CN1522139A - 疏水物质增强的药物代谢动力学模型 - Google Patents
疏水物质增强的药物代谢动力学模型 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1522139A CN1522139A CNA028131746A CN02813174A CN1522139A CN 1522139 A CN1522139 A CN 1522139A CN A028131746 A CNA028131746 A CN A028131746A CN 02813174 A CN02813174 A CN 02813174A CN 1522139 A CN1522139 A CN 1522139A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- corium
- pass
- hydrophobic substance
- sent
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
- C01G23/00—Compounds of titanium
- C01G23/04—Oxides; Hydroxides
- C01G23/047—Titanium dioxide
- C01G23/053—Producing by wet processes, e.g. hydrolysing titanium salts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/20—Applying electric currents by contact electrodes continuous direct currents
- A61N1/30—Apparatus for iontophoresis, i.e. transfer of media in ionic state by an electromotoric force into the body, or cataphoresis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
- C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
- C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
- C04B35/01—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics
- C04B35/46—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products based on oxide ceramics based on titanium oxides or titanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/003—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles having a lumen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M37/00—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin
- A61M37/0015—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin by using microneedles
- A61M2037/0061—Methods for using microneedles
Abstract
本发明公开了一种将疏水物质系统性施用给哺乳动物的方法。该方法包括将疏水物质送递至哺乳动物的真皮,由此获得与基于皮下药团给药的送递物质方式所获的吸收相比改良的系统性吸收。
Description
相关申请
本申请是2001年6月29日提出的美国专利申请No.09/897,801的部分继续。
发明背景
(1)发明领域
本发明涉及物质进入真皮的给药方式,更具体而言,涉及使疏水物质进入真皮的给药方法、组合物和装置。这种给药方式导致系统性(systemic)吸收,该吸收与皮下给药所获的吸收相比是具有改进性的。
(2)相关领域介绍
药用物质如诊断剂或药物以一种可导致良好吸收和生物有效性的方式给药的重要性长期以来已被认识。这种生物有效性依赖于药物代谢动力学参数(pharmacokinetic parameter)所反映的物质的系统呈递与药效测定(pharmacodynamic measurement)所反映的药效(综述见Cawello等,J.Clin.Pharmacol.37:65S-69S,1997;Wasan等,Arch.Med.Res.24:395-401 1993;Ratain,Semin.Oncol.19:8-13,1992)。
由于在送递制剂的制备上的困难,加上这些物质主要分布并存储于脂肪组织方面的困难,使得疏水物质在实现预期生物效应上存在特殊难题(Steiner等,Drug Metab.Dispos.19:8-14,1991;Xie等,DrugMetab.Dispos.19:15-19,1991;Hough等Life Sci.58:119-122,1996)。因此在多数常规途径给药之后,疏水物质通常仅显示有限的系统性吸收。系统性给药的常用途径包括皮下、肌肉内或静脉送递。所有这些给药途径均可被认为是经皮肤给药,即将物质经由皮肤送递至皮下位点。经皮肤送递物质尽管也采用过其它方法,典型地是采用传统的注射针。
在解剖学上,人体的外部表面由两种主要的组织层组成,外表皮和下层真皮,它们共同构成了皮肤(参见Physiology,Biochemistry,andMolecular Biology of the Skin,Second Edition,L.A.Goldsmith,Ed.,Oxford University Press,New York,1991)。表皮被细分为五层,其总厚度在75~150μm之间。表皮之下是真皮,包含两层,最外层被称为乳突真皮,较深层被称为网状真皮。乳突真皮包含大量的微循环血液和淋巴管丛。与此相反,网状真皮则相对地无细胞、无血管,并且由致密的胶原和弹性结缔组织组成。表皮和真皮之下是皮下组织,也被称为下皮组织,由结缔组织和脂肪组织组成。肌肉组织位于皮下组织之下。
如上所述,皮下组织和肌肉组织通常被用作药用物质的给药位点。然而,真皮很少被指定作为物质给药位点,这可能是因为,至少部分是因为将针准确定位于真皮是困难的。此外,即使已知真皮,尤其是乳突真皮具有高度血管分布,然而利用这一高度血管分布从而获得与皮下给药疏水物质所达到的吸收相比更好的吸收模型,迄今仍然是不被认可的。这是因为给药进入皮下组织后小药物分子典型地被迅速吸收,这要比真皮给药要容易的多,也可预测定位。另一方面,皮下给药后,疏水物质以及大分子如蛋白质典型地不会被迅速或完全吸收。由于疏水物质倾向于分配进入皮下脂肪组织,因此皮下给药后,可以预期这些物质仅被有限地吸收进入血管系统(Walder,Immunopharmacol.Immunotoxicol.13:101-119,1991)。皮下给药后,大的蛋白质可以被缓慢地吸收,并且生物利用率常常被报导是高度可变且不完全的(Porter等,Adv.Drug.Deliv.Rev.50:157-171,2001)。此外,皮下给药后,通过标准药物代谢动力学参数测定,与非疏水蛋白所获数值相比,疏水蛋白可能显示差的吸收。(见例如Thomsen等,Pharmacol.Toxicol.74:351-358,1994)。尽管如此,疏水物质仍然没有被典型地施用进入真皮。
许多文献报导对被称为“真皮内(intradermal)”给药的方式有所报导。然而虽然这类文献常使用“真皮内”这一词语,但所用方法却通常为“皮内”即于皮肤实体内。这样主要包括皮下组织。其它参考文献中,被注射物质的所谓“真皮内”放置意指仅实现该物质的局部给药,并不尝试达到被注射物质的系统生物利用率。
一种实现物质局部给药的方法已被常规地应用在Mantoux结核菌素试验中。该操作中,采用27或30号针小角度地将纯化的蛋白衍生物注射进皮肤表面(Flynn等,Chest 106:1463-5,1994)。然而,该注射定位的不准确度可能导致一些错误的阴性试验结果。此外,该试验涉及在注射位点引发反应的定位注射,并且,Mantoux方法并不会将物质注射进入真皮以达到物质的系统送递。
同样,麻醉剂的局部“真皮内”注射也被采用以减少与静脉内导管插入和裂口缝合相关的疼痛(见例如Criswell等,Anaesthesia46:691-692,1991;Anderson等,Ann.Emerg.Med.19:519-22,1990)。然而这种局部麻醉剂的用法被规定是定位于注射位点,并且不会获得系统送递局部麻醉剂的结果。
一些小组报导了经由“真皮内”注射进行系统给药。在一篇这样的报导中,进行了皮下注射和被称作“真皮内”注射的比较研究(Autret等,Therapie 46:5-8,1991)。试验的药周物质是降钙素,一种分子量约为3600,在可注射形式中是高度水溶性的蛋白质。同样,Bressolle等人采用水溶性物质,头孢噻甲羧肟钠,这被称为“真皮内”注射(Bressolle等J.Pharm Sci.82:1175-1178,1993)。这些研究均未对真皮给药后疏水物质的吸收提供任何预测性信息。
另外一个小组报导了“真皮内”药物送递装置(Gross等的U.S.Patent No.5,997,501)。注射应以缓慢速率进行,且注射位点在表皮之下的某些区域中,即表皮与真皮之间的界面,或者真皮或皮下组织的内部。该参考文献讲述了采用特殊装置慢速输注的给药方式,通过测定药物代谢动力学参数,与皮下给药后所获吸收效果相比,该方式并未被预期显示任何改良的系统性吸收。这是因为低的输注速率,该输注速率将是限制吸收决定因素的速率,并且不是组织吸收屏障。照此,真皮吸收并未被期望大于皮下吸收。
因此仍旧持续需要以一种可实现快速及完全地系统性吸收化合物的方式施用疏水物质的有效方法和装置。
发明概述
相应地,本发明人成功地发现了一种施用疏水物质的方法,该方法可实现与皮下施用该物质所获吸收相比改善的吸收。通过至少一个药物代谢动力学或药效学参数的改进即可说明该改善的吸收。该方法涉及将疏水物质选择性地送递至真皮。送递疏水物质至真皮或进入与真皮接近的区域,这样可使吸收优势地发生在真皮内。优选的是通过药团(bolus)施用疏水物质,即在约10分钟到约15分钟或少于这一时间的短时间段内,更为优选的是2分钟或少于2分钟内。另人惊讶的是在药物代谢动力学和/或药效学测定上,与皮下给药所获结果相比,这种直达真皮的送递获得了改善的结果。
因此,本发明提供了一种将物质系统性地施用给哺乳动物的实施方案。尽管宠物动物如狗和猫,家畜如猪和牛,外来动物如动物园内的动物等也被包括在本发明范围内,优选的哺乳动物为人。
关于物质给药进入真皮或皮下组织所采用的术语“疏水”意指倾向于优先分配进入亲脂部分,如可在皮下脂肪组织中发现的,而不是进入水性细胞外液的物质。物质的疏水性可通过标准方法评定,如通过测定油-水分配系数,优选的正辛醇/水分配系数(见例如Buchwald,Curr Med Chem 5:353-380,1998)。适当生理性条件下,数值被典型地表示为疏水性或分配系数的对数值logP。这些条件取决于哺乳动物的给药目标区域的条件,包括温度、pH、浓度等。同样,采用多种计算程序,如Syracuse Research Corporation开发的一种程序可以估算正辛醇-水分配系数的对数值(Meylan and Howard,J.Pharm.Sci.84:83-92,1995)。
与分配进入脂肪组织相关的logPoct的阈值在1.0~2.0之间,如Steiner等人的巴比妥盐化合物试验结果所示(Steiner等,DrugMetabolism and Disposition 19:8-14,1991;尤其参见图4)。这一阈值也在许多基本药物中有所体现(Betschart等,Xenobiotica 18:113-121,1988;尤其参见图2)。因此,本发明的疏水物质具有的logP阈值大于1.00,优选的至少约1.5或大于该值。对某些化合物而言,脂肪组织摄取和logP值之间的线性关系显示出直到5和更高(Betschart等,见上)。因此,某些实施方案中,疏水化合物的logPoct大于1.5是理想的,即至少约2.0或更大,至少约2.5或更大,至少约3.0或更大,至少约3.5或更大,至少约4.0或更大,至少约5.0或更大。
本发明的疏水物质可以是小分子药物或诊断剂,或大分子如蛋白质、多糖或其它聚合物。本发明的疏水物质包括非限制性实例,抗惊厥乙内酰脲、巴比妥酸、HIV蛋白酶抑制剂、抗病毒核苷、用于中枢神经系统和性功能障碍条件的三环含氮化合物,以及其它许多疏水物质。如International Patent Publication No.WO 00/40226所公开的,本发明尤其适用于治疗男性与女性的性功能障碍的三环含氮化合物。这类化合物更早地在U.S.Patent No.5,273,975中有所公开(WO 00/40226和U.S.Patent No.5,273,975在此引入作为参考)
这种化合物为式(I)化合物或其药学上可接受盐:
其中
R1、R2和R3相同或不同,为H、C1-6烷基(任选苯基取代)、C3-5烯基或炔基、C3-10环烷基,或者R3位置如上,R1和R2与相连的N原子成环而形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪或咪唑基基团;
X为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰、羧基或(C1-6烷基)羰基;
A为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C=O、C=S、CSCH3、C=NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCH、SO2或N;
B为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C=O、N、NH或NCH3,n为0或1;
