CN1659156A - 新的胍基苯甲酰胺 - Google Patents

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D·楚
R·博伊斯
倪志杰
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E·托佐
K·约翰逊
D·麦莱斯
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Abstract

式(IA)和(IB)的化合物是新的，其中变量R1至R10具有在此阐述的值。这样的化合物具有治疗疾病例如肥胖症和II型糖尿病的用途，并且可以作为与药学上可接受的载体结合的药用制剂来提供。

Description

新的胍基苯甲酰胺
发明领域
本发明涉及黑皮质素(melanocortin)-4受体(MC4-R)激动剂和它们的制备方法。本发明也涉及通过用在此提供的化合物激活黑皮质素-4受体，治疗黑皮质素-4受体介导的疾病例如肥胖症或糖尿病的方法。
发明背景
黑皮质素为得自前阿黑皮质素原(pro-opiomelanocortin)翻译后加工的肽产物，并已知具有广泛的生理活性。天然黑皮质素包括不同类型的黑素细胞刺激的激素(α-MSH、β-MSH、γ-MSH)和ACTH。在它们当中，α-MSH和ACTH被认为是主要的内源性黑皮质素。
黑皮质素通过黑皮质素受体(MC-Rs)，一个G-蛋白偶联受体的亚家族，介导它们的作用。存在至少五种不同的受体亚型(MC1-R至MC5-R)。MC1-R诱导头发和皮肤的色素沿着。MC2-R介导ACTH对肾上腺的类固醇生成作用。MC3-R和MC4-R主要在脑中表达。MC5-R被认为在外分泌腺系统具有作用。
黑皮质素-4受体(MC4-R)为七-跨膜受体。MC4-R可参与调节视觉和感觉信息流，共同协调躯体运动控制的各个方面，和/或参与调节自动外流至心脏。K.G.Mountjoy等，Science，257：1248-125(1992)。明显地，该受体通过基因靶向的失活导致小鼠发展与饮食过多、高胰岛素血症和高血糖有关的发育期开始的肥胖综合征。D.Husznar等，Cell，88(1)：131-41(1997)。MC4-R也参与其它的疾病症状，包括勃起障碍、心血管疾病、神经元损伤或疾病、炎症、发热、认知障碍和性行为疾病。M.E.Hadley和C.Haskell-Luevano，Theproopiomelanocortin system，Ann.N.Y.Acad.Sci.，885：1(1999)。
另外，与内源性MCX-R拮抗剂相关的观察指明MC4-R参与内源性能量调节。例如，刺豚鼠蛋白(agouti protein)在皮肤正常表达并且是参与色素沿着的皮肤MC受体(MC1-R)的拮抗剂。M.M.Ollmann等，Science，278：135-138(1997)。然而，刺豚鼠蛋白在小鼠中的过度表达由于MC1-R的拮抗作用而产生黄色外表颜色，并由于MC4-R的拮抗作用增加食物摄取和体重。L.L.Kiefer，Biochemistry，36：2084-2090(1997)；D.S.Lu，Nature，371：799-802(1994)。刺豚鼠相关蛋白(AGRP)，一种刺豚鼠蛋白同源物，拮抗MC4-R，但不拮抗MC1-R。T.M.Fong等，Biochem.Biophys.Res.Commun.237：629-631(1997)。给予小鼠AGRP可增加食物摄取，并且引起肥胖，但不改变色素沿着。M.Rossi等，Endocrinology，139：4428-4431(1998)。同时，该项研究指明MC4-R参与能量调节，因此，该受体被鉴定为用于治疗肥胖症的合理药物设计的目标。
与MC4-R及其在肥胖症的病原学和食物摄取中未发现的作用相关，先有技术包括有作为MC4-R的激动剂或拮抗剂的化合物和组合物的报道。作为实施例，美国专利6060589号描述了能够调节黑皮质素受体的信号活性的多肽。美国专利6054556和5731408号也描述了为具有环状结构的内酰胺七肽的MC4-R受体激动剂和拮抗剂的家族。WO 01/10842公开了具有多样性结构的与MC4-R结合的化合物和采用这样的化合物治疗与MC4-R有关的疾病的方法。所描述的某些所述化合物包括含有酰胺基-和胍基的芳烃和杂芳烃。
在先有技术中也已知具有多种生物学活性的其它的含胍化合物。例如，授权给Satoh等的美国专利4732916号公开了用作抗溃疡药的胍化合物。授权给Schnur等的美国专利4874864号、美国专利4949891号、美国专利4948901号和EP 0343 894公开了用作蛋白酶抑制剂和抗血纤蛋白溶酶和抗凝血酶药物的胍基化合物。授权给Okuyama等的美国专利5352704号公开了用作抗病毒药的胍基化合物。在其它的参考文献中也公开了含胍化合物。例如，授权给Gentile等的美国专利6030985号公开了用于治疗和预防其中对抑制一氧化氮合成酶是有益的疾病，例如中风、精神分裂症、焦虑症和疼痛的胍化合物。授权给Chen等的美国专利5952381号公开了用于选择性抑制或拮抗αvβ3整联蛋白的某些胍化合物。
授权给Rasmussen的美国专利4211867号公开了作为具有抗分泌和降低血糖活性的胍的各种5-、6-和7-元完全饱和的1-氮杂碳环-2-亚基衍生物。也描述了这样的化合物可用于治疗心血管疾病。授权给Macdonald等的美国专利5885985号公开了其它的用于治疗炎症的胍衍生物。
尽管如此，仍有对低分子量非肽小分子的有效和特异性的MC4-R激动剂的需求。用这样的非肽类药物治疗黑皮质素-4受体介导的疾病例如肥胖症的方法也是特别需要的。
发明概述
本发明提供有效和特异性的MC4-R激动剂，它们是低分子量非肽小分子。因此，本发明的一个方面提供式IA或IB化合物：
因此
R1选自H，及取代和未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、链烯基、链炔基和烷基；
R2选自取代和未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、链烯基、链炔基和烷基；
R3选自取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；
R4选自H，及取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；
R5选自取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；或
R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；
R6、R7、R8和R9可以相同或者不同，并且每个独立选自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2，及取代和未取代的烷氧基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基和杂芳基氨基羰基；和
R10选自H，及取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基。
本发明提供的化合物还包括式IA或IB的化合物的前药、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其氢化物、或其溶剂合物。
在一个实施方案中，R2选自取代和未取代的芳基烷基、链烯基、杂芳基烷基和杂环基烷基。
在另一个实施方案中，R3选自取代和未取代的环烷基、链烯基、烷基和芳基。
在另一个实施方案中，R4和R5可以是相同的或者不同的，并且每个独立选自取代和未取代的烷基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在另一个实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基；
在另一个实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的饱和的杂环基，后者除R4和R5连接的N原子以外，包含至少一个选自O、S和N的杂原子。
本发明另一方面也提供式IIA或IIB化合物：
Figure A0181771800101
其中
W、X、Y或Z中的至少一个为氮原子，形成例如吡啶基；
R1选自H，及取代和未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、链烯基、链炔基和烷基；
R2选自取代和未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、链烯基、链炔基和烷基；
R3选自H，及取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；
R4选自H，及取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；
R5选自取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；或
R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；
R6、R7、R8和R9可以相同或者不同，并且每个独立选自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2，及取代和未取代的烷氧基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基和杂芳基氨基羰基；
其中如果W为氮原子，R6可不存在；
其中如果X为氮原子，R7可不存在；
其中如果Z为氮原子，R8可不存在；
其中如果Y为氮原子，R9可不存在；和
R10选自H，及取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基；
本发明提供的式IIA或IIB的化合物还包括它们的前药、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其氢化物或其溶剂合物。
在另一个实施方案中，R2选自取代和未取代的芳基烷基、链烯基、杂芳基烷基和杂环基烷基。
在另一个实施方案中，R3选自取代和未取代的环烷基、链烯基、烷基和芳基。
在另一个实施方案中，R4和R5可以相同的或者不同的，并且每个独立选自取代和未取代的烷基、芳基烷基和杂芳基烷基。
在另一个实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基；
在另一个实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的饱和的杂环基，所述杂环基除R4和R5连接的N原子以外，还包含至少一个选自O、S和N的杂原子。
本发明另一方面也提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。
本发明另一方面也提供治疗MC4-R介导的疾病的方法，该方法包括给予需要它的患者一种本发明的化合物或组合物。
在一个实施方案中，通过本发明的这些方法治疗的疾病为肥胖症或II型糖尿病。
本发明的其它目的、特征和优点通过以下详细描述将变得显而易见。然而，应该理解，详细描述和具体实施例，同时指出的本发明的优选实施例，仅作为示例给出，因为对本领域技术人员而言，从本文的详细描述中可以进行本发明的精神和范围内的各种变化和改进，这是显而易见的。
绘图简述
图1为显示用4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基(carboximidoyl))-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺腹膜内(“IP”)治疗4周的肥胖小鼠体内食物摄取减少的图。
图2为显示用4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺IP治疗4周的肥胖小鼠的体重减少的图。
图3为显示用4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺IP治疗4周的肥胖小鼠体内的禁食葡萄糖水平减少的图。
图4为显示用4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺IP治疗的肥胖小鼠在口服葡萄糖耐受性实验期间葡萄糖水平的图。
图5为显示用4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺IP治疗的肥胖小鼠体内的游离脂肪酸水平减少的图。
图6为显示用4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺的IP治疗对胰岛素水平的急性作用的图。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及新的类型的小分子黑皮质素-4受体(MC4-R)激动剂。将这些化合物配制成组合物并用于激活MC4-R，或者用于治疗MC4-R介导的疾病，例如肥胖症、II型糖尿病、勃起功能障碍、多囊性卵巢疾病、由肥胖症和糖尿病引起的或与肥胖症和糖尿病有关的并发症和X综合征。
以下定义用于本说明书。
烷基包括具有1-约8个碳原子的直链和支链烷基。直链烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。支链烷基的实例包括(但不限于)异丙基、仲丁基、叔丁基和异戊基。代表性的取代烷基可以用例如氨基、硫代、烷氧基或卤代基如F、Cl、Br和I基团取代一次或更多次。
环烷基为环状烷基，例如(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基也包括用如上定义的直链和支链烷基取代的环，并另外包括用以下其它的环取代的环烷基，包括：稠合的环，例如(但不限于)十氢萘基、四氢萘基和2，3-二氢茚基。环烷基也包括多环环烷基，例如(但不限于)降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰尼烷基(camphenlyl)、异莰尼烯基(isocamphenyl)和蒈烯基。代表性的取代环烷基可以被单取代或取代一次以上，例如(但不限于)2，2-、2，3-、2，4-、2，5-或2，6-二取代环己基或单-、二-或三-取代降冰片基或环庚基，它们可由例如烷基、烷氧基、氨基、硫代或卤代基取代。
链烯基为具有2-约8个碳原子的直链、分支或环状和另外包含至少一个双键的低级烷基，例如，所述链烯基可通过以下的例子说明：乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
链炔基为具有2-约8个碳原子的直链或分支的且另外包含至少一个叁键的低级烷基，所述链炔基通过以下基团包括(但不限于)乙炔基、丙炔基和丁炔基来举例说明。
芳基为不含有杂原子的环状芳烃。因此芳基包括(但不限于)苯基、甘菊环基、庚间三烯并庚间三烯、亚联苯基、indacene、芴、菲、三亚苯基、芘、并四苯、_基、联苯基、蒽基和萘基。尽管术语“芳基”包括含有稠合环的基团，例如稠合的芳族-脂族环系统，它不包括任何具有连接于一个环成员的其它基团例如烷基或卤代基的芳基。然而，基团例如甲苯基指取代的芳基。术语“芳基”包括在式I和II的化合物中连接一或者更多个碳原子和/或氮原子的基团。代表性取代的芳基可以被单取代或者取代一次以上，例如(但不限于)2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或苄基，它们可以由包括(但不限于)氨基、烷氧基、烷基或卤代基在内的基团取代。
环烷基烷基为如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键用连接如上定义的环烷基的键替代。
芳基烷基为如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键用连接如上定义的芳基的键替代。
杂环基为含3或更多个环成员的非芳族环化合物，其中一个或更多个为杂原子，例如(但不限于)N、O和S。术语“杂环基”包括稠合环类，包括那些含稠合芳族和非芳族基团的杂环。该术语也包括含杂原子的多环环系统，包括例如(但不限于)奎宁环基(quinuclidyl)。然而，这个术语不包括具有连接于一个环成员的其它基团例如烷基或卤代基的杂环基。这些应称为“取代的杂环基”。杂环基包括(但不限于)哌嗪基、吗啉代、硫代吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基和高哌嗪基。代表性的取代杂环基可以被单取代或者取代一次以上，例如(但不限于)吗啉代或哌嗪基，它们可以由包括(但不限于)氨基、烷氧基、烷基或卤代基在内的基团在2-、3-、4-、5-或6-位取代或二取代。
杂芳基为含3或更多个环成员的芳族环化合物，其中一个或更多个为杂原子，例如(但不限于)N、O和S。杂芳基包括(但不限于)基团例如呋喃、噻吩、吡咯、异吡咯、二唑、咪唑、异咪唑、三唑、二硫杂环戊二烯、氧硫杂环戊二烯(oxathiole)、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噁三唑、二噁唑、噁噻唑(oxathiazole)、吡喃、二氧芑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、噁嗪、异噁嗪、噁噻嗪(oxathiazine)、氮杂_、氧杂庚英、硫杂庚英、二氮杂_、苯并呋喃和异苯并呋喃。尽管术语“杂芳基”包括稠环化合物，这个术语不包括具有连接于一个环成员的其它基团例如烷基的杂芳基。然而，具有这样的取代的杂芳基应称为“取代的杂芳基”。代表性的取代杂芳基可由包括(但不限于)氨基、烷氧基、烷基或卤代基在内的基团取代一次或更多次。
杂环基烷基为如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键用连接如上定义的杂环基的键替代。
杂芳基烷基为如上定义的烷基，其中烷基的氢或碳键由连接如上定义的杂芳基的键替代。
氨基羰基为式RR’NC(O)-的基团，其中R或R’可以是相同或不同的，并且每一个独立选自H，或如上定义的取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基。
通常，“取代的”指如上定义的基团，其中在此包含的连接氢原子的一或更多个键由非氢或非碳原子的键替代，例如(但不限于)卤原子如F、Cl、Br和I；基团中如羟基、烷氧基、芳氧基和酯基的氧原子；基团如硫醇基团、烷基和芳基硫化物基团、砜基、磺酰基和亚砜基团中的硫原子；基团如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、二酰亚胺和烯胺中的氮原子；基团如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基中的硅原子；和各种其它基团中的其它的杂原子。取代的烷基和取代的环烷基也包括这样的基团，其中连接碳或氢原子的一或多个键由连接羰基、羧基和酯基中的杂原子如氧；基团例如亚胺、肟、腙和腈中的氮的键替代。
取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂环基和取代的杂芳基也包括环和稠环系统，其中连接氢原子的键由连接碳原子的键替代。因此，取代的环烷基、取代的芳基、取代的杂环基和取代的杂芳基可由如上定义的烷基取代。
药学上可接受的盐包括与无机碱、有机碱、无机酸、有机酸、或碱性或酸性氨基酸形成的盐。作为无机碱的盐，本发明包括例如碱金属，例如钠或钾，碱土金属如钙和镁或铝，以及铵。作为有机碱的盐，本发明包括例如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺。作为无机酸的盐，本发明包括例如盐酸、氢硼酸、硝酸、硫酸和磷酸。作为有机酸的盐，本发明包括例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸。作为碱性氨基酸的盐，本发明包括例如精氨酸、赖氨酸和鸟氨酸。酸性氨基酸包括例如天冬氨酸和谷氨酸。
在本发明内容中所采用的前药包括本发明化合物的衍生物，它们通过酶促或非酶促方法，例如水解，经历体内代谢的生物转化，形成本发明的化合物。前药能够用来改善药学或生物学性质，例如溶解性、熔点、稳定性和相关的理化性质，吸收、药物代谢动力学和其它与传递相关的性质。
本发明提供有效的和特异性MC4-R激动剂，它们为低分子量的非肽小分子。根据本发明的一个方面，本发明提供如下所示的式IA或IB的第一组化合物。
Figure A0181771800161
本发明化合物还包括式IA或IB的第一组化合物的前药、它们的药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其氢化物或其溶剂合物。
在式IA和IB的第一组化合物中，R1选自H，及取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基，或者取代或未取代的烷基。在多种实施方案中，R1为H。
