CN1617746A - 抗感染的医用器材 - Google Patents

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Abstract

一种防止医用器材相关的微生物感染的方法，该方法包括提供医用器材和向该医用器材中引入有效量的噁唑烷酮化合物如吗啉噁酮的步骤。

Description

抗感染的医用器材
相关申请的交叉参考
本申请要求美国临时专利申请No.60/380,656(2002年5月15日提交)和No.60/350,767(2002年1月22日提交)的优先权。
发明背景
发明领域
本发明总地涉及防止与植入医用器材相关的微生物感染的方法。特别是，本发明涉及使用噁唑烷酮化合物如吗啉噁酮(linezolid)来防止医用器材相关的感染。
相关技术描述
由生物材料(即本领域普通技术人员公知的生物相容材料，如金属、聚合物或陶瓷材料)制造的可植入医用器材常用于治疗多种人类疾病及其它病症。在植入后这类医用器材表面上的微生物生长相对很少发生，但会造成严重和代价高的并发症，如需要去除或替换植入的器材，或需要有力治疗继发感染。
与老龄化人口统计学相关联的在工程材料和外科技术方面的进展提示在接下来的数十年对可植入医用器材的需要增加。可植入器材包括例如缝合线、矫形器具、支架、导管、导线、分流器(如血液透析分流器或脑脊髓分流器)、假体(如假体心脏瓣膜或假体关节)、心脏起博器、神经元刺激器和血管移植物。然而，应用可植入器材的一个主要的限制因素是在生物材料上微生物如细菌的生长以形成生物膜的危险，这会引起严重的感染，如骨髓炎、心内膜炎或败血症性休克。这样的感染尽管在植入手术中预防性使用了抗生素(这已成为这种手术的标准操作)也可能发生。
因此，有效治疗感染常常需要去除植入的器材。故需要改进的方法来预防医用器材相关的感染。
发明概述
总的来说，本发明涉及通过抑制细菌粘附于器材表面而防止与医用器材相关的感染的方法。
根据本发明的一个方面，涉及一种制备用于人或动物体内的抗感染的医用器材的方法，包括提供一种医用器材，及向医用器材中引入有效量的包含噁唑烷酮化合物的抗微生物剂的步骤。
根据本发明的另一个方面，涉及一种抑制细菌在医用器材上粘附的方法，包括提供一种包含吗啉噁酮或其可药用盐的抗菌剂，及向医用器材中引入该抗菌剂的步骤。
根据本发明的再一个方面，涉及一种抑制细菌在植入的医用器材上粘附的方法，包括在人或动物体内植入医用器材，及应用包含噁唑烷酮或其可药用盐的抗菌剂于植入的医用器材的步骤。
根据本发明的又一个方面，涉及一种抑制细菌在植入的医用器材上粘附的方法，包括给予需要植入医用器材的患者含有噁唑烷酮或其可药用盐的药用组合物，及向患者植入医用器材的步骤。
进一步根据本发明的一个方面，涉及一种用于人或动物体内的抗微生物粘附的医用器材，其包含有效量的吗啉噁酮或其可药用盐。
本发明的这些方面和其它方面及优点通过以下详细描述将显而易见。
附图简要说明
附图1说明亚抑制浓度(低于最小抑菌浓度)的吗啉噁酮及万古霉素对金黄色葡萄球菌UC-20205在聚苯乙烯表面粘附的影响；
附图2说明亚抑制浓度的吗啉噁酮及万古霉素对金黄色葡萄球菌UC-20206在聚苯乙烯表面粘附的影响；
附图3说明亚抑制浓度的吗啉噁酮及万古霉素对表皮葡萄球菌UC-20207在聚苯乙烯表面粘附的影响；
附图4说明亚抑制浓度的吗啉噁酮及万古霉素对表皮葡萄球菌UC-20208在聚苯乙烯表面粘附的影响；
附图5说明亚抑制浓度的吗啉噁酮及万古霉素对表皮葡萄球菌RP62A在聚苯乙烯表面粘附的影响；
附图6A-D是显示粘附于聚苯乙烯表面的金黄色葡萄球菌UC-20205小菌落的扫描电子显微照片：(A)未感染的对照；(B)感染-未经处理的对照；(C)用四分之一MIC的吗啉噁酮处理的感染培养物；和(D)用四分之一MIC的万古霉素处理的感染培养物；及
附图7A-D是显示粘附于聚苯乙烯表面的表皮葡萄球菌RP62A小菌落的扫描电子显微照片：(A)未感染的对照；(B)感染-未经处理的对照；(C)用四分之一MIC的吗啉噁酮处理的感染培养物；和(D)用四分之一MIC的万古霉素处理的感染培养物。
附图8显示用治疗浓度(等于或大于MIC)及亚治疗浓度(二分之一MIC)的吗啉噁酮或万古霉素进行预防性处理和延迟处理对聚苯乙烯表面葡萄球菌粘附的抑制效果，如表4详述。
附图9显示用MIC及低于MIC(二分之一MIC)水平的吗啉噁酮或万古霉素进行预防性处理和延迟处理对聚苯乙烯表面葡萄球菌粘附的抑制效果，详见表5所示。星号表示与对照有显著差异(*＝p＜0.05)。
附图10显示扫描电子显微照片，展示使用1μg/ml的吗啉噁酮(二分之一MIC)进行预防性(0h)处理和延迟(2h、4h和6h)处理对聚苯乙烯表面表皮葡萄球菌RP62A小菌落粘附的效果。
附图11.显示使用1μg/ml的万古霉素(二分之一MIC)进行预防性(0h)处理和延迟(2h、4h和6h)处理对聚苯乙烯表面表皮葡萄球菌RP62A小菌落粘附的效果的扫描电子显微照片。
发明详述
噁唑烷酮是一类合成的抗菌剂。噁唑烷酮化合物是现有技术已知的。在一些实施方案中，噁唑烷酮化合物可以具有如下通式：
Figure A0380239200071
或其可药用盐，其中：
A是i、ii、iii或iv的结构，
B选自环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、芳基、取代的芳基、het及取代的het，或
B和一个R3与B和该一个R3所键合的苯基碳原子一起形成het，该het可任选是取代的het；
X是选自-CH2-NH-C(O)-R4，-CH2-R4和-CH2-Y-R4的基团；
每个Y为O、S或-NH-；
每个R1和R2独立选自H、-OH、氨基、烷基、烷氧基、链烯基、取代的氨基、取代的烷基、取代的烷氧基和取代的链烯基；
每个R3独立选自H、烷基、烷氧基、氨基、NO2、CN、卤素、取代的烷基、取代的烷氧基和取代的氨基；和