D为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C=O、O、N、NH或NCH3;
以及如WO 00/40226所示的各种附带条件。
本发明方法中有用的优选化合物为上文所引U.S.PatentNo.5,273,975中一般或特别公开的那些化合物。尤其优选的化合物为式(II)化合物:
其中X为O或S。
由送递至真皮所得改善的系统性吸收可通过诸多标准药物代谢动力学和/或药效学参数中的任意一个确定,例如生物利用率提高、Tmax缩短、Cmax增加、Tlag缩短等。生物利用率意指到达血液部分的特定剂量的总量。该值通常测定为以浓度对时间的曲线图中的曲线下的面积,即AUC。尽管理论上的生物利用率包括用药后经过无限时间段后到达血液部分的总量,实际情况则是剂量给药后几个小时的限定时间间隔后测定生物利用率,例如,剂量给药后约2小时、约4小时、约6小时、约8小时、约12小时、约14小时或约24小时或更长时间。
“滞后时间”或Tlag意指化合物的给药时间与可测定到或检测到血液或血浆水平的时间之间的延迟。尽管Tlag取决于测定或检测物质在血液或血浆水平的测定方法的灵敏性,不过Tlag的缩短与测定方法无关,因为在比较仪条件下采用相同测定方法测定血液或血浆水平以显示Tlag缩短。例如,采用相同的测定体系比较皮下给药之后和物质给药至真皮之后的血浆水平。与皮下给药相比,给药进入真皮之后的较短时间便达到物质的可检测水平表明了改善的吸收。
Tmax是一个表示达到化合物最大血液浓度的时间值,Cmax是采用给定剂量和给药方法所达到的最大血液浓度。作用开始的时间与Tlag、Tmax和Cmax有关,因为所有这些参数影响了达到实现生物效应所必需的血液(或目标组织)浓度所必需的时间。Tmax和Cmax可通过图解结果的直观目测确定,并且常常可以提供足够的信息以比较两种给药化合物的方法。不过通过对动力学模型(如下述)的分析和/或其它本领域技术人员已知的方式可以更准确地确定数值。
进入真皮的送递可通过广泛多种可造成皮肤微孔装置中的任意一种,如通过任何固体推进、电动力、热能或气体发射。此处这种装置被称为穿孔装置,尤其是微穿孔装置,或者进入皮肤装置。优选的送递是经由一支或多支空心针进行,尽管使流体或粉末进入ID部位的无针冲击注射、离子电透疗法、电穿孔、或者将流体、固体或其它剂量给药形式直接沉积进入皮肤等方法也在本发明范围内,只要至少有一个皮肤微孔由送递装置形成即可。
在一个实施方案中本发明方法可以涉及将疏水物质选择性地送递至真皮。这种选择性送递涉及将该物质刻意送递进入真皮或真皮区域内,与将该物质送递进入皮肤的其它任何区域相比,这样将会或能使真皮内的该物质被无阻碍地吸收。选择性送递可全部或部分地包括对该物质被送递至真皮的识别。该实施方案的一个方面中,将该物质送递至真皮可获得系统性吸收,并且优选的是改善的系统性吸收。这种改善的系统性吸收可以包括基本上较高的生物利用率和/或基本上较高的Cmax,和/或基本上较短的Tmax和/或基本上较短的Tlag。在该实施方案的一种变动中,该送递倾向于实现系统性吸收,并且优选的是改善的系统性吸收。这种可获得改善的系统性吸收的选择性送递可以全部或部分地包括显示这种改善结果的一种或多种药物代谢动力学参数的测定。
所以,在诸多通过本发明实现的优势之中,值得注意的是提供了一种新的可系统送递疏水物质的非肠道给药途径;提供了一种适于获得疏水物质作用快速启动的给药方法;提供了适于获得可模拟天然激素的脉冲式、迅速释放的反复药团给药的方法;提供了间歇性和/或脉冲式给药疏水激素或模拟物的方法,该方法可避免由激素的持续血液水平引发的任何受体减量调节;提供了一种实现高吸收和高生物利用率的给药模式,该模式使得可以采用较低活性的药物,从而既降低成本,又减少副反应的可能性;提供了可实现比皮下给药相同剂量水平所获血液水平高的疏水物质给药方法;提供了一种不改变系统消除速率和药效而提高该物质效能的给药方法;提供了一种避免该物质滞留于皮下组织亲脂部分而导致储存效应的方法;提供了一种由于迅速吸收给药物质从而易于调节剂量方式的方法;提供了一种皮肤给药的方法,当采用空心针装置实施该方法时,将物质直接送至真皮可避免可能发生于表皮中的代谢降解和/或免疫活性。
发明详述
根据本发明,已经发现将疏水物质施用至真皮可改进该物质的系统性吸收。
本发明的疏水物质倾向于具有低的水溶性或不溶于水,但溶于非极性溶剂中。一种物质的疏水性可通过标准方法,如通过油-水分配系数,优选的正辛醇/水分配系数的测定而得以评定(见例如Buchwald,Curr Med Chem 5:353-380,1998)。油-水分配是化合物在不混溶于水的非极性溶剂相,如正辛醇中的浓度,与其在相邻于溶剂相的水相中的浓度的比例。在适当的生理性条件下,数值典型地以分配系数的对数值表示。这些条件取决于哺乳动物的给药目标区域的条件,包括温度、pH、浓度等。
对可离子化物质而言,这种物质的pK值或离解常数的负对数是需要考虑的因素,并且这些数值有时是在测定疏水性的同时测定的。这是因为分配系数是物质作为中性分子在不混溶于水的溶剂中的浓度与其在水相中的浓度的比例。因此知道存在的中性种类的量是重要的,可通过该物质的pK及水溶液的pH测定该量。pKa是酸平衡常数的负对数,pKb是碱平衡常数的负对数。实际情况中,pKa值比7.4大一个或多个单位,即8.4或更大的酸或者pKb值比7.4小一个或多个单位,即6.4或更小的碱,在生理性pH为7.4时均以中性分子的形式占优势,并且在油-水分配试验中,该中性形式将基本上分配进入油相。
除了pH以外,另一个影响logP测定值的因素是油相中采用的特殊非极性溶剂。正辛醇是典型的非极性溶剂,因为该物质具有的碳氧比例与动物脂肪的脂类物质的碳氧比例近似。因此,正辛醇分配系数被认为反映了给药物质在含大量脂肪组织的人体部位中的分配。
通过本领域已知的许多方法均可测定物质的分配系数。这些方法包括,仅用于说明目的,如采用GlpKa(TM)装置的PCA101(SiriusAnalytical Instruments,Ltd,East Sussex,UK)可测定pKa及分配系数的电位法;过滤探针方法(Tomilinson,J.Pharm.Sci 71:602-604,1982);反相HPLC方法(见例如Valko等,Curr.Med.Chem.8:1137-1146,2001);摇瓶法;预测方法(见例如Buchwald等,Curr.Med.Chem.5:353-380,1998)等。
根据下列等式,显示LogP与水溶性相关(Hansch等,J.Org.Chem.33:347-350,1968):
log Sw=-1.34logPoct+0.99
其中log Sw是摩尔溶解度,logPoct是水-油分配系数。
利用该等式可根据溶解度数据计算logPoct值。
本发明的疏水物质优选的显示至少约为1.5或更高,更优选的至少约为2.0或更高,某些实施方案中,优选的至少约为2.5或更高,至少约为3.0或更高,至少约为3.5或更高,或至少约为4.0或更高的正辛醇-水分配系数。
根据本发明,可被送递至真皮的疏水物质包括药用或生物学活性物质,包括诊断剂、药物和其它提供治疗或健康益处的物质,如营养药。
本发明的疏水物质可以是小分子药物或诊断剂,或者大分子如蛋白质、多糖或其它聚合物。本发明的疏水物质包括的非限制性实例如,抗惊厥乙内酰脲、巴比妥酸、HIV蛋白酶抑制剂、抗病毒核苷、环加氧酶抑制剂、适用于中枢神经系统和性功能障碍条件的三环含氮化合物,及其它诸多疏水物质。
发明尤其适用于式(I)的三环含氮化合物或其药学上可接受盐:
其中
R1、R2和R3相同或不同,为H、C1-6烷基(任选苯基取代)、C3-5烯基或炔基、C3-0环烷基,或者R3位置如上,R1和R2与相连的N原子环化而形成吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、4-甲基哌嗪或咪唑基基团;
X为H、F、Cl、Br、I、OH、C1-6烷基或烷氧基、CN、氨甲酰、羧基或(C1-6烷基)羰基;
A为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、C=O、C=S、CSCH3、C=NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCH、SO2或N;
B为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C=O、N、NH或NCH3,n为0或1;
D为CH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、C=O、O、N、NH或NCH3;
以及如WO 00/40226所示的各种附带条件。
尤其优选的是式(II)的化合物
其中X为O(sumanirole)或S(化合物III)(见WO 00/40226和U.S.Patent No.5,273,975在此引入,作为参考)。特别优选的是一系列对治疗性功能障碍有用的化合物,特别是(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮和药物可接受盐,以及sumanirole,它是(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-酮的和药物可接受盐。
药物可接受性指那些适于施用给患者的属性,包括政府部门的要求、患者的认可,以及考虑到生产、稳定性、患者体内生物利用率等化学和物理要求。药学上可接受盐包括下列酸的盐:马来酸、甲磺酸、盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸等。
通过logKow软件估算(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的LogP为1.62(Syracuse Research Corporation,North Syracuse,NY 13212;也参见Meylan and Howard,见上)。根据本发明可以预料在给药至真皮后,与皮下给药所获结果相比,该化合物可产生较高的Cmax值和较短的Tmax值。
本发明范围内的其它疏水物质包括抗惊厥乙内酰脲、巴比妥酸、HIV蛋白酶抑制剂、环加氧酶抑制剂、抗病毒核苷、蒎烯及其衍生物的非限制性实例,如下表1所示。
表1.疏水物质的LogP值
化合物 | LogSw(摩尔/升) | LogPoct * | 参考文献 |
抗惊厥乙内酰脲 | Stella等,J.Pharm.Sci,88:775-79,1999 | ||
5,5-二苯乙内酰脲 | -4.1 | 3.80 | |
3-戊酰氧甲基-5,5-二苯乙内酰脲 | -4.68 | 4.23 | |
3-辛酰氧甲基-5,5-二苯乙内酰脲 | -6.52 | 5.60 | |
胆维他 | -5.80 | 5.07 | |
dithiolethione | -2.48 | 2.59 | |
5-phenyldithiolethione | -5.64 | 4.95 | |
dimethylthiolethione | -3.42 | 3.29 | |
巴比妥酸 | Prankerd等Int.J.Pharm.112:1-15,1994 | ||
5,5-二甲基巴比妥酸 | -1.74 | 2.04 | |
5-甲基-5-乙基巴比妥酸 | -1.23 | 1.66 | |
5-甲基-5-烯丙基巴比妥酸 | -1.16 | 1.60 | |
5-甲基-5-苯基巴比妥酸 | -2.38 | 2.51 | |
5-甲基-5-(3-甲基丁-2-烯基)巴比妥酸 | -2.60 | 2.68 | |
5,5-二乙基巴比妥酸 | -1.40 | 1.78 | |
5-乙基-5-异丙基-巴比妥酸 | -2.15 | 2.34 | |
5-乙基-5-烯丙基-巴比妥酸 | -1.61 | 1.64 | |
5-乙基-5-苯基-巴比妥酸 | -2.32 | 2.47 | |
5-乙基-5-(3-甲基丁-2-烯基)-巴比妥酸 | -2.25 | 2.42 | |
5,5-二苯基巴比妥酸 | -4.20 | 3.87 | |
5,5-二-异丙基-巴比妥酸 | -2.77 | 2.81 | |
5-异丙基-5-烯丙基-巴比妥酸 | -1.71 | 2.01 | |
5-异丙基-5-(3-甲基丁-2-烯基)-巴比妥酸 | -2.59 | 2.67 |
5-叔丁基-5-(3-甲基丁-2-烯基)-巴比妥酸 | -3.55 | 3.39 | |
5-二烯丙基-巴比妥酸 | -2.08 | 2.29 | |
5-烯丙基-5-苯基巴比妥酸 | -2.37 | 2.51 | |
5-二乙基-2-硫代巴比妥酸 | -2.17 | 2.36 | |
5-乙基-5-(1-甲基丁基)-2-硫代巴比妥酸 | -3.68 | 3.49 | |
5,5-(CH2)2-巴比妥酸 | -1.89 | 2.15 | |
5,5-(CH2)3-巴比妥酸 | -1.66 | 1.98 | |
5,5-(CH2)4-巴比妥酸 | -2.35 | 3.97 | |
5,5-(CH2)5-巴比妥酸 | -3.06 | 3.02 | |
5,5-(CH2)6-巴比妥酸 | -3.17 | 3.10 | |
5,5-(CH2)7-巴比妥酸 | -2.98 | 2.96 | |
5,5-(CH2)10-巴比妥酸 | -4.59 | 4.16 | |
5,5-(CH2)5-2-硫代巴比妥酸 | -3.46 | 3.32 | |
5,5-(CH2)11-巴比妥酸 | -5.80 | 5.07 | |
HIV蛋白酶抑制剂 | Williams等,Adv.DrugDel.Rev.39:211-238,1999 | ||
去羟肌苷 | -0.90 | 1.48 | |
地拉韦定(Delavirdi ne) | -4.76 | 4.29 | |
依法韦恩茨(Efavirenz) | -4.57 | 4.15 | |
茚地那韦(Indinavir) | -3.94 | 3.68 | |
利托那韦(Ritonavir) | -5.16 | 4.52 | |
安普那韦(Amprenavir) | -4.00 | 3.72 | |
沙奎那韦(Saquinavir) | -4.33 | 3.97 | |
