CN1568166A - 预防再狭窄的涂层支架 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种带有至少一个血液相容性涂层的支架，该涂层中包含抗增生、抗炎和/或抗血栓形成的活性药物；本发明还涉及制备所述支架的方法以及该支架用于预防再狭窄的用途。

Description

预防再狭窄的涂层支架
本发明涉及带有血液相容性涂层和至少一个第二涂层的支架，该第二涂层包含至少一种抗增生、免疫抑制、抗炎和/或抗血栓形成的活性药物，本发明还涉及制备所述支架的方法以及该支架用于预防再狭窄的用途。
在过去的几年中，人们逐步建立了球囊扩张术用于将支架植入阻塞的血管中。尽管支架降低了已修复血管发生阻塞的危险性，但到目前为止仍然不能够完全预防再狭窄的发生。
再狭窄在科技文献中没有准确的概念性描述。其最普遍的形态学定义为：成功实施PTA(经皮腔内血管成形术)后血管直径不足正常直径的50％。这是一种与血液动力学相关的实验性定义值，没有充足的科学理论能够阐明它与临床病理学之间的关系。在实际病例中，患者出现的临床性恶化情况常被看作是先前受治血管段发生再狭窄的征兆。
有三种原因可以导致支架后再狭窄：
a.)在支架植入的最初时期，支架表面与血液直接接触，该新出现的异体表面导致急性血栓，从而使血管再次发生阻塞。
b.)植入支架会发生血管损伤，同样也会产生炎症反应，这是在复原过程的最初七天内影响血管复原的重要因素(除上述血栓外，血管损伤和炎症反应也能形成血栓)。这里同时存在的血管损伤和炎症反应与生长因子的释放相关，释放的生长因子激发平滑肌细胞显著增生，由于细胞的生长不可控，因此这使得已修复血管很快又再度发生阻塞。
c.)几周后，支架开始长入血管组织。这意味着支架被平滑肌细胞全全包围，它已不能和血液接触。这一愈合过程非常特别(新生内膜(neointima)增生)，增生部分不仅可覆盖支架表面，而且还能阻塞整个支架的内部空间。
使用肝素涂层支架来解决再狭窄问题是徒劳的(J.Whrle等，European HeartJournal 2001，22，1808-1816)。肝素仅在上述第一原因中发挥抗凝作用，此外其只有在溶液中才能完全发挥作用。此外，通过应用抗凝药物可以基本上避免第一个问题的出现。现在，第二和第三个问题也已通过抑制局部支架上的平滑肌细胞生长得以解决，例如使用放射性支架或包含药物活性成分的支架。
US-A-5 891 108公开了中空模式的支架实施例，该支架内部包含着活性药物，药物可从支架中的不同出口释放。EP-A-1 127 582公开了表面带有0.1-1mm深，7-15mm长孔道的支架，此孔道适合活性药物释放。这些活性药物储库同样能够将其包含的药物以精确的高浓度释放到中空支架的出口中，尽管药物释放会经历相当长的一段时间，但这仅仅是延缓了平滑肌细胞对支架的包围。由此得到的结果是，支架长时间暴露在血液中进而形成血栓，这将再次导致更大量的血管出现栓塞(Liistro F.，Colombo A.，植入紫杉醇洗释支架后的迟发急性血栓Heart 2001，86，262-264)。
解决上述问题的一种方法是使用具有生物相容性的磷酸胆碱涂层(WO 0101957)，此处磷酸胆碱是红细胞细胞膜的组成成分，作为支架上非生物降解聚合物层的成分，其能够形成不带血栓的表面。活性药物可按照其分子量结合到含有磷酸胆碱的聚合物层中，或是结合在聚合物层表面。
本发明的目的是提供一种支架，该支架能够持续可控的向内生长入血管壁，这一方面可以通过给予供选择的活性药物和活性药物组合物来抑制植入后最初阶段以及数周后的细胞反应来实现，另一方面能通过提供一种没有血栓形成的惰性(athrombogeneous resp.inter，resp.)生物相容性表面来实现，该表面确保了随着活性药物药效的降低以及基质的降解，异体表面不会发生反应，同时也保证了血管在长时间内不发生栓塞。
上述发明目的可以通过本发明独立权利要求所述的技术教导得以实现。从本发明独立权利要求、说明书和实施例中还可以很容易地得到其它优选的实施方案。
本发明所述的支架被血液相容性涂层和一个或多个特征附加涂层包被，其中附加涂层至少含有一种抗增生剂和/或抗炎剂，如果需要的话还可以含有抗血栓形成的活性药物。
血液相容性涂层为支架提供了必要的血液相容性，活性药物(或活性药物组合物)均匀分布在整个支架表面，其控制了细胞尤其是平滑肌细胞和内皮细胞在支架表面的增生。这样，支架表面的细胞数就不会迅速增加，细胞也不会过度生长(细胞数目过多、细胞过度生长会导致再狭窄)。然而，高浓度的药物也不能完全避免细胞在支架表面增生，这也就是说还存在形成血栓的危险性。
因此，嵌入式的活性药物(共价结合和/或粘附在底层上，和/或共价植入和/或粘附在涂层中)可以确保活性药物或活性药物组合物以小剂量持续释放，虽然这不能减少支架表面的细胞数目，但其可以防止细胞过度生长。
上述两种作用的结合使得本发明支架能迅速长入血管壁，并且降低了发生再狭窄和形成血栓的危险性。植入支架后，一种或多种活性药物的释放时间为1到12个月，优选1到2个月。
可以使用抗增生物质、消炎剂和抗血栓形成的化合物作为活性药物。优选细胞生长抑制剂、大环内酯抗生素和/或抑制素用作为抗增生的活性药物。所用的抗增生活性药物有西罗莫斯(雷帕霉素)、依维莫斯、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、dunaimycin、子囊霉素、bafilomycin、红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、concanamycin、克拉霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西利伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、环磷酰胺、4-羟基环磷酰胺、雌莫司汀、美法仑、白桦脂酸、喜树碱、拉伯醇、β-lapachone、鬼臼毒素、桦木醇、曲磷胺、鬼臼酸2-乙酰肼、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、噻替派、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D、甲氨喋呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5’-二氢磷酸、莫非布宗、阿西美辛、双氯芬酸、氯那唑酸、氨苯砜、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、氯喹磷酸盐、青霉胺、羟氯喹、金诺芬、金硫丁二钠、奥沙西罗、塞来考昔、β-谷甾醇、腺苷蛋氨酸、麦替卡因、聚桂醇400、诺香草胺、左薄荷脑、苯佐卡因、七叶皂苷、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多西他赛、卡铂、施铂锭、奥沙利铂、安吖啶、伊立替康、托泊替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、阿地白介素、维甲酸、门冬酰胺酶、培门冬酶、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、福美坦、氨鲁米特、多柔比星、阿奇霉素、螺旋霉素、千金藤碱、smc增殖抑制剂-2w、大环内酯A和B、米托蒽醌、硫唑嘌呤、麦考芬酸吗乙酯、c-myc-反义、b-myc-反义、选择蛋白(细胞因子拮抗剂)、CETP抑制剂、钙粘蛋白、细胞因子抑制剂、COX-2抑制剂、NFkB、血管肽素、环丙沙星、喜树碱、fluroblastin、单克隆抗体、抑制肌细胞增殖的物质、bFGF拮抗剂、普罗布考、前列腺素、秋水仙碱、NO供体例如季戊四醇、四硝酸酯、和syndnoeimines、S-nitrosoderivatiyes、他莫昔芬、雌二醇、β-雌二醇、α-雌二醇、雌酮、雌三醇、炔雌醇、磷雌酚、甲羟孕酮、雌二醇环戊丙酸酯、苯甲雌二醇、曲尼司特、kamebakaurin和其他萜类化合物、用于癌症治疗的药物、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂(tyrphestines)、环孢菌素A、紫杉醇及其衍生物(6-α-羟基-紫三醇、baecatin、泰索帝和其它物质)、化学合成以及天然来源的二氧化三碳大环低聚物(MCS)及其衍生物、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、peginterferon α-2b、米格司亭(r-HuG-CSF)、非格司亭、聚乙二醇、达卡巴嗪、巴利昔单抗、达珠单抗、椭圆玫瑰树碱、D-24851(calbiochem)、秋水仙胺、松胞素A-E、Indanocine、诺考达唑、S100蛋白、肝菌肽、玻连蛋白受体抑制剂、氮卓斯汀、金属蛋白酶-1和-2的胍基环化酶刺激因子组织抑制剂、游离核酸、结合在病毒介质上的核酸、DNA和RNA片段、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂-1、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂-2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、所谓的IGF-1。此外，可使用的抗生素物质有：头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢噻肟、妥布霉素、庆大霉素。也有在术后阶段发挥积极作用的青霉素类物质，例如双氯西林、苯唑西林、磺胺类药物、甲硝唑，抗血栓生成的药物有例如阿加曲班、阿斯匹林、阿昔单抗、合成的凝血酶、比伐卢定、香豆定结晶、伊诺肝素、hemoparin、组织纤维蛋白溶酶原活化剂、Gp11b/111a血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、肝素、水蛭素、r-水蛭素、PPACK、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶，血管舒张药例如有dipyramidole、曲匹地尔、硝普，PDGF拮抗剂例如三唑并嘧啶和seramin，ACE抑制剂例如卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫醇蛋白酶抑制剂、半胱天冬酶抑制剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调节剂例如p65 NF-Kb或Bcl-x L反义寡核苷酸以及前列环素、伐哌前列素、α、β和γ干扰素、组胺拮抗剂、5-羟色胺阻断剂、卤夫酮、硝苯地平、生育酚、曲尼司特、吗西多明、茶多酚、表儿茶素、桔酸盐、表没食子儿茶素桔酸盐、乳香酸及其衍生物、来氟米特、阿那白滞素、依那西普、柳氮磺吡啶、伊托泊苷、双氯西林、四环素、曲安西龙、丝裂菌素制剂、普鲁卡因胺、维甲酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普罗帕酮、所他洛尔、amidorone。