CN1805963A - 大麻素受体配体及其应用 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用作大麻素受体配体的式(I)或(II)的化合物和它们在治疗动物中与大麻素受体的介导有关联的疾病中的应用。

Description

大麻素受体配体及其应用
                         发明领域
本发明涉及作为大麻素受体配体，特别是CB1受体拮抗剂的取代的吡唑并哒嗪和咪唑并哒嗪化合物，及其用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的应用。
                         背景技术
肥胖是主要的公共健康问题，因为它的流行性和相关的健康风险在增加。肥胖和超重一般由与总身体脂肪有关和评价疾病的相对风险的体重指数(BMI)定义。BMI由以千克为单位的体重除以以平方米为单位的身高来计算(kg/m2)。超重一般定义为BMI为25-29.9kg/m2，而肥胖一般定义为BMI为30kg/m2。例如参见National Heart，Lung，andBlood Institute，Clinical Guidelines on the Identification，Evaluation，and Treatment of Overweight and Obesity in Adults，The Evidence Report，Washington，DC：U.S.Department of Healthand Human Services，NIH publication no.98-4083(1998)。
肥胖增加成为问题是因为肥胖与过度的健康风险有关，包括冠心病、中风、高血压、II型糖尿病、血脂异常、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、胆囊病、抑郁和某些形式的癌症(例如子宫内膜癌、乳腺癌、前列腺癌和结肠癌)。肥胖的负面健康后果使其成为美国第二大可预防死亡的原因，并对社会造成明显的经济和心理影响。参见McGinnis M，Foege WH.，″Actual Causes of Death in the United States，″JAMA，270，2207-12(1993)。
肥胖现已被认定为需要治疗以减少其相关的健康风险的慢性疾病。虽然体重降低是重要的治疗结果，肥胖治疗的一个主要目标是改善心血管和代谢值，以降低与肥胖有关的发病率和死亡率。已表明体重降低5-10％可以显著地改善代谢值，例如血糖、血压和脂质浓度。因此，据信有意降低5-10％的体重可以减少发病率和死亡率。
目前可获得的治疗肥胖的处方药一般通过诱发饱腹感或减少膳食脂肪吸收来减轻体重。通过增加去甲肾上腺素、5-羟色胺或二者的突触水平来实现饱腹感。例如，刺激5-羟色胺受体亚型1b、1d和2c以及1-和2-肾上腺素能受体，通过调节饱腹感来减少食物摄入。参见Bray GA，″The New Era of Drug Treatment.Pharmacologic Treatmentof Obesity：Symposium Overview，″ Obes Res.，3(suppl 4)，415s-7s(1995)。肾上腺素能活性剂(例如安非拉酮、苄非他明、苯甲曲秦、马吲哚和芬特明)通过促进儿茶酚胺释放以调节中枢去甲肾上腺素和多巴胺受体起作用。有力地参与多巴胺途径的较老的肾上腺素能减体重药物(例如安非他明、甲基苯丙胺和苯甲吗啉)由于其滥用的风险而不再被建议使用。芬氟拉明和右芬氟拉明，都是5-羟色胺能活性剂，用于调节食欲，不再可获得使用。
更为最近地，CB1大麻素受体拮抗剂/反激动剂已被提出作为潜在的食欲抑制剂。例如参见Arnone，M.等人，″Selective Inhibition ofSucrose and Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist of CentralCannabinoid(CB1)Receptors，″ Psychopharmacol，132，104-106(1997)；Colombo，G.等人，″Appetite Suppression andWeight Loss after the Cannabinoid Antagonist SR141716，″ Life Sci.，63，PL113-PL117(1998)；Simiand，J.等人，″SR141716，a CB1Cannabinoid Receptor Antagonist，Selectively Reduces SweetFood Intake in Marmose，″ Behav.Pharmacol.，9，179-181(1998)；和Chaperon，F.等人，″Involvement of Central Cannabinoid(CB1)Receptors in the Establishment of Place Conditioning in Rats，″ Psychopharmacology，135，324-332(1998)。关于大麻素CB1和CB2受体调节剂的综述，参见Pertwee，R.G.，″Cannabinoid ReceptorLigands：Clinical and Neuropharmacological Considerations，Relevant to Future Drug Discovery and Development，″ Exp.Opin. Invest.Drugs，9(7)，1553-1571(2000)。
虽然研究正在进行，仍然需要更有效和安全的治疗，用于减少或防止体重增加。
除了肥胖之外，对酒精滥用进行治疗的需求仍未满足。酒精中毒在美国影响大约1090万男性和440万女性。每年大约100,000例死亡归因于酒精滥用或依赖。与酒精中毒有关的健康风险包括运动控制和决策受损、癌症、肝病、先天缺陷、心脏病、药物/药物相互作用、胰腺炎和人际问题。研究表明内源性大麻素调节在酒精摄入的控制中起重要的作用。已表明内源性CB1受体拮抗剂SR-141716A阻断大鼠和小鼠的自愿酒精摄入。参见Arnone，M.等人，″Selective Inhibitionof Sucrose and Ethanol Intake by SR141716，an Antagonist ofCentral Cannabinoid(CB1)Receptors，″ Psychopharmacol，132，104-106(1997)。关于综述，参见Hungund，B.L和B.S.Basavarajappa，″Are Anandamide and Cannabinoid Receptors involved in EthanolTolerance？A Review of the Evidence，″ Alcohol & Alcoholism.35(2)126-133，2000。
目前对酒精滥用或依赖的治疗一般遭受不依从或潜在的肝毒性问题，因此对于更有效地治疗酒精滥用/依赖的需求在很大程度上未得到满足。
                          发明概述
本发明提供用作大麻素受体配体(特别是CB1受体拮抗剂)的式(I)或(II)的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或该盐的前药，或者该化合物、该盐或该前药的溶剂化物或水合物
其中
R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(优选R1为取代的苯基，更优选被1-3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素(优选氯或氟)、(C1-C2)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基(优选氟代烷基)和氰基，最优选R1为2-氯苯基、2-氟苯基、2，4-二氯苯基、2-氟-4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基或2，4-二氟苯基)；
R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(优选R2为取代的苯基，更优选被1-3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素(优选氯或氟)、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基，卤代(C1-C4)烷基(优选氟代烷基)和氰基，最优选R2为4-氯苯基或4-氟苯基)；
R3为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或芳基；
R4为
(i)具有式(IA)或式(IB)的基团
Figure A20048001615900171
其中R4a为氢或(C1-C3)烷基；
R4b和R4b′各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4b或R4b′与R4e、R4e′、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
X为键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4c或R4c’与R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
Y为氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4d和R4d’一起形成3-6元部分或完全饱和的杂环、5-6元内酯环或者4-6元内酰胺环，其中该杂环、该内酯环和该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代，且该内酯环和该内酰胺环任选包含选自氧、氮或硫的附加杂原子，或者
Y为-NR4d”，其中R4d”为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代；
Z为键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；和
R4f和R4f’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代
或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
(ii)具有式(IC)的基团
其中R5和R6各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，而R7为任选取代的(C1-C4)烷基-或者含有1-2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的任选取代的4-6元部分或完全饱和的杂环，
或者R5和R6或R5和R7一起形成5-6元内酯、4-6元内酰胺或者含有1-2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的4-6元部分或完全饱和的杂环，其中该内酯、该内酰胺和该杂环任选被一个或多个取代基取代；或者
(iii)有至少一个选自以下的化学部分与其相连的氨基：(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基和完全或部分饱和的杂环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代。
在本发明的另一个实施方案中，提供式(III)或(IV)的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或该盐的前药，或者该化合物、该盐或该前药的溶剂化物或水合物
其中R1a、R1b、R2a和R2b各自独立地为卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或氰基；
n和m各自独立地为0、1或2；
R3为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或芳基；而R4为
(i)具有式(IA)或式(IB)的基团
其中R4a为氢或(C1-C3)烷基；
R4b和R4b′各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被-个或多个取代基取代，
或者R4b或R4b′与R4e、R4e′、R4f或R4f’-起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
X为键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4c或R4c’与R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
Y为氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4d和R4d’一起形成3-6元部分或完全饱和的碳环、3-6元部分或完全饱和的杂环、5-6元内酯环或者4-6元内酰胺环，其中该碳环、该杂环、该内酯环和该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代，且该内酯环和该内酰胺环任选包含选自氧、氮或硫的附加杂原子，或者
Y为-NR4d”，其中R4d”为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代；
Z为键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；和
R4f和R4f’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代
或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
(ii)具有式(IC)的基团
Figure A20048001615900221
其中R5和R6各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，而R7为(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或者含有1-2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的4-6元部分或完全饱和的杂环，
或者R5和R6或R7一起形成5-6元内酯、4-6元内酰胺或者含有1-2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的4-6元部分或完全饱和的杂环，其中该内酯、该内酰胺和该杂环任选被一个或多个取代基取代；
(iii)有至少一个选自以下的化学部分与其相连的氨基：(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基和完全或部分饱和的杂环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代；或者
(iv)有至少一个选自以下的化学部分与其相连的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基氨磺酰基、二((C1-C3)烷基)氨磺酰基、酰氧基、部分或完全饱和的杂环和部分或完全饱和的碳环，其中该化学部分任选被一个或多个取代基取代。
优选的本发明的化合物为式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或该盐的前药，或者该化合物、该盐或该前药的溶剂化物或水合物，其中R4为式(IA)的基团。优选R4b和R4b’各自独立地为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4b或R4b’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
X为键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4c与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥，而R4c’为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
Y为氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，而R4d’为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4d和R4d′一起形成3-6元部分或完全饱和的碳环、3-6元部分或完全饱和的杂环、5-6元内酯环或4-6元内酰胺环，其中该碳环、该杂环、该内酯环和该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代，且该内酯环和该内酰胺环任选包含选自氧、氮或硫的附加的杂原子，或者
Y为-NR4d”，其中R4d”为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代；
Z为键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4e与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥，而R4e’为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4e’与R4b、R4b′、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；和
R4f和R4f’各自独立地为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4f或R4f’与R4b、R4b′、R4b′、R4c或R4c′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥。
优选R4b为氢、任选取代的(C1-C3)烷基或者与R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4b′为氢、任选取代的(C1-C3)烷基或者与R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；R4f为氢、任选取代的(C1-C3)烷基或者与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；而R4f’为氢、任选取代的(C1-C3)烷基或者与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥，进一步更优选R4b、R4b′、R4f和R4f′都为氢。
如果Y为-NR4d”，则R4d”优选为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基氨基磺酰基、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代(更优选R4d”为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基氨基磺酰基、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代(优选(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基氨基磺酰基、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基、酰基和(C1-C6)烷基-O-C(O)-任选被1-3个氟取代，而杂芳基任选被1-2个独立选自氯、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基和氟取代的(C1-C3)烷基的取代基取代)；
X为-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c′各自独立地为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4c或R4c’与R4e、R4e′、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；和
Z为-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地为氢、H2NC(O)-或选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4e或R4e’与R4b、R4b′、R4c或R4c′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥。
如果Y为-C(R4d)(R4d’)-，则R4d为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代(优选R4d为氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)环烷基氨基、酰基氨基、芳基(C1-C4)烷基氨基-或杂芳基(C1-C4)烷基氨基，更优选R4d为氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C3-C6)环烷基氨基)，和
