CN1668618A - 制备黄嘌呤磷酸二酯酶v抑制剂及其前体的方法 - Google Patents

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Abstract

制备黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂的方法，以及在该方法中使用的化合物。该方法包括用于不经中间体提纯或者分离而有效合成化合物(5)的五步法，合成化合物(7)的二卤代步骤，以及制备化合物(9)的偶联反应。

Description

制备黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂及其前体的方法
                   发明背景
            相关专利申请交叉参考
本申请根据35USC部分119(e)要求2002年5月31日提交的系列号为60/384,478的美国临时申请的优先权，其在此全文引入作为参考。
1.发明领域
本发明涉及制备多环黄嘌呤磷酸二酯酶V(″PDE V″)抑制剂的方法。本发明还涉及可用于制备PDEV抑制剂的化合物。
2.背景
制备PDE V抑制剂化合物的方法可以参见US6,207,829，US6,066,735，US5,955,611，US5,939,419，US5,393,755，US5,409,934，US5,470,579，US5,250,534，WO02/24698，WO99/24433，WO93/23401，WO92/05176，WO92/05175，EP740,668以及EP702,555。一类PDEV抑制剂化合物在其结构中包含黄嘌呤官能团。黄嘌呤的制备可以参见，如Peter K.Bridson和Xiaodong Wang在Synthesis，855(1995年7月)中的″1-取代的黄嘌呤(1-Substituted Xanthines)″一文，其全文在此引入作为参考。WO02/24698，其全文在此引入作为参考，教导了一类可用于治疗阳萎的黄嘌呤PDE V抑制剂化合物。其中公开了用于制备下式(I)黄嘌呤PDE V抑制剂化合物的通用方法：
Figure A0381249700171
(i)使式(III)化合物与卤代烷在碱的存在下反应(引入RII或RII的受保护形式)；
(ii)(a)脱苄基，然后(b)将步骤(i)得到的化合物用卤代烷XCH2RIII烷基化；
(iii)(a)去质子化，然后(b)卤化由步骤(ii)得到的化合物；
(iv)使步骤(iii)得到的化合物与式RIVNH2的胺反应；和
(v)如果存在的话，除去步骤(iv)得到的化合物上RII的保护基部分，形成式(I)的化合物。
在WO 02/24698中，RI、RII、RIII和RIV分别相当于R1、R2、R3和R4，并且在其中进行了定义。WO 02/24698(44页和68-73页)还教导出如下黄嘌呤化合物的合成(其中确定为表II中的化合物13或化合物114)：1-乙基-3，7-二氢-8-[(1R，2R)-(羟基环戊基)氨基]-3-(2-羟乙基)-7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮：
Figure A0381249700181
                      化合物13.
提供制备多环黄嘌呤PDE V抑制剂化合物的改进方法将是有利的。如果该方法具有高的收率且不需要进行色谱纯化将更有利。还将进一步有利的是，该方法提供具有高热力学稳定性的化合物。还将有利的是，提供可用于所述改进方法的中间体化合物。本发明旨在提供这些及其他的益处，随着以下描述的进行，这些将变得显而易见。
                      发明概述
本发明的一个方面，提供制备化合物13的方法，其包括：
(a)使甘氨酸乙酯或其盐与 反应形成
Figure A0381249700183
其中，Et是CH3CH2-，
(b)还原
Figure A0381249700191
形成化合物1：
Figure A0381249700192
(c)使氨腈与过量的原甲酸三乙酯反应形成化合物2：
(d)使化合物2与化合物1反应形成化合物3：
Figure A0381249700194
(e)使化合物3与碱反应形成化合物4：
(f)使化合物4与R2NHCO2R1在金属碱的存在下反应形成化合物盐5K：
Figure A0381249700201
其中，M+是金属离子，
(g)任选，使化合物盐5K与酸反应形成化合物5：
Figure A0381249700202
(h)使化合物盐5K或化合物5与BrCH2L在相转移催化剂的存在下反应形成化合物6：
Figure A0381249700203
其中，L是R3或R3的受保护形式，包括带有保护基的R3，所述保护基选自乙酸酯基、丙酸酯基、新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5，和-SC(O)R5基，其中，R5是H或C1-12烷基；
(i)将化合物6二卤代形成化合物7：
Figure A0381249700211
(j)使化合物7与R4NH2反应，并向其中加入碱，形成化合物9：
和
(k)(i)当L是R3时，化合物9即为化合物13，和
(ii)当L是R3的受保护形式时，使化合物9与碱反应形成化合物13：
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自：H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，烯丙基，-OR5，-C(O)OR5，-C(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NHC(O)R5和-NHC(O)OR5，其中，每一个R5独立地为H或烷基；
条件是R2和R3不都是-H；
R4是烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或杂芳基；
其中，R1、R2、R3和R4任选取代有一个或多个独立地选自以下所述的部分：烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，卤素，硫(thio)，硝基，肟基，乙酸酯基，丙酸酯基，新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5，或-SC(O)R5，-OR50，-NR50R51，-C(O)OR50，-C(O)R50，-SO0-2R50，-SO2NR50R51，-NR52SO2R50，＝C(R50R51)，＝NOR50，＝NCN，＝C(halo)2，＝S，＝O，-C(O)N(R50R51)，-OC(O)R50，-OC(O)N(R50R51)，-N(R52)C(O)(R50)，-N(R52)C(O)OR50，和-N(R52)C(O)N(R50R51)，其中，每个R5独立地为H或烷基和R50、R51和R52各自独立地选自：H，烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基和芳基，且当化学上可行时，R50和R51可以连接在一起形成碳环或杂环；
Et是CH3CH2-；
Hal是卤素基团，和
