CN1515248A - 用作肌苷-5'-一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种新型的IMPDH抑制剂化合物。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物特别适用于抑制IMPDH酶的活性，因此可用作IMPDH介导的疾病的治疗剂。本发明还涉及使用本发明的化合物及相关化合物抑制IMPDH活性的方法。

Description

用作肌苷-5′-一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物
本申请是97194856.9号发明专利申请的分案申请，原案国际申请号PCT/US97/06623，国际申请日1997年4月21日。
                        技术领域
本发明涉及一类新型的可抑制IMPDH的化合物。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物。本发明的化合物和药物组合物特别适用于抑制IMPDH酶的活性，因此可用作IMPDH介导的疾病的治疗剂。本发明还涉及使用本发明的化合物及相关化合物抑制IMPDH活性的方法。
                        发明背景
生物体内核苷酸的合成是这些生物的细胞分裂和复制所必需的。哺乳动物的核苷酸合成可通过两种途径：从头合成途径或补救途径。不同的细胞类型利用这些途径的程度不同。
肌苷-5’-一磷酸脱氢酶(IMPDH；EC 1.1.1.205)是一种参与鸟嘌呤核苷酸的从头合成途径的酶。IMPDH催化肌苷-5’-一磷酸(IMP)向黄嘌呤核苷-5’-一磷酸(XMP)转化的NAD-依赖型氧化反应[JacksonR.C.等，自然(Nature)，256，331-333页，1975]。
IMPDH普遍存在于真核生物、细菌和原生动物中[Y.Natsumeda &S.F.Carr，Ann.N.Y.Acad.，696，88-93页(1993)]。原核生物形式与人类的酶有30-40％的序列是相同的。无论何种生物，该酶遵循有序的底物和辅因子结合和产物释放的Bi-Bi反应顺序。首先，IMP与IMPDH结合。然后辅因子与NAD结合。接着还原的辅因子NADH从产物中释放，然后释放产物XMP[S.F.Carr等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)，268，27286-90页(1993)；E.W.Holmes等，生物化学生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)，364，209-217页(1974)]。该机制与其他大多数已知的NAD-依赖型脱氢酶不同，已知脱氢酶要么底物加入的顺序是随机的，要么需要在底物之前结合NAD。
已经鉴定了两种人IMPDH异构体，命名为I型和II型，并已对其进行了鉴定和测序[F.R.Collart和E.Huberman，生物化学杂志，263，15769-15772页(1988)；Y.Natsumeda等，生物化学杂志，265，5292-5295页(1990)]。每种均有514个氨基酸，它们有84％的序列是相同的。在溶液中，IMPDHI型和II型均形成活性四聚体，亚单位的分子量为56kDa[Y.Yamada等，生物化学(Biochemistry)，27，2737-2745(1988)]。
在B和T淋巴细胞中，鸟苷核苷酸的从头合成特别重要，从而使IMPDH的活性特别重要。这些细胞依赖于从头合成而不是补救途径来合成启动应答促细胞分裂素或抗原的增殖所必需的足够水平的核苷酸[A.C.Allison等，柳叶刀(Lancet)，II，1179(1975)和A.C.Allison等，Ciba Found.Symp.，48，207(1977)]。因此，IMPDH是用于选择性抑制免疫系统而不抑制其他细胞增殖的引人注目的靶点。
通过抑制各种酶包括例如钙调磷酸酶(受环孢菌素和FK-506的抑制)；二氢乳清酸脱氢酶，与嘧啶生物合成有关的一种酶(受来氟米特和布喹那brequinar的抑制)；激酶FRAP(受雷怕霉素的抑制)；和热休克蛋白hsp70(受脱氧精胍菌素的抑制)达到免疫抑制的目的。[参见B.D.Kahan，免疫学综述(Immunological Reviews)，136，29-49页(1993)；R.E.Morris，心肺移植杂志(The Journal of Heart andLung Transplantation)12(6)S275-S286(1993)]。
已知一些IMPDH抑制剂。美国专利5380879和5444072以及PCT公开WO 94/01105和WO 94/12184描述了麦考酚酸(MPA)和它的一些其衍生物可作为强的、非竞争性的可逆的人I型(Ki＝33nM)和II型(Ki＝9nM)IMPDH抑制剂。已经表明MPA可阻断B和T细胞对促细胞分裂素或抗原的反应[A.C.Allisom等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，696，63，(1993)]。
免疫抑制剂如MPA可用作治疗移植排异和自身免疫性疾病的药物。[R.E.Morris，Kidndy Intl.，49，Suppl.，53，S-26(1996)]。但是，MPA的药理学特性不理想，例如胃肠道毒性和生物利用度差。[L.M.Shaw等，治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring)，17，690-699页(1995)]。
核苷类似物如噻唑呋林和利巴韦林以及咪唑立宾也抑制IMPDH[L.Hedstrom等，生物化学，29，849-854页(1990)]。这些化合物是IMPDH的竞争性抑制剂，其缺点是对该酶没有特异性。
最近发现麦考酚酸mofetil(在体内快速释放游离MPA的前药)可在肾移植后抑制急性肾同种异体排异反应。[L.M.Shaw等，治疗药物监测，17，690-699页(1995)；H.W.Sollinger，移植(Transplantation)，60，225-232页(1995)]。但是，一些临床观察结果限制了这种药物的治疗潜力。[L.M.Shaw等，治疗药物监测，17，690-699页(1995)]。MPA在体内被迅速代谢为无活性的葡糖苷酸。[A.C.，Allison和E.M.Eugui，免疫学综述，136，5-28页(1993)]。然后葡糖苷酸经历肠肝循环，造成MPA在胃肠道中的积累，在胃肠道中，MPA不能发挥其对免疫系统的IMPDH抑制活性。这样大大降低了药物的体内效力，而增加了不利的胃肠副作用。
还知道IMPDH在其他代谢事件中也起作用。在快速增殖的人白血病细胞系和其他肿瘤细胞系中已经观察到IMPDH活性的增加，这表明IMPDH可以作为抗癌以及免疫抑制化疗的靶点[M.Nagai等，癌症研究(Cancer Res.)，51，3886-3890页(1991)]。还证实IMPDH在平滑肌细胞的增殖中也起作用，这说明IMPDH抑制剂如MPA或雷怕霉素也可用于抑制再狭窄或其他过度增殖性血管疾病[C.R.Gregory等，移植，59，655-61页(1995)；PCT公开WO 94/12184和PCT公开WO94/01105]。
此外，已证实在某些病毒细胞系中，IMPDH在病毒的复制中起作用。[S.F.Carr，生物化学杂志，268，27286-27290(1993)]。与淋巴细胞和肿瘤细胞系相似，这意味着对于病毒复制过程非常重要的是从头途径而不是补救途径。
目前正在评估IMPDH抑制剂利巴韦林对于治疗丙型肝炎病毒(HCV)和乙型肝炎病毒(HBV)感染和疾病的效果。利巴韦林可增强HCV和HBV治疗中干扰素的持续效力。但是，由于利巴韦林在单独治疗中缺乏持续的效果及其广泛的细胞毒性使其治疗潜力受到了限制。
因此，仍需要药理学特性改进了的有效的IMPDH抑制剂。所述抑制剂应具有作为免疫抑制剂、抗癌剂、抗血管过度增殖剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗牛皮癣和抗病毒剂的治疗潜力。
                        发明概述
本发明提供可用作IMPDH抑制剂的化合物及其可药用的衍生物。这些化合物可单独使用或与其它治疗或预防剂如抗病毒剂、抗炎剂、抗生素和免疫抑制剂联用，以治疗或预防移植排斥和自身免疫疾病。此外，当这些化合物单独使用或与其它药物联用时，还可用作抗病毒剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗牛皮癣免疫抑制化疗剂和再狭窄治疗剂。
本发明还提供含有本发明化合物的药物组合物，以及含有IMPDH化合物和免疫抑制剂的多成分组合物。本发明还提供使用本发明的化合物以及其它相关化合物抑制IMPDH的方法。
本发明的化合物以及本发明方法中所用的化合物表现出与MPA及其衍生物不同的代谢方式。由于这种差异，所使用的本发明的方法及化合物在治疗IMPDH介导的疾病时具有优越之处。这些优点包括，增加了总体治疗效果而减少了不利的副作用。
                        发明详述
为了更全面地理解所述的本发明，提供如下详细描述。在描述中，使用如下的缩写：
符号      试剂或片段
Ac        乙酰基
Me        甲基
Et        乙基
Bn        苄基
CDI       羰基二咪唑
DIEA      二异丙基乙基胺
DMAP      二甲氨基吡啶
DMF       二甲基甲酰胺
DMSO      二甲亚砜
EDC       1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc     酸乙酯
THF       氢呋喃
文中使用如下术语：
若无相反说明，文中所用术语“-SO2-”和“-S(O)2-”是指砜或砜的衍生物(即两个基团均与S连接)，而不是亚磺酸酯。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘基团。
术语“免疫抑制剂”指具有免疫反应抑制活性的化合物或药物。所述试剂的例子包括环孢菌素A、FK506、雷怕霉素、来氟米特、脱氧精胍菌素、泼尼松、硫唑嘌呤、麦考酚酸mofetil、OKT3、ATAG、干扰素和咪唑立宾。
术语“干扰素”指干扰素的所有形式，包括但不仅限于α、β和γ型干扰素。
IMPDH介导的疾病是指IMPDH酶在该疾病的代谢途径中起调节作用的所有疾病。IMPDH介导的疾病的例子包括移植排斥和自身免疫病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化、少年糖尿病、哮喘和炎性肠疾病、以及炎症性疾病、癌症、病毒复制疾病和血管疾病。
例如，本发明的化合物、组合物和使用这些化合物和组合物的方法可用于治疗移植排斥(例如，肾、肝、心脏、肺、胰(胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠和皮肤同种异体移植物以及心脏瓣膜异种移植物)和自身免疫病如类风湿性关节炎、多发性硬化、少年糖尿病、哮喘、炎性肠疾病(节段性回肠炎、溃疡结肠炎)、狼疮、糖尿病、重症肌无力、牛皮癣、皮炎、湿疹、皮脂溢、肺炎、眼色素层炎、肝炎、突眼性甲状腺肿、慢性甲状腺炎、贝切特氏或斯耶格伦氏综合征(干眼/口)、恶性或免疫溶血性贫血、自发性肾上腺功能不足，多腺体自身免疫综合征、肾小球肾炎、硬皮病、扁平苔癣、viteligo(皮肤失色素)、自身免疫甲状腺炎、肺泡炎、炎症性疾病如骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘和成人呼吸窘迫综合征，以及用于治疗癌症和肿瘤如实体瘤、淋巴瘤和白血病，血管疾病如再狭窄、狭窄和动脉粥样硬化，DNA和RNA病毒复制疾病如逆转录病毒疾病和疱疹。