R4d’为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代(优选R4d’为(C1-C6)烷基、H2NC(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-或芳基，更优选R4d’为H2NC(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-)，
或者R4d和R4d’一起形成3-6元部分或完全饱和的碳环、3-6元部分或完全饱和的杂环、5-6元内酯环或4-6元内酰胺环，其中该碳环、该杂环、该内酯环和该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代，且该内酯环和该内酰胺环任选包含选自氧、氮或硫的附加的杂原子；
X为键或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c′各自为氢；和Z为键或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自为氢。
在另一个优选的化合物实施方案中，Y为-(C(R4d)(R4d′)-，R4b、R4b′、R4f和R4f’都为氢，R4d为氢、羟基、氨基或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-和二(C1-C4)烷基氨基-，其中该部分任选被一个或多个取代基取代(优选R4d为氢、羟基、氨基或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷氧基、酰基、(C1-C6)烷基氨基-和二(C1-C4)烷基氨基-)；和R4d’为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、芳基和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代(优选R4d′为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基和芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代)。在此实施方案中，X优选为-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c′各自独立地为氢或任选取代的(C1-C6)烷基，或者R4c或R4c′与R4e或R4e’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选R4c和R4c′各自为氢，或者R4c或R4c′与R4e或R4e’一起形成键)；和Z优选为-C(R4e)(R4e′)-，其中R4e和R4e′各自独立地为氢或任选取代的(C1-C6)烷基，或者R4e或R4e’与R4c或R4c′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选R4e和R4e′各自为氢，或者R4e或R4e’与R4c或R4c′一起形成键)。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物的另一个优选的实施方案中，Y为-C(R4d)(R4d′)-、R4b、R4b′、R4f和R4f′都为氢；而R4d和R4d’一起形成3-6元部分或完全饱和的碳环、3-6元部分或完全饱和的杂环、5-6元内酯环或4-6元内酰胺环，其中该碳环、该杂环、该内酯环和该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代，且该内酯环或该内酰胺环任选包含选自氧、氮或硫的附加的杂原子(优选R4d和R4d’一起形成5-6元内酰胺环，其中该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代且任选包含选自氮或氧的附加的杂原子)。在此实施方案中，X优选为键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c′各自独立地为氢或任选取代的(C1-C6)烷基，或者R4c或R4c′与R4e或R4e’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥(更优选X为键或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c’各自为氢)；和Z优选为键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e′)-，其中R4e和R4e’各自独立地为氢或任选取代的(C1-C6)烷基，或者R4e或R4e′与R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥(更优选Z为键或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自为氢)。
本发明的另一个实施方案是式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或该盐的前药，或者该化合物、该盐或该前药的溶剂化物或水合物，其中R4为式(IB)的基团，其中R4a如以上定义，R4b为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
R4b’为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4b或R4b’与R4e、R4e′、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
X为键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C4)烷基)2氨基、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4c与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥，而R4c′为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4c′与R4e、R4e′、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选X为键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c’各自独立地为氢或(C1-C6)烷基)；
Y为氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d′)-，其中R4d为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被-个或多个取代基取代，而R4d’为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4d和R4d’一起形成3-6元部分或完全饱和的碳环、3-6元部分或完全饱和的杂环、5-6元内酯环或4-6元内酰胺环，其中该碳环、该杂环、该内酯环和该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代，且该内酯环和该内酰胺环任选包含选自氧、氮或硫的附加的杂原子，或者
Y为-NR4d″，其中R4d″为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代(优选Y为-NR4d″-，其中R4d″为氢或选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分任选被-个或多个取代基取代)；
Z为键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4e与R4b、R4b’、R4c或R4c′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥，而R4e′为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者R4e′与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥(优选Z为键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c’各自独立地为氢或(C1-C6)烷基)；
R4f为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被-个或多个取代基取代；和
R4f’为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4f或R4f’与R4b、R4b′、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥。
本发明的另一实施方案是式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或该盐的前药，或者该化合物、该盐或该前药的溶剂化物或水合物，其中R4为式(IC)的基团，其中R5和R6各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，而R7为(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基-或含有1-2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的4-6元部分或完全饱和的杂环，或者R5和R6或R5和R7一起形成5-6元内酯、4-6元内酰胺或含有1-2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的4-6元部分或完全饱和的杂环，其中该内酯、该酰胺和该杂环任选被一个或多个取代基取代。优选R5和R6各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，而R7为(C1-C4)烷基。
优选的式(I)或(III)的化合物包括：
1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-环己基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
4-苄基-1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-哌啶-4-醇；
1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-环己基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-吡咯烷-1-基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基J-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
8-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
8-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
2-(2-氯-苯基)-7-(2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-乙基-哌啶-4-醇；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；
1-(1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酮；
1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-苯基-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-对甲苯基-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；
1-{1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酮；
1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；和
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
其药学上可接受的盐，或者该化合物或盐的水合物或溶剂化物。
更优选的式(I)或(III)的化合物包括：
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；
1-{1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酮；
1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-醇；和
1-{1-[3-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪-7-基]-4-苯基-哌啶-4-基}-乙酮；
其药学上可接受的盐，或者该化合物或盐的水合物或溶剂化物。
优选的式(II)或(IV)的化合物包括：
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-甲基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-(1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-甲基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-乙基-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-甲基氨基-吡咯烷-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-乙基氨基-吡咯烷-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吡咯烷-3-羧酸酰胺；
2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-5-甲基-2，5，7-三氮杂-螺[3.4]辛-8-酮；
2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-5-异丙基-2，5，7-三氮杂-螺[3.4]辛-8-酮；
2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-5-异丙基-7-甲基-2，5，7-三氮杂-螺[3.4]辛-8-酮；
2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4、5-d]哒嗪-4-基]-5-异丙基-7-甲基-2，5，7-三氮杂-螺[3.4]辛-8-酮；
2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-5-异丙基-2，5，7-三氮杂-螺[3.4]辛-8-酮；和
8-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
其药学上可接受的盐，或者该化合物或盐的水合物或溶剂化物。
更优选的式(II)或(IV)的化合物包括：
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-甲基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；和
8-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
其药学上可接受的盐或者该化合物或该盐的溶剂化物或水合物。
本文所述的某些化合物可以包含一个或多个手性中心；因此本领域技术人员将认识到本文所例示和讨论的化合物的所有立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)在本发明的范围内。此外，该化合物的互变异构形式也在本发明的范围内。本领域技术人员将认识到化学部分如α-氨基醚或α-氯胺可能太不稳定而不能分离，因此这些部分不构成本发明的部分。
在本发明的另一实施方案中，提供一种药物组合物，该组合物包含(1)本发明的化合物；和(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。优选该组合物包含治疗有效量的本发明的化合物。该组合物还可以包含至少一种附加的药剂(本文所述)。优选的药剂包括烟碱受体部分激动剂、类阿片拮抗剂(例如纳曲酮和纳美芬)、多巴胺能活性剂(例如阿扑吗啡)、注意涣散多动症(ADHD)药剂(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和抗肥胖剂(本文下述)。
在本发明的另一个实施方案中，一种用于治疗动物的由大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法包括给需要这种治疗的动物施用治疗有效量的本发明的化合物(或其药物组合物)的步骤。
由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍包括进食障碍(例如狂饮性进食障碍、厌食症和贪食症)、体重减轻或控制(例如卡路里或食物摄入减少和/或食欲抑制)、肥胖、抑郁、非典型性抑郁、双相性精神障碍、精神病、精神分裂症、行为成瘾、奖励相关行为的抑制(例如条件性位置逃避，例如对可卡因和吗啡诱导的条件性位置偏爱的抑制)、物质滥用、成瘾性障碍、冲动行为、酒精中毒(例如酒精滥用、成瘾和/或依赖，包括治疗戒酒、渴望减少和酒精摄入复发预防)、烟草滥用(例如抽烟成瘾、停止和/或依赖，包括用于渴望减少的治疗和抽烟的复发预防)、痴呆(包括记忆丧失、阿尔茨海默氏病、衰老性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、与年龄有关的认知衰退和轻度神经认知障碍)、男性性功能障碍(例如勃起困难)、癫痫发作障碍、癫痫症、炎症、胃肠病(例如胃肠运动或肠推进功能障碍)、注意缺陷障碍(ADD/ADHD)、帕金森病和II型糖尿病。在一个优选的实施方案中，该方法用于治疗体重减轻、肥胖、贪食症、ADD/ADHD、帕金森病、痴呆、酒精中毒和/或烟草滥用。
本发明的化合物可以与其它药学试剂联合给药。优选的药学试剂包括烟碱受体部分激动剂、类阿片拮抗剂(例如纳曲酮(包括纳曲酮储库)、安塔布司和纳美芬)、多巴胺能活性剂(例如阿扑吗啡)、ADD/ADHD药剂(例如盐酸哌甲酯(例如RitalinTM和ConcertaTM)、阿托莫西汀(例如StratteraTM)和苯丙胺(例如AdderallTM))和抗肥胖剂，例如apo-B/MTP抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1型)抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR-4激动剂、CCK-A激动剂、单胺再摄取抑制剂、拟交感神经药、β3肾上腺素能受体激动剂、多巴胺受体激动剂、黑素细胞-刺激激素受体类似物、5-HT2c受体激动剂、黑色素浓缩激素受体拮抗剂、来普汀、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、促生长激素神经肽受体拮抗剂、脂肪酶抑制剂、蛙皮素受体激动剂、神经肽-Y受体拮抗剂(例如NPY-5受体拮抗剂，例如本文以下所述的那些)、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、人刺鼠相关蛋白拮抗剂、葛瑞林受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂和神经介素U受体激动剂等等。
该联合治疗可以作为以下形式施用：(a)包含本发明的化合物、至少一种本文所述的附加的药剂和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的单一药物组合物；或者(b)包括以下的两种单独的药物组合物：(i)包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第一组合物，和(ii)包含至少一种本文所述的附加的药剂和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第二组合物。所述药物组合物可以同时或序贯并以任何顺序给药。
在本发明的另一方面，提供一种由消费者使用以治疗动物的由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的药物试剂盒。该试剂盒包括：a)包含本发明的化合物的适宜剂型；和b)描述使用该剂型治疗由大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法的说明。