L是R3的受保护形式，包括带有保护基的R3，所述保护基选自乙酸基、丙酸基、新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5，和-SC(O)R5基，其中，R5是H或C1-12烷基。
由以下本发明的详细说明将会更进一步地理解本发明。
                          发明详述
                       定义及术语的用法
本发明中使用以下定义和术语，它们要不就是普通技术人员公知的。除非另外指出，这些定义适用于整个说明书和权利要求书。化学名称、通用名和化学结构可以互换使用以描述相同的结构。不管术语是单独使用或与其他术语结合使用，这些定义均适用，除非另外指出。因此，“烷基”的定义适用于“烷基”，也适用于“羟烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等中的“烷基”部分。
除非其他已知、描述或显示出相反的意义，多个术语取代基(结合起来表示单一部分的两个或多个术语)连接到主结构上的点是通过多个术语取代基中最后命名的术语实现的。例如，环烷基烷基取代基通过取代基中最后一个“烷基”部分连接到目标结构上(如，结构-烷基-环烷基)。
在式中出现多于一次的各个变量可以独立地选自该变量的定义，除非另外指出。
除非描述、显示或另外已知有相反的意义，化学式中所示用于共价化合物的所有原子均各有正常的化合价。因此，在通用化学式中，氢原子、双键、三键和环结构不需要特意进行描述。
适当的时候，双键可以通过在化学式中原子的周围存在括号表示。例如羰基官能团，-CO-，在化学式中也可以通过-C(O)-或-C(＝O)-表示。类似地，在硫原子与氧原子之间的双键在化学式中可以用-SO-、-S(O)-、或-S(＝O)-表示。本领域技术人员能够确定共价键合的分子中是否存在双键(和三键)。例如，可容易地知道，羧基官能团可以由-COOH、-C(O)OH、-C(＝O)OH或-CO2H表示。
在本发明中，术语“取代的”意指用选自特定基团的原子或基取代给定的结构中的一个或多个原子或基团，通常是H原子。当一个以上的原子可以被选自相同指定基团的取代基取代的时候，这些取代基在每一位置上可以相同或不同，除非另外指出。指定基团中的基，如烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，独立地或彼此在一起，可以是在任何指定基团上的取代基，除非另外指出。
术语“任选取代的”意指，或者是未取代的或者被指定基团、基或部分取代。应该注意到的是，在本发明的文字、流程图、实例和表中具有未满原子价的任何原子均被认为用氢原子来使原子价得到饱合。
术语″化学上可行的″通常应用于化合物中存在的环状结构，并意味着普通技术人员将预期该环状结构(例如，任选被取代的4-7元环)是稳定的。
这里使用的术语″杂原子″意指氮、硫或氧原子。相同基团中的多个杂原子可以相同或不同。
这里使用的术语″烷基″意指脂肪族烃基，其可以是直链或支链的，并在链中包括1-约24个碳原子。
优选的烷基在链中包括1-约15个碳原子。更优选的烷基在链中包括1-约6个碳原子。″支链″意指有一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接到直链烷基链上。烷基可以被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自卤素、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2(该烷基可以相同或不同)、羧基和-C(O)O-烷基。
适当的烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
″烯基″意指链中包含一个或多个双键的脂肪族烃基(直链或支碳链)，所述双键可以是共轭或非共轭的。有用的烯基在链中可以包括2-约15个碳原子，优选2-约12个碳原子，更优选2-约6个碳原子。烯基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基和烷氧基。适当的烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁烯基和正戊烯基。
当烷基或烯基链连接两个其他的变量并因此是二价的时，分别使用术语亚烷基和亚烯基。
″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如前所述。有用的烷氧基可以包括1-约12个碳原子，优选1-约6个碳原子。适当的烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙氧基。烷氧基的烷基通过醚氧连接到相邻的部分上。
这里使用的术语″环烷基″意指未取代的或取代的，饱和的，稳定的，非芳族的，化学上可行的优选具有3-15个碳原子，更优选3-8个碳原子的碳环。环烷基碳环基团是饱和的，并且可以稠合，例如与1-2个环烷基、芳环、杂环或杂芳环苯并稠合。环烷基可以连接在任何将产生稳定结构的桥环碳原子上。优选的碳环具有5-6个碳。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
这里使用的术语″烃″意指只由碳和氢原子组成的化合物、基团或链，包括脂肪族、芳族、正构、饱和和不饱和烃。
这里使用的术语″烯基″意指出现至少一个双键和，优选具有2-15个碳原子，更优选具有2-12个碳原子的未取代或取代的，不饱和，直链或支链的烃链。
这里使用的术语″环烯基″意指出现至少一个双键和，优选具有3-15个碳原子，更优选具有5-8个碳原子的未取代或取代的，不饱和碳环。环烯基是不饱和碳环基团。
环烯基的实例包括环戊烯基和环己烯基。
″炔基″意指包括至少一个碳-碳三键的脂肪族烃基，其可以是直链或支链的，并在链中包含约2-约15个碳原子。优选的炔基在链中具有约2-约10个碳原子；更优选在链中具有约2-约6个碳原子。支链意指有一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接到直链炔基链上。适当的炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基、和癸炔基。炔基可以被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同，每一取代基独立地选自烷基、芳基和环烷基。
这里使用的术语″芳基″意指取代或未取代的，芳族，单或双环的具有1-2个芳环的化学上可行的碳环系。芳基部分通常具有6-14个碳原子，芳基部分上所有可用的可取代的碳原子均预计为可能的连结点。典型的实例包括苯基，甲苯基，二甲苯基，枯烯基，萘基，四氢萘基，2，3-二氢化茚基，茚基，等。如果希望的话，碳环部分可以被1-5，优选1-3个部分取代，如被一至五个卤素、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基等取代。
