CN1496364A - 取代的喹唑啉衍生物及其作为抑制剂的用途 - Google Patents

取代的喹唑啉衍生物及其作为抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开式(I)化合物或其盐、酯或酰胺在制备抑制aurora 2激酶的药物中的用途，在式(I)中，X为O、S、S(O)、S(O)2或NR6，其中R6为氢或C1－6烷基；R5为任选取代的5元杂芳环，R1、R2、R3和R4独立选自各种指定的取代基。部分化合物为新化合物，本发明还描述并要求保护这些化合物以及含有它们的药物组合物。

Description

取代的喹唑啉衍生物及其作为抑制剂的用途
本发明涉及用于治疗某些疾病、特别是增生性疾病如癌症及用于制备治疗增生性疾病的药物中的某些喹唑啉衍生物、新的喹唑啉化合物、它们的制备方法以及含有这些化合物作为活性组分的药物组合物。
癌症(及其它高度增生性疾病)的特征在于细胞增生的不可控制性。细胞增生的正常调节的丧失似乎常常是用于控制细胞周期的细胞通路的遗传性破坏的结果。
在真核生物中，细胞周期主要受蛋白质磷酸化的有序级联的控制，目前人们已经鉴定了在该级联中起主要作用的数个蛋白质激酶家族。与正常组织相比，在人类肿瘤组织中这些激酶中有多种活性增加。这是由于蛋白质表达水平增加(如由基因扩增引起)，或者是由于辅助激活剂或抑制性蛋白质表达水平的变化所致。
在这些细胞周期调节剂中，首先被鉴定并被广泛研究的调节剂为细胞周期蛋白依赖性激酶(即CDKs)，对于细胞周期的起始和协调增进而言，在特定的时期，需要特定的CDK活性。例如，CDK4蛋白似乎是通过使成视网膜细胞瘤基因产物pRb磷酸化来控制进入细胞周期(GO-G1-S转换)。如此可以刺激pRB释放转录因子E2F，此后可以增加进入S相的必需基因的转录。通过结合于配偶体蛋白-细胞周期蛋白D可以刺激CDK4的催化活性。癌症和细胞周期具有直接关系的一个最初的证明是基于这样一个观察结果：在多种人类肿瘤组织中，细胞周期蛋白D1基因扩增，并且细胞周期蛋白D水平增加并因此导致CDK4活性增加(参见Sherr的综述，1996，Science 274：1672-1677；Pines，1995，Seminars in Cancer Biology 6：63-72)。其它研究(Loda等.，1997，Nature Medicine 3(2)：231-234；Gemma等，1996，International Journal of Cancer 68(5)：605-11；Elledge等.1996，Trendsin Cell Biology 6；388-392)也表明CDK功能的负性调节在人类肿瘤组织中常常是向下调节或者被略去，从而导致这些激酶的不适当激活。
最近，人们已经鉴定结构不同于CDK家族(它们在细胞周期调节中起关键作用并且在肿瘤发生中似乎也起重要作用)的蛋白激酶。这些激酶包括新鉴定的国蝇属(Drosophila)aurora和酿酒酵母(S.Cerevisiae)Ipll蛋白的人同源物，氨基酸序列水平高度同源的国蝇属(Drosophila)aurora和酿酒酵母(S.Cerevisiae)Ipll均可编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。人们已知aurora和Ipll均可通过有丝分裂、中心体官能、有丝分裂纺锤体的形成和适当染色体分离/分离参与由细胞周期的G2相向子细胞转换的控制。这些基因的两种人类同源物，分别称为aurora 1和aurora 2，可以编码细胞周期调节的蛋白激酶。在G2/M边界(aurora 2)上和有丝分裂本身(aurora 1)存在一个表达和激酶活性的峰值。数种观察结果表明人类aurora蛋白、特别是aurora 2与癌症有关。Aurora 2基因作图于染色体20ql 3上，该区在人类肿瘤包括乳腺肿瘤和结直肠肿瘤中常常被扩增。Aurora 2为该扩增的主要靶基因，这是因为在多于50％的原发性人类结直肠癌症中，aurora 2 DNA被扩增，aurora 2 mRNA则被过度表达。与相邻正常组织相比，在这些肿瘤组织中，aurora 2蛋白水平大大提高。此外，用人类aurora 2转染的啮齿动物成纤维细胞产生转化，从而使其可以在软琼脂中生长和在裸鼠中形成肿瘤(Bischoff等，1998，The EMBO Journal.17(11)：3052-3065)。其它研究.它们(Zhou等，1998，Nature Genetics.20(2)：189-93)表明人工使aurora 2过度表达可以使中心体数目增加和非整倍性增加。
重要的是，人们还证明通过对人类肿瘤细胞系进行反义寡核苷酸治疗消除aurora 2的表达和功能可以导致细胞周期停留在细胞周期的G2相并在这些肿瘤细胞系中显示抗增生作用(WO 97/22702和WO99/37788)。这表明对aurora 2功能的抑制具有抗增生作用，因此可以用于治疗人类肿瘤和其它过度增生性疾病。
到目前为止，人们已经提出了多种可以用于抑制各种激酶的喹唑啉衍生物。有关此类建议的示例包括WO 92/20642和EP-B-584222，它们均涉及可以抑制表皮生长因子(EGF)和血小板衍生的生长因子(PDGF)受体酪氨酸激酶的双环化合物，在WO 95/15758中，描述了此类双环体系在选择性抑制CSF-1R酪氨酸激酶活性中的用途，而WO 99/09016、WO 97/03069和US 570158则描述了某些喹唑啉化合物作为酪氨酸激酶抑制剂的用途。
本申请人发现了一系列的抑制aurora 2激酶作用的化合物，这些化合物可以用于治疗增生性疾病如癌症、特别是疾病例如已知aurora 2激酶在其中起作用的结直肠癌或乳腺癌。
本发明提供式(I)化合物或其盐、酯或酰胺在制备抑制aurora 2激酶的药物中的用途：
Figure A0181462000141
其中X为O、S、S(O)、S(O)2或NR6，其中R6为氢或C1-6烷基；R5为任选取代的5-元杂芳环，
R1、R2、R3和R4独立选自卤代、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR7R8(其中R7和R8可以相同或不同，并代表氢或C1-3烷基)，或-X1R9(其中X1代表键、-O-、-CH2、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-或-NR14-(其中R10、R11、R12、R13和R14分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R9选自一个下列基团：
1)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氟代或氨基，
2)C1-5烷基X2COR15(其中X2代表-O-或NR16-(其中R15代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R16代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19(其中R17、R18和R19可以相同或不同，分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R20(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R22、R23、R24和R25分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R20代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环，其中C1-3烷基可以具有1或2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代和C1-4烷氧基，且该环可以具有1或2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26(其中X4和X5可以相同或不同，分别为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27CO-、-CONR28-、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-(其中R27、R28、R29、R30和R31分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R26代表氢或C1-3烷基)；
5)R32(其中R32为5-6元饱和杂环(通过碳或氮连接)，具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子，该杂环可以具有1或2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6)C1-5烷基R32(其中R32与前述定义相同)；
7)C2-5链烯基R32(其中R32与前述定义相同)；
8)C2-5炔基R32(其中R32与前述定义相同)；
9)R33(其中R33代表吡啶酮基、苯基或5-6元芳族杂环(通过碳或氮连接)，所述杂环具有1-3个选自O、N和S的杂原子，所述吡啶酮、苯基或芳族杂环可以在能被取代的碳原子上具有多至5个选自下列的取代基：羟基、卤代、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37(其中R34、R35、R36和R37可以相同或不同，分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10)C1-5烷基R33(其中R33与前述定义相同)；
11)C2-5链烯基R33(其中R33与前述定义相同)；
12)C2-5炔基R33(其中R33与前述定义相同)；
13)C1-5烷基X6R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-(其中R38、R39、R40、R41和R42分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R33与前述定义相同)；
14)C2-5链烯基X7R33(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-CONR44、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-(其中R43、R44、R45、R46和R47分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R33与前述定义相同)；
15)C2-5炔基X8R33(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49-、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-(其中R48、R49、R50、R51和R52分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R33与前述定义相同)；
16)C1-3烷基X9C1-3烷基R33(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR53CO-、-CONR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-(其中R53、R54、R55、R56和R57分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33与前述定义相同)；和
17)C1-3烷基X9C1-3烷基R32(其中X9和R28与前述定义相同)。具体而言，这些药物可以用于治疗增生性疾病例如癌症，特别是其中aurora 2向上调节的癌症，如结肠癌或乳腺癌。
在本申请的说明书中，术语“烷基”无论是单独使用时、还是作为词头使用时均包括直链和支链结构。除另外指明外，这些基团可以含有多至10个、优选6个并更优选4个碳原子。同样，术语“链烯基”和“炔基”指含有例如2-10个、优选2-6个碳原子的不饱和直链或支链结构。环状基团如环烷基、环烯基和环炔基具有类似的结构，但是至少含有3个碳原子。术语例如“烷氧基”包括本领域所理解的烷基。
术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。芳基包括芳族碳环基团如苯基和萘基。术语“杂环基”包括芳环和非芳环，如其中可含有4-20个、适合为5-8个环原子并且至少一个为杂原子如氧、硫或氮的非芳环。此类基团的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基和苯并呋喃基。
“杂芳基”指具有芳香性质的上述定义的基团。
术语“芳烷基”指芳基取代的烷基例如苄基。
在该说明书中使用的其它表述方式包括“烃基”，指任何包括碳和氢原子的任何结构。例如可以是烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷氧基、芳烷基、环烷基、环烯基或环炔基。
术语“官能团”指反应性取代基，例如硝基、氰基、卤代、氧代、＝CR78R79、C(O)xR77、OR77、S(O)yR77、NR78R79、C(O)NR78R79、OC(O)NR78R79、＝NOR77、-NR77C(O)xR78、-NR77CONR78R79、-N＝CR78R79、S(O)yNR78R79或-NR77S(O)yR78，其中R77、R78和R79独立选自氢和任选取代的烃基，或R78和R79一起形成任选取代的、任选含有另外的杂原子的环，所述杂原子如S(O)y、氧和氮，x为整数1或2，y为0或为整数1-3。
烃基R77、R78和R79的适当任选取代基包括卤代、全卤代烷基例如三氟甲基、巯基、羟基、羧基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳基氧基、链烯基氧基、炔基氧基、烷氧基烷氧基、芳氧基(其中所述芳基可任选被下列基团取代：卤代、硝基或羟基)、氰基、硝基、氨基、单或二烷基氨基、肟基或S(O)y，在此y与上述定义相同。
优选，R4为氢。
适当的R1为氢，或为下面R2或R3定义中所列出的基团。R1更常常为氢。
在优选的实施方案中，R1、R2或R3中至少一个、优选R3包括一个为至少3个、并优选至少4个任选取代的碳原子或杂原子例如氧、氮或硫的链。最优选该链被一个有助于其溶解的极性基团取代。
适当的R3为X1R9。优选在该种情况下，X1为氧，R9选自上面式(1)或(10)。基团R9的具体示例为在上面基团(1)中所列的那些，特别是烷基例如甲基或卤代烷基，或者在上面基团(10)中所列的那些。在一个优选的实施方案中，R2或R3中至少一个为-OC1-5烷基R33，R33为杂环如N-连接的吗啉环例如3-吗啉代丙氧基。
适当的R2选自：卤代、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR9R10(其中R9和R10，可以相同或不同，每一个分别代表氢或C1-3烷基)和-X1R11。R2中基团-X1R11的优选示例包括在上面R3中列出的那些。
R2和R3的其它示例包括甲氧基或3，3，3-三氟乙氧基。
优选X为NH或O，最优选为NH。
5-元芳环R5的示例包括含有一个或多个选自硫、氧和氮的杂原子。此类环包括吡咯、吡唑、吡唑酮、咪唑、噁唑、呋喃、四唑、三唑、噻唑、噻吩或噻二唑，它们中任何一个可任选被取代。具体而言，R5包括至少一个氮或硫杂原子。优选芳环R5包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、噻吩和噻二唑。
在一个具体的实施方案中，R5为含硫环。适当的R5为任选取代的噻唑，任选取代的噻吩或任选取代的噻二唑，并优选任选取代的噻唑或任选取代的噻吩。
更优选，R5为取代的噻唑或取代的噻吩。
具体而言，R5为式(a)、(b)、(c)或(d)的基团，并优选式(a)或(b)的基团：
Figure A0181462000191
其中R60、R61和R62独立选自氢或取代基，其中*表示与式(I)中X基团的连接点。具体而言，R60、R61和R62之一为取代基，其它为氢或小的取代基，如C1-3烷基，比如甲基。适当的R62为氢，优选R61不为氢。
或者，R5为任选取代的含氮环，例如式(f)，(g)，(h)，(i)或(j)的基团：
R5的适当取代基包括上述定义的任选取代的烃基、任选取代的杂环基或官能团。
具体而言，其中R60、R61和R62为下式(k)的基团：
其中p和q独立为0或1，R1’和R1”独立为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、任选取代的烷基或任选取代的链烯基。所述任选取代的烷基或炔基可以被选自下列的取代基取代：卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C1-4烷氧基、C1-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氧基、N-(C1-4烷基)、N-(C1-4烷基)2、C1-4链烷酰基氨基、(C1-4链烷酰基)2氨基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4)2氨基甲酰基、(C1-4)S、C1-4S(O)、(C1-4烷基)S(O)2、(C1-4)烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺酰基、N，N-C1-4烷基)氨磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基或杂环基。R优选为C1-4烷基、C2-4链烯基和C2-4炔基，其中R1’可以与R1”一起形成3-6元环。
T为C＝O、SOn、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或CV＝NO，其中n为0、1或2，V独立为R63或N(R63)R64，在此R63和R64独立选自氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
R63和R64的示例包括-(CH2)qR70，其中q和R70与下述式(II)中定义相同。
最好R63或R64之一为氢，或任选被羟基取代的甲基、乙基或丙基，并优选R63或R64之一为氢。在此种情况下，另一个最好为较大的取代基，如至少具有4个碳原子或杂原子，并任选为取代的烃基或任选取代的杂环基。R63或R64的具体的任选取代的烃基包括烷基、环烷基、链烯基和芳基，它们中的每一个任选被上述定义的官能团取代，或者在为芳基的情况下，被烷基取代，而在为烷基的情况下，被芳基或杂环基取代，这两个基团本身又可被烷基或官能团任选取代。R63或R64任选取代的芳基的示例包括苯基，该苯基任选被一个或多个选自下列的基团取代：C1-6烷基例如甲基或乙基(这两个基团任选被官能团例如羟基取代)，和如上定义的官能团(如卤代(氟代、氯代和溴代)羟基、烷氧基例如甲氧基、三氟甲基、硝基、氰基、三氟甲氧基、CONH2、C(O)CH3、氨基或二甲基氨基)。
当R63或R64为任选取代的烷基时，它们适合为C1-6烷基、任选被一个或多个下列基团取代：官能团(例如氰基、羟基、烷氧基(具体为甲氧基)、COO烷基例如COOCH3)、任选被上述官能团(具体可见关于R63或R64本身的定义)取代的芳基和任选取代的杂环基例如N-甲基吡咯。
当R63和R64为任选取代的环烷基时，它们适合为任选被官能团例如羟基取代的环己基。
当R63和R64为任选取代的链烯基时，它们适合为丙-2-烯基。
当R63或R64为任选取代的杂环基、或者R63和R64一起形成杂环基时，它们可以是芳环或非芳环，包括具体如哌啶、哌嗪、吗啉代、吡咯烷或吡啶，所有这些均可任选被官能团例如羟基、烷氧基(例如甲氧基)或烷基(例如甲基)取代，而烷基本身可以被如羟基取代。
或者，R60、R61或R62中至少一个为官能团，具体而言，R60、R61或R62之一为官能团式(CR2)pC(O)xR77的基团，其中R、p、x和R77与上述定义相同，并且x具体可为2，R77为氢或烷基例如甲基。
或者，R5可被一个或多个选自下列的基团取代：硝基、卤代、C1-6烷基、任选取代的C1-6烷氧基、C1-4烷氧基甲基、二(C1-4烷氧基)甲基、C1-6链烷酰基、三氟甲基、氰基、氨基、C2-6链烯基、C2-6炔基、苯基、苄基或具有1-3个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元杂环基，该杂环基可以是芳族的或非芳族的，可以是饱和的(通过环碳原子或氮原子连接)或不饱和的(通过环碳原子连接)，并且其中的苯基、苄基或杂环基在一个或多个环碳原子上具有多至5个选自下列的取代基：羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰基氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基、C2-4链烷酰基、C1-4链烷酰基氨基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷基硫烷基、C1-4烷基亚磺酰基、C1-4烷基磺酰基，氨基甲酰基、N-C1-4烷基氨基甲酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基磺酰基、N-C1-4烷基氨基磺酰基、N，N-二(C1-4烷基)氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基和饱和的杂环基，该杂环基选自吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、咪唑烷基和吡唑烷基，其中饱和的杂环基可以具有1或2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3链烷酰基氧基、三氟甲基、氰基、氨基、硝基和C1-4烷氧基羰基。
适当的R5可以被至少一个具有至少4个可以为碳或杂原子以形成链的基团取代。此类取代基的具体示例为任选取代的烷氧基或烷氧基甲基。烷氧基的适当取代基包括在有关R77、R78和R79的描述中列出的那些。
R5基团的另外的具体取代基为式(II)
Figure A0181462000231
其中p和q独立为0或1，r为0、1、2、3或4，R1’、R1”和T与前述定义相同；
R70为氢、羟基(当q为0时，不是羟基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7环烷基，
或者R70为式：-K-J(III)，其中J为芳基、杂芳基或杂环基，K为键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧基C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亚烷基，
基团R70中的芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n为0-2)、N-C1-6烷氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、C1-6链烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基，或者基团R70中的芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个式(IV)基团取代：-B1-(CH2)p-A1，在该式中，A1为卤代、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p为1-6，B1为键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-，前提是除非B1为键或-NHC(O)-，否则p大于或等于2；或者基团R70中的芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个式(V)基团取代：-E1-D1，在该式中，D1为芳基、杂芳基或杂环基，E1为键、C1-6亚烷基、氧基C1-6亚烷基、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基氧基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基，D1取代基中的芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、氨基、N-C1-6烷氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基，
或者基团R70中的C3-7环烷基或杂环基可任选被一个或两个氧代或硫代取代基取代，
前述定义的任何一个包括一个连接于2个碳原子上的CH2或连接于1个碳原子上的CH3的R70基团可任选在所述CH2或CH3上被选自下列的取代基取代：羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基。
在式(II)的取代基的一个优选示例中，q为0。
式(II)中R70基团的具体示例为苯基。
R5的另一个优选取代基为下式(VI)基团：
Figure A0181462000241
其中R71和R72独立选自氢或C1-4烷基，或者R71和R72一起形成键，R73为OR74或NR75R76，其中R74、R75和R76独立选自任选取代的烃基或任选取代的杂环基，另外，R75和R76可与它们所连接的氮原子一起形成芳族或非芳族杂环，可以包含另外的杂原子。
烃基或杂环基R74、R75和R76的适合的任选取代基包括上述定义的官能团。杂环基R74、R75和R76还可以进一步被烃基取代。
具体而言，式(VI)中的R71和R72为氢。
R73的具体示例为OR74，其中R74为C1-4烷基。
R73的另外的示例为NR75R76，R75和R76之一为氢，另一个任选取代的C1-6烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基。
具体而言，R75和R76之一为氢，另一个为任选被三氟甲基取代的C1-6烷基、C1-3烷氧基(例如甲氧基)、氰基、硫代C1-4烷基(例如甲硫基)，或任选被烃基取代的杂环基，例如任选被C1-4烷基例如甲基取代的1，2-二氢化茚和呋喃。
在另一个实施方案中，R75和R76之一为氢，另一个为任选取代的杂环基(例如吡啶)，或者为任选被例如一个或多个选自下列的基团取代的苯基：卤代、硝基、烷基(例如甲基)或烷氧基(例如甲氧基)。
式(I)或式(IA)化合物的适当的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、以及与磷酸和硫酸形成的盐。取决于带电官能团的数目和阳离子或阴离子的化合价，可以存在一个以上的阳离子或阴离子。当式(I)或式(IA)化合物中包括酸官能度时，盐可能为碱性盐，如碱金属比如钠盐、碱土金属比如钙或镁盐、有机胺例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙基胺的盐、或者为氨基酸如赖氨酸盐。优选的药学上可接受的盐为钠盐。
含有羧基或羟基的式(I)或式(IA)化合物的体内可水解的酯为例如在人类或动物体内可以水解产生母体酸或醇的药学上可接受的酯。
对于羧基而言，适当的药学上可接受的酯包括C1-6烷基酯例如甲基或乙基酯、C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基、C1-6链烷酰基氧基甲基酯例如新戊酰氧基甲基酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8环烷氧基-羰基氧基C1-6烷基酯例如1-环己基羰基氧基乙基酯；1，3-dioxolen-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-dioxolen-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，这些酯可在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)或式(IA)化合物的体内可水解的酯包括无机酸酯(如磷酸酯)和α-酰氧基烷基醚以及体内酯水解可以产生母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的示例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。对于羟基而言，形成体内水解酯的基团选自：链烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(形成烷基碳酸酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(形成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
适合的酰胺可以衍生自其中具有羧基的式(I)或式(IA)化合物，可以将其中的羧基衍生为酰胺，如N-C1-6烷基和N，N-二(C1-6烷基)酰胺，例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
优选的式(I)或式(IA)化合物为那些在小鼠、大鼠或人血清中稳定的化合物，优选在人血清中稳定的化合物。
体内不能水解的酯可以用作制备式(I)或式(IA)化合物的中间体。
式(I)或式(IA)化合物的具体实例列于下面表1-30中。
                            表1
Figure A0181462000271
                              表1(续)
                          表2
                            表3
Figure A0181462000301
                        表4
Figure A0181462000311
                         表5
Figure A0181462000321
Figure A0181462000322
                              表6
                                       表7
  No.   R2   R3     R60     R61
  200   OCH3   OCH3     CH2COOCH2CH3     H
  201   OCH3   OCH3     CH2COOH     H
  202   OCH3   OCH3     CH3    COOCH2CH3
  203   OCH3   O(CH2)3-N-吗啉代     CH3    COOCH2CH3
  204   OCH3   O(CH2)3-N-吗啉代     CH3     COOH
  205   OCH3   O(CH2)3-N-吗啉代     CH2COOCH2CH3     H
  206   OCH3   O(CH2)3-N-吗啉代     COOCH2CH3     H
  207   OCH3   O(CH2)3-N-吗啉代     COOH     H
  208   OCH3   O(CH2)3-N-吗啉代     H    COOCH2CH3
  209   OCH3   O(CH2)3-N-吗啉代     H     COOH
  210   OCH3   O(CH2)3-N-吗啉代     CH2COOCH2CH3     CH3
  211   OCH3   O(CH2)3-N-吗啉代     CH2COOH     CH3
                       表8
Figure A0181462000351
  No.   R2     R3     R61
  212   OCH3   O(CH2)3-N-吗啉代     COOH
  213   OCH3     OCH3     COOCH2CH3
  214   OCH3     OCH3     COOH
                                 表9
                            表10
Figure A0181462000372
                           表11
Figure A0181462000381
                表12
Figure A0181462000391
化合物编号                            R
300                                    H
301                                    COOCH2CH3
                表13
化合物编号  NRR’                                化合物编号       NRR’
302         4-甲氧基苯胺        320              2-甲基-4-氟苯胺
303         4-甲基苯胺          321              2-氟-5-甲基苯胺
304         2-氨基吡啶          322              4-氟苄胺
305         2-氨基苄基醇        323              3，4-二氟苄胺
306         4-甲氧基苄胺        324              3-甲基苯胺
307         3-硝基苯胺          325              2-(甲基硫代)苯胺
308         氨基乙腈            326              5-氨基吲哚
309         2-甲基-5-硝基苯胺   327              3-氨基苄腈
310         环丙胺              328              2，4-二氟苄胺
311         4-硝基苄胺          329              3-(2-氨基乙基)吡啶
312         2-苯胺基乙醇        330              N-甲基异丁胺
313         糠基胺              331              2-氨基苄胺
314         3-氯苯胺            332              3-甲基丁胺
315         2-甲氧基苯胺        333              1-氨基甲基-1-环己醇
316         噻吩-2-甲胺         334              2-氨基甲基吡嗪
317         新戊胺              335              3-甲氧基苯胺
318         2，6-二氟苄胺       336              4-氯苄胺
319         2-甲基烯丙胺
                           表14
化合物编号      NRR’                                      化合物编号       NRR’
337             苯胺                   357              2-甲氧基苯胺
338             3-氯-4-氟苯胺          358              2-氟苯胺
339             4-氯苯胺               359              噻吩-2-甲胺
340             3，4-二氟苯胺          360              2-氨基-1-苯基乙醇
341             3-甲氧基苯胺           361              3-(1-羟基乙基)苯胺
342             2-氯苯胺               362              新戊胺
343             4-甲氧基苯胺           363              3-氟-4-甲氧基苯胺
344             4-甲基苯胺             364              2-甲基-4-氟苯胺
345             2-甲基苯胺             365              2，5-二氟苯胺
346             2-氨基吡啶             366              2-氟-4-氯苯胺
347             2-氨基苄基醇           367              2-氟-4-甲基苯胺
348             2-氨基-3-甲基-1-丁醇   368              3-甲基苯胺
349             2-苯胺基乙醇           369              2-(甲基硫代)苯胺
350             3-氯-4-甲基苯胺        370              5-氨基吲哚
351             3-硝基苯胺             371              2，4-二氟苯胺
352             氨基乙腈               372              2-氟-4-甲基苯胺
353             2-甲基-5-硝基苯胺      373              3-氰基苯胺
354             2-氨基-5-氯吡啶        374              2-甲基-5-氟苯胺
355             4-三氟甲基苯胺         375              2-甲基-5-氯苯胺
356             3-氯苯胺
                    表15
Figure A0181462000421
化合物编号  NRR’                                  化合物编号       NRR’
376         苯胺                 390              3-氟-4-甲氧基苯胺
377         3-氯-4-氟苯胺        391              2-甲基-4-氟苯胺
378         2-氨基吡啶           392              2-氨基-4-甲基吡啶
379         3，4-二氟苯胺        393              2，5-二氟苯胺
380         2-氯苯胺             394              2-氟-4-氯苯胺
381         4-甲基苯胺           395              2-氟-5-甲基苯胺
382         2-甲基苯胺           396              3-甲基苯胺
383         4-氯苯胺             397              2，4-二氟苯胺
384         4-氟苯胺             398              2-氟-4-甲基苯胺
385         2-氨基-6-甲基吡啶    399              3-氰基苯胺
386         3-甲氧基苯胺         400              2-甲基-5-氟苯胺
387         2-氨基-5-氯吡啶      401              3，5-二氟苯胺
388         3-氯苯胺             402              3-氟苯胺
389         2-氟苯胺
                   表16
化合物编号  NRR’                                       化合物编号  NRR’
403         苯胺
404         3，4-二氟苯胺
405         2-氨基吡啶              418         2-氟-4-甲基苯胺
406         3-氯-4-氟苯胺           419         3-氟-4-甲氧基苯胺
407         2-氯苯胺
408         4-甲基苯胺              420         2-甲基-4-氟苯胺
409         2-甲基苯胺              421         2-氨基-4-甲基吡啶
410         4-氯苯胺                422         2，5-二氟苯胺
411         4-氟苯胺                423         2-氟-4-氯苯胺
412         2-氨基-6-甲基吡啶       424         2-氟-5-甲基苯胺
413         3-甲氧基苯胺            425         3-甲基苯胺
414         2-氨基-5-氯吡啶         426         2，4-二氟苯胺
415         3-氯苯胺                427         2-甲基-5-氟苯胺
416         2-氟苯胺                428         3，5-二氟苯胺
417         3-氰基苯胺              429         3-氟苯胺
                       表17
Figure A0181462000441
化合物编号    R”                                                        NRR’
430           吡咯烷                        3-氯苯胺
431           吡咯烷                        3，4-二氟苯胺
432           二甲胺                        3，5-二氟苯胺
433           2-氨基-2-甲基-1-丙醇          3-氯-4-氟苯胺
434           2-氨基-2-甲基-1-丙醇          3-氟苯胺
435           4-羟基哌啶                    3，4-二氟苯胺
436           N，N-二甲基亚乙基二胺         3，4-二氟苯胺
437           哌啶                          3，4-二氟苯胺
438           2-甲基氨基乙醇                3，4-二氟苯胺
439           1，2-二氨基-2-甲基丙烷        3，4-二氟苯胺
440           环己胺                        3，4-二氟苯胺
441           N，N，N′-三甲基亚乙基二胺    3，4-二氟苯胺
442           D-脯氨醇(prolinol)            3，4-二氟苯胺
443           L-脯氨醇                      3，4-二氟苯胺
444           3-吡咯烷醇                    3，4-二氟苯胺
445           1-(2-氨基乙基)吡咯烷          3，4-二氟苯胺
446           1-乙酰基哌嗪                  3，4-二氟苯胺
447           1-(2-吗啉代乙基)哌嗪          3，4-二氟苯胺
448           2-(2-羟基乙基)哌啶            3，4-二氟苯胺
449           1-(2-羟基乙基)哌嗪            3，4-二氟苯胺
450           环戊胺                        3，4-二氟苯胺
451           4-(2-羟基乙基)哌啶            3，4-二氟苯胺
452               L-丙氨酸(almine)叔丁基酯          3，4-二氟苯胺
453               3-羟基哌啶                        3，4-二氟苯胺
454               4-羟基甲基哌啶                    3，4-二氟苯胺
455               1-氨基-2-丙醇                     3，4-二氟苯胺
456               L-丙氨酸叔丁基酯                  3-氯苯胺
457               2-甲基氨基乙醇                    3-氯苯胺
458               1，2-二氨基-2-甲基丙烷            3-氯苯胺
459               环己胺                            3-氯苯胺
460               N，N-二甲基亚乙基二胺             3-氯苯胺
461               N，N，N′-三甲基亚乙基二胺        3-氯苯胺
462               D-脯氨醇                          3-氯苯胺
463               L-脯氨醇                          3-氯苯胺
464               4-羟基哌啶                        3-氯苯胺
465               3-吡咯烷醇                        3-氯苯胺
466               1-(2-氨基乙基)吡咯烷              3-氯苯胺
467               4-羟基甲基哌啶                    3-氯苯胺
468               1-(2-羟基乙基)哌嗪                3-氯苯胺
469               环戊胺                            3-氯苯胺
470               4-(2-羟基乙基)哌啶                3-氯苯胺
471               3-羟基哌啶                        3-氯苯胺
472               (S)-1-氨基-2-丙醇                 3-氯苯胺
473               (R)-1-氨基-2-丙醇                 3-氯苯胺
474               哌嗪                              3-氯苯胺
475               2-(2-羟基乙基)哌啶                3-氯苯胺
476               2-氨基-2-甲基-1-丙醇              3-氯苯胺
477               1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪          3-氯苯胺
478               二甲胺                            3-氯苯胺
479               氨基甲基环丙烷                    3-氯苯胺
480               哌啶                              3-氯苯胺
481               1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪          3，5-二氟苯胺
482               (S)-(+)-2-吡咯烷甲醇              3，5-二氟苯胺
483               4-羟基哌啶                        3，5-二氟苯胺
484               3-吡咯烷醇                        3，5-二氟苯胺
485               1-(2-氨基乙基)吡咯烷                3，5-二氟苯胺
486               4-羟基甲基哌啶                      3，5-二氟苯胺
487               2-(2-羟基乙基)哌啶                  3，5-二氟苯胺
488               1-(2-羟基乙基)哌嗪                  3，5-二氟苯胺
489               4-(2-羟基乙基)哌啶                  3，5-二氟苯胺
490               3-羟基哌啶                          3，5-二氟苯胺
491               N，N，N′-三甲基亚乙基二胺          3，5-二氟苯胺
492               哌啶                                3，5-二氟苯胺
493               吡咯烷                              3，5-二氟苯胺
494               2-氨基-2-甲基-1-丙醇                3，5-二氟苯胺
495               2-甲基氨基乙醇                      3，5-二氟苯胺
496               N，N-二甲基亚乙基二胺               3，5-二氟苯胺
497               (S)-(+)-1-氨基-2-丙醇               3，5-二氟苯胺
498               (R)-(-)-1-氨基-2-丙醇               3，5-二氟苯胺
499               哌嗪                                3，5-二氟苯胺
500               N-烯丙基哌嗪                        3，5-二氟苯胺
501               (R)-(-)-2-吡咯烷甲醇                3，5-二氟苯胺
502               环戊胺                              3，5-二氟苯胺
503               2-甲基氨基乙醇                      3-氯-4-氟苯胺
504               N，N，N′-三甲基亚乙基二胺          3-氯-4-氟苯胺
505               N-烯丙基哌嗪                        3-氯-4-氟苯胺
506               4-羟基哌啶                          3-氯-4-氟苯胺
507               3-吡咯烷醇                          3-氯-4-氟苯胺
508               1-(2-氨基乙基)吡咯烷                3-氯-4-氟苯胺
509               N-乙酰基哌嗪                        3-氯-4-氟苯胺
510               2-(2-羟基乙基)哌啶                  3-氯-4-氟苯胺
511               1-(2-羟基乙基)哌嗪                  3-氯-4-氟苯胺
512               环戊胺                              3-氯-4-氟苯胺
513               4-(2-羟基乙基)哌啶                  3-氯-4-氟苯胺
514               3-羟基哌啶                          3-氯-4-氟苯胺
515               4-羟基甲基哌啶                      3-氯-4-氟苯胺
516               1-氨基-2-丙醇                       3-氯-4-氟苯胺
517               哌嗪                                3-氯-4-氟苯胺
518               1-(2-吗啉代乙基)哌嗪               3-氯-4-氟苯胺
519               吡咯烷                             3-氯-4-氟苯胺
520               2-甲基氨基乙醇                     3-氟苯胺
521               1，2-二氨基-2-甲基丙烷             3-氟苯胺
522               N，N-二甲基亚乙基二胺              3-氟苯胺
523               N，N，N′-三甲基亚乙基二胺         3-氟苯胺
524               N-烯丙基哌嗪                       3-氟苯胺
525               4-羟基哌啶                         3-氟苯胺
526               3-吡咯烷醇                         3-氟苯胺
527               1-(氨基乙基)吡咯烷                 3-氟苯胺
528               N-乙酰基哌嗪                       3-氟苯胺
529               1-(2-羟基乙基)哌嗪                 3-氟苯胺
530               环戊胺                             3-氟苯胺
531               4-(2-羟基乙基)哌啶                 3-氟苯胺
532               3-羟基哌啶                         3-氟苯胺
533               4-羟基甲基哌啶                     3-氟苯胺
534               1-氨基-2-丙醇                      3-氟苯胺
535               (R)-(-)-2-吡咯烷甲醇               3-氟苯胺
536               (S)-(+)-2-吡咯烷甲醇               3-氟苯胺
537               哌嗪                               3-氟苯胺
538               1-(2-吗啉代乙基)哌嗪               3-氟苯胺
              表18
化合物编号               NRR’
539                      N-乙基苯胺
540                      3-氯-4-氟-N-申基苯胺
541                      2-(3-氯-4-氟苯胺基)乙酸乙酯
542                      2-苯胺基乙腈
543                      3-苯胺基丙腈
544                      N-(2-叔丁氧基乙基)-3-氯-4-氟苯胺
545                      N-烯丙基苯胺
546                      N-乙基-3，4-(亚甲二氧基(methylmedioxy))苯胺
547                      4-(N-丁基氨基)苯甲酸乙酯
548                      N-乙基-M-甲苯胺
549                      N-(2-羟基”thyl)-3-氯-4-氟苯胺
             表18
化合物编号               NRR’
550                      N-乙基苯胺
551                      3-氯-4-氟-N-甲基苯胺
552                      2-(3-氯-4-氟苯胺基)乙酸乙酯
553                      2-苯胺基乙腈
554                      3-苯胺基丙腈
555                      N-(2-叔丁氧基乙基)-3-氯-4-氟苯胺
556                      N-烯丙基苯胺
557                      N-乙基-3，4-(亚甲二氧基)苯胺
558                      4-(N-丁基氨基)苯甲酸乙酯
559                      N-乙基-M-甲苯胺
560                      N-(2-羟基″thyl)-3-氯-4-氟苯胺
          表19
Figure A0181462000501
化合物编号                NRR’
561                       苯胺
562                       3-氯-4-氟苯胺
563                       2-氨基吡啶
564                       3，4-二氟苯胺
               表20
化合物编号        R””                                                  NRR’
565               哌啶                        3-氯-4-氟苯胺
566               吡咯烷                      3-氯-4-氟苯胺
567               4-羟基哌啶                  3-氯-4-氟苯胺
568               哌嗪                        3-氯-4-氟苯胺
569               环戊胺                      3-氯-4-氟苯胺
570               2-氨基-2-甲基-1-丙醇        3-氯-4-氟苯胺
571               哌啶                        3，4-二氟苯胺
572               吡咯烷                      3，4-二氟苯胺
573               4-羟基哌啶                  3，4-二氟苯胺
574               环戊胺                      3，4-二氟苯胺
575               吡咯烷                      3-氯苯胺
576               4-羟基哌啶                  3-氯苯胺
577               环戊胺                      3-氯苯胺
578               2-氨基-2-甲基-1-丙醇        3-氯苯胺
579               哌嗪                        3-氯苯胺
580               OMe                         3-氯苯胺
581               哌啶                        3-氯苯胺
582               哌啶                        3，5-二氟苯胺
583               吡咯烷                      3，5-二氟苯胺
584               2-氨基-2-甲基-1-丙醇        3，5-二氟苯胺
585               哌嗪乙酸盐                  3，5-二氟苯胺
586               哌嗪                        3，5-二氟苯胺
587               吡咯烷                      3-氟苯胺
588               哌啶                        3-氟苯胺
589               哌嗪                        3-氟苯胺
590               哌嗪乙酸盐                  3-氟苯胺
591               环戊胺                      3-氟苯胺
              表21
化合物编号                NRR’
592                       3，5-二氟苯胺
593                       3-氯苯胺
594                       3-氯-4-氟苯胺
595                       3，4-二氟苯胺
                    表22
化合物编号    R””                              Y               NRR’
596           吗啉              OH              苯胺
597           吗啉              OH              3，4-二氟苯胺
598           N-Me-哌嗪         OH              3，4-二氟苯胺
599           哌啶              OH              3-氟苯胺
600           哌啶              OH              3-氯苯胺
601           N-Me-哌嗪         ＝N-OH          3，4-二氟苯胺
                      表23
化合物编号    R””                                      Y         NRR’
602           2-氨基吡啶            610       2-甲氧基苯胺
603           4-甲基苯胺            611       3-(2-羟基乙基)苯胺
604           2-甲基苯胺            612       3-氟-4-甲氧基苯胺
605           3-甲氧基苯胺          613       2-甲基-4-氟苯胺
606           2-羟基甲基苯胺        614       2-氟-5-甲基苯胺
607           3-硝基苯胺            615       3-氰基苯胺
608           4-三氟甲基苯胺        616       异戊胺
609           3-氯苯胺              617       2-氯苯胺
          表24
Figure A0181462000551
化合物编号               NRR’
618                      苯胺
619                      4-氟苯胺
620                      3-羟基苯胺
621                      3-(甲基硫代)苯胺
622                      4-氟-3-氯苯胺
623                      2，4-二氟苄胺
624                      3-氟苯胺
           表25
Figure A0181462000561
化合物编号               NRR’
625                      苯胺
626                      4-氟苯胺
627                      烯丙胺
           表26
化合物编号                      NRR’
628                             苯胺
629                             烯丙胺
                    表27
化合物编号         R2             R4             R5
630                COOMe           H                H
                    表28
Figure A0181462000582
化合物编号         R2             R4             R5
631                CONH2          H               异丙基
632                H               H               COO烯丙基
633                CONH2          H               H
634                CONH2          H               乙基
                 表29
Figure A0181462000591
                  R4                          R5
635               Ph                           H
636               Me                           COCH3
637               CF3                         COOEt
638               Ph                           COOEt
639                                            -(CH2)4-
640               4-乙酰氨基苯基               H
641               CF3                         Ph
642               CF3                         H
643               叔丁基                       H
644               Me                           Me
645               Me                           H
646               Me                           -C(＝N-OH)-Me
647               H                            -NHCOO-叔丁基
648               Me                           -C(＝NOMe)-Me
649               Me                           -C(＝NOPh)-Me
650               H                            4-甲氧基苯基
651               H                            Ph
652               H                            Et
653               H                            异丙基
654               H                            -CH2Ph
655               H                            Me
657               H                            正丁基
658               H                            CHO
659               H                            -CH＝N-OH
            表30
                X                  R5
660             S                  叔丁基
661             S                  环丙基
662             S                  -S-CH2-CH3
662             S                  -Ph
664             NH                 -NH-Ph
在下面的实施例中，将描述其他式(I)或式(IA)化合物、特别是其中R5具有羧基或羧基酯取代基的化合物。
根据文献中显而易见的各种方法，可以制备式(I)或式(IA)化合物。例如，其中X为NH的式(I)化合物可以通过下列方法制备，使下式(VII)的化合物与式(VIII)化合物：H2N-R5’(VIII)反应，其中R5’与在式(I)中定义相同或为其前体，式(VII)如下所示：
Figure A0181462000602
其中R1、R2、R3和R4与在式(I)中定义相同，R85为NR86R87，在此R86和R87独立选自烷基如甲基；反应后，如果需要或必要，将前体基团R5’转化为基团R5和/或修饰基团R5上的取代基。该反应适合在有机溶剂如乙酸中、于高温下进行，最好在所述溶剂的回流温度下进行。
将前体基团R5’转化为基团R5和/或基团R5上的取代基被修饰的反应实例为标准的化学反应，例如将酯转化为酸，此后如果需要，可再转化为酰胺。在下面的描述中，将提供此类反应的示例。
通过使下式的化合物：
与适当的缩醛如N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(N，N-dimethylformamidedimethylacetal)反应，可以制备式(VII)化合物。该反应适合在有机溶剂如苯中、于高温下进行，最好在所述溶剂的回流温度下进行。
或者，可以通过使其中X为NH的式(X)化合物重排来制备式(I)化合物，式(X)如下：
其中R1、R2、R3和R4与在式(I)中定义相同，R5’与在上面式(VIII)中定义相同；此后，如果需要或必要，将前体基团R5’转化为基团R5和/或修饰基团R5上的取代基，基本上与上述相同。
上述重排反应适合在有机溶剂如烷基醇、特别是甲醇、乙醇或环己醇、乙酸或二甲基甲酰胺中，采用强碱如氢氧化钠、乙酸钠或二乙胺进行。可采用高温如20℃-120℃、并优选在约75℃下进行。
可以通过下列方法制备式(X)化合物，使下式(XI)的化合物与式(XII)化合物：H2N-R5’(XII)反应，其中R5’与在式(VIII)中定义相同，式(XI)如下所示：
Figure A0181462000621
 其中R1、R2、R3和R4与在式(I)中定义相同，R86为烷基如甲基。该反应适合在有机溶剂如二氯甲烷中、在盐如吡啶盐酸盐存在下进行。可以采用中等温度如0℃-50℃，并方便在室温下进行。
通过使上述定义的式(IX)化合物与原甲酸三烷基酯如原甲酸三甲酯反应可以适当地制备式(XI)化合物。该反应适合在高温如50℃-120℃，并优选在约100℃、在催化量的酸如对-甲苯磺酸存在下进行。
式(IX)化合物是已知化合物，或者可以采用常规方法制备。具体而言，可以通过还原式(XIII)的相应硝基化合物制备式(IX)化合物，式(XIII)如下：
 其中R1、R2、R3和R4与在式(I)中定义相同。适合的反应条件将在下面描述。
通过采用例如用硝酸作为硝化剂，使下式(XIV)的化合物硝化，可以制备式(XIII)化合物：
。同样，适合的反应条件也将在下面描述。
如下面所述，通过使相应的甲酰胺与羟基胺反应，可以制备式(XIV)的腈。
式(I)和式(IA)化合物为aurora 2激酶抑制剂，所以，这些化合物可以用于治疗由aurora 2激酶介导的疾病，特别是增生性疾病。
根据本发明的另一个方面，本发明提供在需要此治疗的温血动物如人中抑制aurora 2激酶的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的式(I)或式(IA)化合物或它们的药学上可接受的盐、或体内可水解的酯。
某些式(I)化合物为新化合物，这些新化合物为本发明的另一方面。因此，本发明还包括式(IA)化合物或其盐、酯或酰胺：
Figure A0181462000641
其中X与在式(I)中定义相同；
R1’、R2’、R3’和R4’相当于式(I)中定义的R1、R2、R3和R4，R5a为任选取代的5-元杂芳环，前提为：
(i)当R5a为吡唑基时，它具有上述式(k)、(II)或(VI)的取代基；
(ii)当X为NH、R5a为取代的吡唑啉酮或四唑基时，那么R1’、R2’、R3’和R4’中至少一个不为氢；或者
(iii)当X为O、R5a为1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基时，那么R1’、R2’、R3’和R4’中至少一个不为氢。
优选，R1’、R2’、R3’和R4’中至少一个不为氢。
R5a适合选自所述给出的式(a)-(i)。
优选，R5a为吡咯、咪唑、三唑、噻唑、噻吩或噻二唑，它们任选被取代。
具体而言，R5a可以被至少一个上述定义的式(k)、(II)或(VI)取代。
关于式(IA)中其它优选的或具体的基团和取代基与在给予上述式(I)相应的基团中列出的相同。
根据本发明的再一个方面，本发明提供在此所定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯用于人或动物的治疗方法中。具体而言，这些化合物可以用于增生性疾病如癌症、特别是癌症如结直肠癌或乳腺癌的治疗方法中，在这些疾病中，aurora 2被向上调节。
本发明也提供含有在此所定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯以及药学上可接受的载体的药物组合物。用于本发明的药物组合物中优选的或具体的式(IA)化合物如在关于优选的式(I)化合物中所述。
本发明的药物组合物可以为下列形式使用，口服使用(如片剂、锭剂、硬或软胶囊剂、水性或油性悬浮剂、乳剂、分散粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如霜剂、膏剂、胶凝剂或水性和油性溶液或悬浮液)、吸入使用(例如细粉或液体喷雾剂)或吹入剂(例如细粉)或胃肠外使用(例如用于静脉、皮下、肌内给药的无菌水溶液或油溶液和用于直肠给药的栓剂)。
采用本领域公知的常规药用赋形剂并通过常规方法，可以制备本发明的组合物。所以，口服使用的组合物可以含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂的适当的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂(比如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、颗粒剂和崩解剂(如玉米淀粉或藻酸(algenic acid))、粘合剂(如淀粉)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉)、防腐剂(如对-羟基苯甲酸乙酯和丙酯)和抗氧剂(如抗坏血酸)。片剂可以为未包衣的，或者是包衣的，以改变所述和活性组分在胃肠道内的崩解和随后的吸收、或者用于提高它们的稳定性和/或改善外观，无论是何种情况，均可以采用本领域公知的常规包衣剂和方法。
用于口服使用的组合物可以为硬明胶胶囊剂形式，其中将所述活性组分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混和；用于口服使用的组合物也可以为软明胶胶囊剂形式，其中将所述活性组分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混和。
水性悬浮液一般含有细粉形式的活性组分和一种或多种悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶)、分散剂或润湿剂(如卵磷脂或下列物质的缩合产物：烯化氧与脂肪酸的缩合产物(聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七烷基亚乙基氧基十六醇)的缩合产物、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇(例如十七烷基亚乙基氧基十六醇)的缩合产物、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐(hexitol anhydrides)的偏酯的缩合产物(聚氧乙烯山梨醇单油酸酯))。所述水性悬浮液也可以含有一种或多种防腐剂(如对-羟基苯甲酸乙酯和丙酯)、抗氧剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精和天冬氨酰苯丙氨酸甲酯)。
通过将活性组分分散于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或可可油)中或矿物油(液体石蜡)中，可以制备油悬浮剂。这些油悬浮剂也可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。甜味剂(如上述所列出的那些)和矫味剂也可以加入其中，以得到可口的口服制剂。加入抗氧剂例如抗坏血酸可以保存这些组合物。
适合通过加入水来制备水性分散剂的分散粉剂和颗粒剂一般含有活性组分和分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。适当的分散剂和润湿剂以及悬浮剂如上面所示例的那些。也可以包括另外的赋形剂如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以为水包油型乳剂的形式。其中的油相可以为植物油，如橄榄油或花生油，也可以为矿物油如液体石蜡，还可以为它们的混合物。适当的乳化剂可以为如，天然存在的胶(比如阿拉伯胶或西黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如大豆磷脂、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(比如脱水山梨醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯))。这些乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂和防腐剂。
可以用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯或蔗糖，来配制糖浆剂和酏剂，其中还可以含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物也可以为无菌注射水性或油性悬浮液，这些制剂可以采用上述的一种或多种适当的分散剂或润湿剂以及悬浮剂并根据已知的方法配制。无菌注射制剂可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的溶液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。
通过将活性组分与适当的非刺激性赋形剂混和，可以制备栓剂，所述非刺激性赋形剂在常温下为固体、但在直肠温度下为液体，因此，在直肠中可以融化而释放药物。适当的赋形剂包括如可可油和聚乙二醇。
采用本领域公知的常规方法，将活性组分与常规、局部可接受的载体或稀释剂一起配制，通常可以获得局部用制剂，如霜剂、膏剂、胶凝剂以及水性和油性溶液和悬浮液。
吹入给药的组合物可以为细粉的形式，这些细粉含有平均直径为如30μ或更小的颗粒，所述细粉本身为单独的活性组分或者为活性组分与一种或多种生理学上可接受的载体如蔗糖的混合物。随后，最好将吹入粉剂装入胶囊中，该胶囊中含有1-50mg活性组分，采用汽轮式吸入(turbo-inhaler)装置，例如用于已知的药物sodiumcromoglycate的吹入。
吸入给药的组合物可以为常规的加压气雾剂的形式，该气雾剂用于分配活性组分，这些活性组分可以为细分固体气雾或液滴气雾。可以使用常规的气雾剂抛射剂如挥发性氟化烃或烃，气雾剂装置最好可以分配计量的活性组分。
关于制剂方面的更多的信息，读者可以参见ComprehensiveMedicinal Chemistry第5卷的第25.2章(Corwin Hansch；Chairman ofEditorial Board)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂结合得到单一剂型的活性组分的量必需根据所治疗的宿主和具体的给药途径而有所改变。例如，用于人口服给药的制剂一般含有例如0.5mg-2g活性化合物和适当便利量的赋形剂，赋形剂的量可以为组合物总重量的约5-98％。剂量单位一般含有约1mg-500mg活性组分。关于给药途径和给药方案的进一步的信息，读者可以参见Comprehensive Medicinal Chemistry第5卷的第25.2章(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990。
用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量大小一般随所述疾病的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径并根据医药领域公知的原则而变化。如上所述，式I化合物可以用于治疗单独或部分由于aurora 2激酶的作用而引起的疾病或医疗状况。
在将式I化合物用于治疗或预防用途时，一般以如下方式给药，即每日的日剂量可以为如每公斤体重0.5mg-75mg，如果需要，可以分成多个剂量给药。一般而言，当采用胃肠外途径给药时，则给予较低的剂量。所以，当采用静脉给药时，一般采用如每公斤体重0.5mg-30mg的剂量。同样，当采用吸入给药时，可采用每公斤体重0.5mg-25mg的剂量。但是，一般优选口服给药。
本发明的另一个方面包括上述定义的式(I)和式(IA)化合物或它们的药学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于治疗增生性疾病的药物中的用途。用于此目的的优选的式(I)和式(IA)化合物如上面所述。
下面的实施例用于说明本发明。
通用的流程1
Figure A0181462000691
化合物B
使在苯(15ml)中的氨基腈A(534mg，3mmol)与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(535mg，4.5mmol)于90 C、在配有迪安-斯达克的烧瓶中反应。回流4.5小时后，浓缩该溶液，用醚研磨残留油状物，得到为固体的目标化合物(680mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)：3.08(s，6H)；3.86(s，3H)；3.91(s，3H)；6.48(s，1H)；6.94(s，1H)；7.58(s，1H)。MS ES+：234(M+H)+
化合物200
于130℃下，将脒B(1.4g，6mmol)、2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯(1.4g，7.5mmol)在乙酸(14ml)中加热3小时。真空去除溶剂，用乙醇(5ml)和NaHCO3(pH8)研磨残留物10分钟。
过滤回收固体，用水洗涤，将其溶于二氯甲烷中，经硫酸镁干燥。蒸发二氯甲烷，用乙醚和石油醚处理残留油状物，得到目标化合物(1.8g，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.2(t，3H)；3.74(s，2H)；3.95(s，6H)；4.1(q，2H)；7.02(s，1H)；7.26(s，1H)；8.14(s，1H)；8.68(s，1H)。
化合物201
使酯200(1.8g，4.8mmol)与2N NaOH(4.8ml，9.6mmol)在乙醇(20ml)中于室温下反应2小时。将混合物冷却至室温，用乙醇、HCl(2N)酸化至pH3。继续搅拌15分钟，过滤回收为黄色固体的目标化合物(1.7g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.71(s，2H)；3.96(s，3H)；3.97(s，3H)；7.11(s，1H)；7.28(s，1H)；8.3(brs，1H)；8.88(s，1H)。
酰胺5的合成，通用的方法
使在DMF(1ml)中的酸201(86.5mg，0.25mmol)与各种胺(2.6mmol)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′，-四甲基六氟磷酸脲鎓(98mg，0.26mmol)、DIEA(33mg，0.26mmol)存在下、于室温反应0.5小时。向该混合物中加入碳酸氢钠溶液(1ml)和水(7ml)。将混合物放置过夜，然后过滤回收沉淀的固体，用水洗涤，在五氧化二磷存在下真空干燥，得到下表中列出的式C化合物。
实施例1.
