CN1705649A

CN1705649A - 芳基苯基杂环基硫醚衍生物及其作为抑制细胞粘附的抗炎和免疫抑制剂的用途

Info

Publication number: CN1705649A
Application number: CNA018140904A
Authority: CN
Inventors: 加里·T·王; 谢尔登·王; 罗伯特·金特尔斯
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 2000-06-29
Filing date: 2001-06-22
Publication date: 2005-12-07
Also published as: NZ523445A; US7129247B2; WO2002002539A1; US6787542B2; AU2001268718B2; EP1294704A1; JP2004502681A; US20070066585A1; US20050014746A1; US20020132807A1; CA2414461A1; AU6871801A

Abstract

本发明涉及新的用于治疗炎性疾病或免疫疾病的含有杂环基的二芳基硫醚，涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及抑制哺乳动物炎症或免疫反应的方法。

Description

芳基苯基杂环基硫醚衍生物及其作为抑制细胞粘附的抗炎和免疫抑制剂的用途

技术领域

本发明涉及用于治疗炎性疾病和免疫疾病的化合物，涉及包含这些化合物的药物组合物，并且涉及抑制哺乳动物发炎或免疫反应的方法。

背景技术

炎症导致包括伴随血管通透性提高的血管舒张和流体与血浆蛋白渗出的一连串事件。这种血管整体性的破坏先于炎性细胞的渗透或者与之同时发生。产生于初始损害部位的炎性介体适于将炎性细胞补充到受伤部位。这些介体(趋化因子如IL-8，MCP-1，MIP-1和RANTES，补体片段和脂类介体)对白细胞具有趋化活性，并将炎性细胞吸引到发炎的受伤部位。这些导致白细胞循环并定位于发炎部位的趋化介体要求细胞在精确的位置穿越血管的内皮。这种白细胞的补充是通过被称作细胞粘附的过程来实现的。

细胞粘附是通过一系列平行调整的步骤来进行的，首先使白细胞粘附在血管内皮的特定区域，然后穿越内皮屏障迁移至发炎的组织(Springer，T.A.，1994，″Traffic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration：The Multistep Paradigm″，Cell.76：301-314；Lawrence，M.B.，and Springer，T.A.，1991，″Leukocytes′Roll on a Selectin at Physiologic Flow Rates：Distinctionfrom and Prerequisite for Adhesion Through Integrins″，Cell，65：859-873；vonAdrian，U.，Chambers，J.D.，McEnvoy，L.M.，Bargatze，R.F.，Arfos，K.E，andButcher，E.C.，1991，″Two-Step Model of Leukocyte-Endothelial CellInteractions in Inflammation″，Proc.Nat′1.Acad.Sci.USA，88：7538-7542；andLey，K.，Gaehtgens，P.，Fennie，C.，Singer，M.S.，Lasky，L.H.and Rosen，S.D.，1991，″Lectin-Like Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in MesentericVenules in vivo″，Blood，77：2553-2555)。这些步骤由粘附分子族为媒介，所述粘附分子有如整联蛋白，Ig超基因族成员，以及表达在循环白细胞表面和血管内皮细胞上的选择蛋白。第一步骤包括白细胞沿着血管内皮细胞旋转并镶衬于发炎区。该旋转步骤是通过白细胞表面寡糖如唾液酸化的Lewis-X抗原(SLex)与表达在发炎区内皮细胞表面上的选择蛋白分子之间的相互作用来介导的。该选择性蛋白分子并非正常地表达在内皮细胞的表面上，而是通过炎性介体如TNF-α和白细胞间介素-1的作用诱导的。旋转降低了发炎区域中循环白细胞的速度，并且使细胞更牢固地粘附在内皮细胞上。这种牢固的粘附是通过存在于旋转白细胞表面的整联蛋白分子与其存在于内皮细胞表面的反受体(Ig超家族分子)之间的相互作用来实现的。Ig超家族分子或者CAM(细胞粘附分子)或者未表达或者以低水平表达在正常的血管内皮细胞上。与选择蛋白一样，CAM也是通过TNF-α和IL-1等炎性介体的作用诱导的。粘附过程中的最终事件是白细胞通过内皮细胞屏障的外渗及其沿趋化梯度到发炎部位的迁移。这种迁移是通过白细胞整联蛋白由低活性状态到高活性状态的转化来介导的。粘附过程取决于介导白细胞旋转并将其牢固地粘附在血管内皮上的选择蛋白和血管内皮细胞表面上CAM的表达。

内皮细胞上的细胞间粘附分子ICAM-1(cd54)与白细胞上的整联蛋白LFA-1的相互作用在内皮白细胞的接触中起重要作用。高度亲和LFA-1的白细胞通过与ICAM-1的相互作用粘附在内皮细胞上，同时开始了从血管系统到周围组织的外渗过程。因而，阻断ICAM-1/LFA-1相互作用的药剂抑制炎性反应中的这些早期步骤。根据这种背景，ICAM-1击倒的大鼠具有许多异常的炎性反应。

本发明公开了结合在LFA-1的相互作用-功能区(1-功能区)进而通过阻断LFA-1与ICAM-1，ICAM-3及其它粘附分子的相互作用而中止内皮细胞-白细胞粘附的化合物。这些化合物可用于治疗或预防其中白细胞运输起重要作用的疾病，特别是急慢性炎性疾病，自身免疫疾病，瘤转移，同种异体移植物的排斥，以及再灌注性损伤。

发明内容

本发明涉及具有下列结构的化合物

式I

其中R¹，R²，R³，R⁴和R⁵每个独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，氰基，硝基，环烷基和醛；条件是至少一个R¹或R³为

式II

其中D，B，Y和Z在各种情况下均独立地选自-CR⁶＝，-CR⁷R⁸-，-C(O)-，-O-，-SO₂-，-S-，-N＝和-NR⁹-；n为0～3的整数；R⁶，R⁷，R⁸和R⁹，在各种情况下，每个均独立地选自氢，烷基，羧基，羟烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基和羰基烷基；且R¹⁰和R¹¹每个独立地选自氢，烷基，环烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羟烷基，杂环基，杂环基烷基和杂环氨基；其中R¹⁰和R¹¹可以结合形成3～7员杂环，所述的环任选被一个或多个取代基R¹³所取代，其中R¹³，在各种情况下均独立地选自烷基，亚烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，杂环基烷基氨基羰基，羟基，羟烷基，羟烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，氨基羰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羟基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和杂环基磺酰基氨基羰基；其中A为芳基或杂环基，所述芳基或杂环基具有至少一个取代基R¹²，其中R¹²选自氢，卤素，烷基，芳基，卤代烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，羟烷基，氨基烷基，氨基羰基，烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，杂环基，杂环基烷基，醛，醛腙，羧酰胺，烷氧基羰基烷基，羧基，羧烷基，羧烷基，羧烷氧基，羧硫代烷氧基，羰基环烷氧基，硫代烷氧基，羧烷基氨基，反式-月桂酰基，羟烷基氨基羰基，氰基，氨基，杂环基烷基氨基和杂环基烷基氨基羰基；而且其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²和R¹³被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代；或者其药学上可接受的盐，旋光异构体或前药。

本发明优选的式I的化合物具有上面式II所示的(具有如上所定义的取代基的)R³，R¹和R²各自独立地为氢，卤素，卤代烷基或硝基；且R⁴和R⁵各自独立地为氢或烷基。

本发明还涉及具有下列结构的化合物

式III

其中R¹，R²，R⁴和R⁵每个独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，氰基，硝基，环烷基和醛；D，B，Y和Z的定义同上；R¹²，在各种情况下，均独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和杂环基；而且，p为0～5的整数；其中R¹，R²，R⁴，R⁵，R¹⁰，R¹¹和R¹²被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代。

本发明最优选的式III的化合物具有p为1；R⁴和R⁵为氢；R¹²为卤素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基或杂环基；且R¹⁰和R¹¹结合形成3～7员杂环；所述的环为哌啶，哌嗪，吗啉，吡咯烷或氮杂环丁烷。

最优选的本发明的化合物是具有下列结构的化合物

式IV

其中D和B每个独立地选自-N＝和-CR⁶＝；R¹和R²每个独立地选自氢，卤素和卤代烷基；R¹⁰和R¹¹如上面式I所定义的；R¹²，在各种情况下，均独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和杂环基；而且，p为0～5的整数；其中R¹，R²，R¹⁰，R¹¹和R¹²被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代。

对于本发明最优选的式IV的化合物而言，p可以为1；R¹²可以为卤素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基或杂环基；且R¹⁰和R¹¹可以结合形成3～7员杂环；所述的环为哌啶，哌嗪，吗啉，吡咯烷或氮杂环丁烷。

上面结构式I所示的化合物可以通过合成方法或代谢方法来制备。通过代谢方法制备本发明化合物的方法包括那些存在于人或动物体(体内)的过程或者那些通过存在于体外的过程。

本发明还涉及其中需要抑制炎症或免疫反应的治疗或预防方法，包括给药有效量的式I的化合物。

本发明的又一实施方案公开了包含式I化合物的药物组合物。

本发明的详细说明

术语的定义

本文所使用的术语″烷酰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的烷基。

本文所使用的术语″烷酰基氨基″是指通过氨基连接在母体分子基团上的烷酰基。

本文所使用的术语″烷酰基氨基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的烷酰基氨基。

本文所使用的术语″烷酰氧基″是指通过氧基连接在母体分子基团上的烷酰基。

本文所使用的术语″烷酰氧基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的烷酰氧基。

本文所使用的术语″烷氧基″是指通过氧原子连接在母体分子基团上的烷基。

本文所使用的术语″烷氧基烷氧基″是指通过烷氧基连接在母体分子基团上的烷氧基。

本文所使用的术语″烷氧基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的烷氧基。

本文所使用的术语″烷氧基羰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的烷氧基。

本文所使用的术语″烷氧基羰基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的烷氧基羰基。

本文所使用的术语″烷基″是指通过除去一个氢原子而衍生于链烷烃的具有1～10个碳原子的饱和直链或支链基团。

本文所使用的术语″烷基(烷氧基羰基烷基)氨基″是指被一个烷基和一个烷氧基羰基烷基取代的氨基。

本文所使用的术语″烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的烷基(烷氧基羰基烷基)氨基。

本文所使用的术语″亚烷基″是指通过去除两个氢原子而衍生于直链或支链烷烃的具有1～10个碳原子的二价基团。

本文所使用的术语″烷基磺酰基″是指通过-SO₂-基团连接在母体分子上的烷基。

本文所使用的术语″烷基磺酰基氨基羰基″是指通过氨基羰基连接在母体分子上的烷基磺酰基。

本文所使用的术语″氨基″是指式-NR_aR_b的基团，或者式-NR_a-的基团，其中R_a和R_b独立地选自氢，烷基或环烷基。

本文所使用的术语″氨基烷酰基″是指通过烷酰基连接在母体分子上的氨基。

本文所使用的术语″氨基烷基″是指通过烷基连接在母体分子上的氨基。

本文所使用的术语″氨基羰基″是指通过羰基连接在母体分子上的氨基。

本文所使用的术语″芳基″是指具有一个或两个芳环的单环或双环环系。芳基也可与环己烷，环己烯，环戊烷或环戊烯环稠合。本发明的芳基可任选地被烷基，卤素，羟基或烷氧基取代基取代。

本文所使用的术语″芳基烷氧基″是指通过烷氧基连接在母体分子基团上的芳基。

本文所使用的术语″芳基烷氧基羰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的芳基烷氧基。

本文所使用的术语″芳基磺酰基″是指通过-SO₂-基团连接在母体分子上的芳基。

本文所使用的术语″芳基磺酰基氨基羰基″是指通过氨基羰基连接在母体分子上的芳基磺酰基。

本文所使用的术语″醛″是指基团-CHO。

本文所使用的术语″醛腙″是指基团-CH＝N-NR_cR_d，其中R_c和R_d独立地选自氢，烷基或环烷基。

本文所使用的术语″羧酰胺″或″羧酰胺基″是指通过羰基连接在母体分子上的氨基。

本文所使用的术语″羧酰氨基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的羧酰胺基。

本文所使用的术语″羧基″是指基团-COOH。

本文所使用的术语″羧烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的羧基。

本文所使用的术语″羧烷基氨基″是指通过氨基连接在母体分子基团上的羧烷基。

本文所使用的术语″羧基烷氧基″是指通过烷氧基连接在母体分子基团上的羧基。

本文所使用的术语″羧基羰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的羧基。

本文所使用的术语″羰基环烷氧基″是指通过环烷氧基连接在母体分子基团上的羧基。

本文所使用的术语″羧硫代烷氧基″是指通过硫代烷氧基连接在母体分子基团上的羧基。

本文所使用的术语″氰基″是指基团-CN。

本文所使用的术语″环烷基″是指通过从环烷烃上去除一个氢原子而衍生的具有3～12个碳原子的一价饱和单环或双环烃基。环烷基可任选地被烷基，烷氧基，卤素或羟基取代基所取代。

本文所使用的术语″环烷氧基″是指通过从环烷烃上去除一个氢原子而衍生的具有3～12个碳原子的一价饱和单环或双环烃基，其通过氧原子链接到母体分子基团上。环烷氧基可任选地被烷基，烷氧基，卤素或羟基所取代。