每个R4独立选自H、-OH、氨基、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、链烯基、取代的链烯基、环烷基、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、het、取代的het、芳基和取代的芳基。
除非另有说明，本发明使用以下定义。
各种含烃的基团的碳原子含量由指明该基团中最小和最大的碳原子数的前缀来表示，即前缀Ci-j表示含有整数“i”到整数“j”(包括“i”和“j”)个碳原子的基团。例如，C1-7烷基指包含1-7(包括1和7)个碳原子的烷基。
术语“卤素”表示选自Cl、Br、I和F的卤素原子。
术语“烷基”表示直链和支链基团，除非特别指明，烷基基团包括1-6个碳原子。
术语“链烯基”表示包含至少一个-C＝C-的直链和支链基团，除非特别指明，链烯基基团包括1-6个碳原子。
术语“炔基”表示包含至少一个-C/C-的直链和支链基团，除非特别指明，炔基基团包括1-6个碳原子。
术语“烷氧基”表示-O-烷基基团。
术语“环烷基”表示环状的烷基基团，除非特别指明，环烷基基团包括3-9个碳原子。
术语“环烯基”表示环状的烯基基团，除非特别指明，环烯基基团包括3-9个碳原子，并在环中含有至少一个-C＝C-基团。
术语“氨基”表示-NH2。
术语“芳基”表示苯基、苯基和萘基。
术语“het”表示含有至少一个选自O、S和N的杂原子的单或双环系统。每个单环可以是芳族的、饱和的或部分不饱和的。双环系统可以包括与环烷基或芳基稠合的含有至少一个杂原子的单环。双环系统还可以包括与另一het单环系统稠合的含有至少一个杂原子的单环。
“het”的例子包括但不限于吡啶、噻吩、呋喃、吡唑啉、嘧啶、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、3-吡嗪基、4-氧代-2-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、4-氧代-2-噁唑基、5-噁唑基、1，2，3-噁噻唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、3-异噻唑、4-异噻唑、5-异噻唑、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-异吡咯基、4-异吡咯基、5-异吡咯基、1，2，3-噁噻唑-1-氧化物、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、5-噁唑基、3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基、1，3，4-噁二唑、4-氧代-2-噻唑啉基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基、噻唑烷二酮、1，2，3，4-噻三唑、1，2，4-二噻唑酮、苯邻二甲酰亚胺、喹啉基、吗啉基、苯并噁唑基、二嗪基、三嗪基、喹啉基、喹喔啉基、1，5-二氮杂萘基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、乙内酰脲基、oxathiolanyl、二氧戊环基、咪唑烷基和氮杂双环[2.2.1]庚基。
术语“取代的烷基”表示烷基包括1-4个取代基，选自卤素、het、环烷基、环烯基、芳基、-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-No2、及-SNQ10Q10。每个het、环烷基、环烯基和芳基可任选被1-4个独立选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的芳基”表示芳基具有1-3个取代基，选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。het、环烷基、环烯基和芳基可任选被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的het”表示het基团包括1-4个取代基，选自-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。het、环烷基、环烯基和芳基可任选被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的链烯基”表示链烯基包括1-3个取代基-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10-、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。het、环烷基、环烯基和芳基可任选被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的烷氧基”表示烷氧基包括1-3个取代基-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。het、环烷基、环烯基和芳基可任选被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的环烯基”表示环烯基包括1-3个取代基-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。het、环烷基、环烯基和芳基可任选被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
术语“取代的氨基”表示其中氨基氢之一或两者被选自以下的基团所替代的氨基：-OQ10、-SQ10、-S(O)2Q10、-S(O)Q10、-OS(O)2Q10、-C(＝NQ10)Q10、-SC(O)Q10、-NQ10Q10、-C(O)Q10、-C(S)Q10、-C(O)OQ10、-OC(O)Q10、-C(O)NQ10Q10、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ10C(O)Q10、-NQ10C(O)NQ10Q10、-S(O)2NQ10Q10、-NQ10S(O)2Q10、-NQ10S(O)Q10、-NQ10SQ10、-NO2、-SNQ10Q10、烷基、取代的烷基、het、卤素、环烷基、环烯基和芳基。het、环烷基、环烯基和芳基可任选被1-3个选自卤素和Q15的取代基取代。