采用通用的流程1所述的方法，用4-氨基甲基吡啶(27mg，0.25mmol)作为原料，得到表1中的化合物1(50mg，46％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.64(s，2H)；3.95(s，3H)；3.96(s，3H)；4.32(d，2H)；6.98(s，1H)；7.26(m，3H)；8.15(s，1H)；8.49(m，3H)；8.68(s，1H)。
实施例2.
采用与通用的流程1所述类似的方法，用吗啉(23mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物2(70mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.55(br m，8H)；3.88(s，2H)；3.97(s，3H)；4.0(s，3H)；7.15(s，1H)；7.27(s，1H)；7.92(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例3.
采用与通用的流程1所述类似的方法，用4-氟苯胺(29mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物3(75mg，68％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.74(s，2H)；3.93(s，6H)；7.00(s，1H)；7.15(t，2H)；7.25(s，1H)；7.64(m，2H)；8.12(s，1H)；8.67(s，1H)；10.20(s，1H)。
MS ES+：440(M+H)+
实施例4.
采用与通用的流程1所述类似的方法，用N，N-二甲基1，4-亚苯基二胺(35mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物4(65mg，56％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.2(s，6H)；3.9(s，2H)；3.97(s，3H)；4.0(s，3H)；7.27(s，1H)；7.3(s，1H)；7.65(d，2H)；7.8(d，2H)；7.99(s，1H)。
MS ES+：465(M+H)+
实施例5.
采用与通用的流程1所述类似的方法，用4-甲氧基苯胺(32mg，0.26mmol)作为原料得到表1中的化合物5(80mg，71％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.71(s，5H)；3.93(s，3H)；3.94(s，3H)；6.88(d，2H)；6.99(s，1H)；7.25(s，1H)；7.53(d，2H)；8.13(s，1H)；8.67(s，1H)；9.99(s，1H)。
MS ES+：452(M+H)+
实施例6.
采用与通用的流程1所述类似的方法，用5-甲氧基-2-甲基苯胺(36mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物6(87mg，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)：2.13(s，3H)；3.69(s，3H)；3.81(s，2H)；3.96(s，6H)；6.65(m，1H)；7.05(m，1H)；7.09(d，1H)；7.21(s，1H)；7.26(s，1H)；8.13(s，1H)；8.68(s，1H)；9.3(s，1H)。
MS ES+：466(M+H)+
实施例7.
采用与通用的流程1所述类似的方法，用氨基乙醛缩二甲醇(27mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物7(80mg，74％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.2(t，2H)；3.29(s，3H)；3.31(s，3H)；3.55(s，2H)；3.94(s，6H)；4.37(t，1H)；6.92(s，1H)；7.26(s，1H)；8.02(t，1H)；8.14(s，1H))；8.67(s，1H)。
MS ES+：434(M+H)+
实施例8.
采用与通用的流程1所述类似的方法，用3-三氟甲基苯胺(42mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物8(72mg，59％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.80(s，2H)；3.93(s，3H)；3.94(s，3H)；7.04(s，1H)；7.26(s，1H)；7.41(d，1H)；7.55(t，1H)；7.81(d，1H)；8.13(s，1H)；8.69(s，1H)；10.50(s，1H)。
MS ES+：490(M+H)+
实施例9.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用N-甲基哌嗪(26mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物9(65mg，61％)。
1H NMR(DMSO-d6)：2.73和2.77(两个t，4H)；2.86和3.10(两个s，3H)；3.56和3.74(两个t，4H)；3.79和3.84(两个s，2H)；3.95(s，6H)；6.95(m，1H)；7.26(s，1H)；8.14(s，1H)；8.68(s，1H)。
MS ES+：429(M+H)+
实施例10.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-甲氧基乙胺(20mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物10(68mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.25(s，3H)；3.3(m，6H)；3.54(s，2H)；3.94(s，6H)；6.92(s，1H)；7.26(s，1H)；8.0(t，1H)；8.14(s，1H)；8.67(s，1H)。
MS ES+：404(M+H)+
实施例11.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-(2-氨基乙基)-N-甲基吡咯(32mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物11(93mg，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.3(m，4H)；3.5(s，2H)；3.94(s，6H)；5.78(s，1H)；5.84(m，1H)；6.58(s，1H)；6.89(s，1H)；7.24(s，1H)；8.01(t，1H)；8.13(s，1H)；8.66(s，1H)。
MS ES+：453(M+H)+
实施例12.
采用与通用的流程1所述类似的方法，用3-(甲基氨基)丙腈(22mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物12(60mg，58％)。
1H NMR(DMSO-d6)：2.15(s，3H)；3.45(m，4H)；3.77(s，2H)；3.96(s，6H)；6.91(s，1H)；7.25(s，1H)；8.14(s，1H)；8.67(s，1H)。
MS ES+：413(M+H)+
实施例13.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用4-氟苄胺(33mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物13(81mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.59(s，2H)；3.95(m，6H)；4.27(d，2H)；6.94(s，1H)；7.15(m，2H)；7.26(s，1H)；7.31(m，2H)；7.95(s，1H)；8.14(s，1H)；8.41(t，1H)；8.67(s，1H)。
MS ES+：454(M+H)+
实施例14.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用4-羟基哌啶(26mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物14(86mg，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.21(m，2H)；1.65(m，2H)；3.02(m，1H)；3.16(m，1H)；3.65(m，1H)；3.78(m，3H)；4.71(d，1H)；6.91(s，1H)；7.26(s，1H)；8.14(s，1H)；9.67(s，1H)。
MS ES+：430(M+H)+
实施例15.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3-氨基乙酰苯(35mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物15(92mg，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)：2.59(s，3H)；3.78(s，2H)；3.90(s，3H)；3.93(s，3H)；7.02(s，1H)；7.26(s，1H)；7.47(t，1H)；7.67(d，1H)；7.89(d，1H)；8.12(s，1H)；8.2(s，1H)；8.68(s，1H)；10.36(s，1H)。
MS ES+：464(M+H)+。
实施例16.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3，5-二氟苯胺(34mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物16(71mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.90(s，2H)；3.93(s，3H)；3.97(s，3H)；6.89(m，1H)；7.27(s，1H)；7.29(s，1H)；7.35(m，2H)；7.96(m，1H)；9.10(s，1H)。
MS ES+：458(M+H)+
实施例17.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3-氰基苯胺(31mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物17(90mg，84％)。
MS ES+：447(M+H)+
实施例18.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-氟苯胺(29mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物18(86mg，82％)。
MS ES+：440(M+H)+
实施例19.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3-(1-羟基乙基)苯胺(36mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物19(92mg，82％)。
MS ES+：466(M+H)+
实施例20.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2，3-二氟苯胺(34mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物20(51mg，47％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.98(s，3H)；4.01(s，3H)；4.03(s，2H)；7.19(m，2H)；7.27(s，1H)；7.29(s，1H)；7.73(m，1H)；7.99(s，1H)；9.11(s，1H)。
MS ES+：458(M+H)+
实施例21.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-甲基-4-氟苯胺(33mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物21(94mg，86％)。
MS ES+：454(M+H)+
实施例22.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-氟-3-氯苯胺(38mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物22(60mg，53％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.95(s，3H)；3.98(s，3H)；4.01(s，2H)；7.20(m，1H)；7.24(s，1H)；7.26(s，1H)；7.31(m，1H)；7.88(m，1H)；7.96(s，1H)；9.08(s，1H)。
MS ES+：474(M+H)+
实施例23.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2，5-二氟苯胺(34mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物23(52mg，48％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.97(s，3H)；4.00(s，2H)；4.01(s，3H)；6.97(m，1H)；7.26(s，1H)；7.29(s，1H)；7.33(m，1H)；7.94(m，1H)；7.98(s，1H)；9.11(s，1H)。
MS ES+：458(M+H)+
实施例24.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3-氨基苯甲酰胺(36mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物24(94mg，84％)。
MS ES+：465(M+H)+
实施例25.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用4-氨基苯酚(29mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物25(89mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.81(s，2H)；3.97(s，3H)；4.00(s，3H)；6.71(d，2H)；7.23(s，1H)；7.27(s，1H)；7.40(d，2H)；7.95(s，1H)；9.09(s，1H)。
MS ES+：438(M+H)+
实施例26.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-氟-5-甲基苯胺(33mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物26(88mg，81％)。
MS ES+：454(M+H)+
实施例27.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-溴-4-氟苯胺(50mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物27(68mg，55％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.89(s，2H)；3.94(s，3H)；3.97(s，3H)；7.21(m，1H)；7.25(s，1H)；7.6(s，1H)；7.61(m，1H)；7.92(m，1H)；7.95(s，1H)；9.07(s，1H)。
MS ES+：518，520(M+H)+
实施例28.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3，4-二氟苯胺(34mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物28(81mg，74％)。
MS ES+：458(M+H)+
实施例29.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用异哌啶甲酰胺(34mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物29(96mg，88％)。
MS ES+：457(M+H)+
实施例30.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用4-三氟甲氧基苯胺(47mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物30(105mg，87％)。
MS ES+：506(M+H)+
实施例31.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用5-氨基-2-甲氧基吡啶(33mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物31(86mg，79％)。
MS ES+：453(M+H)+
实施例32.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2，4-二氟苯胺(34mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物32(81mg，74％)。
MS ES+：458(M+H)+
实施例33.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用4-氨基间苯二酚盐酸盐(43mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物33(84mg，77％)。
MS ES+：454(M+H)+
实施例34.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3-氨基吡啶(25mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物34(101mg，100％)。
MS ES+：423(M+H)+
实施例35.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用4-氯苯胺(34mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物35(109mg，100％)。
MS ES+：456，458(M+H)+
实施例36.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用吡咯烷(19mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物36(33mg，35％)。
MS ES+：400(M+H)+
实施例37.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3-甲氧基苯胺(33mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物37(94mg，87％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.72(s，3H)；3.87(s，2H)；3.96(s，3H)；4.0(s，3H)；6.64(m，1H)；7.14(d，1H)；7.21(d，1H)；7.22(s，1H)；7.24(s，1H)；7.27(s，1H)；7.95(s，1H)；9.09(s，1H)。
MS ES+：452(M+H)+
实施例38.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3-羟基-4-甲氧基苯胺(37mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物38(95mg，85％)。
MS ES+：468(M+H)+
实施例39.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3-硝基苯胺(36mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物39(87mg，78％)。
MS ES+：467(M+H)+
实施例40.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用1-甲基-3-硝基苯胺(40mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物40(50mg，44％)。
MS ES+：481(M+H)+
实施例41
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-苯胺基乙醇(36mg，0.26mmol)作为原料，得到得到表1中的化合物41(45mg，41％)。
MS ES+：466(M+H)+
实施例42.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用4-三氟甲基苯胺(43mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物42(86mg，73％)。
MS ES+：490(M+H)+
实施例43.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3-氨基-6-氯吡啶(33mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物43(90mg，82％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.92(s，2H)；3.96(s，3H)；4.0(s，3H)；7.27(s，1H)；7.28(s，1H)；7.46(d，1H)；7.98(s，1H)；8.1(d，1H)；8.65(d，1H)；9.1(s，1H)。
MS ES+：457，459(M+H)+
实施例44.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-甲氧基-5-氯苯胺(42mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物44(90mg，77％)。
MS ES+：486，488(M+H)+
实施例45.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-甲基氨基乙醇(20mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物45(83mg，86％)。
MS ES+：404(M+H)+
实施例46.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用4-氨基吡啶(25mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物46(101mg，100％)。
MS ES+：423(M+H)+
实施例47.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用3-甲基-4-溴苯胺(49mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物47(120mg，97％)。
MS ES+：516，517(M+H)+
实施例48.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用2-氯-5-甲氧基苯胺(42mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物48(65mg，56％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.73(s，2H)；3.98(m，9H)；6.78(m，1H)；7.28(s，2H)；7.39(d，1H)；7.50(d，1H)；7.98(s，1H)；9.10(s，1H)。
MS ES+：486，488(M+H)+
实施例49.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用4-氨基甲苯(28mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物49(89mg，85％)。
MS ES+：436(M+H)+
实施例50.
采用与通用的流程1所述类似的反应方法，用R(-)-2-吡咯烷甲醇(27mg，0.26mmol)作为原料，得到表1中的化合物50(81mg，78％)。
MS ES+：430(M+H)+
实施例50A.
化合物202的制备
Figure A0181462000811
于130℃下，使脒B(117mg，0.5mmol)在乙酸(12ml)中与2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(112mg，0.6mmol)反应3小时。蒸发去除溶剂，将残留物溶于乙醇中，与碳酸氢钠溶液一起搅拌10分钟。过滤回收固体，用水和醚洗涤，并真空干燥，得到目标化合物，为黄色固体(157mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.31(t，3H)；2.6(s，3H)；3.96(s，6H)；4.27(q，2H)；7.28(s，1H)；8.11(s，1H)；8.77(s，1H)。
MS ES+：375(M+H)+
通用的流程2
化合物E
在碳酸钾存在下，于50℃将香草醛(30.4g，0.2mol)溶于DMF(200ml)中。用30分钟，向已于80℃加热过夜的混合物中缓慢加入N-(3-氯丙基)吗啉。过滤去除形成的氯化钾，蒸发溶剂，并将残留橙色油状物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤两次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留油状物结晶后得到目标化合物，为白色固体(45.6g，82％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.22(m，2H)；3.13(t，2H)；3.32(t，2H)；3.52(d，2H)；3.67(t，2H)；3.84(s，3H)；4.02(d，2H)；4.18(t，2H)；7.20(d，1H)；7.43(d，1H)；7.58(d，1H)；9.90(s，1H)。
MS ES+：280(M+H)+
化合物F
将醛E(5.6g，20mmol)加至乙酸钠(3.3g，40mmol)和羟胺盐酸盐(2.8g，40mmol)的乙酸(25ml)溶液中。将上述混合物回流18小时，冷却、用水稀释和用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到目标化合物(5.1g，93％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.19(m，2H)；3.12(t，2H)；3.29(t，2H)；3.50(d，2H)；3.67(t，2H)；3.81(s，3H)；4.01(d，2H)；4.15(t，2H)；7.12(d，1H)；7.39(s，1H)；7.41(d，1H)。
MS ES+：277(M+H)+
化合物G
将在乙酸(100ml)中腈F(37.2g，135mmol)加至硝酸(d＝1.42)溶液180ml中，控制加入速率以保持温度低于30℃。将混合物搅拌于室温下过夜。然后于0℃缓慢加入氢氧化钾溶液(10N，370ml)，使最终pH为11-12。用二氯甲烷萃取反应物，经硫酸镁干燥有机相，过滤并蒸发，得到黄色固体，将其用醚洗涤，干燥后得到目标化合物(22g，50％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.2(m，2H)；3.13(t，2H)；3.3(t，2H)；3.53(d，2H)；3.67(t，2H)；3.99(s，3H)；4.01(d，2H)；4.31(t，2H)；7.74(s，1H)；7.90(s，1H)。
化合物H
使化合物G(21g，65mmol)的二氯甲烷溶液(250ml)与亚硫酸氢钠(92g，458mmol)的水溶液(250ml)在四丁基氯化铵(12.7g，45.8mmol)存在下、于室温反应过夜。然后加入氢氧化钠(2N)，并用二氯甲烷萃取混合物，用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发。残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷：50/50，随后为甲醇/乙酸乙酯/二氯甲烷：5/45/50至20/30/50，得到目标化合物(12.5g，66％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.2(m，2H)；3.13(t，2H)；3.31(t，2H)；3.53(d，2H)；3.68(t，2H)；3.71(s，3H)；4.05(m，4H)；6.56(s，1H)；7.02(s，1H)。
MS ES+：292(M+H)+
化合物J
使氨基腈H(2.91g，10mmol)的甲苯(50ml)溶液与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.79g，15mmol)于105℃下在配有迪安-斯达克的烧瓶中反应5小时。蒸发去除溶剂，用醚研磨残留物，得到目标化合物(3.4g，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.87(m，2H)；2.36(m，6H)；2.95(s，3H)；3.04(s，3H)；3.56(t，4H)；3.72(s，3H)；4.06(t，2H)；6.72(s，1H)；7.07(s，1H)；7.89(s，1H)。
MS ES+：347(M+H)+
化合物203
在2-氨基-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯(112mg，0.6mmol)存在下，将脒J(173mg，0.5mmol)溶于AcOH(1.7ml)中，并于130℃加热3小时。蒸发去除溶剂，将残留固体在乙醇和碳酸氢钠稀溶液中搅拌10分钟。用水洗涤固体，于真空中经五氧化二磷干燥，得到为黄色粉末的目标化合物(170mg，70％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.32(t，3H)；2.30(m，2H)；2.68(s，3H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.99(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(m，4H)；7.38(s，1H)；8.01(s，1H)；9.26(s，1H)。
MS ES+：488(M+H)+
化合物204
将酯203(122mg，0.25mmol)悬浮于乙醇(5ml)中，并于80℃下与氢氧化钠(10N，0.5ml)反应1小时，冷却反应物，酸化(pH3.5)，过滤黄色沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到目标化合物(100mg，87％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(m，2H)；2.62(s，3H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.57(d，2H)；3.71(t，2H)；3.99(s，3H)；4.03(d，2H)；4.33(t，2H)；7.35(s，1H)；7.98(s，1H)；9.23(s，1H)。
MS ES+：460(M+H)+
通用的流程3
Figure A0181462000851
化合物205
使脒J(2.08g，6mmol)与2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯(1.34g，7.2mmol)在乙酸(2ml)中、于130℃下、在氩气环境中反应4小时。蒸发去除溶剂，用醚/石油醚研磨残留油状物，过滤固体。将该固体悬浮于pH为9的碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，干燥并蒸发，得到目标化合物(2g，68％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.87(s，2H)；4.0(s，3H)；4.04(d，2H)；4.15(q，2H)；4.31(t，2H)；7.28(s，1H)；7.34(s，1H)；8.06(s，1H)；9.15(s，1H)。
MS ES+：488(M+H)+
化合物206
将酯205(2g，4.1mmol)悬浮于乙醇(20ml)中。向于室温下搅拌3小时的上述悬浮液中加入2N氢氧化钠(4.1ml，8.2mmol)。向该溶液中加入HCl 2N，过滤黄色沉淀，用水、乙醇和乙醚洗涤并真空干燥，得到目标化合物(1.98g，99％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；3.16(t，2H)；3.55(d，2H)；3.71(t，2H)；3.79(s，2H)；4.0(s，3H)；4.03(d，2H)；4.31(t，2H)；7.25(s，1H)；7.34(s，1H)；8.01(s，1H)；9.12(s，1H)。
MS ES+：460(M+H)+
酰胺K的合成，通用方法
使在DMF(0.8ml)中的酸206(83mg，0.17mmol)与胺(0.17mmol)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(78mg，0.204mmol)、DIEA(52mg，0.4mmol)存在下、于室温下反应6小时。然后用碳酸氢钠溶液(6ml)在搅拌下处理该反应混合物2小时，用水洗涤，冷却至5C，并过滤固体，用乙醚研磨，在真空中经五氧化二磷干燥，得到目标化合物。
实施例51.
采用与通用的流程3所述类似的方法，用苯胺(19mg，0.2mmol)作为原料，得到表2中的化合物51(73mg，81％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(m，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.88(s，2H)；3.98(s，3H)；4.03(d，2H)；4.3(t，2H)；7.09(t，1H)；7.27(s，1H)；7.33(m，3H)；7.63(d，2H)；7.99(s，1H)；9.12(s，1H)。
MS ES+：535(M+H)+。
实施例52.
采用与通用的流程3所述类似的方法，用4-氟苯胺(23mg，0.2mmol)作为原料，得到表2中的化合物52(79mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6-TFA)：2.29(m，2H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.54(d，2H)；3.67(t，2H)；3.87(s，2H)；3.98(s，3H)；4.02(d，2H)；4.3(t，2H)；7.17(t，2H)；7.27(s，1H)；7.32(s，1H)；7.63(m，2H)；7.99(s，1H)；9.11(s，1H)。
MS ES+：553(M+H)+。
实施例53.
采用与通用的流程3所述类似的方法，用4-二甲基氨基苯胺(28mg，0.2mmol)作为原料，得到表2中的化合物53(52mg，53％)。
1H NMR(DMSO-d6-TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.19(s，6H)；3.34(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.91(s，2H)；3.98(s，3H)；4.03(d，2H)；4.30(t，2H)；7.28(s，1H)；7.33(s，1H)；7.64(d，1H)；7.77(d，1H)；8.01(s，1H)；9.12(s，1H)。
MS ES+：578(M+H)+
实施例54.
采用与通用的流程3所述类似的方法，用4-氯苯胺(26mg，0.2mmol)作为原料，得到表2中的化合物54(72mg，75％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；3.14(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.89(s，2H)；3.98(s，3H)；4.03(d，2H)；4.3(t，2H)；7.27(s，1H)；7.32(s，1H)；7.38(d，1H)；7.65(d，1H)；8.0(s，1H)；9.12(s，1H)。
MS ES+：567，569(M-H)-。
实施例55.
采用与通用的流程3所述类似的方法，用3-氨基-6氯吡啶(26mg，0.2mmol)作为原料，得到表2中的化合物55(80mg，83％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(m，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.93(s，2H)；3.98(s，3H)；4.04(d，2H)；4.3(t，2H)；7.29(s，1H)；7.33(s，1H)；7.49(d，1H)；8.01(s，1H)；8.09(d，1H)；8.66(d，1H)；9.13(s，1H)。
MS ES+：570，572(M+H)+。
实施例56.
采用与通用的流程3所述类似的方法，用吗啉(18mg，0.2mmol)作为原料，得到表2中的化合物56(14mg，16％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.6(m，12H)；3.9(s，2H)；3.99(s，3H)；4.03(d，2H)；4.3(t，2H)；7.17(s，1H)；7.3(s，1H)；7.95(s，1H)；9.09(s，1H)。
MS ES+：529(M+H)+
实施例57.
采用与通用的流程3所述类似的方法，用吡咯烷(14mg，0.2mmol)作为原料，得到表2中的化合物57(73mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.82(m，2H)；1.93(m，2H)；2.28(m，2H)；3.16(t，2H)；3.36(m，4H)；3.55(m，4H)；3.68(t，2H)；3.71(s，2H)；3.99(s，3H)；4.04(d，2H)；4.3(t，2H)；7.17(s，1H)；7.3(s，1H)；7.94(s，1H)；9.08(s，1H)。
MS ES+：513(M+H)+
实施例58.
采用与通用的流程3所述类似的方法，用环己胺(20mg，0.2mmol)作为原料，得到表2中的化合物58(80mg，87％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.25(m，4H)；1.75(m，4H)；2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.56(d，2H)；3.6(s，2H)；3.69(t，2H)；3.99(s，3H)；4.04(d，2H)；4.3(t，2H)；7.15(s，1H)；7.97(s，1H)；9.09(s，1H)；
MS ES+：541(M+H)+
通用的流程4
Figure A0181462000891
化合物206
使脒J(1.38g，4mmol)在乙酸(14ml)中与2-氨基-4-噻唑甲酸乙酯(0.72g，4.2mmol)于130℃反应6小时。蒸发去除溶剂，将残留物溶于乙醇中，与饱和的碳酸氢钠溶液一起搅拌。用二氯甲烷萃取，混合物，干燥，并经硅胶柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2→90/10，得到目标化合物(0.738g，52％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.34(t，3H)；2.28(m，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；4.03(s，3H)；4.04(d，2H)；4.34(m，4H)；7.45(s，1H)；8.33(s，1H)；8.44(s，1H)；9.26(s，1H)。
MS ES+：474(M+H)+
化合物207
将酯206(946mg，2mmol)在乙醇(20ml)中的悬浮液用氢氧化钠(6N，4ml)于75℃处理45分钟。然后将反应混合物冷却至室温，用6N盐酸酸化至pH为3。过滤沉淀，用乙醇洗涤，用乙醚研磨，真空干燥，得到目标化合物(795mg，80％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.34(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.76(t，2H)；4.03(m，5H)；4.35(t，2H)；7.48(s，1H)；8.26(s，1H)；8.41(s，1H)；9.29(s，1H)。
通式结构M的酰胺的合成方法，通用的方法
使酸207(79mg，0.16mmol)在DMF(1ml)中与胺(0.19mmol)在O(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(73mg，0.19mmol)、DIEA(52mg，0.4mmol)存在下、于室温下反应1小时。然后用碳酸氢钠溶液(5ml)在搅拌下处理反应混合物0.5小时，过滤固体，于真空中经五氧化二磷干燥，为得到不沉淀的化合物，将溶液浓缩至干，用二氯甲烷/甲醇洗涤残留物，过滤。向二氯甲烷/甲醇溶液中加入氧化铝，蒸发溶剂。经氧化铝层析纯化化合物，洗脱剂为二氯甲烷；二氯甲烷/甲醇：95/5，得到目标化合物。
实施例59.
采用与通用的流程4所述类似的方法，用苯胺(18mg，0.19mmol)作为原料，得到表3中的化合物59(50mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.03(d，2H)；4.05(s，3H)；4.34(t，2H)；7.14(t，1H)；7.39(t，2H)；7.45(s，1H)；7.8(d，2H)；8.29(s，1H)；8.41(s，1H)；9.29(s，1H)。
MS ES+：521(M+H)+。
实施例60.
采用与通用的流程4所述类似的方法，用4-氟苯胺(21mg，0.19mmol)作为原料，得到表3中的化合物60(70mg，82％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.16(t，2H)；3.33(t，2H)；3.56(d，2H)；3.68(t，2H)；4.03(d，2H)；4.04(s，3H)；4.35(t，2H)；7.22(t，2H)；7.45(s，1H)；7.83(m，2H)；8.28(s，1H)；8.4(s，1H)；9.27(s，1H)。
MS ES+：539(M+H)+
实施例61.
采用与通用的流程4所述类似的方法，用4-氯苯胺(24mg，0.19mmol)作为原料，得到表3中的化合物61(70mg，79％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.68(t，2H)；4.04(m，5H)；4.35(t，2H)；7.45(m，3H)；7.84(d，2H)；8.29(s，1H)；8.4(s，1H)；9.27(s，1H)。
MS ES+：555，557(M+H)+
实施例62.
采用与通用的流程4所述类似的方法，用环己胺(19mg，0.19mmol)作为原料，得到表3中的化合物62(60mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.32(m，5H)；1.62(m，1H)；1.73(m，2H)；1.87(m，2H)；2.33(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.75(m，1H)；4.03(s，3H)；4.05(d，2H)；4.33(t，2H)；7.42(s，1H)；8.07(s，1H)；8.32(s，1H)；9.24(s，1H)。
MS ES+：527(M+H)+
实施例63.
采用与通用的流程4所述类似的方法，用3-(甲基氨基)丙腈(16mg，0.19mmol)作为原料，得到表3中的化合物63(40mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；2.88(5m，3H)；3.14(m，4H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.71(t，2H)；3.75(m，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；7.44(s，1H)；7.85(s，1H)；8.37(s，1H)；9.27(s，1H)。
MS ES+：512(M+H)+
实施例64.
采用与通用的流程4所述类似的方法，用4-羟基哌啶(19mg，0.19mmol)作为原料，得到表3中的化合物64(45mg，54M)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.36(m，2H)；1.78(m，2H)；2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.29(m，2H)；3.37(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.77(m，2H)；3.84(m，1H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；7.42(s，1H)；7.75(s，1H)；8.35(s，1H)；9.27(s，1H)。
MS ES+：529(M+H)+。
实施例65.
采用与通用的流程4所述类似的方法，用4-氨基吡啶(18mg，0.19mmol)作为原料，得到表3中的化合物65(35mg，42％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(m，2H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；4.03(m，5H)；4.34(t，2H)；7.48(s，1H)；8.41(d，2H)；8.43(s，1H)；8.52(s，1H)；8.81(d，2H)；9.24(s，1H)。
MS ES+：522(M+H)+
实施例66.
采用与通用的流程4所述类似的方法，用2-氯苯胺(24mg，0.19mmol)作为原料，得到表3中的化合物66(25mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.04(d，2H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；7.24(t，1H)；7.42(t，1H)；7.47(s，1H)；7.6(d，1H)(M+H)+。
通用的流程5
化合物208
于130℃、于氩气环境下，使脒J(1.52g，4.4mmol)在AcOH(15ml)中与2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯(757mg，4.4mmol)反应3小时。蒸发去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中并经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇：95/5，得到目标化合物，为黄色固体(1.44g，70％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.33(t，3H)；2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.35(m，4H)；7.41(s，1H)；8.14(s，1H)；8.44(s，1H)；9.3(s，1H)。
MS ES+：474(M+H)+
化合物209
使酯208(1.6g，3.4mmol)在乙醇(32ml)中的悬浮液与氢氧化钠(6N，6ml)于75℃反应1小时。用盐酸(6N)将冷却的溶液酸化至pH为4。过滤固体，用乙醇和乙醚洗涤，干燥，得到黄色固体(1.65g，86％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(m，2H)；3.12(t，2H)；3.32(t，2H)；3.51(d，2H)；3.66(t，2H)；3.97(s，3H)；3.99(d，2H)；4.31(t，2H)；7.37(s，1H)；8.06(s，1H)；8.32(s，1H)；9.24(s，1H)。
MS ES+：446(M+H)+
通式结构P的酰胺的合成方法，通用的方法
使酸209(95mg，0.17mmol)在1ml DMF中与胺(0.2mmol)、在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(91mg，0.24mmol)、DIEA(110mg，0.85mmol)存在下、于室温反应14小时，于50℃反应5小时。然后在搅拌下用碳酸氢钠溶液(1ml)处理反应混合物0.5小时，并浓缩。二氯甲烷/甲醇(1/1，25ml)洗涤残留物。向有机相中加入氧化铝，然后蒸发。
经氧化铝层析纯化化合物，洗脱剂为二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇/95/5，得到目标化合物。
实施例67.
采用与通用的流程5所述类似的方法，用苯胺(19mg，0.2mmol)作为原料，得到表4中的化合物67(30mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；7.14(t，1H)；7.39(m，3H)；7.73(d，2H)；8.05(s，1H)；8.61(s，1H)；9.28(s，1H)。
MS ES+：521(M+H)+
实施例68.
采用与通用的流程5所述类似的方法，用4-氟苯胺(23mg，0.2mmol)作为原料，得到表4中的化合物68(58mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；7.20(t，1H)；7.38(s，1H)；7.73(m，1H)；8.05(s，1H)；8.57(s，1H)；9.28(s，1H)。
MS ES+：539(M+H)+
实施例69.
采用与通用的流程5所述类似的方法，用4-氯苯胺(26mg，0.2mmol)作为原料，得到表4中的化合物69(32mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(m，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.33(t，2H)；7.39(s，1H)；7.44(d，2H)；7.76(d，2H)；8.06(s，1H)；8.6(s，1H)；9.29(s，1H)。
MS ES+：555，557(M+H)+
实施例70.
采用与通用的流程5所述类似的方法，用烯丙胺(12mg，0.2mmol)作为原料，得到表4中的化合物70(32mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.7(t，2H)；3.92(d，2H)；4.0(s，3H)；4.03(d，2H)；4.33(t，2H)；5.16(d，1H)；5.25(d，1H)；5.9(m，1H)；7.38(s，1H)；8.02(s，1H)；8.36(s，1H)；9.24(s，1H)。
MS ES+：485(M+H)+
实施例71.
采用与通用的流程5所述类似的方法，用3-(甲基氨基)丙腈(17mg，0.2mmol)作为原料，得到表4中的化合物71(32mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；2.89(m，3H)；3.15(t，2H)；3.34(m，4H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.8(m，2H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.33(t，2H)；7.38(s，1H)；8.07(s，1H)；8.22(s，1H)；9.25(s，1H)。
MS ES+：512(M+H)+。
实施例72.
采用与通用的流程5所述类似的方法，用4-羟基哌啶(20mg，0.2mmol)作为原料，得到表4中的化合物72(12mg，13％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.45(m，2H)；1.82(m，2H)；2.31(m，2H)；3.15(m，4H)；3.35(t，2H)；3.4(m，2H)；3.54(d，2H)；3.7(t，2H)；3.79(m，1H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；7.38(s，IH)；8.06(s，1H)；8.09(s，1H)；9.23(s，1H)。
MS ES+：529(M+H)+
实施例73.
采用与通用的流程5所述类似的方法，用4-氨基吡啶(19mg，0.2mmol)作为原料，得到表4中的化合物73(50mg，57％)。
1H NMR(DMSO-d6-TFA)：2.29(m，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.7(t，2H)；4.02(s，3H)；4.03(d，2H)；4.34(t，2H)；7.46(s，1H)；8.15(s，1H)；8.27(d，2H)；8.78(s，1H)；8.8(d，2H)；9.31(s，1H)。
MS ES+：522(M+H)+
通用的流程6
化合物210
脒J(450 mg，1.3mmol)与2-氨基-5-甲基-4-噻唑乙酸甲酯(242mg，1.3mmol)在乙酸(5ml)中、于130℃、于氩气环境中反应3小时。蒸发去除溶剂，向残留油状物中加入乙酸乙酯和水，用饱和的碳酸氢钠溶液将pH调至9，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和的氯化钠溶液洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。残留油状物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇：98/2至95/5得到目标化合物(380mg，60％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；2.35(s，3H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.68(s，3H)；3.83(s，2H)；3.98(s，3H)；4.03(d，2H)；4.29(t，2H)；7.31(s，1H)；7.96(s，1H)；9.06(s，1H)。
MS ES+：488(M+H)+
化合物211
使酯210(360mg，0.74mmol)在乙醇(10ml)中与氢氧化钠(6N，1ml)于室温下反应1小时。然后向冷却至0的溶液中加入盐酸(6N)，将pH调节至3-4。过滤回收固体，用乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到目标化合物，为二盐酸盐(550mg，83％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.34(m，5H)；3.13(t，2H)；3.32(t，2H)；3.52(d，2H)；3.74(s，2H)；3.78(t，2H)；3.98(s，3H)；4.01(d，2H)；4.31(t，2H)；7.37(s，1H)；7.91(s，1H)；9.03(s，1H)。
MS ES+：474(M+H)+
通式结构Q的酰胺的合成方法，通用的方法
使酸211(87mg，0.13mmol)在DMF(1ml)中与胺(0.169mmol)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(69mg，0.182mmol)、二异丙基乙胺(84mg，0.65mmol)存在下、于室温反应过夜。将反应混合物用水(5ml)和浓碳酸氢钠溶液(1ml)稀释。过滤固体，用水、乙醇和乙醚洗涤，并真空干燥，得到目标化合物。为得到不沉淀的化合物，将溶液浓缩至干，残留物用二氯甲烷和甲醇洗涤，然后过滤。向二氯甲烷/甲醇溶液中加入氧化铝，蒸发溶剂。经氧化铝层析纯化化合物，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇：98/2至95/5，得到目标化合物。
实施例74.
