CN1681498A - 作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚 - Google Patents

作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚 Download PDF

Info

Publication number
CN1681498A
CN1681498A CNA038222418A CN03822241A CN1681498A CN 1681498 A CN1681498 A CN 1681498A CN A038222418 A CNA038222418 A CN A038222418A CN 03822241 A CN03822241 A CN 03822241A CN 1681498 A CN1681498 A CN 1681498A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
group
methyl
niacinamide
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA038222418A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1305852C (zh
Inventor
M·-J·布兰科-皮拉多
M·D·查佩尔
M·G·德拉托雷
N·迪亚斯布埃佐
J·E·弗里茨
W·G·霍罗维
J·E·小马特
C·H·米奇
C·佩德雷加尔－特尔切罗
S·J·奎姆拜
M·G·西格尔
D·R·史密斯
R·D·斯图基
竹内久美子
E·M·托马斯
C·N·沃尔夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of CN1681498A publication Critical patent/CN1681498A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1305852C publication Critical patent/CN1305852C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Abstract

公开了一种可用于治疗、预防或改善肥胖和相关的疾病的式(I)化合物，其中变量X1到X10，R1到R7包括R3′，E，v，y，z，A和B如所描述，或它们的药学可接受的盐，溶剂化物，对映体，外消旋物，非对映体或其混合物。