此外，已知IMPDH酶还存在于细菌中，从而可以调节细菌的生长。因此，将本文所述的IMPDH抑制剂化合物、组合物和方法单独使用或与其它抗生素联用可用于治疗或预防细菌感染。
本文所用的术语“治疗”是指减轻患者具体疾病的症状或改善与具体疾病有关的可确定量度。本文所用的术语“患者”指哺乳动物，包括人。
术语“硫代氨基甲酸酯”指含有功能基N-SO2-O的化合物。
术语“ HBV”、“HCV”和“HGV”分别指乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和庚型肝炎病毒。
根据一个实施方案，本发明提供在哺乳动物中抑制IMPDH活性的方法，包括向所述哺乳动物施用下式化合物：
其中：
A选自：
(C1-C6)直链或支链烷基，或(C2-C6)直链或支链链烯基或炔基；并且A可选择性地带有最多2个取代基，其中：
如果存在的话，第一种所述取代基选自R1或R3，
如果存在的话，第二种所述取代基是R1；
B是饱和、不饱和或部分饱和的单环或双环环系，所述环系选择性地含有最多4个选自N、O或S的杂原子并且选自如下结构式：
Figure A0310023600141
Figure A0310023600142
或
Figure A0310023600143
其中各X是满足适宜价键所需的氢原子数；
并且B选择性地带有最多3个取代基，
其中：
    如果存在的话，第一种所述取代基选自R1、R2、R4或R5，
    如果存在的话，第二种所述取代基选自R1或R4，
    如果存在的话，第三种所述取代基是R1；
D选自C(O)、C(S)、或S(O)2；
其中：
各R1彼此独立地选自1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、R6或(CH2)n-Y；
其中n是0，1或2；
Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
各R2彼此独立地选自(C1-C4)直链或支链烷基，或(C2-C4)直链或支链链烯基或炔基；并且R2可选择性地带有最多2个取代基，其中：
如果存在的话，第一种所述取代基选自R1、4和R5，
如果存在的话，第二种所述取代基是R1；
R3选自每个环由5-6个环原子组成的单环或双环环系，其中所述环系选择性地含有最多4个选自N、O或S的杂原子，其中与任何所述的N、O或S杂原子相邻的CH2选择性地被C(O)取代；并且各R3选择性地带有最多3个取代基，其中：
    如果存在的话，第一种所述取代基选自R1、R2、R4或R5，
    如果存在的话，第二种所述取代基选自R1或R4，
    如果存在的话，第三种所述取代基是R1；
各R4彼此独立地选自OR5、
OC(O)R6，OC(O)R5，OC(O)OR6，OC(O)OR5，OC(O)N(R6)2，
OP(O)(OR6)2，SR6，SR5，S(O)R6，S(O)R5，SO2R6，SO2R5，
SO2N(R6)2，SO2NR5R6，SO3R6，C(O)R5，C(O)OR5，C(O)R6，
C(O)OR6，NC(O)C(O)R6，NC(O)C(O)R5，NC(O)C(O)OR6，
NC(O)C(O)N(R6)2，C(O)N(R6)2，C(O)N(OR6)R6，
C(O)N(OR6)R5，C(NOR6)R6，C(NOR6)R5，N(R6)2，NR6C(O)R1，
NR6C(O)R6，NR6C(O)R5，NR6C(O)OR6，NR6C(O)OR5，
NR6C(O)N(R6)2，NR6C(O)NR5R6，NR6SO2R6，NR6SO2R5，
NR6SO2N(R6)2，NR6SO2NR5R6，N(OR6)R6，N(OR6)R5，
P(O)(OR6)N(R6)2，和P(O)(OR6)2；
各R5是每个环由5-6个环原子组成的单环或双环环系，其中所述环系选择性地含有最多4个选自N、O或S的杂原子，其中与所述N、O或S相邻的CH2可被C(O)取代；各R5选择性地带有最多3个取代基，如果存在的话，各取代基均是R1；
各R6彼此独立地选自H、(C1-C4)直链或支链烷基，或(C2-C4)直链或支链链烯基；并且各R6可选择性地带有取代基R7；
R7是每个环由5-6个环原子组成的单环或双环环系，其中所述环系选择性地含有最多4个选自N、O或S的杂原子，其中与所述N、O或S相邻的CH2可被C(O)取代；各R7选择性地带有最多2个取代基，所述取代基彼此独立地选自H、(C1-C4)直链或支链烷基，或(C2-C4)直链或支链链烯基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
其中n是0，1或2；
Z选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、N((C1-C4)-烷基)R8、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；并且
R8是氨基保护基；
其中所有A、R2或R6中的所有碳原子均可选择性地被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基代替。
术语“取代的”指将给定结构中的一个或多个氢用选自特定组的基团代替。当有一个以上的氢可被选自相同特定组的取代基代替时，这些取代基在每一位置上均可以相同或不同。
术语“每个环由5-6个环原子组成的单环或双环环系”指5或6元的单环和8、9和10元的双环结构，其中，各环上的每个键均可具有化学上可行的任何程度的饱和度。当这些结构含有取代基时，除非另有说明，这些取代基可位于环系的任何位置上。
如上所述，所述环系可选择性地含有最多4个选自N、O或S的杂原子。这些杂原子可代替这些环系中的任何碳原子，只要形成的化合物是化学稳定的即可。
术语“其中各X是满足适宜价键所需的氢原子数”是指X是0、1或2个氢原子，这取决于X所键合的环原子(C、N、O或S)的特性、两个相邻环原子的特性以及X所键合的环原子和两个相邻环原子之间的键的性质(单键、双键或三键)。事实上，该定义从X中排除了任何不是氢的取代基。
术语“氨基保护基”是指可连接到氮原子上的适宜化学基团。术语“保护的”是指指定的功能基与适宜的化学基团(保护基)连接时的情况。适宜的氨基保护基和保护基的例子记载于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基，第2版(John Wiley and Sons(1991))；L.Fieser和M.Fieser，有机合成中的Fieser Fieser’s试剂(John Wileyand Sons(1994))；L.Paquette编，有机合成试剂大全(John Wiley andSons(1995))并在本发明所用的某些具体化合物中做了举例说明。
根据另一个实施方案，本发明提供了在哺乳动物中抑制IMPDH的方法，该方法包括施用式(II)的化合物：
其中的B和D如上所定义。
更优选在使用式(I)或(II)化合物的方法中，组分B带有0-2个取代基。根据另一个实施方案，本发明提供了使用式(I)或(II)化合物在哺乳动物中抑制IMPDH的方法，其中的B带有至少一个选自由R5所定义的基团的取代基。优选在该实施方案中，B是单环芳环并且带有至少一个同样也是单环芳环的取代基。
本发明还提供可用于抑制IMPDH的化合物。根据一个实施方案，IMPDH抑制剂化合物具有结构式(III)：
Figure A0310023600172
A、D和B如上所定义；
E是O或S；
G和G’彼此独立地选自R1或H。
根据一个实施方案，本发明提供结构式(IV)的化合物：
Figure A0310023600181
其中：B、D、E、G和G’如上所定义，B’是饱和、不饱和或部分饱和的单环或双环环系，所述环系选择性地含有最多4个选自N、O或S的杂原子并且选自如下结构式：
Figure A0310023600183
或
其中各X是满足适宜价键所需的氢原子数；
并且B’选择性地带有最多3个取代基，
其中：
    如果存在的话，第一种所述取代基选自R1、R2、R4或R5，
    如果存在的话，第二种所述取代基选自R1或R4，
    如果存在的话，第三种所述取代基是R1；其中，X、R1、R2、R4和R5如上所定义。
不包括在本发明范围内的是其中的B和B’同时为未取代苯基的式(IV)化合物和其中的B是未取代的苯基并且B’是三氯-、三溴或三碘-苯基的化合物。
优选在式(IV)化合物中，B和B’是各带有至少一个取代基的苯基。这些化合物可用结构式(V)表示：
Figure A0310023600191
其中的K选自R1或R4；J选自R1、R2或R4。
优选的式(V)化合物是，其中D是-C(O)-的化合物、其中的E是氧的化合物；其中的J是NR6C(O)R5或NR6C(O)R6、优选NR6C(O)R6、更优选N(CH3)C(O)R6的化合物；其中的K是(CH2)n-Y、优选OCH3(即n是0，Y是OR6，R6是CH3)的化合物；以及其中的G是氢的化合物。更优选如下式(V)化合物，其中：
    E是氧；
    J是NR6C(O)R5或NR6C(O)R6；
    K是(CH2)n-Y；
    G是氢。
更加优选如下式(V)化合物，其中：
    D是-C(O)-；
    E是氧；
    J是NR6C(O)R6；
    K是OCH3；
    G是氢。
更优选在这些化合物中，J是N(CH3)C(O)R6。
另外优选的化合物是如下式V化合物，其中的J是R2的化合物、其中的D是-C(O)-的化合物、其中的E是氧的化合物、其中的J是被R4取代的R2的化合物，优选其中的R4是NR6C(O)OR5或NR6C(O)OR6，更优选其中的R4是NR6C(O)OR5，更优选其中的R4是NHC(O)OR5，首选其中的R4是NHC(O)O-3-四氢呋喃基；其中的K是(CH2)n-Y的化合物，优选其中的K是OCH3；其中的G是氢的化合物；以及其中：
    D是-C(O)-；
    E是氧；
K是OCH3；
G是氢的化合物。
或者，其它优选的化合物包括式VI的化合物：
其中的K是OCH3的式VI化合物，以及其中的G是氢的式VI化合物。
本发明的另一个实施方案是式V化合物，其中的K选自R1或R4；J选自R1、R2、R4和R9，其中R1、R2和R4如上所定义，R9彼此独立地选自(C1-C4)直链或支链烷基，或(C2-C4)直链或支链链烯基；并且各R9选择性地带有最多2个选自NR6C(O)OR10的取代基，其中的R6如上所定义，R10选自(C1-C5)直链或支链烷基并且带有最多2个选自NR6R8、SR6、SO2R6、-(CH2)n-SR6、-(CH2)n-OR6和OR6的取代基，其中n，R6和R8如上所定义。
在另一个实施方案中，优选的化合物是式VII化合物：
其中的K选自R1和R4；A、D、R1和R4彼此独立地如权利要求1所定义。
更优选的式VII化合物是，其中D是-C(O)-的化合物；其中的A是被1-2个选自NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、CH2NR6C(O)R6和CH2NR6C(O)R5的取代基取代的单环芳环的化合物；其中的A是被1-2个选自CH2NR6C(O)OR6和CH2NR6C(O)OR5的取代基取代的单环芳环的化合物；其中的A是被CH2NR6C(O)OR5取代的单环芳环的化合物；