本发明的另一个实施方案为包含以下的药物试剂盒：a)包含以下的第一剂型：(i)本发明的化合物和(ii)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；b)包含以下的第二剂型：(i)本文所述的附加的药学试剂和(ii)药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂；和c)容器。
                      定义
本文所用的术语“烷基”指通式CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链。例如，术语“(C1-C6)烷基”指含有1-6个碳原子的一价、直链或支链脂族基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、酰基(例如烷酰基)、烷基氨基、二烷基氨基和烷硫基的烷基部份(即烷基部分)具有如上述的相同定义。当指出是“任选取代的”时，烷基或烷基部分可以未被取代或者被一个或多个取代基取代(通常一至三个取代基，除了卤素取代基的情况，例如全氯或全氟烷基)，所述取代基独立地选自以下在关于“取代的”的定义中所列的取代基。“卤代烷基”指被一个或多个卤原子取代的烷基(例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基等)。当被取代时，烷烃基团或烷基部分优选被1-3个氟取代基或者1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、氯、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮(氧基)，更优选1-3个氟基团，或者1个选自(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6元-杂芳基、3-6元杂环、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二-(C1-C2)烷基氨基的取代基。
术语“部分或完全饱和的碳环”(也称为“部分或完全饱和的环烷基”)指部分或完全氢化的非芳香环，并可以作为单环、双环或螺环存在。除非另外指出，该碳环一般为3-8元环。例如，部分或完全饱和的碳环(或环烷基)包括诸如以下的基团：环丙基、环丙烯基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、降冰片基(二环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、二环[2.2.2]辛基等。如果指示为“任选取代的”，则该部分饱和或完全饱和的环烷基可以未被取代或者被一个或多个独立地选自以下在关于“取代的”的定义中所列的取代基的取代基取代(一般为一个至三个取代基)。取代的碳环还包括其中碳环与苯环稠合的基团(例如茚满基)。该碳环基团可以通过碳环系统内的任一碳原子连接到化学实体或部分。当被取代时，该碳环基团优选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C2-C3)链烯基、(C1-C6)亚烷基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C3)烷基氨基或酮(氧基)，更优选1或2个独立地选自以下的取代基：(C1-C2)烷基、3至6元杂环、氟、(C1-C3)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。类似地，基团(例如环烷基烷基、环烷基氨基等)的任何环烷基部分具有如上述相同的含义。
术语”部分饱和或完全饱和的杂环环“(还称为”部分饱和或完全饱和的杂环“)指部分或完全氢化并可以作为单环、双环或螺环存在的非芳香环。除非另外指出，该杂环一般为含有1-3个独立地选自硫、氧或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至6元环。部分饱和或完全饱和的杂环包括诸如以下的基团：环氧基、氮丙啶基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡啶基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-色烯基、噁嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、四氢噻吩基1，1-二氧化物等。如果指示为“任选取代的”，则该部分饱和或完全饱和的杂环基可以未被取代或者被一个或多个独立地选自以下在关于“取代的”的定义中所列的取代基的取代基(通常为1-3个取代基)取代。取代的杂环包括其中杂环与芳环或杂芳环稠合的基团(例如2，3-二氢苯并呋喃基、2，3-二氢吲哚基、2，3-二氢苯并噻吩基、2，3-二氢苯并噻唑基等)。当被取代时，该杂环基优选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C4)链烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C3)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基、氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)或酮(氧基)，更优选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C3-C6)环烷基、(C6)芳基、6元杂芳基、3至6元杂环或氟。该杂环基可以通过杂环系统内的任一环原子与化学实体或部分连接。类似地，基团(例如杂环取代的烷基、杂环羰基等)的任何杂环部分具有与以上相同的定义。
术语“芳基”或“芳香碳环”指具有单一(例如苯基)或稠合的环系统(例如萘、蒽、菲等)的芳香部分。典型的芳基为6至10元芳香碳环。如果指示为“任选取代的”，则该芳基可以未被取代或被一个或多个独立地选自以下在关于“取代的”的定义中所列的取代基的取代基取代(优选不超过3个取代基)。取代的芳基包括芳香部分的链(例如联苯、三联苯、苯基萘基等)。如果被取代的话，该芳香部分优选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、溴、氯、氟、碘、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更优选1或2个独立地选自以下的取代基：(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基。该芳基可以通过芳环系统内的任一碳原子与化学实体或部分连接。类似地，芳酰基、芳酰氧基(即(芳基)-C(O)-O-)、芳基取代的烷基等的芳基部分(即芳香部分)具有与以上相同的定义。
术语“杂芳基”或“杂芳环”指在5-10元芳环系统内含有至少一个杂原子(例如氧、硫、氮或其组合)的芳香部分(例如吡咯基、吡啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、噁唑基、咪唑基、四唑基、三嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并噁唑基等)。杂芳香部分可以由单一或稠合的环系统组成。典型的单一杂芳环为含有1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的5-6元环，而典型的稠合的杂芳环为含有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的9-10元环系统。如果指示为“任选取代的”，则该杂芳基可以未被取代或者被一个或多个独立地选自以下在“取代的”的定义中所列的取代基的取代基(优选不超过3个取代基)取代。如果被取代的话，该杂芳香部分优选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷基、(C2-C3)链烯基、芳基、杂芳基、3至6元杂环、溴、氯、氟、碘、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、芳氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C3)烷基氨基或氨基羧酸酯(即(C1-C3)烷基-O-C(O)-NH-)，更优选被1或2个独立地选自以下的取代基取代：(C1-C4)烷基、氯、氟、氰基、羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C2)烷基氨基。该杂芳基可以通过芳环系统内的任一原子与化学实体或部分连接(例如咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡啶-5-基或吡啶-6-基)。类似地，杂芳酰基(即(杂芳基)-C(O)-O-)或杂芳基取代的烷基等的杂芳基部分(即杂芳香部分)具有与以上相同的定义。
术语“酰基”指烷基、部分饱和或完全饱和的环烷基、部分饱和或完全饱和的杂环、芳基和杂芳基取代的羰基。例如，酰基包括诸如以下的基团：(C1-C6)烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、叔丁基乙酰基等)、(C3-C6)环烷基羰基(例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基等)、杂环羰基(例如吡咯烷基羰基、吡咯烷-2-酮-5-羰基、哌啶基羰基、哌嗪基羰基、四氢呋喃基羰基等)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基(例如噻吩基-2-羰基、噻吩基-3-羰基、呋喃基-2-羰基、、呋喃基-3-羰基、1H-吡咯基-2-羰基、1H-吡咯基-3-羰基、苯并[b]噻吩基-2-羰基等)。此外，酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可以是在以上各定义中所述的任一基团。如果指示为“任选取代的”，则该酰基可以未被取代或者任选被一个或多个独立地选自以下在关于“取代的”的定义中所列的取代基的取代基取代(通常1-3个取代基)，或者酰基的烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基部分可以分别如以上在关于取代基的优选的和更优选的列举中所述被取代。
术语“取代的”具体预期和允许一种或多种现有技术中常见的取代。但是，通常本领域技术人员认识到应该如此选择取代基以致于不会不利地影响化合物的药理学特性或不利地干扰药物的应用。关于以上定义的任何基团的适宜的取代基包括(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C1-C6)亚烷基(alkylidenyl)、芳基、杂芳基、3至6元杂环、卤素、(例如氯、溴、碘和氟)、氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、巯基、(C1-C6)烷硫基、芳硫基、氨基、一或二(C1-C6)烷基氨基、季铵盐、氨基(C1-C6)烷氧基、氨基羧酸酯(即(C1-C6)烷基-O-C(O)-NH-)、羟基(C2-C6)烷基氨基、氨基(C1-C6)烷硫基、氰基氨基、硝基、(C1-C6)氨基甲酰基、酮(氧基)、酰基、(C1-C6)烷基-CO2-、乙醇酰基、甘氨酰基、肼基、脒基、氨磺酰基、磺酰基、亚硫酰基、硫代(C1-C6)烷基-C(O)-、硫代(C1-C6)烷基-CO2-及其组合。在取代的组合，例如“取代的芳基(C1-C6)烷基”的情况下，芳基或烷基可以被取代，或者芳基和烷基都可以被一个或多个取代基(通常为1-3个取代基，除了全卤代情况)取代。芳基或杂芳基取代的碳环或杂环基可以是稠环(例如茚满基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基等)。
术语“溶剂化物”指式(I)、(II)、(III)或(IV)代表的化合物(包括前药及其药学上可接受的盐)与一个或多个溶剂分子形成的分子复合物。这些溶剂分子是常用于药学领域的那些，它们已知对接受者无害，例如水、乙醇等。术语“水合物”指溶剂分子为水的复合物。
术语“保护基”或″Pg″指常用于在化合物上的其它官能团反应时封闭或保护特定的官能团的取代基。例如，“氨基保护基”是封闭或保护该化合物中的氨基官能团的与氨基连接的取代基。适宜的氨基保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)。类似地，“羟基保护基”指封闭或保护羟基官能团的羟基的取代基。适宜的保护基包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基”指封闭或保护羧基官参团的羧基的取代基。常见的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph、氰基乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、2-(对甲苯磺酰基)乙基、2-(对硝基苯基亚磺酰基)乙基、2-(二苯膦基)-乙基、硝基乙基等。关于保护基和它们的应用的一般性描述，参见T.W.Greene，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
短语“治疗有效量”意指如下的本发明的化合物的量：(i)治疗或预防特定的疾病、病症或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或者(iii)预防或延迟本文所述特定的疾病、病症或障碍的一种或多种症状发生。
术语“动物”指人(男性或女性)、伴侣动物(例如狗、猫和马)、食源性动物、动物园动物、海产动物、鸟和其它类似的动物物种。“可食用动物”指食源性动物，例如牛、猪、羊和家禽。
术语“药学上可接受的”指该物质或组合物必须与其它构成配方的成分，和/或以其治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上相容。
术语“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”包括预防性(即预防疾病的)和减轻性治疗。
术语“由大麻素受体调节的”或“大麻素受体的调节”指大麻素受体的激活或失活。例如，配体可以用作激动剂、部分激动剂、反激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。
本文所用的术语“拮抗剂”包括完全拮抗剂和部分拮抗剂，以及反激动剂。
术语“CB-1受体”指G-蛋白偶联的1型大麻素受体。
术语“本发明的化合物”(除非另外特别指出)指式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物(包括式II-A、IV-A、II-B和IV-B的化合物)，其前药，该化合物和/或前药的药学上可接受的盐，和该化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂化物，以及所有的立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同位素标记的化合物。
                         发明详述
本发明提供用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的化合物及其药物制剂。
本发明的化合物可以通过包括与化学领域中已知的那些类似的方法的合成路线，特别是根据本文所含的说明来合成。原料一般可得自商业来源，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)，或者可以用本领域技术人员已知的方法容易地制备(例如通过以下文献所述的方法制备：Louis F.Fieser和Mary Fieser， Reagent for Organic Synthesis，v.1-19，Wiley，New York(1967-1999ed.)或BeilsteinHandbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括附录(还可以通过Beilstein在线数据库获得))。
为例示的目的，下述的反应方案提供用于合成本发明的化合物以及关键中间产物的潜在路线。为更为详细描述各反应步骤，参见以下实施例部分。本领域技术人员将认识到可以用其它合成路线合成本发明化合物。虽然特定的原料和试剂在该方案中作了描述并在以下作了讨论，其它原料和试剂可以容易地替代以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，许多由下述的方法制备的化合物可以进一步根据本说明书公开内容用本领域技术人员已知的常规化学方法来修饰。
在本发明的化合物的制备中，中间产物的远端官能团(例如伯或仲胺)的保护可能是必需的。对这种保护的需要将随远端官能团的性质和制备方法的条件而变。适宜的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴基-亚甲氧基羰基(Fmoc)。对这种保护的需要由本领域技术人员容易地确定。有关保护基和它们的应用的一般性描述，参见T.W.Greene. Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
以下方案I例示用于制备式(I)或(III)的本发明化合物的方法。
                     方案I
如上述，所期望的肼盐酸盐可以首先与二乙基乙炔二羧酸酯在极性溶剂(例如乙醇)中在回流条件下反应以产生吡唑酮中间产物( 1a)。适宜的肼化合物可商购得到或者可以容易地用本领域技术人员已知的方法制备。吡唑酮衍生物可以用与 Acta Chemica Hunqarica，122(3-4)，211-15(1986)所述类似的方法合成。然后可以用在极性溶剂(例如二甲基甲酰胺(DMF))中的三氯氧化磷处理吡唑酮( 1a)以产生氯代醛( 1b)。可以用与 Journal of Heterocytic Chemistry，27(2)，2434-5(1990)所述类似的方法合成氯代醛衍生物。可以使该氯代醛( 1b)与烷基或芳基有机金属试剂，例如二烷基锌、烷基氯化镁或烷基溴化镁和芳基氯化镁或芳基溴化镁反应得到中间产物醇，可以用氧化试剂，例如氯铬酸吡啶鎓(PCC)、CrO3、swern氧化条件和本领域中的化学工作者已知的其它试剂将该醇氧化成酮(1c)。用于加入有机金属试剂的条件如在Heterocycles，53(2)，381-386(2000)中所述。氧化条件如在Heterocycles，29(10)，381-386(1989)中所述。然后可以通过用与在 Pharmazie，54(2)，106-111(1999)所述的类似的方法使该氯代醛( 1b)或酮( 1c)与受保护的肼反应而由氯代醛( 1b)或酮( 1c)形成腙( 1d)。优选的保护基包括叔丁基氨基甲酰基、苄基、苄氧基氨基甲酰基、乙酰基等。优选使用叔丁基氨基甲酰基，因为它容易在环化期间脱保护。然后可以将腙( 1d)在酸性溶剂如乙酸、HCl或在DMF、二噁烷或甲苯中的pTsOH中加热至60-100℃，以得到哒嗪酮( 1e)。然后可以使该哒嗪酮( 1e)与适宜的芳基硼酸，根据 Tetrahedron，56，5499(2000)所述的方法，用四三苯膦作为催化剂反应，以得到目标芳基取代的哒嗪酮( 1f)。还可以将其它Suzuki反应条件用于制备芳基哒嗪酮(1f)(例如参见Chem.Rev.2457(1995)及其参考文献)。
可以通过在三氯氧化磷(纯)或在某些适宜溶剂如二氯乙烷中加热哒嗪酮( 1f)而将哒嗪酮(1f)容易地转化成氯化哒嗪( 1g)。可以将在文献中已知的其它卤化试剂(例如POBr3和SOCl2)用于制备卤代哒嗪( 1f)。其它离去基团如磺酸基团(例如三氟甲磺酸和甲磺酸)也可以用本领域技术人员已知的方法制备，并用于制备上述方案中的最终化合物。例如，可以根据 Indian Journal of Chemistry.Section B： Organic Chemistry Including MedicinalChemistry，29B(10)，966-9(1990)制备氯化物( 1f)。
最后，可以使该氯代哒嗪与胺亲核试剂在碱存在下，在适宜的溶剂中，在25℃至100℃反应得到目标氨基哒嗪(I)或(III)。可以将多种碱用于此反应。适宜的碱包括三乙胺、二异丙基乙基胺、碳酸钾、碳酸钠、氟化钾等。适宜的溶剂包括乙醇、DMF、DMSO、甲苯等。
以下方案II例示式(II)或(IV)的本发明化合物的一种制备方法，其中R3为氢。
Figure A20048001615900471
L1和L2＝离去基团       (II-A)或(IV-A)
                   方案II