本文所使用的术语″卤″或″卤素″是指F，Cl，Br或I。

本文所使用的术语″卤代烷基″是指被一个或多个卤原子取代的烷基。

本文所使用的术语″杂环″或″杂环基″是指4-，5-，6-或7-员环，其包含一个、两个或三个独立选自氮，氧和硫的杂原子。4-和5-员环具有0～2个双键，6-和7-员环具有0～3个双键。本文所使用的术语″杂环″或″杂环的″还另外指双环、三环和四环基团，其中上述的任何杂环与一个或两个独立选自下列的环稠合：芳环，环己烷环，环己烯环，环戊烷环，环戊烯环或者其它单环杂环。杂环包括吖啶基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，生物素基，噌啉基，二氢呋喃基，二氢吲哚基，二氢吡喃基，二氢噻吩基，二噻唑基，呋喃基，高哌啶基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，异噁唑烷基，异噁唑基，吗啉基，噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡嗪基，吡唑基，吡唑啉基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，间二氮苯基，吡咯烷基，吡咯烷-2-酮基，吡咯啉基，吡咯基，喹啉基，喹喔啉基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，噻二唑基，噻唑烷基，噻唑基，噻吩基，硫代吗啉基，三唑基，等等。

杂环还包括单环杂环基通过亚烷基桥接的桥双环基，例如

等等。

杂环还包括下式的化合物

其中X^*和Z^*独立地选自-CH₂-，-CH₂NH-，-CH₂O-，-NH-和-O-，条件是X^*和Z^*至少一个不为-CH₂-，而且Y^*选自-C(O)-和-(C(R″)₂)_v-，这里R″为氢或1～4个碳原子的烷基，且v为1～3。这些杂环包括1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，1，4-苯并二噁烷基，1，3-苯并咪唑-2-酮等。本发明的杂环基可任选地被烷基，卤素，羟基或烷氧基取代基所取代。

本文所使用的术语″杂环基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的杂环基。

本文所使用的术语″杂环基烷基氨基″是指通过氨基连接在母体分子基团上的杂环基烷基。

本文所使用的术语″杂环基烷基氨基羰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的杂环基烷基氨基。

本文所使用的术语″杂环基氨基″是指通过氨基连接在母体分子基团上的杂环基。

本文所使用的术语″杂环基羰基″是指通过羰基连接在母体分子基团上的杂环基。

本文所使用的术语″杂环基磺酰基″是指通过-SO₂-基团连接在母体分子上的杂环基。

本文所使用的术语″杂环基磺酰基氨基羰基″是指通过氨基羰基连接在母体分子上的杂环基磺酰基。

本文所使用的术语″羟基烷酰基″是指通过烷酰基连接在母体分子上的羟基。

本文所使用的术语″羟烷氧基″是指通过烷氧基连接在母体分子基团上的羟基。

本文所使用的术语″羟烷氧基烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的羟烷氧基。

本文所使用的术语″羟烷基″是指通过烷基连接在母体分子基团上的羟基。

本文所使用的术语″羟烷基氨基羰基″是指通过氨基羰基连接在母体分子上的羟烷基。

本文所使用的术语″全氟烷基″是指所有氢原子均被氟替代了的烷基。

本文所使用的术语″苯基″是指具有一个芳环的单环碳环环系。苯基也可以与环己烷或环戊烷环稠合。本发明的苯基可以任选地被烷基，卤素，羟基或烷氧基取代基所取代。

本文所使用的术语″药学上可接受的前药″是指本发明化合物的前药，其在合理的医学判断范围内适于与人和低等动物的组织接触，具有不适当的毒性、刺激、变态反应等，其具有合理的益处/危险比例，并且对其预期用途有效，在可能的情况下，还指两性离子形式的本发明的化合物。

本文所使用的术语″前药″是指在体内通过例如血液中的水解迅速转化成上式母化合物的化合物。透彻的讨论见T.Higuchi和V.Stella，Prodrugs asNovel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及EdwardB.Roche，编辑，Bioreversible Carriers in Drug Design，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者均引入本文作为参考。

本文所使用的术语″磺基″是指基团-SO₃H。

本文所使用的术语″四唑″或″四唑基″是指杂环基-CN₄H。

本文所使用的术语″硫代烷氧基″是指通过硫原子连接在母体分子上的烷基。

本文所使用的术语″反式-月桂酰基″是指通过丙烯酰胺基的C-3连接在母体分子基团上，致使乙烯基周围的氨基羰基和母体分子基团以反式关系存在的丙烯酰胺基(氨基羰基乙烯基)。

本文所使用的术语″低级″是指具体官能度的C₁～C₆单元。例如，″低级烷基″是指C₁-C₆烷基。

上述术语的使用意味着包括取代或未取代的部分。取代部分可以是一个或多个基团如醇，醚，酯，酰胺，砜，硫醚，羟基，硝基，氰基，羧基，胺，杂原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，酰氧基，卤素，三氟甲氧基，三氟甲基，芳烷基，链烯基，炔基，芳基，羧烷氧基，羧烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基，烷基杂环基，杂环基烷基，氧基，芳基磺酰基氨基羰基或者任何前述章节的取代基或任何直接连接或通过适宜连接基连接的取代基。连接基通常为1～3个原子的短链，包含-C-，-C(O)-，-NH-，-S-，-S(O)-，-O-，-C(O)O-或-S(O)-的组合。环可以被取代多次。

本文所使用的术语″吸电子的″或″给电子的″是指在氢占据分子中相同位置时取代基相对于氢的吸引或给出电子的能力。这些术语可以被本领域的技术人员很好地理解，并且可以参见Advanced Organic Chemistry bv J.March，1985，pp.16-18，引入本文作为参考。

吸电子基团包括卤素，硝基，羧基，低级链烯基，低级炔基，醛，羧酰胺基，芳基，季铵和三氟甲基。给电子基团所包括的基团有羟基，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，芳氧基，巯基，低级烷基硫基，低级烷基巯基和二硫化物。本领域的技术人员应当理解，前述取代基在不同化学条件下可以具有给电子或吸电子的部分。此外，本发明包括选自上面所确定的基团的取代基的任意组合。

最优选的给电子或吸电子取代基为卤素，硝基，烷酰基，醛，芳烷酰基，芳氧基，羧基，羧酰胺，氰基，磺酰基，亚砜，杂环基，胍，季铵，低级链烯基，低级炔基，锍盐，羟基，低级烷氧基，低级烷基，氨基，低级烷基氨基，二(低级烷基)氨基，胺巯基(amine lower mercapto)，巯基烷基，烷基硫基和烷基二硫基。

本文所使用的术语″组合物″包括含有规定量的给定成分的产物，以及由规定量的给定成分的组合直接或间接生成的产物。

本发明的化合物可以其中存在不对称或手性中心的立体异构体的形式存在。这些化合物根据手性碳原子周围取代基的构型以符号″R″或″S″来表示。本发明包括各种立体异构体及其混合物。立体异构体包括对映体和非对映体，而且对映体或非对映体的混合物用(±)来表示。本发明化合物的单个立体异构体可以通过合成由包含不对称或手性中心的商业原料来制备，或者通过制备外消旋的混合物，然后进行本领域的技术人员所熟知的拆分来制备。这些拆分方法的实例包括(1)将对映体的混合物连接在手性辅剂上，通过重结晶或色谱分离所得的非对映体的混合物，以及从辅剂中释放旋光纯的产物，(2)采用光活性拆分剂成盐，或者(3)通过手性色谱柱直接分离旋光对映体的混合物。

在本发明的化合物中还可以几何异构体存在。本发明包括由碳-碳双键周围取代基的排列或者碳环周围取代基的排列而生成的各种几何异构体及其混合物。碳-碳双键周围的取代基被表示成Z或E构型，其中术语″Z″表示取代基位于碳-碳双键相同的一侧，术语″E″表示取代基位于碳-碳双键相反的一侧。碳环周围取代基的排列以顺式或反式来表示，其中术语″顺式″表示取代基位于环平面的同一侧，术语″反式″表示取代基位于环平面的相反的一侧。其中取代基既位于环平面的同一侧又位于环平面的相反一侧的化合物的混合物用顺式/反式来表示。

从前面的说明可以看出，式I的化合物可以不同的形式，即以所确定的不同取代形式来使用。特别优选的化合物的实例是十分不同的，且多数列举于本文中。

本发明的化合物包括但不限于：1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基(phenylsulfanyl))-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸，4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶，4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(4-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶，(1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基)-甲醇，2-(1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基)-乙醇，N-(1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇，N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，N-(1-(4-(4-(2，3-二氢苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，4′-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-羧酸和4′-(4-(2，3-二氢苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H(1，2′)联吡啶基-3-羧酸。

缩写

在方案和实施例中使用的缩写如下：DCM表示二氯甲烷；EWG表示吸电子基团；NMP表示N-甲基吡咯烷酮；sat.表示饱和的；THF表示四氢呋喃；TFA表示三氟乙酸；BINAP表示2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘；DMSO表示二甲亚砜；MCPBA表示间-氯过苯甲酸；DMF表示二甲基甲酰胺；TLC表示薄层色谱；HPLC表示高压液相色谱；APCI表示大气压化学电离；ESI表示电喷电离；DCI表示直接化学电离；LFA表示与淋巴细胞功能有关的抗原；及ICAM表示细胞间粘附分子。

药物组合物和治疗方法

本发明还提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体配制在一起的本发明的化合物。药物组合物可以具体配制成经口给药的固体或液体形式，肠胃外注射，或者经直肠给药的制剂。

本发明的药物组合物可以经口腔、经直肠、经肠胃外、经脑池内、经阴道内、经腹膜内、局部(以粉剂，膏剂或滴剂)、经口含或者以口鼻喷剂的形式给药。本文所使用的术语″肠胃外″给药是指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和灌注的给药方式。

本发明的用于肠胃外注射的药物组合物包含药学上可接受的无菌水溶液或非水溶液，分散液，悬浮液或乳浊液，以及仅在使用前重新溶解成为可注射溶液或分散液的无菌粉剂。水性或非水性载体、稀释剂、溶剂或赋形剂的实例包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，及其适宜的混合物，植物油(如橄榄油)，以及可注射的有机酯如油酸乙酯。可以通过例如采用涂料(如卵磷脂)，对于分散液通过保持必需的颗粒尺寸，以及通过利用表面活性剂来保持适当的流动性。

这些组合物还可以包含辅药，如防腐剂，润湿剂，乳化剂，及分散剂。防止微生物的作用可以通过加入各种抗菌剂和抗真菌剂如对羟苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚、山梨酸等来保障。还优选加入等参剂如糖，氯化钠等，注射类药物延迟吸收可以通过加入延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。

某些情况下，为了推迟药物的作用，优选减缓皮下和肌肉注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物的液体悬浮液来实现。那么，药物的吸收速度具有取决于它的溶解速度，而药物的溶解速度又取决于晶体尺寸和结晶形式。作为选择，肠胃外给药的药物形式的延迟吸收可以通过溶解或悬浮药物于油性载体中来实现。

可注射的缓释性制剂是通过形成药物在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)微胶囊基体而制备的。根据药物与聚合物的比例以及所使用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速度。其它可生物降解的聚合物实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还可以通过捕获与基体组织相容的脂质体或微乳剂中的药物来制备可注射的缓释性制剂。

可注射的剂型可以通过例如挡菌过滤器来灭菌，也可以通过加入无菌固体组合物形式的杀菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以只是在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌注射介体中。

用于经口给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂，及颗粒。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，所述赋形剂或载体有例如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或(a)填料或填充物如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇及硅酸，(b)粘合剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，及阿拉伯树胶，(c)润湿剂如甘油，(d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐，以及碳酸钠，(e)溶解延迟剂如石蜡，(f)吸收加速剂如季铵化合物，(g)增湿剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，(h)吸收剂如高岭土和斑脱土粘土，以及(i)润滑剂如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，及其混合物。对于胶囊、片剂和丸剂，剂型也可包括缓冲剂。

还可以利用乳糖及高分子量聚乙二醇等赋形剂，将相同类型的固体组合物以填充剂的形式用于软的和手工填充的明胶胶囊中。

片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型可以制成具有包衣或壳的剂型，例如肠衣包衣或者药物配制领域的技术人员所熟知的其它包衣。它们可任选包含遮光剂，并且还可以是仅释放活性成分的组合物，或优选在肠道的某些部分任选地以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。

需要时，活性化合物也可以是含有一种或多种上述赋形剂的微胶囊形式。

用于经口给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以包含本领域中常用的惰性稀释剂如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油，花生油，玉米胚芽油，橄榄油，蓖麻油，及芝麻油)，甘油，四氢呋喃醇，聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。

除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含辅剂如增湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂和增香剂。

除了上述化合物之外，悬浮液可以包含悬浮剂如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)，斑脱土，琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。

用于经直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明的化合物与适宜无刺激的赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，其在室温下为固体而在体温下为液体，故而在直肠或阴道中熔化并释放活性化合物。

本发明的化合物还可以脂质体的形式给药。如本领域中众所周知的，脂质体通常来源于磷脂或其它脂类物质。脂质体是由单层或多层分散在含水介体中的的水合液晶形成的。任何能够形成脂质体的、无毒的、药学上可接受的和可代谢的脂类均可以使用。本发明的脂质体类型的组合物除了本发明的化合物之外还可以包含稳定剂，防腐剂，赋形剂等。优选的脂类是磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，无论是天然的还是合成的。

在本领域中，形成脂质体的方法是已知的。例如，参见Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33 et seq。

本发明的化合物还可以衍生于无机或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用。″药学上可接受的盐″是指这样的盐，其在合理的医学判断范围内适于与人或低等动物的组织接触，无不适的毒性、刺激、变态反应等，并且具有合理的益处/危险比例。药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。例如，S.M.Berge等人详述于J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1 et seq中的药学上可接受的盐。该盐可以在最终分离纯化本发明的化合物期间就地制备，或者通过使游离碱官能团与适宜的酸反应而单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，柠檬酸盐，天门冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺基，硫酸氢盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺基，二葡糖酸盐，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，富马酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺基(isethionate)，乳酸盐，马来酸盐，甲磺基，烟酸盐，2-萘磺基，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，三甲基乙酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，膦酸盐，谷氨酸盐，重碳酸盐，对甲苯磺基和十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用季铵化试剂季铵化，所述试剂包括低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此得到水或油-溶性或分散性的产物。可以用来形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸，马来酸，琥珀酸和柠檬酸。