其中的A是被CH2NHC(O)OR5取代的单环芳环的化合物；其中的A是被CH2NHC(O)O-3-四氢呋喃基取代的单环芳环的化合物；其中的K是(CH2)n-Y的化合物；其中的K是OCH3的化合物；以及其中的A是被CH2NHC(O)O-3-四氢呋喃基取代的单环芳环并且K是OCH3的化合物。
或者，本发明其它优选的化合物包括式VIII化合物：
Figure A0310023600211
其中D和K如权利要求1所定义。
另一个实施方案是式IX的化合物：
Figure A0310023600212
其中：
    D选自C(O)、C(S)和S(O)2；
    K选自R1和R4；
    J选自R1、R2和R4。
更优选的式IX化合物包括，其中D是-C(O)-的化合物；其中的J是NR6C(O)R5或NR6C(O)R6的化合物；其中的J是NR6C(O)R6的化合物；其中的J是N(CH3)C(O)R6的化合物；其中的J是N(CH3)C(O)CH3的化合物；其中的K是(CH2)n-Y的化合物；其中的K是OCH3的化合物；以及其中的K是OCH3并且J是N(CH3)C(O)CH3的化合物。
表IA、IB和IIB列出了本发明的各种优选的化合物和用于本发明的组合物和方法的优选化合物。表IIA列出了用于本发明方法的优选化合物。
             表IA
    #     G     K     A
    1     H     H     苄基
                   表IB
Figure A0310023600232
  #   G     K     B’
  2   H     H     3-甲氧基苯基
  3   H     H     3-噻吩基
  4   H     H     3，4-二氟苯基
  5   H     H     2，5-二甲氧基苯基
  6   H     H     3-甲硫基苯基
  7   H     H     3-溴苯基
  8   H     H     3-氰基苯基
  9   H     H     3-三氟甲基-4-氯苯基
  10   H     H     2-甲基-3-氯苯基
  11   H     H     2-甲氧基-5-甲基苯基
  12   H     H     2-甲氧基苯基
  13   H     H     3-甲氧基苯基
  14   H     H     2，5-二甲氧基苯基
  15   H     H     3-硝基苯基
  16   H     H     4-硝基苯基
  17   H     H     3-甲基苯基
  18   H     H     3-三氟甲基苯基
  19   H     H     2-三氟甲基苯基
  20   H     H     3-氟苯基
  21   H     H     4-苯氧基苯基
  22   H     H     3-氯苯基
  23   H     H     3-氯-4-氟苯基
  24   H     H     3-氨基苯基
  25   H     H     3-(羟甲基)苯基
  26   H     H     3-乙炔基苯基
  27   H     H     3-羟基苯基
  29   H     H     3-吡啶基
  30   H     H     4-吡啶基
  31   H     H     2-(5-甲基)噻唑基
  39   H     H     3，4-亚乙二氧基苯基
  40   H     H     3-甲基-4-硝基苯基
  41   H     H     3-三氟甲基-4-硝基苯基
  42   H     3-氯     苯基
  43   H     3-氯     3-甲基苯基
  44   -     -     -
  45   H     3-氟     苯基
  46   H     3-氟     3-甲基苯基
  47   H     H     3-甲酯基甲基苯基
  48   H     H     3-羧乙基苯基
  49   H     H     3-二甲氨基苯基
  50   H     H     3-[2-(2-甲基)二氧杂环戊基]苯基
  51   H     H     3-氨基羰基苯基
  53   H     H     3-(3-呋喃基)-苯基
  54   H     H     3-羧甲基苯基
  55   H     3-甲氧基     3-甲基苯基
  56   H     3-甲氧基     3-硝基苯基
  57   H     3-氯     3-甲酯基甲基苯基
  58   H     H     3-氨基-5-甲基苯基
  59   H     3-甲氧基     3-氨基苯基
  60   H     3-溴     3-甲基苯基
  61   H     3-氯     3-氯-4-(5-噁唑基)苯基
  62   H     3-氯     4-(2-甲基吡啶基)
  63   H     3-溴     3-羧甲基苯基
  64   H     3-溴     3-硝基苯基
  65   H     H     3-氨基苯基
  66   H     H     3-[5-(2-甲基嘧啶基)]苯基
  67   H     3-氯     3-(5-噁唑基)苯基
  68   H     3-氯     2-噻吩基
  69   H     3-氯     3-噻吩基
  71   H     3-氯     3-甲氧基氨基甲酰基-苯基
  72   H     3-氯     3-乙酰氨基苯基
  73   H     3-氯     3-碘苯基
  74   H     3-甲基     苯基
  75   H     3-甲基     3-甲基苯基
  76   甲基     3-氯     3-甲基苯基
  77   甲基     H     3-甲基苯基
  78   H     3-氯     3-硝基苯基
  79   H     3-氯     3-氨基苯基
  80   H   H     3-(环己基氨磺酰基)苯基
  81   H   H     3-(甲基氨磺酰基)苯基
  82   H   H     3-(苯基氨磺酰基)苯基
  83   H   3-甲氧基     3-苄氧基氨基甲酰基-苯基
  84   H   3-甲氧基     3-乙酰氨基苯基
  85   H   3-氯     4-(2-甲基)呋喃基
  86   H   3-氯     5-(2-甲基)噻吩基
  88   H   3-甲酯基     3-甲基苯基
  89   H   3-甲酯基     3-硝基苯基
  91   H   3-氯     4-(2-硝基)噻吩基
  92   H   3-氯     4-(2-羟基氨基)噻吩基
  93   H   3-氯     3-(N-甲基)三氟乙酰氨基苯基
  94   H   3-氯     3-(甲氨基)苯基
  95   H   3-氯     4-(2-氨基)噻吩基
  96   H   3-甲氧基     3-三氟乙酰氨基苯基
  97   H   3-甲氧基     3-(N-甲基)三氟乙酰氨基苯基
  98   H   3-甲氧基     3-(3’-吡啶甲氧基氨基甲酰基)苯基
  99   H   3-甲氧基     3-(苯氧基氨基甲酰基)苯基
  100   H   3-甲氧基     3-二氟乙酰氨基苯基
  101   H   3-乙酰氧基甲基     3-甲基苯基
  102   H   3-羟甲基     3-甲基苯基
  104   H   H     3-硝基-4-氟苯基
  105   H   3-甲氧基     3-(氨基甲基)苯基[·TFA]
  106   H   3-甲氧基     5-(N-乙酰氧基)二氢吲哚基
  107   H   3-甲氧基     3-(N-甲基)乙酰氨基苯基
  108   H   3-甲氧基     3-[(2-氧代-2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙酰基)氨基]苯基
  109   H   3-氨基     3-甲基苯基
  110   H   3-甲氧基     3-苯甲酰氨基苯基
111   H   3-甲氧基     3-苯乙酰氨基苯基
112   H   3-甲氧基     3-苯基脲基苯基
113   H   3-甲氧基     3-(叔丁氧基氨基甲酰基甲基)苯基
114   H   3-甲氧基     3-(环戊基乙酰氨基)苯基
115   H   3-甲氧基     3-甲基苯基
                    表IC
  化合物                  L
    116     NHC(O)O-叔丁基
    117     NCH3C(O)O-叔丁基
    118     NHC(O)O-甲基
    119     NHC(O)O-苯基
    120     NHC(O)O-(S)-3-四氢呋喃基
    121     NHC(O)O-2-皮考啉基
    122     NHC(O)O-(S)-5-噁唑烷二酮基甲基
    123     NHC(O)O-4-甲酯基苯基
    124     NHC(O)O-异丁基
    125     NHC(O)O-烯丙基
    126     NHC(O)O-5-(1，3-二氧杂环己基)
    127     NHC(O)O-4-乙酰氨基苯基
    128     NHC(O)O-2-糠基
    129     NHC(O)O-2-硫代糠基
    130     NHC(O)O-2-甲氧基乙基
    131     NHC(O)O-4-四氢呋喃基
    132     NHC(O)O-环己基
    133     NHC(O)O-环戊基
    134     NHC(O)O-2-羟基乙基
    135     NHC(O)O-环己基甲基
    136     NHC(O)O-(R，S)-3-四氢呋喃基
    137     NHC(O)O-3-吡啶基
    138     NHC(O)O-苄基
    139     NHC(O)O-3-(tBOC-氨基)丙基
    140     NHC(O)O-4-羟基丁基
    141     NHC(O)O-5-羟基戊基
    142     NHC(O)O-(R，S)-2-吡喃基
    143     NHC(O)O-3-(N-tBOC)哌啶基
    144     NHC(O)O-(R)-3-(2-氧代-4，4-二甲基)呋喃基
    145     NHC(O)O-3-甲硫基丙基
    146     NHC(O)O-4-[(2，2-二甲基)-1，3-二氧杂环己基]甲基
    147     NHC(O)O-2-二(羟甲基)乙基
    148     NHC(O)O-4-(N-tBOC)-哌啶基甲基
    149     NHC(O)O-3-(N-BBOC)-哌啶基甲基
    150     NHC(O)O-(二苄氧基甲基)甲基
    151     NHC(O)O-二-(羟甲基)甲基
    152     NHC(O)O-2-(N-tBOC)-哌啶基甲基
    153     NHC(O)O-3-哌啶基-TFA
    154     NHC(O)O-(R，S)-(2-四氢吡喃基)-甲基
    155     NHC(O)O-4-哌啶基甲基-TFA
    156     NHC(O)O-(R，S)-四氢呋喃基甲基
    157     NHC(O)O-3-甲基磺酰基丙基
    158     NHC(O)O-3-哌啶基甲基-TFA
