备为经最终蒸汽灭菌且在包含张力调节的药学上可接受的含羟基的赋形剂如一种或多种多羟基化合物如用于静脉输注的药学上可接受的糖赋形剂的水介质中的稳定的微基体分散体或微乳剂产品。
本发明另一个优点是含普鲁普酚的组合物的微基体分散体或微滴乳剂的稳定性不受加入的抗微生物剂的影响。
上述每一个制剂的另一优点是可以通过具有通常不会提供上述的保护作用的抗微生物剂浓度的USP防腐剂效率试验。
本发明含普鲁普酚制剂可以包含多羟基化合物如张力调节量的一种或多种糖或甘油作为悬浮液水介质中的赋形剂。本发明含普鲁普酚的制剂可以显示比较高的粘度如约1.1cps到约8cps。
由于脂质含量降低，当静脉内给药时，本发明制剂比可比剂量的Diprivan更少引起受试验的人的高脂血症。LCT和MCT混合物可以迅速代谢清除，它们在本发明普鲁普酚制剂中的用途在临床上是有利的。优选的本发明的普鲁普酚微基体或微滴分散体包含LCT和MCT的混合物，并构成本发明的优选方案。
另一个优点是，包含超高浓度普鲁普酚，例如最多达7.5％ w/w普鲁普酚的组合物可以由单一的封口管形瓶提供多种用途，且该配制剂可以根据本发明方法使用。
在一个具体方案中，本发明组合物可以由分散在水相中的包含约1％直到约7.5％，优选约1％直到5％普鲁普酚的不溶于水的微基体的毫微米到微米大小的微基体或微滴组成。该不溶于水的微基体由具有一种或多种亲脂试剂，即一种或多种普鲁普酚可溶性稀释剂的麻醉剂普鲁普酚组成，该稀释剂在约5℃到约90℃的温度间溶于普鲁普酚。微基体或微滴的分散体可以通过按上述比和量的普鲁普酚和稀释剂和两亲试剂混合物的均化作用如高压匀浆制备。悬浮在水介质中并且包含抗微生物剂的分散体制剂可以显示抗微生物活性，并且对注射不产生局部刺激反应。微基体或微滴优选的平均直径为约50nm到约1000nm，并由约1％到约7.5％普鲁普酚，1％到8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的优选为卵磷脂的表面稳定两亲试剂组成，条件是普鲁普酚与稀释剂的比的范围为0.25到7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围是0.4到1.5。
本发明组合物可以包含协同量的一种或多种药学上可接受的抗微生物剂。本发明组合物还可以包含另外的局部麻醉剂，其任选地也可为长效麻醉剂。另外任选的组分包括利多卡因、螯合剂以及抗氧化剂。在一个具体方案中，使用的另外的抗微生物剂可以选自对羟基苯甲酸酯，亚硫酸盐离子，偏亚硫酸氢盐离子，乙二胺四乙酸盐，pentetate，及其组合。
协同量的抗微生物剂可以特征化为低于抗微生物剂效果阈值的抗微生物剂的量。
在一个具体方案中，抗微生物剂效力阈值被定义为在20-25℃的温度范围内，在至少7天(168小时)内使以每毫升大约1000菌落形成单位(CFU)加入参比分散体中的金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)，大肠杆菌(ATCC 8739和ATCC 8454)，铜绿色极毛杆菌(ATCC 9027)，白色念珠菌(ATCC 10231)，和黑曲霉(ATCC 16403)由最初接种水平不超过0.5log增长的最低量。为了建立抗微生物剂效力的阈值，将洗涤过的各有机体悬浮液加入由普鲁普酚可溶性稀释剂和悬浮在包含药学上可接受的水溶性的含羟基并且其量足以将重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗的赋形剂中的两亲试剂组成的微基体或微滴的均化参比分散体的单独的等分试样中，所述普鲁普酚可溶性稀释剂与两亲试剂的比基本上为本发明包含普鲁普酚的分散体的比。接种的参比分散体在20-25℃培养至多7天，接种24小时后，接种48小时后，以及接种7天或168小时后计算活的有机体菌落。如上所述，通过增加或减少抗微生物剂浓度以便得到不超过0.5log的增加可以建立效力阈值。选择性地，抗微生物剂在给定浓度的抗微生物效力可以通过其延迟或抑制微生物生长的能力以相对基准建立。
在本发明的一个方面中，如果如上所述的并且包含效力阈值量的抗微生物剂的均化参比分散体的抗微生物效力被记为是Mmin，且如果如上所述的但是包含本发明公开的成分比的普鲁普酚并且如上所述测量抗微生物剂的效力阈值的均化参比分散体的抗微生物效力标记是P，则本发明制备的具有效力阈值量的抗微生物剂的分散体应具有抗微生物剂效力为P+Mmin。然而，本发明中组合物抗微生物的效力大于效力P+Mmin之和，实现了协同作用。
在另一方面中，协同的效力阈值可以定义为抗微生物剂量Mx，该抗微生物剂显示本发明含普鲁普酚分散体中的预期的抗微生物活性P+Mmin。如果实现协同作用，则Mx小于Mmin。
在另一方面，普鲁普酚分散体和加入的协同量的抗微生物剂间的抗微生物活性协同作用定义为至少7天(168小时)内包含普鲁普酚的分散体和协同量的抗微生物剂的组合物容许不超过最初的细菌接种浓度0.5log的增加，所述细菌各为金黄色葡萄球菌(ATCC 6538)，大肠杆菌(ATCC 8739和ATCC 8454)，铜绿色极毛杆菌(ATCC 9027)，白色念珠菌(ATCC 10231)，以及黑曲菌属(ATCC 16403)，测量试验中，将经洗涤的各有机体悬浮体以每毫升大约1000菌落形成单位(CFU)加入单独的普鲁普酚微滴制剂等分试样中，温度范围为20-25℃，在20-25℃培养至多7天，并且在接种24小时后，接种48小时后，以及接种7天或168小时后，计算活的有机体菌落。
本发明一个不可分割的部分为，本发明制剂在抗微生物生长的协同效力的发生同时，保持注射部位几乎没有或没有刺激。几乎没有或没有刺激，也被认为是无显著的刺激，由如下试验定义或证明：连续3天内在大约30秒内以12.5mg/kg体重的剂量在大鼠尾静脉以一次每日集合药团将所述分散体进行给药，使得注射部位的鼠尾直径膨胀总共不超过10％，并在注射分散体后维持48小时。
本发明使用的抗微生物剂可以作为防腐剂或作为抗细菌剂或作为抗真菌剂。在一个具体方案中，该抗微生物剂完全或基本完全溶于水。在另一具体方案中，抗微生物剂部分溶于水且部分溶于由两亲试剂稳定的普鲁普酚和稀释剂的微滴中。可使用一种抗微生物剂或多种抗微生物剂的组合。
用于本发明组合物和方法的抗微生物剂可以选自，但是不局限于，按字母顺序，苯甲烃铵，苯索氯铵，苯甲酸，苯甲醇，对羟基苯甲酸丁酯，十六烷基氯化吡啶鎓，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脱氢乙酸，对羟基苯甲酸乙酯，偏亚硫酸氢盐离子，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯钠，pentetate，苯酚，苯乙醇，苯甲酸钾，山梨酸钾，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丙酯钠，苯甲酸钠，脱氢醋酸钠，丙酸钠，山梨酸，亚硫酸盐离子，和百里酚，TRIS，及其组合，优选其成双成三组合。
在一个具体方案中，优选的抗微生物剂为苯甲醇。
在另一具体方案中，优选的抗微生物剂为亚硫酸盐离子。
在另一具体方案中，优选的抗微生物剂为亚硫酸盐离子与乙二胺四乙酸盐的组合。
在用于本发明的协同量中，当单独试验抗微生物活性时，抗微生物剂不满足抗微生物剂的防腐效率试验，该试验要求评价对黑曲霉，金黄色葡萄球菌，大肠杆菌，铜绿色极毛杆菌，和白色念珠菌菌群的各自抗微生物效力。第十四天时，制剂中活细菌的浓度必须降低不高于最初接种浓度的0.1％。在第一个14天内，活酵母和霉菌的浓度必须保持在或低于最初接种的浓度。在28天试验期的其余期间，各试验微生物的浓度必须保持在或低于指定的浓度。