每个Q10独立选自-H、烷基、环烷基、het、环烯基和芳基。het、环烷基、环烯基和芳基可任选被1-3个选自卤素和Q13的取代基取代。
每个Q11独立选自-H、卤素、烷基、芳基、环烷基和het。烷基、芳基、环烷基和het可任选被1-3个独立选自卤素、-NO2、-CN、＝S、＝O和Q14的取代基取代。
每个Q13独立选自Q11、-OQ11、-SQ11、-S(O)2Q11、-S(O)Q11、-OS(O)2Q11、-C(＝NQ11)Q11、-SC(O)Q11、-NQ11Q11、-C(O)Q11、-C(S)Q11、-C(O)OQ11、-OC(O)Q11、-C(O)NQ11Q11、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q10、-CN、＝O、＝S、-NQ11C(O)Q11、NQ11C(O)NQ11Q11、-S(O)2NQ11Q11、-NQ11S(O)2Q11、-NQ11S(O)Q11、-NQ11SQ11、-NO2和-SNQ11Q11。
每个Q14为-H或选自烷基、环烷基、环烯基、苯基或萘基的取代基，各自可任选被1-4个独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、-C(S)Q16、-C(O)OQ16、-NO2、-C(O)NQ16Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16和-NQ16S(O)2Q16的取代基取代。烷基、环烷基和环烯基进一步可任选被＝O或＝S取代。
每个Q15为烷基、环烷基、环烯基、het、苯基或萘基，各自可任选被1-4个独立选自-F、-Cl、-Br、-I、-OQ16、-SQ16、-S(O)2Q16、-S(O)Q16、-OS(O)2Q16、-C(＝NQ16)Q16、-SC(O)Q16、-NQ16Q16、-C(O)Q16、C(S)Q16、-C(O)OQ16、-OC(O)Q16、-C(O)NQ16Q16、-C(O)C(Q16)2OC(O)Q16、-CN、-NQ16C(O)Q16、-NQ16C(O)NQ16Q16、-S(O)2NQ16Q16、-NQ16S(O)2Q16、-NQ16S(O)Q16、-NQ16SQ16、-NO2和-SNQ16Q16的取代基取代。烷基、环烷基和环烯基进一步可任选被＝O或＝S取代。
每个Q16独立选自-H、烷基和环烷基。烷基和环烷基可任选包括1-3个卤素。
其它噁唑烷酮化合物的例子及制备噁唑烷酮化合物的方法可见于例如以下出版物中，这些文献均全文引用于此作参考。
美国专利No.5,225,565；5,182,403；5,164,510；5,247,090；5,231,188；5,565,571；5,547,950；5,952,324；5,968,962；5,688,792；6,069,160；6,239,152；5,792,765；4,705,799；5,043,443；5,652,238；5,827,857；5,529,998；5,684,023；5,627,181；5,698,574；6,166,056；6,051,716；6,043,266；6,313,307；和5,523,403。
PCT申请及公开文献PCT/US93/04850，WO94/01110；PCT/US94/08904，WO95/07271；PCT/US95/02972，WO95/25106；PCT/US95/10992，WO96/13502；PCT/US96/05202，WO96/35691；PCT/US96/12766；PCT/US96/13726；PCT/US96/14135；PCT/US96/17120；PCT/US96/19149；PCT/US97/01970；PCT/US95/12751，WO96/15130，PCT/US96/00718，WO96/23788，WO98/54161，WO99/29688，WO97/30995，WO97/09328，WO95/07271，WO00/21960，WO01/40236，WO99/64417和WO01/81350。
在某些实施方式中，噁唑烷酮可以具有下式：
适于本发明的噁唑烷酮典型地是抗革兰氏阳性细菌的药剂。用于本发明的某些噁唑烷酮化合物在美国专利No.5,688,792中已有描述，该文献的全部公开内容在此引作参考。其它合适的噁唑烷酮化合物具有以下通式II：
Figure A0380239200132
或是其可药用盐，其中：
n是0，1或2；
R选自由以下基团组成的组：
氢；
C1-C8烷基，任选被一个或多个选自F、Cl、羟基、C1-C8烷氧基、C1-C8酰氧基或CH2-苯基的取代基取代；
C3-C6环烷基；
氨基；
C1-C8烷基氨基；
C1-C8二烷基氨基；或
C1-C8烷氧基；
R5每次出现时独立选自H、CH3、CN、CO2H、CO2R和(CH2)mR10，其中m是1或2；
R6每次出现时独立选自H、F和Cl；
R7是H，除了当R1是CH3时，则R7是H或CH3；
R10选自H、OH、OR、OCOR、NH2、NHCOR和N(R11)2；并且
R11每次出现时独立选自H、对甲苯磺酰基和任选被一个或多个选自Cl、F、OH、C1-C8烷氧基、氨基、C1-C8烷基氨基和C1-C8二烷基氨基的取代基取代的C1-C4烷基。
在这里，术语“可药用盐”指的是母体化合物的有机酸和无机酸加成盐。适用于本发明的盐的实例是例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、丙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、2-羟乙基硫酸盐、富马酸盐等等。