    159     NHC(O)O-2-哌啶基甲基-TFA
    160     NHC(O)O-(R，S)-3-四氢噻吩基
    161     NHC(O)O-(R，S)-3-四氢硫代吡喃基
    162     NHC(O)O-3-甲氧基丙基
                                表IIA
    #    Q1   Q2   B
    28    3-甲氧基   4-甲氧基   3-甲基苯基
    32    3-硝基   H   3-甲基苯基
    33    4-氰基   H   3-甲基苯基
    34    3-甲氧基   4-甲氧基   3-溴苯基
    35    3-甲氧基   4-甲氧基   2-甲氧基-5-氯苯基
    36    3-甲氧基   4-甲氧基   3-氟苯基
    37    3-甲氧基   4-甲氧基   3-乙基苯基
    38    3-甲氧基   4-甲氧基   3-甲硫基苯基
    52    3-氯   4-甲氧基   3-硝基苯基
    70    4-氰基   3-氯   3-甲基苯基
    87    1-咪唑基   H   3-甲基苯基
    90    3-羟甲基   4-甲氧基   3-甲基苯基
    103    3-(叔丁氧基氨基甲酰基甲基)   H   3-(叔丁氧基氨基甲酰基甲基)苯基
                         表IIB
Figure A0310023600301
    #     Q1     Q3
    163     Cl     N(Me)(Ac)
    164     OMe     N(Me)(Ac)
    165     SMe     CH2NHC(O)O-(3s)-四氢呋喃基
    166     S(O)2Me     N(Me)(Ac)
    167     OMe     N(Me)(Ac)
    168     SMe     CH2NHC(O)O-(3s)-四氢呋喃基
表IIA中的化合物相当于所述B部分之一是带有两个取代基Q1和Q2的苯基的式(II)化合物。根据式(II)：
Q1选自R1、R2、R4或R5；
Q2选自R1或R4。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称碳原子，因此可以是外消旋体和外消旋混合物、单一的对映体、非对映体混合物和单一的非对映体。这些化合物的所有这些异构体形式均包括在本发明的范围内。每个手性碳原子均可以是R或S构型。
本发明所预期的取代基和变量的组合仅限于可形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指该化合物具有足够的稳定性，从而可以进行生产并且能够使化合物的完整性保持足够长的时间以用于本文所述的目的(例如向哺乳动物进行治疗或预防性给药或用于亲和色谱)。通常，所述化合物在40℃或更低的温度下、在不存在水分或其它化学反应性条件下可以稳定至少一周。
本文所用的本发明的化合物、包括式I-IX的化合物，定义为包括该化合物的可药用衍生物或前药。“可药用衍生物或前药”是指在向施用对象给药时能够提供(直接或间接地)本发明化合物的所有可药用的盐、酯、酯的盐或本发明化合物的其它衍生物。特别适宜的衍生物和前药是，相对于母体物质而言，当向哺乳动物给药时可以增加本发明化合物的生物利用度的那些(例如，可以使口服给药的化合物更容易被吸收到血液中)，或可以促进母体化合物进入生物学区室(如大脑或淋巴系统)的那些。优选的前药包括在式I-IX的结构上带有可增加水溶性或促进经肠膜主动运输的基团的衍生物。
本发明化合物的可药用盐包括从可药用无机和有机酸和碱衍生的盐。适宜的酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、甘醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。其它酸，例如草酸，尽管它们本身不是可药用的，但可用于制备可在制备本发明的化合物及其可药用酸加成盐中用作中间体的盐。
从适宜的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵和N-(C1-C4烷基)4 +盐。本发明还包括本文所公开化合物的所有含碱性氮的基团的季铵化。
本发明的化合物可通过常规技术合成。有利的是，可以从易得的原料方便地合成这些化合物。
通常，式(I)-(IX)化合物可通过总合成流程图1-3中所述的方法方便地制得。
在总合成流程图1(见下)中，将X-取代的苯胺与Y-取代的异氰酸苯酯在常规条件下反应生产所需的脲。在该方法中，X和Y可以是位于芳环任何位置上的一个或多个彼此独立的取代基(或其适当保护了的改变形式)，所述取代基是例如上述式I-IX的化合物中列举的环取代基。
总合成流程图1
总合成流程图2
总合成流程图3
Figure A0310023600333
在总合成流程图2(见上)中，将取代的苯甲醛(此处为2-甲氧基-4-硝基取代的)用甲苯磺酰基甲基并氰化物(tosylmethylisocyanide)处理生成噁唑，然后将得到的噁唑通过催化氢化还原得到所需的苯胺。将该苯胺与异氰酸酯(此处为异氰酸间甲苯酯)在常规条件下反应生成所需的脲。
总合成流程图3(见上)描述了另一种合成途径。将取代的苯甲醛(此处为4-硝基取代的)如总合成流程图2中所示转变成相应的噁唑基苯胺。将该苯胺用取代的苯甲酸(此处为3-甲基取代的)和羧酸活化试剂如二苯基膦酰基叠氮化物在常规条件下处理生成所需的脲。
本领域技术人员可以理解，上述合成流程图并非想要列举可以合成本申请所描述和所要求化合物的所有方法。其它方法对于本领域技术人员是显而易见的。此外，可将上述各种合成步骤以不同的顺序进行得到所需的化合物。
可通过引入适宜的功能基对本发明的化合物进行修饰，以增强选择性的生物活性。所述修饰是本领域已知的，包括促进向给定生物学区室(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)内的生物学渗透、增加口服利用度、增加溶解度从而可以注射给药、改变代谢和改变排泄速率。
本发明的新化合物是极佳的IMPDH配体。因此，这些化合物能够靶向并抑制IMPDH酶。可通过各种方法测定抑制作用，所述方法包括，例如IMP脱氢酶HPLC试验(测定酶催化的从IMP和NAD生成XMP和NADH的量)和IMP脱氢酶分光光度分析(测定酶催化的从NAD生成NADH的量)。[参见C.Montero等，Clinica Chimica Acta，238，169-178页(1995)]。
本发明的药物组合物含有式(I)、(II)或(VII)化合物或其可药用盐；另一种选自免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增殖化合物的药物；和可药用载体、辅剂或赋形剂。本发明的另一种组合物含有式(III)-(IX)化合物或其可药用盐；可药用载体、辅剂或赋形剂。该组合物可选择性地含有一种选自免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增殖化合物的药物。
术语“可药用载体或辅剂”指可与本发明的化合物一起施用给患者的载体或辅剂，所述载体或辅剂不会破坏本发明化合物的药理学活性并且当以足以传递治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。
可用于本发明药物组合物的可药用载体、辅剂和赋形剂包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物释放系统(SEDDS)如dα-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂如吐温或其它类似的聚合物给药基质、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。还优选使用环糊精如α-、β-和γ-环糊精或化学修饰的衍生物如羟烷基环糊精、包括2-和3-羟丙基-β-环糊精或其它增溶的衍生物，以促进式I-IX混合物的传递。
本发明的药物组合物可通过口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻内、颊部、阴道内给药或通过植入药物储库进行给药。优选通过口服或注射给药。本发明的药物组合物可含有常规的无毒可药用载体、辅剂或赋形剂。在某些情况下，可用可药用的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH值以提高所配制化合物或其给药形式的溶解度。本文所用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损害部位内和颅内注射或输液的方法。
该药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射含水或含油混悬液。所述混悬液可根据本领域已知的技术用适宜的分散剂或湿润剂(例如吐温80)和悬浮剂进行配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒、可胃肠外用的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的是甘露醇、水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，还常用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何品牌的固定油，包括合成的甘油单酯或二酯。在制备可注射制剂时，可使用脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物作为天然的可药用油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙基化的形式。这些油溶液或混悬液中还可含有长链醇稀释剂或分散剂(例如Pharmacopeia Helvetica，Ph.Helv.中所记载的那些)或类似的醇，或羧甲基纤维素或在配制可药用剂型如乳液或混悬液中常用的类似分散剂。为了配制制剂，还可使用其它常用的表面活性剂如吐温或Spans和/或在生产固体、液体或其它剂型中常用的其它类似的乳化剂或生物利用度促进剂。
可将本发明的药物组合物以任何可以口服的剂型进行口服给药，所述剂型包括但不限于，胶囊、片剂、乳剂和含水混悬液、分散体和溶液。就口服使用的片剂而言，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂如硬脂酸镁。对于口服给药的胶囊形式，常用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当使用含水混悬液和/或乳液进行口服给药时，可将活性成分同乳化剂和/或悬浮剂混合悬浮或溶解在油相中。如需要，还可加入甜味剂和/或矫味剂和/或着色剂。