在本发明优选方案中，所述分散体包含含普鲁普酚和普鲁普酚可溶性稀释剂的微基体或微滴，其平均直径为约50nm到约1000nm，并且基本上由约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.5％到约5％表面稳定两亲试剂组成，其中普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围是约0.4到约1.5。本发明分散体中存在协同量的一种或多种抗微生物剂。如果抗微生物剂选自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脱氢乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸钾，山梨酸钾，苯甲酸钠，脱氢醋酸钠，丙酸钠，山梨酸，和百里酚，则抗微生物剂的协同量优选普鲁普酚分散体的约0.01％到0.45％ w/v。如果抗微生物剂选自苯甲烃铵，苯索氯铵，对羟基苯甲酸丁酯，氯化十六烷基吡啶鎓，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯，和对羟基苯甲酸丙酯钠，则抗微生物剂的协同量优选约0.001％到约0.01 w/v。
除非另作说明，所有的百分数为重量/体积(w/v)百分数。
两亲乳化剂与普鲁普酚的比和稀释剂与普鲁普酚的比可以在先前叙述的比例相互关系的极限范围内变化。
表1列出典型的普鲁普酚和普鲁普酚可溶性稀释剂的百分浓度。在表1中，如果两个成分的比的范围为0.25(例如，包含1％普鲁普酚和4％的普鲁普酚可溶性稀释剂的组合物)到7.5(例如，包含7.5％普鲁普酚和1％普鲁普酚可溶性稀释剂的组合物)，则包含含约1％到约7.5％普鲁普酚和约1％到约8％的普鲁普酚可溶性稀释剂的微基体或微滴分散体的本发明组合物是一组容许的组合物。本发明最终的水分散体可以包含协同量的抗微生物剂，例如，约0.01％到0.45％的选自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脱氢乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸钾，山梨酸钾，苯甲酸钠，脱氢醋酸钠，丙酸钠，山梨酸，和百里酚的抗微生物剂或约0.001％到约0.01的选自苯甲烃铵，苯索氯铵，对羟基苯甲酸丁酯，氯化十六烷基吡啶鎓，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯，和对羟基苯甲酸丙酯钠的抗微生物剂。可使用抗微生物剂的混合物。
    表1.容许的普鲁普酚和普鲁普酚可溶性稀释剂的百分数和它们在0.25到7.5范围中的比
    最终分散体中的普鲁普酚％     最终分散体中的普鲁普酚可溶性稀释剂(％)
    1％     2％     3％     4％     5％     6％     7％     8％
    普鲁普酚与普鲁普酚可溶性稀释剂的比
    1％     1.00     0.50     0.33     0.25
    2％     2.00     1.00     0.67     0.50     0.40     0.33     0.29     0.25
    3％     3.00     1.50     1.00     0.75     0.60     0.50     0.43     0.38
    4％     4.00     2.00     1.33     1.00     0.80     0.67     0.57     0.50
    5％     5.00     2.50     1.67     1.25     1.00     0.83     0.71     0.63
    6％     6.00     3.00     2.00     1.50     1.20     1.00     0.86     0.75
    7％     7.00     3.50     2.33     1.75     1.40     1.17     1.00     0.88
    7.5％     7.50     3.75     2.50     1.88     1.50     1.25     1.07     0.94
    表2.容许的普鲁普酚和表面稳定两亲试剂的百分比以及其在0.4到1.5范围内的比
    最终分散体中的普鲁普酚％   在最终分散体中表面稳定两亲试剂(％)
  0.67％   1％   1.5％   2％   2.5％     3％     3.5％     4％   4.5％     5％
  普鲁普酚与表面稳定两亲试剂的比
    1％   1.50   1.00   0.67   0.50   0.40
    2％   1.33   1.00   0.80     0.67     0.57     0.50   0.44     0.40
    3％   1.50   1.20     1.00     0.86     0.75   0.67     0.60
    4％     1.33     1.14     1.00   0.89     0.80
    5％     1.43     1.25   1.11     1.00
    6％     1.50   1.33     1.20
    7％     1.40
    7.5％     1.50
典型的普鲁普酚和表面稳定两亲试剂的百分浓度列于表2。在表2中，如果两个成分的比的范围为约0.4(例如，包含1％普鲁普酚和2.5％表面稳定两亲试剂的组合物或包含2％普鲁普酚和5％表面稳定两亲试剂的组合物)到约1.5(例如，包含1％普鲁普酚和约0.67％的表面稳定两亲试剂的组合物或包含3％普鲁普酚和约2％表面稳定两亲试剂的组合物或包含6％普鲁普酚和约4％表面稳定两亲试剂的组合物或包含约7.5％普鲁普酚和约5％表面稳定两亲试剂的组合物)，则包含含约1％到约7.5％的普鲁普酚和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂的微基体或微滴分散体的本发明组合物是一组容许的组合物。
在一个具体方案中，包含本发明普鲁普酚麻醉剂的微基体或微滴的水分散体或悬浮液可以含约2％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，约4％到8％的水介质中的张力调节剂，约1.5％到约5％两亲乳化剂和约0.01％到0.45％的选自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脱氢乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸钾，山梨酸钾，苯甲酸钠，脱氢醋酸钠，丙酸钠，山梨酸，和百里酚的抗微生物剂。
在另一具体方案中，包含本发明普鲁普酚麻醉剂的微基体或微滴的水分散体或悬浮液可以含约2％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，约4％到8％的水介质中的张力调节剂，约1.5％到约5％两亲乳化剂和约0.001％到约0.01的选自苯甲烃铵，苯索氯铵，对羟基苯甲酸丁酯，氯化十六烷基吡啶鎓，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯钠，山梨酸钾，苯甲酸钠，脱氢醋酸钠，丙酸钠，山梨酸，和麝香草酚的抗微生物剂。