Description

作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚
本发明属于药物化学领域。本发明具体地涉及可用作阿片样物质拮抗剂的化合物，治疗方法，使用方法，和它们的药物组合物。
                    背景技术
通常报道有有三种类型的阿片受体，mu(μ)、kappa(κ)和delta(δ)阿片受体。近来的证据表明mu、kappa和/或delta受体的受体二聚物组合(被称为异源双体)也对阿片样物质活性有影响。现已发现阿片受体和它们的正常调节或缺乏阿片受体与以下疾病状态有牵连，包括动物的肠易激综合征，恶心，呕吐，皮肤瘙痒，抑郁症，吸烟和洒精成瘾，性机能障碍，中风和外伤。因此令人不感到惊讶的是，已经表明拮抗性地结合阿片受体的能力可对受一或多种这些疾病状态折磨的动物包括人产生改善、预防和/或治疗效果。
新近，已经发现了某些阿片受体拮抗剂可提高代谢能量消耗，降低肥胖大鼠的体重，同时保持肌肉重量。这些发现表明有效的阿片样物质拮抗剂可以用于预防、治疗和/或改善肥胖的现象。考虑到西方社会肥胖人口的百分数，和与治疗肥胖和相关疾病的影响和症状有关的间接费用，并没有高估这些发现的重要性。
尽管已经公开了许多阿片样物质拮抗剂，人们仍在继续探求对于患者具有全面好处而很少或没有严重的副作用的替代的、和/或改进的、或更有效的拮抗剂。美国专利US4,891,379公开了可用于治疗糖尿病和肥胖的苯基哌啶阿片样物质拮抗剂。特别地，美国专利U.S4,891,379公开由以下结构代表的化合物LY255582：
Figure A0382224100171
美国专利US4,191,771也公开了可用作阿片样物质拮抗剂的化合物。此外，Wentland等人已经制备并在Biorganic andMedicinal Chemistry Letters 11(2001)623-626中报道了作为阿片样物质拮抗剂的苯基哌啶的双环类似物；还参见Wentland等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721。最后，在2000年5月18日递交的欧洲专利申请EP1 072592 A2中，公开了式1的苯基哌啶化合物：
其中A，D，R1，R2，R3，X，和n具有在该说明书中所给的含义，其可用于预防和治疗由阿片受体介导的疾病，例如瘙痒。
美国专利US6,140,352和相关的专利中公开了式1的化合物：
Figure A0382224100181
其中变量X1，X2，X3，R1，R3，R4，R5和R6如其中所描述，作为beta肾上腺素能受体的激动剂可用于糖尿病和肥胖病的治疗。
不考虑这些及其它可有效用作阿片受体拮抗剂、或可有效用于治疗其它机理引起的肥胖和/或糖尿病的化合物的公开，现在仍然存在对于与阿片受体有关的疾病特别是肥胖和相关疾病安全、有效和/或替代的治疗或预防方法的未满足的医疗需求。
                    发明概述
本发明提供了式(I)的化合物
Figure A0382224100182
其中
每个X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9和X10是C，CH或N；条件是每个环A或B具有不超过2个氮原子；
E是O或NH；
v是1，2或3；
R1和R2独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，C3-C8环烷基，-C1-C10烷基芳基，杂环基，-C1-C10烷基杂环基，-芳基杂环基，-C3-C8环烷基杂环基，-C1-C8烷基C(O)C1-C8烷基，芳基C(O)C1-C8烷基-，C3-C8环烷基C(O)(CH2)n-，-C2-C8烷基CH(OH)芳基，-C2-C8烷基CH(OH)环烷基，-C2-C8烷基CH(OH)杂环基，C2-C8烷基CH(OH)芳基，-C1-C8烷基C(O)杂环基，-C1-C8烷基C(O)芳基，芳氧基C1-C8烷基-，二苯甲基，稠合的双环，C1-C8烷基稠合的双环，苯基C(O)-，苯基C(O)C1-C8烷基-，C1-C8烷氧基C1-C8烷基-，-CO(O)C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基，-SO2C1-C10烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)mC(O)NR8R8，和-(CH2)mNSO2R8；其中每个烷基，链烯基，环烷基，杂环基，和芳基任选被一到五个独立地选自下列的基团取代：卤素，C1-C8卤代烷基，C1-C8硫代烷基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nC(O)R8；和其中R1和R2可以任选地彼此结合，或与1或2个与氮原子邻接的原子相互结合，形成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以进一步具有选自氨基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，卤素，氧代，C1-C8卤代烷基的取代基；和其中R1和R2可以独立地连接到A环形成4、5、6或7元含氮双环杂环，该含氮双环杂环可以进一步具有选自氧代，氨基，-C1-C8烷基，-C2-C8链烯基，-C2-C8炔基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，卤素和C1-C8卤代烷基的取代基；且其中R1和R2不同时是氢；且条件是当v是2，且R3和R3′两个都是氢或CH3，和A和B两个环都是苯基时，则基团-NR1R2不等于NHCH2苯基；且进一步的条件是：当R1或R2中一个是-CH2-CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环芳香基，且v是1，和A和B两个环都是苯基时，则R6和R7不同时是氢；
R3和R3′各自独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，-C1-C8烷基环烷基，和-C1-C8烷基芳基；
R4和R5各自独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，-C2-C8炔基，-C1-C8烷氧基烷基，C1-C8硫代烷基，卤素，C1-C8卤代烷基，-C1-C8烷氧基卤代烷基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，或-C(O)OC1-C8烷基，-C1-C8烷基氨基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)mC(O)C1-C8烷基，和(CH2)nNR8R8，其中每个R4或R5与其相应的环仅仅在碳原子处相连接，且其中y是0，1，2或3；和其中z是0，1，2或3；
R6和R7是各自独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-C(O)C1-C8烷基，羟基，C1-C8烷氧基，-SO2C1-C8烷基，SO2C1-C8烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，芳基，-C1-C8烷基芳基，C3-C7环烷基，-C1-C6烷基环烷基，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)mC(O)NR8R8，和-(CH2)mNSO2R8；其中每个烷基，链烯基，和芳基基团任选被一到五个独立地选自C1-C8烷基，C2-C8链烯基，芳基，和C1-C8烷基芳基的基团所取代；和其中R6和R7可以独立地彼此相互结合，或与它们相连接的氮原子、或与和氮原子邻接的1或2个原子一起形成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以任选具有选自下列的取代基：氧代，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，羟基，C1-C8烷氧基，-C1-C8烷基胺，氨基，卤素，和卤代烷基；
R8是氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，或-C(O)OC1-C8烷基；和其中n是0，1，2，3或4，和m是1，2或3；
或它们的药学可接受的盐，溶剂化物，对映体，外消旋物，非对映体或其混合物。
本发明还提供了用于预防、治疗和/或改善肥胖和相关疾病的症状的方法，包括向需要这种治疗的患者给予治疗有效量的式II的化合物，其中式II由以下结构代表：
Figure A0382224100201
其中
每个X1′，X2′，X3′，X4′，X5′，X6′，X7′，X8′，X9′和X10′是C，CH，或N；条件是每个A′或B′环具有不超过2个氮原子；
E′是O或NH；
v是0，1，2或3；
R1′和R2′独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，C3-C8环烷基，-C1-C10烷基芳基，杂环基，-C1-C10烷基杂环基，-芳基杂环基，-C3-C8环烷基杂环基，-C1-C8烷基C(O)C1-C8烷基，芳基C(O)C1-C8烷基-，C3-C8环烷基C(O)(CH2)n-，-C2-C8烷基CH(OH)芳基，-C2-C8烷基CH(OH)环烷基，-C2-C8烷基CH(OH)杂环基C2-C8烷基CH(OH)芳基，-C1-C8烷基C(O)杂环基，-C1-C8烷基C(O)芳基，芳氧基C1-C8烷基-，二苯甲基，稠合的双环，C1-C8烷基稠合的双环，苯基C(O)-，苯基C(O)C1-C8烷基-，C1-C8烷氧基C1-C8烷基-，-CO(O)C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基，-SO2C1-C10烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)mC(O)NR8R8，和-(CH2)mNSO2R8；其中每个烷基，链烯基，环烷基，杂环基，和芳基基团任选被一到五个独立地选自下列的基团取代：卤素，C1-C8卤代烷基，C1-C8硫代烷基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nC(O)R8；和其中R1′和R2′可以任选地彼此相互结合，或与氮原子邻接的1或2个原子一起形成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以进一步具有选自下列的取代基：氨基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，卤素，氧代，C1-C8卤代烷基；和其中R1′和R2′可以独立地与A′环相连，形成4、5、6、或7-元含氮双环杂环，该含氮双环杂环可以进一步具有选自下列的取代基：氧代，氨基，-C1-C8烷基，-C2-C8链烯基，-C2-C8炔基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，卤素，和C1-C8卤代烷基；条件是R1′和R2′不同时是氢；且条件是当v是2，R3a和R3b两个都是氢或CH3，和A′和B′两个环都是苯基时，则基团-NR1′R2′不等于NHCH2苯基；且进一步的条件是：当R1′或R2′中一个是-CH2-CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂芳香基，且v是1，和A′和B′两个环都是苯基时，则R6′和R7′不同时是氢；
R3a和R3b各自独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，-C1-C8烷基环烷基，芳基，和-C1-C8烷基芳基；
R4′和R5′各自独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，-C2-C8炔基，-C1-C8烷氧基烷基，C1-C8硫代烷基，卤素，C1-C8卤代烷基，-C1-C8烷氧基卤代烷基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，或-C(O)OC1-C8烷基，-C1-C8烷基氨基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)mC(O)C1-C8烷基，和-(CH2)nNR8R8，其中每个R4′或R5′与其相应的环仅仅在碳原子处相连接，且其中y是0，1，2或3；和其中z是0，1，2或3；
R6′和R7′各自独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-C(O)C1-C8烷基，羟基，C1-C8烷氧基，-SO2C1-C8烷基，SO2C1-C8烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，芳基，-C1-C8烷基芳基，C3-C7环烷基，-C1-C6烷基环烷基，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)mC(O)NR8R8，和-(CH2)mNSO2R8；其中每个烷基，链烯基，和芳基基团任选被一到五个独立地选自C1-C8烷基，C2-C8链烯基，芳基，和C1-C8烷基芳基的基团所取代；和其中R6′和R7′可以独立地结合在一起，和与它们相连接的氮原子、或与和氮原子邻接的1或2个原子一起形成4、5、6、或7-元含氮杂环，该含氮的杂环可以进一步具有选自下列的取代基：C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，苯基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，羟基，-C1-C8烷氧基，卤素，和卤代烷基；
R8是氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，或-C(O)OC1-C8烷基；其中n是0，1，2，3或4，和其中m是1，2或3；
或它们的药学可接受的盐，溶剂化物，对映体，外消旋物，非对映体或其混合物。
本发明还提供了包括式I或II的化合物与载体、稀释剂和/或赋形剂相结合的药物制剂。
本发明还涉及一种治疗和/或预防肥胖和相关疾病的方法，相关疾病包括进食障碍(贪食症，神经性厌食症等等)，糖尿病，糖尿病并发症，糖尿病性视网膜病，性/生殖障碍，与肥胖有关的抑郁症，与肥胖有关的焦虑，癫痫发作，高血压，脑出血，充血性心力衰竭，睡眠障碍，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，中风，高脂血，高甘油三脂血症(hypertriglycemia)，高糖血，高脂蛋白血症，物质滥用，药品过剂量，强制性行为失常(例如狗的舔爪)，和上瘾行为例如赌博和酗酒，包括给予治疗有效量的式I或式II的化合物，或它们的药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋物、非对映体或其非对映体的混合物。
本发明提供了可用于制造用于治疗、预防和/或改善与肥胖和相关疾病有关的症状的药物的式(I)或(II)化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了用作食欲抑制剂的式I或II的化合物，或它们的药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋物、非对映体或其混合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在减轻体重的同时保持瘦肌块量或最少地减少瘦肌块损失的方法，包括向需要治疗的患者给予治疗有效量的式I或II的化合物，或它们的药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、外消旋物、非对映体或其混合物。
发明详述
在此使用的术语“肥胖”具有其通常理解的含义例如“过于肥胖”，并包括如医学文献和支持小册子中或由公共卫生组织所定义的作为肥胖的临床指征。例如，多兰图解医学辞典(Dorland′s IllustratedMedical Dictionary)(第29版，W.B.Saunders Company，Philadelphia USA)定义肥胖为由于脂肪在身体内过量累积导致的超出骨骼和身体需求的限度的体重增加。”由于判定对患者用本发明的化合物治疗的适合性是由有资格的医师或护理人员做出的，患者被给药的护理人员固有地认为是合适的或肥胖的。
在此使用的术语“患者”包括人和非人动物例如伴侣动物(狗和猫)和家畜动物。
优选治疗、改善和/或预防肥胖和相关疾病的患者是人。
在此使用的术语“治疗”和“治疗”，包括它们的公认的含义，即防止、阻止、抑制、减轻、改善、减缓、停止或逆转在此所描述的病理状况或它们的后遗症的进展或严重程度。
在此使用的术语“改善”，“预防”，“预防法”和“防止”是可互换的，且是指在患有肥胖和相关疾病的患者中降低与这种疾病有关的症状的严重程度，或降低式I或II化合物的受体引起或形成在此描述的任何病理学状况或其后遗症的可能性。
在此使用的术语“有效量”和“有效剂量”的意义是一样的，是指足够用于预防、改善或治疗在此描述的病症或且其有害影响的一或多次给药中式I或II化合物的量，或足以拮抗阿片受体以实现本发明目的的式I化合物的数量。
在此作为形容词使用的术语“药学可接受的”是指对受体患者基本上无害的。
在此使用的术语“活性成分”是指式I或II的化合物，或式I或II的化合物和阿片受体的共同拮抗剂的混合物，或式I和/或II的化合物与其它有效的抗肥胖、重量减轻或抗糖尿病药剂的混合物。
术语“制剂”(当在药物制剂中时)或“药物组合物”是用来包括一种产物，该产物包括活性成分(如上文定义)，和组成载体的惰性成份、或作为给药的药品的其它组分、以及由两个或多个成分组合、络合或聚集，或由一或多种成分分解，或由一或多种成分的其它类型的反应或相互作用、直接或间接产生的任何产物。因此，本发明的药物制剂包括通过将本发明的化合物和药物载体混合制得的任何有效的组合物。本发明的药物制剂还包括式I或II的化合物和可用于治疗和/或预防肥胖和相关疾病的药学可接受的共拮抗剂。
在此使用的术语“相关疾病”是指由肥胖的状况所引起的、加重的、诱导的或伴随的症状，疾病或病症。这样的疾病、病症和/或症状包括但不局限于进食障碍(贪食症，神经性厌食症等等)，糖尿病，糖尿病并发症，糖尿病性视网膜病，性/生殖障碍，与肥胖有关的抑郁症，与肥胖有关的焦虑，癫痫发作，高血压，脑出血，充血性心力衰竭，睡眠障碍，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，中风，高脂血，高甘油三脂血症，高糖血，和高脂蛋白血症。在此使用的术语与肥胖相关的抑郁症和与肥胖相关的焦虑分别是抑郁症和焦虑病症，其为某些肥胖病人的症状，并可能由认识到或自我意识到肥胖的状况引起，并可能与由某些个人、个体或一般公众接受性或不赞成的真实或察觉到的反应有关。当肥胖的状况通过给予式I或II的化合物被治疗和/或预防时，通常可以减轻或治疗与肥胖相关的抑郁症或焦虑。
术语“合适的溶剂”是指对所进行的反应惰性的任何溶剂或溶剂的混合物，其能够充足地溶解反应物，得到在其中可进行想要的反应的介质。
术语“互溶溶剂”是指用于在反应或混合之前单独、充分地溶解反应或混合物的两个或多个组分的溶剂，即其为对多于一种试剂或混合物的组分通用的溶剂。
术语“含氮杂环”是指芳香的或非芳香的，单环或双环体系，其为4，5，6或7-元环，除构成环的碳原子外还含有1，2或3个氮原子，或除含有构成环的合适数目的碳原子外，含有1个氮原子和1或2个选自氧和硫的原子的组合。这里使用的含氮杂环可能具有0，1，2或3个双键。
术语“C1-C8烷基″或″C1-8烷基”是指和包括具有1到8个碳原子的烷基的全部基团、结构异构体和/或同系物。当术语C1-C8烷基在另一种基团的前面或作为另一种基团的前缀时，术语C1-C8烷基，仅仅限制了烷基部分的碳原子数目。例如C1-C8烷基芳基，是指具有C1-C8烷基取代基的芳基基团，因此在C1-C8烷基芳基基团中碳原子的数目实际上是芳基基团中的碳原子数目加上C1-C8烷基中的碳原子数目。类似的，术语“C1-C8烷基环烷基”是指具有C1-C8烷基取代基的环烷烃基团，和其中整个基团C1-C8烷基环烷烃本身可以是在烷基或者环烷基基团处与底物相连的取代基。这种定义和用法同样适用于C1-C8的其它同系物，例如，C1-C7，C1-C6等等。通常，在必要处，在某些基团上安插一个破折号(-)，可以用它清楚地表示连接点。
术语“环烷烃”或“环烷基”，是指具有3到8个碳原子的环烷烃，即由环丙烷到环辛烷。
本文中使用的术语“卤”或“卤素”是指卤素，包括氟，氯，溴或碘。
术语“卤代烷”或“卤代烷基”，是指具有1到8个碳原子的卤代烷，且考虑到化合价可允许有1到3个卤素原子。例子包括氯乙基，三氟甲基，2-氯丙基，等等。
本文中使用的术语“链烯基”，是指具有1或2碳-碳双键的直链或支链碳原子。
本文中使用的术语“炔基”，是指具有1或2碳-碳三键的直链或支链碳原子。
在此使用的术语“烷氧基”，是指“O-烷基”基团，其中“烷基”如以上所定义。
本文中使用的术语“芳基”是指具有Huckel 4n+2π电子排列的化合物或基团，且包括例如，苯基，苄基，萘基，四氢萘基，苯并噻吩，等等，但排除咔唑及其它稠合的三环结构。
在此使用的术语“芳氧基”或“芳基氧基”，是指“O-芳基”基团，其中“芳基”如以上所定义。
在此使用的术语“稠合的双环”是指稠合环烷烃环系，其中每个环具有4到8个碳原子(即C8-C16稠合双环)，且稠环体系具有0到3个桥头碳原子。稠环中的一个或两个环中可以含有零或一个双键。稠合的双环的实例包括但不局限于二环[2，2，1]庚基，二环[2，2，1]庚烯基。
在此使用的术语“杂环的”或“杂环基”或“杂环”是可互换使用的，且具有其常用的含义，并包括单、双或三环或螺环杂环基团，除非另作说明。在此使用的杂环可以含有1、2或3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子，除非另作说明。适用于本发明的杂环基团的实例包括但不局限于吡喃基，piparazinyl，吡咯烷基，azapanyl，氮杂芴(azaflorenyl)，异喹啉基，二氢吲哚基，噻吩基，苯并噻吩基，噁唑基，吗啉基，硫吗啉基，和哌啶基。每个杂环基团可以被单或双取代，或按照具体说明的那样被例如烷基，环烷基，芳基取代，以及其它如所定义的取代。此外，可以在1-位或杂原子处取代如在哌嗪、吡咯烷中，或在碳原子上取代或在两者上都取代。
在此使用的术语“保护基”是指用于屏蔽分子的活性部位来提高另一种基团的反应性或使反应在另一个或另一些目标位点处进行的基团，随后可以除去保护基。保护基通常用于保护或屏蔽的基团包括但不局限于-OH，-NH，和-COOH。适宜的保护基是本领域已知的，如在Protecting groups in Organic Synthesis，第三版，Greene，；Wuts，P.G.M.Eds，John Wiley and Sons，New York，1999中所描述的保护基。
在此使用的术语“溶剂化物”是本发明化合物的一种形式，其中已经由化学计量的或非化学计量的式I或II的化合物和溶剂形成了本发明化合物的结晶。典型的溶剂化物的溶剂包括例如，水，甲醇，乙醇，丙酮和二甲基甲酰胺。
在本发明的化合物具有酸性或碱性的官能团的情况下，可以形成比母体化合物更水溶性的和/或更生理学适宜的各种盐。代表性的药学可接受的盐，包括但不局限于，碱和碱土盐比如锂，钠，钾，钙，镁，铝等等。可通过将在溶液中的酸用碱处理或通过使酸与离子交换树脂接触，由游离酸方便地制备盐。
包括在药学可接受的盐定义内的盐是本发明化合物的相对无毒的、无机和有机碱加成盐，例如，铵盐，季铵盐，和衍生自具有足够碱度的含氮碱的胺正离子，形成与本发明的化合物的盐(见，例如，S.MBerge，等人，“Pharmaceutical Salts”， J.Phar.Sci，66：1-19(1977))。而且，本发明化合物的碱性基团可以与适宜的有机或无机酸反应，形成盐比如：乙酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，碳酸氢盐，硫酸氢盐，酒石酸氢盐，硼酸盐，氢溴酸盐，樟脑磺酸盐，碳酸盐，克拉维酸盐(clavulanate)，柠檬酸盐，氯化物，乙二胺四乙酸盐，edisylate，estolate，esylate，氟化物，富马酸盐，葡庚糖酸盐，葡糖酸盐，谷氨酸盐，羟乙酰基阿散酸盐，己基间苯二酚盐，盐酸盐，羟基萘酸盐，氢碘酸盐，异硫代羟酸盐(isothionate)，乳酸盐，乳糖酸盐，月桂酸盐，马来酸盐，苦杏仁酸盐，甲磺酸盐，甲基溴化物，甲基硝酸盐，甲基硫酸盐，粘酸盐，萘磺酸盐，硝酸盐，油酸盐，乙二酸盐，棕榈酸盐，泛酸盐，磷酸盐，多聚半乳糖醛酸盐，水杨酸盐，硬脂酸盐，碱式乙酸盐，琥珀酸盐，丹宁酸盐，酒石酸盐，甲苯磺酸盐，三氟乙酸盐，三氟甲烷磺酸盐，和戊酸盐。对于本发明优选的盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸氢盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐，酒石酸氢盐，乙酸盐和柠檬酸盐。
由式I或II所阐明的本发明的化合物可以以任何一种位置异构物、立体化学异构体或区域异构体存在，所有这些都是本发明的目标。某些本发明的化合物可以具有一或多个手性中心，且因此可以以旋光体存在。同样地，当化合物含有链烯基或亚烯基基团时，具有存在化合物的顺式-和反式异构形式的可能性。本发明包括R-和S-异构体和其混合物，包括外消旋混合物以及对映体的混合物或顺式-和反式-异构体。在取代基团比如烷基中可以存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体和其混合物都规定为包括在本发明内。如果所需要的是特定的立体异构体，可以通过本领域熟知的方法制备，通过用含有不对称中心且已经被拆分的起始原料立体有择反应，或做为选择可通过先得到立体异构体混合物、随后通过已知的方法拆分的方法加以制备。例如，可以将外消旋混合物与其它的化合物的单一对映体即手性拆分试剂反应。这可将外消旋的形式改变为立体异构体和非对映体的混合物，因为它们具有不同的熔点、不同的沸点、和不同的溶解度，并可以通过常规方法，比如结晶来分离。
2002年10月10日公开的PCT国际申请WO02/078693A2公开了下式的化合物：
其中R1，R2，R3，R4和X如其中所描述，作为5-HT6受体拮抗剂，可用于治疗的病症包括认知障碍，与年龄有关的障碍，情绪障碍，精神病，等等。然而本发明的化合物可有效用于治疗和/或预防肥胖和相关疾病。本发明的化合物还显示出抑制开胃作用，因此可有效用作食欲抑制剂，可单独治疗，或可与锻炼及其它有效的食欲抑制或体重减轻药物同时使用联合治疗。
本发明的化合物的效果已经被它们在各种生物学模型中的活性所证明，包括闪烁近似测定法(SPAGTP-gamma结合测定)，阿片受体体外结合测定，大鼠肥胖体内测定和测量能量平衡和呼吸比率的间接量热法测定。在这些模型中，本发明的化合物样品的效果好于参考化合物或与参考化合物不相上下。主要的参考化合物是以前的临床试验候选化合物，LY255582，公开在美国专利US4,891,379中，其因缺乏满意的人口服生物可接受性而停止研制。口服阿片受体拮抗剂LY255582已经被证明可在进行急性和慢性治疗的鼠中产生食物摄入的稳固减少。而且，用LY255582长期治疗，可产生持续的负能量平衡，导致饲喂多脂饮食的饮食诱导肥胖的鼠总体重的减少。现已发现，本发明的感兴趣的样品化合物可产生和LY255582相比相似或较好的有利效果。另一个观察结果也是有趣的，即在我们的试验中本发明的试样化合物当与Naltrexone HCl_相比较时也有较好的表现。
本发明的优选实施方案
式I的化合物优选以游离碱或药学可接受的盐形式存在。更优选的是式I或II化合物的盐酸盐，硫酸氢盐，甲磺酸盐或草酸盐。
式I化合物的优选实施方案包括如下所示的亚结构Ia，Ib和Ic：
条件是R1和R2不同时是氢，和条件是当v是2、和R3和R3′两个都是氢或甲基、和A环是苯基时，基团-NR1R2不等于-NHCH2Ph。
对于基团R1和R2：
优选的R1和R2基团独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，戊基，苯基，萘基，苯并噻吩，和异丙基，条件是R1和R2不同时是氢，和条件是当v是2、和R3和R3′两个都是氢或CH3、和A和B两个环都是苯基时，则基团-NR1R2不等于-NHCH2苯基；和进一步的条件是：当R1或R2中一个是-CH2CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环芳香基，和v是1，和A和B环两者都是苯基时，则R6和R7不同时是氢；
还优选R1和R2基团独立地选自甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，
和
每个基团任选被选自下列的基团取代：卤素，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8硫代烷基，C1-C8烷基氨基，苯基，C1-C8烷基取代的苯基，C4-C8杂环或-C1-C4烷基杂环；或与选自下面的基团结合形成取代的或未取代的双环或三环：C1-C8烷基，卤素，C1-C8卤代烷基，C1-C8硫代烷基，C1-C8烷基氨基，苯基，C1-C8烷基取代的苯基，C4-C8杂环或C1-C4烷基杂环，且其中n优选是1，2或3；和条件是当v是2、和R3和R3′两个都是氢或CH3、和A和B两个环都是苯基时，则基团-NR1R2不等于-NHCH2苯基；和进一步的条件是：当R1或R2中一个是-CH2CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环芳香基，和v是1，和A和B环两者都是苯基时，则R6和R7不同时是氢；破碎的键(虚线)表示与底物的连结点。
还优选，R1和R2基团相互结合、或与氮原子相邻接的1或2个原子相结合，形成选自下面的基团：
和
Figure A0382224100313
每个基团任选被选自下列的基团取代：卤素，氨基，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8硫代烷基，-C1-C8烷基氨基，苯基，C1-C8烷基取代的苯基，C4-C8杂环或-C1-C4烷基杂环。
优选的R3和R3′基团：
优选的R3是氢。优选的R3′基团选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，苯基和苄基。
优选的R4基团：
优选的R4基团选自：氢，卤素，C1-C5烷基，C1-C5卤代烷基，C1-C5烷氧基，-C1-C5烷基氨基，-N(C1-C5烷基)2，-NHC1-C5烷基，-C1-C5烷基N(C1-C5烷基)2，-C1-C5烷基NHC1-C5烷基，苯基，-C1-C5烷基苯基，-C1-C5烷基环烷基，和C1-C5硫代烷基。更优选的R4基团选自：氢，甲基，乙基，异丙基，氯，氟，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，硫代甲基，苯基，和苄基。最优选的R4基团选自：氢，甲基，乙基，异丙基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，和苄基。
尽管基团R4和R5可以以在它们相应的环底物上的多重取代基的形式存在，但本发明的优选实施方案包括其中每个R4和R5都是在其相应的环底物上独立地单取代的或双取代的化合物。
优选的R5基团：
优选的R5基团选自：氢，卤素，C1-C5烷基，C1-C5卤代烷基，C1-C5烷氧基，-C1-C5烷基氨基，-N(C1-C5烷基)2，-NHC1-C5烷基，-C1-C5烷基N(C1-C5烷基)2，-C1-C5烷基NHC1-C5烷基，苯基，-C1-C5烷基苯基，-C1-C5烷基环烷基，和C1-C5烷硫基。更优选的R5基团选自：氢，甲基，乙基，异丙基，氯，氟，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，硫代甲基，苯基，和苄基。最优选的R5基团选自：氢，甲基，乙基，异丙基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，和苄基。
优选的R6和R7基团：
优选的R6和R7基团选自：氢，甲基，乙基，丙基，戊基，异丙基，苯基和苄基，条件是：当R1或R2中一个是-CH2CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环芳香基，和v是1，和A和B环两者都是苯基时，则R6和R7不同时是氢；
还优选式I的化合物，其中R6和R7可以独立地相互结合，和与它们所连接的氮原子相结合，或与和氮原子邻接的1或2个原子相结合，形成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以任选具有选自下面的取代基：氧代，氨基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，苯基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，羟基，C1-C8烷氧基，卤素，和卤代烷基。
最优选的本发明化合物是其中R6和R7两个都是氢的化合物，先前所假设的条件除外。
优选的E基团：
最优选的E基团是氧原子(O)。
优选的A-环：
优选的A-环是苯环或吡啶环。
优选的B-环：
优选的B-环是苯环，吡嗪环，嘧啶环或吡啶环。最优选的B环是苯基，吡嗪或吡啶环。
优选的v，n和m值：
v的优选值是1或2。
n的优选值是1，2或3。
m的优选值是1或2。
对于基团R1′和R2′：
优选的R1′和R2′基团独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，戊基，和异丙基，条件是R1′和R2′不同时是氢，和条件是当v是2、和R3a和R3b两个都是氢或CH3、和A′和B′环两个都是苯基时，则基团-NR1′R2′不等于-NHCH2苯基；和进一步的条件是：当R1′或R2′中一个是-CH2CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环芳香基，和v是1，和A′和B′环两者都是苯基时，则R6和R7不同时是氢；还优选R1′和R2′基团独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，
Figure A0382224100332
和
每个基团任选被选自下列的基团取代：卤素，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8硫代烷基，C1-C8烷基氨基，苯基，C1-C8烷基取代的苯基，C4-C8杂环或C1-C4烷基杂环；或与选自下面的基团结合形成取代的或未取代的双环或三环：C1-C8烷基，卤素，C1-C8卤代烷基，C1-C8硫代烷基，C1-C8烷基氨基，苯基，C1-C8烷基取代的苯基，C4-C8杂环或C1-C4烷基杂环，且其中n优选是1，2或3；和条件是当v是2、和R3a和R3b两个都是氢或CH3、和A′和B′环两个都是苯基时，则基团-NR1′R2′不等于-NHCH2苯基；和进一步的条件是：当R1′或R2′的一个是-CH2CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环芳香烃基，和v是1，和A′和B′环两者都是苯基时，则R6′和R7′不同时是氢。
还优选，R1′和R2′基团相互结合、或与氮原子相邻接的1或2个原子相结合，形成选自下面的基团：
Figure A0382224100341
和
每个基团任选被选自下列的基团取代：卤素，C1-C8烷基，C1-C8卤代烷基，C1-C8硫代烷基，C1-C8烷基氨基，苯基，C1-C8烷基取代的苯基，C4-C8杂环或C1-C4烷基杂环。
优选的R3a和R3b基团：
优选的R3a是氢。
优选的R3b基团选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基和苄基。
优选的R4′基团：
优选的R4′基团选自：氢，卤素，C1-C5烷基，C1-C5卤代烷基，C1-C5烷氧基，-C1-C5烷基氨基，-N(C1-C5烷基)2，-NHC1-C5烷基，-C1-C5烷基N(C1-C5烷基)2，-C1-C5烷基NHC1-C5烷基，苯基，-C1-C5烷基苯基，-C1-C5烷基环烷基，和C1-C5硫代烷基。更优选的R4′基团选自：氢，甲基，乙基，异丙基，氯，氟，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，硫代甲基，苯基，和苄基。最优选的R4′基团选自：氢，甲基，乙基，异丙基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，和苄基。
尽管基团R4′和R5′可以以在它们相应的环底物上的多重取代基的形式存在，但本发明的优选实施方案包括其中每个R4′和R5′都是在其相应的环底物上独立地单取代的或双取代的化合物。
优选的R5′基团：
优选的R5′基团选自：氢，卤素，C1-C5烷基，C1-C5卤代烷基，C1-C5烷氧基，-C1-C5烷基氨基，-N(C1-C5烷基)2，-NHC1-C5烷基，-C1-C5烷基N(C1-C5烷基)2，-C1-C5烷基NHC1-C5烷基，苯基，-C1-C5烷基苯基，-C1-C5烷基环烷基，和C1-C5硫代烷基。更优选的R5′基团选自：氢，甲基，乙基，异丙基，氯，氟，三氟甲基，三氟甲氧基，甲氧基，乙氧基，硫代甲基，苯基，和苄基。最优选的R5′基团选自：氢，甲基，乙基，异丙基，氟，氯，三氟甲基，甲氧基，乙氧基，三氟甲氧基，和苄基。
优选的R6′和R7′基团：
优选的R6′和R7′基团独立地选自：氢，甲基，乙基，丙基，戊基，异丙基，苯基和苄基，条件是当R1′或R2′的一个是-CH2CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环芳香烃，和v是1，和A′和B′环两者都是苯基时，则R6′和R7′不同时是氢。
还优选式II的化合物，其中R6′和R7′可以独立地相互结合，和与它们所连接的氮原子相结合，或与和氮原子邻接的1或2个原子相结合，形成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以任选具有选自下面的取代基：氧代，氨基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，苯基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，羟基，C1-C8烷氧基，卤素，和卤代烷基。
最优选其中R6′和R7′两个都是氢的式II化合物，条件是当R1′或R2′的一个是-CH2CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环芳香烃基，和v是1，和A′和B′环两者都是苯基时，则R6′和R7′不同时是氢。
优选的E′基团：
最优选的E′基团是氧原子(O)。
优选的A′-环：
优选的A′-环是苯环或吡啶环。
优选的B′-环：
优选的B′-环是苯环，吡嗪环，嘧啶环或吡啶环。最优选的B′环是苯基，吡嗪或吡啶环。
根据本发明的优选化合物选自：
6-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-苯乙基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-己基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-庚基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(5-甲基-己基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-[4-(2-{苄基-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基}-乙基-苯氧基]-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(3-环己基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(3-邻甲苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(3-噻吩-2-基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-戊基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(3-环戊基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(2-(2-氟-苯基)-乙基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-二苄基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
6-(4-{2-[苄基-(3-氧代-3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(3-氧代-3-噻吩-2-基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(3-环己基-3-氧代-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(3-羟基-3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(3-羟基-3-噻吩-2-基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[苄基-(3-环己基-3-羟基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-苯基-丙氨基)-乙基]苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(2-苯乙氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-己基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-庚基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-戊氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(5-甲基-己基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-乙基}-苯氧基)烟酰胺，
6-{4-[2-(3-环戊基-丙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-环己基-丙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-邻甲苯基-丙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-噻吩-2-基-丙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3，4-二氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-氰基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(2，6-二氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3，5-二氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-2-(4-乙酰氨基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-4-[2-(4-苯氧基苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-[4-(2-辛基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-环己基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(2-丙氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-丁氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-异丙氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-异丁氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-[4-(2-乙氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-羟基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-羟基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-苯基-丙-2-炔基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(5-乙基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(4，5-二甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(3，5-二-叔丁基-4-羟基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-苯氧基苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-氰基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[(1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-苯氧基-乙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-氟-4-羟基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[(2-丁基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-[4-(2-烯丙基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-咪唑-1-基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-甲基-戊-2-烯基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[(2-哌啶-1-基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-环己基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-4-[2-(2-环己基-乙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(2，6-二氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(茚满-1-基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-羟基-5-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-溴-4-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(2-环辛基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-苯氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(环丁基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(环庚基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[(2-吗啉-4-基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(2，4-二氯-噻唑-5-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(2-氯-噻唑-5-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(环戊基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{2-[(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(3-苯基-异噁唑-5-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-[4-(2-{[3-(4-氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-(4-{2-[(5-对-甲苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(1-苯基-乙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(3-苄基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[3-(苄基-戊基-氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(苄基-苯乙基-氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{3-[苄基-(3-环戊基-丙基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-[4-(3-{苄基-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-氨基}-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(3-戊氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(3-苯乙氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[3-(3-环戊基-丙氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯氧基)-烟酰胺，
(R)-6-[4-(2-苄基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
(R)-6-[4-(2-二苄基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-苄基氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-甲基-2-戊氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-甲基-2-苯乙氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-(4-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-环戊基-丙氨基)-2-甲基-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(3-苄基氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(3-戊氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(3-丙氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(3-甲基氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(3-苯乙氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-(4-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-丁基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-丁基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{3-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-丁基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[3-(2-噻吩-2-基-乙氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(环丙基甲基-氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(4-氟-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(3-氟-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(3-烯丙基氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[3-(4-氯-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(4-甲氧基-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(4-三氟甲基-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
(1R)-6-{4-[3-(1-苯基-乙氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
(1S)-6-{4-[3-(1-苯基-乙氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(2-苄基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-戊氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-丙氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-甲基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-苯乙氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-(4-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-噻吩-2-基-乙氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-氟-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-氟-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(3-烯丙基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-氯-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
(1S)-6-{4-[2-(1-苯基-乙氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
(1R)-6-{4-[2-(1-苯基-乙氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(2-苄基氨基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-戊基-氨基)-1-甲基-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(1-甲基-2-戊氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-苄基氨基-1，1-二甲基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(环己基甲基-氨基)-1，1-二甲基-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(2-氯-苄基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-氟-苄基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(3-苯基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-吗啉-L-基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-2-[3-氟-苯基)-哌啶-1-基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-[4-(2-氮杂环庚烷(azepan)-1-基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-乙基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-丙基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-丁基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-环丙基甲基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-异丁基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-(苄基-(3-甲基-丁基)-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(2-苯甲酰氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺，
4-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯甲酰胺，
2-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-4-氟-苯甲酰胺，
4-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-2-氯-苯甲酰胺，
6-[4-(2-苄基氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-烟酰胺，
6-[2-甲基-4-(苯乙氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[2-氟-4-(苯乙氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[2-乙氧基-4-(苯乙氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[2-氯-4-(苯乙氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[3-氯-4-(苯乙氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺，
6-[2-甲基-4-(3-甲基-丁氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺，
6-[2-氟-4-(3-甲基-丁氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺，
6-[2-氯-4-(3-甲基-丁氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺，
6-[2-乙氧基-4-(3-甲基-丁氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺，
6-{4-[2-环戊基-乙氨基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-环戊基-乙氨基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-烟酰胺，
6-{2-氯-4-[2-环戊基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[2-环戊基-乙氨基)-甲基]-2-乙氧基-苯氧基}-烟酰胺，
6-{2-甲基-4-[2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2-甲基-苯氧基)-烟酰胺，
6-{2-甲基-4-[(2-邻甲苯基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-[2-(3-氯-苯基)-乙氨基)-甲基}-2-甲基-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-丁氨基甲基-2-甲基-苯氧基)-烟酰胺，
6-(2-甲基-4-{[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{2-甲基-4-[(甲基-苯乙基-氨基]-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
3-氟-4-[4-(苯乙氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰胺，
3-氯-4-[4-(苯乙氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰胺，
2-氯-4-[4-(苯乙氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰胺，
3-氟-4-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺，
4-(4-苄基氨基-苯氧基)-苯甲酰胺，
4-(4-苯乙氨基-苯氧基)-苯甲酰胺，
6-[4-(苄基氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-(4-烯丙基氨基甲基-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[(4-甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(3-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(3-氟-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(苯乙氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-(4-{[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[(3-苯基-丙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(3，3-二苯基-丙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[(2-苯基氨基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(2-苯基-丙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4[(2-吡啶-2-基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[(2-吡啶-3-基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(2，2-二苯基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(2-环己基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(2-甲基硫基(sulfanyl)-乙氨基)-甲基]-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[(6-羟基-己基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(2-二甲基氨基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-癸基氨基甲基-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[(2-乙基-己基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{[(四氢呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[(2-吡咯烷-1-基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{[2-(1H-咪唑-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[(2-二异丙基氨基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(2-环己-1-烯基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-戊氨基甲基-苯氧基)-烟酰胺，
4-{4-[(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺，
4-(4-{[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺，
4-{4-[(4-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺，
4-{4-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺，
4-(4-戊氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰胺，
4-{4-[(2-苯基-丙氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺，
4-(4-{[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺，
4-(4-{[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺，
4-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺，
4-(4-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺，
4-(4-{[2-(2-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺，
4-(4-{[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺，
4-(4-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺，
4-{4-[(2-邻甲苯基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺，
4-{4-[(2，2-二苯基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺，
4-[4-(3-苯基-丙氨基)-苯氧基]-苯甲酰胺，
4-{4-[(2-环戊基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺，
4-{4-[(2，6-二氯-苄基氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺，
4-(4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺，
6-(4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-(4-{[2-(2-乙氧基-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-{4-[(2-邻甲苯基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-(4-{[2-(2-苯氧基苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
6-[4-((2-硫苯基-乙氨基)-甲基)-2-乙氧基苯氧基]烟酰胺，
6-[4-((3-甲基-丁氨基)-甲基)-2-乙氧基苯氧基]烟酰胺甲磺酸盐盐，
6-[4-((3-二甲基-丁氨基)-甲基)-2-乙氧基苯氧基]烟酰胺，
6-[4-(丁氨基-甲基)-2-乙氧基苯氧基]烟酰胺，
6-[4-((2-苯基-乙氨基)-甲基)-2，5-二甲基苯氧基]烟酰胺，
6-[4-((2-环戊基-乙氨基)-甲基)-2-乙氧基苯氧基]烟酰胺甲磺酸盐，
6-[4-((3-甲基-丁氨基)-甲基)-2，5-二甲基苯氧基]烟酰胺，
6-(4-碘代-苯氧基)-烟酰胺，
(±)-6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺，
(±)-6-[4-(1-苄基-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(1-环己基甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(1-(3-氟-苄基)-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(1-(2-氟-苄基)-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(1-己基-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-{4-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-烟酰胺，
(±)-6-[4-(1-苯乙基-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-{4-[1-(2-环己基-乙基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-{4-[4-(1-苯基-乙基)-哌嗪-1-基甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
6-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(4-环己基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(3R)-6-{4-[(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
(3S)-6-{4-[(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
(±)-6-[4-(2-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(2-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，盐酸盐，
(±)-6-[4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(3-苯基-氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(4-苯基-氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(3，3-二苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2，2-二苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-(4-哌啶-1-基甲基)-苯氧基)-烟酰胺，
(±)-6-[4-(1，2，4，4a，9，9a-六氢-3-氮杂-芴-3-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-{4-[3-(2-氯-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
(±)-6-{4-[3-(3-氯-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-烟酰胺，
(±)-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基)-烟酰胺，
(±)-6-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(3-苯乙基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(3-苯丙基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(3-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[4-(3-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-{4-[3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-烟酰胺，盐酸盐，
(±)-6-{4-[3-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-烟酰胺，盐酸盐，
(±)-6-[4-(3-环己基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，盐酸盐，
(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，盐酸盐，
(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，盐酸盐，
(±)-6-[2-甲基-4-(4-苯基-氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-1-{6-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-吡啶-3-基}-乙酮(ethanone)，
(±)-5-(1，1-二氟-乙基)-2-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-吡啶盐酸盐，
(±)-6-[2-氟-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[2-乙氧基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
(±)-6-[2-氯-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺，
6-(3-苯乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_-7-基氧基)-烟酰胺，
6-(3-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_-7-基氧基)-烟酰胺
6-[4-(苯乙基氨甲基)苯氧基]烟脒(nicotinamidine)，
{2-[4-(5-氨甲基吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}苄胺，
5-[4-(苯乙基氨甲基)苯氧基]吡啶-2-氨基甲酰，
2-[4-(2-苄基氨基乙基)苯氧基]-烟酰胺，
6-[4-(2-苄基氨基乙基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺，
2-[4-(2-苄基氨基乙基)苯氧基]异烟酰胺，
N-甲基-{6-[4-(苯乙氨基甲基)苯氧基]烟脒，
5-[4-(苯乙氨基甲基)苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺，
5-(4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺，
5-{4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-{2-甲基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-(4-{[2-(3-三氟甲基苯基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-{4-[(2-噻吩-2-基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-{2-甲基-4-[(2-噻吩-2-基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-{2-甲氧基-4-[(2-噻吩-2-基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-{4-[(2-环戊基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-{4-[(2-环戊基乙氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-{4-[(2-环戊基乙氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-(4-{[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-(4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-(4-{[2-(3-氟苯基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-(4-{[2-(2-氟苯基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-{2-氟-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-{2-甲基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐，
5-(2-氟-4-戊氨基甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺，
5-{2-氟-4-[(2-噻吩-2-基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，
5-{2-氟-4-[(2-吡啶-3-基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，
5-{2-氟-4-[(2-间甲苯基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，
5-(2-氟-4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺，
5-{2-氯-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，
5-(2-氯-4-(戊氨基甲基)苯氧基)吡啶-2-甲酰胺，
5-{2-氯-4-[(2-噻吩-2-基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，
5-{2-氯-4-[(2-吡啶-3-基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，
6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺，
5-(2-氟-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺，
5-{2-氟-4-[(2-邻甲苯基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，
5-{4-[(2-萘-2-基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，
5-{4-[(2-萘-1-基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，
5-{4-[(2-苯并[b]噻吩-3-基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺，
6-(2-甲氧基-4-戊氨基甲基苯氧基)烟酰胺，
6-{2-甲氧基-4-[(2-噻吩-2-基乙氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺，
6-{2-甲氧基-4-[(2-邻甲苯基乙氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺，
6-{2-甲氧基-4-[(2-间甲苯基乙氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺，
6-{4-[(3，3-二甲基丁氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}烟酰胺，
6-{2-甲氧基-4-[(2-吡啶-3-基乙氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺，
6-(4-丁氨基甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺，
6-(2-甲氧基-4-{[(2-四氢吡喃-4-基)乙氨基]甲基}苯氧基)烟酰胺，
6-{2-甲氧基-4-[(2-吗啉-4-基乙氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺，
6-{4-[(2-乙基丁氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}烟酰胺，
6-(4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺，
6-(4-{[2-(2-氟苯基)乙氨基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺，
6-(4-己基氨基甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺，
6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基戊基氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐，
6-{2-甲氧基-4-[(2-对-甲苯基乙氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐，
5-(2-甲基-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-{4-[(3，3-二甲基丁氨基)甲基]-2-甲基苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺，
5-{4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺，
5-(4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺，
5-{4-[(3，3-二甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺，
6-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙氨基]甲基}苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐，
6-(4-己基氨基甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐，
6-(2-甲氧基-4-戊基氨基甲基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐，
6-(4-丁氨基甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐，
6-{2-甲氧基-4-[(2-吡啶-3-基乙氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐，
6-{4[(2-乙基丁氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐，
6-{4[(3，3-二甲基丁氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐，
6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐，
6-(2-苯乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺，
6-[2-(3-甲基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺，
6-[2-(3-甲基戊基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺，
(±)-6-{4-[2-(2-羟基环己基氨基)乙基]苯氧基}烟酰胺，
(±)-(顺式)-6-{4-[2-(3-羟基环己基氨基)乙基]苯氧基}烟酰胺，
(±)-(反式)-6-{4-[2-(3-羟基环己基氨基)乙基]苯氧基}烟酰胺，
(±)-6-{4-[2-((反式)-4-羟基环己基氨基)乙基]苯氧基}烟酰胺，
(±)-6-{4-[2-((反式)-2-羟基环戊基氨基)乙基]苯氧基}烟酰胺，
4-[5-(苯乙氨基-甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰胺二盐酸盐，
4-{5-[(3-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-{5-[(3-苯基-丙氨基)-甲基]吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-{5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-[5-(异丁氨基-甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰胺，
4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺，
4-(5-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氨基]-甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺，
4-(5-{[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺，
4-[5-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰胺，
4-{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-{3-氯-5-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺，
4-(3-氯-5-{[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺，
和其药学可接受的盐，溶剂化物，对映体，和非对映体混合物。
还特别优选的化合物选自：
6-[2-氯-4-(3-甲基-丁氨基-甲基)-苯氧基)烟酰胺，
6-(2-甲氧基-4-戊基氨基甲基苯氧基)烟酰胺，
6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺，
6-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-烟酰胺，
6-{4-[(3，3-二甲基丁氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}烟酰胺，
5-(2-氟-4-戊基氨基甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺。
6-(4-{[2-(2-氟苯基)乙氨基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺，
4-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺，
6-(4-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺，
上述一个或多个的组合和其药学可接受的盐，溶剂化物，对映体，非对映体和非对映体混合物。
最优选的化合物选自：
5-{2-氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酰胺
5-(2-甲氧基-4-戊氨基甲基-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
6-(2-氟-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺；甲磺酸盐
Figure A0382224100553
6-(2，3-二氟-4-戊氨基甲基-苯氧基)-烟酰胺
Figure A0382224100554
5-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
6-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
5-{4-[(4，4-二甲基-戊氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-吡嗪-2-甲酰胺
5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224100564
5-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-吡嗪-2-甲酰胺
5-(2-氟-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
6-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺；甲磺酸盐
Figure A0382224100573
5-(2-甲基-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺，
6-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-2-氟-6-甲氧基-苯氧基}-烟酰胺，
Figure A0382224100581
5-(2-氟-4-戊氨基甲基-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
3-氯-4-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224100583
6-(4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
6-{4-[2-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-2，6-二氟-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224100585
6-{2-氯-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224100591
3，5-二氟-4-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
6-{2，3，6-三氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
6-{2，6-二氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
3-氟-4-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
及其药学可接受的盐、溶剂化物、对映体、非对映体和非对映体混合物。
                    本发明的化合物的制备
在典型的方案中，将任选取代的苄腈或吡啶甲酰胺或其具有一个离去基团比如卤素，优选氟、溴或氯，或烷基磺酰基或其它适宜的离去基团的合成子，与亲核基团例如羟基苯甲醛或其合成子或衍生物反应。例如根据反应路线1，
                    反应路线1
Figure A0382224100601
将任选取代的4-氟苄氰与任选取代的4-羟基苯甲醛在碱性条件下反应，提供醚化合物3。碱性条件包括使用选自无机和有机碱的碱。有用的无机碱的例子包括但不局限于碳酸钾，氢化钠，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钙和碳酸铯。有机碱的例子包括但不局限于六甲基二硅烷化钾，正丁基锂，六甲基磷三酰胺，(HMPT)，等等。碱性条件通过在溶剂优选有机溶剂的存在下加以补充。优选的有机溶剂包括质子溶剂或极性非质子传递溶剂。最优选的溶剂包括二甲基甲酰胺，甲醇，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲亚砜。最优选的碱性反应条件包括在约60到100℃的温度下使用在二甲基乙酰胺中的碳酸钾。
可通过本领域技术人员已知的水解方法将式3的腈化合物转变为甲酰胺4。例如，将式3的化合物与碳酸钾或其它合适的碱在的过氧化氢的存在下在合适的有机溶剂即DMSO或DMF中反应。将得到的酰胺化合物用适宜取代的胺还原胺化。还原胺化可以分两步进行或一步进行，取决于中间体亚胺的稳定性。使化合物4与伯或仲胺(所示的为伯胺)在作为溶剂的甲醇中反应。可以加入分子筛以提高亚胺形成的效率。在第二步，将还原剂，典型地为硼氢化钠或其它氢化物还原剂，加入到反应混合物中。反应进程可以通过TLC、HPLC、LC-MS或其它本领域技术人员已知的分析技术监控，以确定各步骤反应基本上完成和加入下一个试剂的时间。化合物4的还原胺化可得到式5化合物，其为本发明的化合物。具有一个或多个取代基R基团的化合物3和5的类似物可以通过使用适当取代的起始原料来制备，或通过取代基官能性的相互转化来制备。例如可以保护初始取代基R基团，并适当地脱保护以获得所需要的最终取代基R。或者，初始取代基R可以通过已知的1、2或3步反应转化为其它所需要的R取代基。
反应路线2举例说明了一种替代的方案，显示使用甲酰胺原料来制备，例如，具有吡啶基B-环的化合物。
                    反应路线2
Figure A0382224100611
对于本发明其中B-环是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基基团的化合物，使用甲酰胺原料是特别优选的。甲酰胺可以作为原料的一部分被引入，其中合适B-环的替代品是可商业购买的、或对于某些基团可以如实施例中所述制备的。例如，使用吡啶甲酰胺、烟酰胺或其取代的类似物，可得到式4a或5a化合物的取代的衍生物或类似物，其也是本发明化合物。伯胺和仲胺可有效用于还原胺化反应以将化合物(4a)转化为化合物(5a)。有用的胺的实例包括但不局限于苯乙胺，3-甲基丁基胺，丙胺，异丙胺，苄胺和异戊基胺。
由此反应路线和在此公开的或本领域技术人员已知的其它反应路线制备的化合物，可以被进一步地转变为酸加成盐，如例如在反应路线2A中所示。
                    反应路线2A
反应路线2A表明了反应路线2的化合物5a的盐酸盐(6a′)的制备，其中RNH2是3-甲基丁基胺或其它氨基基团，且R4和R5两个都是氢。将化合物5a′溶于乙醇，并在约0℃到室温的温度范围加入微过量的1N盐酸(例如1.0到1.5摩尔当量)。可使混合物随着时间在冷却或不经冷却下结晶，或可以蒸发得到盐酸盐，可将其通过用适宜的有机溶剂比如甲苯、己烷、乙醚或其混合物研制来纯化。或者，可将无水HCl鼓泡通入到冷的化合物5a′的溶液中，直到反应完全或溶液被饱和，并视情况而定后处理混合物。本领域技术人员将意识到细微差别和改变制备、分离和纯化酸加成盐的技术，并可使用对于特定的底物适合的方法获得类似的结果，无需过度的实验。
反应路线3中提供了制备本发明化合物的改进的方案，其中是在合成结束时进行亲核置换反应以形成醚键，而不是在初期进行的。
                    反应路线3
Figure A0382224100631
在此方案中，用苯甲醛将适当取代的氨基苯酚还原胺化，苯甲醛视情况而定是任选取代的。还原胺化是在硼氢化钠或其它还原剂和适宜的碱存在下实现的。做为选择，和优选，使用二-叔丁基二碳酸酯(Boc2O)以Boc-保护的胺的形式来保护初始的游离胺。然后使得到的苯氧基化合物7与B环来源例如，苯基或吡啶甲酰胺，苄腈或吡啶并腈或其合成子反应。在碱性条件下进行B和A-环源的偶合，提供以上实例中的醚8a和8b。可以分离偶合产物的异构体，其中偶合产物以异构体8a和8b的混合物形式存在，或将这些异构体直接用于下一步。在下一步中，将氰基(如果如当前的实例中存在的话)水解为甲酰胺，如上所述。可以使用盐酸或三氟乙酸、使用本领域技术人员已知的的方法除去保护基。本领域技术人员会知道，可以通过以适当取代的起始原料或其替代品(其可以转变为所需要的取代基)开始，来制备式10a或10b化合物的适当取代的类似物。
在一种情况下可以通过羰基延长反应制备在氨基侧链上具有改变了烷链长度的式I化合物。改进的Wittig型反应的实例如反应路线4所示。
                    反应路线4
Figure A0382224100641
反应路线4的方案和其已知的替代方案可控制氨基侧链的链长和/或取代基。在此方案中，将任选取代的4-对羟基苯甲醛，即化合物11，与具有适宜的离去基团例如卤素、烷基磺酰基等等的任选取代的苄腈反应。然后使烟腈12或其类似物进行羰基延长反应例如，Wittig反应和其变种。(见Organophosporus Agents in Organic Synthesis，J.I.G.Cadogan，Ed.，Academic Press London(1979)；也参见J.March，Advanced OrganicChemistry，3rd Edition，WileyInterscience，New York New York，(1995)。在所给的例子中，醛12与甲氧基甲基三苯基膦(得自于Aldrich chemical Company，Milwaukee，USA)反应，使用强碱比如正丁基锂、仲丁基锂等等，以产生初始的负碳离子。将得到的乙烯基甲基醚13使用强酸比如对甲苯磺酸、HCl或硫酸水解，以产生新的醛。然后将醛与适宜的胺反应，而后还原，提供还原胺化产物14。在此所公开的反应路线的各个步骤的细节提供于实验部分中，或可以在参考的有机合成课本中找到或是本领域技术人员已知的。某些反应比如对于Wittig和相关反应，内鎓盐(ylide)的形成，可在约-10℃到约-70℃的低温下较好地进行。其它反应可在约30℃到约150℃的高温下较好地进行，可是还有其它反应可在约15℃到约30℃的环境温度下较好地进行。
其中基团R1和R2可相互结合或与氮原子结合形成含氮杂环的本发明化合物可以例如，根据反应路线5制备。
                    反应路线5
Figure A0382224100651
根据反应路线5，醛与胺的还原胺化是使用具有所需要的环大小和/或取代基的环胺进行的。例如，使任选取代的环胺例如，任选取代的吡咯烷(如所示)与醛4反应，将形成R1和R2结合在一起构成含氮杂环胺的化合物16。
可以如下面的反应路线6所示制备式I的化合物，其中R1或R2与A环结合形成含氮的杂环。
                    反应路线6
Figure A0382224100652
上述的反应路线以代表性例子表明了苯并[d]氮杂_环的制备。如所示，3-甲氧基苯乙酰氯(17)与甲基氨基乙醛二甲缩醛反应，形成化合物18。将化合物(18)环化，得到氮杂_-2-酮化合物19。使用例如，在THF中的氢化锂铝或在乙酸乙酯中的5％钯/碳，将化合物19还原成四氢苯并氮杂_-2-酮化合物。将该化合物进一步去氧，还原成四氢苯并氮杂_化合物20。将化合物20首先以三氟乙酰胺的形式加以保护，用三溴化硼在极性非质子溶剂中去甲基化，而后与例如，6-氯烟酰胺反应，形成相应的醚产物。通过碱性水解，即氨的甲醇溶液，除去三氟乙酰胺保护基，并在氮杂_的氮上取代，得到本发明的化合物22。可以使用碱比如碳酸钠或钾，在亲电试剂即烷基、苄基或芳基卤代物的存在下实现这样的取代作用。实现上述方案的详细步骤，与如上所述的其它方案一样，可以在实验部分找到。同样，在此所公开的方案的个别步骤的细节可以在文献中发现或是本领域技术人员已知的。
可以如，例如，反应路线7所示，制备其中B-环是吡啶的位置异构体的式I化合物。
                    反应路线7
如上所述，重氮化而后溴化2-氨基-5-氟吡啶(23)，提供2-溴-5-氟吡啶化合物24。通过羟基羰基化反应而后酯化初始的羧基，将2-溴-5-氟吡啶化合物转变为乙氧羰基衍生物。钯催化的羟基羰基化反应是本领域技术人员已知的，且同样公开在通常的有机化学参考课本中。羟基羰基化反应的一种替代方案使用三氟甲磺酸盐离去基团，见Sandro Sacchi和Alessandro Lupi，PalladiumCatalyzedHydroxycarbonylation of Vinyl and Aryl Triflates：Synthesisof α，β-Unsaturated and AromaticCarboxylic Acids，Tetrabedron Letters，Vol33，No27，pp3939-3942，(1992)。可以将得到的酯水解为酸，然后通过由偶合剂比如EDCI促进的偶合反应将酸转变为甲酰胺。做为选择，可以通过与氰化铜在极性非质子溶剂比如DMF中反应，将2-溴-5-氟吡啶化合物转变腈。然后如上所述水解腈，提供相应的甲酰胺26。本领域技术人员将知道可以用钯催化的氰化反应，使用氰化铜、钯源和配体，来实现上述讨论到的氰化反应，并具有相似的或可能提高的收率。使甲酰胺化合物26与被保护为乙缩醛28的取代的或未取代4-羟基苯甲醛反应。然后将得到的醚化产物用胺在硼氢化钠或其它适宜的还原剂存在下还原胺化，提供所示的本发明化合物29。
可以根据例如，以下的反应路线(8)，制备其中B环是吡嗪基的式I化合物。
                    反应路线8
Figure A0382224100671
如下所示在反应路线9中制备了其中R1和/或R2独立地是环基团，即饱和或不饱和的单环碳环的化合物。反应路线9通过使引入A-环的胺33与卤代烟酰胺例如6-氯烟酰胺，或卤代烟腈反应，形成本发明的化合物34。
                    反应路线9
在使用卤代烟腈的情况下，水解得到的腈，形成酰胺衍生物已经在前文中公开。胺33本身通过4-羟基苯乙醛和相应的胺的还原胺化来制备。苯乙醛本身是可购买的，或由相应的苯甲醛通过羰基伸长反应即通过如上所述的Wittig或改进的Wittig反应制备的。
一个替代的方案见反应路线10。
                    反应路线10
如反应路线10所示，将具有A-环的胺底物，即，4-羟基苯乙基胺使用例如，Boc-保护基或其它典型的氨基保护基加以保护。将Boc-保护的胺35与B-环组份，即6-氯代烟酰胺(所示)或烟腈或苄腈或其类似物或衍生物偶合。然后将偶合产物去保护，并用环酮还原胺化，该环酮具有每个式I结构和范围所需要的R1和/或R2基团。如实例所示，将叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)保护的3-羟基环己酮37与A和B环已经接好的胺36在脱甲硅基作用下反应，形成本发明的目标化合物38。
本文中所公开的反应或反应路线的每个步骤的优选的反应条件是在实验的部分提供的，或是本领域技术人员已知的，或在文献中给出的，或可由本领域技术人员按照本文中所公开的和/或参考的一些或所有教导、用最小量的常规实验确定的。反应路线中所使用的取代基比如“R”和“R′”基团只是为例证说明的目的，而不是想限制取代基的数目和/或种类的范围。本领域技术人员将知道对于具体位置合适的和/或可能的取代基类型和多样性。总之，由于具体的底物或化合物是用来作例证说明目的，该具体反应路线对本发明范围内的其它化合物的可使用性是没有局限性的，除非是这样表述的。本领域技术人员将知道可以由以上的反应路线和实验部分所公开的方法制备式II的化合物。
                    反应路线11
Figure A0382224100691
本发明的某些的化合物也可以通过比如反应路线11的方案获得。例如，具有除了氢的“y”基团的式I或II化合物可以通过硝基甲烷在醛，例如具有目标A环取代基的醛39上的迈克尔加成更容易地获得。将得到的产物还原得到饱和胺。当r是甲基时，可按照本文中公开的和/或本领域技术人员已知的方法，将产物41通过与BBr3反应脱保护。将得到的羟氨使用例如Boc-基团任选地保护，得到化合物42。然后使保护的氨基化合物42与适当取代的苯甲酰胺或烟腈或烟酰胺反应，在先前描述的进一步的加工后，得到式I或II的化合物。
                    使用本发明的方法
如上所述，本发明的化合物可有效用于阻断激动剂在mu、kappa和/或delta阿片受体上的作用。因而，本发明也提供了在哺乳动物中阻断mu、kappa、delta受体或受体组合(异源双体)的方法，包括给予所述哺乳动物受体阻断剂量的式I或II的化合物。
本文中使用的术语“受体阻断剂量”是指在对需要阻断mu、kappa、delta受体或其受体组合(异源双体)的哺乳动物给药时，阻断mu、kappa、delta受体或其受体组合(异源双体)所需要的式I或II的化合物的量。
式I或II的化合物或其组合在宽的剂量范围内是有效的。例如，每日剂量正常地落入约0.05至约250毫克/千克体重的范围。在成年人治疗中，在单一或等分剂量中优选约0.5至约100毫克/千克的范围。然而，应当理解实际给予的化合物量可由医师根据有关的情况确定，包括要治疗的病症、要给予的化合物的选择、年龄、重量，和个体患者的响应值、患者病征的严重程度和所选择的给药途径。因此，上述剂量范围不以任何方式限制本发明的范围。化合物可以通过各种途径给予，比如经口、透皮、皮下、鼻内、肌肉内和静脉内的途径。
现已证明许多不同的生理功能是受脑mu、kappa、或delta受体或受体组合(异源双体)支配的或受其所影响的。因而，据信本发明的化合物能够治疗与这些受体或其组合有关的障碍，比如进食障碍，阿片样物质过量，抑郁症，吸烟，酒精中毒，性机能障碍，休克，中风，脊损伤和头外伤。因而，本发明也提供了通过阻断激动剂在mu、kappa、delta受体或其受体组合(异源双体)上的作用来治疗上述障碍的方法。发现本发明的化合物在用于测定化合物阻断mu，kappa，delta或其受体组合(异源双体)的能力的阿片受体结合测定中表现出极好的活性。
GTP-γ-S结合测定
基于SPA-的GTP-γ-S测定形式是在先前的阿片样物质(Emmerson等人，J Pharm Exp Ther 278，1121，1996；Horng等人，Society forNeuroscience Abstracts，434.6，2000)和muscarinic(DeLapp等人，JPET289，946，1999)测定形式的基础上开发的。将膜再悬浮在20mM HEPES，100mM NaCl，5mM MgCl2，1mM DTT，和1mM EDTA中。向96孔测定平皿的透明底部加入五十(50)毫升GTP-γ-[35S]，化合物，膜悬浮液(20微克/孔)，和小麦胚芽凝集素涂渍的SPA小球(1mg/孔)。在加到测定平皿中之前向膜溶液中加入GDP(200mM)。将平皿密封并在室温下培养四小时，然后放入冰箱中过夜，使小球沉降。在4℃下测定信号稳定性＞60小时。将平皿温热至室温，并用WallacMicrobeta闪烁计数器计数。对于拮抗剂测定，具体激动剂以以下浓度加入：(MOR)DAMGO1微摩尔，(DOR)DPDPE30nM，(KOR)969593300nM。通过Cheng-Prusoff方程式确定Kb′s(见Cheng和Prusoff，Biochem Pharmacol22，3099，1973)。在GTP-γ-S结合测定中所得到的本发明代表性的样品化合物的结果见以下的表1。
                    表1
             GTP-γ-S体外拮抗作用
                            Kb(nM)
化合物#   Mu(nM)   Kappa    Delta(nM)
475        0.843     7.859     17.489
476        0. 281    3.378     8.900
478        0.410     4.498     5.779
271        0. 200    0.400     4.400
479        0. 503    6.855     30.101
252        0.177     2.166     14.121
253        0. 068    0.355     0.708
256        0.072     0.894     0.677
Ex-Vivo受体结合
为了将体外结合亲合性和拮抗剂效价与体内效价和效力桥连起来，申请人开发了一种在大鼠脑中的ex vivo受体结合试验。该试验测定了高亲合性非选择的阿片受体放射性配体(3H-diprenorphine)在由接受载体和用化合物治疗的动物分离出的脑组织中的结合(结合)差异(3H-diprenorphine的较少结合＝较大的化合物与阿片受体的结合)。使用ex-vivo受体结合试验的研究证明活性(活性的效价和持久时间)之间的正相关，其还与饮食诱导肥胖的大鼠24小时效力相互关联。
方法：阿片受体ex vivo结合试验测定了在口服化合物后在大鼠纹状体/细胞核accumbens中的3H-diprenorphine结合(0.1-0.4nMmu、delta、和kappa受体的亲合性放射性配体)；其为一种含有高密度mu、delta和kappa受体的脑区域。试验性地，对大鼠p.o给予7毫克/千克筛选剂量的化合物或载体。给予化合物六小时后，处死动物，分离纹状体/细胞核accumbens，并在10体积(重量/体积)结合缓冲液中均化。然后将组织均浆用于使用饱和浓度的3H-diprenorphine的组织均浆结合试验，试验30分钟。在4℃下进行均化和测定，以最小化测定试验的体外结合部分的化合物重新分配。以diprenorphine结合的％抑制作用报到结果(表2)，该结果基于在化合物治疗的动物对比用赋形剂单独处理的对照动物之间在特异的结合方面的差异。
                    表2
                                   EX Vivo结合
                                   [3H]-diprenorphine
                                   在6小时处7mg/kg
        实施例化合物No.            试验化合物的％抑制作用
        228                        ＞65％
        309                        ＞60％
        271                        ＞40％
        253                        ＞40％
        481                        83％
        229                        77％
        420                        75％
        447                        62％
        263                        62％
        238                        59％
        446                        55％
        227                        55％
        405                        55％
        431                        54％
        294                        50％
        256                        40％
        272                        79％
        246                        58％
        240                        38％
        LY255582                   ＞40％
        Naltrexone_               ＜40％
               急性喂养测定(大鼠肥胖测定)
本发明的化合物的效力已经进一步通过大鼠肥胖测定结果所证明，见表3。测定结果表明本发明化合物可获得与在先的临床候选化合物LY255582相比较相当的水平或优于其的水平的阿片受体抑制作用，LY255582在美国专利US4,891,379中公开并要求保护。
                    表3
        实施例化合物No.        获得有效的抑制作用的
                                剂量(ug/kg)
        290                        3
        227                        0.3
        228                        0.3
        271                        0.3
        263                        ≤3
        309                        ≤3
        253                        ≤3
        LY255582                   1
        Naltrexone_               ＞10
间接量热法测定
使用开路量热学体系(Oxymax，Columbus Instruments IntCorp，USA)通过间接量热法测定二十四小时能量消耗(EE)和呼吸商(RQ)。RQ是产生的二氧化碳体积(VCO2)与消费的O2的体积(VO2)之比。EE是以氧的热值(CV)和VO2每公斤体重的产物计算的，其中CV＝3.815+1.232(RQ)。计算所消耗的总卡路里以测定每日燃料利用率。为计算在24-小时期间所使用的蛋白、脂肪和碳水化合物的比例，我们使用Flatt的方案(见，Flatt JP 1991 Assessment of daily and cumulativecarbohydrate and fat balances in mice.J Nutr Biochem 2：193-202)和公式以及其它派生的常量(见Elia M，Livesey G 1992Energy expenditure and fuel selection in biological systems：the theory and practice of calculations based on indirectcalorimetry and tracer methods.World Rev Nutr Diet 70：68-131)。还测定了24小时期间的食物消耗。报到了食物消耗抑制作用的最小有效剂量(MED)、其为可引起显著地不同于赋形剂治疗的对照物的食物消耗减少的最低剂量。本发明的化合物的样品用间接量热法测定得到的结果如下所示，见表4。
                    表4
        喂养饮食诱导肥胖的    能量平衡*
        大鼠的抑制作用        饮食诱导肥胖的大鼠
        最小有效剂量
实施例的       (MED)          试验剂量3mg/kg，p.o
化合物         mg/kg，p.o.    kcal/kg/天
290            3              -65
227            0.3            -68
228            0.3            -81
271            0.3            -35
263            ≤3            -56
309            ≤3            -39
253            ≤3            -19
LY255582       1              -36
Naltrexone_   ＞10           不显著
*能量平衡＝热量摄入减使用(kcal/kg/天)
以上的间接量热法测定表明，本发明的化合物抑制食物消耗的最小有效剂量处于显著不同于用载体对照物获得的水平，与参考化合物相比是相当的或更好的。
                    制剂
本发明的化合物优选是以药物制剂的形式存在的，药物制剂包括药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂和本发明的化合物。这样的组合物含有约0.1重量百分数到约90.0重量百分数的本发明的化合物(活性成分)。因而，本发明还提供了包括本发明的化合物和药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物制剂。
在获得本发明的组合物中，通常将活性的成分与载体混合，或通过载体稀释，或密封在胶囊、小袋、纸或其它容器形式的载体内。当载体起稀释剂作用时，该载体可能是固体、半固体或液体材料，其作为活性成分的媒介物、赋形剂或介质。因此，组合物可以为片剂，药丸，粉末，锭剂，小袋，扁囊剂，酏剂，乳剂，溶液，糖浆剂，悬浮液，气雾剂(以固体或在液体介质中)，以及软和硬胶囊的形式。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的例子包括乳糖，右旋糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻酸盐，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素，黄蓍胶，凝胶，糖浆，甲基纤维素，甲基-和丙基羟基苯甲酸酯，滑石粉，硬脂酸镁，水，和矿物油。制剂还可以包括润湿剂，乳化剂和悬浮剂，防腐剂，甜味剂或调味剂。本发明的制剂可以使用本领域公认的方法配制，使其可在对患者给药后提供活性成分的迅速、持续、或延迟性释放。
用于口服，可将活性成分，本发明的化合物，与载体和稀释剂混合，并成型为片剂或包在胶囊中。
优选可将组合物配制成单元剂型，各个剂量含有约1到约500毫克，更通常约5到约300毫克的活性成分。术语“单元剂型”是指对于受试验的人及其它哺乳动物合适的单一剂量的物理上不连续的单元，每个单元含有与合适的药物载体结合的、为产生所需要的治疗效果所计算的预定量的活性材料。
为了更全面地举例说明本发明，提供下面的制剂实施例。这些实施例仅仅是说明性的，不打算限制本发明的范围。制剂可以使用作为活性成分的任何本发明的化合物。
制剂1
使用下面的成分制备硬胶囊：
    化合物   每个胶囊的量(mg)   浓度(重量％)
    活性组份     250     55
    干淀粉     200     43
    硬脂酸镁     10     2
将以上成分混合，并以460毫克的量装填在硬胶囊中。
制剂2
每个含有20毫克药物的胶囊制备如下：
    化合物   每个胶囊的量(mg)   浓度(重量％)
    活性组份     20     10
    淀粉     89     44.5
    微晶纤维素     89     44.5
    硬脂酸镁     2     1
将活性成分，纤维素，淀粉和硬脂酸镁混合，通过No.45目U.S.筛过筛，并装填在硬胶囊中。
制剂3
每个含有100毫克活性成分的胶囊制备如下：
    化合物 每个胶囊的量(mg)   浓度(重量％)
    活性组份     100     30
聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯     50mcg     0.02
    淀粉粉末     250     69.98
将以上成分彻底地混合，并装入空的胶囊中。
制剂4
每片含有10毫克活性成分的片剂制备如下：
    化合物 每个胶囊的量(mg)   浓度(重量％)
    活性组份     10     10
    淀粉     45     45
    微晶纤维素     35     35
    聚乙烯基吡咯烷酮(以10％水中的溶液形式)     4     4
    羧甲基淀粉钠     4.5     4.5
    硬脂酸镁     0.5     0.5
    滑石粉     1     1
将活性成分，淀粉和纤维素混合，通过No.45目U.S.筛过筛，并彻底地混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后将其通过No14目U.S筛。将如此制得的颗粒在50-60℃干燥，然后通过No18目U.S筛。然后向颗粒中加入预先通过No60目U.S筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合后，将其在压片机上压制，得到重100毫克的片剂。
制剂5
可以使用下面的成分制备片剂：
    化合物 每个胶囊的量(mg)   浓度(重量％)
    活性组份     250     38
    微晶纤维素     400     60
    烘制的二氧化硅     10     1.5
    硬脂酸     5     0.5
将组分混合，并压制形成每个重665mg的片。
制剂6
每5毫升剂量含有5毫克药物的悬浮液制备如下：
    化合物    每5mL悬浮液的量(ml)
    活性组分     5
    羧甲基纤维素钠     50
    糖浆     1.25
    苯甲酸溶液     0.10
    调味料     q.v.
    色料     q.v.
    水     定量至5mL
将药物通过No45目U.S.筛，并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成调均的浆料。将苯甲酸溶液，调味料和色料用一些水稀释，并在搅拌下加入到浆料中。然后加入足够的水制备所需的体积。
制剂7
制备含有下面的组分的气雾剂溶液：
    化合物     重量浓度(％)
    活性组分     0.25
    乙醇     29.75
    推进剂22(氯代二氟甲烷)     70.0
将活性化合物与乙醇混合，并将混合物加入到一部分推进剂22中，冷却到-30℃，然后转入到充水装置中。然后将所需量输进到不锈钢容器中，并用余量的推进剂进一步稀释。然后装上对容器合适的阀部件。
                    实施例1
     6-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
           4-(2-苄基氨基-乙基)-苯酚
向搅拌的酪胺(10.00克，73mmol)和无水甲醇(90ml)溶液中加入苯甲醛(7.5ml，74mmol)。在氮气下加热反应至回流1小时。冷却反应至0℃，并慢慢地加入硼氢化钠(2.84克，75mmol)。在室温下搅拌1小时，然后在旋转蒸发器中浓缩。加入水(100mL)并在室温下搅拌1.5小时。过滤并用水洗涤，得到10.11克(61％)的4-(2-苄基氨基-乙基)-苯酚：质谱(离子喷雾)：m/z＝228.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：9.14(br s，1H)，7.29-7.18(m，5H)，6.96(d，2H)，6.65(d，2H)，3.69(s，2H)，2.67-2.60(m，4H)，2.02(br s，1H)。
                    步骤2
将6-氯代烟酰胺(7.03克，44.90mmol)加入到4-(2-苄基氨基-乙基)-苯酚(10.10克，44.43mmol)，碳酸钾(15.35克，111.1mmol)，二甲基乙酰胺(138ml)，和异辛烷(16ml)的搅拌溶液中。使用Dean-Stark分水器，在氮气氛下将反应加热至回流6小时。冷却反应混合物至室温，滤出固体，在旋转蒸发器中浓缩出大部分溶剂。在乙酸乙酯(200mL)中处理残余物，并加入1N盐酸(200mL)。搅拌15分钟，滤出沉淀，用乙酸乙酯洗涤。将固体溶解在400mL沸腾的1∶1的甲醇/水中。向溶液中加入5N氢氧化钠(35mL)，并使溶液冷却至室温。过滤并用水洗涤，得到19.74克(83％)的6-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]烟酰胺：质谱(离子喷雾)：m/z＝348.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.34-7.24(m，7H)，7.06(d，2H)，6.93(d，1H)，6.08(br s，2H)，3.82(s，2H)，2.92(t，2H)，2.84(t，2H)，1.33(br s，1H)。
                    实施例2
6-{4-[2-(苄基-苯乙基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
将碳酸氢钠(0.0823克，.0980mmol)加入到6-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(0.3061克，.0881mmol)，(2-溴乙基)苯(0.135ml，0.988mmol)，和DMF(5ml)的搅拌溶液中。在氮气氛下将反应加热回流3小时，然后冷却至室温。然后将反应物倒在水(50ml)中，并用乙醚(3×50ml)提取。用硫酸镁干燥乙醚提取液，然后滤出硫酸镁。在旋转蒸发器上浓缩，并将粗产品用硅胶快速柱色谱纯化，用90％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.1538克(39％)6-{4-[2-(苄基-苯乙基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺：质谱(离子喷雾离子喷雾)：m/z＝452.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.55(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.29-7.11(m，14H)，7.01(d，2H)，6.92(d，1H)，3.71(s，1H)，2.94-2.77(m，9H)。
通过实施例1的方法制备以下化合物：
实施例 名称 质谱(离子喷雾)：m/z(M+1) 1H NMR(CDCl3)
3 6-(4-{2-[苄基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺 466.1 8.53(d，1H)，8.11(dd，1H)，7.29-7.11(m，14H)，7.03-7.00(m，2H)，6.91(d，1H)，3.63(s，2H)，2.77-2.68(m，4H)，2.59-2.52(m，4H)，1.83-1.75(m，2H)
  4   6-{4-[2-(苄基-己基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺   433.1   8.56(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.29-7.15(m，9H)，7.01(d，2H)，6.92(dd，1H)，3.62(s，2H)，2.78-2.66(m，4H)，2.48(t，2H)，1.48-1.43(m，2H)，1.30-1.23(m，6H)，0.86(t，3H)
  5   6-{4-[2-(苄基-庚基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺   446.2   8.56(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.31-7.15(m，7H)，7.01(d，2H)，6.91(d，1H)，5.85(br s，2H)，3.62(s，2H)，2.78-2.66(m，4H)，2.48(t，2H)，1.48-1.45(m，2H)，1.29-1.24(m，8H)，0.86(t，3H)
  6   6-(4-{2-[苄基-(5-甲基-己基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺   446.1   8.55(dd，1H)，8.13(dd，1H)，7.29-7.16(m，9H)，7.03-6.98(m，2H)，6.92(dd，1H)，3.62(s，2H)，2.78-2.67(m，4H)，2.48(t，2H)，1.52-1.41(m，3H)，1.29-1.21(m，2H)，1.15-1.10(m，2H)，0.84(d，6H)
  7   6-[4-{2-[苄基-[2-(3-氯代苯基)-乙基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-烟酰胺   486.2   8.55(dd，1H)，8.14(dd，1H)，7.28-6.91(m，16H)，3.69(s，2H)，2.78-2.69(m，8H)
  8   6-(4-{2-[苄基-(3-氯己基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺   472.2   8.55(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.29-7.15(m，9H)，7.01(d，2H)，6.92(d，1H)，3.62(s，2H)，2.78-2.67(m，4H)，2.46(t，2H)，1.67-1.46(m，7H)，1.19-1.12(m，6H)，0.87-0.82(m，2H)
  9   6-(4-{2-[苄基-(3-邻甲苯基-丙基)-氨基]-乙基)-苯氧基)-烟酰胺   480.0   8.54(d，1H)，8.13(dd，1H)，7.31-7.00(m，15H)，6.93(d，1H)，3.67(s，2H)，2.78-2.74(m，4H)，2.62-2.55(m，4H)，2.28(s，3H)，1.80-1.73(m，2H)
  10   6-(4-{2-[苄基-(3-噻吩-2-基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺   472.1   8.55(dd，1H)，8.14(dd，1H)，7.31-6.72(m，15H)，3.65(s，2H)，2.83-2.71(m，6H)，2.58(t，2H)，1.89-1.60(m，2H)
通过实施例2的方法制备以下化合物：
实施例 名称     数据
质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)   HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron
    纯度     保留时间(分钟)
11  6-{4-[2-(苄基-戊基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     418.1     98.0     8.28
12  6-(4-{2-[苄基-(3-环戊基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     458.4     96.6     8.94
13  6-[4-{2-[苄基-[2(2氟代苯基)-乙基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     470.3     98.0     8.44
                    实施例14
       6-[4-(2-二苄基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
用实施例2的方法制备实施例14的化合物。
                    实施例15A-15E
                       步骤1
                1-(2-溴-乙基)-3-氯-苯
将三苯基膦(3.90克，14.9mmol)加入到3-氯代苯乙醇(2.0ml，14.8mmol)，四溴化碳(4.91克，14.8mmol)和无水二氯甲烷(100ml)的搅拌溶液中。在室温及氮气氛下搅拌5小时，然后用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。然后将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用100％己烷洗脱，得到2.30g(71％)1-(2-溴-乙基)-3-氯-苯：TLC：在100％己烷中的Rf：0.27；1H NMR(CDCl3)：7.26-7.11(m，3H)，7.09-7.07(m，1H)，3.54(t，2H)，3.12(t，2H)。
                    步骤2
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.2600克，1.227mmol)加入到6-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(0.3058克，0.8802mmol)，苯甲醛(0.092ml，0.905mmol)，冰醋酸(0.052ml，0.908mmol)和1，2-二氯乙烷(8ml)的搅拌溶液中。在室温及氮气氛下搅拌18小时。然后将反应物倒在1N氢氧化钠(50ml)中，并用乙醚(3×50ml)提取。用盐水洗涤乙醚提取液，用硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。将粗产品用硅胶快速柱色谱纯化，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.2501g(65％)6-[4-(2-二苄基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺：HPLC((30/70到90/10ACN/(0.1％TFA的水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：8.14分钟，纯度：99.7％；质谱(离子喷雾)：m/z＝438.0(M+1)。
除实施例1-(3-溴-丙基)-2-甲基-苯和2-(3-溴-丙基)-噻吩中的起始醇类是合成的之外，下列化合物(实施例15A-15E)是由相应的可商购的醇类制备的：
实施例号 名称 TLC：在100％己烷中的Rf 1H NMR(CDCl3)
15A (3-溴-丙基)-环戊烷 0.55 3.38(t，2H)，1.89-1.38(m，11H)，1.11-1.02(m，2H)
15B (3-溴-丙基)-环己烷 0.55 3.37(t，2H)，1.87-1.81(m，2H)，1.69-1.59(m，5H)，1.31-1.06(m，6H)，0.91-0.83(m，2H)
15C 1-(2-溴-乙基)-3-氟-苯 0.28 7.30-7.24(m，1H)，6.98-6.89(m，3H)，3.55(t，2H)，3.15(t，2H)
15D 1-(3-溴-丙基)-2-甲基-苯 0.22 7.17-7.12(m，4H)，3.45(t，2H)，2.78(t，2H)，2.33(s，3H)，2.17-2.10(m，2H)
15E 2-(3-溴-丙基)-噻吩 0.2 7.16-7.13(m，1H)，6.95-6.92(m，1H)，6.85-6.83(m，1H)，3.44(t，2H)，3.02(t，2H)，2.25-2.18(m，2H)
       制备实施例15D的醇类原料
       3-邻甲苯基-丙-1-醇
Figure A0382224100841
将2-甲基氢化肉桂酸(18.4mmol)加入到无水四氢呋喃(100ml)中，并冷却至0℃。慢慢地加入氢化铝锂(2.20克，58.0mmol)，20分钟后除去冰浴。在室温及氮气氛下搅拌18小时。然后将反应冷却至0℃，慢慢地加入水(2.2ml)、15％氢氧化钠(2.2ml)和水(6.6ml)以淬灭反应。滤出铝盐。向滤液中加入盐水(100mL)和5N氢氧化钠(30mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL)提取。用硫酸镁干燥乙酸乙酯提取液，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到2.65g(96％)3-邻-甲苯基-丙-1-醇：1H NMR(CDCl3)：7.18-7.10(m，4H)，3.72(t，2H)，2.72-2.69(m，2H)，2.33(s，3H)，1.90-1.83(m，2H)，1.60(br s，1H)。
       制备实施例15E的醇类原料
       3-噻吩-2-基-丙-1-醇
使用类似于实施例15D的方法，使用3-(2-噻吩基)丙酸，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)：7.12(dd，1H)，6.92(dd，1H)，6.82-6.80(m，1H)，3.70(t，2H)，2.96-2.92(m，2H)，1.98-1.91(m，2H)，1.67(brs，1H)。
                    实施例16
       6-(4-{2-[苄基-(3-氧代-3-苯基-丙基)
       -氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺
                    步骤1
       3-三甲基铵-1-苯基-丙-1-酮碘化物
Figure A0382224100861
将浓盐酸(0.090ml，1.1mmol)加入到苯乙酮(5.0ml，43mmol)，多聚甲醛(2.15克)，盐酸二甲胺(4.54克，56mmol)，和乙醇(15ml)的搅拌溶液中。在氮气氛下，加热反应至回流18小时。冷却反应至室温，将反应物倒入1N氢氧化钠(150mL)中，并用乙醚(3×150ml)提取。然后将乙醚提取液用硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。在乙醇(70mL)中溶解粗产品，并加入碘代甲烷(3.2mL，51mmol)。在室温及氮气氛下搅拌反应18小时。过滤并用乙醇而后乙醚洗涤，得到12.56克(92％)的3-三甲基铵-1-苯基-丙-1-酮碘化物：质谱(离子喷雾)：m/z＝193.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.08-8.06(m，2H)，7.72-7.67(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，3.70(s，4H)，3.14(s，6H)，3.11(s，3H)。
                    步骤2
将3-三甲基铵-1-苯基-丙-1-酮碘化物(0.3612克，1.132mmol)加入到6-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(0.3041克，0.8753mmol)，碳酸钠(0.1862克，1.757mmol)，和二甲基甲酰胺(5ml)的搅拌溶液中。在室温下，向反应中通入氮气鼓泡18小时。将反应物倒在1N氢氧化钠(50ml)中，并用乙醚(3×50ml)提取。将乙醚提取液用硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。将粗产品用硅胶快速柱色谱纯化，用90％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.1910克(46％)6-(4-{2-[苄基-(3-氧代-3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺：质谱(离子喷雾)：m/z＝480.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)-8.57(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.57-7.53(m，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.28-7.15(m，9H)，7.04-7.00(m，2H)，6.93(d，1H)，3.71(s，2H)，3.13-3.01(m，4H)，2.78(s，4H)。
                    实施例17
       6-(4-{2-[苄基-(3-氧代-3-噻吩-2-基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺
Figure A0382224100871
                    步骤1
     3-三甲基铵-1-噻吩-2-基-丙-1-酮碘化物
使用类似于实施例16的方法，使用2-乙酰基噻吩，得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝199.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.12-8.04(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)，3.70-3.61(m，4H)，3.11(s，6H)，3.09(s，3H)。
                    步骤2
使用类似于实施例16的方法，使用3-三甲基铵-1-噻吩-2-基-丙-1-酮碘化物得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝486.3(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.57(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.63-7.60(m，2H)，7.29-7.01(m，12H)，6.93(d，1H)，3.71(s，2H)，3.04(s，4H)，2.78(br s，4H)。
                    实施例18
        6-(4-{2-[苄基-(3-环己基-3-氧代-丙基)
        -氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺
                    步骤1
       1-环己基-3-三甲基铵-丙-1-酮碘化物
使用类似于实施例16的方法，使用环己基甲基酮，得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝198.2(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：3.51-3.47(m，4H)，3.11(s，6H)，3.05(s，3H)，2.49-2.42(m，1H)，1.87-1.84(m，2H)，1.73-1.60(m，3H)，1.31-1.12(m，5H)。
                    步骤2
使用类似于实施例16的方法，使用1-环己基-3-三甲基铵-丙-1-酮碘化物，得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝486.1(M+1)；1H NMR(CCl3)：8.58(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.31-7.15(m，9H)，7.04-7.01(m，2H)，6.93(d，1H)，3.63(s，2H)，2.87-2.57(m，8H)，2.30-2.24(m，1H)，1.81-1.64(m，5H)，1.33-1.15(m，5H)。
                    实施例19
       6-(4-{2-[苄基-(3-羟基-3-苯基-丙基)
       -氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺
将甲醇(10ml)加入到6-(4-{2-[苄基-(3-氧代-3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺(0.1871克，0.3901mmol)中，并冷却至0℃。加入硼氢化钠(0.0664克，1.756mmol)，并在0℃及氮气氛下搅拌1.5小时。将反应物倒在盐水(50ml)中，并用乙醚(3×50ml)提取。将乙醚提取液用硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。将粗产品用硅胶快速柱色谱纯化，用100％乙酸乙酯洗脱，得到0.0239g(13％)6-(4-{2-[苄基-(3-羟基-3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺：HPLC(30/70到90/10 ACN/(0.1％TFA的水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：8.07分钟，纯度：99.9％；质谱(离子喷雾)：m/z＝482.3(M+1)。
                    实施例20
       6-(4-{2-[苄基-(3-羟基-3-噻吩-2-基-丙基)
       -氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺
使用类似于实施例19的方法，使用6-(4-{2-[苄基-(3-氧代-3-噻吩-2-基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，得到标题化合物：HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：7.93分钟，纯度：99.2％；质谱(离子喷雾)：m/z＝488.0(M+1)。
                    实施例21
       6-(4-{2-[苄基-(3-环己基-3-羟基-丙基)-
       氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺
Figure A0382224100901
使用类似于实施例19的方法，使用6-(4-{2-[苄基-(3-环己基-3-氧代-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺，得到标题化合物：HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA的水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：8.49分钟，纯度：99.0％；质谱(离子喷雾)：m/z＝488.1(M+1)。
                    实施例22
     6-{4-[2-(3-苯基-丙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224100902
将1-氯乙基氯甲酸酯(0.056ml，0.52mmol)加入到6-(4-{2-[苄基-(3-苯基-丙基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺(0.1211克，0.2603mmol)(实施例3)和1，2-二氯乙烷(5ml)的搅拌溶液中。在氮气氛下，加热反应至回流1.5小时。加入甲醇(7ml)，并在氮气氛下回流加热1小时。将反应冷却到室温，加入2M在甲醇中的氨(5mL)。在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。将粗产品用硅胶快速柱色谱纯化，用1％浓氨水/10％乙醇/氯仿洗脱，得到0.0654g(67％)6-{4-[2-(3-苯基-丙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺：HPLC((30/70到90/10ACN/(0.1％TFA的水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：7.48分钟，纯度：99.2％；质谱(离子喷雾)：m/z＝376.2(M+1)。
通过实施例22的方法由在实施例2-14中制备的相应化合物制备以下化合物：
实施例 名称     数据
 谱(离子喷雾)：m/z(M+1)     HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron
    纯度     保留时间(分钟)
    23  6-[4-(2-苯乙基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     362.1     98.9     5.28
    24  6-[4-(2-己基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     342.1     99.2     7.01
    25  6-[4-(2-庚基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     356.2     99.8     8.13
    26  6-[4-(2-戊基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     328.1     98.7     4.44
    27  6-{4-[2-(5-甲基-己基氨基)-乙基]-苯氧基]-烟酰胺     356.1     99.9     7.78
    28  6-(4-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     396.0     99.3     7.71
    29  6-{4-[2-(3-环戊基-丙基氨基)-乙基]-苯氧基]-烟酰胺     368.2     98.4     7.99
    30  6-{4-[2-(3-环己基-丙基氨基)-乙基]-苯氧基]-烟酰胺     382.1     98.1     8.29
    31 6-(4-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     380.1     99.1     1.43
    32 6-{4-[2-(3-邻甲苯基-丙基氨基)-乙基]-苯氧基]-烟酰胺     390.1     99.1     7.88
    33 6-{4-[2-(3-噻吩-2-基-丙基氨基)-乙基]-苯氧基]-烟酰胺     382.1     98.6     5.4
                    实施例34
       6-[4-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
       [2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将二-叔丁基二碳酸酯(9.75克，44.7mmol)加入到酪胺(5.00克，36.5mmol)和无水四氢呋喃的搅拌溶液中。在室温及氮气氛下搅拌反应18小时。浓缩反应物得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到7.56g(87％)[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：质谱(离子喷雾)：m/z＝236.1(M-1)；1HNMR(CDCl3)：7.01(d，2H)，6.77(d，2H)，6.10(br s，1H)，4.61(brs，1H)，3.34-3.32(m，2H)，2.72-2.68(m，2H)，1.44(s，9H)。
                    步骤2
      {2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]
      -乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224100931
将叔丁醇钾(4.28克，36.2mmol)加入到[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(6.40克，27.0mmol)和无水四氢呋喃(120ml)的搅拌溶液中。在室温及氮气氛下搅拌30分钟。加入6-氯代烟酰胺(4.27克，27.2mmol)，并在氮气氛下加热至回流18小时。冷却至室温，将反应混合物倒入盐水(150mL)中，并用乙醚(3×150ml)提取。将乙醚提取液用硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用0.7％浓氨水/7％乙醇/氯仿洗脱，得到4.46克(46％)的{2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯：质谱(离子喷雾)：m/z＝358.1(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)：8.58(d，1H)，8.22(dd，1H)，8.02(br s，1H)，7.46(brs，1H)，7.23(d，2H)，7.06-7.02(m，3H)，6.92-6.89(m，1H)，3.17-3.12(m，2H)，2.69(t，2H)，1.35(s，9H)。
                    步骤3
将二氯甲烷(60ml)加入到实施例33步骤2的化合物(5.12克，14.3mmol)中。向浆液中加入三氟乙酸(32.0ml，415mmol)并在氮气氛围下搅拌1.5小时。将反应物等分三等分样品，并将每个等分样品装入到预先装入的10g SCX的柱体中。用甲醇(200ml)洗涤，用2M在甲醇(100mL)中的氨将产物洗脱出柱体。将三个柱体中流出的在甲醇中的2M氨洗液合并，在旋转蒸发器上浓缩，得到3.11g(84％)的6-[4-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺：质谱(离子喷雾)：m/z＝258.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.61(d，1H)，8.25(dd，1H)，8.04(s，1H)，7.49(s，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.11-7.03(m，3H)，2.80-2.63(m，4H)，1.89(br s，2H)。
                    实施例35
6-{4-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224100941
将3_分子筛加入到6-[4-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(0.1000克，0.3887mmol)(实施例33的化合物)，2-甲氧苯甲醛(0.047ml，0.39mmol)，和甲醇(5ml)的搅拌溶液中。在室温下，在台式振荡器上摇动反应18小时。加入硼氢化钠并在室温下搅拌1小时。过滤除去分子筛，并将反应混合物直接装入到预先装入10g SCX的柱体中。用甲醇(150ml)冲洗，并用2M在甲醇(50mL)中的氨将产物洗脱出SCX柱体。在旋转蒸发器上浓缩，得到0.1253g(85％)6-{4-[2-(2-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺：HPLC((30/70到90/10ACN/(0.1％TFA的水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：4.14分钟，纯度：97.9％；质谱(离子喷雾)：m/z＝378.1(M+1)。
通过实施例34的方法制备以下化合物：
实施例 名称     数据
质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)   HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron
    纯度     保留时间(分钟)
36  6-{4-[2-(3-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     366.1     99.0     3.69
    37 6-{4-[2-(3-氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     382.0     99.2     5.22
    38 6-{4-[2-(3，4-二氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     416.0     99.0     7.73
    39 6-{4-[2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     416.1     99.1     7.52
    40 6-{4-[2-(4-氰基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     373.1     90.8     3.00
    41 6-{4-[2-(4-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     366.1     100.0     3.76
    42 6-{4-[2-(4-甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     362.1     98.6     4.92
    43 6-{4-[2-(3，5-双三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     484.0     98.7     8.30
    44 6-{4-[2-(2，6-二氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     384.1     100.0     3.13
    45 6-{4-[2-(3，5-二氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     384.1     98.4     4.25
    46 6-{4-[2-(4-乙酰氨基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     405.1     99.3     2.12
    47 6-{4-[2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     416.1     99.1     5.87
    48 6-{4-[2-(2-甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     362.1     98.7     4.13
    49 6-{4-[2-(3-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     378.1     98.5     3.70
    50 6-{4-[2-(4-氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     382.0     99.4     5.11
    51 6-{4-[2-(4-苯氧基苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     440.1     99.4     8.19
    52 6-{4-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     378.1     98.7     3.56
    53 6-{4-[2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     416.1     99.4     7.46
    54 6-{4-[2-(3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     389.1     95.8     2.05
    55 6-{4-[2-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     432.1     99.5     7.79
    56 6-{4-[2-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     432.1     99.3     7.72
    57 6-(4-{2-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     354.0     99.1     2.63
    58 6-(4-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     338.1     99.0     2.27
    59 6-[4-(2-辛基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     370.2     96.7     8.34
    60 6-[4-(2-环己基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     340.2     90.4     3.04
    61 6-{4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     354.2     98.7     5.10
    62 6-[4-(2-丙氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     300.1     96.8     2.07
    63 6-[4-[2-丁氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     314.1     97.3     2.57
    64 6-[4-(2-异丙氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     300.1     83.0     1.99
    65 6-[4-(2-异丁氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     314.1     97.0     2.40
    66 6-{4-[2-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     328.2     98.1     3.44
    67 6-(4-{2-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     349.1     96.8     1.54
    68 6-(4-{2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     349.1     84.4     2.07
    69  6-(4-{2-[(5-甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     352.1     98.5     2.98
    70  6-(4-{2-[(3-甲基-噻吩-2-基甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     368.1     93.8     3.45
    71  6-(4-{2-[(5-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     368.1     97.9     3.80
    72  6-(4-{2-[(噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     354.1     98.5     2.80
    73  6-[4-(2-乙氨基乙基)-苯氧基]-烟酰胺     286.1     100.0     2.43
    74  6-{4-[2-(4-羟基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     364.2     98.9     2.42
    75  6-{4-[2-(3-羟基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     364.2     99.4     2.43
    76  6-{4-[2-(3-苯基-丙-2-炔基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     372.2     96.9     6.41
    77  6-(4-{2-[(呋喃-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     338.2     99.7     2.47
    78  6-(4-{2-[(苯并呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     388.2     98.4     5.48
    79  6-(4-{2-[(5-乙基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     366.2     99.2     4.62
    80  6-(4-{2-[(5-氯-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     388.1     99.1     4.54
    81  6-(4-{2-[(4，5-二甲基-呋喃-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     366.2     99.8     4.51
    82  6-(4-{2-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     386.1     99.6     2.42
    83  6-(4-{2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     355.1     87.4     2.02
    84  6-(4-{2-[(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     352.2     100.0     100.00
    85  6-{4-[2-(3，5-二叔丁基-4-羟基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     476.2     88.0     8.77
    86  6-{4-[2-(2-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     366.1     98.3     3.21
    87  6-{4-[2-(3-苯氧基苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     440.1     94.1     8.20
    88  6-{4-[2-(2-氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     382.0     91.3     4.04
    89  6-{4-[2-(3-氰基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     373.1     96.4     3.25
    90 6-{4-[2-(3-甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     362.1     92.8     4.80
    91 6-(4-{2-[(1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     338.1     90.5     1.53
    92 6-(4-{2-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     349.1     95.5     1.56
    93 6-{4-[2-(2-苯氧基乙氨基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     378.1     85.7     4.67
    94 6-{4-[2-(3-氟-4-羟基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     382.0     83.3     2.49
    95 6-(4-{2-[(2-丁基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     394.1     94.2     1.60
    96 6-(4-{2-[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     404.0     89.1     6.70
    97 6-(4-{2-[(3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     414.1     99.4     2.96
    98 6-[4-(2-烯丙基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     297.8     98.6     1.68
    99 6-{4-[2-(4-咪唑-1-基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     414.1     98.4     1.58
    100  6-(4-{2-[(3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     418.1     99.5     7.76
    101  6-{4-[2-(4-甲基-戊-2-乙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     340.1     59.2     4.74
    102  6-{4-[2-(2-三氟甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     432.1     92.2     7.13
    103  6-(4-{2-[(2-哌啶-1-基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     438.1     95.8     1.65
    104  6-{4-[2-(4-环己基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     396.2     76.1     8.61
    105  6-{4-[2-(2-环己基-乙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     368.2     90.6     7.78
    106  6-{4-[2-(2-氯-6-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     400.0     91.9     3.40
    107  6-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     312.1     90.0     2.14
    108  6-(4-{2-[(萘-1-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     398.1     92.0     6.42
    109     6-(4-{2-[(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     364.1     97.5     4.63
    110     6-(4-{2-[(萘-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     398.1     61.2     7.30
    111     6-(4-{2-[(喹啉-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     399.1     55.3     1.54
    112     6-{4-[2-(2，6-二氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基-烟酰胺     416.0     72.3     4.39
    113     6-{4-[2-(茚满-1-基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     374.1     96.0     4.23
    114     6-{4-[2-(2-羟基-5-甲氧基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     394.1     94.8     2.81
    115     6-{4-[2-(3-溴-4-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     446.0     93.9     5.97
    116     6-{4-[2-(4-氟-2-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     434.1     97.7     6.18
    117     6-{4-[2-(3-氯-4-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     400.0     92.0     5.36
    118     6-[4-(2-环辛基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     368.2     90.5     5.97
    119 6-{4-[2-(2-苯氧基苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     440.1     93.3     8.09
通过实施例35的方法制备以下化合物：
    实施例     名称 质谱(离子喷雾)m/z(M+1)     1H NMR(CDCl3)
    120 6-{4-[2-(环丁基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     326.1     8.58(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.27-7.25(m，4H)，7.07(d，2H)，6.96(d，1H)，2.90-2.82(m，4H)，2.67(d，2H)，2.48-2.42(m，1H)，2.06-1.61(m，7H)
    121 6-{4-[2-(环庚基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     368.2     8.58(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.27-7.24(m，4H)，7.09-7.06(m，2H)，6.99-6.94(m，1H)，2.96-2.75(m，4H)，2.49(d，2H)，1.74-1.12(m，14H)
    122 6-(4-{2-[(2-吗啉-4-基-噻唑-5-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     440.1     8.57(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.26-7.24(m.4H)，7.07(d，2H)，6.99-6.95(m，2H)，3.86(s，2H)，3.82-3.79(m，4H)，3.44-3.42(m，4H)，2.92(t，2H)，2.82(t，2H)，1.25(s，1H)
    123 6-(4-{2-[(2，4-二氯-噻唑-5-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     423.0     8.57(d，1H)，8.19-8.15(m，1H)，7.27-7.24(m，4H)，7.11-7.07(m，2H)，6.99-6.96(m，1H)，3.91(s，2H)，2.98-2.93(m，2H)，2.84-2.81(m，2H)，1.64(br s，1H)
    124  6-(4-{2-[(2-氯-噻唑-5-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     389.0     8.57(d，1H)，8.17(dd，1H)，7.34(s，1H)，7.26-7.24(m，4H)，7.09-7.07(m，2H)，6.97(d，1H)，3.94(d，2H)，2.93(t，2H)，2.82(t，2H)，1.55(br s，1H)
    125  6-{4-[2-(环戊基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     340.1     8.58(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.27-7.24(m，4H)，7.09-7.05(m，2H)，6.95(d，1H)，2.92-2.81(m，4H)，2.57(d，2H)，2.04-1.96(m，1H)，1.78-1.48(m，7H)，1.16-1.08(m，2H)
               制备醛中间体
               4-环己基-丁醛
Figure A0382224101041
将Dess-Martin试剂(7.02克，16.6mmol)加入到4-环己基-1-丁醇(2.5ml，14.4mmol)的无水二氯甲烷(120ml)的搅拌溶液中。在室温及氮气氛下搅拌3小时。加入乙醚(200ml)和1N氢氧化钠(150ml)并搅拌10分钟。将各层分离并用乙醚(100ml)再次提取。合并乙醚提取液，用1N氢氧化钠(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到2.01克(90％)的4-环己基-丁醛：1HNMR(CDCl3)：9.76(s，1H)，2.41-2.37(m，2H)，1.71-1.58(m，7H)，1.27-1.07(m，6H)，0.93-0.82(m，2H)。
                    3-环己基-丙醛
使用与上面醇氧化作用方法相似的方法，由3-环己基-1-丙醇得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)：9.76(s，1H)，2.47-2.39(m，2H)，1.71-1.49(m，7H)，1.27-1.07(m，4H)，0.93-0.84(m，2H)。
                    环己基-乙醛
Figure A0382224101052
使用与上面醇氧化作用方法相似的方法，使用2-环己基乙醇得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)：9.75(s，1H)，2.32-2.21(m，2H)，1.93-1.62(m，6H)，1.34-0.94(m，5H)。
                    环庚烷甲醛
Figure A0382224101053
使用与上面醇氧化作用方法相似的方法，由环庚基甲醇得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)：9.63(s，1H)，2.39-2.33(m，1H)，1.99-1.90(m，2H)，1.83-1.46(m，10H)。
                    环丁烷甲醛
使用与上面醇氧化作用方法相似的方法，使用环丁基甲醇得到标题化合物：1H NMR(CDCl3)：9.73(s，1H)，3.20-3.14(m，1H)，2.32-1.86(m，6H)。
                    环戊烷甲醛
Figure A0382224101062
使用如上面的方法，使用环戊基甲醇得到标题化合物：1HNMR(CDCl3)：9.60(s，1H)，2.76-2.68(m，1H)，1.87-1.74(m，4H)，1.65-1.54(m，4H)。
                    实施例126
6-(4-{2-[(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-
                    烟酰胺
Figure A0382224101063
将碳酸氢钠(0.0481克，0.573mmol)加入到4-(氯甲基)-3，5-二甲基异噁唑(0.054ml，0.435mmol)和在二甲基甲酰胺(4ml)中的6-[4-(2-氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(0.1004克，0.390mmol)的搅拌溶液中。在氮气氛下，加热反应至回流4小时。冷却至室温，将反应混合物倒在1N氢氧化钠(50ml)中，用乙醚(3×50ml)提取，用硫酸镁干燥提取液，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用0.8％浓氨水/8％乙醇/氯仿洗脱，得到0.0843克(59％)的6-(4-{2-[(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺：质谱(离子喷雾)：m/z＝367.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.57(dd，1H)，8.16(dd，1H)，7.26-7.22(m，4H)，7.09-7.05(m，2H)，6.96(d，1H)，3.54(s，2H)，2.88-2.79(m，4H)，2.33(s，3H)，2.20(s，3H)，1.50(br s，1H)。
通过实施例126的方法制备以下化合物：
    实施例     名称     1H NMR(CDCl3)
    127     6-(4-{2-[(5-甲基-异噁唑-3-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     8.57(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.26-7.24(m，4H)，7.09-7.06(m，2H)，6.96(d，1H)，5.93(s，1H)，3.84(s，2H)，2.93(t，2H)，2.83(t，2H)，2.40(d，3H)，1.59(br s，1H)
    128     6-(4-{2-[(3-苯基-异噁唑-5-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     8.56(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.46-7.42(m，3H)，7.28-7.26(m，4H)，7.10-7.08(m，2H)，6.96(d，1H)，6.43(s，1H)，3.99(s，2H)，2.99(t，2H)，2.86(t，2H)，1.61(br s，1H)
    129     6-[4-(2{[3-(4氯-苯基)-[1，2，4]噁二唑-5-基甲基]-氨基}-乙基)-苯氧基]-烟酰胺     8.56(d，1H)，8.17(dd，1H)，8.02(d，2H)，7.46(d，2H)，7.27-7.26(m，3H)，7.09(d，2H)，6.97(d，2H)，4.14(s，2H)，3.03-2.88(m，4H)，1.59(br s，1H)
    130     6-(4-{2-[(5对-甲苯基-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     8.57(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.92(d，2H)，7.31-7.25(m，6H)，7.08-7.06(m，2H)，6.95(d，1H)，4.12(s，2H)，3.02(t，2H)，2.87(t，2H)，2.42(s，3H)，1.65(br s，1H)
    131  6-{4-[2-(1-苯基-乙氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     8.57(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.41-7.20(m，9H)，7.04(d，2H)，6.95(d，1H)，3.83-3.78(m，1H)，2.872.68(m，4H)，1.65(br s，1H)，1.36(d，3H)
                    实施例132
6-[4-(3-苄基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
          N-苄基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺
将苄胺(32.0ml，293mmol)加入到3-(4-羟基苯基)丙酸甲酯(7.01克，38.9mmol)中，在氮气氛下加热至150℃，保持18小时。冷却至室温，将反应混合物倒入5N盐酸(200mL)中，并用乙酸乙酯(3×150ml)提取。用5N盐酸洗涤乙酸乙酯提取液，用硫酸镁干燥提取液，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到9.74克(98％)的N-苄基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺：质谱(离子喷雾)：m/z＝256.2(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)：9.15(s，1H)，8.28(t，1H)，7.39-6.96(m，7H)，6.66-6.63(m，2H)，4.23(d，2H)，2.72(t，2H)，2.37(t，2H)。
                    步骤2
          4-(3-苄基氨基-丙基)-苯酚
将氢化铝锂(8.00克，211mmol)加入到无水四氢呋喃(150ml)中，并在氮气氛下冷却至0℃。将N-苄基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰胺(9.74克，38.2mmol)加入到无水四氢呋喃(80ml)中，并在0℃及氮气氛下将此溶液通过小管慢慢地加入到氢化铝锂/四氢呋喃混合物中。一旦完成加入，除去冰浴，在氮气氛下加热至回流18小时。将反应冷却到0℃并用水(200ml)慢慢地淬灭。用4M盐酸将溶液的pH值调节到pH＝8。用氯化钠使溶液饱和，用乙酸乙酯(3×100mL)提取，用硫酸镁干燥提取液，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，得到9.00克(98％)的4-(3-苄基氨基-丙基)-苯酚：质谱(离子喷雾)：m/z＝242.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：7.31-7.16(m，6H)，6.95-6.92(m，2H)，6.66-6.62(m，2H)，3.65(s，2H)，2.48-2.43(m，5H)，1.68-1.60(m，2H)。
                    步骤3
使用类似于实施例1中步骤2的方法，使用4-(3-苄基氨基-丙基)苯酚，用硅胶快速柱色谱纯化、用1％浓氨水/10％乙醇/氯仿洗脱，得到标题化合物：HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)ZorbaxSB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：3.91分钟，纯度：98.9％；质谱(离子喷雾)：m/z＝362.2(M+1)。
                    实施例133
     6-{4-[3-(苄基-戊基-氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101092
使用类似于实施例2的方法，使用6-[4-(3-苄基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺(步骤3，实施例131)和1-溴戊烷，得到标题化合物：HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：8.40分钟，纯度：99.8％；质谱(离子喷雾)：m/z＝432.3(M+1)。
通过实施例132的方法制备以下化合物：
实施例 名称     数据
质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)   HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron
    纯度     保留时间(分钟)
    134  6-{4-[3-(苄基-苯乙基-氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     466.3     99.5     8.50
    135  6-(4-{3-[苄基-(3-环戊基-丙基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-烟酰胺     472.4     97.6     9.00
    136  6-[4(3-{苄基-[2-(3-氟-苯基)-乙基]-氨基}-丙基)-苯氧基]-烟酰胺     484.3     98.9     8.54
                    实施例137
       6-[4-(3-戊氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例132的方法，将戊胺加入到3-(4-羟基苯基)丙酸酯中，得到中间体N-戊基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯。将N-戊基-3-(4-羟基苯基)-丙酸酯还原，并用6-氯代烟酰胺置换，形成目标产物。HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：4.77分钟，纯度：99.5％；质谱(离子喷雾)：m/z＝342.3(M+1)。
通过实施例137的方法制备以下化合物：
    实施例     名称     数据
质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)     HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron
    纯度   保留时间(分钟)
    138     6-[4-(3-苯乙基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺     376.3     100     5.94
    139     6-{4-[3-(3-环戊基-丙氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     382.3     97.5     8.20
    140     6-(4-{3-[2-(3氟苯基)-乙氨基]-丙基}-苯氧基)-烟酰胺     394.2     99.9     7.02
                    实施例141
     (R)-6-[4-(2-苄基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例2的方法，使用(R)-6-[4-(2-氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺和溴化苄得到标题产物：HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：3.46分钟，纯度：97.9％；质谱(离子喷雾)：m/z＝362.2(M+1)。
                    实施例142
(R)-6-[4-(2-二苄基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101121
使用类似于实施例2的方法，使用(R)-6-[4-(2-氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺和溴化苄得到标题产物：HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：8.04分钟，纯度：99.8％；质谱(离子喷雾)：m/z＝452.4(M+1)。
                    实施例143
6-[4-(2-苄基氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101122
使用类似于实施例2的方法，使用6-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺和溴化苄得到标题产物：HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：3.96分钟，纯度：100％；质谱(离子喷雾)：m/z＝376.2(M+1)。
通过实施例142的方法制备以下化合物：
    实施例     名称     数据
质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)     HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron
    纯度   保留时间(分钟)
    144     6-[4-(2-甲基-2-戊氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺     356.3     99.7     5.46
    145     6-[4-(2-甲基-2-苯乙基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺     390.3     97.5     6.94
    146     6-(4-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-烟酰胺     408.2     98.2     7.63
    147     6-{4-[2-(3-环戊基-丙氨基)-2甲基-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     396.3     96.6     8.23
                    实施例148
       (+-)-6-[4-(3-苄基氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
       6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-烟酰胺
将碳酸钾(6.31克，45.7mmol)加入到4-(4-羟基苯酚)-2-丁酮(3.00克，18.3mmol)和在二甲基乙酰胺(60ml)和异辛烷(10ml)中的6-氯代烟酰胺(2.87克，18.3mmol)的搅拌溶液中。配备Dean-Stark分水器，并在氮气氛下将反应加热至回流6小时。冷却反应混合物至室温，滤出固体，在旋转蒸发器中浓缩滤液，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用0.7％浓氨水/7％乙醇/氯仿洗脱，得到3.49克(67％)的6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-烟酰胺：质谱(离子喷雾)：m/z＝285.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.26-7.22(m，4H)，7.07-7.04(m，2H)，6.95(d，1H)，2.93-2.90(m，2H)，2.81-2.77(m，2H)，2.16(s，3H)。
                    步骤2
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.2301克，1.086mmol)加入到6-[4-(3-氧代-丁基)-苯氧基]-烟酰胺(0.2051克，0.7214mmol)、苄胺(0.079ml，0.723mmol)、冰醋酸(0.045ml，0.786mmol)，和1，2-二氯乙烷(7ml)的搅拌溶液中。在室温及氮气氛下搅拌反应18小时。加入甲醇(1.5mL)，并将反应混合物直接装入到预先装入2g SCX的柱体中。用甲醇(100ml)洗涤柱体，并用2M在甲醇(50mL)中的氨将产物洗脱出柱体。在旋转蒸发器中浓缩洗脱液得到0.1863g(69％)的6-[4-(3-苄基氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺：HPLC((30/70到90/10ACN/(0.1％TFA的水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：4.09分钟，纯度：99.9％；质谱(离子喷雾)：m/z＝376.4(M+1)。
通过实施例148的方法制备以下化合物：
  实施例     名称     数据
质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)     HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron
    纯度   保留时间(分钟)
    149  6-[4-(3-戊氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺     356.5     100.0     5.19
    150  6-[4-(3-丙氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺     328.3     82.8     2.52
    151  6-[4-(3-甲基氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺     300.2     52.2     1.94
    152  6-[4-(3-苯乙基氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺     390.2     97.7     6.48
    153  6-(4-{3-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-丁基}-苯氧基)-烟酰胺     408.5     100.0     7.69
    154  6-(4-{3-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-丁基}-苯氧基)-烟酰胺     424.1     99.9     8.01
    155  6-(4-{3-[(呋喃-2-基甲基)氨基]-丁基}-苯氧基)烟酰胺     366.4     89.5     89.50
    156  6-{4-[3-(2-噻吩-2-基-乙氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     396.5     99.0     5.30
    157  6-{4-[3-(环丙基甲基-氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     340.2     88.2     2.76
    158  6-{4-[3-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     444.2     99.3     7.95
    159  6-{4-[3-(4-氟-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     394.2     99.3     4.92
    160  6-{4-[3-(3-氟-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     394.4     99.7     5.03
    161  6-[4-(3-烯丙基氨基-丁基)-苯氧基]-烟酰胺     326.2     72.6     2.40
    162  6-{4-[3-(4-氯-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     410.1     92.7     6.78
    163  6-{4-[3-(4-甲氧基-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     406.2     99.9     5.09
    164  6-{4-[3-(4-三氟甲基-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     444.2     54.8     7.95
    165  6-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     460.2     99.9     8.09
    166  6-{4[3-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     460.1     100.0     8.09
    167  (1R)-6-{4-[3-(1-苯基乙氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     390.2     71.0     5.30
    168  (1S)-6-{4-[3-(1-苯基-乙氨基)-丁基]-苯氧基}-烟酰胺     390.2     69.3     5.26
                    实施例169
       6-[4-(2-苄基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101161
                    步骤1
       6-[4-(2-氧代-丙基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例148中步骤1的方法，使用4-羟基苯基丙酮，用硅胶快速柱色谱纯化，用0.5％浓氨水/5％乙醇/氯仿洗脱得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝271.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.59(d，1H)，8.18(dd，1H)，7.27-7.24(m，4H)，7.14-7.10(m，2H)，6.98(d，1H)，3.73(s，2H)，2.21(s，3H)。
                    步骤2
使用类似于实施例148中步骤2的方法，使用6-[4-(2-氧代-丙基)-苯氧基]-烟酰胺得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：3.47分钟，纯度：99.5％；质谱(离子喷雾)：m/z＝362.4(M+1)。
通过实施例169的方法制备以下化合物：
    实施例     名称     数据
质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)     HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron
    纯度   保留时间(分钟)
    170  6-[4-(2-戊氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺     342.2     99.4     4.67
    171  6-[4-(2-丙氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺     314.2     68.8     2.26
    172  6-[4-(2-甲基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺     286.1     59.4     1.54
    173  6-[4-(2-苯乙基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺     376.2     98.9     5.35
    174  6-(4-{2-[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-丙基}-苯氧基)-烟酰胺     394.2     98.6     6.14
    175  6-(4-{2-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-丙基}-苯氧基)-烟酰胺     410.1     52.4     7.63
    176  6-(4-{2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-丙基}-苯氧基)-烟酰胺     352.1     77.2     2.49
    177  6-{4-[2-(2-噻吩-2-基-乙氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     382.1     98.2     4.21
    178  6-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     326.2     74.6     2.36
    179  6-{4-[2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     430.1     88.4     7.00
    180  6-{4-[2-(4-氟-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     380.1     98.3     4.04
    181  6-{4-[2-(3-氟-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     380.1     96.8     3.81
    182  6-[4-(2-烯丙基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺     312.2     60.4     2.09
    183  6-{4-[2-(4-氯-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     396.1     98.5     5.87
    184  6-{4-[2-(4-三氟甲基-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     392.2     82.2     7.06
    185  6-{4-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     430.1     98.3     4.18
    186  6-{4-[2-(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     446.1     99.0     7.97
    187 6-{4-[2-(3-三氟甲氧基-苄基氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     446.1     100.0     7.93
    188 (1S)-6-{4-[2-(1-苯基-乙氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     376.2     98.6     4.26
    189 (1R)-6-{4-[2-(1-苯基-乙氨基)-丙基]-苯氧基}-烟酰胺     376.2     98.6     4.27
                    实施例190
     6-[4-(2-苄基氨基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
          N-苄基-2-(4-羟基-苯基)-丙酰胺
使用类似于实施例132步骤1的方法，使用(4-羟基苯基)-2-丙酸，得到标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝256.0(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)：9.23(s，1H)，8.36(t，1H)，7.29-7.05(m，7H)，6.72-6.67(m，2H)，4.23(d，2H)，3.57-3.51(m，1H)，1.30(d，3H)。
                    步骤2
       4-(2-苄基氨基-1-甲基-乙基)-苯酚
在氮气氛下，将N-苄基-2-(4-羟基-苯基)-丙酰胺(13.25克，51.9mmol)溶解在无水四氢呋喃(100ml)中，并通过一个小管将其加入到甲硼烷-四氢呋喃配合物(1.0M在四氢呋喃，300ml，300mmol)中。在氮气氛下，加热反应至回流18小时。将反应冷却至0℃，并用6M盐酸淬灭。在旋转蒸发器中浓缩四氢呋喃得到粗产品。将水(50ml)和四氢呋喃(30ml)加入到粗产品中，加热反应至回流1小时。将反应冷却至室温，用5 N氢氧化钠调整pH值至pH＝8。加入盐水(200ml)，并用乙酸乙酯(3×200ml)提取。用硫酸镁干燥乙酸乙酯提取液，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。将粗产品用硅胶快速柱色谱纯化，用0.7％浓氨水/7％乙醇/氯仿洗脱，得到6.55g(52％)4-(2-苄基氨基-1-甲基-乙基)-苯酚：HPLC((30/70到90/10ACN/(0.1％TFA的水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：3.08分钟，纯度：99.6％；质谱(离子喷雾)：m/z＝242.1(M+1)。
                    步骤3
使用类似于实施例1的方法，4-(2-苄基氨基-1-甲基-乙基)-苯酚与6-氯代烟酰胺反应得到标题化合物。将粗产品用硅胶快速柱色谱纯化，用0.7％浓氨水/7％乙醇/氯仿洗脱，得到标题化合物：HPLC(30/70到90/10ACN/(0.1％TFA的水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：4.52分钟，纯度：99.1％；质谱(离子喷雾)：m/z＝362.2(M+1)。
                    实施例191
6-{4-[2-(苄基-戊基-氨基)-1-甲基-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
使用类似于实施例3的方法，使用6-[4-(2-苄基氨基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(实施例190中的步骤2)和1-溴戊烷，得到标题产物：HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：8.52分钟，纯度：97.4％；质谱(离子喷雾)：m/z＝432.3(M+1)。
                    实施例192
     6-[4-(1-甲基-2-戊氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例22的方法，使用6-{4-[2-(苄基-戊基-氨基)-1-甲基-乙基]-苯氧基}-烟酰胺得到标题化合物：HPLC(30/70至90/10ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：5.31分钟。纯度：100％；质谱(离子喷雾)：m/z＝342.2(M+1)。
                    实施例193
     6-[4-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
          2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈
Figure A0382224101221
将二(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(39.90克，200mmol)加入到4-氟茴香醚(15.0ml，133mmol)、异丁腈(49.0ml，539mmol)和无水四氢呋喃(150ml)的搅拌溶液中。在氮气氛下，加热反应至回流72小时。冷却反应至室温，将反应物倒入1 N盐酸(300mL)中，并用乙醚(3×100ml)提取。将提取液用盐水(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥提取液，过滤，在旋转蒸发器中浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到12.13g(52％)2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈：TLC：在10％乙酸乙酯/己烷中的Rf：0.30；1HNMR(CDCl3)：7.40-7.37(m，2H)，6.92-6.90(m，2H)，3.81(s，3H)，1.70(s，6H)。
                    步骤2
          2-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙腈
在氮气氛下将无水二氯甲烷(400ml)加入到2-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙腈(11.93克，68.1mmol)中，并冷却至-78℃。然后加入三溴化硼(33.0ml，349mmol)并在-78℃下搅拌30分钟。移去干冰/丙酮槽，使反应升至室温。搅拌3小时，然后将反应物倒在冰上。用乙酸乙酯(2×150mL)提取，用硫酸镁干燥提取液，过滤，在旋转蒸发器中浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9.79g(89％)2-(4-羟基-苯基)-2-甲基丙腈：TLC：在40％乙酸乙酯/己烷中的Rf：0.38；1H NMR(CDCl3)：7.34-7.32(m，2H)，6.86-6.83(m，2H)，5.23(s，1H)，1.70(s，6H)。
                    步骤3
[2-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将氢化铝锂(10.00克，264mmol)加入到无水四氢呋喃(250ml)中，并冷却浆液至0℃。在0℃及氮气氛下，将2-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙腈(9.90g，61.4mmol)溶解在无水四氢呋喃(100mL)中，并通过小管将此溶液慢慢地加入到上述浆液中。在氮气氛下，将反应升至室温，并搅拌2小时。然后加热反应至回流。15分钟后将反应冷却到0℃，并用氯化铵饱和溶液慢慢地淬灭。用4M盐酸将溶液的pH值调节到pH＝8，过滤除去铝盐。向滤液中加入盐水(300ml)，并用乙酸乙酯(6×150ml)提取。合并乙酸乙酯提取液，并用1N盐酸(2×150ml)洗涤。合并1N盐酸洗涤液，并用碳酸氢钠将pH值调节至pH＝8，然后用碳酸氢钠将溶液饱和。然后用乙酸乙酯(5×150mL)和氯仿(5×150mL)提取饱和碳酸氢钠溶液。合并有机提取液，用硫酸镁干燥，过滤，在旋转蒸发器中浓缩，得到2.78克的粗产品。将无水四氢呋喃(150ml)加入到粗产品中。然后将二-叔丁基二碳酸酯(5.00克，22.9mmol)加入到反应混合物中，并在室温及氮气氛下搅拌18小时。在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到0.86g(5％)[2-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯：质谱(离子喷雾)：m/z＝266.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.20(d，2H)，6.80(d，2H)，4.31(br s，1H)，3.28(d，2H)，1.40(s，10H)，1.28(s，6H)。
                    步骤4
       {2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]
        -2-甲基-丙基-氨基甲酸叔丁基酯
将碳酸铯(2.15克，6.60mmol)加入到在二甲基甲酰胺(20ml)中的[2-(4-羟基-苯基)-2-甲基-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(0.86克，3.24mmol)的搅拌溶液中。在室温及氮气氛下搅拌30分钟。然后在氮气氛下，加入6-氯代烟酰胺(0.51克，3.26mmol)，并加热至100℃，保持6小时。冷却反应至室温，注入盐水(100ml)，用乙酸乙酯(3×75ml)提取，用硫酸镁干燥乙酸乙酯提取液，过滤，在旋转蒸发器中浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用0.7％浓氨水/7％乙醇/氯仿洗脱，得到0.5043克(40％)的{2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯：质谱(离子喷雾)：m/z＝386.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.64(d，1H)，8.20(dd，1H)，7.40(d，2H)，7.12(d，2H)，6.98(d，1H)，4.38(br s，1H)，3.34(d，2H)，1.75(br s，2H)，1.41(s，9H)，1.34(s，6H)。
                    步骤5
     6-[4-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
将三氟乙酸(2.0ml，26.0mmol)加入到在二氯甲烷(8ml)中的{2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯(0.5000克，1.297mmol)的搅拌溶液中。在室温及氮气氛下将反应搅拌2.5小时。将反应物直接装入预先装入10g SCX的柱中，用甲醇(200mL)冲洗，并用2M在甲醇(75mL)中的氨洗脱产物。在旋转蒸发器中浓缩洗脱液得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用1.5％浓氨水/15％乙醇/氯仿洗脱，得到0.2626克(71％)的6-[4-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺：质谱(离子喷雾)：m/z＝286.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.59(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.01(s，1H)，7.46(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.08-7.02(m，3H)，3.32(br s，2H)，2.64(s，2H)，1.22(s，6H)。
                    实施例194
6-[4-(2-苄基氨基-1，1-二甲基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101251
使用类似于实施例3 5的方法，使用6-[4-(2-氨基-1，1-二甲基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(实施例193)和苯甲醛，得到标题化合物：HPLC(5/95至95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron：保留时间：6.01分钟，纯度：95.6％；质谱(离子喷雾)：m/z＝376.1(M+1)。
通过实施例194的方法制备以下化合物：
实施例     名称     数据
  质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)   HPLC(5/95至95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)Zorbax SB-苯基柱4.6mm×15cm×5micron
    纯度    保留时间(分钟)
195  6-{4-[2-(环己基甲基-氨基)-1，1-二甲基-乙基]-苯氧基}-烟酰胺 382.1 90.7 6.16
196  6-{4-[2-(2-氯-苄基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-苯氧基}-烟酰胺 410.0 95.5 6.08
197  6-{4-[2-(3-氟-苄基氨基)-1，1-二甲基-乙基]-苯氧基}-烟酰胺 394.1 97.5 6.04
                        实施例198
           6-[4-(3-苯基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101261
                          步骤1
            6-[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101262