可以通过以下方法制备中间产物( 2a)：在惰性气氛条件下用三甲基铝处理具有所需的R2基团的适宜的胺，然后与具有所需的R1基团的适宜的氰化物缩合。适宜的胺包括取代的苯基胺(例如4-氯苯基胺、4-氟苯基胺、4-溴苯基胺、4-碘苯基胺、4-氰基苯基胺等)吡啶-2-基胺、吡啶-3-基胺、吡啶-4-基胺、取代的吡啶基胺(例如2-二甲基氨基吡啶-5-基胺、2-甲氧基吡啶-5-基胺、5-氯吡啶-2-基胺、5-甲基吡啶-2-基、5-甲氧基吡啶-2-基胺、3-氯吡啶-4-基胺、2-N-吗啉基吡啶-5-基等)和其它可商购得到的或者容易合成的取代的或未取代的芳基和杂芳基胺。适宜的氰基化合物包括取代的苄腈(例如2-氯苄腈、2-氟苄腈、2-甲氧基苄腈、2-甲基苄腈、2，4-二氯苄腈、2，4-二氟苄腈、2-氯-4-氟苄腈、2-氯-4-甲基苄腈、2，4-二甲氧基苄腈、2-甲基-4-氯苄腈等)、氰基-取代的吡啶(例如4-氰基-3-氯吡啶)和其它可商购得到的或容易合成的取代或未取代的芳基或杂芳基腈。
然后可以用与Khanna，I.K.等人在J.Med.Chem.，40，1634(1997)所述的类似的方法使将中间产物( 2a)与3-溴-2-氧代-丙酸酯缩合产生环化的4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑酯I-b。例如，将脒中间产物( 2a)在极性溶剂(例如异丙醇)中，在弱碱(例如碳酸氢钠)存在下回流。一般来说，该反应(即环化，然后脱水)直接进行得到目标咪唑酯中间产物( 2c)。在某些情况下，可能需要用酸催化剂(例如在回流甲苯中的甲苯磺酸)将甲醇缩合产物 2b脱水得到目标咪唑酯( 2c)。
可以用本领域技术人员已知的标准脱水方法由4-羟基-4，5-二氢中间产物( 2b)制备咪唑酯( 2c)。例如，可以用在回流甲苯中的对甲苯磺酸一水合物处理中间产物( 2b)。作为可替代的选择，可以在碱(例如三乙胺)存在下用甲磺酰氯处理中间产物( 2b)。
可以用卤化试剂如溴、N-溴代琥珀酰亚胺、碘、N-碘代琥珀酰胺，在适宜的质子溶剂如冰醋酸或三氟乙酸或质子惰性溶剂如乙腈、乙醚或THF中，在35℃-100℃的反应温度下，由咪唑酯( 2c)合成中间产物(2d，其中L1为卤素)。在一个优选的实例中，用在冰醋酸中的溴于室温下处理中间产物(2c)。用烷基锂碱，优选n-BuLi或叔丁基锂，或烷基格林试剂如MeMgBr或EtMgBr，在极性质子惰性溶剂如二乙醚、二噁烷或THF中，在-100℃至-78℃的反应温度下进行( 2d)的金属转移，然后用甲酰基等价物如DMF、甲酰基哌啶或甲酸乙酯进行处理，得到醛衍生物( 2e)。作为可替代的选择，可以由( 2c)直接制备( 2e)，通过用POCl3或POBr3在溶剂如DMF中于35℃-100℃的反应温度下处理，然后进行水解，或者在质子惰性溶剂如CH2Cl2或二氯乙烷中制备数当量的Vilsmeier试剂(在DMF中的POC13或POBr3)，然后水解。
还可以通过以下方案III所示的可替代选择的路线合成醛中间产物(2e)
                       方案III
可以使中间产物( 2a)与4-羟基取代基上有适宜的保护基的3-溴-4-羟基-2-氧代-丁酸烷基酯衍生物缩合以产生环化中间产物( 3b)，该产物可以如前述脱水得到咪唑酰基中间产物( 3c)。然后可以通过本领域技术人员已知的标准方法除去中间产物( 3c)的5-羟基甲基上的保护基(Pg)。然后可以用与 Tett.Lett.，35，9391-4(1994)或 J. Het.Chem.，39，841-844(2002)所述的类似的氧化方法将中间产物( 3d)转化成( 2e)。例如，用草酰氯、DMSO和叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙基胺，在卤化溶剂如CH2Cl2或CHCl3中处理5-羟基甲基咪唑基衍生物( 3d)。作为可替代的选择，用在极性或非极性溶剂如MeOH、丙酮、二噁烷、乙醚、CH2Cl2或CHCl3中的MnO2氧化中间产物(3d)。
1，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮杂环如( 2g)可以由中间产物如( 2e)使用类似于 Chem.Pharm.Bull.，50，754-759(2002)或 J. Org.Chem.，57，3776-80(1992)所述的方法制备。在一个优选的实施例中，在适宜的酸催化剂如乙酸或硫酸存在下，在非极性溶剂如苯、甲苯、二甲苯或氯苯中，于50℃至130℃的温度下用含水肼处理醛中间产物( 2e)。有时分离该亚肼基甲基中间产物( 2f)并通过在非极性溶剂如苯、甲苯、二甲苯或氯苯中，在酸催化剂如乙酸存在下，在80℃至130℃的温度下进行环化而将其转化成目标中间产物( 2g)。可以在最初的缩合反应中使用一保护的肼衍生物如叔丁基肼基甲酸酯代替肼，但必须使用标准方法除去叔丁基保护基。
可以通过用卤化试剂(例如SOCl2、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、PBr3或PPh3/NBS)，在存在或不存在碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、N，N-二乙基苯胺)的情况下，在惰性溶剂如甲苯、二甲苯、二噁烷中，在-40℃至200℃的温度下进行处理而完成1，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮中间产物( 2g)至4-卤代-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪中间产物( 2h)的转化。卤化剂如果过量使用的话，可以用作溶剂。在一个优选的实施例中，可以用POCl3在回流条件下处理中间产物( 2g)。
关于R4为式(IA)的氨基或被一个或多个上述的取代基取代的氨基的本发明的化合物，可以通过中间产物( 2h)和相应的氨基化合物(R4-H)之间的偶合反应引入R4以产生最终的化合物。例如，一般将中间产物( 2h)与期望的胺(R4-H)一起搅拌。该胺可以用作溶剂(例如丁基胺、吗啉、吡咯烷)，或者可以加入溶剂(例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺)以有助于溶解反应物，和/或提供一种具有适宜的回流温度以完成取代的介质。可以将反应反应加热以加速该过程。适宜的反应温度范围为大约-40℃至100℃，并优选在大约30℃下进行。此外，可以用适宜的碱(例如三乙胺、二异丙基乙基胺)终止在此过程中产生的酸。适宜的氨基化合物可以商购得到，或者容易地用本领域技术人员已知的标准方法制备。优选的氨基化合物(R4-H)包括如下述的4-烷基氨基哌啶-4-甲酰胺(方案V)和3-烷基氨基吖丁啶-3-甲酰胺。
R3＝烷基或芳基的式(II)或(IV)的化合物可以通过方案IV所示的路线制备。
Figure A20048001615900511
                     方案IV
可以由( 2d)的中间产物(如上述制备)的锂阴离子和适宜的酰基化试剂如酯、酰胺或酰基氯衍生物，在极性质子惰性溶剂如THF、乙醚或二噁烷中，在-100℃至0℃的温度下制备中间产物( 4e)。然后可以通过与以上方案II关于式(II)或(IV)的化合物(其中R3＝H，即式II-A或IV-A的化合物)的制备所述的相同方法将中间产物( 4e)转化成R3＝烷基或芳基衍生物的式(II-B)或(IV-B)的化合物。
可以用本领域技术人员已知的标准方法将R4为伯或仲胺的本发明的化合物烷基化、磺化和/或酰基化得到另外的衍生物(例如烷基胺、二烷基胺、磺酰胺、酰胺、氨基甲酸酯、脲等)。
许多式(IA)的胺化合物可以得自商业来源，或者由本领域技术人员容易得到的已知方法制备。式(IA)的胺化合物的代表性制备在以下实施例中例示。式(IA)的4-氨基哌啶-4-甲酰胺基团和式(IA)的4-氨基-4-氰基哌啶基团以及它们的苄基保护的前体的制备如P.A.J.Janssen在美国专利3,161,644，C.van de Westeringh等人在 J. Med.Chem.，7，619-623(1964)和K.A.Metwally等人在 J. Med.Chem.，41，5084-5093(1998)中所述，其中以上4-氨基为未被取代、一取代、二取代或杂环的一部分。相关的二环衍生物如K.Frohlich等人在 Tetrahedron，54，13115-13128(1998)及其所含的参考资料中所述。式(IA)的螺取代的哌啶如P.A.J.Janssen在美国专利3,155,670，K.A.Metwally等人在 J.Med Chem.，41，5084-5093(1998)中，T.Toda等人在 Bull.Chem.Soc.Japan，44，3445-3450(1971)中，以及W.Brandau和S.Samnick在WO 9522544中所述。3-氨基吖丁啶-3-甲酰胺的制备如A.P.Kozikowski和A.H.Fauq在 Synlett，783-784(1991)中所述。优选的式(IA)的4-烷基氨基-哌啶-4-甲酰胺基团的制备如以下方案V所述。相应的3-烷基氨基吖丁啶-3-甲酰胺和3-烷基氨基吡咯烷-3-甲酰胺可以类似的方式制备。螺取代的衍生物可以通过类似于以上参考文献所含的方法得到。
n和m＝0或1
                       方案V
首先保护4-哌啶酮的氨基得到中间产物( 5a)。有用的保护基为苄基。4-哌啶酮及其衍生物可以商购自多种来源(例如InterchemCorporation，Paramus，NJ和Sigma-Aldrich Co..St.Louis，MO)；然后使哌啶酮( 5a)与目标烷基胺和氰化钾在水性HCl/乙醇溶剂混合物中于大约0℃至大约30℃反应产生氰基中间产物( 5b)。用酸和水将该氰基转化成对应的酰胺。然后对于所用的特定保护基用常规方法除去保护基。例如，可以通过在Pd/C存在下进行氢化而除去苄基-保护基。
对于R4为未被取代或取代的烷氧基的本发明的化合物，可以用所需的醇在碱(例如叔丁醇钾)和质子惰性溶剂(例如THF)存在下处理中间产物( 2h或 4h)。适宜的醇可以商购得到或者容易地用本领域技术人员已知的标准方法制备。
可以用本领域技术人员已知的常规的分离和纯化的方法和/或技术分离本发明的化合物，以及与其相关的多种中间产物。这些技术是本领域技术人员已知的，例如可以包括所有类型的色谱法(高压液相色谱法(HPLC)、使用普通吸附剂如硅胶的柱色谱法和薄层色谱法)、重结晶法和差别性(即液-液)萃取技术。
本发明的化合物可以以其本身或者以它的药学上可接受的盐、溶剂化物和/或水合物的形式被分离和使用。术语“盐”指本发明的化合物的无机和有机盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间现场制备，或者通过单独分开地使该化合物或前药与适宜的有机或无机酸或碱反应，并分离如此形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、苯磺酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、硼酸盐、乳酸盐、磷酸盐、六氟磷酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、甲苯磺酸盐、甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。优选的本发明的化合物的盐为盐酸盐。盐可以包括基于碱金属和碱土金属如钠、锂、钾、钙、镁等的阳离子，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙胺、乙基胺等。例如参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)。
术语“前药”意指在体内转化得到式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。该转化可以通过多种机理发生，例如通过在血液中水解。关于前药的使用讨论由以下文献提供：T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs asNovel Delivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series以及Bioreversible Carriers，Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。
例如，如果本发明的化合物包含羧酸官能团，则前药可以包含通过用诸如以下的基团替代酸基团的氢原子而形成的酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
类似地，如果本发明的化合物包含醇官能团，则可以通过用诸如以下的基团替代醇基团的氢原子来形成前药：(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各个α-氨基酰基选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过除去半缩醛形式的糖的羟基得到的基团)。
如果本发明的化合物引入胺官能团，则可以通过用诸如以下的基团替代胺基团中的氢原子来形成前药：R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或者R-羰基为天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY′，其中Y’为H、(C1-C6)烷基或苄基；-C(OY0)Y1，其中Y0为(C1-C4)烷基，而Y1为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基；-C(Y2)Y3，其中Y2为H或甲基，而Y3为一-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。
本发明的化合物可以包含不对称或手性中心，因此存在不同的立体异构体形式。意图使本发明的化合物的所有立体异构体形式及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的组成部分。此外，本发明包括所有的几何和位置异构体。例如，如果本发明的化合物引入双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物包括在本发明的范围内。由杂芳环氮进行N-氧化得到的单一的位置异构体和位置异构体的混合物也在本发明的范围内。
非对映异构体混合物可以基于它们的物理化学差异，通过本领域技术人员已知的方法，例如色谱法和/或分级结晶法，分离成为它们的单独的非对映异构体。可以通过与适宜的旋光化合物(例如手性助剂如手性醇或Mosher酰氯)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如水解)成为相应的纯对映异构体，而分离对映异构体。而且，本发明的某些化合物可以是阻旋异构体(例如取代的联芳基)，且它们被认为是本发明的部分。对映异构体还可以通过使用手性HPLC柱来分离。
本发明的化合物可以非溶剂化和与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等形成的溶剂化物的形式存在。本发明意在包括溶剂化物和非溶剂化物形式。
本发明的化合物还可以不同的互变异构体形式存在，且所有这些形式包含在本发明的范围之内。例如，所有互变异构体形式的三嗪酮部分包括在本发明的范围内。而且，例如所有的酮-烯醇和亚胺-烯胺形式的化合物包含在本发明的范围内。
本发明还包括同位素标记的与本文所述的相同的本发明的化合物，除了一个或多个原子被原子量或质量数不同于在自然界通常发现的原子量或质量数的原子替代之外。可以引入本发明化合物的同位素的实例包括以下元素的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl。
某些同位素标记的本发明的化合物(例如用3H和14C标记的那些)用于化合物和/或底物组织分布试验。特别优选氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因为它们容易制备和检测。而且，较重的同位素如氘(即2H)进行取代可以提供由较大的代谢稳定性导致的某些治疗优点(例如体内半衰期增加或剂量需求减小)，因而在某些情况下可能是优选的。正电子发射同位素，例如15O、13N、11C和18F用于正电子发射体层摄影术(PET)研究，以检查底物受体占用率。同位素标记的本发明的化合物一般可以遵循类似于在方案和/或下文实施例中所公开的方法，通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
本发明的另一方面是一种治疗动物的由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的动物施用治疗有效量的本发明的化合物或含有有效量的本发明的化合物与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。
该方法特别可用于治疗由大麻素受体(特别是CB1受体)拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍。
初步研究表明，以下的疾病、病症和/或障碍由大麻素受体拮抗剂调节：进食障碍(例如狂饮性进食障碍、厌食症和贪食症)、体重减轻或控制(例如卡路里或食物摄入减少和/或食欲抑制)、肥胖、抑郁、非典型性抑郁、双相性精神障碍、精神病、精神分裂症、行为成瘾、奖励相关行为的抑制(例如条件性位置逃避，例如对可卡因和吗啡诱导的条件性位置偏爱的抑制)、物质滥用、成瘾性障碍、冲动行为、酒精中毒(例如酒精滥用、成瘾和/或依赖，包括治疗戒酒、渴望减少和酒精摄入复发预防)、烟草滥用(例如抽烟成瘾、停止和/或依赖，包括用于渴望减少的治疗和抽烟的复发预防)、痴呆(包括记忆丧失、阿尔茨海默氏病、衰老性痴呆、血管性痴呆、轻度认知缺损、与年龄有关的认知衰退和轻度神经认知障碍)、男性性功能障碍(例如勃起困难)、癫痫发作障碍、癫痫症、炎症、胃肠病(例如胃肠运动或肠推进功能障碍)、注意缺陷障碍(ADD，包括注意涣散多动症(ADHD))、帕金森病和II型糖尿病。因此，本文公开的本发明的化合物用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍。因此，本发明的化合物(包括其中所用的组合物和方法)可以用于制备用于本文所述治疗应用的药物。
大麻素受体拮抗剂可对其有效的其它疾病、病症和/或障碍包括：经前综合征或黄体晚期综合征、偏头痛、惊恐性障碍、焦虑、创伤后综合征、社会恐怖症、非痴呆个体的认知缺损、非记忆缺失性轻度认知缺损、手术后认知衰退、与冲动行为有关的障碍(例如分裂行为障碍(例如焦虑/抑郁、执行功能改善、抽动障碍、品行障碍和/或对立违抗性障碍)、成人人格障碍(例如边缘人格障碍和反社会性人格障碍)、与冲动行为有关的疾病(例如物质滥用、性欲例错和自残)和冲动控制障碍(例如间歇性暴发性障碍、偷窃狂、纵火癖、病理性赌博和拔毛狂))、强制性障碍、慢性疲乏综合征、男性性功能障碍(例如旱泄)、女性性功能障碍、睡眠障碍(例如睡眠呼吸暂停)、孤独癖、缄默症、神经变性运动障碍、脊髓损伤、中枢神经系统损害(例如外伤)、中风、神经变性疾病或者中毒性或感染性CNS疾病(例如脑炎或脑膜炎)、心血管疾病(例如血栓形成)和糖尿病。
因此，本文所述的本发明的化合物用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍。因此，本发明的化合物(包括其中所用的组合物和方法)可以用于制备用于本文所述治疗应用的药物。
本发明的化合物可以大约0.7mg至大约7,000mg每天的剂量水平施用于患者。对于体重为大约70kg的正常成人而言，大约0.01mg至大约100mg每千克体重的剂量通常是足够的。但是，可能需要根据被治疗的受试者的年龄和重量、目标给药途径、被施用的特定化合物等对常规剂量范围进行某些变化。特定患者的剂量范围和最佳剂量的确定在受益于本说明书的本领域技术人员的能力范围之内。还要指出的是本发明的化合物可以用于持续释放、控制释放和延时释放制剂，所述剂型对本领域技术人员来说也是已知的。
本发明的化合物还可以与用于治疗本文所述的疾病、病症和/或障碍的其它药物试剂联合使用。因此，还提供包括将本发明的化合物与其它药物试剂联合给药的治疗方法。可以与本发明的化合物联合使用的适宜的药物试剂包括抗肥胖剂，例如载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD 1型)抑制剂、肽YY3-36或其类似物、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺再摄取抑制剂(例如西布曲明)、拟交感神经药、β3-肾上腺素能受体激动剂、多巴胺激动剂(例如溴隐亭)、黑素细胞-刺激激素受体类似物、5HT2c激动剂、黑色素浓缩激素拮抗剂、来普汀(OB蛋白)、来普汀类似物、来普汀受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(例如tertrahydrolipstatin，即奥利斯特)、厌食药(例如蛙皮素激动剂)、神经肽-Y受体拮抗剂(例如NPY Y5受体拮抗剂，例如在以下文献中所述的螺化合物：美国专利6,566,367；6,649,624；6,638,942；6,605,720；6,495,559；6,462,053；6,388,077；6,335,345；和6,326,375；美国公开2002/0151456和2003/036652；和PCT公开WO 03/010175、WO03/082190和WO 02/048152)、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、阿立新受体拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(例如可购自RegeneronPharmaceuticals，Inc.，Tarrytown，NY和Procter & GambleCompany，Cincinnati，OH的AxokineTM)、人刺鼠相关蛋白(AGRP)、葛瑞林受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反激动剂、神经介素U受体激动剂等。其它抗肥胖剂，包括下述的优选的药剂，是已知的，或对于本领域技术人员而言根据本说明书是显而易见的。