可以通过使含羧酸的部分与适当的碱如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或重碳酸盐反应，或者与氨或有机伯胺、仲胺或叔胺反应，于最终分离与纯化本发明的化合物的过程中就地制备碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属如锂，钠，钾，钙，镁和铝阳离子的盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵，四甲基铵，四乙基铵，甲胺，二甲胺，三甲胺，三乙胺，二乙胺，乙胺等的盐。其它可用于形成碱加成盐的有代表性的有机胺包括乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌啶，哌嗪等。

用于将本发明的化合物局部给药的剂型包括粉剂，喷雾剂，膏剂和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何可能需要的防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。眼科剂型，眼药膏，粉剂和溶液也包括在本发明的范围内。

在本发明的药物组合物中，可以改变活性成分的实际剂量水平，以便获得有效量的活性化合物，进而对于具体的患者、组合物和给药方式，完成所需要的治疗反应。所选定的剂量水平将取决于具体化合物的活性，给药途径，要治疗的病症的严重程度，以及要治疗的患者的状况和既往病史。但是，本领域的技术是以低于达到理想治疗效果所需的化合物剂量水平开始，并逐步增加剂量直至达到理想的治疗效果为止。

通常，哺乳动物患者每千克体重每日的经口或静脉内注射给药剂量为约0.1～50mg，优选约5～20mg的活性化合物。需要时，为了给药的目的，可将有效的日剂量分成多个剂量，例如每日2～4个剂量。

本发明的化合物的制备

结合下列的合成方案，可以更好地理解本发明的化合物和方法，这些方案说明了可以制备本发明化合物的方法。

方案1描述了包含噁唑(n＝0，Y＝N，B＝O，D＝C)的式I的化合物。具有适当取代和离去基团X的芳基甲基酮1与芳基硫醇反应，生成二芳基硫醚2。可以采用不同的试剂包括Bu₄NBr₃，将二芳基硫醚可以转化成α-溴甲基酮3。然后用脲缩合3，得到所需的化合物4。

方案1

另一种制备包含噁唑(n＝0，Y＝N，B＝O，D＝C)的式I化合物的方法说明于方案2中。将芳基甲基酮1转化成α-羟甲基酮5，其然后可与芳基硫醇反应，生成二芳基硫醚6。酸催化的6与KOCN的缩合，得到2-羟基噁唑7，其利用POCl₃可以转化成2-氯-噁唑8。将8的氯化物与胺进行替换，得到所需的2-氨基-噁唑9。

方案2

方案3描述了含噻唑环(n＝0，Y＝N，B＝S，D＝C)的式I类化合物的

合成。二芳基硫醚α-溴甲基酮3可以按照方案1中概述的方法制备。3与适当取代的硫脲缩合，得到所需的2-氨基噻唑10。

方案3

另一类式I的化合物是包含嘧啶环的化合物，例如4，6-二取代的嘧啶(n＝1，Y＝C，B＝N，Z＝C，D＝N)。方案4描述了一种制备这类化合物的方法。二芳基硫醚甲基酮2在碱性催化条件下与碳酸二乙酯反应，生成β-酮酯11。11与甲脒缩合，得到4-羟基嘧啶12，其可以转化成4-氯嘧啶13。13的氯化物用胺进行替换，得到所需的4-氨基-嘧啶14。

方案4

4，6-二取代嘧啶的另一合成方法说明于方案5中。芳基氟化物15与芳基硫醇在碱性催化下的亲核取代给出了二芳基硫醚16。进行16与n-BuLi/ZnCl₂的金属转移，然后通过Pd-催化的与4，6-二碘代嘧啶交叉偶联，得到碘代嘧啶17。17与所选择的胺反应，得到所需的4-氨基嘧啶14。

方案5

再一类式I的化合物是包含吡啶环的化合物如2，4-二取代吡啶(n＝1，Y＝C，B＝N，Z＝C，D＝C)。方案6描述了制备这类化合物的一种方法。这样，适当取代的1-溴-4-氟-苯15与4-吡啶硼酸的Pd-催化的交叉偶联，得到化合物18。用MCPBA氧化18，得到吡啶盐氧化物19。然后用芳基硫醇替换19的氟化物，得到二芳基硫醚20。用POCl₃处理20，得到2-氯吡啶21。最后，使21与所选择的胺反应，得到所需的2-氨基吡啶22。

方案6

结合下列的实施例，可以更好地理解本发明的化合物和方法，所述实施例用于说明本发明而不是对本发明的范围的限制。

实施例1

1-{4-[4-(2-异丙基-苯硫基(phenylsulfanyl))-3-三氟甲基-苯基]-噁唑-2-基}-哌啶23合成如下。

1A.首先，1-(4-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-乙酮24制备如下。向邻-异丙基苯硫醇(2.46ml，15mmol)与4-氟-3-三氟甲基苯乙酮(3.0g，14.6mmol)于100ml DMF的溶液中加入Cs₂CO₃(7.15g，22mmol)。搅拌3小时之后，过滤混合物并通过蒸发除去溶剂。剩余物在硅胶柱上进行色谱分离，用5％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到4.70g白色固体24。产率：96.6％。¹HNMR(CDCl₃，300MHz)δ1.18(d，J＝6.6Hz，6H)，2.56(s，3H)，3.45(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26(m，1H)，4.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 339(M+H)⁺；356(M+NH₄)⁺。

1B.然后，2-溴-1-(4-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-乙酮25制备如下。将化合物24(4.72g，14.0mmol)和溴化四丁基铵(7.6g，15.4mmol)溶解于20ml MeOH与50ml DCM的混合物中。在室温下将该溶液搅拌过夜。然后蒸出溶剂，剩余物在硅胶柱上进行色谱分离，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱。得到灰白色固体25，5.9g，100％。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，3.45(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，4.35(s，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d.d，J＝2.4，6.3Hz，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.48-7.56(m，3H)，7.81(d.d，J＝2.4，6.3Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(d，J＝1.8Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 418(M+H)⁺；434(M+NH₄)⁺。

1C.将化合物25(22mg，0.05mmol)与1-氨甲酰基哌啶(32mg，0.25mmol)的溶液在105℃下搅拌2小时。然后蒸出DMF，剩余物以10mM的H₄NOAc(水溶液)和CH₃CN为流动相通过具有C₈逆相柱的制备HPLC系统进行纯化。在快速真空蒸发仪(speedvac)上通过蒸发溶剂，从HPLC馏份中得到产物23，其为黄色固体(16mg)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.18(d，J＝6.9Hz，6H)，1.5-1.7(m，6H)，3.5-3.7(m，5H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34-7.38(m，3H)，7.47(s，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.96(s，1H)。MS(APCI)m/z 447(M+H)⁺。

实施例2

1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噁唑-2-基)哌啶26是根据下列方法合成的。

2A.首先，1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-2-羟基-乙酮27制备如下。向1-氟-3-三氟乙酰苯(1.0g，5.0mmol)于乙腈(15ml)和水(3ml)的溶液中加入三氟乙酸(0.77ml，10mmol)和双(三氟乙酰氧基)碘苯(4.3g，10mmol)。将该混合物回流3小时。浓缩该溶液，然后用EtOAc(3×30ml)萃取。合并后的有机溶液用5％的NaHCO₃水溶液洗涤并干燥。过滤并蒸出溶剂之后，剩余物在硅胶柱上进行色谱分离，用30％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到0.47g白色固体27，37.8％的产率。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ3.28(brs，1H)，4.89(s，2H)，7.36(t，J＝9Hz，1H)，8.12-8.17(m，1H)，8.21(d，J＝6Hz，3H)；MS(APCI)m/z 223(M+H)⁺。

2B.然后，2-羟基-1-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基苯基)-乙酮28制备如下。向化合物27(0.4g，1.8mmol)与邻-异丙基苯硫醇(0.31ml，1.8mmol)的DMF(10ml)溶液中加入Cs₂CO₃(0.59g，1.8mmol)。将该混合物搅拌10分钟，并加入EtOAc(30ml)。将该混合物过滤，浓缩，并在硅胶柱上进行色谱分离，以30％EtOAc的己烷溶液洗脱。得到所需的产物28，其为油状物，0.22g，34.8％。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.17(d，J＝7.0Hz，6H)，3.40-3.46(m，2H)，4.80(s，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.51-7.55(m，3H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(s，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z355(M+H)⁺，372(M+NH₄)⁺。

2C.然后，4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3H-噁唑-2-酮29制备如下。向化合物28(0.22g，0.62mmol)与氰化钾(0.25g，3.0mmol)的DMF(5.0ml)溶液中加入0.5ml 4M的HCl二氧己环溶液。将该混合物在室温下搅拌3小时，并加入另外的0.25ml 4M的HCl二氧己环溶液。将该混合物再搅拌10分钟，然后用水(20ml)淬灭。分层，并用EtOAc萃取有机层。干燥、过滤和浓缩合并后的有机溶液。剩余物的色谱分离给出标题化合物29，其为黄色固体，194mg，82.6％。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.18(d，J＝7.0Hz，6H)，3.48(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.27(m，2H)，7.44-7.48(m，3H)，7.64(s，1H)，9.75(s，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 397(M+NH₄)⁺。

2D.然后，2-氯-4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噁唑30制备如下。将化合物29(197mg，0.52mmol)与二乙基苯胺(0.085ml)的磷酰氯(5.0ml)溶液回流2小时。然后将混合物浓缩，剩余物用冰水淬灭，接着用EtOAc萃取。干燥、过滤和浓缩EtOAc溶液。剩余物通过10-g硅胶柱进行色谱分离，用30％EtOAc的己烷溶液洗脱。得到标题化合物30，其为黄色固体，97mg，47.0％的产率。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.19(d，J＝7.0Hz，6H)，3.50(七重峰，J＝7.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.42-7.44(m，3H)，7.55(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.97(s，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 398(M+H)，415(M+NH₄)⁺。

2E.将化合物30(20mg，0.05mmol)与1-乙酰基哌嗪(19.2mg，0.15mmol)的甲苯(1.0ml)溶液在100℃下搅拌5小时。蒸出溶剂，剩余物通过5-g硅胶柱进行纯化，用EtOAc洗脱。得到标题化合物26，其为白色固体，11.2mg，45.8％。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.18(d，J＝7.0Hz，6H)，2.15(s，3H)，3.49-3.62(m，7H)，3.74(m，2H)，6.89(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15-7.21(m，2H)，7.39-7.41(m，2H)，7.52(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96(s，1H)；MS(APCI)m/z 490(M+H)⁺。

实施例3

1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基)-乙酮31是根据下列方法合成的。

将化合物25(40mg，1.0mmol)与1-乙酰基-4-硫代氨甲酰基哌嗪(19mg，0.1mmol)于1.0ml DMF中的溶液在室温下搅拌16小时。然后蒸出溶剂，剩余物通过具有C₈逆相柱的制备HPLC进行纯化，用梯度乙腈和10mMNH₄OAc缓冲液进行洗脱。得到标题化合物31，其为黄色固体，45mg，80.0％的产率。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.12(d，J＝6.0Hz，6H)，2.08(s，3H)，3.40-3.49(m，3H)，3.55(brs，2H)，3.71(m，2H)，6.74(s，1H)，6.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.08-7.13(m，1H)，7.31-7.34(m，3H)，7.64(d，J＝6.0Hz，1H)，8.05(s，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 490(M+H)⁺。

实施例4

(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-(3-甲氧基-丙基)-胺32是根据下列方法合成的。

根据实施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-(1-甲氧基)丙基硫脲(14.8mg，0.1mmol)制备标题化合物。产率：11.7mg，50.8％。¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，1.95(五重峰，J＝8.0Hz，2H)，3.36(s，3H)，3.42-3.45(m，2H)，3.51-3.54(m，3H)，6.66(s，1H)，6.90(d，J＝10.5Hz，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.39-7.42(m，3H)，7.68(dd，J＝10.5 and2.0Hz，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z 467(M+H)⁺。

实施例5

1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-哌啶33是根据下列方法合成的。

根据实施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和1-硫代氨甲酰基-哌啶(14.4mg，0.1mmol)制备标题化合物。产量：4.9mg，10.6％。¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，1.95(pentet，J＝8.0Hz，2H)，1.56-1.72(m，6H)，3.50-3.57(m，5H)，6.70(s，1H)，6.91(d，J＝10.5Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.37-7.40(m，3H)，7.78(dd，J＝10.5和2.0Hz，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 463(M+H)⁺。

实施例6

(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-(3-吗啉-4-基-丙基)-胺34是根据下列方法合成的。

根据实施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-[1-(1′-吗啉基)]丙基硫脲(19mg，0.1mmol)。产量：25.4mg，97.7％。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，1.86-1.89(m，2H)，2.54-2.59(m，6H)，3.52(七重峰，J＝8.5Hz，1H)，3.77-3.79(m，4H)，6.68(s，1H)，6.91(d，J＝10.5Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.38-7.40(m，3H)，7.69(dd，J＝10.5和2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 522(M+H)⁺。

实施例7

(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-(2-甲氧基-乙基)-胺35是根据下列方法合成的。

根据实施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-(1-甲氧基)乙基硫脲(14mg，0.1mmol)制备标题化合物。产量：11mg，50％。¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，3.39(s，3H)，3.50-3.55(m，3H)，3.62(t，J＝5.5Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.90(d，J＝10.5Hz，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.38-7.42(m，3H)，7.68(dd，J＝10.5和2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 453(M+H)⁺。