″杂芳基″意指具有约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的单环或多环芳环系，其中环系中的一个或多个原子是非碳原子，例如是氮、氧或硫。单-和多环(例如，双环)杂芳基可以是未取代的或被多个取代基取代，优选1-5个取代基，更优选，1个、2个或3个取代基(例如，一至五个卤素、烷基、三氟甲基、、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基等)。通常，杂芳基表示化学上可行的5或6个原子的环基，或化学上可行的9或10个原子的双环基，其中至少一个原子是碳，并有至少一个氧、硫或氮原子把碳环打断，其中该碳环具有充分数量的π电子以提供芳香性。代表性的杂芳基(杂芳香)基团是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯基、异噁唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
这里使用的术语″杂环烷基″意指未取代的或取代的，饱和的，化学上可行的环系，其具有3-15个原子，优选3-8个原子，并包括碳原子和至少一个杂原子作为环的一部分。
这里使用的术语″杂环环″或″杂环″意指未取代的或取代的，饱和、不饱和或芳族的，化学上可行的在环中由碳原子和一个或多个杂原子组成的环。杂环可以是单环或多环。单环优选在环结构中包含3-8个原子，更优选5-7个原子。由2个环组成的多环环系优选包含6-16个原子，最优选10-12个原子。由3个环组成的多环环系优选包含13-17个原子，更优选14-15个原子。每一杂环均具有至少一个杂原子。除非另有说明，所述杂原子可以各自独立地选自氮、硫和氧原子。
这里使用的术语″碳环环″或″碳环″意指未取代的或取代的，饱和、不饱和或芳族的(例如，芳基)，化学上可行的烃环，除非另外具体指出。碳环可以是单环或多环。单环优选包含3-8个原子，更优选5-7个原子。具有2个环的多环优选包含6-16个原子，更优选10-12个原子，而具有3个环的多环则优选包含13-17个原子，更优选14或15个原子。
这里使用的术语″羟烷基″意指具有至少一个羟基取代基的取代的烃链，优选烷基(-烷基-OH)。烷基上也可以有另外的取代基。代表性的羟烷基基团包括羟甲基，羟乙基和羟丙基。
这里使用的术语″Hal、″卤″、″卤素″和″卤化物″均意指氯，溴，氟或碘原子基团。氯化物、溴化物和氟化物是优选的卤化物。
这里使用的术语″硫代″意指有机酸基团，其中二价硫代替了羧基中的一些或全部的氧原子。实例包括-R53C(O)SH、-R53C(S)OH和-R53C(S)SH，其中R53是烃基。
这里使用的术语″硝基″意指-N(O)2基团。
这里使用的术语″烯丙基″意指-C3H5基团。
这里使用的术语″相转移催化剂″意指催化可溶于第一相如醇相的部分与另一个可溶于第二相如水相的部分之间的反应的物质。
在本申请中使用以下缩写：EtOH是乙醇；Me是甲基；Et是乙基；Bu是丁基；n-Bu是正丁基，t-Bu是叔丁基，OAc是乙酸酯基；KOt-Bu是叔丁氧钾；NBS是N-溴代丁二酰亚胺；NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮；DMA是N，N-二甲基乙酰胺；n-Bu4NBr是四丁基溴化铵；n-Bu4NOH是四丁基氢氧化铵，n-Bu4NH2SO4是四丁基硫酸氢铵，equiv.是当量。
在本发明所述的某些化学结构中，某些化合物是外消旋的，即是等量右旋和左旋旋光异构体的混合物，所得混合物不具有旋光性。
                      通用合成
本发明的一个方面，包括在一锅五步法中由氨腈和N-芳基甘氨酸酯来合成黄嘌呤的通用合成法。化合物1可以由甘氨酸乙酯或其盐(如盐酸盐或硫酸盐)与芳醛制备。如以下方案1所示，化合物1由甘氨酸乙酯盐酸盐与芳醛制备。化合物2通过使氨腈与过量的原甲酸三乙酯反应制备。化合物3由化合物2与化合物1反应制备。化合物3通过与碱(如叔丁氧基钾)反应转化为化合物4。化合物4与N-R2取代的氨基甲酸酯(如尿烷)在碱的存在下反应，得到化合物盐5K。根据使用的氨基甲酸酯的N-R2取代基，得到所需的N-1-R2-取代的黄嘌呤化合物盐5K。然后，化合物盐5K通过使用相转移催化剂，用L-卤化物进行N-3-L-取代，得到三取代的(R1、R2和L)黄嘌呤化合物6。或者，可以将化合物盐5K中和得到化合物5，该化合物5之后可以选择性地进行N-L-取代，形成化合物6。对化合物6进行选择性的二卤代形成二卤代化合物7，该化合物7之后与R4-取代的胺偶联，随后加入碱(如碳酸氢钠)，形成四取代的(R1、R2、R3和R4)黄嘌呤化合物13(当L与R3相同时)。如果L是R3的受保护形式，则用碱(如四丁基氢氧化铵)对中间体化合物9进行脱保护，得到四取代的(R1、R2、R3和R4)黄嘌呤化合物13。方案I描述了这一过程：
方案I：黄嘌呤的通用合成
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自：H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，烯丙基，-OR5，-C(O)OR5，-C(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NHC(O)R5和-NHC(O)OR5，其中，每一个R5独立地为H或烷基；
条件是R2和R3不都是-H；
R4是烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或杂芳基；
其中，R1、R2、R3和R4任选取代有独立地选自以下所述的部分：烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，卤素，硫，硝基，肟基，乙酸酯基，丙酸酯基，新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5，或-SC(O)R5，-OR50，-NR50R51，-C(O)OR50，-C(O)R50，-SO0-2R50，-SO2NR50R51，-NR52SO2R50，＝C(R50R51)，＝NOR50，＝NCN，＝C(Hal)2，＝S，＝O，-C(O)NR50R51，-OC(O)R50，-OC(O)N(R50R51)，-N(R52)C(O)(R50)，-N(R52)C(O)OR50，和-N(R52)C(O)N(R50R51)，其中，每个R5独立地为H或烷基和R50、R51和R52各自独立地选自：H，烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基和芳基；
Hal是卤素基团；
L是R3或R3的受保护形式，包括带有保护基的R3，所述保护基选自乙酸酯基、丙酸酯基、新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5，和-SC(O)R5，其中，R5是H或烷基；和
M+是金属离子。
虽然某些化合物在方案I中显示为未分离的中间体形式，但应理解，它们可以通过常规的化学方法分离出来。
本发明的优选实施方案利用具有以下R1、R2、R3和R4基团的化合物：
R1优选为烷基，芳基，杂芳基，-OR5，-C(O)OR5，-C(O)R5或-C(O)N(R5)2，其中，R5为H或烷基。每一个R1基团任选以如上定义的方式被取代。更优选，R1是-OR5，其中，R5为H或烷基。甚至更优选，R1是烷氧基，如甲氧基。
