CN1705656A - 合成苯并咪唑化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种以吡啶甲醇为原料经由吡啶甲基氯和吡美拉唑(pyrmetazole)制备奥美拉唑或埃索美拉唑的方法，其特征在于整个反应过程是在不分离或纯化中间体的情况下进行的。进一步地，所述反应是在适合整个反应过程且对反应过程中生成的和使用的反应物呈惰性的通用溶剂体系中进行，这种溶剂体系包括水不混溶性有机溶剂以及特定量的水。
Description
本发明涉及合成5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(吡美拉唑(pyrmetazole))的改进方法。所述化合物用于制备5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑及其(S)-对映体，它们的通用名分别称为奥美拉唑和埃索美拉唑(esomeprazole)。
发明背景及现有技术
WO 97/22603中记载了合成奥美拉唑的有效方法，该文献在此引入作为参考。在该方法中，不同反应步骤之间不需要附加的纯化或分离步骤，因而是一种更有效的方法。为了进一步提高该方法的简便性，在整个方法中，连续反应过程是在通用的溶剂体系中进行的。尽管如此，但仍然需要一种更简便、更有效、收率更高的制备具有更高纯度的吡美拉唑的新方法，这样该方法也将提高终产物奥美拉唑或埃索美拉唑的收率。
发明概述
本发明的目的是提供制备高纯度吡美拉唑的高产方法，该方法对于埃索美拉唑的不对称合成尤为重要。该方法，即从吡啶甲醇(pyrmethl alcohol)(Ia)到吡美拉唑的连续反应过程，是在不分离或纯化中间体的情况下，在连续反应过程共用的一种溶剂体系中进行的，从而得到可再现高收率的终产物——奥美拉唑或埃索美拉唑。该方法革除了耗时的分离或纯化中间体的步骤，并且因避免在反应过程中更换溶剂从而节省了时间，由此也使得该方法更为有效，生产能力也更高。
发明详述
包括下列反应步骤的本发明方法：
步骤1：吡啶甲醇(Ia)+氯-脱羟基化剂→吡啶甲基氯(pyrmethylchlorid)(Ib)
步骤2：吡啶甲基氯(Ib)+默美拉唑(metmercazole)(Ic)→吡美拉唑(I)
是在适合连续反应过程的通用溶剂体系中进行的，所述溶剂体系包括水不混溶性有机溶剂以及所加入的特定量水。该方法用于合成吡美拉唑，即合成奥美拉唑或埃索美拉唑用的中间体。
步骤1涉及吡啶甲醇转化成吡啶甲基氯的反应(以下简称氯-脱羟基反应)。为此，使吡啶甲醇(Ia)与过量的氯-脱羟基化剂反应，生成烷基氯，即吡啶甲基氯(Ib)。氯-脱羟基化剂可选自亚硫酰氯，氰尿酰氯，三氯化磷，五氯化磷，和磷酰氯。反应在-5℃至+45℃的温度下进行，优选温度为-5℃至+35℃，最优选+10℃至+35℃，或+25℃至+35℃。在反应开始不存在水的情况下，反应物转变成产物吡啶甲基氯(Ib)的反应不能完成。但反应可以通过加入特定量的水重新启动，随后完成该反应。因此，如果反应停止，则可以加入特定量的水重新启动。
按照上面的步骤2，将步骤1生成的吡啶甲基氯(Ib)与默美拉唑(Ic)在碱性条件下反应，例如制备默美拉唑(Ic)的碱性水溶液，然后与吡啶甲基氯(Ib)混合。该反应优选在+30℃至+60℃的温度下进行较长时间。相对于吡啶甲基氯，加入大约化学计量量的默美拉唑。本发明也可以与相转移催化剂结合使用，例如使用季铵，譬如四丁基溴化铵。分离生成的两相，水相可以使用水不混溶性有机溶剂如甲苯提取，而有机相则可以用水提取。
由于吡啶甲醇(Ia)对下列反应步骤具有不利影响，将吡啶甲醇(Ia)的存在量减少到最低程度是重要的。
上述步骤1和步骤2的连续反应过程在同一种溶剂体系中进行。用于该反应过程的溶剂体系包括水不混溶性有机溶剂，例如卤代的，脂族或芳族烃或酯，像甲苯、乙酸乙酯和二氯甲烷，以及所加入的特定量水。优选使用甲苯作为水不混溶性有机溶剂。