此外活性药物可以是甾体物质(氢化可的松、倍他米松、地塞米松)或非甾体物质(NSAIDS)例如非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松及其他物质。可使用的抗病毒药物有例如阿昔洛韦、更昔洛韦和齐多夫定。此处还可以使用不同的抗真菌药。例如克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬。在同样的方法中抗prozoal药物例如氯喹、甲氟喹、奎宁都是有效的活性药物，此外，天然的萜类化合物例如hippocaesculin、玉蕊醇C21-海藻酸盐、14-脱氢agrostistachin，agroskerin，agrostistachin，17羟基agrostistachin，ovatodiolids，4，7-oxycycloanisomelicacid，baccharinoidsB1，B2B3和B7，tubeimoside，鸦胆醇(bruceanol)A，B和C、鸦胆丁苷(bruceantinoside)C、鸦胆子苷(yadnaziosides)N和P、异脱氧苦地胆苦素(Isodeoxyelephantopin)、tomenphantopinA和B、双羟丙茶碱A，B，C和D、熊果酸、hyptatic acid A，梅衣灵、异-Iridogermanal，maytenfoliol，effusantinA，excisanin A和B，longikaurin B，sculponeatin C，kamebaunin，leukamenin A和B，13，18-脱氢-6-α-senecioyloxychaparrin，1，11-二甲氧基铁屎米-6-酮、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪亭、taxamairin A和B、regenilol，雷公藤内酯、此外还有磁麻苷、apocymarin，马兜铃酸、anopterin，羟基anopterin，白头翁素、原白头翁素、小檗碱、cheliburin chloride，cictoxin，sinococuline，bombrestatin A和B、拓树异黄酮A、姜黄素、二氢两面针碱、两面针碱氯化物、12-β-羟基pregnadien-3，20-二酮、银杏酚、白果酚、白果酸、堆心菊灵、大尾摇碱、大尾摇碱-N-氧化物、毛果天芥菜碱、Inotodiol，葡糖苷1a、鬼臼毒素，爵床脂素A和B，larreatin，malloterin，mallotochromanol，isobutyrylmallotochromanol，maquiroside A，marchantin A，美登素、lycoridicin，margetine，pancratistatin，liriodenine，oxoushinsunine，aristolactam-AII，bisparthenolidine，杠柳苷A，ghalakinoside，熊果酸，脱氧普梭草素，psychorubin，蓖麻毒素A，血根碱，manwu小麦酸，methylsorbifolin，sphatheliachromen，stizophyllin，mansonine，strebloside，akagerine，dihydrousambarensine，hydroxyusambarine，strychnopentamine，strychnophylline，usambarine，usambarensine，小檗碱，liriodenine，oxoushinsunine，daphnoretin，落叶松脂素，methoxylariciresinol，丁香树脂酚，伞型花内酯，afromoson，acetylvismione B，desacetylvismione A，vismione A andB，此外天然的萜类化合物例如hippocaesculin，14-dehydroagrostistachin，agroskerin，agrostistachin，17-hydroxyagrostistachin，ovatodiolids，4，7-oxycycloanisomelic acid，鸦胆子苷(yadanziosides)N and P，异脱氧苦地胆苦素，tomenphantopin A and B，双羟丙茶碱A，B，C和D，熊果酸、hyptaticacid A，梅衣灵，iso-iridogermanal，maytenfoliol，effusantin A，excisanin Aand B，长栲利素B，sculponeatin。
活性药物以相同或不同的浓度单独或联合使用。特别优选除具有抗增生作用外还具有免疫抑制性质的活性药物。此类活性药物有红霉素、麦迪霉素、他克莫司、西罗莫司、紫杉醇和交沙霉素。此外优选使用几种抗增生活性物质的组合物，或抗增生活性药物与免疫抑制活性药物的组合物。本发明优选使用的药物为：他克莫司、紫杉醇及其衍生物、曲匹地尔、α-和β-雌二醇、大环二氧化三碳(MCS)及其衍生物，以及西罗莫司。
活性药物的优选药学活性浓度为0.001-10mg/cm2支架表面。其它活性药物(含在相同或不同涂层中)的浓度与之相似。
直接包被在支架上的血液相容性涂层优选包含天然来源的肝素和以不同硫化系数(硫化度)和乙酰化系数(乙酰化度)合成的分子量在能产生抗血栓活性的五糖到市售标准肝素之间的肝素衍生物、硫酸类肝素及其衍生物、红细胞糖萼的寡糖和多聚糖(其完美的模拟了没有血栓形成的(athrombogeneous)红细胞表面，由于与磷酸胆碱的作用相反，此处实际上只在血液和红细胞表面发生接触)、寡糖、多糖、完全脱硫酸和N-重乙酰化肝素、脱硫酸和N-重乙酰化肝素、N-羧甲基化和/或部分N-乙酰化壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或这些物质的混合物。带有血液相容性涂层的这些支架可以由一般的裸支架制备，优选将血液相容性涂层共价附着在支架上，该涂层能够在活性药物释放、作用衰减以及基质降解后，永久地包被在埋植物表面。
可用本发明方法进行涂层的常规支架包括不锈钢支架、镍钛合金支架或其它金属支架，合金支架或合成聚合物支架。
本发明所示的另一个优选实施方案是包含至少两个涂层的支架。也可以是包含多涂层体系的支架。在多涂层体系中，与支架直接接触的涂层称为第一层。位于第一层之上的涂层称为第二层，以此类推。
两涂层支架的设计为，在第一血液相容性涂层上充分完全地包被一个生物可降解涂层，该生物可降解涂层包含至少一种共价结合或粘附结合的抗增生、抗炎和/或抗血栓形成的活性药物。同时也可以使用活性药物的组合物，以使各物质发挥相互促进和互补作用。
可使用的外层生物可降解物质为：聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚内酯酸、聚乙二醇酸、聚内酯、聚乙醇酸交酯、聚内酯和聚乙醇酸交酯共聚物、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共-戊酸酯、聚(1，4-二噁烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二噁烷-2-酮)、聚-p-二噁烷酮、聚酐类例如聚马来酐、聚羟甲基丙烯酸酯、血纤维蛋白、聚氨基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-b-马来酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、多集团(multiblock)聚合物例如源自寡己内酯二醇和寡二噁烷酮二醇、聚醚酯多集团(multiblock)聚合物例如PEG和聚丁烯对苯二酸酯、聚中心内酯(polypivotolactones)、聚乙醇酸三甲基-碳酸酯、聚己内酯-乙交酯、聚-g-乙基谷氨酸、聚(DTH-亚氨碳酸酯)、聚(DTE-共-碳酸酯)、聚(双酚-A-亚氨碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基-碳酸酯、聚三甲基碳酸酯、聚亚氨碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酰胺酯、乙醇酸酯聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[p-羧基苯氧基丙烷]、聚羟基戊酸、聚酐类、聚环氧乙烷-环氧丙烷、软聚氨基甲酸酯、主链带有氨基酸残基的聚氨基甲酸酯、聚醚酯例如聚环氧乙烷、聚烯烃草酸、聚原酸酯及其共聚物、类脂、角叉菜聚糖、血纤维蛋白原、淀粉、胶原、基础聚合物蛋白(protein based polymers)、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米胶蛋白、改性玉米胶蛋白、聚羟基烷羧酸酯、变性或未变性血纤维蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、此外透明质酸、乙酰肝素硫酸酯、肝素、软骨素硫酸酯、右旋糖酐、b-环糊精、聚丙二醇、阿拉伯树胶、瓜尔较(guar)、明胶、胶原、胶原-N-羟基丁二酰亚胺、修饰物、共聚物和/或上述物质的混合物。
含有活性药物的各涂层分别被血液成分缓慢降解，这样外层活性药物就可以依据降解速率释放，或按照其洗脱特性自基质中溶出。第一血液相容性涂层保证了生物可降解涂层降解后支架必要的血液相容性。外涂层的生物降解和活性物质的相应释放仅仅能在一段特定时期显内著地抑制细胞生长，随后目标可控的粘附性被激活，外层也就随之被大范围降解。外涂层的降解时间为1到36个月，优选1到6个月，特别优选1到2个月。据显示这样的支架能够预防或是至少显著降低再狭窄的发生。重要的血管复原过程便发生在这个阶段。最后剩下血液相容性涂层作为没有血栓形成的(athrombogeneous)表面，其裹覆在异体支架表面，不会对机体产生任何危害。
诸如此类的支架可以通过在支架外包被血液相容性涂层来制备，其制备方法如下：
a)取一裸支架，
b)附着优选共价结合的血液相容性涂层，
c)通过浸渍或喷雾的方法将至少一种活性药物充分完全地包被在血液相容性涂层上，或
c’)通过浸渍或喷雾的方法将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地和/或部分地包被在血液相容性涂层上，所述生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种活性药物和/或具有相似性质的活性药物。
由于不同的活性药物对支架制备的要求不同，因此涂层方法也相应出现较大的变化，所以有不同的涂层方法，各方法可以联合使用。
涂层方法I：
a)取一裸支架，
b)附着血液相容性涂层，
c)将活性药物或活性药物组合物(不含基质)附着在血液相容性涂层上，
d)将活性药物或活性药物组合物(不含基质)附着在血液相容性涂层上，为控制药物扩散，再充分完全地和/或不完全地包被生物可降解材料和/或对生物稳定的材料。