还可以将本发明的药物组合物以栓剂的形式进行直肠给药。可通过将本发明的化合物与适宜的无刺激性赋形剂混合来这些组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，从而可以在直肠内融化释放出活性成分。所述材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药物组合物的局部给药特别适用于当所需治疗涉及易于通过局部给药的部位或器官时的情况。为了对皮肤局部应用，应用含有悬浮或溶解于载体中的活性成分的适宜软膏配制药物组合物。用于本发明化合物局部给药的载体包括但不限于，矿物油、液体石蜡、白蜡、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可用含有悬浮或溶解于载体中的活性成分的适宜洗剂或霜剂和适宜的乳化剂来配制药物组合物。适宜的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、多乙氧基醚60、鲸蜡基酯类的蜡、鲸蜡基硬脂基(cetearyl)醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。本发明的药物组合物还可以通过直肠栓剂或以适宜的灌肠制剂的形式局部施用到下部肠道中。本发明还包括局部透皮贴剂。
本发明的药物组合物可通过鼻内气雾剂或通过吸入给药。这些制剂可根据药物制剂领域熟知的方法制备，并可制成在盐水中的溶液的形式，制备时使用苄醇或其它适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟化碳和/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂。
在对IMPDH介导的疾病进行预防和治疗的单独治疗和/或联合治疗中，本文所述的IMPDH抑制剂化合物的剂量为约0.01-约100mg/kg体重/天，优选约0.5-75mg/kg体重/天。通常，本发明的药物组合物可以每日给药约1至约5次，或者以连续输注的形式给药。所述给药可用作慢性或急性治疗。可与载体材料混合以生产单剂量形式的活性成分的量取决于所治疗的宿主和具体的给药方式。一般的制剂含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。这些制剂优选含有约20％至约80％活性化合物。
当本发明的组合物包括式(I)-(IX)的IMPDH抑制剂与一种或多种其它治疗或预防剂联合时，IMPDH抑制剂和联用药物的剂量水平均应在单独治疗方案所用的正常给药剂量的约10-100％之间，更优选在约10-80％之间。联用的药物可作为多剂量方案的一部分与本发明的化合物分别进行给药。或者，可将这些药物作为单剂量形式的一部分，与本发明的化合物混合成单一的组合物。
根据一个实施方案，本发明的药物组合物还含有另外的免疫抑制剂。所述免疫抑制剂的例子包括但不限于，环孢菌素A、FK506、雷怕霉素、来氟米特、脱氧精胍菌素、泼尼松、硫唑嘌呤、麦考酚酸mofetil、OKT3、ATAG、干扰素和咪唑立宾。
根据另一个实施方案，本发明的药物组合物还含有抗癌剂。所述抗癌剂的例子包括但不限于，顺铂、放线菌素D、阿霉素、长春新碱、长春碱、鬼臼乙叉苷、安吖啶、米托蒽醌、鬼臼噻吩苷、紫杉醇、秋水仙素、环孢菌素A、吩噻嗪、干扰素和噻吨。
根据另一个实施方案，本发明的药物组合物还含有抗病毒剂。所述抗病毒剂的例子包括但不限于，Cytovene、更昔洛韦、膦甲酸三钠、利巴韦林、d4T、ddI、AZT和阿昔洛韦。
根据又一个实施方案，本发明的药物组合物还含有抗血管过度增殖剂。所述抗血管过度增殖剂的例子包括但不限于，HMG Co-A还原酶抑制剂如洛伐他丁、血栓烷A2合成酶抑制剂、二十碳五烯酸、西前列烯、曲匹地尔、ACE抑制剂、低分子量肝素、麦考酚酸、雷怕霉素和5-(3’-吡啶基甲基)苯并呋喃-2-甲酸。
随着患者病情的好转，如需要，可使用本发明化合物、组合物或联合给药的维持剂量。随后，随着症状的变化，将给药的剂量或频率分别或同时减少到使改善的症状得以保持的水平，当症状减轻到所需的水平时，应停止治疗。但在长期治疗中，患者可能会在疾病症状复发的时候需要间歇治疗。
本领域技术人员可以理解，可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。对于任何具体患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物联用、感染的严重程度和进程、患者对感染的易感性和治疗医生的判断。
在另一个实施方案中，本发明提供在哺乳动物中治疗或预防IMPDH介导的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用上述的任意一种药物组合物和药物联用形式。如果该药物组合物仅含有本发明的IMPDH抑制剂作为活性成分，所述方法还可包括向所述哺乳动物施用选自抗炎剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂或抗生素或抗血管过度增殖剂的药物的步骤。可在IMPDH抑制剂组合物给药前、给药的同时或给药后向哺乳动物施用这些附加的药物。
在优选的实施方案中，这些方法可用于抑制哺乳动物的免疫反应。该方法可用于治疗和预防如下疾病，包括移植排斥(例如，肾、肝、心脏、肺、胰(胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠和皮肤同种异体移植物以及心脏瓣膜异种移植物)、移植物抗宿主病、自身免疫病如类风湿性关节炎、多发性硬化、少年糖尿病、哮喘、炎性肠疾病(节段性回肠炎、溃疡结肠炎)、狼疮、糖尿病、重症肌无力、牛皮癣、皮肤病、湿疹、皮脂溢、肺炎、眼色素层炎、肝炎、突眼性甲状腺肿、慢性甲状腺炎、贝切特氏或斯耶格伦氏综合征(干眼/口)、恶性或免疫溶血性贫血、自发性肾上腺功能不足，多腺体自身免疫综合征、肾小球肾炎、硬皮病、扁平苔癣、viteligo(皮肤失色素)、自身免疫甲状腺炎和肺泡炎。
这些方法包括向哺乳动物施用含有式I-IX的任意一种化合物和可药用辅剂的组合物。在优选实施方案中，该方法还包括向所述哺乳动物另外施用含有其它免疫抑制剂和可药用辅剂的组合物。
或者，该方法包括向所述哺乳动物施用含有式I-IX的化合物、其它免疫抑制剂和可药用辅剂的组合物。
在另一个优选实施方案中，这些方法可用于在哺乳动物中抑制病毒的复制。所述方法可用于治疗或预防DNA和RNA病毒性疾病，所述疾病由例如HTLV-1和HTLV-2、HIV-1和HIV-2、鼻咽癌病毒、HBV、HCV、HGV、黄热病病毒、登革热病毒、流行性乙型脑炎病毒、人乳头瘤病毒、鼻病毒和疱疹病毒，例如Epstein-Barr病毒、巨细胞病毒和单纯性疱疹病毒、1型和2型或6型病毒。[参见美国专利5380879]。
这些方法包括向哺乳动物施用含有式I-IX的任意一种化合物和可药用辅剂的组合物。在优选实施方案中，该方法还包括向所述哺乳动物另外施用含有其它抗病毒剂和可药用辅剂的组合物。
或者，该方法包括向所述哺乳动物施用含有式I-IX的化合物、其它抗病毒剂和可药用辅剂的组合物。
在另一个优选实施方案中，这些方法可用于在哺乳动物中抑制血管的过度增殖。所述方法可用于治疗或预防如下疾病，包括再狭窄、狭窄、动脉粥样硬化和其它过度增殖性血管疾病。
这些方法包括向哺乳动物施用含有式I-IX的任意一种化合物和可药用辅剂的组合物。在优选实施方案中，该方法还包括向所述哺乳动物另外施用含有其它抗血管过度增殖剂和可药用辅剂的组合物。
或者，该方法包括向所述哺乳动物施用含有式I-IX的化合物、其它抗血管过度增殖剂和可药用辅剂的组合物。
在另一个优选实施方案中，这些方法可用于在哺乳动物中抑制肿瘤和癌症。所述方法可用于治疗或预防如下疾病，包括肿瘤和恶性肿瘤，例如淋巴瘤、白血病及其它肿瘤和癌症。
这些方法包括向哺乳动物施用含有式I-IX的任意一种化合物和可药用辅剂的组合物。在优选实施方案中，该方法还包括向所述哺乳动物另外施用含有其它抗肿瘤或抗癌剂和可药用辅剂的组合物。
或者，该方法包括向所述哺乳动物施用含有式I-IX的化合物、其它抗肿瘤或抗癌剂和可药用辅剂的组合物。
在另一个优选实施方案中，这些方法可用于在哺乳动物中抑制炎症和炎症性疾病。所述方法可用于治疗或预防如下疾病，包括骨关节炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、哮喘和成人呼吸窘迫综合征。
这些方法包括向哺乳动物施用含有式I-IX的任意一种化合物和可药用辅剂的组合物。在优选实施方案中，该方法还包括向所述哺乳动物另外施用含有抗炎剂和可药用辅剂的组合物。
为了更全面地理解本发明，提供如下实施例。这些实施例仅仅是为了达到说明的目的，并不以任何方式对发明的范围构成限制。
一般材料和方法
用摄氏温度记录所有温度。用0.25mm E.Merch硅胶60 F254板进行薄层色谱(TLC)，用注明的溶剂系统洗脱。通过用适宜的显色剂如10％磷钼酸的乙醇溶液或0.1％茚三酮乙醇溶液处理所述板，然后加热，和/或在需要时暴露于UV光或碘蒸汽中来检测所述化合物。用如下条件进行分析性HPLC：Rainin Mycrosorb-MV，5μ Cyano反相柱，3.9mm×150mm，流速1.0mL/分钟，5-100％乙腈(0.1％TFA)的水(0.1％TFA)溶液的溶剂梯度。用分钟来记录HPLC的保留时间。用Bruker AMX500在注明的溶剂中获得NMR谱数据。
IMP脱氢酶HPLC检测按照我们用于从IMP和NAD酶催化生产XMP和NADH的标准条件进行，但利用高压液相色谱用含离子对的试剂在C18柱上分离所有四种组分。然后从得到的产物峰面积确定反应程度。该检测特别适用于测定在290和340nm UV-可见区域内有显著吸收的化合物的抑制图谱。
反应混合物通常含有0.1M KPi；pH8.0，0.1M KCl，0.5mM EDTA，2mM DTT和各0.2mM的IMP和NAD。将该溶液在37℃保温10分钟。通过将酶加至20-100 nM的终浓度来启动反应，然后使反应进行10分钟。在规定的时间后，通过加入麦考酚酸至0.01mM的终浓度来终止反应。
用4.6×10mm的Rainin Microsorb ODS柱C18-200和含四丁基硫酸铵(5mM)的0.1M KPi(pH6.0)溶液的溶剂系统，以在15分钟内0-30％甲醇的梯度通过HPLC来检测转化的程度。以前曾用相似的溶剂系统纯化卤代-IMP衍生物。[L.C.Antionio和J.C.Wu，生物化学，33，1753-1759(1994)]。用设置在254nM的UV监测器检测4种组分，将产物峰积分以确定底物的转化程度。
为了分析抑制剂，将所述化合物以20mM的终浓度溶于DMSO中，然后以2-5％(v/v)的体积，以所需浓度加到初始检测混合物中。通过加入所述酶来启动反应，10分钟后如上所述终止反应。HPLC分析后，用产物面积来确定相对于仅含DMSO、不含待测化合物的对照试验的转化程度。用非线性最小二乘法将转化度-浓度曲线与Henderson紧密结合(tight-binding)方程拟合来确定IC50或Ki值。[P.J.F.Henderson，生物化学杂志(Biochem.J.)，127，321(1972)]。
根据改良的首先由Magasanik报道的方法，我们测量了各化合物对IMPDH的抑制常数。[B.Magasanik，H.S.Moyed，和L.B.Gehring，生物化学杂志，226，339页(1957)]。
由于式I-IX的化合物能够抑制IMPDH，因此对于治疗IMPDH介导的疾病，它们有显著的临床实用性。这些试验预示化合物在体内抑制IMPDH的能力。
实验部分
合成的代表性实施例：
                     实施例1
                 化合物1的合成
Figure A0310023600421
室温下，向25mg(156μmol)4-(5-噁唑基)-苯胺的250μL二氯甲烷溶液中加入50μL(400μmol)异氰酸苄酯。搅拌过夜后，过滤并用3∶1己烷/二氯甲烷冲洗得到纯净的1，产量21mg(46％)。
1H NMR(500MHz，CDC13)δ7.86(s)，7.55(d)，7.38(d)，7.22-7.35(m)，6.39(s)，5.0(br s)，4.43(s).Rf 0.30(5％MeOH/CH2Cl2).