溶剂体系中的含水量优选接近或高于所用有机溶剂的饱和点。此时，较高含量的吡啶甲醇(Ia)能够进行反应，并且生成吡啶甲基氯(Ib)。水量可以在加入氯-脱羟基化剂如亚硫酰氯之前、之间或之后加入。步骤1过程中水的最佳存在量为0.3-5.5mg水/ml水不混溶性有机溶剂，优选0.3-5.0mg水/ml，或0.4-2.4mg/ml，更优选1.0-2.4mg/ml。如果含水量低于所用有机溶剂的饱和点，即相对于甲苯而言低于0.3mg/ml，则反应缓慢，并且在完成完全转化之前存在停止的倾向。当使用具有低于0.1mg/ml水含量的甲苯作为溶剂体系时，平均得到25-50％的转化率。这样的反应在步骤1之后会导致反应混合物中存在高含量的吡啶甲醇(Ia)。在步骤2之后的吡美拉唑(I)粗产物中存在高含量的吡啶甲醇是不利的。我们已经发现，如果反应混合物中剩余有约1％、或更高含量的吡啶甲醇(Ia)，该组分对随后不对称氧化吡美拉唑生成埃索美拉唑的转化过程中的周转率和对映选择性都有不利影响。
本发明是对WO 97/22603中所述方法的前两个步骤的改进。从吡啶甲醇(Ia)经吡啶甲基氯(Ib)到吡美拉唑(I)的反应过程是在一种用于整个反应过程中的通用溶剂体系中进行，这种溶剂体系包括水不混溶性有机溶剂以及特定量的水。这种制备5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1
H-苯并咪唑(吡美拉唑)用的新改进方法见下面步骤1和步骤2详细说明，这两步都是在水不混溶性有机溶剂中进行，其中加有特定量的水。
步骤1：氯-脱羟基化反应：
使式Ia的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲醇(吡啶甲基氯)：
与氯-脱羟基化剂如亚硫酰氯反应，得到式Ib的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯(吡啶甲基氯)：
步骤2：偶联反应：
使上面步骤1中制备的式Ib的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯与式Ic的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(默美拉唑)在碱如氢氧化钠或氢氧化钾的存在下反应，
得到式I的5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基)硫基)-1H-苯并咪唑(吡美拉唑)：
吡美拉唑然后进一步加工成终产物，奥美拉唑或埃索美拉唑。
通过更加完全地转化吡啶甲醇(Ia)和更高产地获得吡啶甲基氯(Ib)，本发明改进了吡美拉唑制备过程中的步骤1。步骤1氯-脱羟基化反应过程中水的存在具有令人惊奇的有益效果，因为此类氯-脱羟基化剂被认为是与水不相容的，亦即亚硫酰氯和水会发生剧烈反应，过量的亚硫酰氯通常是在反应之后通过加水给以水解。
更准确地说，本发明的目的在于改进(合成奥美拉唑或埃索美拉唑用的)吡美拉唑(I)的制备方法中的步骤1(氯-脱羟基化步骤)，亦即用于获得更有效的吡啶甲基醇(Ia)的转化，该反应步骤是合成埃索美拉唑和奥美拉唑都需要的共同步骤。令人惊奇的是，已经证明特定量水的存在会减少吡啶甲醇(Ia)的剩余量，亦即步骤1中吡啶甲醇(Ia)的转化更完全。反应混合物中少量水的存在使得吡啶甲醇(Ia)发生更好的转化和更有效的利用，并以高收率获得高纯度产物。
按照WO 97/22603所述方法，步骤2得到的粗产物吡美拉唑(I)在随后的连续反应过程中被进一步加工成奥美拉唑。在连续反应过程中不进行分离或纯化操作，而这对于方法的简易性和经济性是重要的。但在步骤2的吡美拉唑(I)产物混合物中发现了步骤1残留的吡啶甲醇(Ia)。
已经发现，微量吡啶甲醇(Ia)的存在对吡美拉唑(I)氧化形成奥美拉唑的反应，尤其是对随后的不对称氧化吡美拉唑(I)形成埃索美拉唑的反应具有不利影响。这些微量吡啶甲醇(Ia)会降低不对称氧化反应中的周转率和对映选择性，使得产物的纯度和收率都降低。因此，所获得的埃索美拉唑的对映体过量取决于中间体吡美拉唑(I)的高纯度。人们已经研究了约1％或更高水平的吡啶甲醇的影响。
氯-脱羟基化反应中水的存在，对于在不需要任何分离或纯化情况下以高收率和高纯度获得吡啶甲基氯(Ib)以及吡美拉唑(I)是重要的。所需的水量可以在反应的开始、或加料适宜的氯-脱羟基化剂如亚硫酰氯的期间或之后加入。优选在反应的开始加入小部分特定量的水。在反应过程中间加入水也可以用作再启动不完全反应的方式，以改善收率和产物的纯度。本发明更有效地利用了氯-脱羟基化剂。
此外，步骤1中水的存在提供了更安全、更稳健的方法，因为降低了与此类反应有关的各种危险性，例如亚硫酰氯或活性反应中间体的积聚。这样就避免了后面发生快速放热反应。然而，为了在步骤1中获得吡啶甲醇(Ia)完全和/或高度转化，以及避免步骤2中存在微量吡啶甲醇(Ia)或将其含量降低到最低程度，也存在着其它选择措施。这些选择措施可以是例如延长反应时间，提高反应温度或增大亚硫酰氯的过量量。但这些选择措施对于终产物奥美拉唑和埃索美拉唑的有效产量是不利的。
下列实施例进一步说明本发明的改进方法。这些实施例并不是用来限制上文所定义的或下文要求保护的本发明的范围。
实施例
实施例1
将8.82g(52.7mmol)吡啶甲醇溶解在用水饱和的甲苯(74ml)中(水含量0.4mg/ml，根据卡尔·费歇尔滴定法测定)。于10℃、60分钟内，向该搅拌溶液中缓慢加入亚硫酰氯(8.15g，68.5mmol)(流速0.083ml/min)。有白色沉淀物生成。利用HPLC(柱：Nova-Pak C 18，4μm，3.9*150mm)跟踪吡啶甲醇转化成吡啶甲基氯的反应情况。在完成加料亚硫酰氯后，记录快速反应，达到99％的转化率。
实施例2
将8.81g(52.6mmol)吡啶甲醇溶于由75ml甲苯(水含量0.04mg/ml，根据卡尔·费歇尔滴定法测定)和180μl水(10mmol，等于约2.4mg/ml(水/甲苯))构成的混合物中。于10℃、60分钟内，向该搅拌溶液中缓慢加入亚硫酰氯(8.15g，68.5mmol)(流速0.083ml/min)。有白色沉淀物生成。如实施例1所述，利用HPLC跟踪吡啶甲醇转化成吡啶甲基氯的反应情况。在完成加料亚硫酰氯后，记录快速反应，达到99％转化率。调整反应温度到20℃，加入40ml甲醇终止反应。得到粗产物吡啶甲基氯的溶液，其纯度为99.6％(HPLC)，吡啶甲醇的残留量为0.3％。
实施例3
将8.82g(52.7mmol)吡啶甲醇溶解在75ml甲苯中(水含量0.04mg/ml，根据卡尔·费歇尔滴定法测定)。于10℃、60分钟内，向该搅拌溶液中缓慢加入亚硫酰氯(8.15g，68.5mmol)(流速0.083ml/min)。随即有白色沉淀物生成。搅拌所得反应混合物，按照实施例1所述利用HPLC跟踪反应3.5小时(转化率降低，在约30％处停止)。加入180μl(10mmol)水重新启动反应，在加入后30分钟内获得高转化率(＞90％)。
实施例4
在室温下，将吡啶甲醇(8.8g，52.6mmol)溶解在用水(180μl，10mmol)润湿的甲苯中(75ml，水含量0.12mg/ml)。于25-30℃，在60分钟内向该搅拌溶液中缓慢加入亚硫酰氯(8.15g，68.5mmol)(流速0.083ml/min)。按照实施例1所述利用HPLC分析反应的转化情况。转化率高于99.5％。加入水(2.3ml)用以分解任何过量的亚硫酰氯。
加入默美拉唑(9.8g，54.2mmol)的碱(13.5g，168.3mmol，50％w/w氢氧化钠)水(80ml)溶液，接着再加入氢氧化钠(8.8g，110.5mmol，50％w/w氢氧化钠)达到pH＞12.5。加料期间温度升至45℃。在45℃下剧烈搅拌反应混合物大约2小时。弃去水相。水洗含吡美拉唑的有机相，分析其中吡啶甲基氯的残留量(低于0.1％mol)。
实施例5
在室温下，将吡啶甲醇(8.8g，52.6mmol)溶解在用水(375μl，20.8mmol)润湿的甲苯中(75ml，水含量0.12mg/ml)。于25-35℃，在60分钟内向该搅拌溶液中缓慢加入亚硫酰氯(9.33g，78.4mmol)(流速0.095ml/min)。按照实施例所述利用HPLC分析反应的转化情况。转化率高于99.5％。
按照实施例4所述的相同方法继续进行合成。分析包含吡美拉唑的产物相中吡啶甲醇的残留量(低于0.1％mol)。
Claims (15)
1.一种由(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲醇制备式I的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑的方法，
该方法包括下列反应步骤，这些步骤是在不分离该方法过程中生成的中间体情况下，在一种主要溶剂体系中连续进行：
步骤1：
使式Ia的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲醇(吡啶甲醇)：
与氯-脱羟基化剂反应，生成式Ib的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯(吡啶甲基氯)：
步骤2：
使上面步骤1中制备的式Ib的(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基氯(吡啶甲基氯)与式Ic的2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(默美拉唑)在碱存在下反应，
得到式I的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(吡美拉唑)，其特征在于整个反应过程通用的溶剂体系包括水不混溶性有机溶剂，其中每毫升水不混溶性有机溶剂中加有0.3-5.5mg特定量的水。
2.根据权利要求1的方法，其中水不混溶性有机溶剂是甲苯。
3.根据权利要求1的方法，其中水不混溶性有机溶剂是乙酸乙酯。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于从步骤1的反应开始就存在特定量的水。
5.根据权利要求1和4中任一项的方法，其特征在于在步骤1的反应中，特定量的水是在加料氯-脱羟基化剂的过程中加入的。
6.根据权利要求1-5任一项的方法，其特征在于在步骤1的反应中，特定量的水是在加入氯-脱羟基化剂之后加入的。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于特定量的水为0.3-5.0mg/ml水不混溶性有机溶剂。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于特定量的水为0.4-2.4mg/ml水不混溶性有机溶剂。
9.根据权利要求1的方法，其特征在于特定量的水为1.0-2.4mg/ml水不混溶性有机溶剂。
10.根据权利要求1-9任一项的方法，其特征在于步骤1的反应是在-5℃至+45℃的温度下进行。
11.根据权利要求1-9任一项的方法，其特征在于温度为-5℃至+35℃。
12.根据权利要求1-9任一项的方法，其特征在于温度为+10℃至+35℃。
13.根据权利要求1-9任一项的方法，其特征在于温度为+25℃至+35℃。
14.根据权利要求1-13任一项的方法，其特征在于氯-脱羟基化剂是亚硫酰氯。
15.按照权利要求1-14任一项制备的5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-硫基]-1H-苯并咪唑(吡美拉唑)。
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