N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羟基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺 | -8.00 | 6.71 | 用SRC程序估算的Log P(Meylan,等,J.Pharm. |
Sci.84:83-92,1995) | |||
抗病毒核苷 | Kristl,Med.Res. | ||
N2-乙酰基无环鸟苷 | -1.92 | 2.17 | Rev.7:417-440,1999 |
O-乙酰基无环鸟苷 | -0.86 | 1.38 | |
N2,O-二乙酰基无环鸟苷 | -2.70 | 2.75 |
蒎烯和衍生物 | Fichan等,J.Chem.Eng.Data44:773-777,1999 | ||
a-蒎烯 | -3.66 | 3.47 | |
B-蒎烯 | -3.91 | 3.66 | |
柠檬烯 | -3.41 | 3.28 | |
月桂烯 | -3.58 | 3.41 | |
冰片 | -2.62 | 2.69 | |
葑醇 | -2.27 | 2.43 | |
蒎烯氧化物 | -2.59 | 2.67 | |
a-芷香酮 | -3.06 | 3.02 | |
香芹醇 | -1.88 | 2.14 | |
芳樟醇 | -2.00 | 2.23 | |
a-松油醇 | -1.91 | 2.16 | |
香芹酮 | -1.67 | 1.99 | |
环加氧酶抑制剂 | 用SRC程序估算的LogP(Meylan,等J.Pharm.Sci.84:83-92,1995.) | ||
塞来昔布(Celecoxib) | -3.66 | 3.47 | |
伐地考昔(Valdecoxib) | -2.59 | 2.67 | |
帕瑞考昔(Parecoxib) | -3.16 | 3.10 |
*除另外指出外,LogPoct计算方法为logPoct=(0.99-logSw)/1.34。
个别化合物的药物代谢动力学模型会根据该化合物的化学属性而变化。例如,与传统的非肠道给药方法,如肌肉内、皮下注射相比,分子量不超过1000道尔顿的疏水小分子的化合物被认为显示了明显的改变。此外,与传统的非肠道给药方法,如肌肉内、皮下注射相比,疏水且分子量相对大,即至少为1000道尔顿,以及分子量至少为2000道尔顿、至少4000道尔顿、至少10,000道尔顿和更大的化合物被认为显示了最为明显的改变。
对皮下注射时吸收不佳的物质,如疏水物质,尤其是疏水大分子而言,吸收模型的增强被认为是尤其明显的。通常,大分子,尤其是疏水大分子不能被皮下良好吸收,可能不仅因为它们相对于毛管孔隙尺寸的大小,也可能由于它们的尺寸和疏水性从而经由间质组织缓慢扩散的原因。应当了解的是疏水大分子可以具有不连续的疏水范围。与此相反,皮下给药时,疏水的小分子通常被良好地吸收,而被注射至真皮后,与皮下给药后的吸收相比,可能观察不到增强的吸收模型。
本发明范围内的疏水物质可以包括共价连接的结合物。这种结合物可以包括与聚乙二醇(PEG)和其它聚合物结合,具有高或低分子量的分子的非限制性实例(参见Veronese,Biomaterials 22:405-417,2001)。PEG与蛋白质共价连接可以大大延长蛋白质在血液中的半衰期。蛋白质-蛋白质结合物,即融合蛋白也在本发明范围内,例如单链Fv(sFv)与效应蛋白结合(参见Huston等,Int.Rev.Immunol10:195-217,1993)。单链Fv抗体也可与小分子,如成像标记物结合(见例如Begen等,Nat.Med.2:979-984,1996),且这种结合物也在本发明范围内。
“改善的药物代谢动力学”指通过测定标准药物代谢动力学参数,例如达到最大血浆浓度的时间(Tmax)、最大血浆浓度的量值(Cmax)或达到引发最低限度可检测血液或血浆浓度的时间(Tlag)确定实现了药物代谢动力学模型的增强。增强的吸收模型指通过测定这些药物代谢动力学参数确定改善或提高了吸收。药物代谢动力学参数的测定和最低有效浓度的测定在本领域是常规实验。通过与给药的标准途径,例如皮下给药或肌肉内给药相比,获得的数值被认定是增强的。这种对比中,尽管并非必要,优选的仍然是进入真皮的给药,与进入参考位点,如皮下组织的给药,包括相同剂量水平,即相同量和浓度的药物以及相同载体。给药进入参考位点可以是以药团速度给药的方法,和/或可以是以给药进入真皮的相同速度给药,而无论真皮给药是以药团速度给药,还是以较慢或输注速度给药。以药团速度给药进入参考位点是优选的获得比较性增强的系统性吸收的方法,因为与疏水物质的吸收或疏水性稍差于测试物质的物质的吸收相比,这种药团给药疏水物质进入皮下组织的结果显示系统性吸收速度被降低了(见例如Fuji等,Exp.Anim.48:241-246,1999)。因此,与药团皮下给药后所测数值相比,真皮给药后,药物代谢动力学参数所反映的系统性吸收的改善是更为明显的。
根据单位时间的量和体积,这一比较也可以是以相同速度给药。例如以每分钟100μL的速度,5分钟内将浓度为100μg/ml的给定药用物质给药进入真皮,优选的是与以每分钟100μL的速度,5分钟内将100μg/ml相同浓度的相同药用物质给药进入皮下部位相比较。
将疏水物质给药至真皮指以一种使该物质可容易地到达丰富血管化的乳突真皮,并被迅速吸收进入毛细血管和/或淋巴管,从而具有系统的生物可利用性的方式给药该物质。这可能是将该物质送至真皮的上层部位,即乳突真皮或相对较少血管的网状真皮的上层部位产生的结果,从而该物质可容易地扩散进入乳突真皮。
如上所述,哺乳动物的皮肤特定地包含两层,表皮和真皮。表皮由角质层、透明层、颗粒层、棘层和生发层五层组成,真皮由上层乳突真皮和下层网状真皮两层组成。人体的真皮和表皮的厚度随着个体与个体之间差异而不同,在个体中又随着人体的不同部位而变化。例如,已有报道的是表皮的厚度变化从约40到约90μm,而根据特定研究报道(Hwang等,Ann Plastic Surg 46:327-331,2001;Southwood,Plast.Reconstr.Surg 15:423-429,1955;Rushmer等,Science 154:343-348,1966),刚好在表皮之下的真皮的厚度变化范围则从人体某些部位小于1mm到人体其它部位小于2到约4mm。就给药人类而言,本发明包括将物质送递人体任何要求部位的真皮。因此将该物质送递的深度将取决于要求部位的真皮厚度。这样的送递在,例如,对腹部皮肤的某些情况而言可达约1mm(Hwang等,见上),而在对背部皮肤的某些情况而言可达约4mm(Rushmer等,见上)。
对人类皮肤的大部分范围而言,优选的是将物质主要地置于至少约0.3mm的深度,更为优选的至少约0.4mm,最为优选的至少约0.5mm,直到不超过约2.5mm,更为优选的不超过约2.0mm,最为优选的不超过约1.7mm,这将使大分子和/或疏水物质得以迅速吸收。将该物质主要地置于更深和/或进入网状真皮的较低部位被认为会使该物质在较少血管的网状真皮或皮下区域中被缓慢吸收,或者会减少大分子和/或疏水物质的吸收。将物质受控地送递至位于乳突真皮之下网状真皮之中的真皮,但却充分地在真皮和皮下组织之间的界面之上,将使该物质被有效地(向外)转移至(未触动的)血管和淋巴毛细管床(在乳突真皮中),这样便可经由这些毛细管被吸收进入体循环中,而没有在由任何其它皮肤组织部分运送时被隔离。
本发明提供了一种以直接靶定真皮的方式将疏水药物或其它物质送递至人体或非人类动物体内的治疗方法,其中该药物或物质是经由诸多进入皮肤装置中的任何一种给药的。结果发现根据本发明方法给药的物质显示出改善的药物代谢动力学参数,并且在临床上,比经由皮下注射给药,即通过药团皮下给药相同物质,所观察到的结果更为理想。
根据本发明,对用于真皮给药的微穿孔装置或进入皮肤装置是没有争议的,只要它可以穿透患者皮肤的指定目标深度到达真皮,而没有超过真皮到皮下组织即可。大多数情况中,该装置穿透皮肤达到的深度约为0.5~2mm。进入皮肤装置可以包括已知所有类型的常规注射针、导管或微针,可单独应用或多种针组合应用。此处所用术语“针”包括所有针结构类似物。此处所用术语“微针”包括规格小于约30号,典型地约31-50号的结构,当这种结构实际上为圆柱形时。因此,术语微针包括的非圆柱形结构应有可比较的直径,包括锥形、矩形、八角形、楔形和其它几何形状。
微穿孔或进入皮肤装置也包括冲击流体注射装置、粉末喷射器送递装置,辅有压电、电动、电磁的送递装置、辅有气体的送递装置,这些装置均是直接穿透皮肤而提供通路以将物质送递或直接送递至皮肤内的目标部位。通过进入皮肤将物质送递的目标深度可以通过专业人员手动控制,在或不在指示物方法协助下,指示何时到达指定深度。然而,优选的装置具有的结构应该可以控制穿透皮肤至真皮内的指定深度。这最典型地是通过与进入皮肤方法的轴相连的加宽区域或枢纽的方法实现,表现为针连接的支持结构或平台。对进入皮肤方式而言,微针的长度优选的短于2mm。本发明采用的可以是单个微针,或将多支针以直线或二维排列的形式,以提高送递的速度,或增加给定时间内送递物质的量。微针可被整合进多种同样可限制穿透深度的部件,如支座和外壳中。本发明的进入皮肤装置也可整合有贮存器,可在通过压力送递、泵送或其它送递药物或其它物质的方式之前容储该物质。可选的,容纳该进入皮肤装置的部件也可于外部被连接至这些附加组件上。
适于真皮给药的微针的尺寸可以约为250微米外径,暴露长度短于2mm。微针可由钢和其它金属,如铜、镍、钛或其混合物、硅、陶、塑胶或任何合适的原料或其化合物制成。
通过密切接触乳突真皮的毛细微脉管系统和淋巴微脉管系统的方式,将物质给药至真皮可获得类似静脉的药物代谢动力学。应当理解的是,术语真皮的微毛细管或毛细管床指真皮内的血管或淋巴引流途径。
不希望被任何作用的理论机制所限制,基于给药进入真皮所观察到的迅速吸收被认为是由于真皮中富集血液丛和淋巴管的原因。然而,并不能想当然地认为真皮中血液和淋巴丛的存在会增强疏水物质的吸收,因为该物质倾向于以储存方式分配进入脂肪部分,从而减少其被吸收的可利用率。不过基于给药疏水物质至真皮而观察到的吸收增强可能是由于缺乏脂肪细胞的原因,即真皮中基本缺乏亲脂区。对基于送递疏水物质至真皮而获得的未预期的吸收增强有影响的另一种可能是注射进入真皮而引起的血流加快和毛细管通透性增加的结果。例如,已知将针插入3mm的深度可使血流加快,并且已被假设是由于组织释放了组胺,所以与疼痛刺激无关(Arildsson等,MicrovascularRes.59:122-130,2000)。这与因响应皮肤损伤而引发的急性炎症反应可使血流短暂加快,毛细管通透性短暂增加的观察结果一致(见Physiology,Biochemistry,and Molecular Biology of the Skin,SecondEdition,LA.Goldsmith,Ed.,Oxford Univ.Press,New York,1991,p.1060;Wilhem,Rev.Can.Biol.30:153-172,1971)。与此同时,注射进入真皮被认为能增加间质压力。已知将间质压力从约-7mmHg的正常值增加至约+2mmHg可以扩张淋巴管,并加快淋巴流(Skobe等,J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.5:14-19,2000)。因此,由注射进入真皮引发的间质压力增加被认为可引发淋巴流的加快,并增加被注射进入真皮的物质的吸收。
对实现本发明有用的给药方法包括将药物和其它物质以药团和输注方式送递至人类或动物患者体内。药团剂量是在一个相对短的时间内,典型的约10分钟或少于10分钟,更为优选的约2分钟或少于2分钟,以单次体积单位送递的单次剂量。药团给药可借助于适于进入真皮的装置,该装置也包含将物质推进真皮的机械装置,例如,与泵驱动的注射器相连结的针或微针。可选的,注射器和针送递可采用手推方式,同时借助时钟或手表监测注射时间,典型地约2分钟或少于2分钟。
输注给药包括以一个不变或可变的设定速度,在一个相对更长的时间段内,典型地长于约10分钟给药流体。为送递物质,应将进入皮肤装置置于与患者皮肤靠近的位置,并直接提供在真皮内的目标通路,并且该物质或几种物质被送递或给药进入真皮后,可以局部地起作用或被吸收进入血流,并被系统地分配。该进入皮肤装置可与容储待送递物质的储存器相连。对待送递物质而言,由储存器被送递至真皮可以是被动地,即不利用外加压力或其它驱动方式,和/或主动地,即利用压力或其它驱动方法。优选的压力产生装置的实例包括泵、注射器、弹性体膜、气压、压电、电动、电磁泵,或贝氏推进器或洗涤器或其组合物。如果要求,该物质的送递速度可通过产生压力的方式变动地控制。结果是该物质进入真皮,并以一个足以产生临床有效结果的速度被吸收一定的量。此处所述的临床有效结果包括因一种或几种物质的给药引起的对诊断和治疗有用的响应。
本发明的疏水物质是在一个适于真皮给药的制剂中。该疏水物质可以是在非水性赋形剂或者水与共溶剂混合的赋形剂中的溶液形式。非水性赋形剂和/或共溶剂包括糖类和高分子量疏水聚合物(见例如Yalkowsky,Solubility and Solubilization in Aqueous Media,OxfordUniversity Press,New York,1999)。这种共溶剂的非限制性实例包括乙醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、Poloxamer188、丙烯碳酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、dimethylisosorbide、N-甲基吡咯烷酮及其组合物。这些制剂当中,疏水物质的载体包含至少一种重量比浓度从约5%到约90%的共溶剂。优选的制剂包含至少一种在水介质中的重量比浓度至少为约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%直至约50%或更高的共溶剂。也可采用共溶剂的混合物。