一种适宜的噁唑烷酮化合物具有如下结构：
其IUPAC命名为(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。此化合物通常称为吗啉噁酮(linezolid)，并被证实具有特别有效的抗菌活性。
吗啉噁酮化合物可以根据任何适当的方法制备，包括例如在美国专利No.5,688,792中所述的一般方法。简单地说，杂芳基取代基如噁嗪或噻嗪基团与官能化的硝基苯在适宜的碱存在下反应，优选在有机溶剂如乙腈、四氢呋喃或乙酸乙酯中。通过氢化或使用适当的还原剂如连二亚硫酸钠水溶液还原硝基基团，以得到anilo化合物。anilo化合物转变成其苄基或甲基尿烷衍生物形式，用锂试剂脱质子得到合适的锂化中间体，并用(-)-(R)-缩水甘油丁酸酯处理得到噁唑烷酮化合物的粗品。适当的制备吗啉噁酮化合物的方法在美国专利No.5,688,792的实施例5中有更具体的描述。
根据本发明的一个具体实施方式，涉及一种制备用于人或动物体内的抗感染的医用器材的方法，包括提供一种医用器材，及将有效量的包含噁唑烷酮化合物的抗微生物剂引入医用器材的步骤。
噁唑烷酮化合物可以是以上所述的式I化合物。噁唑烷酮化合物可以是吗啉噁酮，或其可药用盐。
医用器材可以是例如缝合线、矫形器具、支架、导管、导线、分流器(如血液透析分流器或脑脊髓分流器)、假体(如假体心脏瓣膜或假体关节)、心脏起博器、神经元刺激器或血管移植物。医用器材可以由生物材料(即本领域技术人员已知的生物相容材料，如金属、聚合物或陶瓷材料)制得。抗微生物剂可以根据本领域技术人员已知的技术引入医用器材内，如通过将医用器材浸在含有抗微生物剂的溶液(如水溶液)中，或例如通过以下参考文献中所描述的方法进行：美国专利No.3,987,797；4,563,485；4,875,479；4,946,870；5,306,289；5,584,877；5,607,685；5,788,979；6,143,037；6,238,687；WO00/56283和WO01/28601，这些文献的公开内容在此引作参考。医用器材可以包括聚合物材料，聚合物材料可以与抗菌剂共挤出。制备抗感染的医用器材的方法还可以包括加热医用器材至大约100℃-约121℃温度的步骤。该方法可包括根据本领域技术人员已知的方法在高压灭菌器中加热医用器材的步骤(如在大约15psi-约20psi压力下，将器材加热至大约100℃-约121℃的温度，持续时间约15分钟-约20分钟)。吗啉噁酮(一种噁唑烷酮)与其它抗菌化合物相比，发现其令人惊奇地耐受热分解(在高达至少约121℃的温度下)。
有效量的噁唑烷酮化合物通常以治疗抗微生物感染的治疗剂量给予，在约0.1-约100，更优选约3.0-约50mg/kg体重/天的范围。应当理解剂量可以取决于患者的需求、所治疗的细菌感染的严重程度及所使用的特定化合物而有所变化。可以施用这些剂量以提供具有大约2-约4倍最小抑菌浓度(MIC)的该抗微生物剂的血液水平。当然，特定的抗微生物剂的MIC对每种细菌是不同的。有利的是，噁唑烷酮化合物意外地在比MIC低得多的浓度下表现出抗粘附的特性。因此，在单一给药后噁唑烷酮化合物抑制细菌粘附的持续时间长于其它在等于或大于其MIC浓度下表现出抗粘附特性的抗微生物剂。噁唑烷酮化合物质的意外特性在抑制细菌粘附到置入人或动物体内相对于其它身体区域而言经历较低抗微生物剂浓度的区域(如低循环或循环差的区域)，或给药后经历抗微生物剂浓度更高变异的区域的医用器材表面上这一方面特别有利。由于噁唑烷酮化合物的这种意外特性，噁唑烷酮化合物在人或动物体内邻近医用器材处保持有效作为粘附剂的浓度低于MIC。如以下实施例中所述，已发现吗啉噁酮在低于MIC浓度下，甚至在低至四分之一MIC的浓度下，在防止细菌粘附到生物相容材料表面上方面惊人地有效。在植入时这些材料可以在亚抑制浓度有效地防止细菌粘附。防止细菌粘附有助于有效治疗细菌感染，特别是在植入医用器材的部位或附近发生的细菌感染，通过破坏典型的细菌致病机理，如细菌粘附于生物材料上形成多细胞环境以保护细菌免受抗微生物剂和宿主防御系统的攻击。
通常，对给予规律剂量的有效量的包含一种或多种噁唑烷酮化合物的药用组合物来抑制细菌粘附的周期应进行调整以维持药物组合物在患者中邻近植入器材的浓度等于或高于药物组合物的大约二分之一MIC，或是等于或高于药物组合物的四分之一MIC。包括缺乏噁唑烷酮化合物的意外的低于MIC的抗粘附特性的抗菌剂的组合物需要更高有效量的活性剂和/或更高给药周期。
根据另一个具体实施方式，抑制细菌在医用器材上粘附的方法包括提供包含吗啉噁酮或其可药用盐的抗菌剂，及将抗菌剂引入医用器材的步骤。抗菌剂可按照本领域技术人员已知的方法引入医用器材，如将医用器材浸入到包含抗微生物剂的溶液(如水溶液)中。抑制细菌粘附到医用器材的方法还可以包括加热医用器材至大约100℃-约121℃温度的步骤。例如，该器材可以在用前在高压灭菌器中加热灭菌，按照本领域技术人员已知的方法(如在大约15psi-约20psi压力下，加热器材至约100℃-约121℃的温度，持续时间约15分钟-约20分钟)。噁唑烷酮化合物在人或动物体内或邻近医用器材有效作为抗粘附剂的量可低于MIC。
根据本发明的再一个具体实施方式，抑制细菌粘附到植入的医用器材的方法包括在人或动物体中植入医用器材，以及应用包含噁唑烷酮或其可药用盐的抗菌剂于植入的医用器材的步骤(例如，在器材植入后，抗菌剂可以通过将包含抗菌剂的溶液、糊剂、凝胶或珠粒与器材接触而应用)。
根据本发明的再一个具体实施方式，抑制细菌粘附到植入的医用器材的方法包括给予需要植入医用器材的患者含有噁唑烷酮或其可药用盐的药用组合物，及将医用器材植入患者的步骤。药用组合物可以根据本领域技术人员已知的方法给予，如口服或静脉内给药。组合物可以在手术植入医用器材之前、期间和/或之后给药。如上所述，有效量的噁唑烷酮化合物如吗啉噁酮是以用于治疗抗微生物感染的正常治疗剂量给予的。有利的是，噁唑烷酮化合物在比MIC低得多的浓度意外地表现出抗粘附特性。因此，相对于其它在等于或大于MIC浓度下表现出抗粘附特性的抗微生物剂而言，单一给药后噁唑烷酮化合物抑制细胞粘附的持续时间更长。