特别优选选自以下的抗肥胖剂：奥利斯特、西布曲明、溴隐亭、麻黄素、来普汀、伪麻黄素；肽YY3-36或其类似物；和2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺。优选本发明的化合物和联合治疗的给药与锻炼和合理饮食相结合。
用于本发明的组合、药物组合物和方法的代表性的抗肥胖剂可以用本领域技术人员已知的方法制备，例如西布曲明可以如美国专利4,929,629所述制备；溴隐亭可以如美国专利3,752,814和3,752,888所述制备；奥利斯特可以如美国专利5,274,143、5,420,305、5,540,917和5,643,874所述制备；PYY3-36(包括类似物)可以如美国公开2002/0141985和WO 03/027637所述制备；而NPY Y5受体拮抗剂2-氧代-N-(5-苯基吡嗪基)螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺可以如美国公开2002/0151456所述制备。其它有用的NPY Y5受体拮抗剂包括在PCT公开03/082190中所述的那些，例如3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺；3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)-螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]-1′-甲酰胺；N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，[4′-哌啶]-1′-甲酰胺；反式-3′-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)]螺[环己烷-1，1′(3′H)-异苯开呋喃]-4-甲酰胺；反式-3′-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1′(3′H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1，(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1′-环己烷]-4′-甲酰胺；和它们的药学上可接受的盐和酯。所述上述的美国专利和公开在本文被引用以供参考。
可以与本发明的化合物联合给药的其它适宜的药学试剂包括设计用于治疗烟草滥用的药剂(例如烟碱受体部分激动剂、安非拉酮盐酸盐(还已知商品名为ZybanTM)和烟碱替代治疗剂)、用于治疗勃起功能障碍的药剂(例如多巴胺能活性剂，例如阿扑吗啡)、ADD/ADHD药剂(例如RitalinTM、StratteraTM、ConcertaTM和AdderallTM)和用于治疗酒精中毒的药剂，例如类阿片拮抗剂(例如纳曲酮(还已知商品名为ReViaTM)和纳美芬)、双硫仑(还已知商品名为AntabuseTM)和阿坎酸(还已知商品名为CampralTM))。此外，用于减轻酒精戒断综合征的药剂也可以共同给药，例如苯二氮草、β-阻滞剂、可乐定、卡马西平、普瑞巴林和加巴喷丁(NeurontinTM)。酒精中毒的治疗优选与包括如下组成的行为疗法联合施用：动机增强治疗、认知行为治疗，并被治疗安排至自助小组，包括酒精匿名(AA)。
可以使用的其它药物试剂包括抗高血压剂；抗炎剂(例如COX-2抑制剂)；抗抑郁剂(例如盐酸氟西汀(ProzacTM))；认知改善剂(例如盐酸多奈哌齐(AirceptTM)和其它乙酰胆碱酯酶抑制剂)；神经保护剂(例如美金刚)；抗精神病药(例如齐拉西酮(GeodonTM)、利培酮(RisperdalTM)和奥氮平(ZyprexaTM))；胰岛素和胰岛素类似物(例如LysPro胰岛素)；GLP-1(7-37)(胰岛托品)和GLP-1(7-36)-NH2；磺酰脲和其类似物：氯磺丙脲、格列苯脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、Glypizide、格列美脲、瑞格列奈、氯茴苯酸；双胍：二甲双胍、苯乙福明、丁福明；α2-拮抗剂和咪唑啉：咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生；其它胰岛素促分泌素：利诺格列、A-4166；格列酮：环格列酮、Actos(匹格列酮)、恩格列酮、曲格列酮、达格列酮、Avandia(BRL49653)；脂肪酸氧化抑制剂：氯莫克舍、乙莫克舍；α-糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、MDL-25,637、卡格列波糖、MDL-73,945；β-激动剂：BRL 35135、BRL37344、RO 16-8714、ICI D7114、CL 316,243；磷酸二酯酶抑制剂：L-386,398；降脂剂：苯氟雷司：氟苯丙胺；钒酸盐和钒复合物(例如Naglivan)和过氧化钒复合物；胰岛淀粉样多肽拮抗剂；胰高血糖素拮抗剂；糖原异生抑制剂；生长激素释放抑制激素类似物；抗脂解剂：烟酸、阿西莫司、WAG994、普兰林肽(SymlinTM)、AC 2993、纳格列奈、醛糖还原酶抑制剂(例如唑泊司他)、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨糖醇脱氢酶抑制剂、钠-氢交换剂1型(NHE-1)抑制剂和/或胆固醇生物合成抑制剂或胆固醇吸收抑制剂，特别是HMG-CoA还原酶抑制剂(例如阿伐他汀或其半钙盐)或HMG-CoA合酶抑制剂，或者HMG-CoA还原酶或合酶基因表达抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸螯合剂、贝特类、ACAT抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、抗氧剂或烟酸。本发明的化合物还可以与用于降低血浆胆固醇水平的天然存在的化合物联合给药。这种天然存在的化合物通常称为营养制品，且包括例如大蒜提取物、Hoodia植物提取物和烟酸。
附加的药物试剂(例如抗肥胖剂)的剂量一般也取决于多种因素，包括被治疗的受试者的健康、期望的治疗程度、同时治疗的性质和种类(如果有的话)和治疗的频率以及目标效果的性质。一般地，抗肥胖剂的剂量范围为大约0.001mg至大约100mg每千克个体体重每天，优选为大约0.1mg至大约10mg每千克个体体重每天。但是，一般还可能需要根据被治疗的受试者的年龄和体重、期望的给药途径、施用的特定抗肥胖剂等对常规剂量范围作一些变化。特定患者的剂量范围和最佳剂量的确定也在受益于本说明书的本领域技术人员的能力范围内。
如上述，本发明的化合物用于治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症和/或障碍；因此本发明的另一个实施方案是包含治疗有效量的本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的药物组合物。作为可替代的选择，本发明的化合物可以与至少一种也优选以药物组合物的形式给药的附加的药剂联合给药(本文称为“组合”)。本发明的化合物或组合可以任何常规的口服、直肠、透皮、肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下)、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、局部(例如粉剂、软膏或滴剂)或口含或鼻用剂型给药。在本发明的组合方面，可以将本发明的化合物和至少一种其它药物试剂(例如上述的抗肥胖剂)单独地或者在包含二者的药物组合物中给药。通常优选这种给药为口服。但是，如果被治疗的受试者不能吞咽，或者口服有障碍或不理想，则肠胃外或透皮给药可能是适宜的。
当施用组合时，这种给药可以在时间上序贯的或者同时的，通常优选同时的方法。对于序贯给药，该组合可以任何顺序给药。通常优选这种给药为口服，特别优选这种给药为口服和同时给药。如果该组合为序贯给药，则本发明的化合物和附加的药物试剂的给药可以采用相同或不同的方法。
一种典型的制剂通过将本发明的化合物与赋形剂、稀释剂或载体混合来制备。适宜的赋形剂、稀释剂和载体对本领域技术人员来说是已知的，包括诸如以下的材料：糖、蜡、水溶性和/或可膨胀的聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等。所用的特定赋形剂、稀释剂或载体将取决于应用本发明化合物的方式和目的。一般在本领域技术人认为对哺乳动物给药安全(GRAS)的溶剂的基础上选择溶剂。通常安全的溶剂是无毒的水性溶剂，例如水和在水中可溶解或可混溶的其它无毒性溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、缓冲剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧剂、不透明剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、芳香剂、调味剂和其它已知的添加剂，以提供精致的药物(即本发明的化合物或其药物组合物)形式，或者有助于制备药品(即药物)。
可以用常规的溶解和混合方法制备制剂。例如，在一种或多种上述的赋形剂存在下，将填充药物(即本发明的化合物或稳定形式的化合物(例如与环糊精衍生物或其它已知的络合试剂形成的复合物)溶于适宜的溶剂。
适于肠胃外注射的组合物一般包括药学上可接受的无菌水性或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液。该组合物一般包含用于重组成无菌注射溶液或分散液的无菌赋形剂、稀释剂或载体。
适宜的水性或非水赋形剂、稀释剂或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、它们的适宜混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如可以通过使用包衣，例如卵磷脂，在分散液的情况下通过保持所需的粒径，并通过使用表面活性剂，来保持适宜的流动性。
这些组合物还可包含助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。可以用多种抗细菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来防止组合物的微生物污染。还期望包含等渗试剂，例如糖、氯化钠等。可以通过使用能够延长吸收的试剂，例如一硬脂酸铝和明胶使可注射的药物组合物的吸收延长。
用于口服的固体剂型包括胶囊、片剂、粉剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，将本发明的化合物或组合与至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合。适宜的赋形剂、稀释剂或载体包括柠檬酸钠或磷酸二钙，或者(a)填充剂或膨胀剂(例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露醇、硅酸等)；(b)粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、阿拉伯胶等)；(c)湿润剂(例如甘油等)；(d)崩解剂(例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些复合硅酸盐、碳酸钠等)；(e)溶解延缓剂(例如石蜡等)；(f)吸收加速剂(例如季铵化合物等)；(g)湿润剂(例如鲸蜡醇、甘油一硬脂酸酯等)；(h)吸附剂(例如高岭土、膨润土等)；和/或(i)润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠等)。在胶囊和片剂的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可以用作使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软或硬填充明胶胶囊的填充物。
固体剂型如片剂、糖衣丸、胶囊和颗粒剂可以用包衣和外壳，例如肠衣和本领域中已知的其它包衣来制备。它们还可以包含遮光剂，且还可以是以延时的方式释放本发明的化合物和/或附加的药物试剂的组合物。可以使用的包埋组合物的实例为聚合物质和蜡。该药物还可以是微胶囊化形式，如果合适的话，含有一种或多种上述赋形剂。
用于口服的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了本发明的化合物或组合之外，该液体剂型可以包含赋形剂、稀释剂或载体。适宜的赋形剂、稀释剂或载体包括添加剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺，油(例如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油等)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或这些物质的混合物等。其它适宜的添加剂(即赋形剂、稀释剂或载体)包括湿润剂、乳化剂和助悬剂、增甜剂、调味剂和芳香剂。
除了本发明的化合物或组合之外，悬浮液还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶或这些物质的混合物等。
用于直肠或阴道给药的组合物优选包括栓剂，它可以通过将本发明的化合物或组合与适宜的非刺激性赋形剂、稀释剂或载体混合而制备，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，它们在普通的室温下为固体但在体温下为液体，从而在直肠或阴道腔内熔化，借此释放活性组分。
用于本发明的化合物和本发明的化合物与抗肥胖剂的组合的局部给药的剂型可以包括软膏、粉剂、喷雾剂和吸入剂。将药物在无菌条件下与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂相混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液也期望包括在本发明的范围内。
本发明的化合物或组合一般制成药物剂型，以提供容易控制的药物剂量，并给患者提供精致和容易操作的产品。然后可以根据给药方法以不同的方式包装所用的药物组合物(或制剂)。一般而言，用于分发的物品包括其中已存放适宜形式的药物制剂的容器。适宜的容器对本领域技术人员而言是已知的，它包括诸如以下的材料：例如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属柱体等。该容器还可包括用于防止不小心触及包装内容物的防干扰装置。此外，该容器上存在描述容器内容物的标签。该标签还可包括适宜的警告。
以下的段落描述用于非人动物的例举性制剂、剂量等。本发明的化合物或组合(即本发明化合物和至少一种附加的药剂)可以口服给药或非口服给药(例如通过注射)。
施用一定量的本发明的化合物(或组合)使有效剂量被接受。一般而言，动物的口服日剂量为大约0.01至大约1,000mg/kg体重，优选大约0.01至大约300mg/kg体重。
本发明的化合物(或组合)可以方便地在饮用水中携带以使治疗剂量的化合物与每目的水供应一起被摄入。可以直接量取该化合物至饮用水，优选为液体、水溶性浓缩物的形式(例如水溶性盐的水溶液)。
还可以方便地将本发明的化合物(或组合)本身直接加到饲料，或者以动物饲料添加剂的形式(也称为预混合物或浓缩物)加到饲料。该化合物与赋形剂、稀释剂或载体的预混合物或浓缩物更常用于在饲料中包含药剂。根据需要，适宜的载体为液体或固体，例如水、多种粗粉如苜蓿草粉、大豆粉、棉籽油粉、亚麻籽油粉、玉米棒子粉和玉米粉、糖蜜、尿素、骨粉和矿物混合物，例如其常用于家禽饲料中。一种特别有效的载体是各动物饲料本身；即小部分这种饲料。该载体促进化合物在掺有预混合物的最终饲料中均匀分布。优选将该化合物充分混入预混合物，然后混入饲料。在这方面，可以将该化合物分散或溶于适宜的油状赋形剂，例如大豆油、玉米油、棉籽油等，或者溶于挥发性有机溶剂，然后与载体混合。可以认识到，浓缩物中的化合物的比例可以有宽变化，因为可以通过将适宜比例的预混合物与饲料混合来调节最终饲料中的化合物的量，以得到期望水平的化合物。
可以由饲料制造者如上述将高效浓缩物与蛋白质载体，例如大豆油粉和其它粗粉混合产生适于直接给动物喂饲的浓缩的添加物。在这些情况下，允许动物食用常规的膳食。作为可替代的选择，可以直接将这些浓缩的添加剂加到饲料以产生含有治疗有效水平的本发明的化合物的营养均衡的最终饲料。通过标准方法，例如在双筒混合机中将混合物充分混合以确保均匀性。
如果将添加物用作饲料的顶肥，它同样可以有助于确保该化合物均匀分配进入被覆盖的饲料的顶部。
一般通过将本发明的化合物与足量的动物饲料混合来准备用于有效地增加瘦肉沉积和改善瘦肉与脂肪比率的饮用水和饲料，以在饲料或水中提供大约10-3至大约500ppm化合物。
优选的加药的猪、牛、绵羊和山羊饲料一般包含大约1至大约400克的本发明的化合物(或组合)每吨饲料，对于这些动物的最佳量一般为大约50至大约300克每吨饲料。
优选的家禽和家养宠物饲料一般包含大约1至大约400克和优选大约10至大约400克的本发明的化合物(或组合)每吨饲料。
为进行动物的肠胃外给药，可以将本发明的化合物(或组合)制成糊或丸的形式，并作为植入物，通常在动物的头或耳皮肤下方给药，在所述动物中寻求增加瘦肉存量，并改善瘦肉与脂肪的比率。
一般地，肠胃外给药包括注射足量的本发明的化合物(或组合)，以给动物提供大约0.01至大约20mg/kg/天体重的药物。优选的用于家禽、猪、牛、绵羊、山羊和家养宠物的剂量范围为大约0.05至大约10mg/kg/天体重的药物。
可以通过将药物分散在药学上可接受的油，例如花生油、芝麻油、玉米油等来制备糊剂。
含有有效量的本发明的化合物、药物组合物或组合的丸剂可以通过将本发明的化合物或组合与稀释剂如碳蜡、巴西棕榈蜡等混合来制备，并可以加入润滑剂如硬脂酸镁或硬脂酸钙以改善制丸工艺。
当然已认识到可以给动物施用多于一个丸剂以获得理想的剂量水平，从而使瘦肉存量增加，并改善期望的瘦肉与脂肪的比率。而且，还可以在动物治疗期间周期性地作植入物以在动物体中保持合适的药物水平。
本发明具有许多有利的兽医学特征。对于希望增加宠物的苗条程度和/或修整不期望的脂肪的宠物所有者或兽医而言，本发明提供实现此目的的方法。对于家禽、牛和猪饲养者而言，使用本发明的方法产生更瘦的动物，这在肉类加工业中可以博得更高的销售价格。
通过以下实施例例示本发明的实施方案。但是，应该理解本发明的实施方案不限于这些实施例的具体细节，因为其它变型对于本领域技术人员来说是已知的，或者根据本说明书是显而易见的。
                       实施例
除非另外指出，原料一般得自商业来源，例如Aldrich ChemicalsCo.(Milwaukee，WI)，Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)，Acros Organic(Fairlawn，NJ)，Maybridge Chemical Company，Ltd.(Cornwall，England)，Tyger Scientific(Princeton，NJ)和AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)。
                     一般实验方法
除非另外指出：所有的操作在室温或环境温度下完成，即在18-25℃的范围内；用旋转蒸发仪在减压下，采用至多60℃的浴完成溶剂蒸发；通过薄层色谱法(tlc)监测反应，而给出的反应时间仅用于例示；给出的熔点(m.p.)未校正(多晶现象可能导致不同的熔点)；通过至少一种以下的技术确定所有分离的化合物的结构和纯度：TLC(Merck硅胶60F-254预涂布板)、高效液相色谱(HPLC)、质谱法、核磁共振(NMR)或红外光谱法(IR)。产率仅用于例示目的。
用Merck硅胶60(230-400目ASTM)完成快速柱色谱。在Automass120(JEOL)质谱仪上得到低分辩率质谱数据(EI)。在Hewlett Packard1100液相色谱/质量选择性检测仪(LC/MSD)上收集液相色谱数据。在尺寸为3.0×150mm的Luna C-18柱上完成分析。流速为0.425ml/分，运行梯度为15分钟内50％ 0.1％甲酸水溶液和50％乙腈至100％乙腈。用于质谱仪的质量检测仪的电离类型是碎片器电压为50伏的正离子模式的常压电雾化。
除非另外指出，在400MHz(Varian Enova 400Mhz分光计)下，用氘代氯仿(99.8％D)、甲醇(99.8％D)或二甲亚砜(99.9％D)作为溶剂，相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)，测定NMR数据，单位为百万分之几(ppm)；所用的常规缩写为：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰等。