将碳酸钾(2.2821克，16.51mmol)加入到3-(4-羟基苯基)-1-丙醇(1.0041克，6.598mmol)，6-氯代烟酰胺(1.0038克，6.411mmol)，二甲基乙酰胺(21ml)，和异辛烷(3ml)的搅拌溶液中。给反应装置配备Dean-Stark分水器，在氮气氛下将反应加热至回流6小时。将反应冷却到室温并过滤出固体。在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。用1N氢氧化钠(250mL)处理粗产品，用乙酸乙酯(4×100mL)提取，用硫酸镁干燥提取液，在旋转蒸发器中浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用1.5％浓氨水/15％乙醇/氯仿洗脱，得到1.5188克(87％)的6-[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺：质谱(离子喷雾)：m/z＝273.2(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.61(d，1H)，8.24(dd，1H)，8.03(s，1H)，7.48(s，1H)，7.25(d，2H)，7.07-7.03(m，3H)，4.50(t，1H)，3.46-3.41(m，2H)，2.63(t，2H)，1.77-1.70(m，2H)。
                    步骤2
        6-[4-(3-氧代-丙基)-苯氧基]-烟酰胺
将6-[4-(3-羟基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺(0.4051克，1.488mmol)加入到三乙胺(0.620ml，4.45mmol)和无水二甲亚砜(4.5ml)的搅拌溶液中。在氮气氛下，将吡啶硫三氧化物(0.7023克，4.413mmol)溶解于无水二甲亚砜(4.5ml)中，并通过小管将此溶液加入到上述的搅拌溶液中。在室温及氮气氛下搅拌反应1小时。将反应物倒在冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)提取，用硫酸镁干燥乙酸乙酯提取液，过滤，在旋转蒸发器中浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用100％乙酸乙酯洗脱，得到0.1428克(36％)的6-[4-(3-氧代-丙基)-苯氧基]-烟酰胺：质谱(离子喷雾)：m/z＝271.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：9.84(t，1H)，8.58(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.26-7.23(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.95(d，1H)，6.02(br s，2H)，2.98(t，2H)，2.82(t，2H)。
                    步骤3
将三乙酰氧基硼氢化钠(0.1633克，0.7705mmol)加入到6-[4-(3-氧代-丙基)-苯氧基]-烟酰胺(0.1341克，0.4962mmol)，苯胺(0.047ml，0.5158mmol)，和1，2-二氯乙烷(7ml)的搅拌溶液中。在室温及氮气氛下搅拌反应18小时。将反应混合物倒在1N氢氧化钠(50mL)中，用二氯甲烷(3×50mL)提取，用硫酸镁干燥二氯甲烷提取液，过滤，在旋转蒸发器中浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱色谱纯化粗产品，用0.6％浓氨水/6％乙醇/氯仿洗脱，得到0.0142克(8％)的6-[4-(3-苯基氨基-丙基)-苯氧基]-烟酰胺：质谱(离子喷雾)：m/z＝348.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.58(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.26-7.18(m，7H)，7.10-7.04(m，2H)，6.97-6.94(m，1H)，6.79-6.51(m，2H)，3.19(t，2H)，2.76(t，2H)，2.04-1.97(m，3H)。
                    实施例199
      6-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
将从实施例34中得到的胺(50毫克，0.19mmol)与在MeOH(1ml)中的甲醛38％(260μl，3.1mmol)混合。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加入NaBH4(60毫克，1.55mmol)，并搅拌过夜。在旋转蒸发器中蒸发溶剂，将粗产品溶解在CH2Cl2中并用水洗涤。用CH2Cl2提取水层。合并有机层并用MgSO4干燥。除去溶剂并用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱：CHCl3/10％EtOH/1％NH4OH)，得到标题化合物(32毫克，58％)。电子喷雾MS M+1离子＝286，1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.62(d，1H，J＝2.5Hz)，8.23(dd，1H，J＝2.5和8.7Hz)，7.31-7.27(m，2H)，7.08-7.04(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，2.86-2.78(m，2H)，2.61-2.54(m，2H)，2.32(s，6H)。
                    实施例200
6-[4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
6-[4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101291
在氮气氛下，将4-(2-羟基-乙基)-苯酚(2.0克，14.5mmol)、6-氯代烟酰胺(2.3克，14.5mmol)和K2CO3(5.0克，36.2mmol)在DMF(40ml)中混合，搅拌并在120℃下加热过夜。冷却至室温并注入水，用乙酸乙酯提取水层。合并有机层并用Na2SO4干燥。除去溶剂，用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：CHCl3/7％EtOH/0.7％NH4OH)得到标题化合物(1.8g，49％)。电喷雾MS M+1离子＝259，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：8.58(d，1H，J＝2.7Hz)，8.22(dd，1H，J＝2.7和8.8Hz)，8.00(bs，1H)，7.46(bs，1H)，7.25(m，2H)，7.05-7.02(m，3H)，4.65(t，1H，J＝5.3Hz)，3.63-3.58(m，2H)，2.72(t，2H，J＝6.9Hz)。
                    步骤2
在N2氛围下，将6-[4-(2-羟基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(100毫克，0.38mmol)溶解在干燥的DMF(4ml)中。加入Et3N(108μl，0.77mmol)，然后在0℃冷却混合物，加入MsCl(29μl，0.38mmol)，使本混合物升至室温。1小时后加入哌啶(76μl，0.77mmol)，并在90℃下加热混合物1小时。冷却至室温并注入水。用EtOAc提取水层。将有机层用MgSO4干燥，除去溶剂。用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：CHCl3/5％EtOH/0.5％NH4OH)，得到标题化合物(65毫克，55％)。电喷雾MS M+1离子＝326，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，8.14(dd，1H，J＝2.4和8.5Hz)7.25-7.23(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，6.93(d，1H，J＝8.5Hz)，6.12(bs，2H)，2.88-2.80(m，2H)，2.68-2.65(m，2H)，2.53-2.44(m，4H)，1.67-1.59(m，4H)，1.51-1.43(m，2H)。
利用实施例200的方法制备以下化合物(实施例201-209)。除了已经注明的之外，按照实施例200中所描述的方法纯化所有样品。
                    实施例201
      6-[4-(2-吗啉-1-基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
电喷雾MS M+1离子＝328，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.51(d，1H，J＝2.4Hz)，8.09(dd，1H，J＝2.4和8.8Hz)，7.21-7.17(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.88(d，1H，J＝8.8Hz)，5.91(bs，2H)，3.72-3.67(m，4H)，2.80-2.74(m，2H)，2.61-2.54(m，2H)，2.52-2.45(m，4H)。
                    实施例202
        6-{4-[2-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基)
              -乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101302
电喷雾MS M+1离子＝374，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.52(d，1H，J＝2.4Hz)，8.10(dd，1H，J＝2.4和8.8Hz)，7.25-7.22(m，2H)，7.10-6.97(m，6H)，6.89(d，1H，J＝8.8Hz)，3.74(bs，2H)，2.96-2.76(m，8H)。
                    实施例203
6-{4-[2-(4-苯甲酰基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101311
电喷雾MS M+1离子＝430，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.52(d，1H，J＝2.4Hz)，8.10(dd，1H，J＝2.4和8.5Hz)，7.88(d，2H，J＝7.5Hz)，7.52-7.47(m，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，7.01-6.98(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.5Hz)，3.22(m，1H)，3.07-3.00(m，2H)，2.82-2.76(m，2H)，2.63-2.56(m，2H)，2.19-2.09(m，2H)，1.88-1.79(m，4H)。
                    实施例204
6-{4-[2-(3-甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
电喷雾MS M+1离子＝340，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.58(d，1H，J＝2.3Hz)，8.16(dd，1H，J＝2.4和8.2Hz)，7.26-7.24(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，6.95(d，1H，J＝8.2Hz)，3.48(d，1H，J＝6.3Hz)，3.00-2.81(m，4H)，2.62-2.57(m，2H)，1.96-1.87(m，1H)，1.75-1.60(m，5H)，0.88(d，3H，J＝6.3Hz)。
                    实施例205
6-{4-[2-(3，5-二甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101321
电喷雾MS M+1离子＝354，1H-NMR(甲醇-d4，400MHz)：8.61(d，1H，J＝2.7Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.7和8.5Hz)，7.32-7.28(m，2H)，7.08-7.05(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.5Hz)，3.02-2.98(m，2H)，2.90-2.84(m，2H)，2.67-2.61(m，2H)，1.80-1.59(m，6H)，0.91(t，6H，J＝6.5Hz)。
                    实施例206
6-{4-[2-(4-二苯甲基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101322
纯化：5-95％梯度，3ml/分钟(含有6.5nM NH4OAc的ACN & H2O)，4.6×50mm对称柱。电喷雾MS M+1离子＝492，1H-NMR(甲醇-d4，400MHz)：8.61(d，1H，J＝2.5Hz)，8.23(dd，1H，J＝2.5和8.9Hz)，7.34-7.22(m，10H)，7.15-7.10(m，2H)，7.06-7.03(m，2H)，6.95(d，1H，J＝8.9Hz)，3.53(d1H，J＝10.3Hz)，3.07-3.02(m，2H)，2.87-2.82(m，2H)，2.68-2.63(m，2H)，2.31-2.13(m，3H)，1.62-1.57(m，2H)，1.32-1.22(m，2H)。
                    实施例207
6-{4-[2-(4-苯基-哌啶-1-基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
电喷雾MS m+1离子＝402，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.51(d，1H，J＝2.4Hz)，8.10(dd，1H，J＝2.4和8.7Hz)，7.27-7.11(m，7H)，7.02-6.99(m，2H)，6.89(d，1H，J＝8.7Hz)，3.13-3.07(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.64-2.57(m，2H)，2.52-2.41(m，1H)，2.14-2.05(m，2H)，1.84-1.75(m，4H)。
                    实施例208
         6-(4-{2-[3-氟-苯基)-哌啶-1-基]
             -乙基}-苯氧基)-烟酰胺
纯化：5-95％梯度，3ml/min(含有6.5nM NH4OAc的ACN & H2O)，4.6×50mm对称柱。电喷雾MS M+1离子＝420，1H-NMR(甲醇-d4，400MHz)：8.61(d，1H，J＝2.4Hz)，8.23(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.33-7.26(m，4H)，7.09-7.00(m，4H)，6.96(d，1H，J＝8.6Hz)，3.28-3.17(m，2H)，2.96-2.81(m，5H)，2.40-2.30(m，2H)，1.97-1.74(m，3H)，1.63-1.52(m，1H)。
                    实施例209
6-[4-(2-氮杂_-1-基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101341
电喷雾MS M+1离子＝340，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.58(d，1H，J＝2.6Hz)，8.16(dd，1H，J＝2.6和8.8Hz)，7.26-7.23(m，2H)，7.07-7.03(m，2H)，6.94(d，1H，J＝8.8Hz)，2.84-2.72(m，8H)，1.73-1.59(m，8H)。
                    实施例210
6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
将实施例1得到的胺(65毫克，0.20mmol)、乙酸(70μl，1.2mmol)、甲醛(0.6mmol)和NaBH(OAc)3(0.40mmol)在1，2-DCE(2ml)中混合。将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，并用饱和NaHCO3洗涤。用CH2Cl2提取水层，合并有机层并用Na2SO4干燥。用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc)。电喷雾MS M+1离子＝362，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.58(d，1H，J＝2.6Hz)，8.15(dd，1H，J＝2.6和8.6Hz)，7.32-7.22(m，7H)，7.06-7.04(m，2H)，6.95(d，1H，J＝8.6Hz)，3.61(bs，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.74-2.66(m，2H)，2.32(s，3H)。
通过实施例210的方法制备以下化合物：实施例211-216。
                    实施例211
6-{4-[2-(苄基-乙基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101351
电喷雾MS M+1离子＝376，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.58(d，1H，J＝2.5Hz)，8.14(dd，1H，J＝2.5和8.7Hz)，7.33-7.18(m，7H)，7.04-7.01(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.7Hz)，6.17(bs，2H)，3.66(s，2H)，2.82-2.72(m，4H)，2.62(c，2H，J＝7.1Hz)，1.08(t，3H，J＝7.1Hz)。
                    实施例212
6-{4-[2-(苄基-丙基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
电喷雾MS m+1离子＝390，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，8.14(dd，1H，J＝2.4和8.3Hz)，7.35-7.15(m，7H)，7.14-7.00(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz)，3.66(bs，2H)，2.82-2.69(m，4H)，2.49(t，2H，J＝7.1Hz)，1.52(m，2H)，0.87(t，3H，J＝7.1Hz)。
                    实施例213
6-{4-[2-(苄基-丁基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101353
电喷雾MS M+1离子＝404，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，8.15(dd，1H，J＝2.4和8.3Hz)，7.35-7.16(m，7H)，7.05-7.00(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz)，3.65(bs，2H)，2.83-2.68(m，4H)，2.52(t，2H，J＝7.1Hz)，1.48(m，2H)，1.30(m，2H)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz)。
                    实施例214
6-{4-[2-(苄基-环丙基甲基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
电喷雾MS M+1离子＝402，1H-NMR(CDCl3.400MHz)：8.47(d，1H，J＝2.5Hz)，8.05(dd，1H，J＝2.5和8.7Hz)，7.27-7.07(m，7H)，6.96-6.91(m，2H)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)，3.64(bs，2H)，2.72(m，4H)，2.34(m，2H)，0.80(m，1H)，0.40(m，2H)，0.00(m，2H)。
                    实施例215
6-{4-[2-(苄基-异丁基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101362
电喷雾MS m+1离子＝404，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.57(d，1H，J＝2.3Hz)，8.15(dd，1H，J＝2.3和8.6Hz)，7.34-7.15(m，7H)，7.04-6.99(m，2H)，6.92(d，1H，J＝8.6Hz)，3.61(s，2H)，2.80-2.64(m，4H)，2.24(d，2H，J＝7.0Hz)，1.78(m.1H)；0.87(t，6H，J＝7.0Hz)。
                    实施例216
         6-{4-[2-(苄基-(3-甲基-丁基)-氨基)
                -乙基]-苯氧基}-烟酰胺
电喷雾MS M+1离子＝418，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.51(d，1H，J＝2.5Hz)，8.08(dd，1H，J＝2.5和8.8Hz)，7.26-7.15(m，5H)，7.13-7.10(m，2H)，6.97-6.94(m，2H)，6.87(d，1H，J＝8.8Hz)，3.57(s，2H)，2.74-2.61(m，4H)，2.46(t，2H，J＝7.4Hz)，1.56-1.46(m，1H)，1.31(c，2H，J＝7.1Hz)，0.79(d，6H，J＝7.1Hz)。
                    实施例217
6-[4-(2-苯甲酰氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺的合成
将实施例34(100毫克，0.39mmol)的原料胺，苯甲酰氯(50μl，0.43mmol)和Et3N(120μl，0.86mmol)在THF(4ml)和DMF(0.5ml)中混合。将混合物在室温下搅拌3小时。除去溶剂并用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷75/25)，得到标题化合物。(90毫克，65％)。电喷雾MS M+1离子＝362，1H-NMR(甲醇-d4，400MHz)：8.62(d，1H，J＝2.8Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.8和9.0Hz)，7.79-7.76(m，2H)，7.55-7.42(m，5H)，7.09-7.06(m，2H)，6.96(d，1H，J＝9.0Hz)，3.62(t，2H，J＝7.3Hz)，2.95(t，2H，J＝7.3Hz)。
4-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯甲酰胺(实施例218)与2-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-4-氟-苯甲酰胺(实施例219)的合成
                    实施例218
4-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-2-氟-苯甲酰胺
                    步骤1
             4-(2-苄基氨基-乙基)-苯酚
将酪胺(5.0克，36.4mmol)和苯甲醛(3.8ml，37.2mmol)在MeOH(46ml)中混合，加热回流2小时。在0℃下冷却混合物并加入NaBH4(1.44g，38.2mmol)。在室温下搅拌过夜。除去大部分的MeOH，加入水并搅拌2小时。过滤混合物并用水洗涤白色固体。在40℃下真空过夜干燥固体沉淀，得到标题化合物(7.53g，91％)。电喷雾MS M+1离子＝228，1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：7.40-7.20(m，5H)，7.03-6.95(m，2H)，6.73-6.65(m，2H)，3.75(s，2H)，2.85-2.65(m，4H)。
                    步骤2
苄基-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
将步骤1(2.0克，8.8mmol)的产物与二-叔丁基二碳酸酯(2.11克，9.6mmol)在THF(120ml)中混合，在室温下搅拌混合物过夜。
除去溶剂并用硅胶纯化(洗脱液：梯度从己烷至己烷/EtOAc20/80)，得到标题化合物(2.0g，68％)。电喷雾MS M-1离子＝326，1H-NMR(甲醇-d4，400MHz)：7.34-7.15(m，5H)，7.05-6.90(m，2H)，6.75-6.65(m，2H)，4.40-4.25(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，2.65-2.60(m，2H)，1.20(s，9H)。
                    步骤3
苄基-{2-[4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}
-氨基甲酸叔丁基酯和苄基-{2-[4-(2-氰基-5-氟-苯氧基)
       -苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224101392
将苄基-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(400毫克，1.23mmol)与K2CO3(187毫克，1.35mmol)在DMF(6ml)中混合，在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入2，4-二氟-苄腈(188毫克，1.35mmol)，在100℃下加热过夜。将混合物冷却到大约室温，倒入水中。用EtOAc提取水层。将有机层用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器中除去溶剂。用硅胶纯化(洗脱液：EtOAc/己烷15/85)，得到两个区域异构体的混合物(400毫克，73％)。
电喷雾MS M-1离子＝445，1H-NMR(CDCl3，400MHz，两个区域异构体的混合物)：7.36(dd，1H，J＝5.3和8.2Hz)，7.51(t，1H，J＝7.6Hz)，7.36-7.13(m，17H)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，6.83-6.76(m，1H)，6.68(d，1H，J＝10.0Hz)，6.46(d，1H，J＝10.0Hz)，4.46-4.34(m，4H)，3.48-3.32(m，4H)，2.88-2.73(m，4H)，1.50-1.45(m，18H)。
                    步骤4
苄基-{2-[4-(2-氨甲酰基-5-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}
-氨基甲酸叔丁基酯和苄基-{2-[4-(4-氨甲酰基-3-氟-苯氧基)
       -苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将两个区域异构体苄基-{2-[4-(4-氰基-3-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯和苄基-{2-4-(2-氰基-5-氟-苯氧基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯的混合物(100毫克，0.22mmol)、H2O2(26μl)，和K2CO3(16毫克，0.11mmol)在DMSO(0.8ml)中混合。将混合物在室温下搅拌3小时并加入水。用EtOAc提取水层。用MgSO4干燥本有机层，除去溶剂，用快速柱色谱纯化(洗脱液：AcOEt/己烷40/60)，得到区域异构体的甲酰胺混合物(90毫克，85％)。通过HPLC分离区域异构体(Kromasil硅胶柱10μm硅胶粒径，5cmid*25cm长度。洗脱系是120mL/min5/45/50(IPA/DCM/己烷)，30mg装填到100％DCM中)。
                    步骤5a
Kromasil硅胶柱46id*25厘米长。洗脱系是1ml/分钟5/45/50(IPA/DCM/己烷)，保留时间：6.66min。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：8.27(dd，1H，J＝6.9和8.9Hz)，7.55(bs，1H)，7.37-7.13(m，7H)，7.04-6.97(m，2H)，6.86(t，1H，J＝8.2Hz)，6.42(d，1H J＝10.3Hz)，5.90(bs，1H)，4.45-4.36(m，2H)，3.47-3.30(m，2H)，2.88-2.71(m，2H)，1.53-1.41(m，9H)。
                    步骤5b
Kromasil硅胶柱46id*25厘米长度。洗脱系是1ml/min5/45/50(IPA/DCM/己烷)，保留时间：7.68min。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.00(t，1H，J＝9.7Hz)，7.30-7.04(m，7H)，6.94-6.90(m，2H)，6.75(dd，1H，J＝2.4和8.4Hz)，6.58(dd，1H，J＝2.4和13.9Hz)，6.52(m，1H)，5.69(bs，1H)，4.38-4.28(m，2H)，3.40-3.25(m，2H)，2.79-2.65(m，2H)，1.45-1.35(m，9H)。
将步骤5b的化合物(23mg，0.049mmol)溶解于CH2Cl2(2ml)中，并加入三氟乙酸(99μl，1.29mmol)，在室温下搅拌混合物5小时。除去溶剂，并在SCX柱上纯化，得到标题化合物(18mg，99％)。电喷雾MS M+1离子＝365。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.06(t，1H，J＝8.4Hz)，7.35-7.22(m，7H)，7.01-6.98(m，2H)，6.82(dd，1H，J＝2.4和8.9Hz)，6.66(dd，1H，J＝2.4和13.6Hz)，6.60(bd，1H)，6.00(bd，1H)，3.82(s，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.87-2.82(m，2H)。
                    实施例219
2-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-4-氟-苯甲酰胺
Figure A0382224101412
标题化合物是按照与上述相同的酸性水解方法由实施例218步骤5a的化合物制备的。
电喷雾MS M+1离子＝365。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.28(dd，1H，J＝6.6和8.0Hz)，7.55(bs，1H)，7.35-7.23(m，7H)，7.05-7.00(m，2H)，6.86(ddd，1H，J＝2.2，8.0和10.0Hz)，6.46(dd，1H，J＝2.2和10.0Hz)，5.89(bs，1H)，3.83(s，2H)，2.95-2.90(m，2H)，2.88-2.83(m，2H)。
                    实施例220
4-[4-(2-苄基氨基-乙基)-苯氧基]-2-氯-苯甲酰胺
Figure A0382224101421
                    步骤1
苄基-{2-[4-(3-氯-4-氰基-苯氧基)-苯基]
       -乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将从实施例218步骤2(692毫克，2.12mmol)中得到的本化合物与K2CO3(323毫克，2.33mmol)在DMF(9ml)中混合，在室温下搅拌混合物30分钟，然后加入2-氯-4-氟-苄腈(330毫克，2.12mmol)，在100℃下加热过夜。冷却至室温并注入水。用EtOAc提取水层。将有机层用Na2SO4干燥，并除去溶剂。用硅胶快速层析纯化(洗脱液：EtOAc/己烷15/85)，得到标题化合物(940毫克，95％)。电喷雾MS M-1离子＝461，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，7.36-7.13(m，7H)，7.00-6.85(m，4H)，4.44-4.36(m，2H)3.49-3.32(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，1.51-1.43(m，9H)。
                    步骤2
将步骤1(95毫克，0.21mmol)的化合物、H2O2(25μl)和K2CO3(15毫克，0.10mmol)在DMSO(0.8mL)中混合，在室温下搅拌混合物过夜。加入水并用EtOAc提取水层。将有机层用Na2SO4干燥，并除去溶剂。用快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷50/50)，得到黄色油。将油溶解在CH2Cl2(3ml)中，加入三氟乙酸(240μl)，在室温下搅拌混合物4小时。除去本溶剂。用SCX柱纯化，得到标题化合物(57mg，76％)。电喷雾MS M+1离子＝381。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.82(d，1H，J＝8.5Hz)，7.35-7.20(m，7H)，6.99-6.95(m，3H)，6.90(dd，1H，J＝2.5和8.5Hz)，6..53(m，2H)，3.83(s，2H)，2.95-2.89(m，2H)，2.86-2.81(m，2H)。
                    实施例221
6-[4-[2-(苄基氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
         6-(4-甲酰基2-甲基-苯氧基)-烟腈
Figure A0382224101432
将4-羟基-3-甲基-苯甲醛(401毫克，2.94mmol)、K2CO3(570毫克，4.12mmol)和6-氯烟腈(408毫克，2.94mmol)在DMF(6ml)中混合，在100℃下加热。4小时后冷却至室温并注入水。用EtOAc提取水层。将有机层用Na2SO4干燥，并除去溶剂。在45℃下真空过夜干燥固体沉淀，得到标题化合物(680mg，97％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：9.99(s，1H)，8.43(d，1H，J＝2.5Hz)，7.97(dd，1H，J＝2.5和8.8Hz)，7.84(bs，1H)，7.80(dd，1H，J＝2.5和8.8Hz)，7.22(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，2.24(s，3H)。
                    步骤2
6-[4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-甲基-苯氧基]-烟腈
Figure A0382224101441
在N2存在下将(甲氧基甲基)三苯基膦氯化物(1.14克，3.34mmol)悬浮在THF(11ml)中，在0℃下冷却混合物，慢慢地加入0.5M KHMDS的甲苯(6.7ml，3.34mmol)溶液，在0℃下搅拌30分钟。在-78℃冷却混合物，加入从上面步骤1得来的醛的THF(2mL)溶液(663mg，2.78mmol)。将反应混合物温热到室温，，并搅拌1小时。加入水，并用Et2O提取水层。用MgSO4干燥有机层，除去溶剂，用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：梯度从EtOAc/己烷10/90至20/80)，得到标题化合物(530毫克，76％)。电喷雾MS m+1离子＝267。1H-NMR(CDCl3，300MHz，异构体的混合物)：8.47-8.45(m，2H)，7.92-7.86(m，2H)，7.50-7.45(m，1H)，7.15-6.93(m，8H)，6.14(d，1H，J＝7.1Hz)，5.79(d，1H，J＝13.2Hz)，5.20(d，1H，J＝7.1Hz)，3.78(s，3H)，3.68(s，3H)，2.11(s，3H)，2.10(s，3H)。
                    步骤3
6-[4-(2-苄基氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-烟腈
Figure A0382224101442
将实施例221步骤2的化合物(6-[4-(2-甲氧基-乙烯基)-2-甲基-苯氧基]-烟酰胺)(125mg，0.50mmol)与在i-PrOH(0.7ml)中的p-TsOH(9毫克，0.05mmol)和水(0.7ml)混合。将混合物在回流下加热4小时。将反应混合物冷却到室温。加入NaHCO3(饱和)，并用Et2O提取水层。用MgSO4干燥有机层，得到一种油(120毫克)。将油(66毫克)溶解于1，2-DCE(3.2ml)中，加入苄胺(40μl)、乙酸(97μl)和NaBH(OAc)3(119毫克)，在室温下搅拌混合物过夜。用CH2Cl2稀释并加入饱和NaHCO3，用CH2Cl2提取水层，合并有机层并用Na2SO4干燥。除去溶剂并用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷75/25)，得到标题化合物(16毫克)。电喷雾MS M+1离子＝344。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.45(d，1H，J＝2.5Hz)，7.89(dd，1H，J＝2.5和8.9Hz)，7.35-7.23(m，5H)，7.13-7.07(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，3.82(s，2H)，2.92(t，2H，J＝7.4Hz)，2.82(t，2H，J＝7.4Hz)，2.10(s，3H)。
                    步骤4
将腈、6-[4-(2-苄基氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-烟腈(实施例219步骤3的化合物)(13毫克，0.04mmol)、H2O2(5μl)和K2CO3(3毫克，0.02mmol)在DMSO(0.2ml)中混合，在室温下搅拌混合物过夜。加入水并用EtOAc提取水层。将有机层用Na2SO4干燥，并除去溶剂。用快速柱色谱纯化(洗脱液：CHCl3/5％EtOH/0.5％NH4OH)，得到标题化合物(7毫克，52％)。电喷雾MS m+1离子＝362。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.59(d，1H，J＝2.5Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.5和8.0Hz)，7.33-7.21(m，5H)，7.15-7.07(m，2H)，6.98-6.93(m，2H)，3.78(s，2H)，2.83(s，4H)，2.09(s，3H)。
                    实施例222
6-[2-甲基-4(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺的合成
                    步骤1
6-(4-甲酰基2-甲基-苯氧基)-烟酰胺的合成
用K2CO3(1.5当量)和6-氯代烟酰胺(1.0当量)处理4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.0当量)的DMF(0.2M溶液)溶液。将反应混合物放置在微波烘箱内部，然后照射5分钟。在本反应完成后，冷却混合物，倒入水中并用乙酸乙酯提取，将合并的有机层用水和盐水洗涤两次。用硫酸镁干燥提取液并在真空中蒸发后，将粗产品通过硅胶色谱法纯化，使用CHCl3∶EtOH7％∶NH4OH0.7％，得到标题化合物固体。40％产率
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：9.94(s，1H)，8.59(d，J＝2.2Hz，1H)，8.29(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.80(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，1H)，2.22(s，3H).13C NMR(CD3OD，200MHz)δ：191.6，167.3，165.3，157.2，147.6，140.0，134.1，133.4，132.2，129.5，125.0，122.7，111.6，16.8。
                    步骤2
在室温及氮气氛围下，将上面步骤1的醛(1当量)、苯乙胺(1当量)、4_分子筛(10％重量)在甲醇中的混合物搅拌过夜。第二天加入NaBH4(5当量)，并搅拌反应混合物3小时。反应通过电喷雾MS监测。滤出反应混合物，蒸发溶剂，得到残余物，将其用SCX或快速柱色谱纯化。
99％产率
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.60(d，J＝2.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.6，1.6Hz，2H)，7.27(d，J＝17.5Hz，3H)，7.22(d，J＝14.2Hz，3H)，7.02-6.93(m，2H)，3.77(s，2H)，2.85(s，4H)，2.12(s，3H)。
13C NMR(CD3OD，200MHz)δ：168.2，165.5，150.7，147.4，139.5，139.4，136.6，131.2，130.3，128.2，128.1，127.1，125.8，124.3，121.4，109.7，52.2，49.9，35.2，14.9。
MS(APCI)：(M++1)362.2。
                    实施例223
6-[2-氟-4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺的合成
                    步骤1
       6-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺的合成
使用类似于实施例221步骤1的方法，和使用4-羟基-3-氟苯甲醛，制备出38％产率的上述化合物
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：9.99(s，1H)，8.52(d，J＝1.9Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.47-7.40(m，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)。
MS(电喷雾)：(M+1)261.1。
                      步骤2
使用类似于以前所描述的方法，将实施例221步骤1的化合物用苯乙胺还原胺化，得到8％产率的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.57(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.32-7.14(m，9H)，7.08(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H).3.79(s，2H)，2.84(s，4H)。
13C NMR(CD3OD，200MHz)δ：168.7，165.3，154.9(d，1JCF＝246.5)，147.6，139.9，139.8，139.2(d，3JCF＝6.2)，128.7，128.5，127.1，126.3，124.9(d，3JCF＝3.4)，123.9，116.7(d，2JCF＝18.6)，110.3，52.4，50.4，35.8。
MS(电喷雾)：(M++1)366
                    实施例224
6-[2-乙氧基-4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺的合成
Figure A0382224101481
                    步骤1
       6-(2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺的合成
Figure A0382224101491
使用类似于实施例221步骤1的方法，并使用4-乙氧基-3-氟苯甲醛，制备出35％产率的上述化合物
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：9.97(s，1H)，8.59(dd，J＝2.4，0.8H 1H)，8.29(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.6，0.5Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)。
                    步骤2
使用类似于以前所描述的方法，将实施例224步骤1的化合物用苯乙胺还原胺化，得到99％产率的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.58(dd，J＝2.4，0.5Hz，1H)，8.21(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.32-7.17(m，6H)，7.10-7.05(m，2H)，6.94-6.88(m，2H)，3.94(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.84(s，4H)，1.09(t，J＝7.0Hz，3H)。
13C NMR(CD3Cl，300MHz)δ：166.5，165.0，149.7，146.2，140.2，138.9，138.0，137.6，127.7，127.5，125.2，122.8，121.6，119.5，112.8，109.4，63.3，52.5，49.5，35.2，28.7，13.6。
MS(电喷雾)：(m++1)392.2。
MS(APCI)：(M++1)。
                    实施例225
6-[2-氯-4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺的合成
Figure A0382224101501
                    步骤1
      6-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺的合成
Figure A0382224101502
7.4％产率
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：9.95(s，1H)，8.56(d，J＝2.9Hz，1H)，8.34-8.28(m，1H)，8.05(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.15(m，1H)。
MS(电喷雾)：(M++1)277.2
                    步骤2
使用类似于以前所描述的方法，将实施例225步骤1的化合物用苯乙胺还原胺化，得到87％产率的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.57(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝1.9Hz，1H)，7.34-7.18(m，8H)，7.05(dd，J＝8.6，0.5Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.83(s，4H)。13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：168.6，165.3，148.6，147.6，140.0，139.9，139.0，130.5，128.7，128.6，128.5，127.2，126.3，125.3，124.0，110.5，52.2，50.4，35.7。
MS(APCI)：(M++1)382.1。
                    实施例226
6-[3-氯-4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺的合成
Figure A0382224101511
                    步骤1
        6-(3-氯-4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺的合成
7％产率
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：
MS(APCI)：(M++1)
                    步骤2
使用类似于以前所描述的方法，将实施例226步骤1的化合物用苯乙胺还原胺化，得到51％产率的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.62(dd，J＝2.4，0.5Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.3Hz，1H)，7.32-7.17(m，7H)，7.11-7.02(m，2H)，3.89(s，2H)，2.86(s，4H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：168.1，165.0，153.2，147.2，139.4，139.3，133.9，133.3，131.1，128.2，128.1，125.9，125.1，122.1，119.8，110.8，49.8，49.5，35.1。
MS(APCI)：(M++1)382.1。
                    实施例227
6-[2-甲基-4-(3-甲基-丁氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺的合成
Figure A0382224101521
使用实施例222步骤1的醛，并使用3-甲基丁基胺代替苯乙胺，得到标题化合物。
99％产率
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.58(dd，J＝2.6，0.7Hz，1H)；8.22(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)；7.28(s，1H)；7.22(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)；7.01-6.90(m，2H)；3.73(s，2H)；2.63(d，J＝7.7Hz，1H)；2.59(d，J＝9.1Hz，1H)；2.11(s，3H)；1.67-1.51(m，1H)；1.48-1.36(m，2H)；0.89(d，J＝6.6Hz，6H)。
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ：166.2，164.9，149.4，146.4，138.3，137.0，130.2，129.5，125.9，122.8，120.7，109.4，52.7，46.9，38.2，25.1，21.7，15.3。
MS(APCI)：(M++1)328.1。
                    实施例228
6-[2-氟-4-(3-甲基-丁氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺的合成
Figure A0382224101522
使用实施例223步骤1的化合物，并使用3-甲基丁基胺，通过如以前所描述的还原胺化方法制备标题化合物。
99％产率
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.58(dd，J＝2.7，0.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.30-7.21(m，3H)，7.09(dd，J＝8.9，0.8Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.65-2.57(m，2H)，1.70-1.53(m，1H)，1.49-1.38(m，2H)，0.91(d，J＝6.4Hz，7H)。
13C NMR(CD3OD，200MHz)δ：168.7，165.3，154.9(d，1JCF＝246.2)，147.7，139.8，139.6，139.4(d，3JCF＝6.2)，125.4，124.9(d，3JCF＝3.4)，123.9，116.7(d，2JCF＝18.9)，110.3，52.7，38.6，26.5，22.1。
MS(APCI)：(M++1)332.1
                    实施例229
6-[2-氯-4-(3-甲基-丁氨基-甲基)-苯氧基]烟酰胺的合成
使用实施例225步骤1的化合物，并使用3-甲基丁基胺，得到标题化合物。
73％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.57(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.9，0.8Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.62(t，J＝7.8Hz，2H)，1.63(hep，J＝6.7Hz，1H)，1.49-1.38(m，2H)，0.91(d，J＝6.4Hz，6H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：167.2，163.9，147.2，146.3，138.4，137.6，129.1，127.1，123.9，122.6，109.1。
MS(APCI)：(M++1)348.1
                    实施例230
           6-[2-乙氧基-4-(3-甲基-丁氨基-甲基)
          -苯氧基]烟酰胺的合成
Figure A0382224101541
使用实施例224步骤1的化合物，并使用3-甲氧基丁基胺，通过如以前所描述的还原胺化方法制备标题化合物。
76％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.55(d，J＝1.9Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，7.10-6.90(m，4H)，6.25(s，2H)，3.96(q，J＝7.0Hz，2H)，3.77(s，2H)，2.69-2.62(m，2H)，1.70-1.53(m，1H)，1.45-1.35(m，2H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，0.88(d，J＝6.7Hz，6H)。
13NMR(CD3OD，300MHz)δ：166.4，165.0，149.7，146.1，140.1，138.1，138.0，122.8，121.5，119.5，112.9，109.4，63.3，53.0，46.8，38.2，25.2，21.7，13.6。
MS(电喷雾)：(M++1)358.1
                    实施例231
         6-{4-[2-环戊基-乙氨基)-甲基]-2-甲基
              -苯氧基}-烟酰胺的合成
Figure A0382224101542
使用实施例220步骤1的化合物和2-环戊基乙基胺，通过还原胺化制备标题化合物。
78％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.60(dd，J＝2.4，0.5Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.29-7.20(m 2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.9，0.8Hz，1H)，3.74(s，2H)，2.65-2.57(m，2H)，2.12(s，3H)，1.85-1.68(m，4H)，1.66-1.50(m，7H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：170.1，167.4，152.6，149.3，141.3，138.5，133.2，132.2，129.0，126.2，123.3，111.6，54.3，39.8，37.2，34.2，26.5，16.8。
MS(APCI)：(M++1)354.5
                    实施例232
         6-{4-[2-环戊基-乙氨基)-甲基]-2-氟-
                苯氧基}-烟酰胺的合成
Figure A0382224101551
2-环戊基乙基胺和实施例223步骤1的化合物还原胺化，得到标题化合物。
84％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.57(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.30-7.17(m，3H)，7.08(dd，J＝8.6，0.5Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.65-2.57(m，2H)，1.90-1.71(m，4H)，1.63-1.52(m，8H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：168.6，165.3，154.9(d，1JCF＝246.5)，147.6，139.8，139.7(d，2JCF＝13.0)，139.3(d，3JCF＝6.0)，125.4，124.9(d，3JCF＝3.4)，123.9，116.7(d，2JCF＝18.6)，110.3，52.6，38.4，35.9，32.7，25.1。
MS(APCI)：(M++1)358.2
                    实施例233
       6-{2-氯-4-[2-环戊基-乙氨基)-甲基]
               -苯氧基}-烟酰胺的合成
通过2-环戊胺和实施例225步骤1的化合物还原胺化来制备标题化合物。
67％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.57(dd，J＝2.7，0.8Hz，1H)，8.27(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.39-7.19(m，2H)，7.05(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.69-2.57(m，2H)，1.80-1.74(m，5H)，1.61-1.54(m，8H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：167.2，164.0，147.2，146.3，138.4，137.7，129.1，127.1，125.8，123.9，122.6，109.1，51.0，37.0，34.5，31.3，31.3，23.7。
                    实施例234
       6-{4-[2-环戊基-乙氨基)-甲基]-2-乙氧基
                -苯氧基}-烟酰胺的合成
2-环戊胺和实施例224步骤1的化合物进行还原胺化，得到标题化合物，91％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.57(dd，J＝2.7，0.8Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.14-7.10(m，2H)，7.01(d，J＝1.9Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.6，0.3Hz，1H)，3.99(q，J＝7.3Hz，2H)，3.83(s，2H)，2.73-2.65(m，2H)，1.81-1.76(m，4H)，1.65-1.54(m，7H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H)。
13C NMR(CD3OD 300MHz)δ：167.3，164.9，149.8，146.2，140.4，138.1，136.6，123.3，121.2，119.8，113.1，108.7，63.0，51.8，37.0，34.3，31.3，23.7，12.6。
MS(APCI)：(M++1)384.2。
                    实施例235
     6-{2-甲基-4-[2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]
           -苯氧基}-烟酰胺的合成
Figure A0382224101571
按照实施例222步骤2的方法，2-噻吩-2-基-乙胺和实施例222步骤1的化合物进行还原胺化，得到标题化合物。
30％产率。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.62(d，J＝2.2Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.28-7.21(m，3H)，7.03-6.87(m，4H)，3.78(s，2H)，3.10-3.05(m，2H)，2.90(t，J＝7.1Hz，3H)，2.13(s，3H)。13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：168.2，165.5，150.7，147.4，141.7，139.4，136.7，131.2，130.2，127.1，126.4，126.2，124.7，124.3，123.1，121.4，109.6，52.1，50.0，29.2，14.9。
MS(APCI)：(M++1)368.1。
                    实施例236
      6-(4-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}
         -2-甲基-苯氧基)-烟酰胺的合成
Figure A0382224101581
按照实施例222步骤2的方法，用2-(3-氟-苯基)-乙胺还原胺化实施例222步骤1的化合物，得到标题化合物。
55％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.60(d，J＝2.4Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.33-7.18(m，3H)，7.04-6.87(m，5H)，3.76(s，2H)，2.84(s，4H)，2.10(s，3H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：167.3，164.6，162.0(d，1JCF＝242.7)，149.8，146.5，141.6(d，3JCF＝7.4)，138.5，135.7，130.3，129.4，128.8(d，3JCF＝8.3)，126.2，123.4，123.2(d，4JCF＝2.8)，120.5，114.0(d，2JCF＝20.8)，111.5(d，2JCF＝21.1)，108.8，51.3，48.6，34.0(d，4JCF＝1.4)，14.0。
MS(APCI)：(M++1)380.2。
                    实施例237
          6-{2-甲基-4-[(2-邻甲苯基-乙氨基)
         -甲基]-苯氧基}-烟酰胺的合成
标题化合物得自于实施例222步骤1的化合物和2-邻甲苯基-乙胺按照实施例222步骤2的方法的还原胺化反应。
78％产率。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.62(dd，J＝1.6，0.6Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.27-7.09(m，6H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.7，1.0Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.88-2.77(m，4H)，2.30(s，3H)，2.12(s，3H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：167.3，164.6，149.8，146.5，138.5，136.6，135.7，134.8，130.3，129.4，128.9，127.9，126.1，125.0，124.7，123.4，120.5，108.7，51.3，31.7，17.0，14.0。
MS(APCI)：(M++1)376.1
                    实施例238
      6-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-2-
           甲基-苯氧基}-烟酰胺的合成
Figure A0382224101591
按照实施例222步骤2的方法，实施例222步骤1的化合物和3，3-二甲基-氨丁烷反应得到标题化合物。
61％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.60(dd，J＝2.4，0.5Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.9，0.8Hz，1H)，3.74(s，2H)，2.67-2.59(m，2H)，2.12(s，3H)，1.51-1.43(m，2H)，0.92(s，9H)。13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：168.2，165.5，150.7，147.5，139.4，136.7，131.3，130.3，127.1，124.32，121.4，109.6，52.6，44.7，42.7，29.1，28.5，14.9。
                    实施例239
       6-(4-{[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}
           -2-甲基-苯氧基)-烟酰胺的合成
按照实施例222步骤2的方法，将实施例222步骤1的化合物和3-氯-苯乙胺反应，得到标题化合物。
55％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.60(dd，J＝2.7，0.8Hz，1H)，8.24(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.31-7.11(m，7H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.9，0.8Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.83(s，4H)，2.12(s，3H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：167.3，164.6，149.8，146.5，141.2，138.5，135.8，132.9，130.3，129.4，128.6，127.4，126.2，125.8，125.0，123.4，120.5，108.7，51.3，48.6，34.0，14.0。
MS(APCI)：(M++1)396.1
                    实施例240
6-(4-丁基氨基甲基-2-甲基-苯氧基)-烟酰胺的合成
按照实施例222步骤2的方法，实施例222步骤1的化合物和氨丁烷进行还原胺化反应，得到56％产率的标题化合物。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.61(dd，J＝2.7，0.8Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.29-7.20(m，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.9，0.8Hz，1H)，3.73(s，2H)，2.63-2.55(m，2H)，2.12(s，3H)，1.65-1.46(m，2H)，1.41-1.24(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：167.3，164.6，149.8，1446.5，138.4，135.9，130.3，129.3，126.2，123.4，120.4，108.7，51.5，30.2，19.2，14.0，12.0。
MS(APCI)：(M++1)314.2
                    实施例241
        6-(2-甲基-4-{[甲基-(3-甲基-丁基)-
          氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺的合成
Figure A0382224101611
用甲醛(5当量)处理在MeOH(0.2M溶液)中的实施例227(1.0当量)的溶液，并在室温下(r.t)搅拌2小时。在室温下加入硼氢化钠并搅拌过夜。在真空下除去溶剂，用硅胶色谱法使用合适的洗脱液(典型混合物CHCl3/EtOH7％/NH4OH0.7％)纯化粗品残余物，得到标题化合物固体。产率20％。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.61(dd，J＝2.7，0.8Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.28-7.19(m，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)，3.53(s，2H)，2.48-2.41(m，2H)，2.23(s，3H)，2.13(s，3H)，1.66-1.53(m，1H)，1.51-1.40(m，2H)，0.91(d，J＝6.2Hz，6H)。
13C NMR(CD3OD，200MHz)δ：167.3，164.6，150.0，146.5，138.5，134.2，131.4，129.2，127.3，123.4，12G.3，108.8，60.1，54.3，39.95，34.5，25.4，20.7，13.9。
MS(APCI)：(M++1)342.2
                    实施例242
        6-{2-甲基-4-[(甲基-苯乙基-氨基)-
            甲基]-苯氧基}-烟酰胺的合成
按照实施例220步骤2的方法，N-甲基-苯乙胺与实施例220步骤1的化合物反应，得到标题化合物。
47％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.62-8.59(m，1H)，8.25(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.29-7.10(m，7H)，6.95(dd，J＝11.0，8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.87-2.77(m，2H)，2.71-2.60(m，2H)，2.30(s，3H)，2.10(s，3H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：167.2，164.6，150.0，146.5，139.0，138.5，134.2，131.3，129.2，127.4，127.2，127.0，124.7，123.4，123.1，120.3，108.8，59.8，57.6，39.9，31.8，14.0。
MS(APCI)：(M++1)376.2
                    实施例243
3-氟-4-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰胺的合成
Figure A0382224101631
                    步骤1
    3-氟-4-(4-甲酰基苯氧基)-苄腈的合成
Figure A0382224101632
在无水DMF中，在回流温度下，利用碳酸钾使4-对羟基苯甲醛和3，4-二氟苄腈进行碱置换反应，得到上述化合物。
32％产率
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：9.92(s，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(dd，J＝10.2，1.8Hz，1H)，7.64-7.58(m，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)。
MS(APCI)：(M+-1)240.0。
                    步骤2
      3-氟-4-(4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A0382224101633
如前述方法，在DMSO中，使用过氧化氢和碳酸钾，使得步骤1的化合物水解以99％产率得到上述的化合物。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：9.89(s，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.84-7.74(m，2H)，7.32-7.23(m，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，2H)。
MS(APCI)：(M++1)260.1
                       步骤3
在还原胺化条件下，苯乙胺和实施例243步骤2的化合物反应，得到标题化合物。
47％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：11.68(dd，J＝11.5，2.0Hz，1H)，11.52(ddd，J＝8.5，1.8，1.0Hz，1H)，11.03-10.74(m，7H)，10.61-10.47(m，3H)，5.65(s，2H)，4.25(s，4H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：167.8，154.4，152.2(d，1JCF＝247.0)，146.4(d，2JCF＝11.4)，138.6，134.1，128.9，128.8，127.3，127.2，124.9，123.2(d，3JCF＝3.7)，118.8，116.9，115.2(d，2JCF＝19.7)，51.2，49.0，34.2。
                    实施例244
3-氯-4-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰胺的合成
                    步骤1
      3-氯-4-(4-甲酰基苯氧基)-苄腈的合成
如实施例243步骤1所述，在碱性条件下，通过4-羟基苯甲醛和3-氯-4-氟代苄腈亲核置换反应，制备上述化合物。91％产率。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：9.96(s，1H)，7.91(dd，J＝6.9，2.2Hz，2H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)，7.11-7.07(m，2H)。
MS(电喷雾)：(M++1)258.0
                    步骤2
      3-氯-4-(4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A0382224101652
99％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：9.96(s，1H)，8.00(d，J＝2.1Hz，1H)，7.89(d，J＝8.9Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，2H)。
MS(APCI)：(M++1)276.0
                    步骤3
实施例242步骤2的化合物(如上所述)与苯乙胺进行还原胺化反应，得到标题化合物。
48％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.38-7.18(m，7H)，7.00-6.93(m，3H)，3.80(s，2H)，2.85(s，4H)。
13C NMR(CD3OD，200MHz)δ：170.5，157.5，157.0，141.2，136.7，132.0，131.9，131.5，130.1，130.0，129.3，127.8，126.4，120.4，53.9，51.7，36.8。
MS(APCI)：(M++1)381.2
                    实施例245
2-氯-4-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰胺的合成
                    步骤1
2-氯-4-(4-甲酰基苯氧基)-苄腈的合成
在氮气氛下，将4-对羟基苯甲醛(1当量)、2-氯-4-氟代苄腈(1当量)和K2CO3(2.5当量)在无水DMF(0.2M)中在110℃下加热1小时(通过TLC监控反应)。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，然后用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，真空过滤并浓缩(加入甲苯帮助DMF蒸发)。用快速柱色谱纯化粗品混合物，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱液。
84％产率。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：9.99(s，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.15-7.13(m，2H)，6.99(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)。
MS(电喷雾)：(M++1)258.1。
                    步骤2
2-氯-4-(4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A0382224101671
用K2CO3(0.5当量)和33％H2O2处理2-氯-4-(4-甲酰基苯氧基)苄腈(1.0当量)的DMSO(0.2M溶液)溶液。12小时后，将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水和盐水洗涤两次。用硫酸镁干燥提取液并在真空中蒸发后，将粗产品通过硅胶色谱法纯化，使用合适的洗脱液(己烷/乙酸乙酯的典型混合物)，得到标题化合物固体。
99％产率
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：9.92(s，1H)，7.97-7.92(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19-7.15(m，3H)，7.07(dd，J＝8.4，2.2Hz，1H)。
MS(电喷雾)：(M++1)276.0。
                    步骤3
在还原胺化条件下，苯乙胺与实施例245步骤2的化合物反应(如前所述)，得到标题化合物。
34％产率。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：6.12(d，J＝8.6Hz，1H)，5.99(d，J＝8.6Hz，2H)，5.88-5.79(m，5H)，5.66-5.51(m，4H)，2.42(s，2H)，1.46(s，4H)。
13C NMR(CD3OD，300MHz)δ：170.6，159.8，155.1，139.5，135.3，132.1，130.5，130.3，128.5，128.4，126.2，119.8，118.9，116.1，52.2，50.1，35.2。
MS(APCI)：(M++1)380.9。
                    实施例246
          3-氟-4-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁氨基)-
             甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺的合成
                    步骤1
    3-氟-4-(4-甲酰基2-甲基-苯氧基)-苄腈的合成
产率38％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.71(dd，J＝8.3，1.6Hz，1H)，7.53(dd，J＝9.9，1.9Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.02(t，J＝8.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.3Hz，1H)，2.37(s，3H)。
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ：189.9，157.4，152.0(d，1JCF＝252.1)，146.9(d，2JCF＝11.0)，132.2，132.0，129.0，128.7，128.6，120.3，120.0，119.9(d，3JCF＝1.4)，116.7，116.3(d，3JCF＝2.3)，107.1(d，2JCF＝8.1)，15.0。
                    步骤2
3-氟-4-(4-甲酰基2-甲基-苯氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A0382224101691
产率88％。
1HNMR(CD3OD，200MHz)δ：9.87(s，1H)，7.84-7.82(m，2H)，7.77-7.68(m，2H)，7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，2.37(s，3H)。
MS(电喷雾)：(M++1)274.0
                    步骤3
在还原胺化条件下，3-甲基丁基胺和实施例246步骤2的化合物反应，得到标题化合物。
68％产率
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：7.76(dd，J＝11.6，1.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，6.89-6.75(m，2H)，3.71(s，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.21(s，3H)，1.68-1.51(m，1H)，1.48-1.37(m，2H)，0.90(d，J＝6.5Hz，6H)。13C NMR(CD3OD，200MHz)δ：167.2，150.8(d，1JCF＝245.8)，150.9，146.6(d，2JCF＝11)，134.5，130.0，127.6，127.2(d，3JCF＝5.5)，125.7，122.5(d，3JCF＝3.1)，117.2，116.0，114.4(d，2JCF＝19.6)，50.9，45.2，36.4，24.5，20.0，13.0。
MS(电喷雾)：(M++1)345.4。
                    实施例247
        4-(4-苄基氨基甲基苯氧基)-苯甲酰胺
                    步骤1
          4-(4-甲酰基苯氧基)-苄腈
将4-氟代苄腈(3.96克，32.7mmol)，4-羟基苯甲醛(3.99克，32.7mmol)，二甲基乙酰胺(100ml)，和碳酸钾(6.8克，49mmol)混合，搅拌，并加热至130℃。18小时后，冷却至室温，在真空中部分除去溶剂，用100ml的水稀释。用乙醚(3×150mL)提取水溶液，用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过Biotage Flash 40L系统纯化，使用梯度：5∶95己烷/乙酸乙酯至50∶50己烷/乙酸乙酯，得到标题化合物(3.6克，49％)白色固体：1H NMR(氯仿-d)：9.95(s，1H)，7.92(d，2H)，7.68(d，2H)，7.14(m，4H)。
                    步骤2
        4-(4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺
将4-(4-甲酰基苯氧基)-苄腈(3.6克，16.1mmol)，二甲亚砜(25ml)，碳酸钾(2.1克，15.2mmol)，和3ml的30％过氧化氢溶液混合。在室温下搅拌18小时。用100ml的水稀释，用乙酸乙酯(3×100ml)提取。用100ml的水和50ml的盐水洗涤有机相。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过Biotage Flash 40L系统纯化，使用75∶25己烷/乙酸乙酯作为洗脱溶剂，得到3.0克(77％)的标题化合物：1HNMR(氯仿-d)：9.95(s，1H)，7.88(m，4H)，7.12(m，4H)，5.29-5.14(brm，2H)。
                    步骤3
将实施例247步骤2中的4-(4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺(0.1克，.41mmol)，苄胺(0.040克，0.38mmol)，4_分子筛(1克)在甲醇(5ml)中混合，在室温下搅拌18小时。加入硼氢化钠(0.058克，1.52mmol)，在室温下搅拌66小时。通过5克SCX柱过滤，用1∶1二氯甲烷/甲醇洗脱第一次。丢弃第一个洗液，然后用1∶1二氯甲烷/2M在甲醇中的氨洗脱。收集洗脱液并真空浓缩。在2mm硅胶平皿上用Chromatotron纯化，用90∶10∶1二氯甲烷/乙醇/氨水洗脱，得到标题化合物(0.058g，46％)：质谱(离子喷雾)：m/z＝333.06(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：7.82(m，3H)，7.39-7.18(m，8H)，7.02-6.97(m，4H)，3.67-3.66(2s，4H)。
                    实施例248
       4-(4-苯乙基氨基甲基苯氧基)-苯甲酰胺
将4-(4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺(实施例247，步骤2)(0.39克，1.6mmol)，苯乙胺(0.15克，1.2mmol)，20ml的甲醇和2克的3_分子筛混合，在室温及氮气氛围下搅拌5小时。加入硼氢化钠(0.18克，4.8mmol)，在室温下搅拌18小时。通过硅藻土过滤反应混合物，并在硅胶上吸附。用Biotage Flash 40S纯化，用95∶5∶0.5氯仿/乙醇/氨水洗脱，得到0.27g(93％)标题化合物：质谱(离子喷雾)：m/z＝347.28(M+1)；HPLC保留时间：6.01分钟(在这个实验和随后的实验中的HPLC方法：10分钟，5∶95-95∶5ACN/0.1％TFA水溶液，使用15cm Zorbax柱，以1ml/分钟速度操作，紫外线检测器设置在254nM处)。
                    实施例249
   6-[4-(苄基氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
       6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺
将6-氯代烟酰胺(4.53克，28.9mmol)，4-羟基苯甲醛(3.5克，28.9mmol)，碳酸钾(6克，43.4mmol)，和二甲基甲酰胺(200ml)混合。在氮气氛下，加热反应混合物至130℃，并搅拌18小时。用200ml的水稀释反应混合物，用乙醚(4×100ml)和二氯乙烷(2×100mL)提取。将有机物合并并用硫酸镁干燥。过滤并真空浓缩。用硅胶吸附残余物，并用Biotage Flash 40L纯化(用50∶50己烷/乙酸乙酯至100％乙酸乙酯洗脱)，得到标题化合物白色固体(3.2克，46％)：1HNMR(DMSO-d6)：10.0(s，1H)，8.59(d，1H)，8.26-8.22(dd，1H)，7.98-7.95(m，2H)，7.10-7.07(d，1H)，6.15-5.65(br m，2H)。
                    步骤2
将在5ml甲醇中的6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(0.097克，.4mmol)与苄胺(0.4mmol)和1克3_分子筛混合。搅拌18小时。加入硼氢化钠(0.076克，2mmol)，并搅拌18小时。冲洗反应物向下通过一个5克SCX柱，首先用1∶1氯仿/甲醇洗涤，然后用1∶1氯仿/在甲醇中的2M氨洗涤，收集洗涤液。在硅胶上吸附收集物，然后通过ISCO_Combiflash 16x系统(使用10克硅胶柱体，用98∶2∶.2氯仿/乙醇/氨水洗脱，梯度比90∶10∶1氯仿/乙醇/氨水)纯化。1HNMR(DMSO-d6)：8.58(d，1H)，8.22(m，1H)，8.0(s，1H)，7.46(s，1H)，7.27-7.38(m，6H)，7.20(m，1H)7.02-7.08(m，3H)，3.67-3.68(d，4H)。TLC Rf(90∶10∶1氯仿/乙醇/氨水)：0.31。
以下实施例是以类似于实施例249的方法合成的：
实施例    名称                             质谱   HPLC       纯度％
                                           (M+)   r.t.，min
250       6-(4-烯丙基氨基甲基-苯氧基)-烟   284    3.87       99
          酰胺
251       6-{4-[(4-甲氧基-苄基氨基)-甲     364    0.79       99
          基]-苯氧基}-烟酰胺
252       6-{4-[(3-三氟甲基-苄基氨基)-甲   364    0.87       99
          基]-苯氧基}-烟酰胺
253       6-{4-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲    353    0.78       99
          基]-苯氧基}-烟酰胺
254       6-{4-[(3-氟-苄基氨基)-甲基]-苯   351    0.78       99
          氧基}-烟酰胺
255       6-(4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-    324    0.74       100
          甲基}-苯氧基)-烟酰胺
256       6-(4-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-    366    0.83       100
          甲基}-苯氧基)-烟酰胺
257       6-{4-[(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-   418    0.89       99.6
          甲基]-苯氧基}-烟酰胺
258       6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基-   348    5.87       91.2
          烟酰胺
259       6-(4-{[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-    382    6          98.9
          甲基}-苯氧基)-烟酰胺
260       6-(4-{[2-(4-氨磺酰基-苯基)-乙    427    5.65       89
          氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
261       6-{4-[(3-苯基-丙氨基)-甲基]-苯   362    5.94       99
          氧基}-烟酰胺
262       6-{4-[(3，3-二苯基-丙氨基)-甲    438    6.23       98.7
          基]-苯氧基}-烟酰胺
263       6-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲    328    5.87       97.2
          基]-苯氧基}-烟酰胺
264       6-(4-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氨    378    5.91       98.9
          基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
265       6-{4-[(2-苯基氨基-乙氨基)-甲     363    5.87       99.2
          基]-苯氧基}-烟酰胺
266       6-{4-[(2-苯基-丙氨基)-甲基]-苯   362    5.94       98.4
          氧基}-烟酰胺
267       6-{4-[(2-吡啶-2-基-乙氨基)-甲    349    5.49       98.5
          基]-苯氧基}-烟酰胺
268       6-(4-{[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-    382    5.96       98.7
          甲基}-苯氧基)-烟酰胺
269       6-{4-[(2-吡啶-2-基-乙氨基)-甲    349    5.47       90.9
          基]-苯氧基}-烟酰胺
270       6-{4-[(2，2-二苯基-乙氨基)-甲    424    6.16       99
          基]-苯氧基}-烟酰胺
271       6-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯   314    5.79       99
          氧基}-烟酰胺
272       6-{4-[(2-环己基-乙氨基)-甲基]-   354    6.05       96
          苯氧基}-烟酰胺
273       6-{4-[(2-甲基sulfanyl-氨         317    5.56       99.6
          基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
274       6-{4-[(6-羟基-己氨基)-甲基]-苯   344    5.51       99.9
          氧基}-烟酰胺
275       6-{4-[(2-二甲氨基-乙氨基)-甲     315    5.4        99.9
          基]-苯氧基}-烟酰胺
276       6-(4-癸基氨基甲基-苯氧基)-烟酰   384    6.37       98.7
          胺
277       6-{4-[(2-乙基-己氨基)-甲基]-苯   356    6.07       99.7
          氧基}-烟酰胺
278       6-(4-{[(四氢-呋喃-2-基甲基)-氨   328    5.54       99.9
          基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
279       6-{4-[(2-吡咯烷-1-基-乙基氨      341    5.41       99.9
          基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
280       6-(4-{[2-(1-甲基-吡咯烷-2-       356    5.42       99.8
          基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰
          胺
281       6-(4-{[2-(1H-咪唑-4-基)-乙氨     338    5.4        99.7
          基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
282       6-(4-{[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-     383    5.46       99.9
          丙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
283       6-{4-[(2-二异丙胺-乙氨基)-甲     371    5.46       99.9
          基]-苯氧基}-烟酰胺
284       6-{4-[(2-环己-1-烯基-乙氨基)-    352    5.93       99.6
          甲基]-苯氧基}-烟酰胺
285       6-(4-戊基氨基甲基-苯氧基)-烟酰   313    5.94       98
          胺
以下实施例是以类似于实施例248的方法合成的：
实施例    名称                             质谱   HPLC       ％纯度
                                           (M+)   r.t.，min
286       4-{4-[(4-三氟甲氧基-苄基氨基)-   417    1.02       94
          甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
287       4-(4-{[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-    381    0.95       96.7
          甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺
288       4-{4-[(4-三氟甲基-苄基氨基)-甲   401    0.98       93.4
          基]-苯氧基}-苯甲酰胺
289       4-{4-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-苯   351    0.84       90
          氧基}-苯甲酰胺
290       4-(4-戊基氨甲基-苯氧基)-苯甲酰   351    0.84       95.5
          胺
291       4-{4-[(2-苯基-丙氨基)-甲基]-苯   361    6.11       97.6
          氧基}-苯甲酰胺
292       4-(4-{[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-    381    6.09       99.1
          甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺
293       4-(4-{[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氨   415    6.2        99.9
          基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺
294       4-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-    365    6.02       99.8
          甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺
295       4-(4-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-    365    6.02       99.9
          甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺
296       4-(4-{[2-(2-氟-苯基)-乙氨基]-    365    6.05       99.7
          甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺
297       4-(4-{[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-   407    6.07       99.3
          乙氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺
298       4-(4-{[2-(2，6-二氯-苯基)-乙氨   415    6.2        99.8
          基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺
299       4-{4-[(2-邻甲苯基-乙氨基)-甲     361    6.11       99.6
          基]-苯氧基}-苯甲酰胺
300       4-{4-[(2，2-二苯基-乙氨基)-甲    423    6.26       99.9
          基]-苯氧基}-苯甲酰胺
301       4-[4-(3-苯基-丙氨基)-苯氧基]-    347    1.54       93
          苯甲酰胺
302       4-{4-[(2-环戊基-乙氨基)-甲基]-   339    6.13       97
          苯氧基}-苯甲酰胺
303       4-{4-[(2，6-二氯-苄基氨基)-甲    401    6.02       98.8
          基]-苯氧基}-苯甲酰胺
                    实施例304
将在3ml甲醇中的4-(4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺(从实施例247，步骤2得到)(.12克，.5mmol)与呋喃-2-基-甲胺(.024克，.25mmol)和.5克的3_分子筛混合。搅拌18小时。加入硼氢化钠(0.046g，1.25mmol)，搅拌18小时。向下洗脱通过一个5克SCX柱，首先用1∶1氯仿/甲醇洗涤，然后用1∶1氯仿/在MeOH中的2N氨洗涤，收集洗涤液。在硅胶上吸附，用ISCO_100g(10克硅胶柱)纯化，用95∶5∶0.5氯仿/乙醇/氨水洗脱，得到34毫克的产物。TLC Rf(95∶5∶0.5氯仿/乙醇/氨水)：0.25。1H NMR(DMSO-d6)：7.86(d，4H)，7.54(s，1H)，7.36(d，2H)，7.27(s，1H)，7.0(m，4H).6.37(s，1H)，6.24(s，1H)，3.66(s，2H)，3.64(s，2H)。
以下实施例是以类似于实施例304的方法合成的：
实施例  名称                            质谱   HPLC        ％纯度
                                        (M+)   r.t.，min
305     6-(4-{[2-(3，4-二氯-苯基)-      416    6.06         99.4
        氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
306     6-(4-{[2-(2-乙氧基-苯基)-乙氨   392    6.04         99.3
        基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
307     6-{4-[(2-邻甲苯基-乙氨基)-甲    362    5.95         99.6
        基]-苯氧基}-烟酰胺
308     6-(4-{[2-(2-苯氧基苯基)-乙氨    440    6.19         94.7
        基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
                    实施例309
        6-{4-[(2-环戊基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101781
将6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(0.61克，2.54mmol)与2-环戊基-乙胺(0.38克，3.3mmol)、2克的3_分子筛和10ml的甲醇混合。在氮气氛下搅拌18小时。加入硼氢化钠(.5克，13.2mmol)，并搅拌24小时。通过硅藻土过滤，在真空中除去溶剂。将反应混合物在水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)之间分配。将有机相干燥(硫酸钠)，过滤并真空浓缩。在硅胶上吸附，用ISCO_100g系统纯化(用95∶5∶.5至90∶10∶1氯仿/乙醇/氨水)洗脱)，得到0.45g的产物。HPLC保留时间：5.93分钟(98.7％纯度)，ES MS(M+)：340。
          一般方法和中间体
          用于亲核性芳香取代的一般方法
在无水DMF(0.2M)中将对应的醛(1当量)，6-氯烟腈(1当量)和K2CO3(2.5当量)溶解，在大约110℃及氮气下加热约1小时(通过tlc监控反应)。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×50ml)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，真空过滤并浓缩(可以加入甲苯帮助DMF蒸发)。用快速柱色谱纯化粗品混合物，使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)作为洗脱液。
          6-(2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基)烟腈
Figure A0382224101782
产率90％。
1H NMR(CHCl3-d3)δ：9.95(s，1H，CHO)，8.37(dd，1H，J＝2.6，0.7Hz)，7.90(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.50-7.33(m，2H)，7.32(m，1H)，7.10(dd，1H，J＝8.8，0.7Hz)，4.03(q，2H，J＝7.0Hz)，1.14(t，3H，J＝7.0Hz)。
13C NMR(CHCl3-d3)δ：190.9，164.9，151.3，151.7，146.8，142.1，135.0，124.8，123.1，116.6，112.0，111.6，104.3，64.4，14.3。
Figure A0382224101791
          6-(2，6-二甲基-4-甲酰基苯氧基)烟腈
产率88％。
1H NMR(CHCl3-d3)δ：9.93(s，1H，CHO)，8.37(dd，1H，J＝2.4，0.7Hz)，7.92(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.64(s，2H)，7.09(dd，1H，J＝8.8，0.7Hz)，2.14(s，6H)
13C NMR(CHCl3-d3)δ：191.3，164.2，154.4，152.2，142.5，134.0，132.0，130.4，116.5，111.1，104.3，16.4。
          6-(5-甲氧基-4-甲酰基苯氧基)烟腈
12％产率。
1H NMR(CHO)δ：10.38(s，1H，CHO)，8.44(dd，1H，J＝2.7，0.7Hz)，7.92(dd，1H，J＝2.7，8.8Hz)，7.84(d，1H，J＝8.8Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.8，0.7Hz)，6.78(m，2H)，3.89(s，3H)。
13C NMR(CHCl3-d3)δ：187.4，163.7，162.2，157.8，151.0，141.6，129.2，121.5，115.4，112.7，111.5，104.2，104.0，54.9。
一般方法：6-氯代烟酰胺的亲核性芳香取代
用K2CO3(1.5当量)和6-氯代烟酰胺(1.0当量)处理4-羟基-3-甲基苯甲醛(1.0当量)的DMF(0.2M溶液)溶液。将反应混合物放置在微波烘箱内部，然后照射5分钟。在反应完成后，冷却混合物，倒入水中并用乙酸乙酯提取，将合并的有机层用水和盐水洗涤两次。用硫酸镁干燥提取液并在真空中蒸发后，将粗产品通过硅胶色谱法纯化，使用CHCl3∶EtOH7％∶NH4OH0.7％，得到标题化合物固体。
       6-(4-甲酰基2，5-二甲基苯氧基)烟酰胺
产率38％。
1H NMR(MeOH-d4)δ：9.90(s，1H，CHO)，8.51(dd，1H，J＝2.6，0.7Hz)，8.25(dd，1H，J＝8.8，2.6Hz)，7.68(s，2H)，7.10(dd，1H，J＝8.8，0.7Hz)，2.14(s，6H)。
MS(电喷雾)：271.0(M++1)。
一般方法：还原胺化
在室温及氮气氛围下，将醛(1当量)、胺(1当量)、4_分子筛(1000％重量)在甲醇(0.1M)中的混合物搅拌过夜。第二天加入NaBH4(5当量)，并搅拌反应混合物3小时。反应通过电喷雾MS监测。滤出反应混合物，蒸发溶剂，得到残余物，根据情况将其用SCX或快速柱色谱纯化。
一般方法：腈水解为甲酰胺
在0℃下，用K2CO3(0.5当量)和33％H2O2(1.0-2.0当量)处理相应腈(1.0当量)的DMSO(0.2M溶液)溶液。反应通过TLC监测，如果需要的话，可多加入H2O2。12小时后，将反应物倒入水中并用乙酸乙酯提取，将合并的有机层用水和盐水洗涤两次。用硫酸钠干燥提取液并在真空中蒸发后，将粗产品通过硅胶色谱法纯化，使用合适的洗脱液(典型地氯仿/乙醇/NH4OH，92.3/7/0.7)，得到固体标题化合物。
一般方法：甲磺酸盐
用甲磺酸(1当量)处理相应有机化合物(1.0当量)的THF(0.1M溶液)溶液，得到纯化后的目标磺酸盐。
                    实施例310
6-[4-((2-环戊基-乙氨基)-甲基)-2-乙氧基苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224101811
                    步骤1
6-[4-((2-环戊基-乙氨基)-甲基)-2-乙氧基苯氧基]烟腈
Figure A0382224101812
按照合适的如上所述的一般方法，使用相应的中间体和试剂可获得上述化合物。
20％产率。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.41(dd，1H，J＝2.1，0.5Hz)，8.07(dd，1H，J＝8.8，2.1Hz)，7.15-6.90(m，4H)，4.01(q，2H，J＝7.0Hz)，3.77(s，2H)，2.63(t，2H，J＝7.0Hz)，1.80(m，3H)，1.55(m，6H)，1.11(m，5H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：166.2，152.0，151.0，142.8，141.3，138.4，122.5，121.1，116.8，114.3，111.4，104.0，64.3，53.2，49.3，38.4，35.7，32.1，25.1，14.0。
MS(电喷雾)：366.5(M++1)。
                    步骤2
标题化合物可以通过氰基的碱性水解形成如前所述的酰胺来制备。
                    实施例311
          6-[4-((3，3-二甲基-丁氨基)-甲基)
          -2-乙氧基苯氧基]烟酰胺
                    步骤1
          6-[4-((3，3-二甲基-丁氨基)-甲基)
                -2-乙氧基苯氧基]烟腈
Figure A0382224101831
按照合适的如上所述的一般方法，使用相应的中间体和试剂可获得定量的产率的上述化合物。
1HNMR(MeOH-d4)：δ：8.42(dd，1H，J＝0.8，2.4Hz)，8.10(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.15-6.85(m，4H)，4.01(q，2H，J＝7.0Hz)，3.76(s，2H)，2.65(t，2H，J＝8.0Hz)，1.43(t，2H，J＝8.0Hz)，1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，0.91(s，9H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：165.8，151.4，150.5，142.3，140.7，138.3，122.0，113,8，110.9，103.5，63.8，52.9，48.4，44.6，42.7，28.5，13.5。
MS(电喷雾)：354.2(M++1)。
                    步骤2
按照前述方法，通过步骤1的腈的碱性水解反应可以获得标题酰胺。
                    实施例312
6-[4-((3-甲基-丁氨基)-甲基)-2，5-二甲基苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224101832
                    步骤1
6-[4-((3-甲基-丁氨基)-甲基)-2，5-二甲基苯氧基]烟腈
Figure A0382224101841
按照合适的如上所述的一般方法，并使用相应的中间体和试剂可获得定量的产率的上述化合物。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.43(dd，1H，J＝2.4，0.8Hz)，8.11(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.13-7.05(m，3H)，3.69(s，2H)，2.60(t，2H，J＝7.0Hz)，2.05(s，6H)，1.65-1.51(m，1H)，1.51-1.35(m，2H)，0.90(d，6H，J＝6.9Hz)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：164.1，151.0，147.7，141.9，136.0，129.3，127.7，127.6，115.3，109.6，102.7，51.6，47.5，37.1，25.1，20.7，14.0，14.1。
MS(电喷雾)：324.5(M++1)。
                    步骤2
按照前述方法，通过步骤1的腈的碱性水解反应可以获得标题酰胺。
                    实施例313
6-[4-((2-苯基-乙氨基)-甲基)-2，5-二甲基苯氧基]烟酰胺
                    步骤1
6-[4-((2-苯基-乙氨基)-甲基)-2，5-二甲基苯氧基]烟腈
按照合适的如上所述的一般方法，并使用相应的中间体和试剂可获得上述化合物。
定量的产率。
1HNMR(MeOH-d4)δ：8.43(dd，1H，J＝2.1，0.5Hz)，8.15(dd，1H，J＝8.6，2.1Hz)7.35-7.05(m，8H)，3.71(s，2H)，2.82(s，4H)，2.04(s，6H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：164.9，151.9，148.7，142.8，139.5，136.7，130.3，128.5，128.2，128.1，125.8，116.2，110.5，103.6，52.2，49.9，35.2，15.0。
MS(电喷雾)：(M++1)358.1。
                    步骤2
通过步骤1的腈的碱性水解反应可以获得标题酰胺。
                    实施例314
          6-[4-((2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基)
          -2-乙氧基苯氧基]烟酰胺
按照合适的如上所述的一般方法，并使用相应的中间体和试剂可获得上述化合物。
94％产率。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.60(d，1H，J＝2.2Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，7.21(d，1H，J＝5.0Hz)，7.11(m，2H)，7.00-6.90(m，4H)，4.15(q，2H，J＝6.8Hz)，3.80(s，2H)，3.07(t，2H，J＝7.5Hz)，2.90(t，2H，J＝7.5Hz)，1.11(t，3H，J＝6.8Hz)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：167.4，164.9，149.8，146.2，140.9，138.1，137.0，125.5，123.8，123.2，122.2，121.2，119.7，112.9，108.6，62.9，51.6，49.0，28.3，12.6。
MS(电喷雾)：398.0(M++1)。
                    实施例315
          6-[4-((3-甲基-丁氨基)-甲基)-2-
          乙氧基苯氧基]烟酰胺甲磺酸盐
按照合适的如上所述的一般方法，并使用相应的中间体和试剂可获得上述化合物。
定量的产率。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.60(s，1H)，8.32(dt，1H，J＝6.4，2.2Hz)，7.35-7.01(m，4H)，4.26(s，2H)，4.06(q，2H，J＝6.8Hz)，3.14(t，2H，J＝8.0Hz)，2.72(s，3H)，1.80-1.60(m，3H)，1.14(t，3H，J＝6.8Hz)，1.00(d，6H，J＝6.0Hz)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：166.8，164.1，150.0，145.5，141.8，138.5，128.7，123.4，121.9，121.2，114.2，109.0，63.1，49.5，44.7，37.1，33.3，24.7，20.1，12.3。
MS(电喷雾)：358.5(M++1)。
                    实施例316
          6-[4-((3，3-二甲基-丁氨基)-甲基)
          -2-乙氧基苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224101871
按照合适的如上所述的一般方法，并使用相应的中间体和试剂可获得上述化合物。
定量的产率。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.60(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dt，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.15(m，2H)，7.00-6.90(m，2H)，4.01(q，2H，J＝7.0Hz)，3.78(s，2H)，2.65(t，2H，J＝8.0Hz)，1.49(t，2H，J＝8.0Hz)，1.12(t，3H，J＝7.0Hz)，0.93(s，9H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：167.3，164.9，149.7，146.2，140.3，138.1，137.1，123.2，121.2，119.7，113.1，108.6，62.9，52.0，43.7，41.8，28.2，27.6，12.6。
MS(电喷雾)：372.3(M++1)。
                    实施例317
          6-[4-(丁氨基-甲基)-2-乙氧基苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224101881
按照合适的如上所述的一般方法，并使用相应的中间体和试剂可获得上述化合物。
定量的产率。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.61(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.14(m，2H)，7.00-6.90(m，2H)，4.01(q，2H，J＝7.0Hz)，3.78(s，2H)，2.63(t，2H，J＝7.2Hz)，1.56(m，2H)，1.40(m，2H)，1.13(t，3H，J＝7.0Hz)，0.96(t，3H，J＝7.0Hz)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：167.3，164.9，149.7，146.3，140.3，138.1，137.1，123.3，121.2，119.7，113.0，108.6，62.9，51.9，47.5，30.2，19.2，12.6，12.0。
MS(电喷雾)：344.2(M++1)。
                    实施例318
6-[4-((2-苯基-乙氨基)-甲基)-2，5-二甲基苯氧基]烟酰胺
按照合适的如上所述的一般方法，并使用相应的中间体和试剂可获得上述化合物。
定量的产率。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.61(dd，1H，J＝2.4，0.5Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.35-7.10(m，5H)，7.04(s，2H)，6.92(dd，1H，J＝8.6，0.5Hz)，3.70(s，2H)，2.82(s，4H)，2.05(s，6H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：167.3，164.0，148.0，146.8，138.6，135.6，129.5，127.6，127.2，124.9，123.3，108.0，51.4，49.0，34.3，14.2。
MS(电喷雾)：376.1(M++1)。
                    实施例319
          6-[4-((2-环戊基-乙氨基)-甲基)-2-
          乙氧基苯氧基]烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224101891
按照合适的如上所述的一般方法，并使用相应的中间体和试剂可获得上述化合物。
89％产率。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.53(dd，1H，J＝2.3，0.5Hz)，8.25(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.28-7.21(m，2H)，7.25(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，7.05(dd，1H，J＝8.6，0.5Hz)，4.21(s，2H)，4.01(q，2H，J＝7.0Hz)，3.08(t，2H，J＝8.0Hz)，2.69(s，3H)，1.90-1.50(m，10H)，1.12(m，4H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：167.2，164.4，150.3，146.0，142.3，138.2，128.5，123.6，122.1，121.2，114.2，109.1，63.2，49.7，37.1，36.3，31.0，30.9，23.6，12.4。
MS(电喷雾)：384.2(M++1)。
                    实施例320
6-[4-((3-甲基-丁氨基)-甲基)-2，5-二甲基苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224101901
62％产率。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.56(dd，1H，J＝2.4，0.5Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.6，2.4Hz)，7.11(s，2H)，6.90(dd，1H，J＝8.6，0.5Hz)，3.70(s，2H)，2.61(t，2H，J＝7.5Hz)，2.07(s，6H)，1.75-1.51(m，1H)，1.51-1.35(m，2H)，0.90(d，6H，J＝6.5Hz)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：167.3，164.1，148.0，146.6，138.6，135.7，129.5，127.7，123.3，108.1，51.6，45.8，37.1，25.1，20.6，14.1。
MS(电喷雾)：342.3(M++1)。
               3-取代的哌啶系列
                    一般方法
除非另作说明，所用的从商业供应商处获得的试剂没有经过进一步的纯化。溶剂以无水形式购买，并没有经过进一步的纯化。所有对空气和水敏感的反应都是在氮气氛围下，在热干燥的玻璃器皿中进行的。1H NMR波谱是在Varian光谱仪上，在400MHz处，使用CD3OD、CDCl3、或DMSO-d6记录的。所有制备用反相高效液相色谱(RP-HPLC)都是使用Kromasil_柱(50.8mm×25cm)，用梯度95∶5→20∶80∶0.03％盐酸：乙腈，在70分钟内以10mL/min的速度运行的。.分析用薄层色谱法是在Whatman平皿(2.5×7.5mm)上进行的，使用对茴香醛或高锰酸钾染色剂而后经加热显色。.硅胶色谱法是使用Biotage预先装入式硅胶柱(KP-sil，60_)来进行的。
                    实施例321
          6-[4-(1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶
          -3-基)-苯氧基]-烟酰胺盐酸盐
                    步骤1
          6-(4-碘代苯氧基)烟酰胺
将4-碘苯酚(6.31克，28.7mmol)，6-氯-烟酰胺(4.51克，28.8mmol)，碳酸钾(10.0克，72.4mmol)，和二甲基乙酰胺(145ml)混合，在200℃下搅拌并加热。3小时后，冷却至室温，用水稀释(600ml)，过滤，并真空干燥，形成8.27克(8 5％)的标题化合物白色/褐色固体：质谱(电喷雾)：m/z＝341.0(M+1)；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.4Hz)，8.31(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.82-7.79(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.8Hz)，7.03-6.99(m，2H)。
                    步骤2
将二(频哪醇(pinacolato))二硼(0.437克，1.72mmol)，乙酸钾(0.454克，4.62mmol)，1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁(0.0273克，0.0492mmol)，[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(0.0377g，0.0461mmol)混合，通入氮气，用三氟甲磺酸1-苄基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-基酯(参见Zheng，Q.；Yang，Y.；Martin，A.R.Tetrahedron Lett.1993，34，2235-2238)(0.503g，1.56mmol)的二噁烷(10mL)溶液处理，在80℃下搅拌并加热。.4小时后，浓缩反应混合物并真空干燥。将粗品硼酸酯，碳酸钾(0.650克，4.70mmol)，[1，1’-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的配合物(0.0777克，0.0951mmol)混合，用6-(4-碘代苯氧基)-烟酰胺(0.582克，1.71mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液处理，在80℃下搅拌并加热。4.5小时后，冷却反应混合物至室温，用水稀释(30mL)，用乙酸乙酯(3×30mL)提取。将合并的有机提取液用盐水(1x)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(10∶1至5∶1乙酸乙酯∶甲醇)纯化残余物，然后通过反相HPLC形成0.175克(29％)的标题化合物白色固体：质谱(电喷雾)m/z＝386.2(M+1)；1HNMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，8.32(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.65-7.52(m，5H)，7.52-7.48(m，2H)，7.22(d，1H，J＝8.8Hz)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，6.41(m，1H)，4.61(d，1H，J＝13.2Hz)，4.52(d，1H，.J＝12.7HZ)，4.22-4.20(m，2H)，3.72-3.67(m，1H)，3.36-3.31(m，1H)，2.75-2.65(m，1H)。
                    实施例322
          (±)-6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺盐酸盐
Figure A0382224101921
将实施例321的产物(0.0421克，0.0998mmol)、10％Pd-C(2刮铲端部的量)和甲醇(2.0ml)混合。向溶液中鼓入一气球的氢气，然后在约1大气压下搅拌。3.5小时后，用硅藻土_过滤反应混合物，浓缩，并用反相HPLC纯化，形成0.0129g(39％)的标题化合物白色固体：质谱(电喷雾)：m/z＝298.1(M+1)；1H NMR(甲醇-d4)：8.86(s br，1H)，8.59(dd，1H，J＝2.0，8.8Hz)，7.53(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32(d，2H，J＝7.8Hz)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)，3.51(d，1H，J＝8.3Hz)，3.25-3.08(m，3H)，2.18-2.08(m，2H)， 2.06-1.84(m，2H)。
                    实施例323
          (±)-6-[4-(1-苄基-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺
将6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺(实施例322化合物的游离碱)(0.0298克，0.101mmol)、苯甲醛(0.0108ml，0.106mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.0310毫克，0.146mmol)在乙腈(2.0ml)中混合。加入甲醇(0.5ml)以溶解不溶的原料。15分钟后加入苯甲醛(0.0200ml，0.197mmol)。然后搅拌4小时。加入硼氢化钠(0.0083克，0.219mmol)，并搅拌10min。浓缩，并用硅胶色谱法(30∶1乙酸乙酯∶己烷：→20∶1乙酸乙酯∶甲醇)纯化，形成0.0223克(57％)的标题化合物白色固体：质谱(电喷雾)：m/z＝388.2(M+1)；1HNMR(CDCl3)：8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.14(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.33-7.29(m，4H)，7.27-7.22(m，3H)，5.84(s br，2H)，3.57(m，2H)，3.06-2.83(m，3H)，2.10-1.90(m.4H)，1.80-1.70(m，2H)，1.50-1.37(m，1H)。
                    实施例324
(±)-6-[4-(1-环己基甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101932
将6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺(实施例322化合物的游离碱)(0.96ml 0.12M甲醇储备溶液0.0344g，0.116mmol)和环己烷甲醛(0.021ml，0.173mmol)混合，搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.0108克，0.285mmol)，搅拌4.5小时，然后浓缩并用硅胶色谱法(20∶1→10∶1乙酸乙酯∶甲醇)纯化，形成0.0085克(19％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C24H22N3O2的计算值394.2495，实测394.2488；1H NMR(CDCl3)：8.58(s，1H)，8.14(d，1H，J＝7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.3Hz)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，6.93(d，1H，J＝8.8Hz)，5.89(s br，2H)，2.99-2.77(m，3H)，2.16-2.06(m，2H)，1.97-1.83(m，3H)，1.80-1.59(m，7H)，1.54-1.34(m，2H)，1.29-1.03(m，5H)，0.93-0.77(m，3H)。
                    实施例325
(±)-6-[4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101941
将6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺(实施例322化合物的游离碱)(0.95mL 0.12M甲醇储备溶液，0.0341g，0.115mmol)和甲醛(37％w/w水溶液，0.014mL，0.156mmol)混合，搅拌过夜。加入硼氢化钠(0.0128g，0.338mmol)，并搅拌。4.5小时后，浓缩反应混合物，并用硅胶色谱法(20∶1乙酸乙酯∶甲醇→2M氨/甲醇)、然后用离子交换色谱法(SCX树脂，甲醇→2M氨(2M在甲醇中)纯化，形成0.02215g(60％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C18H22N3O2的计算值312.1712，实测值312.1718；1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1HJ＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.40-7.35(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，3.10-3.02(m，2H)，2.92(tt，1H，J＝3.4，11.7Hz)，2.43(s，3H)，2.27-2.15(m，2H)，2.02-1.88(m，2H)，1.81(qt，1H，J＝3.9，12.7Hz)，1.57(dq，1H，J＝3.9，12.2Hz)。
                    实施例326
(±)-6-[4-(1-(3-氟-苄基)-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101951
使用类似于实施例324的方法，6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺(实施例322化合物的游离碱)(0.98ml的0.12M在甲醇中的储备溶液，0.0343g，0.115mmol)、3-氟-苯甲醛(0.0180ml，0.170mmol)和硼氢化钠(0.0102g，0.270mmol)，形成0.0193克(41％)的标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C24H25FN3O2的计算值：406.1931，测定值：406.1917；1H NMR(CDCl3)：8.56(d，1H J＝2.4Hz)，8.14(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz，7.28-7.21(m，3H)，7.09-7.02(m，4H)，6.95-6.88(m，2H)，5.74(s br，2H)，3.52(d，1H J＝13.7Hz)，3.50(d，1H J＝13.7Hz)，3.00-2.93(m，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.06-1.90(m，3H)，1.80-1.64(m，2H)，1.44(dq，1H，J＝4.4，12.2Hz)。
                    实施例327
(±)-6-[4-(1-(2-氟-苄基)-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例324的方法，6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺(实施例322化合物的游离碱)(0.0305g，0.246mmol)、2-氟-苯甲醛(0.0160mL，0.152mmol)和硼氢化钠(0.0093g，0.246mmol)，形成0.0179克(43％)的标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/zC24H25FN3O2的计算值：406.1931，测定值：406.1936；1HNMR(CDCl3)：8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.14(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.37(dt，1H，J＝1.9，7.3Hz)，7.27-7.18(m，3H)，7.09(dt，1H，J＝1.0，7.3Hz)，7.06-6.97(m，3H)，6.93(dd，1H，J＝1.0，8.8Hz)，5.71(s br，2H)，3.56(s，2H)，3.04-2.97(m，1H)，2.93(d，1H，J＝10.7Hz)，2.85(tt，1H，J＝3.4，11.2Hz)，2.12-2.01(m，2H)，1.96-1.88(m，1H)，1.81-1.64(m，2H)，1.41(dq，1H，J＝4.4，11.7Hz).
                    实施例328
(±)-6-[4-(1-己基-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101961
使用类似于实施例324的方法，6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺(实施例322化合物的游离碱)(0.0260g，0.0874mmol)、己醛(0.0195mL，0.162mmol)和硼氢化钠(0.0076g，0.200mmol)，形成0.0100克(30％)的标题化合物类白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/zC23H32N3O2计算值382.2495，测定值：382.2513；1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.0Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.41-7.35(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，7.02(d，1H，J＝8.3Hz)，3.23-3.16(m，2H)，2.95(tt，1H，J＝3.4，11.7Hz)，2.63-2.56(m，2H)，2.35-2.22(m，2H)，2.05-1.90(m，2H)，1.83(tq，1H，J＝3.9，13.7Hz)，1.70-1.56(m，3H)，1.45-1.30(m，6H)，0.96(t，3H，J＝6.3Hz)。
                    实施例329
(±)-6-{4-[1-(3-甲基-丁基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101971
使用类似于实施例324的方法，6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺(实施例322化合物的游离碱)(0.0252g，0.0847mmol)、异戊醛(0.0165mL，0.154mmol)和硼氢化钠(0.0082g，0.217mmol)，形成0.0100克(32％)的标题化合物类白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C22H30N3O2计算值368.2338，测定值：368.2355；1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.41-7.36(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，3.28-3.19(m，2H)，2.96(tt，1H，J＝3.4，11.7Hz)，2.71-2.63(m，2H)，2.43-2.28(m，2H)，2.06-1.92(m，2H)，1.84(qt，1H，J＝3.9，13.2Hz)，1.71-1.51(m，4H)，0.99(d，6H，J＝6.3Hz)。
                    实施例330
(±)-6-[4-(1-苯乙基-哌啶-3-基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101972
将6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺(实施例322的化合物)(0.0237g，0.0797mmol)、(2-溴甲基)苯(0.0108mL，0.0791mmol)和碳酸钾(0.0237g，0.171mmol)在二甲基甲酰胺(0.96mL)中混合，并搅拌15分钟。然后通过离子交换色谱法(SCX树脂，甲醇→2M在甲醇中的氨)纯化反应混合物，形成0.0204克(64％)的标题化合物类白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H28N3O2计算值402.2182，测定值：402.2182；1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.0Hz)，8.28(dd，1H，J＝2.9，8.3Hz)，7.37(d，2H，J＝7.8Hz)，7.33-7.27(m，2H)，7.27-7.18(m，3H)，7.12(d，2H，J＝8.3Hz)，7.01(d，1H，J＝8.8Hz)，3.15(d，2H，J＝11.2Hz)，2.97-2.85(m，3H)，2.73-2.65(m，2H)，2.19(q，2H，J＝11.2Hz)，2.03-1.74(m，3H)，1.59(dq，1H，J＝4.4，12.7Hz)。
                    实施例331
(±)-6-{4-[1-(2-环己基-乙基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224101981
将6-(4-哌啶-3-基-苯氧基)-烟酰胺(实施例322化合物的游离碱)(0.0255g，0.0858mmol)、1-溴-2-环己基乙烷(0.0150ml，0.0958mmol)和碳酸钾(0.0245克，0.177mmol)在二甲基甲酰胺(1.0ml)中混合，搅拌10分钟。通过离子交换色谱法(SCX树脂，甲醇-2M氨/甲醇)和硅胶色谱法(15∶1→10∶1乙酸乙酯∶甲醇)纯化反应混合物，形成0.0146克(42％)的标题化合物类白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H34N3O2的计算值：408.2651，测定值：408.2661；1H NMR(甲醇-d4)：8.61(s br，1H)，8.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.36(d，2H，J＝7.8Hz)，7.12(d，2H，J＝7.8Hz)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，3.07(d，2H，J＝10.2Hz)，2.89(t，1H，J＝11.2Hz)，2.55-2.42(m，2H)，2.15-1.93(m，4H)，1.93-1.64(m，8H)，1.63-1.43(m，4H)、1.40-1.15(m，8H)，1.07-0.86(m，3H).
                    实施例332
          6-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224101991
                    步骤1
Figure A0382224101992
          6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺
将4-羟基苯甲醛(7.201g，59.0mmol)、6-氯代烟酰胺(9.605g，57.5mmol)和碳酸钾(19.86g，143.7mmol)在二甲基乙酰胺(190ml)中混合。在130℃下搅拌加热。18小时后，冷却至室温并用水稀释(600ml)。将水层用乙酸乙酯(3×500mL)提取。用水(1x)和盐水(1x)依次洗涤合并的乙酸乙酯提取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(1∶1乙酸乙酯∶己烷-乙酸乙酯)纯化，形成6.852克(49％，90％纯的)的标题化合物白色固体：质谱(电喷雾)：m/z＝243.0(M+1)；1H NMR(甲醇-d4)：9.97(s，1H)，8.70(d，1H，J＝2.4Hz)，8.36(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，8.06-8.02(m，2H)，7.42-7.37(m，2H)，7.19(d，1H，J＝9.3Hz)。
                    步骤2
          6-[4-(4-苄基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基-烟酰胺
将6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(从上面步骤1)(0.300克，1.24mmol)和1-苄基哌嗪(0.35ml，2.01mmol)在甲醇(12ml)中混合，并在室温下搅拌。15小时后，加入硼氢化钠(0.108g，2.85mmol)，并搅拌。1小时后，过滤白色沉淀并在真空中干燥，得到0.283g(57％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C24H27N4O2的计算值：403.2134，测定值：403.2128；1H NMR(DMSO-d6)：8.63(d，1H，J＝1.5Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，8.05(s br，1H)，7.50(s br，1H)，7.39-7.23(m，7H)，7.15-7.06(m，3H)，3.48(m，4H)，2.41(s br，8H)。
                    实施例333
          6-[4-(4-苯乙基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例332的方法，使用在甲醇(10ml)中的6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.304克，1.26mmol)、1-(2-苯乙基)哌嗪(0.360克，1.89mmol)和硼氢化钠(0.109克，2.88mmol)，形成0.246克(47％)的标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H29N4O2的计算值：417.2291，测定值：417.2291；1H NMR(DMSO-d6)：8.60(d，1H，J＝2.4Hz)，8.23(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.32(d，2H，J＝8.8Hz)，7.28-7.21(m，2H)，7.21-7.12(m，3H)，7.08(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，3.45(s，2H)，2.74-2.62(m，2H)，2.52-2.26(m，10H)。
                    实施例334
          6-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102011
将6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.303克，1.25mmol)和1-环戊基哌嗪(0.198克，1.28mmol)在甲醇(11ml)中混合并搅拌。15.5小时后，加入硼氢化钠(0.109g，2.88mmol)，并在室温下搅拌。1小时后，浓缩反应混合物，用硅胶色谱法(乙酸乙酯→4∶1乙酸乙酯∶甲醇)纯化，形成0.172克(36％)的标题化合物灰白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C22H29N4O2的计算值：381.2291，测定值：381.2306；1H NMR(DMSO-d6)：8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，7.48-7.43(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.04(d，1H，J＝7.8Hz)，3.61(s，2H)，3.00-2.25(m，9H)，2.01-1.88(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)，1.69-1.56(m，2H)，1.53-1.38(m，2H)。
                    实施例335
          (±)-6-{4-[4-(1-苯基-乙基)-哌嗪
          -1-基甲基]-苯氧基}-烟酰胺
使用类似于实施例332的方法，使用在甲醇(10ml)中的6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.307克，1.27mmol)、1-(1-苯乙基)哌嗪(0.365克，1.92mmol)和硼氢化钠(0.108克，2.85mmol)，1天后，形成0.122克(23％)的标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H29N4O2的计算值417.2291，实测值417.2298；1H NMR(DMSO-d6)：8.62(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，8.01(s br，1H)，7.46(s br，1H)，7.36-7.28(m，6H)，7.27-7.21(m，1H)，7.12-7.05(m，3H)，3.42(s，2H)，3.39(q，1H，J＝6.8Hz)，2.51-2.25(s br，8H)，1.29(d，3H，J＝6.8Hz)。
                    实施例336
6-[4-(4-二苯甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102021
使用类似于实施例334的方法，使用在甲醇(12ml)中的6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.300克，1.24mmol)、1-二苯甲基-哌嗪(0.470克，1.86mmol)和硼氢化钠(0.111克，2.93mmol)，通过反相HPLC另外纯化后，形成0.143克(24％)标题化合物黄色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C30H31N4O2的计算值479.2447，实测值479.2462；1H NMR(甲醇-d4)：8.65(d，1H，J＝2.0Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.49-7.42(m，6H)，7.30(t，4H，J＝7.8Hz)，7.23-7.17(m，2H)，7.14(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，1H，J＝8.8Hz)，4.28(s，1H)，3.63(s，2H)，2.72-2.30(m，8H)。
                    实施例337
          6-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-基甲基]-苯氧基烟酰胺
将6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.299克，1.23mmol)、1-(4-氟-苯基)-哌嗪、二盐酸盐(0.314克，1.24mmol)、三乙胺(0.36ml，2.58mmol)在甲醇(12ml)中混合并搅拌。23小时后，加入硼氢化钠(0.108g，2.85mmol)。1天后，浓缩并通过硅胶色谱法(25∶1→4∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化残余物，形成0.107克(21％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z  C23H24FN4O2的计算值407.1883，实测值407.1883；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.4Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)7.52-7.47(m，2H)，7.20-7.15(m，2H)，7.05(d，1H，J＝7.8Hz)，7.01(d，4H，J＝6.3Hz)，3.66(s，2H)，3.21-3.16(m，4H)，2.74-2.68(m，4H)。
                    实施例338
          6-[4-(4-苯基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102032
使用类似于实施例334的方法，利用在甲醇(12ml)中的6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.302g，1.25mmol)、1-苯基-哌嗪(0.192ml，1.26mmol)和硼氢化钠(0.110克，2.91mmol)，形成0.0627克(13％)标题化合物白色固体。色谱法溶剂：25∶1二氯甲烷∶甲醇。高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C23H25N4O2的计算值389.1978，实测值389.1993；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，7.50(d，2H，J＝8.8Hz)，7.27(dd，2H，J＝7.3，8.8Hz)，7.20-7.15(m，2H)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，7.03-6.99(m，2H)，6.88(t，1H，J＝7.3Hz)，3.67(s，2H)，3.27-3.21(m，4H)，2.74-2.69(m，4H)。
                    实施例339
          6-[4-(4-环己基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102041
使用类似于实施例334的方法，利用在甲醇(12ml)中的6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.299克，1.23mmol)、1-环己基-哌嗪(0.208克，1.24mmol)和硼氢化钠(0.107克，2.83mmol)，形成0.158克(32％)标题化合物白色固体(色谱法溶剂：20∶1→10∶1二氯甲烷∶甲醇)。高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C23H31N4O2的计算值395.2447，实测值395.2461；1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.48-7.43(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.3Hz)，3.61(s，2H)，2.82-2.53(m，8H)，2.39-2.29(m，1H)，2.03-1.96(m，2H)，1.91-1.83(m，2H)，1.73-1.66(m，1H)，1.40-1.15(m，5H)。
                    实施例340
          6-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例334的方法，利用在甲醇(12ml)中的6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.304克，1.26mmol)、1-异丙基-哌嗪(0.161克，1.26mmol)和硼氢化钠(0.108克，2.85mmol)，形成0.158克(32％)标题化合物白色固体(色谱法溶剂∶乙酸乙酯→7∶3乙酸乙酯∶甲醇)：高分辨率质谱(电喷雾)：m/zC20H27N4O2的计算值355.2134，实测值355.2140；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.48-7.43(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.04(d，1H，J＝8.3Hz)，3.56(s，2H)，2.79-2.52(m，9H)，1.13(d，6H，J＝6.8Hz)。
                    实施例341
          (3R)-6-{4-[(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)
          -甲基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224102052
使用类似于实施例334的方法，使用在甲醇(12ml)中的6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.300g，1.24mmol)、(3R)-1-苄基吡咯烷-3基胺(0.22mL，1.27mmol)和硼氢化钠(0.108g，2.85mmol)，形成0.154克(31％)标题化合物白色泡沫(色谱法溶剂∶乙酸乙酯→4∶1乙酸乙酯∶甲醇)：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C24H27N4O2的计算值403.2134，实测值403.2131；1HNMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，7.48-7.42(m，2H)，7.40-7.27(m，5H)，7.17-7.12(m，2H)，7.02(d，1H，J＝9.3Hz)，3.79(d，1H，J＝13.2Hz)，3.76(d，1H，J＝13.7Hz)，3.69(d，1H，J＝12.7Hz)，3.67(d，1H，J＝12.7Hz)，3.44-3.36(m，1H)，2.92(dd，1H，J＝7.3，9.8Hz)，2.69(t，2H，J＝6.8Hz)，2.44(dd，1H，J＝6.3，10.2Hz)，2.25-2.14(m，1H)，1.77-1.67(m，1H)。
                    实施例342
(3S)-6-{4-[(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224102061
使用类似于实施例334的方法，并利用在甲醇(12ml)中的6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.300g，1.24mmol)、(3S)-1-苄基吡咯烷-3-基-胺(0.21mL，1.22mmol)和硼氢化钠(0.108g，2.85mmol)，形成0.214克(43％)标题化合物白色泡沫(色谱法溶剂∶乙酸乙酯→19∶1乙酸乙酯∶甲醇)：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C24H27N4O2的计算值403.2134，实测值403.2144；
1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，7.48-7.42(m，2H)，7.40-7.27(m，5H)，7.17-7.12(m，2H)，7.02(d.1H，J＝9.3Hz)，3.79(d，1H，J＝13.2Hz)，3.76(d，1H，J＝13.7Hz)，3.69(d，1H，J＝12.7Hz)，3.67(d，1H，J＝12.7Hz)，3.44-3.36(m，1H)，2.92(dd，1H，J＝7.3，9.8Hz)，2.69(t，2H，J＝6.8Hz).2.44(dd，1H，J＝6.3，10.2Hz)，2.25-2.14(m，1H)，1.77-1.67(m，1H).
                    实施例343
          (±)-6-[4-(2-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102071
将6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.152g，0.628mmol)、2-苯基-哌啶盐酸盐(0.122g，0.620mmol)、三乙胺(0.178mL，1.28mmol))在甲醇(6.0mL)中混合并搅拌。21小时后，加入硼氢化钠(0.108g，2.85mmol)。约24小时后，浓缩并通过硅胶色谱法(25∶1→4∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化残余物，然后通过反相HPLC，形成0.0047克(2％％)标题化合物白色固体：质谱(电喷雾)：m/z＝388.2(M+1)；1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.52(d，2H，J＝7.3Hz)，7.41(t，2H，J＝7.3Hz)，7.37-7.28(m，3H)，7.11(d，2H，J＝8.3Hz)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，3.81(d，1H，J＝10.7Hz)，3.39(s，2H)，3.20-2.94(m，2H)，2.17(s br，1H)，1.93-1.61(m，4H)，1.59-1.44(m，1H)。
                    实施例344
(±)-6-[4-(2-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺盐酸盐
将6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.150克，0.619mmol)，2-苯基-吡咯烷(0.095克，0.64mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.194克，0.915mmol)和乙酸(0.051ml，0.891mmol)在1，2-二氯乙烷(9.0ml)中混合。约24小时后，通过离子交换色谱法(SCX树脂，甲醇→2M氨/甲醇)纯化反应混合物并浓缩。在1，4-二噁烷中溶解残余物并用4N盐酸在二噁烷中处理。通过真空过滤分离白色沉淀。大约3分钟后，在真空中固体变成浅黄色糖浆。.在1，4-二噁烷溶解残余物，并浓缩形成0.0100克(3.9％)标题化合物作为白色/黄色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C23H24N3O2的计算值374.1869，实测值374.1877；1H NMR(甲醇-d4)：8.63(s，1H)，8.35(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.64-7.44(m，7H)，7.24(d，2H，J＝8.8Hz)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，4.69-4.60(m，1H)，4.28(s，2H)，3.75-3.66(m，1H)，3.58-3.47(m，1H)，2.71-2.60(m，1H)，2.45-2.22(m，3H)。
                    实施例345
(±)-6-[4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
通过离子交换色谱法(SCX树脂，甲醇→2 M氨/甲醇)将3-苯基-吡咯烷磷酸盐转化为游离碱，然后浓缩。将游离碱与6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.150克，0.618mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.201克，0.948mmol)和乙酸(0.053ml，0.891mmol)在1，2-二氯乙烷(9.5ml)中混合，并在室温下搅拌。1天后，通过离子交换色谱法(SCX树脂，甲醇→2M在甲醇中的氨)纯化反应混合物并浓缩，形成0.204克(88％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C23H24N3O2的计算值374.1869，实测值374.1887；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(dd，1H，J＝1.0，2.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.52-7.47(m，2H)，7.34-7.28(m，4H)，7.25-7.14(m，3H)，7.03(dd，1H，J＝1.0，8.8Hz)，3.80(d，1H，J＝13.2Hz)，3.77(d，1H，J＝12.7Hz)，3.48-3.38(m，1H)，3.16(dd，1H，J＝7.8，9.3Hz)，3.00-2.93(m，1H)，2.85-2.77(m，1H)，2.58(t，1H，J＝8.8Hz)，2.44-2.32(m，1H)，2.02-1.91(m，1H)。
                    实施例346
          6-[4-(4-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102091
使用类似于实施例342的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的4-苯基-哌啶盐酸盐(0.0823克，0.416mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.100克，0.415mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.136克，0.642mmol)和乙酸(0.034ml，0.594mmol)，形成0.150克(94％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C24H26N3O2的计算值388.2025，实测值388.2039；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.6Hz)，8.30(dd，1H，2.6，8.8Hz)，7.49(d，2H，J＝8.8Hz)，7.35-7.25(m，4H)，7.23-7.15(m，3H)，7.05(d，1H，J＝8.8Hz)，3.65(s，2H)，3.12(d，2H，J＝11.9Hz)，2.65-2.54(m，1H)，2.24(dt，2H，J＝4.0，11.0Hz)，1.94-1.78(m，4H)。
                    实施例347
(±)-6-[4-(3-苯基-氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102092
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-苯基-氮杂环庚烷富马酸盐(0.122g，0.419mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.100克，0.415mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g，0.609mmol)和乙酸(0.034ml，0.594mmol)，形成0.154克(93％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H28N3O2的计算值402.2182，实测值402.2199；1H NMR(DMSO-d6)：8.61(d，1H，J＝1.8Hz)，8.25(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，8.02(s，1H)，7.47(s，1H)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27-7.02(m，8H)，3.70(d，1H，J＝13.5Hz)，3.64(d，1H，J＝13.5Hz)，2.89-2.63(m，5H)，1.81-1.59(m，6H)。
                    实施例348
(±)-6-[4-(4-苯基-氮杂环庚烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102101
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-苯基-氮杂环庚烷盐酸盐(0.0874g，0.413mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.101g，0.417mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.131g，0.618mmol)和乙酸(0.035mL，0.611mmol)，硅胶色谱法(20∶1→10∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化后，形成0.0368克(22％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H28N3O2的计算值402.2182，实测值402.2195；1HNMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.4，9.3Hz)，7.52(d，2H，J＝7.3Hz)，7.33-7.23(m，4H)，7.22-7.15(m，3H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，3.84(s，2H)，3.08-2.77(m，5H)，2.05-1.78(m，6H)。
                    实施例349
          6-[4-(4，4-二苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102111
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的4，4-二苯基哌啶(0.100g，0.421mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.102g，0.419mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.627mmol)和乙酸(0.038mL，0.664mmol)，硅胶色谱法(20∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化后，形成0.0871克(45％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C30H30N3O2的计算值464.2338，实测值464.2357；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.0，7.8Hz)，7.43(d，2H，J＝7.8Hz)，7.38-7.27(m，8H)，7.19-7.11(m，4H)，7.02(d，1H，J＝8.8Hz)，3.55-3.50(m，2H)，2.71-2.51(m，8H)。
                    实施例350
          6-[4-(3，3-二苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102112
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3，3-二苯基-吡咯烷盐酸盐(0.107g，0.412mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.100克，0.415mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.133g，0.628mmol)和乙酸(0.035mL，0.611mmol)，形成0.196克(106％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C29H28N3O2的计算值450.2182，实测值450.2205；
1H NMR(甲醇-d4)：8.68(d，1H，J＝2.4Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.46(d，2H，J＝7.3Hz)，7.35-7.26(m，8H)，7.21-7.12(m，4H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，3.75(s，2H)，3.38-3.24(m，2H)，2.98-2.91(m，2H)，2.71-2.64(m，2H).
                    实施例351
          6-[4-(2，2-二苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3，3-二苯基-吡咯烷盐酸盐(0.108g，0.416mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.101g，0.417mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.132g，0.623mmol)和乙酸(0.035mL，0.611mmol)，硅胶色谱法(20∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化后，形成0.0646克(34％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/zC29H28N3O2的计算值450.2182，实测值450.2204；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.50(d，2H，J＝8.3Hz)，7.44-7.35(m，8H)，7.34-7.27(m，2H)，7.15(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，1H，J＝7.8Hz)，3.30(s，2H)，2.70(t，2H，J＝6.8Hz)，2.54-2.45(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)。
                    实施例352
          6-(4-哌啶-1-基甲基-苯氧基)-烟酰胺
Figure A0382224102131
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的哌啶(0.041mL，0.414mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.100g，0.413mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.131g，0.618mmol)和乙酸(0.036mL，0.629mmol)，硅胶色谱法(10∶1→3∶1→二氯甲烷∶甲醇)纯化后，形成0.114克(88％)标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C18H22N3O2 312.1712的计算值312.1712，实测值312.1722；1H NMR(DMSO-d6)：8.63(d，1H，J＝2.0Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，8.06(s br，1H)，7.50(s br，1H)，7.35(d，2H，J＝8.3Hz)，7.15-7.06(m，3H)，3.44(s，2H)，2.35(s，4H)，1.57-1.48(m，4H)，1.46-1.36(m，2H)。
                    实施例353
          (±)-6-[4-(1，2，4，4a，9，9a-六氢-3-
          氮杂-芴-3-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的4-(1，2，4，4a，9，9a-六氢-3-氮杂-芴盐酸盐(0.0866g，0.413mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.100克，0.413mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.131g，0.618mmol)和乙酸(0.034mL，0.594mmol)，硅胶色谱法(20∶1→10∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化后，形成0.0966g(58％)标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H26N3O2的计算值400.2025，实测值400.2049；1H NMR(DMSO-d6)：8.64(d，1H，J＝2.4Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.0，7.8Hz)，8.05(s br，1H)，7.50(s br，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.16-7.06(m，6H)，3.53-3.43(m，2H)，3.13(q，1H，J＝5.9Hz)，2.86(dd，1H，J＝6.8，15.6Hz)，2.72-2.60(m，2H)，2.58-2.50(m，1H)，2.48-2.39(m，2H)，2.31-2.22(m，1H)，1.76-1.67(m，1H)，1.45-1.34(m，1H)。
                    实施例354
(±)-6-{4-[3-(2-氯-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-烟酰胺
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-(2-氯-苯基)-哌啶富马酸盐(0.128g，0.410mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.101g，0.417mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g，0.609mmol)和乙酸(0.034ml，0.594mmol)，通过硅胶色谱法(20∶1→10∶1二氯甲烷∶甲醇)和反相HPLC纯化后，形成0.109g(62％)标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C24H25ClN3O2的计算值422.1635，实测值422.1664；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H.J＝2.2Hz)，8.29(dd，1H.J＝2.2，8.3Hz)，7.47(d，2H，J＝8.8Hz)，7.39(d，2H，J＝7.9Hz)，7.30(t，1H，J＝7.0Hz)，7.21(dt，1H，J＝1.3，7.5Hz)，7.16(d，2H，J＝8.8Hz)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，3.71(d，1H，J＝13.2Hz)，3.67(d，1H，J＝13.6Hz)，3.43(tt，1H，J＝3.5，11.9Hz)，3.12-3.03(m，2H).2.25-2.11(m，2H)，1.98-1.76(m，3H)，1.58(dq，1H，J＝4.8，11.9Hz).
                    实施例355
(±)-6-{4-[3-(3-氯-苯基)-哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-烟酰胺
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-(3-氯-苯基)-哌啶富马酸盐(0.129g，0.414mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.100g，0.413mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.132g，0.623mmol)和乙酸(0.035mL，0.611mmol)，通过反相HPLC纯化后，形成0.129g(70％)标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C24H25ClN3O2的计算值422.1635，实测值422.1664；1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.6Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.8Hz)，7.34-7.27(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，7.16(d，2H，J＝8.3Hz)，7.05(d，1H，J＝8.3Hz)，3.70(s，2H)，3.07(d，2H，J＝11.4Hz)，2.89(tt，1H，J＝4.0，11.9Hz)，2.29-2.16(m，2H)，2.00-1.72(m，3H)，1.56(dq，1H，J＝4.0，12.3Hz)。
                    实施例356
          (±)-6-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-
          哌啶-1-基甲基]-苯氧基}-烟酰胺
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-(3-三氟甲基-苯基)-哌啶，盐酸盐(0.110g，0.414mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.100g，0.413mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.130g，0.613mmol)和乙酸(0.035mL，0.611mmol)，通过硅胶色谱法(25∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化后，形成0.142克(75％)标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H25F3N3O2的计算值：456.1899，测定值：456.1903；1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.59-7.51(m，4H)，7.49-7.44(m，2H)，7.18-7.12(m，2H)，7.04(d，1H，J＝9.3Hz)，3.69-3.61(m，2H)，3.08-2.93(m，3H)，2.25-2.13(m，2H)，2.02-1.93(m，1H)，1.91-1.72(m，2H)，1.59(dq，1H，J＝4.4，12.2Hz)。
                    实施例357
          (±)-6-[4-(3-甲基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102161
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-甲基-哌啶(0.0420g，0.423mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.101g，0.417mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g，0.610mmol)和乙酸(0.035mL，0.611mmol)，通过硅胶色谱法(10∶1→7∶3二氯甲烷∶甲醇)纯化后，形成0.0400克(29％)标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C19H24N3O2的计算值326.1869，实测值326.1841；1H NMR(DMSO-d6)：8.66(d，1H，J＝2.2Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.5，8.4Hz)，8.06(sbr，1H)，7.53(s br，1H)，7.38(d，2H，J＝8.4Hz)，7.17-7.09(m，3H)，3.38-3.28(m，2H)，2.83-2.70(m，2H)，1.95(t，1H，J＝10.6Hz)，1.74-1.41(m，5H)，0.97-0.79(m，4H)。
                    实施例358
          (±)-6-[4-(3-苯乙基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102171
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-苯乙基-哌啶(0.0789g，0.417mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.101g，0.417mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g，0.610mmol)和乙酸(0.038mL，0.664mmol)，通过硅胶色谱法(25∶1→8∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化后，形成0.085克(49％)标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C26H30N3O2的计算值416.2338，实测值416.2346；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.44(d，2H，J＝8.3Hz)，7.30-7.24(m，2H)，7.20-7.13(m，5H)，7.05(d，1H，J＝7.8Hz)，3.60(s，2H)，3.02-2.90(m，2H)，2.71-2.59(m，2H)，2.05(dt，1H，J＝2.0，11.2Hz)，1.89(d，1H，J＝12.2Hz)，1.82-1.69(m，2H)，1.68-1.52(m，4H)，1.00(dq，1H，J＝3.4，12.2Hz)。
                    实施例359
          (±)-6-[4-(3-苯丙基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102172
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-苯丙基-哌啶(0.0993g，0.414mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.100g，0.413mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.129g，0.610mmol)和乙酸(0.038mL，0.664mmol)，通过硅胶色谱法(15∶1→8∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化后，形成0.0977克(55％)标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/zC27H32N3O2的计算值430.2495，实测值430.2511；
1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.4Hz).8.31(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.55-7.49(m，2H)，7.31-7.15(m，7H)，7.09(d，1H，J＝8.8Hz)，3.94(d，1H，J＝13.2Hz)，3.91(d，1H，J＝12.7Hz)，3.18(d，2H，J＝11.2Hz)，2.63(t，2H，J＝7.8Hz)，2.42(dt，1H，J＝2.4，12.2Hz)，2.14(t，1H，J＝11.7Hz)，1.94-1.80(m，2H)，1.80-1.59(m，4H)，1.38-1.26(m，2H)，1.04(dq，1H，J＝4.4，13.2Hz).
                    实施例360
          (±)-6-[4-(3-苄基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102181
                    步骤1
          (±)-3-苄基-哌啶
将3-苄基吡啶(0.524克，3.10mmol)和10％钯-碳(0.165克)在乙酸(30ml)中混合，在60℃及60psi的H2压力下搅拌。6小时后，通过离子交换色谱法(SCX树脂，甲醇→2M氨/甲醇)和硅胶色谱法(10∶1→3∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化反应混合物，形成0.225g(42％)标题化合物黄色油：1H NMR(DMSO-d6)：7.28(t，2H，J＝7.3Hz)，7.22-7.13(m，3H)，3.01(s br，1H)，2.87-2.76(m，2H)，2.50-2.34(3H)，2.16(dd，1H，J＝9.3，11.7Hz)，1.70-1.49(m，3H)，1.29(tq，1H，J＝3.9，12.7Hz)，1.03(dq，1H，J＝3.9，12.7Hz)。
                    步骤2
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-苄基-哌啶(0.0748g，0.427mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.101g，0.417mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.130g，0.613mmol)和乙酸(0.035mL，0.611mmol)，通过硅胶色谱法(15∶1→8∶1二氯甲烷∶甲醇)纯化后，形成0.0626克(37％)标题化合物白色泡沫：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H28N3O2的计算值402.2182，实测值402.2192；1H NMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.42(d，2H，J＝8.8Hz)，7.28(t，2H，J＝7.3Hz)，7.22-7.11(m，5H)，7.01(d，1H，J＝8.3Hz)，3.62(d，1H，J＝12.7Hz)，3.58(d，1H，J＝12.7Hz)，2.98-2.88(m，2H)，2.55(d，2H，J＝6.3Hz)，2.08(t，1H，J＝11.7Hz)，1.96-1.81(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.59(qt，1H，J＝4.4，12.7Hz)，1.11-0.98(m，1H)。
                    实施例361
          (±)-6-[4-(3-苯基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(20.0ml)中的3-苯基-哌啶盐酸盐(0.413g，2.09mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.500g，0.417mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.656g，3.10mmol)和乙酸(0.172mL，3.00mmol)，通过反相HPLC纯化后，形成0.508g(64％)标题化合物白色固体：质谱(电喷雾)：m/z＝388.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.65(d，1H，J＝2.2Hz)，8.29(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，8.05(s br，1H)，7.50(sbr，1H)，7.39(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35-7.17(m，5H)，7.16-7.06(m，3H)，3.55(s，2H)，2.91(d，2H，J＝10.6Hz)，2.80(t，1H，J＝11.3Hz)，2.05(q，2H，J＝8.4Hz)，1.86(d，1H，J＝11.3Hz)，1.81-1.56(m，2H)，1.48(dq，1H，J＝4.0，12.1Hz)。
                    实施例362
          (±)-6-{4-[3-(4-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-
          苯氧基}-烟酰胺盐酸盐
Figure A0382224102201
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-(4-氟-苯基)-哌啶(0.117g，0.542mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.111g，0.458mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.135g，0.637mmol)和乙酸(0.034ml，0.594mmol)，通过硅胶色谱法(12∶1二氯甲烷∶甲醇)和反相HPLC纯化后，形成0.0938g(51％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/zC24H25FN3O2的计算值406.1931，实测值406.1926；1H NMR(DMSO-d6)：8.64(d，1H，J＝2.2Hz)，8.31(dd，1H，J＝2.6，8.8Hz)，8.08(s br，1H)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.52(s br，1H)，7.42-7.08(m，5H)，4.33(s，2H)，3.50-3.30(m，2H)，3.30-2.84(m，3H)，2.05-1.79(m，3H)，1.75-1.57(m，1H).
                    实施例363
          (±)-6-{4-[3-(2-氟-苯基)-哌啶-1-基甲基]-
          苯氧基}-烟酰胺盐酸盐
Figure A0382224102202
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0ml)中的3-(4-氟-苯基)-哌啶(0.118g，0.547mmol)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.109g，0.450mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.132g，0.623mmol)和乙酸(0.035mL，0.611mmol)，通过硅胶色谱法(12∶1二氯甲烷∶甲醇)和反相HPLC纯化后，形成0.0511g(26％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/zC24H25FN3O2的计算值406.1931，实测值406.1933；1H NMR(甲醇-d4)：8.66(d，1H，J＝2.0Hz)，8.36(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.68-7.63(m，2H)，7.45-7.31(m，4H)，7.28-7.22(m，1H)，7.20-7.14(m，2H)，4.47(d，1H，J＝13.2Hz)，4.43(d，1H，J＝13.2Hz)，3.69-3.59(m，2H)，3.52-3.43(m，1H)，3.27(t，1H，J＝12.2Hz)，3.18-3.09(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，2.10-1.87(m，3H)。
                    实施例364
(±)-6-[4-(3-环己基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺盐酸盐
                    步骤1
             (±)-3-环己基-哌啶
Figure A0382224102212
将3-苯基-哌啶盐酸盐(0.206克，1.04mmol)和5％在氧化铝上的铑(0.112g，0.0544mmol)在甲醇(50mL)中混合，在50℃及60psi的H2压力下搅拌。4天后，通过离子交换色谱法(SCX树脂，甲醇→2M氨/甲醇)纯化反应混合物，形成0.164克(3∶1产物：原料的混合物)产物，在没有进一步纯化的情况下将其用于下一步：质谱(电喷雾)：m/z＝168.1(M+1-产物)，162.1(M+1-原料)。
                    步骤2
使用类似于实施例345的方法，利用在1，2-二氯乙烷(10.0ml)中的3-环己基-哌啶与3-苯基哌啶的混合物(得自于上面步骤1)(3∶1，0.118g)、6-(4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(实施例332步骤1的化合物)(0.183g，0.755mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.247g，1.16mmol)和乙酸(0.067mL，1.17mmol)，通过反相HPLC纯化后，形成0.155g(37％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/zC24H32N3O2的计算值394.2495，实测值394.2478；1H NMR(甲醇-d4)：8.68(d，1H，J＝2.4Hz)，8.38(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.69-7.63(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，4.42(d，1H，J＝13.2Hz)，4.34(d，1H，J＝13.2Hz)，3.62-3.55(m，1H)，3.54-3.47(m，1H)，2.92(dt，1H，J＝3.4，13.2Hz)，2.84(t，1H，J＝12.2)，2.08-2.00(m，1H)，2.00-1.92(m，1H)，1.87-1.66(m，7H)，1.39-1.02(m，7H)。
                    实施例365
(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-哌啶-1-甲基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
        6-(4-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-烟腈
将4-羟基-3-甲基-苯甲醛(0.502g，3.69mmol)、6-氯-烟腈(0.510g，3.68mmol)和K2CO3(1.28g，9.26mmol)在二甲基乙酰胺(18mL)中混合，并加热至100℃。1小时后，冷却至室温，用水(40mL)稀释反应混合物，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。用水和盐水依次洗涤合并的有机提取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过硅胶色谱法(己烷→乙酸乙酯梯度/1.5L)纯化残余物，形成0.784g(89％)标题化合物浅棕色固体：质谱(电喷雾)：m/z＝239.0(M+1)；1HNMR(CDCl3)：10.01(s，1H)，8.44(d，1H，J＝2.4Hz)，7.99(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.86(s，1H)，7.81(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝8.3Hz)，7.13(d，1H，J＝8.8Hz)，2.25(s，3H)。
                    步骤2
(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-哌啶-1-甲基)-苯氧基]-烟腈
使用离子交换色谱法(甲醇→2M氨/甲醇)将3-苯基哌啶盐酸盐(0.652g，3.30mmol)转化为游离碱，并浓缩。将游离碱与6-(4-甲酰基2-甲基-苯氧基)-烟腈(得自于上面步骤1)(0.748克，3.29mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(1.05克，4.95mmol)和乙酸(0.30ml，5.24mmol)在1，2-二氯乙烷(33ml)中混合，在室温下搅拌。17小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠(aq)(2×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法(己烷→2∶1己烷∶乙酸乙酯)将残余物纯化，得到0.878克(70％)标题化合物白色泡沫：1HNMR(CDCl3)：8.46(d，1H，J＝2.9Hz)，7.91(dd，1H，J＝2.9，8.8Hz)，7.34-7.19(m，7H)，6.99(d，2H，J＝8.8Hz)，3.52(s，2H)，3.06-2.94(m，2H)，2.86(tt，1H，J＝3.9，11.7Hz)，2.13(s，3H)，2.10-1.91(m，3H)，1.84-1.68(m，2H)，1.48(dq，1H，J＝4.9，12.2Hz)。
                    步骤3
如本文中多次描述的，可将得自于步骤2的腈水解为最终产物酰胺。
                    实施例366
(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102241
                    步骤1
(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1基甲基)-苯氧基]-烟腈
使用类似于实施例362的方法，利用在1，2-二氯乙烷(50ml)中的3-苯基-吡咯烷磷酸盐(1.543g，6.29mmol)、6-(4-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-烟腈(实施例365步骤1的化合物)(1.499g，6.30mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.00g，9.44mmol)和乙酸(0.58mL，10.1mmol)，硅胶色谱法(19∶1→1∶3己烷∶乙酸乙酯)纯化后，形成1.65克(71％)标题化合物澄清浆液：质谱(电喷雾)：m/z＝370.1(M+1)；1HNMR(CDCl3)：8.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.91(dd，1H，＝2.0，8.3Hz)，7.32-7.28(m，5H)，7.26-7.17(m，2H)，3.67(s，2H)，3.45-3.35(m，1H)，3.08(t，1H，J＝9.3Hz).2.93-2.85(m，1H)，2.72(dt，1H，J＝5.9，8.8Hz)，2.53(dd，1H，J＝8.3，9.3Hz)，2.43-2.32(m，1H)，2.14(s，3H)，1.99-1.88(m，1H)。
                    步骤2
正如前面讨论的其它腈那样，利用(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1基甲基)-苯氧基]-烟腈碱性水解，可获得目标烟酰胺产物。
                    实施例367
(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-氮杂环庚烷-1基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102251
                    步骤1
(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-
氮杂环庚烷-1基甲基)-苯氧基]-烟腈
使用类似于实施例365步骤2的方法，利用在1，2-二氯乙烷(4.0mL)中的3-苯基-氮杂环庚烷(0.0610g，0.348mmol)、6-(4-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-烟腈(实施例365步骤1的化合物)(0.0816g，0.342mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.110g，0.519mmol)和乙酸(0.032mL，0.56mmol)，(没有含水后处理)，离子交换色谱法(甲烷→2 M氨/甲醇)和硅胶色谱法(4∶1→1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化后，形成0.0899克(65％)标题化合物黄色油：质谱(电喷雾)：m/z＝398.2(M+1)。
                    步骤2
将得自于上面的腈在碱性条件下水解得到目标烟酰胺化合物。
                    实施例368
(±)-6-[2-甲基-4-(4-苯基-氮杂环庚烷-1基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102261
                    步骤1
          (±)-6-[2-甲基-4-(4-苯基-
          氮杂环庚烷-1基甲基)-苯氧基]-烟腈
Figure A0382224102262
使用类似于实施例365步骤2的方法，利用在1，2-二氯乙烷(5.0mL)中的3-苯基-氮杂环庚烷(azapane)(0.0957g，0.548mmol)、6-(4-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-烟腈(实施例365步骤1的化合物)(0.103g，0.420mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.110g，0.651mmol)和乙酸(0.034mL，0.594mmol)，硅胶色谱法(4∶1→1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化后，形成0.144克(84％)标题化合物黄色油：质谱(电喷雾)：m/z＝398.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.47(d，1H，J＝1.5Hz)，7.91(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.33-7.25(m，4H)，7.25-7.21(m，2H)，7.21-7.15(m，1H)，7.03-6.97(m，2H)，3.73-3.67(m，2H)，2.90-2.81(m，2H)，2.79-2.66(m，3H)，2.15(s，3H)，2.01-1.67(m，6H)。
                    步骤2
在碱性条件下，将得自于步骤1的腈化合物水解，得到相应的腈，如先前在一般方法部分所描述。
                    实施例369
       (±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-哌啶-1基甲基)
       -苯氧基]-烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224102271
将(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-哌啶基甲基)-苯氧基]-烟腈(实施例365步骤2的化合物)(0.878克，2.29mmol)和碳酸钾(0.159克，1.15mmol)在二甲亚砜(11.0ml，)中混合。用30％过氧化氢溶液(水溶液)(0.77ml，6.79mmol)处理混合物，并在室温下搅拌。4小时后，用水稀释(25mL)反应混合物，用乙酸乙酯(3×30mL)提取。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯提取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过1H NMR和反相HPLC测定粗产品是纯的。在四氢呋喃(12mL)中溶解产物，并用甲磺酸(0.148mL，2.28mmol)处理。形成白色沉淀并在3分钟之内变成油状。在四氢呋喃中溶解残余物并浓缩。通过反相HPLC，产品纯度是82％。通过反相HPLC，纯化残余物。浓缩含有纯产物的部分，用甲醇∶乙醚(2∶5，16ml)再结晶，通过真空过滤分离产物，形成0.0941克(10％)的标题化合物白色/黄褐色结晶：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H28N3O2的计算值402.2182，实测值402.2172；1HNMR(甲醇-d4)：8.62(d，1H，J＝2.0Hz)，8.36(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.57-7.54(m，1H)，7.48(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.43-7.38(m，2H)，7.37-7.30(m，3H)，7.23(d，1H，J＝8.3Hz)，7.16(d，1H，J＝8.8Hz)，4.45-4.36(m，2H)，3.63(t，2H，J＝14.6Hz)，3.22(t，1H，J＝12.2Hz)，3.17-3.07(m，2H)，2.23(s，3H)，2.20-2.13(m，1H)，2.12-2.92(m，2H)，1.86(dq，1H，J＝3.9，12.2Hz)。
                    实施例370
     (±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1基-甲基)
            -苯氧基]-烟酰胺盐酸盐
将(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基-甲基)-苯氧基]-烟腈(实施例366的化合物)(0.642克，1.74mmol)和碳酸钾(0.125克，0.904mmol)在二甲亚砜(10.0ml)中混合，用30％过氧化氢溶液(水溶液)(0.60ml，5.3mmol)处理，并在室温下搅拌。5小时后，用水稀释(25mL)反应混合物，用乙酸乙酯(3×25mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，形成0.660克(98％)白色固体的标题化合物。在二氯甲烷(10mL)中溶解产物，并用4N盐酸/二噁烷(0.47mL，1.87mmol)处理。出现一些分解。用反相HPLC纯化产物，形成0.184g(25％)的标题化合物白色固体：质谱(电喷雾)：m/z＝388.2(M+1)；1H NMR(甲醇-d4)：8.63(d，1H，J＝1.5Hz)，8.35(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.61(d，1H，J＝8.8Hz)，7.54(d，1H，J＝8.8Hz)，7.41(t，4H，J＝4.4Hz)，7.38-7.30(m，1H)，7.23(d，1H，J＝8.3Hz)，7.14(d，1H，J＝8.8Hz)，4.59-4.49(m，2H)，3.99-3.72(m，2H)，3.70-3.41(m，2H)，3.48(t，1H.J＝11.7Hz)，2.66-2.51(m，1H)，2.44-2.15(m，4H)。
                    实施例371
       (±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-氮杂环庚烷
       -1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺盐酸盐
Figure A0382224102291
将(±)-6-[2-甲基-4-(3-苯基-氮杂环庚烷-1基甲基)-苯氧基]-烟腈(实施例367的化合物)(0.0876克，0.220mmol)和碳酸钾(0.0152g，0.11mmol)在二甲亚砜(2.0ml)中混合，用30％过氧化氢溶液(水溶液)(0.075ml，0.66mmol)处理，并在室温下搅拌。2.5小时后，用水稀释(10mL)反应混合物，用乙酸乙酯(3×10mL)提取。用盐水洗涤合并的提取液，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过反相HPLC纯化残余物，形成0.0191克(19％)标题化合物作为白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C26H30N3O2的计算值416.2338，实测值416.2347；保留时间：3.834min。游离碱的盐酸盐通过已知的方法制备。
                    实施例372
       (±)-6-[2-甲基-4-(4-苯基-氮杂环庚烷
       -1基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102301
使用类似于实施例371的方法，利用在二甲亚砜中的(±)-6-[2-甲基-4-(4-苯基-氮杂环庚烷-1基甲基)-苯氧基]-烟腈(实施例368的化合物)(0.246克，0.642mmol)、碳酸钾(0.0429克，0.310mmol)和30％过氧化氢溶液(水溶液)(0.220ml，1.94mmol)，离子交换色谱法(甲醇→2M氨/甲醇)纯化后，形成0.223克(87％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C25H28N3O2的计算值402.2182，实测值402.2172；1HNMR(甲醇-d4)：8.67(d，1H，J＝2.0Hz)，8.36(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.51(d，2H，J＝8.3Hz)，7.32-7.22(m，4H)，7.20-7.14(m，3H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，3.77(s，2H)，2.97(ddd，1H，J＝3.4，6.3，13.2Hz)，2.92-2.83(m，3H)，2.81-2.72(m，1H)，2.04-1.76(m，6H)。
                    实施例373
(±)-6-[2-氟-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
          6-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-烟腈
Figure A0382224102311
使用类似于实施例365步骤1的方法，利用在二甲基乙酰胺(100ml)中的4-羟基-3-氟-苯甲醛(3.00克，21.4mmol)、6-氯代烟腈(2.98克，21.5mol)和碳酸钾(7.40克，53.5mmol)，在100℃下6小时后，形成3.77克(73％)标题化合物黄色固体(硅胶色谱法条件：19∶1→1∶4己烷∶乙酸乙酯)：质谱(电喷雾)：m/z＝243.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：10.00(d，1H，J＝2.0Hz)，8.42(d，1H，J＝1.5Hz)，8.01(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.80-7.72(m，2H)，7.43(d，1H，J＝7.3Hz)，7.19(d，1H，J＝8.8Hz)。
                    步骤2
(±)-6-[2-氟-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟腈
使用类似于实施例365步骤2的方法，利用在1，2-二氯乙烷(8.0mL)中的3-苯基-吡咯烷(0.169g，1.15mmol)、6-(4-甲酰基-2-氟-苯氧基)-烟腈(实施例375步骤1的化合物)(0.200g，0.826mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.262g，1.24mmol)和乙酸(0.071mL，1.24mmol)，硅胶色谱法(3∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化后，形成0.231克(75％)标题化合物澄清浆液：质谱(电喷雾)：m/z＝374.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.40(d，1H，J＝2.9Hz)，7.91(dd，1H，J＝2.4，8.3Hz)，7.30-7.24(m，2H)，7.24-7.21(m，3H)，7.20-7.09(m，3H)，7.06(d，1H，J＝8.8Hz)，3.70-3.61(m，2H)，3.40-3.31(m，1H)，3.01(t，1H，J＝8.8Hz)，2.84-2.77(m，1H)，2.75-2.67(m，1H)，2.53(dd，1H，J＝7.8，9.3Hz)，2.39-2.28(m，1H)，1.95-1.84(m，1H)。
                    步骤3
使用类似于实施例371的方法，利用在二甲亚砜(6.0mL)中的(±)-6-[2-氟-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟腈(实施例375步骤2的化合物)(0.225g，0.603mmol)、碳酸钾(0.0425g，0.308mmol)和30％过氧化氢溶液(水溶液)(0.203ml，1.79mmol)，形成0.197克(83％)标题化合物白色固体：高分辨率质谱(电喷雾)：m/zC23H23FN3O2的计算值392.1774，实测值392.1760；1H NMR(甲醇-d4)：8.62(d，1H，J＝2.4Hz)，8.32(d，1H，J＝2.9，8.8Hz)，7.41-7.25(m，7H)，7.25-7.19(m，1H)，7.15(d，1H，J＝8.3Hz)，3.83(d，1H，J＝13.2Hz)，3.80(d，1H，J＝13.2Hz)，3.51-3.41(m，1H)，3.18(d，1H，J＝9.3Hz)，3.02-2.94(m，1H)，2.86(td，1H，J＝5.9，8.8Hz)，2.63(t，1H，J＝8.8Hz)，2.46-2.35(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)。
                    实施例374
       6-[2-(5-甲基己基)-2，3，4，5-四氢-1H-
       苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
Figure A0382224102321