                        实施例2
                    化合物43的合成
0℃下，向冰乙酸(46mL)、乙酸酐(46mL，485mmol)和2-氯-4-硝基甲苯(5g，29.1mmol)的溶液中滴加浓硫酸(6.9mL)。加料结束后，于60分钟内分批加入CrO3(8.08g，80.8mmol)。0℃下继续搅拌15分钟后，将反应混合物倒在冰上，过滤分离所形成的沉淀，用冷水冲洗。通过快速色谱进行纯化，用梯度为15-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到2.02g(24％，以回收的原料计，为40％)白色固体状B1。1H NMR与所需结构的相一致。
Figure A0310023600431
将化合物B1溶于1∶1乙醇/水(20mL)，用浓硫酸(2mL)处理并回流1小时。冷却至室温后，将反应液用乙醚萃取3次。将乙醚溶液用水洗涤2次，用硫酸钠干燥并真空浓缩得到黄色固体。用热的乙醚/己烷重结晶两次得到纯化的产物，得到620mg(47.6％)淡黄色结晶固体状B2。1H NMR与所需结构的相一致。
将B2(200mg，1.2mmol)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(236mg，1.2mmol)和粉末状碳酸钾(172mg，1.2mmol)的混合物的甲醇(13mL)溶液加热回流90分钟，然后室温下搅拌过夜。浓缩至干后，将混合物在二氯甲烷和水之间进行分配。分出有机层，用0.5N盐酸、水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥。真空蒸除溶剂得到黄色固体粗品。通过快速色谱进行纯化，用梯度为0-2.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，然后重结晶(二氯甲烷/己烷)得到纯化的产物B3，产量3.3g(68％)，为淡黄色结晶状固体。1H NMR与所需结构的相一致。
将B3(150mg，0.67mmol)的乙醇(7.5mL)溶液用SnCl2·H2O(过量；约5当量)处理并加热回流30分钟。将混合物冷却至室温，用乙醚稀释并用2N氢氧化钠萃取。分出有机层，用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，用梯度为0-0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到纯化的产物B4，产量54mg(41.5％)，为淡黄色油。1HNMR与所需结构的相一致。
室温下，向20mg(103μmol)B4的1mL二氯甲烷溶液中加入20μL异氰酸间甲苯酯。搅拌过夜后，过滤并用乙酸乙酯/己烷冲洗，以纯净的形式得到25mg(74％)43。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.06(s)，8.73(s)，8.50(s)，7.89(s)，7.73(d)，7.67(s)，7.42(d)，7.31(s)，7.23(d)，7.18(t)，6.82(d)，2.27(s).Rf 0.28(5％ MeOH/CH2Cl2).
                        实施例3
                    化合物56的合成
按照与上述制备B1类似的方式，从2-甲基-5-硝基苯甲醚(10.0g，60mmol)制得C1(8.14g，51％)。1H NMR与所需结构的相一致。
Figure A0310023600451
将搅拌下的C1(81.94g，307mmol)的二氧六环(100mL)悬浮液用浓盐酸(20mL)处理并加热回流过夜。冷却至室温后，产物C2以淡黄色结晶状固体的形式析出沉淀，产量40.65g(73.1％)。将滤液体积浓缩至约80mL，加入己烷从溶液中析出第二批产物结晶，产量8.91g(16.0％)。两批产物的1H NMR和TLC分析完全相同并与所需物质的相一致。C2的总产量为49.56g(89.1％)。
将C2(456mg，2.51mmol)、甲苯磺酰基甲基异氰化物(490mg，2.51mmol)和碳酸钾(347mg，251mmol)溶于甲醇并加热回流1.5小时。然后将产物混合物真空浓缩，重新溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并再次真空浓缩。经重结晶(乙醚/己烷)得到纯化的产物C3，产量375mg(68％)。1H NMR与所需结构的相一致。
Figure A0310023600461
将C3(4.214g，19.1mmol)的乙酸乙酯(150mL)溶液用10％Pd/C(1.05g，C3重量的25％)处理并在40磅/平方英寸氢气下氢化(Parr氢化装置)过夜。将反应混合物过滤并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，用梯度为30-40％的乙酸乙酯/己烷洗脱得到纯化的产物C4，产量3.4g(93％)。1H NMR与所需结构的相一致。
室温下，向C4(25mg，0.131mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入异氰酸甲苯酯(25μL，0.197mmol)。搅拌过夜后，过滤并用二氯甲烷冲洗，以纯净的形式分离得到42mg(74％)56。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.87(s)，8.64(s)，8.37(s)，7.60(d)，7.46(d)，7.42(s)，7.33(s)，7.23(d)，7.16-7.19(t)，7.05(dd)，6.80(d)，3.92(s)，2.28(s).Rf 0.46(5％MeOH/CH2Cl2).
                         实施例4
                    化合物59的合成
室温下，向C4(75mg，0.394mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入异氰酸3-硝基苯基酯(97mg，0.591mmol)。搅拌过夜后，过滤并用二氯甲烷冲洗，以纯净的形式分离得到D1，产量110.3mg(79％)。1H NMR与所需结构的相一致。
Figure A0310023600471
向搅拌下的D1(95mg，0.268mmol)的乙醇(20mL)悬浮液中加入SnCl2·2H2O(302mg；1.34mmol)。将反应混合物加热至回流(此刻开始溶解)1.5小时。将溶液冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用2N氢氧化钠和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化(用梯度为2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，随后从略微不纯的馏份中选择性地结晶所需物质，以15.7mg(18％)的产量得到纯净的产物59。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.83(s)，8.44(s)，8.35(s)，7.59(d)，7.48(d)，7.40(s)，6.97-7.04(dd)，6.86-6.92(t)，6.83(d)，6.54(dd)，6.20(dd)，5.05(brs)，3.92(s).Rf 0.20(5％MeOH/CH2Cl2).
                        实施例5
                   化合物113的合成
将3-氨基苄胺(826mg，6.87mmol)和三乙胺(2.39mL，17.18mmol)的溶液用碳酸二叔丁酯(1.50g，6.87mmol)处理并将混合物室温下搅拌2小时。然后将反应液用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到200mg(46％)纯净的产物E1。1H NMR与所需结构的相一致。
Figure A0310023600481
将C4(150mg，0.789mmol)和1，1-二羰基咪唑(160mg，0.986mmol)的溶液在THF(5mL)中混合并在室温下搅拌6小时。可观察到有咪唑沉淀形成。向其中加入E1(351mg，1.58mmol)和N，N-二甲氨基吡啶(97mg，0.789mmol)并将该混合物回流过夜，形成均匀的溶液。冷却至室温后，将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，用硫酸氢钾水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过快速色谱进行纯化，用梯度为20-30-35％丙酮的己烷溶液洗脱得到164mg(47％)纯净的产物113。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.90(s)，8.75(s)，8.38(s)，7.60(d)，7.51(s)，7.3-7.46(m)，7.21-7.27(t)，7.05(dd)，6.87(d)，4.12(d)，3.93(s)，1.44(s).Rf 0.21(5％MeOH/CH2Cl2).
                         实施例6
                    化合物70的合成
将3-氯-4-氰基苯胺(500mg，7.76mmol)和异氰酸间甲苯酯的二氯甲烷(3mL)溶液室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过MPLC(用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)得到纯净的70，产量285mg(31％)。
1H NMR(500MHz，
d6-DMSO)δ9.36(s)，8.88(s)，7.94(s)，7.83(d)，7.44(d)，7.30(s)，7.24(d)，7.15-7.20(t)，6.82(d)，2.29(s).Rf 0.36 (5％ MeOH/CH2Cl2).
                       实施例7
                  化合物108的合成
Figure A0310023600492
向3，4，5-三甲氧基苯乙酮(9.2g，43.4mmol)的吡啶(35mL)溶液中加入二氧化硒(6.3g，56.7mmol)并将得到的溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，用硅藻土过滤并浓缩得到深棕色的油，将其溶于乙酸乙酯中并依次用1.0N盐酸和不含碳酸氢钠溶液洗涤。将碱性含水层用乙醚稀释并用浓盐酸酸化。分层，将有机相用盐水洗涤，然后干燥(硫酸钠)得到8.4g深黄色固体。将该物质用乙酸乙酯-己烷重结晶得到浅黄色固体状G1(6.8g)。1H NMR与所需结构的相一致。
Figure A0310023600501
将59(64mg，0.20mmol)、G1(300mg，1.20mmol)和EDC(300mg，1.6mmol)的THF(5mL)溶液室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。经MPLC(用0-1％甲醇二氯甲烷溶液的梯度系统洗脱)得到纯净的108，产量37.4mg(35％)。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.83(s)，8.23(s)，8.18(s)，7.65(s)，7.61(s)，7.35(d)，7.33(s)，7.29(s)，7.27(s)，7.11(s)，7.06-7.10(t)，6.94-6.99(t)，6.52(d)3.68(s)，3.63(s)，3-61(s).Rf 0.26(5％MeOH/CH2Cl2).
                       实施例8
                  化合物115的合成
将59(300mmg，1.58mmol)和异氰酸间甲苯酯(2.0mL，14.7mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液室温搅拌过夜。为使反应完全，再次加入异氰酸间甲苯酯(1.0mL，7.4mmol)并将混合物加热回流3小时。将反应液真空浓缩，经MPLC(用0-5％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱)得到纯净的115，产量210mg(39％)。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ7.90(s)，7.89(s)，7.82(s)，7.75(d)，7.64(s)7.44(s)，7.32-7.37(t)，7.27(s)，7.13-7.21(m)，6.91(dd)，3.98(s)，2.40(s).Rf 0.36(5％MeOH/CH2Cl2).