实施例8

(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-(2-吗啉-4-基-乙基)-胺36是根据下列方法合成的。

根据实施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-[1-(1′-吗啉基)]乙基硫脲(14mg，0.1mmol)制备标题化合物。产量：20.3mg，81.2％。¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，2.56(brs，4H)，2.71(brs，2H)，3.44(brs，2H)，3.52(七重峰，J＝8.5Hz，1H)，3.76-3.78(m，4H)，5.88(brs，1H)，6.70(s，1H)，6.91(d，J＝10.5Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.38-7.40(m，3H)，7.69(d，J＝10.5Hz，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z508(M+H)⁺。

实施例9

(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-(2-哌啶-1-基-乙基)-胺37是根据下列方法合成的。

根据实施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-[1-(1′-哌啶基)]乙基硫脲(20mg，0.1mmol)制备标题化合物。产量：21mg，85.0％。¹HNMR(CDCl₃，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，1.51(m，2H)，1.68-1.74(m，4H)，2.64(bs，4H)，2.80(t，J＝6.5Hz，1H)，3.49-3.56(m，3H)，4.64(bs，1H)，6.68(s，1H)，6.90(d，J＝10.5Hz，1H)，7.15-7.19(m，1H)，7.38-7.41(m，3H)，7.69(d，J＝10.5Hz，1H)，8.11(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z 506(M+H)⁺。

实施例10

呋喃-2-基甲基-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-噻唑-2-基)-胺38是根据下列方法合成的。

根据实施例3的方法由化合物25(20mg，0.05mmol)和N-糠基硫脲(16mg，0.1mmol)制备标题化合物。产量：9.4mg，40.0％。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.18(d，J＝8.5Hz，6H)，3.51(七重峰，J＝5.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，6.34(s，2H)，6.71(s，1H)，6.90(d，J＝10.5Hz，1H)，7.18-7.21(m，1H)，7.38-7.43(m，4H)，7.70(d，J＝10.5Hz，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z 475(M+H)⁺。

实施例11

1-(4-(4-(2，3-二氯-4-(2-异丙基-苯硫基)-苯基)-噻唑-2-基)-哌嗪-1-基)-乙酮39是根据下列方法合成的。

11A.首先，1-(2，3-二氯-4-(2-异丙基-苯硫基)-苯基)-乙酮40制备如下。向邻-异丙基苯硫醇(3.14g，25mmol)与2，3，4-三氯-苯乙酮(5.9g，25mmol)的DMF(100ml)溶液中加入Na₂CO₃(2.65g，25mmol)。在室温下搅拌50小时之后，用水(300ml)将反应淬灭。溶液用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc溶液干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。剩余物在硅胶柱上进行色谱分离，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物40，其为白色固体，3.4g，40.5％。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.19(d，J＝8.5Hz，6H)，2.66(s，3H)，3.43(七重峰，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.48-7.53(m，3H)。MS(DCI/NH₃)m/z 339，341(M+H)⁺；356，358(M+NH₄)⁺。

11B.然后，2-溴-1-(2，3-二氯-4-(2-异丙基-苯硫基)-苯基)乙酮41制备如下。将Br₂(50mg)的二氧己环(1.0ml)溶液加到化合物40(100mg，0.3mmol)于2ml二氧己环中的溶液中。然后将该溶液再搅拌10分钟并浓缩。将剩余物溶解于EtOAc，并通过5-g硅胶柱进行纯化，得到所需的产物41，其为白色固体，136mg，～100％。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.19(d，J＝8.5Hz，6H)，3.43(七重峰，J＝8.5Hz，1H)，4.45(s，2H)，6.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.49-7.54(m，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 436(M+NH₄)⁺。

11C.将化合物41(30mg，0.07mmol)与l-硫代氨甲酰基-4-乙酰基哌嗪(20.5mg，0.11mmol)的DMF(1.0ml)溶液在室温下搅拌2小时。蒸出溶剂，剩余物通过5-g硅胶柱进行纯化，得到所需的产物39，其为白色固体，23mg，65.7％。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.19(d，J＝8.5Hz，6H)，2.14(s，3H)，3.46-3.60(m，7H)，)，3.75-3.78(m，2H)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.21(m，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z506(M+H)⁺。

实施例12

1-(4-(2，3-二氯-4-(2-异丙基-苯硫基)-苯基)-噻唑-2-基)-哌啶42是根据下列方法合成的。

根据实施例11的方法由化合物41(30mg，0.07mmol)和1-硫代氨甲酰基哌啶制备标题化合物42。产量：21mg，65.6％。¹H NMR(CDCl₃，500MHz)δ1.19(d，J＝8.5Hz，6H)，1.65(m，6H)，3.44-3.52(m，5H)，)，6.48(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.21(m，1H)，7.44-7.51(m，3H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)。MS(DCI/NH₃)m/z 463(M+H)⁺。

实施例13

4-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-吗啉43是根据下列方法合成的。

13A首先，1-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-乙酮44制备如下。向4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(7.00g，34.0mmol)的DMF(100mL)溶液中加入2-异丙基苯硫醇(6.33g，37.4mmol)，然后加入碳酸铯(16.6g，51.0mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。将反应物在乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)之间分配。分出有机层，用盐水(5×250mL)洗涤，用MgSO₄干燥并过滤。蒸出溶剂之后，将粗产物加载到硅胶柱上，用5％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到无色的油状物44(11.5g，100％)。¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ1.17(d，J＝6.7Hz，6H)，2.57(s，3H)，3.46(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-729(m，1H)，7.45-7.50(m，2H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.79(dd，J＝2.0Hz，8.5Hz，1H)，8.21(d，J＝1.4Hz，1H)。MS(DCI)m/z339(M+H)⁺；356(M+NH₄)⁺。

13B.然后，3-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3-氧基-丙酸乙酯45制备如下。向化合物44(11.5g，34.0mmol)的THF(150mL)溶液中加入60％的氢化钠于矿物油(1.84g，40.8mmol)中的溶液。将该混合物在室温下搅拌10分钟。加入碳酸二乙酯(46.5mL，340mmol)并将该混合物加热回流2小时。加入10％的HCl水溶液(100mL)并用乙酸乙酯(200mL)萃取该溶液。分出有机层，用盐水(5×250mL)洗涤，用MgSO₄干燥并过滤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，得到棕色的油状物45(10.6g，76％)；MS(DCI)m/z411(M+H)⁺；428(M+NH₄)⁺。

13C.然后，6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-醇46制备如下。将化合物45(10.6g，25.8mmol)与甲脒盐酸盐(10.4g，129mmol)于20％HOAc中的溶液在DMF(50mL)中的混合物在120℃下加热3天。加入MeOH(50mL)，所得溶液通过制备HPLC柱(C₈逆相柱)进行纯化，用NH₄OAc-H₂O-CH₃CN洗脱。蒸出溶剂，得到白色固体46(1.40g，14％)；MS(APCI)m/z 391(M+H)⁺。

13D.然后，4-氯-6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶47制备如下。化合物46(1.40g，3.59mmol)在60℃下用POCl₃(30mL)处理1小时。反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，剩余物用碎冰(10g)处理。加水(50mL)。然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取该水溶液。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过色谱纯化，得到棕色的油状物47(0.74g，51％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.7Hz，6H)。3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.54(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，9.00(s，1H)。MS(DCI)m/z 409，411(M+H)⁺。

13E.向化合物47(0.015g，0.0367mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入吗啉，接着加入碳酸钾(0.015g，0.109mmol)。将反应混合物在80℃下加热16小时。通过过滤除去固体，滤液通过制备HPLC直接纯化，得到黄色固体43(0.012g，72％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.69(t，J＝4.9Hz，4H)，3.81(t，J＝4.9Hz，4H)，6.80(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.67(s，1H)。MS(APCI)m/z 460(M+H)⁺。

实施例14

1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-醇48是根据下列方法合成的。

标题化合物48是根据实施例13E的方法制备的，将吗啉用4-羟基哌啶代替。得到黄色固体(0.012g，71％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.48-1.52(m，2H)，1.87-1.90(m，2H)，3.10-3.70(m，4H，与溶剂H₂O峰重叠)，4.38-442(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32-7.35(m，2H)，7.47-7.55(m，3H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(APCI)m/z 474(M+H)。

实施例15

4-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-2，6-二甲基-吗啉49是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用2，6-二甲基吗啉代替。得到黄色固体49(0.013g，73％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.18(d，J＝7.2Hz，6H)，1.28(d，J＝6.4Hz，6H)，2.65(dd，J＝2.1，10.6Hz，2H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.65-3.70(m，2H)，4.24(br d，J＝11.5Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.66(s，1H)。MS(APCI)m/z 488(M+H)⁺。

实施例16

1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酰胺50是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用3-哌啶酰胺代替。得到黄色固体50(0.014g，74％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.54-1.66(m 1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.96-2.12(m，2H)，2.46-2.53(m，1H)，3.27-3.35(m，1H)，3.51(七重峰，J＝6.6Hz，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.94-4.01(br，1H)，4.20-4.26(m，1H)，5.44(s，br，1H)，6.10(s，br，1H)，6.84(s，1H)，690(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.64(s，1H)。MS(APCI)m/z 501(M+H)⁺。

实施例17

1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酰胺51是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用异哌啶酰胺代替。得到黄色固体51(0.013g，69％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.71-1.82(m，2H)，1.97-2.04(m，2H)，2.44-2.53(m，1H)，3.07(t，J＝12.5Hz，2H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.49(d，J＝13.6Hz，2H)，5.49(brs，1H)，5.59(brs，1H)，6.83(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(APCI)m/z 501(M+H)⁺。

实施例18

N-乙基-N-1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺52是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用3-(N-乙酰基-N-乙基氨基)吡咯烷代替。得到黄色固体52(0.014g，72％)。MS(APCI)m/z529(M+H)⁺。

实施例19

1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸乙酯53是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用3-哌啶甲酸乙酯代替。得到黄色固体53(0.011g，56％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.7Hz，6H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，1.57-1.60(m，1H)，1.79-1.88(m，2H)，2.10-2.14(m，1H)，2.54-2.59(m，1H)，3.21-3.38(m，1H)，3.35-3.40(m，1H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.16(q，J＝7.2，2H)，4.38-4.44(m，1H)，6.86(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(APCI)m/z 530(M+H)⁺。

实施例20

1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酸乙酯54是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用异哌啶甲酸乙酯代替。得到黄色固体54(0.012g，61％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.71-1.81(m，2H)，2.00-2.04(m，2H)，2.58-2.65(m，1H)，3.11-3.18(m，2H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.32-4.38(m，2H)，6.82(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(APCI)m/z 530(M+H)⁺。

实施例21

4-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-羧酸乙酯55是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用哌嗪-1-羧酸乙酯代替。得到黄色固体55(0.019g，96％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.59-3.62(m，4H)，3.71-3.75(m，4H)，4.19(q，J＝7.2Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.46-7.50(m，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.67(s，1H)；MS(APCI)m/z 531(M+H)⁺。

实施例22

4-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯56是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用1-(乙氧基羰基甲基)哌嗪代替。得到黄色固体56(0.007g，37％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.18(d，J＝6.8Hz，6H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，2.70(br，4H)，3.28(s，2H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.78(br m，4H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，6.80(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.46-7.50(m，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(APCI)m/z545(M+H)⁺。

实施例23

(3-咪唑-1-基-丙基)-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-胺57是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用1-(3-氨基丙基)咪唑代替。得到黄色固体57(0.010g，54％)。¹H NMR(CDCIs，400MHz)δ1.18(d，J＝6.8Hz，6H)，2.16(p，J＝6.8Hz，2H)，3.36-3.41(m，2H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.10(t，J＝6.7，2H)，6.58(s，1H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.09(s，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.437.46(m，2H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.58(s，1H)。MS(APCI)m/z498(M+H)⁺。

实施例24

1-(6-(4-(2-异丙基-苯基磺酰基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-羧酸58是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用异哌啶甲酸代替。得到黄色固体58(0.004g，24％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.48-1.52(m，2H)，1.871.90(m，2H)，3.10-3.70(m，4H，与溶剂H₂O峰重叠)，4.38-4.42(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.47-7.55(m，3H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.55(s，1H)。MS(APCI)m/z 502(M+H)⁺。

实施例25

1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸59是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用3-哌啶甲酸代替。得到黄色固体59(0.011g，57％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.43-1.46(m，2H)，1.63-1.72(m，2H)，1.97-1.20(m，1H)，2.36-2.41(m，1H)，3.10-3.70(m，2H，与溶剂H₂O峰重叠)，4.24-4.28(m，1H)，4.46-4.52(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.38(s，1H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.55(s，1H)；MS(APCI)m/z 502(M+H)⁺。

实施例26

4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸60是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用1-(2-吡啶基)哌嗪代替。得到黄色固体60(0.013g，65％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.71(t，J＝5.3Hz，4H)，3.87(t，J＝5.3Hz，4H)，6.66-6.69(m，2H)，6.84(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.25(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.47-7.55(m，2H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21-8.23(m，1H)，8.29(s，1H)，8.68(s，1H)；MS(APCI)m/z 536(M+H)⁺。

实施例27

1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸二乙基酰胺61是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用N，N-二乙基3-哌啶甲酰胺代替。得到黄色固体61(0.014g，69％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.13(t，J＝7.2Hz，3H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，1.52-1.59(m，1H)，1.82-1.99(m，3H)，2.61-2.69(m，1H)，3.30(m，1H)，3.15(m，1H)，3.32-3.45(m，4H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.35-4.41(br，1H)，4.58-4.65(br，1H)，6.82(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21-7.24(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.63(s，1H)；MS(DCI)m/z 557(M+H)⁺。