涂层方法II：
a)取一裸支架，
b)附着血液相容性涂层，
c)将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地和/或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种共价结合和/或粘附在血液相容性涂层上的活性药物，
d)将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种共价结合和/或粘附在基质上的活性药物，然后再附着另一个不含活性药物的生物可降解涂层和/或生物稳定涂层，该不含活性药物的涂层完全地和/或部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障。
涂层方法III：
a)取一裸支架，
b)附着血液相容性涂层
c)将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的活性药物，
d)将活性药物或活性药物组合物共价结合和/或粘附在底层上，
e)将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的活性药物，然后再附着一种活性药物或活性药物混合物以及另一个不含活性药物的生物可降解涂层和/或生物稳定涂层，该不含活性药物的涂层完全地和/或部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障。
涂层方法IV：
a)取一裸支架，
b)附着血液相容性涂层，
c)将至少两个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地和/或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种在每一涂层中浓度不同且共价结合和/或粘附结合的活性药物，
d)将至少两个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地和/或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种每一涂层中浓度不同且共价结合和/或粘附结合的活性药物，然后再将至少另一个不含活性药物的生物可降解涂层和/或生物稳定涂层完全地和/或部分地包裹在低层上，作为药物的释放屏障，
e)将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层分完全地和/或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种活性药物和/或至少另一种具有同类活性的药物或具有互补性质的其它类活性药物，各活性药物以相同或不同的浓度共价结合和/或粘附在涂层上，
f)将至少两个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地和/或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种活性药物和/或至少另一种以相同或不同浓度存在的具有同类活性的药物或具有互补性质的其它类活性药物，然后再将至少另一个不含活性药物的生物可降解涂层和/或生物稳定涂层完全地和/或部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障，
g)将至少两个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种以相同和/或不同浓度存在的共价结合和/或粘附结合的活性药物，然后再将另一个不含有活性药物的生物可降解涂层和/或生物稳定涂层完全地或仅是部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障，而这一涂层又被不含基质的活性药物涂层所包覆，该活性药物涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的活性药物。
另一个有利的实施方案是带有至少三个涂层的支架，其中第一层为血液相容性涂层，包被在支架表面，第二层含有活性药物，是不能被生物降解的，它被第三血液相容性涂层包被。此处，外涂层为支架提供了必要的血液相容性，而第二涂层则构成了活性药物储库。如果需要的话，活性药物可通过弱水解键共价结合在基质上，和/或加入到溶有基质的溶液中(涂层方法的需要)与基质结合，这样，活性药物就可持续地以低浓度从第二涂层中释放，并不受任何限制地穿过最外血液相容性涂层。该层同样可以通过流水线生产得到，尽管该支架不能阻止细胞在其表面增生，但它可使支架表面的细胞数目降低到一个理想程度。第一涂层的存在将植入支架时或预备植入时实际发生损伤的危险性降到最低，比如植入支架时接触血小板会产生摩擦损伤，预备植入时会发生支架卷曲。第二个安全保障基于的是，生物可降解涂层在体内的降解需要一段时间，在这段时间里支架表面会部分裸露。
同样也可将涂层方法中所述的生物可降解材料结合使用。
诸如此类的支架可以由常规支架制备，方法是在支架表面附着第一血液相容性涂层，然后再包被非可生物降解涂层，该非可生物降解涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的活性药物以及与其它类活性药物的组合物，然后在该层上再包被另一个血液相容性涂层。
生物稳定涂层所用的物质是所有医学领域中一惯使用的材料，这类材料有：聚丙烯酸和聚丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯、聚丁基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯硝基酯、聚酰胺、聚醚氨(polyetheramides)、聚乙氨、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚羧氨基甲酸酯(polycarbourethanes)、聚乙烯酮、聚乙烯卤化物、聚亚乙烯卤化物、聚乙烯醚、聚乙烯芳香酯、聚乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚乙烯、聚丙稀、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚烯烃合成橡胶、聚异丁烯、EPDM胶、氟硅氧烷、羧甲基壳聚糖、聚乙烯基对苯二酸酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、人造纤维、人造纤维三醋酸酯、硝酸纤维素、乙酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基乙烯醋酸酯共聚物、聚砜、环氧树脂、ABS树脂、EPDM胶、硅氧烷例如聚硅氧烷、聚乙烯卤化物和共聚物、纤维素醚、纤维素三醋酸酯、壳聚糖及共聚物和/或这些物质的混合物。
就多涂层体系来说，新涂层应充分完全地包被在底层上。
本发明所述的支架同时解决了支架植入后出现的急性血栓和新生内膜(neointima)增生的问题。此外，本发明所述支架的优点在于其具有的涂层，不论是单涂层还是多涂层支架，其都能够持续地释放一种或多种抗增生和/或免疫抑制的活性药物。因此，活性药物以所需剂量持续释放，从而使得本发明所述涂层支架几乎完全预防了再狭窄的发生。
实施例
实施例1：
共价结合的血液相容性涂层支架：
将未伸展的医用不锈钢LVM316支架在丙酮和乙醇中超声脱脂15分钟，于100℃烘干橱中干燥。然后在混有乙醇/水(50/50∶(v/v))混合物，浓度为2％的3-氨丙基三乙氧基硅烷溶液中浸渍5分钟，于100℃干燥5分钟。然后用软化水洗涤支架过夜。
实施例2：
将3mg脱硫酸和重乙酰化肝素于4℃下溶解在30ml 0.1MpH值为4.75的MES-缓冲液(2-(N-吗啉代)乙基磺酸)中，并与30mg N-环己基-N-(2-吗啉代乙基)碳二亚胺-甲基-p-甲苯磺酸酯混合。将10个支架放入此溶液中，于4℃搅拌15小时。然后分别用水、4M NaCl溶液和水各冲洗2小时。
实施例3：
用HPLC检测涂层支架中氨基葡萄糖的含量：
水解：将涂层支架置于小水解试管中，在室温下用3ml 3M HCl水解1分钟。移去金属探针，密封后将试管置于100℃烘干橱中孵育16小时。然后冷却，蒸发三次直至干燥，加入1ml脱气滤过水，用HPLC检测，并与标准水解值比较。
支架 样本面积   脱硫酸+重乙酰化肝素[g/样本] 面积[cm2] 脱硫酸+重乙酰化肝素[g/cm2]  脱硫酸+重乙酰化肝素[pmol/cm2]
    1   129.021   2.70647E-07   0.74   3.65739E-07        41.92
    2   125.615   2.63502E-07   0.74   3.56084E-07        40.82
    3    98.244   1.93072E-07   0.74   2.60908E-07        29.91
    4   105.455   2.07243E-07   0.74   2.80058E-07        32.10
    5   119.061   2.33982E-07   0.74   3.16192E-07        36.24
    6   129.202   2.53911E-07   0.74   3.43124E-07        39.33
    7   125.766   2.53957E-07   0.74   3.43185E-07        39.34
实施例4
他克莫司表面涂层实验：
甲苯胺蓝预实验：
由于十分难以对他克莫司作出化学检测，因此第一个预实验由甲苯胺蓝完成。
化学试剂：
不锈钢管LVM 316   ：长2.5cm，直径2mm
聚交酯            ：Fluka，Lot.398555/123500，HNo.0409
甲苯胺蓝          ：Aldrich，Lot.19，816-1，HNo.0430
PBS缓冲液pH7.4    ：14.24g Na2HPO4，2.72g NaH2PO4和9g NaCl
实验：
将支架在分析天平上称重，记录重量。在小水解试管中将0.5g聚交酯溶解于2mlCHCl3，水域加热至65℃，然后放入冷冻室内冷却。再在其中加入含有200μg甲苯胺蓝的CHCl3200μl。然后将支架浸渍在该溶液中。数分钟后用镊子取出支架，置入通风橱中直至溶液蒸发。进行上述空气干燥后，再将支架冷冻干燥约10分钟，称重。根据重量差(样本1)可以得知结合上的带有甲苯胺蓝的聚交酯重量。
用同样的溶液对样本2进行重复实验：
将实验1(样本1)和实验2(样本2)所用的浸渍溶液(1.93ml)与0.825ml含有0.825mg甲苯胺蓝的CHCl3和250mg聚交酯混合。加热使聚交酯溶解。然后按照上述方法将样本3支架在此溶液中浸渍两次。
结果：
未经任何处理的支架重量为176.0mg和180.9mg。在聚交酯溶液中浸渍后的重量为200.9和205.2mg。