                       实施例9
                  化合物97的合成
Figure A0310023600511
将硝基苯胺(1.0g，7.13mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液用吡啶(2.9mL，36mmol)和三氟乙酸酐(5mL，36mmol)处理并室温搅拌3小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用1N盐酸和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并真空浓缩得到白色固体状I1(1.61g，95％)。1H NMR与所需结构的相一致。
0℃下，向氢化钠(60％的油分散体；34mg，1.42mmol)的THF(10mL)浆液中加入I1(200mg，0.85mmol)的THF(10mL)溶液并将该混合物搅拌1小时。向其中加入碘甲烷(100μL，1.7mmol)并将该混合物室温搅拌过夜。将反应液倒入水中并用乙酸乙酯萃取。分出有机层，干燥(硫酸镁)并真空浓缩。通过快速色谱(用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)得到纯净的I2，产量163mg(66％)，为黄色固体。1H NMR与所需结构的相一致。
将I2(163mg，0.66mmol)的乙醇(5mL)溶液用Pd/C(20mg)处理并在氢气(1大气压)下氢化3小时。将反应液过滤并真空浓缩得到蜡状固体状的I3(120mg，84％)。1H NMR与所需结构的相一致。
向三光气(31mg，0.104mmol)的二氯乙烷(1mL)溶液中滴加B4(50mg，0.260mmol)和二异丙基乙胺(67mg，518mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液。将反应混合物继续在室温下搅拌1小时，用I3(50mg，0.230mmol)处理并搅拌过夜。将整个反应混合物进行快速色谱，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到8mg(7％)纯净的97。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.20(s)，8.98(s)，8.39(s)，7.67(s)，7.63(d)，7.48(s)，7.38-7.45(m)，7.04-7.10(t)，3.95(s)，3.31(s).Rf 0.37(5％MeOH/CH2Cl2).
                    实施例10
               化合物111的合成
向59(50mg，0.154mmol)和三乙胺(31mg，0.308mmol)的DMF(0.5mL)溶液中滴加苯乙酰氯(25mg，0.169mmol)并将反应液室温搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥并真空浓缩。经快速色谱(用2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)分离得到42mg(62％)纯净的111。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ10.20(s)，8.90(s)，8.79(s)，8.39(s)，7.88(s)，7.63(d)，7.53(d)，7.44(s)，7.25-7.40(m)，7.22(t)，7.14(d)，7.05(dd)，3.96(s)，3.66(s).Rf 0.31(5％MeOH/CH2Cl2).
                        实施例11
                    化合物102的合成
Figure A0310023600532
将2-甲基-5-硝基苯甲酸(15g，82.8mmol)的DMF(75mL)溶液依次用碘甲烷(6.7mL，107.64mmol)和碳酸钾粉末(17.2g，124.2mmol)处理(剧烈放热)并将该悬浮液室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间进行分配，分出有机层并用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到灰白色固体状的纯净K1(15.86g，98％)。1H NMR与所需结构的相一致。
按照与上述制备B1类似的方式，从K1(15.86g，81.3mmol)制得K2(4.09g，16.2％)。1H NMR与所需结构的相一致。
Figure A0310023600542
将K2(2.5g，8.03mmol)的二氧六环(10mL)溶液用浓盐酸(0.5mL)处理并将该混合物加热回流2小时。再次加入浓盐酸(0.5mL)并将反应液继续回流3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。经快速色谱(用梯度为20-30-50％乙醚的己烷溶液洗脱)得到1.14g(68％)纯净的K3。还分离得到215mg(11.8％)水合的醛。
1H NMR与所需结构的相一致。
Figure A0310023600543
将K3(300mg，1.43mmol)的苯(5mL)溶液用l，3-丙二醇(114μL，1.573mmol)和p-TsOH·H2O(27mg，0.14nmol)处理并将该混合物回流，用Dean-Stark除水4.5小时。将反应液冷却至室温，在乙酸乙酯和稀碳酸氢钠之间进行分配，分出有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。经快速色谱(用梯度为20-25％乙醚的己烷溶液洗脱)得到324mg(84.5％)灰白色结晶固体状纯净的K4。1H NMR与所需结构的相一致。
Figure A0310023600551
0℃下，向K4(289mg，1.08mmol)的THF(5mL)溶液中滴加DIBAL(1.0M的二氯甲烷溶液；2.7mL，2.7mmol)并搅拌40分钟。加入饱和Rochelle氏盐溶液(10mL)终止反应，用乙酸乙酯稀释并搅拌30分钟。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到250mg(97％)白色结晶固体状K5。1H NMR与所需结构的相一致。
0℃下，将K5(250mg，1.05mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液用吡啶(110μL，1.37mmol)、苯甲酰氯(146μL，1.26mmol)和4-DMAP(催化量)处理并室温搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用0.5N盐酸、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。经快速色谱(用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)得到340mg(99％)白色固体状纯净的K6。1H NMR与所需结构的相一致。
将K6(326mg，0.99mmol)的二氧六环(7mL)溶液用2.0N盐酸(5mL)处理并将该混合物于80℃加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。经快速色谱(用30％乙醚的己烷溶液洗脱)得到208mg(77.5％)白色固体状纯净的K7。1H NMR与所需结构的相一致。
将K7(208mg，0.729mmol)的甲醇(6mL)溶液用碳酸钾(101mg，0.765mmol)和TosMIC(149mg，0.765mmol)处理并将该溶液于60℃下加热1小时。将反应液真空浓缩，重新溶于二氯甲烷并用1.0N氢氧化钠(用饱和碳酸氢钠溶液稀释)洗涤。将含水部分用二氯甲烷反萃取，合并有机相并用水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。经快速色谱(用梯度为10-50％丙酮的己烷溶液洗脱)得到70mg(44％)纯净的K8。1HNMR与所需结构的相一致。
将K8(70mg，0.318mmol)在乙酸酐(1.5mL)和吡啶(1.0mL)中的溶液用4-DMAP(催化量)处理并室温搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用1.0N盐水、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩得到82mg(98％)浅黄色固体状K9。1H NMR与所需结构的相一致。
Figure A0310023600571
将K9(80mg，0.305mmok)的无水乙醇(4mL)溶液用SnCl2·2H2O(241mg，1.07mmol)处理并将混合物于60℃下加热50分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。经快速色谱(用梯度为20-30％丙酮的己烷溶液洗脱)得到52mg(73.4％)浅黄色油状纯净的K10。1H NMR与所需结构的相一致。
将K10(52mg，0.224mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液用异氰酸间甲苯酯(43μL，0.336mmol)处理并室温搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷∶己烷(2∶1)稀释，过滤并用相同的溶剂系统冲洗得到白色固体状K11(67mg，82％)。1H NMR与所需结构的相一致。
将K11(33mg，0.09mmol)的甲醇(2mL)溶液用1.0N氢氧化钠(135μL，0.135mmol)处理并室温搅拌1.5小时。加入1.0N盐酸(135μL)将反应液中和并真空浓缩。将白色固体用水和二氯甲烷∶己烷(2∶1)冲洗并真空干燥得到白色固体状102(20mg，68％)。1HNMR(500MHz，d6-DMSO)δ9.29(s)，9.00(s)，8.42(s)，7.69(s)，7.55(m)，7.37(s)，7.33(s)，7.27(d)，7.16(t)，6.80(d)，5.39(t)，4.58(s)，2.28(s).
Rf＝0.13(1∶1己烷/丙酮)。
                      实施例12
                  化合物106的合成
将C4(50mg，0.263mmol)的THF(2mL)溶液用CDI(53mg，0.330mmol)处理并室温搅拌4小时。向其中加入1-乙酰基-6-氨基吲哚(93mg，0.526mmol，Sigma Chemical Co.)和4-DMAP(35mg，0.289mmol)并将该混合物回流过夜。用乙酸乙酯(100mL)稀释，用5％硫酸氢钾、水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并真空浓缩。重新溶于乙酸乙酯并滤除不溶物，然后再次真空浓缩。经快速色谱(用梯度为50-60％丙酮的己烷溶液洗脱)得到37mg(36％)白色固体状纯净的106。
1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δ8.79(s)，8.74(s)，8.37(s)，8.11(s)，7.62(d)，7.47(s)，7.43(s)，7.30(d)，7.13(d)，7.14(d)，4.11(t)，3.94(s)，3.07(t)，2.17(s).