在式IA和IB的第一组化合物中，R2选自取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基，或取代或未取代的烷基。在多种实施方案中，R2选自取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的杂芳基烷基或取代或未取代的杂环基烷基。在其它的实施方案中，R2为2，4-二取代的苯乙基，例如(但不限于)2，4-二卤代苯乙基或2，4-二烷基苯乙基。在另一个实施方案中，R2选自苯乙基、2，4-二氯代苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-溴代苯乙基、4-甲基苯乙基、4-氯代苯乙基、4-氯代苄基、4-乙基苯乙基、环己烯基乙基、2-甲氧基苯乙基、2-氯代苯乙基、2-氟代苯乙基、3-甲氧基苯乙基、3-氟代苯乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羟基苯乙基、3，4-二甲氧基苯乙基、2-氯-4-碘代苯乙基、2-氟-4-甲基苯乙基、2-氟-4-溴代苯乙基、2-氟-4-甲氧基苯乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯乙基、2，4-二氟代苯乙基、2，4-二甲基苯乙基或2，4-二甲氧基苯乙基。
在式IA和IB的第一组化合物中，R3选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基或取代或未取代的环烷基烷基。在多种实施方案中，R3选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的多环环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基。在另一个实施方案中，R3选自取代或未取代的环己基、取代或未取代的2-烷基环己基、取代或未取代的2，2-二烷基环己基、取代或未取代的2，3-二烷基环己基、取代或未取代的2，4-二烷基环己基、取代或未取代的2，5-二烷基环己基、取代或未取代的2，6-二烷基环己基、取代或未取代的3，4-二烷基环己基、取代或未取代的3-烷基环己基、取代或未取代的4-烷基环己基、取代或未取代的3，3，5-三烷基环己基、取代或未取代的环己基甲基、取代或未取代的2-氨基环己基、取代或未取代的3-氨基环己基、取代或未取代的4-氨基环己基、取代或未取代的2，3-二氨基环己基、取代或未取代的2，4-二氨基环己基、取代或未取代的3，4-二氨基环己基、取代或未取代的2，5-二氨基环己基、取代或未取代的2，6-二氨基环己基、取代或未取代的2，2-二氨基环己基、取代或未取代的2-烷氧基环己基、取代或未取代的3-烷氧基环己基、取代或未取代的4-烷氧基环己基、取代或未取代的2，3-二烷氧基环己基、取代或未取代的2，4-二烷氧基环己基、取代或未取代的3，4-二烷氧基环己基、取代或未取代的2，5-二烷氧基环己基、取代或未取代的2，6-二烷氧基环己基、取代或未取代的2，2-二烷氧基环己基、取代或未取代的2-烷基硫代环己基、取代或未取代的3-烷基硫代环己基、4-烷基硫代环己基、取代或未取代的2，3-二烷基硫代环己基、取代或未取代的2，4-二烷基硫代环己基、取代或未取代的3，4-二烷基硫代环己基、取代或未取代的2，5-二烷基硫代环己基、取代或未取代的2，6-二烷基硫代环己基、取代或未取代的2，2-二烷基硫代环己基、取代或未取代的环戊基、取代或未取代的环庚基、取代或未取代的环己烯基、取代或未取代的异丙基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的环辛基、取代或未取代的2-芳基环己基、取代或未取代的2-苯基环己基、取代或未取代的2-芳基烷基环己基、取代或未取代的2-苄基环己基、取代或未取代的4-苯基环己基、取代或未取代的金刚烷基、取代或未取代的异莰尼烯基、取代或未取代的蒈烯基、取代或未取代的7，7-二烷基降冰片基、取代或未取代的冰片基、取代或未取代的降冰片基，或者取代或未取代的十氢化萘基。在另一个实施方案中，R3选自取代或未取代的环己基、取代或未取代的2-甲基环己基、取代或未取代的2，2-二甲基环己基、取代或未取代的2，3-二甲基环己基、取代或未取代的2，4-二甲基环己基、取代或未取代的2，5-二甲基环己基、取代或未取代的2，6-二甲基环己基、取代或未取代的3，4-二甲基环己基、取代或未取代的3-甲基环己基、取代或未取代的4-甲基环己基、取代或未取代的环己-3-烯基、取代或未取代的3，3，5-三甲基环己基、取代或未取代的4-叔丁基环己基、取代或未取代的2-甲基环庚基、取代或未取代的环己基甲基、取代或未取代的异松蒎基(isopinocampheyl)、取代或未取代的7，7-二甲基降冰片基、取代或未取代的4-异丙基环己基，或者3-甲基环庚基。
在式IA和IB的第一组化合物中，R4选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者取代或未取代的环烷基烷基。
在式IA和IB的第一组化合物中，R5选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者取代或未取代的环烷基烷基。
在式IA和IB的第一组化合物的替代实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基。在另一个这样的实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基，除了R4和R5连接的氮原子外，所述杂环基还包含至少一个选自O、S或N的杂原子。在另一个实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基环，它还含有至少一个另外的氮杂原子。在另一个实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基环，它还含有至少一个另外的氧杂原子。
以上描述的杂环基实施方案的代表性实例包括R4和R5与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的哌嗪基、吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基、高哌嗪基或氮杂_基团的那些实例。在另一个更具体的实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代的哌嗪基，并且，在更具体的实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代的哌嗪基，它由一个或两个烷基如一个或两个甲基任选取代。
在式IA和IB的第一组化合物的另一个实施方案中，R4为H且R5选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基，或者取代或未取代的杂芳基烷基。在另一个实施方案中，R4为H且R5选自取代或未取代的二烷基氨基乙基、取代或未取代的4-乙基苄基、取代或未取代的3-氯代苄基、取代或未取代的2，4-二氯代苄基、取代或未取代的3-甲基苄基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的4-氟代苄基、取代或未取代的3-甲氧基苄基、取代或未取代的2-氯代苄基，或者取代或未取代的噻吩基。在另一个实施方案中，R4和R5可以是相同的或者不同的，并且每个独立选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基烷基，或者取代或未取代的杂芳基烷基。在另一个实施方案中，R4和R5可以是相同的或者不同的，并且每个独立选自取代或未取代的二烷基氨基乙基、取代或未取代的4-乙基苄基、取代或未取代的3-氯代苄基、取代或未取代的2，4-二氯代苄基、取代或未取代的3-甲基苄基、取代或未取代的苄基、取代或未取代的4-氟代苄基、取代或未取代的3-甲氧基苄基、取代或未取代的2-氯代苄基，和取代或未取代的噻吩基。
在式IA和IB的第一组化合物中，R6、R7、R8和R9可以是相同的或者不同的，并且每个独立选自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基氨基、取代或未取代的杂芳基氨基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基氨基羰基、取代或未取代的二烷基氨基羰基、取代或未取代的环烷基氨基羰基、取代或来取代的芳基氨基羰基、取代或未取代的杂环基氨基羰基，或者取代或未取代的杂芳基氨基羰基。
在式IA和IB的第一组化合物中，R10选自H，及取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基，或者取代或未取代的芳基烷基。在多种实施方案中，R10为H。
本发明另一方面也提供式IA或IB的第二组化合物：
本发明化合物还包括式IA或IB的第二组化合物的前药、它们的药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其氢化物或其溶剂合物。
在式IA和IB的第二组化合物中，R1选自H，及取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基，或取代或未取代的烷基。在多种实施方案中，R1为H。
在式IA和IB的第二组化合物中，R2选自取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基或取代或未取代的烷基。在另一个实施方案中，R2选自取代或未取代的芳基烷基、链烯基、杂芳基烷基或杂环基烷基。在另一个实施方案中，R2为2，4-二取代的苯乙基。在另一个实施方案中，R2选自2，4-二卤代苯乙基或2，4-二烷基苯乙基。在另一个实施方案中，R2选自苯乙基、2，4-二氯代苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-溴代苯乙基、4-甲基苯乙基、4-氯代苯乙基、4-氯代苄基、4-乙基苯乙基、环己烯基乙基、2-甲氧基苯乙基、2-氯代苯乙基、2-氟代苯乙基、3-甲氧基苯乙基、3-氟代苯乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羟基苯乙基、3，4-二甲氧基苯乙基、2-氯-4-碘代苯乙基、2-氟-4-甲基苯乙基、2-氟-4-溴代苯乙基、2-氟-4-甲氧基苯乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯乙基、2，4-二氟代苯乙基、2，4-二甲基苯乙基或2，4-二甲氧基苯乙基。
在式IA和IB的第二组化合物中，R3选自H，及取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、链炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或取代或未取代的环烷基烷基。在多种实施方案中，R3选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的多环环烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基。在多种实施方案中，R3选自取代或未取代的环己基、2-烷基环己基、2，2-二烷基环己基、2，3-二烷基环己基、2，4-二烷基环己基、2，5-二烷基环己基、2，6-二烷基环己基、3，4-二烷基环己基、3-烷基环己基、4-烷基环己基、3，3，5-三烷基环己基、环己基甲基、2-氨基环己基、3-氨基环己基、4-氨基环己基、2，3-二氨基环己基、2，4-二氨基环己基、3，4-二氨基环己基、2，5-二氨基环己基、2，6-二氨基环己基、2，2-二氨基环己基、2-烷氧基环己基、3-烷氧基环己基、4-烷氧基环己基、2，3-二烷氧基环己基、2，4-二烷氧基环己基、3，4-二烷氧基环己基、2，5-二烷氧基环己基、2，6-二烷氧基环己基、2，2-二烷氧基环己基、2-烷基硫代环己基、3-烷基硫代环己基、4-烷基硫代环己基、2，3-二烷基硫代环己基、2，4-二烷基硫代环己基、3，4-二烷基硫代环己基、2，5-二烷基硫代环己基、2，6-二烷基硫代环己基、2，2-二烷基硫代环己基、环戊基、环庚基、环己烯基、异丙基、正丁基、环辛基、2-芳基环己基、2-苯基环己基、2-芳基烷基环己基、2-苄基环己基、4-苯基环己基、金刚烷基、异莰尼烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、冰片基、降冰片基或十氢化萘基。在另一个实施方案中，R3选自取代或未取代的环己基、2-甲基环己基、2，2-二甲基环己基、2，3-二甲基环己基、2，4-二甲基环己基、2，5-二甲基环己基、2，6-二甲基环己基、3，4-二甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环己烯基、3，3，5-三甲基环己基、4-叔丁基环己基、2-甲基环庚基、环己基甲基、异松蒎基、7，7-二甲基降冰片基、4-异丙基环己基或3-甲基环庚基。
在式IA和IB的第二组化合物中，R4和R5与它们连接的N原子一起形成取代或未取代的饱和的杂环基，除了R4和R5连接的N原子以外，所述杂环基还包含至少一个选自O、S和N的杂原子。在另一个实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基环，它含有至少一个另外的氮杂原子。在另一个实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基环，它含有至少一个另外的氧杂原子。以上描述的杂环基实施方案的代表性实例包括R4和R5与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的哌嗪基、吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基、高哌嗪基或氮杂_基团的那些实例。在另一个更具体的实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代的哌嗪子基，并且，在更具体的实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代的哌嗪基，它由一个或两个烷基如一个或两个甲基任选取代。
在式IA和IB的第二组化合物中，R6、R7、R8和R9可以相同或者不同，并且每个独立选自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基氨基、取代或未取代的杂芳基氨基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基氨基羰基、取代或未取代的二烷基氨基羰基、取代或未取代的环烷基氨基羰基、取代或未取代的芳基氨基羰基、取代或未取代的杂环基氨基羰基，或者取代或未取代的杂芳基氨基羰基。
在式IA和IB的第二组化合物中，R10选自H，及取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基，或者取代或未取代的烷基。在一个实施方案中，R10为H。
本发明另一方面也提供式IIA或IIB的化合物：
Figure A0181771800241
本发明化合物另外包括式IIA或IIB的化合物的前药、它们的药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其氢化物或其溶剂合物。
在式IIA和IIB的化合物中，W、X、Y和Z为碳或氮。在某些实施方案中，W、X、Y或Z中至少一个为氮原子。在更具体的实施方案中，W、X、Y和Z中三个为碳，和W、X、Y和Z中一个为氮，由此形成吡啶基。在更具体的实施方案中，X、Y和Z中每一个为碳，和W为氮。其它更具体的实施方案为那些W、X和Z中的每一个为碳，和Y为氮的实施方案。
在式IIA和IIB的化合物中，R1选自H，及取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基，或者取代或未取代的烷基。在多种实施方案中，R1为H。
在式IIA和IIB的化合物中，R2选自取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基，或取代或未取代的烷基。在多种实施方案中，R2选自取代或未取代的芳基烷基、链烯基、杂芳基烷基或杂环基烷基。在其它的实施方案中，R2为2，4-二取代的苯乙基。在另一个实施方案中，R2选自2，4-二卤代苯乙基或2，4-二烷基苯乙基。在另一个实施方案中，R2选自取代或未取代的苯乙基、2，4-二氯代苯乙基、4-甲氧基苯乙基、4-溴代苯乙基、4-甲基苯乙基、4-氯代苯乙基、4-氯代苄基、4-乙基苯乙基、环己烯基乙基、2-甲氧基苯乙基、2-氯代苯乙基、2-氟代苯乙基、3-甲氧基苯乙基、3-氟代苯乙基、噻吩基乙基、吲哚基乙基、4-羟基苯乙基、3，4-二甲氧基苯乙基、2-氯-4-碘代苯乙基、2-氟-4-甲基苯乙基、2-氟-4-溴代苯乙基、2-氟-4-甲氧基苯乙基、2-三氟甲基-4-氟代苯乙基、2，4-二氟代苯乙基、2，4-二甲基苯乙基或2，4-二甲氧基苯乙基。
在式IIA和IIB的化合物中，R3选自H，及取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或取代或未取代的环烷基烷基。在多种实施方案中，R3选自取代或未取代的环烷基、多环环烷基、链烯基、烷基或芳基。在另一个实施方案中，R3选自取代或未取代的环己基、2-烷基环己基、2，2-二烷基环己基、2，3-二烷基环己基、2，4-二烷基环己基、2，5-二烷基环己基、2，6-二烷基环己基、3，4-二烷基环己基、3-烷基环己基、4-烷基环己基、3，3，5-三烷基环己基、环己基甲基、2-氨基环己基、3-氨基环己基、4-氨基环己基、2，3-二氨基环己基、2，4-二氨基环己基、3，4-二氨基环己基、2，5-二氨基环己基、2，6-二氨基环己基、2，2-二氨基环己基、2-烷氧基环己基、3-烷氧基环己基、4-烷氧基环己基、2，3-二烷氧基环己基、2，4-二烷氧基环己基、3，4-二烷氧基环己基、2，5-二烷氧基环己基、2，6-二烷氧基环己基、2，2-二烷氧基环己基、2-烷基硫代环己基、3-烷基硫代环己基、4-烷基硫代环己基、2，3-二烷基硫代环己基、2，4-二烷基硫代环己基、3，4-二烷基硫代环己基、2，5-二烷基硫代环己基、2，6-二烷基硫代环己基、2，2-二烷基硫代环己基、环戊基、环庚基、环己烯基、异丙基、正丁基、环辛基、2-芳基环己基、2-苯基环己基、2-芳基烷基环己基、2-苄基环己基、4-苯基环己基、金刚烷基、异莰尼烯基、蒈烯基、7，7-二烷基降冰片基、降冰片基、冰片基或十氢化萘基。在另一个实施方案中，R3选自取代或未取代的环己基、2-甲基环己基、2，2-二甲基环己基、2，3-二甲基环己基、2，4-二甲基环己基、2，5-二甲基环己基、2，6-二甲基环己基、3，4-二甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、环己烯基、3，3，5-三甲基环己基、4-叔丁基环己基、环己基甲基、异松蒎基、7，7-二甲基降冰片基、4-异丙基环己基或3-甲基环庚基。
在式IIA和IIB的化合物中，R4选自H，及取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者取代或未取代的环烷基烷基。
在式IIA和IIB的化合物中，R5选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂芳基烷基，或者取代或未取代的环烷基烷基。
在式IIA和IIB的某些实施方案中，R4为H且R5选自取代或未取代的烷基、芳基烷基和杂芳基烷基。在其它的实施方案中，R4为H且R5选自取代或未取代的二烷基氨基乙基、4-乙基苄基、3-氯代苄基、2，4-二氯代苄基、3-甲基苄基、苄基、4-氟代苄基、3-甲氧基苄基、2-氯代苄基和噻吩基。在其它的实施方案中，R4和R5可以是相同的或者不同的，并且每个独立选自取代或未取代的烷基、芳基烷基或杂芳基烷基。在多种其它的实施方案中，R4和R5可以是相同的或者不同的，并且每个独立选自取代或未取代的二烷基氨基乙基、4-乙基苄基、3-氯代苄基、2，4-二氯代苄基、3-甲基苄基、苄基、4-氟代苄基、3-甲氧基苄基、2-氯代苄基或噻吩基。
在式IIA和IIB的化合物中，R4和R5与它们连接的氮一起可以形成取代或未取代的杂环基或杂芳基。在另一个这样的实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的饱和杂环基，除了R4和R5连接的N原子以外，所述杂环基还包含至少一个选自O、S或N的杂原子。在另一个实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基环，它含有至少一个另外的氮杂原子。在另一个实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基环，它含有至少一个另外的氧杂原子。以上描述的杂环基实施方案的代表性实例包括R4和R5与它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的哌嗪基、吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基、高哌嗪基或氮杂_基团的那些实例。在另一个更具体的实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代的哌嗪基，并且，在更具体的实施方案中，R4和R5与它们连接的氮一起形成取代的哌嗪基，它由一个或两个烷基如一个或两个甲基任选取代。