在本发明另一具体方案中，包含本发明普鲁普酚麻醉剂的微基体或微滴的水分散体或悬浮液可以含约1％普鲁普酚，约1％到约4％普鲁普酚可溶性稀释剂，约4％到8％的水介质中的张力调节剂，约0.67％到约2.5％两亲乳化剂和约0.001％到约0.01％的选自苯甲烃铵，苯索氯铵，对羟基苯甲酸丁酯，氯化十六烷基吡啶鎓，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丙酯钠的抗微生物剂。
在另一方面，本发明微基体或微滴的水分散体可以含每100毫升溶液中约7.5％普鲁普酚，约5.4％溶于水介质的无水右旋糖，约5％聚乙氧基化蓖麻油，和约0.01％苯甲醇的混合物，其中使用足量的注射用水平衡该溶液。
优选地，在药学上可接受的条件如在氮气氛下在封口管形瓶中使用121℃蒸汽至少加热15分钟灭菌，本发明组合物仍然对于灭菌作用是稳定的。
本发明普鲁普酚配制剂具有水介质中的含羟基的张力调节化合物并且可以提供粘度比较高的的组合物。这些制剂的粘度可以为约1.1到8cps，更优选约4到6cps。虽然不受限于任何特殊的理论，但人们相信这么高的粘度可以部分地使制剂对组织的刺激作用最小化。
显示协同的抗微生物活性的，具有低脂质含量的，并且在注射部位导致低到基本上为零的刺激(即，它们没有注射部位反应性)的稳定的可注射的普鲁普酚分散体可以按照作为参考编入本申请的Haynes在US专利5,637,625公开的方法制备，在使用强烈的机械搅拌或高切变混合或存储普鲁普酚分散体期间几乎没有或没有相分离。
在优选的含本发明普鲁普酚和抗微生物剂的微基体或微滴的水分散体的制备方法中，分别地制备水相和亲脂相，然后混合形成预混合物的悬浮液，然后例如通过微流体化进行匀化。
通过混合普鲁普酚，一种或多种普鲁普酚可溶性稀释剂，和一种或多种两亲试剂可以制备亲脂相。在一个方面中，通过在室温或体温以上的温度如37℃以上将普鲁普酚可溶性稀释剂和两亲试剂溶解在普鲁普酚中，可以形成基本上均匀的亲脂相。当使用高速均化器混合时，通过加热可以提高成分的的溶解速度。
通过在水中如注射用水中混合和溶解含羟基的赋形剂化合物和抗微生物剂可以制备水相。
使用高速均化器搅拌可以将亲脂相加入水相，反之亦然，以形成预混物pH值可以被调节到需要的范围如pH6到pH8之间。
选择性地，在本发明分散体制备方法的另一方面，水相可以另外包含分散良好的磷脂。在形成预混合之前使用高速均化器可以将磷脂分散到水相中。
随后，混合水相和亲脂相，形成预混物，然后匀化。通过任何若干均化法可以制备水介质中的普鲁普酚和普鲁普酚可溶性稀释剂的不溶于水的微基体或微滴的分散体。例如，通过使用Rannie MINI-LAB，8.30H型均化器(APV Homogenizer Division，St.Paul，MN)高压均化预混合物，可以制备分散体。选择性地，通过使用MicrofluidizerM110EH(Microfluidics，Newton，MA)微流化预混合物，可以制备分散体。由于在高压时的均化作用影响，过程流体的温度在均化期间可以迅速地上升。比较高的温度(即均化器入口温度高于约30℃或更高的)的高压匀浆可以产生具有相分离倾向的分散体。为了对抗分离的倾向，可以冷却均化器流出物，以保持均化器进口为有用的和可接受的约5℃到30℃的温度。
为了使在形成微基体或微滴分散体期间普鲁普酚的氧化最小化，混合和掺合操作以及管形瓶罐装和封口操作通常在惰性气体气氛，例如在氮气层下进行，并且控制过程中形成该水分散体的步骤的温度。在一个优选的方面，温度被控制在约5℃到30℃之间以使氧化最小化。
包含协同量的抗微生物剂的本发明微基体或微滴的水分散体可以填充进入玻璃管形瓶至约70-90％的体积容量，通常使用惰性气体，例如氮气清洗，并且使用相容的塞子封口以及通过药物领域众所周知的方法(例如压褶密封)封口。由此装瓶的本发明普鲁普酚制剂随后能使用药学上可接受的蒸汽灭菌循环如在121℃加热15分钟进行蒸汽灭菌，接着冷却到贮存温度。
使用例如如上所述方法制备的本发明普鲁普酚制剂可以通过在大鼠尾静脉静脉注射检验导致静脉组织刺激的能力。可使用可以从Charles River，St.Constant，PQ获得的200到250克重量，大约11到12周龄的雌性Sprague-Dawley大鼠。
为了评价本发明制剂的尾静脉组织膨胀和刺激，在第1天零时间，在大约30秒内，在尾巴远端大约5厘米部位的尾静脉中，以第1天测定的体重作为基准，以12.5mg/kg普鲁普酚的剂量，使用单一集合药团注射方式将试验制剂进行给药。在第一次使用试验集合药团制剂之前，以动物体尾巴近端的大约2.5英寸处测量的最初的大鼠尾巴圆周为基准。第二次集合药团注射的时间是第2天的24小时。通过比较第2天的48小时和第3天的72小时测量的大鼠尾巴圆周评价相对于基准值的改变。尾静脉静脉注射给药尾巴圆周的零增加显示本发明组合物不存在刺激潜在性。基本上为零的可接受的刺激程度通过尾静脉静脉注射给药后尾巴圆周零到10％增加，优选零到5％增加显示。
另外，在注射期间和之后观察用于上述实验的各只大鼠。记录意识丧失(诱导时间)需要的时间。单一的集合药团灌注静脉注射约12.5mg/kg剂量的本发明制剂给予大鼠约20秒到约一分钟的有用的诱导时间。同时测量通过自发的四足站立尝试而显示的恢复时间(复原反应时间)。有用的复原时间反应为约10到约20秒。测量的麻醉持续时间为复原反应发生的时间减去意识消失的时间的差。
本发明有用的制剂提供增强的抗微生物活性和最小的注射刺激，本发明制剂可包含约1％(w/w)普鲁普酚，约1％(w/w)Lipoid E80，约0.25％(w/w)的1，2-二肉豆寇酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)](DMPG)，约3.75％油酸乙酯和如上所述量的抗微生物剂。
本发明的分散体为非生热的，适于静脉注射给药用于诱导并且保持麻醉或镇静。在患者手臂静脉注射治疗剂量的包含普鲁普酚的本发明分散体迅速地产生最低的兴奋度的催眠状态，优选从注射开始的40秒内，即，从手臂到大脑的一个循环时间内。用于导致麻醉或镇静的剂量和保持麻醉镇静状态的剂量对于Diprivan形式的普鲁普酚是已知的并且可以随患者的年龄和用药持续时间而变化。本发明分散体典型的剂量水平为当未使用前驱用药或当使用前驱用药例如口服的苯二氮或肌肉注射鸦片样物质时诱导不到55岁成年患者全身麻醉的分散体量，约2到2.5mg/kg普鲁普酚。应该相对于患者的反应滴定该分散体(大约每10秒40mg)直到开始显示麻醉临床征象。更年长病人的诱导麻醉可能需要较少量的药物如约1到1.5mg/kg。普鲁普酚的其他剂量水平是已知的，公开于Physicians Desk Reference，1999的Diprivan中。
本发明制剂对人类全血溶血作用的体外评价被确定为选择在注射部位周围产生较低刺激的制剂的进一步准则。通过测定逸出渗漏的或破裂的红血球进入血液血浆间隔的红血球细胞质标记酶，乳酸脱氢酶(LDH)，可以评价制剂对血液的溶血潜在性。测定的血液从18到65岁男性或女性高加索人志愿者中获得并且用肝素钠稳定。试验制剂与等量人类全血混合并且在37℃培养约1小时。将该混合物在室温保持30分钟接着以1500rpm离心10分钟。按照本领域已知的流程测定上清液中的LDH浓度。通过测量由乙胺碘呋酮盐酸盐溶血产生的LDH浓度测定上限滴定度，该化合物为已知的在临床静脉注射时产生静脉刺激的化合物(PDR 1999，3289页)。当以50mg/mL以及用5％含水右旋糖稀释到1.8mg/mL进行试验时，乙胺碘呋酮盐酸盐IV溶液可以分别产生约8000IU/L和约700IU/L的LDH值。
可以测试本发明组合物抑制微生物，即在临床应用中最可能的感染潜在源，生长的能力。通过在20-25℃的温度范围内，试验以每mL大约1000菌落形成单位(CEU)的量向本发明组合物单独的等分试样中加入各个有机体的洗涤的悬浮液，可以测量金黄色葡萄球菌(ATCC6538)，大肠杆菌(ATCC 8739和ATCC 8454)，铜绿色极毛杆菌(ATCC9027)，白色念珠菌(ATCC 10231)，和黑曲霉(ATCC 16403)的生长。该接种的混合物可以在20-25℃培养。通过计算接种之后24小时，48小时，72小时，96小时，120小时，144小时，168小时(即7天)或其他合适的时间的活的有机体菌落可以测定接种过的制剂中的微生物的生存能力。
当进行鼠尾试验和LDH活性试验评价时，证明本发明组合物在注射部位基本上无刺激性，血液中释放的LDH低于1000iu/L。
本发明组合物可以在静脉注射或输注集合药团中提供临床上有效量的普鲁普酚。本发明组合物不具有过量油或甘油三酯，因此降低了患者高脂血症的倾向。本发明组合物基本上不导致注射部位的刺激。本发明组合物具有足够的灭菌或抑菌性能，增强了患者的安全，延长了临床使用中单一集合药团，复合集合药团，和延长输注期间的储藏寿命。
本发明有用的组合物可以被制备为包含1％到约7.5％，优选2％到5.0％普鲁普酚。
本发明有益的组合物最终可被蒸汽灭菌而不破坏其稳定性。
包含1％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的一个例子中包含在含约2.5％甘油的水介质中的约0.8％DMPC(二肉豆寇酰磷脂酰胆碱)，约0.1％ DMPG(二肉豆寇酰磷脂酰甘油)和约2％ M810(Miglyol-810)。包含1％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约2.5％甘油的水介质中的约1％ Lipoid E80，0.25％ DMPG和约8％油酸乙酯。
包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的一个例子中包含在含约7.5％甘露糖醇的水介质中的约1.6％Lipoid E80和约4％油酸乙酯。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约2.5％甘油的水介质中的约1.6％ Lipoid E80，1.6％ EPC(卵磷脂酰胆碱)，0.05％DMPG和约4％油酸乙酯。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约2.5％甘油的水介质中的约1.6％ Lipoid E80，01％ DMPG和约4％豆油。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约2.5％甘油的水介质中的约1.6％ Lipoid E80，0.1％ DMPG和约6％油酸乙酯。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约2.5％甘油的水介质中的约1.6％ Lipoid E80，0.1％ DMPG和约4％油酸乙酯。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有益的组合物的另一例子中包含在含约2.5％甘油的水介质中的约2％ Lipoid E80，0.1 DMPG和约4％ M810。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约7.5％甘露糖醇的水介质中的约2.4％ Lipoid E80，0.15％ DMPG和约4％豆油。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约20％海藻糖的水介质中的约3％ Lipoid E80，0.15％ DMPG和约4％油酸乙酯。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约5.5％甘露糖醇的水介质中的约1.6％ EPL(卵磷脂)，0.05％ DMPG和约4％ M810。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约5.5％甘露糖醇的水介质中的约1.6％ EPL和约4％ M810。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约7.5％甘露糖醇的水介质中的约1.6％ EPL和约4％油酸乙酯。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约2.5％甘油的水介质中的约1.6％ EPL和约4％ M810。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约2.5％甘油的水介质中的约1.6％ EPL，0.1％ DMPG和约6％豆油。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约2.5％甘油的水介质中的约1.6％ EPL，0.05％ DMPG和约4％ M810。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约5.5％甘露糖醇的水介质中的约2.2％ SPC(大豆磷脂酰胆碱)，约0.15％ DMPG和约4％豆油。包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明有用的组合物的另一例子中包含在含约5.5％甘露糖醇的水介质中的约2％SPC，0.5％ SSPC(饱和大豆磷脂酰胆碱，0.05％ DMPG和约4％豆油。
包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明优选的组合物中也包含在含约12.5％海藻糖的水介质中的约1.6％卵磷脂酰胆碱，约0.1％二肉豆寇酰磷脂酰甘油和约6％ Miglyol-810。
包含2％普鲁普酚和协同量的如上所述的抗微生物剂的本发明另一优选的组合物也包含在含约5.5％甘露糖醇的水介质中的约2％大豆磷脂酰胆碱，约0.5％饱和大豆磷脂酰胆碱，约0.05％二肉豆寇酰磷脂酰甘油和约4％ Miglyol-810。
本发明普鲁普酚制剂可用于产生并且维持不卧床的麻醉，神经外科的麻醉，和小儿科的麻醉；用于监控麻醉护理；用于加强监护镇静；用于镇静，用于治疗偏头痛，用作止吐剂，以及用于其他临床用途。
本发明普鲁普酚分散体以集合药团形式迅速有效，可用于诱导麻醉。本发明分散体还可以通过反复小剂量给药，或通过连续输注或半连续输注给药，有效地用于麻醉的保持。在本发明一个具体方案中，该麻醉剂胃肠外给药以诱导麻醉然后保持麻醉。
优选地，对患者使用的有效量的分散体以约2.0mg/kg(毫克每公斤)患者体重的初速度产生普鲁普酚。对于保持麻醉，有效量的分散体以较慢的速率如以大约0.2mg/kg/min给药。在给药期间，以及在反复或延长(例如0.1小时直到6小时，或0.1小时直到12小时，或0.1小时直到24小时，或0.1小时直到约7天)给药期间，例如使用反复穿刺(例如1，2，3，4或更多，至多约10次)本发明分散体管形瓶封口，普鲁普酚分散体和抗微生物剂的协同抗微生物活性保持管形瓶和器械如用于对患者的分散体给药的针头和管子(有时是指给定的装置)中可接受的低水平的微生物含量。当长时间给药或从分散体管形瓶封口反复穿刺给药时，本发明分散体提供一种降低患者感染危险的方法。
在一个方面中，有效量的本发明分散体含有用于保持麻醉的普鲁普酚剂量为约4到12mg/kg/小时。在另一个方面中，有效量的本发明分散体含有用于达到镇静效果的普鲁普酚剂量水平为约0.25到约5mg/kg/小时。
本发明含普鲁普酚和抗微生物剂的分散体作用时间可以较短并且具有平稳的诱导作用，静脉注射或输注的疼痛基本上为零。
存在于该分散体中的抗微生物剂的量小，不会使该悬浮液或分散体不稳定，因此在分散体使用之前允许延期储存。使用足够小量的带电荷抗微生物剂，以避免存在具有更高离子强度或离子载荷的更高浓度时的分散体的不稳定。
能够看出本发明良好地适应于实现所有的在上文陈述的目的以及该制剂其他明显的和固有的优点。显然某些特征及其再组合是实用的，可以不参考其他特征和再组合使用。这是预期的并且在权利要求的范围之内。许多可能的具体方案可以由本发明产生，并不脱离本发明的范围，显然所有本申请陈述的物质都是解释说明的，不具有限制意义。

Claims (43)

1.一种灭菌的、可注射的匀化的微基体或微滴的分散体，微基体或微滴平均直径约50nm到约1000nm，包含约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂，悬浮在含协同量的抗微生物剂和张力调节量的药学上可接受的水溶性的含羟基的赋形剂的水介质中，其中普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，并且其中分散体的粘度范围为1.1到8cps。
2.权利要求1的分散体，其中稀释剂选自C-2到C-24饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，C-8到C-24不饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，具有15到35个碳原子的饱和和不饱和天然可得到的和药学上可接受的烃和烃基醇，中链的C-8到C-12饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸的甘油三酯，长链的C-14到C-30饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸的甘油三酯，药学上可接受的植物油或鱼油，及其混合物。
3.权利要求2的分散体，其中油选自豆油，红花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄榄油，和椰子油，Ω-3多不饱和油类，Ω-3海洋甘油三酯，及其组合。
4.  权利要求1的分散体，其中稀释剂选自十四烷酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，胆甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕榈酰乙酸酯，角鲨烯，角鲨烷，Miglyol-810，癸-辛酸甘油三酯，豆油，及其混合物。
5.权利要求1的分散体，其中两亲试剂选自药学上可接受的磷脂，药学上可接受的卵磷脂，及其混合物。
6.权利要求1的分散体，其中两亲试剂选自卵磷脂，卵磷脂酰胆碱，大豆卵磷脂，大豆磷脂酰胆碱，phospholipon-90H，phospholipon-100H，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，DMPC，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)]，DMPG，Lipoid E80，Lipoid EPC，Lipoid SPC，Lipoid SPC-3，L-α-磷脂酰胆碱，棕榈酰-亚油酰磷脂酰胆碱，硬脂酰-亚油酰磷脂酰胆碱，溶血卵磷脂，磷脂酸，磷脂酰基-DL-甘油，磷脂酰乙醇胺，棕榈酰油酰基磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，1，3-双(sn-3-磷脂酰基)sn-甘油，1，3-二(3-sn-磷脂酰基)-sn-甘油，及其混合物。
7.权利要求1的分散体，其中两亲试剂还包含选自药学上可接受的非离子型表面活性剂，药学上可接受的离子型表面活性剂，及其混合物的表面活性剂。
8.权利要求1的分散体，其中含羟基的赋形剂选自单糖，二糖，三糖，蔗糖，右旋糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油，甘油，山梨糖醇，及其混合物。
9.权利要求1的分散体，其中抗微生物剂选自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脱氢乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸钾，山梨酸钾，苯甲酸钠，脱氢醋酸钠，丙酸钠，山梨酸，百里酚，及其混合物。
10.权利要求1的分散体，其中抗微生物剂选自苯甲烃铵，苯索氯铵，对羟基苯甲酸丁酯，十六烷基氯化吡啶鎓，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丙酯钠，及其混合物。
11.一种诱导或保持患者麻醉或镇静的方法，其中包括对该患者静脉内使用有效量的灭菌的、可注射的匀化的微基体或微滴的分散体，微基体或微滴平均直径约50nm到约1000nm，包含约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂，悬浮在含协同量的抗微生物剂和张力调节量的药学上可接受的水溶性的含羟基的赋形剂的水介质中，其中普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，并且其中分散体粘度范围为1.1到8cps。
12.一种制备灭菌的、可注射的匀化的微基体或微滴分散体的方法，微基体或微滴平均直径约50nm到约1000nm，包含约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂，悬浮在含协同量的抗微生物剂和张力调节量的药学上可接受的水溶性的含羟基的赋形剂的水介质中，其中普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，并且其中分散体的粘度范围为1.1到8cps，该方法包括：
(a)形成包含溶解或分散于其中的约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂的亲脂相，条件是普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围是约0.4到约1.5；
(b)形成亲脂相之前、期间或之后单独形成水相，该水相包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂，其量足以将最终分散体的重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗，和协同量的抗微生物剂；
(c)混合亲脂相与水相，形成预混合物；
(d)均化预混合物，形成包含普鲁普酚与普鲁普酚可溶性稀释剂的微基体或微滴分散体，所述微基体或微滴通过表面稳定两亲试剂稳定，并且悬浮在包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂的水介质中，该赋形剂的量足以将最终的分散体的重量渗摩尔浓度调整到与血液等渗，该分散体还包含协同量的抗微生物剂；
(e)将该分散体等分试样分配进入一个管形瓶，接着将该管瓶封口；然后
(f)最终蒸汽灭菌。
13.权利要求12的方法，其中稀释剂选自C-2到C-24饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，C-8到C-24不饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，具有15到35个碳原子的饱和和不饱和天然可得到的和药学上可接受的烃和烃基醇，中链的C-8到C-12饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸的甘油三酯，长链的C-14到C-30饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸的甘油三酯，药学上可接受的植物油或鱼油，及其混合物。
14.权利要求13的方法，其中油选自豆油，红花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄榄油，和椰子油，Ω-3多不饱和油类，Ω-3海洋甘油三酯，及其组合。
15.权利要求12的方法，其中稀释剂选自十四烷酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，胆甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕榈酰乙酸酯，角鲨烯，角鲨烷，Miglyol-810，癸-辛酸甘油三酯，豆油，及其混合物。
16.权利要求12的方法，其中两亲试剂选自药学上可接受的磷脂，药学上可接受的卵磷脂，及其混合物。
17.权利要求12的方法，其中两亲试剂选自卵磷脂，卵磷脂酰胆碱，大豆卵磷脂，大豆磷脂酰胆碱，phospholipon-90H，phospholipon-100H，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，DMPC，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)]，DMPG，Lipoid E80，Lipoid EPC，Lipoid SPC，Lipoid SPC-3，L-α-磷脂酰胆碱，棕榈酰-亚油酰磷脂酰胆碱，硬脂酰-亚油酰磷脂酰胆碱，溶血卵磷脂，磷脂酸，磷脂酰基-DL-甘油，磷脂酰乙醇胺，棕榈酰油酰基磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，1，3-双(sn-3-磷脂酰基)sn-甘油，1，3-二(3-sn-磷脂酰基)-sn-甘油，及其混合物。
18.权利要求12的方法，其中两亲试剂还包含选自药学上可接受的非离子型表面活性剂，药学上可接受的离子型表面活性剂，及其混合物的表面活性剂。
19.权利要求12的方法，其中含羟基的赋形剂选自单糖，二糖，三糖，蔗糖，右旋糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油，甘油，山梨糖醇，及其混合物。
20.权利要求12的方法，其中抗微生物剂选自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脱氢乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸钾，山梨酸钾，苯甲酸钠，脱氢醋酸钠，丙酸钠，山梨酸，百里酚，及其混合物。
21.权利要求12的方法，其中抗微生物剂选自苯甲烃铵，苯索氯铵，对羟基苯甲酸丁酯，十六烷基氯化吡啶鎓，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丙酯钠，及其混合物。
22.一种在稳定的、灭菌的、基本无刺激的、可注射的匀化的微基体或微滴分散体中协同增加抗微生物生长的抗微生物效力的方法，所述微基体或微滴分散体包含普鲁普酚，悬浮在包含药学上可接受的水溶性含羟基赋形剂的水介质中，赋形剂的量足以调节所述分散体的重量渗摩尔浓度与血液等渗，该方法是通过向分散体中混入协同量的水溶性的或部分水溶性的抗微生物剂，其中所述微基体或微滴平均直径约50nm到约1000nm，并且由约1％到约7.8％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂组成，其中普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，并且其中该分散体的粘度范围为1.1到8cps。
23.权利要求22的方法，其中稀释剂选自C-2到C-24饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，C-8到C-24不饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，具有15到35个碳原子的饱和和不饱和天然可得到的和药学上可接受的烃和烃基醇，中链的C-8到C-22饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸的甘油三酯，长链的C-14到C-30饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸的甘油三酯，药学上可接受的植物油或鱼油，及其混合物。
24.权利要求23的方法，其中油选自豆油，红花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄榄油，和椰子油，Ω-3多不饱和油类，Ω-3海洋甘油三酯，及其组合。
25.权利要求22的方法，其中稀释剂选自十四烷酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，胆甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕榈酰乙酸酯，角鲨烯，角鲨烷，Miglyol-810，癸-辛酸甘油三酯，豆油，及其混合物。
26.权利要求22的方法，其中两亲试剂选自药学上可接受的磷脂，药学上可接受的卵磷脂，及其混合物。
27.权利要求22的方法，其中两亲试剂选自卵磷脂，卵磷脂酰胆碱，大豆卵磷脂，大豆磷脂酰胆碱，phospholipon-90H，phospholipon-100H，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，DMPC，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)]，DMPG，Lipoid E80，Lipoid EPC，Lipoid SPC，Lipoid SPC-3，L-α-磷脂酰胆碱，棕榈酰-亚油酰磷脂酰胆碱，硬脂酰-亚油酰磷脂酰胆碱，溶血卵磷脂，磷脂酸，磷脂酰基-DL-甘油，磷脂酰乙醇胺，棕榈酰油酰基磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，1，3-双(sn-3-磷脂酰基)sn-甘油，1，3-二(3-sn-磷脂酰基)-sn-甘油，及其混合物。
28.权利要求22的方法，其中两亲试剂还包含选自药学上可接受的非离子型表面活性剂，药学上可接受的离子型表面活性剂，及其混合物的表面活性剂。
29.权利要求22的方法，其中含羟基的赋形剂选自单糖，二糖，三糖，蔗糖，右旋糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油，甘油，山梨糖醇，及其混合物。
30.权利要求22的方法，其中抗微生物剂选自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脱氢乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸钾，山梨酸钾，苯甲酸钠，脱氢醋酸钠，丙酸钠，山梨酸，百里酚，及其混合物。
31.权利要求22的方法，其中抗微生物剂选自苯甲烃铵，苯索氯铵，对羟基苯甲酸丁酯，十六烷基氯化吡啶鎓，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丙酯钠，及其混合物。
32.一种协同增加抗管形瓶或给定的装置中的微生物生长的抗微生物效力的方法，所述管形瓶或给定的装置与稳定的、灭菌的、基本无刺激的、可注射的、匀化的普鲁普酚微基体或微滴分散体接触，所述微基体或微滴分散体悬浮在包含药学上可接受的水溶性含羟基的赋形剂的水介质中的中，赋形剂的量足以调节该分散体重量渗摩尔浓度与血液等渗，所述方法是通过向分散体中混入协同量的水溶性的或部分水溶性的抗微生物剂，其中所述微基体或微滴平均直径约50nm到约1000nm，并且由约1％到约7.5％普鲁普酚，约1％到约8％普鲁普酚可溶性稀释剂，和约0.67％到约5％的表面稳定两亲试剂组成，其中普鲁普酚与稀释剂的比的范围为约0.25到约7.5，而普鲁普酚与两亲试剂的比的范围为约0.4到约1.5，并且其中该分散体的粘度范围为1.1到8cps。
33.权利要求32的方法，其中稀释剂选自C-2到C-24饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，C-8到C-24不饱和脂肪酸C-2到C-24醇酯，具有15到35个碳原子的饱和和不饱和天然可得到的和药学上可接受的烃和烃基醇，中链的C-8到C-32饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸的甘油三酯，长链的C-14到C-30饱和和不饱和的药学上可接受的脂肪酸的甘油三酯，药学上可接受的植物油或鱼油，及其混合物。
34.权利要求33的方法，其中油选自豆油，红花油，棉籽油，玉米油，向日葵油，花生油，蓖麻油，橄榄油，和椰子油，Ω-3多不饱和的油类，Ω-3海洋甘油三酯，及其组合。
35.权利要求32的方法，其中稀释剂选自十四烷酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，胆甾醇油酸酯，油酸乙酯，棕榈酰乙酸酯，角鲨烯，角鲨烷，Miglyol-810，癸-辛酸甘油三酯，豆油，及其混合物。
36.权利要求32的方法，其中两亲试剂选自药学上可接受的磷脂，药学上可接受的卵磷脂，及其混合物。
37.权利要求32的方法，其中两亲试剂选自卵磷脂，卵磷脂酰胆碱，大豆卵磷脂，大豆磷脂酰胆碱，phospholipon-90H，phospholipon-100H，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，DMPC，1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-[二氧磷基-rac-(1-甘油)]，DMPG，Lipoid E80，Lipoid EPC，Lipoid SPC，Lipoid SPC-3，L-α-磷脂酰胆碱，棕榈酰-亚油酰磷脂酰胆碱，硬脂酰-亚油酰磷脂酰胆碱，溶血卵磷脂，磷脂酸，磷脂酰基-DL-甘油，磷脂酰乙醇胺，棕榈酰油酰基磷脂酰胆碱，磷脂酰肌醇，磷脂酰丝氨酸，1，3-双(sn-3-磷脂酰基)sn-甘油，1，3-二(3-sn-磷脂酰基)-sn-甘油，及其混合物。
38.权利要求32的方法，其中两亲试剂还包含选自药学上可接受的非离子型表面活性剂，药学上可接受的离子型表面活性剂，及其混合物的表面活性剂。
39.权利要求32的方法，其中含羟基的赋形剂选自单糖，二糖，三糖，蔗糖，右旋糖，海藻糖，甘露糖醇，乳糖，甘油，甘油，山梨糖醇，及其混合物。
40.权利要求32的方法，其中抗微生物剂选自苯甲酸，苯甲醇，氯代丁醇，氯甲酚，甲酚，脱氢乙酸，苯酚，苯乙醇，苯甲酸钾，山梨酸钾，苯甲酸钠，脱氢醋酸钠，丙酸钠，山梨酸，百里酚，及其混合物。
41.权利要求32的方法，其中抗微生物剂选自苯甲烃铵，苯索氯铵，对羟基苯甲酸丁酯，十六烷基氯化吡啶鎓，对羟基苯甲酸乙酯，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸甲酯钠，对羟基苯甲酸丙酯，对羟基苯甲酸丙酯钠，及其混合物。
42.权利要求32的方法，其中管形瓶包括已经被针头至少穿刺一次的封口。
43.权利要求32的方法，其中管形瓶包括已经被针头至少穿刺两次的封口。
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Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE252889T1 (de) * 1998-08-19 2003-11-15 Skyepharma Canada Inc Injizierbare wässerige propofoldispersionen
GB0120702D0 (en) * 2001-08-24 2001-10-17 Maelor Pharmaceuticals Ltd Anaesthetic formulations
EP1509492B1 (en) * 2002-01-25 2011-08-31 Theravance, Inc. Short-acting sedative hypnotic agents for anesthesia and sedation
HUP0600241A2 (en) * 2002-04-08 2006-07-28 Mgi Gp Pharmaceutical compositions containing water-soluble prodrugs of propofol and methods of administering same
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
WO2004010941A2 (en) * 2002-07-29 2004-02-05 Transform Pharmaceuticals, Inc. Aqueous 2,6-diisopropylphenol pharmaceutical compositions
US7550155B2 (en) 2002-07-29 2009-06-23 Transform Pharmaceuticals Inc. Aqueous pharmaceutical compositions of 2,6-diisopropylphenol (propofol) and their uses
US20040052836A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-18 Li Luk Chiu Pharmaceutical compositions containing at least one stable liposphere having an improved shelf life
RU2335279C2 (ru) 2002-12-06 2008-10-10 Оцука Фармасьютикал Фэктори, Инк. Жировые эмульсии, содержащие пропофол
ATE526876T1 (de) * 2003-01-23 2011-10-15 Univ Florida Verfahren und gerät zur überwachung der intravenösen konzentration von medikamenten mittels ausatemluft
US20040225022A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-11 Desai Neil P. Propofol formulation containing reduced oil and surfactants
ES2332514T3 (es) * 2003-07-23 2010-02-08 Theravance, Inc. Composiciones farmaceuticas de un agente hipnotico sedante de accion corta.
US8546453B2 (en) * 2003-08-14 2013-10-01 Rensheng Zhang Propofol compositions and methods for reducing pain associated with propofol injection
WO2005032521A2 (en) * 2003-10-02 2005-04-14 Collegium Pharmaceutical, Inc. Non-flammable topical anesthetic liquid aerosols
JP5165249B2 (ja) * 2004-02-13 2013-03-21 バイオアバイラビリティ，インク． 麻酔用高濃度プロポフォールのマイクロエマルジョンの調製
CN101155580A (zh) * 2005-04-13 2008-04-02 株式会社大塚制药工场 含异丙酚的脂肪乳剂
ES2318802T3 (es) * 2005-08-05 2009-05-01 BHARAT SERUMS & VACCINES LTD. Composiciones de emulsion de propofol intravenosas que tienen eficacia conservante.
TWI429452B (zh) * 2005-08-31 2014-03-11 Abraxis Bioscience Llc 包含弱水溶性藥劑及抗微生物劑之組合物
KR101457834B1 (ko) * 2005-08-31 2014-11-05 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 증가된 안정성을 가진 수 난용성 약물의 조성물 및 제조 방법
US7897800B2 (en) 2006-02-03 2011-03-01 Jr Chem, Llc Chemical compositions and methods of making them
JP5038331B2 (ja) 2006-02-03 2012-10-03 ジェイアール ケム エルエルシー 銅と亜鉛の組成物を用いた老化防止治療
US7687650B2 (en) 2006-02-03 2010-03-30 Jr Chem, Llc Chemical compositions and methods of making them
CN101437490A (zh) 2006-04-20 2009-05-20 安美基公司 稳定乳液配方
US7867522B2 (en) 2006-09-28 2011-01-11 Jr Chem, Llc Method of wound/burn healing using copper-zinc compositions
US8273791B2 (en) 2008-01-04 2012-09-25 Jr Chem, Llc Compositions, kits and regimens for the treatment of skin, especially décolletage
US8652443B2 (en) * 2008-02-14 2014-02-18 Precision Dermatology, Inc. Foamable microemulsion compositions for topical administration
CA2750636C (en) 2009-01-23 2017-07-25 Jr Chem, Llc Rosacea treatments and kits for performing them
WO2011089620A2 (en) * 2010-01-25 2011-07-28 Concept Medical Research Private Limited A method and an insert able medical device for delivering one or more pro-healing agents to a target site within a blood vessel post-deployment of a stent
NL2004260C2 (en) * 2010-02-18 2011-08-22 Univ Amsterdam Disinfectant composition and its use in dental treatment.
EP2380565A1 (en) * 2010-03-31 2011-10-26 Lunamed AG Compositions for dental treatment comprising Lipoteichoic acids or parts thereof like mono- or polyglycerphosphates
JP5591603B2 (ja) * 2010-05-21 2014-09-17 富士フイルム株式会社 プロポフォール含有水中油型エマルション組成物
US8754125B2 (en) 2010-10-05 2014-06-17 The Medicines Company Antimicrobial preservation of propofol emulsions
US8952057B2 (en) 2011-01-11 2015-02-10 Jr Chem, Llc Compositions for anorectal use and methods for treating anorectal disorders
NZ630643A (en) * 2012-03-19 2017-08-25 Alkermes Pharma Ireland Ltd Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
JP2015530200A (ja) * 2012-10-04 2015-10-15 フレゼニウス カービ ドイチュラント ゲーエムベーハー 薬物流体を含む送達装置
US10568834B2 (en) * 2015-07-01 2020-02-25 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Delivery systems for propofol
US20170143664A1 (en) * 2015-08-06 2017-05-25 Charles E. Ankner Cannabinoid formulation for the sedation and/or anaesthetizing of a human or animal
US9655936B2 (en) * 2015-10-19 2017-05-23 Aari Ruben Extraction of cannabidiol
WO2017119928A1 (en) * 2016-01-08 2017-07-13 Abon Pharmaceuticals, Llc Long acting injectable formulations
GB201907871D0 (en) 2019-06-03 2019-07-17 Small Pharma Ltd Therapeutic compositions
PL3873883T3 (pl) 2019-11-07 2023-05-08 Small Pharma Ltd Sposób syntezy
US11773062B2 (en) 2021-03-22 2023-10-03 Small Pharma Ltd Deuterated compounds
US20210378969A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Small Pharma Ltd. Therapeutic solid dosage forms
US11406619B2 (en) 2020-08-28 2022-08-09 Small Pharma Ltd Injectable formulations
US11660289B2 (en) 2020-12-01 2023-05-30 Small Pharma Ltd. Deuterated or partially deuterated N,N-dimethyltryptamine compounds
US11697638B2 (en) 2021-09-08 2023-07-11 Small Pharma Ltd 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine crystalline forms

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4798846A (en) 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
GB1472793A (en) 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5731355A (en) 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
GB9405593D0 (en) 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US5637625A (en) 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
PE20000264A1 (es) 1998-02-10 2000-04-11 Gensia Sicor Inc Composicion de propofol que contiene sulfito
ATE252889T1 (de) 1998-08-19 2003-11-15 Skyepharma Canada Inc Injizierbare wässerige propofoldispersionen
US6028108A (en) 1998-10-22 2000-02-22 America Home Products Corporation Propofol composition comprising pentetate
US6140374A (en) * 1998-10-23 2000-10-31 Abbott Laboratories Propofol composition
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6177477B1 (en) 1999-03-24 2001-01-23 American Home Products Corporation Propofol formulation containing TRIS
US6100302A (en) * 1999-04-05 2000-08-08 Baxter International Inc. Propofol formulation with enhanced microbial characteristics
CA2366799A1 (en) * 1999-04-05 2000-10-12 Satish K. Pejaver Propofol compositions containing preservative additives

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