该制剂中也可存在作为加溶剂的表面活性剂。这种表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的(见例如Yalkowisky,见上,pp.236-320)。合适的表面活性剂的非限制性实例包括磷脂,如卵磷脂、洁尔灭、氯化苄乙氧铵、氯化十六烷吡啶、丁二酸二辛基磺酸钠、Nonoxynol 9、Nonoxynol 10、辛苯烯醇9、Poloxamers、聚氧乙烯(8)、辛酸/癸酸的甘油一酯和二酯(如Gattefossé的LabrasolTM)、聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(20)cetostearyl ether、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(10)油醚、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80(如ICI的TweenTM 80)、丙二醇月桂酸酯(如Gattefossé的LauroglycolTM)、十二烷基硫酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单油酸酯、山梨聚糖单棕榈酸酯、山梨聚糖单硬脂酸酯、泰洛沙泊和其混合物。
含表面活性剂的制剂优选包括的表面活性剂重量比浓度从约1%或少于1%直至约15%。优选的表面活性剂重量比浓度至少为约2%,至少约3%,至少约4%直至约5%。
疏水物质也可以分散或悬浮于水介质中的纳米颗粒或纳米晶体的形式存在。这一制剂中,该疏水物质是纳米颗粒,即D90小于约1μm(D90是直径数值,即按重量计算90%的微粒的最大尺寸均小于该直径)。该纳米颗粒制剂中,平均重量的微粒尺寸典型地为从约100nm到约800nm,例如从约150nm到约600nm,或从约200nm到约400nm。纳米颗粒也可具有从约450nm到约1000nm的D25微粒尺寸,更为优选的从约500nm到约900nm(D25是直径数值,即按重量计算25%的微粒的最大尺寸均小于该直径)。包括该疏水物质的这种纳米颗粒制剂的任意一种的药物组合物在本发明方法中是有用的。
已知许多制备治疗剂的纳米颗粒组合物的方法。这些方法中,有一些是采用机械方式,如将微粒尺寸减少至纳米级的碾磨,另一些是将纳米级大小的微粒从溶液中沉淀出来。专利出版物公开的例证方法列举如下:
Violanto和Fischer的美国专利4826689,
Liversidge等的美国专利5145684,
Na和Rajagopalan的美国专利5298262,
Liversidge的美国专利5302401,
Na和Rajagopalan的美国专利5336507,
Illig和Sarpotdar的美国专利5340564,
Na和Rajagopalan的美国专利5346702,
Hollister等的美国专利5352459,
Lovrecich的美国专利5354560,
Courteille等的美国专利5384124,
June的美国专利5429824,
Ruddy等的美国专利5503723,
Bosch等的美国专利5510118,
Bruno等的美国专利5518187,
Eickhoff等的美国专利5518738,
De Castro的美国专利5534270,
Canal等的美国专利5536508,
Liversidge等的美国专利5552160,
Eickhoff等的美国专利5560931,
Bagchi等的美国专利5560932,
Wong等的美国专利5565188,
wong等的美国专利5569448,
Eickhoff等的美国专利5571536,
Desieno和Stetsko的美国专利5573783,
Ruddy等的美国专利5580579,
Ruddy等的美国专利5585108,
Wong的美国专利5587143,
Franson等的美国专利5591456,
Wong的美国专利5622938,
Bagchi等的美国专利5662883,
Bagchi等的美国专利5665331,
Ruddy等的美国专利5718919,
Wiedmann等的美国专利5747001,
国际专利WO 93/25190
国际专利WO 96/24336
国际专利WO 97/14407
国际专利WO 98/35666
国际专利WO 99/65469
国际专利WO 00/18374
国际专利WO 00/27369
国际专利WO 00/30615。
任何本领域普通技术人员均可容易地采用其中描述的制备纳米颗粒形式疏水物质的方法。
例示性的实施例如下所述。
实施例1
本实施例表明了基于真皮给药的(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的改善的系统性吸收。
通过logKow软件(Syracuse Research Corporation,North Syracuse,NY 13212;也见于Meylan and Howard,见上)得到化合物(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的估算的logP值为1.62。根据本发明,基于真皮给药,并与基于皮下给药所获结果相比,该化合物显示提供了较高的血浆水平,以及改善的药物代谢动力学参数。
采用六只体重为20~25kg的尤卡坦小型猪。在柠檬酸盐/磷酸盐缓冲体系中,并辅以足量的葡萄糖制备浓度为10mg/mL,pH5.5的(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮溶液,获得具有被接受的等渗的(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮,并通过下列途径给药:(A)静脉药团,(B)皮下注射,及(C)通过微针组真皮注射。针对全部六只动物,采用全交叉设计,使得通过所有注射体积为1.0mL的给药途径后,每只动物获得1.0mg的剂量。
静脉剂量经由耳静脉导管给药。皮下给药经由标准的0.5英寸,30号针。真皮给药经由以7mm间距,1mm深度在动物的胸腔和后腿之间的右肋腹三点排列的34号微针阵列。皮下和静脉给药是经由手动注射。真皮给药是经由速度为90μL/min的注射器泵。
该研究设计是将接受静脉、皮下和真皮给药的每只动物全交叉。每只动物接受超过2周的时间的3次处理,且连续剂量之间有2天的最低清除期。剂量给药依据下表2所示的时间表进行。
表2.剂量给药时间表*
动物 | 周1 | 周2 | 周3 | 周4 | 周5 | ||||
剂量1 | 剂量2 | 剂量3 | 剂量4 | 剂量5 | 剂量6 | 剂量7 | 剂量8 | 剂量9 | |
1 | IV | ID | SC | ||||||
2 | ID | SC | IV | ||||||
3 | SC | IV | ID | ||||||
4 | IV | ID | SC | ||||||
5 | ID | SC | IV | ||||||
6 | SC | IC | ID |
*IV表示静脉给药,SC表示皮下给药,ID表示真皮给药。
在剂量给药前立即,以及在给药后的5、10、15、20、30、45、60分钟、2、3、4、6、8、10、14、24小时从腔静脉入口获得血液样品。在特定方法停止注射时开始记时。将静脉样品收集到含EDTA的Vacutainer管中,4□下以约1000g离心10分钟。离心后,将血浆层转移至塑料存储瓶中,并于-70□冷冻存储直至分析用。
通过HPLC分析法对猪血浆样品进行分析。结果如下表3所示。
表3不同途径给药尤卡坦小型猪所获(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的血浆浓度(ng/mL)
时间 | IV* | ID | SC | |||
平均 | SD | 平均 | SD | 平均 | SD | |
5分钟 | 29.8 | 7.0 | 24.8 | 12.4 | 10.0 | 2.2 |
10分钟 | 20.5 | 4.5 | 22.5 | 9.0 | 15.3 | 3.0 |
15分钟 | 18.5 | 4.2 | 16.4 | 6.2 | 16.0 | 1.7 |
20分钟 | 15.3 | 2.2 | 18.0 | 6.6 | 14.5 | 1.8 |
30分钟 | 13.1 | 2.4 | 14.0 | 2.4 | 14.0 | 0.9 |
45分钟 | 10.7 | 2.3 | 9.9 | 2.7 | 9.9 | 3.1 |
1小时 | 9.1 | 1.5 | 9.0 | 1.6 | 8.9 | 1.4 |
2小时 | 6.7 | 1.4 | 5.7 | 1.9 | 5.6 | 1.4 |
3小时 | 2.8 | 2.6 | 4.2 | 1.5 | 4.1 | 2.0 |
4小时 | 1.6 | 1.5 | 3.6 | 1.4 | 2.2 | 1.9 |
6小时 | 2.6 | 4.1 | 0.4 | 1.0 | 1.6 | 3.3 |
8小时 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0.6 | 0.6 |
10小时 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
14小时 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
24小时 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
*药物给予是通过静脉给药(IV),皮下给药(SC)和真皮给药(ID)进行。将静脉剂量通过耳静脉给1.0mg剂量亚组用药。
如表3所示,与基于皮下给药所获结果相比,真皮给药倾向于产生更高的药物血浆水平。通过对回归分析不均一性数据的分析表明真皮给药与静脉给药所获数值之间并无差异,但与皮下给药所获数值则不同。
采用Watson Drug Metabolism Laboratory Information ManagementSystem,version 6.2.0.02(Innaphase Corp.,Philadelphia,PA)估计药物代谢动力学参数。测定的参数为最大血浆浓度Cmax、达到最大血浆浓度的时间Tmax、被估计t=无穷大的曲线以下的面积、Tmax以及血浆浓度中衰减的半衰期T1/2。
药物代谢动力学参数如下表4所示。
表4.不同途径a给药尤卡坦小型猪所获(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮的平均药物代谢动力学参数(±标准偏差)
参数 | 1.0mg剂量 | ||
IV(N=6) | ID(N=6) | SC(N=6) | |
剂量(微克/公斤) | 40.9(3.2) | 41.3(3.9) | 40.3(3.4) |
Cmax(纳克/毫升) | 29.8(7.0) | 26.7(10.2) | 16.9(2.6) |
Tmax(小时) | 0.083(0.000) | 0.139(0.101) | 0.222(0.068) |
AUC(0-∞)(纳克×小时/毫升) | 32.4(8.2) | 33.6(9.0) | 32.1(9.2) |
T1/2(小时) | 1.45(0.38) | 1.61(0.70) | 1.5(0.53) |
a表明药物给予是通过静脉给药(IV),皮下给药(SC)和真皮给药(ID)进行。
如表所示,与皮下给药疏水物质(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮所获相同参数数值相比,真皮给药所获的Cmax值始终较高,Tmax值则始终较低。
由于在不背离本发明范围的情况下,可以对上述方法和组合物进行不同的变动,因此上文所包含的所有内容均可被认为是说明性的,不是在限制性的。
本说明书所引全部参考文献均被引入以作参考。此处论述的参考文献只总结了其作者的观点,它们不构成影响本发明专利性的现有技术。申请人保留质疑引用文献的精确性和针对性的权利。
Claims (135)
1.将疏水物质系统性施用给哺乳动物的方法,该方法包括将该物质送递至哺乳动物的真皮,其中产生了与基于通过药团注射送递该物质所获的吸收相比改善的系统性吸收。
2.权利要求1的方法,其中药团皮下注射是在不超过10分钟的时间内进行。
3.权利要求2的方法,其中药团皮下注射是在不超过2分钟的时间内进行。
4.权利要求1的方法,其中疏水物质是通过药团注射被送递至真皮。
5.权利要求4的方法,其中疏水物质是在不超过10分钟的时间内被送递至真皮。
6.权利要求5的方法,其中疏水物质是在不超过2分钟的时间内被送递至真皮。
7.权利要求1的方法,其中疏水物质是通过反复药团注射被送递至真皮。
8.权利要求1的方法,其中与基于通过药团注射送递该物质至皮下所测同样药物代谢动力学参数相比,基于送递该物质至真皮所测的药物代谢动力学参数中至少有一项是被改善了。
9权利要求8的方法,其中改良的药物代谢动力学参数包括所述物质生物利用率的提高。
10.权利要求8的方法,其中改良的药物代谢动力学参数包括Tmax的增加。
11.权利要求8的方法,其中改良的药物代谢动力学参数包括Cmax的增加。
12.权利要求8的方法,其中改良的药物代谢动力学参数包括Tlag的增加。
13.权利要求1的方法,其中该送递是经由通过任何固体推进、电动力、热能或气体发射造成的皮肤微孔完成的。
14.权利要求13的方法,其中该送递是经由至少一支空心针完成的。
15.权利要求14的方法,其中至少一支空心针包括一组微针阵列。
16.权利要求13的方法,其中所述物质是通过输注泵、压电泵、电动泵、电磁泵、贝氏推进器、离子电渗疗法或超声波导入术被送递的。
17.权利要求1的方法,其中疏水物质logP大于1.5。
18.权利要求1的方法,其中所述物质的分子量为1000道尔顿或小于该值。
19.权利要求18的方法,其中疏水物质是(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
20.权利要求18的方法,其中所述物质是HIV蛋白酶抑制物,N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羟基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。
21.权利要求18的方法,其中所述物质是表阿霉素。
22.权利要求18的方法,其中所述物质是伐地考昔、赛来昔布或帕瑞考昔。
23.权利要求1的方法,其中所述物质的分子量大于1000道尔顿。
24.权利要求23的方法,其中所述物质包括蛋白质。
25.权利要求1的方法,其中所述物质包括共价连接的结合物。
26.权利要求25的方法,其中所述物质选自PEG-蛋白质结合物和sFv-蛋白质结合物。
27.权利要求1的方法,其中所述物质是纳米颗粒或纳米晶体的形式。