在式IIA和IIB的化合物中，R6、R7、R8和R9可以相同或者不同，并且每个独立选自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的烷基氨基、取代或未取代的二烷基氨基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基氨基、取代或未取代的杂芳基氨基、取代或未取代的氨基羰基、取代或未取代的烷基氨基羰基、取代或未取代的二烷基氨基羰基、取代或未取代的环烷基氨基羰基、取代或未取代的芳基氨基羰基、取代或未取代的杂环基氨基羰基，或者取代或未取代的杂芳基氨基羰基。在式IIA和IIB的化合物中，如果W为氮原子，R6可不存在；如果X为氮原子，R7可不存在；如果Z为氮原子，R8可不存在；以及如果Y为氮原子，R9可不存在。
在式IIA和IIB的化合物中，R10选自H，及取代或未取代的烷基、取代或未取代的链烯基、取代或未取代的链炔基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的芳基，或芳基烷基。在某些实施方案中，R10为H。
本发明另一方面也提供包含本发明化合物和药学上可接受的载体的组合物。
本发明另一方面也提供激活患者MC4-R的方法，该方法包括给予需要它的患者有效量的本发明化合物或组合物。
本发明另一方面也提供治疗MC4-R介导的疾病的方法，该方法包括给予需要它的患者本发明的化合物或组合物。
在一个实施方案中，可通过本发明的那些方法治疗的疾病为肥胖症，或I型或II型糖尿病。
在另一个实施方案中，可通过本发明的那些方法治疗的病症为与肥胖症或II型糖尿病有关的病症或由肥胖症或II型糖尿病引起的并发症。
在另一个实施方案中，可通过本发明的那些方法治疗的病症为勃起功能障碍。
在另一个实施方案中，可通过本发明的那些方法治疗的疾病为多囊性卵巢疾病。
在另一个实施方案中，通过本发明的那些方法治疗的疾病为X综合征。
本发明也包括本发明化合物的互变异构体。例如本发明也包括式IA的那些互变异构体，例如在以上式IA中R10为H的下面的互变异构体，并且下面的结构式显示互变异构体的结构：
类似地，本发明也构思了式IIA化合物的那些互变异构体，例如在以上式IIA中R10为H的下面的互变异构体，并且下面的结构式显示互变异构体的结构：
Figure A0181771800292
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、W、X、Y和Z如本文所定义。因此，本发明也包括这些互变异构体的前药、药学上可接受的盐、立体异构体、水合物、氢化物或溶剂合物。
本发明化合物可作为一种或者更多种立体异构体存在。各种立体异构体包括对映体、非对映体、阻转异构体和几何异构体。在某些情况下，与其它的立体异构体相比较或者在与其它的立体异构体分离时，一种立体异构体可以是更有活性的和/或可呈现出有益的作用。然而，分离和/或选择性制备所述立体异构体应在本领域普通技术人员的技术范围内。因此，本发明的“立体异构体”必须包括立体异构体混合物、单一的立体异构体或光学活性形式。
通常，式IA化合物例如可通过这样的方法制备，它包括使式R1R2NH的化合物与4-叠氮苯甲酸偶合得到W：
Figure A0181771800301
然后使化合物W与离去基团例如三苯基膦(PPh3)反应，得到X：
Figure A0181771800302
然后，使式X中间体与式OCNR3的异氰酸酯和式R4R5HN的化合物接触，得到以上式IA化合物、其前药、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其氢化物或其溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义。可以意识到其它的基团如任何膦(PR3)、亚膦酸酯{P(OR)3}或砷(AsPh3)可替代PPh3。
其中R10为氢的式IA化合物的制备可以，例如，通过以下合成流程进行概述：
合成流程
如下可制备其中R10为不是氢的取代基(例如烷基或芳烷基)的式IA化合物。
Figure A0181771800311
采用以下所示的通用合成流程，可制备在式IB中所示的具有通式结构的化合物。
Figure A0181771800312
或者，例如，通过这样一种方法可制备式IIA化合物，该方法包括使式R1R2HN的化合物与式Y化合物接触：
Figure A0181771800313
得到式Z中间体：
Figure A0181771800321
然后，使式Z中间体与式OCNR3的异氰酸酯和式R4R5HN的化合物接触，得到以上式IIA化合物、其前药、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其氢化物或其溶剂合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义。
具体地说，例如，通过使合适的叠氮苯甲酸或其合适的酰卤与合适的由式R1R2HN表示的氨基化合物反应，可制备本发明化合物。在惰性溶剂例如非质子惰性溶剂如吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜或其混合物的存在下，该反应可以以固相进行。缩合产物可以任选被纯化，并与膦、合适的式OCNR3的异氰酸酯和式R4R5HN的化合物反应。然后，将加成产物由树脂脱除保护，如果需要，用合适的酸例如三氟乙酸和二氯甲烷的4∶1混合物洗脱。通过常规方法如过滤、提取和重结晶，可实现进一步的纯化。
本发明也提供组合物，所述组合物可通过使一种或更多种本发明化合物或其药学上可接受的盐或其互变异构体与药学上可接受的载体、赋形剂、粘合剂、稀释剂等混合来制备，以治疗或缓解多种疾病。这样的疾病的实例包括(但不限于)肥胖症、勃起障碍、心血管疾病、神经元损伤或疾病、炎症、发热、认知障碍、性行为疾病。治疗有效剂量还指一种或更多种本发明化合物足以导致缓解所述疾病的症状的量。通过本领域熟知的方法，例如常规的制粒、混合、溶解、包囊、冷冻干燥、乳化或研碎工艺等，可制备本发明的药用组合物。组合物可以为例如颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、糖浆剂、栓剂、注射剂、乳剂、酏剂、混悬液或溶液剂的形式。本发明的组合物可配制用于各种给药途径，例如通过口服给药、鼻内给药、跨膜给药、直肠给药或皮下给药以及鞘内、静脉、肌内、腹膜内、鼻内、眼内或心室内注射。本发明的一种或多种化合物也可以以局部而非全身的方式给药，例如作为持续释放制剂注射。通过举例的方式给出以下剂型，但这不应认为是对本发明的限制。
对于口服、颊和舌下给药，散剂、混悬液、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、囊片(gelcaps)和小胶囊(caplets)作为固体剂型是可以接受的。例如，通过使一种或更多种本发明化合物，或其药学上可接受的盐或互变异构体与至少一种添加剂或赋形剂，例如淀粉或者其它添加剂混合，可以制备这些剂型。合适的添加剂或赋形剂为蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、葡萄糖、山梨醇、淀粉、琼脂、藻酸盐、壳多糖、脱乙酰壳多糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮。口服剂型可以任选含有其它的成分以辅助给药，例如非活性稀释剂、或润滑剂如硬脂酸镁、或防腐剂如对羟基苯甲酸酯或山梨酸、或抗氧化剂如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂或香味剂。另外，可以加入染色剂或色素用于鉴别。可以另外用合适的本领域已知的包衣材料处理片剂和丸剂。
口服给药的液体剂型可以为药学上可接受的乳剂、糖浆剂、酏剂、混悬液、膏剂和溶液剂的形式，它们可包含非活性稀释剂例如水。采用灭菌液体例如(但不限于)油、水、醇以及它们的组合，可以将药用制剂制备为液体混悬剂或溶液剂。可加入药学上合适的表面活性剂、悬浮剂、乳化剂以用于口服或非肠道给药。
如以上提及的，混悬剂可以包括油。这样的油包括(但不限于)花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油。混悬制剂也可包含脂肪酸酯，例如油酸乙酯、十四烷酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。混悬制剂可包含醇，例如(但不限于)乙醇、异丙醇、十六醇、甘油和丙二醇。醚例如(但不限于)聚(乙二醇)、石油烃例如矿物油和石油、和水也可以用于混悬制剂。
对鼻内给药(例如传递化合物至大脑)、或通过吸入给药(例如通过肺传递化合物)，药用制剂可以为溶液剂、喷雾剂、干燥粉末、或含任何合适溶剂的气溶胶及任选其它的化合物，例如(但不限于)稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和它们的组合。鼻内制剂的实例和给药方法可以在WO01/41782、WO 00/33813、WO 91/97947、美国专利第6180603号和美国专利第5624898号中发现。气溶胶制剂的抛射剂可包括压缩空气、氮、二氧化碳或基于烃的低沸点溶剂。本发明的化合物或化合物以存在于雾化器中的气溶胶喷雾剂的形式等便利地传递。
注射剂型通常包括水混悬液或油混悬液，它们可以采用合适的分散剂或润湿剂及悬浮剂制备。注射形式可以为溶液相或以悬浮液的形式，它们可用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或媒介物包括灭菌水、林格尔溶液、或等渗盐水溶液。或者，可采用灭菌油作为溶剂或悬浮剂。优选地，油或脂肪酸是不挥发的，包括天然或合成的油、脂肪酸、单-、二-或三-甘油酯。
对于注射，药用制剂可以为适于用如上描述的合适的溶液重新构成的粉末。这些粉末的实例包括(但不限于)冷冻干燥、旋转干燥或喷雾干燥粉末、无定形粉末、颗粒、沉淀或微粒。对于注射，所述制剂可以任选包含稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用度调节剂和它们的组合。所述化合物可配制为通过注射例如通过大剂量注射或者持续输注而用于非肠道给药。注射用的单位剂型可以以安瓿或者以多剂量容器的形式存在。
对直肠给药，药用制剂可以为在肠、乙状结肠曲和/或直肠中释放化合物的栓剂、软膏剂、灌肠剂、片剂或霜剂的形式。通过使一或更多种本发明化合物，或化合物的药学上可接受的盐或互变异构体与可接受的媒介物例如可可豆脂或聚乙二醇混合，可以制备直肠栓剂这些媒介物在正常的贮存温度下为固相，且在体内例如直肠内那些适于释放药物的温度下为液相。在制备软明胶类型和栓剂的制剂中也可以采用油。水、盐水、葡萄糖水溶液和相关的糖溶液及甘油，可用于制备混悬制剂，混悬制剂也可含有助悬剂，例如果胶、carbomers、甲基纤维素、羟基丙基纤维素或羧甲基纤维素以及缓冲剂和防腐剂。
除了那些以上描述的代表性剂型以外，药学上可接受的赋形剂和载体通常是本领域技术人员已知的且因此包括在本发明范围内。例如在“Remingtons Pharmaceutical Sciences”Mack Pub.Co.，NewJersey(1991)中描述有这样的赋形剂和载体，其通过引用结合到本文中。
本发明的制剂可以设计用于以下描述的短效(short acting)、速释、长效和持续释放。因此，药用制剂也可以配制为用于控释或缓释。
本发明组合物也可以包括例如胶束或脂质体、或某些其它的包囊形式，或者可以以延长释放的形式给药以提供延长的贮存和/或传递作用。因此，药用制剂可以压制成丸剂或柱状体和作为包埋剂(depot)注射或作为植入剂如移植片固定膜在肌内或者皮下植入。这样的植入体可以使用已知的惰性材料如硅氧烷和可生物降解的聚合物。
治疗有效剂量指化合物导致缓解症状的量。依疾病的症状、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药间隔、给药途径、排泄速率和联合用药的的情况，可以调整具体的剂量。任何以上含有有效量的剂型完全在常规实验的范围内，因而完全在本发明范围内。治疗有效剂量可以依给药途径和剂型而变化。本发明的优选一种或多种化合物为呈现高治疗指数的制剂。治疗指数为毒性和治疗作用之间的剂量比率，它可以表示为LD50和ED50之间的比率。LD50为50％群体的致死剂量而ED50为50％群体的有效治疗剂量。通过动物细胞培养物或实验动物的标准药学方法，可以测定LD50和ED50。
本发明也提供在人或非人动物体内增强MC4-R活性的方法。方法包括给予所述哺乳动物或非人动物有效量的本发明化合物或组合物。有效量的本发明化合物包括那些可激活MC4-R的量，而MC4-R的激活可通过例如在以下说明性实施例中描述的试验，或者本领域技术人员已知的任何其它试验来检测，即在生化途径中，通过G-蛋白偶联受体的激活检测信号传导，例如通过测量与对照模型比较的升高的cAMP水平来检测。因此，“激活”意为化合物启动可探测信号的能力。有效量也可以包括缓解MC4-R疾病的症状的那些量，所述疾病可通过激活MC4-R得到治疗。
MC4-R疾病、或者MC4-R诱导的疾病可以通过所提供的那些方法治疗，所述疾病包括任何其中MC4-R参与的生物学紊乱或疾病，或者MC4-R的抑制可加强生化途径的疾病，这种生化途径在所述紊乱或疾病状态下是缺损的。这样的疾病的实例为肥胖症、勃起障碍、心血管疾病、神经元损伤或疾病、炎症、发热、认知障碍、II型糖尿病、多囊性卵巢疾病、X综合征、肥胖症和糖尿病引起的并发症，及性行为疾病。在一个优选的实施方案中，本发明提供有效用于减少能量摄取和体重，减少血清胰岛素和葡萄糖水平，缓解胰岛素抗性和减少游离脂肪酸的血清水平的化合物、组合物和方法。因此，本发明在治疗那些与肥胖或II型糖尿病有关的紊乱或者疾病中是特别有效的。
因此，本发明内容中的“治疗”意指缓解与紊乱或疾病有关的症状，或者阻碍这些症状的进一步的发展或恶化，或者预防或防止疾病或紊乱。例如，在肥胖症的内容中，成功的治疗可以包括缓解症状或者阻止疾病的发展(如通过体重减少、或食物或能量摄取的量的减少来测量)。按照相同的思路，成功地治疗I型和II型糖尿病可以包括缓解症状或者阻止疾病的发展(如通过在例如高胰岛素血症或者高血糖患者体内对血清葡萄糖或胰岛素水平减少的测量)。
因此，通过参照以下实施例将更加易于理解一般描述的本发明，这些实施例通过举例说明的方式提供，并不打算限制本发明。
实施例
以下缩写用于所有的实施例：
ACN：乙腈
DCM：二氯甲烷
DIEA：二异丙基乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDCI：1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
HCl：盐酸
HPLC：高效液相色谱法
KOH：氢氧化钾
MeOH：甲醇
PyBOP：苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TMOF：原甲酸三甲酯
实施例1
(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.[4-(氮杂重氮乙烯基(azadiazomvinyl))苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
在室温下，向2-(2，4-二氯苯基)乙胺(20.2mmol)、4-叠氮基苯甲酸(22.2mmol)和EDCI(22.2mmol)在THF中的混合物中加入DIEA(40.2mmol)。将混合物搅拌过夜并除去THF。用乙酸乙酯稀释残余物，用1N HCl、盐水、NaHCO3(饱和的)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到固体，将其在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶4)洗脱，得到[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺(93％)。
步骤2.(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]-氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
在室温下，向[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(2.56mmol)在THF中的溶液中加入三苯基膦(3.07mmol)。10分钟后，加入异氰酸环己基酯(3.07mmol)。在70℃下，将溶液加热过夜。向混合物中加入(S)-2-甲基哌嗪(5.12mmol)。于70℃下加热2小时后，除去THF。将残余物溶于1N HCl和水中，用乙醚提取。用固体NaHCO3处理水层，用乙酸乙酯提取。经Na2SO4干燥合并的乙酸乙酯层，浓缩，得到残余物，将其经RP-制备型-HPLC纯化，得到为游离碱的(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。将该碱用1.1当量的HCl(0.5 N)处理，溶于ACN/水中，冻干，得到其单HCl盐。
HPLC：23.05分钟
MS：MH+＝516
实施例2
(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺在固相上的制备
用TMOF洗涤醛Sasrin树脂(0.7mmol/g，3.5mmol)。向该树脂中加入在THF中的TMOF、2-(2，4-二氯苯基)乙胺(14.0mmol)和NaH3B(CN)(20mmol)。将混合物振摇过夜，用MeOH和DCM洗涤，真空干燥，得到胺树脂。向在DMF中的胺树脂(2.1mmol)中加入4-叠氮基苯甲酸(10.5mmol)、PyBOP(10.5mmol)和DIEA(40mmol)。振摇过夜后，用MeOH和DCM洗涤树脂，真空干燥，得到酰胺树脂。
向在THF中的酰胺树脂(1.0g，0.7mmol)中先后加入三苯基膦(7mmol)和异氰酸环己基酯。在70℃下，将混合物加热5小时，用DCM和THF洗涤。加入(S)-2-甲基哌嗪(20mmol)和THF。在室温下，将混合物振摇过夜，用DCM、MeOH和DCM洗涤，真空干燥。用TFA处理树脂2小时。用DCM洗涤后，浓缩合并的溶液，经HPLC纯化，得到(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其双三氟乙酸盐。
HPLC：23.05分钟
MS：MH+＝516
实施例3
[4-({[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}甲基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺在固相上的制备
用TMOF洗涤醛Sasrin树脂(0.7mmol/g，3.5mmol)。向树脂中加入TMOF、2-(2，4-二氯苯基)乙胺(14mmol)和NaH3B(CN)(1M在THF中，20mmol)。将混合物振荡过夜，用MeOH和DCM洗涤，真空干燥，得到胺树脂。
向在DMF中的胺树脂(1.4mmol)中加入4-溴代甲基苯甲酸(7.0mmol)、PyBOP(7mmol)和DIEA(28mmol)。振荡3小时后，用MeOH、DCM和DMSO洗涤树脂。向在DMSO中的树脂中加入叠氮化钠(14mmol)，将混合物振荡4天，用水、MeOH、DCM、水、MeOH、DCM洗涤并干燥。
向在THF中的酰胺树脂(0.14mmol)中先后加入三苯基膦(0.382mmol)和异氰酸环己基酯。在70℃下，将混合物加热5小时，用DCM和THF洗涤。加入(S)-2-甲基哌嗪(1mmol)和THF。在70℃下，将混合物加热过夜，用DCM、MeOH和DCM洗涤，用TFA处理2小时。用DCM洗涤后，浓缩合并的溶液，经HPLC纯化，得到[4-({[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}-甲基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其双三氟乙酸盐。
HPLC：24.07分钟
MS：MH+＝530
实施例4
在固定的三苯基膦树脂中制备(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]-苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
在0℃下，向三苯基膦树脂(3mmol/g，30mmol)在THF中的悬浮液中分几次加入固体[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(30.0mmol)。30分钟后，除去冰浴。在室温下，将混合物搅拌3小时，过滤，用DCM洗涤，真空干燥，得到固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。
步骤2.(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基-乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-甲酰胺的制备.
