CN1816357A - 用于生物材料应用的热凝胶化的聚合物共混物 - Google Patents

用于生物材料应用的热凝胶化的聚合物共混物 Download PDF

Info

Publication number
CN1816357A
CN1816357A CNA2004800186594A CN200480018659A CN1816357A CN 1816357 A CN1816357 A CN 1816357A CN A2004800186594 A CNA2004800186594 A CN A2004800186594A CN 200480018659 A CN200480018659 A CN 200480018659A CN 1816357 A CN1816357 A CN 1816357A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydrogel
polymer
thermogelling
solution
poly
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800186594A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1816357B (zh
Inventor
安东尼·M.·罗曼
米凯莱·S.·马尔科隆戈
阿拉斯泰尔·J.·T.·克莱默
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
United States (USA) Co.
University Drexel
XINDISI Co.,Ltd.
Original Assignee
GELIFEX Inc
Drexel University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GELIFEX Inc, Drexel University filed Critical GELIFEX Inc
Publication of CN1816357A publication Critical patent/CN1816357A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1816357B publication Critical patent/CN1816357B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/44—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs
    • A61F2/441—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs made of inflatable pockets or chambers filled with fluid, e.g. with hydrogel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/44—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs
    • A61F2/442—Intervertebral or spinal discs, e.g. resilient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/16—Macromolecular materials obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/26—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/145—Hydrogels or hydrocolloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/12—Mammary prostheses and implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/30756—Cartilage endoprostheses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/3094—Designing or manufacturing processes
    • A61F2/30965—Reinforcing the prosthesis by embedding particles or fibres during moulding or dipping
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
    • A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
    • A61F2002/30075—Properties of materials and coating materials swellable, e.g. when wetted