浸渍溶液中含有500mg聚交酯和200μg甲苯胺蓝。甲苯胺蓝的结合量可以由样本1和样本2的比率测定。对样本3来说，2.755ml溶液中含有1mg甲苯胺蓝和638.6mg聚交酯(初始重量-样本1+2的总消耗量，约为50mg)。在这里，将两个支架置于同一溶液中以求获得较高的吸收量。由于浸渍溶液粘度大，由其制得的涂层较厚，因此用氯仿将2.625ml浸渍溶液稀释到4ml。
浸渍溶液的浓度：
样本 体积(ml) 浓度(聚交酯mg/ml) 浓度(甲苯胺蓝μg/ml)
1  2.2  227.3  90.9
2  2.2  227.3  90.9
3  2.755  231.8  363.0
4  4.0  134.5  212.5
管重及涂层的检测结果：
样本 净重 总重 PL&甲苯胺蓝 甲苯胺蓝
1  176.0mg  200.9mg  24.9mg  9.96μg
2  180.9mg  205.2mg  24.3mg  9.72μg
3  317.2mg  410.8mg  93.6mg  135.73μg
4  180.8mg  194.8mg  14.8mg  23.38μg
实施例5
不同浓度涂层的洗脱行为：
预实验：进行甲苯胺蓝乙醇溶液的紫外-可见吸收光谱检测(c＝0.1mg/ml)，测定最大吸收值。由波长627nm(最大吸收)处的吸收值测定溶液中甲苯胺蓝的浓度。随后绘制标准曲线。
将支架悬于广口瓶中，瓶中装有25ml生理盐水溶液和pH7.4磷酸缓冲液(4.24g NaH2PO4 2.72g K2HPO4和9g NaCl)，在室温下轻轻搅拌溶液。分别在，1，2，3，6，24，48和120小时取3ml样本，进行光谱学检测，然后再将其倒回瓶中。
 时间/小时  abs.s1 浓度(ng/ml) abs.s2    浓度(ng/ml) abs.s3   浓度(ng/ml) abs.s4 浓度(ng/ml)
    0  0.0002      0 -0.0002       0  0.0036      0  0.0063      0
    0.5 -0.0011      0  0.0011     6.4  0.0095   29.2  0.0125   30.7
    1  0.0003    0.5  0.0014     7.9  0.0164   63.3  0.0121   28.7
    2  0.0007    2.5  0.0008     5.0  0.0256  108.9  0.0131   33.7
    3 -0.0004      0  0.0006     4.0  0.0294  127.7  0.0136   36.1
    6  0.0013    5.4  0.0015     8.4  0.0333  147.0  0.0142   39.1
    24  0.0017    7.4  0.0020     10.8  0.0527  246.0  0.0239    176
    48/96  0.0024   10.9  0.0033     17.3  0.1096  524.8  0.0147   41.6
    120  0.0017    7.4  0.0038     19.8  0.1110  531.7  0.0161   48.5
由此得到了不同时间点的样本吸收值。由比色杯差异带来的吸收值误差已从测量值中扣除(abs.at T＝0)，这将有利于浓度测定。
分别在12和13天后终止实验。实验后涂层仍然保留在所有支架上。为了分别测定甲苯胺蓝和聚交酯的溶解量，我们用水和乙醇冲洗支架，冷冻干燥1小时并称重。
样本 最终重量  初始重量    PL+Tb  diss.PL+Tb   diss.Tb.  rem.Tb.
1    196.5     200.9mg  24.9mg      4.4mg   1.76μg 8.2μg
2    199.4     205.2  24.3mg      5.8mg   2.32μg 3.48μg
3    385.4     410.8  93.6mg     25.4mg  36.83μg 98.8μg
4    191.3     194.8  14.8mg      3.5mg   5.52μg 17.86μg
甲苯胺蓝浓度为90μg/m1浸泡溶液时，其释放量很低以至于其吸收值位于分光计的检测限下。浓度为200μg/ml时，几小时后可在检测区域测到其吸收值。建议测量时在广口瓶(洗脱瓶)中放入两个样本，以便获得较大的吸收值。聚交酯/甲苯胺蓝的浓度为最大值时出现饱和效应，此时稀释样本的洗脱比率曲线几乎为直线。经过数天后仍能检测到所有支架上的涂层。
大约2星期后，结合的甲苯胺蓝平均溶解了约1/4-1/5。因此我们可以得知样本还能够继续洗脱甲苯胺蓝大约8到10个星期。
浸渍溶液不能过于浓稠，并且应能被冷却，这样氯仿在萃取时就不会很快蒸发，支架涂层也不会过厚且厚薄不均。达到样本4所述的聚交酯浓度(134mg/ml)就已足够，所有浓度较高的溶液粘度都非常大，聚交酯很难溶解。
实施例6
喷雾法制备涂层支架：
根据样本1和样本2所述的预实验，称重未伸展支架，然后水平悬挂一薄金属条(直径＝0.2mm)，将其粘附在旋转器的旋转轴上，放入机器中以28转/分钟的速度旋转。照此方法将支架固定，且支架内部不与金属条接触。在固有振幅为2.2cm，固有速率为4cm/s以及支架与喷嘴间距6cm的条件下，用相应的喷雾溶液对支架进行喷雾。喷雾后于室温下干燥(约15分钟)，然后置于通风橱中过夜，并再次称重。
实施例7
纯基质涂层支架；
喷雾溶液的制备：
称取176mg聚交酯，加氯仿至20g。
每次用3ml喷雾溶液对支架进行喷雾，称量喷雾前后的支架重量，在100倍显微镜下测定得到的涂层厚度。
支架序号     喷雾前     喷雾后     涂层重量   涂层厚度
       1   0.0193g   0.0205g        1.2mg     10.4μm
    2   0.0193g     0.0205g     1.2mg     10.4μm
    3   0.0204g     0.0216g     1.2mg     10.4μm
    4   0.0206g     0.0217g     1.1mg     10.4μm
实施例8(图1)
纯活性药物涂层支架：
喷雾溶液的制备：
将44mg紫杉酚溶解在6g氯仿中。
称量喷雾前后的支架重量。
支架序号.     喷雾前     喷雾后     涂层重量
      1   0.0194g   0.0197g       0.30mg
实施例9
检测支架在PBS缓冲液中的洗脱情况：
将各支架分别放入尽可能小的烧瓶中，然后加入2ml PBS缓冲液，并以石蜡封口，置于37℃烘干橱中孵育。按照选定的时间间隔从各个烧瓶中提取上清液，测定其在306nm处的吸收值。
实施例10
用带有基质的活性药物包被血液相容性支架(图4)：
喷雾溶液：
聚交酯RG502/紫杉酚溶液：在145.2mg聚交酯和48.4mg紫杉酚中加入氯仿至22g。
支架 喷雾溶液 喷雾前重  量(g) 喷雾后重  量(g) 涂层重量 活性药物重量 活性药物μg/mm2 涂层厚度
1  0.8ml  0.02180 0.02215  0.35mg  146μg 1.97  7.9μm
2  0.8ml  0.02105 0.02142  0.37mg  154μg 2.08  6.7μm
3  0.8ml  0.02247  0.02285  0.38mg  158μg 2.14  9.8μm
4  0.8ml  0.02395  0.02432  0.37mg  154μg 2.08  11.0μm
5  0.8ml  0.02247  0.02286  0.39mg  163μg 2.20  9.1μm
6  0.8ml  0.02442  0.02482  0.40mg  167μg 2.26  12.2μm
实施例11
用带有基质的活性药物和作为外涂层的活性药物包被支架(图5)：
基础涂层：在19.8mg聚交酯和6.6.mg紫杉酚中加入氯仿至3g。
外涂层：在8.8mg紫杉酚中加入氯仿至2g。
 支架 喷雾溶液 喷雾前重量(g) 喷雾后重量g) 涂层重量 活性药物重量 活性药物μg/mm2 涂层厚度
    1  0.85ml   0.0235   0.0238   0.30mg   131μg     1.56     9.7μm
    2  0.85ml   0.0260   0.0264   0.40mg   175μg     2.09    10.1μm
实施例12
用包含亲水性活性药物的聚交酯和不含基质的活性药物外涂层包被支架：
喷雾溶液：
基础涂层：称量22mg聚交酯和22mg亲水性活性药物，加入氯仿至5g。
外涂层：称量22mg聚交酯和22mg聚苯乙烯，加入氯仿至5g。
    喷雾溶液     喷雾前     喷雾后   涂层重量 活性药物重量
    0.85ml     0.0135g    0.0143g      0.8mg     200μg
实施例13
所用基质的血液相容性：
4个冠脉支架：2个未经任何处理，2个为涂层支架，未灭菌
标记：K3，K4代表涂层支架
K5，K6代表未处理支架
测定下列计量参数：
血象
血小板因子(PF4)
补体因子5a(C5a)
凝血酶-抗凝血酶(TAT)
实验：
在供试血中加入1.5U/ml肝素。将支架置于PVC试管中(I.D.3.5mm，L＝95cm)，以球囊导管固定。分别在4个试管(K3-K6)和两个空试管(L1，L2)中加入7.5ml等渗氯化钠溶液，在37℃下于钱德勒环(Chandler loop)中以5转/分钟的转速旋转15分钟。将已肝素化的供试血(7.5ml)小心加入空试管中，以5转/分钟的转速旋转60分钟。将抗凝血样本分别加入monovettes和样本瓶(PF4-CTAD，TAT-柠檬酸酯，C5a-EDTA，BB-EDTA)中，进行实验。
结果(见图8-10)：
空对照试管、涂层支架试管和裸支架试管中测得的血小板数没有显著差异。涂层支架试管和裸支架试管中PF4的释放水平相同。与裸支架相比，涂层支架中的活性补体因子5(C5a)显示出的活性较低。出于组织学因素，没有测定TAT值。在-80℃下贮存这些样本。
实施例14
测定动物中的再狭窄率(图10)：将4个支架分别置于6-8个月龄的幼猪中。其中一个支架未作任何处理，此支架作为包被有聚丙烯酸和共价结合在支架表面的两种血液相容性物质的涂层支架的对照支架。其中一种血液相容性物质为半合成的肝素衍生物，另一种物质为来自红细胞表面糖萼的寡糖和多糖。四星期后，将动物处死，然后测定再狭窄率。
附图说明
图1：支架中紫杉醇的洗脱曲线图(不含基质)。
图2：包埋在基质中的紫杉醇洗脱曲线图。
图3：包埋在基质中的紫杉醇以及完全包被在基础涂层上、未经稀释的紫杉醇的洗脱曲线图。
图4：包埋在基质中的亲水性物质的洗脱曲线图，基质外带有一种suprajacent聚合物(作为外涂层)，其完全包被在基础涂层上，调控药物扩散。