向管形瓶中的在THF中的聚合物结合的膦-亚胺(1.5mmol/g，0.15mmol)中加入异氰酸环己基酯(0.15mmol)。将管形瓶加盖，在70℃下加热过夜。冷却至室温后，加入顺式-2，6-二甲基哌嗪(0.18mmol，1.2当量)。将管形瓶加盖，在70℃下加热2小时，过滤，用DCM洗涤。浓缩合并的滤液，经HPLC纯化，得到(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-甲酰胺，为其双三氟乙酸盐。
HPLC：23.79分钟
MS：MH+＝530
实施例5
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环庚基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.环庚烷异氰酸酯的制备.
于-10℃下，通过加料漏斗，向环庚胺(221mmol)和炭(催化的)在乙酸乙酯中的冷溶液中滴加双光气(265.0mmol)在乙酸乙酯中的预先冷却的溶液。加入后，将反应物加热至回流反应过夜，通过硅藻土垫过滤。浓缩溶液，得到稠的油，将其蒸馏，得到为澄明液体的环庚烷异氰酸酯(67％)。
步骤2.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环庚基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-甲酰胺的制备.
向在THF中的聚合物结合的膦亚胺树脂(0.194mmol)中加入环庚烷异氰酸酯(194mmol)，在70℃下将反应物加热过夜。向反应物中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.23mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤两次。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到为白色粉末的(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环庚基乙烯基]-氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。
HPLC：23.18分钟
MS：MH+＝530
实施例6
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环庚基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向聚合物结合的膦亚胺树脂(0.21mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入异氰酸环庚基酯(0.21mmol)。在70℃下，将反应物加热过夜。向反应物中加入2，6-二甲基哌嗪(0.25mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤两次。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到为白色粉末的(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环庚基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯-苯基)乙基]甲酰胺。
HPLC：23.70分钟
MS：MH+＝544.3
实施例7
(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯-苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺(0.18mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入三苯基膦(0.21mmol)，在室温下将混合物搅拌10分钟。
步骤2.(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2-乙基-环-己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-甲酰胺的制备.
向{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺溶液中加入异氰2-甲基环己基酸酯(0.25mmol)。在70℃下，将溶液加热过夜。向一半的碳二亚胺溶液中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.3mmol)的THF溶液。于70℃下加热2小时后，使残余物经HPLC纯化，得到(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2-甲基-环己基)-乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：24.43分钟
MS：MH+＝530
实施例8
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(2-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(2.0mmol)在THF中的溶液中加入三苯基膦(2.2mmol)，在室温下将生成的混合物搅拌10分钟。向{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺溶液中加入异氰酸2-甲基环己基酯(2.4mmol)。在70℃下，将溶液加热过夜。向碳二亚胺溶液中加入2，6-二甲基哌嗪(2.4mmol)。于70℃下加热2小时后，使残余物经HPLC纯化，得到(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(2-甲基环己基)-乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：24.00分钟
MS：MH+＝544
实施例9
[4-({1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-[4-(叔丁基)环己基]乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.4-(叔丁基)环己烷异氰酸酯的制备.
于-10℃下，通过加料漏斗，将双光气(168.0mmol)在乙酸乙酯中的预先冷却的溶液滴加入到4-(叔丁基)环己胺(140.0mmol)和炭(催化的)在乙酸乙酯中的冷溶液中。加入后，将反应物加热至回流反应过夜并通过硅藻土垫过滤。浓缩溶液，得到稠的油，将其真空蒸馏，得到为澄明液体的4-(叔丁基)环己烷异氰酸酯(48％)。
步骤2.[4-({1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-[4-(叔丁基)环己基]乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向在THF中的聚合物结合的膦亚胺树脂(0.150mmol)中加入4-(叔丁基)环己烷异氰酸酯(0.15mmol)，在70℃下将反应物加热过夜。向反应物中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.18mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤两次。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到为白色粉末的[4-({1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-[4-(叔丁基)环己基]-乙烯基}氨基)-苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-甲酰胺。
HPLC：26.82分钟
MS：MH+＝572
实施例10
[4-({(1Z)-2-氮杂-2-[4-(叔丁基)环己基]-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向在THF中的聚合物结合的膦亚胺树脂(0.150mmol)中加入4-(叔丁基)环己烷异氰酸酯(0.15mmol)。然后，在70℃下，将反应物加热过夜。向反应物中加入2，6-二甲基哌嗪(0.18mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤两次。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到为白色粉末的[4-({(1Z)-2-氮杂-2-[4-(叔丁基)环己基]-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺。
HPLC：27.05分钟
MS：MH+＝586.5
实施例11
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(3，3，5-三甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.3，3，5-三甲基环己烷异氰酸酯的制备.
于-10℃下，通过加料漏斗，将双光气(178.3mmol)在乙酸乙酯中的预先冷却的溶液滴加入到3，3，5-三甲基环己胺(148.6mmol)和炭(催化的)在乙酸乙酯中的冷溶液中。加入后，将反应物加热至回流反应过夜，通过硅藻土垫过滤。浓缩溶液，得到稠的油，将其真空蒸馏，得到为澄明液体的3，3，5-三甲基环己烷异氰酸酯(56％)。
步骤2.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(3，3，5-三甲基-环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺的制备.
向在THF中的聚合物结合的膦亚胺树脂(0.15mmol)中加入3，3，5-三甲基环己烷异氰酸酯(0.15mmol)。在70℃下，将反应物加热过夜。向反应物中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.18mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤两次。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到为白色粉末的(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(3，3，5-三甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺。
HPLC：25.62分钟
MS：MH+＝558.5
实施例12
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(3，3，5-三甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向在THF中的聚合物结合的膦亚胺树脂(0.150mmol)中加入3，3，5-三甲基环己烷异氰酸酯(0.15mmol)，在70℃下将反应物加热过夜。向反应物中加入2，6-二甲基哌嗪(0.18mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤两次。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到为白色粉末的(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-(3，3，5-三甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。
HPLC：25.74分钟
MS：MH+＝572.5
实施例13
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己-3-烯基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.环己-3-烯-异氰酸酯的制备.
在100℃下，将3-环己烯基羧酸(1mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(1.2mmol)和三乙胺(2.5mmol)在甲苯中的溶液加热9小时。
步骤2.[4-(1，3-二氮杂-3-环己-3-烯基丙-1，2-二烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向以上制备的异氰酸酯溶液中加入固定在Sasrin树脂上的[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺(0.24mmol)。在70℃下，将混合物加热6小时，然后用DCM洗涤。
步骤3.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己-3-烯基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺的制备.
向在THF中的亚胺树脂中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.5mmol)的THF溶液。在70℃下加热2小时后，用MeOH/DCM、DCM洗涤树脂，用TFA处理2小时。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己-3-烯基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：22.70分钟
MS：MH+＝514
实施例14
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己-3-烯基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向在THF(2mL)中的[4-(1，3-二氮杂-3-环己-3-烯基丙-1，2-二烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺树脂中加入2，6-二甲基哌嗪(0.5mmol)的THF溶液。在70℃下加热2小时后，用MeOH/DCM(5x)、DCM(2x)洗涤树脂，用TFA处理2小时。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己-3-烯基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：23.18分钟
MS：MH+＝528
实施例15
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-3，3-二甲基丁-1-烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(0.05mmol)的溶液中加入异氰酸叔丁基酯(14μL，0.12mmol)。在70℃下，将溶液加热过夜。向溶液中加入2，6-二甲基哌嗪(1M，0.1mL，0.1mmol)的THF溶液。于70℃下加热2小时后，使溶液经HPLC纯化，得到(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-3，3-二甲基丁-1-烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：27.05分钟
MS：MH+＝504
实施例16
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-3-环己基丙-1-烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.[4-(1，3-二氮杂-4-环己基丁-1，2-二烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺溶液(0.15mmol)中加入环己基甲基硫代异氰酸酯(0.18mmol)。在80℃下，将溶液加热过夜，无须进一步纯化即可使用。
步骤2.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-3-环己基丙-1-烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向[4-(1，3-二氮杂-4-环己基丁-1，2-二烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺溶液(0.075mmol)中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.15mmol)的THF溶液。于70℃下加热2小时后，溶液经HPLC纯化，得到(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-3-环己基丙-1-烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：24.26分钟
MS：MH+＝530
实施例17
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-3-环己基丙-1-烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向[4-(1，3-二氮杂-4-环己基丁-1，2-二烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯-苯基)乙基]甲酰胺溶液(0.075mmol)中加入2，6-二甲基哌嗪(0.15mmol)的THF溶液。于70℃下加热2小时后，溶液经HPLC纯化，得到(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-3-环己基丙-1-烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：24.68分钟
MS：MH+＝544
实施例18
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环辛基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.环辛烷异氰酸酯的制备.
于10℃下，通过加料漏斗，将双光气(236mmol)在乙酸乙酯中的预先冷却的溶液滴加入到环辛胺(196mmol)和炭(催化的)在乙酸乙酯中的冷溶液中。加入后，将反应物加热至回流反应过夜，通过硅藻土垫过滤。浓缩溶液，得到稠的油，将其真空蒸馏，得到为澄明液体的环辛烷异氰酸酯(46％)。
步骤2.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环辛基乙烯基]-氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向在THF中的聚合物结合的膦亚胺树脂(0.15mmol)中加入环辛烷异氰酸酯(0.15mmol)，在70℃下将反应物加热过夜。向反应物中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.18mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤两次。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到为白色粉末的(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环辛基-乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。
HPLC：24.59分钟
MS：MH+＝544
实施例19
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环辛基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向在THF中的聚合物结合的膦亚胺树脂(0.150mmol)中加入环辛烷异氰酸酯(0.15mmol)，在70℃下将反应物加热过夜。向反应物中加入2，6-二甲基哌嗪(0.18mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤两次。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到为白色粉末(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环辛基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。
HPLC：24.80分钟
MS：MH+＝558.5
实施例20
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.4-甲基环己烷异氰酸酯的制备.
于-10℃下，通过加料漏斗，将双光气(530mmol)在乙酸乙酯中的预先冷却的溶液滴加入到4-甲基环己胺(442mmol)和炭(催化的)在乙酸乙酯中的冷的溶液中。加入后，把反应物加热至回流反应过夜，通过硅藻土垫过滤。浓缩溶液，得到稠的油，将其真空蒸馏，得到为澄明液体(48％)。
步骤2.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向在THF中的聚合物结合的膦亚胺树脂(0.15mmol)中加入4-甲基环己烷异氰酸酯(0.15mmol)，在70℃下将反应物加热过夜。向反应物中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.18mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤两次。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到为白色粉末的(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。
HPLC：23.97分钟
MS：MH+＝530.5
实施例21
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向在THF中的聚合物结合的膦亚胺树脂(0.150mmol)中加入4-甲基环己烷异氰酸酯(0.15mmol)，在70℃下将反应物加热过夜。向反应物中加入2，6-二甲基哌嗪(0.18mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。过滤树脂，用二氯甲烷洗涤两次。浓缩滤液，经HPLC纯化，得到为白色粉末的(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-甲酰胺(顺式和反式异构体的混合物)。
HPLC：24.28分钟(32.6％)和24.46分钟(67.3％)
MS：MH+＝544.5
实施例22
[4-(1，3-二氮杂-3-二环[2.2.1]庚-2-基丙-1，2-二烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺(0.1mmol)的溶液中加入二环[2.2.1]庚-2-异硫氰酸酯(0.12mmol)。在90℃下，将混合物加热24小时，得到正膦亚胺溶液。
实施例23
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-二环[2.2.1]庚-2-基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向从实施例22制备的一半的正膦亚胺溶液中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.2mmol)。在70℃下，把反应物加热2小时。浓缩混合物，经HPLC纯化，得到(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-二环[2.2.1]庚-2-基乙烯基]-氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：23.26分钟
MS：MH+＝528
实施例24
(4-{[(1Z)-2-氮杂-2-二环[2.2.1]庚-2-基-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向以上制备的一半的正膦亚胺溶液(实施例22)中加入2，6-二甲基哌嗪(1M在THF中，0.2mL，0.2mmol)。在70℃下，把反应物加热2小时。浓缩混合物，经HPLC纯化，得到为它的TFA盐的(4-{[(1Z)-2-氮杂-2-二环[2.2.1]庚-2-基-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。
HPLC：23.71分钟
MS：MH+＝542
实施例25
(4-{[2-(反式-2-乙基环己基)(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.2-乙基-1-(羟基亚氨基)环己烷的制备.
向2-乙基环己酮(104.3mmol)在水、乙醇和乙酸钠(125.1mmol)中的溶液中加入盐酸羟胺(156.4mmol)，在70℃下，将反应物加热过夜。减压除去乙醇，将反应混合物溶于水中。用乙醚提取水层，用盐水洗涤合并的有机提取物，经硫酸钠干燥，浓缩得到为稠状油的2-乙基-1-(羟基亚氨基)环己烷(52％)。
步骤2.2-乙基环己胺的制备.
向2-乙基-1-(羟基亚氨基)环己烷(6.8g，48.5mmol)在乙醇(75mL)中的溶液中分批加入钠屑(大约8.0g)，在110℃下把反应物加热至回流反应过夜。加入另外的钠屑，将反应物搅拌另外6小时。用在水(25mL)中的浓HCl(12M，4.0mL)处理反应物。真空除去乙醇。用乙醚(10mL)洗涤水层，用KOH水溶液(25mL)处理，用乙醚(3×20mL)提取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机提取液，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到为灰白色油的2-乙基环己胺。
步骤3.2-乙基环己基异氰酸酯的制备.
向2-乙基环己胺(0.61mmol)在甲醇中的溶液中加入HCl(4.0M在二噁烷中，0.152mL)，浓缩，得到残余物。加入光气溶液(20％在甲苯中，6.0mL)，在110℃下将反应物加热过夜。真空除去甲苯和过量的光气，得到残余物。
步骤4.(4-{[2-(反式-2-乙基环己基)(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺(0.785mmol)在THF中的溶液中加入三苯基膦(0.785mmol)。把溶液搅拌10分钟，加入到以上制备的反式-2-乙基环己基异氰酸酯中。在70℃下，把溶液加热过夜。加入2，6-二甲基哌嗪(0.785mmol)，于70℃下将反应物加热3小时。浓缩溶液，经HPLC纯化，得到为白色粉末的(4-{[2-(反式-2-乙基环己基)(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-甲酰胺。
HPLC：24.60分钟
MS：MH+＝558.3
实施例26
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2-环己基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.2-环己基环己烷异氰酸酯的制备.