R2优选为C1-12烷基，C3-8环烷基，芳基或杂芳基。每一个找R2基团任选以如上定义的方式被取代。更优选，R2是C1-6烷基，任选以如上定义的方式被取代。甚至更优选，R2是乙基。
R3优选为C1-12烷基，C3-8环烷基，芳基，杂芳基，烯丙基，-NHC(O)R5和-NHC(O)OR5，其中，R5是H或C1-12烷基。每一个R3基团任选以如上定义的方式被取代。更优选，R3是C1-6烷基，任选取代有如上定义的一个基团。甚至更优选，R3是取代有-OR50的C1-6烷基，其中，R50是H，如羟甲基。
R4优选为C1-12烷基，C3-8环烷基，C5-8环烯基，杂环烷基，芳基或杂芳基。每一个R4基团任选以如上定义的方式被取代。更优选，R4是C3-8环烷基，任选以如上定义的方式被取代。甚至更优选，R4是取代有-OR50的C4-7环烷基，其中，R50定义如上。例如，R4可以是2-羟基环戊基。
在本发明的某些实施方案中，L与R3相同。在本发明的另一些实施方案中，L是R3的受保护形式，在这种情况下，R3上的保护基优选为乙酸酯基，丙酸酯基，新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5，或-SC(O)R5基，其中，R5是H或C1-12烷基。
Hal优选为氯、溴和氟。更优选，Hal是氯或溴。甚至更优选，Hal是溴。
M+优选为碱金属或碱土金属离子。更优选，M+是钾或钠离子。
化合物1可以通过使约等摩尔量的对甲氧基苯甲醛与甘氨酸乙酯盐酸盐(或其游离形式)在碱(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁氧基钾等)存在下在醇溶剂(如乙醇、异丙醇等)中反应制得。优选，对每摩尔的对甲氧基苯甲醛，可以各使用最高为约2摩尔(如约1.3-1.5摩尔)的甘氨酸乙酯盐酸盐和最高约2摩尔(如约1摩尔)的无机盐。反应通过亚胺中间体(未示出)进行，该亚胺中间体用还原剂(如NaBH4，催化氢化，H2/Pd/C等)还原，优选硼氢化物还原剂。该反应可以在室温下进行。优选，该反应在约20-45℃，更优选约30-40℃下进行。在反应结束时，化合物1以在有机溶剂(如甲苯)中的溶液形式分离出来，并就这样用于下一步骤。
化合物2是N-氰基甲烷亚氨酸乙酯，是通过使氨腈与过量的原甲酸三乙酯反应制得的。优选，约1.2-1.5摩尔的原甲酸三乙酯(如1.33摩尔)与约1摩尔氨腈反应。优选，反应混合物被逐渐加热到至多约85-95℃约2小时。化合物2不经分离，原位用于下一步。
化合物3的结构是新颖的。将等摩尔的化合物2的反应混合物(以上原位得到)加入到处于无水醚类有机溶剂(如四氢呋喃(“THF”)、二乙醚、一乙基醚、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、乙二醇等)中的化合物1的溶液中，并加热到约65-70℃，加热约1小时。对于每摩尔化合物1，使用约1.1-1.3摩尔(如1.2摩尔)的化合物2。在反应结束时，产物不经分离，原位用于下一步。
化合物4的结构是新颖的。化合物4是通过使化合物3(以上原位得到)与碱(如叔丁醇钾、戊醇钾、叔戊醇钾(potassium tert-amylate)、乙醇钠、叔丁醇钠等)在醇溶剂(如无水EtOH)中反应制得的。优选使用催化量的碱，通常，是以每摩尔醇溶剂中的化合物3计约5-20摩尔％。更优选，使用约15摩尔％的碱。优选，反应混合物被加热到约75-85℃，加热约1小时。在反应结束时，产物不经分离，原位用于下一步。
化合物盐5K的结构是新颖的。化合物4可以通过与约1-3摩尔(如1.5摩尔)N-R2-取代的氨基甲酸酯，R2NHCO2R1(如尿烷EtNHCO2Et)、约1-约3摩尔(如2.1摩尔)碱(如叔丁醇钾、戊醇钾、叔戊醇钾、乙醇钠、叔丁醇钠等)在醚类有机溶剂(如THF、二乙醚、一乙基醚、单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、乙二醇等)或环丁砜中，在80-130℃(优选115-125℃)下原位反应而转化为化合物盐5K，其中R1和R2各自独立地如上定义。碱为化合物盐5K提供金属离子(M+)。叔丁醇钾提供钾离子(K+)，而叔丁醇钠则为化合物盐5K提供钠离子(Na+)。本发明的方法提供有效的将化合物4在溶液中直接转化为化合物盐5K的合成法，而不需使用任何有毒的化学品或苛刻的热力学条件。
化合物钾盐5K通过过滤分离，但不干燥。化合物盐5K在相转移催化剂(如四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵等)的存在下，用BrCH2L(如在无水有机溶剂，如THF、甲基叔丁基醚等中的2-溴乙基乙酸酯)原位进行选择性N-3烷基化，形成化合物6，其中L定义如上。反应快速进行(如在约65-70℃下约1小时)，并且不需要碱。这与已知的N-烷基化反应相反，许多烷基化反应使用二甲基甲酰胺(“DMF”)和碳酸钾或有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺等)来实现N-烷基化，并且这一反应通常要花费几小时到几天才能完成。
或者，对化合物钾盐5K可以用酸(如乙酸水溶液、稀盐酸、稀硫酸等)中和，得到化合物5。在这一选择性的方法中，化合物5可以通过在极性溶剂(如乙腈和其高级同系物、DMF、N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)、1-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)等)中，在相转移催化剂(如四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵等)和烷基化剂(如BrCH2L，其中L定义如上)的存在下，用无机碱(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、丁氧基钾等)处理而进行选择性N-3烷基化，得到化合物6。
化合物6的结构是新颖的。由化合物1到化合物6的转化是可以在一锅或一个容器中进行的5步法。化合物6的总收率通常为约45-55％。
化合物7的结构是新颖的。在温和的条件下，用约2-3摩尔(优选约2.7-2.8摩尔)的二卤代剂(例如二溴代剂，如N-溴代丁二酰亚胺(“NBS”)，二溴-1，3-二甲基乙内酰脲或N-溴代乙酰胺)将化合物6区域选择性地二卤代(例如二溴代或二氯代)为化合物7。使用用量约1-10摩尔％，优选约3摩尔％的强酸(如三氟乙酸或硫酸)作为催化剂使得反应可在室温下进行。或者，可以使用四丁基硫酸氢铵作为催化剂，但是这样将需要加热(如约80℃)来促进反应完成。优选反应在干燥的极性溶剂如乙腈、DMF、NMP、DMA或其混合物中进行。在这些条件下，可将单-和三-溴副产物的量减到最少。
化合物7与化合物8(R4NH2胺)偶联，经由一种新型的中间体，化合物9，而形成化合物13。用于这一步骤的典型的偶联反应条件通常要求使用极性非质子溶剂(如NMP、DMA等)，无机碱(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等)，以及过量的化合物8，优选，每摩尔化合物7使用最高为约3摩尔的化合物8。优选的温和的无机碱是碳酸氢钠。加热将会促进反应更快完成。例如在约130-140℃下，反应时间将会缩短一半，由约24小时缩短为约12小时。