根据本发明的再一个具体实施方式，用于人或动物体内的可抵抗微生物粘附的医用器材中包含吗啉噁酮，或其可药用盐。吗啉噁酮在医用器材中的浓度是可变的。典型地，吗啉噁酮在器材中的浓度设置在足以使吗啉噁酮在人或动物体内邻近医用器材的浓度为至少约二分之一MIC，或至少约四分之一MIC的水平。
为开发抗感染的医用器材和方法，我们比较了吗啉噁酮和万古霉素对凝固酶阳性和阴性葡萄球菌在聚苯乙烯表面粘附的影响。万古霉素是一种抑制细菌细胞壁合成的糖肽，其被选作比较药剂，是由于其常常在植入假体器材时用作预防性药剂的缘故。由Christensen等人，J.Clin.Microbiol.22(6)：996-1006(1985)描述的一种改良的微滴定板检测方法被用作对粘附进行直接测量。该检测方法的基础是细菌细胞与聚合物材料粘附并且彼此粘附，形成在用结晶紫染色后可用分光光度法测定密度的大菌落。该方法的可靠性用粘附性和非粘附性葡萄球菌参照菌株评估并使用扫描电子显微镜通过图像分析进行验证。
几项临床研究支持可塑粘附性作为毒力的替代标志的重要性(参见Daventport等人J.Infect.Dis.153(2)：332-339(1986)；Deighton等人J.Clin.Microbiol.28(11)：2442-2447(1990).)。在生物材料上粘附并生长的葡萄球菌菌株比非粘附型菌株更常与显著感染相关。
已采用许多不同的技术研究抗微生物剂对细菌粘附、生物膜形成和细胞间联系的影响效果。方法可大致分为两类，静态的和动态的。这里所述的粘附检测方法是使用聚苯乙烯作底物的静态模型。(动态方法使用细菌悬液的层流通过带有包含工程材料的通道的灌注室。)在该静态模型中，参照菌株RP62A的扫描电子显微照片显示被充水空间分隔开的具有柱样结构的多细胞大菌落。参见附图7A-D。这些发现表明生物膜存在。静态模型能快速检测数种临床分离株对一组抗微生物剂的反应。
在该模型中，吗啉噁酮显示出在亚治疗水平(即浓度低于最小抑菌浓度(MIC))惊人有效地防止葡萄球菌粘附和定殖。以下实施例说明吗啉噁酮在低于MIC的浓度，和低至四分之一MIC的浓度下，在所有评估菌株中，对细胞粘附发挥显著抑制作用。相比之下，亚治疗水平的万古霉素则在评价的五种菌株的四种中均未抑制葡萄球菌粘附。
与吗啉噁酮的有效性相比，其它研究者也显示亚抑制浓度的万古霉素对细菌粘附的活性极小或没有活性。(参见Carsenti-Etesse等人，Antimicrob.Agents Chemother.37(4)：921-923(1993)；Rupp等人，J.Antimicrob.Chemother.41：155-161(1998)；Schadow等人，J.Infect.Dis.157(1)：71-77(1988)；Wilcox等人，J.Antimicrob.Chemother.27：577-587(1991).)
在另一个方面，噁唑烷酮如吗啉噁酮意外地表现出在低于MIC水平时抑制凝固酶阴性葡萄球菌在聚苯乙烯表面粘附的长期效力。
以下实施例展示本发明的例示性实施方式：
实施例
实施例1
细菌分离株
葡萄球菌分离株是从导管相关败血症患者的血液中获得的。分离株应用API STAPH鉴定系统(bioMerieux，Marcy-1’Etoile，法国)确定物种，并基于它们的粘附特性而进行选择。参照菌株表皮葡萄球菌RP62A和人葡萄球菌SP-2得自美国典型培养物保藏中心(Manassas，Virginia)。RP62A产生多糖粘附素并表现出对合成聚合物表面的强粘附作用。SP-2是非粘附性菌株，用作粘附检测的阴性对照。贮存培养物(1ml等份量)冷冻在含有20％甘油的胰胨豆胨培养液(TSB)中并保持在液氮蒸气相中。每次实验前，将一等份培养物解冻并在血琼脂平板上在37℃传代培养24小时。
实施例2
抗微生物剂
吗啉噁酮(Pharmacia Corp.，Kalamazoo，Michigan)和万古霉素(Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri)用于本研究。
吗啉噁酮和万古霉素溶解于20％二甲亚砜/水中，通过0.22μm膜滤器(PALL Gelman Laboratory，Ann Arbor，Michigan)过滤除菌，并在TSB中稀释至适宜的使用浓度。DMSO的终浓度在所有测试孔中均低于0.1％。
实施例3
最小抑菌浓度的测定
每个临床分离株的最小抑菌浓度(MIC)值的测定是通过微量稀释法(NCCLS 2000)进行，使用的条件是检测粘附时的条件。MIC定义为与不含药物的培养物(生长对照)相比，吗啉噁酮或万古霉素抑制＞99.0％的细菌生长的最低浓度。生长抑制的评估是通过与药物温育18小时后对培养物浊度的光密度读数。由于肉眼确定MIC端点可能带有主观性，使用分光光度法测定培养物浊度能使在药物处理之间和之中对MIC值的评估标准化。对每个菌株都记录MIC值，以及二分之一MIC值(1/2 MIC)及四分之一MIC值(1/4 MIC)。抗微生物剂在浓度等于MIC时能够消除任何给定生物体的毒力，是因为这些浓度抑制或杀灭入侵的生物体。低于阻止生物体生长或杀死生物体的剂量的浓度必须用于研究抗微生物剂对毒力因素如细胞粘附的影响。
实施例4
粘附检测