用HCl(4N在二噁烷中，0.5mL，2mmol)处理2-环己基环己胺(1.0mmol)在甲醇中的溶液，浓缩，得到残余物。将其用光气处理，在110℃下加热过夜。真空除去甲苯和过量的光气，得到残余物。
步骤2.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2-环己基环己基)-乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向异氰酸酯残余物中加入从[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(0.6mmol)和三苯基膦(0.6mmol)就地制备的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺在THF(10mL)中的溶液。在70℃下，把溶液加热过夜。向一半的溶液中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.5mmol)，于70℃下将反应物加热2小时。浓缩混合物，将HPLC纯化，得到(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2-环己基环己基)-乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：27.79分钟
MS：MH+＝598
实施例27
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(2-环己基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向以上制备的一半的{4-[1，3-二氮杂-3-(2-环己基环己基)丙-1，2-二烯基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺溶液中加入2，6-二甲基哌嗪(0.5mmol)，在70℃下把混合物加热2小时。浓缩混合物，经HPLC纯化，得到(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(2-环己基环己基)乙烯基]-氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：28.52分钟
MS：MH+＝612
实施例28
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.1-(羟基亚氨基)-2-甲氧基环己烷的制备.
在70℃下，将2-甲氧基环己酮(39.0mmol)、盐酸羟胺(72mmol)和乙酸钠(48.8mmol)在乙醇和水中的混合物加热过夜。除去乙醇，将残余物溶于水和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩得到1-(羟基亚氨基)-2-甲氧基环己烷。
步骤2.2-甲氧基环己胺的制备.
在室温下，将1-(羟基亚氨基)-2-甲氧基环己烷(1.05mmol)和阮内镍(0.5g)在乙醇(30mL)中的混合物氢化(90磅/平方英寸)2天。通过硅藻土垫过滤混合物，用MeOH洗涤，浓缩。把残余物溶于MeOH中，用HCl(4N在二噁烷中，4mmol)处理，浓缩得到2-甲氧基环己胺盐酸盐。
步骤3.2-甲氧基环己烷异氰酸酯的制备.
在110℃下，将甲氧基环己胺盐酸盐(0.84mmol)和光气溶液(20％在甲苯中)的混合物加热过夜。真空除去甲苯和过量的光气，得到残余物。
步骤4.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向异氰酸酯残余物中加入从[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(0.3mmol)和三苯基膦(0.3mmol)就地制备的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺在THF中的溶液。在70℃下，把溶液加热过夜。向一半的该溶液中加入(S)-2-甲基哌嗪(26mg，0.25mmol)，于70℃下将混合物加热2小时。浓缩混合物，经HPLC纯化，得到为其TFA盐的(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}-苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺(顺式和反式异构体的混合物)。
HPLC：23.10和23.25分钟
MS：MH+＝546
实施例29
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(2-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向以上制备的一半的{4-[1，3-二氮杂-3-(2-甲氧基环己基)丙-1，2-二烯基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺溶液中加入2，6-二甲基哌嗪(28mg，0.25mmol)，在70℃下把混合物加热2小时。浓缩混合物，经HPLC纯化，得到为其TFA盐的(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(2-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺(反式和反式异构体的混合物)。
HPLC：23.44和23.66分钟
MS：MH+＝560
实施例30
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-全氢-2H-吡喃-4-基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.4-(羟基亚氨基)-3，5，6-三氢-2H-吡喃的制备.
在70℃下，将3，5，6-三氢-2H-吡喃-4-酮(50mmol)、盐酸羟胺(72mmol)和乙酸钠(61mmol)在乙醇中的混合物加热过夜。真空除去乙醇。将残余物溶于水和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，浓缩，得到4-(羟基亚氨基)-3，5，6-三氢-2H-吡喃(88％)。
步骤2.全氢-2H-吡喃-4-基胺盐酸盐的制备.
在室温下，将4-(羟基亚氨基)-3，5，6-三氢-2H-吡喃(43.4mmol)和阮内镍(200mg)在乙醇中的混合物氢化(90磅/平方英寸)3天。通过硅藻土垫过滤混合物，用MeOH洗涤，浓缩。把残余物溶于MeOH中，用HCl(4N在二噁烷中，60mmol)处理，浓缩，得到全氢-2H-吡喃-4-基胺盐酸盐(89％)。
步骤3.(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-全氢-2H-吡喃-4-基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
在110℃下，将全氢-2H-吡喃-4-基胺盐酸盐(0.5mmol)和光气溶液(20％在甲苯中，4mL)的混合物加热过夜。真空除去甲苯和过量的光气。向残余物中加入从[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(0.3mmol)和三苯基膦(0.3mmol)就地制备的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺在THF中的溶液。在70℃下，把溶液加热4小时。向溶液中加入顺式-2，6-二甲基哌嗪(0.5mmol)，于70℃下加热2小时。浓缩混合物，经HPLC纯化，得到为其TFA盐的(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-全氢-2H-吡喃-4-基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。
HPLC：20.50分钟
MS：MH+＝532.2
实施例31
(4-{[2-(反式-2-苯基环己基)(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.2-苯基环己基肟的制备.
向2-苯基环己酮(28.6mmol)在水、乙醇和乙酸钠(34.4mmol)中的溶液中加入盐酸羟胺(43.0mmol)。在70℃下，将反应物加热过夜，减压除去乙醇。把反应混合物溶于水中，用乙醚提取。用盐水洗涤合并的有机提取液，经硫酸钠干燥，浓缩，得到为蓬松的白色粉末的2-苯基环己基肟(92％)。
步骤2.反式-2-苯基环己胺的制备.
向反式-2-苯基环己基肟(7.92mmol)在乙醇中的溶液中加入钠屑(大约3.0g，分批)。在110℃下，把反应物加热至回流反应过夜。加入另外的钠屑，将反应物进一步搅拌另外6小时。用在水中的浓HCl处理反应混合物，真空除去乙醇。用乙醚提取水层，用KOH水溶液中和。用乙醚处理水层。用盐水洗涤乙醚层，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到为棕色油的2-苯基环己胺。
步骤3.反式-2-苯基环己基异氰酸酯的制备.
向2-苯基环己胺(2.28mmol)在甲醇中的溶液中加入HCl(4.0M在二噁烷中，0.57mL)。浓缩溶液，用光气溶液(20％在甲苯中，16.0mL)处理。在110℃下，将反应物加热过夜，真空浓缩。
步骤4.(4-{[2-(反式-2-苯基环己基)(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基-哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(0.149mmol)在THF中的溶液中加入三苯基膦(0.149mmol)。把混合物搅拌10分钟，转移至如上制备的异氰酸2-苯基环己基酯(大约100mg)中。在70℃下，将反应物加热过夜。加入2，6-二甲基哌嗪(0.149mmol)，于70℃下把反应物加热3小时。浓缩溶液，经HPLC纯化，得到为灰白色粉末的(4-{[2-(反式-2-苯基环己基)(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。
HPLC：24.86分钟
MS：MH+＝606.63
实施例32
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.4-甲氧基环己烷异氰酸酯的制备.
向4-甲氧基环己烷羧酸(2.0mmol)在DCM中的溶液中加入草酰氯和两滴DMF。1小时后，除去DCM和过量的草酰氯，将产物泵抽10分钟。把残余物溶于丙酮中，在0℃下加入到叠氮化钠(0.3g)在水中的溶液中。在室温下，将混合物搅拌30分钟，然后用氯仿稀释。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，浓缩至10mL。在90℃下，把溶液加热30分钟，浓缩，使溶于THF(4mL)中。
步骤2.{4-[1，3-二氮杂-3-(4-甲氧基环己基)丙-1，2-二烯基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向从[4-(氮杂重氮乙烯基)-苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(0.3mmol)和三苯基膦(0.3mmol)就地制备的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺在THF中的溶液中加入以上制备的4-甲氧基环己烷异氰酸酯的THF溶液。在70℃下，把溶液加热过夜。
步骤3.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向来自步骤2的碳二亚胺溶液(0.15mmol)中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.25mmol)。在70℃下，把溶液加热2小时，经HPLC纯化，得到为其TFA盐的(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺(顺式和反式异构体的混合物)。
HPLC：21.34和21.95分钟
MS：MH+＝546
实施例33
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-(4-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向{4-[1，3-二氮杂-3-(4-甲氧基环己基)丙-1，2-二烯基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺溶液(0.15mmol)中加入2，6-二甲基哌嗪(0.25mmol)。在70℃下，把溶液加热2小时，经HPLC纯化，得到(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-(4-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(顺式和反式异构体的混合物)，为其TFA盐。
HPLC：21.64和22.24分钟
MS：MH+＝560
实施例34
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-苯基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
步骤1.1-(羟基亚氨基)-4-苯基环己烷的制备.
在70℃下，将4-苯基环己酮(28.7mmol)、盐酸羟胺(36.0mmol)和乙酸钠(60.95mmol)在乙醇和水中的混合物加热过夜。除去乙醇，将残余物溶于水和乙酸乙酯中。用乙酸乙酯提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥，浓缩，得到1-(羟基亚氨基)-4-苯基环己烷(97％)。
步骤2.4-苯基环己胺的制备.
在50℃下，将1-(羟基亚氨基)-4-苯基环己烷(17.4mmol)和阮内镍(300mg)在乙醇中的混合物氢化(90磅/平方英寸)40小时。通过硅藻土垫过滤混合物，用MeOH洗涤，浓缩。把残余物溶于MeOH中，用HCl(4N在二噁烷中，20mmol)处理，浓缩，得到4-苯基环己胺盐酸盐(100％)。
步骤3.4-苯基环己烷异氰酸酯的制备.
在110℃下，将4-苯基环己胺盐酸盐(0.5mmol)和光气溶液(20％在甲苯中，4mL)的混合物加热过夜。真空除去甲苯和过量的光气，得到残余物。
步骤4.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-苯基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备.
向异氰酸酯残余物中加入从[4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺(0.3mmol)和三苯基膦(0.3mmol)就地制备的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺在THF中的溶液。在70℃下，把溶液加热过夜。向一半的溶液中加入(S)-2-甲基哌嗪(0.25mmol)，于70℃下将混合物加热2小时。浓缩混合物，经HPLC纯化，得到(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-苯基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：26.37分钟
MS：MH+＝592
实施例35
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-(4-苯基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的制备
向以上制备的一半的溶液(实施例34)中加入顺式-2，6-二甲基哌嗪(0.25mmol)并在70℃下把混合物加热2小时。浓缩混合物经HPLC纯化，得到(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(顺式-3，5-二甲基哌嗪基)-2-(4-苯基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，为其TFA盐。
HPLC：26.52分钟
MS：MH+＝606
实施例36
制备聚苯乙烯-结合的4-羟基-2-甲氧基苯甲醛的通法.
将Merrifield树脂(1当量)在N-甲基吡咯烷酮(NMP)中浸泡5分钟，之后，加入2当量的4-羟基-2-甲氧基苯甲醛和K2CO3(2当量)。将生成的混合物用氩气脱气，于120℃伴随振荡下加热18小时。过滤树脂，用DMF、H2O、MeOH和CH2Cl2洗涤。然后，把碎粉真空干燥过夜，得到树脂-结合的4-羟基-2-甲氧基苯甲醛。
实施例37
制备聚苯乙烯-结合的胺的通法.
在23℃伴随振荡下，用在(MeO)3CH中的10当量伯胺将树脂-结合的4-羟基-2-甲氧基苯甲醛(1当量)处理18小时。用无水CH2Cl2迅速漂洗树脂-结合的亚胺(3x)。在23℃伴随振荡下，使用在CH2Cl2∶MeOH∶AcOH(2∶2∶1)溶液中的吡啶-硼烷复合物(5当量)将树脂-结合的亚胺迅速还原18小时。用CH2Cl2、MeOH、Et3N和CH2Cl2洗涤生成的树脂-结合的胺，真空干燥过夜。
实施例38
制备聚苯乙烯-结合的对叠氮基苯甲酰胺的通法.
振荡树脂-结合的胺(1当量)、对叠氮基苯甲酸(10当量)和无水CH2Cl2的混合物，直到大多数酸已经溶解。向该混合物中加入DIC(3.3当量)，在23℃下把生成的混合物振荡3小时。之后，用CH2Cl2和无水THF洗涤树脂(每种洗涤重复3次)，把树脂-结合的苯甲酰胺真空干燥过夜。
实施例39
制备聚苯乙烯-结合的对苯甲酰氨基亚氨基正膦的通法.
在23℃下，向树脂-结合的对叠氮基苯甲酰胺(1当量)和无水THF的混合物中加入Ph3P(10当量)。剧烈鼓泡确保使之在约30分钟后沉降。在室温下，把生成的混合物振荡18小时，过滤，用无水THF和CH2Cl2洗涤，真空干燥过夜，得到树脂-结合的对苯甲酰氨基亚氨基正膦。
实施例40
制备聚苯乙烯-结合的对苯甲酰氨基碳二亚胺的通法.
在23℃、伴随振荡下，用异氰酸酯(10当量)将树脂-结合的对苯甲酰氨基亚氨基正膦(1当量)和无水THF的混合物处理16小时。然后过滤树脂，用无水THF和CH2Cl2洗涤，真空干燥过夜，得到树脂结合的对苯甲酰氨基碳二亚胺。
实施例41
制备聚苯乙烯-结合的对苯甲酰氨基胍的通法.