L是R3或R3的受保护形式(即，其中一个部分连接到R3上用来保护其免于与其他成分反应)。当L与R3相同时，化合物9与化合物13相同。因此，不需要将无机碱加入到中间体化合物9中(发明概述的步骤(k)(ii))。相反，当L是R3的受保护形式时，可以在不分离化合物9的情况下，使用催化量的无机碱(如碳酸钾、四丁基氢氧化铵等)在相同的釜中进行脱保护。R3的受保护形式包括取代有保护基的R3部分，所述保护基如乙酸酯基、丙酸酯基、新戊酰基、-OC(O)R3、-NC(O)R5、和-SC(O)R5，其中，R5是H或C1-12烷基。当保护基是乙酸酯基时，脱保护优选用四丁基氢氧化铵进行，因为它会使反应更快更清洁，产物分离更容易。在本发明的另一实施方案中，可以用新戊酰基代替乙酸酯保护基，并用类似的化学条件由化合物5K(或化合物5)形成化合物13。调节脱保护和后处理条件使得异构体杂质的形成减到最低。例如，在脱保护过程中应该小心地监测反应的碱性，因为当在非常强的碱性条件下进行脱保护时，将形成非对映体。
                         具体合成
可以应用方案I的通用合成法来制备具体的黄嘌呤。例如，如果R1是-OCH3，R2是-CH2CH3，L是-CH2CO2CH3，R3是-CH2OH，R4是
Figure A0381249700331
由方案I得到的产物(化合物13)可以称为1-乙基-3，7-二氢-8-[(1R，2R)-(羟基环戊基)氨基]-3-(2-羟乙基)-7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮(化合物13A)，用于治疗勃起机能障碍的PDE V抑制剂。对于这一合成的举例说明示于以下方案II中，这一方法可以有效地商业规模地制备化合物13A，而不需要进行中间体的色谱纯化：
方案II：特定的黄嘌呤化合物13A的合成
在这里公开的实验条件是优选的条件，本领域普通技术人员可以根据需要对其进行改变以获得相同的产物。
                      实施例
化合物1A：甘氨酸-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]乙酯
向甘氨酸乙酯盐酸盐(约1.4当量)与碳酸钾(约1.0当量)的混合物中加入无水乙醇。该混合物在约40-45℃下搅拌约3小时。然后，加入对甲氧基苯甲醛(约1.0当量)，反应混合物最少搅拌约3小时，以形成亚胺(未示出)。在反应结束时(通过GC分析表明残余有≤5.0％的对甲氧基苯甲醛)，将反应混合物冷却到约0-10℃。之后，在约0-约20℃的温度下将硼氢化钠(约0.50当量)的水溶液加入到反应混合物中，并搅拌约1小时，得到化合物1A。在还原反应结束时，反应混合物通过缓慢加入冰酯酸水溶液而猝灭。猝灭后，将反应混合物温热到室温并过滤除去固体。然后将滤液真空浓缩，随后加入甲苯和水以便于分离各层。加入碳酸钾水溶液，将混合物的pH值调节到约8-9。分离出有机层，水层用甲苯萃取。浓缩合并的甲苯萃取液，得到产物，收率约80-85％(根据在溶液评测中的GC与HPLC数据)。
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.73(s，2H)，3.38(s，2H)，1.88(s，br，1H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR 100MHz(CDCl3)：δ172.8，159.2，132.0，129.9，114.2，61.1，55.6，53.1，50.4，14.6.
化合物2：N-氰基甲烷亚氨酸乙酯
向氨腈(约1.2摩尔)中加入原甲酸三乙酯(约1.33摩尔)，并把反应混合物加热到约85-95℃，加热约2小时，形成化合物2。估计在溶液中的收率为约95-100％。产物任选用真空蒸馏纯化。
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ8.38(s，1H)，4.28(t，J＝6.7Hz，2H)，1.29(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR 100MHz(CDCl3)：δ171.5，113.4，65.5，13.1.
化合物3A：顺-和反-甘氨酸N-[(氰基亚胺基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯 基)甲基]乙酯
将化合物1A(约1.0摩尔)的甲苯溶液真空浓缩以蒸馏除去甲苯。向浓缩液中加入无水四氢呋喃(“THF”)，然后向其中加入化合物2(约1.2摩尔，以上得到的)，将溶液回流加热约1小时。此时，形成化合物3A的反应完成。估计在溶液中的收率为约95％(约2∶1的顺和反异构体混合物)。
化合物4A：1H-咪唑-5-羧酸，4-氨基-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]乙酯
通过蒸馏出THF将化合物3A(以上得到的)浓缩，然后，加入无水乙醇形成反应混合物溶液。单独地，将叔丁醇钾(约0.15摩尔)溶于无水乙醇中，得到溶液。将叔丁醇钾溶液加入到反应混合物溶液中并加热到约75-85℃，加热约1小时。化合物4A在溶液中总的收率为约85-90％。
1H NMR 400MHz(CDCl3)：δ7.16(s，1H)，7.08(d，J＝8.6Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，5.23(s，2H)，4.93(s，br，2H)，4.23(q，J＝7.1，2H)，3.76(s，3H)，1.26(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR 400MHz(CDCl3)：δ160.9，159.2，139.0，128.6，128.5，114.0，101.8，59.5，55.2，50.1，14.4.
化合物5AK：1-乙基-3，7-二氢-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-嘌呤-2，6- 二酮钾盐
将在乙醇中含有化合物4A的反应混合物溶液(以上得到的)加入到二甘醇二甲醚中并真空蒸馏除去乙醇。冷却到室温后，加入N-乙基尿烷(约1.2当量)，并将反应混合物加热到约110-120℃。把叔丁醇钾(2.2当量)的二甘醇二甲醚溶液加入到热溶液中。将反应混合物冷却到室温。加入THF来沉淀出另外的产物，其经过滤和洗涤得到化合物盐5AK，总收率为55-65％。湿滤饼可以照原样用于转化为化合物6A。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.73(s，1H)7.31(d，J＝8.6Hz，2H)6.86(d，J＝8.6Hz，2H)5.24(s，1H)3.88(q，J＝6.8Hz，2H)3.71(s，3H)1.07(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(DMSO-d6，100MHz)：δ161.1，159.0，158.4，157.2，141.4，131.0，129.5，114.1，105.6，55.4，48.2，34.4，14.3.