28.将疏水物质施用给哺乳动物的方法,该方法包括将所述物质选择性地送递至哺乳动物的真皮,以从真皮获得所述物质的系统性吸收。
29.权利要求28的方法,其中所述物质改善的系统性吸收是基于将所述物质送递至真皮而获得的,并与基于通过药团注射将所述物质皮下送递获得的吸收相比较。
30.权利要求29的方法,其中该药团皮下注射是在不超过10分钟的时间内进行。
31.权利要求30的方法,其中该药团皮下注射是在不超过2分钟的时间内进行。
32.权利要求29的方法,其中疏水物质是通过药团注射被送递至真皮。
33.权利要求32的方法,其中疏水物质是在不超过10分钟的时间内被送递至真皮。
34.权利要求33的方法,其中疏水物质是在不超过2分钟的时间内被送递至真皮。
35.权利要求32的方法,其中疏水物质是通过反复药团注射被送递至真皮。
36.权利要求29的方法,其中与基于通过药团注射送递所述物质至皮下所测同样药物代谢动力学参数相比,基于送递所述物质至真皮所测的药物代谢动力学参数中至少有一项是被改善了。
37.权利要求36的方法,其中改良的药物代谢动力学参数包括所述物质生物利用率的提高。
38.权利要求36的方法,其中改良的药物代谢动力学参数包括Tmax的增加。
39.权利要求36的方法,其中改良的药物代谢动力学参数包括Cmax的增加。
40.权利要求36的方法,其中改良的药物代谢动力学参数包括Tlag的增加。
41.权利要求29的方法,其中该送递是经由通过任何固体推进、电动力、热能或气体发射造成的皮肤微孔完成的。
42.权利要求41的方法,其中该送递是经由至少一支空心针完成的。
43.权利要求42的方法,其中至少一支空心针包括一组微针阵列。
44.权利要求41的方法,其中所述物质是通过输注泵、压电泵、电动泵、电磁泵、贝氏推进器、离子电渗疗法或超声波导入术被送递的。
45.权利要求29的方法,其中疏水物质logP大于1.5。
46.权利要求29的方法,其中所述物质的分子量为1000道尔顿或小于该值。
47.权利要求46的方法,其中疏水物质是(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
48.权利要求46的方法,其中所述物质是HIV蛋白酶抑制物,N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羟基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。
49.权利要求46的方法,其中所述物质是表阿霉素。
50.权利要求46的方法,其中所述物质是伐地考昔、赛来昔布或帕瑞考昔。
51.权利要求29的方法,其中所述物质的分子量大于1000道尔顿。
52.权利要求51的方法,其中所述物质包括蛋白质。
53.权利要求29的方法,其中所述物质包括共价连接的结合物。
54.权利要求53的方法,其中所述物质选自PEG-蛋白质和sFv-蛋白质。
55.权利要求29的方法,其中所述物质是纳米颗粒或纳米晶体的形式。
56.一种将疏水物质施用给哺乳动物的方法,该方法包括将所述物质选择性地送递至哺乳动物的真皮,于其中从真皮获得所述物质的系统性吸收。
57.权利要求56的方法,其中所述物质改善的系统性吸收是基于将所述物质送递至真皮而获得的,并与基于通过药团注射将所述物质皮下送递获得的吸收相比较。
58.权利要求57的方法,其中该药团皮下注射是在不超过10分钟的时间内进行。
59.权利要求58的方法,其中该药团皮下注射是在不超过2分钟的时间内进行。
60.权利要求59的方法,其中疏水物质是通过药团注射被送递至真皮。
61.权利要求60的方法,其中疏水物质是在不超过10分钟的时间内被送递至真皮。
62.权利要求61的方法,其中疏水物质是在不超过2分钟的时间内被送递至真皮。
63.权利要求57的方法,其中疏水物质是通过反复药团注射被送递至真皮。
64.权利要求57的方法,其中与基于通过药团注射送递所述物质至皮下所测相同药物代谢动力学参数相比,基于送递所述物质至真皮所测的药物代谢动力学参数中至少有一项是被改善了。
65.权利要求64的方法,其中改善的药物代谢动力学参数包括所述物质生物利用率的提高。
66.权利要求64的方法,其中改善的药物代谢动力学参数包括Tmax的增加。
67.权利要求64的方法,其中改善的药物代谢动力学参数包括Cmax的增加。
68.权利要求64的方法,其中改善的药物代谢动力学参数包括Tlag的增加。
69.权利要求57的方法,其中该送递是经由通过任何固体推进、电动力、热能或气体发射造成的皮肤微孔完成的。
70.权利要求69的方法,其中该送递是经由至少一支空心针完成的。
71.权利要求70的方法,其中至少一支空心针包括一组微针阵列。
72.权利要求71的方法,其中所述物质是通过输注泵、压电泵、电动泵、电磁泵、贝氏推进器、离子电渗疗法或超声波导入术被送递的。
73.权利要求57的方法,其中疏水物质logP大于1.5。
74.权利要求57的方法,其中所述物质的分子量为1000道尔顿或小于该值。
75.权利要求74的方法,其中疏水物质是(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
81.权利要求74的方法,其中所述物质是HIV蛋白酶抑制物,N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羟基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。
82.权利要求74的方法,其中所述物质是表阿霉素。
83.权利要求74的方法,其中所述物质是伐地考昔、赛来昔布或帕瑞考昔。
84.权利要求57的方法,其中所述物质的分子量大于1000道尔顿。
85.权利要求84的方法,其中所述物质包括蛋白质。
86.权利要求57的方法,其中所述物质包括共价连接的结合物。
87.权利要求86的方法,其中所述物质选自PEG-蛋白质和sFv-蛋白质。
88.权利要求57的方法,其中所述物质是纳米颗粒或纳米晶体的形式。
84.将疏水物质施用给哺乳动物的方法,该方法包括将所述物质选择性地送递至哺乳动物的真皮,以获得与基于通过药团皮下给药相同剂量的所述物质所获结果相比,基本上较高的生物利用率和/或基本上较高的Cmax和/或基本上较短的Tmax和/或基本上较短的Tlag,和/或基本上较大的Ka。
85.权利要求84的方法,其中该药团皮下注射是在不超过10分钟的时间内进行。
86.权利要求85的方法,其中该药团皮下注射是在不超过2分钟的时间内进行。
87.权利要求84的方法,其中疏水物质是通过药团注射被送递至真皮。
88.权利要求87的方法,其中疏水物质是在不超过10分钟的时间内被送递至真皮。
89.权利要求87的方法,其中疏水物质是在不超过2分钟的时间内被送递至真皮。
90.权利要求87的方法,其中疏水物质是通过反复药团注射被送递至真皮。
91.权利要求87的方法,其中所述物质被送递至真皮,获得了与基于药团皮下施用相同剂量的所述物质所获结果相比,基本上较高的生物利用率。
92.权利要求87的方法,其中所述物质被送递至真皮,获得了与基于药团皮下施用相同剂量的所述物质所获结果相比,基本上较高的Cmax。
93.权利要求87的方法,其中所述物质被送递至真皮,获得了与基于药团皮下施用相同剂量的所述物质所获结果相比,基本上较短的Tmax。
94.权利要求87的方法,其中所述物质被送递至真皮,获得了与基于药团皮下施用相同剂量的所述物质所获结果相比,基本上较短的Tlag。
95.权利要求94的方法,其中该送递是经由通过任何固体推进、电动力、热能或气体发射造成的皮肤微孔完成的。
96.权利要求95的方法,其中该送递是经由至少一支空心针完成的。
97.权利要求96的方法,其中至少一支空心针包括一组微针阵列。
98.权利要求97的方法,其中所述物质是通过输注泵、压电泵、电动泵、电磁泵、贝氏推进器、离子电渗疗法或超声波导入术被送递的。
99.权利要求84的方法,其中疏水物质logP大于1.5。
100.权利要求84的方法,其中所述物质的分子量为1000道尔顿或小于该值。
101.权利要求100的方法,其中疏水物质是(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
102.权利要求100的方法,其中所述物质是HIV蛋白酶抑制物,N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羟基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。
103.权利要求100的方法,其中所述物质是表阿霉素。
104.权利要求100的方法,其中所述物质是伐地考昔、赛来昔布或帕瑞考昔。
105.权利要求84的方法,其中所述物质的分子量大于1000道尔顿。
106.权利要求105的方法,其中所述物质包括蛋白质。
107.权利要求84的方法,其中所述物质包括共价连接的结合物。
108.权利要求107的方法,其中所述物质选自PEG-蛋白质和sFv-蛋白质。
109.权利要求84的方法,其中所述物质是纳米晶体或纳米晶体的形式。
107.将疏水物质施用给哺乳动物的方法,该方法包括将所述物质选择性地送递至哺乳动物的真皮,其中获得与基于通过药团皮下施用相同剂量的所述物质所获结果相比,基本上较高的生物利用率和/或基本上较高的Cmax和/或基本上较短的Tmax和/或基本上较短的Tlag,和/或基本上较大的Ka。
108.权利要求107的方法,其中该药团皮下注射是在不超过10分钟的时间内进行。
109.权利要求108的方法,其中该药团皮下注射是在不超过2分钟的时间内进行。
110.权利要求107的方法,其中疏水物质是通过药团注射被送递至真皮。
111.权利要求110的方法,其中疏水物质是在不超过10分钟的时间内被送递至真皮。
112.权利要求111的方法,其中疏水物质是在不超过2分钟的时间内被送递至真皮。
113.权利要求110的方法,其中疏水物质是通过反复药团注射被送递至真皮。
114.权利要求107的方法,其中获得了与基于药团皮下施用相同剂量的所述物质所获结果相比基本上较高的生物利用率。
115.权利要求107的方法,其中获得了与基于药团皮下施用相同剂量的所述物质所获结果相比基本上较高的Cmax。
116.权利要求107的方法,其中获得了与基于药团皮下施用相同剂量的所述物质所获结果相比基本上较短的Tmax。
117.权利要求107的方法,其中获得了与基于药团皮下施用相同剂量的所述物质所获结果相比基本上较短的Tlag。
118.权利要求107的方法,其中该送递是经由通过任何固体推进、电动力、热能或气体发射造成的皮肤微孔完成的。
119.权利要求118的方法,其中该送递是经由至少一支空心针完成的。
120.权利要求119的方法,其中至少一支空心针包括一组微针阵列。
121.权利要求118的方法,其中所述物质是通过输注泵、压电泵、电动泵、电磁泵、贝氏推进器、离子电渗疗法或超声波导入术被送递的。
122.权利要求107的方法,其中疏水物质logP约为1.5或大于该值。
123.权利要求107的方法,其中所述物质的分子量为1000道尔顿或小于该值。
124.权利要求123的方法,其中疏水物质是(R)-5,6-二氢-5-(甲基氨基)-4H-咪唑并[4,5-ij]-喹啉-2(1H)-硫酮。
125.权利要求123的方法,其中所述物质是HIV蛋白酶抑制物,N-(3{(1R)-1-[(6R)-4-羟基-2-氧-6-苯乙基-6-丙基-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基]丙基}苯基)-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺。
126.权利要求123的方法,其中所述物质是表阿霉素。
127.权利要求123的方法,其中所述物质是伐地考昔、赛来昔布或帕瑞考昔。
128.权利要求107的方法,其中所述物质的分子量大于1000道尔顿。
129.权利要求128的方法,其中所述物质包括蛋白质。
130.权利要求128的方法,其中所述物质包括共价连接的结合物。
131.权利要求130的方法,其中所述物质选自PEG-蛋白质和sFv-蛋白质。
132.权利要求107的方法,其中所述物质是纳米颗粒或纳米晶体的形式。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/897,801 | 2001-06-29 | ||
US09/897,801 US20030073609A1 (en) | 2001-06-29 | 2001-06-29 | Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1522139A true CN1522139A (zh) | 2004-08-18 |
Family
ID=25408438
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA018234062A Pending CN1610567A (zh) | 2001-06-29 | 2001-12-26 | 促进真皮内转运物质的系统吸收 |
CNA028130502A Pending CN1723052A (zh) | 2001-06-29 | 2002-06-24 | 疏水性多巴胺激动剂真皮给药后的药物动力学指标升高 |
CNA028131746A Pending CN1522139A (zh) | 2001-06-29 | 2002-06-24 | 疏水物质增强的药物代谢动力学模型 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA018234062A Pending CN1610567A (zh) | 2001-06-29 | 2001-12-26 | 促进真皮内转运物质的系统吸收 |
CNA028130502A Pending CN1723052A (zh) | 2001-06-29 | 2002-06-24 | 疏水性多巴胺激动剂真皮给药后的药物动力学指标升高 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US20030073609A1 (zh) |
EP (3) | EP1399205A2 (zh) |