在23℃、伴随振荡下，用胺(20当量)处理树脂-结合的对苯甲酰氨基碳二亚胺(1当量)和无水THF的混合物36小时。然后过滤树脂，用DMF、MeOH和CH2Cl2洗涤，真空干燥，得到树脂-结合的对苯甲酰氨基胍。在23℃、伴随振摇3小时，使用TFA∶CH2Cl2(4∶1)将所需的产物从聚苯乙烯载体上释放出来。过滤树脂，用CH2Cl2洗涤，减压浓缩生成的滤液，得到为TFA盐的对苯甲酰氨基胍。
使用以上描述的通法合成以下化合物：
1.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-(2-苯基乙基)甲酰胺。LC/MS m/z 526.7(MH+)，Rt 3.15分钟。
2.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z556.8(MH+)，Rt 3.28分钟。
3.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(3-氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 561.2(MH+)，Rt 3.29分钟。
4.{4-[((1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-{[(4-氟苯基)甲基](2-吡啶基甲基)氨基}乙烯基)氨基]苯基}-N-(2-苯基乙基)甲酰胺。LC/MS m/z 564.7(MH+)，Rt 3.98分钟。
5.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z595.6(MH+)，Rt 3.53分钟。
6.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-乙基苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z554.8(MH+)，Rt 3.53分钟。
7.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z556.8(MH+)，Rt 3.23分钟。
8.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-(2-环己-1-烯基乙基)甲酰胺。LC/MS m/z530.8(MH+)，Rt 2.85分钟。
9.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2-氟苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 544.7(MH+)，Rt 2.02分钟。
10.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 561.2(MH+)，Rt 2.10分钟。
11.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-溴苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 605.6(MH+)，Rt 2.20分钟。
12.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z540.8(MH+)，Rt 2.10分钟。
13.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 561.2(MH+)，Rt 2.10分钟。
14.[4-({(1E)-2-氮杂-1-[({1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基咪唑-4-基}甲基)氨基]-2-环己基乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 614.2(MH+)，Rt 2.20分钟。
15.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z556.8(MH+)，Rt 3.27分钟。
16.(4-{[(1E)-2-氮杂-2-环己基-1-(4-甲基哌啶基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 516.5(MH+)，Rt3.35分钟。
17.{4-[((1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-哌嗪基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 503.5(MH+)，Rt 3.33分钟。
18.{4-[((1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-(1，4-二氮杂全氢epinyl)乙烯基)氨基]-苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 517.5(MH+)，Rt 3.36分钟。
19.(4-{[1-(2，5-反式-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基-乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 531.5(MH+)，Rt 3.42分钟。
20.(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(2，5-二氮杂二环[4.4.0]癸-2-基)-2-环己基-乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z557.6(MH+)，Rt 3.52分钟。
21.(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]-氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 517.5(MH+)，Rt 3.36分钟。
22.{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(4-乙基苯基)甲基]-氨基}-3-甲基丁-1-烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-甲酰胺。LC/MS m/z 583.6(MH+)，Rt 3.58分钟。
23.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}-3-甲氧基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 547.5(MH+)，Rt 3.25分钟。
24.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}-2-氯苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 552.0(MH+)，Rt 3.32分钟。
25.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}-3-甲基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z 531.5(MH+)，Rt 3.30分钟。
26.(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺。LC/MS m/z582.0(MH+)，Rt 3.48分钟。
实施例42
实施例43-59的通用实验
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时，然后过滤，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g胺盐酸盐中加入6ml在甲苯中的光气溶液(20％)，把悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.从羧酸合成异氰酸酯
向溶解在5ml的DCM中的1mmol羧酸中加入1mmol三乙胺和1mmol叠氮膦酸二苯基酯(diphenylphosphorazidate)，于0℃、氮气下，将反应物搅拌30分钟，然后于50℃下搅拌3小时。把反应物冷却至室温，真空浓缩，然后加入干燥THF以制备异氰酸酯储备溶液，它无须进一步纯化即可使用。
步骤4.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(以上步骤1；1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2或3的异氰酸酯，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤5.胍的合成
将以上步骤4的反应物冷却至室温，加入2当量的哌嗪，于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时，冷却。然后，过滤反应混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
实施例43-59的通用实验流程
实施例43
(4-{[反式-2-甲基环己基(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时，然后过滤，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g反式-2-甲基环己胺盐酸盐(如由H.C.Brown等，Tetrahedron，43，No.18，4071-4078(1987)描述的那样，通过2-甲基环己烯的硼氢化合成)中加入6ml在甲苯中的光气溶液(20％)，把悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的产物冷却至室温，加入2当量的(S)-(+)-2-甲基哌嗪，于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时，冷却。然后，过滤反应混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：7.55分钟
MS：MH+＝544.5
实施例44
(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)-2-((1S，2S)-2-甲基环己基)(1Z)-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时，然后过滤，用干燥DCM洗涤并将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g反式-2-甲基环己胺盐酸盐(如由H.C.Brown等，Tetrahedron，43，No.18，4071-4078(1987)所述，通过2-甲基环己烯的硼氢化合成)中加入6ml在甲苯中的光气溶液(20％)，把悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的(S)-(+)-2-甲基哌嗪。然后，于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时，冷却。过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：7.27分钟
MS：MH+＝530.5
实施例45
(4-{[(1Z)-2-氮杂-2-(2，6-二甲基环己基)-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时，然后过滤，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g 2，6-二甲基环己胺盐酸盐(如在Sukanta Bhattacharyya等，Synlett.11，1781-1783(1999)中那样，通过2，6-二甲基环己酮的还原性氨基化合成)中加入6ml在甲苯中的光气溶液(20％)，把悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的顺式-2，6-二甲基哌嗪。然后，于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时，冷却。然后，过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：7.6-7.9分钟
MS：MH+＝55
实施例46
(4-{[1-((3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时，然后过滤，用干燥DCM洗涤，将固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g胺盐酸盐中加入6ml在甲苯中的光气溶液(20％)。把悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。然后，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪(如在E.Jon Jacobson等，J.Org.Chem.，60，4177-83(1995)中那样合成)，于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时，冷却。然后，过滤反应混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：7.3分钟
MS：MH+＝530.3
实施例47
(4-{[(1Z)-2-氮杂-2-(2，3-二甲基环己基)-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时，然后过滤，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g 2，3-二甲基环己胺盐酸盐中加入6ml在甲苯中的光气溶液(20％)。然后，把悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。然后，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的顺式-2，6-二甲基哌嗪。然后，于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时并冷却。过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：7.97分钟
MS：MH+＝558.5
实施例48
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-(反式-2-甲基环庚基)(1Z)-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
伴随搅拌下，将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤反应混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g反式-2-甲基环庚胺盐酸盐(如由H.C.Brown等，Tetrahedron，43，No.18，4071-4078(1987)所述，通过2-甲基环庚烯的硼氢化合成)中加入6ml在甲苯中的光气溶液(20％)。然后，把悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。然后，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的(S)-(+)-2-甲基哌嗪。然后，于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时并冷却。然后，过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：7.9分钟
MS：MH+＝544.3
实施例49
(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)-2-(反式-2-甲基环庚基)(1Z)-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol的叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤反应混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g反式-2-甲基环庚胺盐酸盐(如由H.C.Brown等，Tetrahedron，43，No.18，4071-4078(1987)所述，通过2-甲基环庚烯的硼氢化合成)中加入6ml在甲苯中的光气溶液(20％)。把悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。然后，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的顺式-2，6-二甲基哌嗪。于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时，冷却。然后，过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：24.3分钟
MS：MH+＝558.5
实施例50
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(反式-4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤生成的混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从羧酸合成异氰酸酯
向溶解在5ml的DCM中的1mmol反式-4-甲基环己烷羧酸中加入1mmol三乙胺和1mmol的叠氮膦酸二苯基酯。在氮气下把生成的混合物于0℃下搅拌30分钟，然后于50℃下搅拌3小时。把生成的混合物冷却至室温，真空浓缩，然后加入干燥THF以制备异氰酸酯储备溶液，它无须进一步纯化即可使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的(S)-(+)-2-甲基哌嗪。于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时并冷却。然后，过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：7.59分钟
MS：MH+＝530.3
实施例51
(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(反式-4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤反应混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从羧酸合成异氰酸酯
向溶解在5ml的DCM中的1mmol羧酸中加入1mmol三乙胺和1mmol的叠氮膦酸二苯基酯。然后，于0℃、氮气下，将反应物搅拌30分钟，然后于50℃下搅拌3小时。把生成的混合物冷却至室温，真空浓缩，然后加入干燥THF以制备异氰酸酯储备溶液，它无须进一步纯化即可使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol步骤3的异氰酸酯。于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的顺式-2，6-二甲基哌嗪。于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时并冷却。然后，过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC将最终产物进一步纯化。
HPLC：7.92分钟
MS：MH+＝544.3
实施例52
[4-({1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-[4-(三氟甲基)环己基]乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤生成的混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从羧酸合成异氰酸酯
向溶解在5ml的DCM中的1mmol羧酸中加入1mmol三乙胺和1mmol叠氮膦酸二苯基酯。然后，于0℃、氮气下，将反应物搅拌30分钟，然后于50℃下搅拌3小时。然后，把生成的混合物冷却至室温，真空浓缩，然后加入干燥THF以制备异氰酸酯储备溶液，它无须进一步纯化即可使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol以上步骤2的异氰酸酯。于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的(S)-(+)-2-甲基哌嗪。然后，于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时并冷却。然后，过滤反应混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：7.59分钟
MS：MH+＝584.3
实施例53
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(3-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤反应混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从羧酸合成异氰酸酯
向溶解在5ml的DCM中的1mmol 3-甲氧基环己烷羧酸中加入1mmol三乙胺和1mmol叠氮膦酸二苯基酯。然后，于0℃、氮气下把反应混合物搅拌30分钟，然后于50℃下搅拌3小时。然后，把反应混合物冷却至室温，真空浓缩，然后加入干燥THF以制备异氰酸酯储备溶液，它无须进一步纯化即可使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol以上步骤2的异氰酸酯。然后，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的(S)-(+)-2-甲基哌嗪。然后，于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时并冷却。过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：6.95分钟
MS：MH+＝546.3
实施例54
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-((2S，3S，1S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)(1Z)-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤生成的混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g的(1S，2S，3S，5R)-(+)-异松蒎基胺盐酸盐中加入6ml在甲苯中的光气溶液(20％)。然后，把生成的悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。然后，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入2当量的(S)-(+)-2-甲基哌嗪。于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时并冷却。过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：8.68分钟
MS：MH+＝570
实施例55
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2，2-二甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤生成的混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的0.5g的2，2-二甲基环己胺盐酸盐中加入4.5ml在甲苯中的光气溶液(20％)。然后，把悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却并真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。然后，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入1.2当量的(S)-(+)-2-甲基哌嗪。于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时并冷却。过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：7.93分钟
MS：MH+＝544
实施例56
(4-{[(1Z)-2-氮杂-2-(2，2-二甲基环己基)-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤反应混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的0.5g的2，2-二甲基环己胺盐酸盐中加入4.5ml在甲苯中的光气溶液(20％)。然后，把生成的悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。然后，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入1.2当量的2，6-二甲基哌嗪。然后，于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时并冷却。过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：8.10分钟
MS：MH+＝558.6
实施例57
(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤生成的混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g的异松蒎基胺盐酸盐中加入8ml在甲苯中的光气溶液(20％)。然后，把生成的悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入1.2当量的2，6-二甲基哌嗪。于70℃、伴随搅拌下，将生成的反应混合物加热2小时并冷却。过滤生成的反应混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：8.83分钟
MS：MH+＝584.6
实施例58
(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤生成的混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从胺盐酸盐合成异氰酸酯
向在配备有回流冷凝器的圆底烧瓶中的1g异松蒎基胺盐酸盐中加入8ml在甲苯中的光气溶液(20％)。然后，把生成的悬浮液加热至回流(110℃)，直到它变为澄明(通常在大约2-8小时后)。把溶液冷却，真空浓缩，将生成的异氰酸酯或者蒸馏或者原样使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。然后，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入1.2当量的(S)-(+)-2-甲基哌嗪。于70℃、伴随搅拌下，将生成的反应混合物加热2小时并冷却。然后，过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：8.73分钟
MS：MH+＝570.6
实施例59
(4-{[1-((3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
步骤1.固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺的合成
将在圆底烧瓶中的1mmol树脂结合的三苯基膦悬浮于THF中并在搅拌下冷却至0℃。然后，以小份缓慢加入1mmol叠氮物([4-(氮杂重氮乙烯基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺)，使烧瓶排气以释放发出的氮气。在0℃下30分钟后，在室温下将反应物搅拌8小时。然后过滤生成的混合物，用干燥DCM洗涤，将树脂固定的{4-[氮杂(三亚苯基)甲基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺真空干燥8小时。
步骤2.从羧酸合成异氰酸酯
向溶解在5ml的DCM中的1mmol反式-4-甲基环己烷羧酸中加入1mmol三乙胺和1mmol叠氮膦酸二苯基酯。然后，于0℃、氮气下，将反应物搅拌30分钟，然后于50℃下搅拌3小时。然后，把反应物冷却至室温，真空浓缩，加入干燥THF以制备异氰酸酯储备溶液，它无须进一步纯化即可使用。
步骤3.碳二亚胺的合成
向悬浮于干燥THF中的树脂结合的膦亚胺(1mmol)中加入1mmol来自以上步骤2的异氰酸酯。然后，于70℃下，在加盖管形瓶中搅拌悬浮液8小时。
步骤4.胍的合成
将以上步骤3的反应产物冷却至室温，加入1.2当量的(2S，6S)-2，6-二甲基哌嗪(如在E.Jon Jacobson等，J.Org.Chem.，60，4177-83(1995)中那样合成)。于70℃、伴随搅拌下，将反应混合物加热2小时并冷却。过滤生成的混合物，用THF洗涤，真空浓缩合并的滤液，经硅胶层析法纯化残余物，用在含有2％三乙胺的DCM中的10％甲醇洗脱。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
HPLC：8.21分钟
MS：MH+＝544.5
实施例60
(2S)-4-((E)-{[4-({[2-(2，4-二氯苯基)乙基]氨基}羰基)苯基]氨基}{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸(乙酰氧基)甲基酯的合成
使用在J.Alexander等.J.Med.Chem.，31，318-322(1988)中阐述的条件，通过将在实施例54中制备的产物酰化，完成以上命名的化合物的合成。
实施例61-113
以与以上描述的方法(例如实施例8)相似的方法或按照以下通用方法合成以下表中的实施例61-113。
甲酰胺的通法合成
向胺(1.0当量)和4-叠氮基苯甲酸(1.0当量)或4-硝基苯甲酸(1.0当量)在THF中的溶液中加入EDCI(1.5当量)，在室温下搅拌混合物(8-12小时)。除去THF，把残余物再次悬浮于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶层析法纯化，用乙酸乙酯/己烷或氯仿/甲醇洗脱。
胍的通法合成
A.由叠氮基甲酰胺合成
在室温下，向相应的叠氮基甲酰胺(1.0当量)在THF中的溶液中加入三苯基膦(1.0当量)。8小时后，加入相应的异氰酸酯(1 .3当量)并在55-80℃下将溶液加热过夜。向混合物中加入胺(1.3当量)。在相同的温度下加热2小时后，除去THF。把残余物再次悬浮于乙酸乙酯中，用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶层析法(CHCl3/MeOH 90∶10+0.1％Et3N 2％Et3N)纯化。用反相HPLC可将最终产物进一步纯化。
B.由硝基甲酰胺合成
将硝基甲酰胺溶于乙醇(或甲醇)中并用干燥氮气清洗。向该溶液中加入活化的Pd/C(10％w/w，0.1当量)，把混合物氢化约30分钟，直到经LC/MS显示完成。然后，通过硅藻土过滤混合物，真空浓缩，使粗品进入下一步。
向含有胺(1当量)和碳酸钠(3当量)的0.5M丙酮溶液(0℃冰浴)中滴加硫光气(3当量)。在室温下2小时后，真空浓缩反应混合物以除去溶剂和过量的硫光气。使残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到异硫氰酸酯。向生成的异硫氰酸酯在干燥THF中的溶液(0.5M溶液)中加入胺(1.5当量)。搅拌过夜后，真空浓缩反应混合物，将硫脲产物溶于乙酸乙酯或DCM中，经快速层析法纯化。
向硫脲在干燥THF中的溶液(0.1M)中加入EDC(2当量)，在回流下(～80℃外温)把溶液加热60分钟，之后，冷却至室温，然后伴随搅拌下在冰浴中放置15分钟。加入含有胺(2当量)的DCM溶液，在室温下搅拌反应物。20分钟后，用乙酸乙酯稀释反应物，用水洗涤。用乙酸乙酯反萃取水层，在真空浓缩后，将合并的有机层经硅胶快速层析法(一般首先用在DCM中的10％MeOH，随后向流动相中加入2％三乙胺洗脱)和/或反相制备型-HPLC纯化。
起始原料和中间体
与表中实施例相对应的必要的起始原料和中间体为市售可得到的或可通过本领域技术人员熟悉的方法，通过在先前实施例中所述的方法，或通过以下方法合成。
非市售的苯基乙胺的制备
如在J.Weinstock等，J.Med.Chem.1166-1176(1987)中所述，分别用硝基乙烷、硝基丙烷和硝基丁烷替代硝基甲烷，制备在实施例83、87和88的合成中使用的苯乙胺。
[2S或R]-2-氨基-3-[2，4-二氯苯基]丙-1-醇的制备
按照如在J.Org.Chem.，65，No.16，第503页(2000)中给出的方法，从L或D2，4-二氯苯基丙氨酸制备。
6-氯-3，4-二氢-1H-萘-2-酮的制备
按照Journal of Amer.Chem.Soc.，119，12722-12726(1997)和OrgSynthesis，51，第109页(1971)制备。
6-氯-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺的制备
按照J.Org.Chem.，60，4324-4330(1995)，可制备氮杂[6-氯(2-1，2，3，4-四氢化萘)]重氮甲烷(按照所述方法，除了将甲磺酸盐中间体转化为叠氮化物而无须在硅胶柱上纯化)。然后，将氮杂[6-氯(2-1，2，3，4-四氢化萘)]重氮甲烷(1.0当量)溶于THF中，向其中加入三苯基膦(1.0当量)并在70℃下使反应混合物搅拌1小时。之后，倾入5％KOH并加入另外的THF以生成一相，使溶液在70℃下搅拌另外1小时。除去所有的THF，用CHCl3(3x)提取KOH层。用1N HCl(2x)洗涤合并的有机提取液，弃去有机相。用5％KOH(5ml)进一步处理水层，在CHCl3洗液(3x)中提取如此形成的胺。用盐水进一步洗涤CHCl3提取液，经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到纯的胺。
6-氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮的制备
将4-氟苯乙酸(1当量)溶于含有SOCl2(3当量)的二氯乙烷(1.3M)中，把混合物回流90分钟，除去溶剂。于0℃、伴随搅拌下，于60分钟内，将该粗产物在CH2Cl2中的溶液滴加入到在CH2Cl2中的AlCl3(2当量)(0.4M)中。之后，在0℃下，于45分钟内，加入乙烯，之后，在室温下，把混合物搅拌另外1小时，然后在0℃下用冰水处理。用1N HCl(2x)、NaHCO3(饱和溶液)洗涤有机相，干燥，蒸发。用己烷研磨残余物，得到为亮黄色固体的产物。
6-氟-1，2，3，4-四氢-萘-2-基胺的制备
向6-氟四氢萘酮(6-氟-3，4-二氢-1H-萘-2-酮；1当量)和乙酸铵(5当量)在MeOH∶THF的2∶1混合物中的溶液(0.24M)中小心加入NaCNBH3(2当量)，在室温下把反应混合物搅拌2小时。在0℃下加入浓HCl，直到pH小于2，真空除去MeOH。用水处理残余物，用CHCl3(2x)提取。用固体KOH碱化水溶液，用CHCl3(3x)提取。干燥(MgSO4)合并的提取液，真空蒸发，得到标题化合物。
2-(4-溴-2-氟)硝基苯乙烯的制备
将4-溴-2-氟苯甲醛1(1当量)溶于无水甲醇(0.3M)中，加入硝基甲烷(1当量)，把反应物在冰中冷却。将过量的DBU(11.04mL，73.8mmol)滴加入到反应物中，在0℃下继续搅拌25分钟。然后把反应物倾入到180mL的3M HCl(22当量)中。沉淀出固体，经过滤收集。将黄色固体再次溶于乙醚中，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到为黄色固体的2-(4-溴-2-氟)硝基苯乙烯。MS：247.9(M+H)。
2-(4-溴-2-氟苯基)乙胺的制备
将在THF中的4-溴-2-氟硝基苯乙烯(1当量)(0.2M)冷却至0℃，用在THF中的1.0M BH3(5当量)处理。把反应物加热至回流反应过夜。将反应物冷却至0℃，先后用H2O、1N HCl猝灭，直到达到pH为大约2。在室温下，把反应物搅拌30分钟，然后用乙醚(3x)提取。用5％NaOH溶液使水层呈碱性。然后用乙醚(3x)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品2-(4-溴-2-氟苯基)乙胺。经快速层析法纯化，用含有1％浓氨水的2％-5％-10％MeOH/CH2Cl2梯度液洗脱，得到所需的化合物。MS m/z 219.8(M+H)。
6-叠氮基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]吡啶-3-甲酰胺的制备
在氮气下，将6-氯-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]吡啶-3-甲酰胺(1当量)和叠氮化钠(2.6当量)悬浮于无水DMSO(0.6M)中。在100℃下，将混合物加热4天。加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤。将滤液浓缩至干，将生成的残余物溶于1∶1乙酸乙酯/DCM混合物中。经硅胶上的快速层析法(1∶1乙酸乙酯/DCM)纯化该溶液。将一同洗脱下来的含有主要带的流分合并(Rf0.53，洗脱剂：1∶1乙酸乙酯/DCM)，蒸发至干。使残余物从乙腈中重结晶，得到为浅黄色针晶的6-叠氮基-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-吡啶-3-甲酰胺。LCMS(MH+)336。
4-叠氮基-N-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺的制备步骤1.