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30003—Material related properties of the prosthesis or of a coating on the prosthesis
    • A61F2002/3006—Properties of materials and coating materials
    • A61F2002/3008—Properties of materials and coating materials radio-opaque, e.g. radio-opaque markers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30316—The prosthesis having different structural features at different locations within the same prosthesis; Connections between prosthetic parts; Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for
    • A61F2002/30535—Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for
    • A61F2002/30563—Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for having elastic means or damping means, different from springs, e.g. including an elastomeric core or shock absorbers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30316—The prosthesis having different structural features at different locations within the same prosthesis; Connections between prosthetic parts; Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for
    • A61F2002/30535—Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for
    • A61F2002/30581—Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for having a pocket filled with fluid, e.g. liquid
    • A61F2002/30583—Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for having a pocket filled with fluid, e.g. liquid filled with hardenable fluid, e.g. curable in-situ
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2002/30001—Additional features of subject-matter classified in A61F2/28, A61F2/30 and subgroups thereof
    • A61F2002/30316—The prosthesis having different structural features at different locations within the same prosthesis; Connections between prosthetic parts; Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for
    • A61F2002/30535—Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for
    • A61F2002/30581—Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for having a pocket filled with fluid, e.g. liquid
    • A61F2002/30588—Special structural features of bone or joint prostheses not otherwise provided for having a pocket filled with fluid, e.g. liquid filled with solid particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/3094—Designing or manufacturing processes