吗啉噁酮和万古霉素对葡萄球菌粘附聚苯乙烯的影响通过首先由Christensen等人(Christensen等人，J.Clin.Microbiol.22(6)：996-1006(1985).)描述的确立的微量滴定板方法来测定。对该操作步骤作小小的改动。简单地说，通过直接菌落悬液方法建立接种物，使用的是PromptTM接种系统(Becton Dickinson，Sparks，Maryland)。等于0.5McFarland标准浊度的细菌悬液在TSB中稀释至浓度为每毫升1×106菌落形成单位(CFU/ml)。将100微升的细胞悬液加入到平底的含有100μl TSB、含或不含药物的聚苯乙烯孔中(Corning Costar，Corning，NY)。每孔的最终接种物浓度大约5×105CFU/ml。平板在37℃于空气中在静态条件下培养。在感染后18小时，在微滴定板读数器(Vmax；Molecular Devices，Sunnyvale，CA)中在595nm波长下测定细菌生长的光密度。为定量评估粘附细菌，将培养基小心吸出，每孔用磷酸盐缓冲溶液洗三次以去除自由漂浮的“浮游”细胞。粘附的“固着”细胞用3.7％(v/v)甲醛/2％(w/v)醋酸钠固定，并用0.1％(w/v)结晶紫染色。用去离子水洗去多余的染料，平板风干4小时。在550nm波长下测定细菌粘附的光密度。进行初步研究以确定检测生长浊度和染色的粘附细胞的最佳波长(数据未显示)。为补偿背景吸收，将来自用如上所述的无菌培养基、固定剂和染料处理的孔的光密度读数取平均，从所有检测孔和对照孔的测量值中减去。对粘附或生长的相对抑制通过下式表达：(对照孔的OD-处理孔的OD/对照孔的OD)×100，其中OD是来自2次单独试验的6个重复孔(每次试验三份重复)的平均光密度。对照定义为被感染的无药物的培养物。
实施例5
统计学方法
本研究的主要效力变量是测定生长18h后粘附于聚苯乙烯的细菌细胞。为确定与感染-未处理对照相比，处理组(MIC、1/2 MIC和1/4MIC)之间是否存在统计学显著差异，对每个临床菌株应用Kruskal-Wallis单向差异分析(ANOVA)。统计学显著性定义为p值≤0.05。凡用星号(*)标记的检测值都是小于或等于指定的显著性水平。
实施例6
扫描电子显微镜
对生物体粘附于聚苯乙烯表面的半定量评估是通过扫描电子显微镜(SEM)进行确定的。在Lab-Tek_室载片(Nalge Nnc International，Naperville，Illinois)上建立金黄色葡萄球菌UC-20205和表皮葡萄球菌RP62A的细菌培养物，条件与粘附检测中所用的相同。吸出培养基，每个室用磷酸盐缓冲溶液洗三次以去除浮游细胞。粘附于聚合物表面以及彼此粘附的固着细胞在含3％戊二醛的0.1M磷酸缓冲液(pH7.3)中固定两个小时。四氧化锇溶液(1％)用作第二固定剂。标本在一系列乙醇水溶液(30％-100％)中脱水，然后用六甲基二硅烷进行临界点干燥。载片干燥过夜，然后用金包被，使用Polaron E5200SEM自动包被装置(Polaron Instruments)。用ISI DS 103扫描电子显微镜检查小菌落。
实施例7
最小抑菌浓度(MIC)值
6个临床分离株的MIC数据总结于下表1中：
表1
吗啉噁酮和万古霉素对从血管内导管相关的败血症患者获得的葡萄球菌分离株的体外活性
    菌种     菌株        MIC_(μg/ml)
  吗啉噁酮   万古霉素
  金黄色葡萄球菌     UC-20205UC-20206     24     11
  表皮葡萄球菌     UC-20207UC-20208RP62A     222     222
    人葡萄球菌     SP-2     2     1
_最小抑菌浓度
吗啉噁酮和万古霉素二者都显示出针对测试的所有生物体的强有力活性。两种抗菌剂的MIC值相似，除外一种菌株(金黄色葡萄球菌UC-20206)，与万古霉素(1μg/ml)相比，吗啉噁酮(4μg/ml)的值稍高。
实施例8
亚抑制浓度对粘附的影响
亚抑制浓度的吗啉噁酮对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株的粘附的影响的试验结果见下表2：
表2
用吗啉噁酮进行治疗性和亚治疗性处理对有可能定殖非生物表面的临床分离株的细菌粘附的抑制效果
   菌种    菌株    药物μg/ml                 粘附
平均OD550a_    ％抑制
金黄色葡萄球菌  UC-20205     2.0_1.00.5对照 0.001±0.001*0.005±0.007*0.013±0.007*0.531±0.107     99.799.097.6-
 UC-20206     4.0_2.01.0对照 0.003±0.003*0.002±0.002*0.001±0.002*0.224±0.027     98.599.399.4-
表皮葡萄球菌  UC-20207     2.0_1.00.5对照 0.010±0.005*0.007±0.002*0.513±0.227*2.220±0.310     99.599.776.9-
 UC-20208     2.0_1.00.5对照 0.000±0.001*0.001±0.002*1.342±0.7911.831±0.208     100.099.926.7-
 RP62A     2.0_1.00.5对照 0.001±0.001*0.002±0.002*0.125±0.133*2.805±0.294     100.099.995.5-
*与感染-未处理对照培养物有显著差异(p≤0.05)
_最小抑菌浓度
__值为来自两次独立实验的六个重复孔(每次实验三个重复)的平均光密度读数±标准偏差
亚抑制浓度的万古霉素对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株的粘附的影响的实验结果见下表3：
表3
用万古霉素进行治疗性和亚治疗性处理对有可能定殖非生物表面的临床分离株的细菌粘附的抑制效果
    菌种    菌株   药物μg/ml               粘附
平均OD550_    ％抑制
金黄色葡萄球菌  UC-20205   1.0_0.50.25对照 0.000±0.001*0.012±0.013*0.730±0.2020.584±0.098     100.098.00.0-
 UC-20206   1.0_0.50.25对照 0.000±0.003*0.267±0.0440.192±0.0200.219±0.026     99.90.012.5-