采用与通用的流程6所述类似的方法，用苯胺(16mg，0.17mmol)作为原料，得到表17中的化合物74(50mg，70％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(m，2H)；2.37(s，3H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.56(d，2H)；3.68(t，2H)；3.84(s，2H)；3.96(s，3H)；4.03(d，2H)；4.28(t，2H)；7.07(t，1H)；7.29(s，1H)；7.3(t，2H)；7.61(d，2H)；7.89(s，1H)；9.02(s，1H)。
MS ES+：549(M+H)+
实施例75.
采用与通用的流程6所述类似的方法，用4-氟苯胺(19mg，0.17mmol)作为原料，得到表17中的化合物75(50mg，67％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；2.38(s，3H)；3.16(t，2H)；3.34(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.84(s，2H)；3.97(s，3H)；4.03(d，2H)；4.29(t，2H)；7.16(t，2H)；7.29(s，1H)；7.64(m，2H)；7.9(s，1H)；9.03(s，1H)。
MS ES+：567(M+H)+。
实施例76.
采用与通用的流程6所述类似的方法，用4-氯苯胺(22mg，0.17mmol)作为原料，得到表17中的化合物76(45mg，59％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(m，2H)；2.37(s，3H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.85(s，2H)；3.97(s，3H)；4.03(d，2H)；4.29(t，2H)；7.29(s，1H)；7.37(d，2H)；7.65(d，2H)；7.9(s，1H)；9.03(s，1H)。
MS ES+：583(M+H)+
实施例77.
采用与通用的流程6所述类似的方法，用4-羟基哌啶(17mg，0.17mmol)作为原料，得到表17中的化合物77(45mg，62％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.42(m，2H)；1.82(m，2H)；2.31(m，5H)；3.08(m，1H)；3.16(t，2H)；3.27(m，1H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.78(m，2H)；3.83(s，2H)；3.92(m，1H)；3.97(s，3H)；4.03(d，2H)；4.29(t，2H)；7.28(s，1H)；7.85(s，1H)；9.0(s，1H)。
MS ES+：557(M+H)+。
实施例78.
采用与通用的流程6所述类似的方法，用4-氨基吡啶(16mg，0.17mmol)作为原料，得到表17中的化合物78(35mg，49％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(m，2H)；2.39(s，3H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.96(s，3H)；4.02(d，2H)；4.04(s，2H)；4.29(t，2H)；7.33(s，1H)；7.92(s，1H)；8.1(d，2H)；8.76(d，2H)；9.06(s，1H)。
MS ES+：550(M+H)+。
通用的流程7
化合物U
使氨基腈H(2.91g，10mmol)与原甲酸三甲酯(10ml)在对-甲苯磺酸(38mg，2mmol)存在下于80℃反应6小时。蒸发去除溶剂，使残留物从乙醚中结晶，得到目标化合物(3.01g，90.4％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.9(t，2H)；2.4(m，6H)；3.58(t，4H)；3.78(s，3H)；3.85(s；3H)；4.08(t，2H)；6.88(s，1H)；7.28(s，1H)；8.2(s，1H)。
MS ES+：334(M+H)+
化合物V
使亚氨酸酯(imidate)U(0.25g，0.75mmol)在二氯甲烷(5ml)中与2-氨基-5-噻吩甲酸乙酯(0.13g，0.79mmol)吡啶鎓盐酸盐(0.09g，0.75mmol)存在下、于室温反应过夜。然后加入乙酸乙酯，并过滤回收固体，用乙酸乙酯洗涤，真空干燥，得到产物(0.23g，65％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.33(t，3H)；2.28(m，2H)；3.12(t，2H)；3.32(t，2H)；3.53(d，2H)；3.73(t，2H)；3.96(s，3H)；4.02(d，2H)；4.37(m，4H)；7.45(s，1H)；7.67(d，1H)；7.95(d，1H)；8.12(s，1H)；8.52(s，1H)。
MS ES+：473(M+H)+
化合物212
用氢氧化钠(2N，20ml)将酯V(1.1g，2.3mmol)在甲醇(20ml)中于75℃下处理4小时，并于室温下过夜。蒸发甲醇，就残留溶液于5℃放置24小时。过滤固体，用水和MeOH/二氯甲烷(1/1)洗涤，真空干燥，得到目标化合物(0.9g，87％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；3.14(t，2H)；3.33(t，2H)；3.53(d，2H)；3.76(t，2H)；4.01(d，2H)；4.07(s，3H)；4.33(t，2H)；7.44(s，1H)；7.54(d，1H)；7.68(d，1H)；8.54(s，1H)；9.22(s，1H)。
MS ES+：445(M+H)+
通式结构W的酰胺的合成方法，通用的方法
使酸212(80mg，0.18mmol)在DMF(1.5ml)中与胺(0.216mmol)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(80mg，0.21mmol)和DIEA(80μl，0.46mmol)存在下、于室温反应3小时。然后在搅拌下用碳酸氢钠溶液(2ml)处理反应混合物0.5小时，过滤固体，用水和乙醚洗涤，于真空中经五氧化二磷干燥，得到目标化合物。
实施例79.
采用与通用的流程7中所述类似的方法，用苯胺(17μl，0.186mmol)作为原料，得到表18中的化合物79(80mg，86％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.53(d，2H)；3.69(t，2H)；4.01(d，2H)；4.03(s，3H)；4.3(t，2H)；7.7(t，1H)；7.32(m，4H)；7.73(d，2H)；7.98(d，1H)；8.18(s，1H)；9.22(s，1H)。
MS ES+：520(M+H)+
实施例80.
采用与通用的流程7中所述类似的方法，用4-氟苯胺(24mg，0.216mmol)作为原料，得到表18中的化合物80(62mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；4.05(m，5H)；4.33(t，2H)；7.21(t，2H)；7.33(d，1H)；7.4(s，1H)；7.77(m，2H)；7.98(d，1H)；8.2(s，1H)；9.25(s，1H)。
MS ES+：538(M+H)+。
实施例81.
采用与通用的流程7中所述类似的方法，用3-氨基苯酚(24mg，0.216mmol)作为原料，得到表18中的化合物81(60mg，66％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.7(t，2H)；4.04(d，2H)；4.06(s，3H)；4.33(t，2H)；6.53(m，1H)；7.13(m，2H)；7.3(d，1H)；7.36(d，1H)；7.4(s，1H)；7.96(s，1H)；8.0(d，1H)；8.26(s，1H)；9.25(s，1H)。
MS ES+：536(M+H)+。
实施例82.
采用与通用的流程7中所述类似的方法，用4-氨基吡啶(20mg，0.216mmol)作为原料，得到表18中的化合物82(16mg，19％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；4.03(d，2H)；4.05(s，3H)；4.32(t，2H)；7.01(d，1H)；7.03(s，1H)；8.18(d，1H)；8.22(s，1H)；8.3(d，2H)；8.76(d，2H)；9.3(s，1H)。
MS ES+：521(M+H)+。
实施例83.
采用与通用的流程7中所述类似的方法，用4-氨基-1-丁醇(19mg，0.216mmol)作为原料，得到表18中的化合物83(22mg，28％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.46(m，2H)；1.58(m，2H)；2.3(m，2H)；3.16(t，2H)；3.26(t，2H)；3.36(t，2H)；3.44(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.04(m，5H)；4.32(t，2H)；7.26(d，1H)；7.39(s，1H)；7.7(d，1H)；8.19(s，1H)；9.21(s，1H)。
MS ES+：516(M+H)+
实施例84.
采用与通用的流程7中所述类似的方法，用3-氨基苯甲酰胺(29mg，0.216mmol)作为原料，得到表18中的化合物84(60mg，77％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.67(t，2H)；4.03(d，2H)；4.05(s，3H)；4.32(t，2H＞)；7.34(d，1H)；7.39(s，1H)；7.42(t，1H)；7.62(d，1H)；7.96(d，1H)；8.05(d，1H)；8.21(m，2H)；9.27(s，1H)。
MS ES+：563(M+H)+。
实施例85.
采用与通用的流程7中所述类似的方法，用烯丙胺(12mg，0.216mmol)作为原料，得到表18中的化合物85(20mg，43％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.91(d，2H)；4.04(m，5H)；4.32(t，2H)；5.12(d，1H)；5.2(d，1H)；5.91(m，1H)；7.26(d，1H)；7.38(s，1H)；7.75(d，1H)；8.19(s，1H)；9.22(s，1H)。
MS ES+：484(M+H)+。
实施例86.
采用与通用的流程7中所述类似的方法，用4-氨基丁酸甲酯(25mg，0.216mmol)作为原料，得到表18中的化合物86(18mg，23％)。
1H NMR：1.8(t，2H)；2.3(m，2H)；2.39(t，2H)；3.16(t，2H)；3.28(t，2H)；3.35(t，2H)；3.56(d，2H)；3.6(s，3H)；3.67(t，2H)；4.04(m，5H)；4.32(t，2H)；7.26(d，1H)；7.38(s，1H)；7.69(d，1H)；8.19(s，1H)；9.22(s，1H)。
MS ES+：544(M+H)+。
通用的流程8
化合物S
用原甲酸三甲酯(10ml)和催化量的对-甲苯磺酸于100℃将氨基腈A(1.78g，10mmol)处理1小时。将混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯，过滤去除不溶性固体，然后蒸发溶剂，用醚研磨残留物，得到目标化合物，为黄色固体(1.56g，71％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.77(s，3H)；3.83(s，3H)；3.84(s，3H)；6.87(s，1H)；7.26(s，1H)；8.19(s，1H)。
MS ES+：221(M+H)+。
化合物213
使亚氨酸酯S(0.165g，0.75mmol)与2-氨基-5-噻吩甲酸乙酯(0.13g，0.79mmol)在二氯甲烷(4ml)中在吡啶鎓盐酸盐(88mg，0.75mmol)存在下、于室温反应4小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂：乙酸乙酯/二氯甲烷，1/1；随后为MeOH/乙酸乙酯/二氯甲烷，1/4/5，得到目标化合物(0.135g，50％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.33(t，3H)；3.95(s，3H)；4.03(s，3H)；4.38(q，2H)；7.43(s，1H)；7.67(d，1H)；7.95(d，1H)；8.05(s，1H)；8.52(s，1H)。
MS ES+：360(M+H)+
化合物214
于75℃，用氢氧化钠(2N，2ml)将酯213(72mg，0.2mmol)在甲醇(2ml)中处理1.5小时。将反应混合物冷却至室温，加入2N的盐酸将pH调节至3。过滤回收固体，用水洗涤，在五氧化二磷存在下真空干燥，得到目标化合物(83mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：4.02(s，3H)；4.04(s，3H)；7.38(s，1H)；7.42(d，1H)；7.68(d，1H)；8.35(s，1H)；9.21(s，1H)。
MS ES+：332(M+H)+。
实施例87.
通式T的化合物的合成方法，其中NRR′＝NHPh(化合物87)
使喹唑啉214(45mg，0.108mmol)在DMF(1ml)中与苯胺(12μl，0.13mmol)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(50mg，0.13mmol)、DIEA(75μl，0.43mmol)存在下、于室温反应1.5小时。向搅拌了0.5小时的混合物中加入饱和的碳酸氢钠溶液(2ml)。过滤固体用水洗涤，经氧化铝层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/二氯甲烷：1/1至MeOH/乙酸乙酯/二氯甲烷：1/4/5，得到目标化合物(15mg，34％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.97(s，3H)；4.01(s，3H)；7.05(d，1H)；7.09(t，1H)；7.29(s，1H)；7.36(t，2H)；7.74(d，2H)；7.91(d，1H)；7.92(s，1H)；8.72(s，1H)。
MS ES+：406(M+H)+
实施例88.
通式T的化合物88的合成方法，其中NRR′为NHPh(4-F)
采用与实施例87所述类似的反应方法，用喹唑啉213(60mg，0.14mmol)，4-氟苯胺(17μl，0.17mmol)，得到目标化合物(15mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：4.04(s，3H)；4.06(s，3H)；7.18(t，2H)；7.32(d，1H)；7.35(s，1H)；7.75(t，2H)；7.98(d，1H)；8.17(s，1H))；9.23(s，1H)。
MS ES+：425(M+H)+。
通用的流程9
Figure A0181462001061
实施例89.表9中化合物250的制备
使脒J(1.04g，3mmol)在乙酸(10ml)中与4-氨基-1-甲基-2-吡咯甲酸甲酯盐酸盐(686mg，3.6mmol)和二甲胺在甲醇(1.25M 2.9ml，3.6mmol)中、于130℃反应5.5小时。蒸发去除溶剂，向残留物中加入水和碳酸氢钠水溶液，过滤沉淀，于真空中经五氧化二磷干燥，将固体再溶于大量的四氢呋喃、二氯甲烷和甲醇中，浓缩得到的溶液，过滤固体，用乙醚洗涤，干燥，得到目标化合物(1.18g，86％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.8(s，3H)；3.95(s，3H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.29(t，2H)；7.26(d，1H)；7.32(s，1H)；7.69(d，1H)；8.06(s，1H)；8.94(s，1H)。
MS ES+：456[M+H]+
实施例90.表9中化合物251的制备
用氢氧化钠(6N，3ml)将酯250(1.34g，3mmol)在乙醇(25ml)中于75℃处理2小时。然后将溶液冷却至室温，用盐酸(6N)酸化至pH为3，过滤回收沉淀，用乙醇和乙醚洗涤，真空干燥，得到目标化合物(636mg，42％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.54(d，2H)；3.72(t，2H)；4.02(m，5H)；4.3(t，2H)；7.19(s，1H)；7.32(s，1H)；7.62(s，1H)；8.17(s，1H)；8.93(s，1H)。
MS ES+：428[M+H]+
实施例91.酰胺N的合成方法，通用的方法
使酸251(79mg，0.15mmol)在DMF(1ml)中与O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(62mg，0.165mmol)、适当的胺(1.65mmol)和DIEA(68mg，0.525mmol)存在下、于室温反应1.5小时。然后用水(4ml)和碳酸氢钠水溶液(1ml)稀释反应混合物。过滤回收固体，再溶于四氢呋喃和二氯甲烷中，浓缩，回收沉淀的固体，用乙醚洗涤，真空干燥，得到目标化合物。
实施例92.表9中化合物252的制备
使3的N-羟基苯并三唑酯(56mg，0.1mmol)苯胺(11mg，0.12mmol)在DMF(1ml)中、于105℃反应3小时，得到实施例1的化合物。向冷却的反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到目标化合物(12mg，23％)。根据实施例91所述的通用的方法，可以得到N-羟基苯并三唑酯。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.97(s，3H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.29(t，2H)；7.08(t，1H)；7.33(m，3H)；7.4(s，1H)；7.63(s，1H)；7.74(d，2H)；8.1(s，1H)；8.93(s，1H)。
MS ES+：517[M+H]+
实施例93.表9中化合物253的制备
采用与实施例92所述类似的反应方法，但是用4-氟苯胺(22mg，0.195mmol)作为原料，得到目标化合物(40mg，57％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.72(t，2H)；3.97(s，3H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.3(t，2H)；7.18(t，2H)；7.34(s，1H)；7.4(d，1H)；7.63(d，1H)；7.76(m，1H)；8.11(s，1H)；8.94(s，1H)。
MS ES+：535[M+H]+
实施例94.表9中化合物254的制备
采用与实施例92所述类似的反应方法，但是用环己胺(16mg，0.17mmol)作为原料，得到目标化合物(60mg，76％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.14(m，1H)；1.3(m，4H)；1.62(m，1H)；1.8(m，4H)；2.29(m，2H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(m，3H)；3.9(s，3H)；4.0(s，3H)；4.03(d，2H)；4.28(t，2H)；7.14(d，1H)；7.31(s，1H)；7.49(d，1H)；8.07(s，1H)；8.9(s，1H)。
MS ES+：523[M+H]+
实施例95.表9中化合物255的制备
采用与实施例92所述类似的反应方法，但是用N，N-二甲基-1，4-亚苯基二胺(23mg，0.17mmol)作为原料，得到目标化合物(61mg，73％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.21(s，6H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.97(s，3H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.29(t，2H)；7.35(s，1H)；7.45(d，1H)；7.66(m，3H)；7.93(d，2H)；8.1(s，1H)；8.93(s，1H)。
MS ES+：560[M+H]+
通用的流程10
Figure A0181462001091
实施例96.表9中化合物256的制备
使脒J(1.38g，4mmol)在乙酸(1ml)中与4-氨基-2-吡咯甲酸乙酯(0.702g，4.56mmol)于130℃反应5小时。浓缩得到的溶液，过滤回收固体，用乙醚洗涤。然后用碳酸氢钠稀溶液处理固体，过滤，用水洗涤，在真空中经五氧化二磷干燥，得到目标化合物(1.34g，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.3(t，3H)；1.95(t，2H)；2.38(m，4H)；2.44(t，2H)；3.58(m，4H)；3.94(s，3H)；4.16(d，2H)；4.23(q，2H)；7.05(d，1H)；7.14(s，1H)；7.59(d，1H)；7.75(s，1H)；8.46(s，1H)；9.53(s，1H)；11.72(s，1H)。
MS ES+：456[M+H]+
实施例96.表9中化合物257的制备
用氢氧化钠(6N，3ml)将酯256(1.34g，3mmol)在乙醇(25ml)中、于75℃处理2小时。冷却得到的溶液，用盐酸(6N)酸化至pH为3。过滤沉淀，用乙醇和乙醚洗涤，于真空中经五氧化二磷干燥，得到目标化合物(0.63g，42％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)3.54(d，2H)；3.72(t，2H)；4.02(s，3H)；4.03(d，2H)；4.3(t，2H)；7.19(d，1H)；7.32(s，1H)；7.62(d，1H)；8.17(s，1H)；8.93(s，1H)。
MS ES+：428[M+H]+
实施例97.表9中化合物258的制备
使酸256(75mg，0.15mmol)在DMF(0.7ml)中与O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(68mg，0.18mmol)、苯胺(17mg，0.18mmol)和DIEA(62mg，0.48mmol)于室温下反应过夜。然后用饱和的碳酸氢钠溶液(5ml)稀释反应混合物，搅拌1小时。过滤固体，用水洗涤，于真空中经五氧化二磷干燥，得到目标化合物(30mg，40％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(in，2H)；3.16(t，2H)；3.37(t，2H)；3.54(d，2H)；3.69(t，2H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.31(t，2H)；7.08(t，1H)；7.35(m，3H)；7.46(d，1H)；7.56(d，1H)；7.77(d，1H)；8.1(s，1H)；8.93(s，1H)。
MS ES+：503[M+H]+
实施例98.表9中化合物259的制备
采用与实施例97所述类似的反应方法，但是用环己胺(18mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(30mg，39％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.13(m，1H)；1.3(m，4H)；1.63(m，1H)；1.8(m，4H)；2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.76(m，1H)；4.0(s，1H)；4.03(d，2H)；4.3(t，2H)；7.2(d，1H)；7.3(s，1H)；7.43(d，1H)；8.0(s，1H)；8.9(s，1H)。
MS ES+：509[M+H]+
通用的流程11
Figure A0181462001111
实施例99.表10中化合物260的制备
使脒J(1.04g，3mmol)在乙酸(10ml)中与4-氨基-1-甲基-2-咪唑甲酸乙酯盐酸(0.74g，3.6mmol)在二甲胺/MeOH(1.25N，2.9ml，3.6mmol)存在下于130℃反应3小时。蒸发去除溶剂，用乙醚研磨残留物，过滤。将固体悬浮于水中，用碳酸氢钠水溶液将pH调节至9，过滤悬浮液，用水洗涤，于真空中经五氧化二磷干燥，得到目标化合物(1.1g，78％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.32(t，3H)；1.96(m，2H)；2.37(m，4H)；2.44(t，2H)；3.58(m，4H)；3.94(s，3H)；4.0(s，3H)；4.17(t，2H)；4.28(q，2H)；7.16(s，1H)；7.99(s，1H)；8.07(s，1H)；8.53(s，1H)；10.55(s，1H)。
实施例100.表10中化合物261的制备
使酯260(1.1g，2.34mmol)在乙醇(23ml)中与氢氧化钠(6N，2.3ml)于80℃反应2.5小时。将混合物冷却，用盐酸(6N)酸化至pH为3。离心回收悬浮液，用乙醇和乙醚洗涤，于真空中经五氧化二磷干燥，得到目标化合物(930mg，73％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.76(t，2H)；4.01(s，3H)；4.05(m，5H)；4.32(t，2H)；7.41(s，1H)；8.03(s，1H)；8.38(s，1H)；9.0(s，1H)。
MS ES+：443[M+H]+
实施例101.通式结构L的化合物的制备
使酸261(88mg，0.16mmol)在DMF(1ml)中与O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(73mg，0.19mmol)、适当的胺(0.18mmol)和DIEA(82mg，0.4mmol)于室温下反应3小时。然后用饱和的碳酸氢钠溶液(4ml)稀释溶液，于室温下搅拌3小时。过滤沉淀，用水洗涤，于真空中经五氧化二磷干燥，得到目标化合物。
实施例102.表10中化合物262的制备
采用与实施例101所述类似的方法，但是用苯胺(17mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(37mg，44％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.02(m，5H)；4.06(s，3H)；4.31(t，2H)；7.13(t，1H)；7.38(m，3H)；7.78(d，2H)；7.99(s，1H)；8.27(s，1H)；9.01(s，1H)。
MS ES+：518[M+H]+
实施例103.表10中化合物263的制备
采用与实施例101所述类似的方法，但是用4-氟苯胺(20mg，0.18mmol)作为原料，得到化合物(84mg，97％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.1(s，3H)；4.31(t，2H)；7.21(t，2H)；7.39(s，1H)；7.82(m，2H)；7.98(s，1H)；8.32(s，1H)；9.01(s，1H)。
MS ES：536[M+H]+
实施例104.表10中化合物264的制备
采用与实施例101所述类似的方法，但是用N，N-二甲基-1，4-亚苯基二胺(24mg，0.18mmol)作为原料，得到化合物(80mg，88％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.17(t，2H)；3.21(s，6H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.02(m，5H)；4.1(s，3H)；4.31(t，2H)；7.4(s，1H)；7.66(d，2H)；7.98(d，2H)；8.01(s，1H)；8.32(s，1H)；9.01(s，1H)。
MS ES+：561[M+H]+
实施例105.表10中化合物265的制备
采用与实施例101所述类似的方法，但是用4-氯苯胺(23mg，0.18mmol)作为原料，得到化合物(55mg，62％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.17(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.1(s，3H)；4.32(t，2H)；7.39(s，1H)；7.43(d，2H)；7.84(d，2H)；7.99(s，1H)；8.32(s，1H)；9.01(s，1H)。
MS ES+：552，554[M+H]+
实施例106.表10中化合物266的制备
采用与实施例101所述类似的方法，但是用吡咯烷(13mg，0.18mmol)作为原料，得到化合物(50mg，62％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.85(m，4H)；2.28(m，2H)；3.15(t，2H)；3.32(t，2H)；3.5(m，4H)；3.66(t，2H)；3.89(m，5H)；3.98(m，5H)；4.27(t，2H)；7.33(s，1H)；7.85(s，1H)；8.29(s，1H)；8.96(s，1H)。
MS ES+：496[M+H]+
实施例107.表10中化合物267的制备
采用与实施例101所述类似的方法，但是用环己胺(18mg，0.18mmol)作为原料，得到化合物(54mg，64％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.19(m，1H)；1.35(m，4H)；1.61(m，1H)；1.71(m，2H)；1.85(m，2H)；2.31(m，2H)；3.16(t，2H)；3.34(t，2H)；3.54(d，2H)；3.69(t，2H)；3.75(m，1H)；4.01(s，3H)；4.04(m，5H)；4.3(t，2H)；7.37(s，1H)；7.9(s，1H)；8.29(s，1H)；8.99(s，1H)。
MS ES+：524[M+H]+
通用的流程12
Figure A0181462001141
实施例108.
步骤(a)中间体的制备通式W
使亚氨酸酯U(2g，6mmol)在二甲基甲酰胺(40ml)中与5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酸乙酯盐酸(1.16g，6mmol)在氢化钠(60％，504mg，12.6mmol)存在下、于110℃、于氩气环境下反应7小时。然后将混合物冷却至室温，加入乙酸(1.03ml，18mmol)，真空蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，90/10，得到目标化合物(1.07g，39％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.39(t，3H)；2.28(m，2H)；3.15(t，2H)；3.32(t，2H)；3.56(d，2H)；3.68(t，2H)；3.98(s，3H)；4.05(d，2H)；4.37(t，2H)；4.52(q，2H)；7.49(s，1H)；8.12(s，1H)；8.71(s，1H)。
MS ES+：458[M+H]+
步骤(b)：表11中化合物268的制备
用二甲胺乙酸盐(0.52mmol)将三唑酯W(80mg，0.17mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中于70℃处理20分钟。冷却混合物，蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇/氨，90/10/1，得到目标产物(60mg，75％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.34(t，3H)；2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；4.0(s，3H)；4.04(d，2H)；4.36(m，4H)；7.48(s，1H)；8.26(s，1H)；9.01(s，1H)。
MS ES+：458[M+H]+
实施例109.表11中化合物269的制备
用氢氧化钠(2N，20ml)将三唑酯268(900mg，1.97mmol)在甲醇(20ml)中于80℃处理1.5小时。冷却混合物，用盐酸(6N)酸化至pH为2.5，过滤回收固体，在真空中经五氧化二磷干燥，得到目标化合物(843mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.37(m，2H)；3.12(t，2H)；3.3(t，2H)；3.5(d，2H)；3.87(t，2H)；3.97(d，2H)；4.01(s，3H)；4.35(t，2H)；7.63(s，1H)；8.32(s，1H)；8.97(s，1H)。
MS ES+：430(M+H)+。
实施例110.表11中化合物270的制备
使酸269(120mg，0.28mmol)在DMF(2ml)中与苯胺(0.025ml，0.28mmol)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′，-四甲基六氟磷酸脲鎓(106mg，0.28mmol)和DIEA(0.12ml，0.7mmol)存在下于室温反应4小时。蒸发去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷/甲醇中，用二甲胺的甲醇溶液(2M，1ml)于室温下处理过夜。蒸发溶剂，残留物经硅胶快速硅胶层析纯化，洗脱剂二氯甲烷/甲醇，90/10，得到目标化合物(12mg，9％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.18(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.33(t，2H)；7.16(t，1H)；7.39(t，2H)；7.45(s，1H)；7.83(d，2H)；8.2(s，1H)；8.95(s，1H)。
MS ES+：505[M+H]+
实施例111.表11中化合物271的制备
采用实施例110所述类似的方法，但是用4-氟苯胺(0.13ml，1.4mmol)作为原料，得到化合物(44mg，18％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；4.0(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；7.23(t，2H)；7.44(s，1H)；7.86(m，1H)；8.18(s，1H)；8.93(s，1H)。
MS ES+：523[M+H]+
实施例112.表11中化合物272的制备
采用实施例110所述类似的方法，但是用烯丙胺(0.13ml，1.75mmol)作为原料，得到目标化合物(26mg，10％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.16(t，2H)；3.34((，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.94(d，2H)；3.99(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；5.13(d，1H)；5.18(d，1H)；5.92(m，1H)；7.41(s，1H)；8.17(s，1H)；8.91(s，1H)。
MS ES+：469[M+H]+
通用的流程13
Figure A0181462001171
实施例113.表12中化合物300的制备
步骤1化合物aa的制备
使亚氨酸酯u(200mg，0.6mmol)在DMF(4ml)中与2-氨基咪唑硫酸盐(160mg，0.6mmol)在氢化钠(60％，50mg，1.26mmol)存在下、于90℃缩合2小时。冷却混合物，加入乙酸(0.01ml，1.8mmol)，蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，90/10得到目标化合物(112mg，48％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.33(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.97(s，3H)；4.03(d，2H)；4.36(t，2H)；7.41(s，2H)；7.47(s，1H)；8.13(s，1H)；8.66(s，1H)。
MS ES+：385[M+H]+
步骤2：化合物300的制备
在二甲胺乙酸盐(0.819mmol)存在下，将咪唑aa(105mg，0.273mmol)在DMF(2ml)中于80℃加热0.3小时，蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇饱和NH3溶液，90/10，得到目标化合物(78mg，74％)。
1H NMR(DMSO)：1.96(m，2H)；2.39(m，4H)；2.46(t，2H)；3.6(m，4H)；3.9(s，3H)；4.18(t，2H)；6.9(s，2H)；7.14(s，1H)；7.84(s，1H)；8.39(s，1H)。
MS ES+：385[M+H]+
实施例114：表12中化合物301的制备
步骤1：化合物ab的制备
使亚氨酸酯u(250mg，0.751mmol)在DMF(4ml)中与乙基2-氨基咪唑-4甲酸酯(117mg，0.751mmol)在氢化钠(60％，30mg，0.826mmol)存在下于100℃反应3小时。冷却混合物，加入乙酸(0.13ml，2.25mmol)，蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，得到目标化合物(125mg，36％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.32(t，3H)；2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.98(s，3H)；4.03(d，2H)；4.33(q，2H)；4.37(t，2H)；7.49(s，1H)；8.11(s，1H)；8.2(s，1H)；8.65(s，1H)。
MS ES+：457[M+H]+
步骤2：表12中化合物301的制备
在二甲胺乙酸盐(0.802mmol)存在下，将咪唑3(122mg，0.268mmol)在DMF(2ml)中于80℃加热0.3小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为CH2Cl2/MeOH饱和氨溶液，95/5至90/10，得到目标化合物(105mg，86％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.32(t，3H)；2.3(m，2H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.94(s，3H)；4.03(d，2H)；4.27(t，2H)；4.33(q，2H)；7.27(s，1H)；7.84(s，1H)；7.92(s，1H)；8.76(s，1H)。
MS ES+：457[M+H]+
实施例115.表13中化合物302的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用4-甲氧基苯胺(32mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物302(24mg，21％)。
MS ES+：551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.76(s，3H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；6.96(d，2H)；7.38(s，1H)；7.62(d，2H)；8.04(s，1H)；8.55(s，1H)9.27(s，1H)。
实施例116.表13中化合物303的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用4-甲基苯胺(28mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物303(23mg，22％)。
MS ES+：535(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(s，3H)；2.33(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.01(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；7.19(d，2H)；7.38(s，1H)；7.60(d，2H)；8.05(s，1H)；8.58(s，1H)；9.28(s，1H)。
实施例117.表13中化合物304的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-氨基吡啶(24mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物304(12mg，11％)。
MS ES+：522(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.34(t，2H)；7.33(m，1H)；7.41(s，1H)；8.07(m，2H)；8.09(s，1H)；8.46(d，1H)；8.81(s，1H)；9.30(s，1H)。
实施例118.表13中化合物305的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-氨基苄醇(32mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物305(54mg，60％)。
MS ES+：551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(t，2H)；3.18(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；3.78(s，2H)；4.02(s，3H)；4.05(d，2H)；4.34(t，2H)；6.73(d，1H)；7.30(m，2H)；7.39(s，1H)；7.40(m，1H)；8.07(s，1H)；8.62(s，1H)；9.3(s，1H)。
实施例119.表13中化合物306的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用4-甲氧基苄胺(36mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物306(29mg，26％)。
MS ES+：565(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(t，2H)；3.14(t，2H)；3.31(t，2H)；3.50(d，2H)；3.68(t，2H)；3.69(s，3H)；3.94(s，3H)；3.98(d，2H)；4.26(t，2H)；4.37(s，2H)；6.89(m，2H)；7.12(m，2H)；7.35(s，1H)；7.90(s，1H)；8.31(s，1H)；9.15(s，1H)。
实施例120.表13中化合物307的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用3-硝基苯胺(36mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物307(27mg，24％)。
MS ES+：566(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；7.40(s，1H)；7.71(t，1H)；7.99(d，1H)；8.08(s，1H)；8.14(d，1H)；8.64(s，1H)；8.71(s，1H)；9.31(s，1H)。
实施例121.表13中化合物308的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用氨基乙腈(24mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物308(29mg，30％)。
MS ES+：484(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；4.00(s，3H)；4.02(d，2H)；4.32(t，2H)；4.37(s，2H)；7.39(s，1H)；8.06(s，1H)；8.36(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例122.表13中化合物309的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-甲基-5-硝基苯胺(40mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物309(14mg，12％)。
MS ES+：580(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；7.39(s，1H)；7.58(d，1H)；8.04(d，1H)；8.08(s，1H)；8.34(d，1H)；8.62(s，1H)；9.29(s，1H)。
实施例123.表13中化合物3 10的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用环丙胺(15mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物310(6mg，6％)。
MS ES+：485(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：0.68(m，2H)；0.74(m，2H)；2.27(t，2H)；2.67(m，1H)；3.12(t，2H)；3.31(t，2H)；3.51(d，2H)；3.69(t，2H)；3.95(s，3H)；3.98(d，2H)；4.29(t，2H)；7.32(s，1H)；7.96(s，1H)；8.24(s，1H)；9.20(s，1H)。
实施例124.表13中化合物311的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用4-硝基苄胺(49mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物311(5mg，4％)。
MS ES+：580(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.00(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；4.63(s，2H)；7.38(s，1H)；7.62(d，2H)；8.04(s，1H)；8.23(d，2H)；8.40(s，1H)；9.25(s，1H)。
实施例125.表13中的化合物312的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-苯胺基乙醇(36mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物312(49mg，44％)。
MS ES+：565(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.7(m，4H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.33(t，2H)；4.49(t，2H)；7.15(t，1H)；7.26(d，2H)；7.41(t，2H)；7.43(s，1H)；8.15(s，1H)；8.48(s，1H)；9.31(s，1H)。
实施例126.表13中化合物313的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用糠胺(25mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物313(20mg，19％)。
MS ES+：525(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.69(t，2H)；3.99(s，3H)；4.02(d，2H)；4.32(t，2H)；4.48(s，2H)；6.33(d，1H)；6.41(d，1H)；7.37(s，1H)；7.59(s，1H)；8.01(s，1H)；8.37(s，1H)；9.24(s，1H)。
实施例127.表13中化合物314的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用3-氯苯胺(33mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物314(21mg，19％)。
MS ES+：555，557(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.54(d，2H)；3.69(t，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.32(t，2H)；7.20(d，1H)；7.39(s，1H)；7.42(t，1H)；7.63(d，1H)；7.91(s，1H)；8.07(s，1H)；8.61(s，1H)；9.30(s，1H)。
实施例128.表13中化合物315的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-甲氧基苯胺(32mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物315(67mg，61％)。
MS ES+：551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.87(s，3H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；6.99(t，1H)；7.13(d，1H)；7.23(t，1H)；7.40(s，1H)；7.66(d，1H)；8.04(s，1H)；8.64(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例139.表13中化合物316的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用噻吩-2-甲胺(29mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物316(25mg，23％)。
MS ES+：541(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.18(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；4.01(s，3H)；4.04(d，2H)；4.34(t，2H)；4.67(s，2H)；6.99(m，1H)；7.08(m，1H)；7.39(s，1H)；7.41(d，1H)；8.04(s，1H)；8.36(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例140.表13中化合物317的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用新戊胺(23mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物317(31mg，30％)。
MS ES+：515(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：0.91(s，9H)；2.31(t，2H)；3.10(s，2H)；3.17(t，2H)；3.35(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.00(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；7.35(s，1H)；8.00(s，1H)；8.45(s，1H)；9.23(s，1H)。
实施例141.表13中化合物3 18的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2，6-二氟苄胺(37mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物318(35mg，31％)。
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.99(s，3H)；4.03(d，2H)；4.31(t，2H)；4.54(s，2H)；7.11(t，2H)；7.36(s，1H)；7.42(m，1H)；8.00(s，1H)；8.35(s，1H)；9.24(s，1H)。
实施例142.表13中化合物319的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-甲基烯丙胺(28mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物319(16mg，16％)。
MS ES+：499(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.72(s，3H)；2.31(t，1H)；3.15(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.72(s，2H)；3.99(s，3H)；4.02(d，2H)；4.31(t，2H)；4.82(s，1H)；4.86(s，1H)；7.36(s，1H)；8.01(s，1H)；8.37(s，1H)；9.23(s，1H)。
实施例143.表13中化合物320的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-甲基-4-氟苯胺(33mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物320(47mg，43％)。
MS ES+：553(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.26(s，3H)；2.31(t，1H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.33(t，2H)；7.07(m，1H)；7.18(d，1H)；7.36(m，1H)；7.38(s，1H)；8.06(s，1H)；8.53(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例144.表13中化合物321的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-氟-5-甲基苯胺(33mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物321(60mg，54％)。
MS ES+：553(M+H)+
实施例145.表13中化合物322的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用4-氟苄胺(33mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物322(33mg，30％)。
MS ES+：553(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，1H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.99(s，3H)；4.02(d，2H)；4.33(t，2H)；4.47(s，2H)；7.15(t，2H)；7.36(s，1H)；7.37(m，2H)；8.02(s，1H)；8.36(s，1H)；9.24(s，1H)。
实施例146.表13中化合物323的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用3，4-二氟苄胺(37mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物323(17mg，15％)。
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.00(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；4.48(s，2H)；7.21(m，1H)；7.38(s，1H)；7.38(m，2H)；8.03(s，1H)；8.38(s，1H)；9.24(s，1H)。
实施例147.表13中化合物324的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用3-甲基苯胺(28mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物324(57mg，53％)。
MS ES+：535(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(m，5H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.01(s，3H)；4.04(d，2H)；6.95(d，1H)；7.24(t，1H)；7.38(s，1H)；7.53(m，2H)；8.04(s，1H)；8.59(s，1H)；9.28(s，1H)。
实施例148.表13中化合物325的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-甲硫基苯胺(36mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物325(73mg，64％)。
MS ES+：567(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.44(s，3H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；4.01(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；7.22(t，1H)；7.37(m，4H)；8.06(s，1H)；8.52(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例149.表13中化合物326的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用5-氨基吲哚(34mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物326(16mg，15％)。
MS ES+：560(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3：37(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.32(t，2H)；7.36(m，5H)；7.94(s，1H)；8.04(s，1H)；8.28(s，1H)；9.28(s，1H)。
实施例150.表13中化合物327的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用3-氨基苄腈(31mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物327(30mg，28％)。
MS ES+：546(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.67(t，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；7.40(s，1H)；7.60(m，2H)；7.97(m，1H)；8.08(s，1H)；8.21(s，1H)；8.61(s，1H)；9.30(s，1H)。
实施例151.表13中化合物328的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2，4-二氟苄胺(37mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物328(27mg，24％)。
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.70(t，2H)；4.00(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；4.49(s，2H)；7.09(m，1H)；7.21(m，1H)；7.38(s，1H)；8.02(s，1H)；8.38(s，1H)；9.24(s，1H)。
实施例152.表13中化合物329的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用3-(2-氨基乙基)吡啶(32mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物329(33mg，30％)。
MS ES+：550(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(t，2H)；3.11(t，2H)；3.18(t，2H)；3.35(t，2H)；3.57(d，2H)；3.66(t，2H)；3.68(t，2H)；4.01(s，3H)；4.05(d，2H)；4.34(t，2H)；7.41(s，1H)；8.05(s，1H)；8.08(dd，2H)；8.28(s，1H)；8.59(d，1H)；8.87(d，1H)；8.95(s，1H)；9.25(s，1H)。
实施例153.表13中化合物330的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用N-甲基异丁胺(23mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物330(23mg，22％)。
MS ES+：515(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：0.88(d，6H)；2.02(m，1H)；2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.27(m，5H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.00(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；7.37(s，1H)；8.03(s，1H)；8.18(s，1H)；9.23(s，1H)。
实施例154.表13中化合物331的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-氨基苄胺(32mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物331(6mg，6％)。
MS ES+：550(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；4.00(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；4.47(s，2H)；7.41(s，1H)；7.46(m，4H)；8.06(s，1H)；8.42(s，1H)；9.24(s，1H)。
实施例155.表13中化合物332的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用3-甲基丁胺(23mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物332(48mg，47％)。
MS ES+：515(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：0.90(d，6H)；1.43(q，2H)；1.62(m，1H)；2.31(t，2H)；3.15(t，2H)；3.28(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.99(s，3H)；4.02(d，2H)；4.31(t，2H)；7.35(s，1H)；8.00(s，1H)；8.31(s，1H)；9.23(s，1H)。
实施例156.表13中化合物333的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用1-氨基甲基-1环己醇(43mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物333(7mg，6％)。
MS ES+：557(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.37(m，10H)；2.28(t，2H)；3.11(t，2H)；3.23(s，2H)；3.32(t，2H)；3.51(d，2H)；3.65(t，2H)；3.96(s，3H)；3.99(d，2H)；4.28(t，2H)；7.32(s，1H)；7.95(s，1H)；8.43(s，1H)；9.19(s，1H)。
实施例157.表13中化合物334的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用2-氨基甲基吡嗪(38mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物334(25mg，24％)。
MS ES+：537(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(t，2H)；3.13(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.00(s，3H)；4.05(d，2H)；4.30(t，2H)；4.65(s，2H)；7.38(s，1H)；8.03(s，1H)；8.40(s，1H)；8.57(d，1H)；8.62(d，1H)；8.70(s，1H)；9.24(s，1H)。
实施例158.表13中化合物335的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用3-甲氧基苯胺(32mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物335(60mg，54％)。
MS ES+：551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.58(d，2H)；3.70(t，2H)；3.79(s，3H)；4.03(s，3H)；4.06(d，2H)；4.34(t，2H)；6.73(d，1H)；7.29(d，1H)；7.32(d，1H)；7.41(m，2H)；8.07(s，1H)；8.62(s，1H)；9.30(s，1H)。
实施例159.表13中化合物336的制备
采用与通用的流程5所述类似的方法，用4-氯苄胺(19mg，0.26mmol)作为原料，得到表13中的化合物336(31mg，54％)。
MS ES+：569，571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.00(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，1H)；4.48(s，2H)；7.42(m，5H)；8.02(s，1H)；8.37(s，1H)；9.24(s，1H)。
实施例160.表14中化合物337的制备
使4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(78mg，0.17mmol)在DMF(1ml)中与苯胺(19mg，0.2mmol)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(76mg，0.2mmol)和DIEA(44mg，0.34mmol)存在下于50℃反应过夜。冷却反应混合物、用碳酸氢钠(1ml)处理并浓缩。回收黄色固体，将其溶于二氯甲烷/甲醇混和液(60/40)20ml中。向混合物中加入氧化铝(3g)，蒸发溶剂，将所得固体加至氧化铝柱上，用二氯甲烷/甲醇(10/0至9/1)洗脱，得到目标化合物(43mg，47％)。
MS ES+：535(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.37(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.99(m，5H)；4.04(d，2H)；4.30(t，2H)；7.08(t，1H)；7.32(m，3H)；7.62(m，3H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
4-(乙基(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酯)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉
在氩气环境中，使流程2的脒J(4.5g，13mmol)在乙酸(45ml)中与(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(2.54g，13.65mmol)于回流下反应5.5小时。浓缩混合物，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，95/5至90/10，得到目标化合物(4.5g，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.22(t，3H)；1.96(t，2H)；2.37(m，4H)；2.35(t，2H)；3.58(m，4H)；3.91(s，2H)；3.95(s，3H)；4.13(q，2H)；4.20(t，2H)；7.25(s，1H)；7.36(s，1H)；8.10(s，1H)；8.66(s，1H)。
4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉
于50℃，在乙醇(44ml)中，用氢氧化钠(2N，10ml)将4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(4.38g，8mmol)处理4小时。将混合物冷却至室温，用2N HCl将pH调节至3.5。将残留物溶于二氯甲烷/甲醇，60/40中，加入DIEA(3g，24mmoles)，将混合物搅拌10分钟，过滤，浓缩溶液，得到油状残留物，将其溶于乙醇中，蒸发部分溶剂。回收cristalin固体，将其悬浮于乙醇中，用乙醚洗涤，并真空干燥，得到目标化合物(3.7g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.70(t，2H)；3.92(s，2H)；3.99(s，3H)；4.03(d，2H)；4.30(t，2H)；7.32(s，1H)；7.60(s，1H)；7.90(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例161.表14中化合物338的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用3-氯-4氟苯胺(30mg，0.2mmol)作为原料，得到目标化合物(24mg，24％)。
MS ES+：587(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.34(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.99(m，5H)；4.03(d，2H)；4.30(t，2H)；7.30(s，1H)；7.39(t，1H)；7.50(m，1H)；7.65(s，1H)；7.85(s，1H)；7.97(d，1H)；9.09(s，1H)。
实施例162.表14中化合物339的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用4-氯苯胺(26mg，0.2mmol)作为原料，得到目标化合物(73mg，76％)。
MS ES+：569(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.89(m，5H)；4.04(d，2H)；4.30(t，2H)；7.30(s，1H)；7.39(d，2H)；7.64(s，1H)；7.65(d，2H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例163.表14中化合物340的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用3，4-二氟苯胺(26mg，0.2mmol)作为原料，得到目标化合物(75mg，77％)。
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.72(t，2H)；3.99(m，5H)；4.04(d，2H)；4.30(t，2H)；7.31(s，1H)；7.32(m，1H)；7.41(q，1H)；7.65(s，1H)；7.81(m，1H)；7.92(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例164.表14中化合物341的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用3-甲氧基苯胺(25mg，0.2mmol)作为原料，得到目标化合物(40mg，42％)。
MS ES+：565(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.70(t，2H)；3.74(s，3H)；3.97(s，2H)；3.99(s，3H)；4.04(d，2H)；4.31(t，2H)；6.68(d，1H)；7.15(d，1H)；7.23(t，1H)；7.29(s，1H)；7.33(s，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例165.表14中化合物342的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-氯苯胺(26mg，0.2mmol)作为原料，得到目标化合物(15mg，16％)。
MS ES+：569(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.99(s，3H)；4.05(m，4H)；4.31(t，2H)；7.22(t，1H)；7.30(s，1H)；7.35(t，1H)；7.51(d，1H)；7.65(s，1H)；7.75(d，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例166.表14中化合物343的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用4-甲氧基苯胺(26mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(55mg，57％)。
MS ES+：565.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.19(t，2H)；3.39(t，2H)；3.58(d，2H)；3.73(t，2H)；3.80(s，3H)；3.97(s，2H)；4.02(s，3H)；4.07(d，2H)；4.33(t，2H)；6.93(d，2H)；7.09(s，1H)；7.33(s，1H)；7.56(d，2H)；7.66(s，1H)；7.94(s，1H)；9.12(s，1H)。
实施例167.表14中化合物344的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用4-甲基苯胺(23mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(51mg，54％)。
MS ES+：549.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(s，3H)；2.31(t，2H)；3.19(t，2H)；3.38(t，2H)；3.58(d，2H)；3.72(t，2H)；3.99(s，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；7.16(d，2H)；7.33(s，1H)；7.54(d，2H)；7.67(s，1H)；7.94(s，1H)；9.12(s，1H)。
实施例168.表14中化合物345的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-甲基苯胺(23mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(42mg，45％)。
MS ES+：549.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.24(s，3H)；2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.99(s，2H)；4.02(s，3H)；4.04(d，2H)；4.30(t，2H)；7.12(t，1H)；7.19(t，1H)；7.24(d，1H)；7.31(s，1H)；7.43(t，1H)；7.66(s，1H)；7.92(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例169.表14中化合物346的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-氨基吡啶(20mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(12mg，13％)。
MS ES+：536.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.18(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；4.00(m，5H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；7.34(s，1H)；7.37(t，1H)；7.68(s，1H)；7.93(d，1H)；7.94(s，1H)；8.10(t，1H)；8.42(d，1H)；9.10(s，1H)。
实施例170.表14中化合物347的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-氨基苄醇(26mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(24mg，24％)。
MS ES+：565.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.97(t，2H)；2.41(m，6H)；3.59(m，4H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.21(t，2H)；4.50(d，2H)；5.27(t，1H)；7.18(t，1H)；7.25(d，1H)；7.26(s，1H)；7.42(m，2H)；7.52(d，1H)；8.67(s，1H)；9.59(s，1H)。
实施例171.表14中化合物348的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-氨基-3-甲基-1-醇(22mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(25mg，27％)。
MS ES+：545.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：0.87(d，3H)；0.89(d，3H)；1.86(m，1H)；2.31(t，2H)；3.18(t，2H)；3.37(t，2H)；3.44(2s，2H)；3.57(d，2H)；3.63(q，1H)；3.70(t，2H)；3.80(d，2H)；4.01(t，3H)；4.07(d，2H)；4.31(t，2H)；7.32(s，1H)；7.58(s，1H)；7.92(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例172.表14中化合物349的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-苯胺基乙醇(29mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(11mg，11％)。
MS ES+：579.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.38(t，2H)；3.40(m，2H)；3.50(t，2H)；3.54(d，2H)；3.67(m，2H)；3.75(t，2H)；3.98(s，3H)；4.07(d，2H)；4.31(t，2H)；7.30(s，1H)；7.40(s，1H)；7.45(m，2H)；7.52(m，3H)；7.89(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例173.表14中化合物350的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用3-氯-4-甲胺(30mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(3mg，3％)。
MS ES+：583.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(m，5H)；3.20(t，2H)；3.40(t，2H)；3.60(d，2H)；3.72(t，2H)；4.01(s，2H)；4.02(s，3H)；4.07(d，2H)；4.33(t，2H)；7.32(m，2H)；7.42(d，1H)；7.68(s，1H)；7.87(s，1H)；7.95(s，1H)；9.13(s，1H)。
实施例174.表14中化合物351的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用3-硝基苯胺(29mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(20mg，21％)。
MS ES+：580.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(t，2H)；3.20(t，2H)；3.39(t，2H)；3.60(d，2H)；3.73(t，2H)；4.02(s，3H)；4.06(d，2H)；′；4.09(s，2H)；4.34(t，2H)；7.34(s，1H)；7.67(d，1H)；7.70(s，1H)；7.95(s，1H)；7.98(m，2H)；8.74(s，1H)；9.15(s，1H)。
实施例175.表14中化合物352的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用氨基乙腈(19mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(28mg，31％)。