    • A61F2002/30971—Laminates, i.e. layered products
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/30—Joints
    • A61F2/44—Joints for the spine, e.g. vertebrae, spinal discs
    • A61F2/442—Intervertebral or spinal discs, e.g. resilient
    • A61F2002/444—Intervertebral or spinal discs, e.g. resilient for replacing the nucleus pulposus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0061—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof swellable
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2210/00—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2210/0085—Particular material properties of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof hardenable in situ, e.g. epoxy resins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2250/00—Special features of prostheses classified in groups A61F2/00 - A61F2/26 or A61F2/82 or A61F9/00 or A61F11/00 or subgroups thereof
    • A61F2250/0058—Additional features; Implant or prostheses properties not otherwise provided for
    • A61F2250/0096—Markers and sensors for detecting a position or changes of a position of an implant, e.g. RF sensors, ultrasound markers
    • A61F2250/0098—Markers and sensors for detecting a position or changes of a position of an implant, e.g. RF sensors, ultrasound markers radio-opaque, e.g. radio-opaque markers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/38—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of the spine, vertebrae or intervertebral discs

Abstract

描述了含有聚(n－异丙基丙烯酰胺)的热凝胶化的聚合物。该聚合物的溶液、该聚合物与第二聚合物例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇的共聚物或混合物在室温下是液体，而在体温下是固体。这样，本发明还提供了将水凝胶植入到哺乳动物中的方法：在体温以下的温度下通过注射将在低于体温的温度下为液体的该溶液注入到哺乳动物的选定部位，然后随着该植入物升温到体温，该溶液经过热相变而在身体中原位形成固体凝胶。本发明还提供了在包括髓核置换/增强、创伤护理、盘置换、软骨置换、关节置换、外科隔离物、胃肠装置、美容和成形外科以及乳房增大的各种应用中使用这些热凝胶材料的方法。

Description

用于生物材料应用的热凝胶化的聚合物共混物
相关申请的交叉引用
本申请要求2003年4月30日提交的美国临时申请第60/466,819号的权益，在此将该申请全文引入作为参考。
技术领域
本发明涉及优选在室温下为液体、而在正常的哺乳动物生理学体温下是固体水凝胶的热凝胶化的水凝胶。优选的水凝胶包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)(″PNIAAm″)与第二聚合物，该第二聚合物优选为亲水的、例如聚乙烯醇或聚乙二醇的共混物或共聚物。该水凝胶具有多种应用，这些应用包括但不限于椎间盘置换或者盘增强、伤口护理、软骨置换、关节置换、手术隔离物、胃肠装置、药物输送、美容和成形外科及乳房增大。
背景技术