使用以下的缩写：
THF：四氢呋喃
CH2Cl2：二氯甲烷(DCM)
NaHCO3：碳酸氢钠
HCl：氯化氢
MgSO4：硫酸镁
Na2SO4：硫酸钠
DME：二甲氧基乙烷
n-BuLi：正丁基锂
DMF：二甲基甲酰胺
DCE：二氯乙烷
                  制备关键中间产物
制备中间产物5-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙 酯(I-1a)：
Figure A20048001615900681
用固体碳酸钾(20.7g，150mmol)处理在无水乙醇(200ml)中的2-二氯苯基肼盐酸盐(13.4g，75mmol)和二乙基乙炔二羧酸酯(12.0ml，75mmol)的混合物，并将所得的浆状混合物加热回流5小时。将该反应混合物冷却至室温，并浓缩至大约150ml。将1N HCl(～100ml)加到乙醇混合物以酸化混合物。加入另外300ml水以沉淀出固体产物，为一种橙色固体产物 I-1a(17.4g，87％)，将其过滤分离，用水洗涤，并在烘箱中干燥过夜。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62-7.46(m，4H)，6.00(s，1H)，4.35(q，2H)，1.36(t，3H)；MS(m/z)267.3(M+)；HPLC(方法A)：保留时间：1.7分。
制备中间产物5-氯-1-(2-氯-苯基)-4-甲酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙 酯(I-1b)：
～25℃(室温)下将N，N-二甲基甲酰胺(5.14ml，4当量)缓慢加到吡唑酮中间产物 I-1a(16.37g，61.38mmol)的三氯氧化磷(100ml)溶液。将所得的溶液在氮气氛下回流24小时。将该反应混合物冷却至室温，浓缩到～50ml，用800ml冰水淬灭(注意：热和气体产生)，并用乙酸乙酯(3×300ml)萃取。将有机层干燥，并浓缩得到粗产物。用15-20％丙酮：己烷洗脱进行硅胶纯化，得到目标产物 I-1b(7.96g，41％)，为一种蜡状黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.53(s，1H)，7.58-7.39(m，4H)，6.05(s，1H)，4.49(q，2H)，1.42(t，3H)；MS(m/z)314.1(M+H)；HPLC：保留时间(RT)：2.4分。
制备中间产物3-氯-2-(2-氯-苯基)-2.6-二氢-吡唑并[3，4-d]哒 嗪-7-酮(I-1c)：
Figure A20048001615900691
将在无水乙醇中的氯代醛 I-1b(13.5g，43.2mmol)和叔丁基肼基甲酸酯(5.7g，43.2mmol)的混合物于～80℃下回流过夜。将反应物冷却至室温后，滤出所得的白色沉淀，同时用冷乙醇洗涤，真空干燥后得到18.0g(97％)目标产物 I-1c，为白色结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(br s，1H)，8.12(br s，1H)，7.55-7.39(m，4H)，4.42(q，2H)，1.51(s，9H)，1.39(t，3H)；MS(m/z)427.1(M+)；HPLC：保留时间(RT)：2.8分。
制备中间产物3-氯-2-(2-氯-苯基)-26-二氢-吡唑并[3.4-d]哒 嗪-7-酮(I-1d)：
将在乙酸(200ml)中的腙 I-1c(13.5g，31.6mmol)的浆回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，并将所得的沉淀过滤，并干燥得到8.28g(93％)目标产物 I-1d，为-种白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(br s，1H)，8.12(br s，1H)，7.55-7：39(m，4H)，4.42(q，2H)，1.51(s，9H)，1.39(t，3H)；MS(m/z)281.1(M+)；HPLC：保留时间(RT)：1.7分。
制备中间产物2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2，6-二氢-吡唑并 [3，4-d]哒嗪-7-酮(I-1e)：
将在16∶1 甲苯∶乙醇(23.4ml)中的氯化物I-1d(788.8，2.81mmol)、对氟苯硼酸(550mg，3.93mmol)、四三苯基膦钯(162mg，0.14mmol)和碳酸钾(2M，4.2ml，3当量)的浆在N2下于～80℃加热过夜，并在～100℃下加热6小时。将反应物冷却至室温，用1N HCl水溶液(20ml)稀释，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。将二氯甲烷萃取物在真空下浓缩得到一种沉淀。将该固体过滤得到目标产物I-1e(846.9mg，89％)，为一种灰黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.55-7.40(m，3H)，7.29(m，2H)，7.10(t，2H)；MS(m/z)341.2(M+)；HPLC：保留时间(RT)：2.1分。
制备中间产物7-氯-2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并 [3，4-d]哒嗪(I-1f)：
Figure A20048001615900711
将在三氯氧化磷(15ml)中的哒嗪酮I-1e(1104mg，3.24mmol)的浆于～100℃下加热3小时。将反应物冷却至室温，并在真空下除去溶剂得以粗粘性残余物。缓慢加入饱和碳酸氢钠得到一种chucky固体。在剧烈搅拌后形成一种均匀悬浮的固体，将其过滤，用水洗涤，并在真空下干燥得到目标产物(1120mg，96％)，为一种黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.25(s，1H)，7.7-7.30(m，7H)；MS(m/z)：359.2(M+H)；保留时间(RT)：2.4分)。
制备中间产物2-氯-N-(4-氯-苯基)-苄脒(I-2a)：
氮气氛和0℃下将三甲基铝(2M，在己烷中，100ml，200mmol)滴加到在甲苯(550ml)中的4-氯-苯基胺(18.2g，143mmol)的溶液。将反应混合物加温至室温，并搅拌3.5小时。加入在甲苯(140ml)中的2-氯苄腈(23.6g，171mmol)的溶液，并将反应混合物于80℃下加热17小时，在此期间反应物变得均匀。将该反应混合物冷却至室温，并倾入在CHCl3/甲醇(2∶1)中的硅胶浆。过滤后，用CH2Cl2/MeOH(2∶1)的混合物洗涤滤饼。将合并的滤液真空浓缩，并将所得的黄色固体与己烷/乙醚(2∶1)研磨。将产物I-2a(25.1g，66％)不经进一步纯化而用于下一反应。
制备中间产物1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-羟基-4，5-二氢 -1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2b)：
用3-溴-2-氧代-丙酸乙酯(14.3ml，22g，113mmol)处理在2-丙醇(473ml)中的2-氯-N-(4-氯-苯基)-苄脒( I-2a)，25.1g，95mmol)和NaHCO3(84g，189mmol)的混合物。将该反应混合物于80℃下加热17小时。冷却至室温后，在真空下除去溶剂。用CH2Cl2稀释残余物，并用H2O洗涤有机溶液，用MgSO4干燥，并真空浓缩得到产物，1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯I-2b，为一种暗红色残余物(36g)。
制备1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯 (I-1c)：
将从前面步骤得到的粗1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-羟基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2b，36g，94.7mmol)和对甲苯磺酸一水合物(4.5g，24mmol)在甲苯(630ml)中加热回流17小时。将该反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将粗残余物吸收于CH2Cl2，并用H2O、饱和NaHCO3水溶液和饱和NaCl水溶液洗涤有机溶液，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶塞过滤，使用2％EtOAc/CH2Cl2至10％EtOAc/CH2Cl2的溶剂梯度纯化粗残余物。将含有产物的级分浓缩，并用1∶3 EtOAc/己烷(200ml)稀释油状残余物。1小时后，过滤收集溶液中沉淀出的固体，得到1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯 I-2c(18.63g，69.7％)。
制备5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯 (I-2d)：
Figure A20048001615900731
室温下将溴(3.6ml，0.07mol)加到在冰醋酸(50ml)中的1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯( I-2c，3.6g，0.01mol)的溶液。将反应混合物搅拌17小时，倾入冰水，用25％NaOH水溶液处理直至橙色溶液变成黄色。用CH2Cl2(3x)萃取水溶液，干燥合并的萃取物，并真空浓缩得到目标化合物 I-2d，为一种油(4.7g)：+APCI MS(M+1)441.1；1H NMR(CD3Cl)δ1.41(3H，t)，4.43(2H，q)，7.08-7.12(2H，m)，7.20-7.40(7H，m)。
制备中间产物1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲酰基-1H-咪唑 -4-羧酸乙酯(I-2e)：
Figure A20048001615900741
-78℃下往在无水THF(100ml)中的5-溴-1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2d，4.4g，0.01mmol)的溶液缓慢加入叔丁基锂(13ml 1.7M溶液，在戊烷中，0.22mol)。1小时后，滴加DMF(7.7ml，0.1mL)。将反应混合物于-78℃下搅拌2.5小时，用饱和NH4Cl水溶液(10ml)淬灭，缓慢升温至室温，最后倾入饱和NaCl水溶液。用Et2O(3x)萃取水溶液，干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，并真空浓缩。通过快速色谱法，使用1∶3 EtOAc/己烷至1∶1EtOAc/己烷的溶剂梯度纯化粗残余物，得到目标产物 I-2e，为一种灰黄色无定形玻璃(2.0g)：+APCI MS(M+1)389.2；1H NMR(CD2Cl2)δ，1.41(3H，t)，4.45(2H，q)，7.09-7.14(2H，m)，7.24-7.39(7H，m)，10.50(1H，s)。
制备中间产物1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-亚肼基甲基-1H- 咪唑-4-羧酸乙酯(I-2f)：：
Figure A20048001615900742
将1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-甲酰基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(I-2e，102mg，0.26mmol)、含水水合肼(50％溶液，0.6mmol)和冰醋酸(1滴)的溶液在甲苯(3ml)中回流加热18小时。冷却至室温后，在真空下浓缩反应混合物。用CH2Cl2和饱和NaHCO3水溶液分配残余物。将有机溶液干燥，并真空浓缩。用2mm色谱板和1∶1 EtOAc/己烷至100％ EtOAc的溶剂梯度进行纯化得到目标产物I-2f(Rf＝0.8，100％ EtOAc，62mg)：+APCI MS(M+1)403.1；1H NMR(CD2Cl2)δ1.40(3H，t)，4.37(2H，q)，5.60(2H，br s)，7.10-7.14(2H，m)，7.21-7.25(3H，m)，7.29-7.33(3H，m)，8.40(1H，s)。
制备中间产物2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，5-二氢-咪唑并 [4，5-d]哒嗪-4-酮(I-2g)：
将在甲苯(3ml)中的1-(4-氯-苯基)-2-(2-氯-苯基)-5-亚肼基甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯( I-2f，54mg，0.134mmol)和冰醋酸(1滴)的溶液回流加热18小时，此时溶液中沉淀出白色固体。将该反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。通过1mm色谱板，使用100％ EtOAc作为溶剂纯化该粗残余物，得到目标产物( I-2g)，为一种白色固体(22mg)：+APCI MS(M+1)357.1；1H NMR(CD2Cl2)δ7.18-7.48(8H，m)，8.01(1H，s)，10.60(1H，s)。
制备中间产物4-氯-2-(2-氯-苯基)-1-(4-氢-苯基)-1H-咪唑并 [4，5-d]哒嗪(I-2h)：
将在POCl3(3ml)中的2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1，5-二氢-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-酮(I-2g，22mg，0.062mmol)的溶液回流加热2.5小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于甲苯，并再次浓缩。此过程重复两次。然后在CH2Cl2中吸收残余物，并加入H2O。通过加入饱和NaHCO3水溶液调节水溶液的pH，直至pH为中性(～7)。分离CH2Cl2层，并用CH2Cl2(3x)萃取水溶液。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，并真空浓缩得到 I-2h，为一种灰黄色油(22mg)：+APCI MS(M+1)375.0/377.0；1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.23(2H，m)，7.35-7.48(5H，m)，7.56-7.60(1H，m)，9.22(1H，s)。
实施例1例示具有通式(I)和(II)的吡唑并哒嗪类似物的制备。
                       实施例1
制备1-[2-(2-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2H-吡唑并[3，4-d]哒嗪 -7-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺(1A-1)：
将在甲醇(4ml)中的1-苄基-4-异丙基氨基-4-哌啶甲酰胺(250mg，0.91mmol)(可商购自Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)、10％担载在炭上的钯(30wt％，81mg)和甲酸(5mmol)的混合物在室温下剧烈搅拌过夜。使该反应混合物过滤通过C盐滤垫，并真空浓缩得到产物4-氨基甲酰基-4-(异丙基氨基)哌啶(191mg，90％)，为一种甲酸盐。将在无水乙醇(2ml)中的氯化物 I-1f(100mg，0.28mmol)、4-氨基甲酰基-4-(异丙基氨基)-哌啶(85mg，0.306mmol)和三乙胺(0.13ml，0.92mmol)的混合物回流3小时。将该反应混合物冷却至室温，并加入水以沉淀出固体。将滤液酸化，并用乙酸乙酯洗涤以除去杂质。用1N NaOH碱化水层，用二氯甲烷萃取，干燥，并浓缩得到粗固体。将此固体与过滤的固体合并，并使用短塞硅胶，采用10％ MeOH：EtOAc作为洗脱剂进行纯化以得到目标产物1A-1(46mg，30％)，为一种白色固体：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.78(s，1H)，7.68-7.41(m，6H)，7.19-7.14(t，2H)，4.42(br d，2H)，4.16-4.13(br t，2H)，2.95-2.92(m，1H)，2.17-2.12(m，2H)，1.83-1.80(br d，2H)，1.10(d，6H)；MS(m/z)：524.5(M+H)；保留时间(RT)：1.7分。
用类似于以上关于化合物 1A-1所述的方法，使用适宜的可商购得到，用本领域技术人员已知的方法制备，或者以与以上关于其它中间产物所述的路线类似的方式制备的原料，制备在以下表1A和1B中所列的化合物。下列的化合物一般分离为它们的游离碱，然后转化成它们相应的盐酸盐，随后进行体内试验(如果进行体内试验的话)。
                      表1A
Figure A20048001615900771
Figure A20048001615900781
                         表1B
Figure A20048001615900811
实施例2和3例示具有通式(II)和(IV)的咪唑并[4，5-d]哒嗪类似物的制备。
                     实施例2
制备1-[2-(2-(2-氨-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒 嗪-4-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺盐酸盐(2A-1)：
将在EtOH(1ml)中的4-氯-2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪( I-2h，11mg，0.29mmol)、4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺(6mg，0.032mmol)和NEt3(8μl，0.06mmol)的溶液回流加热2小时。将该反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。用乙二醇(1.5ml)稀释残余物，并加入NEt3(8μl)。将反应混合物于120℃下加热1.5小时，并在100℃下加热18小时。将反应混合物冷却至室温，并用H2O稀释。用CH2Cl2(3x)萃取水溶液，并用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，并在真空下浓缩。在色谱板(1mm)上使用10∶1CH2Cl2/MeOH(NH3))纯化残余物得到游离胺 2A-1(8mg)，为一种固体：+APCI MS(M+1)523.9；1H NMR(CD3OD)δ1.08(6H，d)，1.80-1.87(2H，m)，2.16-2.25(2H，m)，2.95-3.08(1H，m)，4.18-4.30(2H，m)，4.32-4.42(2H，m)；7.30-7.70(8H，m)。
往在CH2Cl2中的1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺(2A-1，8mg)的浆加入HCl(4M溶液，在二噁烷中，8μl)。将该反应混合物搅拌0.25小时，并在真空下浓缩得到 2A-1的盐酸盐，为-种无定形固体。
可以用类似于以上关于制备化合物 2A-1所述的方法，使用适宜的可商购或者通过使用本领域技术人员已知的制备方法制备的原料制备以下化合物：
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-甲基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-乙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-4-异丙基氨基-哌啶-4-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2-氟-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-甲基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-乙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[1-(4-氯-苯基)-2-(2，4-二氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-甲基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-乙基-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吖丁啶-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-甲基氨基-吡咯烷-3-羧酸酰胺；
