CN1720912A - 药物组合物 - Google Patents

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Abstract

包含氟伐他汀、HPMC以及任选地其它药物赋形剂的药物组合物，其在长期贮存后为颜色稳定的。

Description

药物组合物
本申请为2001年4月11日提交的申请号为PCT/EP01/04204、发明名称为“药物组合物”的国际申请的分案申请，该申请于2002年10月11日进入中国国家阶段，申请号为01807914.8。
本发明涉及氟伐他汀或其可药用盐的组合物，例如缓释制剂。
氟伐他汀为通常称作HMG CoA还原酶抑制剂(有时称为“使跌停类(statins)”)药物中的一员。使跌停类用于在需要此类治疗的患者中降低其血液胆固醇水平。使跌停类的作用部位在肝脏。使跌停类的常规快速释放形式(如其在约2小时内释放使跌停类)具有与使跌停类全身递送相关的温和副作用。使跌停类似乎可以进入体循环，由于相对高浓度的使跌停类在相对短的时间内进入肝脏，往往导致肝脏溢流，这样部分使跌停类在首过中不被代谢。
氟伐他汀可以游离酸形式、以其酯形式或以可药用的盐形式使用。此类可药用的盐包括例如钠盐、钙盐和酯盐。优选使用氟伐他汀钠。
已建议将缓释剂型作为阻止或改善与使跌停类(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀)全身进入相关的副作用的方法(参见EP 0 375 156)。
现有技术已提出了几种提供缓释剂型的方法。一种方法是在基质中使用某些赋形剂，其中所述赋形剂可以改善在所述基质中分散的活性剂的释放。已建议将单独或与其它物质结合的羟丙基甲基纤维素(HPMC)聚合物作为缓释制剂中改善释放的赋形剂，用于多种活性剂(包括HMG CoA还原酶抑制剂)，参见例如US 4,369,172、US 4,357,469、US 4,226,849和US4,389,393。认为含有HPMC聚合物的制剂在暴露于胃中的含水介质后通过形成凝胶状基质而延长药物释放，其中所述凝胶状基质阻止或延迟胃中的含水介质进入剂型，并因此阻止它的快速崩解。认为该凝胶基质的形成是HPMC聚合物水合作用的结果。但本申请人没有发现含有HPMC的药物组合物(如口服剂型)在贮存期间发生HPMC水合作用的任何细微的迹象。而且水合作用是否发生在贮存期间，与使用HPMC相关的不稳定性问题，且尤其是颜色不稳定性问题在以前的文献中无一涉及。
因此本申请人吃惊地发现：包含HPMC聚合物的药物组合物在贮存长时间如2年以上后形成凝胶样区域结构，更令人吃惊的是区域结构为高度着色的。尽管这种变色使得该剂型具有不好看的、不均匀的斑驳外观，但对剂型的安全性和功效没有影响。然而，斑驳的外观可困扰患者并导致不被患者接受。
因此需要提供例如用于缓释氟伐他汀的药物组合物，其在长时间贮存(例如贮存超过2年)后为颜色稳定的。
本发明提供了例如口服剂型的药物组合物，其包含氟伐他汀、HPMC以及任选地其它药物赋形剂，所述药物组合物在长时间贮存(例如贮存超过2年)后为颜色稳定的。
如上文中所用，有关药物组合物(如口服剂型)所用的“颜色稳定”是指在所述药物组合物中基本防止了如上所描述的斑驳变色或斑驳变色以通过视觉观察不到的水平存在，即斑驳变色微弱，以至于不明显或可被一种或多种赋形剂如着色剂掩盖。
仅通过视觉外观就可检测到凝胶样区域结构的存在。但它也可用公知的分析技术检测，例如微量量热法。微量量热法可检测任何的热流动，如由于赋形剂相互作用引起的放热，例如与HPMC水合作用相关的放热。本发明药物组合物的一个特点为：当于摄氏40度和75％相对湿度下进行应力试验时，它们在一段相对长的时间(如48小时期间)里显示明显的热流，即大于5微瓦特的热流动，例如高达59微瓦特，更具体地19至59微瓦特。用设置至摄氏40度的等温微热量计(CSC Corporation，Provo.Utah)进行应力试验。可例如通过在250微升聚丙烯小瓶插入物中用氯化钠溶液制备微型水压调节器，将药物组合物置于75％相对湿度的环境中。