Rf＝0.14(1∶1己烷/丙酮)。
                       实施例13
室温下，向113(来自实施例5)(250mg，5.76mmol)的二氯甲烷(1mL)悬浮液中滴加数当量的三氟乙酸并搅拌90分钟。将得到的溶液真空浓缩并与二氯甲烷和甲醇一起研制。过滤得到258mg(99％)纯净的产物168。1H NMR与所需产物的相一致。
Figure A0310023600592
将168(250mg，0.55mmol)的21mL二氯甲烷/DMF(20∶1，体积比)悬浮液用三乙胺(193μL，1.38mmol)处理并室温下搅拌至形成均相。将溶液冷却至0℃，用(S)-3-四氢呋喃基-N-氧基琥珀酰亚氨基碳酸酯(635mg，0.608mmol)处理，升至室温后搅拌过夜。将该混合物倒入乙酸乙酯(500mL)中，用碳酸氢钠水溶液(2次)、水(2次)和盐水(1次)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。研制后(30mL二氯甲烷，100mL乙醚)得到212mg(85％)纯净产物120。1H NMR与所需结构的相一致。
                   实施例14
              IMPDH话性抑制试验
我们使用如下方法测定了表III所列化合物的抑制常数：
根据改良的首先由Magasanik报道的方法[Magasanik，B.Moyed，H.S.和Gehring L.B.(1957)生物化学杂志，226，339]检测IMP脱氢酶的活性。用分光光度法，通过监测由于形成NADH(ε340＝6220M- 1cm-1)所引起的在340nm吸收值的增加来测定酶的活性。反应混合物含有0.1M Tris pH8.0，0.1M KCl，3mM EDTA，2mM DTT，0.1MIMP和浓度为15-50nM的酶(II型人IMPDH)。将该溶液于37℃保温10分钟。加入NAD(最终浓度为0.1M)启动反应，通过监测340nm吸收值的线性增加10分钟来测定初始速率。为了在标准分光光度计(光程长度1cm)中读数，比色杯中最终体积为1.0mL。还可以将该试验在96孔微滴定板中进行，在该情况下，所有试剂的浓度均与上相同，但最终体积减少为200μL。
为了对抑制剂进行分析，将上述化合物以20mM的最终浓度溶于DMSO并以2-5％的最终体积(v/v)加入到与酶预保温的初始检测混合物中。通过加入NAD启动反应，如上所述测定初始速率。通过测定在各种含量的抑制剂存在下的初始速率并将数据用Henderson的紧密结合方程[Henderson，P.J.F.(1972)，生物化学杂志，127，321]拟合来确定Ki值。
结果列于表III。Ki值以nM表示。“A”表示0.01-50nm活性，“B”表示51-1000nm活性，“C”表示1001-10,000nm活性，“D”表示大于10,000nm活性。符号“ND”用于表示未测试的化合物。
表III
化合物Ki           化合物Ki           化合物Ki
#    (nM)           #    (nM)           #    (nM)
1    C              40   C              78   B
2    C              41   C              79   B
3    B              42   B              80   C
4    D              43   B              81   C
5    C              44   --             82   C
6    C              45   C              83   B
7    B              46   B              84   B
8    C              47   B              85   B
9    C              48   C              86   C
10   C              49   C              87   D
11   C              50   D              88   C
12   C              51   D              89   C
13   C              52   C              90   C
14   C              53   C              91   C
15   C              54   C              92   C
16   C              55   A              93   A
17   B              56   B              94   B
18   C              57   B              95   C
19   C              58   C              96   B
20   C              59   A              97   A
21   C              60   B              98   B
22   C              61   D              99   A
23   C              62   C              100  B
24   B              63   C              101  C
25   C              64   B              102  C
26   C              65   B              103  C
27   C              66   C              104  C
28   C              67   C              105  B
29   D              68   B              106  B
30   C              69   B              107  A
31   D              70   C              108  B
32   D              71   C              109  B
33   D              72   C              110  B
34   C              73   B              111  A
35   C              74   B              112  B
36   C              75   B              113  A
37   C              76   C              114  B
38   D              77   B              115  B
39   D
化合物     Ki      化合物     Ki    化合物     Ki     化合物     Ki
#          (nM)     #          (nM)    #         (nM)     #         (nM)
116        A        129        A       142       A        155       A
117        B        130        A       143       B        156       A
118        C        131        A       144       B        157       B
119        A        132        A       145       A        158       B
120        A        133        A       146       A        159       A
121        A        134        A       147       A        160       A
122        A        135        A       148       A        161       A
123        A        136        A       149       A        162       A
124        A        137        B       150       A        163       B
125        A        138        A       151       B        164       B
126        A        139        B       152       B        165       A
127        A        140        A       153       A        166       D
128        A        141        A       154       A        167       B
                                                          168       B
                        实施例15
                      抗病毒试验
可在各种体外和体内试验中评估化合物的抗病毒效力。例如，可在体外病毒复制试验中测试化合物。体外试验可采用完整的细胞或分离的细胞成分。体内试验包括用于病毒性疾病的动物模型。所述动物模型的例子包括但不仅限于，用于HBV或HCV感染的啮齿类模型、用于HBV感染的Woodchuck模型和用于HCV感染的黑猩猩模型。
尽管我们对本发明的大量实施方案进行了描述，但很明显，可以对我们的基本结构进行改变以提供使用本发明产物和方法的其它实施方案。因此，可以理解，本发明的范围是由所附的权利要求而不是以实施例的方式给出的具体实施方案限定的。

Claims (26)

1.下式化合物在制备用于抑制IMPDH活性的药物中的应用：
其中：
B是饱和、不饱和或部分饱和的单环或双环环系，所述环系选择性地含有最多4个选自N、O或S的杂原子并且选自如下结构式：
Figure A0310023600023
或
其中各X是满足适宜价键所需的氢原子数；
并且B选择性地带有最多3个取代基，
其中：
    如果存在的话，第一种所述取代基选自R1、R2、R4或R5，
    如果存在的话，第二种所述取代基选自R1或R4，
    如果存在的话，第三种所述取代基是R1；
D选自C(O)、C(S)、或S(O)2；
其中：
各R1彼此独立地选自1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、R6或(CH2)n-Y；
其中n是0，1或2；
Y选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
各R2彼此独立地选自(C1-C4)直链或支链烷基，或(C2-C4)直链或支链链烯基或炔基；并且R2可选择性地带有最多2个取代基，其中：
    如果存在的话，第一种所述取代基选自R1、R4和R5，
    如果存在的话，第二种所述取代基是R1；
各R4彼此独立地选自OR5、
OC(O)R6，OC(O)R5，OC(O)OR6，OC(O)OR5，OC(O)N(R6)2，
OP(O)(OR6)2，SR6，SR5，S(O)R6，S(O)R5，SO2R6，SO2R5，
SO2N(R6)2，SO2NR5R6，SO3R6，C(O)R5，C(O)OR5，C(O)R6，
C(O)OR6，NC(O)C(O)R6，NC(O)C(O)R5，NC(O)C(O)OR6，
NC(O)C(O)N(R6)2，C(O)N(R6)2，C(O)N(OR6)R6，C(O)N(OR6)R5，
C(NOR6)R6，C(NOR6)R5，N(R6)2，NR6C(O)R1，NR6C(O)R6，
NR6C(O)R5，NR6C(O)OR6，NR6C(O)OR5，NR6C(O)N(R6)2，
NR6C(O)NR5R6，NR6SO2R6，NRSO2R5，NR6SO2N(R6)2，NR6SO2NR5R6，
N(OR6)R6，N(OR6)R5，P(O)(OR6)N(R6)2，和P(O)(OR6)2；
各R5是每个环由5-6个环原子组成的单环或双环环系，其中所述环系选择性地含有最多4个选自N、O或S的杂原子，其中与所述N、O或S相邻的CH2可被C(O)取代；各R5选择性地带有最多3个取代基，如果存在的话，各取代基均是R1；
各R6彼此独立地选自H、(C1-C4)直链或支链烷基，或(C2-C4)直链或支链链烯基；并且各R6可选择性地带有取代基R7；
R7是每个环由5-6个环原子组成的单环或双环环系，其中所述环系选择性地含有最多4个选自N、O或S的杂原子，其中与所述N、O或S相邻的CH2可被C(O)取代；各R7选择性地带有最多2个取代基，所述取代基彼此独立地选自H、(C1-C4)直链或支链烷基，或(C2-C4)直链或支链链烯基、1，2-亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基或(CH2)n-Z；
其中n是0，1或2；
Z选自卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S(C1-C4)-烷基、SO(C1-C4)-烷基、SO2(C1-C4)-烷基、NH2、NH(C1-C4)-烷基、N((C1-C4)-烷基)2、N((C1-C4)-烷基)R8、COOH、C(O)O(C1-C4)-烷基或O(C1-C4)-烷基；并且
R8是氨基保护基；
其中所有A、R2或R6中的所有碳原子均可选择性地被O、S、SO、SO2、NH或N(C1-C4)-烷基代替。
2.根据权利要求1的用途，其中，在所述化合物中，B带有0-2个取代基。
3.根据权利要求1或2的应用，其中，在所述化合物中，B带有至少一个第一种取代基并且所述第一种取代基是R5。
4.根据权利要求3的应用，其中，在所述化合物中，B是单环芳环并且B上的所述第一种取代基是单环芳环。
5.下式化合物：
其中K选自R1和R4；B、D、R1和R4彼此独立地如权利要求1所定义。
6.权利要求5的化合物，其中D是-C(O)-。
7.权利要求5的化合物，其中的B是被1-2个选自NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、CH2NR6C(O)OR6和CH2NR6C(O)OR5的取代基取代的单环芳环。
8.权利要求7的化合物，其中的B是被1-2个选自CH2NR6C(O)OR6和CH2NR6C(O)OR5的取代基取代的单环芳环。
9.权利要求5的化合物，其中的K是(CH2)n-Y。
10.权利要求9的化合物，其中的K是OCH3。
11.下式化合物：
D选自C(O)、C(S)和S(O)2；
R1、R2和R4如权利要求1所定义；
K选自R1和R4；
J选自R1、R2和R4。
12.权利要求11的化合物，其中D是-C(O)-。
13.权利要求11的化合物，其中的J是NR6C(O)R5或NR6C(O)R6。
14.权利要求11的化合物，其中的K是(CH2)n-Y。
15.权利要求14的化合物，其中的K是OCH3。
16.权利要求11的化合物，该化合物选自表IIB中的化合物163-167。
17.药物组合物，含有：
a.抑制IMPDH活性有效量的权利要求1-16中任意一项的化合物；和
b.可药用辅剂。
18.权利要求17的药物组合物，还含有另一种选自免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增殖剂的药物。
19.权利要求1-16中任意一项的化合物在制备治疗或预防IMPDH介导的哺乳动物疾病的药物中的应用。
20.权利要求19的应用，其中所述药物中还另外含有一种选自免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗真菌剂、抗生素或抗血管过度增殖剂的药物。
21.根据权利要求19或20中任意一项的应用，其中，所述药物用于抑制免疫反应，并且如果其中存在另外的药物，该药物是免疫抑制剂。
22.根据权利要求21的应用，其中所述药物用于治疗自身免疫病。
23.根据权利要求19或20中任意一项的应用，其中所述药物用于治疗病毒性疾病，并且如果其中存在另外的药物，所述药物是抗病毒剂。
24.根据权利要求19或20中任意一项的应用，其中所述药物用于治疗血管疾病，并且如果其中存在另外的药物，所述药物是抗血管过度增殖剂。
25.根据权利要求19或20中任意一项的应用，其中所述药物用于治疗癌症，并且如果其中存在另外的药物，所述药物是抗癌剂。
26.根据权利要求19或20中任意一项的应用，其中所述药物用于治疗炎症疾病，并且如果其中存在另外的药物，所述药物是抗炎剂。
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