将6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.300克，1.06mmol)、K2CO3(0.366克，2.65mmol)和1-溴-5-甲基己烷(0.199克，1.05mmol)在DMF(5.3ml)中混合。在50℃下加热过夜，然后升高温度至80℃，保持3.5小时。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(100ml)。用水(1×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用6％至15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：
MS ES+382.2(M+H)+，HRMS C23H31N3O2的计算值382.2492(M+H)+，实测值382.2495，时间0.46min；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，以1.0mL/min 0.05％TFA/水中的0.05％TFA/乙腈，10-20％5min，20-95％18min]，tR＝12.4min，97.7％纯度。
                    实施例375
     6-(2-甲氧基-4-{[2-(4-甲基环己基)乙氨基]
     甲基}苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
将6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.100克，0.367mmol)、2-(4-甲基环己基)乙胺(0.0571克，0.404mmol)和3_分子筛放入一个管瓶中。加入甲醇(3.6ml)，加盖儿并将混合物搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量分为两部分份额)并搅拌直到停止产生气体。将反应混合物直接装填在5g ISCO_预装柱上。将柱在室温下的真空烘箱中干燥。通过用6％至15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱10g ISCO_柱来纯化，得到6-(2-甲氧基-4-{[2-(4-甲基环己基)乙氨基]甲基}苯氧基)烟酰胺。在二氯甲烷(2.5mL)中溶解化合物，并加入1当量的0.50M甲磺酸的二氯甲烷溶液。短时搅拌溶液，而后浓缩，得到标题化合物：TOF MS ES+398.2(M+H)+，HRMS C23H32N3O3的计算值398.2444(M+H)+，实测值398.2440，时间0.52min；元素分析.C23H31N3O3 0.5H2O的计算值：C，57.35；H，7.22；N，8.36。实测值：C，57.33；H，6.94；N，8.34。
                    实施例376
       (±)-6-[2-乙氧基-4-(3-苯基-吡咯烷
       -1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
                    步骤1
       6-(2-乙氧基-4-甲酰基苯氧基)-烟腈
Figure A0382224102342
使用类似于实施例365步骤1的方法，并利用在二甲基乙酰胺(90ml)中的3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(3.00g，18.0mmol)，6-氯-烟腈(2.65克，18.0mmol)，和碳酸钾(6.62克，45.2mmol)，在100℃下3小时后(没有纯化)，形成4.52克(93％)标题化合物黄色/白色固体：质谱(电喷雾)：m/z＝269.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：9.96(s，1H)，8.39(d，1H，J＝2.0Hz)，7.95(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.55-7.50(m，2H)，7.33(d，1H，J＝7.8Hz)，7.11(d，1H，J＝9.3Hz)，4.05(q，2H，J＝6.8Hz)，1.16(t，3H，J＝6.8Hz)。
                    步骤2
(±)-6-[2-乙氧基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟腈
Figure A0382224102351
使用类似于实施例365步骤2的方法，并利用在1，2-二氯乙烷(7.5mL)中的3-苯基-吡咯烷(0.150g，1.02mmol)、6-(4-甲酰基-2-乙氧基--苯氧基)-烟腈(0.201g，0.749mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.237g，1.12mmol)和乙酸(0.064mL，1.12mmol)，硅胶色谱法(1∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化后，形成0.182克(61％)标题化合物澄清浆液：质谱(电喷雾)：m/z＝400.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.41(d，1H，J＝2.0Hz)，7.86(dd，1H，J＝2.4，9.3Hz)，7.29-7.26(m，4H)，7.20-7.14(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.99(d，1H，J＝7.8Hz)，6.94(dd，1H J＝2.0，7.8Hz)，4.01-3.92(m，2H)，3.69(d，1H，J＝13.2Hz)，3.62(d，1H，J＝13.2Hz)，3.41-3.31(m，1H)，3.99(dd，1H，J＝7.8，8.8Hz)，2.86-2.78(m，1H)，2.77-2.70(m，1H)，2.54(dd，1H，J＝7.3，9.3Hz)，2.40-2.29(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)。
                    步骤3
Figure A0382224102352
使用类似于实施例371的方法，并使用在二甲亚砜中的(±)-6-[2-乙氧基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟腈(上面步骤2)、碳酸钾(大约0.5当量)和30％过氧化氢溶液(水溶液)(大约3摩尔当量)，形成标题化合物。
                    实施例377
(±)-6-[2-氯-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224102361
                    步骤1
Figure A0382224102362
使用类似于实施例365步骤1的方法，并利用在二甲基乙酰胺(95ml)中的4-羟基-3-氯-苯甲醛(3.00g，19.2mmol)、6-氯-烟腈(2.65克，19.1mmol)和碳酸钾(6.62克，47.9mmol)，在100℃下4小时后(硅胶色谱法条件：19∶1己烷∶乙酸乙酯→乙酸乙酯)，并由1∶1己烷∶二乙醚重结晶，形成2.32克(47％)标题化合物黄色固体：质谱(电喷雾)：m/z＝259.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：10.01(d，1H，J＝2.0Hz)，8.42(d，1H，J＝1.5Hz)，8.07-8.00(m，2H)，7.90(dd，1H，J＝1.5，7.8Hz)，7.42(d，1H，J＝8.3Hz)，7.21(d，1H，J＝8.8Hz).
                    步骤2
(±)-6-[2-氯-4-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)-苯氧基]-烟腈
使用类似于实施例365步骤2的方法，利用在1，2-二氯乙烷(10.7mL)中的3-苯基-吡咯烷(0.160g，1.09mmol)、6-(4-甲酰基-2-氯-苯氧基)-烟腈(0.250g，0.966mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.308g，1.45mmol)和乙酸(0.090mL，1.57mmol)，硅胶色谱法(7∶3己烷∶乙酸乙酯)纯化后，形成0.202克(54％)标题化合物澄清浆液：质谱(电喷雾)：m/z＝390.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，7.92(dd，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.50(d，1H，J＝2.0Hz)，7.32(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.30-7.26(m，4H)，7.21-7.16(m，1H)，7.13(d，1H，J＝8.3Hz)，7.07(d，1H，J＝8.3Hz)，3.70-3.62(m，2H)，3.42-3.32(m，1H)，3.03(t，1H，J＝8.8Hz)，2.87-2.79(m，1H)，2.75-2.68(m，1H)，2.54(t，1H，J＝7.8Hz)，2.40-2.29(m，1H)，1.96-1.85(m，1H)，
                    步骤3
使用与实施例371相似的方法，并使用在二甲亚砜(5.0ml)中的(±)-6-[2-氯-4-(3-苯基-吡咯烷-基甲基)-苯氧基烟腈(上面步骤2)(0.198克，0.508mmol)、碳酸钾(0.0337克，0.244mmol)和30％过氧化氢溶液(水溶液)(0.180ml，1.59mmol)，形成0.126克(61％)标题化合物浅黄色浆液：高分辨率质谱(电喷雾)：m/z C23H23ClN3O2的计算值408.1479，实测值408.1449；1H NMR(甲醇-d4)：8.61(d，1H，J＝2.4Hz)，8.32(d，1H，J＝2.4，8.8Hz)，7.61(d，1H，J＝2.0Hz)，7.44(dd，1H，J＝2.0，8.3Hz)，7.35-7.29(m，4H)，7.27(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24-7.18(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，3.80(d，1H，J＝13.2Hz)，3.76(d，1H，J＝13.2Hz)，3.50-3.39(m，1H)，3.15(dd，1H，J＝7.8，9.3Hz)，2.99-2.91(m，1H)，2.82(td，1H，J＝6.3，8.8Hz)，2.60(t，1H，J＝8.8Hz)，2.45-2.34(m，1H)，2.03-1.92(m，1H)。
                    实施例378
6-(3-苯乙基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺
步骤1：N(2，2-二甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺
                 3-甲氧基苯基乙酰氯
在室温下，在22L反应烧瓶中，将(甲基氨基)乙醛二甲基乙缩醛(365mL，2.84mol，1.05当量)溶解在饱和NaHCO3水溶液/CHCl3(4L/5.5L)中。在30分钟内，通过加入漏斗向反应烧瓶中加入3-甲氧基苯基乙酰氯(500克，2.71摩尔，1.0当量)(以足以控制废气的速度加入)。用力搅拌两相混合物3小时。通过TLC(60/40EtOAc/己烷)测定反应。收集CHCl3层，用硫酸钠干燥并用硅胶填料纯化(用1/1乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(带有溶剂的产物)。
1H NMR(CDCl3)：7.26-7.20(m，1H)；6.84-6.77(m，3H)；4.52(t，1＝5.6Hz，0.7H)；4.4.27(t，J＝5.6Hz，0.3H)；3.79(两个单峰，总共3H)，3.77(s，0.7H)；3.70(s，1.3H)；3.46(d，J＝5.6Hz，1.3H)；3.39(d，J＝5.6Hz，0.7H)；3.38(两个单峰，总共6H)；3.05(s，2H)；2.99(s，1H)。
步骤2：8-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢苯并[d]氮杂_-2-酮
将浓HCl(3.5L)加入到溶于HOAc(3.5L)中的N-(2，2-二甲氧基乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基乙酰胺(790g，2.709摩尔，1.0当量)溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时。用4 L二氯甲烷稀释本反应混合物，然后用50％NaOH(4.0L)在2小时内慢慢地猝灭反应。将两个液层分离。收集有机层，用硫酸钠干燥，并在真空中浓缩，得到类白色固体。将固体经硅胶填料(1/1己烷/乙酸乙酯)处理，获得产物(化合物N，460克，产率84％)。
MS实测值：204.1(M+H)+
步骤3：8-甲氧基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂_-2-酮
称出5％钯-碳(100克)加到一个合适的容器中，用乙酸乙酯(2L)将催化剂湿润，同时保持氮气覆盖层。将催化剂浆装入一个10加仑的反应釜中，用乙酸乙酯(1L)冲洗该容器，同时保持氮气吹扫。将8-甲氧基-3-甲基-1，3-二氢苯并[d]氮杂_-2-酮(920g，4.5摩尔)加入到反应釜中并用乙酸乙酯(4L)冲洗。用氮气吹扫反应釜，密封反应釜并用氢气加压至50psi，同时以800rpm的速度搅拌并保持反应温度在20-30℃之间。5小时后通过1H NMR确定反应完成。将反应釜中的成分在hyflo上过滤，并用乙酸乙酯冲洗，然后浓缩滤液至获得产物：甲氧基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂_-2-酮类白色固体(868克，产率93％)。
MS实测值：206.1(M+H)。
步骤4：7-甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_
将甲氧基-3-甲基-1，3，4，5-四氢苯并[d]氮杂_-2-酮(375克，183mmol，1.0当量)溶解在THF(2.5L)中，在氮气氛下，同时在冰/丙酮浴中冷却，通过加入漏斗将此溶液在1小时内加入到在一个22L反应容器中的氢化铝锂(LAH)(175克，457mmol，2.5当量)的醚/THF(4.5L/2L)浆液中。以能够保持反应温度低于30℃的速度加入起始酰胺。在室温及氮气氛围下，将得到的混合物搅拌3小时。通过TLC确定反应完成。在冰/丙酮浴中冷却反应混合物，在2小时(内依次加入水(175mL)和5.0N NaOH溶液(350ml)猝灭反应废气，放热)。过滤浆液并用THF洗涤固体。向滤液中加入硫酸钠用除去所有多余水量，然后过滤。在真空中浓缩滤液至成为深色油，获得产物甲氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_(360克，定量的产率)。
MS实测值：192.1(M+H)+
步骤5：7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_盐酸盐
Figure A0382224102402
在装有机械搅拌器、加热套、冷凝器和氮气鼓泡器的22L烧瓶中准备反应。在60℃及氮气氛下，在22L烧瓶中，在1小时内将1-氯乙基氯甲酸酯(620ml，5.750摩尔，10.0当量)加入到乙氧基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1-苯并[d]氮杂_(110克，575mmol，1.0当量)的1，2-二氯乙烷(8.0L)溶液中。在接下的2小时内溶液转变为暗紫色。加热混合物至回流并在氮气氛下搅拌16小时。反应通过TLC测定完成。冷却反应烧瓶并在真空中浓缩成油。在甲醇中(4L)将油溶解，将其加入到一个22L反应烧瓶中，并在室温及氮气氛下搅拌16小时。在真空中浓缩得到的溶液，至出现白色固体(220g，产率90％)。
       步骤6：2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-
       1，2，4，5-四氢-苯并[a]氮杂_-3-基)乙酮
在0℃下，将三氟乙酸酐(400ml，2.780摩尔，1.1例如)的二氯甲烷(500ml)溶液加入到甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_盐酸盐(541克，2.530摩尔，1.0当量)的二氯甲烷(7.5L)和吡啶(450ml，5.570摩尔，2.2当量)的溶液中。在室温及氮气氛围下，将得到的溶液搅拌16小时。反应通过TLC测定完成。猝灭反应并用6.0NHCl(2×1L)洗涤。收集有机层，使用含有Darco_(大约100克)的硅胶填料(1千克)纯化并用二氯甲烷洗脱。在真空中浓缩洗脱液至成为固体。在室温下将固体放置在真空烘箱中16小时，得到标题化合物(605g，产率88％)。
GC/MS(m/e)：273(M)+
       步骤7：2，2，2-三氟-1-(7-羟基-
       1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂_-3-基)-乙酮
Figure A0382224102412
将2，2，2-三氟-1-(7-甲氧基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂_-3-基)乙酮(10.0克，36.6mmol)溶解在二氯甲烷(750ml)中。加入BBr3(11.0ml，116mmol)并搅拌4小时。用水(350ml)猝灭反应混合物。将悬浮液过滤，然后分离本两个液层。用二氯甲烷(2×300mL)提取水层。用MgSO4将合并的有机层干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(8.62g，91％)：MS ES+260(M-H)+，ES--258(M-H)-；HPLC[YMC-PackPro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝8.8分钟，纯度100％。
       步骤8：6-[3-(2，2.2-三氟乙酰基)-
       2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
Figure A0382224102421
将2，2，2-三氟-1-(7-羟基-1，2，4，5-四氢-苯并[d]氮杂_-3-基)乙酮(0.750克，2.89mmol)、6-氯代烟酰胺(0.377克，2.41mmol)和K2CO3(0.833克，6.03mmol)加入到一个装有Dean-Stark分水器的圆底烧瓶中。加入甲苯(6mL)和DMF(18mL)。在回流下加热2小时。将反应混合物冷却至100℃，并搅拌过夜。用二甲苯以共沸的方式除去甲苯和DMF。将固体悬浮在5％甲醇/乙酸乙酯(100ml)中，过滤。用乙酸乙酯洗涤滤饼。浓缩滤液，然后用快速柱色谱纯化，用40％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.312克，34.0％)：MS ES+380(M+H)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝8.5分钟，纯度89％。
步骤9：6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺
将6-[3-(2，2，2-三氟乙酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺(0.306克，0.806mmol)在7.0M NH3/甲醇(10ml)中溶解。密封圆底烧瓶，并在没有搅拌的情况下放置。三小时后，浓缩得到标题化合物(0.22克，100％)：MS ES+284.1(M+H)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝1.2分钟，纯度93％。
       步骤10：6-(3-苯乙基-2，3，4，5-四氢
       -1H-苯并[d]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺
在DMF(1.0ml)中处理6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(0.0500克，0.176mmol)和K2CO3(0.0488克，0.353mmol)。加入2-溴乙基苯(0.0265ml，0.194mmol)，并加热至70℃过夜。用二甲苯以共沸物的方式除去DMF。用5g SCX柱纯化，通过甲醇洗涤，并用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱。然后用快速柱色谱纯化，用0-10％乙酸乙酯和5％(2.0M NH3的甲醇溶液)/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：MS ES+388.1(M+H)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝1.7分钟，纯度100％。
                    实施例379
       6-(3-苄基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]
       氮杂_-7-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224102431
使用类似于实施例378J部分的方法，使用6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[d]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(I部分)和轻微过量的溴化苄，得到标题化合物(0.0291克，44.2％)：TOF ES+374.2(M+H)+，HRMS C23H24N3O2的计算值：374.1869(M+H)+，测定值：374.1870，时间0.41分钟；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝1.6分钟，纯度100％。
                    实施例380
          6-[4-(苯乙基氨甲基)苯氧基]烟脒
          A部分：4-(苯乙基氨甲基)苯酚
Figure A0382224102442
将4-羟基苯甲醛(1.00克，8.12mmol)溶解在甲醇(40.6ml)中。加入3_分子筛和苯乙胺(1.02ml，8.12mmol)。在室温下搅拌17小时。加入NaBH4(0.341g，9.01mmol)。五个小时后，过滤并浓缩。用10g SCX柱纯化，用甲醇洗涤并用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物灰白色固体：HRMS C15H18NO的计算值：228.1388(M+H)+，测定值：228.1387，时间：0.74分钟，MS TOF ES+228.1(M+H)+；(HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝1.4分钟，纯度100％。
          B部分：(4-羟基苄基)苯乙基氨基甲酸叔丁基酯
将4-(苯乙基氨甲基)苯酚(0.750克，3.30mmol)悬浮在二氯甲烷(10ml)中。加入(BOC)2O(1.08克，4.95mmol)的二氯甲烷(6.5ml)溶液。19小时后用1.0N NaOH(75ml)淬灭。用二氯甲烷(2×200mL)提取。将有机层用盐水(1×75mL)洗涤，用Na2SO3干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用20-30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.570克，52.8％)：MS ES+328.3(M+H)+，基峰ES+272.1(M+2H-C(CH3)3)+，ES-326.3(M-H)-；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝14.7分钟，纯度100％。
          C部分：6-氯代烟脒
将氯化铵(1.16克，21.6mmol)悬浮在甲苯(10ml)中。冷却至0℃并慢慢地加入2.0M Al(CH3)3的甲苯溶液(10.8ml，21.6mmol)(参见Tetrahedron Lett 1990，31(14)，1969-1972)。气体停止释放后，加入6-氯代烟腈(1.00克，7.22mmol)的甲苯(52ml)溶液。加热至80℃过夜。冷却反应混合物，然后慢慢地注入硅胶(40克)/CHCl3(200ml)浆液。过滤之前搅拌10分钟。过滤并用甲醇(2×100mL)洗涤硅胶填料。将滤液浓缩并用10克SCX柱纯化，用甲醇洗涤，然后用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(0.458克，40.8％)：MSES+155.9(M+H)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝1.2分钟，纯度97.2％。
D部分：[(6-氯代吡啶-3-基)亚氨基甲基]氨基甲酸叔丁基酯
将6-氯代烟脒(0.442克，2.84mmol)悬浮在THF(28ml)中。加入(BOC)2O(0.620克，5.68mmol)/THF(4ml)溶液。16.5小时后浓缩。用快速柱色谱纯化，用10-30％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.685g，94.3％)：
MS ES+256.0(M+H)+，基峰ES+199.9(M+2H-C(CH3)3)+，ES-254.1(M-H)-；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝1.5分钟，纯度100％。
E部分：6-[4-(苯乙基氨甲基)苯氧基]烟脒
在DMF(2.7ml)中处理(4-羟基苄基)苯乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.0900克，0.275mmol)，[(6-氯代吡啶-3-基)亚氨基甲基]氨基甲酸叔丁基酯(0.0703克，0.275mmol)和K2CO3(0.0950克，0.687mmol)。60℃下加热3小时。然后将温度升高至80℃，额外保持22小时。浓缩反应混合物。加入乙酸乙酯至得到固体，搅拌并过滤。浓缩滤液。加入二氯甲烷(0.50ml)至出现固体，然后加入TFA(0.42ml)。在室温下搅拌3.5小时。浓缩反应混合物。用快速40色谱法纯化，用70％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱。将产物装填在5克SCX柱上。用甲醇洗涤，用7.0M NH3/甲醇洗脱，得到标题化合物(0.0165g，17.3％)：MS ES+ 347.0(M+H)+，基峰ES+243.0(M+2H-CH2CH2C6H5)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝4.7分钟，纯度100％。
                    实施例381
       6-[4-(2-苄基氨乙基)苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224102471
                    A部分
[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯
将酪胺(10.0g，73.0mmol)悬浮于THF(200ml)中。冷却到0℃。加入(BOC)2O(31.8g，145mmol)/THF(43ml)溶液。将反应混合物升温至室温过夜。20小时后浓缩。在PrepLC系统500A上，用两个Waters500A柱纯化，得到标题化合物：MS FAB ES+238.3(M+H)+，基峰182.2(M+2H-C(CH3)3)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝8.5分钟，纯度100％。
                    B部分
          6-[4-(2-氨乙酸)苯氧基]烟腈
Figure A0382224102473
在甲苯(37ml)和DMF(111ml)中处理[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(5.00克，21.1mmol)，6-氯代烟腈(2.05克，14.8mmol)和K2CO3(5.10克，36.9mmol)。在回流下加热1.5小时。将反应混合物冷却至100℃，并在100℃下搅拌过夜。用二甲苯以共沸物的方式除去溶剂。
将固体悬浮在二噁烷(73.8ml)中。向二噁烷(73.8ml)中加入4.0M HCI。在室温下搅拌三天。将沉淀过滤。用二噁烷(1×30ml)、50％醚/二噁烷(1×30mL)和醚(30mL)洗涤滤饼。使用PrepLC 500A系统上的两个Waters 500A柱纯化滤饼，得到标题化合物：
HRMS C14H14N3O计算值：240.1137(M+H)+，测定值：240.1139，时间：0.38分钟，MS TOF ES+240.1(M+H)+，基峰223.1(M-NH2)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5micron)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝1.6分钟，纯度100％。
                    C部分
        6-[4-(2-苄基氨乙酸)苯氧基]烟腈
将6-[4-(2-氨乙酸)苯氧基]烟腈(2.09克，8.75mmol)溶解在甲醇中。加入3_分子筛和苯甲醛(0.89ml，8.75mmol)。在室温下搅拌18小时。加入NaBH3CN(1.10克)。气泡减弱后，过滤。用快速柱色谱纯化，用3％(2.0M NH3的甲醇溶液)/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物：
HRMS C22H20N3O计算值：330.1620(M+H)+，测定值：330.1620，时间：0.39分钟，MS TOF ES+330.2(M+H)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝2.4分钟，纯度100％。
                    D部分
{2-[4-(5-氨基甲基吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}苄胺
Figure A0382224102482
将6-[4-(2-苄基氨乙基)苯氧基]烟腈0.0650克，0.197mmol)溶解在THF(2.0ml)中。加热至65℃，而后加入甲硼烷-二甲硫醚(0.021ml，0.217mmol)。继续加热约2小时。然后加入5.0N HCl(0.30ml)。回流加热1小时20分钟，而后冷却到室温。加入1.0N NaOH直到溶液呈碱性。将混合物用醚(3×25mL)提取。将有机层浓缩，而后用快速柱色谱纯化，用10％(2.0M NH3的甲醇溶液)、10％甲醇和80％乙酸乙酯洗脱。将产物用甲醇装填在1克SCX柱上。用甲醇洗涤，并用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱。运行第二个快速40色谱柱，用10％(2.0M NH3的甲醇溶液)、5％甲醇和85％乙酸乙酯洗脱。将产物用甲醇装填在5gSCX柱上。用甲醇(4×10ml)和25％(2.0M NH3的甲醇溶液)/甲醇(1×10ml)洗涤柱子。然后用50％(2.0M NH3的甲醇溶液)/甲醇洗脱，得到标题化合物(0.0141g，21.7％)：
MS ES+334.0(M+H)+，基峰ES+227.0(M-NHCH2C6H5)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝4.8分钟，纯度91.2％。
                    E部分：
       6-[4-(2-苄基氨乙基)苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224102491
按照前述的碱性水解方法，由得自于上面步骤C的腈制备酰胺。
                    实施例382
     5-[4-(苯乙基氨甲基)苯氧基]吡啶-2-氨基甲酰
Figure A0382224102501
A部分：2-溴-5-氟吡啶
向一个装有滴液漏斗和温度计的3颈烧瓶中，加入48％HBr(44.4ml)，并在丙酮/二氧化碳浴中冷却至＜0℃。在12分钟内加入2-氨基-5-氟吡啶(10克，89.2mmol)。温度＜0℃时，在20分钟内加入Br2(13.4ml，268mmol)。将反应混合物冷却至＜-10℃。用1.5小时加入NaNO2(15.5克，223mmol)水溶液(50ml)。搅拌额外的30分钟。用30分钟加入NaOH(33.6克，838mmol)水溶液(50ml)。移去丙酮/CO2浴，使反应混合物升至5℃。将溶液用醚(3×150ml)提取。将有机层用水(1×75mL)和盐水(1×75mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物橙红色固体(14.1g，89.8％)：
TOF MS EI+176.9(M+H)+，HRMS CH3NBrF计算值：174.9433，测定值：174.9438，时间：2.27分钟，HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，30-99％，19分钟]，tR＝7.9分钟，纯度100％。
                    B部分：5-氟吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102503
在DMF(10.7ml)中处理2-溴-5-氟吡啶(0.750克，4.26mmol)和CuCN(0.954克，10.7mmol)。加热至回流5小时。将反应混合物冷却到100℃。加入FeCl3 6H2O(0.654克)的10％HCl溶液(30ml)溶液，搅拌15.5小时。将反应混合物冷却到80℃，过滤。加入1.0N NaOH直至反应混合物变成碱性，用二氯甲烷(3×200ml)提取。将有机层用盐水(1×75mL)洗涤，用Na2SO3干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.186g，31.2％)。TOF MS EI+140.0(M)+，基峰EI+97.0(M-CONH)+，HRMS C6H5N2OF计算值：140.0386，测定值：140.0378，时间：3.40分钟，HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝7.5分钟，纯度100％。
C部分：5-[4-(6-氨基甲酰基吡啶-3-基氧基)
     苄基]苯乙基氨基甲酸叔丁基酯
在DMF(0.090ml)中溶解(4-羟基苄基)苯乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.0915克，0.279摩尔)。加入NaH(80％在矿物油中)(0.0092g，0.307mmol)。加入5-氟吡啶-2-甲酰胺(0.0391克，0.279mmol)之前搅拌30分钟。80℃下加热3天。将反应混合物直接装填在一个快速40柱上，用35％乙酸乙酯、3％2.0M NH3的甲醇溶液和62％己烷洗脱，得到标题化合物(0.103克，82.4％)：MS ES+448.5(M+H)+，基峰ES+392.3(M+2H-C(CH3)3)；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，5-95％]，tR＝19.5分钟，纯度100％。
D部分：5-[4-(苯乙基氨甲基)苯氧基]吡啶-2-氨基甲酰
在二氯甲烷(2.2ml)中将[4-(6-氨基甲酰基吡啶-3-基氧基)苄基]苯乙基氨基甲酸叔丁酯(0.0979克，0.219mmol)溶解。然后加入TFA(2.2ml)。在室温下搅拌5小时。将反应混合物直接装填在SCX柱上。用甲醇和2.0M NH3的甲醇溶液洗涤。用66％(2.0M NH3的甲醇溶液)/甲醇洗脱，得到标题化合物(0.744g，97.9％)：TOF MS ES+348.2(M+H)+基峰ES+：227.1(M-NHCH2CH2C6H5)+，HRMS C21H22N3O2的计算值：348.1712(M+H)+，测定值：348.1700，时间：0.33分钟，HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，5-95％]，tR＝9.0分钟，纯度100％。
                    实施例383
          2-[4-(2-苄基氨乙基)苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224102521
A部分：{2-[4-(3-氨基甲酰基吡啶-2-
基氧基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯
在DMF(10.5ml)中将[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例377，A部分)(0.500克，2.11mmol)溶解。加入NaH(80％在矿物油中)(0.070g，2.32mmol)。在室温下搅拌30分钟。加入2-氯代烟酰胺(0.330克，2.11mmol)并加热至100℃。18.75小时后，用二甲苯以共沸物的形式除去DMF。用乙酸乙酯(150ml)和1.0NNaOH(75ml)处理固体。将两个液层分离。将水层用乙酸乙酯(2×150mL)提取。将有机层用盐水(1×50mL)洗涤，用Na2SO3干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用35-45％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.538g，71.4％)：MS ES+358.3(M+H)+，基峰ES+302.1(M+2H-C(CH3)3)+，MS ES-356.4(M-H)-；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，在19分钟内50-99％]，tR＝12.9分钟，100％纯度。
B部分：2-[4-(2-氨乙基)苯氧基]烟酰胺
在二氯甲烷(8.4ml)中溶解{2-[4-(3-氨基甲酰基吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.518克，1.45mmol)。加入TFA(8.4ml)并在室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物。将产物用甲醇装填在SCX柱上。用甲醇将柱洗涤，然后用50％(2.0M NH3的甲醇溶液)/甲醇洗脱，得到标题化合物(0.38g，100％)：TOF MS ES+258.1(M+H)+，基峰TOF ES+241.1(M-NH2)+，HRMS C14H16N3O2计算值：258.1243(M+H)+，测定值：258.1228，时间：0.34分钟，HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，在19分钟内5-95％]，tR＝13.4分钟，100％纯度。
C部分：2-[4-(2-苄基氨乙基)苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224102532
在甲醇(2.1ml)中处理2-[4-(2-氨乙基)苯氧基]烟酰胺(0.0555克，0.216mmol)。加入3_分子筛和苯甲醛(0.022ml，0.216mmol)。在室温下搅拌过夜。加入NaBH4(0.0082克，0.216mmol)并搅拌6小时，而后直接装填在SCX柱上。用甲醇将柱洗涤，然后用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱。用快速柱色谱纯化，用4％(2.0M NH3的甲醇溶液)/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.831g，79％)：TOF MS ES+348.2(M+H)+，HRMS C21H22N3O2的计算值：348.1712(M+H)+，测定值：348.1721，时间0.35分钟；TLC[硅胶60F254，5％(2.0M NH3的甲醇溶液)/二氯甲烷]Rf＝0.20。
                    实施例384
       6-[4-(2-苄基氨乙基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
       A部分：6-溴吡啶-2-腈
在DMF(5.3ml)中处理2，6-二溴吡啶(0.500克，2.11mmol)和CuCN(0.189克，2.11mmol)。100℃下加热22小时。冷却到室温。加入水(50ml)，并用乙酸乙酯(3×100ml)提取。将有机层用盐水(1×75mL)洗涤，用Na2SO3干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用15-40％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.108g，30.0％)：GC/MS，MS ES+182(M-H)+，时间8.78分钟，％的总数100％；TLC[硅胶60F254，30％乙酸乙酯/己烷]Rf＝0.29。
          B部分：{2-[4-(6-氰基吡啶-2-基氧基)苯基]
                 乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224102551
使用类似于实施例381A部分的方法，利用[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(0.140克，0.588mmol)、NaH(80％在矿物油中)(0.194克，0.647mmol)和6-溴吡啶-2-腈(0.107克，0.588mmol)，得到标题化合物(0.0895克，44.8％)：MS ES+340.2(M+H)+，基峰MS ES+284.0(M+2H-C(CH3))+，MS ES-338.3(M-H)-；TLC[硅胶60F254，40％乙酸乙酯/己烷]Rf＝0.24.。
          C部分：{2-[4-(6-氨基甲酰基吡啶-2-
          基氧基)苯基)乙基}氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224102552
在DMSO(4.8ml)中溶解{2-[4-(6-氰基吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.814克，0.240mmol)。加入K2CO3(0.166克，0.120mmol)然后加入30％H2O2(0.071ml，0.624mmol)。在室温下搅拌3小时。用水(30ml)猝灭反应混合物。用乙酸乙酯(1×60mL)提取。将有机层用水(1×30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(68.1g，79.5％)。MS ES+357.9(M+H)+，基峰ES+301.9(M+2H-C(CH3)3)，ES-356.1(M-H)-；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝18.5分钟，纯度94.5％。
          D部分：6-[4-(2-氨乙基)苯氧基]吡啶-2-氨基甲酰
使用类似于实施例383B部分的方法，利用{2-[4-(6-氨基甲酰基吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.0631克，0.176mmol)，得到标题化合物(0.055克粗品)：TLC[硅胶60F254，10％(2.0M NH3的甲醇溶液)/二氯甲烷]Rf＝0.13；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，30-99％]，tR＝4.8分钟，纯度100％。
          E部分：6-[4-(2-苄基氨乙基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺
在甲醇(2.9ml)中溶解6-[4-(2-氨乙基)苯氧基]吡啶-2-甲酰胺(0.0452克，0.176mmol)。加入苯甲醛(0.018ml)和3_分子筛。在室温下搅拌过夜。加入NaBH4(0.0066g，0.176mmol)。过滤和浓缩之前额外搅拌6.5小时。用反相色谱法纯化，用0-99％0.1％TFA/乙腈和0.1％TFA/水洗脱，得到标题化合物(9.4毫克，15.4％)：MS ES+347.9(M+H)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/分钟，19分钟，5-95％]，tR＝7.6分钟，纯度100％。
                    实施例385
       2-[4-(2-苄基氨乙基)苯氧基]异烟酰胺
Figure A0382224102571
          A部分：{2-[4-(4-氰基吡啶-2-基氧基)苯基]
                乙基}氨基甲酸叔丁基酯
使用类似于实施例381A部分的方法，利用2-氯代异烟腈(0.500克，3.61mmol)和[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(实施例377部分A)(0.856克，3.61mmol)，得到标题化合物(0.947，77.6％)：MS ES+340.2(M+H)+，基峰MS ES+284.0(M+2H-C(CH3)3)+；TLC[硅胶60F254，40％乙酸乙酯/己烷]Rf＝0.30。
          B部分：2-[4-(2-氨乙基)苯氧基]异烟腈
Figure A0382224102573
使用类似于实施例382D部分的方法，利用{2-[4-(4-氰基吡啶-2-基氧基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(0.200克，0.589mmol)得到标题化合物(0.14g，100％)：TLC[硅胶60F254，8％(2.0M NH3的甲醇溶液)/二氯甲烷]Rf＝0.32。
          C部分：2-[4-(2-苄基氨乙基)苯氧基]异烟酰胺
在甲醇(6.0ml)中溶解2-[4-(2-氨乙基)苯氧基]异烟腈(0.143克，0.589mmol)。加入3_分子筛和苯甲醛(0.061克，0.598mmol)。在室温下搅拌过夜，而后加入NaBH4(0.0226克，0.598mmol)。用1.0N NaOH(0.5ml)淬灭，浓缩。用快速40色谱柱纯化，用5％(2.0M NH3的甲醇溶液)、35％乙酸乙酯和60％二氯甲烷洗脱。
将产物溶解在DMSO中(12ml)。加入K2CO3(0.041克，0.299mmol)然后加入30％H2O2(0.18ml，1.55mmol)。在室温下搅拌1天。然后在50℃下加热6.5小时。使反应混合物冷却至室温过夜。用1.0N NaOH(30ml)猝灭反应。用二氯甲烷(1×75mL)提取，用盐水：1.0N NaOH(2∶1)(1×30mL)洗涤有机层，过滤并浓缩。用反相色谱法纯化，用30-100％的0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA/水洗脱。将产物装填在SCX柱上。用甲醇洗涤，用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(6.4mg，6.1％)：MS ES+347.9(M+H)+，MS ES-346.2(M-H)-；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA/水，1.0ml/分钟，19min，5-95％]，tR＝8.3分钟，纯度92.2％。
                    实施例386
          N-甲基-{6-[4-(苯乙基氨甲基)苯氧基]烟脒
          A部分：N-甲基-6-氯代烟脒
Figure A0382224102591
使用类似于实施例380D部分的方法，使用2-氯代烟腈(1.00克，7.32mmol)，2.0M Al(CH3)3的甲苯(11ml，22.0mmol)溶液和盐酸甲胺(1.48克，22.0mmol)，得到标题化合物(0.952克，76.7％)：MSES+171.8(M+H)+，MS ES-168.0(M-H)-；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA/水，1.0ml/分钟，19min，5-95％]，tR＝5.0分钟，纯度97.0％。
          B部分：N-甲基-6-[4-(苯乙基氨甲基)苯氧基]烟脒
在DMF(1.6ml)中处理N-甲基-6-氯代烟脒(0.0552克，0.326mmol)，(4-羟基苄基)苯乙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例380B部分)(0.107克，0.326mmol)和K2CO3(0.225克，1.63mmol)。120℃下加热2.5小时。然后将温度升高至140℃，额外保持20小时。将DMF以与二甲苯的共沸物形式除去。在二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(3∶5∶1)中处理固体，过滤。用甲醇装填在SCX柱上。用甲醇洗涤，并用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱。浓缩洗脱液，得到N-BOC保护的产物。
将产物溶解在二氯甲烷中(5.0ml)。加入TFA(5ml)并在室温下搅拌6小时。浓缩反应混合物。将产物装填在SCX柱上。用甲醇、33％的(2.0M NH3的甲醇溶液)/甲醇和66％的(2.0M NH3的甲醇溶液)/甲醇洗涤。用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(0.0587g，50.2％)：TOF MS ES+361.2(M+H)+，HRMS C22H25N4O计算值：361.2028(M+H)+，测定值：361.2048，时间：0.47min，HPLC[YMC-PackPro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，0.1％TFA/乙腈-0.1％TFA/水，1.0ml/分钟，5-95％，19分钟]，tR＝8.1分钟，纯度100％；.元素分析：C22H24C12N4O.0.9H2O，计算值：C，70.15；H，6.90；N，14.88。测定值：C，70.03；H，6.71；N，14.91。
                    实施例387
      5-[4-(苯乙基氨甲基)苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224102601
      A部分：5-氯代吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224102602
将氯化铵(0.465克，8.69mmol)悬浮在甲苯(14ml)中。冷却至0℃并慢慢地加入2.0M Al(CH3)3的甲苯(4.3ml，8.69mmol)溶液。停止放出气体后，加入5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯(0.500克，2.89mmol)。在50℃下加热过夜。冷却反应混合物至室温，然后慢慢地注入硅胶(10克)的CHCl3浆液(50ml)。搅拌10分钟，而后过滤。用甲醇(2×100mL)洗涤硅胶填料，而后浓缩。将得到的残余物在二氯甲烷中处理，用水(30ml)和盐水(40mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.155g，34.0％)：TOF MS ES+157.0(M+)，HRMS C5H4N3OCl计算值：157.0043(M+H)+，测定值：157.0047，时间：4.19min，HPLC[YMC-PackPro C-18(150×4.6mm，S-5microrn)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，19分钟]，tR＝7.1分钟，纯度100％。
       部分B：[4-(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基氧基)
       苄基]苯乙基氨基甲酸叔丁基酯
将5-氯吡嗪-2-甲酰胺(0.0527克，0.334mmol)，(4-羟基苄基)苯乙基氨基甲酸叔丁基酯(实施例380，部分B)(0.110克，0.334mmol)和K2CO3(0.116克，0.836mmol)在DMF(0.80ml)中处理。在140℃下加热21.5小时。浓缩反应混合物，然后用快速柱色谱纯化，用50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物(0.019克，12.7％)：MS ES+448.8(M+H)+，基峰MS ES+392.8(M-C(CH3)3)+；HPLC[YMC-PackProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0mL/分钟，5-95％，19分钟]，tR＝14.8min，纯度100％。
       部分C：5-[4-(苯乙基氨甲基)苯氧基]吡嗪-2-甲酰胺
将[4-(5-氨基甲酰基吡嗪-2-基氧基)苄基]苯乙基氨基甲酸叔丁基酯(0.015克，0.0334mmol)在二氯甲烷(1ml)中。加入TFA(1ml)。在室温下搅拌6小时。直接装填在SCX柱(5克)上。将柱用甲醇洗涤，然后用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱，得到标题化合物(11.5mg，98％)：MS ES+348.9(M+H)+；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，19分钟]，tR＝9.4min，纯度98.4。
                    实施例388
5-(4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102621
       部分A：5-氟吡啶-2-羧酸乙酯
向Parr振荡器中加入2-溴-5-氟吡啶(实施例382，部分A)(7.00克，39.8mmol)，NaOAc(13.1克，159mmol)，绝对乙醇(100ml)和[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)：二氯甲烷(1.62克，1.99mmol)。将反应容器用50psi CO充气。在90℃下加热18.25小时。冷却反应混合物，而后通过Celite_衬垫过滤。将衬垫用乙酸乙酯洗涤，然后将滤液浓缩。用快速柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(4.62g，68.6％)：MS ES+169.9(M+H)+，基峰MSES+141.8(M+H-CH2CH3)+；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0mL/min，5-95％，19min]，tR＝10.3min，纯度97.0。
       部分B：5-氟吡啶-2-羧酸
Figure A0382224102623
将5-氟吡啶-2-羧酸乙酯(4.60克，27.2mmol)溶解在THF(34ml)和甲醇(34ml)中。加入1.0N NaOH(32.6，32.6mmol)并在室温下搅拌1.3小时。浓缩反应混合物。然后加入1.0N HCl(32.6ml)，搅拌并浓缩。将固体放入到20％甲醇、3％AcOH和77％二氯甲烷中，并通过硅胶填料过滤。将填料用以上所列溶剂洗涤，直到所有产物洗脱出来，得到标题化合物(3.8g，100％)：MS ES+142.03(M+H)+，C6H5NO2F的HRMS计算值：142.0304(M+H)+，测定值：142.0306，时间：0.46min，0.51；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0mL/min，5-95％，19min]，tR＝6.3min，纯度100％。
       部分C1：5-氟吡啶-2-甲酰胺
将5-氟吡啶-2-羧酸(3.82克，27.1mmol)吸收在THF(67.7ml)中。加入N-羟基琥珀酰亚胺(3.43克，29.8mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰亚胺盐酸盐(5.71克，29.8mmol)。加入DMF(15ml)以溶解所形成的胶质。在室温下搅拌3小时，而后加入氯化铵(2.17克，40.6mmol)。通入氨气五分钟。密封反应容器，并将反应混合物搅拌过夜，而后浓缩。将固体放入到水(150ml)中，并用乙酸乙酯(4×225ml)提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用25％乙酸乙酯、1％(2.0M NH3的甲醇溶液)和74％二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(3.06克，80.7％)：TOF MS EI+140.0(M)+，TOF MSEI+97.0(M+H-CONH2)′，HRMS计算值：C6H5N2OF 140.0386，测定值：140.0394，时间：3.4min；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0mL/min，5-95％，19min]，tR＝7.1min，纯度100％。
       部分C2：4-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚
Figure A0382224102641
将4-羟基苯甲醛(1.23g，10.1mmol)，咪唑(1.37克，20.2mmol)，和三异丙基硅基氯化物(2.60ml，12.1mmol)在DMF(10ml)中混合，并在室温下搅拌2小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(50ml)淬灭，并用EtOAc(3×100ml)提取。将有机层用水和盐水(各50ml)洗涤。合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩并快速柱色谱纯化，用2.5％Et2O/己烷洗脱，得到4-三异丙基硅氧基苯甲醛(2.78克，99％)。
将醛(2.1033克，7.55mmol)，p-TsOH.H2O(14.4毫克，0.076mmol)，和乙二醇(4.2ml，75.5mmol)在苯(75ml)中的混合物加热回流过夜，同时共沸除去所形成的水。冷却，并用10％K2CO3(2×50ml)和含有10％K2CO3(50ml)的盐水洗涤。将水层用苯和Et2O(各100ml)反萃取。用Na2SO4干燥后，浓缩合并的有机层，得到(4-[1，3]二氧戊环-2-基-苯氧基)三异丙基硅烷。
将甲硅烷基醚溶解在THF(70ml)中，用1.0M四丁基氟化铵(TBAF)的THF(8.0ml)溶液在室温下处理1小时。浓缩，将残余物溶解在Et2O(100ml)中，并用水(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。将水层用Et2O(2×100ml)反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩并快速柱色谱纯化，用20-30％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物(0.9799克，78％)。
HRMS计算值：C9H10O3 166.0630(M)+，测定值：166.0648，时间：4.69min；IR(cm-1)3278(OH)；元素分析：C9H10O3.0.6H2O计算值：C，61.08；H，6.38测定值：C，61.21；H，6.58。
按类似的方式制备下列的2-取代的-4-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚：
2-氯-4-[1，3]二氧戊环-2-基-苯酚：
HRMS EI+C9H9O3Cl计算值：156.00(M-C2H4O)+，测定值：156.00，时间：4.69min。
4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯酚：
HRMS C9H9O3F计算值：184.0536(M)+，测定值：184.0525，时间：4.24min；IR(cm-1)3573(OH)。
4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲氧基苯酚：
HRMS：C10H12O4计算值：196.0736(M)+，测定值：196.0727，时间：5.02min；IR(cm-1)3497(OH)。
4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲基苯酚：
HRMS：C10H12O3计算值：180.0786(M)+，测定值：180.0785，时间：4.97min；IR(cm-1)3409(OH)。
4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-乙氧基苯酚：
HRMS：C11H14O4的计算值：210.0892(M)+测定值：210.0886，时间：5.20min；IR(cm-1)3400(OH)。
       D部分：5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
将4-[1，3]二氧戊环-2-基苯酚(部分C2，0.471克，2.85mmol)溶解在DMF(89.5ml)中。加入NaH(80％在矿物油中)(0.128g，4.28mmol)。在室温下搅拌约一小时，而后加入5-氟吡啶-2-甲酰胺(0.400克，2.85mmol)。在80℃加热4.5小时，而后浓缩至干，形成5-(4-[1，3]二氧戊环-2-基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺。
将乙缩醛产物吸收在88％甲酸(9.5ml)中。在室温下搅拌约3小时，而后浓缩。用快速柱色谱纯化，用35％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.744克)：MS ES+242.8(M+H)+；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0mL/min，5-95％，19min]，tR＝11.0min，纯度89.1％。
       部分E：5-(4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]
       甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102661
将5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.0271克，0.112mmol)悬浮在甲醇(2.1ml)中。加入4-氟苯乙胺(0.015ml，0.112mmol)和3_分子筛。在室温下搅拌过夜。加入NaBH4(少量过量的)，并再搅拌3小时。将反应混合物直接装填在5gSCX柱上。用甲醇洗涤柱，并用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱。用快速柱色谱纯化，用70％乙酸乙酯、5％(2.0M NH3的甲醇溶液)和25％己烷洗脱，得到标题化合物(0.0370克，90.5％)：TOF MS ES+366.2(M+H)，基峰TOF MS ES+227.1(M-NHCH2CH2C6H4F)+，HRMS：C21H21N3O2F计算值：366.1618(M+H)+，测定值：366.1621，时间：0.42min；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0mL/min，5-95％，19min]，tR＝10.2min，纯度100％。
                    实施例389
5-{4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
将5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.0429克，0.160mmol)悬浮在甲醇(1.5ml)中。加入异戊胺(0.0185ml，0.112摩尔醇)和3_分子筛。在室温下搅拌过夜。加入NaBH4(少量过量的)，并在过滤之前再搅拌3小时。向滤液中加入饱和NaHCO3水溶液(20ml)。用二氯甲烷(3×50mL)提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用5％(2.0M NH3的甲醇溶液)、70％乙酸乙酯和25％己烷洗脱，得到标题化合物为游离碱(0.0323克)。将产物再溶解在THF(1ml)中，加入1.27M甲磺酸盐的THF(0.0298ml)溶液，得到标题化合物(0.039克，64.6％)：MS ES+314.0(M+H)+，基峰MS ES+226.9(M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0mL/min，5-95％，19min]，tR＝9.3min，纯度96.0％。
                    实施例390
          5-{2-甲基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]
          苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
          部分A：5-(4-甲酰基2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用类似于实施例388部分D的方法，使用5-氟吡啶-2-甲酰胺(实施例388C部分)(0.400克，2.85mmol)和4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲基苯酚(实施例388，部分C2)(0.514克，2.85mmol)得到标题化合物(0.259克)：TLC[硅胶60F254，30％乙酸乙酯/二氯甲烷]Rf＝0.20；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/分钟，5-95％，19分钟]，tR＝12.1min，纯度73.1％。
          B部分：5-{2-甲基-4-[(3-甲基丁氨基)
          甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224102681
使用类似于实施例389的方法，使用5-(4-甲酰基2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.0429克，0.160mmol)和异戊胺(0.018ml，0.160mmol)，得到标题化合物(0.0576克，92.1％)：TOF MS ES+328.2(M+H)-，基峰MS ES+241.1(M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+，HRMS：C19H26N3O2的计算值：328.2025(M+H)+，测定值：328.2015，时间：0.33min；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝9.9min，纯度100％。
                    实施例391
       5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]
       苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224102682
       部分A：5-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用类似于实施例388部分D的方法，使用5-氟吡啶-2-甲酰胺(实施例388部分C)(0.400克，2.85mmol)和4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲氧基苯酚(实施例386，C2部分)(0.560克，2.85mmol)得到标题化合物(0.126克，16％)：MS ES+272.9(M+H)+；HPLC[YMC-PackProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝11.1min.纯度97.2％。
       部分B：5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)
       甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224102691
使用类似于实施例389的方法，使用5-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.043g，0.160mmol)和异戊胺(0.018ml，0.160mmol)，得到标题化合物(0.055克，81.2％)：TOF MS ES+344.2(M+H)+，基峰MS ES+257.1(M-NHCH2CH2CH(CH3)2)+，HRMS：C19H26N3O3的计算值：344.1974(M+H)+，测定值：344.1978，时间：0.35min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝9.5min，纯度97.0％。
                    实施例392
       5-(4-{[2-(3-三氟甲基苯基)乙氨基]
       甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例389的方法，使用5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例388，部分D)(0.0337克，0.139mmol)和2-(3-三氟甲基苯基)乙胺(0.0263克，0.139mmol)，得到标题化合物(0.0127克，18％)：MS ES+415.9(M+H)+，基峰MS ES+226.9(M-NHCH2CH2CH(C6H4)CF3)+：HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝11.4min，纯度100％。
                    实施例393
          5-{4-[(2-噻吩-2-基乙基氨基)甲基]
          苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224102702
使用类似于实施例389的方法，使用5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例388，部分D)(0.033克，0.136mmol)和2-(2-噻吩基)乙胺(0.0208克，0.163mmol)得到标题化合物(0.039克，64％)：TOF MS ES+354.1(M+H)+，基峰MS ES+227.1(M-NHCH2CH2(C4H3S))+，HRMS：C19H20N3O2S的计算值：354.1276(M+H)+，测定值：354.1298，时间：0.30min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝9.5min，纯度98.4％。
                    实施例394
       5-{2-甲基-4-[(2-噻吩-2-基乙基氨基)
       甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224102711
使用类似于实施例389的方法，将5-(4-甲酰基2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例390，部分A)(0.0349克，0.136mmol)与2-(2-噻吩基)乙胺(0.021ml，0.163mmol)反应，得到标题化合物(0.0462克，73％)：TOF MS ES+368.1(M+H)+，基峰MS ES+241.1(M-NHCH2CH2(C4H3S)+HRMS：C20H22N3O2S的计算值：368.1433(M+H)，测定值：368.1436，时间0.36min；HPLC[YMC-PackPro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝10.0min，纯度100％。
                    实施例395
       5-{2-甲氧基-4-[(2-噻吩-2-基乙基氨基)
       甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例389的方法，使用5-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例391，部分A)(0.0370克，0.136mmol)和2-(2-噻吩基)乙胺(0.021ml，0.163mmol)得到标题化合物(0.025克，38％)：TOF MS ES+384.1(M+H)+，基峰MS ES+257.1(M-NHCH2CH2(C4H3S)+，HRMS：C20H22N3O3S的计算值：384.1382(M+H)+，测定值：384.1373，时间：0.37min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝9.6min，纯度100％。
                    实施例396
       5-{4-[(2-环戊基乙基氨基)甲基]苯氧基}
       吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224102721
使用类似于实施例389的方法，和使用5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例388，D部分)(0.033g，0.138mmol)和2-环戊基乙基胺(0.0156克，0.138mmol)得到标题化合物(0.0308克，51％)：TOF MS ES+340.2(M+H)+，基峰MS ES+227.1(M-NHCH2CH2(CH9))+，HRMS：C20H26N3O2的计算值：340.2025(M+H)+，测定值：340.2039，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.8min，纯度95.9％。
                    实施例397
       5-{4-[(2-环戊基乙基氨基)甲基]-2-
       甲基苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例389的方法，使5-(4-甲酰基2-甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例390，部分A)(0.0353克，0.138mmol)和2-环戊基乙基胺(0.0156克，0.138mmol)反应，得到标题化合物(0.0349g，56.3％)：TOF MS ES+354.2(M+H)+，基峰MS ES+241.1(M-NHCH2CH2(C5H9))+，HRMS：C21H28N3O2的计算值：354.2182(M+H)+，测定值：354.2188，时间：0.38min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(15Q×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝8.5min，纯度96.0％。
                    实施例398
       5-{4-[(2-环戊基乙基氨基)甲基]-2-
       甲氧基苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例389的方法，将5-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例391，A部分)(0.0375克，0.138mmol)和2-环戊基乙基胺(0.0156克，0.138mmol)反应，得到标题化合物(0.034克，52.9％)：TOF MS ES+370.2(M+H)+，基峰MS ES+257.1(M-NHCH2CH2(C5H9))+，HRMS C21H28N3O3的计算值：370.2123(M+H)+，测定值：370.2155，时间：0.38min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，19分钟]，tR＝10.5min，纯度96.1％。
                    实施例399
       5-(4-{[(苯并[b]噻吩-3-基甲基)氨基]
      甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例389的方法，将5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例388，部分D)(0.037克，0.154mmol)和苯并[b]噻吩-3-基甲基胺(由盐酸盐，在1克SCX柱用甲醇洗涤并用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱得到)(0.0485克，0.297mmol)反应，得到标题化合物(0.0398克，53％)：TOF MS ES+：TIC，390.1(M+H)+，HRMS C22H20N3O2S的计算值：390.1276(M+H)+，测定值：390.1261，时间：0.38min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝8.0min，纯度100％；元素分析：C22H19N3O2S·1.5CH4O3S的计算值：：C，52.89；H，4.72；N，7.72.测定值：C，52.69；H，4.56；N，7.72。
                    实施例400
       5-(4-{[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]甲基}
       苯氧基)吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例389的方法，将5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例388，D部分)(0.039克，0.159mmol)和4-甲氧基苯乙胺(0.023ml，0.159mmol)反应，得到标题化合物(0.0241克，32％)：TOF MS ES+378.2(M+H)+，HRMS：C22H24N3O3的计算值：378.1818(M+H)+，测定值：378.1836，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.2min，纯度100％；元素分析：C22H23N3O3·1.1CH4O3S·0.4H2O的计算值：C，56.58；H，5.80；N，8.52，测定值：C，56.18；H，5.67；N，8.20。
                    实施例401
          5-(4-{[2-(3-氟苯基)乙氨基]甲基}
          苯氧基)吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例389的方法，使用5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例388，D部分)(0.040克，0.164mmol)和3-氟苯乙胺(0.024ml，0.181mmol)得到标题化合物(0.044克，58.1％)：TOF MSES+366.2(M+H)+，HRMS C21H21N3O2F的计算值：366.1618(M+H)+，测定值：366.1617，时间：0.38min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.5min，纯度100％。
                    实施例402
       5-(4-{[2-(2-氟苯基)乙氨基]甲基}苯氧基)
            吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224102761
使用类似于实施例389的方法，将5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例388，D部分)(0.040克，0.164mmol)和2-氟苯乙胺(0.024ml，0.181mmol)反应，得到标题化合物(0.0324克，42.8％)：TOF MS ES+366.2(M+H)+，HRMS C21H21N3O2F的计算值：366.1618(M+H)+，测定值：366.1623，时间：0.38min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.3min，纯度100％。
                    实施例403
       5-{2-氟-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}
              吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
部分A：5-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102763
将4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯酚(实施例388，C2部分)(0.400克，2.14mmol)，5-氟吡啶-2-甲酰胺(实施例388，C部分)(0.299克，2.14mmol)和K2CO3(0.514克，2.85mmol)吸收在DMF(5.3ml)中。在100℃加热过夜，而后浓缩至干。将黑色焦油吸收在二氯甲烷中，通过硅胶填料过滤。将填料用乙酸乙酯(3×150mL)洗涤。浓缩滤液。快速柱色谱纯化，用30-35％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，直到从柱上洗脱出5-氟吡啶-2-甲酰胺。然后用100％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.317克，48.8％)：MS ES+305.0(M+H)+；TLC[硅胶60F254，30％乙酸乙酯/二氯甲烷]Rf＝0.16。
B部分：5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
将5-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.316克，1.04mmol)吸收在88％甲酸(5.2ml)中。在室温下搅拌1.25小时，而后用水稀释。用二氯甲烷(2×50mL)提取。将有机层用盐水(1×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.269克，99.6％)：TOF MS ES+261.1(M+H)+，HRMS：C13H10N2O3F的计算值：261.0675(M+H)+，测定值：261.0682，时间：0.37min；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR 9.0min，纯度100％。
       部分C：5-{2-氟-4-[(3-甲基丁氨基)
       甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例389的方法，使用5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.0326克，0.125mmol)和异戊胺(0.0145ml，0.125mmol)得到标题化合物(0.0412克，69％)：TOF MS ES+332.2(M+H)+，HRMS：C8H23N3O2F的计算值：332.1774(M+H)+，测定值：332.1787，时间0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝6.7min，纯度100％。
                    实施例404
       5-{2-甲基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]
       苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224102782
       A部分：5-氯吡嗪-2-腈
Figure A0382224102783
将5-氯吡嗪-2-甲酰胺(实施例389，部分A)(0.0878克，0.557mmol)溶解在POCl3(5.6ml)中，并加热回流35分钟。浓缩反应混合物。将深色油吸收在饱和NaHCO3水溶液(15ml)中并用二氯甲烷(2×25ml)提取。将有机层用盐水(1×15mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.0498g，64.0％)：GC/MS，MS ES+139(M)+，时间10.6min，％全部100％；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR8.2min，纯度100％。
       B部分：5-(4-[1，3]二氧戊环-2-
       基-2-甲基苯氧基)吡嗪-2-腈
Figure A0382224102791
将4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲基苯酚(实施例388，C2部分)(0.288克，2.06mmol)，5-氯吡嗪-2-腈(0.372克，2.06mmol)和K2CO3(0.428克，3.10mmol)在DMF(13.8ml)中处理。100℃下加热45分钟。冷却到80℃，搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释。将有机层用饱和水溶液NaHCO3(2×25ml)和盐水(1×25ml)洗涤。用Na2CO3干燥，过滤并浓缩，.用快速柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.560g，95.58％)：TLC[硅胶60F254，30％乙酸乙酯/己烷]Rf＝0.52。
       C部分：5-(4-[1，3]二氧戊环-2-基
       -2-甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲基苯氧基)吡嗪-2-腈(0.082克，0.305mmol)和K2CO3(0.020克，0.152mmol)在DMSO(3.0ml)中处理。加入30％H2O2(0.090ml，0.792mmol)，在室温下搅拌1.5小时，而后用水(10ml)淬灭。用乙酸乙酯(50mL)提取。将有机层用水(1×10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用4 0％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.063g，68.6％)：MS ES+302.0(M+H)+；TLC[硅胶60F254，40％乙酸乙酯/二氯甲烷]Rf＝0.17。
       D部分：5-(4-甲酰基2-甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
使用类似于(实施例403，部分B)的方法，将5-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(0.055克，0.183mmol)反应，得到标题化合物(0.047克，100％)：HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR8.6min，纯度100％；TLC[硅胶60F254，30％乙酸乙酯/二氯甲烷]Rf＝0.22。
       E部分：5-{2-甲基-4-[(3-甲基丁氨基)
       甲基]苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例389的方法，将5-(4-甲酰基2-甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(0.0441克，0.171mmol)和异戊胺(0.020ml，0.171mmol)反应，得到标题化合物(0.0563克，77.5％)；TOF MS ES+329.2(M+H)+，HRMS C18H25N4O2的计算值：329.1978(M+H)+，测定值：329.1985，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝6.4min，纯度94.1％。
                    实施例405
          5-氨甲基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403，B部分)(0.040克，0.154mmol)，戊胺(0.0139克，0.154mmol)和3_分子筛装在管瓶中。加入THF(1.5ml)，封盖并搅拌过夜。加入NaBH4(以比两份过量的量)并搅拌，直到停止产生气体。将其直接装填在5 gSCX柱上。用甲醇洗涤，然后用2.0M NH3的甲醇溶液洗脱。通过将产物装填在5克装填柱上，并洗脱通过10克ISCO_柱加以纯化，用50％乙酸乙酯，5％(2.0M NH3在甲醇)和45％己烷洗脱，得到标题化合物(0.0387克，76.0％)：TOF MS ES+332.2(M+H)+，HRMS：C18H23N3O2F的计算值：332.1774(M+H)+，测定值：332.1765，时间0.39min；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝6.9min，纯度100％。
                    实施例406
          5-{2-氟-4-[(2-噻吩-2-基乙基氨基)
          甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
使用类似于实施例405的方法，利用5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403B部分)(0.040克，0.154mmol)和2-(2-噻吩基)乙胺(0.0196克，0.154mmol)，得到标题化合物(0.0344克，60.2％)：TOF MS ES+372.1(M+H)+，HRMS C19H10N3O2FS的计算值：372.1182(M+H)+，测定值：372.1168，时间0.39min；HPLC[YMC-PackProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝6.9min，纯度100％。
                    实施例407
          5-{2-氟-4-[(2-吡啶-3-基乙基氨基)
          甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102822
使用类似于实施例405的方法，5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403B部分)(0.040克，0.154mmol)与2-(吡啶-3-基)乙胺(0.019克，0.154mmol)反应，得到标题化合物(0.0463克，82.2％)：TOF MS ES+367.2(M+H)+，HRMS C20H20N4O2F的计算值：367.1570(M+H)+，测定值：367.1553，时间：0.39min；HPLCfYMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，19分钟]，tR＝6.9min，纯度100％。
                    实施例408
       5-{2-氟-4-[(2-间甲苯基乙氨基)甲基]
              苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102831
使用类似于实施例405的方法，利用5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例405B部分)(0.040克，0.154mmol)和3-甲基苯乙胺(0.021克，0.154mmol)，得到标题化合物(0.0306克，52.5％)：TOF MS ES+380.2(M+H)+，HRMS C21H23N3O2F的计算值：380.1774(M+H)+，测定值：380.1757，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6nun，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝8.4min，纯度100％。
                    实施例409
          5-(2-氟-4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]
          甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102832
使用类似于实施例405的方法，利用5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403B部分)(0.040克，0.154mmol)和4-氟苯乙胺(0.021g，0.154mmol)，得到标题化合物(0.0231克，39.2％)：TOF MS ES+384.2(M+H)+，HRMS C21H20N3O2F2的计算值：384.1524(M+H)+测定值：384.1509，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.8min，纯度100％。
                    实施例410
          5-{2-氯-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]
          苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102841
          A部分：5-(2-氯-4-[1，3]二氧戊环
          -2-基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用类似于施例403A部分的方法，2-氯-4-[1，3]二氧戊环-2-基苯酚(实施例388 C2部分)(0.429克，2.14mmol)与5-氟吡啶-2-甲酰胺(实施例388 C部分)(0.299克，2.14mmol)反应，得到标题化合物(0.264克，38.5％)：MS ES+320.9(M+H)+；TLC[硅胶60F254，30％乙酸乙酯/二氯甲烷]Rf＝0.19
          B部分：5-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102843
使用类似于实施例403B部分的方法，5-(2-氯-4-[1，3]二氧戊环-2-基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.263克，0.820mmol)在88％甲酸中的反应，得到标题化合物(0.194克，85.5％)：TOF MS ES+277.0(M+H)+，HRMS C13H10N2O3Cl的计算值：277.0380(M+H)+，测定值：277.0378，时间0.38min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝10.3min，纯度100％。
          C部分：5-{2-氯-4-[(3-甲基丁氨基)
          甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102851
使用类似于实施例405的方法，5-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.0388克，0.140mmol)和异戊胺(0.012克，0.140mmol)反应，得到标题化合物(0.0320克，65.6％)：TOF MS ES+348.1(M+H)+，HRMS C18H23N3O2Cl的计算值：348.1479(M+H)+，测定值：348.1466，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min].tR＝7.4min，纯度100％。
                    实施例411
     5-(2-氯-4-(戊基氨甲基)苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用类似于的实施例405方法，利用5-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.0388克，0.140mmol)和戊胺(0.012克，0.140mmol)，得到标题化合物(0.0314克，64.3％)：TOF MS ES+348.1(M+H)+，HRMS C18H23N3O2Cl的计算值：348.1479(M+H)，测定值：348.1456，时间0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.6min，纯度100％。
                    实施例412
5-{2-氯-4-[(2-噻吩-2-基乙基氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
使用类似于实施例405的方法，使用5-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.0388克，0.140mmol)和2-(2-噻吩基)乙胺(0.018克，0.140mmol)，得到标题化合物(0.0396克，72.8％)：TOF MSES+388.1(M+H)+。HRMS C19H19N3O2ClS的计算值：388.0887(M+H)+，测定值：388.0866，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.6min，纯度100％。
                    实施例413
          5-{2-氯-4-[(2-吡啶-3-基乙基氨基)
          甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
使用类似于实施例405的方法，使用5-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(0.0388克，0.140mmol)和2-(吡啶-3-基)乙胺(0.017g，0.140mmol)，得到标题化合物(0.0490克，91.2％)：TOF MSES+383.1(M+H)+，HRMS C20H20N4O2Cl的计算值：383.1275(M+H)，测定值：383.1248，时间：0.39min；元素分析：C20H19ClN4O2·0.1CH2Cl2的计算值：：C，61.90；H，5.06；N，14.3 8，测定值：：C，61.90；H，5.06；N，14.38。
                    实施例414
6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁基氨基)甲基]苯氧基烟酰胺
Figure A0382224102871
A部分：6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟腈
Figure A0382224102872
在DMF(16.4ml)中处理香草醛(1.0克，6.57mmol)、6-氯烟腈(0.911克，6.57mmol)和K2CO3(1.36克，9.86mmol)。在室温下搅拌过夜，然后在100℃下加热3小时。将反应混合物冷却到室温，然后用水(75mL)淬灭。用二氯甲烷(2×150ml mL)提取。将有机层用盐水(1×75mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.65g，98.8％)。TOF MS ES+255.1(M+H)+，HRMS C14H11N2O3的计算值：255.0770(M+H)+，测定值：255.0776，时间0.38min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝12.2min，纯度100％。
          B部分：6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺
使用类似于(实施例404C部分)的方法，由6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟腈(1.53克，6.00mmol)得到标题化合物(1.59克，97.5％)：MS ES+273.0(M+H)+，MS ES-271.1(M-H)-；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.2min，纯度98.6％。
          C部分：6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)
          甲基]苯氧基}烟酰胺
Figure A0382224102882
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(0.0423克，0.155mmol)和异戊胺(0.020克，0.171mmol)反应，得到标题化合物(0.0162克，30.3％)：TOF MS ES+344.2(M+H)+，HRMSC19H26N3O3的计算值：344.1974(M+H)+，测定值：344.1949，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝5.9min，纯度100％。
                    实施例415
          5-(2-氟-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)
          乙氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
使用类似于实施例405的方法，5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403，B部分)(0.0294克，0.113mmol)和2-(四氢吡喃-4-基)乙胺(0.016克，0.124mmol)反应，得到标题化合物(0.0187克，44.2％)：TOF MS ES+374.2(M+H)+，HRMS C20H25N3O3F的计算值：374.1880(M+H)+，测定值：374.1863，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，30-99％，19min]，tR＝5.2min，纯度95.2％。
                    实施例416
5-{2-氟-4-[(2-邻甲苯基乙氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
使用类似于实施例405的方法，使用5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403，B部分)(0.0294克，0.113mmol)和2-甲基苯乙胺(0.017克，0.124mmol)，得到标题化合物(0.0276克，65.2％)：TOF MS ES+380.2(M+H)+，HRMS C22H23N3O2F的计算值：380.1774(M+H)+，测定值：380.1741，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，30-99％，19min]，tR＝8.2min，纯度100％。
                    实施例417
5-{4-[(2-萘-2-基乙基氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102901
使用类似于实施例405的方法，使用5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例388，D部分)(0.0366g，0.151mmol)和2-萘-2-基乙胺(0.0286克，0.166mmol)，得到标题化合物(0.0302克，50.3％)：TOF MS ES+398.2(M+H)+，HRMS C25H24N3O2的计算值：398.1869(M+H)+，测定值：398.1833，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，30-99％，19min]，tR＝9.2min，纯度98.0％。
                    实施例418
5-{4-[(2-萘-1-基乙基氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102902
使用类似于实施例405的方法，5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例388，D部分)(0.0366克，0.151mmol)和2-萘-1-基乙胺(0.0285克，0.166mmol)反应，得到标题化合物(0.0160克，26.7％)：TOF MS ES+398.2(M+H)+，HRMS C25H24N3O2的计算值：398.1869(M+H)+，测定值：398.1855，时间：0.39min；TLC[硅胶60F254，4％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯]Rf＝0.26。
                    实施例419
       5-{4-[(2-苯并[b]噻吩-3-基乙基氨基)
       甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224102911
       A部分：2-苯并[B]噻吩-3-基乙胺
在0-10℃下，用1.0M LAH的THF(6.0ml)溶液还原在Et2O(6.0ml)中的苯并[b]噻吩-3-基-乙腈(350.9mg，2.0mmol)1小时。进行Fieser后处理，除去LAH。浓缩并通过SCX柱，用MeOH洗涤，然后用2.0MNH3/MeOH洗脱。浓缩洗脱液并用色谱法纯化两次。用75∶20∶5EtOAc/己烷/2.0M NH3/MeOH洗脱，然后用70∶20∶10EtOAc/己烷/2.0MNH3/MeOH洗脱，得到标题化合物(86.5mg，24％)：MS ES+178.2(M+H)+，161.2(基峰)；1H NMR(DMSO-d6)7.94(d，J＝7.3Hz，1H)，7.81(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.33(m，3H)，3.32(br s，2H)，2.88(br s，4H)。
       B部分：5-{4-[(2-苯并[b]噻吩-3-
       基乙基氨基)甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
使用类似于实施例405的方法，5-(4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例388，D部分)(0.0366克，0.151mmol)和2-苯并[b]噻吩-3-基乙胺(0.0295克，0.166mmol)反应，得到标题化合物(0.0306克，50.2％)：TOF MS ES+404.1(M+H)+，HRMS C23H22N3O2S的计算值：404.1433(M+H)+，测定值：404.1423，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝8.9min，纯度100％。
                    实施例420
       6-(2-甲氧基-4-戊基氨基甲基苯氧基)烟酰胺
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和戊胺(0.016克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0426克，67.5％)。TOF MS ES+344.2(M+H)+，HRMS C9H26N3O3的计算值：344.1974(M+H)+，测定值：344.1963，时间：0.41min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝6.1min，纯度100％。
                    实施例421
       6-{2-甲氧基-4-[(2-噻吩-2-基乙基氨基)
       甲基]苯氧基}烟酰胺
Figure A0382224102922
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和2-(2-噻吩基)乙胺(0.0234克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0495克，70.3％)：TOP MS ES+384.1(M+H)+，HRMS C20H22N3O3S的计算值：384.1382(M+H)+，测定值：384.1375，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝6.1min，纯度100％。
                    实施例422
6-{2-甲氧基-4-[(2-邻甲苯基乙氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺
Figure A0382224102931
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和2-甲基苯乙胺(0.0248克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0584g，81.2％)：TOF MS ES+392.2(M+H)+，HRMS C23H26N3O3的计算值：392.1974(M+H)，测定值：392.1966，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6nun，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.5min，纯度97.6％。
                    实施例423
       6-{2-甲氧基-4-[(2-间甲苯基乙氨基)
               甲基]苯氧基}烟酰胺
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和3-甲基苯乙胺(0.0248克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0568克，78.9％)：
TOF MS ES+392.2(M+H)+，HRMS C23H26N3O3的计算值：392.1974(M+H)+，测定值：392.1975，时间：0.41min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.7min，纯度97.6％。
                    实施例424
6-{4-[(3，3-二甲基丁氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}烟酰胺
使用类似于实施例405的方法，使用6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和3，3-二甲基丁基胺(0.0186克，0.184mmol)，得到标题化合物(0.0205g，31.3％)：TOF MS ES+358.2(M+H)+，HRMS C20H28N3O3的计算值：358.2131(M+H)+，测定值：358.2131，时间：0.41min；HPLC[YMC-PackPro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝6.8min，纯度100％。
                    实施例425
6-{2-甲氧基-4-[(2-吡啶-3-基乙基氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和2-(吡啶-3-基)乙胺(0.0224克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0406克，58.4％)：TOF MS ES+379.2(M+H)+，HRMS C21H23N4O3的计算值：379.1770(M+H)+，测定值：379.1759，时间：0.41min。
                    实施例426
       6-(4-丁基氨甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和正丁胺(0.0134克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0458克，75.7％)：TOF MSES+330.2(M+H)+，HRMS C18H24N3O3的计算值：330.1818(M+H)+，测定值：330.1802，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝4.9min，纯度100％。
                    实施例427
       6-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)
       乙氨基]甲基}苯氧基)烟酰胺
Figure A0382224102952
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和2-(四氢吡喃-4-基)乙胺(0.0237克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0545克，77.0％)：TOP MS ES+386.2(M+H)+，HRMS C21H28N3O4的计算值：386.2080(M+H)+，测定值：386.2076，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝4.3min，纯度100％。
                    实施例428
6-{2-甲氧基-4-[(2-吗啉-4-基乙基氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和2-吗啉-4-基乙胺(0.0224克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0347克，49.0％)：TOF MS ES+387.2(M+H)+，HRMS C20H27N4O4的计算值：387.2032(M+H)+，测定值：387.2023，时间：0.41min；1H NMR(DMSO-d6)δ8.51(d，J＝2.0Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.98(s，2H)，7.43(s，1H)，7.11(d，J＝1.95Hz，1H)，7.06(d，J＝8.3Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.66(s，3H)，3.55(t，J＝4.6Hz，4H)，2.63(t，J＝6.6Hz，2H)，2.41(t，J＝6.3Hz，2H)，2.34(s，4H)。
                    实施例429
6-{4-[(2-乙基丁氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}烟酰胺
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和2-乙基丁胺(0.0186克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0450克，68.6％)：TOF MS ES+ 358.2(M+H)+，HRMS C20H28N3O3的计算值：358.2131(M+H)+，测定值：358.2127，时间：0.41min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝6.6min，纯度98.8％。
                     实施例430
            6-(4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]甲基}
                 -2-甲氧基苯氧基)烟酰胺
Figure A0382224102971
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和4-氟苯乙胺(0.0256g，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0689克，94.9％)：TOF MS ES+ 396.2(M+H)+，HRMS C22H23N3O3F的计算值：396.1723(M+H)+。测定值：396.1714，时间：0.41min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.1min，纯度100％。
                     实施例431
            6-(4-{[2-(2-氟苯基)乙氨基]甲基}
                  -2-甲氧基苯氧基)烟酰胺
Figure A0382224102981
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和2-氟苯乙胺(0.0256克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0615克，84.7％)：TOF MS ES+ 396.2(M+H)+，HRMS C22H23N3O3F的计算值：396.1723(M+H)+，测定值：396.1722，0.39min；HPLC[YMC-Pack ProC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝6.8min，纯度98.9％。
                     实施例432
           6-(4-己基氨甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺
Figure A0382224102982
使用类似于实施例405的方法，6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.050克，0.184mmol)和己胺(0.0186克，0.184mmol)反应，得到标题化合物(0.0479克，73.0％)：TOF MS ES+358.2(M+H)+，HRMS C20H28N3O3的计算值：358.2131(M+H)+，测定值：358.2124，时间：0.41min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.4min，纯度100％。
                    实施例433
6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基戊氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
A部分：4-甲基戊胺
在室温下，搅拌4-甲基戊醇(2.0ml，16.0mmol)、Et3N(4.5ml，32.1mmol)和TsCl(3.676克，19.2mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液的混合物2天。用水猝灭反应，在Et2O(250ml)中处理混合物，并用2.0NHCl、水、2.0N NaOH、水和盐水(各自100ml)连续地洗涤。将水洗液用Et2O(200mL)反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。
在0℃下，将得到的甲苯磺酸盐溶解在7.0N NH3/MeOH(200mL)中。搅拌5天，同时升至室温。浓缩并在SCX柱上纯化，用MeOH洗涤，然后用2.0M NH3/MeOH洗脱。将此步骤重复三次，直到在MeOH洗液中观察不到胺。将洗脱液合并，并小心地蒸馏收集标题胺(610.7mg，37％)：bp 90-110℃；GCMS 101(M)+，4.46min。
     B部分：6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基戊氨基)
           甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
将6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.100克，0.367mmol)、4-甲基戊基胺(A部分，0.0409克，0.404mmol)和3_分子筛放在一个管瓶中。加入甲醇(3.6ml)，封盖并搅拌过夜。加入NaBH4(以比两份过量的量)并搅拌，直到停止产生气体。将反应混合物直接装填在5g ISCO_预装柱上。将柱在室温下的真空烘箱中干燥。通过用(2.0M在甲醇中的NH3)/乙酸乙酯洗脱/10克ISCO_柱进行纯化，得到6-{2-甲氧基-4-[(4-甲基戊氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺(0.131克，71.8％)。在二氯甲烷(2.5mL)中溶解化合物，并加入1当量的0.50M甲磺酸的二氯甲烷溶液。短时搅拌溶液，然后浓缩，得到标题化合物(0.124g，约100％)：TOF MS ES+ 358.2(M+H)+，HRMSC20H28N3O3的计算值：358.2131(M+H)+，测定值：358.2119，时间：0.39min；HPLC[Waters Xterra TM MSC-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，5-95％，15min]，tR＝8.2min，纯度100％。
                        实施例434
            6-{2-甲氧基-4-[(2-对-甲苯基乙氨基)
                  甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
将6-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.100克，0.367mmol)、2-对-甲苯基乙胺(0.0546克，0.404mmol)和3_分子筛放在一个管瓶中。加入甲醇(3.6ml)，封盖并搅拌过夜。加入NaBH4(以比两份过量的量)并搅拌，直到停止产生气体。将反应混合物直接装填在5g ISCO_预装柱上。将柱在室温下的真空烘箱中干燥。通过用(2.0M NH3在甲醇)/乙酸乙酯洗脱10克ISCO_柱进行纯化，得到6-{2-甲氧基-4-[(2-对-甲苯基乙氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺(0.143克，97.8％)。在二氯甲烷(2.5mL)中溶解化合物，并加入1当量的0.50M甲磺酸的二氯甲烷溶液。短时搅拌溶液，然后浓缩，得到标题化合物(0.168g，约100％)：TOF MS ES+ 392.1(M+H)+，HRMSC23H26N3O3的计算值：392.1974(M+H)+，测定值：392.1966，时间：0.39min；HPLC[Waters Xterra TM MS C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，5-95％，15min]，tR＝8.4min，纯度100％。
                      实施例435
              5-(2-甲基-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)
              乙氨基]甲基}苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基2-甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例404，D部分)(0.200克，0.777mmol)、2-(四氢吡喃-4-基)乙胺(0.100克，0.777mmol)和3_分子筛放在一个管瓶中。加入甲醇(3.8ml)，封盖并搅拌过夜。加入NaBH4(以比两份过量的量)并搅拌，直到停止产生气体。将反应混合物直接装填在5g ISCO_预装柱上。将预装柱在室温下的真空烘箱中干燥。用(2.0M NH3/甲醇)、乙酸乙酯和己烷洗脱10g ISCO_柱进行纯化。浓缩后，在CH2Cl2(25mL)中处理产物，并用1.0N NaOH溶液(2×10mL)洗涤。用Na2SO4将有机层干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.121g，42.0％)：MS ES+ 371.1(M+H)+，基峰242.0(M-C7H14NO)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝7.9min，纯度100％。
                      实施例436
            5-{4-[(3，3-二甲基丁氨基)甲基]-2-
                甲基苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例404，D部分)(0.200克，0.777mmol)、3，3-二甲基丁胺(0.100克，0.777mmol)和3_分子筛放在一个管瓶中。加入甲醇(3.8ml)，封盖并搅拌过夜。加入NaBH4(以比两份过量的量)并搅拌，直到停止产生气体。将反应混合物直接装填在5g ISCO_预装柱上。将预装柱在室温下的真空烘箱中干燥。用(2.0M NH3/甲醇)、乙酸乙酯和己烷洗脱10g ISCO_柱进行纯化。浓缩后，在CH2Cl2(25mL)中处理产物，并用1.0N NaOH溶液(2×10mL)洗涤。用Na2SO4将有机层干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.110g，41.4％)：MS ES+ 343.1(M+H)+，基峰242.0(M-C6H14N)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，19分钟]，tR＝9.7min，纯度94.3％。
                         实施例437
        5-{4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
                 A部分：5-(4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-腈
在DMA(27.0ml)和异辛烷(13.4ml)中溶解4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-苯酚(实施例388，C2部分)(1.70克，10.2mmol)、5-氯吡嗪-2-腈(实施例404，A部分)(1.50克，10.7mmol)和K2CO3(3.71克，26.9mmol)。110℃下加热约2.25小时。冷却到室温，并用水(100mL)淬灭。用二氯甲烷(3×100mL)提取。将提取液用饱和NaHCO3水溶液(1×50mL)和盐水(1×75mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用0-30％乙酸乙酯/己烷洗脱。将洗脱液浓缩，然后将固体放入到88％甲酸(46mL)中，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用水(50ml)稀释。用二氯甲烷(2×100mL)提取。将提取液用饱和NaHCO3水溶液(1×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(1.88g，77.7％)：TOF MS ES+ 225.1(M)+，HRMS C12H7N3O2的计算值：225.0538(M)+，测定值：225.0527，时间：0.38min；HPLC[YMC-PackPro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝11.5min，纯度100％。
          B部分：5-(4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224103031
在DMSO(21ml)中溶解5-(4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-腈(1.87克，8.30mmol)和K2CO3(0.573克，4.15mmol)。加入30％H2O2(2.4mL，20.8mmol)并在室温下搅拌22小时。加入额外的K2CO3(0.573克，4.15mmol)并在55℃下加热约2.5小时。将反应混合物冷却，并用CHCl2(200ml)稀释。用水(1×100mL)和饱和NaHCO3水溶液(1×100mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用0-50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.478g，23.7％)：TOFMS ES+ 244.1(M+H)+，HRMS C12H10N3O3的计算值：244.0722(M+H)+，测定值：244.0709，时间：0.38min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝7.2min，纯度100％。
            C部分：5-{4-[(3-甲基丁氨基)甲基]
                    苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(0.150克，0.617mmol)、3-甲基丁基胺(0.0537克，0.617mmol)和3_分子筛放在一个管瓶中。加入甲醇(3.1ml)，封盖并搅拌过夜。加入NaBH4(以比两份过量的量)并搅拌，直到停止产生气体。将反应混合物直接装填在5g ISCO_预装柱上。将柱在室温下的真空烘箱中干燥。用2.0M NH3/甲醇、乙酸乙酯和己烷洗脱10g ISCO_柱进行纯化，得到标题化合物(0.0606g，31.2％)：MS ES+ 315.1(M+H)+，基峰228.0(M-C5H12N)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝8.5min，纯度96.4％。
                        实施例438
             5-(4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙氨基]
               甲基}苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例437，B部分)(0.150克，0.617mmol)、2-(四氢吡喃-4-基)乙胺(0.0797克，0.617mmol)和3_分子筛放在一个管瓶中。加入甲醇(3.1ml)，封盖并搅拌过夜。加入NaBH4(以比两份过量的量)并搅拌，直到停止产生气体。将反应混合物直接装填在5g ISCO_预装柱上。将柱在室温下的真空烘箱中干燥。通过用(2.0M NH3/甲醇)和乙酸乙酯洗脱10g ISCO_柱进行纯化。浓缩后，在二氯甲烷(25ml)中处理产物，并用1.0N NaOH溶液(2×10mL)洗涤。用Na2SO4将有机层干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.0819g，37.2％)：MS ES+ 357.1(M+H)+，基峰228.0(M-C7H14NO)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，19分钟]，tR＝7.4min，纯度100％。
                      实施例439
5-{4-[(3，3-二甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例437，B部分)(0.150克，0.617mmol)、3，3-二甲基丁胺(0.0624克，0.617mmol)和3_分子筛放在一个管瓶中。加入甲醇(3.1ml)，封盖并搅拌过夜。加入NaBH4(以比两份过量的量)并搅拌，直到停止产生气体。将反应混合物直接装填在5g ISCO_预装柱上。将柱在室温下的真空烘箱中干燥。通过用(2.0M NH3/甲醇)、乙酸乙酯和己烷洗脱10g ISCO_柱进行纯化。浓缩后，在二氯甲烷(25ml)中处理产物，并用1.0N NaOH溶液(2×10mL)洗涤。用Na2SO4将有机层干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.0687g，33.8％)：MS ES+ 329.1(M+H)+，基峰228.0(M-C6H15N)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝9.2min，纯度100％。
                      实施例440
           6-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)
           乙氨基]甲基}苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224103052
将6-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙氨基]甲基}苯氧基)烟酰胺(实施例427)(0.612，1.59mmol)在THF(4ml)和几滴甲醇中溶解，形成澄清溶液。向THF中加入1.27M甲磺酸(1.25ml，1.59mmol)。搅拌10分钟，然后浓缩，得到标题化合物(0.749克，约100％)：TOF MSES+ 386.2(M+H)+，HRMS C21H28N3O4的计算值：386.2080(M+H)+，测定值：386.2083，时间：0.62min；HPLC[Waters Xterra TM MS C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，5-95％，15min]，tR＝6.6min，纯度100％。
                      实施例441
         6-(4-己基氨甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例440的方法，利用6-(4-己基氨甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例432)，获得标题化合物。
                     实施例442
       6-(2-甲氧基-4-戊基氨甲基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例440的方法，利用6-(2-甲氧基-4-戊基氨甲基苯氧基)烟酰胺(实施例420)，获得标题化合物。
                      实施例443
     6-(4-丁基氨甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224103071
使用类似于实施例440的方法，利用6-(4-丁基氨甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例426)，获得标题化合物。
                      实施例444
           6-{2-甲氧基-4-[(2-吡啶-3-基乙基氨基)
                 甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例440的方法，利用6-{2-甲氧基-4-[(2-吡啶-3-基乙基氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺(实施例425)，获得标题化合物。
                      实施例445
              6-{4-[(2-乙基丁氨基)甲基]-2-
              甲氧基苯氧基}-烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224103073
使用类似于实施例440的方法，利用6-{4-[(2-乙基丁氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}烟酰胺(实施例429)，获得标题化合物。
                      实施例446
           6-{4-[(3，3-二甲基丁基氨基)甲基]-2-
               甲氧基苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224103081
使用类似于实施例440的方法，利用6-{4-[(3，3-二甲基丁氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}烟酰胺(实施例424)，获得标题化合物。
                        实施例446A
               6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)
                 甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
使用类似于实施例440的方法，利用6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}烟酰胺(实施例414，C部分)，获得标题化合物。
                      实施例447
            6-(2-苯乙基-2，3，4，5-四氢-1H-
             苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺
Figure A0382224103091
A部分：7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂_-1-酮
Figure A0382224103092
在甲磺酸(400ml)中溶解4-羟基四氢萘酮(50克，284mmol)，并在冰浴中冷却至2℃。以3克的份额在3小时内加入叠氮化钠(24克，369mmol)，同时保持温度低于5℃。再搅拌冷溶液1小时，除去冰浴，逐渐地温热至室温。将溶液搅拌16小时。将混合物倒在3L的碎冰中，并加入饱和NaHCO3水溶液，直到pH值达到8。加入EtOAc(4L)并提取3次。用MgSO4干燥有机层，浓缩至出现白色固体。在Biotage_75S柱上(洗脱液10∶1己烷/EtOAc)色谱分离，形成标题化合物白色固体(27.3克，理论量的50％)。1H NMR(DMSO-d6)δ7.90(br t，1H)，7.48(d，1H)，6.89(m，2H)，3.72(s，3H)，2.90(m，2H)，2.59(t，2H)1.83(m，2H)。
B部分：7-甲氧基-2，3，4，5，5-四氢-苯并[c]氮杂_
在氮气氛围下，将得自于步骤A的7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-苯并[c]氮杂_-1-酮(10克，53mmol)加入到THF(50ml)中。在冰浴中搅拌并冷却溶液至0℃，并滴加甲硼烷-THF配合物(156ml，1.0M在THF，156mmol)。加入完成后，回流加热溶液2小时，而后冷却到室温。用1.0N HCI溶液猝灭反应。用1.0N NaOH溶液调节pH值至9，加入300mL EtOAc。提取溶液，用MgSO4干燥有机层并浓缩至出现黄色油。在Biotage_75S柱上(10％MeOH/DCM)色谱分离，得到标题化合物白色固体(4.2克，理论量的45％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.00(d，1H)，6.63(s，1H)，6.59(dd，1H)，3.69(s，2H)，3.67(s，3H)，3.02(t，2H)，2.72(m，2H)，1.55(m，2H)。MS(EI)178.2m/z(M+1)。
C部分：2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-醇氢溴酸盐
Figure A0382224103101
在-78℃及氮气氛围下，在CH2Cl2(50ml)中将得自于上面步骤B的产物(4.2克，22mmol)溶解，加入BBr3(67mmol，6.4ml)的CH2Cl2(20ml)溶液。在-70℃下搅拌反应混合物2小时，然后在室温下再搅拌16小时。将澄清溶液冷却到-78℃，小心地加入甲醇(15mL)。浓缩溶液至褐色固体。将固体在甲醇(50ml)中溶解，并加入CH2Cl2(40mL)。将溶液浓缩至一半体积，加入己烷(40mL)。再次浓缩至一半体积，加入EtOAc(20ml)。浓缩体积至20ml，过滤，获得白色粒状体(4.2克，理论量的45％)：1H NMR(DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，8.70(br，2H)，7.19(d，1H)，6.58(m，2H)，4.23(s，2H)，3.33(m，2H)，2.88(m，2H)，1.70(m，2H)。MS(ES)164.1m/z(M+1)。
元素分析计算值：C 49.19，H 5.78，N 5.55；测定值：C 49.48，H5.78，N 5.55。
           D部分：N-叔丁氧羰基-2，3，4，5-四氢
                 -1H-苯并[c]氮杂_-7-醇
用CH2Cl2(100mL)将得自于上面步骤C的产物(6.50g，26mmol)混合，形成浆液。加入三乙胺(79mmol)并将浆液在冰浴中冷却至5℃。
将二-叔丁基二碳酸酯溶解在CH2Cl2(20ml)中，并滴加到溶液中。
除去冰浴并在室温下搅拌溶液四个小时。
浓缩溶液至褐色固体。加入40ml1∶1的CH2Cl2/EtOAc溶液并过滤。浓缩滤液至棕色油，并用色谱分离(20％乙酸乙酯/己烷)，得到白色固体(6.3克，理论量的90％)：
1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，6.97(d，1H)，6.60(s，1H)，6.49(d，1H)，4.23(s，2H)，3.52(brm，2H)，2.72(brm，2H)，1.59(brm，2H)，1.33(s，9H).
13C NMR(DMSO-d6)156.24，142.99，129.41，116.41，111.57，78.29，50.95，49.57，34.58，28.02。
元素分析：C15H21NO3：的计算值：C，68.42；H，8.04；N，5.32。
测定值：：C，68.54；H，8.15；N，5.24。
          E部分：6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并
             [c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺
将80％NaH/矿物油(28.3mg，0.94mmol)加入到部分D的苯并氮杂_醇(124.3mg，0.47mmol)的无水DMF(2.0ml)溶液中，并在室温下搅拌30分钟。以一份加入6-氯代烟酰胺(147.8mg，0.94mmol)，在室温下搅拌过夜，然后在80℃下加热3小时。用水猝灭反应并浓缩。用快速柱色谱纯化，用40％CH2Cl2/EtOAc洗脱。
将上述偶合产物溶解在CH2Cl2(2.5ml)中，并在室温下用三氟乙酸(2.5ml)处理一小时。浓缩混合物并用SCX柱纯化，用甲醇洗涤，然后用2.0M NH3/MeOH洗脱，得到标题化合物(109.3mg，2步共82％)：MSES+ 284.0(M-H)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝6.99min，纯度100％。
           F部分：6-(2-苯乙基-2，3，4，5-四氢
           -1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺
将6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(E部分，112.9mg，0.40mmol)、K2CO3(110.1mg，0.80mmol)和苯乙基溴化物(82μl，0.60mmol)在DMF(2.0ml)中混合。在70-80℃下加热过夜。将DMF以与二甲苯共沸物形式除去。用快速柱色谱纯化，用75∶19∶6 EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)洗脱，然后用60∶30∶10EtOAc/己烷/2.0M NH3的MeOH溶液洗脱。用反相色谱法纯化，用0-99％0.1％三氟乙酸/乙腈和0.1％TFA/水洗脱，得到标题化合物(44.9mg，27％，由步骤D计算)：MS ES+ 284.0(M-H)+；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝9.85min，纯度100％；元素分析：C24H25N3O2·0.1H2O·0.1MeOH的计算值：：C，73.75；H，6.57；N，10.71。测定值：：C，73.45；H，6.62；N，10.72。
                       实施例448
           6-[2-(3-甲基丁基)-2，3，4，5-四氢-1H-
               苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
将6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，50.7mg，0.18mmol)、K2CO3(49.5mg，0.36mmol)和异戊基溴(32μl，0.27mmol)在DMF(1.0ml)中混合。在80℃下加热6小时。将其通过SCX柱，用甲醇洗涤，然后用2.0M NH3/MeOH洗脱。浓缩洗脱液并用快速柱色谱纯化，用70∶22∶8 EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)洗脱，得到标题化合物(45.7mg，72％)：MS ES+354.0(M+H)+，HRMS C2H28N3O2的计算值：354.2182(M+H)+，测定值：354.2182，时间：0.39min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，20-99％，23min]，tR＝6.39min，纯度100％；元素分析：C21H27N3O2·0.2CH2Cl2·0.1MeOH的计算值：C，69.59；H，5.98；N，11.43。测定值：C，69.47；H，6.25；N，11.30。
                      实施例449
         6-[2-(3-甲基戊基)-2，3，4，5-四氢-1H-
              苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
Figure A0382224103131
将6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，55.6mg，0.20mmol)、K2CO3(54.2mg，0.39mmol)和1-溴-4-甲基戊烷(43μl，0.29mmol)在DMF(1.0ml)中混合。在80℃下加热过夜。将DMF以与二甲苯共沸物形式除去。用快速柱色谱纯化，用70∶25∶5 EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)洗脱，得到标题化合物(43.1mg，60％)：MS ES+ 368.4(M+H)+，HRMS C22H30N3O2的计算值：368.2338(M+H)+，测定值：368.2330，时间：0.39min；元素分析：C22H29N3O2·0.1CH2Cl2·0.1MeOH计算值：C，70.32；H，7.87；N，11.08。测定值：C，70.05；H，7.52；N，11.01。
                      实施例450
    (±)-6-{4-[2-(2-羟基环己基氨基)乙基]苯氧基}烟酰胺
          A部分：(±)-4-[2-(2-羟基环己基氨基)乙基]苯酚
将(±)-2-氨基环己醇(1.5227克，13.2mmol)、K2CO3(4.56克，33.0mmol)和1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯(2.0ml，13.2mmol)在DMF(30ml)中混合。在100℃下加热24小时。冷却至室温并过滤，用MeOH洗涤。浓缩并将DMF以与二甲苯共沸物形式除去。将残余物在CH2Cl2和水(各100ml)中处理。将各层分离并用CH2C12(2×100mL)提取水层。将有机层用水和盐水(各100ml)洗涤。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩并用快速柱色谱纯化，用50∶45∶5 EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)洗脱，得到2-(4-甲氧基苯乙基氨基)环己醇。(1.38g，42％)。
将甲氧基醚(505.9mg，2.0mmol)和1.0M BBr3/庚烷(4.0ml，4.0mmol)在CH2C12中(全部10ml)混合。将混合物在0-17℃下搅拌3小时。在0℃下用饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭反应。在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和CH2Cl2(30mL)中处理混合物。将形成的沉淀用CH2Cl2和少量的MeOH溶解。分离各层后用力地摇动。将有机层用1∶1饱和NaHCO3/盐水(各50ml)水溶液洗涤。用CH2Cl2(2×50mL)和10％MeOH的CH2Cl2(5×)溶液将水层反萃取。用MgSO4干燥合并的有机层，浓缩并用快速柱色谱纯化，用75∶15∶10EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)洗脱(375.8mg，79％)：MS ES+ 236.1(M+H)+，ES-234.2(M-H)-；1HNMR(DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(d，J＝8.3Hz，2H)，4.41(d，J＝4.4Hz，1H)，3.32(s，1H)，3.03(s，1H)，2.76(m，1H)，2.55(m，3H)，2.14(m，1H)，1.87(m，1H)，1.75(m，1H)，1.54(m，2H)，1.13(m，3H)，0.86(m，1H)。
         B部分：(±)-6-{4-[2-(2-羟基环己基氨基)
                   乙基]苯氧基}烟酰胺
在160℃下，在3∶1 DMF/甲苯(4.0ml)中，加热4-[2-(2-羟基环己基氨基)乙基]苯酚(152.6mg，0.65mmol)、6-氯代烟酰胺(84.6mg，0.54mmol)和K2CO3(186.7mg，1.35mmol)的混合物2小时。冷却至室温并过滤，用MeOH和CH2Cl2洗涤。浓缩滤液并将DMF以与二甲苯共沸物形式除去。用快速柱色谱纯化，用75∶15∶10的EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)洗脱(56.3mg，29％)：MS ES+356.1(M+H)+，HRMS C20H26N3O3的计算值：356.1974(M+H)+，测定值：356.1966，时间：0.37min；HPLC[YMCPack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/min，30-99％，19min]，tR＝1.23min，纯度100％；Chiralpak AD 225nm，60∶40 EtOH/庚烷，1.0ml/min，tR＝5.55min，50％和tR＝7.17min，50％；元素分析：C20H25N3O3·0.2CH2Cl2·0.2MeOH：的计算值：C，64.68；H，6.97；N，11.09。测定值：：C，64.46；H，6.84；N，11.11。
                      实施例451
         (±)-(顺式)-6-{4-[2-(3-羟基环己基氨基)
                  乙基]苯氧基}烟酰胺
Figure A0382224103151
           A部分：3-(叔丁基二甲基硅氧基)环己酮
在新蒸馏的THF(5.0ml)中，搅拌1，3-环己二醇(250.9mg，2.16mmol)和NaH(80％在矿物油中，71.3mg，2.38mmol)的混合物30分钟。在THF(全部2.0ml)中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(325.5mg，2.16mmol)。搅拌2小时，加入THF(3.0ml)至成为乳状溶液，搅拌过夜。用盐水猝灭反应，用EtOAc(3×30mL)提取。合并提取液，用MgSO4干燥，浓缩。用快速柱色谱纯化，用30％Et2O/己烷洗脱，得到单-甲硅烷基醚(185.5mg，37％)。
在室温下，将PCC(344mg，1.6mmol)加入到单保护的环己二醇(183.8mg，0.8mmol)的无水CH2Cl2(10ml)溶液中，搅拌过夜。用CH2Cl2彻底冲洗，通过Celite_衬垫过滤。用饱和NaHCO3水溶液和盐水(各30mL)洗涤滤液。将水层用CH2Cl2(2×30ml)反萃取。合并有机层，用MgSO4干燥，浓缩并用快速柱色谱纯化，用20％Et2O/己烷洗脱，得到标题化合物(150.7mg，83％)：HRMS C12H24O2NaSi的计算值：251.1443(M+Na)+，测定值：251.1432，时间：0.43min；IR(cm-1)1711(C＝O)。
          B部分：6-[4-(2-氨乙基)苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224103162
在室温下，用NaH(80％在矿物油中，78.0mg(2.6mmol)的无水DMF(10ml)溶液处理[2-(4-羟基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁基酯(534.3mg，2.2mmol)30分钟。加入6-氯代烟酰胺(343.8mg，2.2mmol)，在80℃下加热混合物过夜。用水猝灭反应，浓缩至干，以与二甲苯共沸物的形式除去DMF。将残余物悬浮在MeOH中，用MeOH和CH2Cl2彻底冲洗进行过滤。将滤液浓缩，用快速柱色谱纯化，用75∶15∶10的EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)洗脱。在室温下经过一夜，用1∶1 TFA/CH2Cl2(16mL)脱去BOC保护基团。浓缩并通过SCX柱纯化，用MeOH洗涤，然后用2.0M NH3/MeOH洗脱。MS ES+ 297.9(M+H+K)+，HRMS C14H16N3O2的计算值：258.1243(M+H)+，测定值：258.1235，时间：0.40min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝6.93min，纯度100％。
          C部分：(±)-(顺式)-和(反式)-6-(4-{2-[3-
      (叔丁基二甲基-硅氧基)环己基氨基]乙基}苯氧基)烟酰胺
在MeOH(0.48ml)和二氯乙烷(1.0ml)中溶解6-[4-(2-氨乙基)苯氧基]烟酰胺(121.4mg，0.472mmol)。加入3-(叔丁基二甲基硅基氧基)环己酮(151mg，0.661mmol)的二氯乙烷(2.0ml)溶液。
将混合物加入到NaB(OAc)3H(140mg，0.661mmol)的二氯乙烷(1.3ml)的溶液中。10分钟后，滴加入乙酸(27μL，0.472mmol)，并搅拌混合物过夜。用1.0N NaOH(4.0ml)猝灭反应，并在Et2O(30ml)中处理混合物。将各层分离并用Et2O(3×20mL)提取水层。将有机层用盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，并浓缩。用快速柱色谱纯化，用55∶40∶5EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)洗脱，得到产物的非对映体混合物(144.7mg，65％)，可以将其通过重复快速柱色谱分离，用5-10％2.0M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2洗脱：MS ES+ 470.1(M+H)+，ES-468.2(M-H)-。
                 D部分：(±)-(顺式)-6-{4-[2-
      (3-羟基环己基氨基)乙基]苯氧基}烟酰胺
用1.0M四丁基铵氟化物(TBAF)的THF(0.5当量)溶液处理(±)-(顺式)-6-(4-{2-[3-(叔丁基二甲基-硅氧基)环己基氨基]乙基}苯氧基)烟酰胺(56.8mg，0.12mmol)的THF(1.0ml)溶液1小时。加入另外的0.5当量的1.0M TBAF并搅拌4小时。加入1.0当量的1.0M TBAF并搅拌2.5天。浓缩并用快速柱色谱纯化，用10％(2.0MNH3/MeOH)/二氯甲烷洗脱，重复该色谱法，得到标题化合物(29.9mg，70％)：MS ES+356.0(M+H)+，HRMS C21H28N3O2的计算值：356.1974(M+H)，测定值：356.1965，时间：0.41min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，5-99％，19min]，tR＝7.11min，纯度100％；；元素分析：C20H25N3O3·0.4CH2Cl2·0.4MeOH：的计算值：C，62.11；H，6.87；N，10.45。测定值：：C，61.95；H，6.88；N，10.36。
                      实施例452
         (±)-(反式)-6-{4-[2-(3-羟基环己基氨基)
                   乙基]苯氧基}烟酰胺
Figure A0382224103181
用1.0M四丁基铵氟化物(TBAF)的THF(0.5当量)溶液处理(±)-(反式)-6-(4-{2-[3-(叔丁基二甲基硅氧基)环己基氨基]乙基}苯氧基)烟酰胺(实施例451，C部分，63.3mg，0.13mmol)的THF(1.0ml)溶液1小时。加入另外的0.5当量的1.0M TBAF并搅拌4小时。加入1.0当量的1.0M TBAF并搅拌9天。加入另外的1.0当量的1.0M TBAF并搅拌4天。浓缩，将混合物溶解在CH2Cl2(20ml)中，并用水(2×20ml)、饱和NaHCO3水溶液和盐水(各20ml)洗涤。用CH2Cl2(20ml)将水层反萃取。将两个水洗液浓缩并用快速柱色谱纯化，用15％(2.0M NH3的MeOH溶液)/CH2Cl2洗脱，得到标题化合物(42.1mg，88％)：MS ES+356.4(M+H)，HRMS CX21H28N3O2的计算值：356.1974(M+H)+，测定值：356.1979，时间：0.41min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，5-99％，19min]，tR＝7.11min，纯度100％。
                      实施例453
          (±)-6-{4-[2-((反式)-4-羟基环己基氨基)
                   乙基]苯氧基}烟酰胺
Figure A0382224103191
           A部分：(±)-(反式)-4-[2-(4-甲氧基苯基)
                    乙基氨基]环己醇
Figure A0382224103192
在100℃下，加热(±)-(反式)-4-氨基环己醇(607M，5.3mmol)、Cs2CO3(4.300克，13.2mmol)和1-(2-氯乙基)-4-甲氧基苯(0.8ml)在DMF(10ml)中的混合物19小时。用饱和NH4Cl水溶液(40mL)猝灭反应。调节pH值至碱性并浓缩至干。将残余物悬浮在50∶40∶10的EtOAc/CH2Cl2/2.0M NH3的MeOH溶液中，并用力搅拌1小时。倒出上清液。将残余物悬浮在10∶90的2.0M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2中30分钟，过滤。将有机层合并，浓缩并用快速柱色谱纯化，用75∶15∶10 EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)洗脱，得到标题化合物(258.3mg，20％)：MS ES+250.0(M+H)+，HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/min，30-99％，19min]，tR＝1.96min，纯度100％。
             B部分：(±)-6-{4-[2-((反式)-4-
            羟基环己基氨基)乙基]苯氧基}烟酰胺
在0℃下，将1.0M BBr3的庚烷(1.35ml，1.35mmol)溶液滴加到(±)-(反式)-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]环己醇(部分A，153.2mg，0.61mmol)的无水CH2Cl2(5.0ml)悬浮液中。当化合物沉淀出来时，加入另外的1.0ml CH2Cl2。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌2小时。用5滴水猝灭反应并浓缩。在SCX柱上纯化残余物，用MeOH洗涤，然后用2.0M NH3的MeOH溶液洗脱，得到(±)-(反式)-4-[2-(4-羟基环己基氨基)乙基]苯酚(121.2mg)。
在165℃下，加热苯酚(121.2mg，0.52mmol)、6-氯代烟酰胺(121.0mg，0.77mmol)和K2CO3(213.5mg，1.55mmol)在3∶1 DMF/甲苯(6.0ml)中的混合物3小时。用少量水猝灭反应，浓缩至干，使用二甲苯共沸除去DMF。将残余物溶解在MeOH中并过滤。浓缩滤液并用快速柱色谱纯化，用75∶15∶10EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)洗脱，得到标题化合物(79.1mg，43％)：MS ES+356.0(M+H)+，HRMSC20H26N3O3的计算值：356.1974(M+H)+，测定值：356.1959，时间：0.34min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝5.81min，纯度100％。
                      实施例454
          (±)-6-{4-[2-((反式)-2-羟基环戊基氨基)
                  乙基]苯氧基}烟酰胺
Figure A0382224103201
        A部分：4-[2-(2-羟基环戊基氨基)乙基]苯酚
Figure A0382224103211
在室温下搅拌环戊烯氧化物(482.0mg，5.73mmol)和酪胺(943.2mg，6.88mmol)在1.0N NaOH(20ml)中的混合物64小时，在45-55℃下搅拌6小时，和在100℃下搅拌18小时。将反应用饱和NH4Cl水溶液(40ml)淬灭，并用EtOAc(50ml)处理。摇动后分离各层。将有机层用H2O和盐水(各50ml)洗涤。用CH2Cl2、EtOAc和CH2Cl2(各50mL)将水层反萃取。将合并的水层的pH值调节至碱性并浓缩。将残余物悬浮在10∶40∶50的2.0M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2/EtOAc中，并倾析出上清液。将残余物的固体溶解在水中，用10∶40∶50的2.0M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2/EtOAc(100mL)和10∶90的2.0M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2提取。将所有的有机层合并，并浓缩。将残余物溶解在少量的MeOH中，用快速柱色谱纯化，用10∶40∶50的(2.0MNH3-MeOH)/CH2Cl2/EtOAc洗脱，得到标题化合物1∶3的顺式/反式异构混合物(566mg，45％)：MS ES+222.0(M+H)+，HPLC[YMCPack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝4.72min，76％和6.52min，24％。
          B部分：(±)-6-4-[2-((反式)-2-
         羟基环戊基氨基)乙基]苯氧基}烟酰胺
在165℃下，加热4-[2-(2-羟基环戊基氨基)乙基]苯酚(210.5mg，0.95mmol)，K2CO3(395mg，2.85mmol)和6-氯代烟酰胺(223.4mg，1.43mmol)在1∶3甲苯/DMF(6ml)中的混合物2小时，同时以与甲苯共沸的形式除去水。以与二甲苯共沸的形式除去DMF，并在H2O(50mL)和10％MeOH的CH2Cl2溶液(50mL)中处理残余物。摇动并分离各层。用10％MeOH的CH2Cl2溶液(2×50mL)和10％MeOH的EtOAc溶液(50mL)提取水层。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩。将通过TLC确定的还含有产物的水层浓缩至干，用MeOH提取出产物。用Na2SO4干燥溶液，过滤并与上面的有机浓缩液合并。浓缩，再溶于MeOH中，通过Na2SO4衬垫过滤。浓缩并用快速柱色谱纯化，用10∶15∶75的(2.0M NH3-MeOH)/CH2Cl2/EtOAc洗脱，得到标题化合物(137.4mg)以及回收的起始苯酚(59.0mg)的(顺式)-异构体：MS ES+342.0(M+H)+，HRMS C19H24N3O3的计算值：342.1818(M+H)+，测定值：342.1812，时间：0.34min；HPLC[YMC-Pack Pro C-18(150×4.6mm，S-5microm)，含有0.01％浓HCl的乙腈水溶液，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝16.76min，纯度100％；元素分析：C19H23N3O3·0.1CH2Cl2·0.1EtOAc的计算值：：O，65.29；H，6.74；N，11.71。
测定值：：C，65.35；H，6.61；N，11.98。
                      实施例455
4-[5-(苯乙基氨基-甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰胺二盐酸盐
                         步骤1
          4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224103222
将6-氯-烟腈(1.0克，7.22mmol)、4-羟基苯甲酰胺(1.09克，7.94mmol)和碳酸钾(1.49克，10.83mmol)在甲苯(8ml)中混合。向反应混合物中加入DMA(24ml)。在120℃下将反应混合物加热1.5小时。将反应混合物冷却到室温。将反应混合物倾倒在水中，过滤出沉淀并用水洗涤。在真空中干燥固体，得到标题化合物(1.63g，94％)。
                          步骤2
       4-(5-氨甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
将4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(202mg，0.844mmol)、5％Pd-C(80mg)和浓HCl(0.423ml)在THF(4ml)和EtOH(4m1)中混合。在氢气氛围及(1atm)室温下将反应进行一夜。加入NaOH(5N，2ml)，通过Celite_过滤反应混合物。浓缩滤液。将残余物用水(5mL)洗涤，并用CH2Cl2(3×5mL)提取。将有机层合并，用SCX柱纯化，用2M氨/甲醇洗脱。将流出的洗脱液浓缩，得到标题化合物(74mg，36％)。
                       步骤3
将得自于步骤2的4-(5-氨甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(70mg，0.288mmol)、甲醇(1.8ml)、原甲酸三甲酯(1.2ml)和苯乙基醛(0.034ml，0.288ml)混合。在室温下搅拌4小时，然后加入硼氢化钠(13mg，0.346mmol)。搅拌4小时。通过SCX柱纯化，使用氨(2.0M，在甲醇中)洗脱，得到20mg(20％)游离碱。将化合物与醚(1mL)和盐酸(1M，在醚中)混合。研磨并过滤得到24mg标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝348.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.62(dd，J＝2.1Hz，8.6Hz，1H)，7.25-7.19(m，2H)，7.16-7.08(m，5H)，6.85(d，J＝8.3Hz，1H)，6.18-5.72(bm，2H)，3.69(s，2H)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H)，1.85-1.51(bs，1H)。
                      实施例456
           4-{5-[(3-三氟甲基-苄基氨基)-甲基]
                 -吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
使用类似于实施例455步骤3的方法，使用3-三氟-苯甲醛(0.045ml，0.339mmol)得到标题化合物(106mg，85％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝401.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97-7.93(bs，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.85(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.33(s，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.66(s，2H)。
                      实施例457
    4-{5-[(3-苯基-丙氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224103242
使用类似于实施例455步骤3的方法，使用3-苯基-丙基-醛(0.045ml，0.339mmol)得到标题化合物(45mg，41％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝361.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.94(bs，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(dd，J＝2.5Hz，8.3Hz，1H)，7.33(bs，1H)，7.24(t，J＝7.4Hz，2H)，7.17-7.11(m，5H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，2.46(t，J＝7.6Hz，2H)，1.69(五重峰，J＝7.6Hz，2H)。
                      实施例458
  4-{5-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224103251
使用类似于实施例455步骤3的方法，使用4-氟-苯甲醛(0.036ml，0.339mmol)得到标题化合物(97mg，90％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝351.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.95(bs，1H)，7.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.84(dd，J＝2.5Hz，8.4Hz，1H)，7.37-7.32(m，3H)，7.14-7.08(m，4H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.63(s，2H)。
                      实施例459
         4-[5-(异丁氨基-甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰胺
Figure A0382224103252
使用类似于实施例455步骤3的方法，使用异丁醛(0.031mL，0.339mmol)得到标题化合物(71mg，77％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝300.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.07(d，J＝2.4Hz，1H)，7.94(bs，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(dd，J＝2.4Hz，8.2Hz，1H)，7.32(bs，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.26(d，J＝6.6Hz，2H)，1.64(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，0.84(d，J＝6.6Hz，6H)。
                      实施例460
             4-{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]
                -吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
使用类似于实施例455步骤3的方法，使用3，3-二甲基-丁醛(0.062ml，0.493mmol)得到标题化合物(111mg，82％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝327.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.93(bs，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(dd，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，7.31(bs，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.46(t，J＝8.7Hz，2H)，1.98(bs，1H)，1.33(t，J＝8.7Hz，2H)，0.84(s，9H)。
                      实施例461
      4-{5-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224103262
使用类似于实施例455步骤3的方法，使用3-甲基-丁醛(0.053ml，0.493mmol)得到标题化合物(102mg，79％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝313.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.93(bs，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(dd，J＝2.5Hz，8.4Hz，1H)，7.31(bs，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，2.02(bs，1H)，1.59(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，1.28(q，J＝6.9Hz，2H)，0.82(d，J＝6.7Hz，6H)。
                      实施例462
             4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]
                -吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
                         步骤1
          4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
将4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(501mg，2.09mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液在0℃下与滴加的DIBAL-H(1.0M，在己烷中，4.2ml)混合。将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒在NH4Cl水溶液中并搅拌过夜。过滤并再溶解在CHCl3/iPrOH(3∶1，10ml)中，用NaOH(1N，7ml)洗涤。提取有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中干燥，得到4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(312mg，62％)。
                          步骤2
使用类似于实施例455步骤3的方法，使用2-噻吩-2-基-乙胺(0.027ml，0.227mmol)和得自于步骤1的(上面)4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(58mg，0.239mmol)，得到标题化合物(23mg，27％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝353.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93(bs，1H)，7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82(dd，J＝2.3Hz，8.3Hz，1H)，7.31(bs，1H)，7.27(dd，J＝1.0Hz，5.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.90(dd，J＝3.5Hz，5.2Hz，1H)，6.84(d，J＝3.3Hz，1H)，3.68(S，2H)，2.91(t，J＝7.1Hz，2H)，2.72(t，J＝7.1Hz，2H)，2.25(bs，N-H)。
                        实施例463
              4-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}
                 -吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224103281
使用类似于实施例462步骤2的方法，使用3-氟-苯基-乙胺(0.026mL，0.2mmol)得到标题化合物(14mg，18％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝365.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.06(bs，1H)，7.93(bs，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.32-7.24(m，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.05-6.93(m，5H)，3.67(s，2H)，2.76-2.64(m，4H)。
                      实施例464
            4-(5-{[2-(2-甲氧基-苯基)-乙氨基]-
               甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似于实施例462步骤2的方法，使用2-甲氧基-苯基-乙胺(0.033ml，0.223mmol)得到标题化合物(48mg，57％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝377.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.06(d，J＝2.1Hz，1H)，7.93(bs，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(dd，J＝2.4Hz，8.2Hz，1H)，7.31(bs，1H)，7.17-7.09(m，4H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82(t，J＝7.5Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.66(s，2H)，2.71-2.60(m，4H)，2.16(bs，N-H)。
                      实施例465
            4-(5-{[2-(2-氯-苯基)-乙氨基]-甲基}
                -吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似于实施例462步骤2的方法，使用2-氯-苯基-乙胺(0.028ml，0.198mmol)得到标题化合物(42mg，55％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝381.8(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.06(bs，JH)，7.93(bs，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40-7.29(m，3H)，7.26-7.17(m，2H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，1H)，3.68(s，2H)，2.82(t，J＝6.6Hz，2H)，2.68(t，J＝6.6Hz，2H)，2.27(bs，N-H)。
                      实施例466
             (±)-4-[5-(3-苯基-吡咯烷-1-基甲基)
                -吡啶-2-基氧基]-苯甲酰胺
                         步骤1
             4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224103301
将4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(501mg，2.09mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液在0℃下与滴加的DIBAL-H(1.0M，在己烷中，4.2ml)混合。将反应混合物搅拌5小时。将反应混合物倒在NH4Cl水溶液中并搅拌过夜。过滤并再溶解在CHCl3/iPrOH(3∶1，10ml)中，用NaOH(1N，7ml)洗涤。提取本有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在真空中干燥，得到4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(312mg，62％)。
                          步骤2
在CH2Cl2(5ml)中混合4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(100mg，0.413mmol)、(±)-3-苯基-吡咯烷(78mg，0.318mmol)、三乙酰氧基-硼氢化钠(101mg，0.477mmol)和乙酸(0.018ml，0.318mmol)。在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在SCX柱上，用氨(2M，在甲醇中)洗脱，而后通过色谱法[CH2Cl2：氨(2.0M，在甲醇中)20∶1]得到标题化合物(43mg，36％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝373.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.93(bs，1H)，7.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.82(dd，J＝2.2Hz，8.6Hz，1H)，7.30(bs，1H)，7.27-7.24(m，4H)，7.17-7.12(m，3H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，3.61(dd，J＝13.1Hz，19.5Hz，2H)，3.33-3.24(m，1H)，2.88(t，J＝8.3Hz，1H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，2.42(t，J＝8.3Hz，1H)，2.28-2.18(m，1H)，1.79-1.70(m，1H)。
                      实施例467
            4-{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]
                -吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224103311
按照实施例462的方法，使用相应的胺来制备标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝327.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.93(bs，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(dd，J＝2.5Hz，8.5Hz，1H)，7.31(bs，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.46(t，J＝8.7Hz，2H)，1.98(bs，1H)，1.33(t，J＝8.7Hz，2H)，0.84(s，9H)。
                      实施例468
                4-{5-[(3-甲基-7氨基)-甲基]-
                 吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
按照实施例455步骤3的方法，使用相应的胺来制备标题化合物。质谱(离子喷雾)：m/z＝313.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，7.93(bs，1H)，7.88(d，J＝8.7Hz，2H)，7.81(dd，J＝2.5Hz，8.4Hz，1H)，7.31(bs，1H)，7.11(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.45(t，J＝7.3Hz，2H)，2.02(bs，1H)，1.59(septet，J＝6.7Hz，1H)，1.28(q，J＝6.9Hz，2H)，0.82(d，J＝6.7Hz，6H)。
                      实施例469
            4-{3-氯-5-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-
              甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
                        步骤1
                  5，6-二氯-吡啶-3-甲醛
在CH2Cl2(25ml)中混合(5，6-二氯-吡啶-3-基)-甲醇(3.05克，17.11mmol)和二氧化锰(37.2克，427.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物通过Celite_过滤，用CH2Cl2(2×10mL)洗涤。浓缩滤液和在真空中干燥，得到标题化合物(1.44g，48％)。
                        步骤2
          4-(3-氯-5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224103323
在甲苯(10ml)和DMA(30ml)中混合5，6-二氯-吡啶-3-甲醛(1.37克，7.80mmol)、4-羟基-苯甲酰胺(1.18克，8.58mmol)和碳酸钾(1.62克，11.7mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。将反应混合物倾倒在水(100ml)中，用Et2O(100mL)提取。将有机层液用水(2×100ml)洗涤，用硫酸镁干燥有机相提取液，过滤并浓缩，得到标题化合物(1.09g，51％)。
                        步骤3
使用类似于实施例460的方法，使用4-(3-氯-5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(114mg，0.412mmol)和2-噻吩-2-基-乙胺(0.048ml，0.412mmol)得到标题化合物(57mg，36％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝387.9(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.37(bs，1H)，8.21(d，J＝1.9Hz，1H)，7.99(bs，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(dd，J＝1.2Hz，5.0Hz，1H)，7.36(bs，1H)，7.21(d，J＝8.9Hz，2H)，6.99-6.94(m，2H)，4.16(s，2H)，3.26-3.11(m，4H)。
                      实施例470
           4-(3-氯-5-{[2-(3-氯-苯基)-乙氨基]-
             甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224103331
使用类似于实施例462的方法，使用4-(3-氯-5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(101mg，0.365mmol)和2-(3-氯-苯基)-乙胺(0.056ml，0.402mmol)得到标题化合物(57mg，36％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝415.9(M+1)；1H NMR(CDCl3)：7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.77(d，J＝1.7Hz，1H)，7.22-7.17(m，4H)，7.07(d，J＝7.0Hz，1H)，6.12(bs，2H)，3.74(s，2H)，2.87(t，J＝6.8Hz，2H)，2.78(t，J＝6.8Hz，2H)，1.42(bs，1H)。
             对于实施例471-474的一般方法
向胺(1当量)、醛(1.5当量)的5％乙酸/甲醇(0.2M)溶液的混合物中加入NaCNBH4(5当量)，将得到的反应混合物在氮气氛及室温下搅拌2小时。反应通过电喷雾MS或TLC监测。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到残余物，将其用快速柱色谱纯化，使用氯仿/乙醇/NH4OH(94.5/5/0.5)，得到标题化合物白色固体。
                      实施例471
    6-[2-氟-4-((3-甲基-丁基)戊基氨甲基)苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224103341
N-戊基-N-3-甲基丁基胺和6-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺还原胺化，如上所述，以86％的产率得到标题化合物。1H NMR(CHCl3-d3)δ：8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.28-7.10(m，3H)，7.02(d，1H，J＝8.7Hz)，6.21(bs，2H)，3.54(s，2H)，2.42(dt，4H，J＝8.7Hz)，1.65-1.53(m，1H)，1.53-1.40(m，2H)，1.40-1.20(m，6H)，0.86(t，3H，J＝7.0Hz)，0.85(d，6H，J＝6.5Hz)。
13C NMR(CHCl3-d3)δ：167.6，165.5，156.4，153.1，147.4，139.7，124.8，123.5，117.3，117.1，111.0，58.2，54.2，52.3，36.3，30.0，27.0，26.6，23.1，23.0，14.5。
MS(电喷雾)：402.2(M++1)。
                      实施例472
      6-[2-氟-4-((3-甲基-丁基丙氨基)甲基)苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224103342
用丙醛还原胺化6-[2-氟-4-((3-甲基丁基)氨甲基)苯氧基]烟酰胺来制备标题化合物，产率86％。
1H NMR(CHCl3-d3)δ：8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.28-7.10(m，3H)，7.02(d，1H，J＝8.5Hz)，6.24(bs，2H)，3.54(s，2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.55-1.40(m，2H)，1.40-1.30(m，2H)，0.86(t，3H，J＝7.0Hz)，0.85(d，6H，J＝6.5Hz)。
13C NMR(CHCl3-d3)δ：167.6，165.5，156.4，153.1，147.5，139.7，124.8，123.5，117.3，117.1，111.0，58.2，56.3，52.3，36.3，26.6，23.1，20.6，12.3。
MS(电喷雾)：374.2(M++1)。
                      实施例473
     6-[4-二((3-甲基-丁氨基)-甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224103351
用3-甲基丁醛还原胺化6-[2-氟-4-((3-甲基-丁基)氨甲基)苯氧基]烟酰胺来制备标题化合物，产率80％。
1H NMR(CHCl3-d3)δ：8.55(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.5，2，4Hz)，7.28-7.10(m，3H)，7.02(d，1H，J＝8.7Hz)，6.25(bs，2H)，3.53(s，2H)，2.44(t，4H，J＝7.3Hz)，1.58(七重峰(sept)，2H，J＝7.3Hz)，1.35(dt，4H，J＝7.3Hz)，0.85(dd，6H，J＝6.7Hz)。
13C NMR(CHCl3-d3)δ：167.6，165.5，156.4，153.1，147.5，139.7，124.8，123.5，117.4，117.1，111.0，58.2，52.3，36.3，26.6，23.1。
MS(电喷雾)：402.2(M++1)。
                      实施例474
         6-[4-1-(2-噻吩-2-基乙基氨乙基)-苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224103361
                         步骤1
                 (4-乙酰基-苯氧基)烟酰胺
在150℃及氮气氛下，将4-羟基苯乙酮(1当量)、6-氯代烟酰胺(1当量)和K2CO3(1.4当量)在无水DMF(0.4M)中加热2.5天。冷却至室温后，加入甲苯并将溶剂蒸发。残余物分配在水/EtOAc中。彻底地将水层用EtOAc提取。将混合的有机层用Na2SO4干燥，真空过滤并浓缩(加入甲苯帮助DMF蒸发)。将粗品混合物用快速柱色谱纯化，使用EtOAc/CH2Cl2/(2.0M NH3-MeOH)(12∶7∶1)作为洗脱液，产率20％。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.63(d，1H，J＝2.7Hz)，8.30(dd，1H，J＝8.6，2.7Hz)，8.06和7.25(AA′BB′系统，4H)，7.10(d，1H，J＝8.6Hz)，2.61(s，3H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：196.2，165.1，163.4，156.8，146.9，139.2，132.9，129.7，125.3，120.6，110.8，26.1
MS(电喷雾)：257.0(M++1)。
                        步骤2
在0℃时，向酮(步骤1)(1当量)和2-噻吩-2-基乙胺(1.5当量)在THF(0.04M)的混合物中加入四异丙醇钛盐(2当量)，将得到的溶液在氮气氛及室温下搅拌过夜。第二天加入四氯化钛(1.0M的CH2Cl2溶液，2当量)，并搅拌反应混合物2.5小时。加入NaCNBH4(2当量)并搅拌超过2小时。反应通过电喷雾MS监测。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用EtOAc稀释。滤出反应混合物，蒸发溶剂，得到残余物，将其用SCX纯化。定量的产率。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.61(d，1H，J＝2.4Hz)，8.23(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，7.40-7.30(m，2H)，7.20-7.05(m，3H)，7.00-6.75(m，3H)，3.82(q，1H，J＝7.5Hz)，2.95(m，2H)，2.70(m，2H)，1.34(d，3H，J＝7.5Hz).
13C NMR(MeOH-d4)δ：167.2，164.7，151.6，146.4，146.3，140.9，138.4，126.9，125.5，123.7，122.1，120.0，109.5，56.2，36.0，28.3，21.4。
MS(电喷雾)：368.2(M++1)。
                   实施例475-480的中间体
                         中间体1
将3-氯-4-羟基苯甲醛(2克，12.8mmol)、硝基甲烷(4.68克，76.6mmol)和乙酸铵(3.93克，51.1mmol)溶于20ml乙酸中，在110℃下加热反应混合物。3.5小时后，将反应混合物减压浓缩，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。分离各相，将有机层用盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。硅胶色谱纯化，以60∶35∶5的比例使用己烷∶二氯甲烷∶EtOAc，得到1.26克(49％)标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.90(d，1H，J＝13.6Hz)，7.55(d，1H，J＝1.8Hz)，7.49(d，1H，J＝13.6Hz)，7.41(d，1H，J＝8.3Hz)，7.09(d，1H，J＝8.3Hz)，5.92(s，1H)，
                      中间体2
在0℃下，向氢化锂铝(.325克，8.55mmol)的30ml THF溶液中加入三氯化铝(1.14克，8.55mmol)。5分钟后，滴加加入中间体1(.57克，2.85mmol)的15mlTHF溶液，将反应搅拌18小时。加入100mL的水和10mL 5N HCl，将反应混合物用3∶1的正丁醇∶甲苯提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。利用SCX离子交换色谱得到335mg(68％)的标题化合物。MS(APCI)：(M++1)，1H-NMR(DMSO，400MHz)：7.14(m，1H)，6.92(m，1H)，6.83(m，1H)，2.86(d，1H，J＝7.48，7.05Hz)，2.69(t，1H，J＝7.48，7.05Hz)，2.59(d，1H，J＝7.48，7.05Hz)，2.50(d，1H，J＝7.48，7.05Hz)。
                      中间体3
向中间体2(400mg，2.32mmol)的15mlTHF溶液中加入二-叔丁基二碳酸酯(557mg，2.56mmol)和碳酸氢钠(234mg，2.79mmol)。18小时后，将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。将有机层分离，用1M柠檬酸和盐水洗涤。将其用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化，使用5-10％EtOAc的二氯甲烷溶液，得到430mg(68％)标题化合物。MS(APCI)：(M++1-Boc基团)，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.14(d，1H，J＝1.5Hz)，6.99(dd，1H，J＝8.3，1.9Hz)，6.94(d，1H，J＝7.8Hz)，3.32(m，2H)，2.70(t，2H，J＝6.8Hz)，1.43(s，9H)。
                      中间体4
将本中间体3(700mg，2.57mmol)，6-氯烟腈(392mg，2.83mmol)和氢化钠(113mg，2.83mmol)的溶液搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。硅胶色谱纯化，使用0-10％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液，得到895mg(93％)标题化合物。MS(APCI)：(M++1-Boc基团)274，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.42(d，1H，J＝1.9Hz)，7.94(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.32(d，1H，J＝1.5Hz)，7.08-7.25(m，3H)，4.61(bs，1H)，3.39(m，2H)，2.81(t，2H，J＝6.84Hz)，1.43(s，9H)。
                      中间体5
Figure A0382224103392
向本中间体4(875mg，2.34mmol)的DMSO溶液中加入碳酸钾(161mg，1.17mmol)，而后加入30％过氧化氢溶液(10ml)，将反应搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到827mg(90％)的标题化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.55(bs，1H)，8.21(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.32(bs，1H)，7.16(bs，2H)，7.04(d，1H，J＝8.8Hz)，4.63(bs，1H)，3.39(m，2H)，2.81(t，2H，J＝6.84Hz)，1.44(s，9H)。
                        中间体6
Figure A0382224103401
将中间体5(827mg，2.11mmol)的25％TFA的二氯甲烷溶液搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，使用SCX离子交换色谱纯化，得到587mg(95％)标题化合物。MS(APCI)：(M++1)292.1H-NMR(CDCl3与MeOH(d-4)，400MHz)：8.49(d，1H，J＝2.4Hz)，8.21(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，7.27(d，1H，J＝1.5Hz)，7.11(m，2H)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz)，2.92(t，2H，J＝6.9Hz)，2.72(t，2H，J＝6.8Hz)。
                      实施例475
        6-[4-(2-苄基氨基-乙基)-2-氯-苯氧基]-烟酰胺
将中间体6(100mg，.342mmol)和苯甲醛(435mg，.411mmol)溶于5ml甲醇中，同时搅拌18小时。加入NaBH4(29.4mg，.68mmol)，并使反应继续额外的4小时。用几滴乙酸中和NaBH4，将反应混合物直接装填在2克SCX柱上进行纯化，得到103mg(79％)标题化合物。MS(APCI)：(M++1，M++3)382，384.1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.53(d，1H，J＝2.44Hz)，8.19(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，7.29-7.33(m，6H)，7.14-7.16(m，2H)，7.03(d，1H，J＝8.3Hz)，3.83(s，2H)，2.92(m，2H)，2.83(m，2H)。**HPLC纯度：94％，**HPLC保留时间：1.745分钟。
通过列出的实施例475的合成方法制备以下化合物：
    实施例              名称     质量              NMR/MS/LC/MS
    476 6-{2-氯-4-[2-(2-甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     395   (APCI)：(M++1，M++3)396，3981H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.53(d，1H，J＝2.44Hz)，8.19(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，7.34(d，1H，J＝1.95Hz)，7.26(m，1H)，7.12-7.18(m，5H)，7.03(d，1H，J＝7.8Hz)，3.80(s，2H)，2.97(t，2H，J＝6.84Hz)，2.84(t，2H，J＝6.84Hz)，2.32(s，3H).**HPLC纯度：94.6％**HPLC保留时间：1.842min.
    477 6-{2-氯-4-[2-(2-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     449   (APCI)：(M++1)450**HPLC纯度：80.8％**HPLC保留时间：2.197min.
    478 6-{2-氯-4-[2-(3-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     399   (APCI)：(M++1，M++3)400，4021H-NMR(CDCl3与D4 MeOH，400MHz)：8.49(d，1H，J＝2.44Hz)，8.17(dd，1H，J＝8.3，2.4Hz)，6.90-7.25(m，8H)，3.75(s，2H)，2.76-2.84(m，4H)。**HPLC纯度：93.8％**HPLC保留时间：1.799min.
    479 6-{2-氯-4-[2-(3-氯-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     416   (APCI)：(M+，M++2)416，4181H-NMR(CDCl3 with D4 MeOH，400MHz)：8.46(d，1H，J-1.95Hz)，8.12(dd，1H，J＝8.8，2.4Hz)，7.04-7.22。(m，7H)，6.88(d，1H，J＝8.3Hz)，3.68(s，2H)，2.73-2.78(m，4H)。**HPLC纯度：93.4％**HPLC保留时间：1.857min.
    480     6-{2-氯-4-[2-(3-三氟甲基-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     449     (APCI)：(M++1)450**HPLC纯度：81.9％**HPLC保留时间：2.275min.
**HPLC条件：(10/90-90/10 ACN/(0.1％TFA水溶液)Water′s XterraMS C18 Column 4.6mm×50mm×5micron。
                实施例481-482的中间体
                       中间体1
将3-氯-4-羟基苯甲醛(100mg，0.64mmol)和3，3-二甲基-1-丁胺(56mg，0.55mmol)溶于2ml含有3_分子筛的甲醇中。18小时后，加入硼氢化钠(41mg，1.28mmol)，使反应继续另外的4小时。通过加入几滴乙酸猝灭反应，用SCX离子交换色谱纯化，得到50mg(37.6％)的标题化合物。MS(APCI)：(M++1)242，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.29(d，1H，J＝1.95Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.3，1.95Hz)，6.87(d，1H，J＝8.3Hz)，3.72(s，2H)，2.67(t，2H，J＝8.3Hz)，1.48(t，2H，J＝8.8Hz)，0.89(s，9H)。
                      中间体2
Figure A0382224103422
向中间体1(50mg，0.2mmol)的2mlTHF溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(56.5mg，0.26mmol)和碳酸氢钠(26mg，0.31mmol)。18小时后，将反应混合物在EtOAc和盐水之间分配。将有机层分离，并用1M柠檬酸和盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱纯化，使用0-5％EtOAc的二氯甲烷溶液，得到34mg(48％)标题化合物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：7.21(s，1H)，7.04(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.3Hz)，5.52(s，1H)，4.31(bs，2H)，3.14(m，2H)，1.56(m，11H)，0.85(s，9H)。
                      中间体3
Figure A0382224103431
将中间体2(110mg，0.32mmol)、6-氯烟腈(49mg，0.35mmol)和氢化钠(14.2mg，0.35mmol)的溶液搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。分离有机层，将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱纯化，使用0-5％乙酸乙酯的60∶40的己烷∶二氯甲烷溶液，得到23mg(16％)标题化合物。MS(APCI)：(M++1-Boc基团)344，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.42(dd，1H，J＝2.2，0.88Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.37，2.2Hz)，7.36(s，1H)，7.15-7.20(m，2H)，7.09(d，1H，J＝8.8Hz)，4.40(bs，2H)，3.19(m，2H)，1.48。(bs，11H)，0.89(s，9H)。
                      中间体4
向本中间体3(244mg，0.55mmol)的5ml DMSO溶液中加入碳酸钾(38mg，0.275mmol)，而后加入30％过氧化氢溶液(2ml)，将反应搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到218mg(86％)的标题化合物。MS(APCI)：(M++1-Boc基团)362。
                      实施例481
    6-{2-氯-4-[(3，3-二甲基丁基氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
将中间体4(218mg，0.47mmol)溶解在2.5ml 20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，搅拌18小时。将反应混合物在减压下浓缩，使用SCX离子交换色谱纯化，而后用硅胶色谱法，使用5-10％2N NH3甲醇溶液/二氯甲烷，得到151mg(88％)标题化合物。MS(APCI)：(M++1)362，1H-NMR(CDCl3，400MHz)：8.53(d，1H，J＝2.64Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.8，2.64Hz)，7.48(d，1H，J＝2.2Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.36，2.2Hz)，7.16(d，1H，J＝7.92Hz)，7.02(d，1H，J＝9.24Hz)，5.93(vbs，2H)，3.80(s，2H)，2.67(m，2H)，1.45(m，2H)，0.91(s，9H)。纯度：94.2％，保留时间：1.802分钟。
也可按照以上列出的实施例481化合物的合成方法来制备以下的化合物。
实施例               名称                    质量              NMR/LC/MS
482        6-{2-氯-4-[(2-噻吩-2-基-乙氨      387        MS(APCI)：(M++1)388，1H-
           基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺                     NMR(CDCl3，400MHz)：8.51(bs，
                                                        1H)，8.19(dd，1H，J＝8.3，1.95
                                                        Hz)，7.43(bs，1Hz)，6.81-7.24
                                                        7.29(m，6H)，3.79(s，2H)，
                                                        3.03(m，2H)，2.91(m，2H)。
                                                        纯度：87.1％
                                                        保留时间：1.696分钟。
                         实施例483
           3-溴-4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]
              -吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺二盐酸盐
                         步骤1
                    6-氯-吡啶-3-甲醛
将6-氯-烟腈(1.00克，7.21mmol)和甲苯(24ml)混合。在0℃下冷却得到的溶液，并滴加加入DIBAL-H(1.0M的甲苯溶液，7.58mL，7.58mmol)。在0℃下搅拌得到的红色溶液1小时。然后加入甲醇(2mL)，而后加入H2SO4(aq.2.0M，6mL)。在室温下搅拌1小时。加入CHCl3：异丙醇(3/1，15ml)并用Rocelle′s盐溶液(20ml)洗涤，而后用NaHCO3(20ml)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷10％)，得到标题化合物(530mg，62％)。
                         步骤2
           3-溴-4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苄腈
在二甲基乙酰胺(40ml)中混合6-氯-吡啶-3-甲醛(1.00克，7.09mmol)与3-溴-4-羟基-苄腈(1.48克，7.80mmol)。加入碳酸钾(1.47克，10.64mmol)并搅拌，在130℃下加热反应2小时。将反应冷却至室温并倾倒在水中。过滤形成的沉淀，用水洗涤，得到标题化合物(1.55克，72％)。
                         步骤3
          3-溴-4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
在DMSO(40ml)中混合3-溴-4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苄腈(1.60克，5.28mmol)和碳酸钾(365mg，2.64mmol)。在0℃下冷却反应混合物。滴加加入过氧化氢(1.59ml，5.28mmol)，并在室温下将反应搅拌2小时。搅拌下注入水并研磨得到白色固体。将白色固体过滤并干燥，得到(852mg，82％)标题化合物。
                         步骤4
使用类似于实施例462的方法，使用2-噻吩-2-基乙胺和3-溴-4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)苯甲酰胺(步骤3)，得到标题化合物(220mg，92％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝433.9(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76(td，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝5.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝3.2Hz，5.1Hz，1H)，6.83(d，J＝3.2Hz，1H)，6.14(bs，1H)，5.87(bs，1H)，3.77(s，2H)，3.04(t，J＝6.7Hz，2H)，2.93(t，J＝6.7Hz，2H)。
                       实施例484
       3-溴-4-(5-戊氨基甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似于实施例462的方法，使用戊胺和实施例483步骤3的苯甲酰胺，得到标题化合物(158mg，65％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝394.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.59(bs，1H)，6.34(bs，1H)，3.73(s，2H)，2.59(t，J＝6.8Hz，2H)，1.52-1.44(m，3H)，1.31-1.25(m，4H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)。
                      实施例485
           3-溴-4-{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-
                 吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224103472
使用类似于实施例462的方法，使用环己基甲胺和实施例483步骤3的苯甲酰胺，得到标题化合物(168mg，66％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝408.0(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.19(s，1H)，8.07(bs，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.48(bs，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，1H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，3.63(s，2H)，2.46(t，J＝7.8Hz，2H)，2.04(bs，1H)，1.33(t，J＝7.8Hz，2H)，0.84(s，9H)。
                      实施例486
3-溴-4-{5-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