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-乙基氨基-吡咯烷-3-羧酸酰胺；和
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-3-异丙基氨基-吡咯烷-3-羧酸酰胺。
                       实施例3
制备8-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4- 基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮盐酸盐(3A-1)：
Figure A20048001615900841
将在EtOH(1m)中的4-氯-2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪( I-2h，11mg，0.29mmol)、1-异丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮(6mg，0.032mmol)和NEt3(8μl，0.06mmol)的溶液回流加热5小时。将该反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。用乙二醇(1.5ml)稀释残余物，并加入NEt3(8μl)。将反应混合物于120℃下加热2小时，并在80℃下加热18小时。将该反应混合物冷却至室温，并用H2O稀释。用CH2Cl2(3x)萃取水溶液，并用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，干燥，并真空浓缩。在色谱板(1mm)上用10∶1 CH2Cl2/MeOH(NH3)纯化残余物得到游离胺 3A-1(10mg)，为一种固体；+APCI MS(M+1)535.9；1H NMR(CD2Cl2)δ1.06(6H，d)，1.82-1.98(4H，m)，3.12-3.21(1H，m)，4.18-4.25(2H，m)，4.28(3H，s)，4.84-4.92(2H，m)，6.20(1H，s)，7.18-7.23(2H，m)，7.35-7.47(5H，m)，7.51-7.55(1H，m)，8.70(1H，s)。
往在CH2Cl2中的8-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-1-异丙基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮( 3A-1，10mg)的溶液加入HCl(4M溶液，在二噁烷中，10μl)。将该反应混合物搅拌0.25小时，并在真空下浓缩得到 3A-1的盐酸盐，为一种白色粉末。
可以用类似于以上关于化合物 3A-1的制备所述的方法，使用适宜的可商购得到的或通过使用本领域技术人员已知的制备方法制备的原料制备以下化合物：
2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-5-甲基-2，5，7-三氮杂-螺[3.4]辛-8-酮；
2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-5-异丙基-2，5，7-三氮杂-螺[3.4]辛-8-酮；
2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-5-异丙基-7-甲基-2，5，7-三氮杂-螺[3.4]辛-8-酮；
2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-5-异丙基-7-甲基-2，5，7-三氮杂-螺[3.4]辛-8-酮；和
2-[2-(2-氯-苯基)-1-(4-氯-苯基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-d]哒嗪-4-基]-5-异丙基-2，5，7-三氮杂-螺[3.4]辛-8-酮。
                   药理学试验
本发明的化合物在本发明的实践中的应用可以通过在至少一种下述方案中的活性来证明。在以下方案中所用的首字母缩写词如下：
BSA-牛血清白蛋白
DMSO-二甲亚砜
EDTA-乙二胺四乙酸
PBS-磷酸盐缓冲盐水
EGTA-乙二醇-双(β-氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸
GDP-鸟苷二磷酸
sc-皮下
po-经口
ip-腹膜内
icv-脑室内
iv-静脉内
[3H]SR141716A-放射标记的N-(哌啶-1-基)-5-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐购自Amersham Biosciences，Piscataway，NJ。
[3H]CP-55940-放射标记的5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚购自NEN Life Science Products，Boston，MA。
AM251-N-(哌啶-1-基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-碘苯基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺购自TocrisTM，Ellisville，MO。
在以下的CB-1受体结合试验中测试了以上实施例部分所列的化合物 1A-1至 1A-24、 2A-1和 3A-1。所述化合物所提供的结合活性的范围为0.2nM-21nM。然后在以下在生物结合试验部分所述的CB-1GTPγ[35S]结合试验和CB-2结合试验中测试经选择的活性＜20nM的化合物。随后在体内用一种或多种在以下生物学功能试验部分所述的功能测定测试经选择的化合物。
                   体外生物试验
Roger G.Pertwee在″Pharmacology of Cannabinoid ReceptorLigand″Current Medicinal Chemistry，6，635-664(1999)和WO92/02640(1990年8月8日提交的美国申请07/564,075，本文引用作为参考)中描述了用于测定大麻素受体配体的CB-1和CB-2结合性能和药理学活性的生物试验体系。
设计以下的试验以检测抑制[3H]SR141716A(选择性放射标记的CB-1配体)和[3H]5-(1，1-二甲基庚基)-2-[5-羟基-2-(3-羟基丙基)-环己基]-苯酚([3H]CP-55940；放射标记的CB-1/CB-2配体)与它们各自的受体的结合。
                    大鼠CB-1受体结合方案
将PelFreeze脑(购自Pel Freeze Biologicals，Rogers，Arkansas)切碎，并置于组织制备缓冲液(5mM Tris HCl，pH＝7.4和2mM EDTA)，在高速下均化(polytroned)，并在冰上保持15分钟。然后将该匀浆于4℃下以1,000×g旋转5分钟。回收上清液，于100,000×G和4℃下离心1小时。然后将沉淀重悬于25ml TME(25nMTris，pH＝7.4，5mM MgCl2和1mM EDTA)/使用的脑。进行蛋白测定，并将总计20μg的200μl组织加到试验。
在药物缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO和TME)中稀释试验化合物，然后将25μl加到深孔聚丙烯平板。在配体缓冲液(0.5％BSA加TME)中稀释[3H]SR141716A，并将25μl加到平板。用BCA蛋白试验确定适宜的组织浓度，然后将200μl适宜浓度的大鼠脑组织加到平板。覆盖该板，并在培养箱中在20℃下放置60分钟。在温育期结束时，将250μl终止缓冲液(5％BSA加TME)加到反应平板。然后用Skatron收获该平板至在BSA(5mg/ml)+TME中预浸泡的GF/B滤垫上。洗涤各过滤器两次。将滤液干燥过夜。在早上在Wallac BetaplateTM计数器(购自Perkin Elmer Life SciencesTM，Boston，MA)上对过滤器进行计数。
               人CB-1受体结合方案
将用CB-1受体cDNA(得自Dr.Debra Kendall，康涅狄格大学)转染的人胚肾293(HEK 293)细胞收获在匀浆缓冲液(10mM EDTA，10mMEGTA，10mM碳酸氢钠，蛋白酶抑制剂；pH＝7.4)，并用Dounce匀浆器匀浆。然后使匀浆在1,000×g和4℃下旋转5分钟。回收上清液，并在25,000×G和4℃下离心20分钟。然后将沉淀重悬在10ml匀浆缓冲液，并在25,000×G和4℃下再旋转20分钟。将最终的沉淀重悬在1ml TME(含有5mM MgCl2和1mM EDTA的25mM Tris缓冲液(pH＝7.4))。进行蛋白测定，并将总量为20μg的200μl组织加到试验。
在药物缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO和TME)中稀释试验化合物，然后将25μl加到深孔聚丙烯平板。在配体缓冲液(0.5％BSA加TME)中稀释[3H]SR141716A，并将25μl加到平板。覆盖平板，并在培养箱中于30℃下放置60分钟。在温育期结束时，将250μl终止缓冲液(5％BSA加TME)加到反应平板。然后用Skatron收获该平板至在加入TME的BSA(5mg/ml)中预浸泡的GF/B滤垫上。洗涤各过滤器两次。将滤液干燥过夜。在早上在Wallac BetaplateTM计数器(购自Perkin ElmerLife SciencesTM，Boston，MA)上对过滤器进行计数。
                CB-2受体结合方案
将用CB-2cDNA(得自Dr.Debra Kendall，康涅狄格大学)转染的中国仓鼠卵巢-K1(CHO-K1)细胞收获在组织制备缓冲液(含有2mMEDTA的5mM Tris-HCl缓冲液(pH＝7.4))，在高速下均化，并在冰上保持15分钟。然后将该匀浆于4℃下1,000×g旋转5分钟。回收上清液，于100,000×G和4℃下离心1小时。然后将沉淀重悬在25mlTME(25mM Tris缓冲液(pH＝7.4)，含有5mM MgCl2和1mM EDTA)/使用的脑。进行蛋白测定，并将总计10μg的200μl组织加到试验。
在药物缓冲液(0.5％BSA，10％DMSO和80.5％TME)中稀释试验化合物，然后将25μl加到深孔聚丙烯平板。在配体缓冲液(0.5％BSA和99.5％TME)中稀释[3H]CP-55940，然后将25μl以1nM的浓度加到每孔。用BCA蛋白试验确定适宜的组织浓度，并将200μl适宜浓度的组织加到平板。覆盖平板，并在培养箱中于30℃下放置60分钟。在温育期结束时，将250μl终止缓冲液(5％BSA加TME)加到反应平板。然后用Skatron格式收获该平板至在加入TME的BSA(5mg/ml)中预浸泡的GF/B滤垫上。洗涤各过滤器两次。将滤液干燥过夜。然后在WallacBetaplateTM计数器上对过滤器进行计数。
              CB-1 GTPγ[ 35 S]结合试验
由用人CB-1受体cDNA稳定转染的CHO-K1细胞制备膜。如Bass等人在″Identification and characterization of novelsomatostatin antagonists，″ Molecular Pharmacology，50，709-715(1996)中所述由细胞制备膜。用100pM GTPγ[35S]和10μg膜每孔在试验缓冲液中以96孔FlashPlateTM格式一式两份进行GTPγ[35S]结合试验，该试验缓冲液组成为50mM Tris HCl，pH 7.4、3mM MgCl2，pH 7.4、10mM MgCl2，20mM EGTA、100mM NaCl，30μM GDP，0.1％牛血清白蛋白和以下蛋白酶抑制剂：100μg/ml杆菌肽、100μg/ml苄脒、5μg/ml抑肽酶、5μg/ml亮肽素。然后将测定混合物与浓度递增的拮抗剂(10-10M至10-5M)温育10分钟，并用大麻素激动剂CP-55940(10μM)攻击。试验在30℃下进行1小时。然后将该FlashPlatesTM在2000×g下离心10分钟。随后用采用Graphpad的PrismTM完成的Wallac Microbeta EC50计算来定量GTPγ[35S]结合刺激。
在不存在激动剂的情况下测定反激动作用。
           基于CB-1 FLIPR的功能试验方案
将用人CB-1受体cDNA(得自Dr.Debra Kendall，康涅狄格大学)和混栖G-蛋白G16共转染的CHO-K1细胞用于此试验。提前48小时在胶原包被的384孔黑色澄清试验平板上以12500细胞/孔平板接种细胞。将细胞与4μM Fluo-4AM(Molecular Probes)在含有2.5mM丙磺舒和普朗尼克酸(.04％)的DMEM(Gibco)中一起培养1小时。然后用HEPES缓冲盐水(包含丙磺舒；2.5mM)将平板洗涤3次以除去过量的染料。20分钟后将平板分别地加到FLIPR，并在80秒内持续地监测荧光水平。在基线的20秒后将化合物同时加到所有384孔。进行一式三份试验，产生6点浓度-反应曲线。然后用3μM WIN 55，212-2(激动剂)攻击拮抗剂化合物。用Graph Pad Prism分析数据。
                反激动剂的检测
将使用完整细胞的以下环-AMP试验方案用于测定反激动剂活性。
以10,000-14,000细胞/孔的铺板密度，以100μl/孔的浓度向96孔平板中平板接种细胞。将该平板在37℃培养箱中培养24小时。移出培养基，并加入缺乏血清的培养基(100μl)。然后将该平板于37℃下培养18小时。
将不合血清的含1mM IBMX的培养基加到每孔，然后加入在含有0.1％BSA的PBS中稀释10×的10μl受试化合物(1∶10储备溶液(25mM化合物，DMSO中)进入50％DMSO/PBS)。在37℃下培养20分钟后，加入2μM毛喉素，然后再在37℃下培养20分钟。移出培养基，加入100μl0.01N HCl，然后在室温下培养20分钟。将细胞溶解产物(75μl)和25μl试验缓冲液(在购自NEN Life Science Products Boston，MA的FlashPlateTM cAMP试验试剂盒中提供)加到Flashplate中。根据试剂盒的方案加入cAMP标准品和cAMP示踪剂。然后将该Flashplate于4℃下培养18小时。吸出孔的内容物，并在闪烁计数器上计数。
               体内生物试验
已表明大麻素激动剂例如Δ9-四氢大麻醇(Δ9-THC)和CP-55940影响小鼠的4种特征性行为，总称为四联症。关于这些行为的描述参见：Smith，P.B.等人，″The pharmacological activity of anandamide，a putative endogenous cannabinoid，in mice.″J.Pharmacol.Exp.Ther.，270(1)，219-227(1994)和Wiley，J.等人，″Discriminativestimulus effects of anandamide in rats，″Eur.J.Pharmacol.，276(1-2)，49-54(1995)。在如下所述的自发活动、僵住症、体温过低和热板测定中的这些活性的逆转提供了对CB-1拮抗剂体内活性的筛选。
用下式将所有的数据表示为％由单独激动剂的逆转：(CP/激动剂-赋形剂/激动剂)/(赋形剂/赋形剂-赋形剂/激动剂)。负数表示增强激动剂活性或非拮抗剂活性。正数表示对于该特定试验活性的逆转。
                    自发活动
用受试化合物(sc、po、ip或icv)预处理雄性ICR小鼠(n＝6)(17-19g，Charles River Laboratories，Inc.，Wilmington，MA)。15分钟后，用CP-55940(sc)攻击小鼠。在注射激动剂后25分钟，将小鼠置于含有清洁的木刨花的干净的丙烯酸笼(431.8cm×20.9cm×20.3cm)。使受试对象探究周围环境总共大约5分钟，并通过置于该笼顶部的红外运动检测器(购自Coulbourn InstrumentsTM，Allentown，PA)记录活动。计算机收集数据，并表示为“运动单位”。
                     僵住症
用受试化合物(sc、po、ip或icv)预处理雄性ICR小鼠(n＝6)(到达时为17-19g)。15分钟后，用CP-55940(sc)攻击小鼠。注射后90分钟，将小鼠置于大约高12英寸的环架连接的6.5cm钢环上。该环沿水平方向安装，将小鼠悬挂在该环的空隙中，前爪和后爪抓住周边。在3分钟内记录小鼠保持完全不动(除了呼吸运动)的持续时间。
将数据表示为不动评定百分率。该评定通过将小鼠保持不动的秒数除以总观察时间并将结果乘以100来计算。然后计算由激动剂的逆转百分率。
                     体温过低
用受试化合物(sc、po、ip或icv)预处理雄性ICR小鼠(n＝5)(到达时为17-19g)。15分钟后，用大麻素激动剂CP-55940(sc)攻击小鼠。激动剂注射后65分钟，测直肠体温。这通过将大约2-2.5cm的小恒温探针插入直肠来完成。记录温度至最接近的0.1度。
                     热板
用受试化合物(sc、po、ip或iv)预处理雄性ICR小鼠(n＝7)(到达时为17-19g)。15分钟后，用大麻素激动剂CP-55940(sc)攻击小鼠。45分钟后，用标准热板仪(Columbus Instruments)测定每只小鼠的痛觉缺失的逆转。热板为10″×10″×0.75″，具有外周清洁的丙烯酸壁。记录踢、舔或轻弹后爪或者从平板上跳起的潜伏期至最接近的0.1秒。计时器由实验者激活，且各次试验有40秒断开。数据表示为激动剂诱导的痛觉缺失的逆转百分比。
                       食物摄入
用以下筛选评价受试化合物抑制Sprague-Dawley大鼠在过夜禁食后的食物摄入的效力。
雄性Sprague-Dawley大鼠得自Charles River Laboratories，Inc.(Wilmington，MA)。单独地关养大鼠并喂饲粉状固型食物。将它们保持12小时亮/暗周期，并自由获取食物和水。使动物对饲养所适应一周时间，然后进行试验。在该周期的亮部分完成试验。
为进行食物摄入效力筛选，在试验前的下午将大鼠转移到各个不含食物的试验笼中，并使大鼠禁食过夜。在过夜禁食后，在第二天早上对大鼠给药赋形剂或受试化合物。给药已知的拮抗剂(3mg/kg)作为阳性对照，而对照组只接受赋形剂(无化合物)。根据化合物，受试化合物的给药剂量范围为0.1-100mg/kg。标准赋形剂为在水中的0.5％(w/v)甲基纤维素，而标准的给药途径为口服。但是，在需要时使用不同的赋形剂和给药途径以适应不同的化合物。在服药后30分钟给大鼠提供食物，并启动Oxymax自动化食物摄入系统(ColumbusInstruments，Columbus，Ohio)。在2小时内以10分钟的时间间隔连续地记录各只大鼠的食物摄入。如果需要的话，用电子秤手工记录食物摄入；在提供食物后至提供食物后4小时每30分钟对食物称重。通过比较用化合物处理的大鼠与赋形剂和标准阳性对照的食物摄入模式来确定化合物效力。
                     酒精摄入
以下的方案评价在具有大量饮酒史的酒精偏好(P)雌性大鼠(在印地安那州大学饲养)中的酒精摄入的效果。以下的参考文献提供关于P大鼠的评细描述：Li，T.-K.等人，″Indiana selection studieson alcohol related behaviors″in  Development of Animal Models as Pharmacogenetic Tools(eds McClearn E.，Deitrich R.A.和ErwinV.G.)，Research Monograph 6，171-192(1981)NIAAA，ADAMHA，Rockville，MD；Lumeng，L等人，″New strains of rats with alcoholpreference and nonpreference″ Alcohol and Aldehyde Metabolizing Systems，3，Academic Press，New York，537-544(1977)；和Lumeng，L等人，″Different sensitivities toethanol in alcohol-preferring and-nonpreferring rats，″Pharmacol，Biochem Behav.，16，125-130(1982)。