水凝胶是主要由亲水性均聚物或共聚物构成的三维的水溶胀的结构。参见例如Encyclopedia of Controlled Drug Delivery，E.Mathiowitz，Ed.，John Wiley and Sons，1999，第397-418页Lowman，A.M.和Peppas，N.A.的Hydrogels。由于化学或物理交联存在，这些物质在极大程度上是不可溶解的。物理交联可以是缠结、结晶或弱结合，例如范德华力和氢键。交联提供了网状结构以及物理完整性。已经披露了水凝胶被用于各种生物医学应用中。
水凝胶已被用于形成诸如光学透镜的制品。US 4,954,587披露了包含N，N-二甲基丙烯酰胺、乙烯基单体和交联剂的聚合产物的共聚物，该聚合产物在干燥状态下可以加工并且形成含有25-75重量％水的清澈水凝胶。US 5,292,415披露了特别是用作角膜修复物的哺乳动物体植入物，其包括含有二氢唑酮-反应性亲核表面的水凝胶、与亲核表面共价偶联的多官能的二氢唑酮组分及与二氢唑酮基团偶联的生物活性材料的水凝胶。
除光学用途外，已公开的美国专利申请第2002/0006521号披露了水凝胶在医疗装置如导尿管和人造肾中的用途，而PCT申请WO 2001/05578披露了水凝胶在薄膜绷带、皮下药物输送装置和导尿管涂层中的用途。相似地，已公开的美国专利申请第2001/0027299号披露了包含水凝胶的医疗装置，这些装置包括扩膨胀气囊和导引线、导尿管、扩张器、扩张移植物、移植物、腔静脉过滤器和膨胀腔。还提出了将亲水性水凝胶结合到柔软的真皮片中用于治疗人/动物的创伤性烧伤或皮肤疱疹。参见，例如US 6,348,213。还提出了将水凝胶真皮片用于治疗痤疮和丘疹。参见US 6,455,065。
由于可以制得具有类似于核自身的机械和生理性能的水凝胶，所以该水凝胶还被披露适合用于人的核置换材料。US 5,047,055和US5,192,326描述了一种用于髓核置换的水凝胶，其是由100％的半结晶聚乙烯醇(PVA)构成。US 5,976,186披露了一种由水凝胶制备的核修复体，该水凝胶为亲水性单体、HYPANTM或高度水解的结晶PVA的轻微交联的生物相容性的均聚物和共聚物，其具有约30-约90％的平衡水含量(EWC)。WO 01/32100披露了用于椎间盘置换、更具体来说用于髓核置换的改性PVA水凝胶，通过加入优选聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或PVP与聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、聚丙烯腈或聚乙二醇的共聚物的第二聚合物使该水凝胶稳定。
包含温度敏感的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)的聚合物互穿网络水凝胶已被描述用作比色试剂(已公开的美国专利申请第2002/0031841号)，并被用于去污、热可逆聚合物制品中(US 6,180,326)。据报道温度的增加引起了由PNIPAAm构成的聚合物互穿网络的孔径显著降低。参见Zhang等的Journal of biomaterials science 2002 13(5)：511-25。
发明内容
目前，存在很少的微创伤技术来将水凝胶植入哺乳动物的选定部位。通常，需要外科侵入方法来将水凝胶插入或植入哺乳动物的选定部位。然而，在本发明的一个实施方案中，提供了允许通过用针经皮肤注射来用插管插入或注射，或者备选地以微创伤的外科方法来插入或注射，以将水凝胶插入哺乳动物的选定部位的组合物和方法。更具体地，在本发明的一个实施方案中，包含聚(N-异丙基丙烯酰胺)(″PNIPAAm″)和第二聚合物如聚乙烯醇(PVA)或聚乙二醇(PEG)的温度敏感的共混物或共聚物的溶液可用于原位产生凝胶化水凝胶，该凝胶化水凝胶在室温(约22℃-约27℃)或更低的温度下是粘性液体，而在稍低于体温(通常为约29℃-约37℃)下经过热转变形成固体水凝胶。在一个实施方案中，这样的材料可以以液体注射到哺乳动物的选定部位，然后随所述材料升温到体温而经过热相变在身体中原位形成固体，以形成适合各种应用的生物医学植入体。
在另一个实施方案中，本发明涉及热凝胶化的水凝胶，优选该热凝胶化水凝胶在注射时在室温或室温以下是液体，而在生理体温下是固体。在另一个实施方案中，本发明涉及能够在室温或室温以下以液体注射，而当升温到生理体温时固化形成固体植入物的可注射性水凝胶。该可注射性水凝胶优选可以在室温或室温以下通过约6号规格至约28号规格的针、更优选通过约14号规格至约22号规格的针注射在哺乳动物的选定部位。在又另外一个实施方案中，优选该水凝胶溶液在约10℃-约27℃的温度下粘度为约1cP-约25,000cP。本发明的一个方面包括在室温附近或室温以下是亲水性的、而在约27℃以及更高温度下是疏水性的第一聚合物，以及亲水性的第二聚合物。在另一个实施方案中，该热凝胶化水凝胶包括与第二聚合物共聚合和/或共混的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)。在一个优选的实施方案中，该第二聚合物是亲水性的。在又另一个实施方案中，该水凝胶包括与第二聚合物如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)共聚合和/或共混的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)。