使用类似于实施例462的方法，使用环己基甲胺和实施例483步骤3的苯甲酰胺，得到标题化合物(209mg，80％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝418.2(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.18(s，1H)，8.07(bs，1H)，7.99(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(bs，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，3.62(s，2H)，2.28(d，J＝6.5Hz，2H)，1.76-1.57(m，5H)，1.40-1.30(m，1H)，1.22-1.06(m，3H)，0.88-0.77(m，2H)。
                      实施例487
       3-甲氧基-4-(5-戊氨基甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
                      步骤1
        4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-3-甲氧基-苄腈
使用类似于实施例483(步骤2)的方法，使用4-羟基-3-甲氧基-苄腈(1.18克，7.91mmol)得到标题化合物(1.71克，94％)。
                      步骤2
      4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
使用类似于实施例483(步骤3)的方法，使用4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-3-甲氧基-苄腈(1.71克，6.74mmol)得到标题化合物(1.107克，60％)。
                      步骤3
使用类似于实施例462的方法，使用戊胺和步骤2的苯甲酰胺，得到标题化合物(174mg，69％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝344.3(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.02(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.1Hz，8.6Hz，1H)，7.53(d，J＝1.7Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.7Hz，8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，1H)，6.92(d，J＝8.6Hz，1H)，6.51(bs，1H)，6.25(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，2H)，2.58(t，J＝7.6Hz，2H)，1.51-1.43(m，3H)，1.31-1.24(m，4H)，0.86(t，J＝6.6Hz，3H)。
                      实施例488
4-{5-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-3-甲氧基-苯
                        甲酰胺
Figure A0382224103501
使用类似于实施例462的方法，使用3，3-二甲基丁基胺和实施例487步骤2的苯甲酰胺，得到标题化合物(170mg，65％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝358.3(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：7.98(bs，1H)，7.95(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(bs，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.61(s，2H)，2.45(t，J＝8.4Hz，2H)，1.32(t，J＝8.4Hz，2H)，0.84(s，9H)。
                      实施例489
   3-甲氧基-4-{5-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯
                   甲酰胺二盐酸盐
使用类似于实施例462的方法，使用2-噻吩-2-基乙胺和实施例489步骤2的苯甲酰胺，得到标题化合物(188mg，67％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝384.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.01(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.13-7.08(m，2H)，6.94-6.86(m，2H)，6.81(s，1H)，6.67(bs，1H)，6.42(bs，1H)，3.79-3.71(m，5H)，3.05-2.98(m，2H)，2.93-2.86(m，2H)。
                      实施例490
      4-{5-[(环己基甲基-氨基)-甲基]-吡啶-2-基氧基}
               -3-甲氧基-苯甲酰胺二盐酸盐
使用类似于实施例462的方法，使用环己基甲胺和实施例487步骤2的苯甲酰胺，得到标题化合物(179mg，66％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝370.3(M+1)；1H NMR(CDCl3)：8.01(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.2Hz，8.2Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.32(dd，J＝1.8Hz，8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(bs，1H)，6.27(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.69(s，2H)，2.41(d，J＝6.6Hz，2H)，1.74-1.60(m，5H)，1.46-1.36(m，2H)，1.26-1.09(m，3H)，0.92-0.81(m，2H)。
                        实施例491
 3-氯-4-(5-{[2-(3-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲
                       酰胺二盐酸盐
Figure A0382224103512
                      步骤1
         3-氯-4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苄腈
Figure A0382224103521
使用类似于实施例483(步骤2)的方法，使用3-氯-4-羟基-苄腈(527mg，3.43mmol)得到标题化合物(573mg，76％)。
                      步骤2
         3-氯-4-(5-甲酰基吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224103522
使用类似于实施例483(步骤3)的方法，使用3-氯-4-(5-甲酰基吡啶-2基氧基)-苄腈(573mg，2.36mmol)得到标题化合物(404mg，62％)。
                      步骤3
使用类似于实施例462的方法，使用氟苯乙胺和步骤2的苯甲酰胺，得到标题化合物(84mg，97％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝400.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.01(s，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.24-7.19(m，2H)，6.99-6.86(m，4H)，6.51(bs，1H)，6.33(bs，1H)，3.74(s，2H)，2.87(t，J＝6.6Hz，2H)，2.79(t，J＝6.6Hz，2H)。
                      实施例492
      4-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224103531
                        步骤1
            4-(4-甲酰基2-甲基-苯氧基)-苄腈
在DMF(10ml)中溶解3-羟基-3-甲基-苯甲醛(1.02g，7.49mmol)，加入K2CO3(1.45g，10.49mmol)和4-氟代苄腈(906mg，7.49mmol)，在130℃下加热混合物过夜。加入水并用EtOAc提取水层。将有机层合并，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷15/85)，得到标题化合物(920mg，52％)。TLC：RfEtOAc/己烷20/80：0.32。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：9.96(s，1H)，7.84-7.61(m，4H)，7.05-6.98(m，3H)，2.31(s，3H)。
                      步骤2
           4-(4-甲酰基2-甲基-苯氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224103533
使用过氧化氢和碳酸钾对步骤1的化合物进行水解。由腈形成酰胺的水解方法的详细内容已经在本文的其它地方详尽地作出了描述。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：9.94(s，1H)，7.87-7.65(m，4H)，7.04-6.95(m，3H)，5.92(bs，2H)，2.34(s，3H)。
                      步骤3
在甲醇(5ml)中混合3-甲基-丁胺(93μl，0.8mmol)、得自于上面实施例492步骤2的醛和3_分子筛(1.8克)，在室温下搅拌混合物过夜。加入NaBH4(149mg，4.0mmol)并在室温下搅拌3小时。将混合物用硅藻土滤液，并除去溶剂。用SCX柱纯化粗品，获得标题化合物(190mg，73％)。电喷雾MS M+1离子＝327。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.87-7.80(m，2H)，7.32-7.20(m，2H)，6.96-6.85(m，3H)，3.76(s，2H)，2.68-2.60(m，2H)，2.16(s，3H)，1.69-1.39(m，3H)，0.91(d，6H，J＝7.0Hz)。
                      实施例493
      4-[2-甲基-4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰胺
由实施例492步骤2所描述的醛和苯乙胺，使用如上所述的还原胺化条件来制备化合物2。电喷雾MS M+1离子＝361。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.87-7.80(m，2H)，7.31-7.15(m，7H)，6.93-6.83(m，3H)，3.76(s，2H)，2.84(s，4H)，2.14(s，3H)。
                      实施例494
4-{2-甲基-4-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
由实施例492步骤2所描述的醛和2-噻吩-2-基-乙胺，使用如上所述的还原胺化条件来制备化合物3。电喷雾MS M+1离子＝367。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.85-7.81(m，2H)，7.26-7.17(m，3H)，6.95-6.85(m，5H)，3.76(s，2H)，3.10-3.02(m，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.15(s，3H)。
                      实施例495
       4-{3-氯-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
                         步骤1
            4-(3-氯-4-甲酰基苯氧基)-苄腈
在DMF(10ml)中溶解2-氯-4-羟基-苯甲醛(1.09g，7.01mmol)，加入K2CO3(1.06g，7.7mmol)和4-氟代苄腈(932mg，7.7mmol)，在130℃下加热混合物过夜。加入水并用EtOAc提取水层。将有机层合并，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷15/85)，得到标题化合物(240mg，14％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：10.40(s，1H)，7.98(d，1H，J＝8.6Hz)，7.74-7.71(m，2H)，7.17-7.00(m，4H)。
                      步骤2
      4-{3-氯-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苄腈
按照实施例492步骤3中的条件，使用如上所述的醛来进行还原胺化。将粗品混合物用快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷20/80)，获得标题化合物(105mg，68％)。电喷雾MS M+1离子＝329。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.64-7.59(m，2H)，7.45(d，1H，J＝8.3Hz)，7.09-6.92(m，4H)，3.8(s，2H)，2.67(t，2H，J＝7.5Hz)，1.75-1.56(m，1H)，1.43(q，1H，J＝7.5Hz)，0.90(d，6H，J＝6.8Hz)。
                      步骤3
使用过氧化氢和碳酸钾对上面步骤2的化合物进行水解。由腈形成酰胺的水解方法的详细内容已经在本文的其它地方详尽地作出了描述。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.92-7.89(m，2H)，7.47(d，1H，J＝8.3Hz)，7.11-6.98(m，4H)，3.86(s，2H)，2.64(t，2H，J＝7.7Hz)，1.66-1.55(m，1H)，1.44(q，2H，J＝7.7Hz)，0.91(d，6H，J＝6.6Hz)。
13C-NMR(CDCl3，300MHz)：167.6，157.4，153.5，131.9，129.9，129.0，127.0，126.3，117.5，115.3，115.1，47.1，35.5，23.5，19.1。
                      实施例496
    4-[3-氯-4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-苯甲酰胺
                        步骤1
      4-[3-氯-4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-苄腈
按照实施例492步骤3中的条件，使用化合物4(步骤1)所述的醛来进行还原胺化。将粗品混合物用快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷20/80)，获得标题化合物(101mg，59％)。电喷雾MS M+1离子＝363。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.64-7.59(m，2H)，7.42-7.20(m，6H)，7.07-6.89(m，4H)，3.89(s，2H)，2.99-2.81(m，4H)。
                      步骤2
使用过氧化氢和碳酸钾对上面步骤1的化合物进行水解。由腈形成酰胺的水解方法的详细内容已经在文献的其它地方详尽地作出了描述。电喷雾MS M+1离子＝381。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.92-7.85(m，2H)，7.39(d，1H，J＝8.3Hz)，7.30-7.12(m，5H)，7.06-6.91(m，4H)，3.84(s，2H)，2.83(s，4H)。
                      实施例497
4-{2-乙氧基-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺(47J-
                 3179-381，LSN2120309)。
在DMF(20ml)中溶解3-乙氧基-4-羟基-苯甲醛(2.57克，15.45mmol)，加入K2CO3(2.33克，16.86mmol)和4-氟代苄腈(1.70克，14.05mmol)，在130℃下加热混合物过夜。加入水并用EtOAc提取水层。将有机层合并，并用Na2SO4干燥。除去溶剂，用硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷15/85)，得到两个化合物的混合物(1.45g)。将此混合物(240mg)按照化合物1(步骤3)所描述的条件，使用3-甲基-丁胺进行还原胺化，获得两个化合物的混合物，再将获得的混合物按照在本文其它地方所描述的条件，使用过氧化氢和碳酸钾进行水解。将此混合物用快速柱色谱纯化(EtOAc和CH2Cl2/MeOH 10％)，然后经HPLC纯化后，将标题化合物分离。(柱：.XTerraMSC18(5um，19×100mm)，等浓度方式：55/45碳酸氢铵-pH9-/乙腈。流速：10ml/分钟)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.82-7.78(m，2H)，7.14-6.83(m，5H)，4.01(q，2H，J＝6.8Hz)，3.76(s，2H)，2.66-2.58(m，2H)，1.70-1.39(m，3H)，1.17(t，3H，J＝7.0Hz)，0.91(d，6H，J＝6.7Hz)。13C-NMR(CDCl3，300MHz)：172.2，163.6，152.8，144.4，139.4，130.8，128.6，123.8，122.8，116.9，116.3，65.9，54.6，39.8，27.9，23.4，15.3。
                      实施例498
      6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224103581
                       步骤1
         [2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯
Figure A0382224103582
通过一个加入漏斗将氯甲酸乙酯(0.74ml，7.7mmol)的四氢呋喃(7ml)溶液滴加加入到酪胺(1.0g，7.3mmol)、氢氧化钠(0.7g，17.1mmol)和水(7ml)的搅拌溶液中。在室温下搅拌18小时，然后将反应物倒在1N盐酸水溶液中，使得pH＝1-2，用乙酸乙酯(3×25mL)提取。将合并的乙酸乙酯提取液用氯化钠/硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到1.3g，6.2mmol的[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸乙酯：1H NMR(CDCl3，300.00MHz)：7.01(d，2H)；6.78(d，2H)；6.26(s，1H)；4.78(s，1H)；4.14-4.09(m，2H)；3.40-3.38(m，2H)；2.74-2.69(m，2H)；1.24-1.19(m，3H)。
                      步骤2
              4-(2-甲基氨基-乙基)-苯酚
在0℃下，通过一个加料漏斗将[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯(13.0g，62.2mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液滴加到1.0M氢化锂铝/四氢呋喃(156ml)和四氢呋喃(250ml)的搅拌溶液中。回流18小时，冷却至0℃，用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后在室温下搅拌3小时。滤出铝盐，在旋转蒸发器上浓缩，并在真空中干燥，得到6.6g的4-(2-甲基氨基-乙基)-苯酚：1H NMR(DMSO-d6，300.00MHz)：6.97(d，2H)；6.65(d，2H)；2.65-2.55(m，4H)；2.28(s，3H)。
                      步骤3
         6-[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224103592
在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中混合4-(2-甲基氨基-乙基)-苯酚(1.0g，6.6mmol)、6-氯代烟酰胺(1.0g，6.6mmol)和碳酸铯(4.3g，13.2mmol)，在85℃下搅拌并加热18小时。冷却至室温，在旋转蒸发器上蒸发，得到粗产品(1.3g)。用硅胶快速柱式层析纯化粗产品，用1％浓氨水/10％乙醇的氯仿溶液、然后乙醇洗脱，得到5-[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(0.4g，1.5mmol)：1H NMR(DMSO-d6，300.00MHz)：8.58(d，1H)；8.22(dd，1H)；7.26-7.23(m，2H)；7.05-7.02(m，3H)；3.32(br，2H)；2.69(m，5H)；2.29(m，4H)m/z＝271.87(M+1)；HPLC＝99％(5/95 to 95/5ACN/(0.1％三氟乙酸水溶液)，10分钟，ZorbaxSB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254254nM。
                      步骤4
       [2-(4-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
将二-叔丁基二碳酸酯(9.7g，44.5mmol)、4-(2-甲基氨基-乙基)-苯酚(5.6g，37.1mmol)和四氢呋喃(150ml)混合，在室温下搅拌对18小时。在旋转蒸发器上浓缩，得到粗产品。用硅胶快速柱式层析纯化粗产品，用25％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(7.7g，30.7mmol)：1H NMR(CDCl3，300.00MHz)：7.00(d，2H)；6.76(d，2H)；6.39(s，1H)；3.40(t，2H)；2.81(s，3H)；2.73(t，2H)；1.42(s，9H)。
                      步骤5
         {2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]
              -乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯
在N，N-二甲基甲酰胺(90ml)中混合[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(5.0g，19.9mmol)、6-氯代烟酰胺(3.1g，19.9mmol)和碳酸铯(12.9g，39.8mmol)，在85℃下搅拌并加热18小时。冷却至室温，在旋转蒸发器上蒸发，得到粗产品(9.5g)。将粗产品用硅胶快速柱式层析纯化，用(0.5％浓缩氨水/5％乙醇)至(1％浓缩氨水/10％乙醇)的氯仿溶液洗脱，得到{2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(6.5g，17.5mmol)：1H NMR(CDCl3，300.00MHz)：8.60(s，1H)；8.18-8.14(m，1H)；7.24-7.24(m，2H)；7.07(d，2H)；6.94(d，1H)；5.98(br，2H)；3.47-3.42(m，2H)；2.85-2.85(m，5H)；1.42(s，9H)。
                      步骤6
        6-[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
在0℃下，通过-个加入漏斗将三氟乙酸(30mL)的二氯甲烷溶液(100mL)滴加加入到{2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(11.4g，30.7mmol)的1，2-二氯甲烷(400mL)搅拌溶液中。将混合物温热至室温，并搅拌18小时。在旋转蒸发器上蒸发，得到粗三氟乙酸盐。将盐溶解在甲醇(150mL)和1，2-二氯甲烷(150mL)中，然后与MP-碳酸酯树脂(50g @ 2.55eq/g)(得自于Argonaut Technologies)结合。在室温下搅拌18小时，过滤，用1，2-二氯甲烷(3×75ml)洗涤树脂，并在旋转蒸发器上蒸发滤液，得到6-[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(8.1g，29.9mmol)。
                      步骤7
将6-[4-(2-甲基氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺(135mg，0.5mmol)、苯甲醛(53μL，0.52mmol)、钠三乙酰氧基硼氢化(0.21g，1.0mmol)、乙酸(30μl，0.52mmol)、四氢呋喃(发光材料实验室)和1，2-二氯乙烷(5ml)混合，然后在室温下搅拌18小时。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)提取。用氯化钠/硫酸镁干燥合并的乙酸乙酯提取液，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到200mg粗产品。将粗产品用硅胶快速柱式层析纯化，用(0.5％浓氨水/5％乙醇)至(1％浓氨水/10％乙醇)的氯仿溶液洗脱，得到6-{4-[2-(苄基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺(106mg，0.29mmol)：m/z＝362.07(M+1)；1H NMR(CDCl3，300.00MHz)：8.58(s，1H)；8.16(dd，3.0Hz，1H)；7.33-7.22(m，7H)；7.05(d，2H)；6.95(d，1H)；5.86(brs，2H)；3.63(s，2H)；2.89-2.72(m，4H)；2.34(s，3H)，HPLC＝100％(5/95至95/5 ACN/0.1％TFA水溶液)，10分钟，Zorbax_SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM。
按照实施例498的方法制备以下化合物，除非注明，是以游离碱的形式分离的：
实施例 名称                        数据
质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)   HPLC(5/95 to 95/5CAN/(0.1％TFA水溶液)，10分钟，Zorbax sB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM
    纯度     保留时间(分钟)
    499   6-{4-[2-(甲基-噻吩-2-基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     367.95     99     5.86
    500   6-(4-{2-[甲基-(3-甲基-丁基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     342.07     99     5.91
    501   6-{4-[2-(异丁基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     327.4     97     5.73
    502   6-{4-[2-(二环[2.2.1]庚-5-烯2-基甲基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     378.5     99     6.03
    503   6-{4-[2-(环己基甲基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     368.5     100     6.04
    504   6-(4-{2-[甲基-(2-苯氧基苄基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     454.5     99     6.32
    505   6-(4-{2-[甲基-(2-甲基-苄基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     376.5     99     5.98
    506   6-(4-{2-[(3-氯-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     395.9     100     6.02
    507   6-{2-[(2-氯-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     395.9     100     5.96
    508   6-(4-{2-[(4-氟-2-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     448.4     100     6.08
    509   6-(4-{2-[(3-溴-4-氟-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     458.3     100     6.04
    510   6-{2-[(2-氯-6-氟-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     413.9     100     5.93
    511   6-{4-[2-(环己基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     354.5     100     5.89
    512   6-(4-{2-[甲基-(2-三氟甲氧基-苄基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     446.4     99     6.13
    513   6-(4-{2-[(3-氟-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     380.4     100     5.90
    514   6-(4-{2-[甲基-(3-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     428.5     100     5.79
    515   6-(4-{2-[(1，5a，6，9，9a，9b-六氢-4H-二苯并呋喃-4a-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     460.3     76     6.28
    516   6-(4-{2-[甲基-(2，4，6-三甲基-环己-3-烯基甲基)-氨基]乙基}-苯氧基)-烟酰胺     408.6     76     6.26
    517   6-(4-{2-[(5-氯-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     467.9     100     5.94
    518   6-{4-[2-(环己-3-烯基甲基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     366.5     86     5.94
    519   6-{4-[2-(癸-4-烯基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     410.6     93     6.45
    520   6-(4-{2-[甲基-(2-苯基-丁-2-烯基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     402.5     100     6.10
    521   6-(4-{2-[(3-呋喃-2-基-2-苯基-烯丙基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     454.5     84     6.23
    522   6-(4-{2-[(2-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     392.2     98     5.99
    523   6-(4-{2-[(3-氯-4-氟-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     414.5     99     6.03
    524   6-(4-{2-[甲基-(3-甲基-苄基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     376.2     100     5.99
    525   6-(4-{2-[甲基-(3-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     430.18     100     6.07
    526   6-{2-[(2，6-二氟-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     398.17     100     5.88
    527   6-(4-{2-[甲基-(3-甲基-噻吩-2-基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     382.17     96     5.93
    528   6-(4-{2-[甲基-(3-苯氧基苄基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     454.21     99     6.28
    529   6-(4-{2-[甲基-(2-三氟甲基-苄基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     430.15     100     6.03
    530   6-{4-[2-(甲基-噻吩-3-基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     368.13     100     6.85
    531   6-{4-[2-(环戊基甲基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     354.2     100     5.93
    532   6-(4-{2-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     414.18     97     5.71
    533   6-(4-{2-[(2，5-双三氟甲基苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     498.13     100     6.23
    534   6-(4-{2-[(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     476.24     100     6.18
    535   6-(4-{2-[(2-氟-6-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     448.16     100     6.02
    536   6-(4-{2-[甲基-(4三氟甲基-环己基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     422.21     100     6.04
    537   6-(4-{2-[(4-氯-3-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     464.13     100     6.17
    538   6-(4-{2-[甲基-(6-甲基-环己-3-烯基甲基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     380.22     90     6.05
    539   6-{4-[2-(环己-1-烯基甲基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     366.2     84     5.98
    540   4-({2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸乙酯     427.22     100     5.79
    541   6-(4-{2-[(2-氟-4-三氟甲基-苄基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     448.16     100     6.11
    542   6-(4-{2-[(3，4-二甲基-环己基)-甲基-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     382.26     99     6.11
    543   6-(4-{2-[甲基-(四氢-噻吩-3-基)-氨基]-乙基}-苯氧基)-烟酰胺     358.16     99     5.74
    544   6-{4-[2-(二环[2.2.1]庚-5-烯2-基-甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺     364.5     99     5.82
                      实施例545
6-{2-甲基-4-[2-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
                        步骤1
               2-甲基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚
Figure A0382224103681
在乙酸(9ml)中溶解2-甲基-4-羟基-苯甲醛(980mg，6.3mmol)、硝基甲烷(2.0ml，37.7mmol)和乙酸铵(1.9克，25.1mmol)。在110℃下将反应混合物加热2小时。将反应混合物减压浓缩，将残余物在醚和水之间分配。将各层分离，用Na2SO4干燥，减压过滤并浓缩，得到粗产品。将粗品用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷20/80和30/70)，获得标题化合物(1.0g)。H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.94(d，1H，J＝13.4Hz)，7.50(d，1H，J＝13.6Hz)，7.34-7.27(m，2H)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，2.28(s，3H)。
                      步骤2
          4-(2-氨基-乙基)-2-甲基-苯酚
Figure A0382224103682
方法1：在甲醇(10ml)中溶解由上面步骤1获得的化合物(440mg，2.46mmol)，加入Pd-C 10％(272mg)和浓HCl(1ml)。在室温及氢氛围下将混合物搅拌过夜。将混合物用硅藻土过滤，并蒸发溶剂得到粗产品。用SCX柱纯化粗品，获得标题化合物(232mg，63％)。
方法2：在0℃下，向氢化锂铝的1.0M醚溶液中(1.67ml，1.67mmol)加入三氯化铝(224mg，1.67mmol)的THF溶液(2ml)。5分钟后，加入由上面步骤1获得的化合物(100mg，0.56mmol)的THF溶液(2mL)，在室温下使反应搅拌过夜。加入水，然后加入3N HCl，将水层用3/1的正丁醇/甲苯提取。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。利用SCX离子交换色谱，得到71mg(84％)的标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝152。
1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：6.89(bs，1H)，6.82(dd，1H，J＝8.3和2.4Hz)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，2.80(t，2H，J＝6.7Hz)，2.61(t，2H，J＝7.0Hz)，2.15(s，3H)。
                      步骤3
     [2-(4-羟基-3-甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224103691
在N2氛围下，在干燥的THF(5ml)中溶解上面步骤2获得的胺(289mg，1.91mmol)，加入二碳酸二叔丁基酯(439mg，2.0mmol)的THF(5ml)溶液，在室温下搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，获得标题化合物(462mg，96％)。TLC Rf(EtOAc/己烷20/80)：0.27。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：6.88(bs，1H)，6.82(d，1H，J＝8.3Hz)，6.63(d，1H，J＝8.1Hz)，3.17(t，2H，J＝6.7Hz)，2.60(t，2H，J＝7.0Hz)，2.14(s，3H)，1.50(s，9H)。
                      步骤4
       {2-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基
             -苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将上面步骤3获得的苯酚(455mg，1.1mmol)、6-氯烟腈(251mg，1.81mmol)和氢化钠(87mg，2.17mmol)的DMSO(10ml)溶液在室温下搅拌18小时。将混合物倒在冰冷的水中，并用EtOAc提取水层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩滤液，得到粗产品。将粗产品用快速柱式层析纯化(洗脱液：EtOAc/己烷15/85和20/80)，获得标题化合物(358mg，57％)。电喷雾MS M++1-BOC基团离子：298。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.42(dd，1H，J＝0.5和2.4Hz)，7.90(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.11-6.94(m，4H)，3.37(q，2H，J＝7.0Hz)，2.77(t，2H，J＝7.2Hz)，2.10(s，3H)，1.43(s，9H)。
                      步骤5
     {2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苯基]
               -乙基-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224103701
使用过氧化氢和碳酸钾对步骤4的化合物进行水解。由相应的腈形成酰胺的水解方法的详细内容已在先前作出了描述。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.09-6.90(m，4H)，3.38(q，2H，J＝6.7Hz)，2.77(t，2H，J＝7.0Hz)，2.11(s，3H)，1.43(s，9H)。
                      步骤6
        6-[4-(2-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基-烟酰胺
向步骤5化合物(376mg，1.01mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入三氟乙酸(2.03ml，26.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，并在SCX柱上纯化，获得标题化合物(264mg，96％)。电喷雾MS M++1离子：272。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.7和8.9Hz)，7.17-6.94(m，4H)，2.94-2.86(m，2H)，2.78-2.71(m，2H)，2.10(s，3H)。
在甲醇(2ml)中混合3-甲基-丁醛(60μl，0.22mmol)、得自于上面步骤6的胺(60mg，0.22mmol)和3_分子筛(670mg)，在室温下搅拌混合物过夜。加入NaBH4(41mg，1.10mmol)并在室温下搅拌3小时。将混合物用硅藻土过滤，并浓缩滤液得到粗产品。将粗品混合物用快速柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 80/20)，获得标题化合物(45mg，60％)。电喷雾MS M+1离子＝342。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(dd，1H，J＝0.8和2.7Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.19-7.10(m，2H)，7.00-6.93(m，2H)，2.93-2.76(m，4H)，2.70-2.62(m，2H)，2.10(s，3H)，1.71-1.36(m，3H)，0.91(d，6H，J＝6.4Hz)。
                 实施例546-552
按照实施例545的方法制备实施例546-552的化合物。
           在每种情况下都描述了纯化方法
                    实施例546
    6-{2-甲基-4-[2-(3，3-二甲基-丁氨基-乙基-苯氧基烟酰胺
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝356.1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.18-7.10(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，2.92-2.78(m，4H)，2.69-2.60(m，2H)，2.10(s，3H)，1.48-1.39(m，2H)，0.93(s，9H)。
                      实施例547
     6-[2-甲基-4-(2-戊氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
纯化：快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc/(MeOH：NH32M)35/60/5)。电喷雾MS M+1离子＝342。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(dd，1H，J＝0.5和2.3Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.6和8.8Hz)，7.17-7.08(m，2H)，6.98-6.92(m，2H)，2.88-2.75(m，4H)，2.65-2.57(m，2H)，2.09(s，3H)，1.59-1.25(m，6H)，0.91(t，3H，J＝6.4Hz)。
                      实施例548
6-{4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙基]-2-甲基-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224103722
纯化：快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 90/10)。电喷雾MS M+1离子＝368。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.7和8.6Hz)，7.18-7.10(m，2H)，7.00-6.93(m，2H)，2.85(bs，4H)，2.50(d，2H，J＝6.4Hz)，2.10(s，3H)，1.77-0.84(m，11H)。
                      实施例549
   6-{4-[2-(3-氟-苄基氨基)-乙基]-2-甲基-苯氧基}-烟酰胺
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝380。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(dd，1H，J＝0.5和2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.38-6.92(m，8H)，3.79(s，2H)，2.82(s，4H)，2.09(s，3H)。
                      实施例550
          6-{4-[2-(3-氟-苄基氨基)-乙基]-2-甲基-
                苯氧基}-烟酰胺，甲磺酸盐
Figure A0382224103732
将实施例5(实施例6的游离胺)溶于THF中，然后加入甲磺酸(1.0当量)，搅拌混合物1小时并除去溶剂，得到标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝380。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.59(bs，1H)，8.28(dd，1H，J＝1.4和8.7Hz)，7.56-7.02(m，8H)，4.30(s，2H)，3.36(t，2H，J＝7.3Hz)，3.06(t，2H，J＝7.3Hz)，2.72(s，3H)，2.14(s，3H)。
                      实施例551
         6-(4-{2-[(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)
             -氨基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-烟酰胺
Figure A0382224103741
纯化：HPLC(柱：X-Terra MS C18。A＝10Mm NH4HCO3 pH9/B＝CH3CN。梯度方式：从30至99％B。流速：1mL/分钟)。.电喷雾MS M+1离子＝378。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(d，1H，J＝2.6Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.16-6.91(m，4H)，6.16-5.88(m，2H)，2.81-1.81(m，9H)，2.09(s，3H)，1.65-0.99(m，3H)，0.57-0.48(m，1H)。
                      实施例552
     6-[4-(2-环辛基氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224103742
纯化：快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 70/30)。电喷雾MS M+1离子＝382。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.50(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.18-6.92(m，4H)，2.95-2.77(m，5H)，2.12(m，1H).2.10(s，3H)，1.89-1.46(m，13H)。
                      实施例553
6-{3-氯-4-[2-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
                      步骤1
           3-氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚
Figure A0382224103752
将3-氯-4-羟基-苯甲醛(980mg，6.3mmol)、硝基甲烷(2.0ml，37.7mmol)和乙酸铵(1.9克，25.1mmol)溶于乙酸(9ml)中。在110℃下将反应加热2小时。将反应物减压浓缩，并将残余物在醚和水之间分配。将各层分离，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产品用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷20/80和30/70)，获得标题化合物(1.0g，80％)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.34(d，1H，J＝13.4Hz)7.82(d，1H，J＝13.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.6Hz)，6.94(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)。
                      步骤2
              4-(2-氨基-乙基)-3-氯-苯酚
在0℃下，向氢化锂铝1.0M的醚溶液中(1.50ml，1.50mmol)加入三氯化铝(201mg，1.51mmol)的THF(2ml)溶液。5分钟后，加入由上面步骤1获得的化合物(100mg，0.50mmol)的THF溶液(2mL)，在室温下使反应搅拌过夜。加入水然后加入3N HCl。用3/1的正丁醇/甲苯提取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。将浓缩物用SCX离子交换色谱纯化，得到70mg(81％)标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝172。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：7.06(d，1H，J＝8.3Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.65(dd，1H，J＝2.4和8.3Hz)，2.82(m，4H)。
                      步骤3
      [2-(4-羟基-2-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
在N2氛围下，在干燥的THF(20ml)和DMF(1mL)中溶解上面步骤2获得的胺(620mg，3.62mmol)，加入二碳酸二叔丁基酯(791mg，3.62mmol)的THF(10ml)溶液，在室温下搅拌混合物过夜。将混合物浓缩至粗产品，用快速柱色谱纯化粗产品(洗脱液：EtOAc/己烷30/70)，获得标题化合物(670mg，68％)。TLC Rf(EtOAc/己烷20/80)：0.27。
1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：7.06(d，1H，J＝8.3Hz)，6.78(d，1H，J＝2.6Hz)，6.65(dd，1H，J＝2.4和8.3Hz)，3.2.(t，2H，J＝6.7Hz)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz)，1.41(s，9H)。
                      步骤4
           {2-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-2-
            氯-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将上面步骤3获得的苯酚(650mg，2.4mmol)、6-氯烟腈(333mg，2.4mmol)和氢化钠(115mg，2.9mmol)的DMSO(12ml)溶液在室温下搅拌18小时。将混合物倒在冷水中(约0℃)并用EtOAc提取水层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，并浓缩滤液，得到粗产品。将粗产品用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷20/80和30/70)，获得标题化合物(810mg，90％)。电喷雾MS M++1-BOC基团离子：318。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.46(dd，1H，J＝0.5和2.2Hz)，7.94(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.31-7.18(m，2H)，7.06-6.98(m，2H)，3.41(q，2H，J＝6.7Hz)，2.95(t，2H，J＝7.3Hz)，1.44(s，9H)。
                      步骤5
        {2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-2-
          氯-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
使用过氧化氢和碳酸钾对步骤4的化合物进行水解。由相应的腈形成类似的酰胺的水解方法的详细内容先前已经作出了描述。
1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.62(dd，1H，J＝0.8和2.7Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.34(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.07-7.02(m，2H)，3.34(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7.3Hz)，1.42(s，9H)。
                      步骤6
         6-[4-(2-氨基-乙基)-2-氯-苯氧基]-烟酰胺
使用三氟乙酸对步骤5的化合物进行水解。除去保护基的水解方法的详细内容先前已经作出了描述。电喷雾MS M+1离子＝292。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.60(dd，1H，J＝0.8和2.7Hz)，8.28(dd，1H，J＝2.7和8.9Hz)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(d，1H，J＝2.4Hz)，7.09-7.03(m，2H)，2.94(s，4H)。
                      步骤7
在甲醇(2ml)中混合得自于步骤6的化合物(60mg，0.21mmol)、3-甲基-丁醛(24μl，0.23mmol)和3_分子筛(670mg)，在室温下搅拌混合物过夜。加入NaBH4(41mg，1.10mmol)并在室温下搅拌3小时。用硅藻土过滤混合物。浓缩滤液得到粗产品。使用SCX柱纯化粗产品，得到标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝362。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.61(dd，1H，J＝0.8和2.7Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.38(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.07-7.03(m，2H)，3.03-2.81(m，4H)，2.70-2.62(m，2H)，1.62(m，1H)，1.48-1.37(m，2H)，0.92(d，6H，J＝6.5Hz)。
                     实施例554-558
按照类似于实施例553的方法来制备实施例554-558的化合物。
在每种情况下都描述了纯化方法。
                       实施例554
    6-{3-氯-4-[2-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝376。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.61(dd，1H，J＝0.5和2.4Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.7和8.9Hz)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.09-7.03(m，2H)，3.02-2.81(m，4H)，2.69-2.61(m，2H)，1.49-1.40(m，2H)，0.93(s，9H)。
                    实施例555
          6-[3-氯-4-(2-戊氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
纯化：快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 90/10)。电喷雾MS M+1离子＝362。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.61(dd，1H，J＝0.8和2.4Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝2.4Hz)，7.09-7.03(m，2H)，3.03-2.81(m，4H)，2.68-2.61(m，2H)，1.61-1.47(m，2H)，1.37-1.28(m，4H)，0.93(t，3H，J＝6.7Hz)。
                    实施例556
  6-{3-氯-4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝388。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.63(d，1H，J＝1.8Hz)，8.28(dd，1H，J＝2.4和8.5Hz)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，7.07-7.03(m，2H)，3.01-2.81(m，4H)，2.49(d，2H，J＝6.7Hz)，1.79-1.68(m，5H)，1.61-1.42(m，1H)，1.38-1.17(m，3H)，0.99-0.85(m，2H)。
                   实施例557
   6-{3-氯-4-[2-(3-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝400。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.63(d，1H，J＝2.2Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.4和8.7Hz)，7.36-6.95(m，8H)，3.82(s，2H)，3.01-2.81(m，4H)。
                    实施例558
     6-(4-{2-[(二环[2.2.1]庚-5-烯2-基甲基)
       -氨基]-乙基}-3-氯-苯氧基)-烟酰胺
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝398。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.61(dd，1H，J＝0.5和2.4Hz)，8.26(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.40-7.03(m，4H)，6.18-5.92(m，2H)，3.01-2.66(m，6H)，2.40-2.18(m，2H)，1.95-1.83(m，1H)，1.64-1.11(m，3H)，0.60-0.50(m，1H)。
                    实施例559
           6-{2，6-二氟-4-[2-(3-甲基-丁氨基)
                 -乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224103811
                      步骤1
          2，6-二氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚
Figure A0382224103812
将3，5-二氟-4-对羟基苯甲醛(2.27g，14.4mmol)、硝基甲烷(4.7ml，86.4mmol)和乙酸铵(4.4克，57.6mmol)溶于乙酸(22ml)中，在110℃下将反应混合物加热1小时30分钟。将反应物减压浓缩，并将残余物在醚和水之间分配。分离各层，将有机层用Na2SO4干燥。过滤有机混合物，并将滤液减压浓缩，得到粗产品。将粗产品用快速柱式层析纯化(洗脱液：EtOAc/己烷22/78)，得到标题化合物(2.05g，产率：71％)。电喷雾MS M-1离子＝200。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.84(d，1H，J＝13.7Hz)，7.45(d，1H，J＝13.7Hz)，7.19-6.99(m，2H)。
                      步骤2
           4-(2-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯酚
在0℃下，向氢化锂铝的1.0M醚溶液中(30ml，29.8mmol)加入三氯化铝(4.0g，29.8mmol)的THF(40ml)溶液。5分钟后，加入由上面步骤1获得的化合物(2.0g，9.95mmol)的THF溶液(40mL)，在室温下使反应搅拌过夜。加入水，然后加入3N HCl，将水层用3/1的正丁醇/甲苯提取。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。利用SCX离子交换色谱，得到1.50mg(87％)的标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝174。
1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：6.95-6.78(m，2H)，3.14(t，2H，J＝7.0Hz)，2.86(t，2H，J＝7.3Hz)。
                      步骤3
    [2-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
在N2氛围下，在干燥的THF(22ml)中溶解上面步骤2获得的胺(1.5克，8.67mmol)，加入二碳酸二叔丁基酯(1.89克，8.67mmol)的THF(22ml)溶液，在室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂。用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷1/4和1/1)，得到目标化合物(1.40g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：6.85-6.66(m，2H)，3.31(q，2H，J＝6.2Hz)，2.69(t，2H，J＝7.0Hz)，1.44(s，9H)。
                      步骤4
        {2-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-3，5-
         二氟-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将上面步骤3获得的苯酚(1.31g，4.8mmol)、6-氯烟腈(700mg，5.04mmol)和氢化钠(290mg，7.2mmol)的DMSO(25ml)溶液在室温下搅拌18小时。将混合物倒在冰水中，并用EtOAc提取水层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。用快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷20/80和34/66)，获得标题化合物(950mg，51％)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.41(dd，1H，J＝0.8和2.1Hz)，7.97(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝0.8和8.6Hz)，6.92-6.81(m，2H)，3.39(q，2H，J＝6.9Hz)，2.81(t，2H，J＝6.7Hz)，1.45(s，9H)。
                      步骤5
          [2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-
         3，5-二氟-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224103831
使用过氧化氢和碳酸钾进行步骤4化合物的水解。由相应的腈形成类似的酰胺的水解方法的详细内容已在先前作出了描述。
1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，8.31(dd，1H，J＝2.4和8.7Hz)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02-6.98(m，2H)，3.35-3.30(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7.1Hz)，1.44(s，9H)。
                      步骤6
       6-[4-(2-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯氧基]-烟酰胺
向步骤5化合物(930mg，2.37mmol)的CH2Cl2溶液(50ml)中加入三氟乙酸(4.7ml，61.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，并在SCX柱上纯化，获得标题化合物(658mg，95％)。电喷雾MS M++1离子：294。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.4和8.9Hz)，7.18(d，1H，J＝8.9Hz)，7.05-6.95(m，2H)，2.96-2.74(m，4H)。
                      步骤7
在甲醇(3ml)中混合3-甲基-丁醛(26μl，0.24mmol)、得自于上面步骤6的胺和3_分子筛(900mg)，在室温下搅拌混合物过夜。加入NaBH4(45mg，1.20mmol)并在室温下搅拌3小时。将混合物用硅藻土滤液，并除去溶剂。将粗品放到SCX柱上纯化，得到固体，将此固体用HPLC进一步纯化(柱：X-Terra MS C18.A＝10Mm NH4HCO3 pH8/B＝CH3CN。梯度方式：从30至70％B。流速：1mL/分钟)。得到标题化合物(42mg)。电喷雾MS M+1离子＝364。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.60(d，1H，J＝2.0Hz)，8.32(dd，1H，J＝2.2和8.5Hz)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.01-6.98(m，2H)，2.85(m，4H)，2.63(m，2H)，1.62(m，1H)，1.42(q，1H，J＝7.3Hz)，0.92(d，6H，J＝6.5Hz)。
利用实施例559的方法制备以下实施例化合物(实施例560-563)。提纯方法分别在每种情况下加以描述。
                      实施例560
          6-{4-[2-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]
                -2，6-二氟-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224103841
纯化：HPLC(柱：X-Terra MS C18.A＝10Mm NH4HCO3pH9/B＝CH3CN。梯度方式：从30至99％B。流速：1mL/分钟)。电喷雾MS M+1离子＝378。
1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.48(d，1H，J＝2.4Hz)，8.23(dd，1H，J＝2.4和8.5Hz)，7.12(d，1H，J＝8.5Hz)，7.00-6.93(m，2H)，2.91-2.78(m，4H)，2.67-2.61(m，2H)，1.43-1.38(m，2H)，0.87(s，9H)。
                      实施例561
     6-[2，6-二氟-4-(2-戊氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
纯化：HPLC(柱：X-Terra MS C18.A＝10Mm NH4HCO3 pH8/B＝CH3CN。梯度方式：从25至70％B。流速：1mL/分钟)。电喷雾MS M+1离子＝364。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，8.32(dd，1H，J＝2.4和8.7Hz)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02-7.00(m，2H)，2.88(m，4H)，2.65(t，2H，J＝7.3Hz)，1.55(m，2H)，1.35(m，4H)，0.93(t，3H，J＝6.7Hz)。
                      实施例562
           6-{4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙基]
              -2，6-二氟-苯氧基}-烟酰胺
纯化：HPLC(柱：X-Terra MS C18.A＝10Mm NH4HCO3 pH8/B＝CH3CN。梯度方式：从30至99％B。流速：1mL/分钟)。电喷雾MS M+1离子＝390。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.48(d，1H，J＝2.4Hz)，8.23(dd，1H，J＝2.4和8.9Hz)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99-6.92(m，2H)，2.83(m，4H)，2.47(d，2H，J＝6.9Hz)，1.72-1.59(m，5H)，1.55-1.41(m，1H)，1.31-1.05(m，3H)，0.94-0.81(m，2H)。
                      实施例563
           6-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]
               -2，6-二氟-苯氧基}-烟酰胺
纯化：HPLC(柱：X-Terra MS C18.A＝10Mm NH4HCO3 pH8/B＝MeOH。梯度方式：从35至80％B.流速：1mL/分钟)。电喷雾MS M+1离子＝348。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，8.32(dd，1H，J＝2.4和8.7Hz)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02-7.00(m，2H)，2.93-2.83(m，4H)，2.50(d，2H，J＝6.9Hz)，1.10-0.90(m，1H)，0.55-0.49(m，2H)，0.20-0.15(m，2H)。
                      实施例564
             6-(2-戊基-2，3，4，5-四氢-1H-
              苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺
在DMF(5.3ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.300克，1.06mmol)、K2CO3(0.366克，2.65mmol)和1-溴戊烷(0.176克，1.16mmol)。70℃下加热过夜，然后升高温度至80℃，保持额外的两个小时。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(150ml)。用1.0N NaOH(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用7％至15％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：MS ES+354.2(M+H)+，HRMS C21H28N3O2的计算值：354.2182(M+H)+，测定值：354.2188，时间：0.53min；元素分析：。C21H27N3O2的计算值：C，71.36；H，7.70N，11.89。测定值：C，71.14；H，7.60；N，11.79。
                      实施例565
            6-(2-己基-2，3，4，5-四氢-1H-
             苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺
在DMF(5.3ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.300克，1.06mmol)、K2CO3(0.366克，2.65mmol)和1-溴己烷(0.192克，1.16mmol)。中70℃下加热过夜，然后升高温度至100℃，保持额外的两个小时。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(150ml)。用1.0N NaOH(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用7％至15％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：MS ES+368.2(M+H)+，HRMS C22H30N3O2的计算值：368.2338(M+H)+，测定值：368.2334，时间：0.53min；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝11.6min，纯度97.8％。
                      实施例566
         6-[2-(2-吗啉-4-基乙基)-2，3，4，5-
         四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
Figure A0382224103881
在DMF(5.3ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.300g，1.06mmol)、K2CO3(0.366g，2.65mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.217g，1.16mmol)。在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(150ml)。用1.0N NaOH(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用10％至20％(2.0M NH3/甲醇)/丙酮洗脱，得到标题化合物：MS ES+397.2(M+H)+，HRMSC22H29N4O3的计算值：397.2240(M+H)+，测定值：397.2223，时间：0.48min；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝5.6min，纯度99.0％。
                      实施例567
          6-[2-(3-吗啉-4-基丙基)-2，3，4，5-
        四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
Figure A0382224103882
在DMF(5.3ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.300g，1.06mmol)、K2CO3(0.366g，2.65mmol)和4-(3-氯丙基)吗啉(0.191g，1.16mmol)。在90℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(150ml)。用1.0N NaOH(1×50mL)、盐水(1×50mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用10％(2.0M NH3/甲醇)/丙酮洗脱，得到标题化合物：MS ES+411.2(M+H)+，HRMS C23H31N4O3的计算值：411.2396(M+H)+，测定值：411.2389，时间：0.48min；HPLC[YMC Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝5.7min，纯度100％。
                      实施例568
            6-(2-庚基-2，3，4，5-四氢-1H-
            苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺
在DMF(5.3ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.300克，1.06mmol)、K2CO3(0.366克，2.65mmol)和1-溴庚烷(0.199克，1.11mmol)。在50℃下加热过夜，然后升高温度至80℃，保持3.5小时。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(100ml)。用水(1×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用6％至15％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：MS ES+382.2(M+H)+，HRMS C23H32N3O2的计算值：382.2495(M+H)+，测定值：382.2489，时间：0.46min；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝12.6min，纯度98.6％。
                      实施例569
          6-[2-(3-环己基丙基)-2，3，4，5-
       四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
Figure A0382224103901
在DMF(5.3ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.300克，1.06mmol)、K2CO3(0.366克，2.65mmol)和(3-氯丙基)环己烷(0.179g，1.11mmol)。
在50℃下加热过夜，然后升高温度至80℃，保持3.5小时。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(100ml)。用水(1×30mL)、盐水(1×30mL)洗涤，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用6％至15％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：MS ES+408.3(M+H)+，HRMS C25H34N3O2的计算值：408.2651(M+H)+，测定值：408.2652，时间：0.46min；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝13.3min，纯度100％。
                     实施例570
           6-[2-(3，3-二甲基丁基)-2，3，4，5-
          四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
在DMF(5.3ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.300克，1.06mmol)、K2CO3(0.366克，2.65mmol)和1-溴-3，3-二甲基丁烷(0.183克，1.11mmol)。在70℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(100ml)。用水(1×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用6％至15％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：MS ES+368.2(M+H)+，HRMS C22H30N3O2的计算值：368.2338(M+H)+，测定值：368.2321，时间：0.53min；HPLC[YMCPro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝11.1min，纯度96.8％。
                      实施例571
             6-[2-(2-乙基丁基)-2，3，4，5-
         四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
在DMF(5.3ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.300克，1.06mmol)、K2CO3(0.366克，2.65mmol)和3-溴甲基戊烷(0.183克，1.11mmol)。在70℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(100ml)。用水(1×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用6％至15％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：MS ES+368.2(M+H)+，HRMS C22H30N3O2的计算值：368.2338(M+H)+，测定值：368.2324，时间：0.55min；HPLC[YMC Propack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝10.9min，纯度100％。
                      实施例572
           6-[2-(2-叔丁氧基乙基)-2，3，4，5-
          四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
                部分A：2-叔丁氧基乙基甲磺酸盐
在0℃下将三乙胺(35.4ml，254mmol)加入到2-叔丁氧基乙醇(10.0克，84.6mmol)和甲磺酰氯(13.1ml，169mmol)的二氯甲烷(169ml)搅拌溶液中。使反应混合物升温至室温，用二氯甲烷(200mL)稀释反应混合物，用水(1×100mL)、1.0N HCl(1×100mL)和1.0N NaOH(1×100mL)洗涤。用MgSO4将有机层干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物：1H NMR(CHCl3-d6)4.33(t，2H)，3.62(t，2H)，3.06(s，3H)，1.21(s，9H)；GC/MS，tR 13.7min，％总数的92.9％。
       B部分：6-[2-(2-叔丁氧基乙基)-2，3，4，5-
         四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
在DMF(5.3ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.300克，1.06mmol)、K2CO3(0.366克，2.65mmol)和2-叔丁氧基乙基甲磺酸盐(0.218克，1.11mmol)。在70℃下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(100ml)。用水(1×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用6％至15％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：MS ES+384.2(M+H)+，HRMS C22H30N3O3的计算值：384.2287(M+H)+，测定值：384.2276，时间：0.55min；HPLC[YMC Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝10.5min，纯度97.7％。
                     实施例573
          6-[2-(4，4，4-三氟丁基)-2，3，4，5-
         四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基]烟酰胺
Figure A0382224103932
在DMF(6.2ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.350克，1.24mmol)、K2CO3(0.427g，3.09mmol)和4-溴-1，1，1-三氟丁烷(0.248克，1.30mmol)。在95℃下加热5.5小时，然后在50℃下过夜。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(100ml)。用水(1×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用6％至20％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：MS ES+394.2(M+H)+，HRMS C20H23N3O2F3的计算值：394.1742(M+H)+，测定值：394.1733，时间：0.53min；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝10.1min，纯度100％。
                      实施例574
              6-(2-丁基-2，3，4，5-四氢-1H-
              苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺
Figure A0382224103941
在DMF(6.2ml)中混合6-(2，3，4，5-四氢-1H-苯并[c]氮杂_-7-基氧基)烟酰胺(实施例447，E部分，0.350克，1.24mmol)、K2CO3(0.427克，3.09mmol)和1-溴丁烷(0.178克，1.30mmol)。在95℃下加热5.5小时，然后在50℃下过夜。将反应混合物冷却到室温并加入乙酸乙酯(100ml)。用水(1×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩。用快速柱色谱纯化，用6％至20％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物：MS ES+340.2(M+H)+，HRMSC20H26N3O2的计算值：340.2025(M+H)+，测定值：340.2029，时间：0.53min；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝9.6min，纯度98.3％。
                 实施例575-578的中间体
                        中间体1A
Figure A0382224103951
           6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
在0℃下将2-(3-甲氧基苯酚)乙胺(10.0克，66.13mmol)、88％甲酸和多聚甲醛(2.05g，68.25mmol)混合。在室温下搅拌24小时并减压浓缩。在室温下加入乙酰氯(5ml)的MeOH溶液(80mL)并搅拌10分钟。浓缩后，用乙酸乙酯研磨反应混合物，冷却至室温，过滤，得到8.76g，53.7mmol(81％产率)的标题化合物白色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)；3.05-13.15(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.70(3H，s)，4.30(2H，s)，4.8-5.0(1H，br s)，6.8-6.9(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)；MS m/z 163(M+)。
                          中间体2A
      6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉NF7-A00344-183
在室温下将6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(5.0克，20.5mmol)和48％HBr水溶液(20ml)混合。将反应在回流下加热24小时，冷却反应至室温，并在减压下浓缩。用乙酸乙酯研磨，过滤得到5.5克，20.5mmol(99％产率)的标题化合物黄褐色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；2.8-2.9(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.1(2H，s)，6.5-6.7(2H，m)，6.9-7.1(1H，m)，8.8-9.0(2H，br s)，9.4-9.5(1H，s)。
                       中间体3A
     6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯
将6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉(5.5克，23.9mmol)、THF(100ml)，Et3N(8.3ml，59.8mmol)和BOC-酸酐(8.3克，28.7mmol)混合。在室温及氮气氛围下搅拌72小时，减压浓缩，然后利用快速柱色谱，使用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱液，得到3.51克、14.1mmol(59％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5(9H，br s)，2.7-2.8(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.4(2H，s)，6.5-6.8(2H，m)，6.9-7.0(1H，m)；MS m/z 150(M+1-CO2t-Bu)。
                        中间体4A
  6-(4-氰基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯
在一个装有Dean Stark分离器的圆底烧瓶中混合6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(1.59克，6.36mmol)、甲苯、二甲基乙酰胺(分别10ml和30ml)、K2CO3(1.25克，9.04mmol)和4-氟代苄腈(0.72克，6.04mmol)。在氮气氛围下将反应回流4小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯从水层提取产物。白色固体产物从乙酸乙酯中沉淀出，得到1.93克、5.5mmol(87％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5(9H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，4.5(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.5-7.6(2H，m)；MS m/z 249(M-CO2t-Bu)。
                     中间体5A
        6-(4-氨甲酰基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-
        异喹啉-2-羧酸叔丁基酯NF7-A00344-181
Figure A0382224103971
混合6-(4-氰基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(1.93克，5.51mmol)、叔丁醇(50ml)和KOH(1.56克，27.6mmol)。在室温下搅拌72小时，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯。用盐水溶液洗涤乙酸乙酯溶液，并用Na2SO4干燥有机层。将有机层减压浓缩后，反应得到1.93克，2.50mmol(95％产率)的标题化合物白色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)；1.5(9H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，4.5(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.7-7.9(2H，m)；TLC Rf＝0.5，利用2∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱液。
                         中间体6A
       4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺
在室温下，混合6-(4-氨甲酰基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(4.0克，10.83mmol)、CH2Cl2(100ml)和TFA(25ml)。搅拌24小时，而后加入1.0M K2CO3(水溶液)，并用若干乙酸乙酯/THF的洗液从水层中提取产物。减压浓缩有机相，将其加到用5％乙酸/MeOH预处理的2，10克SCX柱上。用MeOH洗涤SCX柱若干次后，用1.0NNH3-MeOH溶液洗脱，得到2.08克、7.7mmol(71％产率)的标题化合物白色泡沫：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；2.9-3.1(2H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，4.1-4.3(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.5-8.65(1H，m)，9.2-9.4(2H，m)；MS m/z 269(M+1)。
                           实施例575
    4-(2-戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224103981
在一个7ml管瓶中将4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺(80.0mg，0.30mmol)、DMF(4ml)、Et3N(0.2ml，1.32mmol)和戊基溴(0.1ml，0.66mmol)混合。在70℃下将管瓶放置在振荡器上72小时，然后向反应管瓶中加入乙酸乙酯。用水洗涤，并用10％LiCl(水溶液)洗涤若干次，用Na2SO4干燥。将有机混合物浓缩，利用快速柱色谱，使用2％的1.0N NH3/MeOH、20％THF、78％CH2Cl2，得到78.0mg(77％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9-1.0(3H，m)，1.3-1.4(4H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，6.8-6.8(2H，m)，6.9-7.1(3H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 339(M+1)。
                    实施例576
           4-[2-(3-甲基-丁基)-1，2，3，4-
           四氢-异喹啉-6-基氧基]-苯甲酰胺
Figure A0382224103982
使用类似于实施例5 7 5的方法，使用异戊基溴(0.1ml，0.66mmol)得到63.0mg(62％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9-1.0(6H，m)，1.4-1.8(3H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.6-3.8(2H，m)，6.8-7.1(5H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 339(M+1)。
                         实施例577
    4-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224103991
使用类似于实施例575的方法，使用溴化苄(0.1ml，0.66mmol)得到81.0mg(75％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.6-2.8(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，5.6-6.1(2H，br s)，6.7-6.8(2H，m)，6.8-7.0(3H，m)，7.2-7.4(5H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 359(M+1)。
                         实施例578
   4-(5-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224103992
使用类似于实施例575的方法，使用中间体1A和苯乙基溴(0.1ml，0.66mmol)得到81.9mg(73％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDC)；2.7-3.0(7H，m)，3.6-3.8(3H，m)，5.8-6.2(2H，br s)，6.8-7.1(5H，m)，7.2-7.4(5H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 373(M+1)。
                       中间体7A
            6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-
          3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯
在一个装有Dean Stark分离器的圆底烧瓶中混合6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(5.42克，21.74mmol)、甲苯、二甲基乙酰胺(分别30ml和90ml)、K2CO3(4.51克，32.61mmol)和6-氯代烟酰胺(3.40克，21.74mmol)。在氮气氛围下将反应回流4小时，然后冷却至室温。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯从水层提取产物。白色固体产物从乙酸乙酯中沉淀出，得到5.8克、15.7mmol(7 2％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；1.4(9H，s)，2.7-2.9(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.4-4.6(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.5(1H，s)，8.1(1H，s)，8.2-8.3(1H，m)，8.6(1H，m)。
                         中间体8A
        6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺
混合6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(4.0克，10.83mmol)、CH2Cl2(100ml)和TFA(25ml)。在室温下搅拌12小时并向反应中加入1.0M K2CO3和CHCl3。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在减压下浓缩，将混合物加入到2，10克SCX柱上，用MeOH洗涤，用1.0N NH3/MeOH溶液洗脱。浓缩得到2.91克，10.8mmol(71％产率)的标题化合物白色泡沫：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：2.9-3.1(2H，m)；3.2-3.5(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，6.9-7.2(3H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，7.9-8.1(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.5-8.7(1H，m)，8.2-9.4(2H，m)；MS m/z269(M+1)。
                          实施例579
    6-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺
在一个7ml管瓶中，混合6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺(46.9mg，0.17mmol)、DMF(3ml)、Et3N(0.1ml，0.77mmol)和苯乙基溴(52μl，0.38mmol)。在70℃下将反应管瓶放置在振荡器上72小时，然后加入水和乙酸乙酯。用水和10％LiCl洗涤乙酸乙酯层若干次，用Na2SO4干燥。将有机混合物浓缩，利用快速柱色谱，使用30％的THF、4％的1.0N NH3/MeOH溶液和76％CH2Cl2，得到23.2mg(37％产率)的标题化合物：MS m/z 374(M+1)。
用实施例579的方法，制备和分离游离碱形式的以下化合物：
  No.：   X′   最终化合物的名称   数据
  580   苄基   6-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：：m/z＝360(M+1)；1H NMR(500，MHz，(CDCl3)。2.7-3.0(4H，m)， 3.6-3.8(4H，m)，6.8-7.1(3H，m)，7.2-7.5(4H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.5-8.7(1H，s)
  581   戊基   6-(2-戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝340(M+1)；1HNMR(500MHz，(CDCl3)。0.8-1.0(3H，m)，1.2-1.4(4H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，5.8-6.3(1H。brd)，6.8-7.1(4H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.5-8.7(1H，s)
  582   2-1H-吲哚-3-基-乙基   6-[2-(2-1H-吲哚-3-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝413(M+1)；
  583   2-(3-氯-苄基)   6-[2-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝394(M+1)
  584   2-(2-氨甲酰基-乙基)   6-[2-(2-氨甲酰基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝341(M+1)；
  585   2-(2-苯基硫基-乙基)   6-[2-(2-苯基硫基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝406(M+1)；
  586   2-(3-甲基-丁基)   6-[2-(3-甲基-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝340(M+1)；
  587   2-(4-三氟甲基-苄基)   6-[2-(4-三氟甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝428(M+1)；
  588   2-(3-氯-苄基)   6-[2-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝394(M+1)；
  589   2-(3-苯基-烯丙基)   6-[2-(3-苯基-烯丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝386(M+1)；
  590   2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基   6-[2-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝450(M+1)
  591   2-环丙基甲基   6-(2-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝324(M+1)；
  592   2-(3，5-双三氟甲基-苄基)   6-[2-(3，5-双三氟甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝496(M+1)；
  593   2-(3-溴-苄基)   6-[2-(溴-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝438(M)；
  594   2-(4-甲基-苄基)   6-[2-(4-甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝374(M+1)；
  595   2-(2-氟-苄基)   6-[2-(2-氟-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝378(M+1)；
  596   2-(3-甲氧基-苄基)   6-[2-(3-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝390(M+1)；
  597   2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)   6-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝400(M+1)；
  598   2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)   6-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝400(M+1)；
  599   2-(2，6-二氯-苄基)   6-[2-(2，6-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝428(M)；
  600   2-(3-氟-苄基)   6-[2-(3-氟-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝378(M+1)；
  601   2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]   6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基}-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝404(M+1)；
  602   3-丙酸   3-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2基]-丙酸   质谱(离子喷雾)：m/z＝342(M+1)；
  603   2-(3-哌啶-1-基-丙基)   6-[2-(3-哌啶-1-基-丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝395(M+1)；
  604   2-戊-4-炔基   6-(2-戊-4-炔基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝336(M+1)；
  605   2-(2-哌啶-1-基-乙基)   6-[2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝381(M+1)；
  606   2-(2-二异丙氨基-乙基)   6-[2-(2-二异丙氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝397(M+1)；
  607   2-(3，3，4，4-四氟-丁基)   6-[2-(3，3，4，4-四氟-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝398(M+1)；
  608   2-环丁基甲基   6-(2-环丁基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝338(M+1)；
  609   2-(3，3-二甲基-丁基)   6-[2-(3，3-二甲基-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝354(M+1)；
  610   2-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)   6-[2-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝378(M+1)；
  611   2-(2-甲氧基-苄基)   6-[2-(2-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝390(M+1)；
  612   2-吡啶-3-基甲基   6-(2-吡啶-3-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝361(M+1)；
                        中间体9A
         [2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
Figure A0382224104051
在0℃及氮气氛围下，混合2-(3-甲氧基苯基)乙胺(9.6ml，66.1mmol)、THF(300ml)、Et3N(11.0ml，78.9mmol)和氯甲酸甲酯(26.0ml，339mmol)。在室温下搅拌18小时，将混合物加入水中，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥有机层，而后减压浓缩。利用快速柱色谱，使用2∶1的己烷∶乙酸乙酯，得到13.6克，65.0mmol(98％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)，2.8(2H，t，J＝6.7，7.0Hz)，3.41-3.46(2H，m)，3.7(3H，s)，3.8(3H，s)，4.6-4.8(1H，br s)，6.7-6.8(3H，m)，7.2-7.3(1H，m)；MS m/z 210(M+1)。
                     中间体10A
         8-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
在180℃下，将多聚磷酸(30克)和[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯(3.0克，14.33mmol)混合。搅拌15分钟，然后加入一量杯的冰。使用CH2Cl2和CHCl3从水中提取产物。用Na2SO4干燥有机层，然后减压浓缩。利用快速柱色谱，使用5％MeOH的乙酸乙酯溶液，得到0.340克，1.92mmol(13％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.92(2H，t，J＝6.4Hz)，3.43-3.47(2H，m)，3.85(3H，s)，6.2-6.3(1H，br s)，6.8-6.9(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.5-7.6(2H，m)；MS m/z 178(M+1)。
                      中间体11A
             8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
Figure A0382224104062
在0℃及氮气氛围下，混合8-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.778克，4.40mmol)、THF(20ml)和LiAlH4(0.333克，8.8mmol)。反应30分钟后，回流2小时，然后冷却至室温。在0℃下，通过加入水和1.0M NaOH将反应猝灭，并在室温下搅拌12小时。将反应物通过Celite_过滤，并用THF洗脱。将滤液减压浓缩，将混合物加到用5％乙酸/MeOH预处理的10克SCX柱上。用MeOH冲洗若干次后，使用1.0N NH3-MeOH洗脱产物，而后减压浓缩，得到0.665克，4.07mmol(93％产率)的标题化合物黄褐色油：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.7-2.0(1H，bs)，2.77(2H，t，J＝5.86Hz)，3.09(2H，t，J＝5.86Hz)，3.8(3H，s)，3.95(2H，s)，6.6-6.8(2H，m)，7.0-7.15(1H，m)；TLC 5％MeOH：乙酸乙酯Rf＝0.1
                  中间体12A
             1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-醇
Figure A0382224104071
在室温下混合8-甲氧基-四氢异喹啉(665.7mg，4.08mmol)和48％HBr。将反应回流3小时，然后冷却至室温。将产物用EtOH和乙醚重结晶，得到754.2mg，3.28mmol(80％产率)的标题化合物略发黄褐的白色(tanish white)固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)；2.9(2H，t，J＝6.16，5.86Hz)，3.2-3.4(2H，m)，4.0(2H，s)，6.6-6.8(2H，m)，7.0-7.1(1H，m)，8.8-9.1(2H，br m)，9.9(1H，s)；MS m/z148(M-1)。
                       中间体13A
       8-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯
混合8-羟基四氢异喹啉HBr盐(754.2mgmg，3.28mmol)，和Et3N(2.8mlml，19.68mmol)，无水THF(20ml)，和BOC-酸酐(1.14g，3.94mmol)。在室温下搅拌反应72小时，而后用水溶液进行后处理。用盐水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。减压浓缩有机层后，利用快速柱色谱，使用4∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脱液，得到249.6mgmg，1.01mmol(31％产率)的标题化合物白色泡沫：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5(9H，s)，2.73-2.79(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.45-4.61(2H，b s)，6.6-6.9(2H，m)，6.9-7.2(1H，m)；TLC 4∶1己烷∶乙酸乙酯Rf＝0.13
                      中间体14A
           8-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-
             二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯
在一个装有搅拌棒、Dean Stark分离器和回流冷凝器的100ml圆底烧瓶中，将8-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(249.6mgmg，1.01mmol)、二甲基乙酰胺(30ml)、甲苯(10ml)、K2CO3(814.74mg，5.90mmol)和6-氯代烟酰胺(626.28mg，4.0mmol)混合。在氮气氛下，将反应回流5小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取产物。用盐水洗涤有机层并用Na2SO4干燥。减压浓缩后，利用快速柱色谱，使用20％THF/CH2Cl2，得到245.1mg，0.66mmol(66％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CD3OD)；1.3-1.5(9H，m)，2.8-2.9(2H，m).35-3.7(2H，m)，3.85(2H，s)，6.9-7.0(1H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.6-8.7(1H，br s)，8.8(1H，s)；MS m/z370(M+1)。
                         中间体15A
        6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224104091
在室温及氮气氛围下，混合8-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(249.6mg，1.01mmol)、CH2Cl2(25ml)和三氟乙酸(10ml)。搅拌12小时然后减压浓缩。在MeOH中将混合物溶解，并加到2克SCX柱上(用5％AcOH-MeOH预处理)，用MeOH洗涤若干次，用1.0N NH3/MeOH洗脱，得到156.1mg、0.58mmol(57％产率)的标题化合物。
                        实施例613
    6-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基氧基)-烟酰胺
使用类似于实施例24的方法，使用苯乙基溴(40μl，0.28mmol)得到26.9mg(55％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3；1.8-2.1(4H，m)，2.7-3.0(6H，m)，5.9-6.3(2H，br d)，6.8-7.4(10H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.5(1H，s)；MS m/z 374(M+1)。
                        实施例614
   6-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224104101
使用类似于实施例24的方法，使用溴化苄(0.1ml，0.97mmol)得到45.6mg(63％产率)的标题化合物：
                          实施例615
     6-(2-戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224104102
使用类似于实施例24的方法，使用戊基溴(54μl，0.48mmol)得到32.5mg(48％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CD3OD)；0.8(3H，t)，1.2-1.3(4H，m)，1.4-1.6(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.7(2H，t)，2.9-3.0(2H，m)，3.5(2H，s)，6.8-7.2(5H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.6(1H，s)；MS m/z 340(M+1)。
                     中间体16A
             1，2-二溴甲基-4-甲氧基-苯
将3，4-二甲基苯甲醚(2.72克，20.0mmol)、CC14(50ml)、NBS(7.12克，40.0mmol)和过氧化苯甲酰(40.0mg，0.17mmol)混合。将反应回流12小时，然后冷却至室温，并在减压下浓缩。利用快速柱色谱，使用4∶1的CHCl3∶己烷洗脱液，得到1.90g，6.4mmol(32％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；3.8(3H，s)，4.6(2H，s)，4.7(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，7.1-7.4(1H，m)；TLC 4∶1 CHCl3∶己烷Rf＝0.67
                     中间体17A
       2-苄基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚
在一个圆底烧瓶中将1，2-二溴甲基-4-甲氧基-苯(1.0克，3.40mmol)、苄基三乙基氯化铵(73.5mg，3.2mmol)、50％NaOH(水溶液)/甲苯(3.0ml/14ml)混合，然后滴加入苄胺(0.37ml，3.39mmol)。在室温下将反应搅拌3小时，加入乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。减压浓缩后，将混合物加入到10克SCX柱上，用MeOH洗涤，并用1.0N NH3-MeOH洗脱。利用快速柱色谱，使用3∶1的己烷∶乙酸乙酯，得到580.0mg、2.42mmol(71％产率)的标题化合物棕色油：1HNMR(500MHz，CDCl3)；3.7(3H，s)，3.9-4.0(6H，m)，6.7-6.8(2H，m)，7.1(1H，d)，7.3-7.5(5H，m)；MS m/z 238(M-1)。
                     中间体18A
         2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-醇
混合2-苄基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚(580.0mg，2.42mmol)和48％HBr(水溶液)(20ml)。将反应回流5小时，然后冷却至室温。减压浓缩反应混合物，然后将其加到5克SCX柱上。用MeOH洗涤柱子，和用1.0N NH3-MeOH溶液洗脱，得到265.4mg、1.17mmol(49％产率)的标题化合物褐色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)；3.8-3.9(4H，m)，3.91(2H，s).6.6-6.7(2H，m)，7.0(1H，d)，7.2-7.5(5H，m)；MS m/z 226(M+1)。
                     实施例616
     6-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-烟酰胺
在氮气氛围下，在一个装有搅拌棒和Dean Stark分离器的圆底烧瓶中混合2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-醇(265.4mg，1.18mmol)、甲苯(10ml)、DMA(30ml)、K2CO3(244.6mg，1.77mmol)和6-氯代烟酰胺(184.4mg，1.18mmol)。将反应回流6小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，用水和盐水洗涤乙酸乙酯层若干次，用Na2SO4干燥。.减压浓缩后，用反相色谱法纯化混合物(5％至95％(0.01％三氟乙酸的乙腈缓冲液)/水)，得到333.4mg、0.97mmol(82％产率)的标题化合物白色泡沫：1H NMR(500MHz，CD3OD)；4.6-4.8(6H，m)，7.0(1H，d)，7.1-7.2(2H，m)，7.4-7.6(6H，m)，8.2(1H，d)，8.6(1H，s)；MS m/z346(M+1)。
                     中间体19A
         6-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224104122
混合6-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-烟酰胺(230.0mg，0.67mmol)、EtOH(5ml)和10％Pd-C(45.0mg)并在氢气球下放置。将反应混合物在室温下及大气压下搅拌168小时。通过Celite_衬垫过滤反应混合物，使用MeOH洗脱，然后将滤液减压浓缩。将混合物加到2克SCX柱上，用MeOH洗涤，使用1.0N NH3-MeOH洗脱。减压浓缩后，用快速柱色谱纯化混合物，使用10％1.0NNH3-MeOH/DCM洗脱液，得到19.2mg、0.08mmol(11％产率)的标题化合物白色固体：1H NMR(500MHz，CD3OD)；4.1-4.3(4H，brm)，6.9-7.1(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.6(1H，s)；MS m/z 254(M-1)。
                     实施例617
    6-(2-苯乙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224104131
混合6-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-烟酰胺(19.2mg，0.08mmol)、DMF(3ml)，Et3N(46μl，0.33mmol)和2-苯乙基溴(23μl，0.165mmol)。在70℃下，将反应放置在振荡器上12小时，然后冷却至室温，并减压浓缩。将混合物加到2克SCX柱上，用MeOH洗涤，然后使用1.0N NH3-MeOH洗脱。浓缩混合物后，用反相色谱法(5％至95％(0.001％三氟乙酸的乙腈缓冲液)/水)纯化，得到9.5mg、0.03mmol(33％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CD3OD)；2.8-3.2(4H，m)，4.1-4.2(4H，m)，6.8-7.1(3H，m)，7.2-7.4(6H，m)，8.2(1H，d)，8.6(1H，s)；MS m/z 358(M-1)。
                  实施例618-636
Figure A0382224104141
          实施例618-625                       实施例626-639
                     实施例618
          5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-
        3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯
混合5-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(2.0g，8mmol)、碳酸铯(5.2克，16mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，在室温下搅拌30分钟。加入6-氯代烟酰胺(1.2克，8mmol)并在100℃下加热2天。冷却至室温，用盐水稀释，然后用乙酸乙酯(3×150ml)提取。用氯化钠/硫酸镁干燥乙酸乙酯提取液，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩，得到3g粗产品。将粗产品用硅胶快速柱式层析纯化，用0.5％浓氨水/5％乙醇的氯仿溶液洗脱，得到5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(2.1g，5.7mmol)：1HNMR(DMSO-d6，300.00MHz)：8.54(s，1H)；8.30-8.23(m，1H)；8.02-7.93(m，1H)；7.48(s，1H)；7.23(d，1H)；7.09-6.95(m，1H)；4.54(s，2H)；3.48-3.36(m，4H)；2.87-2.71(m，2H)；1.39(s，9H)。
                     实施例619
       6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224104151
在0℃下，通过一个加入漏斗将三氟乙酸(5.7ml)的二氯甲烷(25ml)溶液滴加到5-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(2.1克，5.7mmol)的二氯甲烷(75ml)搅拌溶液中。温热至室温，并搅拌18小时。在旋转蒸发器上蒸发，将残余物溶解在甲醇(50ml)和二氯甲烷(50ml)中，然后加入-碳酸酯树脂(7.9克@2.87当量/克)。激烈搅拌2小时，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，并真空干燥，得到6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺(1.5g，5.6mmol)：HPLC＝85％(50/50 to 90/10 ACN/(0.1％TFA水溶液)，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nm)。
                1H NMR(DMSO-d6，300.00MHz)：8.55(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.01(s，1H)，7.46(s，1H)，6.95(m，5H)，3.90(s，2H)，2.85(m，2H)，2.38(m，2H)，
                     实施例620
      6-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺
混合6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺(100mg，0.37mmol)、苯甲醛(39μl，0.38mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(101mg，0.48mmol)、乙酸(22μl，0.39mmol)和1，2-二氯乙烷(5ml)，然后在室温下搅拌18小时。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用二氯甲烷(3×25mL)提取。用氯化钠/硫酸镁干燥合并的二氯甲烷提取液，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到45mg粗产品。将粗产品用硅胶快速柱式层析纯化，用(0.5％浓氨水/5％乙醇)至(1％浓氨水/10％乙醇)的氯仿溶液洗脱，得到6-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺(31mg，0.09mmol)：m/z＝360.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6，300.00MHz)：8.56(s，1H)；8.16-8.12(m，1H)；7.38-7.15(m，6H)；6.94-6.89(m，3H)；6.17(s，2H)；3.74-3.61(m，4H)；2.69-2.66(m，4H)，HPLC＝99％(30/70 to 90/10 ACN/(0.1％TFA水溶液)，ZorbaxSB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nm)。
按照实施例620的方法制备以下化合物，除非注明，是以游离碱的形式分离的：
实施例 名称                          数据
质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)   HPLC(30/70 to 90/10 ACN/((0.1％TFA水溶液))，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nm)
    纯度   保留时间(分钟)
    621   6-(2-丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     326.16     96     2.55
    622   6-[2-(3-甲基-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基]-烟酰胺     340.17     99     3.16
    623   6-(2-噻吩-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     366.07     99     2.57
    624   6-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     374.14     100     4.19
    625   6-(2-己基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     354.2     94
    626   6-(2-异丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     312.13     60
    627   6-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     312.15     71     1.94
    628     6-(2-异丁基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     326.15     98     2.15
    629     6-(2-戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     340.17     99     3.20
    630     6-(2-呋喃-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     350.11     98     2.17
    631     6-(2-环己基-1，2，3，4四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     352.16     96     2.76
    632     6-(2-吡啶-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     361.13     76     1.95
    633     6-(2-吡啶-3-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     361.13     99     1.53
    634     6-(2-吡啶-4-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     361.13     99     1.57
    635     6-(2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基)-烟酰胺     366.18     94     4.19
    636     6-[2-(3-苯基-丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-基氧基]-烟酰胺     388.16     94     5.60
                     实施例637
            7-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-
         3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯
混合7-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(1.7克，6.8mmol，参考J.Med.Chem.1998，41(25)，4983-4994)、碳酸铯(4.4克，13.6mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(75ml)，并在室温下搅拌30分钟。加入6-氯代烟酰胺(1.1克，6.8mmol)并在100℃下加热2天。冷却至室温，用盐水稀释，然后用乙酸乙酯(3×125ml)提取。用氯化钠/硫酸镁干燥乙酸乙酯提取液，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩，得到12g粗产品。将粗产品用硅胶快速柱式层析纯化，用(0.1％浓氨水/1％乙醇)至(1％浓氨水/10％乙醇)的氯仿溶液洗脱，得到7-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(1.2克，3.3mmol)：1H NMR(CDCl3，300.00MHz)：8.59(s，1H)；8.17(d，1H)；7.20-7.17(m，2H)；6.98-6.89(m，2H)；5.97(s，2H)；4.57(s，2H)；3.68-3.66(m，2H)；2.83(t，2H)；1.48(s，9H)。
                     实施例638
       6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺
在0℃下，通过一个加入漏斗将三氟乙酸(3.3ml)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到7-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(1.2克，3.3mmol)的二氯甲烷(50ml)搅拌溶液中。升温至室温并搅拌18小时。在旋转蒸发器上蒸发，将残余物溶解在甲醇中，然后以等分的量将其装入2-10克的SCX柱体上。用甲醇洗涤各个柱体，直到呈中性pH值，然后用2.0M NH3/MeOH洗脱产物。收集碱性洗脱液，并在旋转蒸发器上浓缩，得到6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺(0.9g，3.3mmol)：1H NMR(CDCl3，300.00MHz)：8.57(s，1H)；8.15(d，1H)；7.15-7.13(m，1H)；6.96-6.89(m，2H)；6.80(s，1H)；5.87(br，2H)；4.01(s，2H)；3.17-3.13(m，2H)；2.82-2.78(m，2H)；1.73(br，1H)。
                     实施例639
    6-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224104201
混合6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺(94mg，0.35mmol)、苯甲醛(37μl，0.37mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.46mmol)、乙酸(21μl，0.37mmol)和1，2-二氯乙烷(5ml)，然后在室温下搅拌18小时。将反应用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用5％甲醇的二氯甲烷溶液(3×25mL)提取。用氯化钠/硫酸镁干燥合并的5％甲醇/二氯甲烷提取液，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到100mg粗产品。将粗产品用硅胶快速柱式层析纯化，用1％浓氨水/10％乙醇的氯仿溶液洗脱，得到6-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺2039910(30mg，0.09mmol)：m/z＝360.12(M+1)；1HNMR(CDCl3，300.00MHz)：8.50(d，1H)；8.09-8.05(m，1H)；7.34-7.20(m，5H)；7.09(d，1H)；6.87-6.82(m，2H)；6.71(d，1H)；5.80(s，2H)；3.63-3.57(m，4H)；2.87-2.69(m，4H)，HPLC＝96％@2.98m(5/95 to 95/5 ACN/(0.1％TFA水溶液)10分钟，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nm)。
按照实施例639的方法制备以下化合物，除非注明，是以游离碱的形式分离的：
实施例 名称                        数据
质谱(离子喷雾)：m/z(M+1)     HPLC(5/95 to 95/5 ACN/(0.1％TFA水溶液)ZorbaxSB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nm)
    纯度   保留时间(分钟)
    640   6-(2-丙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺     312.1     94     6.08
    641   6-(2-环己基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺     352.1     96     6.32
    642   6-[2-(3-环己基-丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-烟酰胺     394.2     90     6.84
    643   6-(2-戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺     340.1     96     6.38
    644   6-(2-环己基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺     366.1     98     6.45
    645   6-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺     374.1     96     6.46
    646   6-[2-(3-苯基-丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基]-烟酰胺     388.1     99     6.53
    647   6-(2-吡啶-3-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺     361.1     99     5.8
    648   6-(2-噻吩-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-基氧基)-烟酰胺     366     99     6.24
    649   6-(2-呋喃-2-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7基氧基)-烟酰胺     350.1     96     6.14
    650   6-[2-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-7基氧基]-烟酰胺     394     98     6.47
                     实施例651
      6-{2-甲基-4-[2-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224104221
                      步骤1
            2-甲基-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚
Figure A0382224104222
将2-甲基-4-羟基-苯甲醛(980mg，6.3mmol)、硝基甲烷(2.0ml，37.7mmol)和乙酸铵(1.9克，25.1mmol)溶于乙酸(9ml)中，并将反应在110℃下加热2小时。将反应物减压浓缩，并将残余物在醚和水之间分配。将各层分离，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗品用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷20/80和30/70)，获得标题化合物(1.0g)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.94(d，1H，J＝13.4Hz)，7.50(d，1H，J＝13.6Hz)，7.34-7.27(m，2H)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，2.28(s，3H)。
                     步骤2
             4-(2-氨基-乙基)-2-甲基-苯酚
方法1：在甲醇(10ml)中溶解由上面步骤1获得的化合物(440mg，2.46mmol)，加入Pd-C10％(272mg)和浓HCl(1ml)。在室温及氢氛围下将混合物搅拌过夜。用硅藻土过滤，并除去溶剂。用SCX柱纯化，获得标题化合物(232mg，63％)。
方法2：在0℃下，向氢化锂铝的1.0M醚溶液中(1.67ml，1.67mmol)加入三氯化铝(224mg，1.67mmol)的THF溶液(2ml)。5分钟后，加入由上面步骤1获得的化合物(100mg，0.56mmol)的THF溶液(2mL)，在室温下使反应搅拌过夜。加入水，然后加入3N HCl，将水层用3/1的正丁醇/甲苯提取。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。利用SCX离子交换色谱，得到71mg(84％)的标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝152。
1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：6.89(bs，1H)，6.82(dd，1H，J＝8.3和2.4Hz)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，2，80(5，2H，J＝6.7Hz)，2.61(t，2H，J＝7.0Hz)，2.15(s，3H)。
                     步骤3
   [2-(4-羟基-3-甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
在N2氛围下，在干燥的THF(5ml)中溶解上面步骤2获得的胺(289mg，1.91mmol)，加入二碳酸二叔丁基酯(439mg，2.0mmol)的THF(5ml)溶液，在室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂，获得标题化合物(462mg，96％)。TLC Rf(EtOAc/己烷20/80)：0.27。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：6.88(bs，1H)，6.82(d，1H，J＝8.3Hz)，6.63(d，1H，J＝8.1Hz)，3.17(t，2H，J＝6.7Hz)，2.60(t，2H，J＝7.0Hz)，2.14(s，3H)，1.50(s，9H)。
                     步骤4
          2-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-
             苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将上面步骤3获得的苯酚(455mg，1.1mmol)、6-氯烟腈(251mg，1.81mmol)和氢化钠(87mg，2.17mmol)的DMSO(10ml)溶液在室温下搅拌18小时。将混合物倒在冰水中，并用EtOAc提取水层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷15/85和20/80)，获得标题化合物(358mg，57％)。电喷雾MSM++1-BOC基团离子：298。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.42(dd，1H，J＝0.5和2.4Hz)，7.90(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.11-6.94(m，4H)，3.37(q，2H，J＝7.0Hz)，2.77(t，2H，J＝7.2Hz)，2.10(s，3H)，1.43(s，9H)。
                     步骤5
        {2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3-
         甲基-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224104251
使用过氧化氢和碳酸钾对步骤4的化合物进行水解。由腈形成酰胺的水解方法的详细内容已经在P-15876的某处详尽地作出了描述。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，8.17(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.09-6.90(m，4H)，3.38(q，2H，J＝6.7Hz)，2.77(t，2H，J＝7.0Hz)，2.11(s，3H)，1.43(s，9H)。
                     步骤6
    6-[4-(2-氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-烟酰胺
向步骤5化合物(376mg，1.01mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入三氟乙酸(2.03ml，26.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，并在SCX柱上纯化，获得标题化合物(264mg，96％)。电喷雾MS++1离子：272。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.58d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.7和8.9Hz)，7.17-6.94(m，4H)，2.94-2.86(m，2H)，2.78-2.71(m，2H)，2.10(s，3H)。
                     步骤7
在甲醇(2ml)中混合3-甲基-丁醛(60μl，0.22mmol)、得自于上面步骤6的胺(60mg，0.22mmol)和3_分子筛(670mg)，在室温下搅拌混合物过夜。加入NaBH4(41mg，1.10mmol)并在室温下搅拌3小时。将混合物用硅藻土滤液，并除去溶剂。将粗品混合物用快速柱色谱纯化(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 80/20)，获得标题化合物(45mg，60％)。电喷雾MS M+1离子＝342。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(dd，1H，J＝0.8和2.7Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.19-7.10(m，2H)，7.00-6.93(m，2H)，2.93-2.76(m，4H)，2.70-2.62(m，2H)，2.10(s，3H)，1.71-1.36(m，3H)，0.91(d，6H，J＝6.4Hz)。
利用实施例1的方法制备以下实施例(实施例2-8)。在每种情况下都描述了纯化方法。
                     实施例652
 6-{2-甲基-4-[2-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224104261
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝356。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.18-7.10(m，2H)，7.00-6.94(m，2H)，2.92-2.78(m，4H)，2.69-2.60(m，2H)，2.10(s，3H)，1.48-1.39(m，2H)，0.93(s，9H)。
                     实施例653
    6-[2-甲基-4-(2-戊氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224104262
纯化：快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/EtOAc/(MeOH：NH32M)35/60/5)。电喷雾MS M+1离子＝342。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(dd，1H，J＝0.5和2.3Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.6和8.8Hz)，7.17-7.08(m，2H)，6.98-6.92(m，2H)，2.88-2.75(m，4H)，2.65-2.57(m，2H)，2.09(s，3H)，1.5 9-1.25(m，6H)，0.91(t，3H，J＝6.4Hz)。
                     实施例654
  6-{4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙基]-2-甲基-苯氧基}-烟酰胺
纯化：快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 90/10)。电喷雾MS M+1离子＝368。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.7和8.6Hz)，7.18-7.10(m，2H)，7.00-6.93(m，2H)，2.85(bs，4H)，2.50(d，2H，J＝6.4Hz)，2.10(s，3H)，1.77-0.84(m，11H)。
                     实施例655
  6-{4-[2-(3-氟-苄基氨基)-乙基]-2-甲基-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224104272
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝380。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(dd，1H，J＝0.5和2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.38-6.92(m，8H)，3.79(s，2H)，2.82(s，4H)，2.09(s，3H)。
                     实施例656
          6-{4-[2-(3-氟-苄基氨基)-乙基]-2-
           甲基-苯氧基}-烟酰胺，甲磺酸盐
将实施例655(实施例656的游离胺)溶于THF中，然后加入甲磺酸(1.0当量)，搅拌混合物1小时并除去溶剂，得到标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝380。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.59(bs，1H)，8.28(dd，1H，J＝1.4和8.7Hz)，7.56-7.02(m，8H)，4.30(s，2H)，3.36(t，2H，J＝7.3Hz)，3.06(t，2H，J＝7.3Hz)，2.72(s，3H)，2.14(s，3H)。
                     实施例657
     6-(4-{2-[(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)
          -氨基]-乙基}-2-甲基-苯氧基)-烟酰胺
Figure A0382224104282
纯化：HPLC(柱：X-Terra MS C18.A＝10Mm NH4HCO3 pH9/B＝CH3CN。梯度方式：从30至99％B。流速：1mL/分钟)。电喷雾MS M+1离子＝378。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(d，1H，J＝2.6Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.16-6.91(m，4H)，6.16-5.88(m，2H)，2.81-1.81(m，9H)，2.09(s，3H)，1.65-0.99(m，3H)，0.57-0.48(m，1H)。
                     实施例658
    6-[4-(2-环辛基氨基-乙基)-2-甲基-苯氧基]-烟酰胺
纯化：快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 70/30)。电喷雾MS M+1离子＝382。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.18-6.92(m，4H)，2.95-2.77(m，5H)，2.12(m，1H)，2.10(s，3H)，1.89-1.46(m，13H)。
                     实施例659
    6-{3-氯-4-[2-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
                        步骤1
                 3-氯-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚
Figure A0382224104301
将3-氯-4-羟基-苯甲醛(980mg，6.3mmol)、硝基甲烷(2.0ml，37.7mmol)和乙酸铵(1.9克，25.1mmol)溶于乙酸(9ml)中，并在110℃下将反应加热2小时。将反应物减压浓缩，并将残余物在醚和水之间分配。将各层分离，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产品用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷20/80和30/70)，获得标题化合物(1.0g，80％)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.34(d，1H，J＝13.4Hz)，7.82(d，1H，J＝13.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.6Hz)，6.94(d，1H，J＝2.4Hz)，6.80(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)。
                     步骤2
          4-(2-氨基-乙基)-3-氯-苯酚
Figure A0382224104302
在0℃下，向氢化锂铝1.0M的醚溶液中(1.50ml，1.50mmol)加入三氯化铝(201mg，1.51mmol)的THF(2ml)溶液。5分钟后，加入由上面步骤1获得的化合物(100mg，0.50mmol)的THF溶液(2mL)，在室温下搅拌反应过夜。加入水，然后加入3N HCl，将水层用3/1的正丁醇/甲苯提取。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。利用SCX离子交换色谱，得到70mg(81％)的标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝172。
1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：7.06(d，1H，J＝8.3Hz)，6.79(d，1H，J＝2.4Hz)，6.65(dd，1H，J＝2.4和8.3Hz)，2.82(m，4H)。
                     步骤3
     [2-(4-羟基-2-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224104311
在N2氛围下，在干燥的THF(20ml)和DMF(1mL)中溶解上面步骤2获得的胺(620mg，3.62mmol)，加入二碳酸二叔丁基酯(791mg，3.62mmol)的THF(10ml)溶液，在室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂，并用快速柱色谱纯化粗产品(洗脱液：EtOAc/己烷30/70)，获得标题化合物(670mg，68％)。TLC Rf(EtOAc/己烷20/80)：0.27。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：7.06(d，1H，J＝8.3Hz)，6.78(d，1H，J＝2.6Hz)，6.65(dd，1H，J＝2.4和8.3Hz)，3.21(t，2H，J＝6.7Hz)，2.78(t，2H，J＝7.5Hz)，1.41(s，9H)。
                     步骤4
    {2-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-2-氯-苯基]
           -乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
将上面步骤3获得的苯酚(650mg，2.4mmol)、6-氯烟腈(333mg，2.4mmol)和氢化钠(115mg，2.9mmol)的DMSO(12ml)溶液在室温下搅拌18小时。将混合物倒在冰水中，并用EtOAc提取水层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷20/80和30/70)，获得标题化合物(810mg，90％)。电喷雾MSM++1-BOC基团离子：318。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.46(dd，1H，J＝0.5和2.2Hz)，7.94(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.31-7.18(m，2H)，7.06-6.98(m，2H)，3.41(q，2H，J＝6.7Hz)，2.95(t，2H，J＝7.3Hz)，1.44(s，9H)。
                     步骤5
         {2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-2-
          氯-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
使用过氧化氢和碳酸钾进行步骤4化合物的水解。由腈形成酰胺的水解方法的详细内容已在先前作出了描述。
1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.62(dd，1H，J＝0.8和2.7Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.34(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.07-7.02(m，2H)，3.34(m，2H)，2.92(t，2H，J＝7.3Hz)，1.42(s，9H)。
                     步骤6
        6-[4-(2-氨基-乙基)-2-氯-苯氧基]-烟酰胺
使用三氟乙酸进行步骤5化合物的水解。除去保护基的水解方法的详细内容先前已经作出了描述。电喷雾MS M+1离子＝292。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.60(dd，1H，J＝0.8和2.7Hz)，8.28(dd，1H，J＝2.7和8.9Hz)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.24(d，1H，J＝2.4Hz)，7.09-7.03(m，2H)，2.94(s，4H)。
                     步骤7
在甲醇(2ml)中混合得自于步骤6的化合物(60mg，0.21mmol)、3-甲基-丁醛(24μl，0.23mmol)和3_分子筛(670mg)，在室温下搅拌混合物过夜。加入NaBH4(41mg，1.10mmol)并在室温下搅拌3小时。将混合物用硅藻土滤液，并除去溶剂。使用SCX柱纯化粗产品，得到标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝362。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.61(dd，1H，J＝0.8和2.7Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.38(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.07-7.03(m，2H)，3.03-2.81(m，4H)，2.70-2.62(m，2H)，1.62(m，1H)，1.48-1.37(m，2H)，0.92(d，6H，J＝6.5Hz)。
利用实施例9的方法制备以下实施例(实施例10-14)。提纯方法分别在每种情况下加以描述。
                     实施例660
6-{3-氯-4-[2-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224104331
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝376。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.61(dd，1H，J＝0.5和2.4Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.7和8.9Hz)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.09-7.03(m，2H)，3.02-2.81(m，4H)，2.69-2.61(m，2H)，1.49-1.40(m，2H)，0.93(s，9H)。
                     实施例661
      6-[3-氯-4-(2-戊氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224104332
纯化：快速柱色谱(洗脱液：CH2Cl2/MeOH 90/10)。电喷雾MS M+1离子＝36 2。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.61(dd，1H，J＝0.8和2.4Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.38(d，1H，J＝8.3Hz)，7.23(d，1H，J＝2.4Hz)，7.09-7.03(m，2H)，3.03-2.81(m，4H)，2.68-2.61(m，2H)，1.61-1.47(m，2H)，1.37-1.28(m，4H)，0.93(t，3H，J＝6.7Hz)。
                     实施例662
    6-{3-氯-4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224104341
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝388。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.63(d，1H，J＝1.8Hz)，8.28(dd，1H，J＝2.4和8.5Hz)，7.37(d，1H，J＝8.2Hz)，7.22(d，1H，J＝2.2Hz)，7.07-7.03(m，2H)，3.01-2.81(m，4H)，2.49(d，2H，J＝6.7Hz)，1.79-1.68(m，5H)，1.61-1.42(m，1H)，1.38-1.17(m，3H)，0.99-0.85(m，2H)。
                    实施例663
   6-{3-氯-4-[2-(3-氟-苄基氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224104342
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝400。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.63(d，1H，J＝2.2Hz)，8.27(dd，1H，J＝2.4和8.7Hz)，7.36-6.95(m，8H)，3.82(s，2H)，3.01-2.81(m，4H)。
                     实施例664
      6-(4-{2-[(二环[2.2.1]庚-5-烯2-基甲基)-氨基]
             -乙基}-3-氯-苯氧基)-烟酰胺
纯化：SCX柱。电喷雾MS M+1离子＝398。H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.61(dd，1H，J＝0.5和2.4Hz)，8.26(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.40-7.03(m，4H)，6.18-5.92(m，2H)，3.01-2.66(m，6H)，2.40-2.18(m，2H)，1.95-1.83(m，1H)，1.64-1.11(m，3H)，0.60-0.50(m，1H)。
                     实施例665
 6-{2，6-二氟-4-[2-(3-甲基-丁氨基)-乙基]-苯氧基}-烟酰胺
                       步骤1
             2，6-二氟-4-(2-硝基-乙烯基)-苯酚
将醛(2，6-二氟-4-对羟基苯甲醛)(2.27g，14.4mmol)、硝基甲烷(4.7ml，86.4mmol)和乙酸铵(4.4克，57.6mmol)溶于乙酸(22ml)中，在110℃下将反应加热1小时30分钟。将反应物减压浓缩，并将残余物在醚和水之间分配。将各层分离，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗产品用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷22/78)，得到标题化合物(2.05g，产率：71％)。电喷雾MS M-1离子＝200。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：7.84(d，1H，J＝13.7Hz)，7.45(d，1H，J＝13.7Hz)，7.19-6.99(m，2H)。
                     步骤2
           4-(2-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯酚
Figure A0382224104361
在0℃下，向氢化锂铝的1.0M醚溶液中(30ml，29.8mmol)加入三氯化铝(4.0g，29.8mmol)的THF(40ml)溶液。5分钟后，加入由上面步骤1获得的化合物(2.0g，9.95mmol)的THF溶液(40mL)，在室温下使反应搅拌过夜。加入水，然后加入3N HCl，将水层用3/1的正丁醇/甲苯提取。用硫酸钠干燥合并的有机层并浓缩。利用SCX离子交换色谱，得到1.50g(87％)的标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝174。
1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：6.95-6.78(m，2H)，3.14(t，2H，J＝7.0Hz)，2.86(t，2H，J＝7.3Hz)。
                     步骤3
   [2-(3，5-二氟-4-羟基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224104362
在N2氛围下，在干燥的THF(22ml)中溶解上面步骤2获得的胺(1.5克，8.67mmol)，加入二碳酸二叔丁基酯(1.89克，8.67mmol)的THF(22ml)溶液，在室温下搅拌混合物过夜。除去溶剂。用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷1/4和1/1)，得到目标化合物(1.40g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)：6.85-6.66(m，2H)，3.31(q，2H，J＝6.2Hz)，2.69(t，2H，J＝7.0Hz)，1.44(s，9H)。
                     步骤4
        {2-[4-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-3，5-
        二氟-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224104371
将上面步骤3获得的苯酚(1.31克，4.8mmol)、6-氯烟腈(700mg，5.04mmol)和氢化钠(290mg，7.2mmol)的DMSO(25ml)溶液在室温下搅拌18小时。将混合物倒在冰水中，并用EtOAc提取水层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂。用快速柱色谱纯化(EtOAc/己烷20/80和34/66)，获得标题化合物(950mg，51％)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：8.41(dd，1H，J＝0.8和2.1Hz)，7.97(dd，1H，J＝2.4和8.6Hz)，7.18(dd，1H，J＝0.8和8.6Hz)，6.92-6.81(m，2H)，3.39(q，2H，J＝6.9Hz)，2.81(t，2H，J＝6.7Hz)，1.45(s，9H)。
                     步骤5
         {2-[4-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-
       3，5-二氟-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A0382224104381
使用过氧化氢和碳酸钾进行步骤4化合物的水解。由腈形成酰胺的水解方法的详细内容已经在P-15876的某处详尽地作出了描述。
1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，8.31(dd，1H，J＝2.4和8.7Hz)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02-6.98(m，2H)，3.35-3.30(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7.1Hz)，1.44(s，9H)。
                     步骤6
   6-[4-(2-氨基-乙基)-2，6-二氟-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224104382
向步骤5化合物(930mg，2.37mmol)的CH2Cl2溶液(50ml)中加入三氟乙酸(4.7ml，61.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。除去溶剂，并在SCX柱上纯化，获得标题化合物(658mg，95％)。电喷雾MS M++1离子：294。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.30(dd，1H，J＝2.4和8.9Hz)，7.18(d，，1H，J＝8.9Hz)，7.05-6.95(m，2H)，2.96-2.74(m，4H)。
                     步骤7
在甲醇(3ml)中混合3-甲基-丁醛(26μl，0.24mmol)、得自于上面步骤6的胺和3_分子筛(900mg)，在室温下搅拌混合物过夜。加入NaBH4(45mg，1.20mmol)并在室温下搅拌3小时。将混合物用硅藻土滤液，并除去溶剂。将粗品放到SCX柱上纯化，得到固体，将此固体用HPLC进一步纯化(柱：X-Terr.A MS C18。A＝10Mm NH4HCO3 pH8/B＝CH3CN。梯度方式：从30至70％B。流速：1ml/分钟)得到标题化合物(42mg)。电喷雾MS M+1离子＝364。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.60(d，1H，J＝2.0Hz)，8.32(dd，1H，J＝2.2和8.5Hz)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.01-6.98(m，2H)，2.85(m，4H)，2.63(m，2H)，1.62(m，1H)，1.42(q，1H，J＝7.3Hz)，0.92(d，6H，J＝6.5Hz)。
利用实施例665的方法制备以下实施例(实施例666-669)。提纯1方法分别在每种情况下加以描述。
                     实施例666
 6-{4-[2-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-2，6-二氟-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224104391
纯化：HPLC(柱：X-Terra MS C18.A＝10Mm NH4HCO3 pH8/B＝CH3CN。梯度方式：从30至99％B。流速：1mL/min)。电喷雾MS M+1离子＝378。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.48(d，1H，J＝2.4Hz)，8.23(dd，1H，J＝2.4和8.5Hz)，7.12(d，1H，J＝8.5Hz)，7.00-6.93(m，2H)，2.91-2.78(m，4H)，2.67-2.61(m，2H)，1.43-1.38(m，2H)，0.87(s，9H)。
                     实施例667
   6-[2，6-二氟-4-(2-戊氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224104401
纯化：HPLC(柱：X-Terra MS C18.A＝10Mm NH4HCO3 pH8/B＝CH3CN。梯度方式：从25至70％B。流速：1mL/分钟)。电喷雾MS M+1离子＝364。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，8.32(dd，1H，J＝2.4和8.7Hz)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02-7.00(m，2H)，2.88(m，4H)，2.65(t，2H，J＝7.3Hz)，1.55(m，2H)，1.35(m，4H)，0.93(t，3H，J＝6.7Hz)。
                     实施例668
6-{4-[2-(环己基甲基-氨基)-乙基]-2，6-二氟-苯氧基}-烟酰胺
纯化：HPLC(柱：X-Terra MS C18.A＝10Mm NH4HCO3 pH8/B＝CH3CN。梯度方式：从30至99％B。流速：1mL/min)。电喷雾MS M+1离子＝390。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.48(d，1H，J＝2.4Hz)，8.23(dd，1H，J＝2.4和8.9Hz)，7.11(d，1H，J＝8.8Hz)，6.99-6.92(m，2H)，2.83(m，4H)，2.47(d，2H，J＝6.9Hz)，1.72-1.59(m，5H)，1.55-1.41(m，1H)，1.31-1.05(m，3H)，0.94-0.81(m，2H)。
                     实施例669
 6-{4-[2-(环丙基甲基-氨基)-乙基]-2，6-二氟-苯氧基}-烟酰胺
纯化：HPLC(柱：X-Terra MS C18.A＝10Mm NH4HCO3pH 9/B＝CH3CN。梯度方式：从35至80％B。流速：1mL/min)。电喷雾MS M+1离子＝348。
1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，8.32(dd，1H，J＝2.4和8.7Hz)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.02-7.00(m，2H)，2.93-2.83(m，4H)，2.50(d，2H，J＝6.9Hz)，1.10-0.90(m，1H)，0.55-0.49(m，2H)，0.20-0.15(m，2H)。
       一般方法：还原胺化(实施例670-693)
向胺(1当量)、醛(1.5当量)的5％乙酸/甲醇(0.2M)溶液的混合物中加入NaCNBH4(5当量)，将得到的反应混合物在氮气氛及室温下搅拌2小时。反应通过电喷雾MS或TLC监测。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥，蒸发溶剂，得到残余物，将其用快速柱色谱纯化，使用氯仿/乙醇/NH4OH(94.5/5/0.5)，得到标题化合物白色固体。
                     实施例670
       6-[4-((3-甲基-丁基)环丙基甲基氨基甲基)
                -2-氟苯氧基]烟酰胺
用环丙基甲醛还原胺化6-[2-氟-4-((3-甲基丁基)氨甲基)苯氧基]烟酰胺来制备标题化合物。
产率83％。mp：94-5℃。
1H NMR(CHCl3-d3)δ：8.55(d，1H，J＝2.4Hz)，8.15(dd，1H，J＝8.5，2.4Hz)，7.28-7.10(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.5Hz)，6.53(bs，2H)，3.62(s，2H)，2.56(t，2H，J＝7.4Hz)，2.33(d，2H，J＝7.4Hz)，1.65-1.55(m，1H)，1.55-1.40(m，2H)，0.85(d，6H+1H，J＝6.5Hz)，0.47(m，2H)，0.53(m，2H)。
13C NMR(CHCl3-d3)δ：167.9，165.4，156.4，153.1，147.6，139.7，139.3，125.0，123.5，117.3，110.9，59.0，58.0，52.3，36.2，26.6，23.1，8.9，4.3。
MS(电喷雾)：386.2(M++1)。
                     实施例671
6-[4-((3-甲基-丁基)环己基甲基氨甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
用环己基甲醛还原胺化6-[2-氟-4-((3-甲基丁基)氨甲基)苯氧基]烟酰胺来制备标题化合物。
产率71％。Mp：110-1℃。
1H NMR(CHCl3-d3)δ：8.55(d，1H，J＝2.3Hz)，8.15(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.28-7.10(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.6Hz)，6.37(bs，2H)，3.49(s，2H)，240(t，2H，J＝7.2Hz)，2.15(d，2H，J＝7.2Hz)，1.75-1.10(m，13H)，1.55-1.40(m，2H)，0.83(d，6H+1H，J＝6.6Hz)。
13C NMR(CHCl3-d3)δ：167.8，165.5，156.4，153.1，147.5，139.7，139.1，124.9，123.5，117.2，110.9，69.0，61.8，58.9，52.9，43.0，36.5，32.2，29.9，26.5，23.0。
MS(电喷雾)：428.4(M++1)。
                     实施例672
  6-[4-((3-吡啶基乙基)乙基氨甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224104431
用乙醛还原胺化6-[2-氟-4-((3-甲基丁基)氨甲基)苯氧基]烟酰胺来制备标题化合物。
产率51％。
1H NMR(CHCl3-d3)δ8.58(bs，1H)，8.40(bs，2H)，8.20(dd，1H，J＝8.9，2.4Hz)，7.45(d，1H，J＝7.7Hz)，7.25(dd，1H，J＝7.9，3.8Hz)，7.15-7.00(m，4H)，6.80(bs，1H)，6.20(bs，1H)，3.59(s，2H)，2.70(m，4H)，2.55(c，2H，J＝7.0Hz)，1.04(t，3H，J＝7.0Hz)。
13C NMR(CHCl3-d3)δ：167.7，165.3，156.4，153.1，150.3，147.6，139.8，139.5，139.4，139.3，136.8，136.4，125.0，124.7，123.6，116.9，110.9，57.6，57.7，47.7，31.3，12.2。
MS(电喷雾)：395.4(M++1)。
                     实施例673
    6-[4-(环丙基甲基氨基甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
按照标准还原胺化技术，用环丙基甲基胺和6-(4-甲酰基-2-氟苯氧基)烟酰胺来制备标题产物。
产率58％。MP：128-9℃。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.60(d，1H，J＝2.4Hz)，8.27(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，7.33-7.18(m，3H)，6.98(d，1H，J＝8.7Hz)，3.81(s，2H)，2.44(d？1H，J＝6.7Hz)，1.00(m，1H)，0.51(m，2H)，0.16(m，2H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：170.0，166.6，157.9，154.6，149.1，141.0，140.7，126.8，126.3，125.3，118.2，111.8，55.2，53.7，11.8，4.5。
MS(电喷雾)：316.1(M++1)。
                    实施例674
     6-[4-(环己基甲基氨基甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
按照标准还原胺化技术，用环己基甲基胺和6-(4-甲酰基-2-氟苯氧基)烟酰胺来制备标题产物。
Figure A0382224104441
产率58％。MP：152-3℃。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.60(d，1H，J＝2.2Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.35-7.15(m，3H)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，3.78(s，2H)，2.45(d，1H，J＝6.7Hz)，1.90-1.65(m，5H)，1.55(m，1H)，1.45-1.15(m，3H)，1.00-0.80(m，2H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：170.0，166.7，157.9，154.6，149.1，141.2，140.8，126.8，126.3，125.3，118.2，111.7，57.0，54.1，39.2，32.9，28.1，27.5。
MS(电喷雾)：(M++1)358.1。
                     实施例675
        6-[4-(环庚基氨基甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
按照标准还原胺化技术，用环庚胺和6-(4-甲酰基-2-氟苯氧基)烟酰庚胺来制备标题产物。
Figure A0382224104451
产率69％。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.59(d，1H，J＝2.2Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.5，2.2Hz)，7.34-7.18(m，3H)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，3.80(s，2H)，2.75(bs，1H)，1.85-1.70(m，5H)，1.70-1.35(m，7H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：170.0，166.7，157.9，154.6，149.1，141.2，126.8，126.4，126.3，125.3，118.3，111.7，58.3，34.9，28.6，27.4，25.8。
MS(电喷雾)：(M++1)358.1。
                     实施例676
    6-[4-(环辛基氨基甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
按照标准还原胺化技术，用环辛基胺和6-(4-甲酰基-2-氟苯氧基)烟酰胺来制备标题产物，产率49％。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.7，2，4Hz)，7.40-7.20(m，3H)，7.08(d，1H，J＝8.7Hz)，3.78(s，2H)，2.68(bs，1H)，2.00-1.85(m，2H)，1.80-1.40(m，14H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：170.0，166.7，157.9，154.6，149.1，141.1，140.9，126.8，126.3，125.3，118.2，111.7，59.6，51.4，38.8，35.6，29.7，26.0。
MS(电喷雾)：372.3(M++1)。
                     实施例677
      6-[4-(叔丁氨基甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
Figure A0382224104461
按照标准还原胺化技术，用叔丁胺和6-(4-甲酰基-2-氟苯氧基)烟酰胺来制备标题产物，产率12％。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，8.27(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，7.35-7.20(m，3H)，7.10(d，1H，J＝8.7Hz)，3.75(s，2H)，1.22(s，9H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：170.1，166.7，157.6，154.6，149.0，141.6，141.5，126.8，126.4，125.3，118.4，111.6，52.4，47.5，29.1。
MS(电喷雾)：318.1(M++1)。
                     实施例678
    6-[4-(2-呋喃基甲基氨基甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
按照标准还原胺化技术，用2-呋喃基甲基胺和6-(4-甲酰基-2-氟苯氧基)烟酰胺来制备标题产物。
产率27％。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.60(d，1H，J＝2.0Hz)，8.26(dd，1H，J＝8.7，2.0Hz)，7.46(bs，1H)，7.30-7.15(m，3H)，7.08(d，1H，J＝8.5Hz)，6.37(bs，1H)，6.29(bs，1H)，3.77(s，4H)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：170.0，166.7，158.0，154.8，149.1，143.7，141.2，140.5，140.4，126.8，126.4，126.3，125.3，118.3，111.7，109.1，52.9，46.0。
MS(电喷雾)：342.1(M++1)。
                     实施例679
     (S)-6-[4-(甲基苄基氨甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
按照标准还原胺化技术，用(S)-甲基苄基胺和6-(4-甲酰基-2-氟苯氧基)烟酰胺来制备标题化合物。
产率50％。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.40-7.30(m，4H)，7.28(m，1H)，7.18(m，2H)，7.09(m，2H)，3.81(c，1H，J＝6.7Hz)，3.60(AB系，2H)，1.39(d，3H，J＝6.7Hz)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：170.1，166.7，157.9，154.6，149.0，146.4，141.2，130.0，128.4，127.2，126.8，126.3，126.2，125.2，118.1，111.7，58.9，51.7，24.5。
MS(电喷雾)：366.1(M++1)。
                     实施例680
     (R)-6-[4-(甲基苄基氨甲基)-2-氟苯氧基]烟酰胺
按照标准还原胺化技术，用(R)-甲基苄基胺和6-(4-甲酰基-2-氟苯氧基)烟酰胺来制备标题化合物。
Figure A0382224104481
产率39％。
1H NMR(MeOH-d4)δ：8.59(d，1H，J＝2.0Hz)，8.30(dd，1H，J＝8.5，2.0Hz)，7.40-7.30(m，4H)，7.28(m，1H)，7.18(m，2H)，7.09(m，2H)，3.81(c，1H，J＝6.7Hz)，3.60(AB system，2H)，1.39(d，3H，J＝6.7Hz)。
13C NMR(MeOH-d4)δ：170.1，166.7，157.9，154.6，149.0，146.4，141.2，130.0，128.4，127.2，126.8，126.3，126.2，125.2，118.1，111.7，58.9，51.7，24.5。
MS(电喷雾)：366.1(M++1)。
                     实施例681
     6-(4-乙基氨基甲基-2-氟-苯氧基)-烟酰胺的合成
使用乙胺和2-氟-4-甲酰基苯氧基烟酰胺，得到标题产物，产率72％。
1H NMR(DMSO，300MHz)δ：8.54(dd，J＝1.8，1H)，8.27(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，8.00(br s，1H)，7.46(br s，1H)，7.3-7.1(m，4H)，3.68(s，2H)，2.49(q，2H)，1.02(t，J＝4.6Hz，3H)。
MS(电喷雾)：(M++1)290.2
                     实施例682
   6-(2-氟-4-丙基氨基甲基-苯氧基)-烟酰胺的合成
使用正丙胺和2-氟-4-甲酰基苯氧基烟酰胺，得到标题产物。MS(电喷雾)：304.2(M+-1)302.3
HPLC＝90％@5.66m(5/95-95/5ACN/((0.1％TFA水溶液)10分钟，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM。de
                     实施例683
     6-(2-氟-4-己基氨基甲基-苯氧基)-烟酰胺的合成
使用己胺和2-氟-4-甲酰基苯氧基烟酰胺，得到标题产物。MS(电喷雾)：(M++1)346.2(M+-1)344.4
HPLC＝98％@5.98m(5/95-95/5ACN/((0.1％TFA水溶液)10分钟，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM。de
                     实施例684
   6-[2-氟-4-(异丁氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺的合成
Figure A0382224104501
使用异丙胺和2-氟-4-甲酰基苯氧基烟酰胺，得到标题产物。MS(电喷雾)：(M++1)318.2
HPLC＝94％@5.72m(5/95-95/5 ACN/(0.1％TFA水溶液)10分钟，，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM.de
                     实施例685
    6-[2-氟-4-(异丁氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺的合成
Figure A0382224104502
使用2，2-二甲丙基胺和2-氟-4-甲酰基苯氧基烟酰胺，得到标题产物。
MS(电喷雾)：(M++1)332.2(M+-1)330.4
HPLC＝99％@5.79m(5/95-95/5 ACN/(0.1％TFA水溶液)10分钟，，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM.de
                     实施例686
        3-氟-4-{4-[(2-吡啶-2-基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺的合成
Figure A0382224104511
使用2-吡啶并-2-乙胺和4-甲酰基苯氧基-3-氟苯甲酰胺(实施例243，步骤3)，得到标题产物，产率52％。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.41(d，J＝1.8，1H)，8.37(dd，。J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝1.8，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.38-7.33(m，3H)，7.07-6.97(m，3H)，3.77(s，2H)，2.85(s，4H)。
HPLC＝94％@5.56m(5/95-95/5 ACN/(0.1％TFA水溶液)10分钟，，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM。de
MS(电喷雾)：(M++1)366.1(M+-1)364.3
                     实施例687
         2-氟-4-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]
             -苯氧基}-苯甲酰胺的合成
使用3-甲基丁基胺和4-甲酰基苯氧基-2-氟苯甲酰胺，得到标题产物，产率10％。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.82(m，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，6.72(dd，J＝12.6，2.1Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.65-2.59(m，2H)，1.66-1.57(m，1H)，1.47-1.40(m，2H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)331.2
                     实施例688
          3-甲氧基-4-{4-[(3-甲基-丁氨基)-
          甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺的合成
使用3-甲基丁基胺和4-甲酰基苯氧基-3-甲氧基苯甲酰胺，得到标题产物，产率15％。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.30(d，J＝8.7，2H)，6.96(d，J＝8.1，1H)，6.88(d，J＝8.4，2H)，3.77(s，2H)，2.62-2.57(m，2H)，1.65-1.56(m，1H)，1.46-1.38(m，2H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)343.25
HPLC＝98％@5.95m(5/95-95/5ACN/(0.1％TFA水溶液)10分钟，，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM.de
                    实施例689
        2-甲基-4-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]
              -苯氧基}-苯甲酰胺的合成
Figure A0382224104522
使用3-甲基丁胺和4-甲酰基苯氧基-2-甲基苯甲酰胺，得到标题产物，产率71％。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.36(d，J＝6.6Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4，2H)，6.67-6.83(m，2H)，3.74(s，2H)，2.65-2.58(m，2H)，2.40(s，3H)，1.63-1.59(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，0.91(d，J＝6.6Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)341.3(M+-1)239.4
HPLC＝91％@6.07m(5/95-95/5 ACN/((0.1％TFA水溶液)10分钟，，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM.de
                     实施例690
          3-甲基-4-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]
              -苯氧基}-苯甲酰胺的合成
使用3-甲基丁胺和4-甲酰基苯氧基-3-甲基苯甲酰胺，得到标题产物，产率60％。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.81(d，J＝0.9Hz，1H)，7.68-7.64(m1H)，7.35(d，J＝6.6，2H)，6.92(d，J＝6.6，2H)，6.81(d，J＝6.6，1H)，3.75(s，2H)，2.64-2.60(m，2H)，2.31(s，3H)，1.64-1.60(m，1H)，1.47-1.41(m，2H)，0.92(d，J＝6.6Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)327.2
                     实施例691
      3-氟-4-{4-[3-甲基丁氨基)-甲基]苯氧基}-苯甲酰胺
使用实施例223步骤3的中间体和3-甲基丁胺进行还原胺化，得到标题化合物，产率96％。
1H NMR(CD30D，200MHz)δ：7.76(dd，J＝11.6，2.2Hz，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.36(d，J＝6.7Hz，2H)，7.08-6.97(m，3H)，3.73(s，2H)，2.65-2.55(m，2H)，1.67-1.53(m，1H)，1.47-1.36(m，2H)，0.90(d，J＝6.4Hz，6H)。
HPLC＝98％@6.00m(5/95-95/5ACN/((0.1％TFA水溶液)10分钟，，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM.de
MS(APCI)：(M++1)331.1
                     实施例692
            3-氟-4-{4-[(3，3-二甲基-二丁氨基)-
                甲基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酰胺
Figure A0382224104541
使用实施例243步骤3的中间体和3，3-二甲基丁胺进行还原胺化，得到标题化合物，产率62％。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：7.76(dd，J＝11.6，2.2Hz，1H)，7.74-7.64(m，1H)，7.36(d，J＝6.7Hz，2H)，7.08-6.97(m，3H)，3.73(s，2H)，2.64-2.56(m，2H)，1.49-1.41(m，2H)，2.1(s，9H)。MS(APCI)：(M++1)345.2
                     实施例693
         3-氟-4-(4-戊基氨甲基-苯氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224104551
使用实施例243步骤3的中间体和戊胺进行还原胺化，得到标题化合物，产率94％。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：7.77(dd，J＝11.6，2.2Hz，1H)，7.74-7.69(m，1H)，7.36(d，J＝6.7Hz，2H)，7.08-6.97(m，3H)，3.73(s，2H)，2.60-2.53(m，2H)，1.57-1.50(m，2H)，1.39-1.29(m，4H)，0.91(t，J＝6.7Hz，3H)。
MS(APCI)：(M++1)331.1
                     实施例694
  3，5-二氟-4-{4-[3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224104552
                     步骤1
             3，5-二氟-4-(4-甲酰基苯氧基)苄腈
在无水DMF中，在回流温度下，利用碳酸钾使4-羟基苯甲醛和3，5-二氟苄腈进行碱置换反应，得到上述化合物。
产率76％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ：9.93(s，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝6.6Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)。
13C NMR(CDCl3，300MHz)δ：189.9，157.4，152.0(d，1JCF＝252.1)，146.9(d，2JCF＝11.0)，132.2，132.0，129.0，128.7，128.6，120.3，120.0，119.9(d，3JCF＝1.4)，116.7，116.3(d，3JCF＝2.3)，107.1(d，2JCF＝8.1)，15.0。
                     步骤2
         3，5-二氟-4-(4-甲酰基苯氧基)苯甲酰胺
Figure A0382224104561
如前述方法，在DMSO中，使用过氧化氢和碳酸钾，使得步骤1的化合物水解得到上述99％产率的化合物。
1H NMR(DMSO，200MHz)δ：9.89(s，1H)，8.15(br s，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71(br s，1H)，7.18(d，J＝8.8Hz，2H)。
MS(APCI)：(M++1)278.0(M+-1)276.0
                     步骤3
    3，5-二氟-4-{4-[3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
用3-甲基丁胺还原胺化步骤2的化合物，得到标题化合物，产率61％。
1H NMR(CD3OD，200MHz)δ：7.66(d，J＝8.9Hz，2H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.6Hz，2H)，3.70(s，2H)，2.60-2.53(m，2H)，1.66-1.49(m，1H)，1.46-1.35(m，2H)，0.89(d，J＝6.4Hz，6H)。
MS(APCI)：(M++1)349.1
                     实施例695
        3-氟-4-(4-{[甲基-3-甲基-丁基)-氨基]-
            甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺的合成
使用甲醛和实施例691的化合物进行还原胺化，得到标题产物。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.76(dd，J＝11.4，1.8Hz，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.34(d，J＝6.6，2H)，7.08(m，1H)，7.00(d，J＝6.6，2H)，3.51(s，2H)，2.44-2.39(m，2H)，2.20(s，3H)，1.60-1.55(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，0.90(d，J＝6.6Hz，6H)。MS(电喷雾)：(M++1)345.2(M+-1)343.3
                     实施例696
              3，5-二氟-4-(4-{[甲基-(3-甲基-丁基)-
             氨基]-甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺的合成
Figure A0382224104581
使用甲醛和实施例694步骤3的化合物进行还原胺化，得到标题产物，产率66％。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，3.47(s，2H)，2.41-2.36(m，2H)，2.17(s，3H)，1.60-1.50(m，1H)，1.45-1.39(m，2H)，0.88(d，J＝6.6Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)363.2(M+-1)361.3
                     实施例697
的合成
向实施例227的氯仿溶液中加入m-CPBA(1.01当量)，并在室温下搅拌反应混合物6小时。用几滴碳酸氢钠淬灭反应。分离有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。通过用CHCl3∶30％(EtOH∶NH4OH 10％)洗脱5g ISCO_柱进行纯化，得到标题化合物固体。
产率20％。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ：8.59(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，8.28-8.25(m，1H)，7.55(s，1H)，7.46(d，J＝8.4，Hz，1H)，7.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.03(d，J＝8.7Hz，1H)，4.37(q，2H)，3.12-3.07(m，2H)，2.99(s，3H)，2.17(s，3H)，2.00-1.80(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.69-1.60(m，1H)，0.98(dd，J＝6.6，1.2Hz，6H)。
MS(电喷雾)：(M++1)358.1(M+-1)356.3
HPLC＝90％@5.94m(5/95-95/5ACN/((0.1％TFA水溶液)10分钟，，Zorbax SB-苯基4.6mm×15cm×5micron，λ＝254nM.de
                   实施例698
4-{2-氯-4-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224104591
                步骤1：中间体1的制备
           4-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224104592
在烧瓶中混合3-氯-4-氟苯甲醛(3.28克，20.7mmol)、4-羟基苯甲酰胺(3.12克，22.7mmol)、碳酸钾(4.29g，31.0mmol)和二甲基乙酰胺(80ml)。将反应加热至100℃，保持3小时。冷却至环境(室)温度并注入水(200ml)。研磨后，将形成的固体过滤，并用真空泵进行干燥，得到产物(5.35克，94％)。1H NMR(DMSO-d6)9.94(s，1H)，8.13(d，J＝1.7Hz，1H)，7.98(bs，1H)，7.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.88(dd，J＝1.7Hz，8.5Hz，1H)，7.36(bs，1H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)。
                       步骤2：
在一个20ml管瓶中混合4-(2-氯-4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺(0.19克，0.70mmol)、2-噻吩-2-基-乙胺(0.074ml，0.63mmol)和甲醇(8ml)。反应混合物溶解后，加入3_分子筛(0.50克)并搅拌8小时。在冰浴中冷却10分钟，加入硼氢化钠(0.048g，1.27mmol)。除去冰浴并搅拌2小时。使用甲醇将反应混合物直接装填在SCX柱上进行纯化，并用甲醇洗涤，用2M NH3/CH3OH作为洗脱液，得到产物(0.23g，94％)，序列号2136018。
质谱(离子喷雾)：m/z＝387.2(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)7.89(bs，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.34(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，6.95-6.84(m，4H)，3.74(s，2H)，2.94(t，J＝7.1Hz，2H)，2.75(t，J＝7.1Hz，2H)。
                       实施例699
  4-{2-氯-4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224104601
实施例698步骤1的化合物和3，3-二甲基丁胺进行还原胺化，得到标题产物(0.21g，99％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝361.3(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)7.89(bs，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.28(bs，1H)，7.16(d，J＝7.7Hz，1H)，6.89(d，J＝7.7Hz，2H)，3.69(s，2H)，2.49(t，J＝7.7Hz，2H)，1.35(t，J＝7.7Hz，2H)，0.85(s，9H)。
                      实施例700
 4-{2-氯-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224104611
实施例698步骤1的化合物和3-甲基丁基胺进行还原胺化，得到标题产物(0.20g，92％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝347.3(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)7.90(bs，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.28(bs，1H)，7.15(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，2H)，3.67(d，J＝6.7Hz，2H)，2.46(t，J＝7.8Hz，2H)，1.61(七重峰，J＝6.7Hz，1H)，1.30(q，J＝6.7Hz，2H)，0.83(d，J＝6.7Hz，6H)。
                       实施例701
                          步骤1
Figure A0382224104613
将4-羟基苯甲醛(2.94mol)、2-氯-5-氰基吡啶(2.94mol)和大约5.7L的二甲基乙酰胺在氮气氛围下搅拌。加入碳酸钾(6.17mol)并将混合物在大约100℃下加热约4小时，或直到通过HPLC分析确定反应完成。将混合物即反应混合物在室温下搅拌过夜。通过加入冰水沉淀出产物，并搅拌使反应冷却。将产物过滤并用水冲洗湿滤饼。空气干燥后，将产物进一步在50℃下真空干燥。
                     步骤2
Figure A0382224104621
将步骤1的产物(2.86mol)、碳酸钾(1.42mol)和DMSO(2.6L)在室温下搅拌。然后将混合物在冰浴中冷却至18℃，而后滴加加入30％的过氧化氢(321ml，3.14mol)。通过减缓过氧化物加入速率并向冰浴中加入更多的冰，将所观察到的温升控制在52℃。利用能够显示腈耗量的HPLC监控反应进程。使混合物升至室温，将其倾倒在冰水(约13L)中并搅拌45分钟。将混合物真空过滤，并用水(2×3L)洗涤。将固体在50℃的真空烘箱中进一步干燥3天，得到大约80％的产率。
                       步骤3：
Figure A0382224104622
在室温下，将步骤2的产物(2.28mol)、672克的活化的分子筛和异戊基胺(3.42mol)在甲醇(12.5L)中搅拌。在室温下，将混合物搅拌过夜(大约16小时)。通过HPLC分析确定醛在消耗时，以25克的份额加入固体硼氢化钠(34.50g)，直到用完。在室温下将反应混合物搅拌过夜，并按照先前描述的方法、如先前所描述的进行操作(调节较大量的化合物)。得到步骤3约93％的产率。
                       步骤4
                     .HCl
将步骤3的产物(1.66mol)溶于95∶5的EtOH/水的溶剂中。将溶液加热至60℃，而后在60℃下，用15分钟加入1N HCl溶液(1.66L)。加入额外的500ml 95∶5的乙醇/水溶液，以冲掉所有的HCl溶液。将得到的混合物在60℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温。将混合物过滤，并将固体用4×500ml 95∶5的乙醇/水溶液冲洗。在45℃下，将固体在真空中干燥过夜，直到干燥失重很小。步骤4产率大约为93％。
质谱(离子喷雾)：m/z＝314.7(M+1)，1H NMRδ(ppm)1.03(d，6H)，1.78(s，3H)，3.40(s，2H)，4.54(s，2H)，7.41-7.50(m，5H)，7.82-7.85(m，2H)，9.06-9.08(m，1H)，9.23-9.25(m，1H)。
13C NMR：δ(ppm)20.56，25.78，34.71，48.06，51.67，112.88，121.58，125.66，130.98，133.30，140.45，148.98，152.17，161.58，166.30。
                       实施例702
        4-(2-氯-4-戊基氨甲基-苯氧基)-苯甲酰胺
实施例698步骤1的化合物和戊胺进行还原胺化，得到标题产物(0.22g，98％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝347.3(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)7.89(bs，1H)，7.86(d，J＝8.9Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(bs，1H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，3.67(s，2H)，2，45(t，J＝6.7Hz，2H)，1.45-1.37(m，2H)，1.28-1.23(m，4H)，0.87-0.82(m，3H)。
                       实施例703
    3-氯-4-{4-[(2-噻吩-2-基-乙氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
          步骤1：3-氯-4-(4-甲酰基苯氧基)-苄腈
在一个烧瓶中混合4-羟基-苯甲醛(0.86克，7.07mmol)、3-氯-4-氟-苄腈(1.00克，6.43mmol)、碳酸铯(3.14克，9.64mmol)和二甲基乙酰胺(30ml)。加热至100℃，保持4小时。冷却至室温(rt)，并注入水(200ml)。研磨后，将形成的固体过滤，并用真空泵进行干燥，得到产物(1.57g，95％)。1H NMR(DMSO-d6)9.96(s，1H)，8.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H)，7.89(dd，J＝1.8Hz，8.6Hz，1H)，7.35(d，J＝8.6Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)。
                       步骤2：
        3-氯-4-(4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224104643
将3-氯-4-(4-甲酰基苯氧基)-苄腈(1.57克，6.10mmol)的二甲亚砜溶液(50ml)冷却至0℃。加入碳酸钾(0.42克，3.05mmol)然后加入30％的过氧化氢水溶液(1.83mL，6.10mmol)。除去冷却浴并在室温下搅拌3小时。注入水(100ml)，研磨后，过滤形成的固体，得到产物(1.40克，84％)。1H NMR(DMSO-ds)9.93(s，1H)，8.12(d，J＝1.2Hz，1H)，8.10(bs，1H)，7.95-7.90(m，3H)，7.53(bs，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.6Hz，2H)。
                       步骤3：
利用3-氯-4-(4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺(0.20克，0.71mmol)、2-噻吩-2-基乙胺(0.075ml，0.64mmol)、硼氢化钠(0.049克，1.29mmol)和甲醇(8ml)，使用类似于实施例1的流程和纯化方法，得到产物(0.24克，94％)，序列号2137632。质谱(离子喷雾)：m/z＝387.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝5.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(dd，J＝3.4Hz，5.1Hz，1H)，6.88(d，J＝8.7Hz，1H)，6.84(d，J＝3.1Hz，1H)，6.11(bs，2H)，3.81(s，2H)，3.05(t，J＝6.7Hz，2H)，2.95(t，J＝6.7Hz，2H)。
                       实施例704
            3-氯-4-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)
                  -甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
Figure A0382224104651
实施例703步骤2的化合物和3，3-二甲基丁胺进行还原胺化，得到标题产物(0.21g，98％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝361.2(M+1)；1HNMR(CDCl3)7.93(s，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，2H)，6.97(d，J＝7.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.3Hz，1H)，6.24(bs，2H)，3.78(s，2H)，2.65(t，J＝6.5Hz，2H)，1.43(t，J＝6.5Hz，2H)，0.89(s，9H)。
                       实施例705
    3-氯-4-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
使用类似于实施例703的方法制备，得到产物(0.21克，93％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝347.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.93(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，6.49(bs，2H)，3.76(s，2H)，2.63(t，J＝7.3Hz，2H)，1.61(七重峰，J＝6.5Hz，1H)，1.39(q，J＝7.3Hz，2H)，0.87(d，J＝6.8Hz，6H)。
                       实施例706
         4-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]
        -2-三氟甲基-苯氧基}-苯甲酰胺盐酸盐
                       步骤1
         4-(4-甲酰基2-三氟甲基-苯氧基)-苯甲酰胺
使用类似于实施例703步骤2的方法制备，得到产物(2.00g，88％)。1H NMR(DMSO-d6)10.02(s，1H)，8.33(s，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，1H)，8.00(bs，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H)，7.39(bs，1H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)。
                       步骤2
使用类似于实施例697的方法制备，得到产物(0.17克，83％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝395.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.33(bs，2H)，3.81(s，2H)，2.65(t，J＝8.2Hz，2H)，1.43(t，J＝8.2Hz，2H)，0.89(s，9H)。
                       实施例707
  3-氯-4-(3-甲氧基-4-戊氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰胺盐酸盐
                       步骤1：
          3-氯-4-(4-甲酰基3-甲氧基-苯氧基)-苄腈
Figure A0382224104681
使用类似于实施例703步骤1的方法制备，得到产物(1.83g，94％)。1H NMR(DMSO-d6)10.24(s，1H)，8.26(s，1H)，7.87(dd，J＝2.0Hz，8.5Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，6.98(d，J＝2.0Hz，1H)，6.61(d，J＝8.5Hz，1H)，3.88(s，3H)。
                       步骤2：
    3-氯-4-(4-甲酰基3-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224104682
使用类似于实施例703步骤2的方法制备，得到产物(1.73g，89％)。1H NMR(DMSO-d6)10.22(s，1H)，8.11(d，J＝1.9Hz，1H)，8.1(bs，1H)，7.90(dd，J＝1.9Hz，8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝8.7Hz，1H)，7.54(bs，1H)，7.32(d，J＝8.5Hz，1H)，6.91(d，J＝2.0Hz，1H)，6.49(dd，J＝2.0Hz，8.7Hz，1H)，3.88(s，3H)。
                       步骤3
用正戊胺还原胺化步骤2的化合物，得到标题产物(0.18g，86％)。质谱(离子喷雾)：m/z＝377.2(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(dd，J＝2.1Hz，8.7Hz，1H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，1H)，6.59(d，J＝2.1Hz，1H)，6.51(dd，J＝2.1Hz，8.2Hz，1H)，6.33(bs，1H)，6.17(bs，1H)，3.78(s，3H)，3.74(s，2H)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H)，1.54-1.46(m，2H)，1.33-1.25(m，4H)，0.89(t，J＝6.8Hz，3H)。
                       实施例708
      3-溴-4-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺)
                         步骤1
                3-溴-4-羟基-苯甲酰胺
Figure A0382224104692
将3-溴-4-羟基-苄腈(495mg，2.5mmol)溶于98％H2SO4中，在80℃下加热溶液1小时。在室温下将混合物冷却，并倒入冰水中。用EtOAc提取水层。用Na2SO4干燥有机层。.除去溶剂，获得标题化合物(450mg，83％)。1H-NMR(甲醇-d4，200MHz)：8.04(d，1H，J＝2.0Hz)，7.70(dd，1H，J＝2.0和8.4Hz)，6.93(d，1H，J＝8.6Hz)。
                       步骤2
         3-溴-4-(4-甲酰基苯氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224104701
将K2CO3(1.49g，10.8mmol)加入到4-氟苯甲醛(1.16ml，10.8mmol)和3-溴-4-羟基-苯甲酰胺(1.16g，5.4mmol)的DMF(20ml)溶液中。在N2氛围下将混合物加热过夜。在室温下将混合物冷却，并倒入冰水中。用EtOAc提取水层。将有机层用Na2SO4干燥，除去溶剂。用快速柱色谱纯化(洗脱液：EtOAc/己烷2/1和4/1)，获得标题化合物(1.0g，58％)。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：9.84(s，1H)，8.18(d，1H，J＝2.0Hz)，7.88-7.83(m，3H)，7.13(d，1H，J＝8.5Hz)，7.04-7.01(m，2H)。
                       步骤3
使用前述步骤中得到的醛，按照先前描述的一般方法进行还原胺化，得到目标化合物。电喷雾MS M+1离子＝391。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.13(d，1H，J＝2.4Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.0和8.5Hz)，7.33-7.31(m，2H)，6.93-6.90(m，2H)，6.83(d，1H，J＝8.5Hz)，3.69(s，2H)，2.57-2.51(m，2H)，1.61-1.30(m，3H)，0.83(d，6H，J＝6.4Hz)。
                      实施例709
       3-溴-4-(3-戊氨基甲基-苯氧基)-苯甲酰胺
使用N-戊基溴，并按照类似于实施例707的方法，得到标题化合物。电喷雾MS M+1离子＝391。1H-NMR(甲醇-d4，300MHz)：8.12(d，1H，J＝2.0Hz)，7.73(dd，1H，J＝2.0和8.5Hz)，7.33-7.30(m，2H)，6.93-6.90(m，2H)，6.83(d，1H，J＝8.5Hz)，3.69(s，2H)，2.54-2.49(m，2H)，1.52-1.23(m，6H)，0.84(t，3H，J＝6.4Hz)。
                       实施例710
         6-(2，3-二氟-4-戊氨基甲基-苯氧基)-烟酰胺。
                          步骤1
Figure A0382224104712
               2，3-二氟-4-羟基-苯甲醛。
在一个装有氮气进口的圆底烧瓶中混合2，3-二氟-4-甲氧基-苯甲醛(2.76克，16.0mmol)和吡啶盐酸盐(18.5克，160mmol)。在170℃下加热混合物两个小时，冷却至接近室温，用水稀释。用EtOAc(2x)提取水溶液，用0.1N HCl水溶液(2x)、水(2x)和盐水洗涤提取液，干燥(MgSO4)并浓缩。用硅胶纯化(20％EtOAc/己烷)，得到2，3-二氟-4-羟基-苯甲醛(1.71克)黄色固体。1HNMR(CDCl3)：10.18(s，1H)，7.59(t，1H)，6.90(t，1H)，6.14(s，1H)。
                         步骤2
        6-(2，3-二氟-4-甲酰基苯氧基)-烟腈。
在一个密封的压力容器中混合2，3-二氟-4-羟基-苯甲醛(参见加拿大专利1190093)(1.93克，12.2mmol)、6-氯烟腈(1.69克，12.2mmol)、K2CO3(2.53克，18.3mmol)和DMA(30ml)。在微波(600Watts)中180℃下加热悬浮液5分钟，冷却至接近室温，并注入NH4Cl水溶液。用EtOAc(2x)提取水溶液，用水(2x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。用硅胶纯化(20％EtOAc/己烷)，得到6-(2，3-二氟-4-甲酰基苯氧基)-烟腈(2.07g)白色固体。1HNMR(CDCl3)：10.33(s，1H)，8.42(s，1H)，8.02(d，1H)，7.73(t，1H)，7.20(d，1H)，7.15(t，1H)。
                       步骤3
      6-(2，3-二氟-4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺。
Figure A0382224104722
将30％的H2O2水溶液(7.95ml)加入到在冰/水浴中搅拌的6-(2，3-二氟-4-甲酰基苯氧基)-烟腈(2.07克，7.95mmol)、K2CO3(550mg，3.98mmol)和DMSO(20ml)的悬浮液中。一小时后，将反应混合物倒在水中，并用EtOAc提取。用水和盐水洗涤提取液，然后干燥(MgSO4)并浓缩，得到6-(2，3-二氟-4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(1.64g)白色固体。1HNMR(DMSO-d6)：10.14(s，1H)，8.58(s，1H)，8.33(d，1H)，8.07(s，1H)，7.74(t，1H)，7.55(s，1H)，7.33(d，1H)，7.27(t，1H)。
                       步骤4
在一个装有氮气进口的圆底烧瓶中混合6-(2，3-二氟-4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(278mg，1.00mmol)、N-戊胺(105mg，1.20mmol)和MeOH(3ml)，搅拌两个小时。加入NaBH4(57mg，1.50mmol)并搅拌额外的2小时，然后浓缩。将浓缩物在EtOAc中溶解，用5％KOH水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。用硅胶纯化(5％(1MNH3/MeOH)/DCM)，得到标题化合物(290mg)白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝350(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.55(s，1H)，8.28(d，1H)，8.03(s，1H)，7.50(s，1H)，7.29(m，1H)，7.22(d，1H)，7.15(m，1H)，3.73(s，2H)，2.48(t，2H)，1.41(m，2H)，1.25(m，4H)，0.84(m，3H)。
                       实施例711
                 6-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]
                -2-氟-6-甲氧基-苯氧基}-烟酰胺
                            步骤1
         6-(2-氟-4-甲酰基6-甲氧基-苯氧基)-烟酰胺。
Figure A0382224104732
使用类似于实施例710步骤2的方法，利用3-氟-4-羟基-5-甲氧基-苯甲醛(Journal of Organic Chemistry(1986)，51(21)，4072-3)(2.84克，16.7mmol)、6-氯烟腈(2.31克，16.7mmol)和K2CO3(3.46克，25.0mmol)，得到6-(2-氟-4-甲酰基-6-甲氧基-苯氧基)-烟腈(3.04克)的白色固体。1HNMR(CDCl3)：9.94(s，1H)，8.37(s，1H)，7.98(d，1H)，7.36(m，2H)，7.20(d，1H)，3.87(s，3H)。
按类似于实施例710步骤3所描述的方式，6-(2-氟-4-甲酰基6-甲氧基-苯氧基)-烟腈(3.04克，11.1mmol)水解，得到6-(2-氟-4-甲酰基6-甲氧基-苯氧基)-烟酰胺(2.75克)的白色固体。1HNMR(DMSO-d6)：9.96(s，1H)，8.50(s，1H)，8.28(d，1H)，8.01(s，1H)，7.55(m，2H)，7.48(s，1H)，7.26(d，1H)，3.82(s，3H)。
                       步骤2
使用类似于实施例710步骤4的方法，利用6-(2-氟-4-甲酰基6-甲氧基-苯氧基)-烟酰胺(250mg，0.861mmol)、3，3-二甲基丁胺(104mg，1.03mmol)和NaBH4(49mg，1.29mmol)，得到标题化合物(259mg)的白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝376(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)：8.50(s，1H)，8.23(d，1H)，7.98(s，1H)，7.44(s，1H)，7.13(d，1H)，6.96(s，1H)，6.89(d，1H)，3.71(s，3H)，3.68(s，2H)，2.51(t，2H)，1.37(t，2H)，0.86(s，9H)。
                       实施例712
           6-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-
                  2，6-二氟-苯氧基}-烟酰胺。
Figure A0382224104741
                       步骤1
          6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺。
使用类似于实施例710步骤2的方法，利用3，5-二氟-4-羟基-苯甲醛(Journal of Medicinal Chemistry(1989)，32(2)，450-5)(2.50克，15.8mmol)、6-氯烟腈(2.19克，15.8mmol)和K2CO3(3.27克，23.7mmol)，得到6-(4-甲酰基2，6-二氟-苯氧基)-烟腈(2.84克)的白色固体。1H NMR(CDCl3)：9.95(s，1H)，8.39(s，1H)，8.02(d，1H)，7.58(d，2H)，7.25(d，1H)。
按类似于实施例710步骤3所描述的方式，6-(4-甲酰基2，6-二氟-苯氧基)-烟腈(3.47克，13.3mmol)水解得到6-(2，6-二氟-4-甲酰基苯氧基)-烟酰胺(2.87克)的白色固体。1H NMR(CDCl3)：9.94(s，1H)，8.49(s，1H)，8.25(d，1H)，7.57(d，2H)，7.20(d，1H)，5.85(br.s，2H)。
                       步骤2
使用类似于实施例710步骤4的方法，利用6-(2，6-二氟-4-甲酰基-苯氧基)-烟酰胺(278mg，1.00mmol)、3，3-二甲基丁胺(105mg，1.20mmol)和NaBH4(57mg，1.50mmol)，得到标题化合物(292mg)的白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝364(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)：8.54(s，1H)，8.30(d，1H)，8.04(s，1H)，7.51(s，1H)，7.29(d，1H)，7.22(d，2H)，3.71(s，2H)，2.49(t，2H)，1.36(m，2H)，0.86(s，9H)。
                      实施例713
 6-{2，6-二氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺。
Figure A0382224104752
使用类似于实施例712的方法，利用6-(2，6-二氟-4-甲酰基-苯氧基)-烟酰胺(实施例712，步骤1)(139mg，0.500mmol)、异戊胺(52mg，0.600mmol)和NaBH4(28mg，0.750mmol)，得到标题化合物(148mg)的白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝350(M+1)；1HNMR(CDCl3)：8.51(s，1H)，8.21(d，1H)，7.14(d，1H)，7.03(d，2H)，5.74(br.s，2H)，3.79(s，2H)，2.65(t，2H)，1.66(m，1H)，1.41(m，2H)，0.91(d，6H)。
                       实施例714
 6-{2，3，6-三氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺。
                         步骤1
Figure A0382224104762
                2，3，5-三氟-4-羟基-苯甲醛。
在室温下将六亚甲基四胺(7.10克，50.6mmol)分批地加入到2，3，6-三氟苯酚(5.00克，33.7mmol)的三氟乙酸(35ml)溶液中，回流15小时。冷却后，用水(60ml)处理反应混合物，而后用50％H2SO4水溶液(30mL)处理，并在室温下搅拌30分钟。用EtOAc(2x)提取，用1N HCl水溶液(3x)和水洗涤。用2N NaOH水溶液(2x)提取有机相，在冰/水浴冷却冷却下，用浓HCl酸化碱性提取物。过滤收集得到的固体，并干燥，得到2，3，5-三氟-4-羟基-苯甲醛(2.97g)类白色固体。
                       步骤2
  6-{2，3，6-三氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟腈。
使用类似于实施例710部分2的方法，使用2，3，5-三氟-4-羟基-苯甲醛(1.00克，5.64mmol)、6-氯烟腈(782mg，5.64mmol)和K2CO3(1.17克，8.47mmol)得到含有6-氯烟腈原料的6-(2，3，6-三氟-4-甲酰基苯氧基)-烟腈(907mg)。在MeOH(15mL)中溶解该混合物，并用异戊胺(194mg，2.23mmol)处理。搅拌两个小时后，加入NaBH4(105mg，2.79mmol)并搅拌额外的1小时。按照实施例710步骤4所述的方法纯化，得到6-{2，3，6-三氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟腈(383mg)无色油。
                       步骤3
按类似于实施例710步骤3所描述的方法，6-{2，3，6-三氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟腈(383mg，1.09mmol)水解得到标题化合物(374mg)的白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝368(M+1)；1HNMR(CDCl3)：8.50(s，1H)，8.23(d，1H)，7.16(d，1H)，7.08(m，1H)，5.83(br.s，2H)，3.87(s，2H)，2.66(t，2H)，1.64(m，1H)，1.41(m，2H)，0.90(d，6H)。
                       实施例715
   6-{3-[(2-环己基-乙氨基)-甲基]-2-甲基-苯氧基}-烟酰胺。
                        步骤1
       6-(3-甲酰基2-甲基-苯氧基)-烟酰胺。
使用类似于实施例221步骤1的方法，使用2-甲基-3-羟基-苯甲醛(见欧洲专利EP0807621 A1)(965mg，6.42mmol)、6-氯烟腈(890mg，6.42mmol)和K2CO3(1.33克，9.63mmol)，得到6-(3-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-烟腈(1.40克)的白色固体。1HNMR(CDCl3)：10.30(s，1H)，8.41(s，1H)，7.96(d，1H)，7.78(d，1H)，7.45(t，1H)，7.30(d，1H)，7.10(d，1H)，2.45(s，3H)。
使用类似于实施例710步骤3所描述的方法，6-(3-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-烟腈(1.40g，5.55mmol)水解得到6-(3-甲酰基-2-甲基-苯氧基)-烟酰胺(1.27克)白色固体。1HNMR(CDCl3)：10.31(s，1H)，8.52(s，1H)，8.21(d，1H)，7.76(d，1H)，7.44(t，1H)，7.32(d，1H)，7.04(d，1H)，5.77(br.s，2H)，2.47(s，3H)。
                       步骤2
使用类似于实施例710步骤4的方法，使用6-(3-甲酰基2-甲基-苯氧基)-烟酰胺(256mg，1.00mmol)、环己基乙胺(Synthesis(1983)，(5)，388-9)(190mg，1.50mmol)和NaB4(57mg，1.50mmol)得到标题化合物(325mg)的白色固体。质谱(离子喷雾)：m/z＝368(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)：8.54(s，1H)，8.21(d，1H)，7.98(s，1H)，7.43(s，1H)，7.22-7.14(m，2H)，7.00(d，1H)，6.92(d，1H)，3.65(s，2H)，2.53(t，2H)，2.00(s，3H)，1.66-1.55(m，5H)，1.35-1.27(m，3H)，1.20-1.06(m，3H)，0.84(m，2H)。
                       实施例716
    6-[2-异丙基-二戊氨基-乙基)-苯氧基]-烟酰胺。
Figure A0382224104791
                          步骤1
Figure A0382224104792
             2-异丙基-3-甲氧基-苯甲醛。
用两个小时将1M DIBAL-H/甲苯溶液(122mmol)滴加到2-异丙基-3-甲氧基-苄腈(见JCS 13，489，(1948))(10.7克，61.0mmol)的甲苯(200ml)溶液中，在-78℃及氮气氛围下搅拌。加入完成后，用两个小时使反应混合物升温至0℃，并维持额外两个小时的0℃。通过滴加入乙酸(35ml)、而后加入水(100ml)猝灭反应混合物，在室温下搅拌两个小时。用额外的水(100ml)稀释，分离各层，用EtOAc(2x)提取水溶液，并用水(2x)和盐水洗涤合并的有机相。干燥(Na2SO4)浓缩后，用硅胶(10％EtOAc/己烷)纯化粗品，得到2-异丙基-3-甲氧基-苯甲醛(8.81g)黄色油。1HNMR(CDCl3)：10.45(s，1H)，7.42(d，1H)，7.27(t，1H)，7.07(d，1H)，4.03(m，1H)，3.85(s，3H)，1.39(d，6H)。
                       步骤2
       2-异丙基-1-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-苯。
使用类似于实施例659步骤1的方法，使用2-异丙基-3-甲氧基-苯甲醛(3.56克，20.0mmol)、硝基甲烷(3.25ml，60.0mmol)、乙酸铵(2.00克，26.0mmol)和乙酸(25ml)，得到2-异丙基-1-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-苯(3.92克)的粘性油。1HNMR(CDCl3)：8.48(d，1H)，7.38(d，1H)，7.20(t，1H)，7.02-6.96(m，2H)，3.84(s，3H)，3.41(m，1H)，1.36(d，6H)。
                       步骤3
          2-(2-异丙基-3-甲氧基-苯基)-乙胺。
使用类似于实施例659步骤2的方法，使用2-异丙基-1-甲氧基-3-(2-硝基-乙烯基)-苯(3.92克，17.7mmol)、LAH(53.1mmol)和AlCl3(53.1mmol)，得到2-(2-异丙基-3-甲氧基-苯基)-乙胺(3.4克)的粘性油。1HNMR(CDCl3)：7.08(t，1H)，6.77-6.73(m，2H)，3.80(s，3H)，3.22(m，1H)，2.89(m，2H)，2.80(m，2H)，1.32(d，6H)。
                       步骤4
     [2-(3-羟基-2-异丙基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯。
Figure A0382224104802
在-78℃及氮气氛围下，用40分钟将1M BBr3/DCM(44.2mmol)滴加到2-(2-异丙基-3-甲氧基-苯基)-乙胺(3.4克，17.7mmol)的DCM(40ml)搅拌溶液中。加入完成后，在室温下搅拌两个小时。冷却反应混合物回到-78℃，用MeOH(25ml)淬灭并浓缩。向该粗品中加入THF(50ml)、1M K2CO3水溶液(45ml)和Boc20(4.24克，19.4mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒在NH4Cl水溶液中后，用EtOAc提取，用盐水洗涤提取液，干燥(Na2SO4)并浓缩。用硅胶纯化粗品(10％至40％EtOAc/己烷)，得到[2-(3-羟基-2-异丙基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(4.02克)的粘稠琥珀色油。1HNMR(CDCl3)：6.97(t，1H)，6.70(d，1H)，6.58(d，1H)，4.58(br.s，1H)，3.30(m，2H)，3.23(m，1H)，2.83(t，2H)，1.44(s，9H)，1.37(d，6H)。
                         步骤5
         {2-[3-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-2-异丙基-
              苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
使用类似于实施例221步骤1的方法，使用[2-(3-羟基-2-异丙基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(4.02g，14.4mmol)、6-氯烟腈(1.99克，14.4mmol)和K2CO3(2.98克，21.5mmol)，得到{2-[3-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-2-异丙基-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(4.11克)的黄色泡沫。1HNMR(CDCl3)：8.50(s，1H)，7.92(d，1H)，7.17(t，1H)，7.06(d，1H)，7.01(d，1H)，6.86(d，1H)，4.63(br s，1H)，3.34(m，2H)，3.27(m，1H)，2.91(t，2H)，1.44(s，9H)，1.24(d，6H)。
                       步骤6
        {2-[3-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-2-
        异丙基-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯。
使用类似于实施例710步骤3所描述的方法，{2-[3-(5-氰基-吡啶-2-基氧基)-2-异丙基-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(4.11g，10.7mmol)水解得到{2-[3-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-2-异丙基-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(4.30克)的黄色泡沫。
1HNMR(CDCl3)：8.63(s，1H)，8.18(d，1H)，7.15(t，1H)，7.03(d，1H)，6.95(d，1H)，6.86(d，1H)，5.98(br.s，2H)，4.67(br.s，1H)，3.34(m，2H)，3.26(m，1H)，2.90(t，2H)，1.44(s，9H)，1.26(d，6H)。
                      步骤7
     6-[3-(2-氨基-乙基)-2-异丙基-苯氧基]-烟酰胺。
按照实施例651步骤6所描述的方法，将{2-[3-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-2-异丙基-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁基酯(4.30g，10.7mmol)脱保护，得到6-[3-(2-氨基-乙基)-2-异丙基-苯氧基]-烟酰胺(2.72克)的白色泡沫。1HNMR(DMSO-d6)：8.59(s，1H)，8.23(d，1H)，8.01(s，1H)，7.44(s，1H)，7.11(t，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.80(d，1H)，3.24(m，1H)，2.71(m，4H)，1.72(br.s，2H)，1.17(d，6H)。
                          步骤8
使用类似于实施例710步骤4的方法，使用6-[3-(2-氨基-乙基)-2-异丙基-苯氧基]-烟酰胺(299mg，1.00mmol)、戊醛(112mg，1.30mmol)和NaBH4(57mg，1.50mmol)，得到无色玻璃状的标题化合物(245mg)。质谱(离子喷雾)：m/z＝370(M+1)；1HNMR(DMSO-d6)：8.59(s，1H)，8.22(d，1H)，8.00(s，1H)，7.44(s，1H)，7.10(t，1H)，7.01(m，2H)，6.80(d，1H)，3.24(m，1H)，2.76(m，2H)，2.63(m，2H)，2.50(m，2H)，1.38(m，2H)，1.25(m，4H)，1.16(d，6H)，0.84(t，3H)。
                      实施例717
         6-(2-甲氧基-4-{[2-(4-甲基环己基)乙氨基]
              甲基}苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.100克，0.367mmol)、2-(4-甲基环己基)乙胺(0.0571克，0.404mmol)和3_分子筛放入一个管瓶中。加入甲醇(3.6ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分)并搅拌直到不再放出气体。将反应混合物直接装填在5g ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过用6％至15％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱10g ISCO_柱来纯化，得到6-(2-甲氧基-4-{[2-(4-甲基环己基)乙氨基]甲基}苯氧基)烟酰胺(0.0958g，65.6％)。在二氯甲烷(2.5mL)中溶解化合物，并加入1当量的0.50M甲磺酸的二氯甲烷溶液。短时搅拌溶液，然后浓缩，得到标题化合物：TOF MS ES+398.2(M+H)+，HRMS C23H32N3O3的计算值：398.2444(M+H)+，测定值：398.2440，时间：0.52min；元素分析：C23H31N3O3.0.5H2O的计算值：C，57.35；H，7.22；N，8.36。测定值：C，57.33；H，6.94；N，8.34。
                     实施例718
       6-(4-{[2-(2，4-二氟苯基)乙氨基]甲基}
          -2-甲氧基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104841
向LiAlH4(0.417克，11.0mmol)的THF(25ml)浆液中加入AlCl3(1.47克，11.0mmol)的THF溶液(10ml)。冷却反应混合物至0℃，并慢慢地加入2，4-二氟苯基乙腈(0.11克，6.53mmol)。用饱和Na2CO3水溶液(10mL)淬灭，通过Celite_衬垫过滤。用二氯甲烷将滤液稀释至150ml。用1.0N HCl(2×100mL)将产物提取出来。加入5.0N NaOH，直到水层呈碱性。将二氯甲烷(2×100mL)提取水层，用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到2-(2，4-二氟苯基)乙胺的粗品胺。
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.300g，1.10mmol)、2-(2，4-二氟苯基)乙胺(0.343g，2.184mmol)和3_分子筛放入一个管瓶中。加入甲醇(4.4ml)，封盖并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过用2％至20％(2.0M NH3/甲醇)/乙酸乙酯洗脱40g ISCO_柱来纯化，得到6-(4-{[2-(2，4-二氟苯基)乙氨基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺。在甲醇(5.0mL)中溶解化合物，并加入1当量的0.50M甲磺酸的二氯甲烷溶液。短时搅拌溶液而后浓缩，得到标题化合物：TOF MS ES+414.2(M+H)+，HRMS C22H22N3O3F2的计算值：414.1629(M+H)+，测定值：414.1613，时间：0.52min；HPLC[YMC-Propack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水中)，1.0ml/min，10-20％，5min，20-95％，18min]，tR＝11.6min，纯度100％。
                    实施例719
    5-(2-甲氧基-4-戊基氨基甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
   A部分：5-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
在DMF(23.7ml)中溶解5-氯吡嗪-2-甲酰胺(实施例387，A部分)(0.374克，2.34mmol)和香草醛(0.361克，2.34mmol)。加入K2CO3(0.821克，8.94mmol)，在100℃加热1.5小时。浓缩反应混合物。用水(50ml)处理固体，并用二氯甲烷(3×100ml)提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.625g，96.4％)：TOF MSES+274.1(M+H)+，HRMS C13H12N3O4的计算值：274.0828(M+H)+，测定值：274.0829，时间：0.55min；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/(0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/min，5-95％，19min]，tR＝10.2min，纯度98.1％。
     B部分：5-(2-甲氧基-4-戊基氨基甲基苯氧基)
                  吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例719，部分A)(0.200克，0.732mmol)、戊胺(0.0670克，0.769mmol)和3_分子筛放在一个管瓶中。加入甲醇(3.6ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(大约3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用60％到90％(5％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份。在乙酸乙酯(50ml)中处理固体，并用1.0N NaOH洗涤，得到标题化合物(0.180克，71.7％)：TOF MS ES+345.2(M+H)+，HRMS C18H25N4O3的计算值：345.1927(M+H)+，测定值：345.1926，时间：0.52min；HPLC[WatersXTerraTM C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/min，5-95％，23min]，tR＝10.4min，纯度100％。
                    实施例720
        5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)
        乙氨基]甲基}苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例719，部分A)(0.200克，0.732mmol)，2-(四氢吡喃-4-基)乙胺(0.0993克，0.769mmol)和3_分子筛装在管瓶中。加入甲醇(3.6ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(约3-5当量，分为两部分)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份。在乙酸乙酯(50ml)中吸收固体，并用1.0N NaOH洗涤，得到标题化合物(0.168克，59.4％)：TOF MS ES+387.2031(M+H)+，HRMS：C20H27N4O4的计算值：387.2032(M+H)+，测定值：387.2031，时间0.52min；HPLC[WatersTerraTM C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％三氟乙酸/乙腈)/{0.1％三氟乙酸/水)，1.0ml/分钟，5-95％，23分钟]，tR＝8.7min，纯度100％。
                    实施例721
6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}哒嗪-3-甲酰胺
Figure A0382224104871
             部分A：6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯
Figure A0382224104872
将6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-羧酸一水合物(33.0克，209mmol)溶解在SOCl2(700ml)中，并回流2.5小时。浓缩深色的溶液至完全干燥。将固体放入到二氯甲烷(700ml)中，冷却到0℃，加入甲醇(9.6ml)和三乙胺(54.5ml)。使反应混合物在搅拌过夜的过程中升温至室温。将反应混合物装填在硅胶填料上。用20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗涤填料。用色谱分离法纯化不纯的馏份，用50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱得到标题化合物(29.4克，82％)：TOF MSES+173.0(M+H)+，HRMS C6H6N2O2Cl的计算值：173.0118(M+H)+，测定值：173.0130，时间0.53min；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，20-95％用18分钟]，tR＝6.9分钟，纯度100％。
             部分B：6-氯哒嗪-3-甲酰胺
Figure A0382224104873
将甲基6-氯哒嗪-3-羧酸酯(0.498克，2.89mmol)溶解在甲醇(28ml)中。用丙酮/干冰浴冷却溶液到0℃。向反应混合物中鼓泡通入氨，然后用1小时使其升温到0℃，而后浓缩，得到标题化合物(0.451克，99％)：TOF MS ES+157.0(M)+，HRMS C5H4N3OCl的计算值：157.0043(M)+，测定值：157.0010，时间：4.45分钟；HPLC[YMC-Propack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝5.2分钟，纯度100％。
    部分C：6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)哒嗪-3-甲酰胺
将5-氯哒嗪-2-甲酰胺(实施例721，部分B)(0.502克，3.18mmol)和香草醛(0.484克，3.18mmol)溶解在DMF(16ml)中。加入K2CO3(1.10克，7.96mmol)，在100℃加热3.6小时。浓缩反应混合物。将固体放入到水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×100ml)提取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.824克，95％)：TOF MS ES+274.1(M+H)+，HRMS C13H12N3O4的计算值：274.0828(M+H)+，测定值：274.0832，时间：0.59分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95，5分钟]，tR＝11.4分钟，纯度96.3％。
           部分D：6-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)
               甲基]苯氧基}哒嗪-3-甲酰胺
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)哒嗪-3-甲酰胺(实施例721，部分C)(0.200克，0.732mmol)，异戊胺(0.0670克，0.769mmol)和3_分子筛装在管瓶中。加入甲醇(3.6ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用10％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份。将固体放入到乙酸乙酯(50ml)中，并用1.0N NaOH(2×10ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.112克，44％)：TOF MS ES+345.2(M+H)+，HRMS C18H25N4O3的计算值：345.1927(M+H)+，测定值：345.1926，时间：0.52分钟；元素分析：C18H24N4O3的计算值：C，62.77；H，7.02；N，16.27.测定值：C，62.29；H，7.01；N，15.50。
                   实施例722
       6-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)
        乙氨基]甲基}苯氧基)哒嗪-3-甲酰胺
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)哒嗪-3-甲酰胺，(实施例721，部分C)(0.200克，0.732mmol)，2-(四氢吡喃-4-基)乙胺(0.0993克，0.769mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(3.6ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用10％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份。将固体放入到乙酸乙酯(50ml)中，并用1.0N NaOH(2×10ml)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.154克，54％)：TOF MS ES+387.2(M+H)+，HRMSC20H27N4O4的计算值：387.2032(M+H)+，测定值：387.2024，时间：0.52分钟；元素分析：C20H26N4O4的计算值：C，62.16；H，6.78；N，14.50.测定值：C，61.58；H，6.66；N，14.13。
                    实施例723
   6-(2-甲氧基-4-丙氨基甲基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，丙胺(0.060克，1.01mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，得到标题化合物(0.327克，84％)：TOF MSES+316.2(M+H)4，HRMS C17H22N3O3的计算值：316.1661(M+H)+，测定值：316.1671，时间：0.52分钟；HPLC[YMC-Pro Pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝8.3分钟，纯度100％。
                    实施例724
   6-[4-(异丁基氨基甲基)-2-甲氧基苯氧基]烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104902
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，异丁胺(0.074克，1.01mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25g ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，得到标题化合物(0.344克，87％)：TOF MS ES+330.2(M+H)+，HRMS C18H24N3O3的计算值：330.1818(M+H)+，测定值：330.1808，时间：0.52分钟；HPLC[YMC-Pro Pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝9.2分钟，纯度100％。
                    实施例725
          6-{4-[(2，2-二甲基丙氨基)甲基]-2-
            甲氧基苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104911
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，新戊胺(0.074克，1.01mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，提供标题化合物(0.339克，89％)：TOF MSES 344.2(M+H)+，HRMSC19H26N3O3的计算值：344.1974(M+H)+，测定值：344.1963，时间：0.52分钟；HPLC[YMC-Pro Pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝9.9分钟，纯度99.2％。
                    实施例726
        6-(2-甲氧基-4-{[(四氢吡喃-4-基甲基)
           氨基]甲基}苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104921
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，4-氨基甲基四氢吡喃(0.116克，1.01mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(约3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，得到标题化合物(0.375克，85％)：TOF MS ES+372.2(M+H)+，HRMS C20H26N3O4的计算值：372.1923(M+H)+，测定值：372.1909，时间：0.50分钟；HPLC[YMC-Pro Pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝8.3分钟，纯度100％。
                    实施例727
    6-(4-庚基氨基甲基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，庚胺(0.060克，1.01mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25g ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，得到标题化合物(0.341克，79％)：TOF MS ES+372.2(M+H)+，HRMS C21H30N3O3的计算值：372.2287(M+H)+，测定值：372.2294，时间：0.52分钟；HPLC[YMC-Pro Pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝12.7分钟，纯度99.0％。
                    实施例728
        6-{2-甲氧基-4-[(2-吡啶-4-基乙基氨基)
             甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104932
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250g，0.918mmol)，2-吡啶-4-基乙胺(0.060g，1.01mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到25％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，得到标题化合物(0.339克，76％)：TOF MS ES+379.2(M+H)+，HRMS C21H23N4O3的计算值：379.1770(M+H)+，测定值：379.1753，时间：0.32分钟；IR(KBr)3418(N-H)，1194(O-CH3)，1668(C＝O)，1610(H2NCO-)cm-1。
                    实施例729
        6-{2-甲氧基-4-[(3-甲氧基丙氨基)
          甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104941
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，B部分)(0.250克，0.918mmol)，3-甲氧基丙胺(0.090克，1.01mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，得到标题化合物(0.328克，82％)：TOF MS ES+346.2(M+H)+，HRMS C18H24N3O4的计算值：346.1767(M+H)+，测定值：346.1766，时间：0.52分钟；HPLC[Waters XTerraTM C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95，5分钟]，tR＝7.7分钟，纯度100％。
                      实施例730
            6-{4-[(3-乙氧基丙氨基)甲基]-2-
            甲氧基苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104951
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，3-乙氧基丙胺(0.060克，1.01mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，得到标题化合物(0.325克，82％)：TOF MS ES+360.2(M+H)+，HRMS C19H26N3O4的计算值：360.1923(M+H)+，测定值：360.1920，时间：0.52分钟；HPLC[YMC-Pro Pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝9.3分钟，纯度100％。
                      实施例731
          6-{4-[(3-异丙氧基丙氨基)甲基]-2-
            甲氧基苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，3-异丙氧基丙胺(0.060克，1.01mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，得到标题化合物(0.353克，84％)：TOF MS ES+374.2(M+H)+，HRMSC20H28N3O4的计算值：374.2080(M+H)+，测定值：374.2080，时间：0.52分钟；HPLC[YMC-Pro Pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝10.1分钟，纯度100％。
                      实施例732
           6-{4-[(2-异丙氧基乙氨基)甲基]-2-
            甲氧基苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104961
将装6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，2-氨基乙基异丙醚(0.060克，1.01mmol)和3_分子筛在一个管瓶。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，得到标题化合物(0.333克，81％)：TOF MS ES+360.2(M+H)+，HRMSC19H26N3O4的计算值：360.1923(M+H)+，测定值：360.1939，时间：0.52分钟；HPLC[YMC-Pro Pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝9.7分钟，纯度99.2％。
                      实施例733
             6-{4-[(3-乙基戊氨基)甲基]-2-
             甲氧基苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104971
              A部分：3-乙基戊腈
在60℃下向氰化钠(3.33克，67.8mmol)在DMSO(24ml)中的悬浮液中慢慢地加入1-溴-2-乙基丁烷(10克，60.6mmol)。通过用冰浴间歇冷却，保持内部温度在55-60℃之间。加入另外的DMSO(10ml)以使淤浆可搅拌。在70℃加热两个小时，然后冷却到室温。将反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙醚(3×50ml)提取。将有机提取物用5.0N HCl(1×25ml)和水(1×25ml)提取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(6.43克，96％)：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.34(d，J＝6.2Hz，2H)，1.56(m，1H)，1.46(m，4H)，0.93(t，J＝7.3Hz，6H)。
                 B部分：3-乙基戊胺
Figure A0382224104981
将LiAlH4(4.35克，115mmol)在乙醚(57ml)中的淤浆冷却到0℃。使反应混合物在加入3-乙基戊腈(6.38克，57.3mmol)过程中温和回流。搅拌两个小时，而后用1.0N NaOH淬灭。将悬浮液通过Celite_衬垫过滤。分离两层，并将有机层用另外的1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并小心地浓缩，得到标题化合物：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.50(t，J＝7.3Hz，2H)，1.24(m，7H)，0.080(t，J＝7.0Hz，6H)。
           C部分：6-{4-[(3-乙基戊氨基)甲基]
           -2-甲氧基苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，3-乙基戊胺(0.111克，0.964mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸的二氯甲烷溶液。浓缩，得到标题化合物(0.371克，84％)：TOF MS ES+372.2(M+H)+，HRMSC21H30N3O3的计算值：372.2287(M+H)+，测定值：372.2271，时间：0.32分钟；HPLC[Waters XTerraTM C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，23分钟]，tR＝11.9分钟，纯度100％。
                      实施例734
        6-2-甲氧基-4-[(2-吗啉-4-基乙基氨基)
              甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104991
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，2-吗啉-4-基乙胺(0.126克，0.964mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(约3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到30％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸溶液/二氯甲烷。浓缩，得到标题化合物(0.350克，74％)：TOF MS ES+387.2(M+H)+，HRMS C20H27N4O4的计算值：387.2032(M+H)+，测定值：387.2032，时间：0.52分钟；HPLC[Waters XTerraTM C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，23分钟]，tR＝5.7分钟，纯度100％。
                      实施例735
        6-{2-甲氧基-4-[(2-硫吗啉-4-基乙基氨基)
            甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224104992
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，2-硫吗啉-4-基乙胺(0.141克，0.964mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到25％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸溶液/二氯甲烷。浓缩，得到标题化合物(0.356克，73％)：TOF MS ES+403.2(M+H)+，HRMS C20H27N4O3S的计算值：403.1804(M+H)+，测定值：403.1801，时间：0.43分钟；HPLC[Waters XTerra TM C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，23分钟]，tR＝6.2分钟，纯度100％。
                      实施例736
           6-{2-甲氧基-4-[(3-吗啉-4-基丙氨基)
             甲基]苯氧基}烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224105001
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例414，部分B)(0.250克，0.918mmol)，3-吗啉-4-基丙胺(0.139克，0.964mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(6.1ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(ca.3-5当量，分为两部分加入)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到30％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱。将产物溶解在甲醇中，加入一当量的0.5M甲磺酸溶液/二氯甲烷。浓缩，得到标题化合物(0.340克，74％)：TOF MS ES+401.2(M+H)+，HRMS C21H29N4O4的计算值：401.2189(M+H)+，测定值：401.2178，时间：0.52分钟；HPLC[Waters XTerraTM C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，23分钟]，tR＝5.6分钟，纯度100％。
                      实施例737
            5-{4-[(3，3-二甲基丁基氨基)甲基
              -2-氟苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
          A部分：3-氟-4-三异丙基硅烷氧基苯甲醛
在25-29℃，向3-氟-4-羟基苯甲醛(45.01克，0.3213摩尔)和咪唑(43.74克，0.6425摩尔)的DMF(313ml)溶液中，以稳恒流用2分钟加入三异丙基硅基氯化物(74.32克，0.3855摩尔)而后DMF(25ml)。在室温下搅拌1小时，直到通过HPLC确定反应完全(柱：4.6mm×25cm Zorbax RX-C8；洗脱液：50/500.1％三氟乙酸：乙腈；流速2ml/分钟；检测器：230nm；温度：22℃；进样：10μl)。将反应混合物倒在饱和氯化铵水溶液(1L)中，并用乙醚(3×1L)提取。合并乙醚层，用盐水(2×750ml)洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到一个黄色油(106.3g)。将粗品油在1千克Merck等级60的硅胶上用20∶1庚烷/乙酸乙酯纯化(90.14g，94.6％)。
            B部分：(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-
                 氟苯氧基)三异丙基硅烷
Figure A0382224105021
在装有冷凝器和迪安-斯达克榻分水器的5L3颈烧瓶中，加入3-氟-4-三异丙基硅烷氧基苯甲醛(实施例737，A部分)(90.14克，0.3041摩尔)，乙二醇(188.75克，3.041摩尔)，和在甲苯(3.155L)中的对甲苯磺酸(0.58克，0.003041摩尔)。加热至沸腾，回流直到在本迪安-斯达克榻分水器中收集到130ml的水(下层)(5小时)。冷却到室温，用10％碳酸钾水溶液(2×1L)和盐水(2×1L)洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到粗产品。
           C部分：4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯酚
Figure A0382224105022
在23-27℃下向在THF(1.589L)中的(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯氧基)三异丙基硅烷(实施例93，B部分)(105.9克，大约0.311摩尔)中以恒稳流用5分钟加入1.0M四丁基氟化铵(TBAF)的THF(311ml)液，无需冷却。搅拌1小时至通过TLC(19∶1庚烷/乙酸乙酯)监测反应完全。浓缩得到红色油，将其在乙醚(500ml)和去离子水(1L)之间分配。分离各层，将水层用乙醚(500ml)提取。合并乙醚层，用盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得到粗产品(92.9g)。将粗产品溶解在二氯甲烷中，通过400克硅胶60过滤。用二氯甲烷(3×1L馏份)洗涤，并将合并的滤液浓缩，得到不纯的产物。由二氯甲烷/庚烷结晶，得到标题化合物(29.8克，52％)：气相色谱法：保留时间15.96分钟(30m×0.32mm i.d.DB-1柱，0.25微米薄膜厚度；流速：1.2ml/分钟；分流比：55∶1；温度分布：35℃/3分钟，每分钟升高10℃温度；250℃/10.5分钟)。1H NMR(DMSO-d6)δ3.84-3.93(m，2H，CH2)，3.93-4.04(m，2H，CH2)，5.60(s，1H，CH)，6.91(t，]1H，ArH)，7.06(dd，1H，ArH)，7.15(dd，1H，ArH)，10.0(s，1H，OH)。
               D部分：5-(4-[1，3]二氧戊环-2-基
                   -2-氟苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-氯吡嗪-2-甲酰胺(14.18克，0.09摩尔)(见S.Fujii，T.Takagi，S.Toshihisa，M.Seki，Agric.Biol.Chem，1982，46，(8)，2169)，4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯酚(实施例737，C部分)(16.58克，0.09摩尔)，和粉末碳酸钾(31.10克，0.225摩尔)在DMF(213ml)中的混合物在100℃加热2小时。将反应混合物用去离子水稀释到1L，在室温下过滤，并将滤饼用水洗涤。将滤液用乙醚(2×1L)提取，并用硫酸钠干燥提取物。合并滤饼和乙醚提取物，浓缩至干，得到含有残余水和DMF的半固体(32.81克)(用1H NMR测定)。取一部分用乙酸乙酯重结晶，得到纯的样品：熔点169-172℃；
1H NMR(DMSO-d6)δ3.94-4.03(m，2H，CH2)，4.03-4.11(m，2H，CH2)，5.78(s，1H，CH)，7.36(d，1H，ArH)，7.46(t，2H，ArH)，7.73(s，1H，HetH)，8.13(s，1H，HetH)，8.68(d，2H，酰胺)；
13C NMR(DMSO-d6)δ64.879，101.364，114.869，123.251，123.762，132.997，137.855，139.454，140.340，140.744，152.019，154.475，159.643，164.135；
MS(ES+)：m/z 306.0(M+H)。
         E部分：5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将甲酸(90％，453ml)和粗品5-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-2-氟苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，D部分)(32.81克，大约0.09摩尔)混合并搅拌，一开始是清澈的黄色溶液，在室温下一小时后变成稠浆液。在室温下搅拌过夜，直到通过HPLC确定反应完全。将反应用去离子水(1L)淬灭，并用二氯甲烷(4×4L)提取。合并提取物，并与碳酸氢钠水溶液混合。在旋转蒸发器上浓缩，得到固体在水中的淤浆(当分离各层不可能时)。将混合物用乙酸乙酯(4×1L)提取，浓缩合并的提取物，得到黄色固体(29.65克)。用沸腾的甲醇(1L)依次形成淤浆四次，并趁热过滤。合并滤饼，并将其溶于足够的沸腾甲醇，得到澄清溶液。将溶液浓缩到大约1升，使其在0℃结晶。在0℃下过滤得到的淤浆，将滤饼在室温下真空干燥，得到标题化合物(17.79g，75.7％)。
                          1H NMR(DMSO-d6)δ7.70(t，1H，ArH)，7.78(s，1H，HetH)，7.86-7.93(m，2H，ArH)，8.14(s，1H，HetH)，8.73(d，2H，酰胺)，10.01s，1H，CHO)；13C NMR(DMSO-d6)δ116.884，124.606，126.980，133.186，134.967，140.765，144.016，152.493，154.974，159.276，164.057，190.777；MS(ES+)m/z 262.3(M+H).
          F部分：5-{4-[(3，3-二甲基丁基氨基)甲基]
               -2-氟苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.350克，1.14mmol)，3，3-二甲基丁胺(0.19克，1.41mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(9.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.053克，1.41mmol)并搅拌直到不再放出气体。过滤反应混合物，然后浓缩。通过一个40克ISCO_柱用6％到30％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物(0.225克，49％)：TOF MS ES+347.2(M+H)+，HRMS C18H24N4O2F的计算值：347.1883(M+H)+，实测值347.1883，时间0.53min；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝10.9分钟，纯度100％。
                        实施例738
              5-(2-氟-4-{[2-(2-氟苯基)乙氨基]
                甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403，部分B)(0.650克，2.50mmol)，2-氟苯乙胺(0.382克，2.75mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(轻微过量的)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到10％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物(0.718克，75％)：TOF MS ES+384.2(M+H)+，HRMSC21H20N3O2F2的计算值：387.2032(M+H)+，测定值：387.2032，时间：0.52分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/acetonitrile)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，20-95％用18分钟]，tR＝11.4分钟，纯度100％。
                        实施例739
               5-{2-氟-4-[(4-甲基戊基氨基)
                甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403，部分B)(0.650克，2.50mmol)，4-甲基戊胺(实施例433，部分A)(0.278克，2.75mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(轻微过量的)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到10％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物(0.470克，55％)：TOF MSES+346.2(M+H)+，HRMS C19H25N3O2F的计算值：346.1931(M+H)+，测定值：346.1922，时间：0.48分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝11.6分钟，纯度100％。
                        实施例740
         5-{4-[(3，3-二甲基丁基氨基)甲基]
              -2-氟苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403，部分B)(0.650克，2.50mmol)，3，3-二甲基丁胺(0.278克，2.75mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(轻微过量的)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到10％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物(0.543克，63％)：TOF MS ES+346.2(M+H)+，HRMS C19H25N3O2F的计算值：346.1931(M+H)+，测定值：346.1921，时间：0.48分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝11.3分钟，纯度100％。
                        实施例741
            5-{4-[(4，4-二甲基戊氨基)甲基]
               -2-氟苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224105071
               A部分：4，4-二甲基戊腈
Figure A0382224105072
在60℃下向氰化钠(3.33克，67.8mmol)在DMSO(34ml)中的悬浮液中慢慢地加入1-溴-3，3-二甲基丁烷(10克，60.6mmol)。通过用冰浴间歇冷却，保持内部温度在55-65℃之间。在70℃加热1.5小时，然后冷却到室温。将反应混合物用水(100ml)稀释，并用乙醚(3×50ml)提取。将有机提取物用5.0N HCl(1×25ml)和水(1×25ml)提取。用MgSO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(6.66克，98％)：
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.29(t，J＝8.1Hz，2H)，1.63(t，J＝8.1Hz，2H)，0.94(s，9H)。
                 B部分：4，4-二甲基戊胺
将LiAlH4(4.30克，113mmol)在乙醚(57ml)中的淤浆冷却到-30℃。使反应混合物在加入4，4-二甲基戊腈(6.29克，56.6mmol)过程中温和回流。加热回流另外的45分钟。冷却反应混合物到室温，而后用0.1N NaOH淬灭。将悬浮液通过Celite_衬垫过滤。分离两层，并将有机层用另外的1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并小心地浓缩，得到标题化合物：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.68(m，2H)，2.17(bs，2H)，1.44(m，2H)1.18(t，J＝11.0Hz，2H)，0.88(s，9H)。
           C部分：5-{4-[(4，4-二甲基戊氨基)
             甲基]-2-氟苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224105082
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403，B部分)(0.650克，2.50mmol)，4，4-二甲基戊胺(0.317克，2.75mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(轻微过量的)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到10％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物(0.248克，28％)：TOF MS ES+360.2(M+H)+，HRMS C20H27N3O2F的计算值：360.2087(M+H)+，测定值：360.2076，时间：0.48分钟；HPLC[YMC-Propack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝12.3分钟，纯度98.2％。
                        实施例742
               5-4-[(3-乙基戊氨基)甲基]-2-
                氟苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224105091
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403，部分B)(0.650克，2.50mmol)，3-乙基戊胺(实施例733，部分B)(0.317克，2.75mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(轻微过量的)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到10％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物(0.516克，58％)：TOF MSES+360.2(M+H)+，HRMS C20H27N3O2F的计算值：360.2087(M+H)+，测定值：360.2086，时间：0.53分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝12.3分钟，纯度100％。
                        实施例743
5-{4-[(2-环戊基乙氨基)甲基]-2-氟苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
Figure A0382224105092
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403，部分B)(0.650克，2.50mmol)，2-环戊基乙胺(0.792克，2.75mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(轻微过量的)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到10％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物(0.0850克，10％)：TOF MS ES+358.2(M+H)+，HRMS C20H25N3O2F的计算值：358.1931(M+H)+，测定值：358.1925，时间：0.48分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝11.8分钟，纯度94.2％。
                        实施例744
            5-{2-氟-4-[(2-硫吗啉-4-基乙基氨基)
               甲基]苯氧基}吡啶-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例403，部分B)(0.650克，2.50mmol)，2-硫吗啉-4-基乙胺(0.402克，2.75mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(轻微过量的)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到30％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化，得到标题化合物(0.792g，81％)：TOF MSES+391.2(M+H)+，HRMS C19H24N4O2FS的计算值：391.1604(M+H)+，测定值：391.1594，时间：0.48分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝6.7分钟，纯度100％。
                        实施例745
          5-{2-氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]
               -苯氧基}-吡嗪-2-羧酸
Figure A0382224105111
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.400克，1.53mmol)，异戊胺(0.147g，1.68mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.058克，1.53mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)在(80％乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物(0.225g，50％)：TOF MS ES+333.2(M+H)+，HRMS C17H22N4O2F的计算值：333.1727(M+H)+，测定值：333.1714，时间：0.55分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝10.1分钟，纯度100％。
                      实施例746
      5-(2-氟-4-戊氨基甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.400克，1.53mmol)，异戊胺(0.147g，1.68mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.058克，1.53mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)在(80％乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物(0.334g，66％)：TOF MS ES+333.2(M+H)+，HRMS C17H22N4O2F的计算值：333.1727(M+H)+，测定值：333.1722，时间：0.53分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝10.3分钟，纯度96.8％。
                        实施例747
             5-{4-[(4，4-二甲基戊氨基)甲基]
                -2-氟苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224105121
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.400克，1.53mmol)，4，4-二甲基戊胺(0.194g，1.68mmol)(实施例97，部分B)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.058克，1.53mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱，用0％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)在80％(乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份。将固体放入到二氯甲烷(100ml)中，并用1.0NNaOH(2×25ml)洗涤，得到标题化合物(0.314克，57％)：TOF MS ES+361.2(M+H)+，HRMS C19H26N4O2F的计算值：361.2040(M+H)+，测定值：361.2042，时间：0.55分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝12.0分钟，纯度100％。
                        实施例748
   5-{4-[(3-乙基戊氨基)甲基]-2-氟苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.400克，1.53mmol)，3-乙基戊胺(0.194g，1.68mmol)(实施例733，部分B)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.058克，1.53mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)在(80％乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物(0.342克，62％)：TOF MS ES+361.2(M+H)+，HRMS C19H26N4O2F的计算值：361.2040(M+H)+，测定值：361.2048，时间：0.57分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝12.0分钟，纯度96.9％。
                        实施例749
            5-(2-氟-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)
          乙氨基]甲基}苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.400克，1.53mmol)，2-(四氢吡喃-4-基)乙胺(0.217g，1.68mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.058克，1.53mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到30％(2.0M NH3的甲醇溶液)在(80％乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物(0.385克，67％)：TOF MSES+375.2(M+H)+，HRMS C19H24N4O3F的计算值：375.1832(M+H)+，测定值：375.1847，时间：0.53分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，20-95％用18分钟]，tR＝8.6分钟，纯度95.4％。
                        实施例750
           5-(2-氟-4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]
               甲基}苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.400克，1.53mmol)，4-氟苯乙胺(0.234g，1.68mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.058克，1.53mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱，用0％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)在80％(乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份。将固体置于二氯甲烷(100ml)中，并用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，得到标题化合物(0.383克，65％)：TOF MS ES+385.1(M+H)+，HRMSC20H19N4O2F2的计算值：385.1476(M+H)+，测定值：385.1480，时间：0.55分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝11.1分钟，纯度100％。
                        实施例751
             5-{2-氟-4-[(2-噻吩-2-基乙基氨基)
               甲基]苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.400克，1.53mmol)，2-(2-噻吩基)乙胺(0.217g，1.68mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.058克，1.53mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱，用0％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)在80％(乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份。将固体放入到二氨甲烷(100ml)中，并用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，得到标题化合物(0.100克，18％)：TOF MS ES+373.1(M+H)+，HRMS C18H18N4O2F2的计算值：373.1135(M+H)+，测定值：373.1150，时间：0.48分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝10.3分钟，纯度100％。
                        实施例752
         5-(2-氟-4-己基氨基甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224105152
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.400克，1.53mmol)，己胺(0.170g，1.68mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.058克，1.53mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用0％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)在(80％乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物(0.329克，62％)：TOF MS ES+347.2(M+H)+，HRMS C18H24N4O2F的计算值：347.1883(M+H)+，测定值：347.1897，时间：0.57分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝11.4分钟，纯度94.8％。
                        实施例753
           5-(4-{[2-(3，4-二氯苯基)乙氨基]甲基}
              -2-氟苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.400克，1.53mmol)，3，4-二氯苯乙胺(0.320g，1.68mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.058克，1.53mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱，用0％到15％(2.0M NH3的甲醇溶液)在80％(乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份。将固体放入到二氯甲烷(100ml)中，并用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，得到标题化合物(0.293克，44％)：TOF MS ES+435.1(M+H)+，HRMS C20H18N4O2FCl2的计算值：435.0791(M+H)+，测定值：435.0815，时间：0.53分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝12.8分钟，纯度100％。
                      实施例754
             5-{2-氟-4-[(3-异丙氧基丙氨基)甲基]
                 苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224105171
将5-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例737，部分E)(0.400克，1.53mmol)，3-异丙氧基丙胺(0.197g，1.68mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.058克，1.53mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱，用0％到30％(2.0M NH3的甲醇溶液)在80％(乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份。将固体放入到二氯甲烷(100ml)中，并用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，得到标题化合物(0.395克，71％)：TOF MS ES+363.2(M+H)+，HRMS C18H24N4O3F的计算值：363.1832(M+H)+，测定值：363.1821，时间：0.57分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝9.8分钟，纯度100％。
                      实施例755
           6-(4-{[2-(2-氟苯基)乙氨基]甲基}-2-
                甲氧基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
将6-(4-{[2-(2-氟苯基)乙氨基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例431)(0.701，1.18mmol)溶解在甲醇(4.4ml)和二氯甲烷(4.4ml)中。加入0.5M甲磺酸(3.54ml，1.18mmol)的二氯甲烷溶液。搅拌10分钟，然后浓缩，得到标题化合物(0.875g，～100％)：TOF MSES+396.2(M+H)+，HRMSC22H23N3O3F的计算值：396.1723(M+H)+，测定值：396.1739，时间：0.53分钟；HPLC[Waters XTerraTM MS C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，15分钟]，tR＝10.8分钟，纯度100％。
                      实施例756
        6-{4-[(3，3-二甲基丁基氨基)甲基]-2-
          甲氧基苯氧基}哒嗪-3-甲酰胺甲磺酸盐
将6-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)哒嗪-3-甲酰胺(实施例721，部分C)(0.406克，1.49mmol)，3，3-二甲基丁胺(0.216ml，1.56mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(7.4ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.060克，1.56mmol)并搅拌直到不再放出气体。过滤反应混合物，然后浓缩。通过一个40克ISCO_柱用6％到30％(2.0M NH3的甲醇溶液)在(80％乙酸乙酯的己烷溶液)中的溶液洗脱纯化，得到标题化合物的游离碱(0.378克，71％)。将游离碱(0.357，0.99mmol)溶解在甲醇(2.5ml)和二氯甲烷(2.5ml)中。加入0.5M甲磺酸(1.99ml，0.99mmol)的二氨甲烷溶液。搅拌10分钟，然后浓缩，得到标题的甲磺酸盐(0.476g，～100％)：TOF MS ES+359.2(M+H)，HRMSC19H27N4O3的计算值：359.2083(M+H)+，测定值：359.2099，时间：0.53分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝10.7分钟，纯度96.8％。
                      实施例757
          6-(2-氟-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙氨基]
               甲基}苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224105191
将6-(2-氟-4-甲酰基苯氧基)烟酰胺(实施例223，步骤1)(0.700克，2.69mmol)，2-(四氢吡喃-4-基)乙胺(0.348克，2.69mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(13.5ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.204克，5.38mmol)并搅拌直到不再放出气体。过滤反应混合物，然后浓缩。通过色谱分离法纯化，以20ml/分钟的流速用0％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱1小时，得到6-(2-氟-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙氨基]甲基}苯氧基)烟酰胺。(0.717g，71.3％)。将化合物溶解在二氯甲烷∶甲醇(10ml)中，并加入1当量0.50M甲磺酸的二氯甲烷溶液。将溶液搅拌一会儿，然后浓缩，得到标题化合物(0.904克)：TOF MS ES+374.2(M+H)+，HRMS C20H25N3O3F的计算值：374.1880(M+H)+，测定值：374.1881，时间：0.55分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝8.7分钟，纯度100％。
                      实施例758
         5-(4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]甲基}
             -2-甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224105201
将5-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例404，部分D)(0.600克，2.33mmol)，2-(4-氟苯基)乙胺(0.325克，2.33mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(11.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.088克，2.33mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份，然后用EtOAc(100ml)处理。将有机溶液用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(0.478克，54.0％)：TOF MS ES+381.2(M+H)+，HRMSC20H22N4O2F的计算值：381.1727(M+H)+，测定值：381.1729，时间：0.39分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝11.3分钟，纯度97.8％。
                      实施例759
            5-{2-甲基-4-[(2-吡啶-3-基-乙氨基)
               甲基]苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224105202
将5-(4-甲酰基-2-甲基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例404，部分D)(0.600克，2.33mmol)，2-吡啶-3-基乙胺(0.285克，2.33mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(11.7ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.088克，2.33mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到25％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化。浓缩含有产物的馏份，然后用EtOAc(100ml)处理。将有机溶液用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(0.315克，37.2％)：TOF MS ES+364.2(M+H)+，HRMSC20H22N5O2的计算值：364.1773(M+H)+，测定值：367.1774，时间：0.39分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝6.1分钟，纯度100％。
                      实施例760
          6-(4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]甲基}
           -2-甲氧基苯氧基)烟酰胺甲磺酸盐
Figure A0382224105211
将6-(4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)烟酰胺(实施例430)(8.40克，2.12mmol)溶解在二氨甲烷∶甲醇(1∶1)(4.25ml)中，并加入1当量0.50M甲磺酸的二氯甲烷溶液。将溶液搅拌一会儿，然后浓缩，得到标题化合物(0.102克)：TOF MS ES+396.2(M+H)+，HRMS C22H23N3O3F的计算值：396.1723(M+H)+，测定值：396.1731，时间：0.39分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝10.9分钟，纯度100％。
                      实施例761
       5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙氨基]
         甲氧基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺甲磺酸盐
将5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-甲酰胺(实施例391，部分A)(0.600克，2.20mmol)，2-(四氢吡喃-4-基)乙胺(0.285克，2.20mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(11.0ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0833克，2.20mmol)并搅拌直到不再放出气体。过滤反应混合物，然后浓缩。通过色谱分离法纯化，用5％到30％(2.0MNH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱45分钟，得到5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢吡喃-4-基)乙氨基]甲基}苯氧基)吡啶-2-甲酰胺。(0.6103克，71.9％)。将化合物溶解在二氯甲烷∶甲醇(3.2ml)中，并加入1当量0.50M甲磺酸的二氯甲烷溶液。将溶液搅拌一会儿，然后浓缩，得到标题化合物(0.775克)：TOF MS ES+386.2(M+H)+，HRMS C21H28N3O4的计算值：386.2080(M+H)+，测定值：386.2078，时间：0.39分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝9.3分钟，纯度100％。
                      实施例762
 5-{2-甲氧基-4-[(3-甲基丁氨基)甲基]苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224105231
将5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例719，部分A)(0.700克，2.56mmol)，异戊胺(0.234克，2.69mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12.8ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0969克，2.56mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化45分钟。浓缩含有产物的馏份，并将其溶解EtOAc(100ml)。将有机溶液用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.484克，54.9％)：TOF MS ES+345.2(M+H)+，HRMS C18H25N4O3的计算值：345.1927(M+H)+，测定值：345.1938，时间：0.38分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝10.1分钟，纯度95.4％。
                      实施例763
         5-{2-甲氧基-4-[(4-甲基戊氨基)
          甲基]苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例719，部分A)(0.700克，2.56mmol)，4-甲基戊胺(实施例433，部分A)(0.272克，2.69mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12.8ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0969克，2.56mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化45分钟。浓缩含有产物的馏份，然后用EtOAc(100ml)处理。将有机溶液用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将产物溶解在乙醚∶二氯甲烷(5∶1)(25ml)中，加入己烷(20ml)，而后浓缩到约四分之一的体积。过滤沉淀，得到标题化合物(0.335克，36.5％)：TOF MS ES+359.2(M+H)+，HRMSC19H27N4O3的计算值：359.2083(M+H)+，测定值：359.2087，时间：0.38分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝11.3分钟，纯度100％。
                      实施例764
          5-{4-[(3，3-二甲基丁基氨基)甲基]-2-
            甲氧基苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224105241
将5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例719，部分A)(0.700克，2.56mmol)，3，3-二甲基丁胺(0.272克，2.69mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12.8ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0969克，2.56mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化45分钟。浓缩含有产物的馏份，然后用EtOAc(100ml)处理。将有机溶液用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将产物溶解在乙醚∶二氯甲烷(5∶1)(25ml)中，加入己烷(20ml)，而后浓缩到约四分之一的体积。过滤沉淀，得到标题化合物(0.421克，45.9％)：TOF MS ES+359.2(M+H)+，HRMS C19H27N4O3的计算值：359.2083(M+H)+，测定值：359.2093，时间：0.38分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝11.0分钟，纯度98.0％。
                      实施例765
          5-{4-[(4，4-二甲基戊氨基)甲基]-2-
             甲氧基苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例719，部分A)(0.700克，2.56mmol)，4，4-二甲基戊胺(0.310克，2.69mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12.8ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0969克，2.56mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化45分钟。浓缩含有产物的馏份，然后加入EtOAc(100ml)。将有机溶液用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将产物溶解在乙醚∶二氯甲烷(5∶1)(25ml)中，加入己烷(20ml)，而后浓缩到约四分之一的体积。过滤沉淀，得到标题化合物(0.356克，37.3％)：TOF MS ES+373.2(M+H)+，HRMS C20H29N4O3的计算值：373.2240(M+H)+，测定值：373.2245，时间：0.39分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝12.0分钟，纯度98.7％。
                      实施例766
             5-{4-[(3-乙基戊氨基)甲基]-2-甲氧基苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例719，部分A)(0.700克，2.56mmol)，3-乙基戊胺(实施例733，部分B)(0.310克，2.69mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12.8ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0969克，2.56mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化45分钟。浓缩含有产物的馏份，然后加入EtOAc(100ml)。将有机溶液用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将产物溶解在乙醚∶二氯甲烷(5∶1)(25ml)中，加入己烷(20ml)，而后浓缩到约四分之一的体积。过滤沉淀，得到标题化合物(0.302克，31.7％)：TOF MSES+373.2(M+H)+，HRMSC20H29N4O3的计算值：373.2240(M+H)+，测定值：373.2247，时间：0.39分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝12.0分钟，纯度100％。
                      实施例767
          5-(4-{[2-(4-氟苯基)乙氨基]甲基}-2-
            甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224105262
将5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例719，部分A)(0.700g，2.56mmol)，4-氟苯乙胺(0.374克，2.69mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12.8ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0969克，2.56mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化45分钟。浓缩含有产物的馏份，然后加入EtOAc(100ml)。将有机溶液用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将产物溶解在乙醚∶二氯甲烷(5∶1)(25ml)中，加入己烷(20ml)，而后浓缩到约四分之一的体积。过滤沉淀，得到标题化合物(0.545克，53.4％)：TOF MS ES+397.2(M+H)+，HRMS C21H22N4O3F的计算值：397.1676(M+H)+，测定值：397.1689，时间：0.38分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝11.2分钟，纯度100％。
                      实施例768
           5-{4-[(2-异丙氧基乙氨基)甲基]-2-
             甲氧基苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
将5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(实施例719，部分A)(0.700克，2.56mmol)，2-异丙氧基乙胺(0.278克，2.69mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12.8ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0969克，2.56mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化45分钟。浓缩含有产物的馏份，然后用EtOAc(100ml)处理。将有机溶液用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.512克，55.5％)：TOF MS ES+361.2(M+H)+，HRMS C18H25N4O4的计算值：361.1876(M+H)+，测定值：361.1891，时间：0.38分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝9.4分钟，纯度100％。
                      实施例769
            5-{2-甲氧基-4-[(3-甲氧基丙氨基)
               甲基]苯氧基}吡嗪-2-甲酰胺
   A部分：5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure A0382224105282
将5-氯吡嗪-2-甲酰胺(实施例387，部分A)(0.374克，2.34mmol)和香草醛(0.361克，2.34mmol)溶解在DMF(23.7ml)中。加入K2CO3(0.821克，8.94mmol)，在100℃加热1.5小时。浓缩反应混合物。将固体放入到水(50ml)中，并用二氯甲烷(3×50ml)提取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.625克，96.4％)：TOF MSES+274.1(M+H)+，HRMS C13H12N3O4的计算值：274.0828(M+H)+，测定值：274.0829，时间：0.55分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.1％TFA/乙腈)/(0.1％TFA/水)，1.0ml/分钟，5-95％，19分钟]，tR＝10.2分钟，纯度98.1％。
                     B部分：
将5-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)吡嗪-2-甲酰胺(部分A)(0.700克，2.56mmol)，3-甲氧基丙胺(0.240克，2.69mmol)和3_分子筛装在一个管瓶中。加入甲醇(12.8ml)，加盖儿并搅拌过夜。加入NaBH4(0.0969克，2.56mmol)并搅拌直到不再放出气体。直接将反应混合物装填在25克ISCO_预装柱上。将柱在室温下在真空恒温箱中干燥。通过一个40克ISCO_柱用5％到20％(2.0M NH3的甲醇溶液)/乙酸乙酯洗脱纯化45分钟。浓缩含有产物的馏份，然后用EtOAc(100ml)处理。将有机溶液用1.0N NaOH(2×25ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.484克，54.6％)：TOF MS ES+347.2(M+H)+，HRMS C17H23N4O4的计算值：347.1719(M+H)+，测定值：347.1729，时间：0.38分钟；HPLC[YMC-Pro pack C-18(150×4.6mm，S-5microm)，(0.05％TFA/乙腈)/(0.05％TFA/水)，1.0ml/分钟，10-20％用5分钟，然后20-95％用18分钟]，tR＝8.0分钟，纯度100％。
                      实施例770
     N-甲基-6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺
                       步骤1
Figure A0382224105292
从6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酸开始，混合6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酸乙酯(1.5克，5.53mmol)，MeOH(5ml)，THF(5ml)，和5NNaOH(水溶液)(2ml)。回流反应18小时，而后加入1N HCl(水溶液)(2ml)。在旋转蒸发仪上浓缩后，加入乙酸乙酯，沉淀出所需要的产物。过滤并浓缩乙酸乙酯滤液，提供1.14g(产率85％)的标题化合物：TLC 1∶1己烷∶乙酸乙酯Rf：＝0.01。
                      步骤2
     6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-烟酸乙酯
Figure A0382224105301
混合6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酸乙酯(0.62克，2.29mmol)，MeOH(12ml)，原甲酸三甲酯(8ml)，和苯乙胺(0.26ml，2.06mmol)。将反应在室温下在氮气氛围下搅拌3.5小时后，加入NaBH4(251.0mg，2.75mmol)。将反应在室温下搅拌12小时后，减压浓缩，并将混合物加到5g SCX柱上。将柱用MeOH洗涤，并用1N NH3-MeOH洗脱，提供854.0mg(99％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.8(2H，t)，2.8-3.0(4H，m)，3.8(2H，s)，3.9(3H，s)，6.9(1H，d)，7.1-7.4(9H，m)，8.3(1H，d)，8.8(1H，s)；MS m/z 377(M+1)。
                      步骤3
         [4-(5-乙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)
             -苄基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0382224105302
将6-{4-[(叔丁氧羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酸(0.097克，0.21mmol)，CH2Cl2(5ml)，EDC(0.048克，0.25mmol)，HOBt(0.034克，0.25mmol)，Hunig′s碱(92μl，0.53mmol)，和盐酸甲胺(0.014克，0.21mmol)在7ml反应管瓶中混合。反应摇动72小时后，加入10％柠檬酸，而后加入10％NaHCO3，并将有机混合物加到硅藻土柱上。用CH2Cl2洗脱，浓缩，并用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱快速色谱柱，提供55.4mg(57％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.4(9H，s)，2.7-2.9(2H，m)，3.0(3H，s)，4.2-4.4(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，6.3-6.4(1H，br s)，6.9(1H，d)，7.0-7.4(9H，m)，8.1(1H，d)，8.6(1H，s)；MS m/z 362(M-100，Boc)。
                      步骤4
     N-甲基-6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224105311
在7ml反应管瓶中混合[4-(5-乙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁基酯(55.4mg，0.12mmol)，CH2Cl2(4ml)，和三氟乙酸99％(0.8ml)。将反应在振荡器上在室温摇动24小时，减压浓缩。将反应混合物加到2g SCX柱上，用MeOH洗涤，并用1N NH3MeOH洗脱。浓缩样品，提供41.2mg(产率95％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5(1H，br m)，2.7-3.0(7H，m)，3.7(2H，s)，6.2(1H，br s)，6.9(1H，d)，7.0-7.4(9H，m)，8.0(1H，d)，8.4(1H，s)；MS m/z 363(M+1)。
                  实施例771-827
                    中间体1
          6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
在0℃下混合2-(3-甲氧基苯酚)乙胺(10.0g，66.13mmol)，88％甲酸，和多聚甲醛(2.05g，68.25mmol)。将反应在室温下搅拌24小时，减压浓缩。在室温下加入乙酰氯/MeOH(5ml乙酰氯在80mlMeOH中)，并搅拌10分钟。浓缩后，将反应混合物用乙酸乙酯研磨，冷却到室温，过滤，提供8.76g，53.7mmol(产率81％)的标题化合物白色固体：1H NMR(500MHz，d-MeOH)；3.05-13.15(2H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.70(3H，s)，4.30(2H，s)，4.8-5.0(1H，br s)，6.8-6.9(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)；MS m/z 163(M+)。
                    中间体2
         6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
Figure A0382224105322
在室温下混合6-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(5.0，20.5mmol)和48％HBr(水溶液)(20ml)。回流反应24小时后，冷却反应到室温，并减压浓缩。用乙酸乙酯研制并过滤，提供5.5g 20.5mmol(产率99％)的标题化合物黄褐色固体：1H NMR(500MHz，DMSO)；2.8-2.9(2H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.1(2H，s)，6.5-6.7(2H，m)，6.9-7.1(1H，m)，8.8-9.0(2H，br s)，9.4-9.5(1H，s)。
                     中间体3
      6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure A0382224105331
混合6-羟基-1，2，3，4-四氢-异喹啉(5.5g，23.9mmol)，THF，100ml，Et3N(8.3ml，59.8mmol)，和BOC-酸酐(8.3g，28.7mmol)。将反应在室温下在氮保护下搅拌72小时，减压浓缩，而后用1∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱快速色谱分离，提供3.51g，14.1mmol(59％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5(9H，br s)，2.7-2.8(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.4(2H，s)，6.5-6.8(2H，m)，6.9-7.0(1H，m)；MS m/z 150(M+)。
                      中间体4
  6-(4-氰基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
在装有Dean Stark分水器的圆底烧瓶中混合6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.59g，6.36mmol)，甲苯，二甲基乙酰胺(分别为10ml和30ml)，K2CO3(1.25g，9.04mmol)和4-氟苄氰(0.72g，6.04mmol)。将反应在氮气氛下回流4小时，然后冷却到室温。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯从水层提取产物。将产物从乙酸乙酯中沉淀出，提供1.93g，5.5mmol(87％产率)的标题化合物白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5(9H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，4.5(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.5-7.6(2H.m)；MS m/z 249(M+)。
                      中间体5
 6-(4-氨甲酰基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
混合6-(4-氰基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(1.93，5.51mmol)，叔丁醇(50ml)，和KOH(1.56g，27.6mmol)。将反应在室温下搅拌72小时，减压浓缩，然后加入乙酸乙酯。将乙酸乙酯液用盐水溶液洗涤，并将有机层用Na2SO4干燥。将有机层减压浓缩，该反应提供1.93g，2.50mmol(95％产率)的标题化合物白色固体：
1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5(9H，s)，2.75-2.85(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，4.5(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.7-7.9(2H，m)；TLC Rf＝0.52∶1己烷∶乙酸乙酯。
                   中间体6
    4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺
在室温下混合6-(4-氨甲酰基-苯氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(4.0克，10.83mmol)，CH2Cl2(100ml)，和三氟乙酸(25ml)。反应搅拌24小时后，加入1M K2CO3(水溶液)，用若干乙酸乙酯/THF洗液从水层提取产物。减压浓缩有机相，并将其加到用5％乙酸/MeOH预处理的2，10g SCX柱上。用MeOH洗涤SCX柱若干次后，使用1N NH3-MeOH溶液洗脱出产物，提供2.08克，7.7mmol(71％产率)的标题化合物白色泡沫：1H NMR(500MHz，DMSO)；2.9-3.1(2H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.3-3.5(2H，m)，4.1-4.3(2H，m)，7.0-7.2(3H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.5-8.65(1H，m)，9.2-9.4(2H，m)；MS m/z 269(M+1)。
                      实施例771
   4-(2-戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺
在7ml管瓶中混合4-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺(80.0mg，0.30mmol)，DMF(4ml)，Et3N(0.2ml，1.32mmol)，和戊基溴(0.1ml，0.66mmol)。将管瓶装在振荡器上在70℃摇动72小时，而后向反应管形中加入乙酸乙酯瓶，用水和用10％LiCl(水溶液)洗涤若干次，用Na2SO4干燥。将有机混合物浓缩，并用2％1N NH3-MeOH、20％THF、78％CH2Cl2洗脱，提供78.0mg(77％产率)的标题化合物：1HNMR(500MHz，CDCl3)；0.9-1.0(3H，m)，1.3-1.4(4H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，6.8-6.8(2H，m)，6.9-7.1(3H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z339(M+1)。
                      实施例772
 4-[2-(3-甲基-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-苯甲酰胺
Figure A0382224105352
使用类似于实施例771的方法，使用异戊基溴(0.1ml，0.66mmol)，得到63.0mg(62％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9-1.0(6H，m)，1.4-1.8(3H，m)，2.5-2.6(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，2.9-3.0(2H，m)，3.6-3.8(2H，m)，6.8-7.1(5H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 339(M+1)。
                      实施例773
   4-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺
使用类似于实施例771的方法，使用苄基溴(0.1ml，0.66mmol)，得到81.0mg(75％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.6-2.8(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.5-3.7(4H，m)，5.6-6.1(2H，br s)，6.7-6.8(2H，m)，6.8-7.0(3H，m)，7.2-7.4(5H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 359(M+1)。
                      实施例774
  4-(5-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A0382224105362
使用类似于实施例771的方法，使用苯乙基溴(0.1ml，0.66mmol)，得到81.9mg(73％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.7-3.0(7H，m)，3.6-3.8(3H，m)，5.8-6.2(2H，br s)，6.8-7.1(5H，m)，7.2-7.4(5H，m)，7.7-7.9(2H，m)；MS m/z 373(M+1)。
                      中间体7
          6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-
          3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
在装有Dean Stark分水器的圆底烧瓶中混合6-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(5.42g，21.74mmol)，甲苯，二甲基乙酰胺(分别为30ml和90ml)，K2CO3(1.25g，32.61mmol)和6-氯烟酰胺(3.40，21.74mmol)。将反应在氮气氛下回流4小时，然后冷却到室温。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯从水层提取产物。将产物从乙酸乙酯中沉淀出，提供5.8g，15.7mmol(72％产率)的标题化合物白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO)；1.4(9H，s)，2.7-2.9(2H，m)，3.5-3.6(2H，m)，4.4-4.6(2H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.5(1H，s)，8.1(1H，s)，8.2-8.3(1H，m)，8.6(1H，m)。
                   中间体8
      6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224105372
混合6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(4.0克，10.83mmol)，CH2Cl2(100ml)，和三氟乙酸(25ml)。将反应在室温下搅拌12小时，然后向反应中加入1M K2CO3和CHCl3。分离有机层，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压浓缩，并将混合物加到2，10g SCX柱上，用MeOH洗涤，并用1N NH3 MeOH洗脱。浓缩，提供2.91g 10.8mmol(产率71％)的标题化合物白色泡沫：
1H NMR(500MHz，DMSO)；2.9-3.1(2H，m)，3.2-3.5(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，6.9-7.2(3H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.4-7.6(1H，m)，7.9-8.1(1H，m)，8.2-8.4(1H，m)，8.5-8.7(1H，m)，8.2-9.4(2H，m)；MS m/z 269(M+1)。
                    实施例775
      6-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-
               烟酰胺NF7-A00855-011
在7ml管瓶中混合6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺(46.9mg，0.17mmol)，DMF(3ml)，Et3N(0.1ml，0.77mmol)，和苯乙基溴(52μl，0.38mmol)。将反应管瓶加到振荡器上在70℃下振荡72小时，然后加入水和乙酸乙酯。将乙酸乙酯液用水、10％LiCl提取若干次，并用Na2SO4干燥。将有机混合物浓缩，并用30％THF，4％1NNH3MeOH、76％CH2Cl2快速色谱分离，提供23.2mg(37％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.1-1.2(1H，m)，1.6-2.1(7H，m)，2.6-3.0(9H，m)，3.6-4.0(6H，m)，5.7-5.8(1H，m)，6.8-7.3(9H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.5-8.6(1H，m)；MS m/z 374(M+1)。
按照实施例775的方法制备下面的化合物，以游离碱形式分离：
  No.：   X′   最终化合物的名称   数据
  776   苄基   6-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝360(M+1)；1HNMR(500MHz，(CDCl3)2.7-3.0(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，6.8-7.1(3H，m)，7.2-7.5(4H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.5-8.7(1H，s).
  777   戊基   6-(2-戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝340(M+1)；1HNMR(500MHz，(CDCl3)0.8-1.0(3H，m)，1.2-1.4(4H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.4-2.6(2H，m)，2.7-2.8(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.6-3.7(2H，m)，5.8-6.3(1H，br d)，6.8-7.1(4H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.5-8.7(1H，s).
  778   2-1H-Indo-3-基-乙基   6-[2-(3-苯基-丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝413(M+1)；
  779   2-(3-氯-苄基)   6-[2-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝388(M+1)；
  780   2-(2-氨甲酰基-乙基)   6-[2-(2-氨甲酰基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝341(M+1)；
  781   2-(2-苯基硫基-乙基)   6-[2-(2-苯基硫基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝406(M+1)；
  782   2-(3-甲基-丁基)   6-[2-(3-甲基-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝340(M+1)；
  783   2-(4-三氟甲基-苄基)   6-[2-(4-三氟甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝428(M+1)；
  784   2-(3-氯-苄基)   6-[2-(3-氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z-394(M+1)；
  785   2-(3-苯基-烯丙基)   6-[2-(3-苯基-烯丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝386(M+1)；
  786   苯并[b]噻吩-3-基甲基   6-(2-苯并[b]噻吩-3-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝450(M+1)；
  787   2-环丙基甲基   6-(2-环丙基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝324(M+1)；
  788   2-(3，5-双三氟甲基-苄基)   6-[2-(3，5-双三氟甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝496(M+1)；
  789   2-(3-溴-苄基)   6-[2-(溴-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝438(M)；
  790   2-(4-甲基-苄基)   6-[2-(4-甲基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝374(M+1)；
  791   2-(2-氟-苄基)   6-[2-(2-氟-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝378(M+1)；
  792   2-(3-甲氧基-苄基)   6-[2-(3-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝390(M+1)；
  793   2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)   6-[2-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝400(M+1)；
  794   2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)   6-[2-(5-氯-噻吩-2-基甲基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝400(M+1)；
  795   2-(2，6-二氯-苄基)   6-[2-(2，6-二氯-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝428(M)；
  796   2-(3-氟-苄基)   6-[2-(3-氟-苄基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝378(M+1)；
  797   2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]   6-{2-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基}-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝404(M+1)；
  798   3-丙酸   3-[6-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基]-丙酸   质谱(离子喷雾)：m/z＝342(M+1)；
  799   2-(3-哌啶-1-基-丙基)   6-[2-(3-哌啶-1-基-丙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝395(M+1)；
  800   2-戊-4-炔基   6-(2-戊-4-炔基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝336(M+1)；
  801   2-(2-哌啶-1-基-乙基)   6-[2-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝381(M+1)；
  802   2-(2-二异丙基氨基-乙基)   6-[2-(2-二异丙基氨基-乙基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝397(M+1)；
  803   2-(3，3，4，4-四氟-丁基)   6-[2-(3，3，4，4-四氟-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝398(M+1)；
  804   2-环丁基甲基   6-(2-环丁基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝338(M+1)；
  805   2-(3，3-二甲基-丁基)   6-[2-(3，3-二甲基-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝354(M+1)；
  806   2-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)   6-[2-(3，4，4-三氟-丁-3-烯基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝378(M+1)；
  807   2-(2-甲氧基-苄基)   6-[2-(2-甲氧基-苄基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氧基]-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝390(M+1)；
  808   2-吡啶-3-基甲基   6-(2-吡啶-3-基甲基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基氧基)-烟酰胺   质谱(离子喷雾)：m/z＝361(M+1)；
                      中间体9
        [2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯
在氮气氛下在0℃混合甲氧基苯基乙胺(9.6ml，66.1mmol)，THF(300ml)，Et3N(11.0ml，78.9mmol)，和氯甲酸甲酯(26.0ml，339mmol)。将反应在室温下搅拌18小时后，将混合物加入到水中，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥有机层，而后减压浓缩。使用2∶1己烷∶乙酸乙酯快速色谱分离，提供13.6g，65.0mmol(98％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.8(2H，t，J＝6.7，7.0Hz)，3.41-3.46(2H，m)，3.7(3H，s)，3.8(3H，s)，4.6-4.8(1H，b s)，6.7-6.8(3H，m)，7.2-7.3(1H，m)；MS m/z 210(M+1)。
                      中间体10
          8-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮
Figure A0382224105432
在180℃下混合多聚磷酸(30g)和[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基]-氨基甲酸甲酯(3.0g，14.33mmol)。将反应搅拌15分钟，然后加入到一烧杯冰中。用CH2Cl2和CHCl3从水中提取产物。将有机层用Na2SO4干燥，而后减压浓缩。使用5％MeOH/乙酸乙酯快速色谱分离，提供0.340g，1.92mmol(13％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.92(2H，t，J＝6.4)，3.43-3.47(2H，m)，3.85(3H，s)，6.2-6.3(1H，b s)，6.8-6.9(2H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.5-7.6(2H，m)；MS m/z178(M+1)。
                      中间体11
         8-甲氧基-1，2，3，4-四氢-异喹啉
在0℃在氮气氛下混合8-甲氧基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮(0.778g，4.40mmol)，THF(20ml)，和LiAlH4(0.333g，8.8mmol)。反应30分钟后，回流2小时，而后冷却到室温。通过在0℃下加入水和1M NaOH猝灭反应，并在室温下搅拌12小时。通过硅藻土过滤反应，并用THF洗脱。减压浓缩滤液后，将混合物加到用5％AcOH/MeOH预处理的10g SCX柱上。用MeOH洗涤若干次后，使用1N NH3-MeOH溶液洗脱出产物，而后减压浓缩，提供0.665g，4.07mmol(93％产率)的标题化合物黄褐色油：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.7-2.0(1H，b s)，2.77(2H，t，J＝5.86)，3.09(2H，t，J＝5.86)，3.8(3H，s)，3.95(2H，s)，6.6-6.8(2H，m)，7.0-7.15(1H，m)；TLC 5％MeOH：乙酸乙酯Rf：＝0.1
                      中间体12
            1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-醇
Figure A0382224105442
在室温下混合8-甲氧基-四氢异喹啉(665.7mg，4.08mmol)和48％HBr。回流反应3小时，而后冷却到室温。将产物从EtOH和乙醚中重结晶，提供754.2mg，3.28mmol(80％产率)的标题化合物略发黄的白色固体：1H NMR(500MHz，DMSO)；2.9(2H，t，J＝6.16，5.86)，3.2-3.4(2H，m)，4.0(2H，s)，6.6-6.8(2H，m)，7.0-7.1(1H，m)，8.8-9.1(2H，b m)，9.9(1H，s)；MS m/z 148(M+)。
                      中间体13
         8-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
Figure A0382224105451
混合8-羟基四氢异喹啉HBr盐(754.2mg，3.28mmol)，和Et3N(2.8ml，19.68mmol)，无水THF(20ml)，和BOC-酸酐(1.14g，3.94mmol)。将反应在室温下搅拌72小时而后用水处理。将有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压浓缩有机层后，使用4∶1己烷∶乙酸乙酯洗脱液快速色谱分离，提供249.6mg，1.01mmol(31％产率)的标题化合物白色泡沫：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5(9H，s)，2.73-2.79(2H，m)，3.D-；.6(2H，m)，4.45-4.61(2H，b s)，6.6-6.9(2H，m)，6.9-7.2(1H，m)；TLC 4∶1己烷∶乙酸乙酯。Rf：＝0.13
                      中间体14
           8-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-
          3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯
在装有搅拌棒，Dean-Stark分水器和回流冷凝器的100ml圆底烧瓶中混合8-羟基-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(249.6mg，1.01mmol)，二甲基乙酰胺(30ml)，甲苯(10ml)，K2CO3(814.74mg，5.90mmol)，和6-氯烟酰胺(626.28mg，4.0mmol)。将反应在氮气保护下回流5小时。冷却到室温后，向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯提取产物。将有机层用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压浓缩，并用20％THF/CH2Cl2快速色谱分离，提供245.1mg，0.66mmol(66％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，d-MeOH)；1.3-1.5(9H，m)，2.8-2.9(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，3.85(2H，s)，6.9-7.0(1H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.2-7.3(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.6-8.7(1H，b s)，8.8(1H，s)；MS m/z 370(M+1)。
                      中间体15
     6-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224105461
在室温下在氮气氛下混合8-(5-氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(249.6mg，1.01mmol)，CH2Cl2(25ml)，和三氟乙酸(10ml)。将反应搅拌12小时后，减压浓缩。将混合物溶解在MeOH中，加到2g SCX柱(用5％乙酸-MeOH预处理)上，用MeOH洗涤若干次，用1N NH3MeOH洗脱出产物，提供156.1mg，0.58mmol(57％产率)标题化合物。
                    实施例809
 6-(2-苯乙基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224105462
使用类似于实施例786的方法，使用苯乙基溴(40μl，0.28mmol)，得到26.9mg(55％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.8-2.1(4H，m)，2.7-3.0(6H，m)，5.9-6.3(2H，br d)，6.8-7.4(10H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.5(1H，s)；MS m/z 374(M+1)。
                      实施例810
  6-(2-苄基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基氧基)-烟酰胺
使用类似于实施例786的方法，使用苄基溴(0.1ml，0.97mmol)，得到45.6mg(63％产率)的标题化合物。
                      实施例811
  6-(2-戊基-1，2，3，4-四氢-异喹啉-8-基氧基)-烟酰胺
Figure A0382224105472
使用类似于实施例786的方法，使用戊基溴(54μl，0.48mmol)，得到32.5mg(48％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，d-MeOH)；0.8(3H，t)，1.2-1.3(4H，m)，1.4-1.6(2H，m)，2.3-2.5(2H，m)，2.7(2H，t)，2.9-3.0(2H，m)，3.5(2H，s)，6.8-7.2(5H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.6(1H，s)；MS m/z 340(M+1)。
                      中间体16
              1，2-双-溴甲基-4-甲氧基-苯
混合3，4-二甲基苯甲醚(2.72g，20.01mmol)，CCl4(50ml)，NBS(7.12g，40.0mmol)，和过氧化苯甲酰(40.0mg，0.17mmol)。回流反应12小时，而后冷却到室温，并减压浓缩。使用4∶1CHCl3∶己烷洗脱液快速色谱分离，提供1.90g，6.4mmol(32％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；3.8(3H，s)，4.6(2H，s)，4.7(2H，s)，6.8-6.9(2H，m)，7.1-7.4(1H，m)；TLC4∶1CHCl3∶己烷Rf：＝0.67
                      中间体17
         2-苄基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A0382224105481
在圆底烧瓶中混合1，2-双溴甲基-4-甲氧基-苯(1.0g，3.40mmol)，苄基三乙基氯化铵(73.5mg，3.2mmol)，50％NaOH(水溶液)/甲苯(3.0ml/14ml)，而后滴加加入苄胺(0.37ml，3.39mmol)。在室温下搅拌反应3小时，而后加入乙酸乙酯，用水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压浓缩后，将混合物加到10g SCX柱上，用MeOH洗涤，并用1N NH3-MeOH洗脱。用3∶1己烷∶乙酸乙酯快速色谱分离，提供580.0mg，2.42mmol(71％产率)的标题化合物棕色油：1H NMR(500MHz，CDCl3)；3.7(3H，s)，3.9-4.0(6H，m)，6.7-6.8(2H，m)，7.1(1H，d)，7.3-7.5(5H，m)；MS m/z 238(M)。
                      中间体18
           2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-酚
混合2-苄基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚(580.0mg，2.42mmol)和48％HBr(水溶液)(20ml)。回流反应5小时，而后冷却到室温。将反应混合物减压浓缩，然后加入到5g SCX柱上。将柱用MeOH洗涤，并用1N NH3-MeOH洗脱，提供265.4mg，1.17mmol(49％产率)的标题化合物褐色固体：1H NMR(500MHz，d-MeOH)；3.8-3.9(4H，m)，3.91(2H，s)，6.6-6.7(2H，m)，7.0(1H，d)，7.2-7.5(4H，m)；MSm/z 226(M+1)。
                      实施例812
    6-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-烟酰胺
在装有搅拌、Dean Stark分水器和氮气氛的圆底烧瓶中混合2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-酚(265.4mg，1.18mmol)，甲苯(10ml)，DMA(30ml)，K2CO3(244.6mg，1.77mmol)，和6-氯烟酰胺(184.4mg，1.18mmol)。回流反应6小时，而后冷却到室温，并加入乙酸乙酯。将乙酸乙酯层用水、盐水洗涤若干次，并用Na2SO4干燥。减压浓缩后，通过反相色谱分离法纯化混合物(5％到95％(0.01％TFA的乙腈缓冲液)/水)提供333.4mg，0.97mmol(82％产率)的标题化合物白色泡沫：
1H NMR(500MHz，d-MeOH)；4.6-4.8(6H，m)，7.0(1H，d)，7.1-7.2(2H，m)，7.4-7.6(5H，m)，8.2(1H，d)，8.6(1H，s)；MS m/z 346(M+1)。
                      中间体19
        6-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-烟酰胺
将6-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-烟酰胺(230.0mg，0.67mmol)，EtOH(5ml)，10％Pd-C(45.0mg)混合，和用气球混入氢气。将反应在室温在大气压下搅拌168小时。将反应混合物使用MeOH洗脱液通过硅藻土衬垫过滤，而后将滤液减压浓缩。将混合物加到2g SCX柱上，用MeOH洗涤，并用1N NH3 MeOH洗脱。减压浓缩后，使用10％1N NH3-MeOH/DCM洗脱液将混合物通过快速色谱法纯化，提供19.2mg，0.08mmol(11％产率)的标题化合物白色固体：1HNMR(500MHz，d-MeOH)；4.1-4.3(4H，br m)，6.9-7.1(3H，m)，7.3-7.4(1H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.6(1H，s)；MS m/z 254(M)。
                      实施例813
     6-(2-苯乙基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-烟酰胺
混合6-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-烟酰胺(19.2mg，0.08mmol)，DMF(3ml)，Et3N(46μl，0.33mmol)，和2-苯乙基溴(23μl，0.165mmol)。将反应装在振荡器上在70℃反应12小时，而后冷却到室温，并减压浓缩。将混合物加到2g SCX柱上，用MeOH洗涤，而后用1N NH3 MeOH洗脱。减压浓缩后，使用反相色谱分离法纯化(5％到95％(0.001％TFA的乙腈缓冲液)/水)提供9.5mg，0.03mmol(33％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，d-MeOH)；2.8-3.2(4H，m)，4.1-4.2(4H，m)，6.8-7.1(3H，m)，7.2-7.4(6H，m)，8.2(1H，d)，8.6(1H，s)；MS m/z 358(M)。
                      中间体20
            6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酸乙酯
在装有搅拌、注满甲苯的Dean-Stark分水器和回流冷凝器的圆底烧瓶中混合4-羟基苯甲醛(2.14克，17.5mmol)，K2CO3(3.63克，26.3mmol)，6-氯烟酰胺(3.25克，17.5mmol)和DMA∶甲苯(45∶15ml)溶液。将反应在氮气氛下回流3小时，减压浓缩，而后加入乙酸乙酯。将有机层用水、盐水洗涤若干次，并用Na2SO4干燥。减压浓缩后，用33％己烷、63％乙酸乙酯洗脱液快速色谱分离，提供4.70克，17.4mmol(99％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.4(3H，t)，4.3-4.4(2H，m)，7.1(1H，d)，7.3-7.4(2H，m)，7.9-8.0(2H，m)，8.3(1H，d)，9.9(1H，s)；TLC 2∶1己烷∶乙酸乙酯。Rf＝0.55。
                      中间体21
              6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酸
混合6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酸乙酯(1.5克，5.53mmol)，MeOH(5ml)，THF(5ml)，和5N NaOH(水溶液)(2ml)。回流反应18小时，而后加入1N HCl(水溶液)(2ml)。在旋转蒸发仪上浓缩后，加入乙酸乙酯，沉淀出所需要的产物。过滤并浓缩乙酸乙酯滤液，提供1.14g(产率85％)的标题化合物：TLC 1∶1己烷∶乙酸乙酯。Rf：＝0.01。
                      中间体22
   4-[5-(哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲醛
Figure A0382224105521
将6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酸(250.0mg，1.03mmol)，EDC(237.0mg，1.23mmol)，HOBt(166.2mg，1.23mmol)，和哌啶(0.10ml，1.03mmol)在CH2Cl2(6ml)中混合。将反应在室温在氮气氛围下搅拌24小时后，使用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，加入乙酸乙酯，并用0.1N HCl、10％NaHCO3、盐水洗涤，和用Na2SO4干燥。浓缩反应混合物后，使用2∶1乙酸乙酯∶己烷快速色谱分离，提供144.1mg(45％产率)的标题化合物白色泡沫：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5-1.8(6H，m)，3.3-3.8(4H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.3(1H，m)，9.9(1H，s)；MS m/z 311(M+1)。
                      实施例814
           {6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]
             -吡啶-3-基}-哌啶-1-基-甲酮
Figure A0382224105522
混合4-[5-(哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲醛(72.0mg，0.23mmol)，MeOH(2.3ml)，原甲酸三甲酯(1.6ml)，和苯乙胺(26μl，0.21mmol)。将反应在室温下在氮气氛围下搅拌72小时后，加入NaBH4(10.5mg，0.28mmol)。5小时后，减压浓缩反应，并将混合物加到2g SCX柱上。用MeOH洗涤，并用1N NH3-MeOH洗脱，提供72.2mg(75％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5-1.8(6H，m)，2.8-3.0(4H，m)，3.3-3.8(4H，m)，3.85(2H，s)，6.8(1H，d)，7.1-7.4(9H，m)，8.0(1H，d)，8.2(1H，s)；MS m/z 416(M+1)。
                      实施例815
        (6-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}
          -吡啶-3-基)-哌啶-1-基-甲酮
Figure A0382224105531
使用类似于实施例814的方法，使用异戊胺(25μl，0.21mmol)，得到63.7mg(72％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9-1.0(6H，m)，1.3-1.4(3H，m)，1.4-1.8(8H，br m)，2.6(2H，t)，3.3-3.8(4H，br m)，3.85(2H，s)，6.8(1H，d)，7.1(2H，d)，7.4(2H，d)，7.8(1H，d)，8.2(1H，s)；MS m/z 382(M+1)。
                       中间体23
         6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-烟酸乙酯
Figure A0382224105532
混合6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酸乙酯(0.62克，2.29mmol)，MeOH(12ml)，原甲酸三甲酯(8ml)，和苯乙胺(0.26ml，2.06mmol)。将反应在室温下在氮气氛围下搅拌3.5小时后，加入NaBH4(251.0mg，2.75mmol)。将反应在室温下搅拌12小时后，减压浓缩，并将混合物加到5g SCX柱上。将柱用MeOH洗涤，并用1N NH3-MeOH洗脱，提供854.0mg(99％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；2.8(2H，t)，2.8-3.0(4H，m)，3.8(2H，s)，3.9(3H，s)，6.9(1H，d)，7.1-7.4(9H，m)，8.3(1H，d)，8.8(1H，s)；MS m/z 377(M+1)。
                      中间体24
     6-{4-[3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酸乙酯
Figure A0382224105541
使用类似于中间体23的方法，使用异戊胺(0.20ml，0.50mmol)，得到854.0mg(99％产率)的标题化合物：1H NWPR(500MHz，CDCl3)；0.8-0.9(6H，t)，1.4-1.7(3H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.8(2H，s)，3.9(3H，s)，6.9(1H，d)，7.1-7.4(4H，m)，8.3(1H，d)，8.8(1H，s)；MS m/z 343(M+1)。
                      中间体25
 6-{4-[(叔丁氧羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酸乙酯
Figure A0382224105542
混合6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-烟酸乙酯(0.854克，2.27mmol)，THF(50ml)，三乙胺(0.8ml，5.68mmol)，和BOC-酸酐(0.788克，2.72mmol)。将反应在室温下在氮气氛围下搅拌2.5小时，减压浓缩。加入乙酸乙酯，并用饱和NH4Cl(水溶液)、盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥。减压浓缩有机混合物，而后使用8∶1到3∶1己烷∶乙酸乙酯梯度快速色谱分离，提供333.0mg(33％产率)的标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.4(9H，s)，2.7-2.9(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，3.9(3H，s)，4.3-4.4(2H，m)，6.9(1H，d)，7.1-7.4(9H，m)，8.3(1H，d)，8.8(1H，s)；MS m/z 363(M-100，Boc)。
                      中间体26
         6-(4-{叔-丁氧羰基-(3-甲基-丁基)-
         氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酸乙酯
Figure A0382224105551
使用类似于中间体25的方法，使用6-{4-[3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酸乙酯(0.854克，2.27mmol)，得到311.0mg(31％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.8-0.9(6H，m)，1.3-1.6(12H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.8(3H，s)，4.2-4.4(2H，m)，6.9(1H，d)，7.0-7.3(5H，m)，8.2(1H，d)，8.7(1H，s)；TLC 3∶1己烷∶乙酸乙酯。Rf＝0.34。
                      中间体27
   6-{4-[(叔丁氧羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酸
混合6-{4-[(叔丁氧羰基-苯乙基-氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酸乙酯(0.333克，0.72mmol)，MeOH(5ml)，THF(5ml)，和2.5N NaOH(水溶液)(2ml)。将反应在氮气氛围下回流24小时，减压浓缩。加入2.5NHCl(水溶液)(2ml)、乙酸乙酯，并用水、盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥。将有机混合物减压浓缩，提供293.0mg(91％产率)的标题化合物白色泡沫：1HNMR(500MHz，CDCl3)；1.4(9H，s)，2.6-2.8(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，4.2-4.4(2H，m)，4.3-4.4(2H，m)，6.9(1H，d)，7.0-7.3(9H，m)，8.3(1H，d)，8.8(1H，s)；MS m/z 349(M-100，Boc).
                      中间体28
          6-(4-{[(叔丁氧羰基-(3-甲基-丁基)-
              氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酸
使用类似于中间体27的方法，使用6-(4-{[(叔丁氧羰基-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酸乙酯(0.311克，0.73mmol)，得到273.4mg(92％产率)的标题化合物：
                                                  1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.8-0.9(6H，m)，1.3-1.6(12H，m)，3.0-3.3(2H，m)，3.8(3H，s)，4.3-4.5(2H，m)，6.9(1H，d)，7.0-7.4(5H，m)，8.3(1H，d)，8.8(1H，s)；MS m/z 315(M-100，Boc).
                      中间体29
         [4-(5-乙基氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)
            -苄基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0382224105562
在7ml反应管瓶中混合6-(4-{[(叔丁氧羰基-苯乙基-氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酸(0.097克，0.21mmol)，CH2Cl2(5mL)，EDC(0.048g，0.025mmol)，HOBt(0.034g，0.25mmol)，Hunig′s碱(92μl，0.53mmol)，和盐酸甲胺(0.014g，0.21mmol)。反应摇动72小时后，加入10％柠檬酸，而后加入10％NaHCO3，并将有机混合物加到硅藻土柱上。用CH2Cl2洗脱，浓缩，并用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱液快速色谱分离，提供55.4mg(57％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.4(9H，s)，2.7-2.9(2H，m)，3.0(3H，s)，4.2-4.4(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，6.3-6.4(1H，br s)，6.9(1H，d)，7.0-7.4(9H，m)，8.1(1H，d)，8.6(1H，s)；MS m/z 362(M-100，Boc)。
                      中间体30
         [4-(5-乙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基]
              -苯乙基-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于中间体29的方法，使用2.0M乙胺的MeOH溶液(0.11ml，0.21mmol)，得到72.3mg(72％产率)的标题化合物：1HNMR(500MHz，CDCl3)；0.2(3H，t)，1.4(9H，m)，2.7-2.9(2H，m)，3.3-3.5(4H，m)，4.2-4.4(2H，m)，6.2(1H，br s)，6.9(1H，d)，7.0-7.4(9H，m)，8.1(1H，d)，8.6(1H，s)；MS m/z 376(M-100，Boc)。
                      中间体31
         [4-(5-异丙基氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-
             苄基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯
使用类似于中间体29的方法，使用异丙胺(18.0μl，0.21mmol)，得到70.6mg(产率69％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.2(6H，d)，1.4(9H，s)，2.6-2.8(2H，m)，3.2-3.4(2H，m)，4.2-4.4(3H，m)，5.9(1H，ds)，6.8(1H，d)，6.9-7.0(9H，m)，8.0(1H，d)，8.4(1H，s)；MS m/z 390(M-100，Boc)。
                      中间体32
         (3-甲基-丁基)-[4-(5-甲基氨基甲酰基-
          吡啶-2-基氧基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0382224105582
在7ml反应管瓶中混合6-(4-{[叔丁氧羰基-(3-甲基-丁基)-氨基]-甲基]-苯氧基)-烟酸(0.090克，0.21mmol)，CH2Cl2(5ml)，EDC(0.048克，0.25mmol)，HOBt(0.034克，0.25mmol)，Hunig′s碱(92μl，0.53mmol)，和盐酸甲胺(0.014克，0.21mmol)。反应摇动72小时后，加入10％柠檬酸，而后加入10％NaHCO3，并将有机混合物加到硅藻土柱上。用CH2Cl2洗脱，浓缩，并用2∶1乙酸乙酯∶己烷洗脱液快速色谱分离，提供56.2mg(产率63％)的标题化合物：1HNMR(500MHz，CDCl3)；0.9(6H，d)，1.3-1.6(12H，m)，3.0(3H，s)，3.1-3.3(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，6.3(1H，br s)，6.9(1H，d)，7.1(2H，d)，7.2-7.4(2H，m)，8.1(1H，d)，8.5(1H，s)；MS m/z328(M-100，Boc)。
                      中间体33
Figure A0382224105591
         [4-(5-乙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)
         -苄基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯
使用类似于中间体42的方法，使用2.0M乙胺的MeOH溶液(0.11ml，0.21mmol)，得到66.7mg(72％产率)的标题化合物：1HNMR(500MHz，CDCl3)；0.9(6H，d)，1.2(3H，t)，1.3-1.6(12H，m)，3.1-3.3(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，4.3-4.5(2H，m)，6.2(1H，br s)，6.9(1H，d)，7.1(2H，d)，7.2-7.4(2H，m)，8.1(1H，d)，8.5(1H，s)；MS m/z 328(M-100，Boc)。
                      中间体34
         [4-(5-异丙基氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-
            苄基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0382224105592
使用类似于中间体42的方法，使用异丙胺(18.0μl，0.21mmol)，得到66.7mg(产率41％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9(6H，d)，1.3(6H，d)，1.3-1.6(12H，m)，3.1-3.4(2H，m)，4.2-4.3(1H.m)，4.3-4.5(2H，m)，5.9(2H，br s)，6.9(1H，d)，7.1(2H，d)，7.2-7.4(3H，m)，8.1(1H，d)，8.5(1H，s)；MS m/z328(M-100，Boc)。
                      实施例816
     N-乙基-6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例770的方法，使用[4-(5-乙基氨甲酰基-吡啶-2-基氧基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(72.3mg，0.15mmol)，得到45.6mg(产率80％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.2(3H，t)，2.8-3.0(4H，m)，3.4-3.6(2H，m)，3.8(2H，s)，6.1(1H，br s)，6.9(1H，d)，7.0-7.4(9H，m)，8.1(1H，d)，8.5(1H，s)；MS m/z376(M+1)。
                      实施例817
    N-异丙基-6-[4-(苯乙基氨基-甲基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例770的方法，使用[4-(5-异丙基氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-苯乙基-氨基甲酸叔丁酯(70.6mg，0.14mmol)，得到64.5mg(产率99％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.3(6H，d)，2.8-3.0(4H，m)，3.8(2H，s)，4.2-4.4(1 ri，m)，5.9(1R，ds)，6.9(1H，d)，7.0-7.4(9H，m)，8.1(1H，d)，8.5(1H，s)；MS m/z 390(M+1)。
                      实施例818
   N-甲基-6-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224105611
使用类似于实施例770的方法，使用(3-甲基-丁基)-[4-(5-甲基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-氨基甲酸叔丁基酯(56.2mg，0.13mmol)，得到33.9mg(产率79％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9(6H，d)，1.3-1.5(2H，m)，1.5-1.8(2H，br m)，2.7(2H，t)，2.9-3.0(4H，m)，3.8(2H，s)，6.2(1H，br s)，6.9(1H，d)，7.1(2H，d)，7.2-7.4(2H，m)，8.1(1H，d)，8.5(1H，s)；MS m/z328(M+1)。
                      实施例819
    N-乙基-6-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224105612
使用类似于实施例770的方法，使用[4-(5-乙基氨基甲酰基-吡啶-2-基氧基)苄基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(66.7mg，0.15mmol)，得到44.4mg(产率86％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9(6H，d)，1.2(3H，t)，1.3-1.5(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，2.6(2H，t)，3.4-3.6(2H，m)，3.8(2H，s)，6.2(1H，br s)，6.9(1H，d)，7.1(2H，d)，7.2-7.4(2H，m)，8.1 1H，d)，8.5(1H，s)；MS m/z 342(M+1)。
                      实施例820
  N-异丙基-6-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A0382224105621
使用类似于实施例770的方法，使用[4-(5-异丙基氨甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苄基]-(3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(39.6mg，0.09mmol)，得到26.0mg(产率84％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9(6H，d)，1.3(6H，d)，1.4-1.5(2H，m)，1.5-1.7(2H，m)，2.7(2H，t)，3.8(2H，s)，4.2-4.3(1H，m)，5.9(1H，br s)，6.9(1H，d)，7.1(2H，d)，7.2-7.4(3H，m)，8.1(1H，d)，8.5(1H，s)；MS m/z 356(M+1)。
                      中间体35
         1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸乙酯
Figure A0382224105622
在室温下在氮气氛围下混合派丁酸乙酯(9.9ml，63.6mmol)，K2CO3(13.2克，95.4mmol)，和DMF(300ml)。将反应混合物加热到70℃，加热30分钟，然后加入4-甲氧基氯化苄(9.5ml，69.9mmol)。将反应搅拌在70℃下搅拌5小时，而后将反应混合物冷却到室温，并另外搅拌12小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并用水而后盐水提取。用无水Na2SO4干燥有机层。减压浓缩，用3∶1己烷∶乙酸乙酯快速色谱分离，得到14.6克(82％产率)的标题化合物：
                               1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.2(3H，t)，1.4-1.6(2H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.2(1H，t)，1.5-1.8(2H，m)，2.9(1H，d)，3.5(2H，q)，3.8(3H，s)，4.1(2H，dd)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)；MS m/z 278(M+1).
                      中间体36
    1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺
在-10℃下在氮气氛围下混合1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸乙酯(9.3克，33.5mmol)，THF(200ml)，N，O-二甲基羟基胺(4.9克，50.3mmol)。通过滴加加入异丙基氯化镁(50.3mL，100.6mmol)。将反应搅拌6小时，使其升温至室温。将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，并用乙酸乙酯从水中提取产物。将有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压浓缩，用1∶1己烷∶乙酸乙酯，而后用1∶己烷∶乙酸乙酯(含有3％1N NH3 MeOH)进行快速色谱分离，得到9.13g(93％产率)的标题化合物：1HNMR(500MHz，CDCl3)；1.4-1.7(3H，m)，1.8(1H，d)，1.9(1H，t)，2.1(1H，t)，2.8-3.0(3H，m)，3.1(3H，s)，3.5(2H，d)，3.6(3H，s)，3.8(3H，s)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)；MS m/z293(M+1).
                    中间体37
        1-[1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-基]-
             丙-1-酮(NF7-A00855-198)。
在-78℃下在氮气氛围下混合1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(416.0mg，1.42mmol)和THF(10ml)。通过滴加，加入乙基溴化镁(0.56mL，1.7mmol)。将反应搅拌12小时，使其升温至室温。然后在室温下加入另外的乙基溴化镁(0.56mL，1.7mmol)。将反应搅拌1小时后，将反应混合物用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭，并用乙酸乙酯从水中提取产物。将有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。减压浓缩，并加入到用5％AcOH/MeOH预处理的SCX(5克)柱上。用MeOH洗涤，并用1N NH3MeOH洗脱，得到280.6mg(76％产率)的标题化合物：1HNMR(500MHz，d-MeOH)；0.9(3H，q)，1.2-1.4(1H，m)，1.5-1.7(1H，m)，1.7-1.8(1H，m)，1.9(1H，d)，1.9-2.1(2H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.6-2.7(1H，m)，2.8(1H，d)，2.9(1H，d)，3.5(2H，s)，3.8(3H，s)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)；MS m/z 262(M+1).
                      中间体38
           1-(4-甲氧基-苄基)-3-丙基-哌啶
Figure A0382224105642
在室温在氮气氛围下混合1-[1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-基]-丙-1-酮(277.3mg，1.07mmol)，二乙二醇(10ml)，KOH(178.0mg，3.18mmol)，和肼一水合物(1.0ml)。将反应混合物加热到120℃，加热2小时，而后220℃4小时。冷却反应到室温，而后将反应混合物倒到饱和NH4Cl(水溶液)中。用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压浓缩，用3％1N NH3 MeOH/CH2Cl2快速色谱分离，得到105.2mg(40％产率)的标题化合物：
                        1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9(3H，t)，1.1-1.4(4H，m)，1.5-1.7(3H，m)，1.7(1H，d)，1.9(1H，td)，2.7-2.9(2H，m)，3.5(2H，dd)，3.8(3H，s)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)；MS m/z 248(M+1).
                      实施例821
      6-[4-(3-丙基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
在50-60psi下在Parr振荡器上将1-(4-甲氧基-苄基)-3-丙基-哌啶(105.2mg，0.43mmol)，乙醇(50ml)，10％Pd(OH)2/C(75.0mg)和氢气在30℃下混合12小时。过滤反应混合物，然后加入5％AcOH/MeOH(3ml)，6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酰胺(中间体51)(40.0mg，0.31mmol)，和NaCNBH3(83.7mg，0.34mmol)。在室温下搅拌72小时，然后将反应混合物减压浓缩。将反应混合物加到SCX柱(2g)上，用甲醇洗涤，并用1N NH3 MeOH洗脱。减压浓缩，用3％1N NH3MeOH/CH2Cl2快速色谱分离，得到19.8mg(18％产率)的标题化合物：1HNMR(500MHz，CDCl3)；0.8-0.9(4H，m)，1.0-1.4(5H，m)，1.5-1.8(4H，m)，1.9-2.1(1H，br s)，2.8-3.0(2H，br s)，3.4-3.7(2H，br d)，6.9(1H，d)，7.1(2H，d)，7.3-7.5(2H，m)，8.1(1H，d)，8.6(1H，s)；MS m/z 354(M+1)。
                      中间体39
             6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟腈
Figure A0382224105661
在装有搅拌、回流冷凝器和Dean Stark分水器的500ml RB烧瓶中混合4-羟基苯甲醛(8.0克，65.5mmol)，6-氯烟腈(9.07克，65.5mmol)，粉末K2CO3(13.6克，98.3mmol)，和DMA/甲苯(80/240ml)。回流本反应混合物对于若干小时在氮气氛围下然后冷却到室温和猝灭withsat NH4Cl(水溶液)。加入乙酸乙酯以提取产物，并用水而后盐水洗涤若干次。用无水Na2SO4干燥有机层。浓缩，并使用2∶1己烷∶乙酸乙酯快速色谱分离，得到13.2g(88％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；7.1(1H，d)，7.3-7.4(2H，m)，7.9-8.0(3H，m)，8.5(1H，d)，10.0(1H，s)；MS m/z 225(M+1)。
                      中间体40
           6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟酰胺
在RB烧瓶中混合6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟腈(3.02克，13.5mmol)，粉末K2CO3(0.93克，6.7mmol)，和DMSO(100ml)。在0℃下滴加加入H2O2，30％wt.水溶液(4.05ml，13.5mmol)。搅拌反应混合物3小时，使其升至室温，然后慢慢地在0℃下用水猝灭反应。用乙酸乙酯提取水中的产物若干次，而后用盐水洗涤。用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到2.78g(产率95％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，DMSO)；7.2(1H，d)，7.3-7.4(2H，m)，7.5(1H，br s)，7.9-8.0(2H，m)，8.1(1H，br s)，8.3(1H，d)，8.7(1H，s)，10.0(1H，s)；MS m/z243(M+1)。
                      中间体41
       2-{1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-基]-丙-2-醇
Figure A0382224105671
在-10℃(丙酮/冰浴)在氮气氛围下使1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸乙酯(1.36克，4.9mmol)和THF(10ml)混合。通过滴加，加入甲基溴化镁(6.5ml，19.6mmol)。将反应在室温下搅拌3小时，而后用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯从水中提取产物。将有机层用盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥。减压浓缩，用3％1NNH3-MeOH/CH2Cl2快速色谱分离，得到832.0mg(65％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，d-MeOH)；1.1(6H，d)，1.4-1.7(2H，m)，1.7-2.0(4H，m)，2.8(1H，d)，3.1(1H，d)，3.4(1H，s)，3.5(2H，d)，3.8(2H，s)，4.8(3H，s)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)；MS m/z264(M+1)。
                      中间体42
          3-异亚丙基-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶
在室温下混合2-{1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-基]-丙-2-醇(0.564克，2.14mmol)和1∶1 Et3SiH∶TFA(8ml)。将反应在氮气氛围下回流72小时，而后减压浓缩，用3％1N NH3-MeOH/CH2Cl2快速色谱分离，得到400.0mg(76％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.5-1.6(8H，d)，2.2(2H，t)，2.5(2H，br s)，3.0(2H，br s)，3.5(2H，br s)，3.8(3H，s)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)；MS m/z 246(M+1)。
                      实施例822
   6-[4-(3-异丙基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224105682
在50-60psi下将3-异亚丙基-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶(227.0mg，0.92mmol)，乙醇(50ml)，20％Pd(OH)2/C(75.0mg)，和氢气在30℃在Parr振荡器上混合12小时。过滤反应混合物，而后加入5％AcOH/MeOH(3ml)，6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟腈(中间体51)(104.0mg，0.43mmol)，和NaCNBH3(49.0mg，0.78mmol)。将反应在室温下搅拌72小时，而后将反应混合物减压浓缩。将反应混合物加到SCX柱(2g)上，用甲醇洗涤，并用1N NH3 MeOH洗脱。减压浓缩，使用反相色谱分离纯化，使用5到95％0.001％TFA-CH3CN/H2O洗脱，得到37.2mg(11％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，d-MeOH)；0.9(6H，dd)，0.9-1.1(1H，m)，1.3-1.6(3H，m)，1.7-1.9(3H，m)，1.9-2.0(1H，m)，2.9(1H，d)，3.0(1H，d)，3.5(2H，dd)，6.9(1H.d)，7.1(2H，d)，7.4(2H，d)，8.2(1H，d)，8.6(1H，s)；MS m/z354(M+1)。
                      中间体43
      1-[1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-基]-丁-1-酮
Figure A0382224105691
在0℃在氮气氛围下混合1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(401.0mg，1.37mmol)和THF(10ml)。通过滴加，加入丙基氯化镁(4.0ml，8.22mmol)。回流反应5小时，然后冷却反应到室温。而后用饱和NH4Cl(水溶液)猝灭反应混合物，并用乙酸乙酯从水中提取产物。将有机层用盐水洗涤，而后用Na2SO4干燥。减压浓缩有机相，并将其加到用5％AcOH/MeOH预处理的SCX柱(5g)上。用MeOH洗涤，并用1N NH3-MeOH洗脱产物，得到356.0mg(94％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.8(3H，t)，1.3(1H，qd)，1.4-1.5(3H，m)，1.6-1.8(1H，m)，1.9(1H，dd)，2.0(1H，td)，2.1(1H，t)，2.4(2H，t)，2.5-2.6(1H，m)，2.7(1H，d)，2.9(1H，d)，3.4(2H，dd)，3.8(3H，s)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)；TLC 4％1N NH3 MeOH：CH2Cl2 Rf＝0.42。
                      中间体44
         3-丁基-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶
Figure A0382224105701
在室温在氮气氛围下混合1-[1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶-3-基]-丁-1-酮(356.0mg，0.95mmol)，二乙二醇(15ml)，KOH(479.0mg，8.54mmol)，和肼一水合物(1.8ml)。将反应混合物加热到120℃，加热2小时，而后220℃24小时。冷却反应到室温，而后将反应混合物倒到饱和NH4Cl(水溶液)中。用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。减压浓缩，用3％1N NH3 MeOH/CH2Cl2快速色谱分离，得到220.7mg(89％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.7-0.9(3H，m)，1.1-1.4(4H，m)，1.5-1.7(4H，m)，1.7(1H，d)，1.9(1H，t)，2.8(2H，t)，3.4(2H，dd)，3.6-3.7(3H，m)，3.8(3H，s)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)；MS m/z 262(M+1)。
                      实施例822
      6-[4-(3-丁基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224105702
使用类似于实施例822的方法，使用3-丁基-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶(220.7mg，0.89mmol)，得到24.6mg(产率9％)的标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.8-0.9(4H，m)，1.1-1.4(6H，m)，1.5-1.7(4H，m)，1.8(1H，d)，1.9(1H，t)，2.9-3.0(2H，m)，3.5(2H，dd)，5.9-6.2(2H，br s)，6.9(1H，d)，7.1(2H，d)，，7.3-7.4(2H，m)，8.2(1H，d)，8.5(1H，s)；MS m/z 368(M+1)。
                      中间体45
        1-[1-(甲氧基-苄基)-哌啶-3-基]-乙酮
Figure A0382224105711
使用类似于中间体43的方法，使用甲基溴化镁(7.4ml，22.16mmol)，得到1.37克(产率73％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；1.4(1H，qd)，1.5-1.6(1H，m)，1.6-1.7(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，2.0(1H，td)，2.1(3H，s)，2.5-2.6(1H，m)，2.7(2H，d)，2.9(1H，d)，3.5(2H，dd)，3.8(3H，s)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)；MS m/z248(M+1)。
                      中间体46
           3-乙基-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶
使用类似于中间体44的方法，使用1-[1-(甲氧基-苄基)-哌啶-3-基]-乙酮(1.0克，4.03mmol)，得到388.3mg(产率42％)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDC13)；0.8-0.9(4H，m)，1.1-1.2(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，1.7(1H，d)，1.9(1H，td)，2.8(2H，t)，3.4(2H，dd)，3.8(3H，s)，6.8(2H，d)，7.2(2H，d)；MS m/z 234(M+1)。
                      实施例824
       6-[4-(3-乙基-哌啶-L-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
使用类似于实施例822的方法，使用3-乙基-1-(4-甲氧基-苄基)-哌啶(388.3mg，1.66mmol)，得到45.8mg(产率21％)的标题化合物：
1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.8-0.9(4H，m)，1.1-1.3(2H，m)，1.4-1.6(4H，m)，1.7(1H，d)，1.9(1H，t)，2.8(2H，t)，3.5(2H，dd)，6.0-6.2(2H，br s)，6.9(1H，d)，7.1(2H，d)，7.3-7.4(2H，m)，8.2(1H，d)，8.5(1H，s)；MS m/z 340(M+1)。
                      实施例825
    6-[4-(3，3-二甲基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224105731
混合5％AcOH/MeOH(3ml)，6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟腈(中间体51)(242.24mg，1.0mmol)，和NaCNBH3(113.1mg，1.8mmol)。将反应在室温下搅拌3小时，而后将反应混合物减压浓缩。将反应混合物加到SCX柱(2g)上，用甲醇洗涤，并用1N NH3 MeOH洗脱。减压浓缩，使用反相色谱分离纯化，使用5到95％0.001％TFA-CH3CN/H2O洗脱，得到168.0mg(55％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，CDCl3)；0.9(6H，s)，1.2-1.3(2H，m)，1.1.5-1.8(4H，m)，2.0-2.1(2H，m)，2.2-2.4(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，6.9(1H.d)，7.1(1H，d)，7.2(1H，d)，7.4(1H，d)，7.5(1H，d)，8.2(1H，d)，8.6(1H，d)；MS m/z340(M+1)。
                      实施例826
     6-[4-(3-三氟甲基-哌啶-1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
Figure A0382224105732
混合5％AcOH/MeOH(3ml)，6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟腈(中间体51)(120.0mg，0.33mmol)，和NaCNBH3(184.0mg，0.46mmol)。将反应在室温下搅拌12小时，而后将反应混合物减压浓缩。将反应混合物加到SCX柱(2g)上，用甲醇洗涤，并用1N NH3 MeOH洗脱。减压浓缩，使用反相色谱分离纯化，使用5到95％0.001％TFA-CH3CN/H2O洗脱，得到46.6mg(26％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，d-MeOH)；1.2-1.4(1H，m)，1.5-1.7(1H，m)，1.7-1.9(1H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.3-2.5(1H，m)，2.9(1H，d)，3.1(1H，d)，3.6(2H，s)，6.9(1H.d)，7.1(2H，d)，7.4(2H，d)，8.2(1H，d)，8.6(1H，d)：MS m/z 380(M+1)。
                      实施例827
          6-[4-(3-螺-1-(3，4-二氢)萘]-哌啶
              -1-基甲基)-苯氧基]-烟酰胺
混合5％AcOH/MeOH(3ml)，6-(4-甲酰基-苯氧基)-烟腈(中间体51)(126.4mg，0.52mmol)，和NaCNBH3(65.3mg，1.04mmol)。将反应在室温下搅拌12小时，而后将反应混合物减压浓缩。将反应混合物加到SCX柱(2g)上，用甲醇洗涤，并用1N NH3 MeOH洗脱。减压浓缩，使用反相色谱分离纯化，使用5到95％0.001％TFA-CH3CN/H2O洗脱，得到105.2mg(47％产率)的标题化合物：1H NMR(500MHz，d-MeOH)；1.5-1.8(5H，m)，1.9-2.0(2H，m)，2.1-2.2(2H，m)，2.3-2.4(1H，m)，2.5-2.8(3H，m)，2.9(1H，d)，3.3-3.4(2H，m)，3.5-3.6(1H，m)，6.9-7.2(7H，m)，7.3-7.5(2H，m)，8.2(1H，d)，8.6(1H，d)；MS m/z 428(M+1)。