化合物盐5AK任选中和形成化合物5A：
化合物5A：1-乙基-3，7-二氢-7-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二 酮
将过滤的化合物盐5AK的固体湿滤饼(以上得到的)悬浮在水中，然后用冰醋酸酸化到pH约为5。将所得浆液过滤，得到中和产物，之后用水洗涤并干燥。从化合物1A开始得到中和的化合物5A的总的分离后的收率为约45-55％。中和后的化合物5A的光谱数据与化合物盐5AK相同。
化合物6A：3-[2-(乙酰氧基)乙基]-1-乙基-3，7-二氢-7-[(4-甲氧基苯 基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮
向过滤的化合物盐5AK的固体湿滤饼(以上得到的)中加入四丁基溴化铵(约0.05摩尔)和处在THF中的2-溴乙基乙酸酯(约1.2摩尔)。回流加热约2小时后，蒸馏出部分THF，向反应混合物中加入异丙醇。之后将反应混合物减压浓缩，并冷却到约室温。加入水来沉淀产物。在冷却到约0-5℃几小时之后，过滤分离出产物。湿滤饼用异丙醇水溶液(约30％的水溶液)洗涤，并真空干燥，得到化合物6A，浅黄色固体，总收率约为45-55％(以化合物1A计)。粗产物可以进一步通过在甲醇中用Darco脱色而纯化，之后过滤并浓缩得到结晶态的化合物6A。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.54(s，1H)7.32(d，J＝8.6Hz，2H)6.90(d，J＝8.6Hz，2H)5.43(s，2H)4.41(m，2H)4.38(m，2H)4.10(q，J＝7.2Hz，2H)3.79(s，3H)1.96(s，3H)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ171.1，160.2，155.3，151.4，148.9，140.9，130.1，127.7，114.8，107.5，61.7，55.6，50.2，42.4，36.9，21.2，13.6.
在任选的将化合物盐5AK中和形成化合物5A之后：
化合物6A：3-[2-(乙酰氢基)乙基]-1-乙基-3，7-二氢-7-[(4-甲氧基苯 基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮
将乙腈加入到化合物5A(约1.0摩尔)、无水碳酸钾(约1.5摩尔)和四丁基硫酸氢铵(约0.05摩尔)的混合物中，在反应过程中，在80-85℃下分三次加入2-溴乙基乙酸酯(约1.5摩尔)(开始为0.72摩尔，反应约2小时后加入另外的0.45摩尔，之后在另外反应约1小时后加入其余的0.33摩尔)。总的反应时间为约7小时。将反应混合物冷却到约室温并过滤。浓缩滤液。加入异丙醇水溶液以结晶出产物。将产物过滤，用异丙醇水溶液洗涤，并干燥，得到化合物6A，收率约为75-80％。
化合物7A：8-溴-1-乙基-3-[2-(乙酰氧基)乙基]-3，7-二氢-7-[(3-溴-4- 甲氧基苯基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮
将化合物6A(约1摩尔)与NBS(约2.8摩尔)溶于干燥乙腈中并在约15-20℃下搅拌。向该反应混合物中加入硫酸(约0.03摩尔)的乙腈溶液，同时保持反应温度低于约25℃。将反应混合物在约20-25℃下搅拌约12-15小时，直到表明原料被完全消耗掉。将反应混合物冷却到约0-5℃，加入冷的(约5-10℃)亚硫酸钠水溶液，保持反应温度低于约10℃。将反应在约0-10℃下搅拌约2小时，之后过滤。分离出来的滤饼先用水，之后用甲醇洗涤，然后真空干燥，得到化合物7A，收率约为85％。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，5.43(s，2H)，4.35(m，4H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.96(s，3H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：□171.0，156.2，154.2，150.8，148.2，138.3，128.9，128.7，127.5，112.1，112.0，109.1，61.5，56.5，49.3，42.5，37.0，21.0，13.3.MS(ES)m/e 545.2(M+H)+.
化合物13A：1-乙基-3，7-二氢-8-[(1R，2R)-(羟基环戊基)氨基]-3-(2- 羟乙基)-7-[(3-溴-4-甲氧基苯基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮
将化合物7A(约1摩尔)与(R，R)-2-氨基-1-环戊醇盐酸盐(化合物8A，约1.2摩尔)以及碳酸氢钠(约3摩尔)合并。向该反应混合物中加入N，N-二甲基乙酰胺(“DMA”)，并将反应混合物在约135-140℃下搅拌约15-17小时，直到表明原料被完全消耗掉。化合物9A是形成的中间体，但没有从反应混合物中分离出来。之后，将反应混合物冷却到约45-50℃，并向其中加入四丁基氢氧化铵(约0.05摩尔，为约40％的水溶液)，然后加入甲醇。将反应混合物在约80-85℃回流约8-9小时，直到表明乙酸酯基的脱保护作用完全。将反应混合物冷却到约40-45℃并真空浓缩。用稀醋酸将反应混合物的pH值调节到约5-6，并把反应混合物加热到约55-65℃，加入少量化合物13A的晶种。之后在约2小时内将反应混合物冷却到约30-35℃，在约1小时内加入水。在1小时内把反应混合物进一步冷却到约0-5℃并在该温度下搅拌约4小时。通过过滤分离出化合物13A产物，用水洗涤并干燥，得到约85-90％的收率。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：□7.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.4Hz，2.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，5.23(s，2H)，5.01(s，1H)，4.22(m，2H)，4.15(m，1H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.93(m，3H)，3.88(s，3H)，3.77(m，1H)，2.95(m，1H)，2.15(m，1H)，2.05(m，1H)，1.60-1.80(m，4H)，1.35(m，1H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：□156.2，154.0，153.5，151.8，148.3，132.6，129.1，127.9，112.5，103.2，79.5，77.8，63.2，61.3，56.7，46.5，45.9，36.8，32.9，31.5，21.4，13.8.MS(ES)m/e 523.4(M+H)+.
微粉化
通过上述方法制备的物质不经进一步加工时所显示的粒径大于用于生物吸收，亦即生物利用度的最佳粒径。在本发明的某些优选实施方案中，对本发明公开的化合物要进行微粉化，以产生更有利于生物吸收的粒径分布。
将化合物13的形式2(在共同未决申请“黄嘌呤磷酸二酯酶V抑制剂多晶形”，其在此引入作为参考)在流体能磨(fluid energy mill)(Jet Pulverizer Micron Master，型号为08-620)上微粉化。用给料器(K-Tron Twin Screw Feeder)将物料以约80克/分钟的速率进料到磨中。使用的磨的喷射压力为110psig。然后将所得物料加热，以使在微粉化过程中形成的无定形物料转化为结晶态。干燥器(Stokes TrayDryer，型号为438H)的设定值定为95℃。将批料在90-100℃的温度下加热8小时。差示扫描量热器(“DSC”)分析表明不存在无定型物料。用Sympatec粒径分析仪表征所得物料的粒径分布，其体积平均粒径为8.51微米，中值粒径为5.92微米。低温微粉化法可以得到甚至更有利的粒径分布。
以上说明并不旨在详细给出本发明所有的方案与变化。本领域技术人员将理解，在不背离本发明概念的情况下对于上述实施方案可以进行变化。因此，应理解，本发明并不限于上述特定的实施方案，而是旨在覆盖以下权利要求的语言所定义的在本发明精神和范围内的变体。

Claims (31)

1.一种制备具有下式的化合物13的方法：
Figure A038124970002C1
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自：H，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，烯丙基，-OR5，-C(O)OR5，-C(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NHC(O)R5和-NHC(O)OR5，其中，每个R5独立地为H或烷基；
条件是R2和R3不都是-H；
R4是烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或杂芳基；
其中，R1、R2、R3和R4任选取代有一个或多个独立地选自以下所述的部分：烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，卤素，硫，硝基，肟基，乙酸酯基，丙酸酯基，新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5，或-SC(O)R5，-OR50，-NR50R51，-C(O)OR50，-C(O)R50，-SO0-2R50，-SO2NR50R51，NR52SO2R50，＝C(R50R51)，＝NOR50，＝NCN，＝C(halo)2，＝S，＝O，-C(O)  (NR50R51)，-OC(O)R50，-OC(O)N(R50R51)，-N(R52)C(O)(R50)，-N(R52)C(O)OR50，和-N(R52)C(O)N(R50R51)，其中，每个R5独立地为H或烷基，和R50、R51和R52各自独立地选自：H，烷基，环烷基，杂环烷基，杂芳基和芳基；
Hal是卤素基团；
该方法包括：
(a)使甘氨酸乙酯或其盐与
Figure A038124970002C2
反应形成
Figure A038124970002C3
其中，Et是CH3CH2-，
(b)还原 形成化合物1：
Figure A038124970003C2
(c)使氨腈与过量的原甲酸三乙酯反应形成化合物2：
(d)使化合物2与化合物1反应形成化合物3：
(e)使化合物3与碱反应形成化合物4：
Figure A038124970003C5
(f)使化合物4与R2NHCO2R1在金属碱的存在下反应形成化合物盐5K：
Figure A038124970004C1
其中，M+是金属离子，
(g)任选，使化合物盐5K与酸反应形成化合物5：
(h)使化合物盐5K或化合物5与BrCH2L在相转移催化剂的存在下反应形成化合物6：
其中，L是R3或R3的受保护形式，包括带有保护基的R3，所述保护基选自乙酸酯基、丙酸酯基、新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5，和-SC(O)R5基，其中，R5是H或C1-12烷基；
(i)将化合物6二卤代形成化合物7：
(j)使化合物7与R4NH2反应，并向其中加入碱，形成化合物9：
Figure A038124970005C2
和
(k)(i)当L是R3时，化合物9即为化合物13，和
(ii)当L是R3的受保护形式时，使化合物9与碱反应形成化合物13：
2.一种制备具有下式的化合物13的方法：
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自：H，C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，C3-15环烷基，芳基，杂芳基，烯丙基，-OR5，-C(O)OR5，-C(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NHC(O)R5和-NHC(O)OR5，其中，R5为H或C1-15烷基；
条件是R2和R3不都是-H；
R4是C1-12烷基，C3-15环烷基，C3-15环烯基，杂环烷基，芳基或杂芳基；
其中，R1、R2、R3和R4任选取代有一个或多个独立地选自以下所述的部分：C1-15烷基，C3-15环烷基，C2-15烯基，C3-15环烯基，C2-15炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，卤素，硫，硝基，肟基，-OR50，-NR50R51，-C(O)OR50，-C(O)R50，-SOR50，-SO2NR50R51，-NR52SO2R50，＝C(R50R51)，＝NOR50，＝NCN，＝C(halo)2，＝S，＝O，-C(O)NR50R51，-OC(O)R50，-OC(O)N(R50R51)，-N(R52)C(O)(R50)，-N(R52)C(O)OR50，和-N(R52)C(O)N(R50R51)，其中，R50、R51和R52各自独立地选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基，杂芳基和芳基；
Hal是卤原子；
该方法包括：
使化合物7与R4NH2反应，并向其中加入碱，形成化合物9：
Figure A038124970007C1
其中，L是R3，因此，化合物9即为化合物13。
3.一种制备具有下式的化合物13的方法：
Figure A038124970007C2
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自：H，C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，C3-15环烷基，芳基，杂芳基，烯丙基，-OR5，-C(O)OR5，-C(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NHC(O)R5和-NHC(O)OR5，其中，R5为H或C1-15烷基；
条件是R2和R3不都是-H；
R4是C1-12烷基，C3-15环烷基，C3-15环烯基，杂环烷基，芳基或杂芳基；
其中，R1、R2、R3和R4任选取代有一个或多个独立地选自以下所述的部分：C1-15烷基，C3-15环烷基，C2-15烯基，C3-15环烯基，C2-15炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，卤素，硫，硝基，肟基，乙酸酯基，丙酸酯基，新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5或-SC(O)R5，-OR50，-NR50R51，-C(O)OR50，-C(O)R50，-SO0-2R50，-SO2NR50R51，-NR52SO2R50，＝C(R50R51)，＝NOR50，＝NCN，＝C(halo)2，＝S，＝O，-C(O)(NR50R51)，-OC(O)R50，-OC(O)N(R50R51)，-N(R52)C(O)(R50)，-(R52)C(O)OR50，和-(R52)C(O)N(R50R51)，
其中，R5是H或C1-12烷基，且其中R50、R51和R52各自独立地选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基，杂芳基和芳基；
Hal是卤原子；
该方法包括：
使化合物9与碱反应形成化合物13：
其中，L是R3的受保护形式，包括带有保护基的R3，所述保护基选自乙酸酯基、丙酸酯基、新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5和-SC(O)R5基，其中，R5是H或C1-12烷基。
4.根据权利要求3的方法，进一步包括使化合物7与R4NH2及碱反应，形成化合物9：
5.根据权利要求4的方法，进一步包括将化合物6二卤代形成化合物7：
6.根据权利要求5的方法，进一步包括使化合物盐5K或化合物5与BrCH2L在相转移催化剂的存在下反应形成化合物6：
7.根据权利要求6的方法，进一步包括使化合物盐5K与酸反应形成化合物5：
Figure A038124970009C3
8.根据权利要求6的方法，进一步包括使化合物4与R2NHCO2R1在金属碱的存在下反应形成化合物盐5K：
Figure A038124970010C1
9.根据权利要求8的方法，进一步包括使化合物3与碱反应形成化合物4：
10.根据权利要求9的方法，进一步包括使化合物2与化合物1反应形成化合物3：
Figure A038124970010C3
11.根据权利要求10的方法，进一步包括使氨腈与过量的原甲酸三乙酯反应形成化合物2。
12.根据权利要求11的方法，进一步包括还原 形成化合物1。
13.根据权利要求3的方法，其中R1是烷氧基。
14.根据权利要求3的方法，其中R2是C1-15烷基，任选如权利要求3所述的那样被取代。
15.根据权利要求3的方法，其中R3是C1-15烷基，任选如权利要求3所述的那样被取代。
16.根据权利要求3的方法，其中R4是C3-8环烷基，任选如权利要求3所述的那样被取代。
17.根据权利要求3的方法，其中R1是甲氧基，R2是乙基，R3是羟甲基，和R4是2-羟基环戊基。
18.根据权利要求3的方法，其中R3上的保护取代基是乙酸酯基、丙酸酯基、新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5或-SC(O)R5基，其中，R5是H或C1-12烷基。
19.根据权利要求1的方法，其中步骤(a)在碱的存在下和在醇溶剂中进行。
20.根据权利要求12的方法，其中用硼氢化物还原剂还原
Figure A038124970011C1
21.根据权利要求9的方法，其中用于与化合物3反应的碱是叔丁醇钾、戊醇钾、叔戊醇钾、乙醇钠或叔丁醇钠。
22.根据权利要求6的方法，其中相转移催化剂是四丁基溴化铵或四丁基硫酸氢铵。
23.根据权利要求5的方法，其中二卤代是二溴代或二氯代。
24.选自以下所述化合物的化合物：
Figure A038124970012C1
和
其中，
R1、R2和R3各自独立地选自：H，C1-15烷基，C2-15烯基，C2-15炔基，C3-15环烷基，芳基，杂芳基，烯丙基，-OR5，-C(O)OR5，-C(O)R5，-C(O)N(R5)2，-NHC(O)R5和-NHC(O)OR5，其中，R5为H或C1-15烷基，每一基团均任选以如下所定义的方式被取代；
L是R3或R3的受保护形式，其中R3的受保护形式包括带有保护基的R3，所述保护基选自乙酸酯基、丙酸酯基、新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5和-SC(O)R5基，其中，R5是H或C1-12烷基；
条件是R2和R3不都是-H；
Et是乙基；
Hal是卤素；
M+是金属离子
R4是C3-15环烷基，C3-15环烯基或杂环烷基，每一基团均任选以如下所定义的方式被取代；
其中，R1、R2、R3和R4的任选的取代基独立地选自：C1-15烷基，C3-15环烷基，C2-15烯基，C3-15环烯基，C2-15炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，卤素，硫，硝基，肟基，乙酸酯基，丙酸酯基，新戊酰基，-OC(O)R5，-NC(O)R5或-SC(O)R5，-OR50，-NR50R51，-C(O)OR50，-C(O)R50，-SO0-2R50，-SO2NR50R51，-NR52SO2R50，＝C(R50R51)，＝NOR50，＝NCN，＝C(halo)2，＝S，＝O，-C(O)N(R50R51)，-OC(O)R50，-OC(O)N(R50R51)，-N(R52)C(O)(R50)，-N(R52)C(O)OR50和-N(R52)C(O)N(R50R51)，其中，R50、R51和R52各自独立地选自：H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C4-6杂环烷基，杂芳基和芳基。
25.选自以下所述化合物的化合物：
Figure A038124970013C1
其中，
Me是甲基；
Et是乙基；和
OAc是乙酸酯基。
26.一种不分离或纯化中间体产物而制备化合物5AK的方法，所述方法包括：
(a)使化合物2与化合物1A反应生成化合物3A：
Figure A038124970013C2
(b)使化合物3A与碱在醇溶剂中反应形成化合物4A：
(c)使化合物4A与N-乙基尿烷及烷氧化钾在醚溶剂中反应形成化合物5AK：
Figure A038124970014C2
其中，
Et是CH3CH2-；
Me是CH3-；和
R53是H或C1-12烷基。
27.权利要求26的方法，其中，
碱是5-20摩尔％的NaOEt或KOtBu，和
醇溶剂是乙醇。
28.权利要求26的方法，其中
N-乙基尿烷是EtNCO2Et；
烷氧化钾是KotBu；和
醚溶剂是二甘醇二甲醚。
29.权利要求5的方法，其中化合物6是化合物6A，且化合物7是化合物7A，所述方法包括在乙腈作为溶剂、硫酸为催化剂的情况下，用N-溴代丁二酰亚胺将化合物6A二溴代：
其中，
MeCN是乙腈；
NBS是N-溴代丁二酰亚胺；
Me是CH3-；和
OAc是乙酸酯基。
30.权利要求4的方法，其中化合物7是化合物7A，化合物8是化合物8A，化合物9是化合物9A，碱是碳酸氢钠，其中，反应在N，N-二甲基乙酰胺为溶剂的情况下进行：
Figure A038124970015C2
其中，
DMA是N，N-二甲基乙酰胺；
Me是CH3-；和
OAc是乙酸酯基。
31.权利要求3的方法，其中化合物9是化合物9A，化合物13是化合物13A，和碱是四丁基氢氧化铵，在加入四丁基氢氧化铵之后加入甲醇：
其中
n-Bu4NOH是四丁基氢氧化铵；
Me是CH3-；和
OAc是乙酸酯基。
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