实施例28

4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶62是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用3-(5′-四唑基)-哌啶代替。得到黄色固体62(0.004g，21％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.18(d，J＝6.8Hz，6H)，1.45-1.56(m，1H)，1.68-1.77(m，1H)，2.17-2.27(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，3.42-3.51(m，2H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.92-3.98(m，1H)，4.51-457(m，1H)，6.86-6.91(m，2H)，7.21-7.28(m，1H)，7.43-7.51(m，3H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.78(s，1H)；MS(APCI)m/z 526(M+H)⁺。

实施例29

4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(4-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶63是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用4-(5′-四唑基)-哌啶代替。得到黄色固体63(0.008g，40％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H)，1.78-182(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.29-3.37(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.43-4.49(br，2H)，6.82(s，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.42(s，1H)，7.43(s，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.61(s，1H)；MS(APCI)m/z 526(M+H)⁺。

实施例30

(1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基)-甲醇64是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用3-羟基甲基哌啶代替，得到黄色固体64(0.012g，67％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.17(d，J＝6.8Hz，6H)，1.78182(m，2H)，2.10-2.15(m，2H)，3.11-3.19(m，2H)，3.29-3.37(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.43-4.49(br，2H)，6.82(s，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.25(m，1H)，7.42(s，1H)，7.43(s，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.61(s，1H)；MS(APCI)m/z488(M+H)⁺。

实施例31

2-(1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基)-乙醇65是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用4-(2′-羟基乙基)-哌啶代替。得到黄色固体65(0.013g，68％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ1.06-1.09(m，1H)，1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.37-1.38(m，2H)，1.73-1.75(m，3H)，2.90(t，J＝10.8Hz，1H)，3.74-3.48(m，3H)，4.35-4.37(m，1H)，4.51-4.54(m，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30-7.33(m，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.53(s，1H)；MS(APCI)m/z 502(M+H)⁺。

实施例32

N-(1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺66是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黄色固体66(0.012g，67％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.00(s，3H)，2.02-2.08(m，1H)，2.30-2.39(m，1H)，3.38-3.52(br，1H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.60-3.70(br，1H)，3.78-3.87(m，1H)，4.58-4.66(m，1H)，5.62-5.68(m，1H)，6.59(s，1H)，6.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20-7.28(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.65(s，1H)；MS(APCI)m/z 501(M+H)⁺。

实施例33

4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-嘧啶67是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用(R)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷代替。得到黄色固体67(0.011g，63％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.01-2.15(m，4H)，3.36(s，3H)，3.38-3.62(m，4H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.36(s，br，1H)，6.68(s，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18-7.26(m，1H)，7.43(s，1H)，7.44(s，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.64(s，1H)；MS(APCI)m/z 488(M+H)⁺。

实施例34

1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-醇68是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用(R)-(+)-3-吡咯烷醇代替。得到黄色固体68(0.012g，73％)。¹H NMR(DMSO，460MHz)δ1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.80-2.10(m，2H)，3.43(七重峰，7.2Hz，1H)，3.54(brs，3H)，4.22(m，1H)，5.10(m，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.52(s，1H)；MS(APCI)m/z 460(M+H)⁺。

实施例35

(1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯69是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷代替。得到黄色固体69(0.015g，72％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ1.14(d，J＝7.2Hz，6H)，1.39(s，9H)，1.90(brs，1H)，2.18(brs，1H)，3.43(七重峰，7.2Hz，1H)，3.54(brs，4H)，4.18(m，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.22(brs，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.57(m，2H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.52(s，1H)；MS(APCI)m/z459(M+H)⁺。

实施例36

异丙基-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-甲胺70是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用N-甲基异丙基胺代替。得到黄色固体70(0.009g，57％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)，2.93(s，3H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.42(s，1H)，7.43(s，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.64(s，1H)。MS(APCI)m/z 446.(M+H)⁺。

实施例37

乙基-(6-(4-(2-异丙基-苯基磺酰基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-甲基-胺71是根据下列方法合成的。

根据实施例13E的方法制备标题化合物，将吗啉用N-乙基甲胺代替。得到黄色固体71(0.009g，56％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.21(t，J＝7.2Hz，3H)，3.11(s，3H)，3.52(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.64(q，J＝7.2Hz，2H)，6.68(s，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.19-7.24(m，1H)，7.42(s，1H)，7.43(s，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.64(s，1H)。MS(APCI)m/z 432(M+H)⁺。

实施例38

1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇72是根据下列方法合成的。

38A.首先，4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吡啶73制备如下。向吡啶-4-硼酸(2.59g，21.1mmol)于1-丙醇(60mL)的悬浮液中加入5-溴-2-氟三氟甲苯(5.12g，21.1mmol)和三苯基膦(0.160g，0.610mmol)，然后加入碳酸钠水溶液(2.0M，12mL)。将该混合物用氮气清洗10分钟。向其中加入乙酸钯(II)(0.044g，0.196mmol)，然后将其加热回流4小时。将反应混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。分出有机层，用盐水(3×200mL)洗涤，用MgSO₄干燥，然后过滤。蒸出溶剂之后，将粗产物加载到硅胶柱上，用60％的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到白色固体73(2.73g，54％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ7.34-7.42(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7-80-7.93(m，2H)，8.73-8.84(m，2H)；MS(DCI)m/z 242，243(M+H)⁺。

38B.然后，4-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-1-氧化物74制备如下。向化合物73(2.49g，10.3mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入甲基三氧基铼(VII)(0.128g，0.515mmol)，然后加入过氧化氢水溶液(30％，5.15mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。加入二氧化锰(IV)(0.050g)。将该混合物再搅拌30分钟。分出有机层。水层用二氯甲烷(2×10mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×30mL)洗涤，用MgSO₄干燥并过滤。蒸出溶剂之后，将粗产物加载到硅胶柱上，用10％的甲醇乙酸乙酯溶液洗脱，得到白色固体74(2.51g，94％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.35(t，J＝9.3Hz，1H)，7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.74-7.82(m，2H)，8.30(d，J＝7.1Hz，2H)；MS(DCI)m/z258，259(M+H)⁺。

38C.然后，4-(4-(2-异丙基-苯硫基-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-1-氧化物75制备如下。将化合物74(2.51g，9.76mmol)的二甲基乙酰胺(100mL)溶液用氮气清洗10分钟。向其中加入碳酸铯(3.80g，11.7mmol)，然后加入2-异丙基苯硫醇(4.90mL，29.3mmol)。将反应物在100℃下加热16小时。将该混合物在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)之间分配。分出有机层，用盐水(5×200mL)洗涤，用MgSO₄干燥并过滤。蒸出溶剂之后，将粗产物加载到硅胶柱上，用10％的甲醇乙酸乙酯溶液洗脱，得到白色固体75(3.19g 84％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.44-7.51(m，6H)，7.84(d，J＝2.1Hz，1H)，8.24(d，J＝7.4Hz，2H)；MS(DCI)m/z 390(M+H)⁺。

38D.然后，2-氯-4-(4-(2-异丙基-苯硫基-3-三氟甲基-苯基)-吡啶76制备如下。将化合物75(3.19g，8.19mmol)用POCl₃(50mL)于100℃下处理10小时。在旋转蒸发仪(rotovap)上浓缩反应混合物，剩余物用碎冰(20g)处理。加水(100mL)，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取该水溶液。合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩。粗产物通过色谱纯化，得到标题化合物76，其为棕色的油状物(2.74g，82％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.37(dd，J＝1.7Hz，5.1Hz，1H)，7.45-7.52(m，5H)，7.87(d，J＝2.0Hz，1H)，8.43(d，J＝-5.4Hz，1H)。MS(DCI)m/z408，409，410(M+H)⁺。

38E.向化合物76(0.024g，0.0588mmol)的DMSO(0.50mL)溶液中加入3-羟基吡咯烷(0.0256g，0.294mmol)。将反应混合物在140℃下加热16小时。然后将其冷却至室温。将甲醇加到反应混合物中，然后通过制备HPLC纯化，得到黄色固体72(0.0256g，95％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，2.14-2.22(m，1H)，2.25-2.32(m，1H)，2.65(s，1H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.75-3.83(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.73(s，1H)，6.78(s，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.45-7.52(m，4H)，7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，8.10(d，J＝7.0Hz，1H)；MS(APCI)m/z 459(M+H)⁺。

实施例39

(1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-基)-甲醇77是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用(R)-2-(羟甲基)吡咯烷代替，得到黄色固体77(0.0216g，78％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，2.06-2.11(m，2H)，2.15-2.21(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.64-3.69(m，1H)，3.71-3.76(m，2H)，4.63(s，1H)，6.79(s，1H)，6.89-6.93(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.10(d，J＝6.9Hz，1H)；MS(APCI)m/z 473(M+H)⁺。

实施例40

4′-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-醇78是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用4-羟基哌啶代替。得到黄色固体78(0.0255g，92％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.20(d，J＝6.8Hz，6H)，1.77-1.85(m，2H)，2.02-2.09(m，2H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.68-3.74(m，2H)，3.99-4.06(m，2H)，4.12-4.16(m，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.93(d，J＝6.6Hz，1H)，6.98(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.85(s，1H)，8.19(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 473(M+H)⁺。

实施例41

4-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲醛79是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用1-甲酰基哌嗪代替。得到黄色固体79(0.0073g，26％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.62-3.66(m，2H)，3.69-3.73(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.89-3.93(m，2H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，7.03(d，J＝6.2Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.29(d，J＝6.3Hz，1H)；MS(APCI)m/z 486(M+H)⁺。

实施例42

1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸80是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用(D)-脯氨酸代替。得到黄色固体80(0.0232g，81％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.13-2.34(m，4H)，2.47-2.53(br，1H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.61(br，1H)，3.85(br，1H)，4.95(br，1H)，6.81(s，1H)，6.88-6.94(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.84(s，1H)，8.03(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z 487(M+H)⁺。

实施例43

(4′-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-基)-甲醇81是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用4-羟甲基哌啶代替。得到黄色固体81(0.0252g，88％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.41-1.50(m，2H)，1.86-1.94(m，1H)，1.99(d，J＝13.6Hz，2H)，3.27(t，J＝11.7Hz，2H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.57(d，J＝5.8Hz，2H)，4.36(d，J＝13.2Hz，2H)，6.85-6.94(m，2H)，6.97(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.84(s，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z487(M+H)⁺。

实施例44

N-(1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)-乙酰胺82是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用(3R)-(+)-3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黄色固体82(0.0243g，83％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.97(s，3H)，2.22-2.28(m，1H)，2.31-2.37(m，1H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.72-3.80(m，2H)，3.81-3.86(m，1H)，3.91-3.99(m，1H)，4.61-4.66(m，1H)，6.78(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.93(d，J＝5.9Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，8.06(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 500(M+H)⁺。

实施例45

N-(1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺83是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黄色固体83(0.019g，65％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.99(s，3H)，2.22-2.29(m，1H)，2.33-2.40(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.73-3.81(m，2H)，3.82-3.87(m，1H)，3.96-4.04(m，1H)，4.62-4.67(m，1H)，6.78(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(d，J＝6.6Hz，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.85(s，1H)，8.03(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 500(M+H)⁺。

实施例46

1-(4-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-乙酮84是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用1-乙酰基哌嗪代替。得到黄色固体84(0.0033g，11％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.17(s，3H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.68-3.72(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.83-3.89(m，2H)，3.96-4.00(m，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.94(s，1H)，7.02(d，J＝5.5Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.86(d，J＝1.4Hz，1H)，8.28(d，J＝6.3Hz，1H)；MS(APCI)m/z 500(M+H)⁺。

实施例47

4′-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶-4-羧酰胺85是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用异哌啶甲酰胺代替。得到黄色固体85(0.0194g，66％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.89-1.99(m，2H)，2.07-2.13(m，2H)，2.58-2.65(m，1H)，3.41(t，J＝11.4Hz，2H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.28(d，J＝13.2Hz，2H)，5.65(s，1H)，6.06(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝5.8Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.44-7.52(m，4H)，7.85(s，1H)，8.18(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z 500(M+H)⁺。

实施例48

4′-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶-4-羧酸86是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用异哌啶甲酸代替。得到黄色固体86(0.0112g，38％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.90-1.99(m，2H)，2.09-2.16(m，2H)，2.70-2.77(m，1H)，3.43-3.53(m，3H)，4.11-4.17(m，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝6.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.84(d，J＝1.1Hz，1H)，8.17(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 501(M+H)⁺。

实施例49

4′-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶-3-羧酸87是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用3-哌啶甲酸代替。得到黄色固体87(0.0229g，78％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.65-1.74(m，1H)，1.89-1.96(m，1H)，2.05-2.10(m，2H)，2.83-2.89(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.56-3.63(m，1H)，3.78-3.88(m，2H)，4.13-4.18(m，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(d，J＝6.3Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.85(s，1H)，8.26(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 501(M+H)⁺。

实施例50

2-(4′-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶-4-基-乙醇88是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用4-(1′-羟乙基)哌啶代替。得到黄色固体88(0.0245g，83％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.34-1.44(m，1H)，1.57(q，J＝6.2Hz，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.97(s，1H)，2.00(s，1H)，3.25(t，J＝12.5Hz，2H)，3.50(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.74(t，J＝6.4Hz，2H)，4.32(s，1H)，4.34(s，1H)，6.88-6.95(m，2H)，6.96(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.84(s，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 501(M+H)⁺。

实施例51

4-羟基-1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸89是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用顺式-4-羟基-D-脯氨酸代替。得到黄色固体89(0.0187g，63％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.30-2.37(m，1H)，2.61(d，J＝13.5Hz，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.69-3.77(m，1H)，3.86-3.94(m，1H)，4.65(s，1H)，4.76-4.84(m，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，6.96(d，J＝6.3Hz 1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.83(s，1H)，7.99(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z503(M+H)⁺。

实施例52

4-羟基-1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸90是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用反式-4-羟基-L-脯氨酸代替。得到黄色固体90(0.0288g，97％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.44-2.50(m，1H)，2.65-2.67(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.68-3.74(m，1H)。3.87-3.93(m，1H)，4.65-4.70(m，1H)，4.92-4.98(m，1H)，6.82(s，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(d，J＝1.7Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.83(s，1H)，7.947.99(br m，1H)。MS(APCI)m/z 503(M+H)⁺。

实施例53

N-1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺91是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡咯烷代替。得到黄色固体91(0.0265g，88％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.15(s，3H)，2.24-2.39(m，2H)，3.01(s，3H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.63-3.78(m，2H)，3.91-4.06(m，2H)，5.18-5.26(m，1H)，6.76(s，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝5.9Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.86(s，1H)，8.18(d，J＝6.3Hz，1H)；MS(APCI)m/z 514(M+H)⁺。

实施例54

4-羟基-4′-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-3-羧酸92是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用(+/-）-顺式-4-羟基3-哌啶甲酸代替。得到黄色固体92(0.0087g，29％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，1.73-1.82(m，1H)，2.02-2.08(m，1H)，2.96-3.01(m，1H)，3.49(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，3.84(d，J＝6.6Hz，2H)，4.00(t，J＝12.6Hz，1H)，4.33(d，J＝12.4Hz，1H)，4.46(s，1H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(d，J＝6.2Hz 1H)，7.08(s，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.86(s，1H)，8.41(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 517(M+H)⁺。

实施例55

(3-(4-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-丙基)-二甲基-胺93是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将3-羟基吡咯烷用1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪代替。得到黄色固体93(0.027g，85％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.19(d，J＝6.8Hz，6H)，2.43-2.50(m，6H)，2.86(s，6H)，3.22-3.30(m，4H)，3.36-3.40(m，2H)，3.51(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.08-4.12(m，2H)，6.83-6.94(m，2H)，7.01(d，J＝5.5Hz，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.46-7.54(m，4H)，7.86(s，1H)，8.23(d，J＝5.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 543(M+H)⁺。

实施例56

1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇94是根据下列方法合成的。

56A.首先，4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-1-氧化物95制备如下。根据实施例38C的方法制备标题化合物，将2-异丙基苯硫醇用2-甲氧基苯硫醇代替。得到白色固体95(1.02g，77％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ3.79(s，3H)，7.04(t，J＝1.1Hz，7.6Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝0.8Hz，8.4Hz，1H)，7.33(dd，J＝0.9Hz，8.4Hz，1H)，7.49(dt，J＝1.7Hz，7.6Hz，1H)，7.84(dt，J＝2.1Hz，7.2Hz，2H)，7.91(dd，J＝2.1Hz，8.4Hz，1H)，8.10(d，J＝2.1Hz，1H)，8.26(dt，J＝2.0Hz，7.2Hz，2H)。MS(APCI)m/z 378(M+H)⁺。

56B.然后，2-氯-4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶96制备如下。根据实施例38D的方法制备标题化合物，将化合物75用化合物95(0.900g，2.38mmol)代替。得到黄色油状物96(0.70g，74％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ3.83(s，3H)，6.98-7.03(m，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.7Hz，5.1Hz，1H)，7.41-7.46(m，2H)，7.49-7.53(m，2H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43(d，J＝4.7Hz，1H)；MS(APCI m/z 396)(M+H)⁺。

56C.根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，并将3-羟基吡咯烷用(R)-3-羟基吡咯烷代替。得到黄色固体94(0.0385g，87％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.13-2.31(m，2H)，3.83(s，3H)，3.883.95(m，4H)，4.74(m，1H)，6.79(s，1H)，6.92(d，J＝6.6Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.45-7.53(m，3H)，7.86(s，1H)，8.14(d，J＝7.0Hz，1H)；MS(APCI)m/z 447(M+H)⁺。

实施例57

1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-基)-甲醇97是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用(R)-2-(羟甲基)吡咯烷代替。得到黄色固体97(0.0233g，51％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.05-2.11(m，2H)，2.14-2.21(m，2H)，3.50(q，J＝9.1Hz，1H)，3.62-3.76(m，3H)，3.83(s，3H)，4.59-4.65(m，1H)，6.79(s，1H)，6.92(d，J＝6.3Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.45-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.12(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z461(M+H)⁺。

实施例58

4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-醇98是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用4-羟基哌啶代替。得到黄色固体98(0.0299g，66％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.76-1.84(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，3.69-3.76(m，2H)，3.83(s，3H)，4.01-4.07(m，2H)，4.12-4.17(m，1H)，6.95(d，J＝6.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.46-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.23(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z461(M+H)⁺。

实施例59

4-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲醛99是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用1-甲酰基哌嗪代替。得到黄色固体99(0.0159g，34％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ3.62-3.65(m，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.75-3.78(m，2H)，3.83(s，3H)，3.86-3.89(m，2H)，6.95(s，1H)，7.02(m，3H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.86(d，J＝1.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.30(d，J＝6.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 474(M+H)⁺。

实施例60

1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸100是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用(D)-脯氨酸代替。得到黄色固体100(0.0366g，78％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.14-2.38(m，3H)，2.48-2.55(m，1H)，3.58-3.66(m，1H)，3.80-3.89(m，1H)，3.83(s，3H)，4.96-5.05(m，1H)，6.82(s，1H)，6.96(d，J＝6.2Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.46-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.04(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(APCI)m/z475(M+H)⁺。

实施例61

(4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-基)-甲醇101是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用4-哌啶甲醇代替。得到黄色固体101(0.0299g，64％)。₁H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.41-1.50(m，2H)，1.86-1.94(m，1H)，1.97-2.03(m，2H)，3.27(t，J＝13.6Hz，2H)，3.57(d，J＝5.8Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.38(d，J＝13.5Hz，2H)，6.93(d，J＝6.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.46-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.24(d，J＝6.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 475(M+H)⁺。

实施例62

N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺102是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用(3R)-(+)-3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黄色固体102(0.0391g，81％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.00(s，3H)，2.23-2.29(m，1H)，2.33-2.40(m，1H)，3.78-3.88(m，3H)，3.83(s，3H)，4.00-4.07(m，1H)，4.62-4.67(m，1H)，6.78(s，1H)，6.95(d，J＝6.6Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.20(brs，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.06(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z 488(M+H)⁺。

实施例63

N-I-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺103是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黄色固体103(0.0306g，64％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.01(s，3H)，2.25-2.31(m，1H)，2.33-2.41(m，1H)，3.80-3.90(m，3H)，3.83(s，3H)，4.01-4.10(m，1H)，4.63-4.69(m，1H)，6.79(s，1H)，6.96(d，J＝6.6Hz，1H)，7.01-7.07(m，3H)，7.12(brs，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.07(d，J＝6.6Hz，1H)。MS(APCI)m/z 488(M+H)⁺。

实施例64

1-(4-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-乙酮104是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用1-乙酰基哌嗪代替。得到黄色固体104(0.0197g，41％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.17(s，3H)，3.68-3.72(m，2H)，3.73-3.78(m，2H)，3.82-3.89(m，2H)，3.83(s，3H)，3.94-3.99(m，2H)，6.95(s，1H)，7.00-7.05(m，3H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.86(s，1H)，8.29(d，J＝6.2Hz，1H)。MS(APCI)m/z488(M+H)⁺。

实施例65

(4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-羧酰胺105是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用异哌啶甲酰胺代替。得到黄色固体105(0.0272g，57％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.90-1.99(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，2.59-2.66(m，1H)，3.39-3.47(m，2H)，3.83(s，3H)，4.29-4.34(m，2H)，5.57(brs，1H)，5.99(brs，1H)，6.97(d，J＝6.6Hz，1H)，6.99(s，1H)，7.00-7.05(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.20(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 488(M+H)⁺。

实施例66

4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-羧酸106是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用异哌啶甲酸代替。得到黄色固体106(0.0225g，47％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.90-1.99(m，2H)，2.09-2.16(m，2H)，2.68-2.77(m，1H)，3.43-3.50(m，2H)，3.83(s，3H)，4.14-4.20(m，2H)，6.95(d，J＝6.2Hz，1H)，6.99-7.05(m，3H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.20(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z489(M+H)⁺。

实施例67

4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-3-羧酰胺107是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用3-哌啶甲酸代替。得到黄色固体107(0.0283g，59％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.64-1.74(m，1H)，1.90-1.98(m，1H)，2.06-2.12(m，2H)，2.84-2.92(m，1H)，3.52-3.59(m，1H)，3.72-3.93(m，2H)，3.83(s，3H)，4.22-4.27(m，1H)，6.96(d，J＝5.9Hz，1H)，7.00-7.08(m，4H)，7.45-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.31(d，J＝6.5Hz，1H)；MS(APCI)m/z 489(M+H)⁺。

实施例68

2-(4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-基)-乙醇108是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用4-(2′-羟乙基)哌啶代替。得到黄色固体108(0.0308g，64％)。₁H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.34-1.43(m，2H)，1.58(q，J＝6.6Hz，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.96-2.02(m，2H)，3.21-3.29(m，2H)，3.74(t，J＝6.2Hz，2H)，3.83(s，3H)，4.33-4.39(m，2H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.00-7.07(m，3H)，7.45-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.24(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 489(M+H)⁺。

实施例69

4-羟基-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸109是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用顺式-4-羟基-D-脯氨酸代替。得到黄色固体109(0.030g，63％)。MS(APCI)m/z 491(M+H)+。

实施例70

4-羟基-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸110是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用反式-4-羟基-L-脯氨酸代替。得到黄色固体110(0.031g，65％)。MS(APCI)m/z 491(M+H)⁺。

实施例71

N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺111是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡咯烷代替。得到黄色固体111(0.0211g，43％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.15(s，3H)，2.22-2.30(m，1H)，2.31-239(m，1H)，3.00(s，3H)，3.62-3.69(m，1H)，3.71-3.78(m，1H)，3.83(s，3H)，3.90-3.96(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，5.20-5.28(m，1H)，6.76(s，1H)，6.97(d，J＝6.2Hz，1H)，7.00-7.04(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，7.45-7.52(m，3H)，7.86(s，1H)，8.22(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 502(M+H)⁺。

实施例72

1-(4-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)(1，4)二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)-乙酮112是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用N-乙酰基高哌嗪代替。得到黄色固体112(0.0246g，50％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.02-2.10(m，2H)，2.08(s，3H)，3.55(t，J＝5.9Hz，1H)，3.59(t，J＝5.5Hz，1H)，3.79(t，J＝6.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.84-3.92(m，3H)，4.05(t，J＝5.3Hz，1H)，4.15(t，J＝5.5Hz，1H)，6.86(s，1/3H)，6.89(s，2/3H)，6.92-7.08(m，4H)，7.45-7.53(m，3H)，7.84(s，1/3H)，7.85(s，2/3H)，8.26-8.30(m，1H)；MS(APCI)m/z 502(M+H)⁺。

实施例73

(3-(4-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-丙基)-二甲基-胺113是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪代替。得到黄色固体113(0.0414g，79％)。₁H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.20-2.50(br，6H)，2.42-2.50(m，2H)，2.86(s，6H)，3.21-3.28(m，2H)，3.32-3.38(br，2H)，3.83(s，3H)，4.05-4.10(br，2H)，6.88(s，1H)，6.99-7.06(m，3H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.25(d，J＝5.5Hz，1H)；MS(APCI)m/z 531(M+H)⁺。

实施例74

1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-4-丙基-哌嗪114是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用1-丙基哌嗪代替。得到黄色固体114(0.033g，69％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.83-1.92(m，2H)，2.65-3.10(br，8H)，2.98-3.04(m，2H)，3.83(s，3H)，6.89(s，1H)，6.99-7.06(m，3H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43-7.52(m，3H)，7.85(s，1H)，8.26(d，J＝5.9Hz，1H)；MS(APCI)m/z 488(M+H)⁺。

实施例75

(4′-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-3-基)-甲醇115是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物96(0.039g，0.0985mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用3-羟甲基哌啶代替。得到黄色固体115(0.0279g，60％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.32-1.42(m，1H)，1.63-1.74(m，1H)，1.86-1.95(m，2H)，2.04-2.14(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，3.33-3.39(m，1H)，3.47-3.52(m，1H)，3.71(dd，J＝4.0Hz，11.0Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.02-4.07(m，1H)，4.48-4.53(m，1H)，6.93(d，J＝6.6Hz，1H)，7.00-7.08(m，4H)，7.45-7.52(m，3H)，7.84(s，1H)，8.35(d，J＝6.5Hz，1H)；MS(APCI)m/z475(M+H)⁺。

实施例76

1-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇116是根据下列方法合成的。

76A.首先，4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-1-氧化物117是根据下列方法合成的。根据实施例38C的方法制备标题化合物，将2-异丙基苯硫醇用3，4-乙烯二氧基苯硫醇(0.671g，3.99mmol)代替。得到白色固体117(1.39g，90％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ4.27-4.34(m，4H)，7.01-7.08(m，3H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(d，J＝7.3Hz，2H)，7.93(dd，J＝2.2Hz，8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝2.2Hz，1H)，8.27(d，J＝7.4Hz，2H)；MS(APCI)m/z 406(M+H)⁺。

76B.然后，2-氯-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3三氟甲基-苯基)-吡啶118是根据下列方法合成的。根据实施例38D的方法制备标题化合物，将化合物75用化合物117(1.37g，3.38mmol)代替。得到黄色油状物118(0.87g，60％)。¹H NMR(DMSO，400MHz)δ4.28-4.35(m，4H)，7.03-7.13(m，4H)，7.80(dd，J＝1.4Hz，5.2Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.99(dd，J＝1.8Hz，8.5Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，8.47(d，J＝5.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 424(M+H)⁺。

76C.根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用(R)-3-羟基吡咯烷代替。得到黄色固体116(0.0353g，75％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.15-2.23(m，1H)，2.25-2.31(m，1H)，3.78-3.84(m，2H)，3.87-3.95(m，2H)，4.28-4.34(m，4H)，4.72-4.76(m，1H)，6.77(s，1H)，6.91(dd，J＝1.1Hz，6.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.1Hz，8.1Hz，1H)，7.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.4Hz，8.5Hz，1H)，7.83(d，J＝1.1Hz，1H)，8.15(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 475(M+H)⁺。

实施例77

4′-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-醇119是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)，将3-羟基吡咯烷用4-羟基哌啶代替。得到黄色固体119(0.031g，63％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.75-1.84(m，2H)，2.02-2.10(m，2H)，3.67-3.74(m，2H)，4.00-4.07(m，2H)，4.10-4.16(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.72-4.76(m，1H)，6.93-6.97(m，3H)，7.05(dd，J＝1.8Hz，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.25(d，J＝6.3Hz，1H)；MS(APCI)m/z 489(M+H)⁺。

实施例78

(1-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶-2-基)-吡咯烷-2-基)-甲醇120是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用(R)-2-(羟甲基)吡咯烷代替。得到黄色固体120(0.027g，55％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.06-2.11(m，2H)，2.16-2.21(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，3.63-3.76(m，3H)，4.28-4.34(m，4H)，4.61-4.66(m，1H)，6.78(s，1H)，6.92(dd，J＝1.4Hz，6.9Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.9Hz，8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝1.4Hz，1H)，8.13(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 489(M+H)⁺。

实施例79

1-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶-2-基)-吡咯烷-2-羧酸121是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用(D)-脯氨酸代替。得到黄色固体121(0.035g，70％)。MS(APCI)m/z 503(M+H)⁺。

实施例80

(4′-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-基)-甲醇122是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用4-哌啶甲醇代替。得到黄色固体122(0.0284g，57％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.41-1.51(m，2H)，1.86-1.95(m，1H)，1.97-2.04(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，3.57(d，J＝5.8Hz，2H)，4.28-4.34(m，4H)，4.36-4.41(m，2H)，6.92(d，J＝6.6Hz，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.05(dd，J＝1.8Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.25(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 503(M+H)⁺。

实施例81

N-(1-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺123是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用(3R)-(+)-3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黄色固体123(0.0397g，78％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.03(s，3H)，2.25-2.31(m，1H)，2.34-2.42(m，1H)，3.80-3.90(m，3H)，4.02-4.11(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.634.68(m，1H)，6.78(s，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.097.13(m，2H)，7.18(brs，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.07(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 516(M+H)⁺。

实施例82

N-(1-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-乙酰胺124是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用3-乙酰胺基吡咯烷代替。得到黄色固体124(0.0369g，72％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.01(s，3H)，2.24-2.31(m，1H)，2.34-2.41(m，1H)，3.78-3.90(m，3H)，4.01-4.10(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.62-4.68(m，1H)，6.78(s，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.09-7.13(m，2H)，7.18(brs，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.07(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 516(M+H)⁺。

实施例83

(1-(4-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-乙酮125是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用1-乙酰基哌嗪代替。得到黄色固体125(0.010g，19％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.17(s，3H)，3.67-3.72(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.83-3.88(m，2H)，3.94-3.98(m，2H)，4.28-4.34(m，4H)，6.93(s，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02(d，J＝5.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.29(d，J＝6.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z516(M+H)⁺。

实施例84

4′-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-羧酰胺126是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用异哌啶甲酰胺代替。得到黄色固体126(0.024g，47％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.90-1.99(m，2H)，2.08-2.14(m，2H)，2.58-2.65(m，1H)，3.38-3.45(m，2H)，4.28-4.34(m，6H)，5.55(brs，1H)，5.97(brs，1H)，6.93-6.98(m，3H)，7.05(dd，J＝2.0Hz，8.2Hz，1H)，7.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.21(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 516(M+H)⁺。

实施例85

4′-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-羧酸127是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用异哌啶甲酸代替。得到黄色固体127(0.014g，28％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.89-1.98(m，2H)，2.08-2.15(m，2H)，2.68-2.76(m，1H)，3.40-3.48(m，2H)，4.13-4.20(m，2H)，4.28-4.34(m，4H)，6.91-6.98(m，3H)，7.04(dd，J＝1.9Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.20(d，J＝6.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 517(M+H)⁺。

实施例86

4′-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-3-羧酸128是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用3-哌啶甲酸代替。得到黄色固体128(0.034g，66％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.64-1.74(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，2.06-2.13(m，2H)，2.88-2.95(m，1H)，3.50-3.57(m，1H)，3.68-3.74(m，2H)，3.90-3.96(m，1H)，4.28-4.36(m，4H)，6.94-6.98(m，2H)，7.03-7.07(m，2H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.32(d，J＝6.2Hz，1H)；MS(APCI)m/z 517(M+H)⁺。

实施例87

2-(4′-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-基)-乙醇129是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用4-(2′-羟乙基)哌啶代替。得到黄色固体129(0.037g，73％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.35-1.44(m，2H)，1.55-1.60(m，2H)，1.84-1.93(m，1H)，1.97-2.03(m，2H)，3.22-3.30(m，2H)，3.74(t，J＝6.2Hz，2H)，4.28-4.34(m，4H)，4.36-4.42(m，2H)，6.91(d，J＝6.6Hz，1H)，6.93-6.96(m，2H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，8.24(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 517(M+H)⁺。

实施例88

1-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸130是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用顺式-4-羟基-D-脯氨酸代替。得到黄色固体130(0.038g，74％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.34-2.42(m，1H)，2.64-2.68(m，2H)，3.73-3.82(m，1H)，3.94-4.00(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.68-4.74(m，1H)，6.92-7.12(m，6H)，7.52(br，1H)，7.80(s，1H)，8.04(br，1H)；MS(APCI)m/z 519(M+H)⁺。

实施例89

1-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸131是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用反式-4-羟基-L-脯氨酸代替。得到黄色固体131(0.017g，33％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.42-2.51(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.85-3.91(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.64-4.69(m，1H)，4.89-4.95(m，1H)，6.81(s，1H)，6.92-6.96(m，2H)，7.03(dd，J＝1.8Hz，8.4Hz，1H)，7.06-7.10(m，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.92-7.96(m，1H)；MS(APCI)m/z 519(M+H)⁺。

实施例90

N-1-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)-N-甲基-乙酰胺132是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用3-(N-乙酰基-N-甲基氨基)吡咯烷代替。得到黄色固体132(0.022g，42％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.15(s，3H)，2.20-2.29(m，1H)，2.32-2.40(m，1H)，3.00(s，3H)，3.62-3.70(m，1H)，3.71-3.78(m，1H)，3.90-3.96(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，5.21-5.29(m，1H)，6.74(s，1H)，6.93-6.97(m，2H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.23(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 530(M+H)⁺。

实施例91

1-(4-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-基)-(1，4)二氮杂环庚烷-1-基)-乙酮133是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用N-乙酰基高哌嗪代替。得到黄色固体133(0.021g，405)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.01-2.10(m，2H)，2.08(s，3H)，3.523.60(m，2H)，3.76-3.91(m，4H)，4.01-4.06(m，1H)，4.11-4.16(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，6.85(s，1/3H)，6.87(s，2/3H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝6.6Hz，1H)，7.05(dd，J＝1.4Hz，8.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11-7.14(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.81(s，1/3H)，7.82(s，2/3H)，8.26-8.30(m，1H)；MS(APCI)m/z 530(M+H)⁺。

实施例92

(3-(4-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-丙基)-二甲基-胺134是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用1-(3-二甲基氨基丙基)哌嗪代替。得到黄色固体134(0.0401g，73％)。MS(APCI)m/z 559(M+H)⁺。

实施例93

1-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-4-丙基-哌嗪135是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用1-丙基哌嗪代替。得到黄色固体135(0.033g，64％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.03(t，J＝7.3Hz，3H)，1.84-1.92(m，2H)，2.30-2.52(br，8H)，2.98-3.03(m，2H)，4.28-4.34(m，4H)，6.87(s，1H)，6.94(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝5.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.26(d，J＝5.9Hz，1H)；MS(APCI)m/z 516(M+H)⁺。

实施例94

1-烯丙基-4-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪136是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用1-烯丙基哌嗪代替。得到黄色固体136(0.037g，73％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.10-2.55(br m，6H)，3.24-3.45(br m，2H)，3.7(d，J＝7.0Hz，2H)，4.06-4.20(br，2H)，4.28-4.34(m，4H)，5.54(d，J＝7.2Hz，1H)，5.61(d，J＝10.2Hz，1H)，6.06(m，1H)，6.88(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.09(d，J＝1.9Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.26(d，J＝5.9Hz，1H)；MS(APCI)m/z 514(M+H)⁺。

实施例95

2-(4-(4-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基苯基)-吡啶-2-基)-哌嗪-1-基)-乙醇137是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替，将3-羟基吡咯烷用1-(2′-羟乙基)哌嗪代替。得到黄色固体137(0.034g，67％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ2.65-3.20(brm，4H)，3.24(br m，2H)，3.42-3.54(m，2H)，4.06(br m，2H)，4.05-4.18(brm，2H)，4.28-4.34(m，4H)，6.88(s，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，7.02-7.06(m，2H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.25(d，J＝5.9Hz，1H)；MS(APCI)m/z 518(M+H)⁺。

实施例96

(4′-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-3-基)-甲醇138是根据下列方法合成的。

根据实施例38E的方法制备标题化合物，将化合物76用化合物118(0.033g，0.0779mmol)代替将3-羟基吡咯烷用3-羟甲基哌啶代替。得到黄色固体138(0.030g，60％)。¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ1.33-1.42(m，1H)，1.65-1.74(m，1H)，1.87-1.94(m，2H)，2.06-2.14(m，1H)，3.20-3.26(m，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.47-3.53(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，4.02-4.08(m，1H)，4.28-4.34(m，4H)，4.50-4.56(m，1H)，6.92(d，J＝6.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01(s，1H)，7.05(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.09-(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.3Hz，1H)，7.83(s，1H)，8.33(d，J＝6.6Hz，1H)；MS(APCI)m/z 503(M+H)⁺。

实施例97

利用生化试验和细胞粘附性试验，可以确定对抗ICAM-1与LFA-1之间相互作用的化合物，并定量测定其活性。利用下面试验97A中所述的基本生化试验，可以测量本发明的化合物阻断整联蛋白LFA-1与其粘附伙伴ICAM-1A之间相互作用的活性。

97A.ICAM-1/LFA-1生化相互作用试验

在生化试验中，用100mL在Dulbecco磷酸盐缓冲的盐水(D-PBS)中浓度为5mg/ml的抗-LFA-1抗体(ICOS公司)包被96-孔微滴板的加样孔，并在4℃下过夜。然后用洗涤缓冲液(D-PBS w/o Ca⁺⁺或Mg⁺⁺，0.05％吐温20)洗涤加样孔两次，并通过加入200mL D-PBS，5％鱼皮胶进行封闭。然后将D-PBS中的重组LFA-1(100mL，0.7mg/ml，ICOS Corporation)加到每个加样孔中。室温下持续培养1小时，并用洗涤缓冲液洗涤加样孔两次。将作为ICAM-1/LFA-1拮抗剂进行试验的化合物制成10mM的二甲亚砜(DMSO)贮备溶液，然后将其稀释在D-PBS，2mM MgCl₂中，得到系列稀释液，并将1％鱼皮胶和50mL各稀释物加到平行加样孔中。其后，将50mL0.8mg/ml生物素化的重组ICAM-1/Ig(ICOS公司)加到加样孔中，并将滴板在室温下培养1小时。然后将加样孔用洗涤缓冲液洗涤两次，并将100mL以13100的比例稀释于Delfia试验缓冲液(Wallac Oy)中的铕标记的Streptavidin(Wallac Oy)加到加样孔中。继续在室温下培养1小时。将加样孔用洗涤缓冲液洗涤8次，并向每个加样孔中加入100μL强化溶液(WallacOy，cat.No.1244-105)。在恒定的混合下继续培养5分钟。利用Victor 1420多标记计数器(Wallac Oy)进行时间分辩的荧光测量，并利用下列公式计算出各候选化合物的抑制百分数：

其中″背景″是指未包被抗-LFA-1抗体的加样孔。

化合物以小于20微摩尔的IC₅₀抑制ICAM-1与LFA-1的结合。

本发明化合物的有关生物学活性是利用细胞粘附试验(如下面试验97B中所述)来确认的，该试验测量本发明的化合物阻断JY-8细胞(人类EBV转化的B细胞系，其表面表达了LFA-1)与固定的ICAM-1粘附的活性。