Claims (38)

1.式(I)的化合物：
其中
每个X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9和X10是C，CH或N；条件是每个环A或B具有不超过2个氮原子；
E是O或NH；
v是1，2或3；
R1和R2独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，C3-C8环烷基，-C1-C10烷基芳基，杂环基，-C1-C10烷基杂环基，-芳基杂环基，-C3-C8环烷基杂环基，-C1-C8烷基C(O)C1-C8烷基，芳基C(O)C1-C8烷基-，C3-C8环烷基C(O)(CH2)n-，-C2-C8烷基CH(OH)芳基，-C2-C8烷基CH(OH)环烷基，-C2-C8烷基CH(OH)杂环基C2-C8烷基CH(OH)芳基，-C1-C8烷基C(O)杂环基，-C1-C8烷基C(O)芳基，芳氧基C1-C8烷基-，二苯甲基，稠合的双环，C1-C8烷基稠合的双环，苯基C(O)-，苯基C(O)C1-C8烷基-，C1-C8烷氧基C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基，-SO2C1-C10烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)mC(O)NR8R8，和-(CH2)mNSO2R8；其中每个烷基，链烯基，环烷基，杂环基，和芳基基团任选被一到五个独立地选自下列的基团取代：卤素，C1-C8卤代烷基，C1-C8硫代烷基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nC(O)R8；和其中R1和R2可以任选地彼此相互结合，或与氮原子邻接的1或2个原子一起形成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以进一步具有选自下列的取代基：氨基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，卤素，氧代，C1-C8卤代烷基；和其中R1和R2可以独立地与A环相连，形成4、5、6、或7-元含氮双环杂环，该含氮双环杂环可以进一步具有选自下列的取代基：氧代，氨基，-C1-C8烷基，-C2-C8链烯基，-C2-C8炔基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，卤素，和C1-C8卤代烷基；和其中R1和R2不同时是氢；且条件是当v是2，R3和R3′两个都是氢或CH3，和A和B两个环都是苯基时，则基团-NR1R2不等于NHCH2苯基；且进一步的条件是：当R1或R2中一个是-CH2CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环基芳香基，且v是1，和A和B两个环都是苯基时，则R6和R7不同时是氢；
R3和R3′各自独立地选自氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，-C1-C8烷基环烷基，和-C1-C8烷基芳基；
R4和R5各自独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，-C2-C8炔基，-C1-C8烷氧基烷基，C1-C8硫代烷基，卤素，C1-C8卤代烷基，-C1-C8烷氧基卤代烷基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，或-C(O)OC1-C8烷基，-C1-C8烷基氨基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)mC(O)C1-C8烷基，和(CH2)nNR8R8，其中每个R4或R5与其相应的环仅仅在碳原子处相连接，且其中y是0，1，2或3；和其中z是0，1，2或3；
R6和R7各自独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-C(O)C1-C8烷基，羟基，C1-C8烷氧基，-SO2C1-C8烷基，SO2C1-C8烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，芳基，-C1-C8烷基芳基，C3-C7环烷基，-C1-C6烷基环烷基，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)mC(O)NR8R8，和-(CH2)mNSO2R8；其中每个烷基，链烯基，和芳基基团任选被一到五个独立地选自C1-C8烷基，C2-C8链烯基，芳基，和C1-C8烷基芳基的基团所取代；和
其中R6和R7可以独立地彼此相互结合，并与它们相连接的氮原子、或与氮原子邻接的1或2个原子一起形成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮的杂环可以任选地具有选自下列的取代基：氧代，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，羟基，C1-C8烷氧基，-C1-C8烷基胺，氨基，卤素，和卤代烷基；
R8是氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，或-C(O)OC1-C8烷基；且其中n是0，1，2，3或4，和m是1，2或3；
或它们的药学可接受的盐，溶剂化物，对映体，外消旋物，非对映体或其非对映体的混合物。
2.根据权利要求1的化合物，其中A-环选自苯基，吡啶，嘧啶，吡嗪，和哒嗪。
3.根据权利要求1的化合物，其中B-环选自苯基，吡啶，嘧啶，吡嗪，和哒嗪。
4.根据权利要求1的化合物，其中A-环是苯基和B环是吡啶基。
5.根据权利要求1的化合物，其中A-环是苯基和B环是吡嗪基。
6.根据权利要求1的化合物，其中A-环是吡啶基和B环是苯基。
7.根据权利要求1的化合物，其中A和B两个环都是吡啶基。
8.根据权利要求1的化合物，其中A和B两个环都是苯基。
9.根据权利要求1到8任一项的化合物，其中E是氧原子。
10.根据权利要求1的化合物，其中y是0，1或2，而R4独立地选自氢，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，三氟甲氧基，苯基，和苄基。
11.根据权利要求1的化合物，其中z是0，1或2，而R5独立地选自氢，氟，氯，溴，甲氧基，乙氧基，甲基，乙基，异丙基，三氟甲基，三氟甲氧基，苯基，和苄基。
12.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，
和其中n是1，2或3。
13.根据权利要求1到12任一项的化合物，其中R6和R7各自独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，苯基，条件是当R1或R2中一个是-CH2CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环基芳香基，且v是1，和B环是苯基时，则R6和R7不同时是氢。
14.根据权利要求1到12任一项的化合物，其中E是氧原子，R6和R7各自是氢，条件是R1和R2不同时是氢，且进一步的条件是当R1或R2中一个是-CH2CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂环芳香基，且v是1时，则B环不是苯基。
15.根据权利要求1到12任一项的化合物，其中v是1或2。
16.根据权利要求1到12任一项的化合物，其中v是1。
17.根据权利要求1到12任一项的化合物，其中v是2，m是1，n是1，y是0或1，和z是0或1。
18.选自下面的化合物：
6-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
5-{2-氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-吡嗪-2-甲酰胺
5-(2-甲氧基-4-戊氨基甲基-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
Figure A038222410006C1
6-(2-氟-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
6-(2，3-二氟-4-戊氨基甲基-苯氧基)-烟酰胺
5-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
5-{4-[(4，4-二甲基-戊氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯氧基}-吡嗪-2-甲酰胺
Figure A038222410007C1
(5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
5-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-2-氟-苯氧基}-吡嗪-2-甲酰胺
5-(2-氟-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
Figure A038222410007C4
6-{2-甲基-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺；甲磺酸盐
5-(2-甲基-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
6-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-2-氟-6-甲氧基-苯氧基}-烟酰胺
5-(2-氟-4-戊氨基甲基-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
Figure A038222410008C4
3-氯-4-{4-[(3，3-二甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
Figure A038222410009C1
6-(4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺
6-{4-[2-(3，3-二甲基-丁氨基)-乙基]-2，6-二氟-苯氧基}-烟酰胺
Figure A038222410009C3
6-{2-氯-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
Figure A038222410009C4
3，5-二氟-4-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
6-{2，3，6-三氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
6-{2，6-二氟-4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
3-氟-4-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-苯甲酰胺
Figure A038222410010C3
和它们的药学可接受的盐或溶剂化物。
19.化合物6-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
20.化合物6-{4-[(3-甲基-丁氨基)-甲基]-苯氧基}-烟酰胺的盐酸盐
21.化合物5-(4-{[2-(4-氟-苯基)-乙氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
Figure A038222410011C1
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
22.化合物5-(2-甲氧基-4-戊氨基甲基-苯氧基)-吡嗪-2-羧酸酰胺
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
23.化合物5-(2-甲氧基-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-吡嗪-2-甲酰胺
Figure A038222410011C3
或其药学可接受的盐或溶剂化物。
24.化合物6-(2-氟-4-{[2-(四氢-吡喃-4-基)-乙氨基]-甲基}-苯氧基)-烟酰胺；甲磺酸盐
25.根据权利要求1到18任一项的化合物，其中药学可接受的盐是盐酸盐，甲磺酸盐，氢溴酸盐，硫酸氢盐或酒石酸盐。
26.药物组合物，包括与载体、稀释剂和/或赋形剂相结合的治疗有效量的根据权利要求1到24任一项的化合物。
27.一种在哺乳动物中阻断mu、kappa、delta或其受体组合(异源双体)的方法，包括给予需要阻断mu、kappa、delta或其受体组合(异源双体)的哺乳动物，受体阻断剂量的根据权利要求1到24任一项的化合物，或其药学可接受的盐、对映体、外消旋物、非对映体的混合物、或溶剂化物。
28.一种治疗或预防肥胖和相关疾病的方法，包括给予治疗有效量的式II的化合物，其中式II由以下结构代表：
其中
每个X1′，X2′，X3′，X4′，X5′，X6′，X7′，X8′，X9′和X10′是C，CH或N；条件是每个环A′或B′具有不超过2个氮原子；
E′是O或NH；
v是0，1，2，或3；
R1′和R2′独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，C3-C8环烷基，-C1-C10烷基芳基，杂环基，-C1-C10烷基杂环基，-芳基杂环基，-C3-C8环烷基杂环基，-C1-C8烷基C(O)C1-C8烷基，芳基C(O)C1-C8烷基-，C3-C8环烷基C(O)(CH2)n-，-C2-C8烷基CH(OH)芳基，-C2-C8烷基CH(OH)环烷基，-C2-C8烷基CH(OH)杂环基C2-C8烷基CH(OH)芳基，-C1-C8烷基C(O)杂环基，-C1-C8烷基C(O)芳基，芳氧基C1-C8烷基-，二苯甲基，稠合的双环，C1-C8烷基稠合的双环，苯基C(O)-，苯基C(O)C1-C8烷基-，C1-C8烷氧基C1-C8烷基-，-CO(O)C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基，-SO2C1-C10烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)mC(O)NR8R8，和-(CH2)mNSO2R8；
其中每个烷基，链烯基，环烷基，杂环基，和芳基基团任选被一到五个独立地选自下列的基团取代：卤素，C1-C8卤代烷基，C1-C8硫代烷基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基，-SO2C1-C8烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)nC(O)OR8，-(CH2)nC(O)R8；和其中R1′和R2′可以任选地彼此相互结合，或与氮原子邻接的1或2个原子一起形成4、5、6或7-元含氮杂环，该含氮杂环可以进一步具有选自下列的取代基：氨基，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，卤素，氧代，C1-C8卤代烷基；和其中R1′和R2′可以独立地与A′环相连，形成4、5、6、或7-元含氮双环杂环，该含氮双环杂环可以进一步具有选自下列的取代基：氧代，氨基，-C1-C8烷基，-C2-C8链烯基，-C2-C8炔基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，卤素，和C1-C8卤代烷基；条件是R1′和R2′不同时是氢；且条件是当v是2，R3a和R3b两个都是氢或CH3，和A′和B′两个环都是苯基时，则基团-NR1′R2′不等于NHCH2苯基；且进一步的条件是：当R1′或R2′中一个是-CH2-CH2-任选取代的苯基或-CH2CH2-任选取代的萘基，或-CH2CH2-任选取代的5或6元单环杂芳香基，且v是1，和A′和B′两个环都是苯基时，则R6′和R7′不同时是氢；
R3a和R3b各自独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，芳基，-C1-C8烷基环烷基，芳基，和-C1-C8烷基芳基；
R4′和R5′各自独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，-C2-C8炔基，-C1-C8烷氧基烷基，C1-C8硫代烷基，卤素，C1-C8卤代烷基，-C-C8烷氧基卤代烷基，芳基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，或-C(O)OC1-C8烷基，-C1-C8烷基氨基，-C1-C8烷基环烷基，-(CH2)mC(O)C1-C8烷基，和-(CH2)nNR8R8，
其中每个R4′或R5′与其相应的环仅仅在碳原子处相连接，和
其中y是0，1，2或3；和其中z是0，1，2或3；
R6′和R7′各自独立地选自：氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，-C(O)C1-C8烷基，羟基，C1-C8烷氧基，-SO2C1-C8烷基，SO2C1-C8烷基芳基，-SO2C1-C8烷基杂环基，芳基，-C1-C8烷基芳基，C3-C7环烷基，-C1-C6烷基环烷基，-(CH2)nC(O)R8，-(CH2)mC(O)NR8R8，和-(CH2)mNSO2R8；其中每个烷基，链烯基，和芳基基团任选被一到五个独立地选自C1-C8烷基，C2-C8链烯基，芳基，和C1-C8烷基芳基的基团所取代；和
其中R6′和R7′可以独立地结合在一起，并与它们相连接的氮原子、或与氮原子邻接的1或2个原子一起形成4、5、6、或7-元含氮杂环，该含氮的杂环可以进一步具有选自下列的取代基：C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，苯基，-C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，-CO(O)C1-C8烷基，羟基，-C1-C8烷氧基，卤素，和卤代烷基；
R8是氢，C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C1-C8烷基芳基，-C(O)C1-C8烷基，或-C(O)OC1-C8烷基；其中n是0，1，2，3或4，和其中m是1，2或3；
或它们的药学可接受的盐，溶剂化物，对映体，外消旋物，非对映体或其混合物。
29.根据权利要求28的方法，其中相关疾病选自糖尿病，糖尿病并发症，糖尿病性视网膜病，动脉粥样硬化，高血脂症，高甘油三脂血症，高血糖，和高脂蛋白血。
30.一种治疗和/或预防与肥胖有关的疾病的方法，所述疾病包括肠易激综合征，恶心，呕吐，与肥胖有关的抑郁症，与肥胖有关的焦虑，吸烟和酗酒，性机能障碍，物质滥用，药品过量，上瘾性行为失常，强制性行为和中风，该方法包括给予治疗有效量的式I或II的化合物。
31.根据权利要求1到24任一项的式I化合物或根据权利要求28的式II化合物在制造用于治疗和/或改善与肥胖和相关疾病有关的症状的药物中的用途。
32.一种治疗和/或预防肥胖和相关疾病的方法，包括向需要治疗的患者给予治疗有效量的式I或式II的化合物。
33.一种抑制需要治疗的患者的食欲的方法，包括给予治疗有效量的式I或式II的化合物。
34.一种使肥胖患者体重减少的方法，包括给予有效量的式I或式II的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物、外消旋物或对映体。
35.根据权利要求18的化合物在治疗肥胖中的用途，包括向需要的人给予有效量的所述化合物。
36.根据权利要求18的化合物在治疗重量减轻中的用途，包括向需要的人给予有效量的所述化合物。
37.根据权利要求19或20或21或22或23或24的化合物在治疗肥胖中的用途，包括向需要的人给予有效量的所述化合物。
38.一种用于治疗和/或改善与肥胖和相关疾病有关的症状的药物组合物，含有作为活性成分的根据权利要求1到24任一项的式I化合物或根据权利要求28的式II化合物。
CNB038222418A 2002-09-19 2003-09-17 作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚 Expired - Lifetime CN1305852C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41215802P 2002-09-19 2002-09-19
US60/412,158 2002-09-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1681498A true CN1681498A (zh) 2005-10-12
CN1305852C CN1305852C (zh) 2007-03-21