MS ES+：498.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.18(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；3.84(s，2H)；3.99(s，3H)；4.04(d，2H)；4.21(s，2H)；4.31(t，2H)；7.31(s，1H)；7.60(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例176.表14中化合物353的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-甲基-5-硝基苯胺(32mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(11mg，11％)。
MS ES+：594.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；2.44(s，3H)；3.19(t，2H)；3.40(t，2H)；3.59(d，2H)；3.73(t，2H)；4.03(s，3H)；4.07(d，2H)；4.16(s，2H)；4.34(t，2H)；7.34(s，1H)；7.57(d，1H)；7.71(s，1H)；7.95(s，1H)；8.01(d，1H)；8.58(s，1H)；9.13(s，1H)。
实施例177.表14中化合物354的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-氨基-5-氯吡啶(27mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(13mg，13％)。
MS ES+：570.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.57(d，2H)；3.70(t，2H)；3.99(s，3H)；4.04(d，2H)；4.07(s，2H)；4.31(t，2H)；7.02(d，1H)；7.36(s，1H)；7.64(s，1H)；7.92(s，1H)；7.98(dd，1H)；8.21(d，1H)；9.1(s，1H)。
实施例178.表14中化合物355的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用4-三氟甲基苯胺(34mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(26mg，25％)；
MS ES+：603.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.72(t，2H)；3.99(s，3H)；4.05(m，4H)；4.31(t，2H)；7.31(s，1H)；7.66(s，1H)；7.70(d，2H)；7.84(d，2H)；7.92(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例179.表14中化合物356的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用3-氯苯胺(27mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(47mg，48％)。
MS ES+：569.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.99(s，3H)；4.00(s，2H)；4.04(d，2H)；4.31(t，2H)；7.14(d，1H)；7.30(s，1H)；7.37(t，1H)；7.47(d，1H)；7.65(s，1H)；7.87(s，1H)；7.92(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例180.表14中化合物357的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-甲氧基苯胺(26mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(44mg，46％)。
MS ES+：565.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(t，2H)；3.20(t，2H)；3.40(t，2H)；3.60(d，2H)；3.73(t，2H)；3.91(s，3H)；4.03(s，3H)；4.08(d，2H)；4.11(s，2H)；4.34(t，2H)；6.96(t，1H)；7.12(m，2H)；7.34(s，1H)；7.66(s，1H)；7.95(s，1H)；8.01(d，1H)；9.12(s，1H)。
实施例181.表14中化合物358的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-氟苯胺(23mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(43mg，46％)。
MS ES+：553.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.18(t，2H)；3.37(t，2H)；3.57(d，2H)；3.70(t，2H)；4.00(s，3H)；4.05(d，2H)；4.08(s，2H)；4.31(t，2H)；7.19(m，2H)；7.28(m，1H)；7.31(s，1H)；7.64(s，1H)；7.93(m，2H)；9.06(，1H)。
实施例182.表14中化合物359的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用噻吩-2-甲胺(24mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(50mg，53％)。
MS ES+：555.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.18(t，2H)；3.38(t，2H)；3.58(d，2H)；3.72(t，2H)；3.80(s，2H)；4.01(s，3H)；4.06(d，2H)；4.33(t，2H)；4.52(s，2H)，6.98(dd，1H)；7.02(dd，1H)；7.32(s，1H)；7.41(dd，1H)；7.60(sq，1H)；7.93(s，1H)；9.11(s，1H)。
实施例183.表14中化合物360的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-氨基-1-苯基乙醇(29mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(32mg，33％)。
MS ES+：579.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.18(m，3H)；3.36(m，3H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.74(s，2H)；3.99(s，3H)；4.05(d，2H)；4.30(t，2H)；4.66(m，1H)；7.3(m，6H)；7.53(s，1H)；7.90(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例184.表14中化合物361的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用3-(1-羟基乙基)苯胺(29mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(50mg，50％)。
MS ES+：579.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.34(d，3H)；2.31(t，2H)；3.18(t，2H)；3.38(t，2H)；3.58(d，2H)；3.72(t，2H)；4.00(s，2H)；4.02(s，3H)；4.07(d，2H)；4.33(t，2H)；4.72(q，1H)；7.07(d，1H)；7.29(t，1H)；7.33(s，1H)；7.53(d，1H)；7.67(s，2H)；7.93(s，1H)；9.12(s，1H)。
实施例185.表14中化合物362的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用新戊胺(18mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(57mg，64％)。
MS ES+：529.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：0.89(s，9H)；2.33(t，2H)；2.97(s，2H)；3.19(t，2H)；3.39(t，2H)；3.59(d，2H)；3.80(s，2H)；4.02(s，3H)；4.07(d，2H)；4.32(t，2H)；7.33(s，1H)；7.60(s，1H)；7.93(s，1H)；9.11(s，1H)。
实施例186.表14中化合物363的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用3-氟-4-甲氧基苯胺(30mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(64mg，65％)。
MS ES+：583.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.57(d，2H)；3.70(t，2H)；3.82(s，3H)；3.96(s，2H)；4.00(s，3H)；4.04(d，2H)；4.31(t，2H)；7.15(t，1H)；7.30(d，1H)；7.31(s，1H)；7.61(s，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例187.表14中化合物364的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-甲基-4-氟苯胺(26mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(60mg，62％)。
MS ES+：567.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；4.00(s，3H)；4.01(s，2H)；4.04(d，2H)；4.31(t，2H)；7.02(t，1H)；7.10(d，1H)；7.31(s，1H)；7.41(q，1H)；7.66(s，1H)；7.92(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例188.表14中化合物365的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2，5-二氟苯胺(27mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(14mg，14％)。
MS ES+：571.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.19(t，2H)；3.39(t，2H)；3.58(d，2H)；3.72(t，2H)；4.01(s，3H)；4.06(d，2H)；4.12(s，2H)；4.33(t，2H)；7.00(m，1H)；7.33(m，2H)；7.65(s，1H)；7.95(m，2H)；9.11(s，1H)。
实施例189.表14中化合物366的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-氟-4-氯苯胺(31mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(12mg，12％)。
MS ES+：587.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；3.99(s，3H)；4.04(m，4H)；4.3 1(t，2H)；7.29(d，1H)；7.52(dd，1H)；7.64(s，1H)；7.97(d，1H)；9.09(s，1H)。
实施例190.表14中化合物367的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-氟-4-甲基苯胺(26mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(20mg，20％)。
MS ES+：567.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(s，3H)；2.32(t，2H)；3.20(t，2H)；3.39(t，2H)；3.59(d，2H)；3.73(t，2H)；4.03(s，3H)；4.07(d，2H)；4.09(s，2H)；4.34(t，2H)；7.02(m，1H)；7.18(dd，1H)；7.34(s，1H)；7.67(s，1H)；7.77(d，1H)；7.95(s，1H)；9.12(s，1H)。
实施例191.表14中化合物368的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用3-甲基苯胺(23mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(45mg，48％)。
MS ES+：549.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，5H)；3.19(t，2H)；3.39(t，2H)；3.58(d，2H)；3.72(t，2H)；4.00(s，2H)；4.02(s，3H)；4.07(d，2H)；4.33(t，2H)；6.93(d，1H)；7.24(t，1H)；7.33(s，1H)；7.43(d，1H)；7.51(s，1H)；7.67(s，1H)；7.94(s，1H)；9.12(s，1H)。
实施例192.表14中化合物369的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-(甲基硫代)苯胺(29mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(13mg，13％)。
MS ES+：581.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.46(s，3H)；3.19(t，2H)；3.39(t，2H)；3.59(d，2H)；3.72(t，2H)；3.99(s，3H)；4.02(s，2H)；4.07(d，2H)；4.33(t，2H)；7.22(t，1H)；7.27(t，1H)；7.34(s，1H)；7.39(d，1H)；7.45(d，1H)；7.68(s，1H)；7.93(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例193.表14中化合物370的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用5-氨基吲哚(28mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(33mg，34％)。
MS ES+：574.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.18(t，2H)；3.36(t，2H)；3.57(d，2H)；3.70(t，2H)；3.97(s，2H)；4.00(s，3H)；4.03(d，2H)；4.31(t，2H)；7.32(m，6H)；7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例194.表14中化合物371的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2，4-二氟苯胺(27mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(28mg，29％)。
MS ES+：571.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.19(t，2H)；3.39(t，2H)；3.59(d，2H)；3.72(t，2H)；4.02(s，3H)；4.07(d，2H)；4.08(s，2H)；4.34(t，2H)；7.12(t，1H)；7.34(s，1H)；7.36(m，1H)；7.89(m，1H)；7.95(s，1H)；9.12(s，1H)。
实施例195.表14中化合物372的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-氟-4-甲基苯胺(26mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(35mg，37％)。
MS ES+：567.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(s，5H)；3.19(t，2H)；3.39(t，2H)；3.58(d，2H)；3.72(t，2H)；4.02(s，3H)；4.07(s，2H)；4.08(d，2H)；4.33(t，2H)；7.04(d，1H)；7.12(d，1H)；7.34(s，1H)；7.66(s，1H)；7.78(t，1H)；7.94(s，1H)；9.12(s，1H)。
实施例196.表14中化合物373的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用3-氰基苯胺(25mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(21mg，22％)。
MS ES+：560.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.19(t，2H)；3.39(t，2H)；3.58(d，2H)；3.72(t，2H)；4.02(s，3H)；4.06(s，2H)；4.07(d，2H)；4.33(t，2H)；7.34(s，1H)；7.6(m，2H)；7.69(s，1H)；7.85(m，1H)；7.95(s，1H)；8.18(s，1H)；9.13(s，1H)。
实施例197.表14中化合物374的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-甲基-5氟苯胺(26mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(15mg，16％)。
MS ES+：567.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.27(s，3H)；2.32(t，2H)；3.20(t，2H)；3.39(t，2H)；3.59(d，2H)；3.72(t，2H)；4.02(s，3H)；4.07(d，2H)；4.09(s，2H)；4.33(t，2H)；6.96(t，1H)；7.29(t，1H)；7.34(s，1H)；7.48(d，1H)；7.69(s，1H)；7.95(s，1H)；9.12(s，1H)。
实施例198.表14中化合物375的制备
根据与实施例36所述类似的方法，但是用2-甲基-5-氯苯胺(30mg，0.21mmol)作为原料，得到目标化合物(20mg，21％)。
MS ES+：583.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.26(s，3H)；2.32(t，2H)；3.17(t，2H)；3.38(t，2H)；3.58(d，2H)；3.71(t，2H)；4.01(s，3H)；4.05(d，2H)；4.07(s，2H)；4.32(t，2H)；7.16(dd，1H)；7.27(d，1H)；7.31(s，1H)；7.65(d，1H)；7.65(s，1H)；7.93(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例199.表15中化合物376的制备
使4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6-甲氧基-7-((1-甲基-哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(89mg，0.2mmol)在DMF(1.5ml)中与苯胺(22mg，0.24mmol)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(99mg，0.26mmol)和DIEA(50mg，0.4mmol)存在下于60℃反应过夜。冷却至室温后，用二氯甲烷稀释反应混合物，经硅胶层析纯化，依次用二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇90/10和二氯甲烷/甲醇饱和氨溶液90/10洗脱，得到目标化合物(50mg，42％)。
MS ES+：519.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.58(m，2H)；2.02(m，2H)；2.13(m，1H)；2.80(s，3H)；3.03(t，2H)；3.52(d，2H)；3.98(s，2H)；3.98(s，3H)；4.10(d，2H)；7.06(t，1H)；7.29(s，1H)；7.33(t，2H)；7.60(d，2H)；7.61(s，1H)；7.90(s，1H)；9.08(s，1H)。
在酸存在下，实施例75的化合物的NMR光谱表明存在两种比例约为9∶1的形式。占少部分的化合物形式的信号为1.95(m)3.23(m)3.32(m)4.28(d)9.38(m)。在随后的实施例中，各实施例(至实施例101)的化合物同样显示存在两种形式，但是仅给出主要形式的数据。
4-苄氧基-3-甲氧基苄腈
使4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛(4.84g，20mmol)在乙酸(25ml)中和乙酸钠(3.3g，40mmol)以及羟胺盐酸盐(2.8g，40mmol)于回流下反应6小时。冷却混合物，用水稀释，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，得到目标化合物(4.8g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.83(s，3H)；5.20(s，2H)；7.21(d，1H)；7.40(m，7H)。
2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苄腈
于20℃-30℃下，将在乙酸(10ml)中的4-苄氧基-3-甲氧基苄腈(4.78g，20mmol)缓慢加至硝酸(25ml)中。于室温下将混合物搅拌6小时，在冷却下用KOH(10N)碱化(pH10-11)，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥后蒸发。使固体从热乙酸乙酯中重结晶，得到为黄色固体的目标化合物(3.62g，64％)。
MS ES+：285(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：3.97(s，3H)；5.33(s，2H)；7.40(m，5H)；7.71(s，1H)；8.01(s，1H)。
2-硝基-4-羟基-5-甲氧基苄腈
于回流下，将2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苄腈(3g，10.6mmol)用三氟乙酸(30ml)处理0.5小时。蒸发去除溶剂，用醚研磨残留物，得到为黄色固体的目标化合物(1.27g，62％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.95(s，3H)；7.63(s，1H)；7.70(s，1H)。
2-硝基-4-((1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-甲氧基苄腈
使2-硝基-4-羟基-5-甲氧基苄腈(388mg，2mmol)在DMF(5ml)和乙腈(5ml)中与4-(4-甲苯磺酰氧基甲基)-1-叔丁氧基羰基-哌啶(738mg，2mmol)和碳酸钾(414mg，3mmol)于110℃反应3.5小时。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，用HCl(2N)洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发后得到目标化合物(630mg，80％)。
1H NMR(CDCl3)：1.31(m，2H)；1.47(s，9H)；1.85(m，2H)；2.07(m，1H)；2.77(m，2H)；3.96(d，2H)；3.99(s，3H)；4.19(m，2H)；7.19(s，1H)；7.75(s，1H)。
2-硝基-4-(1-哌啶-4-基甲氧基)-5-甲氧基苄腈
于室温下，将2-硝基-4-((1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)甲氧基)-5-甲氧基苄腈(1.17g，3mmol)在二氯甲烷(12ml)中用TFA(2.4ml)处理1小时。蒸发去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷和浓碳酸氢钠混合物中，用二氯甲烷萃取。经硫酸镁干燥有机相，浓缩，得到为固体的目标化合物(770mg，88％)。
1H NMR(CDCl3)：1.33(m，2H)；1.86(d，2H)；2.03(m，1H)；2.71(t，2H)；3.15(d，2H)；3.96(d，2H)；3.99(s，3H)；7.18(s，1H)；7.76(s，1H)。
2-硝基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-5-甲氧基苄腈
使2-硝基-4-(1-哌啶-4-基甲氧基)-5-甲氧基苄腈(771mg，2.65mmol)在二氯甲烷(8ml)和MeOH(4ml)中与甲醛(13.3M，300μl，4mmol)反应0.5小时，用15分钟缓慢加入乙酸(191mg，3.18mmol)和NaBH(OAc)3(674mg，3.18mmol)。蒸发溶液，将残留油状物溶于碳酸钠和乙酸乙酯混合物中，用乙酸乙酯萃取。经硫酸镁干燥有机相，蒸发后得到目标化合物，为黄色固体(698mg，86％)。
1H NMR(CDCl3)：4.7(m，2H)；1.88(d，2H)；1.90(m，1H)；2.0(m，2H)；2.3(s，3H)；2.91(d，2H)；2.95(d，2H)；2.99(s，3H)；7.18(s，1H)；7.76(s，1H)。
2-氨基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-5-甲氧基苄腈
在苄基三甲基氯化铵(334mg，1.8mmol)存在下，通过缓慢加入Na2S2O4(3.1g，18mmol)在水(20ml)中的溶液处理在THF(20ml)中的2-硝基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-5-甲氧基苄腈(1.1g，3.6mmol)。0.5小时后，向已于60℃下搅拌5小时的混合物中加入HCl(6N，20ml)。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，用固体碳酸钠将水相调至碱性，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥有机相，浓缩，得到为黄色固体的目标化合物(748mg，75％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.29(m，2H)；1.70(m，3H)；1.85(t，2H)；2.14(s，3H)；2.76(d，2H)；3.64(s，3H)；3.75(d，2H)；5.57(s，2H)；6.40(s，1H)；6.87(s，1H)。
N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
于回流下，使2-氨基-4-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)-5-甲氧基-苄腈(710mg，2.58mmol)与DMF DMA(414mg，3.5mmol)在甲苯(15ml)中反应5小时。浓缩溶液，用乙醚研磨油状残留物，得到为黄色固体的目标化合物(680mg，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.28(m，2H)；1.72(m，3H)；1.85(t，2H)；2.14(s，3H)；2.76(d，2H)；2.95(s，3H)；3.05(s，3H)；3.72(s，3H)；3.86(d，2H)；6.71(s，1H)；7.07(s，1H)；7.89(s，1H)。
4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉
于回流下，在氮气环境中，使N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(627mg，1.9mmol)与2-氨基-1，3-噻唑-5-乙酸甲酯(360mg，2.1mmol)在乙酸(6.3m1)中反应4.5小时。浓缩混合物，油状残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为：CH2Cl2/MeOH 90/10和CH2Cl2/MeOH饱和氨溶液90/10，得到目标化合物(552mg，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.35(m，2H)；1.76(m，3H)；1.87(t，2H)；2.16(d，2H)；2.78(d，2H)；3.67(s，3H)；3.93(s，2H)；3.96(s，3H)；4.01(d，2H)；7.24(s，1H)；7.36(s，1H)；8.10(s，1H)；8.66(s，1H)。
4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉
在乙醇(1.4ml)中，于室温下，将4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯)-6-甲氧基-7-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉(137mg，0.3mmol)用NaOH(2N，3.75ml，7.5mmol)处理0.5小时。加入HCl(2N)将pH调节至3。蒸发溶液，将固体溶于二氯甲烷(6ml)和MeOH(4ml)中，加入过量的DIEA。滤除不溶物，浓缩滤液，加入乙醇，滤出固体，用乙醚洗涤，得到目标化合物(102mg，77％)。
MS ES+：444.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.61(m，2H)；2.03(d，2H)；2.16(m，1H)；2.80(s，3H)；3.03(t，2H)；3.5(d，2H)；3.92(s，2H)；3.98(s，3H)；4.10(d，2H)；7.32(s，1H)；7.59(s，1H)；7.89(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例200.表15中化合物377的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用3-氯-4-氟苯胺(44mg，0.3mmol)作为原料，得到表3中的化合物76(63mg，60％)
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.64(m，2H)；2.04(m，2H)；2.15(m，1H)；2.8(s，3H)；3.04(t，2H)；3.51(d，2H)；3.99(s，3H)；4.0(s，2H)；4.11(d，2H)；7.34(s，1H)；7.39(t，1H)；7.5(m，1H)；7.65(s，1H)；7.91(dd，1H)；9.09(s，1H)。
实施例201.表15中化合物378的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-氨基吡啶(40mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物77(100mg，53％)
MS ES+：520(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.65(m，2H)；2.02(m，2H)；2.15(m，1H)；2.78(s，3H)；3.02(t，2H)；3.48(d，2H)；3.99(s，3H)；4.1(d，2H)；4.14(s，2H)；7.32(m，1H)；7.39(s，1H)；7.66(s，1H)；7.91(s，1H)；7.97(d，1H)；8.16(t，1H)；8.4(d，1H)；9.079(s，1H)。
实施例202.表15中化合物379的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用3，4-二氟苯胺(54mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物78(120mg，72％)
MS ES+：555(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.63(m，2H)；2.02(m，2H)；2.15(m，1H)；2.79(s，3H)；3.03(t，2H)；3.49(d，2H)；3.99(s，3H)；4.0(s，2H)；4.10(d，2H)；7.35(s，1H)；7.39(m，2H)；7.64(s，1H)；7.82(dd.，1H)；7.90(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例203.表15中化合物380的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-氯苯胺(54mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物79(29mg，16％)
MS ES+：553(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.62(m，2H)；2.03(m，2H)；2.15(m，1H)；2.81(s，3H)；3.04(t，2H)；3.51(d，2H)；4.0(s，3H)；4.08(s，2H)；4.11(d，2H)；7.24(t，1H)；7.31(s，1H)；7.34(dd，1H)；7.53(d，1H)；7.66(s，1H)；7.75(d，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例204.表15中化合物381的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用4-甲基苯胺(45mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物80(155mg，85％)
MS ES+：533(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.65(m，2H)；2.02(m，2H)；2.16(m，1H)；2.27(s，3H)；2.8(s，3H)；3.05(t，2H)；3.50(d，2H)；3.97(s，2H)；3.99(s，3H)；4.11(d，2H)；7.14(d，2H)；7.34(s，1H)；7.52(d，2H)；7.63(s，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例205.表15中化合物382的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-甲基苯胺(45mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物81(126mg，69％)
MS ES+：533(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.62(m，2H)；2.02(m，2H)；2.15(m，1H)；2.24(s，3H)；2.8(s，3H)；3.04(t，2H)；3.51(d，2H)；3.99(s，3H)；4.02(s，2H)；4.10(d，2H)；7.11(t，1H)；7.19(t，1H)；7.24(d，1H)；7.33(s，1H)；7.43(d，1H)；7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例206.表15中化合物383的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用4-氯苯胺(54mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物82(128mg，68％)
MS ES+：553(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.65(m，2H)；2.04(m，2H)；2.15(m，1H)；2.79(s，3H)；3.04(t，2H)；3.50(d，2H)；3.99(s，3H)；4.0(s，2H)；4.1(d，2H)；7.36(s，1H)；7.38(d，2H)；7.64(s，1H)；7.68(d，2H)；7.9(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例207.表15中化合物384的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用4-氟苯胺(47mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物83(136mg，84％)
MS ES+：537(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.62(m，2H)；2.02(m，2H)；2.15(m，1H)；2.79(s，3H)；3.03(t，2H)；3.50(d，2H)；3.97(s，2H)；3.98(s，3H)；4.1(d，2H)；7.16(t，2H)；7.34(s，1H)；7.63(s，1H)；7.65(m，2H)；7.9(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例208.表15中化合物385的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-氨基-6-甲基嘧啶(45mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物84(91mg，57％)
MS ES+：534(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.61(m，2H)；2.05(m，2H)；2.15(m，1H)；2.50(s，3H)；2.8(s，3H)；3.03(t，2H)；3.52(d，2H)；4.02(s，3H)；4.1(s，2H)；4.11(d，2H)；7.15(m，1H)；7.33(s，1H)；7.65(s，1H)；7.8(m，2H)；7.91(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例209.表15中化合物386的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用3-甲氧基苯胺(52mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物85(125mg，67％)
MS ES+：549(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.63(m，2H)；2.04(m，2H)；2.15(m，1H)；2.8(s，3H)；3.04(t，2H)；3.52(d，2H)；3.75(s，3H)；3.98(s，2H)；3.99(s，3H)；4.11(d，2H)；6.68(m，1H)；7.17(d，1H)；7.24(t，1H)；7.33(s，1H)；7.35(d，1H)；7.64(s，1H)；7.92(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例210.表15中化合物387的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-氨基-5-氯吡啶(54mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物86(22mg，11％)
MS ES+：554(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.61(m，2H)；2.03(m，2H)；2.15(m，1H)；2.8(s，3H)；3.03(t，2H)；3.5(d，2H)；3.98(s，3H)；4.07(s，2H)；4.11(d，2H)；7.30(s，1H)；7.63(s，1H)；7.9(s，1H)；7.93(dd，1H)；8.12(d，1H)；8.41(d，1H)。
实施例211.表15中化合物388的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用3-氯苯胺(54mg，0.42mmol)作为原料，得到表2中的化合物87(130mg，69％)。
MS ES+：553(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.62(m，2H)；2.02(m，2H)；2.15(m，1H)；2.78(s，3H)；3.02(t，2H)；3.49(d，2H)；3.97(s，3H)；3.99(s，2H)；4.08(d，2H)；7.13(d，1H)；7.3(s，1H)；7.38(t，1H)；7.64(s，1H)；7.86(s，1H)；7.90(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例212.表15中化合物389的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-氟苯胺(47mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物88(116mg，63％)。
MS ES+：537(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.64(m，2H)；2.04(m，2H)；2.15(m，1H)；2.79(s，3H)；3.03(t，2H)；3.50(d，2H)；3.99(s，3H)；4.07(s，2H)；4.10(d，2H)；7.19(m，2H)；7.25(m，1H)；7.35(s，1H)；7.63(s，1H)；7.90(s，1H)；7.91(m，1H)；9.07(s，1H)。
实施例213.表15中化合物390的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用3-二氟-4-甲氧基苯胺(59mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物89(151mg，85％)。
MS ES+：567(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.62(m，2H)；2.01(m，2H)；2.15(m，1H)；2.79(s，3H)；3.03(t，2H)；3.51(d，2H)；3.81(s，3H)；3.96(s，2H)；3.98(s，3H)；4.10(d，2H)；7.14(t，1H)；7.28(d，1H)；7.34(s，1H)；7.59(dd，1H)；7.6(s，1H)；7.90(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例214.表15中化合物391的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-甲基-4-氟苯胺(53mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物90(151mg，81％)。
MS ES+：551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.62(m，2H)；2.02(m，2H)；2.15(m，1H)；2.33(s，3H)；2.79(s，3H)；2.93(t，2H)；3.48(d，2H)；3.97(s，3H)；3.99(s，2H)，4.09(d，2H)；7.01(dt，1H)；7.1(dd，1H)；7.37(s，1H)；7.39(m，1H)；7.64(s，1H)；7.89(s，1H)；9.05(s，1H)。
实施例215.表15中化合物392的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-氨基-4-甲基吡啶(45mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物91(119mg，66％)。
MS ES+：534(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.66(m，2H)；2.05(m，2H)；2.15(m，1H)；2.77(s，3H)；3.03(t，2H)；3.48(d，2H)；3.97(s，3H)；4.09(d，2H)；4.21(s，2H)；7.35(m，1H)；7.45(s，1H)；7.69(s，1H)；7.70(s，1H)；7.90(s，1H)；8.31(d，1H)；9.06(s，1H)。
实施例216.表15中化合物393的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2，5-二氟苯胺(54mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物92(42mg，22％)。
MS ES+：555(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.60(m，2H)；2.02(m，2H)；2.15(m，1H)；2.81(s，3H)；3.04(t，2H)；3.52(d，2H)；3.99(s，3H)；4.10(s，2H)；4.11(d，2H)；7.02(m，2H)；7.32(s，1H)；7.34(m，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；7.92(m，1H)；9.08(s，1H)。
实施例217.表15中化合物394的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-氟-4-氯苯胺(61mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物93(97mg，50％)。
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.63(m，2H)；2.04(m，2H)；2.15(m，1H)；2.77(s，3H)；3.03(t，2H)；3.48(d，2H)；3.98(s，3H)；4.07(s，2H)；4.09(d，2H)；7.26(d，1H)；7.38(s，1H)；7.5(dd，1H)；7.62(s，1H)；7.89(s，1H)；7.96(t，1H)；9.06(s，1H)。
实施例218.表15中化合物395的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-氟-5-甲基苯胺(53mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物94(119mg，63％)。
MS ES+：551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.63(m，2H)；2.03(m，2H)；2.15(m，1H)；2.28(s，3H)；2.77(s，3H)；3.03(t，2H)；3.49(d，2H)；3.98(s，3H)；4.05(s，2H)；4.09(d，2H)；6.98(m，1H)；7.15(dd，1H)；7.38(s，1H)；7.62(s，1H)；7.72(m，1H)；7.89(s，1H)；9.06(s，1H)。
实施例219.表15中化合物396的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用3-甲基苯胺(45mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物95(144g，79％)。
MS ES+：533(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.64(m，2H)；2.04(m，2H)；2.15(m，1H)；2.3(s，3H)；2.79(s，3H)；3.04(t，2H)；3.51(d，2H)；3.98(s，2H)；3.99(3H)；4.10(d，2H)；6.90(d，1H)；7.21(t，1H)；7.36(s，1H)；7.42(d，1H)；7.49(s，1H)；7.63(s，1H)；7.9(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例220.表15中化合物397的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2，4-二氟苯胺(54mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物96(121mg，74％)。
MS ES+：555(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.63(m，2H)；2.03(m，2H)；2.15(m，1H)；2.78(s，3H)；3.03(t，2H)；3.5(d，2H)；3.98(s，3H)；4.04(s，2H)；4.1(d，2H)；7.08(m，1H)；7.33(m，1H)；7.36(s，1H)；7.63(s，1H)；7.86(m，1H)；7.90(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例221.表15中化合物398的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-氟-4-甲基苯胺(53mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物97(147mg，79％)。
MS ES+：55 1(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.63(m，2H)；2.04(m，2H)；2.15(m，1H)；2.3(s，3H)；2.79(s，3H)；3.04(t，2H)；3.51(d，2H)；3.99(s，3H)；4.04(s，2H)；4.1(d，2H)；6.99(d，1H)；7.10(d，1H)；7.35(s，1H)；7.62(s，1H)；7.75(t，1H)；7.90(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例222.表15中化合物399的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用3-氰基苯胺(50mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物98(118mg，71％)。
MS ES+：544(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.66(m，2H)；2.07(m，2H)；2.17(m，1H)；2.81(s，3H)；3.06(t，2H)；3.53(d，2H)；4.0(s，3H)；4.05(s，2H)；4.11(d，2H)；7.36(s，1H)；7.54(m，2H)；7.65(s，1H)；7.86(dd，1H)；7.92(s，1H)；8.18(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例223.表15中化合物400的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用2-甲基-5-氟苯胺(53mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物99(107mg，57％)。
MS ES+：551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.65(m，2H)；2.04(m，2H)；2.15(m，1H)；2.24(s，3H)；2.76(s，3H)；3.02(t，2H)；3.47(d，2H)；3.98(s，3H)；4.07(s，2H)；4.08(d，2H)；6.92(m，1H)；7.25(t，1H)；7.4(s，1H)；7.43(m，1H)；7.64(s，1H)；7.88(s，1H)；9.04(s，1H)。
实施例224.表15中化合物401的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用3，5-二氟苯胺(54mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物100(83mg，44％)。
MS ES+：555(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.66(m，2H)；2.02(m，2H)；2.16(m，1H)；2.76(s，3H)；3.03(t，2H)；3.45(d，2H)；3.97(s，3H)；4.03(s，2H)；4.08(d，2H)；6.90(dd，1H)；7.38(m，2H)；7.39(s，1H)；7.87(s，1H)；9.05(s，1H)。
实施例225.表15中化合物402的制备
根据与实施例75所述类似的方法，但是用3-氟苯胺(47mg，0.42mmol)作为原料，得到表3中的化合物101(142mg，77％)。
MS ES+：537(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.62(m，2H)；2.03(m，2H)；2.15(m，1H)；2.78(s，3H)；3.02(t，2H)；3.49(d，2H)；3.98(s，3H)；4.0(s，2H)；4.1(d，2H)；6.9(s，1H)；7.35(s，1H)；7.36(m，2H)；7.62(m，IH)；7.64(s，m)；7.9(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例226.表16中化合物403的制备
使4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6-甲氧基-7-(3-N-甲基哌嗪基丙氧基)喹唑啉(142mg，0.3mmol)在NMP(1.5ml)中与苯胺(42μl，0.45mmol)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(173mg，0.45mmol)和二异丙基乙胺(105μl，0.6mmol)存在下、于65℃下、氮气环境中反应过夜。冷却至室温后，用二氯甲烷稀释混合物，经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇(9/1)，二氯甲烷/甲醇饱和氨溶液(9/1)，得到目标化合物(24mg，15％)。
MS ES+：548.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.94(s，3H)；3.2-4.2(m，8H)；3.45(t，2H)；3.99(s，5H)；4.30(t，2H)；7.08(t，1H)；7.31(s，1H)；7.33(，2H)；7.62(d，2H)；7.64(s，1H)；7.90(s，1H)；9.09(s，1H)。
2-硝基-4-(3-N-甲基哌嗪基丙氧基)-5-甲氧基苄腈
使2-硝基-4-羟基-5-甲氧基苄腈(45g，25mmol)在二氯甲烷(125ml)中与偶氮二羧酸二叔丁酯(6.9g，30mmol)、三苯膦(7.86g，30mmol)于室温下反应2小时。加入乙醚溶液(2.3N HCl，55ml)，回收固体，用二氯甲烷和乙醚洗涤。将固体溶于MeOH中，用MeOH/NH3处理，蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯50/50，二氯甲烷/甲醇90/10，得到目标化合物(8.2g，98％)。
MS ES+：335.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(t，2H)；3.95(s，3H)；3.2-4(m，8H)；3.38(t，2H)；3.98(s，3H)；4.32(t，2H)；7.70(s，1H)；7.89(s，1H)。
2-氨基-4-(3-N-甲基哌嗪基丙氧基)-5-甲氧基-苄腈
于室温下，将在二氯甲烷(40ml)中的2-硝基-4-(3-N-甲基哌嗪基丙氧基)-5-甲氧基苄腈(1.67g，5mmol)和苄基三甲基氯化铵(0.46g，2.5mmol)用在水(40ml)中的亚硫酸氢钠(4.35g，5mmol)处理1小时。向已于60℃加热2.5小时的混合物中加入HCl(6N，28ml)，冷却混合物，用乙酸乙酯萃取。用固体碳酸钠处理水相，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥有机相，浓缩，得到目标化合物(0.93g，61％)。
MS ES+：305.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.18(t，2H)；2.93(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.39(t，2H)；3.66(s，3H)；4.05(t，2H)；6.54(s，1H)；7.00(s，1H)。
N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(3-N-甲基哌嗪基丙氧基)苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
于回流下，使2-氨基-4-(3-N-甲基哌嗪基丙氧基(丙氧基))-5-甲氧基苄腈(16.4g，54mmol)与二甲基甲酰胺缩二甲醇(12ml，90mmol)在甲苯(400ml)中反应4小时。蒸发溶剂，得到目标化合物(19.4g，100％)。
MS ES+：360.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(t，2H)；2.96(s，3H)；3.26(s，3H)；3.35(s，3H)；3.40(t，2H)；3.1-4(m，8H)；3.88(s，3H)；4.21(t，2H)；7.32(s，1H)；7.53(s，1H)；8.56(s，1H)。
4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯)-6-甲氧基-4-((3-N-甲基哌嗪基丙氧基)喹唑啉
于回流下，使N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(3-N-哌嗪基丙氧基)苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(9.7g，27mmol)在乙酸(100ml)中与(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(5.2g，30mmol)反应4小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇99/1至97/3，得到目标化合物(9.15g，70％)。
MS ES+：487.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；2.97(s，3H)；3.2-4.2(m，8H)；3.48(t，2H)；3.97(s，2H)；4.00(s，3H)；4.33(t，2H)；7.36(s，1H)；7.61(s，1H)；7.93(s，1H)；9.10(s，1H)。
4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基哌嗪基丙氧基)喹唑啉
于室温下，在乙醇(80ml)中将4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯)-6-甲氧基-7-(3-(N-甲基哌嗪基丙氧基)喹唑啉(8.25g，17mmol)用氢氧化钠(2N，42.5ml，85mmol)处理1小时。向溶液中加入盐酸(2N)调节pH为3。蒸发溶液，将残留物溶于乙醇和N-乙基二异丙胺(8.9ml，51mmol)中。向溶液中加入乙醚，回收固体，干燥后得到目标化合物(7.44g，93％)。
MS ES+：473.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；2.94(s，3H)；3.2-4.1(m，8H)；3.45(t，2H)；3.89(s，2H)；3.97(s，3H)；4.29(t，2H)；7.30(s，1H)；7.56(s，1H)；7.90(s，1H)；9.06(s，1H)。
实施例227.表16中化合物404的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用3，4-二氟苯胺(77mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(105mg，60％)。
MS ES+：584.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；2.94(s，3H)；3.2-4.1(m，8H)；3.44(t，2H)；3.99(s，5H)；4.30(t，2H)；7.32(s，1H)；7.32(m，1H)；7.40(q，1H)；7.65(s，1H)；7.81(m，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例228.表16中化合物405的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-氨基吡啶(56mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(53mg，36％)。
MS ES+：549.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；2.94(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.41(′t，2H)；3.99(s，3H)；4.02(s，2H)；4.32(t，2H)；7.21(m，1H)；7.34(s，1H)；7.64(s，1H)；7.91(m，2H)；8.03(d，1H)；8.37(m，1H)；9.98(s，1H)。
实施例229.表16中化合物406的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用3-氯-4-氟苯胺(87mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(134mg，74％)。
MS ES+：600.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.94(s，3H)；3.43(t，2H)；3.1-4.1(m，8H)；3.99(s，5H)；4.32(t，2H)；7.33(s，1H)；7.38(t，1H)；7.50(m，1H)；7.64(s，1H)；7.90(s，1H)；7.96(m，1H)；9.09(s，1H)。
实施例230.表16中化合物407的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用3-氯苯胺(77mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(46mg，26％)。
MS ES+：582.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.95(s，3H)；3.2-4.1(m，8H)；3.45(t，2H)；3.99(s，3H)；4.07(s，2H)；4.30(t，2H)；7.22(t，1H)；7.31(s，1H)；7.35(t，1H)；7.53(d，1H)；7.65(s，1H)；7.74(d，1H)；7.92(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例231.表16中化合物408的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用4-甲基苯胺(64mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(105mg，62％)。
MS ES+：562.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.26(s，3H)；2.31(t，2H)；2.95(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.43(t，2H)；3.95(s，2H)；3.98(s，3H)；4.30(t，2H)；7.12(d，2H)；7.31(s，1H)；7.50(d，2H)；7.63(s，1H)；7.90(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例232.表16中化合物409的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-甲基苯胺(64mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(127mg，75％)。
MS ES+：562.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.24(s，3H)；2.31(t，2H)；2.95(s，3H)；3.2-4.1(m，8H)；3.44(t，2H)；3.99(s，3H)；4.02(s，2H)；4.31(t，2H)；7.12(t，1H)；7.19(t，1H)；7.24(d，1H)；7.33(s，1H)；7.44(d，1H)；7.66(s，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例233.表16中化合物410的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用4-氯苯胺(77mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(101mg，58％)。
MS ES+：582.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；2.95(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.44(t，2H)；4.00(s，5H)；4.31(t，2H)；7.33(s，1H)；7.40(d，2H)；7.65(s，1H)；7.66(d，2H)；7.92(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例234.表16中化合物411的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用4-氟苯胺(67mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(97mg，57％)。
MS ES+：566.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.94(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.44(t，2H)；3.97(s，2H)；3.99(s，3H)；4.30(t，2H)；7.17(t，2H)；7.34(s，1H)；7.64(m，3H)；7.90(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例235.表16中化合物412的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-氨基-6-甲基吡啶(65mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(70mg，42％)。
MS ES+：563.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；2.46(s，3H)；2.94(s，3H)；3.10-4.10(m，8H)；3.43(t，2H)；3.98(s，3H)；4.06(s，2H)；4.30(t，2H)；7.08(d，1H)；7.32(s，1H)；7.63(s，1H)；7.79(t，1H)；7.88(d，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例236.表16中化合物413的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-甲氧基苯胺(74mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(99mg，57％)。
MS ES+：578.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；2.94(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.43(t，2H)；3.74(s，3H)；3.97(s，2H)；3.99(s，3H)；4.30(t，2H)；6.67(d，1H)；7.15(d，1H)；7.24(t，1H)；7.33(s，2H)；7.64(s，1H)；7.90(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例237.表16中化合物414的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-氨基-5-氯吡啶(77mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(23mg，13％)。
MS ES+：583.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；2.94(s，3H)；3.10-4.10(m，8H)；3.45(t，2H)；3.98(s，3H)；4.06(s，2H)；4.30(t，2H)；7.31(s，1H)；7.63(s，1H)；7.90(s，1H)；7.91(dd，1H)；8.11(d，1H)；8.40(d，1H)；9.09(s，1H)。
实施例238.表16中化合物415的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用3-氯苯胺(77mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(96mg，55％)。
MS ES+：582.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.94(s，3H)；3.2-4.2(m，8H)；3.45(t，2H)；3.98(s，5H)；4.28(t，2H)；7.12(d，1H)；7.31(s，1H)；7.34(t，1H)；7.46(d，1H)；7.62(s，1H)；7.85(s，1H)；7.91(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例239.表16中化合物416的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-氟苯胺(67mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(68mg，40％)。
MS ES+：596.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(t，2H)；2.91(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.40(t，2H)；3.95(s，3H)；4.03(s，2H)；4.26(t，2H)；7.13(m，2H)；7.25(m，2H)；7.28(s，1H)；7.60(s，1H)；7.87(s，1H)；9.05(s，1H)。
实施例240.表16中化合物417的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用3-氰基苯胺(71mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(101mg，63％)。
MS ES+：573.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.95(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.45(t，2H)；4.00(s，3H)；4.04(s，2H)；4.31(t，2H)；7.33(s，1H)；7.56(s，1H)；7.57(m，1H)；7.66(s，1H)；7.82(m，1H)；7.92(s，1H)；8.15(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例241.表16中化合物418的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-氟-4-甲基苯胺(75mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(109mg，63％)。
MS ES+：580.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(m，5H)；2.94(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.44(t，2H)；3.98(s，3H)；4.03(s，2H)；4.30(t，2H)；6.98(d，1H)；7.09(d，1H)；7.32(s，1H)；7.63(s，1H)；7.74(t，1H)；7.90(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例242.表16中化合物419的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用3-氟-4-甲氧基苯胺(85mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(121mg，68％)。
MS ES+：596.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.95(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.44(t，2H)；3.81(s，3H)；3.95(s，2H)；3.99(s，3H)；4.30(t，2H)；7.13(t，1H)；7.27(m，1H)；7.31(s，1H)；7.60(m，1H)；7.64(s，1H)；7.90(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例243.表16中化合物420的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-甲基-4-氟苯胺(75mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(130mg，75％)。
MS ES+：580.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.23(s，3H)；2.29(t，2H)；2.95(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.44(t，2H)；3.99(s，3H)；4.00(s，2H)；4.30(t，2H)；7.01(m，1H)；7.09(dd，1H)；7.32(s，1H)；7.40(m，1H)；7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例244.表16中化合物421的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-氨基-4-甲基吡啶(65mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(87mg，52％)。
MS ES+：563.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(t，2H)；2.45(s，3H)；2.94(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.44(t，2H)；3.99(s，3H)；4.15(s，2H)；4.30(t，2H)；7.24(d，1H)；7.37(s，1H)；7.67(s，1H)；7.72(s，1H)；7.92(s，1H)；8.29(d，1H)；9.08(s，1H)；
实施例245.表16中化合物422的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2，5-二氟苯胺(77mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(56mg，32％)。
MS ES+：584.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；2.94(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.43(t，2H)；3.98(s，3H)；4.10(s，2H)；4.30(t，2H)；7.0(m，1H)；7.32(s，1H)；7.33(m，1H)；7.64(s，1H)；7.91(m，2H)；9.09(s，1H)。
实施例246.表16中化合物423的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-氟-4-氯苯胺(87mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(69mg，38％)。
MS ES+：600.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；2.94(s，3H)；3.2-4.2(m，8H)；3.44(t，2H)；3.99(s，3H)；4.07(s，2H)；4.30(t，2H)；7.20(dd，1H)；7.33(s，1H)；7.51(dd，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；7.97(t，1H)；9.09(s，1H)。
实施例247.表16中化合物424的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-氟-5-甲基苯胺(75mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(81mg，46％)。
MS ES+：580.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.27(s，3H)；2.32(t，2H)；2.94(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.44(t，2H)；3.99(s，3H)；4.05(s，2H)；4.30(t，2H)；6.97(m，1H)；7.13(dd，1H)；7.34(s，1H)；7.63(s，1H)；7.74(d，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例248.表16中化合物425的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用3-甲基苯胺(64mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(116mg，69％)。
MS ES+：584.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(s，3H)；2.31(t，2H)；2.95(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.45(t，2H)；3.96(s，2H)；3.98(s，3H)；4.30(t，2H)；6.88(d，1H)；7.19(t，1H)；7.30(s，1H)；7.39(d，1H)；7.47(s，1H)；7.62(s，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例249.表16中化合物426的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2，4-二氟苯胺(77mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(84mg，48％)。
MS ES+：584.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.95(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.99(s，3H)；4.05(s，2H)；4.30(t，2H)；7.07(t，1H)；7.32(m，2H)；7.64(s，1H)；7.86(m，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例250.表16中化合物427的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用2-甲基-5氟苯胺(75mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(98mg，57％)。
MS ES+：580.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.23(s，3H)；2.31(t，2H)；2.94(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.43(t，2H)；3.98(s，3H)；4.05(s，2H)；4.30(t，2H)；6.91(m，1H)；7.25(t，1H)；7.32(s，1H)；7.44(dd，1H)； 7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例251.表16中化合物428的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用3，5-二氟苯胺(77mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(54mg，31％)。