在又另一个实施方案中，本发明涉及将水凝胶植入哺乳动物的选定部位的方法，该方法包括将热凝胶化水凝胶注射到哺乳动物的选定部位，其中该热凝胶化水凝胶是在室温下以液体注射的，并且随着植入物材料在哺乳动物的选定部位升温到生理体温而形成固体植入物。在一个具体的实施方案中，该热凝胶化水凝胶可以以液体注射到脊柱中的椎间盘中，以形成髓核置换或增强髓核的固体植入物，并且该水凝胶由椎间盘环保留。该水凝胶可以通过病人的皮肤直接经皮肤注射到椎间盘腔(disc cavity)中。优选地，该水凝胶可以通过包含水凝胶溶液的注射器输送，该注射器具有穿透盘环(disc annulus)从后面插入到病人的脊髓区域的针。优选该水凝胶溶液可以流过约6号规格至约28号规格、优选约14号规格至约22号规格的针。在一个实施方案中，优选该液体水凝胶溶液在室温(约22℃-约27℃)或更低的温度下具有约1cP-约25,000cP的粘度。或者，该水凝胶可以通过诸如注射器的含有针的装置注入，至少针的一部分向下插入到插管，或者该水凝胶植入物可以被固化并且向下插入到插管而进入盘的间隙。优选地，所述插管从后面插入并提供从脊柱的外部后侧到盘环的通道。该针可以刺穿盘环，或可以在环作出切口以插入髓核置换植入物。或者该水凝胶植入物可以通过微创伤的外科方法注射或插入。可以实施上述的方法来在哺乳动物的选定部位植入热凝胶化的水凝胶，该水凝胶优选包含与第二聚合物共聚合和/或共混的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)。也可以通过上面的和在本说明书的其它地方所描述的方法实施本文中所描述的其它水凝胶。
附图说明
在考虑到下面结合附图对本发明的详细描述后，本发明的前述的和其它的目的、优点和特征，以及实现它们的方式将变得更加显而易见，该详细描述举例说明了优选的和示例性的实施方案，其中：
图1举例说明了使用含有水凝胶溶液并且具有针的注射器将水凝胶从后面注射到病人的脊柱区并且穿过椎间盘环。
具体实施方式
在通过参照优选实施方案、特征、性能、性能和实例而描述本发明的同时，应该意识到本发明并不局限于这些具体的实施方案、特征、性能或实例，而是由权利要求所限定。在一个实施方案中，本发明涉及允许在哺乳动物的选定部位通过用针进行皮肤注射、通过微创伤方法或通过外科方法插入水凝胶的新颖的组合物以及方法。更具体地，现在已经发现，聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)与第二聚合物的聚合物共混物或共聚物适合用于生产在室温(约20℃-约27℃)或室温以下是粘稠液体、而在低于生理体温(约36℃-约38℃)的温度下经历热转变原位形成固体水凝胶的凝胶化的水凝胶。
不受具体理论的束缚，可以相信PNIPAAm的共混物在约27℃和约37℃之间经历热转变，并且由于PNIPAAm的不溶性特性形成水凝胶，其在较高的温度下开始缠结形成物理交联。相信第二聚合物上的羟基与PNIPAAm上的丙烯酰胺基之间的相互作用产生了链间氢键，这增加了该材料机械结构以及附加的稳定性。可以通过引入另外的物理交联例如聚乙烯醇微晶来实现水凝胶的进一步稳定。
在室温附近或室温以下，该聚合物共混物或共聚物是亲水性的并且可以溶解于水中。然而，当温度增加到约27℃以上的时候，该PNIPAAm链变成疏水性的并且坍塌成凝胶。第二聚合物的链优选保持亲水性，以使该混合物可吸收大量的水。这样，亲水性的第二聚合物和疏水性PNIPAAm的结合致了具有高水含量的弹性水凝胶。
在本发明的某些实施方案中不需要交联剂来凝胶化。这样，与大多数所提出的原位凝胶化材料不同，本发明的某些优选实施方案中的水凝胶可以通过“清洁的”制备技术制得，其中水凝胶是在不涉及滤去未反应的、有毒的单体或交联剂下形成的。优选地，本发明的聚合物可以在室温例如20℃-约27℃或在更低的温度下以液体注射到哺乳动物的选定部位中。当植入物升温到正常的哺乳动物生理体温如约36℃至约38℃的时候，该聚合物共混物或共聚物在哺乳动物的选定部位中原位形成水凝胶植入物。优选在接近于但低于正常哺乳动物生理体温的温度下聚合物共混物或共聚物由液体或者可灌注(slurrable)溶液转变成为固体。转变温度优选为约27℃-约37℃。在一些实施方案中，可能需要向溶液中加入交联剂或者其它试剂，以定制水凝胶由液体转变成固体的温度。
在一个优选的实施方案中，该热凝胶化的体系包括在水溶液中结合聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)和第二聚合物的单体制得的聚合物共混物或共聚物。这种热凝胶化体系可以任选包括显像剂。在一个优选的实施方案中，本发明的热凝胶化体系包括约4％-约70重量％、更优选约4％-约62重量％、最优选约25％-约50重量％的溶液中的聚合物。在优选的热凝胶化体系中，所述聚合物共混物包括PNIPAAm和亲水性聚合物。更优选地，该聚合物共混物包括约25％-约35％的PNIPAAm和约5％-约15％的亲水性聚合物。最优选地，该聚合物共混物包括约22％-约31％的PNIPAAm和约4％-约13％的第二亲水性聚合物。适合于用于本发明中的亲水性聚合物的实例包括但不限于生物相容性聚合物，例如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)或聚乙烯醇(PVA)。