Family

ID=32030816

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB038222418A Expired - Lifetime CN1305852C (zh) 2002-09-19 2003-09-17 作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7381719B2 (zh)
EP (2) EP2208727B1 (zh)
JP (1) JP4646628B2 (zh)
KR (1) KR101025633B1 (zh)
CN (1) CN1305852C (zh)
AR (1) AR042423A1 (zh)
AT (1) ATE395915T1 (zh)
AU (1) AU2008246245B2 (zh)
BR (1) BRPI0314308B8 (zh)
CA (1) CA2499690C (zh)
CY (2) CY1108228T1 (zh)
DE (1) DE60321207D1 (zh)
DK (2) DK1562595T3 (zh)
EA (1) EA008861B1 (zh)
EC (1) ECSP055684A (zh)
ES (2) ES2392200T3 (zh)
HK (2) HK1083188A1 (zh)
HR (1) HRP20050253B1 (zh)
MX (1) MXPA05003093A (zh)
MY (1) MY140236A (zh)
NO (1) NO330740B1 (zh)
NZ (1) NZ538459A (zh)
PE (1) PE20050080A1 (zh)
PL (1) PL212616B1 (zh)
PT (2) PT1562595E (zh)
SI (2) SI1562595T1 (zh)
TW (1) TWI287012B (zh)
UA (1) UA80437C2 (zh)
WO (1) WO2004026305A1 (zh)
ZA (1) ZA200502276B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102695508A (zh) * 2009-09-18 2012-09-26 阿得罗公司 阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途
CN101925576B (zh) * 2008-01-22 2013-02-06 伊莱利利公司 κ-选择性阿片受体拮抗剂

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US20030170917A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-11 Roche Diagnostics Corporation Compounds, antibodies, reagent kits, methods of producing antibodies, and methods of detecting analytes
UA80437C2 (en) * 2002-09-19 2007-09-25 Lilly Co Eli Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1572215B1 (en) 2002-12-20 2009-09-02 Glaxo Group Limited Benzo[d]azepine derivatives for the treatment of neurological disorders
ES2294475T3 (es) 2003-03-07 2008-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
CN1874991A (zh) 2003-08-29 2006-12-06 小野药品工业株式会社 能够结合s1p受体的化合物及其药物用途
KR20110140139A (ko) 2003-08-29 2011-12-30 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Ｓ１ｐ 수용체 결합능을 갖는 화합물 및 그 의약 용도
WO2005061442A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
AU2004312312A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US8207147B2 (en) 2003-12-24 2012-06-26 Prosidion Limited Heterocyclic derivatives as GPCR receptor agonists
CA2558652A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005090286A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
CA2557794A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
EP1751103B1 (en) 2004-03-15 2009-01-14 Eli Lilly And Company 4-(5-(aminomethyl)-indole-1-ylmethyl)-benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity
GB0408083D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PE20060115A1 (es) 2004-07-23 2006-03-23 Basf Ag 2-(piridin-2-il)-pirimidinas como agentes fungicidas
US7786141B2 (en) 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
EP2374455A3 (en) * 2004-08-19 2012-03-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
RU2007124373A (ru) * 2004-11-29 2009-01-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы мускариновых рецептеров
BRPI0519012A2 (pt) * 2004-12-13 2008-12-23 Ono Pharmaceutical Co derivado do Ácido aminocarboxÍlico e seu uso medicinal
EP2527337A1 (en) * 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
EP1943226A2 (en) 2005-10-13 2008-07-16 Smithkline Beecham Corporation Phenol ethers as modulators of the opioid receptors
WO2007067444A1 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
JP2009519986A (ja) * 2005-12-20 2009-05-21 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 代謝型グルタミン酸受容体のモジュレーターとしてのニコチン酸誘導体
US7858635B2 (en) * 2005-12-22 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Spiro compounds as modulators of muscarinic receptors
US8263605B2 (en) * 2006-02-22 2012-09-11 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP1988892A2 (en) 2006-02-22 2008-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
SG173312A1 (en) 2006-06-23 2011-08-29 Abbott Lab Cyclopropyl amine derivatives as histamin h3 receptor modulators
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
US7858790B2 (en) * 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021849A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
AU2007284548A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
CN101573121A (zh) 2006-08-18 2009-11-04 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
WO2008032156A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-20 Pfizer Products Inc. Diaryl ether derivatives and uses thereof
MX2009004314A (es) * 2006-11-13 2009-05-05 Pfizer Prod Inc Diaril, dipiridinil y arilpiridinilderivados y usos de los mismos.
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
IL180134A0 (en) * 2006-12-17 2007-07-04 David Ovadia Process for the preparation of substituted cyanophenoxy-pyrimidinyloxy -phenyl acrylate derivatives
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
EP2152671A1 (en) * 2007-05-22 2010-02-17 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl compounds for the treatment of metabolic disorders
US8063247B2 (en) 2007-09-07 2011-11-22 Prosidion Limited Bicyclic aryl and heteroaryl receptor modulators
AU2008298926A1 (en) * 2007-09-12 2009-03-19 Wyeth Llc Isoquinolinyl and isoindolinyl derivatives as histamine-3 antagonists
AU2008307440A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2010067233A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Pfizer Inc. 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir)
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2012064396A2 (en) 2010-08-21 2012-05-18 Georgetown University Novel ezrin inhibitors and methods of making and using
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
WO2012075232A1 (en) * 2010-12-04 2012-06-07 Trevena, Inc. Opioid receptor ligands and methods of using and making the same
PL3290415T3 (pl) * 2011-03-23 2021-07-19 Trevena, Inc. Ligandy receptora opioidowego oraz sposoby ich stosowania i wytwarzania
GB201118876D0 (en) * 2011-11-01 2011-12-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
ES2631607T3 (es) * 2011-12-09 2017-09-01 Research Triangle Institute, International 4-Arilpiperazinas 1-sustituidas como antagonistas del receptor opioide kappa
WO2013113720A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113788A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
AU2013214137A1 (en) 2012-02-03 2014-08-21 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
WO2013113778A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Basf Se Fungicidal pyrimidine compounds
EP2968265A4 (en) * 2013-03-14 2016-12-28 Celtaxsys Inc INHIBITORS OF THE LEUKOTRIEN A4 HYDROLASE
KR20180093930A (ko) 2015-12-14 2018-08-22 트레베나, 인코포레이티드. 통각과민증을 치료하는 방법
CN106117190B (zh) * 2016-06-21 2019-03-29 山东川成医药股份有限公司 一种倍福普兰的合成方法
US10316021B2 (en) 2016-11-28 2019-06-11 Pfizer Inc. Heteroarylphenoxy benzamide kappa opioid ligands
CN108299411B (zh) * 2017-01-13 2021-02-05 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 4,4-二苯基哌啶类化合物或其可药用盐、药物组合物及用途
CA3052479A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Trevena, Inc. 7-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
US11702408B2 (en) 2017-02-17 2023-07-18 Trevena, Inc. 5-membered aza-heterocyclic containing delta-opioid receptor modulating compounds, methods of using and making the same
JP7234201B2 (ja) * 2017-07-12 2023-03-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 心不全の治療のためのｒｏｃｋの５員アミノヘテロ環および５，６－または６，６員二環式アミノヘテロ環の阻害剤
WO2020039088A2 (en) * 2018-08-24 2020-02-27 Xeniopro GmbH Novel compounds
WO2023179542A1 (en) * 2022-03-21 2023-09-28 Gasherbrum Bio , Inc. 5,8-dihydro-1,7-naphthyridine derivatives as glp-1 agonists for the treatment of diabetes

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191771A (en) 1974-09-06 1980-03-04 Eli Lilly And Company Analgesic method using 1,3,4-trisubstituted-4-arylpiperidines
SE417011B (sv) * 1979-03-05 1981-02-16 Saab Scania Ab Malanordning
US4346091A (en) * 1980-05-27 1982-08-24 Shell Oil Company Insecticidal combinations
US4422646A (en) * 1981-09-18 1983-12-27 Tvi Energy Corporation Infrared target for military applications and its use
US4546983A (en) * 1981-09-18 1985-10-15 Tvi Energy Corporation Multi-spectral target
US4659089A (en) * 1981-09-18 1987-04-21 Tvi Energy Corporation Multi-spectral target
US4891379A (en) 1987-04-16 1990-01-02 Kabushiki Kaisha Kobe Seikosho Piperidine opioid antagonists
AR245933A1 (es) * 1987-04-16 1994-03-30 Lilly Co Eli Procedimiento para preparar compuestos de 4-(3-hidroxifenil)metil-3-alquil-n-alquilpiperidina y sus sales.
US4792142A (en) * 1987-11-13 1988-12-20 Davies Robert M Thermal target device
US5065032A (en) * 1990-09-10 1991-11-12 Custom Training Aids Thermal integrated target
US5319213A (en) * 1992-04-06 1994-06-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thermal target test board
ZA967892B (en) * 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
DE69711519T2 (de) * 1996-09-05 2002-10-31 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische Agonisten
US5969369A (en) * 1997-08-29 1999-10-19 Fogarty; Charles M. Infrared emissive module
CO5011072A1 (es) * 1997-12-05 2001-02-28 Lilly Co Eli Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores
SE9802209D0 (sv) 1998-06-22 1998-06-22 Astra Pharma Inc Novel compounds
AUPP796798A0 (en) * 1998-12-30 1999-01-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
US6436959B1 (en) * 1998-12-23 2002-08-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6337475B1 (en) * 2000-02-24 2002-01-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Thermal silhouette target and zeroing technique
PE20020195A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-12 Lilly Co Eli AGONISTAS ß3 ADRENERGICOS
JP2004513164A (ja) 2000-11-10 2004-04-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ３−置換オキシインドールβ３アゴニスト
US7507767B2 (en) * 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
ATE372768T1 (de) 2001-03-29 2007-09-15 Lilly Co Eli N-(2-arylethyl) benzylamine als 5-ht6 rezeptor- antagoniste
GB0109103D0 (en) * 2001-04-11 2001-05-30 Pfizer Ltd Novel compounds
UA80437C2 (en) * 2002-09-19 2007-09-25 Lilly Co Eli Diaryl ethers as opioid receptor antagonist
BRPI0408108A (pt) 2003-03-07 2006-03-01 Lilly Co Eli composto, composição farmacêutica, métodos para bloquear em receptor mu, kappa, delta ou uma combinação de receptores dos mesmos em um mamìfero, para tratar ou prevenir obesidade e doenças relacionadas e para suprimir apetite, e, uso de um composto
ES2294475T3 (es) 2003-03-07 2008-04-01 Eli Lilly And Company Derivados de nicotinamida g-sustituidos como antagonistas de receptores de opioides.
US6767015B1 (en) * 2003-06-05 2004-07-27 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Thermal target
WO2005061442A1 (en) 2003-12-12 2005-07-07 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
AU2004312312A1 (en) 2003-12-22 2005-07-21 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
WO2005090286A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
CA2558652A1 (en) 2004-03-12 2005-09-29 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
CA2557794A1 (en) 2004-03-15 2005-10-06 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
EP1751103B1 (en) 2004-03-15 2009-01-14 Eli Lilly And Company 4-(5-(aminomethyl)-indole-1-ylmethyl)-benzamide derivatives and related compounds as opioid receptor antagonists for the treatment of obesity

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101925576B (zh) * 2008-01-22 2013-02-06 伊莱利利公司 κ-选择性阿片受体拮抗剂
CN102695508A (zh) * 2009-09-18 2012-09-26 阿得罗公司 阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途
CN104958298A (zh) * 2009-09-18 2015-10-07 阿得罗公司 阿片样受体拮抗剂用于胃肠道疾病的用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1562595A1 (en) 2005-08-17
TW200422297A (en) 2004-11-01
PT2208727E (pt) 2012-10-11
EA008861B1 (ru) 2007-08-31
KR101025633B1 (ko) 2011-03-30
DK2208727T3 (da) 2012-09-17
US7560463B2 (en) 2009-07-14
HRP20050253A2 (en) 2005-12-31
NZ538459A (en) 2008-04-30
EP2208727B1 (en) 2012-08-29
EP1562595B1 (en) 2008-05-21
CA2499690C (en) 2011-05-24
BR0314308A (pt) 2005-07-05
AU2003269980A1 (en) 2004-04-08
AR042423A1 (es) 2005-06-22
NO20051871L (no) 2005-04-18
AU2003269980B2 (en) 2008-10-16
US7381719B2 (en) 2008-06-03
PE20050080A1 (es) 2005-03-12
BRPI0314308B1 (pt) 2018-06-19
CA2499690A1 (en) 2004-04-01
NO330740B1 (no) 2011-06-27
US7531557B2 (en) 2009-05-12
BRPI0314308B8 (pt) 2021-05-25
EP2208727A1 (en) 2010-07-21
NO20051871D0 (no) 2005-04-18
TWI287012B (en) 2007-09-21
ES2392200T3 (es) 2012-12-05
JP4646628B2 (ja) 2011-03-09
CY1108228T1 (el) 2014-02-12
UA80437C2 (en) 2007-09-25
SI2208727T1 (sl) 2012-11-30
EA200500508A1 (ru) 2005-08-25
HK1083188A1 (en) 2006-06-30
US20080255152A1 (en) 2008-10-16
AU2008246245A1 (en) 2008-12-11
AU2008246245B2 (en) 2010-08-19
PL376057A1 (en) 2005-12-12
KR20050043977A (ko) 2005-05-11
CN1305852C (zh) 2007-03-21
CY1113362T1 (el) 2016-06-22
JP2006511474A (ja) 2006-04-06
US20060217372A1 (en) 2006-09-28
US20080269296A1 (en) 2008-10-30
HK1142322A1 (en) 2010-12-03
ZA200502276B (en) 2006-11-29
WO2004026305A1 (en) 2004-04-01
PL212616B1 (pl) 2012-10-31
ATE395915T1 (de) 2008-06-15
MY140236A (en) 2009-12-31
WO2004026305A9 (en) 2004-05-13
DE60321207D1 (en) 2008-07-03
ES2305491T3 (es) 2008-11-01
ECSP055684A (es) 2005-05-30
DK1562595T3 (da) 2008-08-18
MXPA05003093A (es) 2005-07-13
HRP20050253B1 (hr) 2013-11-08
PT1562595E (pt) 2008-07-28
SI1562595T1 (sl) 2008-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1305852C (zh) 作为阿片受体拮抗剂的二芳基醚
CN1230431C (zh) 用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲胺衍生物
CN1202108C (zh) 螺环化合物，制备方法及中间体
CN1756746A (zh) 作为阿片样物质受体拮抗剂的6－取代的烟酰胺衍生物
CN1172918C (zh) 用作抗癌剂的异噻唑衍生物
CN1656079A (zh) 吡唑化合物和含有该化合物的药物组合物
CN1290846C (zh) 吡唑并[1,5－a]吡啶化合物及其药物
CN1478077A (zh) 作为apo b分泌抑制剂的苯甲酰胺化合物
CN1800185A (zh) 取代的磺酰胺化合物、其制备方法及其作为治疗cns疾病、肥胖和ii型糖尿病的药物的应用
CN1599724A (zh) 咪唑－4－羧酰胺衍生物及其制备和用于治疗肥胖症的方法
CN1531531A (zh) 治疗肥胖、ⅱ型糖尿病和cns-疾病的新芳基磺酰胺化合物
CN1251523A (zh) 磺酰胺衍生物
CN1665780A (zh) 三环甾类激素核受体调节剂
CN1107476A (zh) 杂环化合物及其制备和应用
CN1495169A (zh) 吡啶-3-羧酸衍生物
CN1267281A (zh) 胰高血糖素拮抗剂/反向激动剂
CN1993339A (zh) 芳香化合物
CN1538956A (zh) 螺环化合物
CN1933830A (zh) 吲哚衍生物和其作为激酶抑制剂特别是ikk2抑制剂的用途
CN1751038A (zh) 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗
CN1585633A (zh) 治疗呼吸疾病的苯乙醇胺衍生物
CN1602191A (zh) 化合物及其降低激素－敏感性脂肪酶活性的用途
CN1950351A (zh) 适用作h3配体的3－或4－单取代酚及苯硫酚衍生物
CN1832928A (zh) 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
CN1374959A (zh) 喹啉基丙基哌啶衍生物及其作为抗菌剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
EE01 Entry into force of recordation of patent licensing contract

Application publication date: 20051012

Assignee: R pharmaceutical AG

Assignor: Eli Lilly and Co.

Contract record no.: 2013990000386

Denomination of invention: Diaryl ethers as opioid receptor antagonist

Granted publication date: 20070321

License type: Exclusive License

Record date: 20130710

LICC Enforcement, change and cancellation of record of contracts on the licence for exploitation of a patent or utility model
EM01 Change of recordation of patent licensing contract
EM01 Change of recordation of patent licensing contract

Change date: 20200319

Contract record no.: 2013990000386

Assignee after: R-Pharm International, LLC

Assignee before: R pharmaceutical AG

CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20070321