每天使雌性大鼠在暗周期开始时与酒精(10％v/v和水，2-瓶选择)接触2小时。以相反周期保持大鼠以有利于实验者相互作用。最初将动物分成摄入酒精等同的4组：第1组-赋形剂(n＝8)；第2组-阳性对照(例如5.6mg/kg AM251；n＝8)；第3组-低剂量受试化合物(n＝8)；和第4组-高剂量受试化合物(n＝8)。一般将受试化合物以体积为1-2ml/kg混入蒸馏水中的30％(w/v)β-环糊精的赋形剂。在实验的前两天给所有的组注射赋形剂。此后进行2天的药物注射(给合适的组)和最后1天的赋形剂注射。在药物注射天，在2小时酒精获取时间之前30分钟s c给予药物。在试验期间测定所有动物的酒精摄入，并比较药物和赋形剂处理动物以确定化合物对饮酒行为的影响。
用雌性C57BI/6小鼠(Charles River)完成附加的饮酒研究。若干研究表明这种小鼠品系容易消耗酒精，极少或不需要操控处理(Middaugh等人，″Ethanol Consumption by C57BL/6 Mice：Influenceof Gender and Procedural Variables″Alcohol，17(3)，175-183，1999；Le等人，″Alcohol Consumption by C57BL/6，BALA/c，andDBA/2 Mice in a Limited Access Paradigm″ Pharmacology Biochemisrty and Behavior，47，375-378，1994)。
对于我们的目的，在到达时(17-19g)单独关养小鼠，并使其不受限地获得粉状大鼠固型食物、水和10％(w/v)酒精溶液。在不受限地获取2-3周之后，每天限制水20小时，限制酒精至每天仅2小时获取。以获取时间为亮周期的暗部分的最后2小时的方式完成此操作。
一旦饮酒行为稳定，开始试验。如果3天的平均酒精消耗量为所有3天的平均值的±20％，则认为小鼠是稳定的。第一天的试验是所有的小鼠接受赋形剂注射(sc或ip)。在注射后30-120分钟使其获取酒精和水。计算当天的酒精消耗(g/kg)，并进行分组(n＝7-10)以使所有的组具有相同的酒精摄入。在第2和第3天，给小鼠注射赋形剂或试验化合物，并遵循与前一天相同的方案。第4天进行洗出，不进行注射。利用重复测定ANOVA来分析数据。对试验的每一天将水或酒精消耗的变化与赋形剂进行比较。阳性结果解释为能够显著降低酒精消耗同时对水无影响的化合物。
                      氧消耗
方法：用间接热量计(Oxymax from Columbus Instruments，Columbus，OH)在雄性Sprague Dawley大鼠(如果使用另一种大鼠品系或雌性大鼠，将具体指明)中测定全身氧消耗。将大鼠(300-380g体重)置于热量计室内，并将该室置于活动监测仪内。在亮周期期间完成这些研究。在氧消耗测定前，给大鼠自由地喂饲标准固型食物。在氧消耗测定期间，食物不可获得。2.5-3小时内每10分钟测定基础给药前氧消耗和走动活性。在基础给药前期结束时，打开室，并通过口服管饲法(或其它特指的给药途径，即s.c.、i.p.、i.v.)给动物施用单一剂量的化合物(常规剂量范围为0.001-10mg/kg)。在甲基纤维素、水或其它指定的赋形剂(实例包括PEG400，30％β-环糊精和丙二醇)中制备药物。在给药后的另外1-6小时内每10分钟测定氧消耗和走动活性。
Oxymax热量计软件根据空气通过室的流速以及入口和出口的氧含量的差异来计算氧消耗(ml/kg/h)。活动监测仪具有15个在各轴上距离1英寸的红外光束，当两个连续的光束断裂时记录走动活性，并将结果记录为计数。
通过平均10分钟O2消耗值计算在服药前和服药后期间的静息的氧消耗，排除高走动活性期(走动活性计数＞100)，并排除服药前期的前5个数值和服药后期的第1个数值。将氧消耗的变化报道为百分率，并通过将服药后的静息的氧消耗除以服药前的氧消耗*100来计算。一般用n＝4-6只大鼠完成实验，并将结果报道为平均值+/-SEM。
解释：认为氧消耗增加＞10％是阳性结果。历史上，赋形剂处理的大鼠在氧消耗方面自服药前基础无变化。

Claims (13)

1.式(I)或(II)的化合物，其药学上可接受的盐，该化合物或该盐的前药，或者该化合物、该盐或该前药的溶剂化物或水合物
其中
R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或芳基；
R4为
(i)具有式(IA)或式(IB)的基团，
Figure A2004800161590002C2
其中R4a为氢或(C1-C3)烷基；
R4b和R4b′各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4b或R4b′与R4e、R4e′、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
X为键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4c或R4c’与R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
Y为氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d和R4d’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4d和R4d’一起形成3-6元部分或完全饱和的杂环、5-6元内酯环或者4-6元内酰胺环，其中该杂环、该内酯环和该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代，且该内酯环和该内酰胺环任选包含选自氧、氮或硫的附加杂原子，或者
Y为-NR4d”，其中R4d”为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代；
Z为键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；和
R4f和R4f’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代
或者R4f或R4f’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
(ii)具有式(IC)的基团
其中R5和R6各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，而R7为任选取代的(C1-C4)烷基-或者含有1-2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的任选取代的4-6元部分或完全饱和的杂环，
或者R5和R6或R5和R7一起形成5-6元内酯、4-6元内酰胺或者含有1-2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的4-6元部分或完全饱和的杂环，其中该内酯、该内酰胺和该杂环任选被一个或多个取代基取代；或者
(iii)有至少一个选自以下的化学部分与其相连的氨基：(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基和完全或部分饱和的杂环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代。
2.权利要求1的化合物，其药学上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化物或水合物，其中R4为具有式(IA)的基团
Figure A2004800161590005C1
其中R4b和R4b’各自独立地为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、部分或完全饱和的3-6元杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4b或R4b’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
X为键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4c与R4e、R4e′、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥，和
R4c’为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
Y为氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，和
R4d′为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4d和R4d’一起形成3-6元部分或完全饱和的杂环、5-6元内酯环或4-6元内酰胺环，其中该杂环、该内酯环和该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代，且该内酯环和该内酰胺环任选包含选自氧、氮或硫的附加杂原子，或者
Y为-NR4d”，其中R4d”为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代；
Z为键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e′)-，其中R4e为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4e与R4b、R4b’、R4c或R4c′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥，和
R4e’为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，或者
R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；和
R4f和R4f′各自独立地为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4f或R4f’与R4b、R4b′、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥。
3.权利要求2的化合物，其药学上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化物或水合物，其中
R1和R2各自独立地为取代的苯基；
R4b为氢、任选取代的(C1-C3)烷基，或者与R4e、R4e′、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
R4b’为氢、任选取代的(C1-C3)烷基，或者与R4e、R4e′、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
R4f为氢、任选取代的(C1-C3)烷基，或者与R4b、R4b′、R4c或R4c′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；和
R4f’为氢、任选取代的(C1-C3)烷基，或者与R4b、R4b′、R4c或R4c′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥。
4.权利要求2或3的化合物，其药学上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化物或水合物，其中
X为-C(R4c)(R4c′)-，其中Rec和R4c′各自独立地为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4c或R4c’与R4e、R4e′、R4f或R4f′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
Y为-NR4d″-，其中R4d″为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基氨基磺酰基、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代；
Z为-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自独立地为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-或((C1-C4)烷基)2N-C(O)-，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥。
5.权利要求2或3的化合物，其药学上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化物或水合物，其中Y为-C(R4d)(R4d’)-，其中R4d为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
R4d’为氢、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4d和R4d’一起形成3-6元部分或完全饱和的杂环、5-6元内酯环或4-6元内酰胺环，其中该杂环、该内酯环和该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代，且该内酯环和该内酰胺环任选包含选自氧、氮或硫的附加杂原子。
6.权利要求4或5的化合物，其药学上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化物或水合物，其中
X为键或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c′各自为氢；和
Z为键或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自为氢。
7.权利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其药学上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化物或水合物，其中R1和R2各自独立地为被1-3个独立地选自以下的取代基取代的苯基：卤素、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和氰基。
8.-种药物组合物，包含(1)前述权利要求之任一项的化合物，该化合物的药学上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化物或水合物；(2)药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；和(3)任选附加的药剂。
9.权利要求8的组合物，其中该附加的药剂为烟碱受体部分激动剂、类阿片拮抗剂、多巴胺能活性剂、ADHD药剂或抗肥胖剂。
10.一种治疗动物的由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的动物施用治疗有效量的权利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其药学上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化物或水合物的步骤。
11.一种治疗动物的由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的动物施用两种单独的药物组合物的步骤，包括：
(i)含有权利要求1、2、3、4、5或6的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第一组合物，和
(ii)含有至少一种附加的药剂和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的第二组合物。
12.权利要求11的方法，其中该至少一种附加的药剂为烟碱受体部分激动剂、类阿片拮抗剂、多巴胺能活性剂、ADHD药剂或抗肥胖剂。
13.式(I)或(II)的化合物，其药学上可接受的盐，或者该化合物或该盐的溶剂化物或水合物在制备治疗由大麻素受体拮抗剂调节的疾病、病症或障碍的药物中的应用，
Figure A2004800161590010C1
其中
R1为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R2为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3为氢、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或芳基；
R4为
(i)具有式(IA)或式(IB)的基团
其中R4a为氢或(C1-C3)烷基；
R4n和R4b’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、(C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、((C1-C4)烷基)2氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4b或R4b’与R4e、R4e′、R4f或R4f’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
X为键、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c′)-，其中R4c和R4c′各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4c或R4c’与R4e、R4e’、R4f或R4f′一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
Y为氧、硫、-C(O)-或-C(R4d)(R4d′)-，其中R4d和R4d’各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4d和R4d’一起形成3-6元部分或完全饱和的碳环、3-6元部分或完全饱和的杂环、5-6元内酯环或4-6元内酰胺环，其中该碳环、该杂环、该内酯环和该内酰胺环任选被一个或多个取代基取代和该内酯环和该内酰胺环任选包含选自氧、氮或硫的附加杂原子，或者
Y为-NR4d”，其中R4d”为氢或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷基磺酰基-、(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、二(C1-C3)烷基氨基磺酰基-、酰基、(C1-C6)烷基-O-C(O)-、芳基和杂芳基，其中该部分任选被一个或多个取代基取代；
Z为键、-CH2CH2-或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e′各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4e或R4e’与R4b、R4b’、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；和
R4f和R4f′各自独立地为氢、氰基、羟基、氨基、H2NC(O)-或者选自以下的化学部分：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰氧基、酰基、(C1-C3)烷基-O-C(O)-、(C1-C4)烷基-NH-C(O)-、((C1-C4)烷基)2N-C(O)-、(C1-C6)烷基氨基-、二(C1-C4)烷基氨基-、(C3-C6)环烷基氨基-、酰基氨基-、芳基(C1-C4)烷基氨基-、杂芳基(C1-C4)烷基氨基-、芳基、杂芳基、3-6元部分或完全饱和的杂环和3-6元部分或完全饱和的碳环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代，
或者R4f或R4f′与R4b、R4b′、R4c或R4c’一起形成键、亚甲基桥或亚乙基桥；
(ii)具有式(IC)的基团
其中R5和R6各自独立地为氢或(C1-C4)烷基，和
R7为任选取代的(C1-C4)烷基或者含有1-2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的任选取代的4-6元部分或完全饱和的杂环，
或者R5和R6或R5和R7一起形成5-6元内酯、4-6元内酰胺或含有1-2个独立地选自氧、硫或氮的杂原子的4-6元部分或完全饱和的杂环，其中该内酯、该内酰胺和该杂环任选被一个或多个取代基取代；
(iii)有至少一个选自以下的化学部分与其相连的氨基：(C1-C8)烷基、芳基(C1-C4)烷基、部分或完全饱和的(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C3)烷基和完全或部分饱和的杂环，其中该部分任选被一个或多个取代基取代；或者
(iv)有至少一个选自以下的化学部分与其相连的(C1-C6)烷基：羟基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷基氨磺酰基、二((C1-C3)烷基)氨磺酰基、酰氧基、部分或完全饱和的杂环和部分或完全饱和的碳环，其中该化学部分任选被一个或多个取代基取代。
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