97B.ICAM-1/JY-8细胞粘附试验

为了在细胞粘附试验中测量抑制活性，将96-孔微滴板用70μL浓度为5μg/mL于D-PBS w/o Ca⁺⁺或Mg⁺⁺中的重组ICAM-1/Ig(ICOS公司)包被，并于4℃下过夜。然后用D-PBS洗涤加样孔两次，并通过加入200μL D-PBS，5％鱼皮胶将加样孔封闭，然后在室温下培养1小时。向加样孔中加入荧光标记的JY-8细胞(人类EBV转化的B细胞系，其表面表达了LFA-1；50μL，2×10⁶细胞/ml，于RPMI 1640(标准的细胞培养基)/1％胎牛血清中)。为了荧光标记JY-8细胞，将在RPMI 1640中洗涤一次的5×10⁶细胞再悬浮于1mL包含2M Calceiun AM(分子探针)的RPMI 1640中，在37℃下培养30分钟，并用RPMI 1640/1％胎牛血清洗涤一次。在RPMI-1640/1％胎牛血清中，由10mM的DMSO贮备溶液制备用于ICAM-1/LFA-1拮抗活性试验的化合物的稀释液，并且将50μL加到平行加样孔中。将微滴板在室温下培养45分钟，并用RPMI-1640/1％胎牛血清轻轻地冲洗加样孔一次。在激励波长为485nM且发射波长为530nM的荧光板读数器中测量荧光强度。利用下列公式计算出候选化合物在给定浓度下的抑制百分数：

并利用这些浓度/抑制数据制成剂量响应曲线，由此得到IC₅₀值。

本发明化合物的治疗关节炎的活性可在下列方法的动物模型中得到证实：依据Kakimoto等，Cell Immunol 142：326-337，1992方法的鼠胶原诱导的关节炎模型，依据Knoerzer等，Toxicol Pathol 25：13-19，1997方法的大鼠胶原诱导的关节炎模型，依据Halloran等，Arthitis Rheum 39：810-819，1996方法的大鼠辅助关节炎模型，依据Schimmer等，Jlmmunol 160：1466-1477，1998的大鼠链球菌细胞壁诱导的关节炎模型，或者Oppenheimer-Marks等，J C1in Invest 101：1261-1272，1998方法的SCID-鼠人类风湿性关节炎模型。

本发明化合物的治疗莱姆关节炎的活性可以依据Gross等，Science281，703-706，1998方法得到证实。

本发明化合物的治疗哮喘的活性可以在依据Wegner等，Science 247：456-459，1990方法的鼠过敏性哮喘模型，或者在依据Bloemen等，AmJRespir Crit Care Med 153：521-529，1996方法的鼠非过敏性哮喘模型中得到证实。

本发明化合物的治疗炎性肺损伤的活性可以在依据Wegner等，Lung170：267-279，1992方法的鼠氧诱导肺损伤模型中，在依据Mulligan等，JImmunol 154：1350-1363，1995方法的鼠免疫复合物诱导的肺损伤模型中，或者在依据Nagase等，Am J Respir Crit Care Med 154：504-510，1996方法的鼠酸诱导的肺损伤模型中得到证实。

本发明化合物的治疗炎性肠疾病的活性可以在依据Bennet等，JPharmacol Exp Ther 280：988-1000，1997方法的大鼠化学品诱导的结肠炎模型中得到证实。

本发明化合物的治疗自体免疫糖尿病的活性可以在依据Hasagawa等，Int Immunol 6：831-838，1994方法的NOD鼠模型，或者在依据Herrold等，Cell Immunol 157：489-500，1994方法的鼠链脲菌素诱导的糖尿病模型中得到证实。

本发明化合物的治疗炎性肝损伤的活性可以在依据Tanaka等，JImmunol 151：5088-5095，1993方法的鼠肝损伤模型中得到证实。

本发明化合物的治疗炎性肾小球损伤的活性可以在依据Kawasaki等，J Immunol 150：1074-1083，1993方法的大鼠肾毒性血清肾炎模型中得到证实。

本发明化合物的治疗辐射诱导肠炎的活性可以在依据Panes等，Gastroenterology 108：1761-1769，1995方法的大鼠腹部辐射模型中得到证实。

本发明化合物的治疗辐射性肺炎的活性可以在依据Hallahan等，ProcNatl Acad Sci USA 94：6432-6437，1997方法的鼠肺部辐射模型中得到证实。

本发明化合物的治疗再灌注性损伤的活性可以在依据Tamiya等，Immunopharmacology 29(1)：53-63，1995方法的孤立大鼠心脏中，或者在依据Hartman等，Cardiovasc Res 30(1)：47-54，1995方法的麻醉狗中得到证实。

本发明化合物的治疗肺部再灌注性损伤的活性可以在依据DeMeester等，Transplantation 62(10)：1477-1485，1996方法的大鼠肺同种移植再灌注损伤模型中，或者在依据Horgan等，Am J Physiol 2615：H1578-H1584，1991方法的大鼠肺部水肿模型中得到证实。

本发明化合物的治疗卒中的活性可以在依据Bowes等，Exp Neurol119(2)：215-219，1993方法的兔脑栓塞卒中模型中，在依据Chopp等，Stroke25(4)：869-875，1994方法的大鼠中脑动脉局部缺血-再灌注模型中，或者在依据Clark等，Neurosurg 754：623-627，1991方法的兔可逆性脊索局部缺血模型中得到证实。

本发明化合物的治疗周围动脉闭塞的活性可以在依据Gute等，Mol CellBiochem 179：169-187，1998方法的大鼠骨骼肌局部缺血/再灌注模型中得到证实。

本发明化合物的治疗移植排斥的活性可以在依据下列方法的模型中得到证实：依据Isobe等，Science 255：1125-1127，1992方法的鼠心脏同种异体移植排斥模型，依据Talento等，Transplantation 55：418-422，1993方法的鼠甲状腺肾囊模型，依据Cosimi等，J Immunol 144：4604-4612，1990方法的猕猴肾同种异体移植模型，依据Nakao等，Muscle Nerve 18：93-102，1995方法的大鼠神经同种异体移植模型，依据Gorczynski和Wojcik，JImmunol 152：2011-2019，1994方法的鼠皮肤同种异体移植模型，依据He等，Opthalmol Vis Sci 35：3218-3225，1994方法的鼠角膜同种异体移植模型，或者依据Zeng等，Transplantation 58：681-689，1994方法的异种胰岛细胞移植模型。

本发明化合物的治疗移植物抗宿主疾病(GVHD)的活性可以在依据Harning等，Transplantation 52：842-845，1991方法的鼠致死GVHD模型中得到证实。

本发明化合物的治疗癌症的活性可以在依据Aoudjit等，J Immunol 161：2333-2338，1998方法的人类淋巴瘤转移模型(在鼠中)中得到证实。

所有的文献均引入本文作为参考。

已经通过前述说明书和实施例对本发明进行了说明。前述说明书用于非限定性说明，因为在考虑到前述说明书的情况下，很多改变对于本领域的技术人员来说都是显而易见的。因此，所有这种变化均包括在所附权利要求书的精神和范围内。

在不脱离下列权利要求书中所规定的构思和范围的情况下，可以改变本文所述的本发明方法的构成、操作和设备。

Claims

1.具有下列结构的化合物

其中D，B，Y和Z在各种情况下均独立地选自-CR⁶＝，-CR⁷R⁸-，-C(O)-，-O-，-SO₂，-S-，-N＝和-NR⁹-；n为0～3的整数；R⁶，R⁷，R⁸和R⁹，在各种情况下，每个均独立地选自氢，烷基，羧基，羟烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基和羰基烷基；且R¹⁰和R¹¹每个独立地选自氢，烷基，环烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羟烷基，杂环基，杂环基烷基和杂环基氨基；其中R¹⁰和R¹¹可以结合形成3～7员杂环，所述的环任选被一个或多个取代基R¹³所取代，其中R¹³，在各种情况下均独立地选自烷基，亚烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，杂环基烷基氨基羰基，羟基，羟烷基，羟烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，氨基羰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羟基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和杂环基磺酰基氨基羰基；其中A为芳基或杂环基，所述芳基或杂环基具有至少一个取代基R¹²，其中R¹²，在各种情况下，均独立地选自氢，卤素，烷基，芳基，卤代烷基，羟基，烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基羰基，烷氧基烷氧基，羟烷基，氨基烷基，氨基羰基，烷基(烷氧基羰基烷基)氨基烷基，杂环基，杂环基烷基，醛，醛腙，羧酰胺，烷氧基羰基烷基，羧基，羧烷基，羧烷氧基，羟烷基氨基羰基，氰基，氨基，杂环基烷基氨基，羧硫代烷氧基，羰基环烷氧基，硫代烷氧基，羧烷基氨基，反式肉桂酰基和杂环基烷基氨基羰基；且其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹，R¹⁰，R¹¹，R¹²和R¹³被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代；或者其药学上可接受的盐，旋光异构体或前药。

2.权利要求1的化合物，其中R³为

D，B，Y和Z在各种情况下均独立地选自-CR⁶＝，-CR⁷R⁸-，-C(O)-，-O-，-SO₂-，-S-，-N＝和-NR⁹-；n为0～3的整数；R⁶，R⁷，R⁸和R⁹，在各种情况下，每个均独立地选自氢，烷基，羧基，羟烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基和羰基烷基；R¹⁰和R¹¹每个独立地选自氢，烷基，环烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羟烷基，杂环基，杂环基烷基和杂环氨基；其中R¹⁰和R¹¹可以结合形成3～7员杂环，所述的环任选被一个或多个取代基R¹³所取代，其中R¹³在各种情况下均独立地选自烷基，亚烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，杂环基烷基氨基羰基，羟基，羟烷基，羟烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，氨基羰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羟基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和杂环基磺酰基氨基羰基；R¹和R²每个独立地选自氢，卤素，卤代烷基和硝基；且R⁴和R⁵独立地选自氢和烷基。

3.具有下列结构的权利要求1的化合物

其中R¹，R²，R⁴和R⁵每个独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，氰基，硝基，环烷基和醛；D，B，Y和Z在各种情况下均独立地选自-CR⁶＝，-CR⁷R⁸-，-C(O)-，-O-，-SO₂-，-S-，-N＝和-NR⁹-；n为0～3的整数；其中R⁶，R⁷，R⁸和R⁹，在各种情况下，每个均独立地选自氢，烷基，羧基，羟烷基，烷基氨基羰基烷基，二烷基氨基羰基烷基和羧烷基；R¹⁰和R¹¹每个独立地选自氢，烷基，环烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羟烷基，杂环基，杂环基烷基和杂环氨基；其中R¹⁰和R¹¹可以结合形成3～7员杂环，所述的环任选被一个或多个取代基R¹³所取代，其中R¹³在各种情况下均独立地选自烷基，亚烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，杂环基烷基氨基羰基，羟基，羟烷基，羟烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，氨基羰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羟基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和杂环基磺酰基氨基羰基；R¹²，在各种情况下，均独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和杂环基；而且，p为0～5的整数；其中R¹，R²，R⁴，R⁵，R¹⁰，R¹¹，R¹²和R¹³被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代。

4.权利要求3的化合物，其中p为1；R⁴和R⁵为氢；R¹²选自卤素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和杂环基；且R¹⁰和R¹¹结合形成3～7员杂环；所述的环选自哌啶，哌嗪，吗啉，吡咯烷和氮杂环丁烷。

5.具有下列结构的权利要求1的化合物

其中D和B每个独立地选自-N＝和-CR⁶＝；R¹和R²每个独立地选自氢，卤素和卤代烷基；R¹⁰和R¹¹每个独立地选自氢，烷基，环烷基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，羧烷基，羟烷基，杂环基，杂环基烷基和杂环氨基；其中R¹⁰和R¹¹可以结合形成3～7员杂环，所述的环任选被一个或多个取代基R¹³所取代，其中R¹³在各种情况下均独立地选自烷基，亚烷基，烷氧基，烷氧基烷基，环烷基，芳基，杂环基，杂环基烷基，杂环基羰基，杂环基烷基氨基羰基，羟基，羟烷基，羟烷氧基烷基，羧基，羧烷基，羧羰基，醛，烷氧基羰基，芳基烷氧基羰基，氨基烷基，氨基烷酰基，氨基羰基，羧酰胺基，烷氧基羰基烷基，羧酰氨基烷基，氰基，四唑基，烷酰基，羟基烷酰基，烷酰氧基，烷酰基氨基，烷酰氧基烷基，烷酰基氨基烷基，磺基，烷基磺酰基，烷基磺酰基氨基羰基，芳基磺酰基氨基羰基和杂环基磺酰基氨基羰基；R¹²，在各种情况下，均独立地选自氢，卤素，烷基，卤代烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和杂环基；而且，p为0～5的整数；其中R¹，R²，R¹⁰，R¹¹，R¹²和R¹³被至少一个给电子基团或吸电子基团取代或未取代。

6.权利要求5的化合物，其中p为1；R¹²选自卤素，烷基，烷氧基，羧烷氧基，羧烷基和杂环基；且R¹⁰和R¹¹结合形成3～7员杂环；所述的环选自哌啶，哌嗪，吗啉，吡咯烷和氮杂环丁烷。

7.权利要求1的化合物，其选自1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-羧酸，4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(3-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶，4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-6-(4-(2H-四唑-5-基)-哌啶-1-基)-嘧啶，(1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-3-基)甲醇，2-(1-(6-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基)-乙醇，N-(1-(4-(4-(2-异丙基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-醇，N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，N-1-(4-(4-(2-甲氧基-苯硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，N-(1-(4-(4-(2，3-二氢苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-吡啶-2-基)-吡咯烷-3-基)乙酰胺，4′-(4-(2，3-二氢-苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H-(1，2′)联吡啶基-4-羧酸和4′-(4-(2，3-二氢苯并(1，4)二氧杂环己烯-6-基硫基)-3-三氟甲基-苯基)-3，4，5，6-四氢-2H(1，2′)联吡啶基-3-羧酸。

8.一种组合物，其包含存在于药学上可接受载体中的权利要求1的化合物。

9.一种抑制哺乳动物炎症或免疫反应的方法，其包括将治疗量的权利要求1的化合物给药于所述的哺乳动物。