表皮葡萄球菌  UC-20207   2.0_1.00.5对照 0.001±0.002*2.799±0.1202.177±0.4242.129±0.406     100.00.00.0-
 UC-20208   2.0_1.00.5对照 0.000±0.001*2.716±0.4002.165±0.1501.844±0.138     100.00.00.0-
 RP62A   2.0_1.00.5对照 0.000±0.002*1.728±0.9522.816±0.3772.727±0.257     100.036.60.0-
*与感染-未处理对照培养物有显著差异(p≤0.05)
_最小抑菌浓度
__值为来自两次独立实验的六个重复孔(每次实验三个重复)的平均光密度读数±标准偏差
以上表2和表3所示的试验结果，显示亚抑制浓度的吗啉噁酮和万古霉素对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株的粘附的影响，总结并图示于附图1至5。具体而言，附图1-5图示了亚抑制浓度的吗啉噁酮和万古霉素对下列金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌菌株对聚苯乙烯的粘附的影响：(附图1)金黄色葡萄球菌UC-20205；(附图2)金黄色葡萄球菌UC-20206；(附图3)表皮葡萄球菌UC-20207；(附图4)表皮葡萄球菌UC-20208；和(附图5)表皮葡萄球菌RP62A。
如表2和附图1-5所示，吗啉噁酮在二分之一MIC水平对于遏制聚苯乙烯表面细菌粘附高度有效。在所有评估的菌株中相对于对照的粘附抑制百分比大于或等于99.0％。与感染-未处理培养物相比，用吗啉噁酮处理的培养物的粘附光密度读数显著降低(p≤0.05)。在所有菌株中吗啉噁酮在四分之一MIC水平也防止粘附，除了一个菌株(表皮葡萄球菌UC-20208)。在所评估的5种菌株中的4种，还注意到处理相对于未处理培养物的光密度读数的统计学差异。相比之下，如表3和附图1-5所示，亚抑制浓度的万古霉素显示出对抗细菌粘附的活性极低或无活性，除外暴露于二分之一MIC的一个菌株(金黄色葡萄球菌UC-20205)。
微量滴定板粘附检测的可靠性用参照菌株人葡萄球菌SP2(非粘附性)和表皮葡萄球菌RP62A(强粘附性)来评估。对SP2和RP62A的光密度读数中值分别为0.059±0.004和2.789±0.266。对SP2的值范围为0.055到0.067，对RP62A的值范围为2.466到3.234。在此报道的数据代表每种菌株12个重复孔。这些结果同公开报道(参见Deighton等人，J.Clin.Microbiol.28(11)：2442-2447(1990))中证实的相似，说明微量滴定板检测法用于测定粘附是可靠的和可重复的。吗啉噁酮和万古霉素都不增进非粘附菌株SP2的粘附(数据未显示)。
暴露于四分之一MIC的吗啉噁酮和万古霉素的金黄色葡萄球菌UC-20205和表皮葡萄球菌RP62A的扫描电子显微照片如附图6和7所示。具体而言，附图6A-D为显示粘附于聚苯乙烯表面的金黄色葡萄球菌UC-20205小菌落的扫描电子显微照片：(A)未感染的对照；(B)感染-未经处理的对照；(C)用四分之一MIC的吗啉噁酮处理的感染培养物；和(D)用四分之一MIC的万古霉素处理的感染培养物。附图7A-D为显示粘附于聚苯乙烯表面的表皮葡萄球菌RP62A小菌落的扫描电子显微照片：(A)未感染的对照；(B)感染-未经处理的对照；(C)用四分之一MIC的吗啉噁酮处理的感染培养物；和(D)用四分之一MIC的万古霉素处理的感染培养物。在感染-未经处理的培养物中，在UC-20205菌株细胞表面上观察到粘附素蛋白，而RP62A表现出粘附于聚合物表面以及彼此粘附的多层固着细胞。在多细胞层中的细胞聚集，“固着群落”，表明生物膜形成。不幸的是，用于加工标品的固定剂和脱水剂溶解了该胞外基质，只留下支架外观。这些用亚抑制浓度的吗啉噁酮或万古霉素进行预防性处理的培养物的显微照片支持了来自微量滴定板检测的发现。与未处理培养物相比，在用吗啉噁酮处理的培养物中，在聚苯乙烯表面上观察到的粘附细菌的数目大大减少。只看到少量的分离的小菌落。对所检测的两种葡萄球菌菌株，在用万古霉毒处理的培养物中没有注意到对细菌粘附的影响。
实施例9
吗啉噁酮对葡萄球菌粘附的抑制效果vs.处理时间
研究吗啉噁酮和万古霉素对得自导管相关血流感染患者的三种表皮葡萄球菌分离株(UC-20207，UC-20208和RP62A)的抗粘附效果。
如以下表4所示，将细菌悬液(5×105CFU/ml)加到聚苯乙烯孔中并在接种后0、2、4或6小时用二分之一至四倍MIC的吗啉噁酮或万古霉素处理。处理开始后18小时用定量分光光度检测法测定药物对细菌粘附的影响。
表4
时间过程粘附检测
处理组 接种与用吗啉噁酮或万古霉素处理之间的时间(小时) 用吗啉噁酮或万古霉素处理与分光光度检测之间的时间(小时) 接种与分光光度检测之间的时间(小时)
    1         0        18        18
    2         2        18        20
    3         4        18        22
    4         6        18        24
对粘附的相对抑制通过下式表达：(对照孔的OD-处理孔的OD/对照孔的OD)×100，其中OD是来自两次独立实验的6个重复孔(每次实验三个重复)的平均光密度。对照定义为感染的无药物的培养物。
本研究的主要效力变量是测定18小时-24小时的生长之后粘附于聚苯乙烯表面的细菌。为确定与感染-未处理的对照相比处理组(4×MIC、2×MIC、MIC和1/2 MIC)之间是否存在统计学显著差异，将根据Dunnett’s检验(Montgomery，Design and Analysis ofExperiments(1991))的多重比较应用于每个临床菌株。当p＜0.05时认为差异是统计学显著的。