图5：从基质中洗脱秋水仙碱的洗脱曲线图。
图6：从基质中洗脱辛伐他汀的洗脱曲线图。
图7：从基质中洗脱抑制素的洗脱曲线图，基质外带有聚苯乙烯，其完全包被在基础涂层上，调控药物释放。
图8：聚合物涂层支架的图像。刮掉一块涂层以作为对该涂层的标记，这样可以清楚的看到裸露的支架表面。
图9：在钱德勒环中旋转后比较涂层支架试管和裸支架试管以及空试管(对照)中的血小板数，新近萃取的血液(供体)中和在注射器中贮存60分钟后(注射器60′)血液中的血小板数。
图10：比较新近萃取的血液(供体)中、60分钟后的空试管(对照)中以及裸支架和涂层支架中血小板因子4的浓度。
图11：新近萃取的血液(供体)中、60分钟后的空试管(对照)中以及裸支架和涂层支架中活性补体因子C5a的对比图。
图12：包被完全脱硫酸和N-重乙酰化肝素的共价涂层支架、带有红细胞糖萼中寡糖和多糖的涂层支架与裸支架和聚丙烯酸涂层支架间再狭窄率的比较示意图(在猪中埋植4星期后)。
权利要求书
(按照条约第19条的修改)
[国际局收自2003年5月25日]
1.一种支架，其特征在于包被一个血液相容性涂层和至少一个相邻的第二涂层，该第二涂层包含至少一种共价结合和/或粘附结合的抗增生、抗炎和/或抗血栓形成的活性药物。
2.如权利要求1所述的支架，其中活性药物选自下列化合物：西罗莫斯(雷帕霉素)、依维莫斯、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、dunaimycin、子囊霉素、bafilomycin、红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、concanamycin、克拉霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西利伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、环磷酰胺、4-羟基环磷酰胺、雌莫司汀、美法仑、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、噻替派、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D、甲氨喋呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5′-二氢磷酸、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多西他赛、卡铂、施铂锭、奥沙利铂、安吖啶、伊立替康、托泊替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、阿地白介素、维甲酸、门冬酰胺酶、培门冬酶、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、福美坦、氨鲁米特、多柔比星、阿奇霉素、螺旋霉素、千金藤碱、smc增殖抑制剂-2w、大环内酯A和B、米托蒽醌、硫唑嘌呤、麦考芬酸吗乙酯、c-myc-反义、b-myc-反义、白桦脂酸、喜树碱、拉伯醇、β-lapachone、鬼臼毒素、桦木醇、podophyllic acid 2-ethyldydrazide、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、peginterferonα-2b、米格司亭(r-HuG-CSF)、非格司亭、聚乙二醇、达卡巴嗪、巴利昔单抗、达珠单抗、选择蛋白(细胞因子拮抗剂)、CETP抑制剂、钙粘蛋白、细胞因子抑制剂、COX-2抑制剂、NFkB、血管肽素、环丙沙星、喜树碱、fluroblastin、单克隆抗体、抑制肌细胞增殖的物质、bFGF拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1，11-二甲氧基铁屎米-6-酮、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪亭、秋水仙碱、NO供体例如季戊四醇四硝酸酯、和syndnoeimines、S-nitrosoderivatives、他莫昔芬、staurosporine，β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、甲羟孕酮、雌二醇环戊丙酸酯、苯甲雌二醇、曲尼司特、kamebakaurin和其他萜类化合物、用于癌症治疗的药物、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂(tyrphestines)、环孢菌素A、紫杉醇及其衍生物例如6-α-羟基-紫三醇、baecatin、泰索帝和其它物质)以及其它化学合成以及天然来源的二氧化三碳大环低聚物(MCS)及其衍生物、莫非布宗、阿西美辛、双氯芬酸、氯那唑酸、氨苯砜、、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、氯喹磷酸盐、青霉胺、羟氯喹、金诺芬、金硫丁二钠、奥沙西罗、塞来考昔、β-谷甾醇、腺苷蛋氨酸、麦替卡因、聚桂醇400、诺香草胺、左薄荷脑、苯佐卡因、七叶皂苷、D-24851(calbiochem)、秋水仙胺、松胞素A-E、Indanocine、诺考达唑、S100蛋白、肝菌肽、玻连蛋白受体抑制剂、氮卓斯汀、金属蛋白酶-1和-2的胍基环化酶刺激因子组织抑制剂、游离核酸、结合在病毒介质上的核酸、DNA和RNA片段、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂-1、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂-2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF-1、抗生素活性药物例如有头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢噻肟、妥布霉素、庆大霉素、青霉素类物质例如双氯西林、苯唑西林、磺胺类药物、甲硝唑，抗血栓生成的药物例如有阿加曲班、阿斯匹林、阿昔单抗、合成的凝血酶、比伐卢定、香豆定结晶、伊诺肝素、脱硫酸和N-重乙酰化肝素、组织纤维蛋白溶酶原活化剂、GpIIb/IIIa血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、肝素、水蛭素、r-水蛭素、PPACK、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶，血管舒张药例如有dipyramidole、曲匹地尔、硝普，PDGF拮抗剂例如三唑并嘧啶和seramin，ACE抑制剂例如卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫醇蛋白酶抑制剂、前列环素、伐哌前列素、α、β和γ干扰素、组胺拮抗剂、5-羟色胺阻断剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调节剂例如p65 NF-Kb或Bcl-xL反义寡核苷酸、卤夫酮、硝苯地平、生育酚、曲尼司特、吗西多明、茶多酚、表儿茶素、桔酸盐、表没食子儿茶素桔酸盐、乳香酸及其衍生物、来氟米特、阿那白滞素、依那西普、柳氮磺吡啶、伊托泊苷、双氯西林、四环素、曲安西龙、丝裂菌素制剂、普鲁卡因胺、维甲酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普罗帕酮、所他洛尔、amidorone、天然来源和化学合成的甾体化合物例如bryophyllinA，Inotodiol，maquiroside A，ghalakinoside，mansonine，strebloside，氢化可的松、倍他米松、地塞米松、非甾体物质(NSAIDS)例如非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松及其它抗病毒药物例如阿昔洛韦、更昔洛韦和齐多夫定，抗真菌药物例如克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗prozoal药物例如氯喹、甲氟喹、奎宁，此外还有天然的萜类化合物例如hippocaesculin、玉蕊醇C21-海藻酸盐、14-脱氢agrostistachin，agroskerin，agrostistachin，17羟基 agrostistachin，ovatodiolids，4，7-oxycycloanisomelic acid，baccharinoidsB1，B2B3和B7，tubeimoside，鸦胆醇A，B和C、鸦胆丁苷C、鸦胆子苷N和P、异脱氧苦地胆苦素、tomenphantopinA和B、双羟丙茶碱A，B，C和D、熊果酸、hyptatic acid A，梅衣灵、异-Iridogermanal，maytenfoliol，effusantin A，excisanin A和B，longikaurin B，sculponeatin C，kamebaunin，leukamenin A和B，13，18-脱氢-6-α-senecioyloxychaparrin，taxamairinA和B、regenilol，雷公藤内酯、此外还有磁麻苷、apocymarin，马兜铃酸、anopterin，羟基anopterin，白头翁素、原白头翁素、小檗碱、cheliburin chloride，cictoxin，sinococuline，bombrestatin A和B、拓树异黄酮A、姜黄素、二氢两面针碱、两面针碱氯化物、12-β-羟基pregnadien-3，20-二酮、银杏酚、白果酚、白果酸、堆心菊灵、大尾摇碱、大尾摇碱-N-氧化物、毛果天芥菜碱、Inotodiol，葡糖苷1a、鬼臼毒素，爵床脂素A和B，larreatin，malloterin，mallotochromanol，isobutyrylmallotochromanol，maquiroside A，marchantin A，美登素、lycoridicin，margetine，pancratistatin，liriodenine，oxoushinsunine，aristolactam-All，bisparthenolidine，杠柳苷A，ghalakinoside，熊果酸，脱氧普梭草素，psychorubin，蓖麻毒素A，血根碱，manwu小麦酸，methylsorbifolin，sphatheliachromen，stizophyllin，mansonine，strebloside，akagerine，dihydrousambarensine，hydroxyusambarine，strychnopentamine，strychnophylline，usambarine，usambarensine，小檗碱，liriodenine，oxoushinsunine，daphnoretin，落叶松脂素，methoxylariciresinol，丁香树脂酚，伞型花内酯，afromoson，acetylvismione B，desacetylvismione A，vismione Aand B。