如上所述，颜色稳定性可通过基本上阻止或调节HPMC凝胶的形成而达到。达到颜色稳定目的的一种方法可为在贮存期间降低药物组合物周围的环境湿度水平。本申请人发现药物组合物(如口服剂型)在下列条件下贮存时，显示显著的变色降低趋势，所述条件使得在温度为25℃至40℃之间时相对湿度不超过75％，更优选不超过60％，例如40至60％。
因此本发明提供了阻止或显著减少水合HPMC凝胶在包含氟伐他汀、HPMC以及任选地其它药物赋形剂的药物组合物中形成的方法，该方法包括将药物组合物贮存在相对湿度不超过75％且温度在25℃和40℃之间的步骤。
使用的包装类型也可减少变色。虽然可使用常规的凸泡包装(blisterpackaging)，如三重TPX凸泡，但优选使用高密度聚乙烯(HDPE)瓶。如上所述的包装在HDPE瓶中的药物组合物(如口服剂型)可显现基本上没有与HPMC凝胶形成相关的变色。如上所述的包装在HDPE瓶中的药物组合物(如口服剂型)构成本发明的另一方面。
本发明的药物组合物(如口服剂型)可制剂为任一常规剂型，如粉剂、颗粒剂/粒状剂、胶囊或片剂。优选的药物组合物可为片剂形式。
上述药物组合物(如口服剂型)可制剂为包含氟伐他汀、HPMC以及任选地其它赋形剂的粒状物质(例如：诸如片剂口服剂型)，其中所述赋形剂为常用于药物组合物中的赋形剂。令人吃惊的是：本申请人发现粒物质块的平均粒径越细，越不易观察到斑驳的变色。本申请人认为所观察到的随着平均粒径的减小而增加的颜色稳定性可能是因为当压制时，较细的颗粒具有形成较致密压块的能力，因此减少了在压制块中任何空隙的产生和大小。由于认为HPMC凝胶是在这些空隙中形成的，故空隙的数目越少和/或大小越小，则形成凝胶的趋势越小。
优选的药物组合物为由颗粒形成的片剂，其中所述颗粒的平均粒径为如通过筛析所测定的小于约200微米，例如大于20微米且小于125微米，更具体地在100至125微米之间的平均粒径。但是，本发明对本领域的贡献在于认识到颗粒大小与变色的发生和特性之间的相关性。接下来本领域技术人员将明白：对不同的赋形剂混合物，如不同量的HPMC聚合物，变色的发生和特性在这个优选的范围内是不同的，且实际上在上述范围之外可不存在变色或存在视觉上不明显的变色。但是，技术人员只用常规实验即可确定特定的赋形剂混合物的适宜粒径。
上述颗粒和由其制备的药物组合物(例如片剂)为本发明的另一方面。因此，本发明提供了包含氟伐他汀、HPMC以及任选地其它药物赋形剂的颗粒，并且提供了包含含有包含氟伐他汀、HPMC以及任选地其它药物赋形剂的压制颗粒的药物组合物，其中所述颗粒的平均粒径为小于约200微米，例如小于125微米，更具体地在100至125微米之间。
在本发明的另一方面，提供了阻止或显著地减少水合HPMC凝胶在包含氟伐他汀、HPMC以及任选地其它药物赋形剂的药物组合物中形成的方法，该方法包括压制包含氟伐他汀和HPMC的颗粒的步骤，其中所述颗粒的平均粒径为小于200微米。
在进一步的实施方案中，本申请者发现：当上述颗粒在温度在25℃和40℃之间、相对湿度不超过75％，更优选地不超过60％，例如40至60％的条件下贮存时，可阻止或显著地减少颗粒中水合HPMC凝胶的形成。在这些条件下，颗粒基本上是颜色稳定的。因此，本发明提供了阻止或显著地减少水合HPMC凝胶在如上所述的颗粒中形成的方法，其包括将颗粒在相对湿度不超过75％，且温度在25℃和40℃之间贮存的步骤。
如上所述，贮存时降低颗粒或药物组合物(如口服剂型)周围的湿度水平和使用细颗粒可单独使用或联合使用，以达到本发明的目的。
从上面提供的解说了解到：尽管颗粒和药物组合物可能包含显著量的HPMC凝胶，以至于如果不是掩盖所述变色的着色剂存在的话，斑驳变色会非常明显，但是颗粒和药物组合物可为“颜色稳定的”。
因此，本发明在另一方面提供了以下颗粒和药物组合物，其包含i)氟伐他汀、HPMC以及任选地其它赋形剂，其中组合物包含HPMC凝胶的区域结构，以及ii)以足够量提供的、用来掩盖与HPMC凝胶区域结构相关的任意斑驳变色的着色剂。
氟伐他汀公知为具有光降解趋势，产生高度着色的降解产物。虽然该降解是轻微的，并对含有氟伐他汀的剂型的功效和安全性没有影响，但优选使用着色剂来掩盖与这种光降解相关的任何变色。但是，由于氟伐他汀一般基本上均匀分散于颗粒或药物组合物，任何这种类型的变色倾向于为相当微妙的和均匀的。这种微妙的、分散的变色因此可仅通过使用相对少量的常规着色剂而掩盖。这是幸运的，因为管理当局严格控制可在药物剂型中使用的着色剂(如氧化铁)的量。例如在为氧化铁色素的情况下，目前FDA规定可接受的用于摄取的元素铁的量为5mg/天。
但是，与氟伐他汀的光降解相关的变色相反，与HPMC凝胶形成相关的变色倾向于在分散的、随机的区域结构中发生。因此变色倾向于更集中且因此更强烈，且斑点等更难于掩盖。因此，使用相对少量的常规着色剂不能提供充分的覆盖。
本申请人因此面对如何掩盖不好看的斑驳外观，且同时使着色剂(尤其是含有铁的着色物质)的量尽可能少的问题。
因此，本发明在另一方面提供了以下颗粒和药物组合物(例如口服剂型)，其包含i)氟伐他汀、HPMC和任选地其它赋形剂，以及ii)包衣，其中所述包衣包含以足够量存在的着色剂，用于掩盖任何与HPMC凝胶形成相关的斑驳变色。
上面的段落指出着色剂包含在包衣中。但是，着色剂也可用于与活性剂和其它赋形剂混合，这也在本发明的范围内。在此种实施方案中，包衣是任选的。
着色剂可选自任一种领域公知的那些着色剂，例如色素，尤其是任一公知的用在药物制剂中的着色剂均适用于本发明，参见例如“药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，第二版(1994)，Wade和Weller编辑”，130-134页。合适的着色剂包括二氧化钛、氧化铁(亚铁的和正铁的)，优选水合或非水合形式的Fe2O3。在一个最优选的实施方案中，可使用着色剂的组合，例如二氧化钛和氧化铁(II价)。
至于可用于单位剂型中的着色剂的量，其最大量受管理当局允许的特定着色剂最大日用量的限制，且在该限制量下，根据每天摄入的单位剂型的数目不同而变化，例如剂型是否是一天一次还是一天两次施用，而且与特定单位剂型的大小有关。将这些因素考虑进去，技术人员可在无需过分努力的情况下确定出用于有效掩盖任何斑驳变色的着色剂的适当量。在一个优选的实施方案中，着色剂可占包衣总重量的高达73％的重量，更优选17至30％，例如22至25％。百分率指的是代表所用的总着色剂。即总着色剂可由一种着色剂，如由氧化铁(II价)组成，或由联合的着色剂，如二氧化钛和氧化铁(II价)组成。
合适的包衣材料包括常用于涂覆片剂、颗粒剂等的那些材料。优选的包衣材料为亲水的和可渗透的，和/或至少在一定程度上可溶于水和肠液。任何包衣材料，尤其是本领域描述的弹性包衣均适用于本发明目的。
上面定义的包衣材料可用于与通常在包衣配方中的其它赋形剂混合，其中所述赋形剂为例如滑石或二氧化硅，诸如Syloid类型(Grace)的合成无定形硅酸(如SYLOID 244 FP)，或湿润剂如上述聚乙二醇或山梨酸酯。