对于处理之前多种不同的时间间隔，治疗性(≥MIC)和亚治疗性(二分之一MIC)吗啉噁酮处理对表皮葡萄球菌菌株的抑制效果的实验结果见下表5所示。与对照相比，具有统计学显著差异的值用星号(*)表示。
                                     表5
对于处理之前多种不同的时间间隔，治疗性和亚治疗性吗啉噁酮处理对表皮葡萄球菌菌株的抑制效果
*与感染-未处理对照培养物有显著差异(p＜0.05)；
_感染后时间(小时)；
_值为来自两次独立实验的6个重复孔(每次实验三个重复)的平均光密度读数±标准偏差；
§相对于对照的细菌粘附抑制百分比([对照孔的OD-处理孔的OD/对照孔的OD]×100)；
最小抑菌浓度(MIC)
对于处理之前多种不同的时间间隔，治疗性(≥MIC)和亚治疗性(二分之一MIC)的万古霉素处理对表皮葡萄球菌菌株的抑制效果的实验结果见下表6所示。与对照相比，具有统计学显著差异的值用星号(*)表示。
                                   表6
对于处理之前多种不同的时间间隔，治疗性和亚治疗性万古霉素处理对表皮葡萄球菌菌株的抑制效果
Figure A0380239200301
*与感染-未处理对照培养物有显著差异(p＜0.05)；
_感染后时间(小时)；
_值为来自两以独立实验的6个重复孔(每次实验三个重复)的平均光密度读数±标准偏差；
§相对于对照的细菌粘附抑制百分比([对照孔的OD-处理孔的OD/对照孔的OD]×100)；
最小抑菌浓度(MIC)
治疗水平(≥MIC)的吗啉噁酮在2-和4-小时推迟处理后表现出强有力的抗粘附活性，参见表5，附图8和9。相对于对照的粘附抑制百分比为87.8％-100％。即使是在亚治疗浓度(二分之一MIC)下，在多数培养物中，对葡萄球菌粘附的遏制仍明显；平均抑制作用为99.1％±1.4(2小时)和63.5％±39.2(4小时)。参见附图10。吗啉噁酮在4×MIC时在推迟6小时处理的培养物中也发挥显著的抑制作用(87.5％±11.7)。在感染后2小时施用的治疗水平的万古霉素同等有效。但是，亚治疗浓度显示出对抗细胞粘附的活性极低或无活性。参见表6，附图8、9和11。当万古霉素处理推迟4-6小时时，则只有最高浓度(＞MIC)表现出抗粘附活性。
结果证实，噁唑烷酮如吗啉噁酮对于在植入医用器材的患者中进行抗微生物预防有重要意义。
以上详细说明只是为了清楚理解，而不应理解为不必要的限定，对本领域普通技术人员来说，在本发明范围内的改进均为显而易见的。

Claims (26)

1.一种制备用于人或动物体内的抗感染的医用器材的方法，包括以下步骤：
(a)提供一种医用器材；和
(b)将有效量的包含噁唑烷酮化合物的抗微生物剂引入医用器材中。
2.权利要求1的方法，其中噁唑烷酮化合物是吗啉噁酮或其可药用盐。
3.权利要求1的方法，其中步骤(b)包括将医用器材浸入含有抗微生物剂的水溶液中。
4.权利要求1的方法，其中所述医用器材包含与抗菌剂共挤出的聚合物材料。
5.权利要求1的方法，进一步包括步骤(c)：将步骤(b)中得到的医用器材加热至大约100℃-大约121℃的温度。
6.权利要求1的方法，其中所述的医用器材是缝合线、矫形器具、支架、导管、导线、分流器、假体、心脏起博器、神经元刺激器或血管移植物。
7.一种抑制细菌粘附于医用器材的方法，包括以下步骤：
(a)提供包含吗啉噁酮或其可药用盐的抗微生物剂；和
(b)将有效量的抗微生物剂引入医用器材中。
8.权利要求7的方法，其中步骤(b)包括将医用器材浸入到包含抗微生物剂的水溶液中。
9.权利要求7的方法，进一步包括步骤(c)：将步骤(b)中获得的医用器材加热至大约100℃-大约121℃的温度。
10.权利要求7的方法，其中医用器材是缝合线、矫形器具、支架、导管、导线、分流器、假体、心脏起博器、神经元刺激器或血管移植物。
11.一种抑制细菌粘附于植入的医用器材的方法，包括以下步骤：
(a)将医用器材植入人或动物体内；和
(b)将有效量的包含噁唑烷酮或其可药用盐的抗菌剂应用于植入的医用器材。
12.权利要求11的方法，其中噁唑烷酮是吗啉噁酮。
13.权利要求11的方法，其中医用器材是缝合线、矫形器具、支架、导管、导线、分流器、假体、心脏起博器、神经元刺激器或血管移植物。
14.一种抑制细菌粘附于植入的医用器材的方法，包括以下步骤：
(a)向需要植入医用器材的患者施用包含噁唑烷酮或其可药用盐的药用组合物；和
(b)将医用器材植入患者。
15.权利要求14的方法，其中噁唑烷酮是吗啉噁酮。
16.权利要求14的方法，进一步包括维持邻近植入的医用器材的噁唑烷酮浓度在大约二分之一MIC或更高。
17.权利要求14的方法，进一步包括维持邻近植入的医用器材的噁唑烷酮浓度在大约四分之一MIC或更高。
18.权利要求14的方法，其中噁唑烷酮在低于MIC水平抑制细菌粘附。
19.权利要求14的方法，其中噁唑烷酮的浓度大约等于或低于MIC水平，并且噁唑烷酮抑制细菌粘附至少约2小时的时间。
20.权利要求19的方法，其中噁唑烷酮抑制细菌粘附至少约4小时的时间。
21.权利要求14的方法，其中药用组合物是口服给药的。
22.权利要求14的方法，其中药用组合物是静脉内给药的。
23.权利要求15的方法，其中医用器材是缝合线、矫形器具、支架、导管、导线、分流器、假体、心脏起博器、神经元刺激器或血管移植物。
24.一种用于人或动物体内的抵抗微生物粘附的医用器材，包括有效量的吗啉噁酮或其可药用盐。
25.权利要求24的医用器材，其中所述有效量导致吗啉噁酮或其可药用盐在人或动物体内邻近医用器材的浓度低于吗啉噁酮或其可药用盐的最小抑菌浓度。
26.权利要求24的医用器材，其为缝合线、矫形器具、支架、导管、导线、分流器、假体、心脏起博器、神经元刺激器或血管移植物。
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