将2-氟-4-甲氧基-苯甲醛(1当量)溶于MeOH中，在冰浴中冷却。加入硝基甲烷(1当量)。向硝基甲烷/醛溶液中滴加在水中的NaOH(1.05当量)，以至于温度不能升至高于15℃。然后使反应物在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物倾入到用水稀释的浓HCl中。用EtOAc提取产物，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。除去溶剂，得到黄色油，将其在90％MeCN/H2O中冻干，得到产物2-氟-4-甲氧基-1-(2-硝基-乙烯基)-苯，它无须进一步纯化即可使用。
步骤2.
将LiAlH4(3.5当量)悬浮于THF中并使之回流。使2-氟-4-甲氧基-1-(2-硝基-乙烯基)-苯(1当量)溶于THF中并滴加到LiAlH4中。在回流下，使反应进行过夜。然后，将反应物在冰浴中冷却，滴加H2SO4。用乙醚提取反应物。弃去乙醚部分。用5％NaOH将水层调节至pH12，用乙醚提取(3x)。用盐水洗涤合并的乙醚部分，经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到为油的2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙胺，它无须进一步纯化即可使用。
步骤3.
将4-叠氮基苯甲酸(1.5当量)溶于THF中。加入EDC(1.5当量)、DIEA(1.5当量)和DMAP(0.1当量)，随后加入2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-乙胺(1当量)。然后，在室温下，搅拌反应物过夜。加入EtOAc，用10％枸橼酸、10％碳酸氢钠和盐水洗涤反应物。经Na2SO4干燥后，除去溶剂，将残余物经快速层析法(20％EtOAc/DCM)纯化，得到为白色粉末的标题化合物。
7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_的制备
步骤1.
在N2下，在三颈圆底烧瓶中，将2-(3-甲氧基-苯基)-乙胺(1当量)溶于无水DCM(0.88M)中，在冰浴中搅拌。然后，在N2下，将甲苯磺酰氯(1.25当量)溶于无水DCM中，于10分钟内加入到搅拌着的溶液中(小心！放热反应)。形成沉淀，然后加入DIEA(1.2当量)，在室温下将反应物搅拌过夜。然后，用10％枸橼酸、10％碳酸钠和盐水洗涤反应物，之后，经硫酸钠干燥。然后，减压除去有机溶剂，剩下棕色油。然后，经快速层析法纯化该粗品物质，用100％DCM的流动溶剂，回收产物磺胺。(MH+)306.1。
步骤2.
将该磺胺(1当量)溶于丙酮中，在含有K2CO3(6.9当量)的圆底烧瓶中搅拌。将其温热至78℃并回流，然后，加入溴代乙酸乙酯(1.5当量)，使反应进行过夜。然后，滤除K2CO3，减压除去溶剂。向该无色油中加入溶于50％EtOH中的NaOH(4.4当量)(0.4M)，然后在90℃下温热至回流使之进行过夜。然后减压除去EtOH。然后用水洗涤残余的油，用乙醚提取。然后用浓HCl酸化水层，用乙醚提取(2x)。合并有机层，用碳酸钠提取(2x)。然后合并水层，用浓HCl酸化，用乙醚提取(2x)。然后合并有机层，经硫酸钠干燥。减压除去有机溶剂。然后使该物质从乙酸乙酯/汽油中重结晶，回收烷基化产物[[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-乙酸。(MH+)363.9。
步骤3.
在0℃、氮气下，将[[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-(甲苯-4-磺酰基)-氨基]-乙酸(1当量)溶于无水DCM中(0.13M)中并加入到悬浮于无水DCM中的P2O5(5当量)的搅拌着的溶液(0.13M)中。然后，在室温下，使该反应进行两天，之后处理。然后，用3％NaOH稀释反应混合物，用DCM提取。合并有机层，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，回收环合产物8-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂_-1-酮。注意区域异构体(邻位环合产物)的形成。然后，经快速层析法纯化该物质，使用20％丙酮/汽油流动溶剂。回收两个分离部分的所需异构体纯的8-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-苯并[d]氮杂_-1-酮。分开处理这两个部分，以用于下一步反应。(MH+)346.1。
步骤4.
将来自步骤3的酮产物溶于纯的TFA中，在氮气下搅拌。向该搅拌着的溶液中加入三乙基硅烷(2.2当量)，在室温下使反应进行过夜。然后加入碳酸钠水溶液，用乙醚提取(2x)溶液。然后，合并乙醚层，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，回收橙色的油。然后合并来自该两个反应的粗品物质，经快速层析法纯化，使用20％丙酮/1％氨溶液/汽油洗脱，得到7-甲氧基-3-(甲苯-4-磺酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_。(MH+)178.0。
步骤5.
在N2下，于干冰/丙酮浴中，首先将气态氨冷凝到烘箱干燥的三颈圆底烧瓶中。然后，向该剧烈搅拌着的液态氨中加入钠金属，以形成氨化钠。注意溶液应该保持深蓝色，以确认液态氨是无水的。然后，在烘箱干燥的与干冰冷凝器相连的圆底烧瓶中，将来自步骤4的磺胺(1当量)溶于THF(0.1M)中。然后，在稳态N2气流下，伴随剧烈搅拌，通过串联的干冰冷凝器，将无水液态氨蒸馏进入含有磺胺的圆底烧瓶中。一旦蒸馏已经完成，分离冷凝器和含有磺胺的烧瓶。然后加入钠金属(2.1当量)，直到溶液再次变成深蓝色。将反应物搅拌另外30分钟，之后，用NH4Cl(9.3当量)猝灭。然后用乙醚提取反应物，经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到为黄色油的产物胺。(MH+)353.3。
(4-叠氮基-苯基)-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂_-3-基)-甲酮的制备
将7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_(1当量)与叠氮基苯甲酸(1.5当量)、EDC(1.5当量)、DMAP(0.18当量)和DIEA(1.5当量)一道溶于THF(0.1M)中。在室温下，将反应物搅拌过夜。然后，用10％枸橼酸、饱和碳酸钠和盐水洗涤反应物。经硫酸钠干燥有机层，减压除去有机溶剂，然后经快速层析法纯化该物质，使用8％丙酮/1％氨溶液/汽油流动溶剂，得到标题化合物。(MH+)323.2。
5-甲氧基-2-吲达胺的制备
步骤1.
在回流下，将4-甲氧基苯乙酸(1当量)、新鲜蒸馏的亚硫酰氯(5.6当量)和DMF的混合物加热30分钟。将混合物冷却并蒸发至干，得到橙色的油。该粗产物无须进一步纯化即可用于下一步。将重氮甲烷溶液在冰浴中冷却。缓慢加入来自先前步骤的粗产物在乙醚中的溶液。烧瓶配备有氯化钙干燥管并使之在室温下放置16小时。伴随在30℃下外部加热，通过将氮气鼓泡通入反应混合物将该混合物蒸发至干。经硅胶上的快速层析法(DCM，5％乙酸乙酯/DCM)纯化残余物。将一同洗脱下来的含有主要带的流分合并并蒸发至干，得到为橙色油的1-叠氮基-3-(4-甲氧基-苯基)丙-2-酮。(MH+)191。
步骤2.
在氮气下，制备1-叠氮基-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-酮(1当量)在无水DCM中的溶液(0.1M)。在氮气下，制备乙酸铑(II)二聚体(0.02当量)在无水DCM中的悬浮液(0.01M)。通过套管将重氮酮溶液转移至乙酸铑二聚体的悬浮液中，在室温下将混合物搅拌90分钟。过滤(Whatmann 1号滤纸)混合物，将滤液蒸发至干。经硅胶上的快速层析法(洗脱剂DCM)纯化残余物。将共同洗脱下来的含有主要非极性带的流分合并(Rf0.62)，蒸发至干，得到为黄色固体的5-甲氧基-2-二氢-1-茚酮。(MH+)162。
步骤3.
将5-甲氧基-2-二氢-1-茚酮(1当量)和甲氧基胺盐酸盐(2.5当量)的混合物溶于乙醇和吡啶的1∶1混合物(0.24M)中。在回流下，将混合物加热30分钟，使之冷却。加入水，用乙酸乙酯提取混合物。经无水硫酸钠干燥乙酸乙酯提取液，过滤。将滤液蒸发至干，得到橙色油，它无须进一步纯化即可用于下一步。在N2下，将来自先前步骤的粗产物溶于无水THF中。加入硼烷-THF复合物溶液(1.0M，4.7当量)，在N2、回流下，将混合物加热3小时。加入甲醇，将混合物蒸发至干。向残余物中加入HCl(3M，24当量)，在90℃将混合物加热1小时。加入NaOH溶液(10M，25当量)，用乙酸乙酯提取水相(3x)。经无水硫酸钠干燥合并的乙酸乙酯提取液，过滤。将滤液蒸发至干，经硅胶上的快速层析法(洗脱剂10％甲醇，1％浓氨溶液在DCM中)纯化残余物。将一同洗脱下来的含有主要带的流分合并(Rf0.31，洗脱剂：10％甲醇，1％浓氨溶液在DCM中，通过用Ninhydrin喷雾并加热使所述带显色)，蒸发至干，得到为浅棕色油的5-甲氧基-2-吲达胺。(MH+)164.2。
实施例61-113的表
  实施例                    命名 MH+
  61. 4-{[(Z)-(环戊基亚氨基)(哌嗪-1-基)甲基]氨基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]苯甲酰胺 488
  62. 4-{[(Z)-(环戊基亚氨基)(1，4-二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)甲基]氨基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]苯甲酰胺 502
  63. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-({(E)-[(3-甲基环己基)亚氨基][(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺 530.5
  64. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-{[(E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基](三环[3.3.1.1～3，7～]癸-2-基亚氨基)甲基]氨基}苯甲酰胺 544.5
  65. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[4-(三氟甲基)环己基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 584.4
  66. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-({(E)-[(3S)-3-甲基哌嗪- 558
1-基][(2-丙基环己基)亚氨基]甲基}氨基)苯甲酰胺
    67. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-({(E)-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基][(2-丙基环己基)亚氨基]甲基}氨基)苯甲酰胺 572.3
    68. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-([(E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基](三环[3.3.1.1～3，7～]癸-2-基亚氨基)甲基]氨基}苯甲酰胺 568
    69. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-({(E)-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基][(1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)亚氨基]甲基}氨基)苯甲酰胺 584.3
    70. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-({(E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基][(1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚-2-基)亚氨基]甲基}氨基)苯甲酰胺 570.3
    71. N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-({(E)-[(4-甲基环己基)亚氨基][(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺 498.2
    72. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2R，3S，6R)-3，7，7-三甲基二环[4.1.0]庚-2-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 570.1
    73. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-({(Z)-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基][(4-乙基环己基)亚氨基]甲基}氨基)苯甲酰胺 558.2
    74. 6-({(Z)-(环己基亚氨基)[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]吡啶-3-甲酰胺 517
    75. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-({(E)-[(4-乙基环己基)亚氨基][(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺 544.2
    76. 4-({(Z)-(环己基亚氨基)[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]苯甲酰胺 530.2
    77. N-{2-[2，4-双(甲氧基)苯基]乙基}-4-({(Z)-[(4-甲基环 522.4
己基)亚氨基][(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺
    78. N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-4-({(Z)-[(4-甲基环己基)亚氨基][(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺   544.2
    79. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-{[(Z)-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]({(1S，2S)-2-[(苯基甲基)氧基]环己基}亚氨基)甲基]氨基}苯甲酰胺   636.2
    80. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-({(E)-[(4-甲基环己基)亚氨基][(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酰胺   531.2
    81. 4-({(Z)-(环己基亚氨基)[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)-N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]苯甲酰胺   476
    82. N-{2-[2，4-双(甲氧基)苯基]乙基}-4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺   562.2
    83. N-[2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙基]-4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺   584.2
    84. N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-4-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺   530
    85. N-[2-(2，4-二甲基苯基)乙基]-4-[((E)-(3，5-二甲基哌嗪-1-基){[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺   544
    86. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-6-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]吡啶-3-甲酰胺   571.2
    87. N-{1-[(2，4-二氯苯基)甲基]丙基}-4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 598.2
    88. N-{1-[(2，4-二氯苯基)甲基]丁基}-4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 612.2
    89. 4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3R，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]-N-[(2S)-2-苯基丙基]苯甲酰胺 516.3
    90. 4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3R，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]-N-[(2R)-2-苯基丙基]苯甲酰胺 516.3
    91. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-[((E)-(3，5-二甲基哌嗪-1-基){[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 584.7
    92. N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]-4-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 538.2
    93. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-4-{[(E)-{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}(3，4，5-三甲基哌嗪-1-基)甲基]氨基}苯甲酰胺 598.7
    94. N-{2-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 550.2
    95. N-[(1S)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)乙基]-4-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 600.4
    96. N-[(1R)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(羟基甲基)乙基]-4-[((E)- 600.5
[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺
    97. N-(6-氯-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 562.3
    98. N-[2-(2-氟-4-甲基苯基)乙基]-4-({(E)-[(4-甲基环己基)亚氨基][(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺 494.6
    99. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-N-甲基-4-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 584.7
    100. N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]-2-氟-4-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 588.6
    101. N-(6-氟-1，2，3，4-四氢化萘-2-基)-4-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 546
    102. N-[6-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 558
    103. N-{2-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}-4-({(Z)-{[(1S，2S)-2-甲基环庚基]亚氨基}[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺 524.2
    104. N-[2-(4-溴-2-氟苯基)乙基]-4-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺 598
    105. N-{2-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙基}-4-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环 588
  [3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺
  106.   N-[2-(4-溴-2-氟苯基)-2-羟基乙基]-4-[((E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺     614
  107.   N-[2-(2-氟-4-甲基苯基)乙基]-4-({(Z)-{[(1S，2S)-2-甲基环庚基]亚氨基}[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺     508.3
  108.   N-[2-(4-溴-2-氟苯基)乙基]-4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[4-(三氟甲基)环己基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺     612.2
  109.   N-[5-(甲氧基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基]-4-[((Z)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺     544.3
  110.   4-[((Z)-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]-N-{2-[2-氟-4-(甲氧基)苯基]乙基}苯甲酰胺     564.3
  111.   N-[2-(4-溴-2-氟苯基)乙基]-4-[((Z)-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)氨基]苯甲酰胺     612
  112.   N-[2-(4-溴-2-氟苯基)乙基]-4-({(Z)-[(4-甲基环己基)亚氨基][(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺     558
  113.   N-[2-(4-溴-2-氟苯基)乙基]-4-({(Z)-(环庚基亚氨基)[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲基}氨基)苯甲酰胺     558
实施例114-118
使用以上描述的通用方法，制备在下表中列出的实施例114-118。
 实施例                          命名 MH+
 114. 4-[((1E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]氨基}亚甲基)氨基]-N-[(2R)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]苯甲酰胺 528.3
 115. N-[(2R)-5-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-4-[((1E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]氨基}亚甲基)氨基]苯甲酰胺 558.7
 116. N-[(2S)-7-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-4-[((1E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]氨基}亚甲基)氨基]苯甲酰胺 558.8
 117. 4-({(1E)-(环庚基氨基)[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]亚甲基}氨基)-N-[(2R)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]苯甲酰胺 488.6
 118. N-[(2S)-5-(甲氧基)-1，2，3，4-四氢化萘-2-基]-4-[((1E)-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]氨基}亚甲基)氨基]苯甲酰胺 558.7
实施例119
通过用试验化合物处理表达MC4-R的细胞，且溶解细胞，并用Amersham-Pharmacia RPA-559 cAMP Scintillation Proximity Assay(闪烁亲近测定法)(SPA)试剂盒测量细胞内cAMP浓度，可测定试验化合物的EC50值。合成以下化合物并按照该试验测试。以下列出的化合物显示大约3以上的-log EC50值。实施例61-118的标题化合物也全部显示大约3以上的-log EC50值。为此，以下条目中列出的化合物中的每一个和实施例61-118的标题化合物中的每一个各自为优选的且作为一组为优选。另外，对于这些化合物中的每一个对应于R1至R10的基团也是优选的。采用得自Cmemlnovation Software公司的Nomenclator(v.3.0和v.5.0)提供这些化合物的命名法。以下化合物仅仅举例说明并不认为是对本发明的限制。