JP (3) | JP2004537540A (zh) |
KR (3) | KR20040022438A (zh) |
CN (3) | CN1610567A (zh) |
AU (1) | AU2002345813B2 (zh) |
BR (2) | BR0210665A (zh) |
CA (3) | CA2450354A1 (zh) |
CO (2) | CO5640074A2 (zh) |
CZ (3) | CZ20033059A3 (zh) |
EA (3) | EA006922B1 (zh) |
IL (3) | IL158651A0 (zh) |
MX (3) | MXPA03011931A (zh) |
NO (3) | NO20035580D0 (zh) |
PL (3) | PL365667A1 (zh) |
WO (3) | WO2003002175A2 (zh) |
ZA (3) | ZA200308385B (zh) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK1048725T3 (da) | 1999-04-27 | 2005-08-22 | Transgene Sa | Fremgangsmåde til fremstilling af pattedyrcellelinjer |
US20020156453A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-10-24 | Pettis Ronald J. | Method and device for reducing therapeutic dosage |
US8465468B1 (en) | 2000-06-29 | 2013-06-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal delivery of substances |
US20020095134A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-07-18 | Pettis Ronald J. | Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform |
US20050008683A1 (en) * | 2000-06-29 | 2005-01-13 | Becton Dickinson And Company | Method for delivering interferons to the intradermal compartment |
US20040175360A1 (en) * | 2000-06-29 | 2004-09-09 | Pettis Ronald J. | Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform |
DE10066158B4 (de) * | 2000-08-24 | 2007-08-09 | Neurobiotec Gmbh | Verwendung eines transdermalen therapeutischen Systems zur Behandlung des Restless-Legs-Syndroms |
DE10064453A1 (de) * | 2000-12-16 | 2002-07-04 | Schering Ag | Verwendung eines dopaminergen Wirkstoffes zur Behandlung von dopaminerg behandelbaren Erkrankungen |
EP1381423A1 (en) * | 2001-04-13 | 2004-01-21 | Becton, Dickinson and Company | Methods and devices for administration of substances into the intradermal layer of skin for systemic absorption |
US20030073609A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-04-17 | Pinkerton Thomas C. | Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances |
BR0210628A (pt) * | 2001-06-29 | 2004-08-10 | Becton Dickinson Co | Liberação intradérmica de vacinas e agentes terapêuticos genéticos via microcânula |
US20050010193A1 (en) * | 2002-05-06 | 2005-01-13 | Laurent Philippe E. | Novel methods for administration of drugs and devices useful thereof |
US20040120964A1 (en) * | 2001-10-29 | 2004-06-24 | Mikszta John A. | Needleless vaccination using chimeric yellow fever vaccine-vectored vaccines against heterologous flaviviruses |
CA2484265C (en) * | 2002-05-06 | 2012-08-07 | Becton, Dickinson And Company | Method and device for controlling drug pharmacokinetics |
US20060264886A9 (en) * | 2002-05-06 | 2006-11-23 | Pettis Ronald J | Method for altering insulin pharmacokinetics |
CA2497086A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Becton, Dickinson And Company | Method of controlling pharmacokinetics of immunomodulatory compounds |
AU2003287073B2 (en) * | 2002-10-11 | 2009-01-08 | Becton, Dickinson And Company | System and method for initiating and maintaining continuous, long-term control of a concentration of a substance in a patient using a feedback or model-based controller coupled to a single-needle or multi-needle intradermal (ID) delivery device |
BRPI0411428A (pt) * | 2003-06-13 | 2006-07-25 | Becton Dickinson Co | distribuição intradérmica de agentes biologicamente ativos |
EP1659918B1 (en) | 2003-08-08 | 2009-01-14 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies directed to parathyroid hormone (pth) and uses thereof |
US7318925B2 (en) | 2003-08-08 | 2008-01-15 | Amgen Fremont, Inc. | Methods of use for antibodies against parathyroid hormone |
MXPA06001467A (es) * | 2003-08-12 | 2006-05-15 | Becton Dickinson Co | Dispositivo de infusion similar a un parche. |
US20050180952A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-08-18 | Pettis Ronald J. | Methods for intradermal delivery of therapeutics agents |
WO2005091922A2 (en) * | 2004-03-03 | 2005-10-06 | Becton, Dickinson And Company | Methods and devices for improving delivery of a substance to skin |
WO2005115360A2 (en) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Becton, Dickinson And Company | Formulations of anti-pain agents and methods of using the same |
CA2612714C (en) * | 2005-05-13 | 2013-09-24 | Trustees Of Boston University | Fully automated control system for type 1 diabetes |
US20070202186A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-08-30 | Iscience Interventional Corporation | Apparatus and formulations for suprachoroidal drug delivery |
US8197435B2 (en) | 2006-05-02 | 2012-06-12 | Emory University | Methods and devices for drug delivery to ocular tissue using microneedle |
US8025634B1 (en) * | 2006-09-18 | 2011-09-27 | Baxter International Inc. | Method and system for controlled infusion of therapeutic substances |
EP2136863A2 (en) * | 2007-03-19 | 2009-12-30 | Insuline Medical Ltd. | Device for drug delivery and associated connections thereto |
US9220837B2 (en) | 2007-03-19 | 2015-12-29 | Insuline Medical Ltd. | Method and device for drug delivery |
US8622991B2 (en) | 2007-03-19 | 2014-01-07 | Insuline Medical Ltd. | Method and device for drug delivery |
KR20090128499A (ko) * | 2007-03-19 | 2009-12-15 | 인슐린 메디컬 엘티디 | 약물 전달 장치 |
WO2008115586A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of a triptan agonist |
US8642062B2 (en) | 2007-10-31 | 2014-02-04 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Implantable device having a slow dissolving polymer |
WO2009073630A2 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-11 | Alltranz Inc. | Methods and compositons for enhancing the viability of microneedle pores |
EP2231229A1 (en) | 2007-12-18 | 2010-09-29 | Insuline Medical Ltd. | Drug delivery device with sensor for closed-loop operation |
BRPI0916125A2 (pt) | 2008-11-07 | 2015-11-03 | Insuline Medical Ltd | "dispositivo de tratamento" |
US7828996B1 (en) | 2009-03-27 | 2010-11-09 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method for the manufacture of stable, nano-sized particles |
US9199034B2 (en) * | 2009-11-09 | 2015-12-01 | Becton, Dickinson And Company | Drug delivery devices, systems, and methods |
KR100967900B1 (ko) * | 2010-04-12 | 2010-07-06 | 대전광역시 | 교차로 정보제공 시스템 |