3.如前述权利要求所述的支架，其特征在于抗增生、抗炎和/或抗血栓形成的活性药物的药学活性浓度为0.001-10mg/cm2支架表面。
4.如前述任一权利要求所述的支架，其特征在于：血液相容性涂层包含天然来源的肝素和以不同硫化系数(硫化度)和乙酰化系数(乙酰度)进行区域选择性反应得到的分子量范围在能够产生抗血栓活性的五糖分子量到市售标准肝素分子量13kD之间的肝素衍生物、硫酸类肝素及其衍生物、红细胞糖萼中的寡糖和多糖、寡糖、多糖、完全脱硫酸和N-重乙酰化肝素、脱硫酸和N-重乙酰化肝素、N-羧甲基化和/或部分N-重乙酰化壳聚糖、聚丙烯酸、聚醚醚酮、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇或上述物质的混合物。
5.如权利要求4所述的支架，其中血液相容性涂层粘附在支架表面，或是优选共价结合在支架表面。
6.如前述权利要求所述的支架，其特征在于包被部分含有两个或多个涂层，其中第一涂层直接包裹在支架表面。
7.如权利要求6所述的支架，其特征在于含有血液相容性涂层的第一涂层被生物可降解涂层和/或生物稳定涂层完全地或部分地包被，该生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的权利要求2所述的活性药物。
8.如权利要求6或7所述的支架，其特征在于第二涂层含有一个非可生物降解涂层，其含有至少一种共价结合和/或粘附结合的权利要求2所述的活性药物，该层被优选共价结合的血液相容性涂层充分完全地包被。
9.如权利要求7或8所述的支架，其特征在于：生物可降解涂层中使用的生物可降解物质为：聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚内酯酸、聚乙二醇酸、聚内酯、聚乙醇酸交酯、聚内酯和聚乙醇酸交酯共聚物、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共-戊酸酯、聚(1，4-二噁烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二噁烷-2-酮)、聚-p-二噁烷酮、聚酐类例如聚马来酐、聚羟甲基丙烯酸酯、血纤维蛋白、聚氨基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-b-马来酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、多集团聚合物例如源自寡己内酯二醇和寡二噁烷酮二醇、聚醚酯多集团聚合物例如PEG和聚丁烯对苯二酸酯、聚中心内酯、聚乙醇酸三甲基-碳酸酯、聚己内酯-乙交酯、聚-g-乙基谷氨酸、聚(DTH-亚氨碳酸酯)、聚(DTE-共-碳酸酯)、聚(双酚-A-亚氨碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三甲基-碳酸酯、聚三甲基碳酸酯、聚亚氨碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酰胺酯、乙醇酸酯聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[p-羧基苯氧基丙烷]、聚羟基戊酸、聚酐类、聚环氧乙烷-环氧丙烷、软聚氨基甲酸酯、主链带有氨基酸残基的聚氨基甲酸酯、聚醚酯例如聚环氧乙烷、聚烯烃草酸、聚原酸酯及其共聚物、类脂、角叉菜聚糖、血纤维蛋白原、淀粉、胶原、基础聚合物蛋白、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米胶蛋白、改性玉米胶蛋白、聚羟基烷羧酸酯、变性或未变性血纤维蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、此外透明质酸、乙酰肝素硫酸酯、肝素、软骨素硫酸酯、右旋糖酐、b-环糊精、聚丙二醇、阿拉伯树胶、瓜尔较、明胶、胶原、胶原-N-羟基丁二酰亚胺、修饰物、共聚物和/或上述物质的混合物。
10.如权利要求7、8或9所述的支架，其特征在于：生物稳定涂层中使用的生物稳定性物质为：聚丙烯酸及聚丙烯酸酯，例如聚甲基甲基丙烯酸酯、聚丁基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯硝基酯、聚醚氨、聚乙氨、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚羧氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯卤化物、聚亚乙烯卤化物、聚乙烯醚、聚乙烯芳香酯、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚乙烯、聚丙稀、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚烯烃合成橡胶、聚异丁烯、EPDM胶、氟硅氧烷、羧甲基壳聚糖、聚乙烯基对苯二酸酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、人造纤维、人造纤维三醋酸酯、硝酸纤维素、乙酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基乙烯醋酸酯共聚物、聚砜、环氧树脂、ABS树脂、EPDM胶、硅氧烷例如聚硅氧烷、聚乙烯卤化物和共聚物、纤维素醚、纤维素三醋酸酯、壳聚糖及共聚物和/或这些物质的混合物。
11.制备具有血液相容性、抗增生、抗炎和/或没有血栓形成的涂层支架的方法，其特征在于制备步骤如下：
a)取一个裸支架，
b)附着优选共价结合的血液相容性涂层，
c)通过浸渍或喷雾的方法将至少一种活性药物充分完全地包被在血液相容性涂层上，或/和通过将活性药物共价耦联在底层上的方法将其充分完全地包被在血液相容性涂层上，或
c′)通过浸渍或喷雾的方法将在至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层或/和生物稳定涂层含有至少一种共价结合或/和粘附结合的活性药物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于制备步骤为a)，b)，c′)以及d)将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的活性药物，然后再将不含有活性药物的另一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层完全地和/或部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于制备步骤为a)，b)，以及c′)附着一生物稳定涂层，该涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的抗增生、抗炎和/或抗血栓形成的活性药物，和d)将血液相容性涂层充分完全地包被在该生物稳定层上。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于制备步骤为a)，b)，c′)以及d)附着一种共价结合和/或粘附在底层上的活性药物或活性药物的组合物，e)将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的活性药物，
f)附着一种共价结合和/或粘附结合的活性药物或活性药物组合物，再附着另一个不含有活性药物的生物可降解涂层和/或生物稳定涂层，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层完全地和/或部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障。
15.如权利要求11所述的方法，其特征在于制备步骤为a)，b)，以及c′)将至少两个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的活性药物，所述药物在每层中的浓度不同，或d)将至少两个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种在各层中浓度各不相同的共价结合和/或粘附结合的活性药物，然后再包被至少另一个不含有活性药物的生物可降解涂层和/或生物稳定涂层，该生物可降解涂层和/或生物稳定涂层完全地和/或部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障，或
e)将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种以相同或不同浓度存在的共价结合和/或粘附结合的活性药物和至少另一种具有同类活性或是具有互补性质的其它活性药物，或
f)将至少两个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种以相同或不同浓度存在的共价结合和/或粘附结合的活性药物和至少另一种具有同类活性或是具有互补性质的其它活性药物，各药物在涂层中；然后再将至少另一个不含活性药物的生物可降解涂层和/或生物稳定涂层完全地和/或部分地包被在底层上，作为药物的扩散屏障，或
g)将至少两个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种以相同浓度或不同浓度存在的共价结合和/或粘附结合的活性药物；然后再将另一个不含活性药物的生物可降解涂层和/或生物稳定涂层完全地或仅是部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障，该不含活性药物的涂层被一个含有至少一种活性药物的活性药物涂层包被，此活性药物层中的活性药物共价结合和/或粘附在底层上。
16.如权利要求11-15所述的方法，其特征在于：血液相容性涂层包含天然来源的肝素和以不同硫化系数(硫化度)和乙酰化系数(乙酰度)，进行区域性选择得到的分子量范围在能够产生抗血栓活性的五糖分子量到标准市售肝素分子量13kD之间的肝素衍生物、硫酸类肝素及其衍生物、红细胞糖萼中的寡糖和多糖、寡糖、多糖、完全脱硫酸和N-重乙酰化肝素、脱硫酸和N-重乙酰化肝素、N-羧甲基化和/或部分N-重乙酰化壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚醚醚酮、聚乙二醇或上述物质的混合物。
17.如权利要求11-16任意之一所述的方法，其特征在于：第一血液相容性涂层优选共价结合在支架上，生物稳定涂层完全地或不完全地包被在第一涂层上，第三血液相容性涂层优选共价结合在第二涂层上。
18.根据权利要求11-17中所述的至少一种方法制备的支架。
19.前述任一权利要求所述的支架在预防或至少显著降低再狭窄发生中的用途。
20.至少一个前述权利要求所述的支架用于持续释放至少一种抗增生、抗炎和/或抗血栓形成的活性药物的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于所用的活性药物涉及如权利要求2所述的活性药物。

Claims (21)

1.一种支架，其特征在于包被一个血液相容性涂层和至少一个相邻的第二涂层，该第二涂层包含至少一种共价结合和/或粘附结合的抗增生、抗炎和/或抗血栓形成的活性药物。
2.如权利要求1所述的支架，其中活性药物选自下列物质：西罗莫斯(雷帕霉素)、依维莫斯、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、dunaimycin、子囊霉素、bafilomycin、红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、concanamycin、克拉霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西利伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、环磷酰胺、4-羟基环磷酰胺、雌莫司汀、美法仑、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、噻替派、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、放线菌素D、甲氨喋呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5’-二氢磷酸、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多西他赛、卡铂、施铂锭、奥沙利铂、安吖啶、伊立替康、托泊替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、阿地白介素、维甲酸、门冬酰胺酶、培门冬酶、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、福美坦、氨鲁米特、多柔比星、阿奇霉素、螺旋霉素、千金藤碱、smc增殖抑制剂-2w、大环内酯A和B、米托蒽醌、硫唑嘌呤、麦考芬酸吗乙酯、c-myc-反义、b-myc-反义、白桦脂酸、喜树碱、拉伯醇、β-lapachone、鬼臼毒素、桦木醇、podophyllic acid 2-ethyldydrazide、莫拉司亭(rhuGM-CSF)、peginterferonα-2b、米格司亭(r-HuG-CSF)、非格司亭、聚乙二醇、达卡巴嗪、巴利昔单抗、达珠单抗、选择蛋白(细胞因子拮抗剂)、CETP抑制剂、钙粘蛋白、细胞因子抑制剂、COX-2抑制剂、NFkB、血管肽素、环丙沙星、喜树碱、fluroblastin、单克隆抗体、抑制肌细胞增殖的物质、bFGF拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1，11-二甲氧基铁屎米-6-酮、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪亭、秋水仙碱、NO供体例如季戊四醇四硝酸酯、和syndnoeimines、S-nitrosoderivatives、他莫昔芬、staurosporine，β-雌二醇、α-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、甲羟孕酮、雌二醇环戊丙酸酯、苯甲雌二醇、曲尼司特、kamebakaurin和其他萜类化合物、用于癌症治疗的药物、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂(tyrphestines)、环孢菌素A、紫杉醇及其衍生物例如6-α-羟基-紫三醇、baecatin、泰索帝和其它物质)以及其它化学合成以及天然来源的二氧化三碳大环低聚物(MCS)及其衍生物、莫非布宗、阿西美辛、双氯芬酸、氯那唑酸、氨苯砜、、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、氯喹磷酸盐、青霉胺、羟氯喹、金诺芬、金硫丁二钠、奥沙西罗、塞来考昔、β-谷甾醇、腺苷蛋氨酸、麦替卡因、聚桂醇400、诺香草胺、左薄荷脑、苯佐卡因、七叶皂苷、D-24851(calbiochem)、秋水仙胺、松胞素A-E、Indanocine、诺考达唑、S100蛋白、肝菌肽、玻连蛋白受体抑制剂、氮卓斯汀、金属蛋白酶-1和-2的胍基环化酶刺激因子组织抑制剂、游离核酸、结合在病毒介质上的核酸、DNA和RNA片段、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂-1、纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂-2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF-1、抗生素活性药物例如有头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢噻肟、妥布霉素、庆大霉素、青霉素类物质例如双氯西林、苯唑西林、磺胺类药物、甲硝唑，抗血栓生成的药物例如有阿加曲班、阿斯匹林、阿昔单抗、合成的凝血酶、比伐卢定、香豆定结晶、伊诺肝素、脱硫酸和N-重乙酰化肝素、组织纤维蛋白溶酶原活化剂、Gpllb/llla血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、肝素、水蛭素、r-水蛭素、PPACK、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶，血管舒张药例如有dipyramidole、曲匹地尔、硝普，PDGF拮抗剂例如三唑并嘧啶和seramin，ACE抑制剂例如卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫醇蛋白酶抑制剂、前列环素、伐哌前列素、α、β和γ干扰素、组胺拮抗剂、5-羟色胺阻断剂、细胞凋亡抑制剂、细胞凋亡调节剂例如p65 NF-Kb或Bcl-xL反义寡核苷酸、卤夫酮、硝苯地平、生育酚、曲尼司特、吗西多明、茶多酚、表儿茶素、棓酸盐、表没食子儿茶素棓酸盐、乳香酸及其衍生物、来氟米特、阿那白滞素、依那西普、柳氮磺吡啶、伊托泊苷、双氯西林、四环素、曲安西龙、丝裂菌素制剂、普鲁卡因胺、维甲酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普罗帕酮、所他洛尔、amidorone、天然来源和化学合成的甾体化合物例如bryophyllinA，Inotodiol，maquiroside A，ghalakinoside，mansonine，strebloside，氢化可的松、倍他米松、地塞米松、非甾体物质(NSAIDS)例如非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松及其它抗病毒药物例如阿昔洛韦、更昔洛韦和齐多夫定，抗真菌药物例如克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗prozoal药物例如氯喹、甲氟喹、奎宁，此外还有天然的萜类化合物例如hippocaesculin、玉蕊醇C21-海藻酸盐、14-脱氢agrostistachin，agroskerin，agrostistachin，17羟基agrostistachin，ovatodiolids，4，7-oxycycloanisomelic acid，baccharinoidsB1，B2B3和B7，tubeimoside，鸦胆醇A，B和C、鸦胆丁苷C、鸦胆子苷N和P、异脱氧苦地胆苦素、tomenphantopinA和B、双羟丙茶碱A，B，C和D、熊果酸、hyptatic acid A，梅衣灵、异-Iridogermanal，maytenfoliol，effusantin A，excisanin A和B，longikaurin B，sculponeatin C，kamebaunin，leukamenin A和B，13，18-脱氢-6-α-senecioyloxychaparrin，taxamairin A和B、regenilol，雷公藤内酯、此外还有磁麻苷、apocymarin，马兜铃酸、anopterin，羟基anopterin，白头翁素、原白头翁素、小檗碱、cheliburin chloride，cictoxin，sinococuline，bombrestatin A和B、拓树异黄酮A、姜黄素、二氢两面针碱、两面针碱氯化物、12-β-羟基pregnadien-3，20-二酮、银杏酚、白果酚、白果酸、堆心菊灵、大尾摇碱、大尾摇碱-N-氧化物、毛果天芥菜碱、Inotodiol，葡糖苷1a、鬼臼毒素，爵床脂素A和B，larreatin，malloterin，mallotochromanol，isobutyrylmallotochromanol，maquiroside A，marchantin A，美登素、lycoridicin，margetine，pancratistatin，liriodenine，oxoushinsunine，aristolactam-All，bisparthenolidine，杠柳苷A，ghalakinoside，熊果酸，脱氧普梭草素，psychorubin，蓖麻毒素A，血根碱，manwu小麦酸，methylsorbifolin，sphatheliachromen，stizophyllin，mansonine，strebloside，akagerine，dihydrousambarensine，hydroxyusambarine，strychnopentamine，strychnophylline，usambarine，usambarensine，小檗碱，liriodenine，oxoushinsunine，daphnoretin，落叶松脂素，methoxylariciresinol，丁香树脂酚，伞型花内酯，afromoson，acetylvismione B，desacetylvismione A，vismione Aand B。
3.如前述权利要求所述的支架，其特征在于抗增生、抗炎和/或抗血栓形成的活性药物的药学活性浓度为0.001-10mg/cm2支架表面。
4.如前述任一权利要求所述的支架，其特征在于血液相容性涂层包含天然来源的肝素和以不同硫化系数(硫化度)和乙酰化系数(乙酰度)进行区域选择性反应得到的分子量范围在能够产生抗血栓活性的五糖分子量到市售标准肝素分子量13kD之间的肝素衍生物、硫酸类肝素及其衍生物、红细胞糖萼中的寡糖和多糖、寡糖、多糖、完全脱硫酸和N-重乙酰化肝素、脱硫酸和N-重乙酰化肝素、N-羧甲基化和/或部分N-重乙酰化壳聚糖、聚丙烯酸、聚醚醚酮、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙二醇或上述物质的混合物。
5.如权利要求4所述的支架，其中血液相容性涂层粘附在支架表面，或是优选共价结合在支架表面。