MS ES+：584.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.95(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.45(t，2H)；3.99(s，3H)；4.02(s，2H)；4.31(t，2H)；6.92(m，1H)；7.33(s，1H)；7.35(m，2H)；7.66(s，1H)；7.92(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例252.表16中化合物429的制备
根据与实施例103所述类似的方法，但是用3-氟苯胺(67mg，0.6mmol)作为原料，得到目标化合物(120mg，70％)。
MS ES+：566.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.94(s，3H)；3.2-4.2(m，8H)；3.44(t，2H)；3.98(s，3H)；3.99(s，2H)；4.30(t，2H)；6.90(s，1H)；7.34(s，1H)；7.36(m，2H)；7.61(m，1H)；7.64(s，1H)；7.90(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例253.表17中化合物430的制备
在碘化钾(100mg，0.6mmol)存在下，使N-(3-氯苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基)1，3噻唑-5-基)乙酰胺(141mg，0.22mmol)在乙腈(2ml)中与吡咯烷(3.3mmol)于80℃反应15小时/30小时。当tlc显示反应完成后，加入DMF(2ml)，硅胶(2g)，蒸发混合物，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷/甲醇95/5，CH2Cl2/MeOH饱和氨溶液90/10，得到目标化合物(81mg，29％)。
MS ES+：553.4，554.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.90(m，2H)；2.06(m，2H)；2.26(t，2H)；3.09(m，2H)；3.36(t，2H)；3.67(m，2H)；3.99(s，3H)；4.00(s，2H)；4.29(t，2H)；7.14(d，1H)；7.30(s，1H)；7.37(t，1H)；7.47(d，1H)；7.65(s，1H)；7.85(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
3-甲氧基-4-苄氧基苄腈
于回流下，在乙酸(25ml)中将3-甲氧基-4-苄氧基苯甲醛(4.87g，20mmol)用羟胺盐酸盐(2.8g，40mmol)、乙酸钠(3.3g，40mmol)处理6小时。冷却混合物，用水和二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，蒸发，得到目标化合物(4.8g，100％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.72(s，3H)；5.15(s，2H)；7.18(d，1H)；7.39(m，7H)。
2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苄腈
于20-30℃、在用冰浴冷却下，将在乙酸(10ml)中的3-甲氧基-4-苄氧基苄腈(4.78g，20mmol)缓慢加至硝酸(d＝1.42，25ml)。然后于室温下将混合物搅拌6小时。于0℃，用氢氧化钾(10N)处理反应混合物。用二氯甲烷萃取碱性混合物(pH10)，经硫酸镁干燥有机相，浓缩，得到目标化合物(3.62g，64％)。
MS ES+：285(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.97(s，3H)；5.33(s，2H)；7.42(m，5H)；7.70(s，1H)；8.03(s，1H)。
2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苄腈
用在水(700ml)中的Na2S2O4(180g，87.9mmol)处理在二氯甲烷(500ml)中2-硝基-4-苄氧基-5-甲氧基苄腈(40g，125mmol)四丁基氯化铵(21g，75mmol)，用45分钟加入亚硫酸氢钠，于室温下将混合物搅拌2小时。加入氢氧化钠(pH8.2)，混合物用二氯甲烷萃取。用HCl-乙醚溶液(2.3N，250ml)将有机相调至酸性，回收固体，将其悬浮于甲醇(250ml)中，用饱和的碳酸氢钠溶液(pH8.1)处理。回收固体，用水和醚洗涤，得到目标化合物(30.7g，97％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.65(s，3H)；5.04(s，2H)；5.61(s，2H)；6.51(s，1H)；6.91(s，1H)；7.40(m，5H)。
N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-苄氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
于回流下，使在甲苯(1.51)中的2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苄腈(102g，400mmol)与DMF-DMA(110ml，780mmol)反应5小时。蒸发去除溶剂，用乙醚研磨残留物，得到目标化合物，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：2.96(s，3H)；3.06(s，3H)；3.73(s，3H)；5.15(s，2H)；6.87(s，1H)；7.11(s，1H)；7.40(m，5H)；7.89(s，1H)。
N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-羟基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
于75℃，在微波炉中，将在TFA(200ml)中的N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-苄氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(15.45g，50mmol)照射45分钟。蒸发去除溶剂，将残留物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发后得到淡黄色固体(10.26g，94％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：3.24(s，3H)；3.34(s，3H)；3.87(s，3H)；7.02(s，1H)；7.49(s，1H)；8.56(s，1H)。
N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
于85℃，使N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-羟基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(439mg，2mmol)在乙腈(5ml)中与1-溴-3-氯丙烷(0.22ml，2.2mmol)和碳酸铯(1.95g，5.98mmol)反应0.5小时。蒸发反应混合物，将残留物溶于二氯甲烷和水中，用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，蒸发后得到目标化合物，为淡黄色固体(450mg，76％)。
MS ES+：296.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.26(t，2H)；3.26(s，3H)；3.37(s，3H)；3.81(t，2H)；3.87(s，3H)；4.23(t，2H)；7.34(s，1H)；7.53(s，1H)；8.56(s，1H)。
g)N-(3-氯苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺
于120℃，在微波炉中，将在AcOH(1.5ml)中的N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(296mg，1mmol)和2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氯苯基)乙酰胺(268mg，1mmol)照射40分钟。冷却混合物，滤出固体，得到目标化合物(445mg，72％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.84(t，2H)；3.98(s，3H)；3.99(s，2H)；4.32(t，2H)；7.13(d，1H)；7.29(s，1H)；7.36(t，1H)；7.46(d，1H)；7.63(s，1H)；7.85(s，1H)；7.88(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例254.表17中化合物431的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用N-(3，4二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基)1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(52mg，0.1mmol)和吡咯烷(150μl，1.8mmol)作为原料，得到目标化合物(26mg，47％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.91(m，2H)；2.07(m，2H)；2.28(t，2H)；3.10(m，2H)；3.37(t，2H)；3.67(m，2H)；3.99(s，5H)；4.30(t，2H)；7.30(s，1H)；7.33(m，1H)；7.40(q，1H)；7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
原料N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基)-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺可以根据与实施例130所述类似的方法获得，但是用2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-N-(3，4-二氟苯基)乙酰胺(540mg，2mmol)作为原料，得到目标化合物(980mg，78％)。
MS ES+：520.4，522.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.26(t，2H)；3.82(t，2H)；3.88(s，2H)；3.97(s，3H)；4.29(t，2H)；7.29(s，1H)；7.32(m，1H)；7.36(s，1H)；7.39(t，1H)；7.80(m，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)。
实施例255.表17中化合物432的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用N-(3，5二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基)1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(138mg，0.22mmol)和二甲胺(3.6M，在二氯甲烷中，3ml，3.6mmol)作为原料，得到目标化合物(47mg，40％)。
MS ES+：529.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.25(t，2H)；3.28(t，2H)；3.99(s，3H)；4.01(s，2H)；4.28(t，2H)；6.93(m，1H)；7.30(s，1H)；7.34(m，2H)；7.65(s，1H)；7.90(s，1H)；9.09(s，1H)。
原料N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基)1，3-噻唑-5-基)乙酰胺可以根据与实施例130所述类似的方法获得，但是用2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-N-(3，5二氟苯基)乙酰胺(810mg，3mmol)作为原料，得到目标化合物(630mg，40％)。
MS ES+：520.4，522.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：2.26(t，2H)；3.84(t，2H)；3.92(s，2H)；3.98(s，3H)；4.30(t，2H)；6.94(m，1H)；7.30(s，1H)；7.35(m，2H)；7.40(s，1H)；8.14(s，1H)；8.69(s，1H)；10.64(s，1H)。
实施例256.表17中化合物433的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基)1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(123mg，0.22mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(89.1mg，3.3mmol)作为原料，得到目标化合物(6mg，5％)。
MS ES+：589.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.24(s，6H)；2.22(t，2H)；3.10(t，2H)；3.45(s，2H)；3.98(s，3H)；4.31(t，2H)；7.29(s，1H)；7.38(t，1H)；7.50(m，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；7.97(s，1H)；9.09(s，1H)。
原料N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6甲氧基喹唑啉-4-基-氨基)1，3-噻唑-5-基)乙酰胺可以根据与实施例130所述类似的方法获得，但是用2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-N(3-氯-4-氟苯基)乙酰胺(2.29g，8.0mmol)作为原料，得到目标化合物(3.62g，84％)。
MS ES+：536.3，538.3(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：2.26(t，2H)；3.82(t，2H)；3.88(s，2H)；3.96(s，3H)；4.29(t，2H)；7.28(s，1H)；7.38(t，1H)；7.39(s，1H)；7.48(m，1H)；7.93(m，1H)；8.12(s，1H)；8.67(s，1H)；10.47(s，1H)。
实施例257.表17中化合物434的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用N-(3-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基)1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(116mg，0.22mmol)和2-氨基-2-甲基-1-丙醇(89mg，3.3mmol)作为原料，得到目标化合物(40mg，33％)。
MS ES+：555.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.22(t，2H)；3.09(t，2H)；3.16(s，2H)；3.97(s，3H)；4.30(t，2H)；6.86(t，1H)；7.28(s，1H)；7.33(m，2H)；7.58(m，1H)；7.62(s，1H)；7.91(s，1H)；9.07(s，1H)。
原料N-(3-氟苯基)-2-(2-(7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基-氨基)1，3-噻唑-5-基)乙酰胺可以根据与实施例130所述类似的方法获得，但是用2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-N-(3-氟苯基)乙酰胺(2.01g，8mmol)作为原料，得到目标化合物(3.08g，77％)。
MS ES+：502.4，504.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：2.28(t，2H)；3.84(t，2H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.31(t，2H)；6.91(t，1H)；7.30(s，1H)；7.35(m，2H)；7.39(s，1H)；7.63(d，1H)；8.14(s，1H)；8.69(s，1H)；10.48(s，1H)。
实施例258.表17中化合物435的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用4-羟基peridine(405mg，4.0mmol)作为原料，得到表17中的化合物135(82mg，70％)。
MS ES+：585.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.43(m，2H)；1.73(m，2H)；1.95(m，2H)；2.03(t，2H)；2.44(t，2H)；2.74(m，2H)；3.38(m，1H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.53(d，1H)；7.26(s，1H)；7.3 1(m，1H)；7.39(s，1H)；7.42(ddd，1H)；7.83(m，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)；10.50(s，1H)。
实施例259.表17中化合物436的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用N，N-二亚甲基二胺(0.44ml，4.0mmol)作为原料，得到表17中的化合物136(40mg，35％)。
MS ES+：572.5((M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.95(m，2H)；2.14(s，6H)；2.33(t，2H)；2.63(t，2H)；2.73(t，2H)；3.89(s，2H)；3.97(s，3H)；4.22(t，2H)；7.26(s，1H)；7.34(m，1H)；7.38(s，1H)；7.41(ddd，1H)；7.82(m，1H)；8.11(s，1H)；8.67(s，1H)；10.50(s，1H)。
实施例260.表17中化合物437的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用哌啶(0.4ml，3.0mmol)作为原料，得到表17中的化合物137(67mg，59％)。
MS ES+：569.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.40(m，2H)；1.52(m，4H)；1.95(m，2H)；2.42(m，4H)；2.48(t，2H)；3.89(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；7.25(s，1H)；7.33(m，1H)；7.39(s，1H)；7.41(ddd，1H)；7.82(m，1H)；8.11(s，1H)；8.68(s，1H)；10.51(s，1H)。
实施例261.表17中化合物438的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用2-甲基氨基乙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物138(23mg，19％)。
MS ES+：559(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.95(m，2H)；2.23(s，3H)；2.47(m，2H)；3.32(m，2H)；3.49(m，2H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.21(t，2H)；4.37(m，1H)；7.27(s，1H)；7.34(m，1H)；7.38(s，1H)；7.40(dd，1H)；7.82(ddd，1H)；8.13(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.50(s，1H)。
实施例262.表17中化合物439的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(291mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物139(16mg，13％)。
MS ES+：572(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.10(s，6H)；1.96(m，2H)；2.48(s，2H)；2.75(t，2H)；3.89(s，2H)；3.97(s，3H)；4.26(t，2H)；7.27(s，IH)；7.34(m，1H)；7.37(s，IH；7.42(dd，1H)；7.83(ddd，1H)；8.10(s，1H)；8.66(s，1H)；10.50(s，1H)。
实施例263.表17中化合物440的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用环己胺(327mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物140(70mg，55％)。
MS ES+：583(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.12(m，1H)；1.27(m，4H)；1.63(brd，1H)；1.78(m，2H)；2.04(m，2H)；2.16(m，2H)；3.03(m，1H)；3.16(t，2H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.29(t，2H)；7.31(s，1H)；7.34(m，1H)；7.40(s，1H)；7.42(dd，1H)；7.82(ddd，1H)；8.16(brs，1H)；8.70(s，1H)；10.51(s，1H)。
实施例264.表17中化合物441的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用N，N，N′-三甲基亚乙基二胺(337mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物141(63mg，49％)。
MS ES+：587(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(m，2H)；2.88(s，6H)；2.93(s，3H)；3.38(m，2H)；3.56(m，4H)；3.98(s，5H)；4.30(t，2H)；7.29(m，1H)；7.33(s，1H)；7.35(dd，1H)；7.63(s，1H)；7.80(ddd，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例265.表17中化合物442的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物142(90mg，70％)。
MS ES+：585(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.79(m，1H)；1.91(m，1H)；2.03(m，1H)；2.11(m，1H)；2.29(m，2H)；3.21(m，2H)；3.62(m，4H)；3.77(m，1H)；3.98(s，5H)；4.29(t，2H)；7.30(s，1H)；7.32(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.64(s，1H)；7.80(ddd，1H)；7.90(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例266.表17中化合物443的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物143(82mg，63％)。
MS ES+：585(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.76(m，1H)；1.88(m，1H)；2.01(m，1H)；2.10(m，1H)；2.26(m，2H)；3.21(m，2H)；3.59(m，4H)；3.74(dd，1H)；3.95(s，5H)；4.27(t，2H)；7.27(s，1H)；7.28(m，1H)；7.34(dd，1H)；7.60(s，IH)；7.77(ddd，1H)；7.88(s，1H)；9.05(s，1H)。
实施例267.表17中化合物444的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用3-吡咯烷醇(288mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物144(15mg，12％)。
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.85-2.04(m，2H)；2.28(m，2H)；3.03-3.54(m，4H)；3.75(m，2H)；3.99(s，5H)；4.28(m，2H)；4.40-4.52(m，1H)；7.29(s，1H)；7.33(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.64(s，1H)；7.81(ddd，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例268.表17中化合物445的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用1-(2氨基乙基)吡咯烷(377mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物145(20mg，15％)。
MS ES+：598(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.92(m，2H)；2.06(m，2H)；2.24(m，2H)；3.11(m，2H)；3.23(t，2H)；3.42(m，2H)；3.49(m，2H)；3.52(m，2H)；4.00(s，5H)；4.32(t，2H)；7.32(s，1H)；7.33(m，1H)；7.39(dd，1H)；7.65(s，1H)；7.81(ddd，1H)；7.92(s，1H)；9.10(s，1H)。
实施例269.表17中化合物446的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用1-乙酰基哌嗪(423mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物146(100mg，74％)。
MS ES+：612(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：2.00(s，5H)；2.35(m，2H)；2.42(m，2H)；3.92-3.06(m，1H)；3.45(m，4H)；3.56(t，1H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.23(t，2H)；7.28(s，1H)；7.34(m，1H)；7.40(s，1H)；7.42(dd，1H)；7.83(ddd，1H)；8.13(brs，1H)；8.69(s，1H)。
实施例270.表17中化合物447的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用1-(2-吗啉代乙基)-哌嗪(658mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物147(44mg，29％)。
MS ES+：683(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.98(m，2H)；2.30-2.70(m，18H)；3.58(m，4H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.21(t，2H)；7.26(s，1H)；7.33(m，1H)；7.40(s，1H)；7.41(dd，1H)；7.82(ddd，1H)；8.13(brs，1H)；8.69(s，1H)；10.54(s，1H)。
实施例271.表17中化合物448的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用2-哌啶乙醇(426mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物148(19mg，14％)。
MS ES+：613(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.45-1.92(m，7H)；2.00-2.15(m，1H)；2.20-2.40(m，2H)；3.10-3.70(m，7H)；3.99(s，5H)；4.30(m，2H)；7.30(s，1H)；7.34(m，IH)；7.40(dd，1H)；7.64(s，1H)；7.81(ddd，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例272.表17中化合物449的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用1-(2-羟基乙基)哌嗪(430mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物149(90mg，66％)。
MS ES+：614(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.96(m，2H)；2.35-2.47(m，12H)；3.49(q，2H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，1H)；4.37(t，1H)；7.25(s，1H)；7.33(m，1H)；7.39(s，1H)；7.41(dd，1H)；7.81(ddd，1H)；8.12(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.50(s，1H)；12.03(brs，1H)。
实施例273.表17中化合物450的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用环戊胺(281mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物150(43mg，34％)。
MS ES+：614(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.53(m，4H)；1.69(m，2H)；1.93(m，2H)；2.10(m，2H)；3.00(m，2H)；3.38(m，2H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.28(t，2H)；7.30(s，1H)；7.32(m，1H)；7.42(dd，1H)；7.81(ddd，1H)；8.15(brs，1H)；8.70(s，1H)；10.51(s，1H)。
实施例274.表17中化合物451的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用4-(2-羟基乙基)哌啶(426mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物151(53mg，39％)。
MS ES+：613(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.14(m，2H)；1.36(m，3H)；1.63(brd，2H)；1.87(m，2H)；1.95(m，2H)；2.45(m，1H)；2.86(m，2H)；3.44(m，2H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.32(t，1H)；7.26(s，1H)；7.31(m，1H)；7.40(s，1H)；7.42(dd，1H)；7.82(ddd，1H)；8.13(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.50(s，1H)；12.02(brs，1H)。
实施例275.表17中化合物452的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用L-丙氨酸-T-丁酯盐酸盐(599mg，3.3mmol)作为原料，并用1∶1的二氯甲烷-TFA溶液(4ml)处理粗反应混合物，得到表17中的化合物152(75mg，60％)。
MS ES+：(573(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.48(d，3H)；2.24(m，2H)；3.22(m，2H)；3.97(s，5H)；4.15(q，1H)；4.30(m，2H)；7.30(s，1H)；7.34(m，1H)；7.40(dd，1H)；7.64(s，1H)；7.81(ddd，1H)；7.90(s，1H)；9.08(s，1H)；10.60(s，1H)。
实施例276.表17中化合物453的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用3-羟基哌啶(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物153(84mg，65％)。
MS ES+：585(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.07(m，1H)；1.41(m，1H)；1.62(m，1H)；1.76(m，2H)；1.87(m，1H)；1.95(m，2H)；2.47(m，2H)；2.68(m，1H)；2.85(m，1H)；3.48(m，1H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.20(t，2H)；4.59(d，1H)；7.26(s，1H)；7.31(m，1H)；7.39(s，1H)；7.42(dd，1H)；7.81(ddd，1H)；8.12(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.50(s，1H)；12.02(brs，1H)。
实施例277.表17中化合物454的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用4-羟基甲基哌啶(380mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物154(42mg，32％)。
MS ES+：599(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.13(m，2H)；1.33(m，1H)；1.62(brd，2H)；1.90(m，2H)；1.95(m，2H)；2.44(m，2H)；2.88(m，2H)；3.22(t，2H)；3.86(s，2H)；3.93(s，3H)；4.17(t，2H)；4.38(t，1H)；7.22(s，1H)；7.31(m，1H)；7.36(s，1H)；7.38(dd，1H)；7.80(ddd，1H)；8.09(brs，1H)；8.65(s，1H)；10.46(s，1H)；12.00(brs，1H)。
实施例278.表17中化合物455的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用1-氨基-2-丙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物155(52mg，42％)。
MS ES+：573(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.06(d，3H)；1.95(m，2H)；2.48(m，2H)；2.72(t，2H)；3.68(m，1H)；3.89(s，2H)；3.97(s，3H)；4.23(t，2H)；4.46(m，1H)；7.26(s，1H)；7.32(m，1H)；7.38(s，1H)；7.41(dd，1H)；7.81(ddd，1H)；8.11(s，1H)；8.67(s，1H)；10.49(s，1H)。
实施例279.表17中化合物456的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用L-丙氨酸(alamine)-叔丁酯盐酸盐(599mg，3.3mmol)作为原料，并用二氯甲烷-TFA(1/1，4ml)处理粗反应混合物，得到表17中的化合物156(106mg，84％)。
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.40(d，3H)；2.25(m，2H)；3.20(m，2H)；3.98(s，3H)；4.00(s，2H)；4.14(m，1H)；4.31(t，2H)；7.13(dd，1H)；7.32(s，1H)；7.35(t，1H)；7.47(dd，1H)；7.63(s，1H)；7.86(t，1H)；7.90(s，1H)；8.30(m，1H)；9.08(s，1H)；10.60(s，1H)。
实施例280.表17中化合物457的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用2-甲基氨基乙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物157(86mg，70％)。
MS ES+：557(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.93(m，2H)；2.20(s，3H)；2.43(t，2H)；2.48(m，1H)；2.55(m，1H)；3.47(dd，2H)；3.89(s，2H)；3.96(s，3H)；4.19(t，2H)；4.34(t，1H)；7.13(brd，1H)；7.25(s，1H)；7.35(t，1H)；7.38(s，IH)；7.47(s，1H)；7.84(s，1H)；8.11(dd，1H)；8.66(s，1H)；10.44(s，1H)；12.00(dd，1H)。
实施例281.表17中化合物458的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(291mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物158(21mg，17％)。
MS ES+：570(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.39(s，1H)；2.28(m，2H)；3.23(m，4H)；3.98(s，3H)；4.00(s，2H)；4.32(m，2H)；7.14(ddd，1H)；7.31(s，1H)；7.36(t，1H)；7.47(ddd，1H)；7.64(s，1H)；7.86(t，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例282.表17中化合物459的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用环己胺(327mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物159(85mg，66％)。
MS ES+：581(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.13(m，1H)；1.26(m，4H)；1.62(brd，1H)；1.77(m，2H)；2.03(m，2H)；2.15(m，2H)；3.07(m，1H)；3.14(t，2H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.29(t，2H)；7.13(brd，1H)；7.29(s，1H)；7.36(t，1H)；7.39(s，1H)；7.46(dd，1H)；8.16(dd，1H)；8.26(brs，1H)；8.69(s，1H)；10.45(s，1H)。
实施例283.表17中化合物460的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用N，N-二甲基亚乙基二胺(291mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物160(41mg，32％)。
MS ES+：570(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：2.00(m，1H)；2.17(s，6H)；2.38(t，2H)；2.72(t，2H)；2.81(t，2H)；3.91(s，2H)；3.98(s，3H)；4.24(t，2H)；7.14(dd，11-1)；7.27(s，1H)；7.37(t，1H)；7.40(s，1H)；7.49(dd，1H)；7.86(t，1H)；8.13(s，1H)；8.69(s，1H)；10.50(s，1H)。
实施例284.表17中化合物461的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用N，N，N′-三甲基亚乙基二胺(337mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物161(11mg，8％)。
MS ES+：584(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.91(m，2H)；2.12(s，6H)；2.20(s，3H)；2.33(m，3H)；2.42(m，3H)；3.76(s，2H)；3.91(s，3H)；4.12(t，2H)；6.98(s，1H)；7.11(dd，1H)；7.16(s，4H)；7.35(t，1H)；7.52(dd，1H)；7.83(s，1H)；7.88(t，1H)；8.37(s，1H)；10.56(s，1H)。
实施例285.表17中化合物462的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物162(76mg，59％)。
MS ES+：583(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.77(m，1H)；1.89(m，1H)；2.02(m，1H)；2.4(m，1H)；2.29(m，2H)；3.21(m，2H)；3.62(m，4H)；3.76(m，1H)；3.98(s，3H)；3.99(s，2H)；4.29(t，2H)；7.13(dd，1H)；7.29(s，1H)；7.35(t，1H)；7.46(dd，1H)；7.63(s，1H)；7.85(t，1H)；7.90(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例286.表17中化合物463的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物163(72mg，56％)。
MS ES+：583(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.78(m，1H)；1.90(m，1H)；2.03(m，1H)；2.13(m，1H)；2.30(m，2H)；3.23(m，2H)；3.62(m，4H)；3.77(m，IH)；3.98(s，3H)；4.00(s，2H)；4.30(t，2H)；7.14(dd，1H)；7.30(s，1H)；7.36(t，1H)；7.46(dd，1H)；7.64(s，1H)；7.85(s，1H)；7.90(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例287.表17中化合物464的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用4-羟基哌啶(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物164(63mg，49％)。
MS ES+：583(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.41(m，2H)；1.73(m，2H)；1.96(m，2H)；2.04(m，2H)；2.74(m，2H)；2.50(m，2H)；3.43(s，1H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.54(d，1H)；7.14(d，1H)；7.26(s，1H)；7.37(t，1H)；7.40(s，1H)；7.49(d，1H)；7.86(t，1H)；8.13(brs，1H)；8.69(s，1H)；10.46(s，1H)。
实施例288.表17中化合物465的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用3-吡咯烷醇(288mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物165(57mg，45％)。
MS ES+：569(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.56(m，1H)；1.99(m，4H)；2.36(m，1H)；2.56(m，4H)；2.74(m，1H)；3.91(s，2H)；3.98(s，3H)；4.21(t，2H)；4.70(d，1H)；7.14(dd，1H)；7.26(s，1H)；7.37(t，1H)；7.40(s，1H)；7.49(dd，1H)；7.86(t，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)；10.47(s，1H)；12.03(brs，1H)。
实施例289.表17中化合物466的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用1-(2-氨基乙基)吡咯烷(377mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物166(39mg，29％)。
MS ES+：596(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.91(m，2H)；2.06(m，2H)；2.24(m，2H)；3.11(m，2H)；3.23(t，2H)；3.42(m，2H)；3.48(m，2H)；3.67(m，2H)；3.98(s，3H)；3.99(s，2H)；4.31(t，2H)；7.14(d，1H)；7.31(s，1H)；7.35(t，1H)；7.47(d，1H)；7.64(s，1H)；7.85(t，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例290.表17中化合物467的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用4-羟基甲基哌啶(380mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物167(64 mg，49％)。
MS ES+：597(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.14(m，2H)；1.35(m，1H)；1.65(brd，2H)；1.88(m，2H)；1.97(m，2H)；2.47(m，2H)；2.90(brd，2H)；3.25(t，2H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.41(t，1H)；7.14(d，1H)；7.25(s，1H)；7.37(t，1H)；7.39(s，1H)；7.48(s，1H)；7.86(s，1H)；8.12(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.46(s，1H)；12.03(s，1H)。
实施例291.表17中化合物468的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用1-(2-羟基乙基)哌嗪(430mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物168(63mg，47％)。
MS ES+：612(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.96(m，2H)；2.41(m，12H)；3.50(q，2H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.37(t，1H)；7.14(dd，1H)；7.25(s，1H)；7.37(t，1H)；7.39(s，1H)；7.48(d，1H)；7.86(t，1H)；8.12(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.46(s，1H)；12.04(s，1H)。
实施例292.表17中化合物469的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用环戊胺(281mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物169(77mg，61％)。
MS ES+：567(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.58(m，4H)；1.73(m，2H)；2.00(m，2H)；2.17(m，2H)；3.12(t，2H)；3.56(m，1H)；3.92(s，3H)；3.99(s，3H)；4.31(t，2H)；7.15(d，1H)；7.31(s，1H)；7.37(t，1H)；7.41(s，1H)；7.48(d，1H)；7.86(s，1H)；8.16(brs，1H)；8.7(s，1H)；10.47(s，1H)；12.03(brs，1H)。
实施例293.表17中化合物470的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用4-(2-羟基乙基)哌啶(426mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物170(78mg，58％)。
MS ES+：611(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.16(m，2H)；1.36(m，3H)；1.63(d，2H)；1.88(t，2H)；1.96(m，2H)；2.44(t，2H)；2.87(d，2H)；3.44(m，2H)；3.9(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.33(t，1H)；7.14(d，1H)；7.25(s，1H)；7.37(t，1H)；7.40(s，1H)；7.49(d，1H)；7.86(t，1H)；8.12(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.46(s，1H)；12.04(s，1H)。
实施例294.表17中化合物471的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用3-羟基哌啶(339mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物171(117mg，91％)。
MS ES+：583(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.07(m，1H)；1.41(m，1H)；1.62(m，1H)；1.70-1.90(m，3H)；1.95(m，2H)；2.46(m，2H)；2.67(m，1H)；2.83(brd，1H)；3.47(m，1H)；3.89(s，2H)；3.96(s，3H)；4.20(t，2H)；4.57(d，1H)；7.13(ddd，1H)；7.24(s，1H)；7.36(t，1H)；7.38(s，1H)；7.47(d，1H)；7.84(t，1H)；8.11(brs，1H)；8.67(s，1H)；10.46(s，1H)；12.00(brs，1H)。
实施例295.表17中化合物472的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用(S)-1-氨基-2-丙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物172(55mg，45％)。
MS ES+：557(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.06(d，3H)；1.96(m，2H)；2.48(m，2H)；2.73(t，2H)；3.70(m，1H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.24(t，2H)；4.48(brs，1H)；7.14(d，1H)；7.27(s，1H)；7.37(t，1H)；7.39(s，1H)；7.49(d，1H)；7.86(t，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)；10.46(s，1H)。
实施例296.表17中化合物473的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用(R)-1-氨基-2-丙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物172(84mg，68％)。
MS ES+：557(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.04(d，3H)；1.93(m，2H)；2.45(m，2H)；2.70(t，2H)；3.67(m，1H)；3.88(s，2H)；3.95(s，3H)；4.21(t，2H)；4.46(brs，1H)；7.12(d，1H)；7.24(s，1H)；7.35(t，1H)；7.37(s，1H)；7.47(d，1H)；7.84(t，1H)；8.09(s，1H)；8.65(s，1H)；10.45(s，1H)。
实施例297.表17中化合物474的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用1-哌嗪甲酸叔丁酯(615mg，3.3mmol)作为原料，并用在1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4.0M，2ml)处理，得到表17中的化合物174(3HCl)(89mg，61％)。
MS ES+：568(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.34(m，2H)；3.25-3.68(m，10H)；3.99(s，3H)；4.01(s，2H)；4.33(t，2H)；7.14(dd，1H)；7.35(s，1H)；7.37(t，1H)；7.49(d，1H)；7.65(s，1H)；7.86(t，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)；10.66(s，1H)。
实施例298.表17中化合物475的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用2-(2-羟基乙基)哌啶(426mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物175(29mg，22％)。
MS ES+：611(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.30(m，2H)；1.48(m，4H)；1.60(m，2H)；1.76(m，1H)；1.93(m，2H)；2.26(m，1H)；2.48(m，1H)；2.79(m，2H)；3.46(m，2H)；3.89(s，2H)；3.96(s，3H)；4.18(t，2H)；4.40(brs，1H)；7.13(d，1H)；7.24(s，1H)；7.35(t，1H)；7.38(s，1H)；7.47(d，1H)；7.84(s，1H)；8.11(brs，1H)；8.67(s，1H)；10.44(s，1H)。
实施例299.表17中化合物476的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用2-氨基-2-甲基-1-丙醇(294mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物176(49mg，39％)。
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.25(s，6H)；2.22(m，2H)；3.10(m，2H)；3.46(s，2H)；3.99(s，3H)；4.00(s，2H)；4.32(t，2H)；7.15(d，1H)；7.30(s，1H)；7.37(t，1H)；7.47(d，1H)；7.65(s，1H)；7.86(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，4H)；10.56(s，1H)。
实施例300.表17中化合物477的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪(519mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物177(19mg，15％)。
MS ES+：639(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.96(m，2H)；2.13(s，6H)；2.30-2.52(m，14H)；3.89(s，2H)；3.95(s，3H)；4.18(t，2H)；7.13(d，1H)；7.23(s，1H)；7.35(t，1H)；7.38(s，1H)；7.84(t，1H)；8.10(s，1H)；8.67(s，1H)；10.45(s，1H)。
实施例301.表17中化合物478的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用二甲胺的氯仿溶液(3,6M，3ml，3.6mmol)作为原料，得到表17中的化合物178(44mg，34％)。
MS ES+：527(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.95(m，2H)；2.17(s，6H)；2.41(t，2H)；3.89(s，2H)；3.96(s，3H)；4.18(t，2H)；7.12(d，1H)；7.23(s，1H)；7.35(t，1H)；7.38(s，1H)；7.47(d，1H)；7.84(t，1H)；8.11(s，1H)；8.67(s，1H)；10.45(s，1H)。
实施例302.表17中化合物479的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用氨基甲基环丙烷(234mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物179(88mg，65％)。
MS ES+：553(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：0.18(m，2H)；0.46(m，2H)；0.94(m，1H)；2.01(m，2H)；2.51(d，2H)；2.79(t，2H)；3.94(s，2H)；4.01(s，3H)；4.28(t，2H)；7.18(d，1H)；7.31(s，1H)；7.41(t，1H)；7.43(s，1H)；7.53(d，1H)；7.90(s，1H)；8.16(s，1H)；8.72(s，1H)；10.53(s，1H)。
实施例303.表17中化合物480的制备
根据与实施例130所述类似的方法，但是用哌啶(344mg，4.0mmol)作为原料，得到表17中的化合物180(52mg，40％)。
MS ES-：565(M-H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.43(m，1H)；1.69(m，3H)；1.87(d，2H)；2.30(m，2H)；2.96(t，2H)；3.27(t，2H)；3.55(d，2H)；3.99(s，3H)；4.00(s，2H)；4.31(t，2H)；7.15(d，1H)；7.31(s，1H)；7.37(t，1H)；7.47(d，1H)；7.65(s，1H)；7.86(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)；10.56(s，1H)。
实施例304.表17中化合物481的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用1-(2-二甲基氨基甲基)哌嗪(281mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物181(81mg，64％)。
MS ES+：641(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(m，2H)；2.80-3.70(m，14H)；2.84(s，6H)；3.98(s，3H)；4.01(s，2H)；4.30(brt，1H)；6.90(m，1H)；7.32(s，2H)；7.35(dd，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例305.表17中化合物482的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物182(58mg，45％)。
MS ES+：585(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.79(m，1H)；1.90(m，1H)；2.02(m，1H)；2.13(m，1H)；2.30(m，2H)；3.33(m，2H)；3.62(m，4H)；3.77(dd，1H)；3.99(s，3H)；4.01(s，2H)；4.30(brt，2H)；6.91(t，1H)；7.30(s，1H)；7.35(dd，2H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例306.表17中化合物483的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用4-羟基哌啶(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物183(28mg，22％)。
MS ES+：585(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.40(m，2H)；1.73(m，2H)；1.96(m，2H)；2.03(m，2H)；2.45(m，2H)；2.74(m，2H)；3.45(m，1H)；3.92(s，2H)；3.97(s，3H)；3.97(t，2H)；4.54(d，1H)；6.95(m，1H)；7.26(s，1H)；7.36(dd，2H)；7.40(s，1H)；8.14(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.65(s，1H)；12.04(brs，1H)。
实施例307.表17中化合物484的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用3-吡咯烷醇(288mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物184(30mg，23％)。
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.57(m，1H)；1.97′m，4H)；2.37(m，1H)；2.58(m，4H)；2.74(m，1H)；3.92(s，2H)；3.98(s 3H)；4.22(brt，2H)；4.72(brs，1H)；6.95(m，1H)；7.26(s，1H)；7.36(dd，2H)；7.40(s，1H)；8.13(brs，1H)；8.69(s，1H)；10.65(s，1H)；12.04(brs，1H)。
实施例308.表17中化合物485的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用1-(2-氨基乙基)吡咯烷(377mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物185(25mg，19％)。
MS ES+：598(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.91(m，2H)；2.06(m，2H)；2.24(m，2H)；3.11(m，2H)；3.23(t，2H)；3.41(1m，2H)；3.49(m，2H)；3.67(m，2H)；3.99(s，3H)；4.01(s，2H)；4.31(t，2H)；6.89(t，1H)；7.32(s，1H)；7.34(d，2H)；7.64(s，1H)；7.92(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例309.表17中化合物486的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用4-羟基甲基pyperidine(380mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物186(62mg，47％)。
MS ES+：599(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.14(m，2H)；1.34(m，1H)；1.65(d，2H)；1.88(t，2H)；1.96(m，2H)；2.45(t，2H)；2.90(d，2H)；3.25(t，2H)；3.92(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.41(t，1H)；6.94(m，1H)；7.26(s，1H)；7.36(dd，2H)；7.40(s，1H)；8.13(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.64(s，1H)；12.07(brs，1H)。
实施例310.表17中化合物487的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用2-(2羟基乙基)哌啶(426mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物187(61mg，45％)。
MS ES+：613(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.47-1.90(m，7H)；2.09(m，1H)；2.27(m，2H)；3.08-3.70(m，7H)；3.99(s，3H)；4.00(s，2H)；4.30(m，2H)；6.84(m，1H)；7.29(d，1H)；7.34(dd，1H)；7.62(s，1H)；7.92(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例311.表17中化合物488的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用1-(2羟基乙基)哌嗪(430mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物188(124mg，92％)。
MS ES+：614(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.96(m，2H)；2.40(m，12H)；2.70(m，1H)；3.48(m，2H)；3.90(s，2H)；3.95(s，3H)；4.18(t，2H)；4.35(brt，1H)；6.43(m，1H)；7.23(s，1H)；7.34(dd，2H)；7.38(s，1H)；8.10(s，1H)；8.66(s，1H)；10.63(s，1H)。
实施例312.表17中化合物489的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用4-(2-羟基乙基)哌啶(426mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物189(54mg，40％)。
MS ES+：613(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.15(m，2H)；1.36(m，3H)；1.63(brd，2H)；1.88(m，2H)；1.96(m，2H)；2.44(m，2H)；2.87(brd，2H)；3.44(m，2H)；3.92(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.33(t，1H)；6.95(m，1H)；7.26(s，1H)；7.36(dd，2H)；7.40(s，1H)；8.13(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.64(s，1H)；12.04(brs，1H)。
实施例313.表17中化合物490的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用3-羟基哌啶(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物(53mg，41％)。
MS ES+：559(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.09(m，1H)；1.43(m，1H)；1.64(m，1H)；1.79(m，2H)；1.87(m，1H)；1.96(m，2H)；2.47(m，2H)；2.69(m，2H)；2.85(m，2H)；3.49(m，1H)；3.92(s，2H)；3.98(s，3H)；4.21(t，2H)；4.60(d，1H)；6.95(t，1H)；7.26(s，1H)；7.36(d，2H)；7.40(s，1H)；8.13(brs，1H)；8.69(s，1H)；10.65(s，1H)；12.04(brs，1H)。
实施例314.表17中化合物491的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用N，N，N′-三甲基亚乙基二胺(337mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物191(54mg，42％)。
MS ES+：586(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(m，1H)；2.34(m，1H)；2.88(s，6H)；2.93(s，3H)；3.39(m，2H)；3.56(m，4H)；3.99(s，3H)；4.01(s，2H)；4.30(t，2H)；6.91(m，1H)；7.33(s，1H)；7.35(dd，2H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例315.表17中化合物492的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用哌啶(281mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物192(81mg，64％)。
MS ES+：569(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.38(m，2H)；1.50(m，4H)；2.34(brs，4H)；2.41(t，2H)；3.90(s，2H)；3.96(s，3H)；4.19(t，2H)；6.93(t，1H)；7.24(s，1H)；7.34(d，2H)；7.38(s，1H)；8.11(brs，1H)；8.67(s，1H)；10.63(s，1H)；11.98(brs，1H)。
实施例316.表17中化合物493的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用吡咯烷(235mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物193(66mg，54％)。
MS ES+：555(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.90(m，2H)；2.06(m，2H)；2.28(m，2H)；3.09(m，2H)；3.36(m，2H)；3.68(m，2H)；3.99(s，3H)；4.01(s，2H)；4.29(t，2H)；6.93(m，1H)；7.30(s，1H)；7.34(dd，2H)；7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例317.表17中化合物494的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用2-氨基-2-甲基-1-丙醇(294mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物194(28mg，22％)。
MS ES+：573(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.24(s，6H)；2.23(m，2H)；3.10(t，2H)；3.45(s，2H)；3.99(s，3H)；4.01(s，2H)；4.31(t，2H)；6.91(m，1H)；7.30(s，1H)；7.34(dd，2H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例318.表17中化合物495的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用2-甲基氨基乙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物195(33mg，27％)。
MS ES+：559(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.95(m，2H)；2.24(s，3H)；2.48(m，2H)；2.45(m，2H)；3.49(m，2H)；3.93(s，2H)；3.98(s，3H)；4.21(t，2H)；4.38(m，1H)；6.95(m，1H)；7.27(s，1H)；7.36(dd，2H)；7.40(s，1H)；8.13(brs，1H)；8.69(s，1H)；10.65(s，1H)；12.04(brs，1H)。
实施例319.表17中化合物496的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用N，N-二甲基亚乙基二胺(291mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物196(22mg，17％)。
MS ES+：572(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.23(m，2H)；2.89(s，6H)；3.22(m，2H)；3.41(s，4H)；3.96(s，3H)；4.01(s，2H)；4.31(t，2H)；6.92(m，1H)；7.31(s，1H)；7.35(dd，2H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例320.表17中化合物497的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用(S(-(+)-1-氨基-2-丙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物197(32Mg，26％)。
MS ES+：559(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.15(d，3H)；2.24(m，2H)；2.83(dd，1H)；3.06(dd，1H)；3.15(t，2H)；3.95(m，1H)；3.99(s，3H)；4.01(s，3H)；4.29(t，1H)；6.92(m，1H)；7.28(s，1H)；7.34(dd，2H)；7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例321.表17中化合物498的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物198(40mg，32％)。
MS ES+：559(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.15(d，3H)；2.24(m，2H)；2.83(dd，1H)；3.06(dd，1H)；3.15(t，2H)；3.95(m，1H)；3.99(s，3H)；4.01(s，3H)；4.29(t，1H)；6.90(m，1H)；7.28(s，1H)；7.34(dd，2H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例322.表17中化合物499的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用1-哌嗪甲酸叔丁酯(615mg，3.3mmol)作为原料，并用在1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，2ml)处理粗反应混合物，得到表17中的化合物199(66mg，45％，3HCl)。
MS ES+：570(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.35(m，2H)；3.20-3.94(m，10H)；3.99(s，3H)；4.03(s，2H)；4.33(t，2H)；6.93(m，1H)；7.36(s，1H)；7.37(dd，2H)；7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例323.表17中化合物500的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用N-烯丙基哌嗪(416mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物200(33mg，25％)。
MS ES+：610(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.96(m，2H)；2.30-2.50(m，10H)；2.93(d，2H)；3.92(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；5.12(d，1H)；5.18(d，1H)；5.82(m，1H)；6.95(m，1H)；7.25(s，1H)；7.35(dd，2H)；7.40(s，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)；10.64(s，1H)；11.99(brs，1H)。
实施例324.表17中化合物501的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(334mg，3.3mol)作为原料，得到表17中的化合物201(51mg，40％)。
MS ES+：585(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.57(m，1H)；1.67(m，2H)；1.82(m，1H)；1.96(m，2H)；2.18(q，1H)；2.45(m，3H)；2.98(m，1H)；3.10(m，1H)；3.20(m，1H)；3.92(s，2H)；3.98(s，3H)；4.22(t，2H)；4.35(brs，1H)；6.95(m，1H)；7.27(s，1H)；7.36(dd，2H)；7.40(s，1H)；8.13(s，1H)；8.68(s，1H)；10.66(s，1H)；12.00(brs，1H)。
实施例325.表17中化合物502的制备
根据与实施例132所述类似的方法，但是用环戊胺(281mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物202(28mg，22％)。
MS ES+：569(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.31(m，2H)；1.47(m，2H)；1.62(m，2H)；1.73(m，2H)；1.93(m，2H)；2.70(t，2H)；3.03(m，1H)；3.92(s，2H)；3.97(s，3H)；4.23(t，2H)；6.94(m，1H)；7.26(s，1H)；7.36(dd，2H)；7.39(s，1H)；8.11(s，1H)；8.67(s，1H)；10.66(s，1H)。
实施例326.表17中化合物503的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用2-甲基氨基乙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物203(31mg，24％)。
MS ES+：575(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；2.88(s，3H)；3.16-3.45(m，4H)；3.77(t，2H)；3.99(s，5H)；4.29(t，2H)；7.30(s，1H)；7.38(t，1H)；7.50(m，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；7.97(dd，1H)；9.09(s，1H)。
实施例327.表17中化合物504的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用N，N，N’-三甲基亚乙基二胺(337mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物204(28mg，21％)。
MS ES+：602(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(m，2H)；2.89(s，6H)；2.93(s，3H)；3.38(m，2H)；3.56(brs，4H)；3.99(s，5H)；4.30(t，2H)；7.35(s，1H)；7.39(t，1H)；7.50(m，1H)；7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；7.97(dd，1H)；9.09(s，1H)。