BR112013009205A2 (pt) | 2010-10-15 | 2016-07-26 | Iscience Interventional Corp | dispositivo para colocação na esclera de um olho, método para acessar o espaço supracoroidal de um olho, para acessar o espaço subretinal de um olho e para colocar um orifício dentro de um trato escleral em um olho. |
JP6487848B2 (ja) | 2012-11-08 | 2019-03-20 | クリアサイド バイオメディカル,インコーポレイテッド | ヒト被験体における眼部障害の処置のための方法およびデバイス |
BR112015027762A2 (pt) | 2013-05-03 | 2017-08-29 | Clearside Biomedical Inc | Aparelho e métodos para injeção ocular |
WO2014197317A1 (en) | 2013-06-03 | 2014-12-11 | Clearside Biomedical, Inc. | Apparatus and methods for drug delivery using multiple reservoirs |
JP2017524419A (ja) | 2014-06-20 | 2017-08-31 | クリアサイド バイオメディカル,インコーポレイテッド | 薬剤送達のための挿入深さを制御するための可変径カニューレ及び方法 |
AU2016267685A1 (en) * | 2015-05-28 | 2017-12-07 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Oral composition of celecoxib for treatment of pain |
DK3319511T3 (da) | 2015-08-07 | 2021-11-01 | Univ Boston | Glucosestyringssystem med automatisk tilpasning af glucosemål |
WO2017139375A1 (en) | 2016-02-10 | 2017-08-17 | Clearside Biomedical, Inc. | Ocular injection kit, packaging, and methods of use |
WO2017192565A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | Clearside Biomedical, Inc. | Systems and methods for ocular drug delivery |
US10973681B2 (en) | 2016-08-12 | 2021-04-13 | Clearside Biomedical, Inc. | Devices and methods for adjusting the insertion depth of a needle for medicament delivery |
CA3146965A1 (en) | 2019-07-16 | 2021-02-21 | Beta Bionics, Inc. | Blood glucose control system |
EP4000075A4 (en) | 2019-07-16 | 2023-10-04 | Beta Bionics, Inc. | BLOOD GLUCOSE CONTROL SYSTEM |
US11957876B2 (en) | 2019-07-16 | 2024-04-16 | Beta Bionics, Inc. | Glucose control system with automated backup therapy protocol generation |
Family Cites Families (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2619962A (en) * | 1948-02-19 | 1952-12-02 | Res Foundation | Vaccination appliance |
US3964482A (en) * | 1971-05-17 | 1976-06-22 | Alza Corporation | Drug delivery device |
BE795384A (fr) * | 1972-02-14 | 1973-08-13 | Ici Ltd | Pansements |
US4270537A (en) * | 1979-11-19 | 1981-06-02 | Romaine Richard A | Automatic hypodermic syringe |
IE53703B1 (en) * | 1982-12-13 | 1989-01-18 | Elan Corp Plc | Drug delivery device |
US4826689A (en) | 1984-05-21 | 1989-05-02 | University Of Rochester | Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds |
CA1283827C (en) * | 1986-12-18 | 1991-05-07 | Giorgio Cirelli | Appliance for injection of liquid formulations |
US6056716A (en) * | 1987-06-08 | 2000-05-02 | D'antonio Consultants International Inc. | Hypodermic fluid dispenser |
AU614092B2 (en) * | 1987-09-11 | 1991-08-22 | Paul Max Grinwald | Improved method and apparatus for enhanced drug permeation of skin |
IT1227626B (it) | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
US5273975A (en) * | 1989-06-09 | 1993-12-28 | The Upjohn Company | Heterocyclic amines having central nervous system activity |
US5098389A (en) * | 1990-06-28 | 1992-03-24 | Becton, Dickinson And Company | Hypodermic needle assembly |
US5156591A (en) * | 1990-12-13 | 1992-10-20 | S. I. Scientific Innovations Ltd. | Skin electrode construction and transdermal drug delivery device utilizing same |
US5279544A (en) * | 1990-12-13 | 1994-01-18 | Sil Medics Ltd. | Transdermal or interdermal drug delivery devices |
TW279133B (zh) * | 1990-12-13 | 1996-06-21 | Elan Med Tech | |
US5527288A (en) * | 1990-12-13 | 1996-06-18 | Elan Medical Technologies Limited | Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs |
SE9102652D0 (sv) * | 1991-09-13 | 1991-09-13 | Kabi Pharmacia Ab | Injection needle arrangement |
US5346702A (en) | 1992-12-04 | 1994-09-13 | Sterling Winthrop Inc. | Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization |
US5298262A (en) | 1992-12-04 | 1994-03-29 | Sterling Winthrop Inc. | Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization |
US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
US5279552A (en) * | 1993-01-11 | 1994-01-18 | Anton Magnet | Intradermal injection device |
CA2132277C (en) * | 1993-10-22 | 2005-05-10 | Giorgio Cirelli | Injection device |
US5997501A (en) | 1993-11-18 | 1999-12-07 | Elan Corporation, Plc | Intradermal drug delivery device |
US5591139A (en) * | 1994-06-06 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | IC-processed microneedles |
US5582591A (en) * | 1994-09-02 | 1996-12-10 | Delab | Delivery of solid drug compositions |
IE72524B1 (en) * | 1994-11-04 | 1997-04-23 | Elan Med Tech | Analyte-controlled liquid delivery device and analyte monitor |
US5983130A (en) * | 1995-06-07 | 1999-11-09 | Alza Corporation | Electrotransport agent delivery method and apparatus |
US5801057A (en) * | 1996-03-22 | 1998-09-01 | Smart; Wilson H. | Microsampling device and method of construction |
US6576636B2 (en) * | 1996-05-22 | 2003-06-10 | Protarga, Inc. | Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates |
KR20000016528A (ko) * | 1996-06-10 | 2000-03-25 | 리안 안네 | 체액을 피하에 투여하기 위한 주사 바늘 |
US5871158A (en) * | 1997-01-27 | 1999-02-16 | The University Of Utah Research Foundation | Methods for preparing devices having metallic hollow microchannels on planar substrate surfaces |
US5783705A (en) * | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
US5928207A (en) * | 1997-06-30 | 1999-07-27 | The Regents Of The University Of California | Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device |
IE970782A1 (en) * | 1997-10-22 | 1999-05-05 | Elan Corp | An improved automatic syringe |
US5957895A (en) * | 1998-02-20 | 1999-09-28 | Becton Dickinson And Company | Low-profile automatic injection device with self-emptying reservoir |
EP1079890A4 (en) * | 1998-05-08 | 2008-12-03 | Genetronics Inc | VASODILATION OF AN ELECTRICALLY INDUCED VESSEL |
US6503231B1 (en) * | 1998-06-10 | 2003-01-07 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle device for transport of molecules across tissue |
WO1999064580A1 (en) * | 1998-06-10 | 1999-12-16 | Georgia Tech Research Corporation | Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof |
US6589987B2 (en) * | 1998-09-08 | 2003-07-08 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using tetraethyl thiuram disulfide |
US6455564B1 (en) | 1999-01-06 | 2002-09-24 | Pharmacia & Upjohn Company | Method of treating sexual disturbances |
EP1187653B1 (en) * | 1999-06-04 | 2010-03-31 | Georgia Tech Research Corporation | Devices for enhanced microneedle penetration of biological barriers |
DE19938823A1 (de) * | 1999-08-19 | 2001-02-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Medikamentöse Behandlung des Restless Leg Syndroms |
US6319224B1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-11-20 | Bioject Medical Technologies Inc. | Intradermal injection system for injecting DNA-based injectables into humans |
US7113821B1 (en) * | 1999-08-25 | 2006-09-26 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Tissue electroperforation for enhanced drug delivery |
US6776776B2 (en) * | 1999-10-14 | 2004-08-17 | Becton, Dickinson And Company | Prefillable intradermal delivery device |
US6843781B2 (en) * | 1999-10-14 | 2005-01-18 | Becton, Dickinson And Company | Intradermal needle |
US6569143B2 (en) * | 1999-10-14 | 2003-05-27 | Becton, Dickinson And Company | Method of intradermally injecting substances |
US20020095134A1 (en) * | 1999-10-14 | 2002-07-18 | Pettis Ronald J. | Method for altering drug pharmacokinetics based on medical delivery platform |
WO2001037882A2 (en) * | 1999-11-24 | 2001-05-31 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Use of fenoldepam for protecting against radio-contrast medium-induced renal dysfunction |
DE10001785A1 (de) * | 2000-01-18 | 2001-07-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | NK¶1¶-Rezeptor-Antagonisten zur Behandlung des Restless Legs Syndroms |
BR0210628A (pt) * | 2001-06-29 | 2004-08-10 | Becton Dickinson Co | Liberação intradérmica de vacinas e agentes terapêuticos genéticos via microcânula |
US20030073609A1 (en) * | 2001-06-29 | 2003-04-17 | Pinkerton Thomas C. | Enhanced pharmacokinetic profile of intradermally delivered substances |
-
2001
- 2001-06-29 US US09/897,801 patent/US20030073609A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-26 CZ CZ20033059A patent/CZ20033059A3/cs unknown
- 2001-12-26 CA CA002450354A patent/CA2450354A1/en not_active Abandoned
- 2001-12-26 KR KR10-2003-7017079A patent/KR20040022438A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-12-26 PL PL01365667A patent/PL365667A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-12-26 WO PCT/US2001/050862 patent/WO2003002175A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-12-26 EP EP01991616A patent/EP1399205A2/en not_active Withdrawn
- 2001-12-26 CN CNA018234062A patent/CN1610567A/zh active Pending
- 2001-12-26 JP JP2003508413A patent/JP2004537540A/ja not_active Withdrawn
- 2001-12-26 EA EA200301307A patent/EA006922B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-12-26 IL IL15865101A patent/IL158651A0/xx unknown
- 2001-12-26 MX MXPA03011931A patent/MXPA03011931A/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-06-24 BR BR0210665-5A patent/BR0210665A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 EP EP02753349A patent/EP1416915A1/en not_active Ceased
- 2002-06-24 IL IL15902402A patent/IL159024A0/xx unknown
- 2002-06-24 CN CNA028130502A patent/CN1723052A/zh active Pending
- 2002-06-24 JP JP2003508342A patent/JP2005502613A/ja not_active Withdrawn
- 2002-06-24 CN CNA028131746A patent/CN1522139A/zh active Pending
- 2002-06-24 US US10/480,973 patent/US20040170654A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-24 MX MXPA03011710A patent/MXPA03011710A/es unknown
- 2002-06-24 CA CA002452393A patent/CA2452393A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-24 EA EA200301309A patent/EA006961B1/ru unknown
- 2002-06-24 KR KR10-2003-7017081A patent/KR20040029327A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-24 US US10/480,975 patent/US20040175401A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-24 MX MXPA03011794A patent/MXPA03011794A/es unknown
- 2002-06-24 BR BR0210688-4A patent/BR0210688A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 WO PCT/US2002/020080 patent/WO2003002094A2/en active Search and Examination
- 2002-06-24 JP JP2003508333A patent/JP2005503359A/ja not_active Withdrawn
- 2002-06-24 AU AU2002345813A patent/AU2002345813B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-24 CA CA002452321A patent/CA2452321A1/en not_active Abandoned
- 2002-06-24 CZ CZ20033363A patent/CZ20033363A3/cs unknown
- 2002-06-24 EA EA200301308A patent/EA006578B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 WO PCT/US2002/019918 patent/WO2003002103A2/en not_active Application Discontinuation
- 2002-06-24 KR KR10-2003-7017082A patent/KR20040019024A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-06-24 EP EP02744560A patent/EP1399206A2/en not_active Withdrawn
- 2002-06-24 PL PL02366370A patent/PL366370A1/xx unknown
- 2002-06-24 PL PL02366635A patent/PL366635A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-06-24 IL IL15902502A patent/IL159025A0/xx unknown
- 2002-06-24 CZ CZ20033364A patent/CZ20033364A3/cs unknown
-
2003
- 2003-05-22 US US10/443,361 patent/US20040028707A1/en not_active Abandoned
- 2003-10-28 ZA ZA200308385A patent/ZA200308385B/en unknown
- 2003-11-24 ZA ZA200309125A patent/ZA200309125B/en unknown
- 2003-11-25 ZA ZA200309151A patent/ZA200309151B/en unknown
- 2003-12-15 NO NO20035580A patent/NO20035580D0/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-19 NO NO20035731A patent/NO20035731L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-22 NO NO20035782A patent/NO20035782L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-12-24 CO CO03112342A patent/CO5640074A2/es not_active Application Discontinuation
- 2003-12-24 CO CO03112352A patent/CO5540369A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1522139A (zh) | 疏水物质增强的药物代谢动力学模型 | |
US20210052871A1 (en) | Methods for better delivery of active agents to tumors | |
AU2020233748B2 (en) | Methods for lymphatic delivery of active agents | |
AU2002345813A1 (en) | Hydrophobic dopamine agonists administered to the dermis | |
AU2002313645A1 (en) | Enhanced pharmacokinetic profile of hydrophobic substances |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |