CN1662496A - 大麻素受体激动剂 - Google Patents

大麻素受体激动剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1662496A
CN1662496A CN038144417A CN03814441A CN1662496A CN 1662496 A CN1662496 A CN 1662496A CN 038144417 A CN038144417 A CN 038144417A CN 03814441 A CN03814441 A CN 03814441A CN 1662496 A CN1662496 A CN 1662496A
Authority
CN
China
Prior art keywords
replacement
compound
compound according
unsubstituted
disease
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN038144417A
Other languages
English (en)
Inventor
J·A·科兹罗斯基
B·B·尚卡
石宁扬
童玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of CN1662496A publication Critical patent/CN1662496A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、M、n、p、X、Y和Z定义如说明书所述；其药物组合物、制备所述药物组合物的方法；以及其使用方法。

Description

大麻素受体激动剂
                  交叉相关申请
本申请要求美国临时申请60/389,788的优先权，该临时申请申请日6月19日，2002。
                    技术领域
本发明涉及大麻素受体激动剂，其与大麻素(CB2)结合。本发明的化合物广泛地显示了消炎和免疫调节活性，用于治疗具有炎症和免疫调节不规则特征的疾病。可以治疗的疾病的实例包括，但不局限于，风湿性关节炎、哮喘、过敏症、牛皮癣、克罗恩氏病、系统性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、癌症、青光眼、骨质疏松症、肾缺血、脑卒中、脑缺血和肾炎。本发明也涉及含有所述化合物的组合物。
                    背景技术
大麻素受体属于G-蛋白耦合受体总科。它们被分为主要的中枢神经元CB1受体和主要的外周神经元CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶和Ca+2和K+流发挥其生物作用。而CB1受体的作用主要与中枢神经系统有关，CB2受体据信具有与支气管收缩、免疫调节和炎症相关的外周神经系统影响。
据报道各种化合物已被发现，其对CB2受体和/或尤其是具有与大麻素受体相关的抗炎活性的CB2受体有影响。参见，例如，US专利号5338753、US5462960、US5532237、US5925768、US5948777、US5990170、US6013648和US6017919。
发明概述
本发明涉及的化合物如式I：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中：
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、卤烷基、-N(R7)2、取代或未取代的环烷烃、取代或未取代的杂环烷烃、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中的术语“取代”指被(X)p取代；
R2选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、卤烷基、-N(R7)2、取代或未取代的环烷烃、取代或未取代的杂环烷烃、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中的术语“取代”指被(X)p取代；
R3选自烷基、杂烷基、芳香基、杂芳香基、Br、Cl、F、CF3、OCF2H、OCF3和烷氧基，其中当n＞1时R3可以相同或不同；
R4选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷烃、取代或未取代的杂环烷烃、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中的术语“取代”指被(X)p取代；
R5和R6，可相同或不同，分别独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷烃、取代或未取代的杂环烷烃、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中的术语“取代”指被(X)p取代；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、卤烷基、取代或未取代的环烷烃、取代或未取代的杂环烷烃、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，或者两个R7基可以形成4-7个碳原子的环，其中的术语“取代”指被(X)p取代；
L1选自-C(R2)2-、-C(O)-、-(CH(OR2))-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-O-、-N(R2)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、CF2、-CH＝N-O-R2和-CH(NHOR2)-；
L2选自共价键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH＝N-O-R2、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-C(O)-、-O-、-N(R2)-、-C(O)N(H)-和-N(H)C(O)-；
M是杂芳基部分；
n是0-4；
p是0-5；
X可以是相同或不同，选自Br、Cl、F、CF3、OH、OCF2H、OCF3、烷氧基、烷基、环烷基、-O-环烷基、杂烷基、-C(O)N(R7)2、-S(O2)R2，当p＞1时，其中的X独立地选择；
Y选自共价键、-CH2-、-S(O2)-和-C(O)-；并且
Z选自共价键、-CH2-、-S(O2)-和-C(O)-在下列条件下：
当L2为共价键，M直接连接至R4；
当Y为共价键，R1直接连接至式I中的氮原子；并且
当Z为共价键，R2直接连接至式I中的氮原子。
本发明另一方面涉及含有一种或多种式I化合物的药物组合物，优选带有药学上可接受的载体。
本发明另一方面涉及含有一种或多种式I化合物的药物组合物的制备方法，所述的方法包括把一种或多种式I化合物接触一种或多种药学上可接受载体。
本发明另一方面涉及刺激需要这样的刺激的患者的大麻素CB2受体的方法，其包括给予具有CB2受体的患者CB2受体刺激量的一种或多种式I化合物。
本发明另一方面涉及治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其包括给予需要这样治疗的患者一种或多种式I化合物。
本发明另一方面涉及治疗多发性硬化的方法，其包括联合给药或结合式I化合物给予一种或多种相同或不同的独立的选自干扰素B1a、干扰素B1b和glatiramet acetate的其它试剂。
本发明另一方面涉及用于治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的试剂盒，其包括一个或多个容器中的用于刺激需要这样的刺激的患者的大麻素CB2受体的活性化合物，其包含在一个或多个容器中的混有医学上可接受载体的如权利要求1所述的一种或多种化合物。
发明详述
本发明涉及大麻素受体激动剂式I化合物：
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1、L2、M、n、p、X、Y和Z定义如上。
L1优选为-S(O2)-、-CH2-或-CH(OH)-。
L2优选为-S(O2)-。
n优选为0。
R1优选为CH3或CF3。
R2优选为H。
R4优选为呋喃基、吡啶基、噻吩基、喹啉基或氟苯基。
R5和R6，可以相同或不同，优选H或CH3。
X优选Cl或F。
M优选吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、芳基和嘧啶基-N-氧化物。在另一个实施方案中M选自吡啶基、吡啶基-N-氧化物、呋喃基和噻吩基。
Y优选-S(O2)-或-C(O)-。
代表性的式I化合物陈列在下面的表I中，其中Z为共价键，n为0，R2为H，并且R1、R4、R5、R6、L1、L2、p、Y和X如下表I所示：
                         表I
Figure A0381444100221
Figure A0381444100231
Figure A0381444100241
Figure A0381444100281
在一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
Figure A0381444100302
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
Figure A0381444100314
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
Figure A0381444100321
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
Figure A0381444100323
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
Figure A0381444100324
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
Figure A0381444100331
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
Figure A0381444100341
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
Figure A0381444100343
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
Figure A0381444100344
在另一个优选的具体实施例中，本发明的化合物如下式所示：
本发明的大麻素受体激动剂具有抗炎活性和/或免疫调节活性，并用于各种的医疗情况的治疗，例如风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑卒中、脑缺血、肾炎、牛皮癣、变态反应、引起炎症的肺和胃肠道紊乱例如克罗恩氏病、和呼吸道紊乱例如可逆的气道阻塞、哮喘和支气管炎。
除非特别声明，下述定义在本发明的说明书和权利要求书中通用。这些定义适用于不管单独使用术语或结合使用其它术语。因此“烷基”的定义适用于“烷基”和“烷氧基”、“卤烷基”等的“烷基”部分。
“烷基”意指脂肪族烃，其可为直链或支链且链中具有1-约20个碳原子。优选链中具有1-约12个碳原子的烷基。更优选链中具有1-约6个碳原子的烷基。支链烷基意指一个或多个短链烷基例如甲基、乙基或丙基连接到一个线性烷基链上。“短链烷基”意指直链或支链中具有1-约6个碳原子的基团。本发明中优选的烷基基团为短链烷基。适用的非限制性的烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烯基”意指至少含有一个碳碳双键的脂肪族烃，其可为直链或支链并链中具有2-15个碳原子。优选链中具有2-2个碳原子的烯基；更优选链中具有2-6个碳原子的烯基。支链烯基意指一个或多个短链烷基例如甲基、乙基或丙基连接到一个线性烯基链上。“短链烯基”意指直链或支链中具有2-6个碳原子的基团。适用的非限制性的烯基实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基和正戊烯基。
“卤基”意指氟基、氯基、溴基和碘基基团。优选氟基、氯基或溴基。更优选氟基和氯基。
“卤素”意指氟、氯、溴或碘。优选氟、氯或溴。更优选氟和氯。
“卤烷基”或“卤代烷基”意指具有一个或多个卤原子的烷基。非限制性的实例包括-CH2Cl、-CHCl2、-CCl3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CHCl2和-CHCl-CH2Cl。
“杂烷基”意指上文所述的直链或支链烷基具有1个或多个杂原子，其可为相同也可不同，并且独立的选自N、O和S。
“芳烷基”或“芳基烷基”意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的芳烷基含有短链烷基。非限制性适用的芳烷基的实例包括苄基、苯乙基和萘甲基(naphthalenylmethyl)。该芳烷基通过烷基连接至邻近的部分。
“烷基芳基”意指烷基-芳基-基团，其中芳基和烷基如前所述。优选的烷基芳基含有短链烷基。非限制性适用的烷基芳基的实例包括甲苯基和二甲苯基。该烷基芳基通过芳基连接至邻近的部分。
“芳烯基”意指芳基-烯基-基团，其中芳基和烯基如前所述。优选的芳烯基含有短链烯基。非限制性适用的芳烯基的实例包括苯基乙烯基和萘基乙烯基。该芳烯基通过烯基连接至邻近的部分。
“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。非限制性适用的烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。该烷基通过醚氧连接至邻近的部分。
“芳氧基”意指芳基-O-基团，其中芳基如前所述。非限制性适用的芳氧基的实例包括苯氧基和萘氧基。该芳基通过醚氧连接至邻近的部分。
“芳烷氧基”意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如前所述。非限制性适用的芳烷氧基的实例包括苄氧基和萘甲氧基(naphthalenylmethoxy)。该芳烷氧基通过醚氧连接至邻近的部分。
“烷氨基”意指-NH2或-NH3 +基团，其中一个或多个氮上的氢原子被如前说述的烷基取代。
“芳氨基”意指-NH2或-NH3 +基团，其中一个或多个氮上的氢原子被如前说述的芳基取代。
“烷硫基”意指烷基-S-基团，其中烷基如前所述。非限制性适用的烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基和异丙硫基。该烷基通过硫连接至邻近的部分。
“芳硫基”意指芳基-S-基团，其中芳基如前所述。非限制性适用的芳硫基的实例包括苯硫基和萘硫基。该芳基通过硫连接至邻近的部分。
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如前所述。非限制性适用的芳烷硫基的实例包括苄硫基。该芳烷硫基通过硫连接至邻近的部分。
“烷氧羰基”意指烷基-O-C(O)-基团。非限制性适用的烷氧羰基的实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。该烷氧基通过羰基连接至邻近的部分。
“芳氧羰基”意指芳基-O-C(O)-基团。非限制性适用的芳氧羰基的实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。该芳氧基通过羰基连接至邻近的部分。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(O)-基团。非限制性适用的芳烷氧基羰基的实例包括苄氧基羰基。该芳烷氧基通过羰基连接至邻近的部分。
“烷基磺酰基”意指烷基-S-(O2)-基团。该烷基通过磺酰基连接至邻近的部分。优选的，“烷基磺酰基”的烷基部分为短链烷基。
“烷基亚磺酰基”意指烷基-S-(O)-基团。该烷基通过亚磺酰基连接至邻近的部分。优选的，“烷基亚磺酰基”的烷基部分为短链烷基。
“芳基磺酰基”意指芳基-S-(O2)-基团。该芳基通过磺酰基连接至邻近的部分。
“芳基”意指具有6-14个环碳原子的芳香族的单环或多环，优选具有6-10个环碳原子。芳基基团可任选用一个或多个“环状系统取代基”取代，其可为相同也可不相同，定义如上。非限制性适用的芳基的实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”意指具有5或6个环原子的单环芳香基团或具有11或12个环原子的双环基团，并且其含有独立的选自于O、S和N的1或2个杂原子。所述的杂原子中断碳环形结构并且具有足够量的不定域的π电子来提供芳香特性，条件是该环不含有邻近的氧和/或硫原子。优选的杂芳基具有5或6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个“环状系统取代基”取代，所述环系统取代基可为相同也可不相同，其定义如下。在杂芳基之前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指在环中分别至少有一个氮、氧或硫原子。氮原子能够形成N-氧化物。所有区域异构体(regioisomer)都被考虑，例如，2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。使用的6元杂芳基团包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基等等以及其N-氧化物。使用的5元杂芳基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基等等。使用的双环基团包括衍生自上述杂芳基的苯并稠环体系，例如，喹啉基、2，3二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等等。
“环状系统取代基”意指取代基连接到芳香基或非芳香基环，其，例如，取代了环中的氢原子。环状系统取代基可为相同也可不相同，分别独立的选自于芳基、杂芳基、芳烷基、烷氨基、芳氨基、烷基芳基、芳烯基、杂芳烷基、烷基杂芳基、杂芳烯基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷硫基、环烷基、环烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-和Y1Y2NSO2-，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且分别独立的选自H、烷基、芳基和芳烷基。
“环烷基”意指非芳香族的单环或多环，其具有3-10个环碳原子，优选具有3-7个环碳原子，更优选具有3-6个环碳原子。该环烷基可以任选被一个或多个“环状系统取代基”取代，其可为相同也可不相同，其定义如上。非限制性的适用的单环的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。非限制性的适用的多环的环烷基包括1-萘烷基、降冰片烯基、金刚烷基等等。
“环杂烷基”意指非芳香族的单环或多环，其具有3-10个环碳原子，优选具有3-7个环碳原子，更优选具有3-6个环碳原子，其中环杂烷基含有独立的选自于O、S和N的1或2个杂原子，所述的杂原子中断碳环结构，条件是该环不含有邻近的氧和/或硫原子。环杂烷基可以任选被一个或多个“环状系统取代基”取代，其可为相同也可不相同，其定义如上。非限制性的环杂烷基的实例包括哌啶、哌咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等等。
“肟基”意指含有-CH(＝NOR2)-部分的基，其中的R2定义如上。
术语“任选取代”意指任选的用特定的基团、自由基或部分取代。
这里所用的术语“溶剂化物”意指由溶质离子或分子同一种或多种溶剂构成的聚集体，例如，含有这样离子的水合物。
如同在此使用，术语“组合物”和“配方”指包括含有特定成分的产品以及任何由特定成分的结合，直接或间接获得的产品。
“患者”包括哺乳动物和其它动物。
“哺乳动物”包括人类和其它哺乳动物。
术语“药学上有效量”或“治疗学上有效量”意指一定量的式I化合物的治疗试剂对于组织、系统、动物或患者有效，其正在被管理人(例如研究者、医生或兽医)调查，其中包括缓和所要治疗的病或疾病的症状和预防、减慢或停止病或疾病进程，例如这里所讨论到的炎症、免疫调节或呼吸的疾病。
本发明化合物的前药和溶剂化物也在本发明的关注之下。这里所用术语“前药”意指一种前药化合物，其一旦给予受实验者经历代谢或化学过程发生化学变化生成式I化合物或其盐和/或其溶剂化物。有关前药的讨论见T.Higuchi和V.Stella的Pro-drugs as Novel DeliverySystem(1987)，A.C.S.Symposium Series的Volum 14和BioreversibleCarrier in Drug Design(1987)，Edward B.Roche等，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，两者并入本文作为参考。
式I化合物可以成盐、溶剂化物和前药，其都在本发明的范围内。参考式I化合物这里理解为参考其盐、溶剂化物和前药，除非另有特别声明。
这里使用的术语“盐”意指同无机和/有机酸形成的酸式盐，以及同无机和/有机碱形成的碱式盐。另外，当式I化合物同时含有碱部分，例如，但不局限于吡啶或咪唑，和酸部分，例如但不局限于羧酸，两性离子(“内盐”)可以形成并包括在这里使用的术语“盐”的范围内。优选药学上可接受(例如，无毒、生理学上可接受)的盐，尽管其它盐也可以使用。式I化合物的盐可以，例如，通过把式I化合物同一定量的酸或碱反应，例如等量反应，在介质例如在其中生成盐沉淀制得或在水介质中经随后的升华干燥制得。
代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、安息香酸盐、benzenesulforiates、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙基磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲基磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如这里提到的)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等等。另外，从碱性的药学化合物制得药学上有用的盐中通常认为适合的酸也被讨论，例如，S.Berge等在Jouranl of PharmaceuticalSciences(1977) 66(1)1-19；P.Goud在International J.of Pharmaceutics(1986) 33201-217；和Anderson等在The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York上所述。这些公开的文献并入本文作为参考。
代表性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐例如钠、锂和钾盐、碱土金属盐例如钙和镁盐、有机碱(例如，有机胺)的盐例如N，N′-双苄基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、hydrabamines(同N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、叔丁胺和氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。碱性含氮基团可以是季铵化用试剂例如短链烷基卤化物(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链烷基卤化物(例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基溴化物)等等。
所有这些酸性盐和碱性盐都是在本发明范围之内的药学上可接受的盐，并且对于本发明的目的而言，认为所有的酸性和碱性盐都等价于相应化合物的自由形态。
式I化合物和其盐、溶剂化物和前药可以以互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)存在。考虑所有这些互变异构形式作为本发明的一部分。
本发明化合物(包括其盐、溶剂化物和该化合物的前药以及该前药的盐和溶剂化物)的所有的立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等等)，例如由于不同的取代基上存在手性碳原子的那些，包括对映异构形式(其甚至可以不具有手性碳原子而存在)、几何异构形式、旋转异构体和非对映体，都在本发明关注范围之内。本发明化合物的单个异构体，例如可以基本上不含有其它异构体，或为立体异构体混合物，例如，作为外消旋物或同其他所有异构体或有选择的异构体。本发明的手性中心可以具有如同IUPAC1974 Recommendations定义的S或R结构。术语“盐”、“溶剂化物”、“前药”等的使用同样适用于对映异构体、立体异构体、旋转异构体、外消旋物的盐、溶剂化物和前药，或本发明化合物前药。
本发明还涉及含有一种或多种本发明式I化合物的药物组合物。优选的，药物组合物含有一种或多种药学上可接受的载体。为了从本发明所述的化合物制备药物组合物，可使用惰性的药学上可接受的载体。这些载体可以是固体或液体。固体形式包括粉剂、片剂、可分散的颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可以含有约5-约95％的活性组份。本领域适用的固体载体已知，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊可用作适于口服的固体剂型。药学上可接受的载体和制备各种组合物的方法的实施例可以在A.Gennaro(ed.)的Remington’s Pharmaceutical Sciences，18th Edition(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
为了制备栓剂，低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯或可可油的混合物先融化，接着通过搅拌把活性组份均匀的分散进去。随后熔化的均相混和物倒入合宜大小的模子，冷却后固体化。
液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。用于注射液的实施例包括水或水-丙二醇溶液。
液体形式还包括鼻内给药的溶液。
适于吸入的气雾剂还包括溶液和粉状固体，其可以结合药学上可接受的载体例如惰性的压缩气体。
还包括也可用于口服或肠胃外投药的固体形式，其可以在使用前很快的转变成液体形式。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳剂。
本发明的化合物还可用于经皮给药。经皮给药的组合物可以采用膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂的形式，并可以被包含于皮贴的基体或储集层，其类型对于本目的在本领域为常规的。
另外本发明的还涉及刺激患者体内的大麻素CB2受体的方法，其包括给予患者CB2受体刺激量的一种或多种式I化合物。为了刺激患者体内的大麻素CB2受体式I化合物的日剂量可从约0.001mg/kg-约100mg/kg体重每天，优选从约0.001mg/kg-约50mg/kg体重每天，更优选从约0.001mg/kg-约10mg/kg体重每天。
另外本发明的还涉及治疗癌症、炎性疾病、免疫调节疾病、或呼吸道疾病的方法，其包括给予需要这种治疗的患者一种或多种式I化合物。优选的，在这里给予式I化合物的量是治疗上有效量。为了治疗疾病或病症式I化合物的日剂量可从约0.001mg/kg-约100mg/kg体重每天，优选从约0.001mg/kg-约50mg/kg体重每天，更优选从约0.001mg/kg-约10mg/kg体重每天。对于平均体重为70kg，剂量水平从约0.1mg-约700mg药每天，一次或2-4次。然而，准确的剂量由主治临床医生决定，并且取决于给予的化合物的效力、患者的年龄、体重、疾病和反应。
本发明的化合物显示了抗炎和/或免疫调节活性，从而对于以下所列各种疾病的治疗是有用的。用下面的分析中的活性证明其作用是明显的。
筛选潜在的大麻素受体配体同[3H]CP-55,940竞争来结合大麻素受体重组体。实验化合物连续地稀释在购入的制备于100％ DMSO的稀释缓冲液(Diluent Buffer)(50mM Tris pH 7.1，1mM EDTA，3mMMgCl2，0.1％ BSA，10％ DMSO，0.36％甲基纤维素(Sigma M-6385))中从在100％ DMSO的原料。等分试样(10μl)移入96孔的微量滴定板。重组人类大麻素CB2受体(Receptor Biology #RB-HCB2)或重组人类大麻素CB1受体(Receptor Biology #RB-HCB1)的薄膜稀释在结合缓冲液(50mM Tris pH 7.2，1mM EDTA，3mM MgCl2，0.1％BSA)中至0.3mg/ml。等分试样(50μl)加入微量滴定板的每一个孔中。通过加入[3H]CP-55,940(New England Nuclear#NET 1051；特异性＝180Ci/mmol来自New England Nuclear)到微量滴定板的每一个孔中来引发结合反应。每100μl反应混合物含有0.48nM[3H]CP-55,940、8ug在含有1％ DMSO和0.036％甲基纤维素结合缓冲液中的膜蛋白质。室温下培育2小时后，反应混合物用TomTec Mark 3UHarvester(Hamden，CT)被滤过覆有0.5％聚氮丙啶的GF/C滤板(UniFilter-96，Packard)。滤板用结合缓冲液冲洗5次，旋转180°，然后用结合缓冲液再冲洗5次。在Packard TopCount NXT闪烁计数器加入30μlPackard Microscint 20 scintillant测定结合放射性。分析所得的数据，并使用Prism 2.0b(GraphPad，San Diego，CA)，通过非线性回归分析确定化合物的Ki值。分析数据并用GraphPad Prim确定化合物的大麻素受体结合活性(Ki值)。
对于本发明的化合物，发现Ki值的范围从约0.1nM-约1μM。优选化合物1-67具有的Ki值的范围从约0.1nM-约250nM，优选从约0.1nM-约100nM，更优选从约0.1-约10nM。
发现本发明的一种化合物可以用于治疗一种或多种下列疾病。
癌症、炎性疾病、免疫调节疾病、或呼吸道疾病的非限制性的实例包括选自皮肤T细胞淋巴瘤、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、血管球性肾炎、隐原性的fibrosing aveolitis、牛皮癣、特应性皮炎、血管炎、变态反应、季节性变态反应性鼻炎、克罗恩氏病、炎性肠病、可逆气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎的疾病。本发明的式I化合物可单一(monotherapy)给药。另外，本发明的式I化合物可以联合给药或同一种或多种的疾病调节抗风湿药(disease-modifyingantirheumatic drugs)(DMARDS)例如氨甲喋呤、硫唑嘌呤(azathioptrine leflunomide)、青霉胺、氯金酸钠、mycophenolatemofetil、环磷酰胺和其它相似的药物结合使用。也可以联合给药或同一种或多种非甾族消炎药(NSAIDS)例如吡氧噻嗪、甲氧萘丙酸、消炎痛、布洛芬等等；COX-2选择性抑制剂例如rofecoxib，商品名为Vioxx(Merck&Company，Whitehouse Station，NJ)和celecoxib，其商品名为Celebrex(Pfizer Inc.，New York，New York)；COX-1抑制剂例如吡氧噻嗪，商品名为Feldene(Pfizer Inc.，New York，NewYork)；免疫抑制剂例如类固醇、环孢霉素、他克莫司、雷帕霉素等等；生物反应修饰剂(BRMs)例如依那西普(etanercept)，商品名为Enbrel(Wyeth-Ayerst，Philadelphia，PA)，inflirimab，商品名为Remicade(Cenlocor，Inc.，Malvern，PA)，IL-1拮抗剂、抗-CD40、抗-CD28、IL-10、抗粘附分于等等；以及其它抗炎药例如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、趋化因子受体激动剂、萨利多胺商品名为Thalomid(Celgene Corporation，Warren，NJ)和其它促炎细胞因子产品的小分子抑制剂结合使用。可以和本发明化合物联合给药或结合使用的其它药物包括萘普生、来氟米特、双氯芳酸钠、柳氮磺胺吡啶、阿斯匹林、凯扶兰、倍他米松、Clinori、醋酸可的松、青霉胺、Daypro、地塞米松、青霉胺、醋酸甲泼尼龙、双水杨酯、二氟尼柳、萘普生、Gengraf、氢化可的松、硫唑嘌呤、吲哚美辛、乙哚酸、布洛芬、金硫丁二钠、菲诺洛芳钙、萘普生钠、新山地明、酮洛芬、酮基布洛芬、泼尼松龙、Prelone、萘普酮、甲泼尼龙、托美汀、三柳胆美和Volataren。这里还包括上述药物的配方。
对于治疗多发性硬化，本发明化合物可以联合给药或结合一种或多种添加剂使用，其可为相同或不同，并独立的选自Avonex(来自Biogen的干扰素B-1a)、Betaseron(来自Berlex的干扰素B-1b)和Copaxone(来自Teva Neuroscience incorporated的格拉太咪尔乙酸酯)。
对于同一种或多种活化剂结合治疗，这里的活化剂为单独配药，活化剂可以单独给药或协同给药。另外，一种要素可以在另外一种或多种药剂的给药之前、同时、或之后给药。理想的，活化剂应该同时给予。
另一方面本发明还涉及用于治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的试剂盒，其包括一个或多个容器中的用于刺激需要这样的刺激的患者的大麻素CB2受体的活性化合物，其包含混于一种或多种药学上可接受载体的如权利要求1所述的一种或多种化合物。优选的，试剂盒中化合物I的量为治疗上的有效量。为了治疗疾病或病症式I化合物的日剂量可从约0.001mg/kg-约100mg/kg体重每天，优选从约0.001mg/kg-约50mg/kg体重每天，更优选从约0.001mg/kg-约10mg/kg体重每天。
本发明的化合物通常通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法。
下面的缩写在步骤和流程中使用：
水(水)、无水的(anhyd)、正丁基锂(n-Buli)、二溴二甲乙内酰脲(DBDMH)、二异丙基乙胺(DIPEA)、乙醚(Et2O)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇(EtOH)、乙酸乙酯(EtOAC)、离去基团(LG)、间-氯过苯甲酸(MCPBA)、甲磺酸(MsOH)、甲基磺酰氟(MsCl)、在Merck-silica板上制备薄层色谱法(PTLC)、苯基(Ph)、吡啶鎓氯铬酸盐(PCC)、吡啶(Py)、三氟乙酸酐(TFAA)、triflic anhydride(Tf2O)、四氢呋喃(THF)、硅胶层析法(sgc)、薄层层析法(TLC)、室温(rt)、小时(h)、分钟(min)、摩尔(M)、磅每平方英寸(psi)、和饱和的氯化钠水溶液(盐水)。
下面的通式中取代基L1、L2、M、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6，以及符号n和p的定义如上。PG代表N-保护基。本发明适于实践的N-保护基的实例包括烯丙基、甲氧基甲基、苄氧基甲基、CG3CO(其中的G为氢)、苄氧基羰基、三苯甲基、三甲基乙酰氧基甲基、tetrahydranyl、苄基、双(对甲氧基苯基)甲基、三苯基甲基、(对甲氧基苯基)二苯基甲基、二苯基氧膦基、苯硫基、氨基甲酸甲酯、氨基甲酸2-三甲基甲硅烷基乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯基乙酯、氨基甲酸叔丁酯(“t-Boc”)、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、金刚烷基氨基甲酸酯(adamantyl carbamate)、乙烯基氨基甲酸酯、烯丙基氨基甲酸酯、肉桂基氨基甲酸酯、8-喹啉基氨基甲酸酯、4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、氨基甲酸苄酯、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、S-苄基氨基甲酸酯和部分：
Figure A0381444100451
                    一般路径I
            吲哚磺酰基连接化合物的制备
在步骤1中，三氟乙酸酐溶到合适的惰性溶剂中例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氯乙烷等等，同化合物A，优选在室温下反应1-5小时，生成化合物B。
在步骤2中，化合物B在0℃-室温之间溶到ClSO3H中，并在室温下搅拌72小时，然后倒入冰水中。生成含有化合物C的沉淀，其可以用本领域已知的过滤方法收集。
可替代步骤2：
Figure A0381444100462
在可替代步骤2中，化合物B-1溶到无水的THF中并冷却至约-78℃，并用n-Buli处理。所得的锂化类用冒泡SO2气体使其骤冷。所得的混合物升温至室温，通过过滤收集沉淀的磺酸锂盐。该盐重新溶到水和二氯甲烷1∶1的混合物，并用氯化剂例如NCS处理。逐步反应之后得到化合物C。
在步骤3中，化合物C溶到合适的溶剂例如丙酮和H2O中。加入KF并在室温下搅拌。逐步反应之后，产物(化合物D)可以通过本领域已知的方法例如sgc或结晶提纯。
在步骤4(a)中，在步骤4中所用的被保护的吲哚(化合物J)，例如N-Boc吲哚，其通过溶解如上所述的保护基团(PG)到适合的惰性溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷、THF和DMF中，并同吲哚衍生物(化合物I)在二甲氨基嘧啶、三甲基胺和(iPr)2NEt存在下发生反应来制备。产物(化合物J)通过sgc或结晶提纯。
在步骤4中，被保护的吲哚(化合物J)溶到合适的溶剂例如EtOAc或醚中，在干冰/IPA浴中冷却，并用n-Buli处理。所得的阴离子用化合物D捕获。产物，化合物E，通过层析或结晶提纯。
在步骤5中，化合物E溶到合适的溶剂例如二氧杂环己烷、乙醇、甲醇或THF中并加入碱金属氢氧化物或碳酸盐例如氢氧化锂或碳酸钾的水溶液或固体。室温下搅拌反应混合物0.5-24小时。产物，化合物F，通过sgc或结晶提纯。
在步骤6中，化合物F和叔胺碱的组合物溶到合适的溶剂例如二氯甲烷或二氧杂环己烷中，室温下，冷却，加入R1-Y-LG所示的合适的亲电子试剂，其中LG优选为Cl或F。在-78℃到室温之间搅拌反应混合物大约0.5-大约48小时。产物(化合物G)通过sgc或结晶提纯。
在步骤7中，化合物G溶到合适的惰性溶剂例如THF、二氯甲烷、二氯乙烷或乙醚中。NaOH水溶液用作碱。加入R4-L2-LG所示的亲电子试剂，其中LG优选为Cl，并在相转移催化剂(例如四丁基硫酸氢铵、甲基正丁基氯化铵或苄基三乙基氢氧化铵)存在下，在0℃到100℃之间搅拌反应混合物大约0.5-大约48小时。产物(化合物H)通过sgc或结晶提纯。
                 一般路径II
反应一般路径II的描述
在步骤1中，三氟乙酸酐溶到合适的惰性溶剂，例如二氯甲烷或二氯乙烷中，同苄胺(化合物G)在室温下反应1-5小时，加入MsOH(2eq)后，加入DBDMH，并搅拌反应混合物，优选室温下整晚，引入水中整理。苄胺产物(化合物H)重结晶，优选在Et2O和己烷的混合物中。
在步骤2中，化合物H溶到合适的溶剂例如THF或乙醚中，在干冰/丙酮浴(-78℃)中冷却，并用n-BuLi处理。然后用含有化合物F的THF溶液处理二价阴离子。所得的混合物升温至室温并搅拌约10小时。产物(化合物I)通过层析提纯。
在步骤3中，化合物I溶到合适的惰性溶剂，例如THF、二氯甲烷或二氯乙烷中，并同Et3SiH和TFA在0℃到100℃之间反应大约0.5-大约48小时，整理后，产物(化合物J)通过层析提纯。
在步骤4中，化合物J溶到合适的溶剂例如二氧杂环己烷、乙醇、甲醇或THF中，并加入碱金属氢氧化物或碳酸盐例如氢氧化锂或碳酸钾的水溶液或固体。室温下搅拌反应混合物0.5-24小时。产物(化合物K)通过sgc或结晶提纯。
在步骤5中，化合物K和叔胺碱的组合物溶到合适的溶剂例如二氯甲烷、THF、二氯乙烷或二氧杂环己烷中，优选在室温下。冷却反应混合物，加入R1-Y-LG所示的合适的亲电子试剂，其中LG优选为Cl或F。优选在-78℃到室温之间搅拌反应混合物大约0.5-大约48小时。产物(化合物L)通过sgc或结晶提纯。
步骤2中所用的醛(化合物F)通过下列两流程之一来制备：
1)用合适的碱例如NaOH、KOH、NaH、(iPr)2NEt或n-BuLi处理吲哚衍生物(化合物A)，在R4-L2-LG所示的亲电子试剂，其中LG优选为Cl，存在下，随后对产物(化合物B)区域选择邻位锂化并用DMF捕获来生成化合物F。
2)吲哚羧酸盐(化合物C)溶到合适的惰性溶剂，例如THF或乙醚中，优选在0℃到100℃之间用LAH还原大约0.5-大约48小时。相应的醇(化合物D)溶到合适的惰性溶剂，例如二氯甲烷或二氯乙烷中，在0℃到100℃之间用MnO2氧化大约0.5-大约48小时。产物(化合物E)溶到合适的惰性溶剂，例如THF、二氯乙烷、DMF或二氯甲烷，和碱溶液例如NaOH、KOH、(iPr)2NEt中。加入R4-L2-LG所示的亲电子试剂，其中LG优选为Cl，并在相转移催化剂(例如四丁基硫酸氢铵、甲基-正丁基氯化铵或苄基三乙基氢氧化铵)存在下在0℃到100℃之间搅拌反应混合物大约0.5-大约48小时。产物(化合物F)通过sgc或结晶提纯。
                 一般路径III
反应一般路径III的描述：
在步骤1中，在合适的惰性溶剂，例如二氯甲烷、二氯乙烷或THF中，优选在室温下搅拌，用PCC氧化化合物A(路径II中步骤2的产物)约18小时为羰基化合物(B)。
在步骤2中，化合物B溶到合适的溶剂例如二氧杂环己烷、乙醇、甲醇或THF，并加入碱金属氢氧化物或碳酸盐例如氢氧化锂或碳酸钾的水溶液或固体。室温下搅拌反应混合物0.5-24小时。产物(化合物C)通过sgc或结晶提纯。
在步骤3中，化合物C和叔胺碱的组合物溶到合适的溶剂例如二氯甲烷或二氧杂环己烷中，室温下冷却，加入R1-Y-LG所示的合适的亲电子试剂，其中LG优选为Cl。优选在-78℃到室温之间搅拌反应混合物大约0.5-大约48小时。产物(化合物D)通过sgc或结晶提纯。
                 一般路径IV
              呋喃化合物的制备
Figure A0381444100501
反应一般路径IV的描述：
在步骤1中，溴代呋喃(化合物A)(由Aldrich Chemical Company，Inc.Milwaukee，WI获得)溶到THF或乙醚中，在干冰/IPA浴中冷却，并用t-Buli处理。用在路径I步骤3制得的磺酰氟化合物(化合物i)捕获所得的阴离子，产物(化合物B)通过层析或结晶提纯。
在步骤2中，化合物B溶到THF或乙醚中，并用碱例如t-Buli在-78℃处理来形成二价阴离子，其用R4-L2-LG所示的亲电子试剂，其中LG优选为Cl或F捕获。用合适的质子源例如NH4Cl水溶液或磷酸(盐)缓冲液骤冷反应混合物，然后用合适的溶剂例如EtOAc、乙醚或甲基丙酮萃取。产物(化合物C)通过sgc或结晶提纯。
在步骤3中，化合物C溶到合适的溶剂，例如二氧杂环己烷、乙醇、甲醇或THF中，加入碱金属氢氧化物或碳酸盐，例如氢氧化锂、碳酸钾、NaOH、KOH或碳酸钠的水溶液或固体。优选在室温下搅拌反应混合物0.5-24小时，产物(化合物D)通过sgc或结晶提纯。
在步骤4中，化合物D和叔胺碱的组合物溶到合适的溶剂例如二氯甲烷、THF、二氯乙烷或二氧杂环己烷中，在室温下，冷却，并加入R1-Y-LG所示的合适的亲电子试剂，其中LG优选为Cl。
优选在-78℃到室温之间搅拌反应混合物大约0.5-大约48小时。产物(化合物E)通过sgc或结晶提纯。
                    一般路径V
        吡啶基羰基和亚甲基连接的化合物的制备
在步骤1中，酰基氯(化合物A)和商业购得的N-甲氧基-N-甲胺HCl(化合物B)溶到合适的溶剂，例如THF、二氧杂环己烷或CH2Cl2中，并用碱例如三乙胺、(iPr)2NEt和/或DMAP处理，优选在室温下处理0.5-24小时。产物(化合物C)通过sgc或结晶提纯。
在步骤2中，在路径H步骤1制得的化合物i溶到THF中，在干冰/IPA浴中冷却，并用n-BuLi处理。用化合物C捕获所得的阴离子。产物(化合物D)通过层析或结晶提纯。
在步骤3中，化合物D溶到合适的溶剂，例如二氧杂环己烷、乙醇、甲醇或THF中，加入碱金属氢氧化物或碳酸盐，例如氢氧化锂或碳酸钾的水溶液或固体。在室温下搅拌反应混合物0.5-24小时，产物(化合物E)通过sgc或结晶提纯。
在步骤4中，化合物E和叔胺碱的组合物溶到合适的溶剂例如二氯甲烷或二氧杂环己烷中，在室温下，冷却，并加入R1-Y-LG所示的合适的亲电子试剂，其中LG优选为Cl。在-78℃到室温之间搅拌反应混合物大约0.5-大约48小时。产物(化合物F)通过sgc或结晶提纯。
在步骤5中，化合物F溶到合适的溶剂，例如甲醇中，0℃下加入NaBH4。在-78℃到室温之间搅拌反应混合物大约0.5-大约48小时。产物(化合物G)通过sgc或结晶提纯。
在步骤6中，化合物G溶到合适的溶剂例如二氯甲烷中，并在室温下用Et3SiH和TFA处理0.5-120小时。产物(化合物H)通过sgc或结晶提纯。
                    一般路径VI
              二氢呋喃化合物的制备
反应一般路径VI的描述：
在步骤1中，1，2，4-二溴代苯酚(化合物A)(由Aldrich ChemicalCompany，Inc.Milwaukee，WI获得)和二溴代乙烷溶到合适的溶剂，例如二氯甲烷、苯、二氯乙烷或甲苯和碱的水溶液例如NaOH、KOH或LiOH中。在相转移催化剂(例如四丁基硫酸氢铵、甲基-正丁基氯化铵或苄基三乙基氢氧化铵)存在下在0℃到100℃之间搅拌反应混合物大约0.5-大约48小时。产物(化合物B)通过sgc或结晶提纯。
在步骤2中，化合物B溶到THF或乙醚中，优选在-78℃到-100℃之间。搅拌后，用另一部分的碱优选在-78℃到-100℃之间处理反应混合物。用在路径I步骤3制得的化合物(i)捕获所得的阴离子，产物(化合物C)通过层析或结晶提纯。
在步骤3中，化合物C溶到THF或乙醚中，并用碱例如n-BuLi处理，优选在-78℃到-100℃之间，来形成二价阴离子，其用R4-L2-LG所示的亲电子试剂捕获。用合适的质子源例如NH4Cl水溶液或磷酸(盐)缓冲液骤冷反应混合物，然后用合适的溶剂例如EtOAc或乙醚萃取。产物(化合物D)通过sgc或结晶提纯。
在步骤4中，步骤3的产物(化合物D)溶到合适的溶剂例如二氧杂环己烷、乙醇、甲醇或THF和碱金属氢氧化物或碳酸盐，例如氢氧化锂或碳酸钾的水溶液或固体中，优选在室温下搅拌反应混合物0.5-24小时。产物(化合物E)通过sgc或结晶提纯。
在步骤5中，步骤4的产物(化合物E)和叔胺碱，例如三乙胺或(iPr)2NEt的组合物溶到合适的溶剂例如二氯甲烷、二氧乙烷或二氧杂环己烷中，在室温下，冷却，并加入R1-Y-LG所示的合适的亲电子试剂，其中LG优选为Cl。优选在-78℃到室温之间搅拌反应混合物大约0.5-大约48小时。产物(化合物F)通过sgc或结晶提纯。
本领域技术人员会意识到其它的式I化合物可进行同上述流程图相似的反应，只要取代基对所述的反应条件不敏感。上述过程的起始物料可以是市场售卖的，本领域所知的，或通过本领域已知的步骤制备。
本发明将通过下列制备和实例举例说明，但不能把其认作限制本发明的公开。选择性的原理路线和相似结构对本领域技术人员而言很明显。
                               实施例
                   实施例I
Figure A0381444100541
步骤1：三氟乙酸酐(33.5ml，0.24mol)溶到CH2Cl2(200ml)并在冰浴中冷却。(S)-α-甲基苄胺(28.28ml，0.232mol)(由AldrichChemical Company，Inc.Milwaukee，WI获得)溶到CH2Cl2(50ml)所得溶液加入并搅拌10小时。用4×100ml的水、2×100ml的NaHCO3水溶液和1×100ml的盐水洗涤反应。干燥有机物并浓缩。不经附加纯化的半成品(化合物B)送至步骤2。
步骤2：来自步骤1的化合物B在0℃溶到100ml的氟磺酸并搅拌72小时升温至约室温。反应混合物倒入500ml的冰水混合物并用力的搅拌2小时。通过过滤收集产品(化合物C)，从醚重结晶并减压干燥生成52g的纯的C。
可替代步骤2：
Figure A0381444100542
在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，化合物B-1(10g，33.8mmol)(由实施例4获得的化合物E)溶到无水的THF(100mL)并冷却至-78℃。加入正丁基锂溶液(己烷中2.0M，34mL，68.0mmol)并搅拌反应混合物20分钟。加入SO2在Et2O(300mL)的溶液并搅拌反应混合物1小时。反应混合物缓慢升温至室温并搅拌整晚。通过抽吸过滤收集固体，然后用Et2O洗涤。该固体溶到H2O(50mL)和CH2Cl2(60ml)的混合物中。加入NCS(4.5g，33.7mmol)和乙酸(1.8g)，室温下搅拌反应2小时。分层，分别用NaHCO3(100ml)和盐水(100ml×2)洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩干燥得到相应的磺酰氯化合物C4.35g(41％)。
步骤3：化合物C(4.0g，13mmol)和KF(2.2g，38mmol)加到圆底烧瓶中，然后加入丙酮(40mL)和水(40mL)。室温下搅拌反应混合物整晚。除去溶剂。加入二氯甲烷(40mL)并用NaCl水溶液(40mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩干燥得到化合物D3.75g(99％)。
步骤4：吲哚(10g，85mmol)(化合物E)和Boc2O(18.79g，85mmol)溶到二氯甲烷(200mL)中。加入DMAP(cat.)，并在室温下搅拌反应混合物整晚。用NaCl水溶液(100mL)洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩干燥。用sgc(25％EtOAc/己烷)干燥半成品得到18.6g(100％)的化合物F。
步骤5：在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，化合物F(2.0g，9.2mmol)溶到无水的THF(20mL)并冷却至-78℃。加入正丁基锂溶液(己烷中1.7M，5.9mL，10.0mmol)并搅拌反应混合物45分钟。加入THF(1.5mL)中的化合物D(0.5g，1.7mmol)，并在-78℃搅拌反应混合物1小时。加入另一部分的THF(1.5mL)中的化合物F(0.5g，1.7mmol)，在将反应混合物缓慢升温至室温之前在-78℃搅拌反应混合物几个小时。室温下搅拌反应混合物1天。随后用NH4Cl(20ml)饱和水溶液冷却反应混合物。加入乙酸乙酯(30mL)后分层。用盐水洗涤有机层，随后用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩干燥。用sgc(25％EtOAc/己烷)纯化半成品得到570mg(43％)的化合物G。
步骤6：室温下(90mg，0.23mmol)的化合物G溶到甲醇(1.5mL)中。加入LiOH(1.0M，0.90mL，0.90mmol)并在室温下搅拌反应混合物整晚。除去溶剂，并加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)后分层。用额外的CH2Cl2(15mL)萃取水层，用Na2SO4干燥组合的有机层，然后浓缩干燥得到化合物H。该化合物可以直接使用不需进一步纯化。
步骤7：来自步骤6的化合物H溶到CH2Cl2(10mL)中冷却至0℃。加入甲基磺酰氯(26mg，0.23mmol)后加入三乙胺(25mg，0.25mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌整晚。加入盐水(15mL)，并用2×25mL的CH2Cl2萃取。用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩干燥。用PTLC(50％EtOAc/己烷)纯化半成品得到65mg的化合物I。
步骤8：化合物I(64mg，0.17mmol)溶到CH2Cl2(5mL)中。加入NaOH(1.0M，1.5mL)后加入2-氟苯磺酰氯(33mg，0.17mmol)和硫酸氢四丁基铵(cat.)。将反应混合物室温下搅拌整晚。在这个过程中，加入另外部分的2-氟苯磺酰氯(33mg，0.17mmol)。除去水层，并用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩干燥。用PTLC(50％EtOAc/己烷)纯化半成品得到29mg(32％)的化合物J。
步骤2：实施例I中可替代步骤2包括下列反应：
                 实施例II
Figure A0381444100561
步骤1：化合物A(由实施例I的步骤5制得)溶到THF(10mL)并冷却至-78℃。加入NaH(10mg，0.25mmol)，并将反应混合物升温至室温并且搅拌1小时。
将对氯-苯甲基溴(31mg，0.15mmol)加入反应混合物中，并将反应混合物室温下搅拌2天。加入二氯甲烷(30ml)，并用NaCl水溶液(30mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩干燥。用PTLC(25％EtOAc/己烷)纯化半成品得到7.0mg(33％)的化合物B。
步骤2：化合物B(7.0mg，17mmol)溶到CH2Cl2(10mL)中冷却至0℃。加入甲基磺酰氯(2.0mg，17mmol)后加入三乙胺(2.0mg，20mmol)。将反应混合物缓慢升温至室温并搅拌整晚。除去溶剂后，用PTLC(50％EtOAc/己烷)纯化半成品得到3.0mg(36％)的化合物C。
                 实施例III
步骤1：化合物A(46mg，0.11mmol)室温下溶到CH2Cl2(10mL)。加入2-氟苯甲酰氯(22mg，0.14mmol)后加入三乙胺(15mg，0.15mmol)和DMAP(cat.)。将反应混合物室温下搅拌2小时。把另一部分的2-氟苯甲酰氯(22mg，0.14mmol)加到反应混合物中，并搅拌另外4小时。用NaCl水溶液洗涤反应混合物。用Na2SO4干燥有机层，然后浓缩干燥。用PTLC(50％EtOAc/己烷)纯化半成品得到7.0mg(12％)的化合物B。
                    实施例IV
步骤1：在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，吲哚(5.0g，43mmol)(由Aldrich Chemical Company，Inc.Milwaukee，WI购得)溶到无水的THF(40mL)并冷却至-78℃。加入正丁基锂溶液(己烷中2.5M，18mL，45mmol)并搅拌反应混合物1小时同时升温至0℃。反应悬浊液冷却至-78℃并滴加溶有对-甲氧基苯磺酰氯(9.7g，44mmol)的THF(20mL)。反应混合物缓慢升温至室温并搅拌2天。混合物倒入NaHCO3(2％水溶液，120mL)，用乙醚(4×50mL)萃取。合并的有机层分别用NaHCO3(2％水溶液，50mL)、H2O(4×75mL)和盐水(2×50mL)洗涤。用Na2SO4干燥，浓缩干燥得到12.4g的半成品。再用己烷进一步洗涤该物质得到11.8g(96％)纯的化合物B。
步骤2：在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，二异丙基胺(0.4g，3.9mmol)溶到无水的THF(8mL)并冷却至-78℃。加入正丁基锂溶液(己烷中2.5M，1.46mL，3.65mmol)并搅拌反应混合物0.5小时来形成LDA。向该溶液中滴加化合物B(1.0g，3.48mmol)在THF(10mL)中的溶液。
在-70℃以下搅拌混合物1.5小时，然后用1.5小时缓慢升温至5℃。再冷却反应混合物至-78℃，加入DMF(0.50g，6.8mmol)。反应混合物缓慢升至室温。反应混合物中倒入HCl(10％水溶液，150mL)，用CH2Cl2(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥，浓缩干燥。用sgc(10％EtOAc/己烷)纯化半成品得到367mg(33％)的化合物C。
步骤3：TFAA(67mL，0.474mol)溶到CH2Cl2(300mL)中并在冰水浴中冷却。加入(S)-α甲基苄胺(56.4g，0.465mol)溶到CH2Cl2(100mL)中(由Aldrich Chemical Company，Inc.Milwaukee，WI购得)所得的溶液，并除去冰水浴。室温下搅拌反应混合物3小时。在冰浴中冷却反应混合物，并加入MsOH(80mL，1.23mol)后加入DBDMH(65g，0.227mol)。室温下搅拌反应混合物整晚，然后用1MNaHSO3水溶液骤冷。用水和盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，浓缩得到130g的半成品，用乙醚和己烷重结晶得到46g(32％)的化合物E。
步骤4：在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，化合物E(0.28g，0.94mmol)溶到无水的THF(20mL)并冷却至-78℃。加入甲基锂溶液(己烷中1.4M，0.74mL，1.04mmol)并搅拌反应混合物15分钟。加入正丁基锂溶液(己烷中2.5M，0.41mL，1.03mmol)并搅拌反应混合物30分钟。-78℃下将THF(3mL)中的化合物C(0.36g，1.13mmol)加到反应混合物中，并缓慢升温至-10℃。用NH4Cl(20mL)饱和水溶液骤冷。加入乙酸乙酯(30mL)分层。用盐水洗涤有机层，然后用Na2SO4干燥，浓缩干燥。用PTLC(33％EtOAc/己烷)纯化半成品得到330mg(66％)的化合物F。
步骤5：化合物F(50mg，95mmol)溶到CH2Cl2(10mL)中。加入三乙基硅烷(440mg，3.825mmol)后加入TFA(47mg，0.42mmol)。室温下搅拌反应混合物整晚，然后回流2-3小时。反应用NaHCO3(sat.aq.)骤冷。再用CH2Cl2(2×20mL)萃取。
用盐水洗涤合并的有机层并用Na2SO4干燥。除去溶剂后，用PTLC(40％EtOAc/己烷)纯化半成品得到33mg(67％)的化合物G。
步骤6：化合物F(277mg，0.52mmol)室温下溶到CH2Cl2(20mL)中。加入硅藻土(320mg)后加入PCC(414mg，1.9mmol)。室温下搅拌反应混合物整晚。固体被过滤掉而用NaHCO3和盐水洗涤有机层。用Na2SO4干燥有机物并浓缩干燥。用PTLC(30％EtOAc/己烷)纯化半成品得到71.4mg(26％)的化合物H。
步骤7：化合物H(36.5mg，69mmol)室温下溶到甲醇(10mL)中。加入NaOH(2.0M，0.52mL，1.04mmol)并在室温下搅拌混合物3天。除去溶剂后，加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)后，分层。用另外的CH2Cl2(15mL)萃取水层和用Na2SO4干燥结合的有机层并浓缩干燥得到21.6mg(72％)的化合物I。
步骤8：化合物I(21.6mg，50mmol)溶到CH2Cl2(10mL)中并冷却至0℃。加入甲基磺酰氯(23mg，0.2mmol)后加入吡啶(39mg，0.5mmol)。反应混合物缓慢升温至室温并搅拌整晚。加入盐水(15mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层并浓缩干燥。用PTLC(4％MeOH/CH2Cl2)纯化半成品得到4.8mg(19％)的化合物J。
                       实施例V
Figure A0381444100601
步骤1：在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，3-溴呋喃(1.3g，9.0mmol)溶到无水的THF(50mL)并冷却至-78℃。加入正丁基锂溶液(己烷中1.6M，5.6mL，9.0mmol)并搅拌反应混合物15分钟。THF(3mL)中的磺酰基氟化物i(在实施例I中第3步制得)(0.90g，3.0mmol)在-78℃下加入反应混合物并搅拌3小时。反应混合物缓慢升温至室温并用NH4Cl(20mL)饱和水溶液骤冷。加入乙酸乙酯(100mL)分层。有机层用盐水洗涤后，用Na2SO4浓缩干燥。用PTLC(50％EtOAc/己烷)纯化半成品得到440mg(42％)的化合物B。
步骤2：在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，化合物B(440mg，1.3mmol)溶到无水的THF(20mL)并冷却至-78℃。加入正丁基锂溶液(己烷中1.5M，1.7mL，2.5mmol)并搅拌反应混合物15分钟。加入THF(5mL)中的2-氟苯基二硫化物(0.32g，1.3mmol)并在缓慢升温0℃之前在-78℃下搅拌反应混合物1小时。然后用NH4Cl(50mL)饱和水溶液骤冷反应混合物。加入乙酸乙酯(100mL)分层。有机层用盐水洗涤后，用Na2SO4浓缩干燥。化合物C的半成品无需进一步纯化就可以使用。
步骤3：化合物C(270mg，0.57mmol)溶到CH2Cl2(15mL)中。加入mCPBA(210mg，57-86％，0.69mmol)并在室温下搅拌溶液1小时。用CH2Cl2(50mL)稀释反应混合物，并用NaHSO3(40mL)和NaHCO3(50mL)洗涤。合并有机层并用Na2SO4浓缩干燥。用sgc(50％EtOAC/己烷)纯化半成品得到120mg(43％)的化合物D。
步骤4：化合物D(70mg，0.14mmol)溶到CH2Cl2(10mL)中。加入mCPBA(30mg，57-86％，0.10mmol)并在室温下搅拌溶液一整夜。用CH2Cl2(50mL)稀释反应混合物，并用NaHSO3(40mL)和NaHCO3(50mL)洗涤。合并有机层并用Na2SO4浓缩干燥。用sgc(50％EtOAC/己烷)纯化半成品得到59mg(82％)的化合物E。
步骤5：化合物E(53mg，0.10mmol)在室温下溶到二氧六环(5mL)中。加入LiOH(1.0M，1mL，1mmol)并在室温下搅拌溶液3小时。除去溶剂，加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)，分层。用CH2Cl2(15mL)萃取水层，合并的有机层用Na2SO4浓缩干燥得到化合物F。
步骤6：化合物F的半成品溶到CH2Cl2(5mL)中，并冷却到-78℃。加入Et3N(15mg，0.15mmol)，然后加入三氟甲基磺酸酐(34mg，0.12mmol)。在升温至0℃之前搅拌反应混合物2小时。加入盐水(15mL)并用CH2Cl2(50mL)萃取产物。用Na2SO4干燥有机层并经浓缩干燥。用PTLC(50％ EtOAc/己烷)纯化半成品得到35mg的化合物G。
                 实施例VI
步骤1：将Et3N(1.0g，9.8mmol)加入到N，O-二甲基羟基胺(化合物B)，二氯甲烷(35mL)中的氯化氢(0.80g，8.2mmol)的悬浮液中。室温下搅拌10分钟。所得溶液滴加入2-(4-氯苯氧基)吡啶(化合物A)(2.0g，7.5mmol)(由Maybridge Ltd.UK购得)在二氯甲烷(40mL)中的溶液。室温下搅拌反应混合物整晚并加入H2O(40mL)。分离有机层并用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用sgc(25％ EtOAC/己烷)纯化半成品得到2.2g(88％)的化合物C。
步骤2：在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，化合物i(在实施例IV的第3步中制得的)(0.1g，0.34mmol)溶到无水的THF(20mL)并冷却至-78℃。加入甲基锂溶液(己烷中1.4M，0.27mL，0.37mmol)并搅拌反应混合物15分钟。加入正丁基锂溶液(己烷中1.6M，0.23mL，0.37mmol)并搅拌反应混合物30分钟。在-78℃下加入THF(3mL)中的化合物C(0.12g，0.41mmol)并缓慢升温至-10℃。然后用NH4Cl(20mL)饱和水溶液骤冷反应混合物。加入乙酸乙酯(30mL)分层。有机层用盐水洗涤后，用Na2SO4浓缩干燥。用PTLC(40％ EtOAC/己烷)纯化半成品得到44mg(29％)的化合物D。
步骤3：室温下化合物D(39mg，0.09mmol)溶到二氧杂环己烷(3mL)中。加入LiOH(1.0M，0.52mL，0.52mmol)并在室温下搅拌混合物整晚。除去溶剂加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)后分层。用另外的CH2Cl2(15mL)萃取水层，合并的有机层并用Na2SO4浓缩干燥得到化合物E。该物料无需进一步纯化就可使用。
步骤4：化合物E的半成品溶到CH2Cl2(10mL)中并冷却至0℃。加入甲基磺酰氯(33mg，0.28mmol)后加入吡啶(56mg，0.7mmol)。反应混合物缓慢升温至室温并搅拌整夜。加入盐水(15mL)并用CH2Cl2(50mL)萃取产物。用Na2SO4干燥有机层并浓缩干燥。用PTLC(50％EtOAC/己烷)纯化半成品得到无色油状的24mg的化合物F。
步骤5：化合物F(0.28g，0.64mmol)在EtOH(34mL)和水(7mL)的溶液用NaOAc(1.05g，13mmol)处理后用H2NOH.HCl(0.89g，13mmol)处理。反应在65℃下搅拌17天。真空去除EtOH。半成品物质用EtOAc溶解，并用水洗两次盐水洗一次。有机层用Na2SO4浓缩干燥。用PTLC(50％ EtOAC/己烷)纯化半成品得到60mg的化合物G。
步骤6：在0℃下将NaBH4(0.2g，5.2mmol)加入化合物F(0.28g，0.65mmol)在甲醇(20mL)的溶液中搅拌0.5小时。加入H2O冷却反应。真空去除MeOH。混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取，合并的有机物层用盐水清洗并用Na2SO4干燥。去除有机溶剂得到化合物H。制得了0.28g化合物H。
步骤7：在化合物H(0.28g，0.64mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入Et3SiH(1.5g，13mmol)和TFA(0.28g，5.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌5天。加入NaHCO3溶液冷却反应。用二氯甲烷萃取产物三次。合并的萃取物用盐水清洗。有机层用Na2SO4浓缩干燥。用PTLC(50％ EtOAc/己烷)纯化半成品得到30mg(11％)的化合物I。
                 实施例VII
步骤1：在N，O-二甲基羟胺氯化氢(化合物B)(0.75g，7.7mmol)的二氯甲烷(35mL)悬浮液中加入Et3N(0.94g，9.2mmol)。在室温下搅拌10分钟。在得到的溶液中逐滴加入2-(4-氯苯硫基)吡啶(化合物A)(2.0g，7.0mmol)(由英国Maybridge Chemical Company Ltd.购得)的二氯甲烷(40mL)溶液。在室温下搅拌反应混合物一整夜，并加入水(40mL)。分离有机层并用盐水清洗，用Na2SO4浓缩干燥。用sgc(25％ EtOAC/己烷)纯化半成品得到2.14g(99％)的化合物C。
步骤2：在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，化合物i(在实施例IV的第3步中制得的)(0.1g，0.34mmol)溶到无水的THF(20mL)并冷却至-78℃。加入甲基锂溶液(己烷中1.4M，0.27mL，0.37mmol)并搅拌反应混合物15分钟。加入正丁基锂溶液(己烷中1.6M，0.23mL，0.37mmol)并搅拌反应混合物30分钟。在-78℃下将THF(3mL)中的化合物C(0.12g，0.41mmol)加入反应混合物中。混合物缓慢升温至-10℃，然后用NH4Cl饱和水溶液(20mL)骤冷。加入乙酸乙酯(30mL)分层。有机层用盐水洗涤后，用Na2SO4浓缩干燥。用PTLC(40％ EtOAC/己烷)纯化半成品得到96mg(61％)的化合物D。
步骤3：室温下化合物D(93mg，0.2mmol)溶到二氧杂环己烷(3mL)中。加入LiOH(1.0M，1.2mL，1.2mmol)并在室温下搅拌混合物整晚。除去溶剂，加入CH2Cl2(15mL)和盐水(15mL)后分层。用另外的CH2Cl2(15mL)萃取水层，合并的有机层并用Na2SO4浓缩干燥得到化合物E。
步骤4：化合物E的半成品溶到CH2Cl2(10mL)中并冷却至0℃。加入甲基磺酰氯(94mg，0.8mmol)后加入吡啶(162mg，2.0mmol)。反应混合物缓慢升温至室温并搅拌整夜。加入盐水(15mL)萃取。用Na2SO4干燥有机层并浓缩干燥。用PTLC(50％ EtOAC/己烷)纯化半成品得到54mg的化合物F。
步骤5：化合物F(30mg，0.067mmol)溶解在CH2Cl2(15mL)中。加入mCPBA(33.2mg，57-86％，0.13mmol)并在室温下搅拌溶液一整夜。用CH2Cl2(50mL)稀释反应混合物并用NaHSO3(30mL)和NaHCO3(30mL)洗涤。合并有机层并用Na2SO4浓缩干燥。用sgc(50％EtOAC/己烷)纯化半成品得到28mg(86％)的化合物G。
                  实施例VIII
Figure A0381444100651
步骤1：2，4-二溴苯酚(化合物A)(5g，0.02mol)，1，2-二溴乙烷(37mL，0.4mol)(由Aldrich Chemical Company购得，密尔沃基，威斯康星州)和Bu4N+HSO4 -(0.34g，1mmol)的NaOH(14ml，3N)水溶液的混合物在70℃剧烈搅拌10小时。混合物冷却到室温。加入CH2Cl2(100mL)。有机层先后用NaOH(1N)、HCL(1N)、水和盐水清洗，用Na2SO4浓缩干燥。用乙醚：己烷重结晶纯化半成品得到3.2g(45％)的纯化合物B。
步骤2：在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，化合物B(2.6g，7.2mmol)溶到无水的THF(40mL)并冷却至-100℃。加入正丁基锂溶液(己烷中2.5M，3.17mL，7.9mmol)并搅拌反应混合物30分钟。反应混合物缓慢升温至-78℃。另外加入等量的n-BuLi(己烷中2.5M，3.17mL，7.9mmol)搅拌30分钟，然后加入MeLi(1.4M，5.6mL，7.8mmol)。在得到的混合物中加入溶到THF(5mL)中的化合物i(在实施例I的第3步中制得的)(2.2g，7.2mmol)，搅拌反应混合物2小时，然后用NH4Cl水溶液冷却。反应用EtOAc稀释，先后用水(100mL)和盐水(50mL)萃取。有机层用Na2SO4浓缩干燥。用PTLC(40％ EtOAC/己烷)纯化半成品得到1.2g(42％)的化合物C。
步骤3：在焰火干燥过的充氮的烧瓶里，化合物C(1.1g，2.8mmol)溶到无水的THF(20mL)并冷却至-78℃。加入正丁基锂溶液(己烷中1.7M，3.6mL，6.0mmol)并搅拌反应混合物45分钟。加入溶在THF(5mL)中的二硫化吡啶(0.6g，3.0mmol)并在-78℃搅拌反应混合物2小时，然后缓慢升温至室温。反应混合物用NH4Cl饱和水溶液(50mL)骤冷。加入乙酸乙酯(100mL)分层。有机层用盐水洗涤后，用Na2SO4浓缩干燥。用sgc(25％ EtOAC/己烷)纯化半成品得到670mg化合物D。
步骤4：化合物D(670mg，1.3mmol)溶到含THF(0.2mL)的CH2Cl2(50mL)中。加入mCPBA(740mg，57-86％，2.9mmol)并在室温下搅拌溶液一整夜。反应混合物用CH2Cl2吸收，并用NaHSO3(40mL)和NaHCO3(50mL)洗涤。合并有机层，并用Na2SO4干燥浓缩。用sgc(50％ EtOAC/己烷)纯化半成品得到300mg(42％)化合物E。
               实施例IX
步骤1：20mL丙酮中的商业化使用的磺酰氯(化合物A)(1g，3mmol)(由Lancaster Sythesis有限公司制得，英国)用20mL过量的氟化钾(1.4g，24mmol)水溶液处理。反应搅拌3小时，并用100mL乙酸乙酯稀释。有机物先用2×50mL水清洗，用MgSO4浓缩干燥得到纯化固体磺酰氟(化合物B)(0.8g)。
步骤2：溶到25mL无水THF中的溴代苯乙胺三氟乙酰胺(在实施例IV的第3步中制得的化合物i)(0.5g，18mmol)在-78℃用甲基锂(2mmol)处理。搅拌反应混合物15分钟后，加入正丁基锂(2mmol)。搅拌反应混合物0.5小时，然后加入溶到10mL THF溶液中的磺酰氟(化合物B)(0.5g)。搅拌反应混合物3小时，同时，允许温度升至0℃。然后用氯化铵水溶液骤冷。反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(2×50mL)和盐水(1×25mL)洗涤。有机物减压干燥浓缩。通过已准备好的用30％乙酸乙酯/己烷作为展开液的薄层色谱纯化半成品得到化合物C(0.06g)。
使用上述过程或本行业人员众所周知的这些过程的改进方法描述的合适的起始物料，制备了如下表所示的化合物。在下面化合物表中的化合物序号相对应于表1的化合物序号。
                       化合物的表
Figure A0381444100671
Figure A0381444100681
Figure A0381444100701
Figure A0381444100711
Figure A0381444100721
Figure A0381444100761
可以理解可以对这里公开的装置和实施例进行各种更改。因此，不应把上述描述认作限制，而仅仅是优选实施例的示范。本领域技术人员可以预见在附加于此的权利要求的范围和精神之内各种更改。

Claims (49)

1.一种由如下结构式所式的化合物：
Figure A038144410002C1
或其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中：
R1选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、卤烷基、-N(R7)2、取代或未取代的环烷烃、取代或未取代的杂环烷烃、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中的术语“取代”指被(X)p取代；
R2选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、卤烷基、-N(R7)2、取代或未取代的环烷烃、取代或未取代的杂环烷烃、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中的术语“取代”指被(X)p取代；
R3选自烷基、杂烷基、芳香基、杂芳香基、Br、Cl、F、CF3、OCF2H、OCF3和烷氧基，其中当n＞1时，R3可以相同或不同的独立选择；
R4选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷烃、取代或未取代的杂环烷烃、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中的术语“取代”指被(X)p取代；
R5和R6，其可以相同或不同，独立的选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的环烷烃、取代或未取代的杂环烷烃、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，其中的术语“取代”指被(X)p取代；
R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、卤烷基、取代或未取代的环烷烃、取代或未取代的杂环烷烃、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基，或者两个R7基可以形成4-7个碳原子的环，其中的术语“取代”指被(X)p取代；
L1选自-C(R2)2-、-C(O)-、-(CH(OR2))-、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-O-、-N(R2)-、-C(O)N(H)-、-N(H)C(O)-、-CF2-、-CH＝N-O-R2和-CH(NHOR2)-；
L2选自共价键、-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH＝N-O-R2、-S(O2)-、-S(O)-、-S-、-C(O)-、-O-、-N(R2)-、-C(O)N(H)-和-N(H)C(O)-；
M是杂芳基部分；
n是0-4；
p是0-5；
X可以是相同或不同，选自Br、Cl、F、CF3、OH、OCF2H、OCF3、烷氧基、烷基、环烷基、-O-环烷基、杂烷基、-C(O)N(R7)2、-S(O2)R2，和-OS(O2)R2，当p＞1时，其中的X独立的选择；
Y选自共价键、-CH2-、-S(O2)-和-C(O)-；并且
Z选自共价键、-CH2-、-S(O2)-和-C(O)-在下列条件下：
当L2为共价键，M直接连接至R4；
当Y为共价键，R1直接连接至式I中的氮原子；并且
当Z为共价键，R2直接连接至式I中的氮原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中的L1为-S(O2)-、-CH2-或-CH(OH)-。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中的L2为-S(O2)-。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中的Y为-S(O2)-或-C(O)-。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中的R1为CH3或CF3。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中的R5和R6，其可以相同或不同为H或CH3。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中的n为0。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中的X为Cl。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中的M为吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、芳基和吡啶基-N-氧化物。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中的Z为共价键，n为0，R2为H，并且R1、R4、R5、R6、M、L1、L2、p、Y和X如下表所示：
Figure A038144410005C1
Figure A038144410009C1
Figure A038144410011C1
11.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410012C1
13.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410012C2
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
15.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410012C4
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410013C1
17.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410013C2
18.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410013C3
19.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410013C4
20.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410014C1
21.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
22.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410014C3
23.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410014C4
24.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410015C1
25.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
26.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410015C3
27.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
28.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
Figure A038144410016C1
29.根据权利要求1所述的化合物，其具有下面的结构式：
30.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的烷基为各种定义的短链烷基。
31.含有一种或多种权利要求1所述的化合物的药物组合物。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中还含有一种或多种药学上可接受的载体。
33.一种制备权利要求32所述的药物组合物的方法，其中所述的方法包括把一种或多种式I化合物接触一种或多种药学上可接受载体。
34.一种刺激患者的大麻素CB2受体的方法，其包括给予具有CB2受体的患者CB2受体刺激量的一种或多种权利要求1所述的化合物。
35.一种治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其包括给予需要这样治疗的患者一种或多种权利要求1所述的化合物。
36.根据权利要求35的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中给予的化合物I的量为治疗上的有效量。
37.根据权利要求35的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中所述的癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病为一种或多种选自下述的疾病，皮肤T细胞淋巴瘤、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、心肌梗塞、脑卒中、脑缺血、肾炎、肝炎、血管球性肾炎、隐原性的fibrosing aveolitis、牛皮癣、特应性皮炎、血管炎、变态反应、季节性变态反应性鼻炎、克罗恩氏病、炎性肠病、可逆气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和支气管炎
38.根据权利要求35的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中还含有和权利要求1所述的化合物联合用药或结合的一种或多种第二试剂，其可相同或不同，并独立的选自于DMARDS、NSAIDS、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂和BRMs。
39.根据权利要求38的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中所述的DMARD可相同或不同，并独立的选自于氨甲喋呤、硫唑嘌呤、青霉胺、氯金酸钠、mycophenolatemofetil、环磷酰胺。
40.根据权利要求38的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中所述的NSAIDS可相同或不同，并独立的选自于吡氧噻嗪、甲氧萘丙酸、消炎痛和布洛芬。
41.根据权利要求38的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中所述的COX-1抑制剂为吡氧噻嗪。
42.根据权利要求38的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中所述的COX-2抑制剂为rofecoxib或celecoxib。
43.根据权利要求38的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中所述的免疫抑制剂可相同或不同，并独立的选自于类固醇、环孢霉素、他克莫司或雷帕霉素。
44.根据权利要求38的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中所述的BRMs可相同或不同，并独立的选自于依那西普、infliximab、IL-1拮抗剂、抗CD40、抗-CD28、IL-10和抗粘附分子。
45.根据权利要求38的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中所述的抗炎药可相同或不同，并独立的选自于例如p38激酶抑制剂、PDE4抑制剂、TACE抑制剂、趋化因子受体拮抗剂和萨利多胺。
46.根据权利要求35的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中还含有和权利要求1所述的化合物联合用药或结合的一种或多种第二试剂，其选自于萘普生、来氟米特、双氯芳酸钠、柳氮磺胺吡啶、阿斯匹林、凯扶兰、倍他米松、Clinori、醋酸可的松、青霉胺、Daypro、地塞米松、青霉胺、醋酸甲泼尼龙、双水杨酯、二氟尼柳、萘普生、Gengraf、氢化可的松、硫唑嘌呤、吲哚美辛、乙哚酸、布洛芬、金硫丁二钠、菲诺洛芳钙、萘普生钠、新山地明、酮洛芬、酮基布洛芬、泼尼松龙、Prelone、萘普酮、甲泼尼龙、托美汀、三柳胆美和Volataren。
47.根据权利要求35的治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的方法，其中所述的给药方式为口服或皮下给药。
48.一种治疗多发性硬化的方法，其包含和权利要求1所述的化合物共同或结合的一种或多种添加剂，其可为相同或不同，并独立的选自干扰素B-1a、干扰素B-1b和格拉太咪尔乙酸酯。
49.一种治疗癌症、炎性疾病、免疫调节性疾病、或呼吸道疾病的试剂盒，其包括在一个或多个容器中的用于刺激患者的大麻素CB2受体的活性化合物，其包含混于一个或多个药学上可接受载体的如权利要求1所述的一种或多种化合物。
CN038144417A 2002-06-19 2003-06-17 大麻素受体激动剂 Pending CN1662496A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38978802P 2002-06-19 2002-06-19
US60/389,788 2002-06-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1662496A true CN1662496A (zh) 2005-08-31

Family

ID=30000466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN038144417A Pending CN1662496A (zh) 2002-06-19 2003-06-17 大麻素受体激动剂

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7217732B2 (zh)
EP (1) EP1539693B9 (zh)
JP (1) JP2005533809A (zh)
CN (1) CN1662496A (zh)
AR (1) AR039698A1 (zh)
AT (1) ATE388937T1 (zh)
AU (1) AU2003243637A1 (zh)
CA (1) CA2487346A1 (zh)
DE (1) DE60319714T2 (zh)
ES (1) ES2303599T3 (zh)
MX (1) MXPA04012704A (zh)
PE (1) PE20040574A1 (zh)
TW (1) TW200405892A (zh)
WO (1) WO2004000807A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111909053A (zh) * 2020-08-06 2020-11-10 湖北省生物农药工程研究中心 基于二芳胺单元的酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN112552200A (zh) * 2019-09-10 2021-03-26 烟台药物研究所 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7868204B2 (en) * 2001-09-14 2011-01-11 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
US6897220B2 (en) * 2001-09-14 2005-05-24 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
JP3795044B2 (ja) * 2001-09-14 2006-07-12 メシルジーン、インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
AU2004249669B2 (en) * 2003-05-20 2008-05-22 The University Of Tennessee Research Foundation Cannabinoid derivatives, methods of making, and use thereof
EP1661572A1 (en) * 2003-08-18 2006-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Novel use of cannabinoid receptor agonist
PL1667987T3 (pl) * 2003-09-11 2009-01-30 Sandoz Ag Sposób wytwarzania mykofenolanu mofetylu
KR101153335B1 (ko) * 2003-09-24 2012-07-05 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라제의 억제제
PL1701940T3 (pl) * 2003-12-23 2008-11-28 H Lundbeck As Pochodne 2-(1H-indolilosulfanylo)benzyloaminy jako SSRI
GB0402355D0 (en) * 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7253204B2 (en) * 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
KR20070044399A (ko) * 2004-05-21 2007-04-27 유에이비 리서치 파운데이션 피리미딘 합성 저해제 관련 조성물 및 방법
AR052308A1 (es) * 2004-07-16 2007-03-14 Lundbeck & Co As H Derivados de 2-(1h-indolilsulfanil)-arilamina y una composicion farmaceutica que contiene al compuesto
AR054393A1 (es) * 2005-06-17 2007-06-20 Lundbeck & Co As H Derivados de benzo(b)furano y benzo(b)tiofeno, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la reabsorcion de neurotransmisores de amina biogenicos.
US7629473B2 (en) * 2005-06-17 2009-12-08 H. Lundbeck A/S 2-(1H-indolylsulfanyl)-aryl amine derivatives
WO2007092616A2 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Schering Corporation Combinations comprising hcv protease inhibitor(s) and hcv polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
CA2648804C (en) * 2006-04-07 2014-05-27 Methylgene Inc. Benzamide derivatives as inhibitors of histone deacetylase
WO2008014199A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor
US7928123B2 (en) 2006-09-25 2011-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
US8940900B2 (en) 2007-02-28 2015-01-27 Advinus Therapeutics Private Limited 2,2,2-tri-substituted acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and pharmaceutical application
EP2217565B1 (en) 2007-11-07 2013-05-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
CA2730037A1 (en) 2008-07-10 2010-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfone compounds which modulate the cb2 receptor
AU2009296838A1 (en) 2008-09-25 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8299103B2 (en) 2009-06-15 2012-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
US8383651B2 (en) 2009-09-22 2013-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which selectively modulate the CB2 receptor
WO2011088015A1 (en) 2010-01-15 2011-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the cb2 receptor
CN104860907A (zh) 2010-06-07 2015-08-26 诺沃梅迪科斯有限公司 呋喃基化合物及其用途
US8846936B2 (en) 2010-07-22 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sulfonyl compounds which modulate the CB2 receptor
EP2803668A1 (en) 2013-05-17 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles
US9636298B2 (en) 2014-01-17 2017-05-02 Methylgene Inc. Prodrugs of compounds that enhance antifungal activity and compositions of said prodrugs

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2419199A (en) * 1945-02-09 1947-04-22 Parke Davis & Co Quinoline compounds and process of making same
JPS5630893A (en) * 1979-08-24 1981-03-28 Sumitomo Chem Co Ltd Recording paper
US4466965A (en) 1982-07-26 1984-08-21 American Hospital Supply Corporation Phthalazine compounds, compositions and use
US4567184A (en) 1982-12-01 1986-01-28 Usv Pharmaceutical Corporation Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies
NZ213986A (en) 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
JPH0647578B2 (ja) * 1986-10-08 1994-06-22 宇部興産株式会社 アラルキルアミノピリミジン誘導体、その製造法並びに該誘導体を有効成分とする殺虫剤、殺ダニ剤及び殺菌剤
JPH0625159B2 (ja) * 1987-09-10 1994-04-06 宇部興産株式会社 アラルキルアミノピリミジン誘導体、その製造法並びに該誘導体を有効成分とする殺虫剤、殺ダニ剤及び殺菌剤
EP0268396B1 (en) 1986-11-03 1990-11-28 Merck & Co. Inc. 4-(benzoyl)thiophene(or furan)-sulfonamide and derivatives thereof for the topical treatment of elevated intraocular pressures
JP2531989B2 (ja) * 1988-09-14 1996-09-04 吉富製薬株式会社 ピリジン化合物
JP2861104B2 (ja) * 1988-10-14 1999-02-24 三菱化学株式会社 ピラゾールアミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤
US5064825A (en) 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
AU6062590A (en) 1989-07-07 1991-02-06 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
US5332820A (en) 1991-05-20 1994-07-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Dibenzobicyclo(2.2.2) octane angiotensin II antagonists
US5506227A (en) 1992-04-13 1996-04-09 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridine-substituted benzyl alcohols as leukotriene antagonists
JPH0672979A (ja) 1992-06-08 1994-03-15 Hiroyoshi Hidaka アミノベンジル誘導体
US5338753A (en) 1992-07-14 1994-08-16 Sumner H. Burstein (3R,4R)-Δ6 -tetrahydrocannabinol-7-oic acids useful as antiinflammatory agents and analgesics
AU4949293A (en) * 1992-08-28 1994-03-29 Ciba-Geigy Ag Indazole derivatives
US5486525A (en) 1993-12-16 1996-01-23 Abbott Laboratories Platelet activating factor antagonists: imidazopyridine indoles
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP1195372A1 (en) 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
US5596106A (en) * 1994-07-15 1997-01-21 Eli Lilly And Company Cannabinoid receptor antagonists
IT1271266B (it) 1994-12-14 1997-05-27 Valle Francesco Della Impiego terapeutico di ammidi di acidi mono e bicarbossilici con amminoalcoli,selettivamente attive sul recettore periferico dei cannabinoidi
EP0808312B1 (en) 1995-02-02 2000-11-02 Smithkline Beecham Plc Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist
US5532237A (en) * 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
GB9508748D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 British Biotech Pharm Benzimidazole derivatives
FR2735774B1 (fr) 1995-06-21 1997-09-12 Sanofi Sa Utilisation de composes agonistes du recepteur cb2 humain pour la preparation de medicaments immunomodulateurs, nouveaux composes agonistes du recepteur cb2 et les compositions pharmaceutiques les contenant
ES2150679T3 (es) 1995-07-21 2000-12-01 Nycomed Austria Gmbh Derivados de bencenosulfonamidas como inhibidores de la enzima ciclooxigenasa ii.
DE19533644A1 (de) 1995-09-12 1997-03-13 Nycomed Arzneimittel Gmbh Neue Benzolsulfonamide
FR2742148B1 (fr) 1995-12-08 1999-10-22 Sanofi Sa Nouveaux derives du pyrazole-3-carboxamide, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6017919A (en) 1996-02-06 2000-01-25 Japan Tobacco Inc. Compounds and pharmaceutical use thereof
JP2001500864A (ja) 1996-09-13 2001-01-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害物質
US6100259A (en) 1997-01-21 2000-08-08 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor modulators
ATA16597A (de) 1997-02-03 1998-04-15 Nycomed Austria Gmbh Neue substituierte p-sulfonylaminobenzol- sulfonsäureamide
US5948777A (en) 1997-03-18 1999-09-07 Smithkline Beecham Corporation Cannabinoid receptor agonists
DE19718181A1 (de) * 1997-04-30 1998-11-05 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EA002820B1 (ru) 1997-10-24 2002-10-31 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Сульфамоильные соединения и фунгициды для сельского хозяйства и садоводства
WO1999026612A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Smithkline Beecham Corporation Novel cannabinoid receptor modulators
MY153569A (en) 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
WO1999042461A1 (en) * 1998-02-23 1999-08-26 Warner-Lambert Company Substituted quinoxaline derivatives as interleukin-8 receptor antagonists
HUP0103460A3 (en) 1998-03-26 2002-11-28 Shionogi & Co Indole derivatives with antiviral activity and pharmaceutical compositions containing them
AU5239299A (en) 1998-07-28 2000-02-21 Smithkline Beecham Corporation Substituted anilide compounds and methods
WO2000068202A1 (en) * 1999-05-06 2000-11-16 Neurogen Corporation Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands
EP2014285B1 (en) 1999-11-26 2010-05-05 Shionogi&Co., Ltd. NPYY5 antagonists
US20020052343A1 (en) 1999-12-15 2002-05-02 Allen Darin Arthur Salicylamides as serine protease inhibitors
ATE339417T1 (de) 1999-12-15 2006-10-15 Bristol Myers Squibb Co Biphenyl - sulfonamide als duale angiotensin - endothelin - rezeptor - antagonisten
DE60115394T2 (de) 2000-02-29 2006-10-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Benzamide und ähnliche inhibitoren vom faktor xa
JP2003528106A (ja) 2000-03-22 2003-09-24 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー Ｐｔｐ−１ｂ阻害薬としての硫黄置換アリールジフルオロメチルホスホン酸類
WO2001074762A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Phycogen, Inc. Arylsulfates and their use as enhancers or inhibitors of bioadhesion to surfaces
KR100711042B1 (ko) 2000-04-28 2007-04-24 다나베 세이야꾸 가부시키가이샤 환상 화합물
EP1283039A4 (en) 2000-05-19 2007-05-30 Takeda Pharmaceutical INHIBITORS OF -SECRETASE
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) * 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
JP3897698B2 (ja) * 2001-05-09 2007-03-28 バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト 置換アリールケトン類
AR037352A1 (es) 2001-11-14 2004-11-03 Schering Corp Compuestos ligandos de los receptores de los cannabinoides, una composicion farmaceutica , y el uso de dichos compuestos para la manufactura de medicamentos
GB2384313A (en) * 2002-01-18 2003-07-23 Qinetiq Ltd An attitude sensor
AR040126A1 (es) * 2002-05-29 2005-03-16 Glaxo Group Ltd Compuesto de fenilsulfonilo, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para la elaboracion de un medicamento

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112552200A (zh) * 2019-09-10 2021-03-26 烟台药物研究所 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法
CN112552200B (zh) * 2019-09-10 2024-03-12 烟台药物研究所 一种光学纯4-(1-氨基)乙基苯甲酸酯及其盐的制备方法
CN111909053A (zh) * 2020-08-06 2020-11-10 湖北省生物农药工程研究中心 基于二芳胺单元的酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN111909053B (zh) * 2020-08-06 2022-12-06 湖北省生物农药工程研究中心 基于二芳胺单元的酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Also Published As

Publication number Publication date
US7217732B2 (en) 2007-05-15
PE20040574A1 (es) 2004-09-08
MXPA04012704A (es) 2005-03-23
AU2003243637A1 (en) 2004-01-06
JP2005533809A (ja) 2005-11-10
ATE388937T1 (de) 2008-03-15
AR039698A1 (es) 2005-03-09
ES2303599T3 (es) 2008-08-16
DE60319714T2 (de) 2009-04-02
TW200405892A (en) 2004-04-16
EP1539693A1 (en) 2005-06-15
CA2487346A1 (en) 2003-12-31
US20040044051A1 (en) 2004-03-04
WO2004000807A1 (en) 2003-12-31
EP1539693B1 (en) 2008-03-12
DE60319714D1 (de) 2008-04-24
EP1539693B9 (en) 2008-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1662496A (zh) 大麻素受体激动剂
CN1290825C (zh) 邻位、间位取代的双芳基化合物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和含有它们的药物制剂
CN1156471C (zh) 5-吡啶基-1,3-唑系化合物、它们的制备方法及用途
CN1237052C (zh) 用作钾通道抑制剂的邻位取代的含氮双芳基化合物
CN1051544C (zh) 苯磺酰胺衍生物及其制备方法
CN1167680C (zh) 稠环化合物及其药物用途
CN1293057C (zh) 乙二胺衍生物
CN1761646A (zh) 大麻素受体配位体
CN1237061C (zh) 结合趋化因子受体的杂环化合物
CN100344632C (zh) 稠合的呋喃化合物
CN1252067C (zh) 吲哚衍生物及其作为jnk调节剂的应用
CN1225463C (zh) 具有钾通道阻断作用的芳基化呋喃和噻吩甲酰胺
CN1585749A (zh) 类大麻苷受体配体
CN1646499A (zh) 稠合哒嗪衍生物化合物和含这些化合物作为活性成分的药物
CN1374953A (zh) 含氮的6－员芳香环化合物
CN1826333A (zh) 二胺衍生物
CN1894238A (zh) 二胺衍生物
CN1657523A (zh) 环状化合物
CN1429215A (zh) 三唑衍生物
CN1926118A (zh) 二聚的小分子细胞凋亡增强剂
CN1820010A (zh) 作为γ－分泌素酶抑制剂的桥联N－芳基磺酰基哌啶
CN1639135A (zh) N－芳基－2－噁唑烷酮－5－酰胺及其衍生物和它们作为抗菌剂的用途
CN1213306A (zh) 新的取代咪唑化合物
CN1599734A (zh) 作为cxc趋化因子受体拮抗剂的3,4－二取代的马来酰亚胺化合物
CN1457339A (zh) 趋化因子受体结合性杂环化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication