CN1738819A

CN1738819A - 4－氧代－1－(3－取代苯基)－1,4－二氢－1,8－萘啶－3－甲酰胺磷酸二酯酶－4抑制剂

Info

Publication number: CN1738819A
Application number: CNA2003801089525A
Authority: CN
Inventors: D·迪布; M·加兰特; P·拉孔布; R·阿斯皮奥蒂斯; L·迪布; Y·吉拉尔; D·麦唐纳
Original assignee: Merck Frosst Canada and Co
Current assignee: Merck Canada Inc
Priority date: 2002-11-22
Filing date: 2003-11-19
Publication date: 2006-02-22
Anticipated expiration: 2023-11-19
Also published as: KR20050085112A; ZA200503586B; WO2004048374A1; EP1565464A1; JP2006508989A; RU2005119644A; CA2506648A1; US20060058316A1; CA2506648C; PL377237A1; AU2003283167B2; UA82208C2; NZ539812A; DE60322417D1; CN100475813C; NO20053046L; US20050107402A1; NO20053046D0; MXPA05005413A; RU2312865C2

Abstract

由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐为磷酸二酯酶4抑制剂，适用于治疗哮喘和炎症并适用于增强认知。

Description

4-氧代-1-(3-取代苯基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺磷酸二酯酶-4抑制剂

发明背景

发明领域

本发明涉及4-氧代-1-(3-取代苯基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺化合物，所述化合物可用作磷酸二酯酶-4抑制剂。

相关背景

激素是多方面影响细胞活性的化合物。在许多方面，激素充当信使来触发特异性细胞反应和活性。许多效应由激素产生，但是仅由该激素的单一效应并不能引起(这些效应)。相反，激素首先结合受体，然后触发第二化合物的释放，继而由第二化合物影响细胞活性。在这种情况下，激素称为第一信使，而第二化合物称为第二信使。环腺苷一磷酸(腺苷3′，5′-环一磷酸，“cAMP”或“环AMP”)称为包括以下激素的第二信使：肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质激素、促脂解素、促黄体生成激素、去甲肾上腺素、甲状旁腺激素、促甲状腺激素和血管加压素。因此，cAMP介导对激素的细胞反应。cAMP也介导对各种神经递质的细胞反应。

磷酸二酯酶(“PDE”)是一个酶家族，该酶家族使3′，5′环核苷酸代谢成5′核苷一磷酸，由此中止cAMP第二信使活性。作为一种特别的磷酸二酯酶，磷酸二酯酶-4(“PDE4”，也称为“PDE-IV”)亲和力高，具cAMP特异性，为IV型PDE，作为开发新型抗哮喘和抗炎化合物的潜在靶已经引起了人们的兴趣。已知PDE4存在至少4种同工酶，每种的编码基因都不同。4种已知PDE4基因产物被认为在过敏性和/或炎症反应中所起的作用各不相同。因此，认为抑制PDE4，特别是产生有害反应的特异性PDE4同工型，可对过敏反应和炎症症状产生有益的影响。可以期待得到抑制PDE4活性的新的化合物和组合物。

使用PDE4抑制剂的主要顾虑是呕吐的副作用，已在一些候选化合物中观察到该副作用，参见C.Burnouf等，(″Burnouf″)，Ann.Rep.In Med.Chem.， 33：91-109(1998)。B.Hughes等，Br.J.Pharmacol.， 118：1183-1191(1996)；M.J.Perry等，Cell Biochem.Biophys.， 29：113-132(1998)；S.B.Christensen等，J.Med.Chem.， 41：821-835(1998)；并且Burnouf描述了由各种化合物引起的范围很广的不同严重性的不良副作用。如M.D.Houslay等，Adv.In Pharmacol.， 44：225-342(1998)和D.Spina等，Adv.In Pharmacol.， 44：33-89(1998)所述，人们对治疗性PDE4抑制剂的兴趣浓厚，研究深入。

国际专利公布说明书WO9422852把喹啉类称为PDE4抑制剂。国际专利公布说明书WO9907704把1-芳基-1，8-萘啶-4-酮衍生物称为PDE4抑制剂。

A.H.Cook，等，J.Chem.Soc.，413-417(1943)描述了γ-吡啶基喹啉。其它喹啉化合物描述于Kei Manabe等，J.Org.Chem.， 58(24)：6692-6700(1993)；Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.， 115(12)：5324-5325(1993)；和Kei Manabe等，J.Am.Chem.Soc.， 114(17)：6940-6941(1992)。

许多研究者称包括环状体系的化合物对各种疗法和实用性有效。例如，国际专利公布说明书WO 98/25883把酮基苯甲酰胺称为钙蛋白酶抑制剂，欧洲专利公布说明书EP 811610和美国专利5,679,712、5,693,672和5,747,541描述了取代的苯甲酰基胍钠通道阻滞剂，美国专利5,736,297描述了用作感光性成分的环状体系。

美国专利5,491,147、5,608,070、5,622,977、5,739,144、5,776,958、5,780,477、5,786,354，5,798,373、5,849,770、5,859,034、5,866,593、5,891,896和国际专利公布说明书WO 95/35283描述的PDE4抑制剂是三取代芳基或杂芳基苯基衍生物。美国专利5,580,888描述的PDE4抑制剂是苯乙烯基衍生物。美国专利5,550,137描述的PDE4抑制剂是苯基氨基羰基衍生物。美国专利5,340,827描述的PDE4抑制剂是苯基甲酰胺化合物。美国专利5,780,478描述的PDE4抑制剂是四取代的苯基衍生物。国际专利公布说明书WO 96/00215描述的取代的肟衍生物用作PDE4抑制剂。美国专利5,633,257描述的PDE4抑制剂是环(烷基和烯基)苯基-烯基(芳基和杂芳基)化合物。

然而，仍需要副作用最小的治疗性抑制PDE4的新化合物和新组合物。

发明概述

本发明涉及由式(I)表示的作为磷酸二酯酶-4抑制剂的联芳基取代的1，8-萘啶-4(1(H)-酮或其药学上可接受的盐：

本发明也提供包括有效量的新型联芳基取代的1，8-萘啶-4(1H)-酮和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明进一步提供治疗哺乳动物疾病的方法，例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、内毒素性休克(和相关病症例如马的蹄叶炎和绞痛)、败血症性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(Crohn′s disease)、心肌和脑再灌注损伤、炎性关节炎、骨质疏松症、慢性肾小球性肾炎、特应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、动物慢性阻塞性肺病、尿崩症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、神经原性炎症、疼痛、咳嗽、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、移植排斥和移植物抗宿主病、胃酸分泌过多、(细菌、真菌或病毒诱导的)脓毒症或败血症性休克、炎症和细胞因子介导的慢性组织变性、骨关节炎、癌症、恶病质、肌肉萎缩、抑郁症、记忆减退、单相抑郁、伴有炎性成分的急性和慢性神经变性性疾病、帕金森病(Parkinson disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s disease)、脊索创伤、颅脑损伤、多发性硬化、肿瘤生长和正常组织的癌性侵入，所述方法包括给予有效量的作为磷酸二酯酶-4抑制剂的式I化合物或在体内形成式I化合物的前体化合物。本发明进一步提供增强健康受试者认知的方法。

发明详述

在一个实施方案中，本发明涉及由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

Ar为苯基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基或咪唑基；或当Ar为杂芳基时为其氧化物；

Y为-COOH、-C_1-6烷基(C_1-4烷基)_n-COOH、-C_3-4环烷基(C_1-4烷基)_m-COOH，其中-C_1-6烷基和C_3-4环烷基任选被卤素、烷氧基、羟基或腈基取代，且(C_1-4烷基)取代基任选连接形成C_3-4环烷基；其中n为0、1、2、3或4，m为0、1或2；

R为H或-C_1-6烷基；

R¹为H，或-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-C_1-6烷氧基、-C_2-6烯基、-C_3-6炔基、杂芳基或杂环基，它们任选被1-3个以下取代基独立取代：卤代C_1-6烷基、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、OH、氨基、-(C_0-6烷基)-SO_p-(C_1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C_1-6烷基、-O-N＝C_1-6烷基或卤素，其中p为0、1或2；

R²为H、卤素、-CN、-NO₂、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-O-C_3-6环烷基、O-C_1-6烷基、O-C_3-6环烷基-C_1-6烷基(C_3-6环烷基)(C_3-6环烷基)、-C_1-6烷氧基、苯基、杂芳基、杂环基、氨基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C_1-6烷基、-C_0-6烷基(氧基)C_1-6烷基-苯基、-SO_kNH(C_0-6烷基)或-(C_0-6烷基)-SO_k-(C_1-6烷基)，其中苯基、杂芳基或杂环基任选被以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、羟基、氨基或-C(O)-O-C_1-6烷基，并且其中烷基或环烷基任选被1-6个独立选择的卤素或-OH取代，并且其中k为0、1或2；

R³选自H、卤素、CN、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、硝基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-O-C_0-6烷基、-SO_n′NH(C_0-6烷基)或-(C_0-6烷基)-SO_n′-(C_1-6烷基)、O-C_1-6烷基、O-C_3-6环烷基，其中n′为0、1或2，并且其中烷基和环烷基任选被1-6个独立选择的卤素或OH取代。

在一个可供选择的方法中，基团Y：

或-C_3-6环烷基(C_1-4烷基)_m-COOH，其中C_3-6环烷基任选被卤素、烷氧基、羟基或腈基取代，且(C_1-4烷基)取代基任选连接形成C_3-6环烷基；其中n为0、1、2、3或4，m为0、1。

在该实施方案中有一类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

Y为-C_3-4环烷基(C_1-4烷基)_m-COOH，其中C_3-4环烷基任选被卤素、烷氧基、羟基或腈基取代，且(C_1-4烷基)取代基任选连接形成C_3-4环烷基；其中n为0、1、2、3或4，m为0、1或2。

在该实施方案中有另一类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

Y为环丙基-COOH；且

Ar为苯基。

在该类中有一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

R¹为任选被1-3个以下取代基独立取代的-C_1-6烷基：-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、OH、氨基、-(C_0-6烷基)-SO_p-(C_1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C_1-6烷基、-O-N＝C_1-6烷基或卤素。

在该类中有另一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

R¹为任选被1-3个以下取代基独立取代的-C_3-6环烷基：-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、OH、氨基、-(C_0-6烷基)-SO_p-(C_1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C_1-6烷基、-O-N＝C_1-6烷基或卤素。

在该类中有另一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

R为氢。

在该类中有另一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

R²为氢或-C_1-3烷基或卤素。

R³为氢或卤素。

在该类中有另一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

R¹为任选被甲基或卤素取代的-C_3-6环烷基；且

R为氢。

在该类中有另一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

R¹为任选被甲基或卤素取代的环丙基；且

R和R²为氢；

R³为氢或卤素。

另一方面，上述实施方案中有另一类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

Y为环丙基-COOH；且

Ar为吡啶基、嘧啶基或其氧化物。

在该类中有一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

在该类中有另一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

R为氢。

在该类中有另一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

R²为氢或-C_1-3烷基；

R³为氢或卤素。

在该类中有另一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

R¹为任选被甲基或卤素取代-C_3-6环烷基；且

R为氢。

在该类中有另一亚类化合物及其药学上可接受的盐，其中：

R¹为任选被甲基或卤素取代的环丙基；且

R和R²为氢；

R³为氢或卤素。

说明性的本发明化合物是下列化合物：

1)2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

2)2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-3-基}环丙烷甲酸；

3)2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-3-基}-2-甲基丙酸；

4)2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-甲基丙酸；

5)3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-3-甲基丁酸；

6){3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}(羟基)乙酸；

7)1-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

8)2-(顺)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

9)5-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸；

10)1-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-3-基}环丙烷甲酸；

11)1-氰基-3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2-二甲基环丙烷甲酸；

12)2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-氟-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

13)(顺)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-3-基}环丙烷甲酸；

14)2-{3′-溴-5′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

15)2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-甲基-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

16)2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-2-甲基-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

17)2-{3-氯-3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

18)2-(顺)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-氟-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

19)3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-甲酸；

20)2-{3′-[3-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

21)2-{3′-[4-氧代-3-({[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}羰基)-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

22)2-{3′-[3-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

23)2-{3′-[3-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

24)2-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

25)2-(5-{3-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]苯基}噻吩-2-基)环丙烷甲酸；

26)2-{3′-[3-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

27)2-{3′-[3-{[(1-氰基环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

28)3-{3′-[3-[(异丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-3-甲基丁酸；

及其药学上可接受的盐。

在另一实施方案中，本发明包括由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，

Y为-COOR⁴、-C_1-6烷基(C_1-4烷基)_n-COOR⁴、-C_3-4环烷基(C_1-4烷基)_m-COOR⁴，其中-C_1-6烷基和C_3-4环烷基任选被卤素、烷氧基、羟基或腈基取代，且(C_1-4烷基)取代基任选连接形成C_3-4环烷基；其中n为0、1、2、3或4，m为0、1或2；

R和R⁴各自独立选自H和-C_1-6烷基；

R¹为H，或-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-C_1-6烷氧基、-C_2-6烯基、-C_3-6炔基、杂芳基或杂环基，它们任选被1-3个以下取代基独立取代：卤代C_1-6烷基、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、OH、氨基、-(C_0-6烷基)-SO_p-(C_1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C_1-6烷基、-O-N＝C_1-6烷基或卤素，其中p为0、1或2，或者R¹为被选自苯基和-C_3-6环烷基的取代基一或二取代的-C_1-6烷基；

一方面，本发明化合物适用于治疗由心理功能障碍、神经性缺陷(例如中风)或精神功能障碍引起的认知缺陷(例如记忆减退，在本说明书中其它地方提到的障碍)。

另一方面，本发明涉及增强健康受试者认知的方法，所述方法包括给予安全认知增强量的磷酸二酯酶-4抑制剂。具体地说，本发明涉及增强健康受试者记忆、学习、保持、回忆、识别和判断的方法，所述方法包括给予安全和有效量的式I的磷酸二酯酶-4抑制剂。

为了本申请的目的，用受试者年龄或其它分类的正常范围内的认知定义受试者。健康受试者的认知以及健康受试者的认知增强通过在Morris水迷宫中测试化合物来说明，参见McNamara和Skelton，Psychobiology，1993，21，101-108。相关方法学的进一步细节描述于WO 96/25948。其它测量认知增强的评估方法包括但不限于“T”迷宫实验；放射状臂形迷宫实验；延迟非匹配或延迟匹配实验；被动回避实验；由2001年11月22日公布的WO 01/87281 A2公开的5选择试验。

为了本说明书的目的，健康受试者的类别包括平均认知的未成年人、成年人和老年人；平均以上认知的未成年人、成年人和老年人；平均以下认知的未成年人、成年人和老年人。

为了本说明书的目的，将未成年人受试者定义为18岁以下的人受试者。为了本说明书的目的，将成年人受试者定义为18岁以上(含18岁)的人受试者。在该类别内成年人为18-40岁。为了本说明书的目的，将老年人受试者定义为40岁以上(含40岁)的人受试者。在该类别内有55岁以上(含55岁)的人受试者；65岁以上(含65岁)的人受试者；及70岁以上(含70岁)的人受试者。

如本领域技术人员所理解，约从25岁时开始，健康人的认知以可测量和可再生的速率衰退，如CAmbridge Neuropsychological TestAutomated Battery(CANTAB，de Jager CA，Milwain E，Budge M.Earlydetection of isolated memory deficits in the elderly：the need for moresensitive neuropsychological tests(老年孤独记忆缺失的早期检测：更灵敏神经心理学实验的需要)。Psychol Med 2002Apr；32(3)：483-91)或Cognitive Drug Reseach Battery(CDR，Barker A，Jones R，SimpsonP，Wesnes K.(1995)等所测量。东莨菪碱诱导的认知减退可作为健康老年志愿者认知衰退的预测指标。International Journal of GeriatricPsychiatry 10：1059-1062)。因此，到人受试者40岁时，其认知功能的衰退显著，可能从记忆增强方法中获益。

本文所用的“烷基”及其它具有“烷”前缀的基团，例如烷氧基、烷酰基以及烯基、炔基等，是指直链或支链碳链，或其组合。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等。

“烯基”、“炔基”等其它类似术语包括含有至少一个不饱和C-C键的碳链。

术语“卤代烷基”，例如“卤代C_1-6烷基”，是指被一个或多个卤素基团取代的烷基。

术语“环烷基”是指不含有杂原子的碳环，并且包括一、二和三环饱和碳环以及稠环体系。这种稠环体系可包括部分或全部不饱和的一个环例如苯环以形成稠环体系例如苯并稠合碳环。环烷基包括这种稠环体系如螺合环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢化萘、金刚烷、2，3-二氢化茚基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘等。同样，“环烯基”是指不含杂原子并含有至少一个非芳香C-C双键的碳环，并且包括一、二和三环部分饱和的碳环以及苯并稠合的环烯。环烯基的实例包括环己烯基、茚基等。

除非另有说明，术语“环烷氧基”包括与氧连接原子相连的环烷基。

除非另有说明，术语“烷氧基”包括与氧连接原子相连的烷基。

除非另有说明，术语“芳基”包括多环体系以及单环体系，例如苯基或萘基。

除非另有说明，术语“芳氧基”包括多环体系以及单环体系，例如通过氧连接原子与连接位点相连的苯基或萘基。

术语“C₀-C₆烷基”包括含有6、5、4、3、2、1或0个碳原子的烷基。没有碳原子的烷基为氢原子取代基或化学键—取决于烷基是末端部分还是桥接部分。

除非另有说明，术语“杂”包括一个或多个O、S或N原子。例如，杂环烷基和杂芳基包括环中含有一个或多个O、S或N原子，包括这类原子的混合的环体系。杂原子置换环碳原子。因此，例如，杂环C₅烷基为含有5-0个碳原子的5元环。

例如，杂芳基的实例包括比啶基、喹啉基、异喹啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、喹喔啉基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基。

除非另有说明，术语“杂芳氧基”是指通过氧连接原子与连接位点相连的杂芳基。

例如，杂芳基(C_1-6)烷基的实例包括呋喃基甲基、呋喃基乙基、噻吩基甲基、噻吩基乙基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、噁唑基乙基、异噁唑基甲基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、苯并咪唑基甲基、噁二唑基甲基、噁二唑基乙基、噻二唑基甲基、噻二唑基乙基、三唑基甲基、三唑基乙基、四唑基甲基、四唑基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基和喹喔啉基甲基。

例如，杂环C_3-7烷基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、咪唑啉基、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮和硫代吗啉基等。

例如，芳基(C_1-6)烷基的实例包括苯基(C_1-6)烷基和萘基(C_1-6)烷基。

例如，杂环C_3-7烷基羰基(C_1-6)烷基的实例包括氮杂环丁烷基羰基(C_1-6)烷基、吡咯烷基羰基(C_1-6)烷基、哌啶基羰基(C_1-6)烷基、哌嗪基羰基(C_1-6)烷基、吗啉基羰基(C_1-6)烷基和硫代吗啉基羰基(C_1-6)烷基。

除非另有说明，术语“胺”包括一级、二级和三级胺。

除非另有说明，术语“氨基甲酰基”包括-NHC(O)OC₁-C₄烷基和-OC(O)NHC₁-C₄烷基。

术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。

术语“任选取代的”意指包括取代和未取代的。因此，例如，任选取代的芳基可以表示五氟苯基或苯环。此外，取代可产生于任何基团。例如，取代的芳基(C_1-6)烷基包括芳基上的取代以及烷基上的取代。

术语杂芳基的“氧化物”具有众所周知的化学意义，例如，包括氮杂原子的N-氧化物。

本文所述化合物含有一个或多个双键并可因此产生顺/反异构体以及其它构象异构体。本发明包括所有这类可能的异构体以及这类异构体的混合物。

本文所述化合物可含有一个或多个不对称中心并可因此产生非对映异构体和旋光异构体。本发明包括所有这类可能的非对映异构体，以及它们的外消旋混合物、其基本纯的拆分的对映体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。上式I没有显示出特定位点明确的立体化学。本发明包括式I的所有立体异构体及其药学上可接受的盐。此外，立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体也包括在内。在通常制备这类化合物合成步骤的过程中，或者在用本领域技术人员已知的外消旋或差向异构化方法中，这种步骤的产物可为立体异构体的混合物。

术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或酸制备的盐。当本发明的化合物是酸性时，其相应的盐可由药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)方便地制备。由这种无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜(铜和亚铜)盐、三价铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰(锰和亚锰)盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药学上可接受的无毒有机碱衍生的盐包括一、二和三级胺的盐，以及环胺和取代胺例如天然存在和合成的取代胺的盐。其它可形成的盐的药学上可接受的无毒有机碱包括离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、海巴胺(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。

当本发明的化合物是碱性时，其相应盐可由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)方便地制备。例如，这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑姆酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选是苯磺酸、柠檬酸、氢溴酸、氢氯酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。

本发明的药物组合物包含作为活性成分的式I表示的化合物(或其药学上可接受的盐)、药学上可接受的载体和任选其它药用成分或辅药。例如，这种另外的药用成分包括，i)白三烯受体拮抗剂，ii)白三烯生物合成抑制剂，iii)皮质类固醇，iv)H1受体拮抗剂，v)β2肾上腺素受体激动剂，vi)COX-2选择性抑制剂，vii)他汀类，viii)非甾体抗炎药(“NSAID”)和ix)M2/M3拮抗剂。所述组合物包括适用于口服、直肠、局部和胃肠外(包括皮下、肌内和静脉内)给药的组合物，尽管在任何给定的情况下最合适的途径将取决于要给予活性成分的具体宿主以及疾病的性质和严重性。药物组合物可以单位剂型方便地给予，并用任何药学领域众所周知的方法制备。

含有式I化合物的乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂或混悬剂可适用于局部应用。口腔洗剂和漱口剂包括在本发明局部应用的范围内。

约0.001mg/kg至约140mg/kg体重/天，或约0.05mg至约7g/病人/天的剂量水平适用于治疗下述对PDE4抑制敏感的疾病，例如i)肺病例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、动物慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征和婴儿呼吸窘迫综合征，ii)胃肠道疾病例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃酸分泌过多，iii)感染性疾病例如(细菌、真菌或病毒诱导的)脓毒症或败血症性休克、内毒素性休克(和相关病症例如马的蹄叶炎和绞痛)、败血症性休克，iv)神经疾病例如脊索创伤、颅脑损伤、神经原性炎症、疼痛和脑再灌注损伤，v)炎性疾病例如牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、炎症和细胞因子介导的慢性组织变性，vi)过敏性疾病例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和嗜酸性肉芽肿，vii)精神疾病例如抑郁症、记忆减退和单相抑郁，viii)神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默氏病、急性和慢性多发性硬化，ix)皮肤病例如牛皮癣和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、特应性皮炎和荨麻疹，x)肿瘤疾病例如癌症、肿瘤生长和正常组织的癌性侵入，xi)代谢疾病例如尿崩症，xii)骨病例如骨质疏松症，xiii)心血管疾病例如动脉再狭窄、动脉粥样硬化和心肌再灌注损伤和xiv)其它疾病例如慢性肾小球性肾炎、春季结膜炎、移植排斥和移植物抗宿主病和恶病质。例如，炎症可通过给予约0.01mg至50mg的所述化合物/千克体重/天，或约0.5mg至2.5g/病人/天进行有效治疗。此外，不言而喻，可按预防有效剂量水平给予本发明的PDE4抑制化合物来预防上述疾病。

可与载体物质混合产生单剂型的活性成分的量将随所治疗的宿主和具体给药模式不同而变化。例如，目的用于人用口服给药的制剂可方便地含有约0.5mg至约5g的活性剂，与合适和常规量的变化范围占总组合物约5％至约95％的载体物质混合。单位剂型通常会含有约0.01mg至约1000mg的活性成分，典型地为0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg。

不言而喻，对于具体患者的具体剂量水平将取决于诸多因素，包括年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药物联用和要治疗的具体疾病的严重性。

实际上，本发明式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，可根据常规药学混和技术作为充分混和的混合物中的活性成分与药用载体结合。所述载体可根据所要给予的制剂形式如口服或胃肠外(包括静脉内)等采取范围广泛的形式。因此，本发明药物组合物可呈现为适用于口腔给药的独立单位，例如各自含有预定量活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂。此外，所述组合物可呈现为散剂、颗粒剂、溶液剂、水混悬液、非水液体制剂、水包油乳剂或油包水乳剂。除上述普通剂型之外，式I表示的化合物或其药学上可接受的盐也可通过控释方法和/或递药装置给药。所述组合物可用任何药学方法制备。一般而言，这种方法包括使活性成分与构成一种或多种必要成分的载体结合的步骤。一般而言，可通过把活性成分和液体载体或颗粒很小的固体载体或与两者均匀和充分混合来制备所述组合物。然后可将产物方便地加工成所需形状。

因此，本发明药物组合物可包括药学上可接受的载体和式I化合物或式I化合物的药学上可接受的盐。式I化合物或其药学上可接受的盐也可与一种或多种其它治疗活性化合物一起包括在药物组合物中。

所用的药用载体可以是例如固体、液体或气体。固体载体的实例包括乳糖、石膏粉、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油和水。气体载体的实例包括二氧化碳和氮气。

在制备口服剂型的组合物时，可使用任何方便的药用载体。例如，水、二元醇类、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等可用来形成混悬剂、酏剂和溶液剂等口服液体制剂；而如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体可用来形成如散剂、胶囊剂和片剂等口服固体制剂。由于其易于服用，因此，片剂和胶囊剂为使用固体药用载体的优选口服剂量单位。任选地，可通过标准水或非水技术对片剂包衣。

含有本发明组合物的片剂可任选与一种或多种附加成分或辅药通过压制或模制制备。压制片可在合适的机器中压制任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的粉末或颗粒等自由流动形式的活性成分来制备。模制片可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物来制备。每片优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分，每粒扁囊剂或胶囊剂优选含有约0.1mg至约500mg的活性成分。

本发明适用于胃肠外给药的药物组合物可制备成活性化合物的水溶液剂或水混悬剂。可包括合适的表面活性剂，例如，羟丙基纤维素等。分散体也可在甘油、液态聚乙二醇及其油类中的混合物中制备。此外，也可包括防腐剂以防止微生物的有害生长。

适用于注射使用的本发明药物组合物包括无菌水溶液或分散体。此外，所述组合物可为供临时配制这种无菌注射溶液或分散体的无菌粉针剂形式。总之，最终注射形式必须是无菌的并必须流动性良好以易于注射。药物组合物必须在生产和储存条件下稳定；因此，应优选防止细菌和真菌等微生物的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、植物油及其合适混合物的溶剂或分散介质。

本发明药物组合物可以为适用于局部应用的形式，例如气雾剂、乳膏剂、软膏剂、洗剂、扑粉等。此外，组合物可以适用于透皮使用装置的形式。这些制剂可利用本发明式I表示的化合物或其药学上可接受的盐通过常规加工方法制备。作为实例，乳膏剂或软膏剂通过把亲水材料和水混合，再加上约5％至约10％重量的化合物来制备具有所需稠度的乳膏剂或软膏剂。

本发明药物组合物可以适用于直肠的形式给药，其中载体为固体。混合物优选形成单位剂量栓剂。合适的载体包括可可脂和其它本领域常用的材料。所述栓剂可通过先把组合物与软化的或熔融的载体混合，然后在模具中冷却并成型来方便地制备。

除了以上提及的载体成分，上述药用剂型可包括合适的一种或多种附加载体成分例如稀释剂、缓冲剂、矫味剂、粘合剂、表面活性剂、增稠剂、润滑剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等。此外，其它辅药可包括在内以使制剂与接受者的血液等渗。含有式I所示化合物或其药学上可接受的盐的组合物也可制成散剂或液体浓缩形式。

已经发现本发明化合物和药物组合物具有PDE4抑制剂的生物活性。因此，本发明另一方面为治疗哺乳动物的疾病，例如i)肺病例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、动物慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征和婴儿呼吸窘迫综合征，ii)胃肠道疾病例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃酸分泌过多，iii)感染性疾病例如(细菌、真菌或病毒诱导的)脓毒症或败血症性休克、内毒素性休克(和相关病症例如马的蹄叶炎和绞痛)、败血症性休克，iv)神经疾病例如脊索创伤、颅脑损伤、神经原性炎症、疼痛和脑再灌注损伤，v)炎性疾病例如牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、炎症和细胞因子介导的慢性组织变性，vi)过敏性疾病例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和嗜酸性肉芽肿，vii)精神疾病例如抑郁症、记忆减退和单相抑郁，viii)神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默氏病、急性和慢性多发性硬化，ix)皮肤病例如牛皮癣和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、特应性皮炎和荨麻疹，x)肿瘤疾病例如癌症、肿瘤生长和正常组织的癌性侵入，xi)代谢疾病例如尿崩症，xii)骨病例如骨质疏松症，xiii)心血管疾病例如动脉再狭窄、动脉粥样硬化和心肌再灌注损伤和xiv)其它疾病例如慢性肾小球性肾炎、春季结膜炎、移植排斥和移植物抗宿主病和恶病质，上述疾病可以通过给予有效量的本发明化合物抑制PDE4同工酶并导致cAMP水平升高来治疗。术语“哺乳动物”包括人，以及其它动物，例如狗、猫、马、猪和牛。因此，不言而喻，对哺乳动物而非人类的治疗等同于对以上列举的人类所患临床相关疾病实例的治疗。

此外，上述本发明化合物可与其它治疗性化合物联用。尤其本发明PDE4抑制化合物可有利地与下列药物联用：i)白三烯受体拮抗剂，ii)白三烯生物合成抑制剂，iii)COX-2选择性抑制剂，iv)他汀类，v)NSAID，vi)M2/M3拮抗剂vii)皮质类固醇，viii)H1(组胺)受体拮抗剂和ix)β2肾上腺素受体激动剂。

因此，肺病例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、动物慢性阻塞性肺病、成人呼吸窘迫综合征和婴儿呼吸窘迫综合征等，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申请化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

胃肠道疾病例如溃疡性结肠炎、节段性回肠炎和胃酸分泌过多，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申请化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

感染性疾病例如(细菌、真菌或病毒诱导的)脓毒症或败血症性休克、内毒素性休克(和相关病症例如马的蹄叶炎和绞痛)、败血症性休克，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本申请化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

神经疾病例如脊索创伤、颅脑损伤、神经原性炎症、疼痛和脑再灌注损伤，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本发明化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

炎性疾病例如牛皮癣性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎、炎症和细胞因子介导的慢性组织变性，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本发明化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

过敏性疾病例如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和嗜酸性肉芽肿，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本发明化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

精神疾病例如抑郁症、记忆减退和单相抑郁，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本发明化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

神经变性疾病例如帕金森病、阿尔茨海默氏病、急性和慢性多发性硬化，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本发明化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

皮肤病例如牛皮癣和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、特应性皮炎和荨麻疹，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本发明化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

肿瘤疾病例如癌症、肿瘤生长和正常组织的癌性侵入，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本发明化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

代谢疾病例如尿崩症可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本发明化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

骨病例如骨质疏松症，心血管疾病例如动脉再狭窄、动脉粥样硬化和心肌再灌注损伤和其它疾病例如慢性肾小球性肾炎、春季结膜炎、移植排斥和移植物抗宿主病和恶病质，可每天给予一、二或三次每粒(片)含有1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg本发明化合物或其药学上可接受盐的活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂方便地治疗。

对于增强认知(例如对于增强记忆、学习、保持、回忆、识别和判断)，有效剂量水平约0.0001mg/kg至约50mg/kg体重/天或约0.005mg至约2.5g/患者/天。或者，剂量水平约0.001mg至10mg的化合物/千克体重/天，或者约0.05mg至约500mg/患者/天。

可与载体物质混合产生单剂型的活性成分的量将随所治疗的宿主和具体给药模式而变化。例如，目的用于人用口服给药的制剂可方便地含有与合适和方便量的载体物质混合的约0.005mg至约2.5g的活性剂。单位剂型通常会含有约0.005mg至约1000mg的活性成分，典型地为0.005mg、0.01mg、0.05mg、0.25mg、1mg、5mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg，一天给药一、二或三次。

本文所用的缩写具有下表所列含义。除非另有说明，下表未列出的缩写具有其通常使用的含义。

Ac ＝	乙酰基
Ac ＝	乙酰基	Bn ＝	苯甲基
cAMP	环腺苷-3’，5’-一磷酸	Bn ＝	苯甲基
cAMP	环腺苷-3’，5’-一磷酸	DBU ＝	1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DIBAL ＝	氢化二异丁基铝	DBU ＝	1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DIBAL ＝	氢化二异丁基铝	DMAP ＝	4-(二甲氨基)吡啶
DMF ＝	N，N-二甲基甲酰胺	DMAP ＝	4-(二甲氨基)吡啶
DMF ＝	N，N-二甲基甲酰胺	Et3N ＝	三乙胺
GST	谷胱苷肽转移酶	Et3N ＝	三乙胺
GST	谷胱苷肽转移酶	HMDS	六甲基二硅胺烷(hexamethyldisilazide)
LDA ＝	二异丙基氨基锂	HMDS	六甲基二硅胺烷(hexamethyldisilazide)
LDA ＝	二异丙基氨基锂	m-CPBA ＝	间氯过苯甲酸
MMPP ＝	单过氧邻苯二甲酸	m-CPBA ＝	间氯过苯甲酸
MMPP ＝	单过氧邻苯二甲酸	MPPM ＝	单过氧邻苯二甲酸，6H₂O合镁盐

Ms ＝	甲基磺酰基＝甲磺酰基＝SO₂Me
Ms ＝	甲基磺酰基＝甲磺酰基＝SO₂Me	MsO ＝	甲基磺酸酯＝甲磺酸酯
NSAID ＝	非甾体抗炎药	MsO ＝	甲基磺酸酯＝甲磺酸酯
NSAID ＝	非甾体抗炎药	o-Tol ＝	邻甲苯基
OXONE ＝	2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄	o-Tol ＝	邻甲苯基
OXONE ＝	2KHSO₅·KHSO₄·K₂SO₄	PCC ＝	氯铬酸吡啶鎓
PDC ＝	重铬酸吡啶鎓	PCC ＝	氯铬酸吡啶鎓
PDC ＝	重铬酸吡啶鎓	PDE	磷酸二酯酶
Ph ＝	苯基	PDE	磷酸二酯酶
Ph ＝	苯基	Phe ＝	苯二基
PMB ＝	对甲氧苯甲基	Phe ＝	苯二基
PMB ＝	对甲氧苯甲基	Pve ＝	吡啶二基
r.t. ＝	室温	Pve ＝	吡啶二基
r.t. ＝	室温	Rac. ＝	外消旋
SAM ＝	氨基磺酰基或氨磺酰基或SO₂NH₂	Rac. ＝	外消旋
SAM ＝	氨基磺酰基或氨磺酰基或SO₂NH₂	SEM ＝	2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲氧基
SPA ＝	闪烁亲近测定法	SEM ＝	2-(三甲基甲硅烷基)乙氧甲氧基
SPA ＝	闪烁亲近测定法	TBAF ＝	氟化四正丁基铵
TEA ＝	三乙胺	TBAF ＝	氟化四正丁基铵
TEA ＝	三乙胺	Th ＝	2-或3-噻吩基
TFA ＝	三氟乙酸	Th ＝	2-或3-噻吩基
TFA ＝	三氟乙酸	TFAA ＝	三氟乙酸酐
THF ＝	四氢呋喃	TFAA ＝	三氟乙酸酐
THF ＝	四氢呋喃	Thi ＝	噻吩二基
TLC ＝	薄层色谱	Thi ＝	噻吩二基
TLC ＝	薄层色谱	TMS-CN ＝	氰化三甲基硅烷
TMSI	碘化三甲基硅烷	TMS-CN ＝	氰化三甲基硅烷

Tz ＝	1H(或2H)-四唑-5-基
Tz ＝	1H(或2H)-四唑-5-基	CAN	硝酸高铈铵
C₃H₅ ＝	烯丙基	CAN	硝酸高铈铵

烷基缩写

Me ＝	甲基
Me ＝	甲基	Et ＝	乙基
n-Pr ＝	正丙基	Et ＝	乙基
n-Pr ＝	正丙基	i-Pr ＝	异丙基
n-Bu ＝	正丁基	i-Pr ＝	异丙基
n-Bu ＝	正丁基	i-Bu ＝	异丁基
s-Bu ＝	仲丁基	i-Bu ＝	异丁基
s-Bu ＝	仲丁基	t-Bu ＝	叔丁基
c-Pr ＝	环丙基	t-Bu ＝	叔丁基
c-Pr ＝	环丙基	c-Bu ＝	环丁基
c-Pen ＝	环戊基	c-Bu ＝	环丁基
c-Pen ＝	环戊基	c-Hex ＝	环己基

生物活性的证明试验

人全血中LPS和FMLP诱导的TNF-α和LTB₄试验

全血提供适于研究PDE4选择性抑制剂等抗炎化合物生化功效的蛋白和细胞富集环境。正常未受刺激的人血不含可检测水平的TNF-α和LTB₄。受到LPS刺激后，活化的单核细胞表达并分泌TNF-α最高达8小时，血浆水平保持稳定达24小时。已发表的研究表明，通过逐渐增加细胞内cAMP经PDE4抑制和/或增强的腺苷酸环化酶活性抑制TNF-α发生在转录水平。LTB₄合成也对细胞内cAMP水平敏感并可被PDE4选择性抑制剂完全抑制。如果在LPS刺激全血的24小时内几乎不产生LTB₄，则有必要为活化嗜中性白细胞而合成LTB₄，用LPS刺激然后再用fMLP攻击人全血。因此，用相同的血样，有可能通过下述步骤评价两个全血中PDE4活性替代标记化合物的效价。

通过静脉穿刺采集健康志愿者(男性和女性)新鲜血液，装入肝素化管中。这些受试者没有明显的炎症，并在采血前至少4天没有服用任何NSAID。将500μL等分血样与2μL的溶媒(DMSO)或用2μL不同浓度的试验化合物一起于37℃预保温15分钟。然后添加10μL溶媒(PBS)作为空白或10μL的LPS(1μg/mL终浓度，#L-2630(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)，来自大肠杆菌(E.coli)，血清型0111：B4；稀释于0.1％w/v BSA(PBS中))。于37℃保温24小时后，将另外10μL的PBS(空白)或10μL的LPS(1μg/mL终浓度)加入血样中并于37℃保温30分钟。然后用10μl的PBS(空白)或10μL的fMLP(1μM终浓度，#F-3506(Sigma)；稀释于1％w/v BSA(PBS中))于37℃攻击血样15分钟。将血样于4℃以1500xg离心10分钟以获得血浆。将50μL等分血浆与200μL甲醇混合以沉淀蛋白并如上所述离心。用酶免疫测定试剂盒(#520111，Cayman Chemical Co.，Ann Arbor，MI)按照厂商说明书对上清液进行LTB₄测定。用ELISA试剂盒(CistronBiotechnology，Pine Brook，NJ)按照厂商说明书测定稀释血浆(PBS中)中的TNF-α。各实施例IC₅₀值的一般范围为0.075μM至25μM。

所选实施例的IC₅₀值(TNF-α)：

实施例：	IC₅₀(μM)
实施例：	IC₅₀(μM)	1	0.3
2	0.1	1	0.3
2	0.1	5	0.075
8-(-)-异构体	0.16	5	0.075
8-(-)-异构体	0.16	12-(-)-异构体	0.5
17	0.09	12-(-)-异构体	0.5
17	0.09	24-(+)-异构体	0.16

26	0.16
26	0.16	29	0.1
30	1.8	29	0.1

体内抗过敏活性

已检验过本发明化合物对由过敏性豚鼠吸入抗原诱导的IgE-介导的过敏性肺炎的影响。通过腹膜内注射抗原并用氢氧化铝和百日咳疫苗使豚鼠最初在温和的环磷酰胺-诱导的免疫抑制下对卵清蛋白敏化。2和4周后给予抗原的加强剂量。在第6周，借着腹膜内给予抗组胺药(美吡拉敏)的时候用气雾化卵清蛋白攻击动物。再过48小时后，进行呼吸细支气管灌洗(BAL)并对BAL液中嗜酸性白细胞和其它白细胞计数。也将肺摘除，对炎性损伤进行组织学检查。在抗原攻击后48小时内，给予实施例的化合物(0.001-10mg/kg静脉注射或口服)最高达3次，导致嗜酸粒细胞增多和其它炎性白细胞积聚显著减少。用实施例化合物治疗的动物肺中炎性损伤较小。

基于SPA的PDE活性分析方案

如下将抑制IV型cAMP-特异性磷酸二酯酶水解cAMP成AMP的化合物以96孔板格式进行筛选：

于30℃将试验化合物(溶于2μL DMSO)、188mL含有[2，8-³H]腺苷3′，5′-环磷酸(cAMP，100nM至50μM)、10mM MgCl₂、1mM EDTA，50mM Tris pH 7.5的底物缓冲液加入到96孔板中。加入10mL人重组PDE4(控制量使～10％产物在10min内形成)启动反应。10min后加入1mg PDE-SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，Inc.，Piscataway，NJ)终止反应。所产生的产物AMP在Wallac Microbeta 96孔板计数器(EG&G Wallac Co.，Gaithersburg，MD)上定量。没有酶存在的信号定义为背景。100％活性定义为在酶和DMSO存在下测得的信号减去背景。因此计算出百分抑制。IC₅₀值由非线性拟合回归用标准4参数/多结合位点方程从十点滴定估算。

下面公开的实施例IC₅₀值用100nM cAMP利用杆状病毒/Sf-9表达系统产生的纯化的人重组磷酸二酯酶IVb(met-248)的GST融合蛋白测定。下面公开的实施例IC₅₀值范围为0.01nM至2300nM。

所选实施例的IC₅₀值：

实施例	IC₅₀(nM)
实施例	IC₅₀(nM)	1	0.3
2	0.2	1	0.3
2	0.2	5	0.6
8-(-)-异构体	0.7	5	0.6
8-(-)-异构体	0.7	12-(-)-异构体	0.4
17	0.1	12-(-)-异构体	0.4
17	0.1	24-(+)-异构体	0.4
26	0.2	24-(+)-异构体	0.4
26	0.2	29	0.3
30	0.4	29	0.3

以下实施例以说明本发明某些优选实施方案为目的，并不意味着对本发明的限制。

除非另有说明，实验操作按照下述条件进行。所有操作都在室温或环境温度进行，即温度范围为18-25℃。在温度最高达60℃的水浴中用旋转蒸发仪减压(600-4000帕斯卡：4.5-30mm Hg)蒸发溶剂。用薄层色谱(TLC)跟踪反应过程，给出的反应时间仅作为举例说明。熔点未做校正，“d”表示分解。给出的熔点为如所述制备的物质的熔点。多晶形可导致一些制剂中熔点不同的物质的分离。所有终产物的结构和纯度由至少一种下述技术确定：TLC、质谱、核磁共振(NMR)光谱测定法或微量分析数据。给出的产量仅供说明。NMR数据为主要鉴定质子的δ值，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)百万分之几(ppm)的形式给出，用指定溶剂在300MHz、400MHz或500MHz测量。用于信号形状的常规缩写为：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；m＝多重峰；br＝宽峰等。此外，“Ar”表示芳香信号。化学符号具有其通常含义；也使用下述缩写：v(体积)、w(重量)、b.p.(沸点)、m.p.(熔点)、L(升)、mL(毫升)、g(克)、mg(毫克)、mol(摩尔)、mmol(毫摩尔)、eq(当量)。

合成方法

本发明化合物可按照下述方法制备。除非另有定义，取代基与式I相同。

通式结构VII的1-(3-溴-苯基)-1，4-二氢-[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺按照方案1中所述通用方法制备。首先，2-氯代烟酰乙酸乙酯(II)与原甲酸三乙酯在乙酸酐存在下缩合，得到2-氯代烟酰丙烯酸酯(III)。通过加入式IV的合适取代的卤代芳胺，获得所产生的式V的3-芳胺基丙烯酸酯。于室温在过量强碱存在下，将式V化合物环化成式VI的1-卤代芳基-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮甲酸酯。或者，可由一步法用例如2-氯代烟酰氯和N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯和卤代芳胺IV在碱如三乙胺存在下在乙腈等溶剂中获得中间体VI。水解VI并随后用HATU和Hunig′s碱使所得的羧酸与胺(RR¹NH₂)偶合，得到所需的关键芳基溴中间体VII。

方案1

用下述三种通用方法之一制备式I化合物。钯催化的Suzuki-Miyaura反应把式VII的芳基溴与式VIII的适当取代的芳基硼酸频哪醇酯偶合，得到所需的化合物I或相应的烷基酯IX。酯IX可用LiOH于THF/MeOH中水解，得到所需酸I。或者，芳基溴VII可由钯催化与二硼酸二(频哪醇酯)(pinacol-diborane)偶合转化成硼酸频哪醇酯XI。上述XI与式XII的芳基溴间的Suzuki-Miyaura反应可，得到酸I或相应的烷基酯IX。最后，式VII的芳基溴与式X的适当取代的芳基锡烷间的Stille偶合也会产生式I的所需酸。

方案2

式VIII的硼酸酯和式X的锡烷(方案3)都可由芳基溴XII中间体通过钯催化偶合反应分别用二硼酸二(频哪醇酯)和六烷基二锡制备。

方案3

其中Y为环丙烷的式XII的中间体，与式XIV化合物中一样可用下述四个通用步骤之一(方案4)制备。市售或通过Horner-Emmons反应由相应的醛XV制备的式XIII的肉桂酯，可用重氮甲烷在催化量的二乙酸钯存在下进行环丙烷化。所得的反式环丙烷酯XIV可通过HPLC用手性-Pak柱拆分，得到两种独立的对映体。在第二方法中，醛XV可通过Wittig反应，然后通过对映体选择性环丙烷化用双噁唑啉手性配基/铜复合物和重氮乙酸酯转化成相应的苯乙烯XVI(Evans等，J.Am.Clam.Soc.1991，113，726)。所得的反式XIV和顺式XVII环丙烷混合物可在碱性条件下由选择性水解分离(水解速率；反式＞顺式)。单一对映体(XIV或XVII)可用R或S手性配基获得。顺式环丙烷酯XIV也可由顺式肉桂酯XVIII，用上述重氮甲烷/Pd(Ac)₂步骤制备。顺式肉桂酯XVIII可由修改的Homer-Emmons烯化作用用双(三氟乙基)膦酸酯和强碱制备(Still等Tetrahedron Lett，1983，24，4405)。

方案4

式XIV和式XVII各自的顺式和反式手性环丙烷中间体，也可由下述两种方法制备。在CDI存在下将肉桂酸XIII转化成酰基咪唑XIX，后者在碱性条件下与光学纯的噁唑烷酮XX反应，得到手性肉桂酸噁唑烷酮酯XXI。根据上述方法将XXI环丙烷化产生非对映体XXII的可分离的(结晶作用，SiO₂)混合物(＞5至1)。水解后者会得到所需手性环丙基XIV。类似地，式XIV(XVII)的环丙基外消旋混合物可用两步反应转化成上述肉桂酸噁唑烷酮酯XXI的1∶1非对映体混合物。

方案5

式XXV(方案6)的中间体可通过式XXIV酯的脱质子化用过量强碱在烷化剂如R⁵I存在下获得。碱和烷化剂相对于起始酯的量根据取代水平(单对双)确定。为得到XXVII的丙酸类似物，可用位阻碱将叔丁基酯XXVI脱质子化。添加烷化剂将得到单和双烷基化化合物的混合物。重复所述操作将主要得到式XXVII的酯。式XXX的环丙基类似物可用两步反应由相应的芳基乙腈XXVIII制备。用腈XXVIII和2-氯溴乙烷在强碱水溶液中进行相转移反应将得到环丙腈XXIX(Org.Prep.&Proc.1995，27，355)。用NaOH在乙醇中回流水解将得到所需的酸XXX。式XXXIII的(1，1-二甲基)乙基-芳基可用三步反应制备。先用二氧化碳猝灭XXXI的Grignard盐，然后用重氮甲烷酯化所得的酸，式XXXI的(2-氯-1，1-二甲基-乙基)-芳基可被转化成相应的酯XXXII。在介质中产生碘鎓阳离子的芳基酯XXXII上的亲电取代将产生所需碘代芳基XXXIII(J.Am.Chem.Soc.1948，70，370)。

方案6

式XXXV的取代环丙基可用两步反应制备(方案7)。在2-硝基丙烷和碱存在下，在回流乙醇中，醛XV与氰基乙酸乙酯缩合产生的Knoevenagel加合物XXXIV可被转化成环丙基XXXV(TetrahedronLett.1985，26，1923)。最终，式XXXVII的环缩醛中间体可用两步反应由肉桂酸酯XIII制备。用Sharpless等(AD-mix，J.Org.Chem.1992，57，2768)所述条件的肉桂酸酯XIII的双羟基化反应，在催化量的酸存在下，二醇XXXVI与丙酮缩合，得到所需手性缩醛XXXVII。

方案7

萘啶酮1

N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺

步骤1：3-(3-溴苯胺基)-2-(2-氯烟酰)丙烯酸乙酯。

将2-氯烟酰乙酸乙酯(按照J.Het Chem.，30，855，1993所述方法制备)(1当量)、原甲酸三乙酯(1.5当量)和乙酸酐(5当量)的混合物于130℃加热2.5小时。蒸馏除去挥发性组分，残留物与二甲苯共蒸发两次。将油性残留物溶于二氯甲烷中，慢慢加入3-溴苯胺(1.2当量)。所得溶液于室温搅拌18小时，蒸发溶剂。所得化合物粗品照原样用于下一步骤。

步骤2：1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯。

将步骤1的化合物粗品溶于四氢呋喃(0.3M)中，使溶液冷却至0℃，分批加入氢化钠(作为60％油中分散体，1.3当量)。于0℃搅拌1小时后，让混合物升至室温。2小时后，向悬浮液中加入水，将不溶性固体过滤并用大量水清洗。干燥后，将固体在乙醚中于室温搅拌24小时并过滤，得到标题化合物的乳白色固体。

¹H NMR(丙酮-d₆)δ1.32(t，3H)，4.29(q，2H)，7.54-7.63(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.93(s，1H)，8.66-8.71(m，3H)。

或者，可用以下方法代替步骤1至2的操作：

将2-氯烟酰氯(1当量)、三乙胺(4当量)和3，3-二甲氨基丙烯酸乙酯(1.5当量)在乙腈(0.5M)中的混合物加热至回流达3h，冷却至40-50℃，加入3-溴苯胺(1当量)。将反应物加热至回流过夜，冷却至室温，用水(2倍体积)稀释。通过过滤分离产物并用水、乙醚或乙腈-水(1∶1)洗涤。

步骤3：1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸

将步骤2的1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯(1当量)在四氢呋喃-甲醇(0.15M)和1N氢氧化钠水溶液(2当量)的混合物中的悬浮液，于约50℃加热搅拌20分钟。冷却后，混合物用水稀释并用1N HCl水溶液酸化。搅拌45分钟后，过滤沉淀，用水充分洗涤并干燥，得到标题酸的乳白色固体。

¹H NMR(丙酮-d₆)δ7.65(t，1H)，7.76(m，2H)，7.84(d，1H)，7.99(s，1H)，8.87(m，2H)，9.01(s，1H).

步骤4：N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺

在0℃，向步骤3的1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸(1当量)和三乙胺(3当量)的四氢呋喃(0.08M)悬浮液中加入氯甲酸异丁酯(1.8当量)。于0℃搅拌2小时后，加入异丙胺(5当量)并让混合物升至室温，搅拌过夜。然后使混合物在乙酸乙酯和水之间分配，干燥有机相并蒸发，得到固体，将该固体在乙醚中于室温搅拌3小时并过滤，得到N-异丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺的白色固体。

¹H NMR(丙酮-d₆)δ1.25(d，6H)，4.17(m，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.70(d，1H)，7.80(d，1H)，7.94(s，1H)，8.73(m，1H)，8.78(d，1H)，8.85(s，1H)，9.61(br，NH).

萘啶酮2

N-环丙基-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺

按照萘啶酮1的方法，但用环丙胺替代步骤4中异丙胺，得到标题化合物的疏松白色固体。

¹H NMR(丙酮-d₆)δ0.59(m，2H)，0.80(m，2H)，2.96(m，1H)，7.59-7.68(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.97(s，1H)，8.72-8.81(m，2H)，8.89(s，1H)，9.70(br，NH).

萘啶酮3

N-环丙基-4-氧代-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺

将萘啶酮2(1.0当量)、二硼酸二(频哪醇酯)(1.5当量)、KOAc(4当量)和PdCl₂(dppf)(0.05当量)在DMF(0.2M)中的混合物，于70-80℃搅拌3h。让混合物冷却至室温，用EtOAc和NH₄Cl溶液稀释。有机萃取液用H₂O、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。由乙醚结晶并快速色谱(CH₂Cl₂∶EtOAc，50∶50)分离母液，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ9.78(s，1H)，8.90(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.94(d，1H)，7.91(s，1H)，7.80(d，1H)，7.69(t，1H)，7.62(dd，1H)，2.9(m，1H)，1.38(s，12H)，0.80(m，2H)，0.60(m，2H).

萘啶酮4

按照萘啶酮3中所述方法制备，但用萘啶酮1作原料。

实施例1

2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

步骤1：2-(反)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯

在0℃，向4-溴肉桂酸乙酯和Pd(OAc)₂(0.05当量)在二氯甲烷(1M)中的混合物中滴加CH₂N₂的乙醚溶液，直到由NMR分析反应完全。将混合物经硅胶垫过滤并浓缩，得到标题化合物的油状物。

步骤2：2-(反)-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯

将步骤1的溴化物(1.0当量)、二硼酸二(频哪醇酯)(1.4当量)、KOAc(3.5当量)和PdCl₂(dppf)₂(0.03当量)在DMF(0.14M)中的混合物，于60℃搅拌24h。让所得混合物冷却至室温，用EtOAc∶己烷(1∶1)稀释。有机相用水(3x)、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc；90∶10)，得到标题化合物。

步骤3：2-(反)-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸

将步骤2的酯和NaOH(20％，30mL)的混合物加热至100℃持续1.5h，冷却至室温，用10％HCl酸化并用EtOAc萃取。有机萃取液经Na₂SO₄干燥并蒸发溶剂，得到标题化合物。

步骤4：2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

将萘啶酮2(1.0当量)、步骤3的酸(1.5当量)、Na₂CO₃(3.5当量；2M水溶液)、Pd(OAc)₂(0.05当量)和PPh₃(0.15当量)或PdCl₂dppf(0.05当量)在正丙醇-DMF(1∶1，0.1M)中的混合物，于70℃搅拌2h。让混合物冷却至室温，用AcOH猝灭并用EtOAc稀释。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶EtOAc，60∶40，2％AcOH)，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.9(d，1H)，9.08(s，1H)，8.77(dd，1H)，8.69(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.60(m，2H)，7.52(d，2H)，7.45(m，1H)，7.38(d，1H)，7.13(d，2H)，2.97(m，1H)，2.54(m，1H)，1.87(m，1H)，1.60(m，1H)，1.35(m，1H)，0.85(m，2H)，0.65(m，2H).MS(H^-)：464.2

实施例1的旋光异构体可分别由色谱法用手性柱分离；例如Chiral Pak AD用己烷∶EtOH或己烷∶iPrOH(含有0.2％TFA)洗脱。

或者，可在中间体(反)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲酸上获得分离

(反)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲酸

向步骤1酯的THF-MeOH(4∶1，0.5M)溶液中加入LiOH(3当量，2M)，混合物于50℃搅拌1h。蒸发有机溶剂，含水溶液用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，得到2-(4-溴苯基)环丙烷甲酸。

通过手性柱(Chiral Pak AD)用己烷∶EtOH或己烷∶iPrOH(含有0.2％TFA)洗脱，分离得到旋光前体。

另一备选方法用下述手性辅助剂，

步骤1：(反)-3-(4-溴-苯基)-1-咪唑-1-基-丙烯酮

向(反)-3-(4-溴-苯基)丙烯酸(1.0当量)的甲苯(0.2M)溶液中加入CDI(1.5当量)。将混合物于室温搅拌3h。所得沉淀过滤分离，得到标题化合物的白色固体。

步骤2：(反)-3-[3-(4-溴-苯基)-丙烯酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮

将步骤1的3-(4-溴-苯基)-1-咪唑-1-基-丙烯酮(1.05当量)、(4R，5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮(1.0当量)或(-)-异构体和Et₃N(1.2当量)在CH₃CN(0.2M)中的混合物回流过夜。让所得混合物冷却至室温，经硅胶垫过滤并浓缩。在己烷∶Et₂O中结晶，得到标题化合物的白色固体。

步骤3：(反)-3-[2-(4-溴-苯基)环丙烷羰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮

向步骤2的(反)-3-[3-(4-溴-苯基)-丙烯酰基]-4-甲基-5-苯基-噁唑烷-2-酮和Pd(OAc)₂(0.05当量)的THF(0.2M)溶液中分批加入CH₂N₂，直到反应完全。用NMR监测等分试样的反应。将所得混合物浓缩并经快速色谱纯化(Hex∶EtOAc；3∶2)，得到两种不同的非对映体。每个非对映体分别进行下一操作，得到实施例1的(+)对映体和(-)对映体。

步骤4：2-(反)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸

向步骤3的酰胺的THF-EtOH-H₂O(4∶1∶1，0.1M)溶液中加入LiOH(2.4当量，2M)，将混合物于室温搅拌2h。将混合物用1N HCl中和至pH 7，蒸发有机溶剂，将所得残留物溶于乙醚中。有机相用1N NaOH(2X)洗涤。将合并的水层酸化并用乙醚萃取(3X)。有机萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，得到(+)或(-)-(反)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲酸的白色固体。

步骤5：2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

将萘啶酮3(1.0当量)、步骤4的2-(反)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(1.2当量)、Na₂CO₃(3.5当量；2M水溶液)、Pd(OAc)₂(0.05当量)和PPh₃(0.15当量)在正丙醇(0.1M)中的混合物，于70℃搅拌4h。让混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶EtOAc，50∶50，2％AcOH)，得到标题化合物的白色固体。

另一可供选择的方法为用例如双噁唑啉手性配基/铜复合物和重氮乙酸酯(Evans等J.Am.Chem.Soc.1991，113，726)的对映体选择性环丙烷化，由4-溴苯乙烯制备旋光2-(反)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯。用LiOH(1当量，基于反式酯)选择性水解顺式和反式异构体的混合物，得到可用于实施例8的2-(反)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸和2-(顺)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯。

实施例2

2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-3-基}环丙烷甲酸

步骤1：2-(反)-(3-溴苯基)环丙烷甲酸甲酯

向3-溴肉桂酸和Pd(OAc)₂(0.05当量)在二氯甲烷(1M)中的混合物，于0℃滴加CH₂N₂的乙醚溶液，直到由NMR分析反应完全。将混合物经硅胶垫过滤并浓缩，得到标题化合物。

步骤2：2-(3-溴苯基)环丙烷甲酸

向步骤1的酯的THF-MeOH(4∶1，0.5M)溶液中加入LiOH(3当量，2M)，并将混合物于50℃搅拌1h。蒸发有机溶剂，水溶液用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，得到2-(3-溴苯基)环丙烷甲酸。

步骤3：2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-3-基}环丙烷甲酸

将萘啶酮3(1.0当量)、步骤2的酸(1.2当量)、Na₂CO₃(3.5当量；2M水溶液)和PdCl₂(dppf)(0.05当量)在正丙醇(0.1M)中的混合物，于90℃搅拌3h。让混合物冷却至室温，用HCl猝灭并用EtOAc稀释。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶EtOAc∶NH₄OH，75∶25∶2.5)，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，丙酮-D6)δppm 0.61(m，2H)0.80(m，2H)1.45(m，1H)1.52(m，1H)2.01(m，1H)2.54(m，1H)2.97(dt，J＝11.35，3.47Hz，1H)7.25(d，J＝8.20Hz，1H)7.43(t，J＝7.57Hz，1H)7.63(m，4H)7.75(t，J＝7.88Hz，1H)7.95(d，J＝8.20Hz，1H)8.04(s，1H)8.75(dd，J＝4.41，1.89Hz，1H)8.80(dd，J＝8.20，1.89Hz，1H)8.96(s，1H)9.76(s，1H).

实施例3

2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-3-基}-2-甲基丙酸

步骤1：2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸甲酯

向LiHMS(1M，THF，2.1当量)的THF(0.06M)溶液中加入3-溴苯基乙酸甲酯(1当量)。15min后，加入MeI(4当量)，使反应混合物缓慢升至室温并搅拌18h。将混合物用10％HCl猝灭，用EtOAc稀释，用10％HCl、盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂。经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc：，95∶5)，得到标题化合物。

步骤2：2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸

向步骤1的酯的THF-MeOH(4∶1，0.5M)溶液中加入LiOH(3当量，2M)，所述混合物于50℃搅拌1h。蒸发有机溶剂，水相用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，得到酸。

步骤3：2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′联苯-3-基}-2-甲基丙酸

将萘啶酮3(1.0当量)、步骤2的酸(1.5当量)、Na₂CO₃(3.5当量；2M水溶液)和Pd(Ph₃)₄或PdCl₂(dppf)或Pd(OAc)₂(Ph₃P)₃(0.05当量)在正丙醇(0.1M)中的混合物，于70-90℃搅拌3h。让混合物冷却至室温，用HCl猝灭并用EtOAc稀释。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶MeOH，99∶1)，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d6)：d 11.0(s，OH)，9.76(s，NH)，8.95(s，1H)，8.74(dd，1H)，8.71(dd，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，1H)，7.81(s，1H)，7.72(t，1H)，7.65(m，2H)，7.58(dd，1H)，7.46(d，1H)，2.94(m，1H)，1.61(s，6H)，0.77(m，2H)，0.58(m，2H).MS+ESI Q1(M+1)468.3

实施例4

2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-2-甲基丙酸

按照实施例3所述方法制备，但用4-溴苯基乙酸酯作原料。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶EtOAc，40∶60，2％AcOH)，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.75(d，1H)，8.81(s，1H)，8.77(m，1H)，8.71(d，1H)，7.92(s，1H)，7.86(d，1H)，7.70(d，2H)，7.70-7.55(m，3H)，7.45(d，2H)，2.88(m，1H)，1.50(s，6H)，0.77(m，2H)，0.55(m，2H).

实施例5

3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-3-甲基丁酸

按照实施例3步骤2和3所述方法制备，但用3-(4-碘-苯基)-3-甲基-丁酸甲酯(按照J.Am.Chem.Soc.1948，70，370所述方法制备)作原料。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶EtOAc，40∶60，2％AcOH)，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.75(d，1H)，8.82(s，1H)，8.78(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.86(d，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.66(d，2H)，7.57(d，1H)，7.49(d，2H)，2.88(m，1H)，2.60(s，2H)，1.40(s，6H)，0.76(m，2H)，0.55(m，2H).

实施例6

{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}(羟基)乙酸

按照实施例3步骤3所述方法制备，但用(4-溴扁桃酸)作原料。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶MeOH，9∶1至8∶2)，然后将残留物在CH₂Cl₂/乙醚中剧烈搅拌并过滤分离，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ9.75(d，1H)，8.83(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.74(dd，1H)，7.97(s，1H)，7.89(d，1H)，7.73(d，2H)，7.70(t，1H)，7.65(dd，1H)，7.61(d，1H)，7.52(d，2H)，5.03(s，1H)，2.92-2.90(m，1H)，0.80-0.77(m，2H)，0.59-0.56(m，2H).

实施例7

1-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

步骤1：1-(4-溴苯基)环丙烷甲腈

将4-溴苯基乙腈(1当量)、1，2-溴氯乙烷(1.5当量)、氯化苯甲基三乙铵(0.14当量)在50％NaOH(4M)中的混合物，加热至50℃持续18h。让混合物冷却至室温，用5％HCl猝灭并用乙醚稀释。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc，95∶5)，得到标题化合物。

步骤2：1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸

将步骤1的腈(1当量)、25％NaOH(12当量)在EtOH(0.5M)中的混合物，加热至100℃持续5h。让混合物冷却至室温，用AcOH猝灭并用乙醚稀释。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc，90∶10至50∶50)，得到标题化合物。

步骤3：1-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

按照实施例3步骤3所述方法制备，但用步骤2的酸作原料。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶MeOH，98∶2)，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ9.92(d，1H)，9.77(d，1H)，8.96(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.74(dd，1H)，8.00(s，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.65(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.52(d，2H)，2.98-2.94(m，1H)，1.60-1.58(m，2H)，1.25-1.22(m，2H)，0.82-0.78(m，2H)，0.62-0.59(m，2H).

实施例8

2-(顺)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

步骤1：2-(顺)-3-(4-溴苯基)丙-2-烯酸甲酯

在-78℃，向(甲氧羰基甲基)膦酸二(三氟乙)酯和18-冠-6(5当量)的THF(0.05M)溶液中加入KHMS(1当量，0.5M，甲苯)，然后加入4-溴苯甲醛(1当量)。将反应混合物于-78℃搅拌1h，用饱和氯化铵溶液猝灭并用乙醚稀释。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc；9∶1至7∶3)，得到标题化合物。

步骤2：2-(顺)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸甲酯

向步骤1的酯和Pd(OAc)₂(0.05当量)在二氯甲烷(1M)中的混合物中，于0℃滴加CH₂N₂的乙醚溶液，直到由NMR分析反应完全。经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc；100∶0至90∶10)，得到标题化合物。

步骤3：2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸甲酯

按照实施例3步骤3所述方法制备，但用实施例8步骤2的酯作原料。产物经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc，60∶40)，然后在己烷/乙醚中剧烈搅拌，并过滤分离，得到标题化合物的白色固体。

步骤4：2-(顺)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

向酯的THF-EtOH(1∶1，0.05M)溶液中加入LiOH(5当量，2M)，将该混合物于60℃搅拌4h。让混合物冷却至室温，用乙醚萃取。水相用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂。在CH₂Cl₂/己烷/丙酮中剧烈搅拌残留物，并过滤分离，得到标题化合物的灰白色固体。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ11.8S(br s，1H)，9.75(d，1H)，8.80(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.74(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.87(d，1H)，7.63-7.70(m，4H)，7.59(d，1H)，7.35(d，2H)，2.89-2.93(m，1H)，2.62(dd，1H)，2.04-2.09(m，1H)，1.31-1.35(m，1H)，0.77-0.87(m，2H)，0.56-0.59(m，2H).

实施例8的旋光非对映体可由色谱用手性柱分别分离；例如由Chiral Pak AD用己烷∶EtOH或己烷∶iPrOH(含0.2％TFA)洗脱。

或者，旋光中间体可如下获得：

(顺)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲酸

向步骤2的酯的THF-MeOH(4∶1，0.5M)溶液中加入LiOH(3当量，2M)，将该混合物于50℃搅拌1h。蒸发有机溶剂，水层用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到2-(4-溴苯基)环丙烷甲酸。旋光中间体由手性柱(Chiral Pak AD)用己烷∶EtOH(90∶10，0.2％TFA)获得。

另一可供选择的方法为用以下手性辅助剂，

步骤1：(顺)-1-{[2-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-1H-咪唑

向(顺)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(1.0当量)的甲苯(0.2M)溶液中加入CDI(1.5当量)。将混合物于50℃.搅拌18h。蒸发溶剂，所得残留物在己烷/CH₂Cl₂中剧烈搅拌，过滤，蒸发滤液，得到标题化合物的白色固体。

步骤2：(顺)-3-{[2-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮

将步骤1的(顺)-1-{[2-(4-溴苯基)环丙基]羰基}-1H-咪唑(1当量)、(4R，5S)-(+)-4-甲基-5-苯基-2-噁唑烷酮(1.2当量)或(-)-异构体和DBU(于0℃加入，1.2当量)在CH₃CN(0.2M)中的混合物，于0℃搅拌4h。蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc；100∶0至80∶20)，得到每种非对映体。

步骤3：(顺)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲酸

在0℃，向酰胺(上述步骤2的或者(+)异构体或者(-)异构体)的THF-H₂O(4∶1，0.5M)溶液中加入LiOH(1.6当量，2M)和H₂O₂(35％，4当量)。将混合物于0℃搅拌4h。蒸发有机溶剂，混合物用CH₂Cl₂萃取，水相用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，得到或(+)或(-)旋光(顺)-2-(4-溴苯基)环丙烷甲酸。

另一可供选择的方法为对映体选择性环丙烷化，用例如双噁唑啉手性配基/铜复合物和重氮乙酸酯(Evans等J.Am.Chem.Soc.1991，113，726)由4-溴苯乙烯制备旋光2-(顺)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯。用LiOH(1当量，基于反式异构体)选择性水解顺式和反式异构体的混合物，得到2-(反)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(用于实施例1)和所需的2-(顺)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯。

实施例9

5-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸

步骤1：3-(4-溴苯基)-2，3-二羟基丙酸乙酯

按照J.Org.Chem，1992，57，2768所述方法，用4-溴肉桂酸乙酯作原料。残留物经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc；50∶50)，得到标题化合物。

步骤2：5-(4-溴苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸乙酯

将步骤1的二醇(1当量)的丙酮(0.2M)、二甲氧丙烷(8当量)和pTsOH(0.05当量)溶液于室温搅拌4h。蒸发溶剂，将残留物溶于EtOAc中并用NaHCO₃水溶液洗涤。有机萃取液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc，95∶5至85∶15)，得到标题化合物。

步骤3：5-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸乙酯

将萘啶酮3(1.0当量)、步骤2的酯(1.2当量)、Na₂CO₃(2.5当量；2M水溶液)和Pd(OAc)₂(Ph₃P)₃(0.05当量)在DMF-H₂O(0.3M)中的混合物，于80℃搅拌4h。让混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并经Celite(用EtOAc洗涤)过滤。有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc，30∶70)，得到标题化合物的白色固体。

步骤4：5-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-甲酸

向步骤3酯的THF-MeOH(1∶1，0.5M)溶液中加入LiOH(3当量，2M)，将该混合物于50℃搅拌15min。蒸发有机溶剂，水相用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，残留物在己烷/乙醚中研磨，然后过滤分离，得到标题酸。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ11.4(br s，1H)，9.76(d，1H)，8.97(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.75(dd，1H)，8.02(t，1H)，7.94(d，1H)，7.83(d，2H)，7.76(t，1H)，7.60-7.68(m，4H)，5.27(d，1H)，4.40(d，1H)，2.95-2.99(m，1H)，1.58(s，3H)，1.53(s，3H)，0.79-0.82(m，2H)，0.59-0.63(m，2H).

实施例10

1-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-3-基}环丙烷甲酸

按照实施例7所述方法制备，但用3-溴苯基乙腈作原料。残留物经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶MeOH，96∶4)，在己烷/CH₂Cl₂中研磨，然后过滤分离，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.88(d，1H)，9.06(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.69(dd，1H)，7.70(d，1H)，7.60-7.52(m，3H)，7.49(d，1H)，7.44(dd，1H)，7.39-7.30(m，3H)，2.95(m，1H)，1.65(m，2H)，1.25(m，2H)，0.82(m，2H)，0.65(m，2H).

实施例11

1-氰基-3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2-二甲基环丙烷甲酸

步骤1：(2E)-3-(4-溴苯基)-2-氰基丙-2-烯酸叔丁酯

将4-溴苯甲醛(1当量)、氰基乙酸叔丁酯(1当量)和NH₄OAc(1当量)在苯(1M)中的混合物，回流4h，同时用Dean-Stark汽水分离器除去水。让混合物冷却至室温，用己烷稀释并研磨。过滤后分离，得到标题化合物的白色固体。

步骤2：3-(4-溴苯基)-1-氰基-2，2-二甲基环丙烷甲酸叔丁酯

按照Tetrahedron Lett.1985，1923所述方法，将2-硝基丙烷(1当量)、K₂CO₃(1当量)和步骤1的酯(1当量)在EtOH(1.2M)中的混合物，于100℃在密闭瓶中搅拌3h。让混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用NH₄Cl溶液、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc，95∶5)，得到标题化合物的油状物。

步骤3：1-氰基-3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2-二甲基环丙烷甲酸叔丁酯

按照实施例7步骤3所述方法制备，但用步骤2的酯。残留物经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc，60∶40至30∶70)。

步骤4：1-氰基-3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-2，2-二甲基环丙烷甲酸

将步骤3的酯(1当量)置于CH₂Cl₂-TFA-DMS(3∶2∶1，0.2M)中，于室温搅拌48h。蒸发挥发成分，残留物在乙醚中研磨，然后过滤分离，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)；δ9.73(s，1H)，8.94(s，1H)，8.77(dd，1H)，8.72(dd，1H)，8.01(t，1H)，7.92(d，1H)，7.81(d，2H)，7.73(t，1H)，7.64(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.51(d，2H)，2.93(m，1H)，2.9(br s，OH)，1.52(s，3H)，1.36(s，3H)，0.78(m，2H)，0.58(m，2H).

实施例12

2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-氟-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

步骤1：2-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯

在0℃，向4-溴-2-氟肉桂酸和Pd(OAc)₂(0.05当量)在二氯甲烷(1M)中的混合物中，滴加CH₂N₂的乙醚溶液，直到由NMR分析反应完全。残留物经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc，100∶0至70∶30)。

步骤2：2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-氟-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸甲酯

将萘啶酮3(1.0当量)、步骤1的酯(1.3当量)、Na₂CO₃(3.5当量；2M水溶液)、Pd(OAc)₂(0.05当量)和PPh₃(0.15当量)或PdCl₂dppf(0.05当量)在正丙醇(0.1M)中的混合物，于60-80℃搅拌1-3h。让混合物冷却至室温，倒入水中并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶EtOAc；90∶10)，得到标题化合物。

步骤3：2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-氟-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

向上述步骤2的酯的THF-MeOH(2∶1，0.2M)溶液中加入LiOH(5当量，2M)，将混合物于室温搅拌6h。蒸发有机溶剂，用AcOH酸化水相，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂。残留物在CH₂Cl₂/乙醚中研磨，然后过滤分离，得到标题化合物的固体。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.85(d，1H)，9.08(s，1H)，8.80(dd，1H)，8.70(dd，1H)，7.71(d，1H)，7.63(t，1H)，7.60(s，1H)，7.46(dd，1H)，7.40(d，1H)，7.28(m，2H)，7.01(t，1H)，2.97(m，1H)，2.66(m，1H)，1.93(m，1H)，1.62(m，1H)，1.40(m，1H)，0.84(m，2H)，0.66(m，2H).

用按照实施例29步骤5至步骤8所述方法制备的旋光(+)或(-)-(反)-2-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯，得到旋光(+)或(-)-(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-氟-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸。

实施例13

(顺)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-3-基}环丙烷甲酸

按照实施例8所述方法制备，但用3-溴苯甲醛作原料。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ9.78(br s，1H)，8.96(s，1H)，8.79(d，1H)，8.76(d，1H)，7.97(s，1H)，7.91(d，1H)，7.75(t，1H)，7.7(s，1H)，7.59-7.65(m，3H)，7.34-7.40(m，2H)，2.69(dd，1H)，2.12-2.15(m，1H)，1.67(dd，1H)，1.35-1.39(m，1H)，0.79-0.83(m，2H)，0.61(br s，2H).

实施例14

2-{3′-溴-5′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

步骤1：N-环丙基-1-(3，5-二溴苯基)-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺

按照萘啶酮2中所述方法制备，但用3，5-二溴苯胺作原料。

步骤2：2-[4-(三甲基甲锡烷基)苯基]环丙烷甲酸乙酯

将实施例1步骤1的2-(反)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯、六甲基二锡(3.5当量)在1，4-二噁烷(0.2M)中的混合物，于60℃搅拌18h，蒸发溶剂，残留物经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc；95∶5)，得到标题化合物。

步骤3：2-{3′-溴-5′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸乙酯

将步骤2的酯(1.7当量)、步骤1的二溴化合物(1当量)、Pd₂(dba)₃(0.05当量)和三苯基砷(0.25当量)在DMF(0.05M)中的混合物，于80℃加热2h。让混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂。残留物经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶MeOH；99∶1至90∶10)，得到标题化合物。

步骤4：2-(反)-{3′-溴-5′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

向上述步骤3的酯的THF-MeOH-H₂O(2∶1∶0.5，0.1M)溶液中加入LiOH(5当量，2M)，并将混合物于50℃搅拌4h。蒸发有机溶剂，用AcOH酸化水相，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂。残留物经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶MeOH；99∶1至90∶10)，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.71(d，1H)，8.84(s，1H)，8.80(dd，1H)，8.72(dd，1H)，8.08(s，1H)，8.01(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71(d，2H)，7.65(dd，1H)，7.29(d，2H)，2.91-2.89(m，1H)，2.46-2.43(m，1H)，1.88-1.85(m，1H)，1.47-1.45(m，1H)，1.43-1.38(m，1H)，0.81-0.77(m，2H)，0.57-0.56(m，2H).

由手性柱(Chiral Pak AD)用己烷∶EtOH(35∶65)(含0.2％TFA)洗脱获得旋光前体。

实施例15

2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-甲基-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

步骤1：(2E)-3-(4-溴-2-甲基苯基)丙-2-烯酸乙酯

于室温，向4-溴-2-甲基苯甲醛(1当量)和膦酰乙酸三乙酯(1.1当量)的THF(0.3M)溶液中滴加叔丁醇钾(1.1当量，1M，THF)。将混合物于室温搅拌3h，用10％HCl猝灭，用乙醚稀释，用NaHCO₃溶液、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(己烷∶EtOAc；90∶10至70∶30)，得到标题化合物。

步骤2：2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-甲基-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

按照实施例12所述方法制备，但用步骤1的酯作原料。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.82(d，1H)，9.10(s，1H)，8.80(dd，1H)，8.70(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.48(m，2H)，7.40(m，2H)，7.22(d，1H)，7.02(s，1H)，6.97(m，1H)，2.98(m，1H)，2.55(m，1H)，2.30(s，3H)，1.95(m，1H)，1.65(m，1H)，1.40(m，1H)，0.85(m，2H)，0.65(m，2H).

实施例16

2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-2-甲基-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

按照实施例15所述方法制备，但用4-溴-3-甲基苯甲醛作原料。

得到标题化合物2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-2-甲基-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.88(s，1H)，9.10(s，1H)，8.80(d，1H)，8.70(d，1H)，7.72(d，1H)，7.60(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.40(m，3H)，7.05(d，1H)，2.98(m，1H)，2.55(m，1H)，2.45(s，3H)，1.78(m，1H)，1.60(m，1H)，1.40(m，1H)，0.85(m，2H)，0.75(m，2H).

实施例17

2-{3-氯-3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

按照实施例15所述方法制备，但用4-溴-2-氯苯甲醛作原料。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.88(s，1H)，9.10(s，1H)，8.80(d，1H)，8.70(d，1H)，7.72(d，1H)，7.65(m，3H)，7.45(m，3H)，7.05(d，1H)，2.95(m，1H)，2.70(m，1H)，1.80(m，1H)，1.65(m，1H)，1.35(m，1H)，0.85(m，2H)，0.65(m，2H).

得到标题化合物2-(反)-{3-氯-3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸。

实施例18

2-(顺)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-氟-1，1′-联苯-4-基)环丙烷甲酸

按照实施例8所述方法制备，但用4-溴-2-氟苯甲醛作原料。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ11.91(br s，1H)，9.75(d，1H)，8.83(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.74(dd，1H)，8.02(s，1H)，7.93(d，1H)，7.70(t，1H)，7.62-7.66(m，2H)，7.57(d，1H)，7.54(d，1H)，7.36(t，1H)，2.88-2.94(m，1H)，2.55(q，1H)，2.08-2.13(m，1H)，1.53(dd，1H)，1.36-1.40(m，1H)，0.77-0.81(m，2H)，0.56-0.59(m，2H).

实施例19

3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-甲酸

步骤1：3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-甲酸乙酯

将萘啶酮3(1当量)、4-溴苯甲酸乙酯(3当量)、Na₂CO₃(3.5当量；2M水溶液)、Pd(PPh₃)₄(0.15当量)在正丙醇-DMF(1∶1，0.1M)中的混合物，于80℃搅拌2h。让混合物冷却至室温，用盐水猝灭并用EtOAc稀释。有机萃取液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物在乙醚/EtOAc中研磨，然后过滤分离，得到标题化合物的白色固体。

步骤2：3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-甲酸

向上述步骤2的酯的THF-MeOH-CH₂Cl₂(2∶2∶0.5，0.2M)溶液中加入LiOH(5当量，2M)，混合物于室温搅拌6h。蒸发有机溶剂，水相用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶MeOH；80∶20，含NH₃)，得到标题化合物。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆))：δ11.2(s，OH)，9.75(s，NH)，8.77(dd，1H)，8.73(dd，1H)，8.13(d，2H)，8.07(s，1H)，7.98(d，1H)，7.91(d，2H)，7.77(t，2H)，7.70(d，1H)，7.60(dd，1H)，2.94(m，1H)，0.78(m，2H)，0.57(m，2H).MS+ESI Q1(M+1)426.2

实施例20

2-{3′-[3-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

步骤1：1-(3-溴苯基)-3-(吗啉-4-基羰基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮

萘啶酮1步骤3的酸(1当量)的THF(0.1M)溶液中加入乙二酰氯(1.5当量)和2滴DMF。将混合物加热至回流达1h，冷却至室温并转入吗啉溶液(3当量，于0℃在THF中用NaH脱质子)中。将混合物于室温搅拌18h，用NH₄Cl溶液猝灭，并用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂。残留物在乙醚/EtOAc中研磨，然后过滤分离，得到标题化合物。

步骤2：2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸乙酯

按照萘啶酮3所述方法制备，但用实施例1步骤1的2-(反)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯作原料。

步骤3：2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸

向步骤2酯的THF-H₂O(O.2M)溶液中加入LiOH(3当量，2M)，将该混合物于室温搅拌18h。蒸发有机溶剂，水相用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，得到标题甲酸。

步骤4：2-(反)-{3′-[3-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

将步骤2的酸(1当量)、步骤1的酰胺(1当量)、Na₂CO₃(3.5当量；2M水溶液)、Pd(PPh₃)₄(0.15当量)在正丙醇-DMF(1∶1，0.1M)中的混合物，于80℃搅拌2h。让混合物冷却至室温，用盐水猝灭并用EtOAc稀释。有机萃取液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物经快速色谱纯化(CHCl₃∶THF；50∶50)，在乙醚/丙酮中研磨，然后过滤分离，得到标题化合物的固体。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ10.5(s，NH)，8.80(dd，1H)，8.71(dd，1H)，8.37(s，1H)，7.73(d，1H)，7.68(s，1H)，7.63(t，1H)，7.55(d，2H)，7.45(m，2H)，7.17(d，2H)，3.83(br s，6H)，3.53(br s，2H)，2.59(m，1H)，1.93(m，1H)，1.65(m，1H)，1.38(m，1H).MS+ESI Q1(M+1)496.1

实施例21

2-{3′-[4-氧代-3-({[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}羰基)-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

步骤1：1-(3-溴苯基)-4-氧代-N-[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺

萘啶酮1步骤3的酸(1当量)的DMF(0.1M)溶液中加入HATU(4当量)、二异丙基乙胺(8当量)，然后加入5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-胺(4当量)。将混合物于室温搅拌12h，然后于80℃加热2h，冷却至室温并用水稀释。然后将残留物过滤分离，用乙醚洗涤，在丙酮中研磨，得到标题化合物。

步骤2：2-(反)-{3′-[4-氧代-3-({[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}羰基)-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

按照实施例20步骤2、3和4所述方法制备，但用步骤1的酰胺作原料。经快速色谱纯化(CHCl₃∶MeOH；80∶20，含NH₃)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ13.8(s，OH)，9.95(s，NH)，9.10(s，1H)，8.83(m，2H)，7.98(s，1H)，7.88(d，1H)，7.71(d，2H)，7.69(m，2H)，7.64(d，1H)，7.28(d，2H)，2.43(m，1H)，1.86(m，1H)，1.46(m，1H)，1.38(m，1H).MS+ESI Q1(M+1)578.2

实施例22

2-{3′-[3-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

步骤1：1-(3-溴苯基)-N-[2-(甲硫基)乙基]-4-氧代-1，4-二氢-1，8-萘啶-3-甲酰胺

按照实施例21步骤1所述方法制备，但用2-(甲硫基)乙胺作原料。

步骤2：2-{3′-[3-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸乙酯

将步骤1的酰胺(1当量)、实施例1步骤1的2-(反)-(4-溴苯基)环丙烷甲酸乙酯(1当量)、Na₂CO₃(3.5当量；2M水溶液)、Pd(PPh₃)₄(0.05当量)在正丙醇(0.1M)中的混合物，于80℃搅拌3h。将混合物冷却至室温，用盐水猝灭并用EtOAc稀释。有机萃取液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。残留物于乙醚/MeOH中研磨，过滤分离并用乙醚洗涤，得到标题化合物的固体。

步骤3：2-(反)-{3′-[3-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

向上述步骤2的酯的THF-MeOH-H₂O(2∶1∶0.5，0.1M)溶液中加入LiOH(5当量，2M)，并将混合物于室温搅拌18h。蒸发有机溶剂，水相用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂。残留物于乙醚/MeOH中研磨，过滤分离，得到标题化合物的固体。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ10.21(s，OH)，9.16(s，NH)，8.89(dd，1H)，8.76(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.65(t，1H)，7.63(s，1H)，7.53(d，2H)，7.51(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.20(d，2H)，3.76(td，2H)，2.82(t，2H)，2.60(m，1H)，2.21(s，3H)，1.96(m，1H)，1.66(m，1H)，1.42(m，1H).MS+ESI Q1(M+1)500.2

实施例23

2-{3′-[3-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

向实施例22(1当量)的THF-MeOH-H₂O(2∶1∶1，0.1M)溶液中加入过硫酸氢钾制剂(2当量)。将混合物于室温搅拌18h并用水稀释。将残留物过滤分离，用乙醚洗涤，得到标题化合物的固体。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ12.4(s，OH)，9.97(s，NH)，8.83(s，1H)，8.78(dd，1H)，8.75(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.87(d，1H)，7.66(d，2H)，7.64(m，2H)，7.59(d，1H)，7.28(d，2H)，3.82(td，2H)，3.42(t，2H)，3.05(s，3H)，2.44(m，1H)，1.87(m，1H)，1.46(m，1H)，1.40(s，1H).MS+ESI Q1(M+1)532.1.

得到标题化合物2-(反)-{3′-[3-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸。

实施例24

2-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

按照实施例22所述方法制备，但用2，2，2-三氟乙胺作原料。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ11.3(s，OH)，10.34(s，NH)，9.11(s，1H)，8.88(dd，1H)，8.77(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.68(t，1H)，7.65(s，1H)，7.56(d，2H)，7.52(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.22(d，2H)，4.21(br qt，2H)，2.62(m，1H)，1.97(m，1H)，1.70(m，1H)，1.45(m，1H).MS+ESI Q1(M+1)508.1.

得到标题化合物2-(反)-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

实施例25

2-(5-{3-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]苯基}噻吩-2-基)环丙烷甲酸

按照实施例15所述方法制备，但用5-溴噻吩-2-甲醛作原料。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ10.21(s，OH)，9.77(s，NH)，9.04(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.69(dd，1H)，7.66(d，1H)，7.54(m，2H)，7.45(dd，1H)，7.28(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.77(dd，1H)，2.97(m，1H)，2.68(m，1H)，1.93(m，1H)，1.65(m，1H)，1.36(m，1H)，0.83(m，2H)，0.66(m，2H).MS+ESI Q1(M+1)472.2.

得到标题化合物2-(反)-(5-{3-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]苯基}噻吩-2-基)环丙烷甲酸。

实施例26

2-{3′-[3-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

按照实施例22所述方法制备，但用1-环丙基甲胺作原料。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)：δ9.83(s，NH)，8.82(s，1H)，8.79(dd，1H)，8.75(dd，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，1H)，7.65(m，3H)，7.57(d，2H)，7.28(d，2H)，3.38(t，2H)，2.45(m，1H)，1.87(m，1H)，1.47(m，1H)，1.40(m，1H)，1.08(m，1H)，0.49(m，2H)，0.26(m，2H).MS+ESI Q1(M+1)480.1.

得到标题化合物2-(反)-{3′-[3-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸。

实施例27

2-{3′-[3-{[(1-氰基环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸

按照实施例21所述方法制备，但用1-氨基环丙烷甲腈作原料。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ11.51(s，OH)，10.36(s，NH)，9.11(s，1H)，8.84(dd，1H)，8.76(dd，1H)，7.78(d，1H)，7.67(t，1H)，7.63(s，1H)，7.57(d，2H)，7.53(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.22(d，2H)，2.67(m，1H)，1.98(m，1H)，1.74(m，1H)，1.66(m，2H)，1.45(m，1H)，1.40(m，2H).MS+ESI Q1(M+1)519.2.

得到标题化合物2-(反)-{3′-[3-{[(1-氰基环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸。

实施例28

3-{3′-[3-[(异丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-3-甲基丁酸

按照实施例5所述方法制备，但用萘啶酮4作原料。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ9.76(d，1H)，9.11(s，1H)，8.85(d，1H)，8.73(d，1H)，7.77(d，1H)，7.65(m，2H)，7.58(d，2H)，7.47(m，3H)，7.41(d，1H)，4.33(m，1H)，2.71(s，2H)，1.51(s，6H)，1.33(dd，6H).

实施例29

(+)-(反)-2-{3-氟-3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸

步骤1：1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯

将2-氯烟酰乙酸乙酯(购买或按照J.Het.Chem.，30，855，1993所述方法制备)(1当量)、三乙胺(4当量)和3，3-二甲氨基丙烯酸乙酯(1.5当量)在乙腈(0.5M)中的混合物，加热至回流3h，冷却至40-50℃，加入3-溴苯胺(1当量)。将反应物加热至回流过夜，冷却至室温，用水稀释(2倍体积)。过滤分离产物，并用水、乙醚或乙腈-水(1∶1)洗涤。

¹H NMR(丙酮-d₆)δ1.32(t，3H)，4.29(q，2H)，7.54-7.63(m，2H)，7.69(dd，1H)，7.78(dd，1H)，7.93(s，1H)，8.66-8.71(m，3H).

步骤2：1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸

将步骤1的1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸乙酯(1当量)在四氢呋喃-甲醇(0.15M)和1N氢氧化钠水溶液(2当量)的混合物中的悬浮液，在约50℃加热并搅拌20min。冷却后，将混合物用水稀释并用1N HCl水溶液酸化。搅拌45min后，过滤沉淀，用水充分洗涤，并干燥，得到标题酸的乳白色固体。

步骤3：1-(3-溴苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮-3-甲酰胺。

于0℃，向步骤2的1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸(1当量)和三乙胺(3当量)的四氢呋喃(0.08M)悬浮液中加入氯甲酸异丁酯(1.8当量)。于0℃搅拌2小时后，加入2，2，2-三氟乙胺(5当量)，让混合物升至室温，并搅拌过夜。然后使混合物分配于乙酸乙酯和水之间，干燥并蒸发有机相，得到固体，将后者于室温在乙醚中搅拌3小时，过滤，得到N-(2，2，2-三氟乙基)-1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酰胺的白色固体。

备选方法：

步骤2的1-(3-溴苯基)-1，4-二氢[1，8]萘啶-4-酮-3-甲酸(1当量)的DMF(0.1M)悬浮液中加入HATU(4当量)、二异丙基乙胺(8当量)，然后加入2，2，2-三氟乙胺(4当量)。将混合物于室温搅拌12h，然后于80℃加热2h，冷却至室温并用水稀释。然后将残留物过滤分离，用乙醚洗涤，在丙酮中研磨，得到标题化合物。

步骤4：N-(2，2，2-三氟乙基)-1-[3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮-3-甲酰胺

将1-(3-溴苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，4-二氢-1，8-萘啶-4-酮-3-甲酰胺(1.0当量)、二硼酸二(频哪醇酯)(1.5当量)、KOAc(4当量)和PdCl₂(dppf)(0.05当量)在DMF(0.2M)中的混合物，于70-80℃搅拌3h。让混合物冷却至室温，用EtOAc和NH₄Cl溶液稀释。有机萃取液用H₂O、盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。由EtOAc-乙醚-己烷(1∶1∶2)结晶，母液经快速色谱纯化(CH₂Cl₂∶EtOAc，50∶50)，得到标题化合物的白色固体。

步骤5：4-溴-2-氟-1-乙烯基苯

于-78℃，在20min内向溴化甲基三苯基鏻(1.1当量)的四氢呋喃(0.13M)悬浮液中滴加正丁基锂(2.5M己烷溶液，1.1当量)。将反应混合物于-78℃搅拌15min，升至0℃，搅拌15min，再冷却至-78℃。将4-溴-2-氟-苯甲醛(1当量)溶于100mL THF中，在30min内滴加完毕。使最终混合物缓慢升至室温并搅拌1h。所得混合物用饱和NH₄Cl溶液猝灭，并用2倍体积己烷稀释。有机萃取液用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。残留物用己烷/EtOAc(9∶1)稀释，并经硅胶垫过滤。合并各流分并浓缩，得到所需物质。

步骤6：(+)-2-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸乙酯

于室温，向三氟甲磺酸铜(I)苯复合物(0.01当量)的氯仿(100mL)悬浮液中加入(R，R)-2，2′-亚异丙基-双(4-叔丁基-2-噁唑啉)(0.01当量)。将混合物搅拌1h，然后于4℃，将套管穿过玻璃棉插入步骤5苯乙烯(1.2当量)的氯仿(0.1M)溶液中。在3h内，向该溶液中滴加重氮乙酸乙酯(0.8当量)的氯仿(1M)溶液。将最终悬浮液于4℃搅拌过夜。浓缩混合物。经快速色谱纯化(己烷，EtOAc；95∶5)，得到所需化合物。(84∶16，反异构体∶顺异构体，该方法描述于Evans等J.Am.Chem.Soc.1991，113，726)。

步骤7：(+)-2-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸

向(+)-2-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸乙酯(混合酯，1当量)的四氢呋喃-甲醇(2∶1)溶液中加入氢氧化锂(0.84当量)。将反应物于室温搅拌2天。将所得混合物浓缩，用水稀释，用乙醚(2x)萃取，得到顺式酯。液相用10％HCl酸化，用乙醚(2x)萃取，得到(+)-反式酸。合并含有反式酸的有机萃取液，并用盐水洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并浓缩。

步骤8：(+)-2-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯

向步骤7的(+)-2-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸(1当量)的二氯甲烷溶液中加入重氮甲烷的乙醚溶液，直到由TLC分析反应完全。浓缩所得混合物。酯的粗品照原样用于下一步骤。

步骤9：(+)-2-{3-氟-3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸甲酯

向步骤8的(+)-2-(4-溴-2-氟苯基)环丙烷甲酸甲酯(1.2当量)和步骤4的硼酸酯(1当量)的DMF-iPrOH(1∶1，0.1M)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(0.055当量)、2-(二甲氨基)-2′-(二环己基膦)联苯(0.13当量)和碳酸钠溶液(2M，4当量)。于78℃加热反应混合物2h。反应混合物经Celite和硅胶(1∶1)过滤，并用EtOAc洗涤。滤液真空浓缩，剩余溶剂真空蒸馏。所得黄色固体在乙醚中剧烈搅拌。然后，过滤分离残留物，并用乙醚洗涤。经快速色谱纯化(甲苯/EtOAc，100∶0至70∶30)进一步纯化母液。

步骤10：(+)-2-{3-氟-3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸

向步骤9的酯的THF-MeOH-H₂O(7∶3∶1，0.05M)溶液中加入LiOH(1.1当量，1M)，并将混合物于50℃搅拌3h，然后于室温搅拌24h。蒸发有机溶剂，水相用1N HCl酸化，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂，得到2-(3-溴苯基)环丙烷甲酸。在己烷-乙醚-丙酮中剧烈搅拌1h，然后过滤收集所得的固体。

对映体：实施例65(-)-2-{3-氟-3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸可用步骤6中(S，S)-2，2′-亚异丙基-双(4-叔丁基-2-噁唑啉)获得。

¹H NMR(500MHz，CDCl₃)：δ10.31(s，NH)，9.10(s，1H)，8.9(dd，1H)，8.78(m，1H)，7.78(dd，1H)，7.71(t，1H)，7.64(br s，1H)，7.53(m，1H)，7.47(dd，1H)，7.35(m，2H)，7.09(t，1H)，4.16(m，2H)，3.77(m，1H)，2.00(m，1H)，1.71(m，1H)，1.52(m，1H).MS+ESI Q1(M+1)525.9

实施例30

1-({3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}甲基)环丁烷甲酸

步骤1：1-(4-溴苄基)环丁烷甲酸乙酯。

于-78℃，向LDA(1.2当量)的THF溶液中加入环丁烷甲酸乙酯(1当量)，并使反应混合物升至-40℃持续10min。再使反应物冷却至-78℃持续1h，然后向该混合物中加入4-溴苄基溴(1.1当量)的固体。在冰浴中使反应混合物升温至0℃。反应混合物用饱和NH₄Cl溶液猝灭并用乙酸乙酯3X萃取，用MgSO₄干燥并蒸发至干。用95∶5己烷∶乙酸乙酯经快速色谱纯化，得到1-(4-溴苄基)环丁烷甲酸乙酯。

步骤2：1-({3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}甲基)环丁烷甲酸乙酯

将萘啶酮3(1.0当量)、步骤1的酯(1.5当量)、Na₂CO₃(3.5当量；2M水溶液)、Pd(OAc)₂(0.05当量)和PPh₃(0.15当量)或PdCl₂dppf(0.05当量)在正丙醇-DMF(1∶1，0.1M)中的混合物，于70℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，用AcOH猝灭并用EtOAc稀释。合并的有机萃取液用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。经快速色谱纯化(CH₂Cl₂/MeOH，99∶1)，得到标题化合物。

步骤3：1-({3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}甲基)环丁烷甲酸

向上述步骤2的酯的THF-MeOH-H₂O(2∶1∶0.5，0.1M)溶液中加入LiOH(5当量，2M)，并将混合物于50℃搅拌4h。蒸发有机溶剂，用AcOH酸化水相，所得酸用EtOAc(3X)萃取。有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发溶剂。残留物经快速色谱纯化(CH₂Cl₂/MeOH，10％NH₄OH，85∶15)，得到标题化合物的白色固体。

¹H NMR(500MHz，丙酮-d₆)：δ9.87(s，NH)，9.1(s，1H)，8.84(dd，1H)，8.72(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.61(m，2H)，7.49(m，3H)，7.39(d，1H)，7.27(m，1H)，3.18(s，2H)，3.05(m，1H)，2.5(m，2H)，2.12(m，2H)，1.95(m，2H)，0.90(m，2H)，0.70(m，2H).MS 492.0(-)

按照上述方法制备下述化合物。

标出了其各自在电喷雾或化学电离条件下由低分辨率质谱仪获得的(M+1)⁺值。*表示(M-1)^-值。

实施例	化学名称	LRMS(M+1)⁺
实施例	化学名称	LRMS(M+1)⁺	31	(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-2-甲基环丙烷甲酸	480.2
32	(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}环丙烷甲酸	466.2	31		480.2
32	(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}环丙烷甲酸	466.2	33	3-甲基-3-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}丁酸	524.3
34	(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}环丙烷甲酸	506.3^*	33		524.3
34		506.3^*	35	(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	588.0
36	(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-1-氟环丙烷甲酸	482.2^*	35		588.0

实施例	化学名称	LRMS(M+1)⁺
实施例	化学名称	LRMS(M+1)⁺	37	(+)-(反)-2-{3-氯-3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	500.2
38	(-)-(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	506.2^*	37		500.2
38		506.2^*	39	(+)-(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸乙酯	494.3
40	(+)-(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸异丙酯	508.5	39		494.3
40		508.5	41	3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-2，2-二甲基丙酸叔丁酯	538.5
42	3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-2，2-二甲基丙酸	482.2	41		538.5
42	3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-2，2-二甲基丙酸	482.2	43	3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-3-基}-2，2-二甲基丙酸	482.2
44	1-({3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-3-基}甲基)环丁烷甲酸	494.3	43	3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-3-基}-2，2-二甲基丙酸	482.2
44	1-({3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-3-基}甲基)环丁烷甲酸	494.3	45	3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}-2，2-二甲基丙酸	482.2
46	1-({3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}甲基)环丁烷甲酸	494.4	45	3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}-2，2-二甲基丙酸	482.2
46	1-({3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}甲基)环丁烷甲酸	494.4	47	(+)-(反)-2-{3′-[3-[(叔丁基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	482.2
48	(+)-(反)-2-{3′-[3-[(环丁基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	480.2	47		482.2
48		480.2	49	3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸	492.2

实施例	化学名称	LRMS(M+1)⁺
实施例	化学名称	LRMS(M+1)⁺	50	4-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-4-羟基戊酸	498.1
51	(反)-2-{3′-[3-{[(±)-顺-(2-氟环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-(+)-联苯-4-基}环丙烷甲酸	484.3	50	4-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-4-羟基戊酸	498.1
51		484.3	52	(+)-(反)-2-{3′-[3-{[(二环丙基甲基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	520.4
53	4-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-2，2-二甲基丁酸	496.2	52		520.4
53	4-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-2，2-二甲基丁酸	496.2	54	(+)-(反)-2-{3′-[3-{[(1-羟基环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	482.0
55	(+)-(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[(1-苯基环丙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	542.3	54		482.0
55		542.3	56	4-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-3，3-二甲基丁酸	496.2
57	(+)-(反)-2-{3′-[3-{[(1-环丙基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	508.3	56	4-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-3，3-二甲基丁酸	496.2
57		508.3	58	1-({3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}甲基)环丁烷甲酸	534.2^*
59	(+)-(反)-2-{3′-[3-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	480.1	58		534.2^*
59		480.1	60	(-)-(反)-2-{3-氟-3′-[3-{[(1-羟基环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	500.1
61	(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[((±)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]-(+)-联苯-4-基}环丙烷甲酸	522.4	60		500.1

实施例	化学名称	LRMS(M+1)⁺
实施例	化学名称	LRMS(M+1)⁺	62	(+)-(反)-2-{3′-[3-{[(1-甲基环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	480.2
63	2，2-二甲基-4-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}丁酸	538.2	62		480.2
63		538.2	64	2，2-二甲基-3-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}丙酸	524.4
65	(-)-(反)-2-{3-氟-3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	525.9	64		524.4
65		525.9	66	(-)-(反)-2-{3-氯-3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	500.2
67	(+)-(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸	506.1^*	66		500.2

对本领域技术人员显而易见的其它变化或修改都在本发明的范围和教导内。本发明仅受所附权利要求书的限制。

Claims

1.一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R和R⁴各自独立选自H和-C_1-6烷基；

R¹为H，或任选被1-3个以下取代基独立取代的-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-C_1-6烷氧基、-C_2-6烯基、-C_3-6炔基、杂芳基或杂环基：卤代C_1-6烷基、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、OH、氨基、-(C_0-6烷基)-SO_p-(C_1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C_1-6烷基、-O-N＝C_1-6烷基或卤素，其中p为0、1或2，或者R¹为被苯基取代的C_3-6环烷基；

2.一种由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R为H或-C_1-6烷基；

R¹为H，或任选被1-3个以下取代基独立取代的-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-C_1-6烷氧基、-C_2-6烯基、-C_3-6炔基、杂芳基或杂环基：卤代C_1-6烷基、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、OH、氨基、-(C_0-6烷基)-SO_p-(C_1-6烷基)、硝基、CN、＝N-O-C_1-6烷基、-O-N＝C_1-6烷基或卤素，其中p为0、1或2；

R³为H、卤素、-CN、-NO₂、-C_1-6烷基、-C_3-6环烷基、-O-C_3-6环烷基、O-C_1-6烷基、O-C_3-6环烷基-C_1-6烷基(C_3-6环烷基)(C_3-6环烷基)、-C_1-6烷氧基、苯基、杂芳基、杂环基、氨基、-C(O)-C_1-6烷基、-C(O)-O-C_1-6烷基、-C_1-6烷基(＝N-OH)、-C(N＝NOH)C_1-6烷基、-C_0-6烷基(氧基)C_1-6烷基-苯基、-SO_kNH(C_0-6烷基)或-(C_0-6烷基)-SO_k-(C_1-6烷基)，其中苯基、杂芳基或杂环基任选被以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、羟基、氨基或-C(O)-O-C_1-6烷基，并且其中烷基或环烷基任选被1-6个独立选择的卤素或-OH取代，并且其中k为0、1或2；

3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Y为-C_3-4环烷基(C_1-4烷基)_m-COOH，其中C_3-4环烷基任选被以下基团取代：卤素、烷氧基、羟基或腈基，且(C_1-4烷基)取代基任选连接形成C_3-4环烷基；其中n为0、1、2、3或4，m为0、1或2。

4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Y为环丙基-COOH；

Ar为苯基。

5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中

6.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中

7.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R为氢。

8.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R²为氢或-C_1-3烷基。

9.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹为任选被甲基或卤素取代的-C_3-6环烷基；且

R为氢。

10.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹为任选被甲基或卤素取代的环丙基；且

R和R²为氢。

11.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中

Ar为吡啶基、嘧啶基或其氧化物。

12.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中

13.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中

14.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R为氢。

15.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R²为氢或-C_1-3烷基或卤素。

16.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹为任选被甲基或卤素取代的-C_3-6环烷基；且

R为氢。

17.权利要求11的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R¹为任选被甲基或卤素取代的环丙基；且

R和R²为氢或卤素；

R³为氢或卤素。

18.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中

R和R³为氢；

R¹为任选被甲基或卤素取代的-C_3-6环烷基，或为任选被1-3个卤素取代的-C_1-3烷基；且

Ar为苯基。

19.权利要求18的化合物，其中

R²为氢或卤素；且

Y为-CH₃-C_3-4环烷基-COOH或-C_3-4环烷基-COOH。

20.权利要求2的化合物，所述化合物是：

2)2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-3-基}环丙烷甲酸；

12)2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-氟-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

14)2-(反)-{3′-溴-5′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

15)2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-3-甲基-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

16)2-(反)-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-2-甲基-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

17)2-(反)-{3-氯-3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

20)2-(反)-{3′-[3-(吗啉-4-基羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联笨-4-基}环丙烷甲酸；

21)2-(反)-{3′-[4-氧代-3-({[5-(三氟甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基]氨基}羰基)-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

22)2-(反)-{3′-[3-({[2-(甲硫基)乙基]氨基}羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

23)2-(反)-{3′-[3-({[2-(甲磺酰基)乙基]氨基}羰基)-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

24)2-(反)-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

25)2-(反)-(5-{3-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]苯基}噻吩-2-基)环丙烷甲酸；

26)2-(反)-{3′-[3-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

27)2-(反)-{3′-[3-{[(1-氰基环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}环丙烷甲酸；或

28)3-{3′-[3-[(异丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-1，1′-联苯-4-基}-3-甲基丁酸。

21.权利要求1的化合物，所述化合物是：

1)(+)-(反)-2-{3-氟-3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

2)1-({3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}甲基)环丁烷甲酸；

3)(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-2-甲基环丙烷甲酸；

4)(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}环丙烷甲酸；

5)3-甲基-3-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}丁酸；

6)(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}环丙烷甲酸；

7)(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，3，3，3-五氟丙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

8)(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-1-氟环丙烷甲酸；

9)(+)-(反)-2-{3-氯-3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

10)(-)-(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

11)(+)-(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸乙酯；

12)(+)-(反)-2-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸异丙酯；

13)3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-2，2-二甲基丙酸叔丁酯；

14)3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-2，2-二甲基丙酸；

15)3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-3-基}-2，2-二甲基丙酸；

16)1-({3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-3-基}甲基)环丁烷甲酸；

17)3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}-2，2-二甲基丙酸；

18)1-({3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-2-基}甲基)环丁烷甲酸；

19)(+)-(反)-2-{3′-[3-[(叔丁基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

20)(+)-(反)-2-{3′-[3-[(环丁基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

21)3-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}二环[1.1.1]戊烷-1-甲酸；

22)4-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-4-羟基戊酸；

23)(反)-2-{3′-[3-{[(±)-顺-(2-氟环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]-(+)-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

24)(+)-(反)-2-{3′-[3-{[(二环丙基甲基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

25)4-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-2，2-二甲基丁酸；

26)(+)-(反)-2-{3′-[3-{[(1-羟基环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

27)(+)-(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[(1-苯基环丙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

28)4-{3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}-3，3-二甲基丁酸；

29)(+)-(反)-2-{3′-[3-{[(1-环丙基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

30)1-({3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}甲基)环丁烷甲酸；

31)(+)-(反)-2-{3′-[3-{[(环丙基甲基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

32)(-)-(反)-2-{3-氟-3′-[3-{[(1-羟基环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

33)(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[((±)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]-(+)-联苯-4-基}环丙烷甲酸；

34)(+)-(反)-2-{3′-[3-{[(1-甲基环丙基)氨基]羰基}-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；

35)2，2-二甲基-4-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}丁酸；

36)2，2-二甲基-3-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}丙酸；

37)(-)-(反)-2-{3-氯-3′-[3-[(环丙基氨基)羰基]-4-氧代-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸；或

38)(+)-(反)-2-{3′-[4-氧代-3-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]羰基}-1，8-萘啶-1(4H)-基]联苯-4-基}环丙烷甲酸。

22.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。

23.权利要求22的药物组合物，所述组合物还包含白三烯受体拮抗剂、白三烯生物合成抑制剂、M2/M3拮抗剂、皮质类固醇、H1受体拮抗剂或β2肾上腺素受体激动剂。

24.权利要求22的药物组合物，所述组合物还包含COX-2选择性抑制剂、他汀类药物或NSAID。

25.一种治疗或预防以下疾病的方法：哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸性肉芽肿、牛皮癣和其它良性或恶性增生性皮肤疾病、内毒素性休克和相关病症例如马的蹄叶炎和绞痛、败血症性休克、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、心肌和脑再灌注损伤、炎性关节炎、骨质疏松症、慢性肾小球性肾炎、特应性皮炎、荨麻疹、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、动物慢性阻塞性肺病、尿崩症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、春季结膜炎、动脉再狭窄、动脉粥样硬化、神经原性炎症、疼痛、咳嗽、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、移植排斥和移植物抗宿主病、胃酸分泌过多、细菌、真菌或病毒诱导的脓毒症或败血症性休克、炎症和细胞因子介导的慢性组织变性、骨关节炎、癌症、恶病质、肌肉萎缩、抑郁症、记忆减退、单相抑郁、伴有炎性成分的急性和慢性神经变性性疾病、帕金森病、阿尔茨海默氏病、脊索创伤、颅脑损伤、多发性硬化、肿瘤生长和正常组织的癌性侵入，所述方法包括给予治疗有效量或预防有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。

26.一种增强健康受试者认知的方法，所述方法包括给予安全的增强认知量的权利要求1的化合物或其药用盐。

27.权利要求25的方法，其中化合物的用量不足以引起所述受试者呕吐。

28.权利要求25的方法，其中所述受试者为年龄在55岁或更年长的人。

29.权利要求2的化合物，其中Y为-C_3-6环烷基(C_1-4烷基)_m-COOH，其中C_3-6环烷基任选被卤素、烷氧基、羟基或腈基取代，且(C_1-4烷基)取代基任选连接形成C_3-6环烷基；其中n为0、1、2、3或4，m为0、1。

30.权利要求1-21或29中任一项所定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防权利要求25所述疾病的药物或增强健康受试者认知的药物中的用途。

31.权利要求1-21或29中任一项所定义的式(I)化合物，所述化合物用于治疗或预防权利要求25所述疾病或用于增强健康受试者认知。

32.一种磷酸二酯酶-4抑制剂药物组合物，所述组合物包含可接受的磷酸二酯酶-4抑制量的权利要求1-21或29中任一项所定义的式(I)化合物，以及药学上可接受的载体。