包衣材料可包含其它的赋形剂，如增塑剂如柠檬酸三乙酯(如Citroflex(Pfizer))、三醋精、各种邻苯二甲酸酯(如邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯)、Myvacet类型(Eastman)的混合单甘油酯或二甘油酯(如MYVACET 9-40)、此前提及的聚乙二醇(如具有的分子量约为6000至8000的聚乙二醇)和Pluronic(BASF)或Syriperonic(ICI)类型的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，粉状的脱模剂如三硅酸镁、淀粉或SYLOID类型的合成无定形硅酸(如SYLOID 244 FP)。
在本发明的颗粒和药物组合物中所用的包衣重量可在本领域常规限制范围内变化，且一般可在占制剂总重量的约1至约4％重量的范围内，如约占3％重量。
在尤其优选的实施方案中，对于20mg的包衣片剂，包衣重量约为2至2.5mg，如2.44mg；对于40mg的包衣片剂，包衣重量约为4.5至5.0mg，如4.86mg；对于80mg的包衣片剂，包衣重量约为9.5至10.0mg，如9.75mg；对于160mg的包衣片剂，包衣重量约为12.0至12.5mg，如12.3mg。
本发明的颗粒和药物组合物(如口服剂型)包括但不限于任一市售的、适于提供活性剂缓释目的的羟丙甲基纤维素聚合物，且包括任一在EP375156、US 4,369,172、US 4,357,469、US 4,226,849和US 4,389,393中所提到的那些物质，上述专利于此处引用作为参考。
在Dow Corning的商品名METHOCEL下可获得优选的HPMC聚合物。优选地该HPMC具有最高约12的羟丙基(HP)取代度，即该HPMC包含最高约12％的HP官能团。更优选地该HPMC具有的HP官能团为7至12％，最优选地7至9％。HPMC可具有正常的粘度(2.0％的HPMC水溶液)，为从约100至100,000厘泊，且数均分子量为约20,000至约170,000。尤其优选的HPMC为METHOCEL K100LV，更优选METHOCEL K100LVP CR，其具有的数均分子量为约20,000至约30,000。制备此类HPMC聚合物的方法为本领域熟知。
HPMC聚合物可例如以足够量使用，以确保氟伐他汀的缓释。“缓释”是指在一段长时间内(如大于约6小时)自药物组合物中释放氟伐他汀。在一种优选的药物组合物中，在药物组合物摄入后的前8个小时释放少于约80％重量的氟伐他汀，剩余的氟伐他汀此后释放。在更优选的组合物中，摄入后0.5个小时释放少于约15％重量的氟伐他汀，摄入后2小时内释放约10至50％重量的氟伐他汀，以及6小时后释放约40至60％重量的氟伐他汀。
本发明优选的颗粒和药物组合物(如口服剂型)包含占组合物总重量约15至约50％的HPMC，更优选地约20至40％。HPMC与非离子亲水聚合物(下面讨论)优选地以HPMC∶非离子聚合物的重量比为约10∶1至约3∶1存在，更优选地7∶1至5∶1，最优选地6∶1。
虽然HPMC是一种确保氟伐他汀自药物组合物中缓释的有用赋形剂，但本申请人发现只含有HPMC作为改变速率的赋形剂的常规缓释剂型可显示最初的药物爆发性释放或太早的氟伐他汀释放。“太早的释放”是指在摄取后的一段短时间内可释放相当量的氟伐他汀，以至于递送至作用部位的活性剂的量在治疗水平之上。虽然这对药物的功效可能没有任何影响，但可能导致与大于治疗剂量相关的毒副作用。令人吃惊的是：本申请人发现如果颗粒或药物组合物(如口服剂型)额外包含至少一种非离子亲水聚合物时，可避免或减少药物的太早释放。
用于本发明的颗粒或药物组合物中的非离子亲水聚合物可选自：具有数均分子量为90,000至1,300,000，优选约1,000,000至约1,300,000的羟乙基纤维素(HEC)；具有数均分子量为370,000至1,500,000，优选850,000至1,500,000，更优选1,000,000至1,200,000的羟丙基纤维素(HPC)；以及具有数均分子量为约100,000至500,000，优选150,000至300,000，更优选200,000的聚环氧乙烷(PEO)。
HEC聚合物的实例可购自Hercules Incorporated，Aqualon Division，商品名为NATROSOL 250H或NATROSOL 250L。HPC聚合物的实例也可购自Hercules Incorporation，Aqualon Division，商品名为KLUCEL或KLUCEL HXF，PEO聚合物的实例可购自Union Carbide Corporation，商品名为POLYOX。此前描述的非离子亲水聚合物的制备方法为本领域技术人员公知。非离子亲水聚合物在本发明的颗粒和药物组合物中的用量为，基于颗粒或药物组合物的总重量，非离子亲水聚合物量的范围为占重量的约1至约20％，优选地为占重量的约3至12％，更优选地为占重量的约4至7％。非离子亲水聚合物以足以防止氟伐他汀太早释放的量存在。
本发明的药物组合物(如口服剂型)可包含其它的促进药物组合物加工和/或提供药物组合物的强化特性的赋形剂，其包括熟知的压片赋形剂如粘合剂(如明胶、糖类、天然和合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(如交联羧甲基纤维素、交联聚维酮(crospovidone)、甘醇酸淀粉钠)、润滑剂(如硬脂酸镁、氢化植物油、巴西棕榈蜡)、流动剂(如二氧化硅)、抗粘剂或助流剂(如滑石)以及甜味剂、填料、调味剂和抗氧剂。
由于氟伐他汀对酸性介质敏感，习惯于包含碱化剂，以使pH值至少为约9。可使用任一公知的用于稳定含有HMG CoA还原酶抑制剂之制剂的碱化剂。本申请人吃惊地发现对于包含典型的碱性剂(如碳酸钾或碳酸氢钾)、聚乙烯吡咯烷酮和氟伐他汀的药物组合物，在贮存过程中有变色倾向。这种以暗点形式表现的变色与上述变色不同，且认为是原位产生的碳酸对活性剂或赋形剂的作用结果(在存在PVP和环境湿度时，所形成的碳酸为碳酸钾或碳酸氢钾的降解产物)。与HPMC相关的变色一样，这种变色不影响药物组合物的安全性和功效，且同样通过采用上述相同的措施掩盖。
氟伐他汀的结构和生产方法在欧洲专利申请EP-A-114027和EP-A-547000中公开，它们于此处引用作为参考。
本发明的药物组合物(如口服剂型)可根据本领域公知的任一方法制备。在为片剂的情况下，它们可通过构成本发明另一方面的方法制备，且其包括活性剂和压片赋形剂的含水高剪切成粒步骤。
颗粒剂可用本身公知的方式产生，例如使用公知用于产生“聚集(built-up)”颗粒剂或“分散(broken-down)”颗粒剂的含水成粒方法。
用于制剂聚集颗粒剂的方法在例如转鼓成粒机、盘式成粒机中、在圆盘成粒机上、在流化床上连续操作，且包括如用成粒溶液喷洒成粒块并通过喷雾干燥或喷雾固化干燥，或在例如流化床、在分批搅拌器或在喷雾干燥转鼓中不连续操作。
优选的为产生分散颗粒剂的方法，其可不连续进行，且其中成粒块首先与成粒溶液形成湿的聚集体，然后粉碎该聚集体或使用公知的成粒方法形成所需粒径的颗粒，然后干燥该颗粒。合适的成粒机包括如Alexander成粒机。
成粒块由上述提及的粉碎、优选磨碎的活性成分和赋形剂组成。依所用方法的不同，成粒块可以预混合形式或可通过将活性成分混合入一种或多种赋形剂或将赋形剂混合入活性成分而获得。优选以所述方式通过喷雾干燥或在流化床中干燥湿颗粒。
可在常规的压片机中进行压制以形成片芯，其中所述压片机是例如偏心压片机(诸如EK-0 Korsch)和旋转压片机。依所用活性成分的量的不同，片芯可为多种形状(如圆形、卵形、长方形、圆柱形等)和多种尺寸。
以下是一些用于阐述本发明的实施例。
实施例1
计算并称量氟伐他汀钠。称量碳酸氢钾、微晶纤维素、聚维酮、HPC和HPMC，并分别置于各自的标记容器中。然后将超过批重量20％的OPADRY Yellow(YS-1-6347-G)置于一标记容器中。将微晶纤维素、氟伐他汀钠、聚维酮、HPC和HPMC以这个顺序转移入collette gral中混合5分钟，犁片处于低速并关掉切碎机。将所得混合物用前方带刀片的龙卷风式磨机低速过0.033英寸的筛网。然后再次在collette gral中将过筛的材料混合，犁片处于低速并关掉切碎机。
将碳酸氢钾溶于纯化水，直至得到澄清的均一溶液。然后将碳酸氢钾溶液与过筛的材料混合，所得混合物在collette gral中制粒，犁片处于高速，切碎机处于低速。在加入上述溶液后，粒化作用应该在犁片处于高速、切碎机处于低速下继续进行30秒，然后在犁片处于高速且切碎机处于高速下再进行30秒。然后在流化床干燥器中使用目标入口温度为50℃干燥粒化的混合物，直至达到LOD为2％至3％。
然后用前方带刀片的龙卷风式磨机将干燥的颗粒低速过1/16英寸的筛子。根据1/16英寸过筛步骤的实际产率与同一步骤的理论产率之比计算并称量硬脂酸镁的量。然后将称量过的硬脂酸镁过60目筛并在惯性运动的混合器中与干燥的颗粒混合，所得的粒化混合物卸入塑料内衬的标记转鼓。然后将该粒化混合物压制成片剂，并将该片剂除尘，过金属检测器，并贮存在塑料标记转鼓中。
为了包衣片剂，将OPADRY Yellow与所需量的纯化水混合，以获得10％w/w混悬液。将片剂转移入包衣盘并升温至40-45℃。然后加入OPADRYYellow混悬液，以喷射包衣片剂，直至达到每个片剂获得3％固体增量。停止包衣喷射，停止对盘的加热并晃动盘5分钟冷却片剂。
实施例2
计算并称量氟伐他汀钠。称量碳酸氢钾、微晶纤维素、聚维酮、HPC和HPMC，并分别置于各自的标记容器中。然后将超过批重量20％的OPADRY Yellow(00F12953)置于一标记容器中。将微晶纤维素、氟伐他汀钠、聚维酮、HPC和HPMC以这个顺序转移入collette gral中混合5分钟，犁片处于低速并关掉切碎机。将所得混合物用前方带刀片的Fitz Patrick磨机中速过0.9mm的筛子。然后再次在collette gral中将过筛的材料混合，犁片处于低速并关掉切碎机。
将碳酸氢钾溶于纯化水，直至得到澄清的均一溶液。然后将碳酸氢钾溶液与过筛的材料混合，所得混合物在在collette gral中制粒，犁片处于高速，切碎机处于低速。在加入上述溶液后，粒化作用应该在犁片处于高速、切碎机处于低速下继续进行30秒，然后在犁片处于高速且切碎机处于高速下再进行30秒。然后在流化床干燥器中使用目标入口温度为50℃干燥粒化的混合物，直至达到LOD为2.5％至3.5％。
然后用前方带刀片的Fitz Patrick磨机将干燥的颗粒中速过1.5mm的筛子。根据1.5mm过筛步骤的实际产率与同一步骤的理论产率之比计算并称量硬脂酸镁的量。然后将称量过的硬脂酸镁过1.5mm的筛子并在惯性运动的混合器中与干燥的颗粒混合，所得的粒化混合物卸入塑料内衬的标记转鼓。然后将该粒化混合物压制成片剂，并将该片剂除尘，过金属检测器，并贮存在塑料标记转鼓中。
为了包衣片剂，将OPADRY Yellow与所需量的纯化水混合，以获得15％w/w混悬液。将片剂转移入包衣盘并升温至40-45℃。然后加入OPADRYYellow混悬液，以喷射包衣片剂，直至达到每个片剂获得3％固体增量。停止包衣喷射，停止对盘的加热并晃动盘5分钟冷却片剂。
实施例3
根据实施例1和2中所述方法将84.24mg氟伐他汀钠与下列赋形剂混合，以提供表1中描述的单一剂型：
表1
氟伐他汀钠                           84.24mg
碳酸氢钾，USP                        8.42mg
微晶纤维素，NF，PH 101(AVICEL)       111.26mg
聚维酮USP                            4.88mg
HPC，NF(KLUCEL HXF)                  16.25mg
HPMC，USP(METHOCEL K 100LVPCR)       97.50mg
硬脂酸镁                             2.44mg
OPADRY Yellow                        9.75mg
OPADRY Yellow(00F12953)由HPMC 2910 3cps(72％ww)；二氧化钛(21.413％ww)；PEG 8000(4.0％ww)以及氧化铁黄(2.587％ww)(24％氧化物TiO2+FeO2)组成。
表1的配方产生无斑驳变色迹象的药物组合物和颗粒。
当OPADRY Yellow(00F22737)由HPMC 2910 3cps(80％ww)；二氧化钛(14.080％ww)；PEG 8000(4.0％ww)以及氧化铁黄(1.920％ww)(16％氧化物TiO2+FeO2)组成时，药物组合物显示出斑驳的、不均匀变色。

Claims (26)

1.一种包含氟伐他汀、HPMC和包衣的颗粒，其中所述包衣包含其含量足以掩盖斑驳变色的着色剂。
2.根据权利要求1的颗粒，其中所述包衣包含占该包衣总重量最多73％的着色剂。
3.根据权利要求2的颗粒，其中所述包衣包含占该包衣总重量17-73％的着色剂。
4.根据权利要求3的颗粒，其中所述包衣包含占该包衣总重量17-30％的着色剂。
5.根据权利要求4的颗粒，其中包衣重量为制剂总重量的约1至约4％。
6.根据权利要求5的颗粒，其中包衣重量为制剂总重量的约3％。
7.根据权利要求1至6任一项所述的颗粒，其包含含有氟伐他汀和HPMC的压制颗粒，其中所述颗粒的平均粒径小于200微米。
8.根据权利要求7的颗粒，其中所述颗粒的平均粒径为大于20微米且小于125微米。
9.根据权利要求7的颗粒，其中所述颗粒的平均粒径为100至125微米。
10.根据前述权利要求任一项所述的颗粒，其中HPMC包含最高12％的羟丙基官能团，并且具有的数均分子量为20,000至170,000。
11.根据权利要求10的颗粒，其中HPMC包含7至12％的羟丙基官能团。
12.根据权利要求10的颗粒，其中HPMC包含7至9％的羟丙基官能团。
13.根据权利要求10的颗粒，其中HPMC的数均分子量为20,000至30,000。
14.根据前述权利要求任一项所述的颗粒，其中HPMC以基于组合物总重量的15至50％的量存在。
15.根据前述权利要求任一项所述的颗粒，其还包含选自羟乙基纤维素或羟丙基纤维素的非离子亲水聚合物。
16.根据权利要求15的颗粒，其中HPMC与非离子亲水聚合物的比为10∶1至3∶1。
17.根据权利要求15的颗粒，其中HPMC与非离子亲水聚合物的比为7∶1至5∶1。
18.根据权利要求15的颗粒，其中HPMC与非离子亲水聚合物的比为6∶1。
19.根据前述权利要求任一项所述的颗粒，其中的氟伐他汀为氟伐他汀钠。
20.阻止或显著地减少水合HPMC凝胶在包含氟伐他汀和HPMC的颗粒中形成的方法，其包括将颗粒贮存在相对湿度不超过75％且温度在25℃和40℃之间的步骤。
21.根据权利要求20的方法，其中的相对湿度不超过60％。
22.根据权利要求20的方法，其中的相对湿度为40％至60％。
23.阻止或显著地减少水合HPMC凝胶在包含氟伐他汀和HPMC的药物组合物中形成的方法，其包括压制含有氟伐他汀和HPMC的颗粒的步骤，其中所述颗粒的平均粒径小于200微米。
24.根据权利要求23的方法，其中所述颗粒的平均粒径为大于20微米且小于125微米。
25.根据权利要求23的方法，其中所述颗粒的平均粒径为100至125微米。
26.根据权利要求20至25任一项所述的方法，其中的氟伐他汀为氟伐他汀钠。
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