6.如前述权利要求所述的支架，其特征在于包被部分含有两个或多个涂层，其中第一涂层直接包裹在支架表面。
7.如权利要求6所述的支架，其特征在于含有血液相容性涂层的第一涂层被生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地和/或部分地包被，该生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的权利要求2所述的活性药物。
8.可使用的生物可降解物质有：聚戊内酯、聚-ε-癸内酯、聚内酯酸、聚乙二醇酸、聚内酯、聚乙醇酸交酯、聚内酯和聚乙醇酸交酯共聚物、聚-ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚羟基丁酸酯-共-戊酸酯、聚(1，4-二噁烷-2，3-二酮)、聚(1，3-二噁烷-2-酮)、聚-对-二噁烷酮、聚酐类例如聚马来酐、聚羟甲基丙烯酸酯、血纤维蛋白、聚氨基丙烯酸酯、聚己内酯二甲基丙烯酸酯、聚-b-马来酸、聚己内酯丁基丙烯酸酯、多集团聚合物例如源自寡己内酯二醇和寡二噁烷酮二醇、聚醚酯多集团聚合物例如PEG和聚(丁烯对苯二酸酯)、聚中心内酯、聚乙二醇酸三乙烯-碳酸酯、聚己内酯-乙交酯、聚-(g-乙基谷氨酸)、聚(DTH-亚氨碳酸酯)、聚(DTE-共-碳酸酯)、聚(双酚-A-亚氨碳酸酯)、聚原酸酯、聚乙醇酸三亚甲基-碳酸酯、聚三甲基碳酸酯、聚亚氨碳酸酯、聚(N-乙烯基)-吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酰胺酯、乙醇酸酯聚酯、聚磷酸酯、聚磷腈、聚[p-羧基苯氧基丙烷]、聚羟基戊酸、聚酐类、聚环氧乙烷-环氧丙烷、软聚氨基甲酸酯、主链带有氨基酸残基的聚氨基甲酸酯、聚醚酯例如聚环氧乙烷、聚烯烃草酸、聚原酸酯及其共聚物、类脂、角叉菜聚糖、血纤维蛋白原、淀粉、胶原、基础聚合物蛋白、聚氨基酸、合成聚氨基酸、玉米胶蛋白、改性玉米胶蛋白、聚羟基烷羧酸酯、变性或未变性血纤维蛋白和酪蛋白、羧甲基硫酸酯、白蛋白、此外透明质酸、乙酰肝素硫酸酯、肝素、软骨素硫酸酯、右旋糖酐、b-环糊精、聚丙二醇、阿拉伯树胶、瓜尔较、明胶、胶原、胶原-N-羟基丁二酰亚胺、修饰物、共聚物和/或上述物质的混合物。
9.可使用的生物稳定性物质有：聚丙烯酸和聚丙烯酸酯，如聚甲基丙烯酸酯、聚丁基甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯硝基酯、聚酰胺、聚醚氨、聚乙氨、聚酰亚胺、聚碳酸酯、聚羧氨基甲酸酯、聚乙烯酮、聚乙烯卤化物、聚亚乙烯卤化物、聚乙烯醚、聚异丁烯、聚乙烯芳香酯、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、聚甲醛、聚四亚甲基氧化物、聚乙烯、聚丙稀、聚四氟乙烯、聚氨基甲酸乙酯、聚醚氨基甲酸乙酯、硅酮-聚醚氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚氨基甲酸乙酯、硅氧烷-聚碳酸酯-氨基甲酸乙酯、聚烯烃合成橡胶、聚异丁烯、EPDM胶、氟硅氧烷、羧甲基壳聚糖、聚芳基醚酮、聚醚酮、聚乙烯基对苯二酸酯、聚戊酸酯、羧甲基纤维素、纤维素、人造纤维、人造纤维三醋酸酯、硝酸纤维素、乙酸纤维素、羟乙基纤维素、丁酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基乙烯醋酸酯共聚物、聚砜、环氧树脂、ABS树脂、EPDM胶、硅氧烷例如聚硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙烯卤化物和共聚物、纤维素醚、纤维素三醋酸酯、壳聚糖及共聚物和/或这些物质的混合物。
10.如权利要求6所述的支架，其特征在于第二涂层包含一个非可生物降解层，其含有至少一种共价结合或/和粘附结合的权利要求2所述的活性药物，该层被优选共价结合的血液相容性涂层充分完全地包被。
11.制备具有血液相容性、抗增生、抗炎和/或没有血栓形成的涂层支架的方法，其特征在于制备步骤如下：
a)取一个裸支架，
b)附着优选共价结合的血液相容性涂层，
c)将至少一种活性药物通过浸渍或喷雾的方法充分完全地包被在血液相容性涂层上，或/和通过将活性药物共价耦联在底层上的方法将其充分完全地包被在血液相容性涂层上，或
c′)通过浸渍或喷雾的方法将至少一个生物可降解涂层或/和生物稳定涂层充分完全地或/和不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层或/和生物稳定涂层含有至少一种共价结合或/和粘附在基质上的活性药物。
12.制备具有血液相容性、抗增生、抗炎和/或没有血栓形成的涂层支架的方法，其特征在于制备步骤如下：
a)取一个裸支架，
b)附着优选共价结合的血液相容性涂层，
c)将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地和/或不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种共价结合和/或粘附结合的活性药物，
d)将至少一个生物可降解涂层或/和生物稳定涂层充分完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层或/和生物稳定涂层含有至少一种共价结合或/和粘附结合的活性药物，然后再将不含有活性药物的另一个生物可降解涂层或/和生物稳定涂层完全地或/和部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障。
13.制备具有血液相容性、抗增生、抗炎和/或没有血栓形成的涂层支架的方法，其特征在于制备步骤如下：
a)取一个裸支架，
b)附着优选共价结合的血液相容性涂层，
c)将至少一个生物可降解涂层或/和生物稳定涂层充分完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层或/和生物稳定涂层含有至少一种共价结合或/和粘附结合的活性药物，
d)附着一种共价结合或/和粘附在底层上的活性药物或活性药物的组合物，
e)将至少一个生物可降解涂层或/和生物稳定涂层充分完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层或/和生物稳定涂层含有至少一种共价结合或/和粘附结合的活性药物，
c)附着一种共价结合或/和粘附结合的活性药物或活性药物组合物，然后再附着另一个不含有活性药物的生物可降解涂层或/和生物稳定涂层，其中生物可降解涂层或/和生物稳定涂层完全地或/和部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障。
14.制备具有血液相容性、抗增生、抗炎和/或没有血栓形成的涂层支架的方法，其特征在于制备步骤如下：
a)取一个裸支架，
b)附着优选共价结合的血液相容性涂层，
c)将至少两个生物可降解涂层或/和生物稳定涂层充分完全地或/和不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层或/和生物稳定涂层含有至少一种共价结合或/和粘附结合的活性药物，所述药物在每层中的浓度不同，
d)将至少两个生物可降解涂层或/和生物稳定涂层充分完全地或/和不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层或/和生物稳定涂层含有至少一种在各层中以相同或不同浓度存在的共价结合或/和粘附结合的活性药物，然后再包被至少另一个不含有活性药物的生物可降解涂层或/和生物稳定涂层，该生物可降解涂层或/和生物稳定涂层完全地或/和部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障，
e)将至少一个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地或/和不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种以相同或不同浓度存在的共价结合或粘附结合的活性药物或/和至少另一种具有同类活性或是具有互补性质的其它活性药物，
f)将至少两个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地或/和不完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种以相同或不同浓度存在的共价结合或粘附结合的活性药物或/和至少另一种具有同类活性或是具有互补性质的其它活性药物，然后再将至少另一个不含活性药物的生物可降解涂层和/或生物稳定涂层完全地或/和部分地包被在底层上，作为药物的扩散屏障，
d)将至少两个生物可降解涂层和/或生物稳定涂层充分完全地包被在血液相容性涂层上，其中生物可降解涂层和/或生物稳定涂层含有至少一种以相同浓度或不同浓度存在的共价结合或/和粘附结合的活性药物；然后再将另一个不含活性药物的生物可降解涂层或/和生物稳定涂层完全地或仅是部分地包被在底层上，作为药物的释放屏障，该不含活性药物的涂层被一个含有至少一种活性药物的活性药物涂层包被，此活性药物层中的活性药物共价结合在底层基质上或/和不含基质而直接粘附在底层上。
15.制备具有血液相容性、抗增生、抗炎和/或没有血栓形成的涂层支架的方法，其特征在于制备步骤如下：
a)取一个裸支架，
b)附着优选共价结合的血液相容性涂层，
c)附着一个非可生物降解涂层，该层至少含有一种共价结合或/和粘附结合的抗增生、抗炎或/和抗血栓形成的活性药物，
d)将一个血液相容性涂层充分完全地包被在非可生物降解涂层上。
16.如权利要求10-15任意之一所述的方法，其特征在于：血液相容性涂层包含天然来源的肝素和以不同硫化系数(硫化度)和乙酰化系数(乙酰度)，进行区域性选择得到的分子量范围在能够产生抗血栓活性的五糖分子量到标准市售肝素分子量13kD之间的肝素衍生物、硫酸类肝素及其衍生物、红细胞糖萼中的寡糖和多糖、寡糖、多糖、完全脱硫酸和N-重乙酰化肝素、脱硫酸和N-重乙酰化肝素、N-羧甲基化和/或部分N-重乙酰化壳聚糖、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚醚醚酮、聚乙二醇或上述物质的混合物。
17.如权利要求10-16任意之一所述的方法，其特征在于：第一血液相容性涂层优选共价结合在支架上，非可生物降解涂层完全地或不完全地包被在第一涂层上，第三血液相容性涂层优选共价结合在第二涂层上。
18.根据权利要求10-17中所述的至少一种方法制备的支架。
19.前述任一权利要求所述的支架在预防或至少显著降低再狭窄发生中的用途。
20.至少一个前述权利要求所述的支架用于持续释放至少一种抗增生、抗炎和/或抗血栓形成的活性药物的用途。
21.如权利要求20所述的用途，其特征在于所用的活性药物涉及如权利要求2所述的活性药物。
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