实施例328.表17中化合物505的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用N-烯丙基pyperazine(416mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物205(42mg，30％)。
MS ES+：626(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(m，2H)；3.20-3.80(m，10H)；3.91(d，2H)；3.99(s，5H)；4.32(t，2H)；5.60(m，2H)；5.94(m，1H)；7.33(s，1H)；7.39(t，1H)；7.50(m，1H)；7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；7.97(dd，1H)；9.09(s，1H)。
实施例329.表17中化合物506的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用4-羟基哌啶(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物206(32mg，25％)。
MS ES+：601(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.41(m，2H)；1.73(m，2H)；1.96(m，2H)；2.03(m，2H)；2.45(m，2H)；2.74(m，2H)；3.46(m，1H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.21(t，2H)；4.55(brs，1H)；7.26(s，1H)；7.40(s，1H)；7.41(t，1H)；7.51(m，1H)；7.97(dd，1H)；8.13(brs，1H)；8.69(s，1H)；10.49(s，1H)；12.03(brs，1H)。
实施例330.表17中化合物507的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用3-吡咯烷醇(288mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物207(24mg，19％)。
MS ES+：587(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.57(m，1H)；1.98(m，3H)；2.30-2.81(m，6H)；3.38(m，1H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.22(t，2H)；4.74(brs，1H)；7.27(s，1H)；7.39(s，1H)；7.40(t，1H)；7.50(m，1H)；7.96(dd，1H)；8.13(brs，1H)；8.69(s，1H)；10.49(s，1H)；12.05(brs，1H)。
实施例331.表17中化合物508的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用1-(2-氨基乙基)吡咯烷(377mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物208(18mg，13％)。
MS ES+：614(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.91(m，2H)；2.06(m，2H)；2.23(m，2H)；3.11(m，2H)；3.22(t，2H)；3.41(m，2H)；3.47(m，2H)；3.67(m，2H)；3.98(s，5H)；4.30(t，2H)；7.30(s，1H)；7.36(t，1H)；7.49(m，1H)；7.63(s，1H)；7.91(s，1H)。7.95(dd，1H)；9.09(s，1H)。
实施例332.表17中化合物509的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用N-乙酰基哌嗪(423mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物209(113mg，82％)。
MS ES+：628(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.98(m，2H)；2.00(s，3H)；2.36(t，2H)；2.42(t，2H)；2.92(t，0.5H)；2.99(t，0.5H)；3.45(m，4H)；3.55(t，1H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.23(t，2H)；7.27(s，1H)；7.40(s，1H)；7.41(t，1H)；7.52(m，1H)；7.97(dd，1H)；8.13(s，1H)；8.69(s，1H)；10.51(s，1H)。
实施例333.表17中化合物510的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用2-(2-羟基乙基)哌啶(426mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物210(34mg，24％)。
MS ES+：629(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.48-1.90(m，7H)；2.08(m，1H)；2.27(m，2H)；3.09-3.69(m，7H)；3.99(s，5H)；4.30(m，2H)；7.30(d，1H)；7.38(t，1H)；7.50(m，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；7.97(dd，1H)；9.09(s，1H)。
实施例334.表17中化合物511的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用2-(2-羟基乙基)哌嗪(430mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物211(80mg，58％)。
MS ES+：630(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.96(m，2H)；2.42(m，12H)；3.49(dd，2H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.37(t，1H)；7.25(s，1H)；7.39(s，1H)；7.40(t，1H)；7.51(m，1H)；7.97(dd，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)；10.42(s，1H)；12.02(brs，1H)。
实施例335.表17中化合物512的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用环戊胺(281mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物212(12mg，9％)。
MS ES+：585(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.59(m，4H)；1.73(m，2H)；2.00(m，2H)；2.21(m，2H)；3.13(t，2H)；3.56(m，1H)；3.99(s，5H)；4.31(t，2H)；7.29(s，1H)；7.37(t，1H)；7.49(m，1H)；7.64(s，1H)；7.92(s，1H)；7.96(dd，1H)；9.09(s，1H)。
实施例336.表17中化合物513的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用4-(2羟基乙基)哌啶(426mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物213(54mg，39％)。
MS ES+：629(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.15(m，2H)；1.36(m，3H)；1.63(d，2H)；1.88(t，2H)；1.96(m，2H)；2.44(t，2H)；2.87(d，2H)；3.44(m，2H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2HJ)；4.33(t，1H)；7.25(s，1H)；7.40(s，1H)；7.41(t，1H)；7.51(m，1H)；7.97(dd，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)；10.48(s，1H)；12.03(brs，1H)。
实施例337.表17中化合物514的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用3-羟基哌啶(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物214(96mg，73％)。
MS ES+：601(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.09(m，1H)；1.43(m，1H)；1.63(m，1H)；1.78(m，2H)；1.87(m，1H)；1.96(m，2H)；2.47(m，2H)；2.68(m，1H)；2.84(brd，1H)；3.50(m，1H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.20(t，2H)；4.59(d，1H)；7.26(s，1H)；7.40(s，1H)；7.41(t，1H)；7.51(m，1H)；7.97(dd，1H)；8.13(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.48(s，1H)；12.03(brs，1H)。
实施例338.表17中化合物515的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用4-羟基甲基pyperidine(380mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物214(18mg，13％)。
MS ES+：615(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.15(m，2H)；1.35(m，1H)；1.65(d，2H)；1.88(m，2H)；1.97(m，2H)；2.46(m，2H)；2.91(m，2H)；3.25(t，2H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.21(t，2H)；4.41(t，1H)；7.26(s，1H)；7.40(s，1H)；7.41(t，1H)；7.50(m，1H)；7.97(dd，1H)；8.13(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.49(s，1H)；12.03(brs，1H)。
实施例339.表17中化合物516的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用1-氨基-2-丙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物216(14mg，11％)。
MS ES+：575(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.06(d，3H)；1.96(m，2H)；2.49(m，2H)；2.74(t，2H)；3.71(m，2H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.24(t，2H)；4.50(brs，1H)；7.27(s，1H)；7.39(s，1H)；7.41(t，1H)；7.51(m，1H)；7.97(dd，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)；10.49(s，1H)。
实施例340.表17中化合物517的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用1-哌嗪甲酸叔丁酯(615mg，3.3mmol)作为原料，并用在1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4.M，2ml)处理粗反应混合物，得到表17中的化合物217(61mg，47％)。
MS ES+：586(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；3.00-3.95(m，10H)；3.99(s，5H)；4.31(t，2H)；7.32(s，1H)；7.39(t，1H)；7.50(m，1H)；7.65(s，1H)；7.91(s，1H)；7.97(dd，1H)；9.10(s，1H)。
实施例341.表17中化合物518的制备
根据与实施例133所述类似的方法，但是用1-(2吗啉代乙基)哌嗪(519mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物218(69mg，48％)。
MS ES+：699(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；2.98(m，2H)；3.10-37.5(m，16H)；3.86(m，4H)；3.99(s，5H)；4.31(t，2H)；7.33(s，1H)；7.39(t，1H)；7.50(m，1H)；7.65(s，1H)；7.92(s，1H)；7.97(dd，1H)；9.10(s，1H)。
实施例342.表17中化合物519的制备
根据与实施例131所述类似的方法，但是用吡咯烷(235mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物219(55mg，44％)。
MS ES+：571(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.90(m，2H)；2.06(m，2H)；2.27(m，2H)；3.09(m，2H)；3.36(t，2H)；3.66(m，2H)；3.98(s，5H)；4.29(t，2H)；7.29(s，1H)；7.39(t，1H)；7.50(m，1H)；7.64(s，1H)；7.90(s，1H)；7.96(dd，1H)；9.09(s，1H)。
实施例343.表17中化合物520的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用2-甲基氨基乙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物220(34mg，29％)。
MS ES+：541(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(m，2H)；3.57(s，3H)；3.16-3.45(m，4H)；3.75(t，2H)；3.98(s，3H)；3.99(s，2H)；4.29(t，2H)；6.89(t，1H)；7.29(s，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.62(d，1H)；7.63(s，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例344.表17中化合物521的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用1，2-二氨基-2-甲基丙烷(291mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物221(10mg，8％)。
MS ES+：554(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.39(s，6H)；2.27(m，2H)；3.22(m，4H)；3.97(s，3H)；3.98(s，2H)；4.32(t，2H)；6.89(m，1H)；7.29-7.39(m，3H)；7.62(d，1H)；7.63(s，1H)；7.92(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例345.表17中化合物522的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用N，N-二甲基亚乙基二胺(291mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物222(26mg，22％)。
MS ES+：554(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6))：1.95(m，2H)；2.15(s，6H)；2.33(t，2H)；2.63(t，2H)；2.73(t，2H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.23(t，2H)；6.91(m，1H)；7.26(s，1H)；7.31-7.42(m，2H)；7.39(s，1H)；7.64(d，1H)；8.11(s，1H)；8.68(s，1H)；10.48(s，1H)。
实施例346.表17中化合物523的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用N，N，N’-三甲基亚乙基二胺(337mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物223(37mg，30％)。
MS ES+：568(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.34(m，2H)；2.88(s，6H)；2.93(s，3H)；3.38(m，2H)；3.55(m，4H)；3.98(s，3H)；3.99(s，2H)；4.29(t，2H)；6.89(m，1H)；7.29-7.41(m，2H)；7.33(s，1H)；7.63(d，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例347.表17中化合物524的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用N-烯丙基哌嗪(416mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物224(77mg，59％)。
MS ES+：592(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.34(m，2H)；3.00-3.08(m，8H)；2.86(d，2H)；3.92(m，2H)；3.98(s，3H)；3.99(s，2H)；4.31(t，2H)；5.53-5.66(m，2H)；5.60-5.87(m，1H)；6.89(m，1H)；7.31-7.40(m，3H)；7.62(d，1H)；7.63(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例348.表17中化合物525的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用4-羟基pyperidine(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物225(21mg，17％)。
MS ES+：567(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.59(m，1H)；1.85(m，2H)；2.01(d，1H)；2.28(m，2H)；3.03(t，1H)；3.21(m，1H)；3.28(m，2H)；3.40(m，1H)；3.57(d，1H)；3.68(m，1H)；3.98(s，3H)；3.99(s，2H)；4.28(t，2H)，6.90(t，1H)；7.29(s，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.63(d，1H)；7.64(s，1H)，7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例349.表17中化合物526的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用3-吡咯烷醇(288mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物226(18mg，15％)。
MS ES+：553(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.84-2.03(m，2H)；2.27(m，2H)；3.02-3.79(m，6H)；3.99(s，3H)；4.00(s，2H)；4.29(m，2H)；4.41-4.51(m，1H)；6.91(m，1H)；7.28(d，1H)；7.31-7.41(m，2H)；7.63(d，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例350.表17中化合物527的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用1-(氨基乙基)吡咯烷(377mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物227(34mg，27％)。
MS ES+：580(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.68(m，4H)；1.97(m，2H)；2.47(m，6H)；2.70(t，2H)；2.77(t，2H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.24(t，2H)；6.91(m，1H)；7.27(s，1H)；7.30-7.42(m，2H)；7.39(s，1H)；7.64(d，1H)，8.12(s，1H)；8.68(s，1H)；10.49(s，1H)。
实施例351.表17中化合物528的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用N-乙酰基哌嗪(423mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物228(93mg，71％)。
MS ES+：594(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.99(m，2H)；2.00(s，3H)；2.35(t，2H)；2.41(t，2H)；2.49(m，2H)；3.45(m，4H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.23(t，2H)；6.92(m，1H)；7.27(s，1H)；7.32-7.42(m，2H)；7.40(s，1H)；7.63(d，1H)；8.13(brs，1H)；8.69(s，1H)；10.48(s，1H)。
实施例352.表17中化合物529的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用1-(2-羟基乙基)哌嗪(430mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物229(91mg，69％)。
MS ES+：596(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.96(m，2H)；2.41(m，12H)；3.50(q，2H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.37(t，1H)；6.91(t，1H)；7.25(s，1H)；7.32-7.42(m，2H)；7.39(s，1H)；7.65(d，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)；10.48(s，1H)；12.04(brs，1H)。
实施例353.表17中化合物530的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用环戊胺(281mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物230(47mg，39％)。
MS ES+：551(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.39(m，2H)；1.50(m，2H)；1.65(m，2H)；1.80(m，2H)；2.00(m，2H)；2.80(t，2H)；3.16(m，1H)；3.91(s，2H)；3.98(s，3H)；4.25(t，2H)；6.98(t，1H)；7.28(s，1H)；7.31-7.42(m，2H)；7.40(s，1H)；7.64(d，1H)；8.13(s，1H)；8.69(s，1H)；10.49(s，1H)。
实施例354.表17中化合物531的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用4-(2-羟基乙基)哌啶(426mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物231(65mg，50％)。
MS ES+：595(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.15(m，2H)；1.36(m，3H)；1.63(d，2H)；1.88(m，2H)；1.96(m，2H)；2.44(m，2H)；2.87(d，2H)；3.44(m，2H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.33(t，1H)；6.91(t，1H)；7.25(s，1H)；7.32-7.42(m，2H)；7.40(s，1H)；7.63(d，1H)；8.12(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.48(s，1H)；12.03(s，1H)。
实施例355.表17中化合物532的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用3-羟基哌啶(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物232(72mg，58％)。
MS ES+：567(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.09(m，1H)；1.43(m，1H)；1.63(m，1H)；1.78(m，2H)；1.87(m，1H)；1.96(t，2H)；2.47(m，2H)；2.69(m，1H)；2.85(brd，1H)；3.49(m，1H)；3.91(s，2H)；3.98(s，3H)；4.20(t，2H)；4.60(d，1H)，6.91(t，1H)；7.26(s，1H)；7.3 1-7.42(m，2H)；7.40(s，1H)；7.64(d，1H)；8.13(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.48(s，1H)；12.02(brs，1H)。
实施例356.表17中化合物533的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用4-羟基甲基pyperidine(380mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物233(56mg，44％)。
MS ES+：581(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.14(m，2H)；1.34(m，1H)；1.65(d，2H)；1.88(t，2H)；1.97(m，2H)；2.45(t，2H)；2.90(d，2H)；3.25(t，2H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.20(t，2H)；4.41(t，1H)；6.93(t，1H)；7.25(s，1H)；7.32-7.42(m，2H)；7.40(s，1H)；7.63(d，1H)；8.12(brs，1H)；8.68(s，1H)；10.48(s，1H)；12.03(brs，1H)。
实施例357.表17中化合物534的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用1-氨基-2-丙醇(248mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物234(36mg，30％)。
MS ES+：541(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.06(d，3H)；1.95(m，2H)；2.48(m，2H)；2.72(t，2H)；3.69(m，1H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.23(t，2H)；4.47(brs，1H)；6.91(t，1H)；7.26(s，1H)；7.32-7.41(m，2H)；7.39(s，1H)；7.63(d，1H)；8.11(s，1H)；8.67(s，1H)；10.48(s，1H)。
实施例358.表17中化合物535的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用(R)-(-)-2-吡咯烷甲醇(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物235(66mg，53％)。
MS ES+：567(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.57(m，1H)；1.67(m，2H)；2.82(m，1H)；1.96(m，2H)；2.18(m，1H)；2.45(m，2H)；2.98(m，1H)；3.10(m，1H)；3.20(m，1H)；3.41(m，1H)；3.91(s，2H)；3.98(s，3H)；4.22(t，2H)；4.35(brs，1H)；6.91(t，1H)；7.26(s，1H)；7.31-7.42(m，2H)；7.39(s，1H)；7.64(d，1H)；8.13(s，1H)；8.68(s，1H)；10.48(s，1H)；12.01(brs，1H)。
实施例359.表17中化合物536的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用(S)-(+)-2-吡咯烷甲醇(334mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物236(59mg，48％)。
MS ES+：567(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.78(m，1H)；1.90(m，1H)；2.03(m，1H)；2.13(m，1H)；2.31(m，2H)；3.23(m，2H)；3.61(m，4H)；3.77(q，1H)；3.98(s，3H)；3.99(s，2H)；4.29(t，2H)；6.89(t，1H)；7.29(s，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.63(d，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例360.表17中化合物537的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用1-pyperazine甲酸叔丁酯(615mg，3.3mmol)作为原料，并用在1，4-二氧杂环己烷中的盐酸(4M，2ml)处理粗反应混合物，得到表17中的化合物237(35mg，27％)。
MS ES+：552(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.96(m，2H)；2.33(brs，4H)；2.42(t，2H)；2.73(t，4H)；3.89(s，2H)；3.95(s，3H)；4.19(t，2H)；6.89(t，1H)；7.24(s，1H)；7.32-7.42(m，2H)；7.37(s，1H)；7.62(d，1H)；8.10(s，1H)；8.66(s，1H)；10.47(s，1H)。
实施例361.表17中化合物538的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用1-(2-吗啉代乙基)哌嗪(519mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物238(50mg，37％)。
MS ES+：665(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(m，2H)；2.99(t，2H)；3.05-3.75(m，16H)；3.86(brs，4H)；3.99(s，3H)；4.00(s，2H)；4.29(t，2H)；6.90(t，1H)；7.32(s，1H)；7.41-7.31(m，2H)；7.62(d，1H)；7.64(s，1H)；7.92(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例362.表17中化合物539的制备
根据与实施例134所述类似的方法，但是用2-氨基-2-甲基-1丙醇(294mg，3.3mmol)作为原料，得到表17中的化合物239(40mg，33％)。
MS ES+：555(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：0.96(s，6H)；1.91(m，2H)；2.67(t，2H)；3.19(s，2H)；3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；4.24(t，2H)；4.53(brs，1H)；6.91(m，1H)；7.26(s，1H)；7.36(m，2H)；7.38(s，1H)；7.63(d，1H)；8.11(s，1H)；8.67(s，1H)；10.48(s，1H)。
实施例363.表18中化合物540的制备
于50℃，在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(136mg，0.37mmol)和DIEA(95μl，0.54mmol)存在下，使4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(125mg，0.27mmol)在DMF(2.5ml)中与N-乙基苯胺(84.3μl，0.707mmol)反应18小时。冷却反应混合物，加入碳酸氢钠(sat.，1ml)和3g氧化铝，将混合物蒸发至干，残留物经氧化铝层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷、二氯甲烷/甲醇，99/1至95/5得到目标化合物(68mg，44％)。
MS ES+：563.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.05(t，3H)；2.31(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.65(m，6H)；3.97(s，3H)；4.03(d，2H)；4.29(t，2H)；7.31(s，1H)；7.38(s，1H)；7.40(m，2H)；7.46(m，1H)；7.53(m，2H)；7.87(s，1H)；9.06(s，1H)。
实施例364.表18中化合物541的制备
根据与实施例240所述类似的方法，但是用3-氯-4-氟-N-甲基苯胺(97mg，0.35mmol)作为原料，得到目标化合物(98mg，60％)。
MS ES+：601.5，603.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.15(t，2H)；3.21(s，3H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.7(m，4H)；3.97(s，3H)；4.03(d，2H)；4.29(t，2H)；7.31(s，1H)；7.41(s，1H)；7.50(m，2H)；7.80(m，1H)；7.87(s，1H)；9.06(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-4-氟苯胺
于氩气环境中、室温下，将3-氯-4-氟苯胺(2g，13.7mmol)在THF(12.5ml)中用NaHMDS(1M，27.5ml，27.5mmol)处理15分钟。向反应混合物中缓慢加入在THF(10ml)中的二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyldicarbonate)，于室温下，将混合物搅拌45分钟。蒸发去除溶剂，加入稀HCl(0.1N)，用乙酸乙酯萃取混合物，干燥，经硅胶层析纯化，用乙醚/石油醚洗脱，10-20/90-80，得到目标化合物(2.77g，82％)。
1H NMR(CDCl3)：1.49(s，9H)；6.42(s，1H)；7.01(t，1H)；7.01(m，1H)；7.54(m，1H)。
3-氯-4-氟-N-甲基苯胺
于0℃，向N-(叔丁氧基羰基)-3-氯-4-氟苯胺(250mg，1.02mmol)的THF(4ml)溶液中加入氢化钠(60％，45mg，1.12mmol)，将混合物搅拌20分钟。向于室温下搅拌4小时的混合物中加入甲基碘(70μl，1.12mmol)。蒸发去除溶剂，加入饱和的氯化钠溶液，用二氯甲烷萃取混合物，干燥，并经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙醚/石油醚，8/2，得到化合物(235mg)。将该化合物溶于二氯甲烷(2ml)和TFA(2ml)中，加入水(200μl)，将混合物搅拌1小时，于室温蒸发去除溶剂，得到目标化合物(256mg，89％)。
1H NMR(CDCl3)：2.98(s，3H)；7.3(m，3H)。
实施例365.表18中化合物542的制备
根据与实施例240所述类似的方法，但是用2-(3-氯-4-氟苯胺)乙酸乙酯(151mg，0.65mmol)作为原料，得到目标化合物(10mg，4.5％)。
MS ES+：673.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.18(t，3H)；2.30(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.83(s，1H)；3.97(s，3H)；4.03(m，4H)；4.13(s，2H)；4.29(t，2H)；4.41(s，1H)；7.30(s，1H)；7.44(s，1H)；7.55(m，2H)；7.78(m，1H)；7.87(s，1H)；9.06(s，1H)。
实施例366.表18中化合物543的制备
根据与实施例240所述类似的方法，但是用2-苯胺基乙腈(371mg，2.72mmol)作为原料，得到目标化合物(110mg，18％)。
MS ES+：574.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.77(s，1H)；3.97(s，3H)；4.04(d，2H)；4.30(t，2H)；4.81(s，2H)；7.31(s，1H)；7.43(s，1H)；7.57(m，5H)；7.88(s，1H)；9.09(s，1H)。
实施例367.表18中化合物544的制备
根据与实施例240所述类似的方法，但是用3-苯胺基乙腈(335mg，2.18mmol)作为原料，得到目标化合物(100mg，18％)。
MS ES+：588.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(t，2H)；2.75(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(m，4H)；3.95(t，2H)；3.97(s，3H)；4.04(d，2H)；4.29(t，2H)；7.29(s，1H)；7.42(s，1H)；7.48(m，3H)；7.55(m，2H)；7.87(s，1H)；9.08(s，1H)。
实施例368.表18中化合物545的制备
根据与实施例240所述类似的方法，但是用N-(2-叔丁基乙基)-3-氯-4-氟苯胺(346mg，1.42mmol)作为原料，得到目标化合物(147mg，30％)。
MS ES+：687.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.08(s，9H)；2.31(t，2H)；3.14(t，2H)；4.3-4.5(m，4H)；3.55(d，2H)；3.68(m，6H)；3.97(s，3H)；4.03(d，2H)；4.29(t，2H)；7.30(s，1H)；7.41(s，1H)；7.51(m，2H)；7.78(m，1H)；7.87(s，1H)；9.06(s，1H)。
N-(2-羟基乙基)-3-氯-4-氟苯胺
于40℃，用LiAlH4(460mg，12.1mmol)将2-(3-氯-4-氟苯胺基)乙酸乙酯(J.Med.Chem.1965，405-407)(2g，8.6mmol)在THF(15ml)乙醚(10ml)中处理4小时。然后将混合物倾至冰上，用NaOH(2N，10ml)处理，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸发后，得到目标化合物(1.48g，90％)。
1H NMR(CDCl3)：1.67(s，1H)；3.24(t，2H)；3.84(t，2H)；3.92(s，1H)；6.47(m，1H)；6.64(m，1H)；6.95(t，1H)。
N-(2-叔丁氧基乙基)-3-氯-4-氟苯胺
于室温下，使N-2-羟基乙基-3-氯-4-氟苯胺(1.48g，7.81mmol)在二氯甲烷(20ml)中与N，N-二异丙基O-叔丁基-异脲(6.25g，31.2mmol)反应过夜。产物经硅胶层析纯化，洗脱剂为乙醚/石油醚，5/95，10/90，得到目标化合物(1.15g，60％)。
1H NMR(CDCl3)：1.20(s，9H)；3.18(t，2H)；3.55(t，2H)；4.00(s，1H)；6.44(m，1H)；6.62(m，1H)；6.93(t，1H)。
实施例369.表18中化合物546的制备
根据与实施例240所述类似的方法，但是用N-烯丙基苯胺(0.3ml，2.18mmol)作为原料，得到目标化合物(252mg，50％)。
MS ES+：575.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(m，4H)；3.97(s，3H)；4.03(d，2H)；4.28(m，4H)；5.12(m，2H)；5.82(m，1H)；7.30(s，1H)；7.38(m，3H)；7.40(s，1H)；7.51(m，2H)；7.87(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例370.表18中化合物547的制备
根据与实施例240所述类似的方法，但是用N-乙基-3，4-(亚甲二氧基)苯胺(320μl，2.18mmol)作为原料，得到目标化合物(351mg，66％)。
MS ES+：607.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.04(t，3H)；2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.34(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(m，6H)；3.97(s，3H)；4.09(d，2H)；4.29(t，2H)；6.12(s，2H)；6.83(d，1H)；7.02(m，2H)；7.30(s，1H)；7.42(s，1H)；7.86(s，1H)；9.06(s，1H)。
实施例371.表18中化合物548的制备
根据与实施例240所述类似的方法，但是用4-(N-丁基氨基)苯甲酸乙酯(482mg，2.18mmol)作为原料，得到目标化合物(58mg，10％)。
MS ES+：663.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：0.85(t，3H)；1.32(m，7H)；2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.70(m，6H)；3.97(s，3H)；4.04(d，2H)；4.29(t，2H)；4.35(s，2H)；7.30(s，1H)；7.41(s，1H)；7.54(d，2H)；7.87(s，1H)；8.07(d，2H)；9.07(s，1H)。
实施例372.表18中化合物549的制备
根据与实施例240所述类似的方法，但是用N-乙基-m-甲苯胺(294mg，2.18mmol)作为原料，得到目标化合物(294mg，58％)。
MS ES+：577.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.05(t，9H)；2.31(t，2H)；2.38(s，3H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.67(m，6H)；3.97(s，3H)；4.04(d，2H)；4.29(t，2H)；7.18(m，2H)；7.28(d，1H)；7.30(s，1H)；7.39(s，1H)；7.42(d，1H)；7.86(s，1H)；9.07(s，1H)。
实施例373.表18中化合物550的制备
于室温下，将在二氯甲烷(2ml)中的化合物245(120mg)用TFA(3ml)和水(200μl)处理3小时。蒸发溶剂，得到目标化合物(45mg，41％)。
MS ES+：631.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.51(t，2H)；3.54(d，2H)；3.70(m，6H)；3.97(s，3H)；4.03(d，2H)；4.30(t，2H)；7.30(s，1H)；7.42(s，1H)；7.54(m，2H)；7.78(d，1H)；7.87(s，1H)；9.06(s，1H)。
实施例374.表19中化合物551的制备
于65℃，使4-((2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(118mg，0.25mmol)在DMF(1.5ml)中与苯胺(32mg，0.35mmol)在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(142mg，0.375mmol)和DIEA(65mg，0.5mmol)存在下反应过夜。冷却混合物，加入碳酸氢钠，蒸发得到的混合物。将残留物溶于二氯甲烷/甲醇(92/8)中，经氧化铝层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷，二氯甲烷/甲醇98/2至95/5，再经硅胶进行第二次纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇95/5至90/10，得到目标化合物(86mg，62％)。
MS ES+：549.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.34(s，3H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.54(d，2H)；3.72(t，2H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；(4.03)；(d，2H)；4.30(t，2H)；7.08(t，2H)；7.29(s，1H)；7.31(t，2H)；7.62(d，2H)；7.85(s，1H)；9.05(s，1H)。
4-((2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉
于回流下，N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(1.38g，4mmol)在乙酸中与2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯反应3.5小时。冷却混合物，蒸发，加入HCl(1N)，并用乙酸乙酯萃取混合物。向水相中小心加入碳酸氢钠，用乙酸乙酯萃取。干燥并蒸发有机部分，残留物经氧化铝层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷、二氯甲烷/乙酸乙酯1/1，二氯甲烷/乙酸乙酯/MeOH50/45/5，得到为黄色固体的原料(1.12g，52％)。
MS ES+：502.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.24(t，3H)；2.28(m，5H)；3.15(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.92(s，2H)；3.98(s，3H)；4.04(d，2H)；4.15(q，2H)；4.30(t，2H)；7.30(s，1H)；7.86(s，1H)；9.05(s，1H)。
4-((2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉
于室温下，用NaOH(2N，5.5ml，11mmol)将4-((2-氨基-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(1.1g，2.2mmol)在乙醇(11ml)中处理1小时。然后用HCl(2N)将混合物酸化至pH为3。蒸发溶液，将固体悬浮于二氯甲烷(8ml)和MeOH(6ml)中，加入DIEA(852mg，6.6mmol)。将混合物搅拌10分钟，过滤。浓缩滤液，加入乙醇，回收固体，得到目标化合物(980mg，94％)。
MS ES+：474.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(m，5H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.70(t，2H)；3.83(s，2H)；3.98(s，3H)；4.04(d，2H)；4.30(t，2H)；7.30(s，1H)；7.86(s，1H)；9.05(s，1H)。
实施例375.表19中化合物552的制备
根据与实施例251所述类似的方法，但是用3-氯-4-氟苯胺(51mg，0.35mmol)作为原料，得到目标化合物(60mg，40％)。
MS ES+：601.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；2.33(s，3H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；(3.55)(d，2H)；3.69(t，2H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.04(d，2H)；4.30(t，2H)；7.28(s，1H)；7.39(t，1H)；7.49(m，1H)；7.86(s，1H)；7.96(m，1H)；9.05(s，1H)。
实施例376.表19中化合物553的制备
根据与实施例251所述类似的方法，但是用2-氨基吡啶(33mg，0.35mmol)作为原料，得到目标化合物(45mg，32％)。
MS ES+：550.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.35(s，3H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.98(s，3H)；4.04(m，4H)；4.30(t，2H)；7.30(m，2H)；7.87(s，1H)；7.95(d，1H)；8.05(m，1H)；8.40(d，1H)；9.04(s，1H)。
实施例377.表19中化合物554的制备
根据与实施例251所述类似的方法，但是用3，4-二氟苯胺(50mg，0.39mmol)作为原料，得到目标化合物(120mg，74％)。
MS ES+：585.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；2.33(s，3H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.67(t，2H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.05(d，2H)；4.31(t，2H)；7.28(s，1H)；7.32(m，1H)；7.40(q，1H)；7.80(m，1H)；7.86(s，1H)；9.05(s，1H)。
化合物378.表20中化合物555的制备
于回流下，将在乙酸(6ml)中的N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-哌啶基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(381mg，0.96mmol)在微波炉中、在N-(4-氟-3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(275mg，0.96mmol)存在下照射0.5小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇饱和氨溶液95/5至93/7，得到目标化合物(230mg，40％)。
MS ES+：601.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.42(m，1H)；1.6-1.9(m，5H)；3.02(m，2H)；3.28(m，2H)；3.52(m，2H)；3.99(s，5H)；4.19(d，2H)；4.43(m，1H)；7.35(s，1H)；7.40(t，1H)；7.48(m，1H)；7.64(s，1H)；7.91(s，1H)；7.95(m，1H)；9.08(s，1H)。
N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-哌啶基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
于回流下，将在氯仿(6ml)和乙醇(12ml)中的N′-(2-氰基-5-(2S)-环氧基(oxiranyl)甲氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(850mg，3.09mmol)与哌啶(0.46ml，4.6mmol)一起在微波炉中照射10分钟。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/MeOH90/10，得到目标化合物(954mg，86％)。
MS ES+：361.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.43(m，6H)；2.4(m，6H)；2.97(s，3H)；3.06(s，3H)；3.75(s，3H)；3.95(d，2H)；4.03(m，1H)；4.83(s，1H)；6.75(s，1H)；7.10(s，1H)；7.90(s，1H)。
N′-(2-氰基-5-(2S)-环氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
于60℃、氩气环境下，使在DMF(25ml)中的N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-羟基苯基)-N，N-二甲基-亚氨基甲酰胺(1g，4.57mmol)与(2S)缩水甘油基toxylate(1.15g，5.02mmol)在碳酸铯(5.95g，18.3mmol)存在下反应2小时。蒸发去除溶剂，加入水并用乙酸乙酯萃取混合物，干燥，浓缩后经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/乙酸乙酯80/20至70/30，得到目标化合物(1.18g，94％)。
MS ES+：276.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：2.70(m，1H)；2.86(m，1H)；2.95(s，3H)；3.01(s，3H)；3.35(m，1H)；3.75(s，3H)；3.90(m，1H)；4.37(m，1H)；6.75(s，1H)；7.11(s，1H)；7.89(s，1H)。
(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯
使(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(1g，5.8mmol)在二氯甲烷(15ml)中与三苯基甲基氯(1.73g，6.2mmol)和三乙胺(0.89ml，6.4mmol)于0℃反应1.5小时。向混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥，经硅胶层析纯化，得到目标化合物(2.21g，91％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.58(s，3H)；3.59(s，2H)；6.57(s，1H)；7.23(m，15H)；8.40(s，1H)。
(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸
于室温下，使(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(2g，4.8mmol)在THF(10ml)和乙醇(10ml)中与氢氧化钠(1N，7.2ml，7.2mmol)反应1.5小时。蒸发去除溶剂，加入HCl(6N)，过滤回收固体，得到目标化合物(1.96g)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.63(s，2H)；5.70(s，1H)；7.32(m，15H)。
N-(4-氟-3-氯苯基)-2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺
于50℃、在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(2.42g，6.37mmol)和DIEA(1.7ml，9.8mmol)存在下，使(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸(1.96g，4.9mmol)在DMF(25ml)中与3-氯-4-氟苯胺(1.07g，7.3mmol)反应18小时。蒸发DMF，将残留物溶于二氯甲烷/乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤。回收有机相中沉淀的固体，蒸发有机相。向残留物中加入甲醇，得到固体，为第二次获得的目标化合物，共得到目标化合物1.38g(53％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.56(s，2H)；6.61(s，1H)；7.28(m，17H)；7.88(m，1H)；8.41(s，1H)。
N-(4-氟-3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺
将N-(4-氟-3-氯苯基)-2-(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(12.28g，23mmol)溶于TFA(100ml)和水(10ml)中。于室温下，将混合物搅拌45分钟。向反应混合物中加入水(300ml)，过滤回收固体，用水和乙醚洗涤，将固体溶液甲醇中，用氨(pH8)处理溶液，然后蒸发部分甲醇，加入水(300ml)，回收沉淀的目标化合物，干燥，得到产物(5.37g，81％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.64(s，2H)；6.76(m，3H)；7.38(t，1H)；7.48(m，1H)；7.92(m，1H)。
实施例379.表20中化合物556的制备
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-吡咯烷基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N，-二甲基亚氨基甲酰胺(267mg，0.77mmol)作为原料，得到目标化合物(213mg，52％)。
MS ES+：587.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.68(m，4H)；2.5(m，5H)；2.66(m，1H)；3.88(s，2H)；3.96(s，3H)；4.00(m，1H)；4.07(m，1H)；4.20(m，1H)；4.95(m，1H)；7.26(s，1H)；7.36(s，1H)；7.37(m，1H)；7.47(m，1H)；7.95(m，1H)；8.11(s，1H)；8.66(s，1H)。
N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-吡咯啉基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺。
根据与实施例225所述类似的方法，但是用吡咯烷(1.4ml，16mmol)作为原料，得到目标化合物(2.8g，74％)。
MS ES+：347.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.67(m，4H)；1.45(m，4H)；1.63(m，2H)；2.95(s，3H)；3.05(s，3H)；3.73(s，3H)；3.95(m，2H)；4.04(m，1H)；4.93(m，1H)；6.73(s，1H)；7.08(s，1H)；7.89(s，1H)。
实施例380.表20中化合物557的制备
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N′-(2-氰基-5-((2S)2-羟基-3-(4-羟基哌啶基)丙氧基)-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(195mg，0.52mmol)作为原料，得到目标化合物(88mg，30％)。
MS ES+：617.5，619.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.40(m，2H)；1.70(m，2H)；2.13(m，2H)；2.43(m，2H)；2.77(m，2H)；3.43(m，1H)；3.88(s，2H)；3.96(s，3H)；4.03(m，2H)；4.19(m，1H)；4.52(d，1H)；4.87(m，1H)；7.27(s，1H)；7.39(m，2H)；7.49(m，1H)；7.99(m，1H)；8.67(s，1H)。
N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-(4-羟基哌啶基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用4-羟基哌啶(131mg，1.27mmol)作为原料，得到目标化合物(200mg，58％)。
MS ES+：377.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.39(m，2H)；1.68(m，2H)；2.10(m，2H)；2.40(m，2H)；2.75(m，2H)；2.95(s，3H)；3.05(s，3H)；3.21(s，3H)；3.31(m，1H)；3.95(m，2H)；4.00(m，1H)；4.52(m，1H)；4.82(m，1H)；6.73(s，1H)；7.08(s，1H)；7.88(s，1H)。
实施例381.表20中化合物558的制备
根据与实施例255a所述类似的方法，但是用N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N二甲基亚氨基甲酰胺(355mg，0.77mmol)作为原料，得到目标化合物(70mg，17％)。
MS ES+：602.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：2.42(m，6H)；2.73(d，4H)；3.88(s，2H)；3.96(s，3H)；4.04(m，2H)；4.19(m，1H)；4.90(m，1H)；7.28(s，1H)；7.37(m，2H)；7.47(m，1H)；7.94(m，1H)；8.11(s，1H)；8.66(s，1H)。
N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-(4-叔丁氧基羰基哌嗪基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用叔丁氧基羰基哌嗪(284mg，1.53mmol)作为原料，得到目标化合物(444mg，88％)。
MS ES+：462.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.39(s，9H)；2.40(m，6H)；2.95(s，3H)；3.04(s，3H)；3.30(m，4H)；3.72(s，3H)；3.95(m，2H)；4.02(m，1H)；4.91(d，1H)；6.74(s，1H)；7.09(s，1H)；7.88(s，1H)。
实施例382.表20中化合物559的制备
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-环戊基氨基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N二甲基亚氨基甲酰胺(290mg，0.77mmol)作为原料，得到目标化合物(226mg，54％)。
MS ES+：601.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.32(m，2H)，1.48(m，2H)；1.62(m，2H)；1.73(m，2H)；2.63(m，1H)；2.71(m，1H)；3.05(m，1H)；3.89(s，2H)；3.98(m，4H)；4.09(m，1H)；4.17(m，1H)；5.03(m，1H)；7.27(s，1H)；7.40(m，2H)；7.51(m，1H)；7.97(m，1H)；8.12(s，1H)；8.67(s，1H)。
N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-环戊基氨基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用环戊胺(2.7ml，27mmol)作为原料，得到目标化合物(1.6g，82％)。
MS ES+：361.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.30(m，2H)；1.48(m，2H)；1.60(m，2H)；1.72(m，2H)；2.56(m，1H)；2.67(m，1H)；2.97(s，3H)；3.01(m，1H)；3.07(s，3H)；3.75(s，3H)；3.89(m，1H)；4.00(m，2H)；5.01(m，1H)；6.75(s，1H)；7.10(s，1H)；7.91(s，1H)。
实施例383.表20中化合物560的制备
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N′-(2-氰基-5((2S)-2-羟基-3-((2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基)丙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(350mg，0.77mmol)作为原料，得到目标化合物(147mg，34％)。
MS ES+：305.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：0.97(s，3H)；0.98(s，3H)；2.63(m，2H)；3.19(dd，2H)；3.89(m，3H)；3.98(s，3H)；4.10(m，1H)；4.18(m，1H)；4.56(m，1H)；7.29(s，1H)；7.39(m，2H)；7.50(m，1H)；7.97(m，1H)；8.13(s，1H)；8.68(s，1H)。
N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-((2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基)丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.8ml，18.2mmol)作为原料，得到目标化合物(1.25 g，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)：0.93(s，3H)；0.94(s，3H)；2.58(m，2H)；3.19(m，2H)；3.73(s，3H)；3.80(m，1H)；3.97(m，1H)；4.03(m，1H)；4.50(m，1H)；4.95(m，1H)；6.75(s，1H)；7.10(s，1H)；7.91(s，1H)。
实施例384.表20中化合物561的制备
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74mmol)和乙酸(3ml)作为原料，得到目标化合物(263mg，60％)。
MS ES+：585.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.37(m，2H)；1.50(m，4H)；2.41(m，6H)；3.88(s，2H)；3.96(s，3H)；4.03(m，2H)；4.18(d，1H)；4.88(m，1H)；7.28(s，1H)；7.40(s，1H)；7.40(m，2H)；7.80(m，1H)；8.11(s，1H)；8.66(s，1H)。
N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(1,75g，3.42mmol)作为原料，得到目标化合物(642mg，70％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.62(s，2H)；6.73(s，1H)；6.74(s，2H)；7.28(m，1H)；7.37(q，1H)；7.77(m，1H)。
N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用3，4-二氟苯胺(0.97ml，9.75mmol)作为原料，得到目标化合物(1.75g，46％)。
MS ES+：512.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：3.54(s，2H)；6.58(s，1H)；7.25(m，17H)；7.71(m，1H)；8.39(s，1H)。
实施例385.表20中化合物562的制备
根据与实施例256所述类似的方法，但是用N-(3，4二氟苯基)-2-(2-a：ino-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74mmol)作为原料，得到目标化合物(226mg，53％)。
MS ES+：571.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.70(m，4H)；2.52(m，5H)；2.68(m，1H)；3.89(s，2H)；3.98(s，3H)；4.06(m，2H)；4.21(m，1H)；4.95(m，1H)；7.28(s，1H)；7.33(m，1H)；7.39(s，1H)；7.40(m，1H)；7.81(m，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)。
实施例386.表20中化合物563的制备
根据与实施例257所述类似的方法，但是用N-(3，4二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74mmol)作为原料，得到目标化合物(220mg，49％)。
MS ES+：601.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.40(m，2H)；1.70(m，2H)；2.12(m，2H)；2.40(m，2H)；2.78(m，2H)；3.43(m，1H)；3.88(s，2H)；3.96(s，3H)；4.03(m，2H)；4.18(m，1H)；4.51(d，1H)；4.87(m，1H)；7.27(s，1H)；7.32(m，1H)；7.38(s，1H)；7.40(m，1H)；7.80(m，1H)；8.11(s，1H)；8.67(s，1H)。
实施例387.表20中化合物565的制备
根据与实施例259所述类似的方法，但是用N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74mmol)作为原料，得到目标化合物(233mg，53％)。
MS ES+：585.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.32(m，2H)；1.47(m，2H)；1.61(m，2H)；1.72(m，2H)；2.63(m，1H)；2.72(m，1H)；3.05(m，1H)；3.89(s，2H)；3.97(m，4H)；4.09(m，1H)；4.16(m，1H)；5.05(m，1H)；7.27(s，1H)；7.34(m，1H)；7.38(s，1H)；7.42(m，1H)；7.82(m，1H)；8.12(s，1H)；8.67(s，1H)。
实施例388.表20中化合物566的制备
根据与实施例256所述类似的方法，但是用N-(3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74mmol)作为原料，得到目标化合物(238mg，56％)。
MS ES+：569.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.70(s，1H)；2.52(m，5H)；2.68(m，1H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.06(m，2H)；4.21(m，1H)；4.97(m，1H)；7.14(d，1H)；7.27(s，1H)；7.37(m，2H)；7.48(d，1H)；7.85(m，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)。
N-(3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N-(3-氯苯基)-2-(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(3.62g，7.1mmol)作为原料，得到目标化合物(1.6g，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.63(s，2H)；6.74(m，3H)；7.11(m，1H)；7.33(t，1H)；7.42(d，1H)；7.79(m，1H)。
N-(3-氯苯基)-2-(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用3-氯苯胺(1.4ml，13mmol)作为原料，得到目标化合物(3.62g，71％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.55(s，2H)；6.59(s，1H)；7.21(m，18H)；7.76(m，1H)；8.39(s，1H)。
实施例389.表20中化合物567的制备
根据与实施例257所述类似的方法，但是用N-(3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.75mmol)作为原料，得到目标化合物(156mg，35％)。
MS ES+：599.4，601.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.40(m，2H)；1.70(m，2H)；2.12(m，2H)；2.42(m，2H)；2.77(m，2H)；3.42(m，1H)；3.89(s，2H)；3.96(s，3H)；4.02(m，2H)；4.18(m，1H)；4.52(d，1H)；4.89(m，1H)；7.12(d，1H)；7.26(s，1H)；7.35(t，1H)；7.38(s，1H)；7.46(d，1H)；7.84(m，1H)；8.11(s，1H)；8.67(s，1H)。
实施例390.表20中化合物568的制备
根据与实施例259所述类似的方法，但是用N-(3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.75mmol)作为原料，得到目标化合物(255mg，58％)。
MS ES+：583.5，585.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.32(m，2H)；1.48(m，2H)；1.62(m，2H)；1.73(m，2H)；2.63(m，1H)；2.72(m，1H)；3.04(m，1H)；3.90(s，2H)；3.97(m，4H)；4.09(m，1H)；4.16(m，1H)；5.05(m，1H)；7.12(d，1H)；7.27(s，1H)；7.37(t，1H)；7.39(s，1H)；7.48(m，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)。
实施例391.表20中化合物569的制备
根据与实施例260所述类似的方法，但是用N-(3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74mmol)作为原料，得到目标化合物(130mg，30％)。
MS ES+：587.5，589.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：0.97(s，6H)；2.63(m，2H)；3.19(m，2H)；3.90(m，3H)；3.98(s，3H)；4.10(m，1H)；4.18(m，1H)；4.55(m，1H)；5.03(m，1H)；7.13(d，1H)；7.29(s，1H)；7.37(t，1H)；7.39(s，1H)；7.48(d，1H)；7.86(m，1H)；8.13(s，1H)；8.68(s，1H)。
实施例392.表20中化合物570的制备
根据与实施例258所述类似的方法，但是用N-(3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.75mmol)作为原料，得到目标化合物(211mg，48％)。
MS ES+：584.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：2.37(m，6H)；2.70(m，4H)；3.89(s，2H)；3.96(s，3H)；4.05(m，2H)；4.19(m，1H)；4.90(m，1H)；7.12(d，1H)；7.27(s，1H)；7.35(t，1H)；7.37(s，1H)；7.47(d，1H)；7.84(m，1H)；8.10(s，1H)；8.66(s，1H)。
实施例393.表20中化合物571的制备
根据与实施例266所述类似的方法，但是用N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-甲氧基)丙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(252mg，0.82mmol)作为原料，得到目标化合物(200mg，50％)。
MS ES+：530.4，532.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：3.22(s，3H)；3.42(m，2H)；3.91(s，2H)；3.98(s，2H)；4.10(m，3H)；5.21(d，1H)；7.13(d，1H)；7.26(s，1H)；7.37(t，1H)；7.39(s，1H)；7.48(d，1H)；7.85(m，1H)；8.13(m，1H)；8.69(s，1H)。
N′-(2-氰基-5-((2S)-2-羟基-3-甲氧基)丙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺
于回流下、在微波炉中，将N′-(2-氰基-5-(2S)-环氧基甲氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(1g，3.6mmol)在甲醇(80ml)中用甲醇钠(10g，218mmol)处理0.5小时。蒸发溶剂，混合物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇95/5，得到目标化合物(896mg，80％)。
1H NMR(DMSO-d6)：2.97(s，1H)；3.07(s，1H)；3.29(s，1H)；3.38(m，2H)；3.75(s，3H)；3.98(m，3H)；5.16(d，1H)；6.75(s，1H)；7.10(s，1H)；7.93(s，1H)。
实施例394.表20中化合物572的制备
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N-(3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.75mmol)作为原料，得到目标化合物(268mg，61％)。
MS ES+：583.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.38(m，2H)；1.50(m，4H)；2.43(m，6H)；3.91(s，2H)；3.98(s，3H)；4.05(m，2H)；4.21(m，1H)；4.88(m，1H)；7.14(d，1H)；7.29(s，1H)；7.37(t，1H)；7.39(s，1H)；7.48(d，1H)；7.85(m，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)。
实施例395.表20中化合物573的制备
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74mmol)作为原料，得到目标化合物(157mg，36％)。
MS ES+：585.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.37(m，2H)；1.50(m，4H)；2.40(m，6H)；3.90(s，2H)；3.96(s，3H)；4.05(m，2H)；4.19(m，1H)；4.88(m，1H)；6.92(m，1H)；7.28(s，1H)；7.34(m，2H)；7.38(s，1H)；8.11(s，1H)；8.67(s，1H)。
N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(11.4g，28.5mmol)作为原料，得到目标化合物(4.75g，62％)。
1H NMR(DMSO-d6：3.64(s，2H)；6.74(s，1H)；6.76(s，2H)；6.89(m，1H)；7.29(m，2H)。
N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺.
根据与实施例255所述类似的方法，但是用3，5-二氟苯胺(1.68g，13mmol)作为原料，得到目标化合物(3.53g，69％)。
1H NMR(DMSO-d6：3.56(s，2H)；6.59(s，1H)；6.90(m，1H)；7.28(m，17H)；8.40(s，1H)。
实施例396.表20中化合物574的制备
根据与实施例256所述类似的方法，但是用N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74mmol)作为原料，得到目标化合物(200mg，47％)。
MS ES+：571.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6：1.65(m，4H)；2.50(m，5H)；2.65(m，1H)；3.91(s，1H)；3.96(s，3H)；4.04(m，2H)；4.20(m，1H)；4.95(m，1H)；6.92(m，1H)；7.26(s，1H)；7.34(m，2H)；7.38(s，1H)；8.11(s，1H)；8.66(s，1H)。
实施例397.表20中化合物575的制备
根据与实施例260所述类似的方法，但是用N-(3，5二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74mmol)作为原料，得到目标化合物(177mg，40％)。
MS ES+：589.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6：0.96(s，3H)；0.97(s，3H)；2.64(m，2H)；3.19(dd，2H)；3.92(m，3H)；3.98(s，3H)；4.09(m，1H)；4.20(m，1H)；4.56(m，1H)；5.05(m，1H)；6.94(m，1H)；7.29(s，1H)；7.35(m，2H)；7.39(s，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)。
实施例398.表20中化合物576的制备
根据与实施例258所述类似的方法，但是用N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74 mmol)作为原料，得到目标化合物(40mg，9％)。
MS ES+：628.5(M+H)
1H NMR(DMSO-d6：2.05(s，3H)；2.40(m，4H)；2.57(m，2H)；2.69(m，4H)；3.91(s，2H)；3.97(s，3H)；4.35(m，2H)；5.31(m，1H)；6.93(m，1H)；7.33(s，1H)；7.35(m，2H)；7.39(s，1H)；8.13(s，1H)；8.68(s，1H)。
实施例399.表20中化合物577的制备
根据与实施例258所述类似的方法，但是用N-(3，5-二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.74mmol)作为原料，得到目标化合物(192mg，44％)。
MS ES+：586.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6：2.42(m，6H)；2.74(m，4H)；3.92(s，2H)；3.98(s，3H)；4.09(m，2H)；4.20(m，1H)；4.92(m，1H)；6.93(m，1H)；7.29(s，1H)；7.35(m，2H)；7.39(s，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)。
实施例400.表20中化合物578的制备
根据与实施例256所述类似的方法，但是用N-(3-氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.8mmol)作为原料，得到目标化合物(156mg，35％)。
MS ES+：553.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6：1.70(m，4H)；2.5(m，5H)；2.67(m，1H)；3.90(s，2H)；3.98(s，3H)；4.06(m，2H)；4.20(m，1H)；4.97(m，1H)；6.92(m，1H)；7.28(m，1H)；7.35(m，2H)；7.39(s，1H)；7.63(m，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)。
N-(3-氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N-(3-氟苯基)-2-(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(14.6g，38.4mmol)作为原料，得到目标化合物(6.21g，65％)。
1H NMR(DMSO-d6：3.65(s，2H)；6.76(m，3H)；6.89(t，1H)；7.35(m，2H)；7.59(d，1H)。
N-(3-氟苯基)-2-(2-三苯甲基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺
根据与实施例255所述类似的方法，但是用3-氟苯胺作为原料，得到目标化合物(14.6g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6：3.56(s，2H)；6.61(s，1H)；6.89(t，1H)；7.25(m，17H)；7.56(d，1H)；8.41(s，1H)。
实施例401.表20中化合物579的制备
根据与实施例255所述类似的方法，但是用N-(3-氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.8mmol)作为原料，得到目标化合物(214mg，47％)。
MS ES+：567.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.38(m，2H)；1.52(m，4H)；2.42(m，6H)；3.91(s，2H)；3.98(s，3H)；4.04(m，2H)；4.20(m，1H)；4.89(m，1H)；6.91(m，1H)；7.29(s，1H)；7.37(m，2H)；7.39(s，1H)；7.63(m，1H)；8.13(s，1H)；8.68(s，1H)。
实施例402.表20中化合物580的制备
根据与实施例258所述类似的方法，但是用N-(3-氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.8mmol)作为原料，得到目标化合物(210mg，46％)。
MS ES+：568.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6：2.38(m，6H)；2.70(m，4H)；3.89(s，2H)；3.96(s，3H)；4.02(m，2H)；4.19(m，1H)；4.98(m，1H)；6.89(m，1H)；7.27(s，1H)；7.32(m，2H)；7.37(s，1H)；7.61(m，1H)；8.10(s，1H)；8.66(s，1H)。
实施例403.表20中化合物581的制备
根据与实施例258所述类似的方法，但是用N-(3-氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.8mmol)作为原料，得到目标化合物(35mg，7％)。
MS ES+：610.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6：2.03(s，3H)；2.38(m，4H)；2.57(m，2H)；2.69(m，4H)；3.88(s，2H)；3.95(s，3H)；4.34(m，2H)；5.30(m，1H)；6.89(m，1H)；7.31(s，1H)；7.34(m，2H)；7.37(s，1H)；7.62(m，1H)；8.11(s，1H)；8.66(s，1H)。
实施例404.表20中化合物582的制备
根据与实施例259所述类似的方法，但是用N-(3-氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺(200mg，0.8mmol)作为原料，得到目标化合物(196mg，43％)。
MS ES+：567.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.30(m，2H)；1.47(m，2H)；1.61(m，2H)；1.73(m，3H)；2.62(m，1H)；2.71(m，1H)；3.0(m，1H)；3.89(m，1H)；3.97(s，3H)；4.07(m，1H)；4.13(m，1H)；5.03(m，1H)；6.90(m，1H)；7.25(s，1H)；7.35(m，2H)；7.37(s，1H)；7.62(m，1H)；8.10(s，1H)；8.66(s，1H)。
实施例405.表21中化合物583的制备
于50℃、在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(285mg，0.75mmol)和DIEA(130μl，0.75mmol)存在下，使4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6，7-二甲氧基喹唑啉(173mg，0.5mmol)在NMP(2ml)中与3，5-二氟苯胺(98mg，0.75mmol)反应20小时。冷却混合物，加入二甲胺(2M MeOH，2ml)，于室温下将产生的溶液搅拌15小时，蒸发MeOH，向混合物中加入水(20ml)，回收沉淀，用水洗涤，经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇50/40/10，得到目标化合物(22mg，10％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.90(s，2H)；3.95(s，6H)；6.93(t，1H)；7.26(s，1H)；7.34(d，2H)；7.39(s，1H)；8.12(s，1H)；8.68(s，1H)。
4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸)-6，7-二甲氧基喹唑啉
在乙醇(50ml)中，将4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯)-6，7-二甲氧基喹唑啉(3.92g，10.9mmol)用氢氧化钠(2N，27ml，54.5mmol)处理45分钟。蒸发溶剂，将残留物溶于二氯甲烷/甲醇中，加入三乙胺(3eq.)，过滤回收固体，蒸发滤液，用乙醇研磨，得到为固体的目标化合物(1.88g，50％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.83(s，2H)；3.96(s，6H)；7.27(s，1H)；7.35(s，1H)；8.13(s，1H)；8.69(s，1H)。
4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯-6，7-二甲氧基喹唑啉
于回流下，使N′-(2-氰基-4，5-二甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺3.5g，15mmol)在乙酸(35ml)中与(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(3.22g，18.7mmol)反应4小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇95/5，得到目标化合物(3.92g，73％)。
1H NMR(DMSO-d6)：3.69(s，3H)；3.95(s，2H)；3.96(s，6H)；7.27(s，1H)；7.38(s，1H)；8.12(s，1H)；8.69(s，1H)。
实施例406.表21中化合物584的制备
根据与实施例283所述类似的方法，但是用3-氯苯胺(80μl，0.75mmol)作为原料，得到目标化合物(81mg，26％)。
MS ES+：456.4，458.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：3.91(s，2H)；3.96(s，6H)；7.14(d，1H)；7.28(s，1H)；7.37(t，1H)；7.48(d，1H)；7.85(m，1H)；8.13(s，1H)；8.69(s，1H)。
实施例407.表21中化合物585的制备
根据与实施例283所述类似的方法，但是用3-氯-4-氟苯胺(110mg，0.75mmol)作为原料，得到目标化合物(93.7mg，40％)。
MS ES+：474.4，476.4(M+H)+
1H NMR：3.90(s，2H)；3.97(s，3H)；7.28(s，1H)；7.40(m，1H)；7.40(s，1H)；7.50(m，1H)；7.96(m，1H)；8.14(s，1H)；8.70(s，1H)。
实施例408.表21中化合物586的制备
根据与实施例283所述类似的方法，但是用3，4-二氟苯胺(75mg，0.75mmol)作为原料，得到目标化合物(130mg，60％)。
MS ES+：458.5(M+H)+
1H NMR：3.89(s，2H)；3.97(s，6H)；7.28(s，1H)；7.33(m，1H)；7.40(s，1H)；7.41(m，1H)；7.82(m，1H)；8.14(s，1H)；8.69(s，1H)。
实施例409.表22中化合物587的制备
于90℃，使4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)(羟基)乙酸)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(143mg，0.3mmol)在DMF(4ml)中与苯胺(36mg，0.39mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(63mg，0.33mmol)、2-羟基吡啶N-氧化物(33mg，0.3mmol)和DIEA(36mg，0.3mmol)反应1小时。冷却混合物，用二氯甲烷(8ml)稀释，并经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇90/10至85/15。蒸发合并的含有产物的组分，将残留物溶于甲醇中，加入水，回收沉淀，将其溶于甲醇/二氯甲烷中，干燥，浓缩，得到目标化合物(145mg，88％)。
MS ES+：551.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.15(t，2H)；3.34(t，2H)；3.55(d，2H)；3.71(t，2H)；3.98(s，3H)；4.03(d，2H)；4.31(t，2H)；5.47(s，1H)；7.11(t，1H)；7.31(s，1H)；7.33(t，2H)；7.70(s，1H)；7.73(d，2H)；7.92(s，1H)；9.12(s，1H)。
4-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉。
于回流下，使N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(692mg，2mmol)与氨基-1，3-噻唑(240mg，2.4mmol)在乙酸(6.9ml)中反应4小时。将混合物浓缩，得到的残留物溶于AcOEt中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥有机相，浓缩，在乙醚中研磨残留油状物，得到固体产物(560mg，70％)。
MS ES+：402.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.99(s，3H)；4.04(d，2H)；4.31(t，2H)；7.32(s，1H)；7.47(d，1H)；7.75((d，1H)；7.95(s，1H)；9.11(s，1H)。
4-((2-氨基-1，3-噻唑-5-基)(羟基)乙酸)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉
于pH为11.5(NaOH 6N)和45-50℃下，使4-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(1.6g，4mmol)在水(16ml)和MeOH(16ml)中与二羟乙酸(740mg，8mmol)反应6小时。蒸发甲醇，将水相的pH调节至3(HCl 6N)，将溶液倾至强型阳离子交换柱(isolute)中，用水(120ml)和甲醇(120ml)洗涤，用二氯甲烷/MeOH，NH3(3N)1/1 200ml洗脱，得到目标化合物(1.58g，83％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.98(s，3H)；4.03(d，2H)；4.30(t，2H)；5.38(s，1H)；7.32(s，1H)；7.68(s，1H)；7.91(s，1H)；9.12(s，1H)。
实施例410.表22中化合物588的制备
根据与实施例287所述类似的方法，但是用3，4-二氟苯胺(34mg，0.26mmol)作为原料，得到目标化合物(30mg，26％)。
MS ES+：587.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.69(t，2H)；3.98(s，3H)；4.04(d，2H)；4.30(t，2H)；5.48(s，1H)；7.32(s，1H)；7.40(q，1H)；7.57(m，1H)；7.70(s，1H)；7.92(m，2H)；9.12(s，1H)。
实施例411.表22中化合物589的制备
于回流下，使N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(3-N-甲基哌嗪基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(144mg，0.4mmol)与N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-羟基乙酰胺(137mg，0.4mmol)在乙酸(350μl)中反应40分钟。去除溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为CH2Cl2/MeOH/Et3N，90.10.1，得到目标化合物(180mg，37％)。
MS ES+：600.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；2.94(s，3H)；3.1-4.1(m，8H)；3.44(t，2H)；3.99(s，3H)；4.30(t，2H)；5.48(s，1H)；7.32(s，1H)；7.40(q，1H)；7.57(m，1H)；7.70(s，1H)；7.92(m，2H)；9.12(s，1H)。
(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯
使(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(4.3g，25mmol)与纯二碳酸二叔丁酯(10.9g，50mmol)于100℃反应2小时。用乙醚研磨冷混合物，得到为固体的目标化合物(4.3g，63％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.48(s，9H)；3.66(s，3H)；3.86(s，2H)；7.17(s，1H)。
(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酸甲酯
于回流下，使(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(4.08g，15mmol)在二氧杂环己烷(60ml)中与二氧化硒(4g，36mmol)反应45分钟，冷却混合物，加入二氯甲烷/甲醇8/2(150ml)，滤出不溶物，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤有机相，用二氯甲烷萃取，干燥，经氧化铝层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/MeOH 9/1，得到目标化合物(1g，23％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.57(s，9H)；3.94(s，3H)；8.48(s，1H)。
(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酸。
于室温下，将(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酸甲酯(1.14g，4mmol)在乙醇(10ml)中用氢氧化钠(2N，4ml，8mmol)处理3M分钟。去除乙醇，酸化(pH3)水溶液。回收固体，干燥后得到目标产物(900mg，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.53(s，9H)；8.41(s，1H)。
N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酰胺
在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(203mg，0.55mmol)和DIEA(77mg，0.6mmol)存在下，使2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酸(136mg，0.5mmol)在DMF(2ml)中与3，4-二氟苯胺(77mg，0.6mmol)反应15分钟，用水稀释混合物，滤出固体，用水洗涤，干燥，得到目标化合物(162mg，84％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.53(s，9H)；7.48(q，1H)；7.68(m，1H)；7.98(m，1H)；8.61(s，1H)。
N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)-2羟基乙酰胺.
用硼氢化钠(93mg，2.4mmol)将N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酰胺(938mg，2.4mmol)在THF(50ml)和MeOH(10ml)中处理30分钟。蒸发混合物，将残留物溶于乙醇(3ml)中，加入水(25ml)，将pH调节至6，再加入水，回收固体干燥，使其在乙醚/石油醚中重结晶，得到目标化合物(850mg，90％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.48(s，9H)；5.34(d，1H)；6.78(d，1H)；7.33(s，1H)；7.40(s，1H)；7.56(m，1H)；7.90(m，1H)。
于室温下，将N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-羟基乙酰胺(847mg，2.2mmol)在二氯甲烷(12ml)和TFA(4ml)中搅拌3小时。蒸发去除溶剂，将残留物溶于MeOH/H2O中，将pH调节至7，用乙酸乙酯萃取混合物。干燥并蒸发有机层，用乙醚研磨残留物，过滤固体，得到目标化合物(515mg，82％)。
1H NMR(DMSO-d6)：5.17(d，1H)；6.51(d，1H)；6.91(m，3H)；7.39(s，1H)；7.52(m，1H)；7.87(m，1H)。
实施例412.表22中化合物590的制备
于105℃，使N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(3-哌啶基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(100mg，0.29mmol)与N-(3-氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-羟基乙酰胺(82mg，0.3mmol)在乙酸(260mg)中反应40分钟。蒸发混合物并经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇(NH3 3N)9/1，得到目标化合物(42mg，26％)。
MS ES+：567.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.4(m，2H)；1.51(m，4H)；1.95(t，2H)；2.40(m，6H)；3.95(s，3H)；4.19(t，2H)；5.41(d，1H)；6.78(d，1H)；6.91′m，1H)；7.25(s，1H)；7.35(q，1H)；7.50(s，1H)；7.55(d，1H)；7.71(m，1H)；8.10(s，1H)；8.68(s，1H)。
N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(3-哌啶基丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺。
在KI(300mg，1.8mmol)和K2CO3(2.1g，0.015mmol)存在下，使N′-(2-氰基-4-甲氧基-5-(3-氯丙氧基)-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(3g，10mmol)在乙腈(50ml)中与哌啶(10ml，100mmol)于75℃、氩气环境中反应3小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，NH3 3N 95/5，得到目标化合物(3.48g，100％)。
MS ES+：345.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.4(m，2H)；1.50(m，4H)；1.88(m，2H)；2.35(m，6H)；2.95(s，3H)；3.05(s，3H)；3.72(s，3H)；4.05(t，2H)；6.72(s，1H)；7.07(s，1H)；7.89(s，1H)。
N-(3-氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-羟基乙酰胺(acetomide)
根据与实施例289所述类似的方法，但是用N-(3-氟苄基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-羟基乙酰胺(2.55g，0.69mmol)作为原料，得到目标化合物(1.37g，75％)。
MS ES+：268.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：5.16(d，1H)；6.45(d，1H)；6.90(m，4H)；7.34(q，1H)；7.49(d，1H)；7.70(m，1H)。
N-(3-氟苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-羟基乙酰胺。
根据与实施例289所述类似的方法，但是用N-(3-氟苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酰胺(2.92g，8mmol)作为原料，得到目标化合物(2.59g，88％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.48(s，9H)；5.34(d，1H)；6.74(d，1H)；6.90(m，1H)；7.33(m，2H)；7.54(d，1H)；7.70(m，1H)。
N-(3-氟苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酰胺.
根据与实施例289所述类似的方法，但是用3-氟苯胺(1.6g，14.4mmol)作为原料，得到目标化合物(4.06g，93％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.54(s，9H)；7.01(m，1H)；7.42(m，1H)；7.69(m，1H)；7.80(m，1H)；8.6(s，1H)。
实施例413.表22中化合物591的制备
根据与实施例290所述类似的方法，但是用N-(3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-羟基乙酰胺(99mg，0.35mmol)作为原料，得到目标化合物(47mg，23％)。
MS ES+：583.4(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：1.38(m，2H)；1.51(m，4H)；1.95(m，2H)；2.38(m，6H)；3.95(s，3H)；4.19(t，2H)；5.40(d，1H)；6.79(d，1H)；7.14(d，1H)；7.24(s，1H)；7.35(t，1H)；7.50(s，1H)；7.67(d，1H)；7.95(s，1H)；8.10(s，1H)；8.68(s，1H)。
N-(3-氯苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-羟基乙酰胺.
根据与实施例290所述类似的方法，但是用N-(3-氯苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-羟基乙酰胺(2.13g，5.5mmol)作为原料，得到目标化合物(1.02g，65％)。
1H NMR(DMSO-d6)：5.15(d，1H)；6.45(d，1H)；6.90(m，3H)；7.12(dd，1H)；7.33(t，1H)；7.62(d，1H)；7.89(m，1H)。
N-(3-氯苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-羟基乙酰胺.
根据与实施例290所述类似的方法，但是用N-(3-氯苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酰胺(2.5g，6.5mmol)作为原料，得到目标化合物(2.23g，89％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.48(s，9H)；5.34(d，1H)；6.74(d，1H)；7.14(m，1H)；7.34(m，2H)；7.65(m，1H)；7.92(m，1H)。
N-(3-氯苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酰胺。
根据与实施例290所述类似的方法，但是用3-氯苯胺(1.84g，14mmol)作为原料，得到目标化合物(3.6g，79％)。
1H NMR(DMSO-d6)：1.54(s，9H)；7.24(d，1H)；7.43(t，1H)；7.79(d，1H)；8.03(s，1H)；8.61(s，1H)。
实施例414.表22中化合物592的制备
于110℃，将N′-(2(氰基-4-甲氧基-5-(N-甲基-3-哌嗪基丙氧基苯基)-N，N二甲基亚氨基甲酰胺(140mg，0.39mmol)在乙酸(0.5ml)中在N-(3，4二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺(116mg，0.39mmol)存在下加热16小时。浓缩混合物并经硅胶柱层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，HN3 3N 95/5至90/10，得到目标化合物(23mg，10％)。
MS ES+：613.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6)：2.0(m，2H)；2.22(s，3H)；2.47(m，10H)；4.0(s，3H)；4.22(t，2H)；7.29(m，1H)；7.47(m，1H)；7.57(m，1H)；7.97(m，1H)；8.2(s，1H)；8.38(s，1H)；8.80(s，1H)。
N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺.
于室温下，将N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基-氨基-1，3-噻唑-5-基)-2(羟基亚氨基)乙酰胺(600mg，1.5mmol)在二氯甲烷(12ml)和TFA(4ml)中搅拌2小时。蒸发混合物，将残留物溶于甲醇，用碳酸氢钠将pH调节至6，加入水，回收沉淀并干燥，得到目标化合物(388mg，86％)。
MS ES+：299.4(M+H)+
异构体的混合物的1H NMR(DMSO-d6)7.05，7.8(2s，1H)；7.43(m，4H)；7.88(m，1H)。
N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基-氨基-1，3-噻唑-5-基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺
于70℃下，使N-(3，4-二氟苯基)-2-(2-叔丁氧基羰基-氨基-1，3-噻唑-5-基)(氧代)乙酰胺(100mg，0.26mmol)在吡啶(8ml)中与羟胺盐酸盐(27mg，0.39mmol)反应15小时。蒸发去除溶剂，向残留物中加入水，滤出固体，用水洗涤，干燥后得到目标化合物(84mg，81％)。
异构体的混合物的1H NMR(DMSO-d6)7.41，8.18(2s，1H)；7.50(m，2H)；7.90(m，1H)。
实施例415.表23中化合物593的制备
在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(70mg，0.18mmol)和DIEA(80μl，0.46mmol)存在下、于50℃，使5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)噻吩-2-羧酸(80mg，0.18mmol)在DMF(2ml)中与2-氨基吡啶(17mg，0.18mmol)反应6小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液(2ml)，将混合物搅拌0.5小时。过滤回收固体，用水洗涤，干燥后得到目标化合物(15mg，16％)。
MS ES+：521(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.03(d，2H)；4.05(s，3H)；4.32(t，2H)；7.43(m，2H)；7.53(t，1H)；7.94(d，1H)；8.21(m，2H)；8.35(t，1H)；8.49(d，1H)；9.30(s，1H)。
实施例416.表23中化合物594的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用4-甲基苯胺(19mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(69mg，72％)。
MS ES+：535(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.34(s，3H)；2.40(t，2H)；3.11(t，2H)；3.38(t，2H)；3.60(d，2H)；3.90(t，2H)；4.03(d，2H)；4.05(s，3H)；4.35(t，2H)；7.15(d，2H)；7.27(d，1H)；7.52(s，1H)；7.62(d，2H)；7.85(d，1H)；8.15(s，1H)；8.87(s，1H)。
实施例417.表23中化合物595的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用2-甲基苯胺(19mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(28mg，29％)。
MS ES+：535(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2/28(s，3H)；2.32(t，2H)；3.18(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；4.05(d，2H)；4.07(s，3H)；7.30(m，4H)；7.35(d，1H)；7.41(s，1H)；7.96(d，1H)；8.22(s，1H)；9.26(s，1H)。
实施例418.表23中化合物596的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用3-甲氧基苯胺(22mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(14mg，14％)。
MS ES+：550.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.57(d，2H)；3.70(t，2H)；3.78(s，3H)；4.04(d，2H)；4.06(s，3H)；4.33(t，2H)；6.7(d，1H)；7.28(s，1H)；7.35(s，1H)；7.36(d，1H)；7.41(s，1H)；7.45(s，1H)；8.01(d，1H)；8.22(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例419.表23中化合物597的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用2-羟基甲基-苯胺(22mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(7mg，7％)。
MS ES+：550.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(m，2H)；3.18(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.06(m，5H)；4.32(t，2H)；4.65(s，2H)；7.22(t，1H)；7.32(t，1H)；7.37(d，1H)；7.40(s，1H)；7.46(d，1H)；7.72(d，1H)；7.81(d，1H)；8.22(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例420.表23中化合物598的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用3-硝基苯胺(25mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(6mg，6％)。
MS ES+：565.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.18(t，2H)；3.38(t，2H)；3.58(d，2H)；3.70(t，2H)；4.05(d，2H)；4.07(s，3H)；4.33(t，2H)；7.39(d，1H)；7.42(s，1H)；7.68(t，1H)；7.98(d，1H)；8.08(d，1H)；8.20(m，1H)；8.23(s，1H)；8.77(s，1H)；9.3(s，1H)。
实施例421.表23中化合物599的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用4-三氟甲基苯胺(29mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(8mg 8％)。
MS ES+：588.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(m，2H)；3.19(t，2H)；3.41(t，2H)；3.61(d，2H)；3.75(t，2H)；4.05(d，2H)；4.08(s，1H)；4.37(t，2H)；7.39(d，1H)；7.43(s，1H)；7.72(d，2H)；8.03(d，2H)；8.10(d，1H)；8.23(s，1H)；9.29(s，1H)。
实施例422.表23中化合物600的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用3-氯苯胺(23mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(21mg，21％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(m，2H)；3.19(t，2H)；3.37(t，2H)；3.57(d，2H)；3.70(t，2H)；4.03(d，2H)；4.07(s，3H)；4.34(t，2H)；7.17(d，1H)；7.37(t，1H)；7.40(m，2H)；7.70(d，1H)；7.95(m，1H)；8.02(d，1H)；8.22(s，1H)；9.29(s，1H)。
实施例423.表23中化合物601的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用2-甲氧基苯胺(22mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(32mg，32％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.35(t，2H)；3.18(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；3.87(s，3H)；4.05(d，2H)；4.06(s，3H)；4.34(t，2H)；6.99(t，1H)；7.11(d，1H)；7.20(s，1H)；7.33(d，1H)；7.40(s，1H)；7.73(dd，1H)；7.97(d，1H)；8.22(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例424.表23中化合物602的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用3-(2-羟基乙基)苯胺(25mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(27mg，26％)。
MS ES+：564.7(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.37(d，3H)；2.32(t，2H)；3.19(t，2H)；3.38(t，2H)；3.58(d，2H)；3.62(t，2H)；4.06(d，2H)；4.08(s，3H)；4.36(t，2H)；4.76(q，1H)；7.08(d，1H)；7.29(t，1H)；7.35(d，1H)；7.42(s，1H)；7.70(d，1H)；7.76(s，1H)；8.05(d，1H)；8.23(s，1H)；9.28(s，1H)。
实施例425.表23中化合物603的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用3-氟-4-甲氧基苯胺(25mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(14mg，14％)。
MS ES+：568.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.19(t，2H)；3.38(t，2H)；3.57(d，2H)；3.72(t，2H)；3.85(s，3H)；4.04(d，2H)；4.07(s，3H)；4.35(t，2H)；7.17(t，1H)；7.36(d，1H)；7.42(s，1H)；7.47(dd，1H)；7.73(dd，1H)；7.98(d，1H)；8.24(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例426.表23中化合物604的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用2-甲基-4-氟苯胺(23mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(27mg，27％)。
MS ES+：552.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(s，3H)；2.31(t，2H)；3.18(t，2H)；3.38(t，2H)；3.57(d，2H)；3.71(t，2H)；4.05(d，2H)；4.07(s，3H)；7.07(dt，1H)；7.15(dd，1H)；7.35(d，1H)；7.36(m，1H)；7.41(s，1H)；7.95(d，1H)；8.23(s，1H)；9.26(s，1H)。
实施例427.表23中化合物605的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用2-氟-5-甲基苯胺(23mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(9mg，9％)。
MS ES+：552.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(m，5H)；3.19(t，2H)；3.38(t，2H)；3.56(d，2H)；3.71(t，2H)；4.04(d，2H)；4.07(s，3H)；4.35(t，2H)；7.09(m，1H)；7.18(m，1H)；7.35(d，1H)；7.40(s，1H)；7.41(m，1H)；8.0(d，1H)；8.23(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例428.表23中化合物606的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用3-氰基苯胺(21mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(9mg，9％)。
MS ES+：545.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(t，2H)；3.21(t，2H)；3.39(t，2H)；3.60(d，2H)；3.72(t，2H)；4.07(d，2H)；4.10(s，3H)；4.37(t，2H)；7.40(d，1H)；7.44(s，1H)；7.62(s，1H)；7.63(m，1H)；8.06(m，1H)；8.06(d，1H)；8.26(s，1H)；8.30(s，1H)；9.32(s，1H)。
实施例429.表23中化合物607的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用异戊胺(16mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(15mg，17％)。
MS ES+：514.7(M+H)+
1H NMR(CDCl3)：0.96(d，6H)；1.77(m，5H)；2.11(m，2H)；2.5(m，4H)；2.56(t，2H)；3.73(m，4H)；4.03(s，3H)；4.22(t，2H)；6.05(t，1H)；6.88(d，1H)；7.24(s，1H)；7.39(d，1H)；7.58(s，1H)；8.70(s，1H)。
实施例430.表23中化合物608的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用2-氯苯胺(23mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(5mg，5％)。
MS ES+：554.5，556.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.19(t，2H)；3.39(t，2H)；3.57(d，2H)；3.70(t，2H)；4.04(d，2H)；4.07(s，3H)；4.34(t，2H)；7.32(t，1H)；7.36(d，1H)；7.41(s，1H)；7.41(t，1H)；7.57(d，1H)；7.63(d，1H)；8.0(d，1H)；8.23(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例431.表24中化合物609的制备
根据与实施例293所述类似的方法，但是用5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)噻吩-3-甲酸(80mg，0.18mmol)和苯胺(20μl，0.22mmol)作为原料，得到目标化合物(28mg，30％)。
MS ES+：520(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.18(t，2H)；3.38(t，2H)；3.56(d，2H)；3.71(t，2H)；4.05(d，2H)；4.06(s，3H)；4.34(t，2H)；7.12(t，1H)；7.37(t，2H)；7.40(s，1H)；7.76(d，1H)；7.79(d，2H)；8.18(s，1H)；8.21(d，1H)；9.17(s，1H)。
5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)噻吩-3-甲酸
于75℃，用氢氧化钠(2N，10ml)将5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基噻吩-3-甲酸乙酯(1.05g，2.2mmol)在甲醇(10ml)中处理1.5小时。蒸发甲醇，加入HCl(2N)至pH为3，滤出固体，将其再溶于二氯甲烷/甲醇1/1中，加入DIEA(1.5ml，8.8mmol)，滤除固体，浓缩滤液，将残留物溶于乙醇中，得到为固体的目标产物(0.7g，71％)。
MS ES+：445(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.36(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.79(t，2H)；4.03(d，2H)；4.08(s，3H)；4.35(t，2H)；7.45(s，1H)；7.81(s，1H)；8.03(s，1H)；8.50(s，1H)；9.15(s，1H)。
5-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基噻吩-3-甲酸乙酯
于110℃，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(1g，3mmol)在异丙醇(25ml)和异丙醇HCl(0.5ml)中与5-氨基噻吩-3-甲酸乙酯(0.6g，3.3mmol)反应1小时。冷却混合物，用乙酸乙酯稀释，过滤，得到目标化合物(1.58g，99％)。
MS ES+：473(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.33(t，3H)；2.33(t，2H)；3.17(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.75(t，2H)；4.03(d，2H)；4.06(s，3H)；4.30(q，2H)；4.33(t，2H)；7.42(s，1H)；7.73(s，1H)；8.09(s，1H)；8.35(s，1H)；9.15(s，1H)。
实施例432.表24中化合物610的制备
根据与实施例309所述类似的方法，但是用4-氟苯胺(24mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(20mg，22％)。
MS ES+：538.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.20(t，2H)；3.40(t，2H)；3.60(d，2H)；3.72(t，2H)；4.04(d，2H)；4.07(s，3H)；4.34(t，2H)；7.9(s，1H)；7.20(m，2H)；7.41(s，1H)；7.76(d，1H)；7.82(m，1H)；8.19(s，1H)；8.21(d，1H)；9.17(s，1H)。
实施例433.表24中化合物611的制备
根据与实施例309所述类似的方法，但是用3-羟基苯胺(24mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(15mg，17％)。
MS ES+：536.6(M+H)+
实施例434.表24中化合物612的制备
根据与实施例309所述类似的方法，但是用3-(甲基硫代)苯胺(30mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(23mg，24％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.04(m，5H)；4.33(t，2H)；7.24(t，1H)；7.32(t，1H)；7.41(s，1H)；7.43(m，2H)；7.72(d，2H)；8.16(m，2H)；9.17(s，1H)。
实施例435.表24中化合物613的制备
根据与实施例309所述类似的方法，但是用4-氟-3-氯苯胺(32mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(21mg，21％)。
MS ES+：577(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.19(t，2H)；3.37(t，2H)；3.57(d，2H)；3.71(t，2H)；4.06(m，5H)；4.34(t，2H)；7.41(m，2H)；7.75(m，2H)；8.11(m，1H)；8.18(s，1H)；8.21 B(s，1H)；9.18(s，1H)。
实施例436.表24中化合物614的制备
根据与实施例309所述类似的方法，但是用2，4-二氟苄胺(31mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(22mg，22％)。
MS ES+：570.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.34(t，2H)；3.19(t，2H)；3.39(t，2H)；3.58(d，2H)；3.72(t，2H)；4.06(m，5H)；4.34(t，2H)；4.51(s，2H)；7.06(t，1H)；7.15(t，1H)；7.40(s，1H)；7.48(m，1H)；7.69(d，1H)；8.03(d，1H)；8.17(s，1H)；9.14(s，1H)。
实施例437.表24中化合物615的制备
根据与实施例309所述类似的方法，但是用3-氟苯胺(24mg，0.18mmol)作为原料，得到目标化合物(27mg，29％)。
MS ES+：538.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(t，2H)；3.18(t，2H)；3.38(t，2H)；3.58(d，2H)；3.72(d，2H)；4.04(d，2H)；4.07(s，3H)；4.35(t，2H)；6.91(m，1H)；7.42(m，2H)；7.59(d，1H)；7.78(d，1H)；7.79(m，1H)；8.19(s，1H)；8.24(d，1H)；9.18(s，1H)。
实施例438.表25中化合物616的制备
在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(178mg，0.47mmol)和DIEA(120μl，0.7mmol)存在下、于40℃，使2-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)咪唑-5-甲酸(200mg，0.47mmol)在DMF(3ml)中与苯胺(43μl，0.47mmol)反应3小时。加入二甲胺的甲醇溶液(2M，1ml)，搅拌3小时。蒸发溶剂，混合物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇氨溶液(饱和)95/5，得到目标化合物(80mg，34％)。
MS ES+：504.1(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(t，2H)；3.18(t，2H)；3.35(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.96(s，3H)；4.04(d，2H)；4.27(t，2H)；7.15(t，1H)；7.25(s，1H)；7.40(t，2H)；7.74(d，2H)；7.81(s，1H)；8.09(s，1H)；8.75(s，1H)。
实施例439.表25中化合物617的制备
根据与实施例316所述类似的方法，但是用4-氟苯胺(60μl，0.58mmol)作为原料，得到目标化合物(120mg，39％)。
MS ES+：522.1(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.29(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，1H)；3.69(t，2H)；3.96(s，3H)；4.04(d，2H)；4.27(t，2H)；7.22(m，3H)；7.74(m，2H)；7.82(s，1H)；8.07(s，1H)；8.76(s，1H)。
实施例440.表25中化合物618的制备
根据与实施例316所述类似的方法，但是用烯丙胺(50μl，0.7mmol)作为原料，得到目标化合物(133mg，40％)。
MS ES+：468.1(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.94(m，5H)；4.04(d，2H)；4.26(t，2H)；5.14(dd，1H)；5.23(dd，1H)；5.88(m，1H)；7.23(s，1H)；7.77(s，1H)；7.86(s，1H)；8.71(s，1H)。
2-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)咪唑-5-甲酸
于80℃，用氢氧化钠(2N，14ml)将2-((4-亚氨基-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-3-(4H)-基)咪唑-5-甲酸乙酯(650mg，1.42mmol)在甲醇(14ml)中处理1.5小时。蒸发甲醇，加入盐酸(6N)至pH为2.5，过滤回收沉淀并干燥，得到目标化合物(650mg，100％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.35(t，2H)；3.13(t，2H)；3.32(t，2H)；3.5(d，2H)；3.95(m，7H)；4.28(t，2H)；7.42(s，1H)；7.8(s，1H)；7.86(s，1H)；8.72(s，1H)。
实施例441.表26中化合物619的制备
于100℃下，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(265mg，0.79mmol)在2-丙醇(14ml)中与4-氨基-N-苯基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(210mg，0.82mmol)反应2小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇氨饱和溶液，95/5，得到目标化合物(330mg 81％)。
MS ES+：520.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；4.03(s，3H)；4.04(d，2H)；4.32(t，2H)；7.13(t，1H)；7.35(t，2H)；7.39(s，1H)；7.69(d，2H)；7.79(s，1H)；8.13(d，1H)；8.58(d，1H)；8.95(s，1H)。
4-(叔丁氧基羰基(carbotyl)氨基-N-苯基噻吩-3-甲酰胺
在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲鎓(602mg，1.58mmol)存在下、于40℃，使根据文献(Tetrahedron Letters1997，2637)所述方法获得的4-(叔丁氧基羰基氨基)噻吩-3-甲酸(385mg，1.58mmol)在DMF(5ml)中与苯胺(140μl，1.58mmol)反应7小时。蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯：80/20，得到目标化合物(348mg，70％)。
1H NNM(CDCl3)：1.50(s，9H)；7.19(t，1H)；7.39(t，2H)；7.54(d，2H)；7.69(s，2H)；7.71(s，1H)；9.45(s，1H)。
4-氨基-N-苯基噻吩-3-甲酰胺
于室温下，将4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-苯基噻吩-3-甲酰胺(300mg，0.94mmol)在二氯甲烷(3ml)中用TFA(0.36ml，4.71mmol)处理2.5小时。蒸发溶液，将残留物溶于甲醇/HCl，向溶液中加入乙醚，回收沉淀，得到目标化合物(210mg，87％)，将其用于下一步骤。
实施例442.表26中化合物620的制备
根据与实施例319所述类似的方法，但是用4-氨基-N-烯丙基噻吩-3-甲酰胺(218mg，1.06mmol)作为原料，得到目标化合物(366mg，75％)。
MS ES+：484.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.68(t，2H)；3.95(d，2H)；4.03(m，5H)；4.32(t，2H)；5.14(dd，1H)；5.24(dd，1H)；5.91(m，1H)；7.41(s，1H)；7.59(s，1H)；8.28(d，1H)；8.51(d，1H)；9.04(s，1H)。
4-(叔丁氧基羰基氨基)-N-烯丙基噻吩-3-甲酰胺
根据与实施例319所述类似的方法，但是用烯丙胺(150μl，2.06mmol)作为原料，得到目标化合物(385mg，66％)。
1H NMR(CDCl3)：1.51(s，9H)；4.04(m，2H)；5.21(dd，1H)；5.29(dd，1H)；5.92(m，1H)；6.1(m，1H)；7.54(d，1H)；7.64(m，1H)；9.64(s，1H)。
4-氨基-N-烯丙基噻吩-3-甲酰胺
根据与实施例319所述类似的方法，但是用4-叔丁氧基羧基氨基-N-烯丙基-噻吩-3-甲酰胺(320mg，1.13mmol)作为原料，得到目标化合物(218mg，94％)，将其用于下一步骤。
实施例443.表27中化合物621的制备
于回流下，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(100mg，0.29mmol)在异丙醇(5ml)中与4-氨基-噻吩-4-甲酸甲酯盐酸盐(63.6mg，0.33mmol)反应1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，过滤回收固体，干燥，得到目标化合物(140mg，89％)。
MS ES+：459.1(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.39(t，2H)；3.19(t，2H)；3.40(t，2H)；3.58(d，2H)；3.77(m，5H)；4.06(m，5H)；4.37(t，2H)；7.42(s，1H)；7.95(s，1H)；8.01(d，1H)；8.49(d，1H)；8.93(s，1H)。
实施例444.表28中化合物622的制备
于100℃，使4-氯-6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉(110mg，0.3mmol)在2-戊醇(5ml)和异丙醇/HCl(55μl)中与2-氨基-5-异丙基噻吩-3-甲酰胺(60mg，0.33mmol)反应1小时，向混合物中加入乙醚和乙酸乙酯，滤出沉淀，得到目标化合物(155mg，93％)。
MS ES+：486.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)；1.38(d，6H)；2.38(t，2H)；3.20(m，3H)；3.38(t，2H)；3.57(d，2H)；3.82(t，2H)；4.05(d，2H)；4.08(s，3H)；4.39(t，2H)；7.40(s，1H)；7.47(s，1H)；7.52(s，1H)；9.23(s，1H)。
实施例445.表28中化合物623的制备
根据与实施例322所述类似的方法，但是用5-氨基噻吩-2-甲酸烯丙酯(67mg，0.33mmol)作为原料，于100℃反应2小时，得到目标化合物(151mg，85％)。
MS ES+：485.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.38(t，2H)；3.18(t，2H)；3.38(t，2H)；3.57(d，2H)；3.80(t，2H)；4.06(d，2H)；4.12(s，3H)；4.38(t，2H)；4.84(d，2H)；5.33(d，1H)；5.45(d，1H)；6.10(m，1H)；7.48(s，1H)；7.65(d，1H)；7.84(d，1H)；8.64(s，1H)；9.30(s，1H)。
实施例446.表28中化合物624的制备
根据与实施例322所述类似的方法，但是用2-氨基噻吩-3-甲酰胺(46mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(154mg，99％)。
MS ES+：444.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.34(t，2H)；3.15(t，2H)；3.36(t，2H)；3.54(d，2H)；3.76(t，2H)；4.02(d，2H)；4.05(s，3H)；4.36(t，2H)；7.32(d，1H)；7.41(s，1H)；7.48(s，1H)；7.66(d，1H)；9.23(s，1H)。
实施例447.表28中化合物625的制备
根据与实施例322所述类似的方法，但是用2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺(55mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(147mg，90％)。
MS ES+：472.5(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.34(t，3H)；2.38(t，2H)；2.86(q，2H)；3.18(t，2H)；3.38(t，2H)；3.57(d，2H)；3.80(t，2H)；4.05(d，2H)；4.07(s，3H)；4.38(t，2H)；7.40(s，1H)；7.43(s，1H)；7.52(s，1H)；9.21(s，1H)。
实施例448.表29中化合物626的制备
于75℃、在氢化钠(13.2mg；0.33mmol)存在下，使2-氰基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯基亚氨甲酸甲酯(100mg；0.3mmol)在DMF(1.5ml)中与2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑(58mg；0.33mmol)反应1.5h。加入乙酸(1.5eq.)，蒸发溶剂，得到6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)-3-(4-苯基-1，3-噻唑-2-yl)喹唑啉-4(3H)-亚胺中间体，将其再溶于DMF(1.5ml)中，加入乙酸铵(95mg；0.9mmol)，于75℃下将混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，残留物经硅胶层析纯化，用二氯甲烷/甲醇95/5-90/10洗脱，得到目标化合物(44mg，31％)。
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.30(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；4.05(m，5H)；4.33(t，2H)；7.42(m，2H)；7.51(t，2H)；7.90(s，1H)；8.00(d，2H)；8.35(s，1H)；9.27(s，1H)。
实施例449.表29中化合物627的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用2-氨基-4-甲基-5-乙酰基-1，3-噻唑(103mg，0.66mmol)作为原料，在第一步中，于75℃加热1小时，在上述条件下、于室温将中间体搅拌1小时，得到目标化合物(71mg，52％)。
MS ES+：458(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；2.55(s，3H)；2.67(s，3H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.0(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；7.37(s，1H)；7.99(s，1H)；9.26(s，1H)。
实施例450.表29中化合物628的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用2-氨基-4-三氟甲基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(79mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(81mg，50％)。
MS ES+：542(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.34(t，3H)；2.32(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.03(s，3H)；4.04(d，2H)；4.36(m，4H)；7.47(s，1H)；8.41(s，1H)；9.34(s，1H)。
实施例451.表29中化合物629的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用2-氨基-4-苯基-1，3-噻唑-5-甲酸乙酯(82mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(133mg，81％)。
MS ES+：550(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.25(t，2H)；2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.02(s，1H)；4.04(d，2H)；4.26(q，2H)；4.35(t，2H)；7.45(s，1H)；7.50(m，3H)；7.79(m，2H)；8.33(s，1H)；9.37(s，1H)。
实施例452.表29中化合物630的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺(51mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(97mg，71％)。
MS ES+：456(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.83(m，4H)；2.29(t，2H)；2.61(m，2H)；2.67(m，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.97(s，3H)；4.04(d，2H)；4.29(t，2H)；7.28(s，1H)；7.84(s，1H)；9.0(s，1H)。
实施例453.表29中化合物631的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用N-(4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基)乙酰胺(77mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(58mg，36％)。
MS ES+：535(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.09(s，3H)；2.32(t，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；4.05(s，3H)；4.06(d，2H)；4.35(t，2H)；7.40(s，1H)；7.72(d，2H)；7.77(s，1H)；7.92(d，2H)；8.33(s，1H)；9.25(s，1H)。
实施例454.表29中化合物632的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用5-苯基-4-(三氟代甲基)-1，3-噻唑-2-胺(81mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(144mg，88％)。
MS ES+：546(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.04(d，2H)；4.05(s，3H)；4.36(t，2H)；7.49(s，1H)；7.54(s，5H)；8.46(s，1H)；9.30(s，1H)。
实施例455.表29中化合物633的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-胺(55mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(62mg，44％)。
MS ES+：470(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.04(s，3H)；4.05(d，2H)；4.36(t，2H)；7.49(s，1H)；8.23(s，1H)；8.44(s，1H)；9.34(s，1H)。
实施例456.表29中化合物634的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用4-叔丁基-1，3-噻唑-2-胺(52mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(90 mg，65％)。
MS ES+：458(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.46(s，9H)；2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.00(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(d，2H)；7.38(s，1H)；7.95(s，1H)；9.18(s，1H)。
实施例457.表29中化合物635的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用4，5-二甲基-1，3-噻唑-2-胺(42mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(61mg，47％)。
MS ES+：430(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.25(s，3H)；2.30(m，5H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.96(s，3H)；4.04(d，2H)；4.28(t，1H)；7.28(s，1H)；7.82(s，1H)；8.98(s，1H)。
实施例458.表29中化合物636的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用4-甲基-1，3-噻唑-2-胺(38mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(40mg，32％)。
MS ES+：415(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.34(s，3H)；3.15(t，2H)；3.37(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.99(s，3H)；4.04(d，2H)；4.29(t，2H)；7.03(s，1H)；7.29(s，1H)；7.87(s，1H)；9.05(s，1H)。
实施例459.表29中化合物637的制备
于回流下，使1-(2-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酮(ethanone)(50mg，0.11mmol)在乙醇(4ml)和吡啶(1ml)中与羟胺盐酸盐(19.5mg，0.27mmol)反应3小时。蒸发去除溶剂。向残留物中加入水，回收固体，用水洗涤，得到目标化合物(14mg，27％)
MS ES+：473(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.25(s，3H)；2.30(t，2H)；2.53(s，3H)；3.17(t，2H)；3.38(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.99(s，3H)；4.05(d，2H)；4.32(t，2H)；7.32(s，1H)；7.88(s，1H)；9.12(s，1H)。
实施例460.表29中化合物638的制备
用二苯基磷酰叠氮化物(66mg，0.24mmol)和三乙胺(26mg，0.26mmol)在DMF(1.5ml)中处理2-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基)-1，3-噻唑-5-甲酸(89mg，0.2mmol)。于室温下将溶液搅拌1小时，于45℃搅拌1小时。加入叔-丁醇(1ml)。于90℃，将混合物加热2小时。用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液稀释混合物，回收有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩并经硅胶柱层析纯化，洗脱剂CH2Cl2/MeOH 95/5至85/15，得到目标化合物，为黄色固体(25mg，24％)。
MS ES+：517(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.50(s，9H)；2.31(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.97(s，3H)；4.04(d，2H)；4.29(t，2H)；7.13(s，1H)；7.26(s，1H)；7.94(s，1H)；9.11(s，1H)。
实施例461.表29中化合物639的制备
根据与实施例337所述类似的方法，但是用O-甲基羟基胺盐酸盐(18mg，0.22mmol)作为原料，于回流下加热72小时，得到目标化合物(39mg，63％)。
MS ES+：487(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.26(s，3H)；2.31(t，2H)；3.53(s，3H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.54(d，2H)；3.76(s，2H)；3.94(s，3H)；3.99(s，3H)；4.02(d，2H)；4.33(t，2H)；7.35(s，1H)；7.89(s，1H)；9.11(s，1H)。
实施例462.表29中化合物640的制备
根据与实施例339所述类似的方法，但是用O-苯基羟胺盐酸盐(32mg，0.22mmol)作为原料，得到目标化合物(8mg，12％)。
MS ES+：549(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.28(t，2H)；3.12(t，2H)；3.32(t，2H)；3.52(d，2H)；3.65(t，2H)；3.96(s，3H)；4.0(d，2H)；4.27(t，2H)；7.06(t，1H)；7.20(d，2H)；7.28(s，1H)；7.34(t，2H)；7.91(s，1H)；9.17(s，1H)。
实施例463.表29中化合物641的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用2-氨基-5-(4-甲氧基苯基)-1，3-噻唑，HBr(86mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(105mg，77％)。
MS ES+：508.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.33(t，2H)；3.20(t，2H)；3.40(t，2H)；3.60(d，2H)；3.73(t，2H)；3.86(s，3H)；4.08(s，3H)；4.09(d，2H)；4.36(t，2H)；7.10(d，2H)；7.44(s，1H)；7.76(s，1H)；7.96(d，2H)；8.33(s，1H)；9.26(s，1H)。
实施例464.表29中化合物642的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用2-氨基-5-苯基)-1，3-噻唑(58mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(120mg，84％)。
MS ES+：478.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；4.01(s，3H)；4.05(d，2H)；4.32(t，2H)；7.34(s，1H)；7.41(t，1H)；7.51(t，2H)；7.72(d，2H)；7.97(s，1H)；8.24(s，1H)；9.16(s，1H)。
实施例465.表29中化合物643的制备
在氢化钠(39.6mg，0.99mmol)存在下、于75℃，使2-氰基-4-甲氧基-5-(3-吗啉代丙氧基)苯基-亚氨基甲酸甲酯(300mg，0.9mmol)在DMF(4.5ml)中与2-氨基-5-乙基-1，3-噻唑(127mg，0.99mmol)反应2小时。于室温下，向混合物中加入乙酸(77μl，1.35mmol)，随后加入MeOH/Me2NH(2M)(90μl，0.18mmol)。于75℃，将该混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，混合物经硅胶层析纯化，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇95/5→90/10，得到目标化合物(193mg，50％)。
MS ES+：430.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.29(t，3H)；2.32(t，2H)；2.81(q，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；3.98(s，3H)；4.05(d，2H)；4.30(t，2H)；7.30(s，1H)；7.50(s，1H)；7.87(s，1H)；9.04(s，1H)。
实施例466.表29中化合物644的制备
根据与实施例343所述类似的方法，但是用2-氨基-5-异丙基)-1，3-噻唑(141mg，0.99mmol)作为原料，得到目标化合物(107mg，26％)。
MS ES+：444.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.33(d，6H)；2.32(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.98(s，3H)；4.04(d，2H)；4.30(t，2H)；7.29(s，1H)；7.49(s，1H)；7.87(s，1H)；9.05(s，1H)。
实施例467.表29中化合物645的制备
根据与实施例343所述类似的方法，但是用2-氨基-5-苄基)-1，3-噻唑(188mg，0.99mmol)作为原料，得到目标化合物(370mg，84％)。
MS ES+：492.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；3.98(s，3H)；4.04(d，2H)；4.18(s，2H)；4.29(t，2H)；7.27(s，1H)；7.28(m，1H)；7.35(m，4H)；7.61(s，1H)；7.88(s，1H)；9.02(s，1H)。
实施例468.表29中化合物646的制备
根据与实施例343所述类似的方法，但是用2-氨基-5-甲基)-1，3-噻唑(113mg，0.99mmol)作为原料，得到目标化合物(300mg，80％)。
MS ES+：416.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；2.42(s，3H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.97(s，3H)；4.04(d，2H)；4.29(t，2H)；7.30(s，1H)；7.48(s，1H)；7.86(s，1H)；9.03(s，1H)。
实施例469.表29中化合物647的制备
根据与实施例343所述类似的方法，但是用2-氨基-5-丁基)-1，3-噻唑(155mg，0.99mmol)作为原料，得到目标化合物(385mg，93％)。
MS ES+：458.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：0.93(t，3H)；1.36(m，2H)；1.64(m，2H)；2.29(t，2H)；2.79(t，2H)；3.16(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.97(s，3H)；4.04(d，2H)；4.29(t，2H)；7.29(s，1H)；7.51(s，1H)；7.86(s，1H)；9.03(s，1H)。
实施例470.表29中化合物648的制备
根据与实施例343所述类似的方法，但是用2-氨基-5-甲酰基-1，3-噻唑(499.4mg，3.9mmol)作为原料，得到目标化合物(244mg，39％)。
MS ES+：430.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.17(t，2H)；3.37(t，2H)；3.57(d，2H)；3.70(t，2H)；4.03(s，3H)；4.06(d，2H)；4.35(t，2H)；7.45(s，1H)；8.12(s，1H)；8.71(s，1H)；9.32(s，1H)。
实施例471.表29中化合物649的制备
根据与实施例337所述类似的方法，但是用2-((6-甲氧基-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-基)氨基-1，3-噻唑-5-甲醛(carbaldehyde)(100mg，0.23mmol)作为原料，于80℃加热4小时，得到目标化合物(21mg，20％)。
MS ES+：445.6(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.31(t，2H)；3.17(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.70(t，2H)；4.00(s，3H)；4.05(d，2H)；4.32(t，2H)；7.36(s，1H)；7.92(s，1H)；7.98(s，1H)；8.33(s，1H)；9.20(s，1H)。
实施例472.表30中化合物650的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用2-氨基-5-叔丁基-1，3，4-噻二唑(52mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(80mg，58％)。
MS ES+：458(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.45(s，9H)；2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.36(t，2H)；3.56(d，2H)；3.69(t，2H)；4.00(s，3H)；4.03(d，2H)；4.32(t，2H)；7.38(s，1H)；7.95(s，1H)；9.18(s，1H)。
实施例473.表30中化合物651的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用2-氨基-5-环丙基-1，3，4-噻二唑(47mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(105mg，83％)。
MS ES+：443(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.08(m，2H)；1.23(m，3H)；2.32(t，2H)；3.15(t，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.68(t，2H)；3.99(s，3H)；4.04(d，2H)；4.32(t，2H)；7.38(s，1H)；7.93(s，1H)；9.14(s，1H)。
实施例474.表30中化合物652的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用2-氨基-5-乙硫基-1，3，4-噻二唑(53mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(103mg，75％)。
MS ES+：463(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：1.41(t，3H)；2.31(t，2H)；3.15(t，2H)；3.31(q，2H)；3.35(t，2H)；3.55(d，2H)；3.69(t，2H)；4.00(s，3H)；4.04(d，2H)；4.33(t，2H)；7.41(s，1H)；8.08(s，1H)；9.19(s，1H)。
实施例475.表30中化合物653的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用2-氨基-5-苯基-1，3，4-噻二唑(91mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(110mg，76％)。
MS ES+：479(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.37(t，2H)；3.57(d，2H)；3.69(t，2H)；4.03(s，3H)；4.05(d，2H)；4.34(t，2H)；7.42(s，1H)；7.61(m，3H)；7.99(m，2H)；8.06(s，1H)；9.25(s，1H)。
实施例476.表30中化合物654的制备
根据与实施例326所述类似的方法，但是用N-苯基-4H-1，2，4-三唑-3，5-二胺(58mg，0.33mmol)作为原料，得到目标化合物(70mg，49％)。
MS ES+：477(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，TFA)：2.32(t，2H)；3.16(t，2H)；3.37(t，2H)；3.57(d，2H)；3.70(t，2H)；4.02(s，3H)；4.05(d，2H)；4.34(t，2H)；6.92(t，1H)；7.30(t，1H)；7.42(s，1H)；7.58(d，2H)；8.19(s，1H)；8.95(s，1H)。
生物数据
本发明的化合物可以抑制aurora 2激酶的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，因此，可以抑制细胞周期和细胞增殖。可以采用如下列一种或多种方法评价这些性质。
(a)体外aurora 2激酶抑制试验
该试验可以测定受试化合物抑制丝氨酸/苏氨酸激酶活性的能力。通过全基因合成或通过克隆获得编码aurora 2的DNA。然后，使该DNA在适当的表达系统中表达，从而获得具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的多肽。在aurora 2的情况下，可以通过聚合酶链式反应(PCR)分离编码序列，并克隆入杆状病毒表达载体pFastBac HTc(GibcoBRL/Life，technologies)的Bam H1和Not1限制性内切酶的酶切位点。所述5’PCR引物在aurora 2编码序列的5’端含有限制性内切酶BamH1识别序列。  如此使得可以在具有6个组氨酸残基、间隔区和由pFastBac HTc载体编码的rTEV蛋白酶切割点的读框中插入aurora 2基因。而3′PCR引物则用具有另外的编码序列取代了aurora 2终止密码子，所述另外的编码序列连接有一个终止密码子和一个所述限制性内切酶Not1的识别序列。该另外的编码序列(5′TAC CCATAC GAT GTT CCA GAT TAC GCT TCT TAA 3′)编码多肽序列YPYDVPDYAS。该序列衍生自流感血凝素(hemagglutin)蛋白，常常被用作标记表位序列，可以用特异单克隆抗体加以鉴定。所以，重组的pFastBac载体编码N-末端具有6个组氨酸标记、C末端具有流感血凝素表位标记的aurora 2蛋白。关于重组DNA分子装配的方法的细节可参见标准的教科书，如Sambrook等的Molecular Cloning-ALaboratory Manual的第2版，1989，(Cold Spring Harbor Laboratory press)和Ausubel等的Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley和Sons Inc.1999)。
重组病毒的生产可以根据生产商对于GibcoBRL的说明进行。简言之，将载有aurora 2基因的pFastBac-1载体转化于含有杆状病毒基因组(杆粒DNA)的E.coli DH 10Bac细胞中，并通过细胞中的转座，使具有庆大霉素抗性基因的pFastBac载体区和包括杆状病毒多角体蛋白启动子的aurora 2基因直接转入杆粒DNA中。通过庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal筛选，得到的白色菌落应含有编码aurora 2的重组杆粒DNA。从数个BH 10 Bac白色菌落的小规模培养物中提取杆粒DNA，根据生产商的说明，采用CellFECTIN试剂(GibcoBRL)将其转染至生长在含有10％血清的TC100培养基(GibcoBRL)的Spodoptera frugiperda Sf21细胞中。转染72小时后，收集细胞培养液从而捕获病毒颗粒。用0.5ml培养液感染100ml Sf21(每ml中含有1×107个细胞)悬浮培养液。感染后48小时，收获细胞培养液，采用标准空斑测定法测定病毒效价。采用病毒储备液以3倍的感染复数(MOI)感染Sf9和″High 5″细胞以确知重组aurora 2蛋白的表达。
对于大规模表达的aurora 2激酶活性的测定，可以使Sf21昆虫细胞生长于28℃的TC100培养液中，该培养液补充有10％胎牛血清(Viralex)和0.2％F68 Pluronic(Sigma)，并于Wheaton滚筒设备上以3rpm摇动。当细胞密度达到1.2×106个细胞/毫升时，以1的感染复数用空斑纯的aurora 2重组病毒感染。48小时后捕获。所有随后的纯化步骤均在4℃进行。使共含有2.0×108个细胞的冷冻的昆虫细胞沉淀物融溶并以每3×107个细胞加入1.0ml裂解缓冲液(25mM HEPES(N-[2-羟乙基]哌嗪-N’-[2-乙磺酸])pH7.4，4℃，100mM KCl，25mMNaF，1mM Na3VO4，1mM PMSF(苯甲基磺酰氟)，2mM 2-巯基乙醇，2mM咪唑，1μg/ml抑酶肽，1μg/ml抑胃酶肽，1μg/ml亮抑酶肽)的方式稀释。采用dounce匀浆器进行裂解，随后以41,000g离心35分钟收集裂解物。将吸出的上清液泵入5mm直径的层析柱中，该柱中含有500μl Ni NTA(氮氚乙酸)琼脂糖(Qiagen，产品号为30250)，该柱已用裂解缓冲液平衡。用12ml裂解缓冲液、接着用7ml洗涤缓冲液(25mM HEPES pH7.4，4℃，100mM KCl，20mM咪唑，2mM 2-巯基乙醇)洗涤层析柱得到洗脱剂的UV吸收基线。用洗脱缓冲液(25mMHEPES pH7.4，4℃，100mM KCl，400mM咪唑，2mM 2-巯基乙醇)由柱上洗脱结合的aurora 2蛋白。收集UV吸收达峰值时的洗脱组分(2.5ml)。将含有活性aurora 2激酶的洗脱组分对透析缓冲液(25mMHEPES pH7.4，4℃，45％甘油(v/v)，100mM KCl，0.25％Nonidet P40(v/v)，1mM二硫苏糖醇)完全透析。
在测定中，用酶稀释液(25mM Tris-HCl pH7.5，12.5mM KCl，0.6mM DTT)测定每批aurora 2酶的效价。一般而言，将酶储存液以1∶666用酶稀释液稀释，并每测定孔中采用20μl稀释酶液。用水稀释受试化合物(10mM的二甲基亚砜溶液(DMSO))，在平板测定时，每孔加入10μl稀释的化合物。“完全”和“空白”对照孔含有2.5％DMSO而不含有化合物。除“空白”孔外，其余各孔均加入20μl新鲜稀释的酶液。向“空白”孔中加入20μl酶稀释液。然后向各受试孔中加入20μl含有0.2μCi[γ33P]ATP(Amersham Pharmacia，比活性≥2500Ci/mmol)的反应混和液(25mM Tris-HCI，78.4mM KCl，2.5mMNaF，0.6mM二硫苏糖醇，6.25mM MnCl2，6.25mM ATP，7.5μM肽底物[生物素-LRRWSLGLRRWSLGLRRWSLGLRRWSLG])使反应开始。于室温下，将平板孵育60分钟，向各孔中加入100μl 20％v/v正磷酸使反应终止。采用96孔培养板捕获器(TomTek)将肽底物捕获于荷正电的硝基纤维素P30滤垫(Whatman)上，然后采用β平板计数器测定33P的掺入。“空白”(不含有酶)和“完全”(不含有化合物)的对照值用于测定使酶活性受到50％的抑制的受试化合物的稀释范围。在该测定中，表2中的化合物52在浓度为0.167μM时，使酶活性受到50％的抑制，表21中的化合物253在浓度为0.089μM时，使酶活性受到50％的抑制。
(a)体外细胞增殖测定
该测定检测受试化合物抑制相关哺乳动物细胞系，例如人肿瘤细胞系MCF7生长的能力。通常而言，将MCF-7(ATCC HTB-22)或其它相关的细胞以1×103细胞/孔(不包括外周孔)接种于96孔组织培养液处理的透明平板(Costar)中的DMEM(Sigma Aldrich)中，其中不含有酚红，含有10％胎牛血清，1％L-谷胺酰胺和1％青霉素/链霉素。次日(第1天)，从未处理的对照平板中去除培养液，并将该板置于-80℃。向其余各板的孔中加入化合物(用不含有酚红、含有10％FCS、1％L-谷胺酰胺和1％青霉素/链霉素的DMEM稀释10mM的DMSO储备液)。每板设有未处理的对照孔。在加入化合物/不加入化合物的情况下，经过3天后(第4天)，去除培养液，将各板置于-80℃。24小时后，于室温下使平板融溶，采用CyQUANT细胞增殖测定试剂盒(c7026/c-7027 Molecular Probes Inc.)、根据生产商的说明测定细胞密度。简言之，将200μl细胞裂解/染料混和液(10μl 20X的细胞裂解缓冲液B，190μl无菌水，0.25μl CYQUANT GR染料)加至各孔中，于室温下，将平板在暗处孵育5分钟。然后采用荧光小平板读板仪测定各孔的荧光(放大70，每孔读2次，在485nm处激发并在530nm处发射为1个循环，采用CytoFluor平板读板仪(PerSeptive BiosystemsInc.))。将由第1天、第4天(经化合物处理)以及未处理的各孔获得的值用于测定使细胞增殖受到50％的抑制的受试化合物的稀释范围。在该测定中，表2中的化合物52在浓度为0.616μM时有效，表20中的化合物253在浓度为5.9μM时有效。
这些值也可以用于计算细胞密度降至第1天的对照值以下的受试化合物的稀释范围。这表示化合物的细胞毒性。
(a)体外细胞周期分析测定
该测定检测受试化合物使细胞滞留于细胞周期的特定相的能力。在该测定中，可以采用多种不同的哺乳动物细胞系，在此采用MCF7细胞作为示例。将MCF-7细胞以每T25瓶(Costar)3×105个细胞接种于5ml DMEM(不含酚红，含有10％FCS，1％L-谷胺酰胺，1％青霉素/链霉素)。然后将各瓶置于湿化的37℃的5％CO2培养箱中孵育过夜。次日，向瓶中加入1ml含有适当浓度的受试化合物(溶于DMSO中)的DMEM(不含酚红，含有10％FCS，1％L-谷胺酰胺，1％青霉素/链霉素)。设有无化合物处理的对照(0.5％DMSO)。然后将细胞在化合物存在下孵育一定时间(通常为24小时)。此后，从细胞中吸出培养液，用5ml预温热(37℃)的无菌PBSA洗涤，随后通过与胰蛋白酶一起短暂孵育、接着再悬浮于10ml 1％牛血清白蛋白(BSA，Sigma-Aldrich Co.)的无菌PBSA溶液中使细胞与瓶分离。然后，将样品于2200rpm离心10分钟。吸出上清液，将细胞沉淀再悬浮于200μl的0.1％(w/v)柠檬酸三钠、0.0564％(w/v)NaCl、0.03％(v/v)NonidetNP40，[pH7.6]中。加入碘化丙锭(Sigma Aldrich Co.)至40μg/ml和RNA酶A(Sigma Aldrich Co.)至100μg/ml。然后将细胞于37℃孵育30分钟。于2200rpm离心样品10分钟，去除上清液，将残留的沉淀(核团)再悬浮于200μl无菌PBSA中，然后用21号针将各样品吸入推出10次，将样品转移至LPS管中，采用FACScan流式细胞仪(BectonDickinson)通过荧光激活的细胞分类法(FACS)分析细胞中DNA的含量。一般而言，用CellQuest vl.l软件(Verity Software)计数25000个事件并记录。采用Modfit软件(Verity Software)计算群体的细胞周期分布，并以细胞在细胞周期的G0/G1，S和G2/M相的百分比表示。
用1μM表2中的化合物52处理MCF7细胞24小时，细胞周期分布产生下列变化：
处理 G2/M细胞％
DMSO(对照) 9.27％
10μM化合物52 ＞50％

Claims (16)

1.式(I)化合物或其盐、酯或酰胺在制备抑制aurora 2激酶的药物中的用途：
其中X为O、S、S(O)、S(O)2或NR6，其中R6为氢或C1-6烷基；R5为任选取代的5-元杂芳环，
R1、R2、R3和R4独立选自卤代、氰基、硝基、三氟甲基、C1-3烷基、-NR7R8(其中R7和R8可以相同或不同，并代表氢或C1-3烷基)，或-X1R9(其中X1代表键、-O-、-CH2、-OCO-、羰基、-S-、-SO-、-SO2-、-NR10CO-、-CONR11-、-SO2NR12-、-NR13SO2-或-NR14-(其中R10、R11、R12、R13和R14分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，和R9选自一个下列基团：
1)氢或C1-5烷基，该烷基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的取代基取代：羟基、氟代或氨基，
2)C1-5烷基X2COR15(其中X2代表-O-或-NR16-(其中R15代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)和R16代表C1-3烷基、-NR17R18或-OR19(其中R17、R18和R19可以相同或不同，分别代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
3)C1-5烷基X3R20(其中X3代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-或-NR25-(其中R21、R22、R23、R24和R25分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R20代表氢、C1-3烷基、环戊基、环己基或具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子的5-6元饱和杂环，其中C1-3烷基可以具有1或2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代和C1-4烷氧基，且该环可以具有1或2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基和C1-4烷氧基)；
4)C1-5烷基X4C1-5烷基X5R26(其中X4和X5可以相同或不同，分别为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR27CO-、-CONR28、-SO2NR29-、-NR30SO2-或-NR31-(其中R27、R28、R29、R30和R31分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R26代表氢或C1-3烷基)；
5)R32(其中R32为5-6元饱和杂环(通过碳或氮连接)，具有1-2个独立选自O、S和N的杂原子，该杂环可以具有1或2个选自下列的取代基：氧代、羟基、卤代、C1-4烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基和C1-4烷基磺酰基C1-4烷基)；
6)C1-5烷基R32(其中R32与前述定义相同)；
7)C2-5链烯基R32(其中R32与前述定义相同)；
8)C2-5炔基R32(其中R32与前述定义相同)；
9)R33(其中R33代表吡啶酮基、苯基或5-6元芳族杂环(通过碳或氮连接)，所述杂环具有1-3个选自O、N和S的杂原子，所述吡啶酮、苯基或芳族杂环可以在能被取代的碳原子上具有多至5个选自下列的取代基：羟基、卤代、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、C1-4羟基烷氧基、羧基、三氟甲基、氰基、-CONR34R35和-NR36COR37(其中R34、R35、R36和R37可以相同或不同，分别代表氢、C1-4烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基))；
10)C1-5烷基R33(其中R33与前述定义相同)；
11)C2-5链烯基R33(其中R33与前述定义相同)；
12)C2-5炔基R33(其中R33与前述定义相同)；
13)C1-5烷基X6R33(其中X6代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR38CO-、-CONR39-、-SO2NR40-、-NR41SO2-或-NR42-(其中R38、R39、R40、R41和R42分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R33与前述定义相同)；
14)C2-5链烯基X7R33(其中X7代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR43CO-、-CONR44-、-SO2NR45-、-NR46SO2-或-NR47-(其中R43、R44、R45、R46和R47分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，R33与前述定义相同)；
15)C2-5炔基X8R33(其中X8代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR48CO-、-CONR49、-SO2NR50-、-NR51SO2-或-NR52-(其中R48、R49、R50、R51和R52分别独立代表氢、C1-3烷基或CI-3烷氧基C2-3烷基)，R33与前述定义相同)；
16)C1-3烷基X9C1-3烷基R33(其中X9代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR53CO-、-CONR54-、-SO2NR55-、-NR56SO2-或-NR57-(其中R53、R54、R55、R56和R57分别独立代表氢、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基)，且R33与前述定义相同)；和
17)C1-3烷基X9C1-3烷基R32(其中X9和R28与前述定义相同)。
2.在需要此治疗的温血动物如人中抑制aurora 2激酶的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求1所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
3.式(IA)的化合物或其盐或酰胺或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯：
Figure A0181462000041
其中X与式(I)中定义相同；
R1’、R2’、R3’和R4’相当于式(I)中定义的R1、R2、R3和R4，R5a为任选取代的5-元杂芳环，前提为：
(i)当R5a为吡唑基时，它具有式(k)、(II)或(VI)的取代基；
(ii)当X为NH、R5a为取代的吡唑啉酮或四唑基时，那么R1’、R2’、R3’和R4’中至少一个不为氢；或者
(iii)当X为O、R5a为1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基时，那么R1’、R2’、R3’和R4’中至少一个不为氢。
4.在需要此治疗的温血动物如人中抑制aurora 2激酶的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求3所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
5.权利要求1或3的化合物，用于人或动物治疗方法中。
6.药物组合物，包括权利要求1或3的化合物和药学上可接受的载体。
7.权利要求3的组合物，其中R5a选自：
Figure A0181462000061
其中R60、R61和R62独立选自氢或取代基，其中*表示与式(IA)中X基团的连接点。
8.权利要求7的组合物，其中R60、R61和R62为下式(k)的基团：
Figure A0181462000062
其中p和q独立为0或1，R1’和R1”独立为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、任选取代的烷基或任选取代的链烯基，其中R1’可以与R1”一起形成3-6元环，其中T为C＝O、SOn、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或CV＝NO，其中n为0、1或2，V独立为R63或N(R63)R64，在此R63和R64独立选自氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
9.权利要求7的组合物，其中R60、R61和R62为下式(II)的基团：
Figure A0181462000063
其中p和q独立为0或1，r为0、1、2、3或4，R和R′独立为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、任选取代的烷基或任选取代的链烯基，其中R可以与R’一起形成3-6元环，其中T为C＝O、SOn、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或CV＝NO，其中n为0、1或2，V独立为R63或N(R63)R64，在此R63和R64独立选自氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环；其中R70为氢、羟基(当q为0时，不是羟基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7环烷基，
或者R70为式(III)：-K-J，其中J为芳基、杂芳基或杂环基，K为键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧基C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亚烷基。
10.权利要求7的组合物，其中R5a由下式代表：
Figure A0181462000071
且R60为卤素、CN或CONR63R64，R61为下式(k)的基团：
Figure A0181462000072
其中p和q独立为0或1，R1’和R1”独立为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、任选取代的烷基或任选取代的链烯基，其中R1’可以与R1”一起形成3-6元环，其中T为C＝O、SOn、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或V＝NO，其中n为0、1或2，V独立为R63或N(R63)R64，在此R63和R64独立选自氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环。
11.权利要求7的组合物，其中R5a由下式代表：
且R60为卤素、CN或CONR63R64，R61为下式(k)的基团：
Figure A0181462000082
其中p和q独立为0或1，r为0、1、2、3或4，R和R’独立为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、任选取代的烷基或任选取代的链烯基，其中R可以与其他R基团一起形成3-6元环，其中T为C＝O、SOn、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或V＝NO，其中n为0、1或2，V独立为R63或N(R63)R64，在此R63和R64独立选自氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环；其中R70为氢、羟基(当q为0时，不是羟基)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羟基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C2-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基C2-6烷氧基或C3-7环烷基。
12.权利要求7的组合物，其中R5a由下式代表：
Figure A0181462000091
其中R60为卤素、CN或CONR63R64，R61为下式(k)的基团：
其中p和q独立为0、1，r为0、1、2、3或4，R和R’独立为氢、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、卤素、氰基、任选取代的烷基或任选取代的链烯基，其中R可以与其他R基团一起形成3-6元环，其中T为C＝O、SOn、C(＝NOR)CO、C(O)C(O)、C＝NCN或V＝NO，其中n为0、1或2，V独立为R63或N(R63)R64，在此R63和R64独立选自氢、任选取代的烃基或任选取代的杂环基，或者R63和R64与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的杂环；其中R70为式(III)：-K-J，其中J为芳基、杂芳基或杂环基，K为键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、氧基C1-6亚烷基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-或-NHC(O)-C1-6亚烷基，基团R70中的芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、卤代、三氟甲基、氰基、巯基、硝基、氨基、羧基、氨基甲酰基、甲酰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-O-(C1-3烷基)-O-、C1-6烷基S(O)n-(其中n为0-2)、N-C1-6烷氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧基羰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、C1-6链烷酰氧基、C1-6链烷酰基氨基、N-C1-6烷基氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基和C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基，
或者基团R70中的芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个式(IV)基团取代：-B1-(CH2)p-A1，在该式中，A1为卤代、羟基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，p为1-6，B1为键、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基或-NHC(O)-，前提是除非B1为键或-NHC(O)-，否则p大于或等于2；或者基团R70中的芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个式(V)基团取代：-E1-D1，在该式中，D1为芳基、杂芳基或杂环基，E1为键、C1-6亚烷基、氧基C1-6亚烷基、氧基、亚氨基、N-(C1-6烷基)亚氨基、亚氨基C1-6亚烷基、N-(C1-6烷基)亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基氧基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基亚氨基C1-6亚烷基、C1-6亚烷基-N-(C1-6烷基)-亚氨基C1-6亚烷基、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-或-NHC(O)-C1-6亚烷基，
D1取代基中的芳基、杂芳基或杂环基可任选被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-C1-6烷基氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、C2-6链烷酰基、氨基、N-C1-6烷氨基和N，N-(C1-6烷基)2氨基，或者基团R70中的C3-7环烷基或杂环基可任选被一个或两个氧代或硫代取代基取代，
前述定义的任何一个包括一个连接于2个碳原子上的CH2或连接于1个碳原子上的CH3的R70基团可任选在所述CH2或CH3上被选自下列的取代基取代：羟基、氨基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷基氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基和杂环基。
13.在需要此治疗的温血动物如人中抑制aurora 2激酶的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求7-12中任何一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
14.权利要求7-12中任何一项的化合物，用于人或动物的治疗方法中。
15.药物组合物，包括权利要求7-12中任何一项的化合物和药学上可接受的载体。
16.在需要此治疗的温血动物如人中抑制aurora 2激酶的方法，该方法包括给予所述动物治疗有效量的权利要求7-12中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐或体内可水解的酯。
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