{4-[((1Z)-2-氮杂-2-环戊基-1-哌嗪基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((5S)-2，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-3-甲基丁-1-烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-(3-氧代哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-吗啉-4-基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-哌嗪基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环戊基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-2-环戊基-1-(1，4-二氮杂全氢epinyl)乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({(1Z)-1-[(2-氨基-2-甲基丙基)氨基]-2-氮杂-2-环己基乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-(2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己-3-烯基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-氧代环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-2-环己基-1-(3-羟基哌啶基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}-2-氯苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-(1，4-二氮杂全氢epinyl)乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3R)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[((1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-哌嗪基乙烯基)氨基]甲基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环戊基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(2，5-二甲基哌嗪基)-2-环戊基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-2-环庚基-1-哌嗪基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氟苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-(2-苯基乙基)甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-2-(2，4-二氯苯基)-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-(3-亚氨基-1-氧代(2，5，6，7，8，8a-六氢-2，7-二氮杂中氮茚-7-基))乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-[4-(三氟甲基)环己基]乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己-3-烯基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-二环[2.2.1]庚-2-基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-2-环己基-1-(4-甲基哌啶基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({(1E)-1-[(3-氨基环己基)氨基]-2-氮杂-2-环己基乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((5S)-2，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}-3-甲基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}甲基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[((1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-(1，4-二氮杂全氢epinyl)乙烯基)氨基]甲基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({(1E)-1-[((1S，2R)-2-氨基环己基)氨基]-2-氮杂-2-环己基乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环庚基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-乙基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(2-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3，4-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，3-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-(3R，5R)-3，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-3-环己基丙-1-烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(3-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(2，6-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-((1R，2R)-2-甲基环己基)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}-3-甲氧基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(2-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(4-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(4-氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({(1E)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-[4-(三氟甲基)环己基]乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，6-二氮杂二环[4.3.0]壬-3-基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-(3，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-二环[2.2.1]庚-2-基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌啶基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}-5-氯-2-甲氧基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S)-3-甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-(2-吲哚-2-基乙基)甲酰胺，[4-({[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}甲基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({[(1Z)-2-氮杂-1-(2，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}甲基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环庚基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({1-[(3S)-3-(甲基乙基)哌嗪基](1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(2-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-3-环己基丙-1-烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-环辛基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(3-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-((2S，1R)-2-甲基环己基)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-((1R，2R)-2-甲基环己基)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-((1R，2R)-2-甲基环庚基)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(2，2-二甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-(4-甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({1-[(3S)-3-(2-甲基硫代乙基)哌嗪基](1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}-3-甲氧基苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(2-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(4-甲氧基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1E)-2-氮杂-1-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-二氢化茚-2-基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(4-氟苯基)乙基]甲酰胺，[4-({(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-[2-(甲基乙基)苯基]乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(4-氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-3-甲基丁-1-烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({(1E)-2-氮杂-1-[({5-[(二甲基氨基)甲基](2-呋喃基)}甲基)氨基]-2-环己基乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(2，5-二氮杂二环[4.4.0]癸-2-基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-环己基乙烯基]氨基}苯基)-N-(2-吲哚-3-基乙基)甲酰胺，[4-({(1E)-2-氮杂-2-[4-(叔丁基)环己基]-1-哌嗪基乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({1-[(3S)-3-(2-甲基丙基)哌嗪基](1Z)-2-氮杂-2-环己基乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(3，3，5-三甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[1-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪基)(1Z)-2-氮杂-2-环辛基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-2-(2，6-二甲基环己基)-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-2-(2，3-二甲基环己基)-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-((1R，2R)-2-甲基环庚基)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-(1R，2R)-2-乙基环己基)-1-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪基)-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-2-(2，2-二甲基环己基)-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(2-丙基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(1，2，3，4-四氢化萘基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({(1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-[4-(2-呋喃基羰基)哌嗪基]乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}己-1-烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(4-甲基苯基)甲基]氨基}-3-甲基丁-1-烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-金刚烷-2-基-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-[2-(甲基乙基)苯基]乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-((1R，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-((2S，3S，1R，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-((1S，5S，2R，3R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)-2-氮杂乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-(2-(2-噻吩基)乙基)甲酰胺，[4-({(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-[4-(叔丁基)环己基]乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(3，3，5-三甲基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S，5R)-3，5-二甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(2-丙基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-(3-苯基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(1，2，3，4-四氢化萘基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1Z)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-二氢化茚-2-基乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(4-乙基苯基)甲基]氨基}-3-甲基丁-1-烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，(4-{[(1E)-2-金刚烷-2-基-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{6-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基](3-吡啶基)}-N-(2-苯基乙基)甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({(1E)-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-[4-(叔丁基)环己基]乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，[4-({(1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-[(咪唑-2-基甲基)苄基氨基]乙烯基}氨基)苯基]-N-(2-苯基乙基)甲酰胺，(4-{[(1E)-1-((3S)-3-甲基哌嗪基)-2-氮杂-2-(4-苯基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-溴苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(3-氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2-氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2-氟苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2-氟苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-(2-苯基乙基)甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-(2-环己-1-烯基乙基)甲酰胺，(4-{[(1E)-2-氮杂-1-(3，5-二甲基哌嗪基)-2-(4-苯基环己基)乙烯基]氨基}苯基)-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(4-甲基苯基)甲基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[(2，4-二氯苯基)甲基][2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(4-氯苯基)甲基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(2-氯苯基)甲基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(3-氯苯基)甲基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-甲基-N-(2-苯基乙基)甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-羟基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-2-环己基-1-{[(4-氟苯基)甲基](2-吡啶基甲基)氨基}乙烯基)氨基]苯基}-N-(2-苯基乙基)甲酰胺，[4-({(1E)-2-氮杂-1-[({1-[(4-氯苯基)甲基]-5-甲基咪唑-4-基}甲基)氨基]-2-环己基乙烯基}氨基)苯基]-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(4-乙基苯基)甲基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1E)-2-氮杂-2-环己基-1-{[1-苄基(4-哌啶基)]氨基}乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，3-{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-(2-苯基乙基)丙酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，4-二氯苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(3-甲基苯基)甲基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(3-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基][(4-乙基苯基)甲基]氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基](4-喹啉基甲基)氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-(2，2-二苯基乙基)甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-[[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-(2，2-二苯基乙基)甲酰胺，{4-[((1Z)-2-氮杂-1-{[2-(二甲基氨基)乙基]苄基氨基}-2-环己基乙烯基)氨基]苯基}-N-(2-苯基乙基)-N-苄基甲酰胺和(乙酰氧基)甲基(2S)-4-((E)-{[4-({[2-(2，4-二氯苯基)乙基]氨基}羰基)苯基]氨基}{[(1S，2S，3S，5R)-2，6，6-三甲基二环[3.1.1]庚-3-基]亚氨基}甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸酯。
实施例120
MC4-R激动剂对能量摄取、体重、高胰岛素血症和葡萄糖水平的体内研究
进行体内研究以观察MCR-4激动剂对能量摄取、体重、高胰岛素血症和葡萄糖水平的作用。所有的研究均用雄性9-10周龄ob/ob小鼠进行，这种小鼠由于缺乏leptin而表现为肥胖症、胰岛素抗性和糖尿病的早期发作。研究前将小鼠在中适应1周并各自关在笼中。
媒介物治疗的(对照组)和药物治疗的小鼠研究总是平行进行。在多天研究中，监测小鼠(每组8-15只)的基线体重、禁食葡萄糖、胰岛素、血脂和能量消耗的水平，然后每天用3mg/kg的MC4-R激动剂4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺注射两次(上午9时和下午5时)，连续四周。每日监测体重及食物和水的摄入量。为每周测量一次葡萄糖、胰岛素和脂类的禁食水平直到研究结束，将动物禁食过夜。在对禁食的动物的研究结束时，在气密室内监测能量消耗(休眠代谢速率，即O2消耗和CO2生成)。采用Oxymax系统(Columbus Instruments)测量O2消耗和CO2生成。在研究结束时，对禁食过夜的小鼠进行口服葡糖耐量试验(OGTT-糖尿病和葡萄糖不耐受的常规试验)。采用葡萄糖监测仪(使用Lifescan销售的Onetouch)测量血液葡萄糖和口服葡萄糖耐量。采用非酯化游离脂肪酸酶促试验(Waco Chemicals)测量游离脂肪酸。通过免疫测定(Alpco)测量血清胰岛素水平。
                        结果
在图1中显示4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺对食物摄取的作用。图1显示整个4周的研究中，用克/小鼠/天表示的总食物摄取。每天早晨监测食物。累积食物摄取表示研究期间小鼠消耗的总克数。每组(媒介物或药物)有15只小鼠。如在图1中显示的，在那些用4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺IP处理4周的小鼠中证实食物摄取显著减少。
在图2中显示4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺对体重的作用。图2显示整个4周的研究中用克/小鼠的表示体重减少。每天早晨对小鼠称重。在研究结束时，药物处理的小鼠的体重比媒介物处理的小鼠低19％。每组(媒介物或药物)有15只小鼠。如在图2中显示的，在那些用4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺IP处理4周的小鼠中证实体重显著减少。
在图3中显示4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺对血液葡萄糖水平的作用。图3显示血液表示为mg葡萄糖/dl血液的葡萄糖水平。将小鼠禁食过夜且在次日早晨8点测量葡萄糖水平。媒介物处理的小鼠显示血液葡萄糖增加，与该小鼠品系的糖尿病迅速进展一致，而药物处理的小鼠的糖尿病明显降低(减少47％)。每组(媒介物或药物)有8只小鼠。如在图3中显示的，在那些用4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺IP处理4周的小鼠中证实禁食葡萄糖水平显著减少。
在图4中显示4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)期间对葡萄糖水平的作用。图4显示在研究结束时对禁食过夜小鼠进行OGTT。血液葡萄糖表示为mg葡萄糖/dl血液。次日早晨测量葡萄糖水平：口服葡萄糖载荷(2mg/kg)前90分钟和载荷后25、60和120分钟。口服给予葡萄糖快速升高血糖，与食物相似，并且对该外源性葡萄糖的反应给出测量身体如何很好地调节葡萄糖的体内稳态。如在图4中显示的，媒介物处理的小鼠显示对葡萄糖应答升高，与它们的糖尿病状态一致，而药物处理的小鼠显示非常可观的改善葡萄糖的处理，表示为曲线下面积减少45％。每组(媒介物或药物)有15只小鼠。
在图5中显示4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺对游离脂肪酸(FFA)水平的作用。图5显示表示为FFA的mmoles数/升血清的FFA。将小鼠禁食过夜，并于次日早晨8点测量游离脂肪酸水平。如在图5中显示的，媒介物处理的小鼠显示在整个研究中FFA水平升高，与它们的糖尿病状态一致，而药物处理小鼠的糖尿病显示有意想不到的50％的降低。每组(媒介物或药物)有8只小鼠。
在图6中显示4-[(N-环己基-3，5-二甲基-哌嗪-1-亚胺酰基)-氨基]-N-[2-(2，4-二氯苯基)-乙基]-苯甲酰胺对血清胰岛素水平的作用。单次IP给予禁食过夜的ob/ob小鼠1和3mg/kg一小时后，测量血清胰岛素水平。在图6中，血清胰岛素水平表示为ng胰岛素/ml血清。如在图6中显示的，相对于药物处理小鼠的剂量依赖性降低分别为27％和55％。每组(媒介物或药物)有6只小鼠。

Claims (18)

1.一种式IA或IB的化合物，其前药、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其氢化物或其溶剂合物，
其中
R1选自H，及取代和未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、链烯基、链炔基和烷基；
R2选自取代和未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、链烯基、链炔基和烷基；
R3选自取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；
R4选自H，及取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；
R5选自取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；或
R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；
R6、R7、R8和R9可以相同或者不同，并且每个独立选自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2，和取代和未取代的烷氧基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基和杂芳基氨基羰基；
R10选自H，及取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基。
2.权利要求1的化合物，其中R2选自取代和未取代的芳基烷基、链烯基、杂芳基烷基和杂环基烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R3选自取代和未取代的环烷基、链烯基、烷基和芳基。
4.权利要求1的化合物，其中R4和R5可以是相同的或者不同的，并且每个独立选自取代和未取代的烷基、芳基烷基和杂芳基烷基。
5.权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基。
6.权利要求5的化合物，其中R4和R5与它们连接的N原子一起形成取代或未取代的饱和杂环基，所述杂环基除R4和R5连接的N原子以外，还包含至少一个选自O、S和N的杂原子。
7.一种式IIA或IIB的化合物，其前药、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其氢化物或其溶剂合物，
Figure A018177180003C1
其中
W、X、Y或Z中的至少一个为氮原子，形成吡啶基；
R1选自H，及取代和未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、链烯基、链炔基和烷基；
R2选自取代和未取代的芳基烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、杂环基烷基、环烷基烷基、链烯基、链炔基和烷基；
R3选自H及取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、杂芳基、杂环基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；
R4选自H，及取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；
R5选自取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、杂芳基烷基和环烷基烷基；或
R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基；
R6、R7、R8和R9可以相同或者不同，并且每个独立选自H、Cl、I、F、Br、OH、NH2、CN、NO2，及取代和未取代的烷氧基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、杂环基氨基、杂芳基氨基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基和杂芳基氨基羰基；
其中如果W为氮原子，则R6可不存在；
其中如果X为氮原子，则R7可不存在；
其中如果Z为氮原子，则R8可不存在；
其中如果Y为氮原子，则R9可不存在；
R10选自H，及取代和未取代的烷基、链烯基、链炔基、环烷基烷基、芳基和芳基烷基。
8.权利要求7的化合物，其中R2选自取代和未取代的芳基烷基、链烯基、杂芳基烷基和杂环基烷基。
9.权利要求7的化合物，其中R3选自取代和未取代的环烷基、链烯基、烷基和芳基。
10.权利要求7的化合物，其中R4和R5可以是相同的或者不同的，并且每个独立选自取代和未取代的烷基、芳基烷基和杂芳基烷基。
11.权利要求7的化合物，其中R4和R5与它们连接的氮一起形成取代或未取代的杂环基。
12.权利要求11的化合物，其中R4和R5与它们连接的N原子一起形成取代或未取代的饱和杂环基，所述杂环基除R4和R5连接的N原子以外，还包含至少一个选自O、S和N的杂原子。
13.一种组合物，它包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
14.一种治疗MC4-R介导的疾病的方法，它包括给予有此需要的患者权利要求1的化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述疾病为肥胖症或II型糖尿病。
16.一种组合物，它包含权利要求7的化合物和药学上可接受的载体。
17.一种治疗MC4-R介导的疾病的方法，它包括给予有此需要的患者权利要求7的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述疾病为肥胖症或II型糖尿病。
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