该聚合物共混物或共聚物以水溶液存在于本发明的热凝胶化体系中。在优选的实施方案中，该热凝胶化体系包括约30重量％-约96重量％、优选约30重量％-约70重量％、最优选约40重量％-约60重量％的水溶液。PVA/PNIPPAm共混物的水含量优选在约62％-约93重量％的范围内，对于PEG MW:4600/:PNIPAAm共混物，水含量在约38％-约45重量％的范围内，并且对于PEG MW:8000/PNIPAAm共混物，水含量在约55％-约82％的范围内。适合用于本发明中的热凝胶化体系的水溶液的典型实例包括水、盐水和缓冲的磷酸盐溶液。
在本发明的第一个示例性实施方案中，所述热凝胶化体系包括PNIPAAm的线性均聚物和第二亲水性聚合物的溶液，它们形成由这两者的共混物构成的凝胶。在本发明的第二个示例性的实施方案中，所述热凝胶化体系包括接枝到包含亲水链的第二聚合物上的PNIPAAm。在本发明的第三个示例性实施方案中，所述热凝胶化体系包括接枝或者共聚合到PNIPAAm主链上的亲水性侧链的第二聚合物，以形成支化的或者接枝的结构。在第四个示例性实施方案中，本发明的热凝胶化体系包括PNIPAAm和包含亲水组分的第二聚合物的二嵌段共聚物。在第五个示例性实施方案中，所述凝胶化体系包括A-B-A三嵌段共聚物，其中PNIPAAm是中心的B嵌段，而包含亲水聚合物的第二聚合物是外面的A嵌段。此外，上述示例性实施方案中的任何均聚物或共聚物都可以与任何其它的均聚物或共聚物共混。
在本发明热凝胶中的聚合物共混物或共聚物的质量比优选在约500∶1(wt∶wt)的PNIPAAm：第二聚合物至1∶500的PNIPAAm：第二聚合物的范围内，优选的范围是20∶1(wt∶wt)至1∶20(wt∶wt)。增加PNIPPAm的量通常增加了溶液在高温下凝胶化和固化的能力。对于第二聚合物溶液，例如5-10％的PVA或者PEG，以及25-35％的PNIPAAm，PNIPAAm：第二聚合物的优选比率是3∶1、2∶1、1∶1、1∶2和1∶3。更优选地，PNIPAAm：第二聚合物的比率包括约1∶1-约3∶1(wt∶wt)的比率。希望该聚合物链或嵌段的重均分子量在约1000Da-约10,000,000Da、优选约1000Da-约100,000Da的范围内。
在一个可选的实施方案中，包含本发明的热凝胶化水凝胶的聚合物可以以干燥或脱水状态、而不是以上面所描述的溶液形式注射到哺乳动物的选定部位。在一个实施方案中，包含该水凝胶的干燥固体聚合物可以直接注射到哺乳动物的选定部位，例如，盘腔中。作为备选，该干燥的水凝胶材料可以通过除了注射以外的方式插入到盘腔中。可选地或者另外，可以将该干燥的水凝胶材料引入到密封物中。然后可以将该密封物以及包含在该物件中的干燥的水凝胶材料植入哺乳动物的选定部位。该密封物优选是半渗透性的并保留该水凝胶的材料，并具有水进入和流出该水凝胶材料的通道。在任一个实施方案中，通过注射而进入到体内的干燥的水凝胶材料优选在有机体内变得缠结，并且优选通过从周围的体液中吸收水而溶胀或者膨胀。含有或者不含密封物的干燥水凝胶可以通过支持装置例如抹刀、镊子或其它装置来输送。在任一种情况下，为了植入干燥的水凝胶，可能需要在盘环中有切口。在插入之后，需要缝合或另外闭合该切口以保留该植入物。期望植入物在该植入后可以溶胀，以至于缝合或闭合切口可能没有必要。
该干燥的水凝胶材料优选包括PNIPAAm和第二亲水性聚合物。优选地，所述第二亲水性聚合物包括PEG、PVP或PVA。干燥或脱水的水凝胶材料可以是例如粉末、颗粒、珠状、小粒、块状材料等形式的。在一个优选的实施方案中，在除去退化的核之后，可以将其中包含水凝胶材料的密封物折叠并通过在打开手术或者微创伤环上的非常小的窗口植入。含有或者不含密封物的干燥水凝胶可以通过向盘提供入口和通道的插管或其它开口输送到盘中。插管的末端可以接触盘环的外表面部分，或插管的末端可以插入到所述盘环的切口中。优选用作本发明说明书中的密封物的合适材料在使用时是舒适并且适宜地抗撕裂或者破裂的。优选所述密封物由基本上不粘附到干燥的水凝胶材料上的材料形成，所以该干燥的水凝胶材料在密封物内至少在有限程度下是自由移动或流动的。该密封物可以是，例如，膜、软盖子、封袋、液囊或者袋子形式的，并且优选地可以渗透水和体液。渗透度可以由本领域的普通技术人员选择，以控制水或其它体液的扩散，由此控制水凝胶聚合物材料的吸收速度和水凝胶的膨胀速度。适用于形成密封物的材料包括，但不限于机织的、编织的和非织造的材料，其可以是纤维或非纤维，例如塑料膜。该密封物可以由单层构成或者其可以是是多层的。此外，其可以通过增强方式如附加的弹力材料层或者增强的纤维复合材料结构增强。
适合用于形成密封物的示例性材料包括，但不限于聚乙烯(可以是超高分子量聚乙烯)、聚酯、聚氨酯、聚酯型聚氨酯、聚酯/多元醇嵌段共聚物、聚对苯二甲酸乙二酯、聚四氟乙烯聚酯、尼龙、聚硫烷(polysulphane)、纤维素材料及它们的组合。在一个优选的实施方案中，该密封物包括水渗透或者半渗透的膜。所述适用于盘核修复物的水渗透膜材料披露于US 5,192,326中，在此将其并入作为参考。本发明的热凝胶化水凝胶当处于其脱水或干燥形式时，可以通过任何合适的技术引入到哺乳动物的选定部位。优选该技术是微创伤的。在一个实施方案中，其中存在干燥的聚合物水凝胶材料的密封物是通过在纤维环的缝隙或者切口(可以通过外科手术制得，或者已经发生于纤维症的破坏或老化部位)，以柔软的膜或者覆盖物(例如液囊和袋子)的形式引入到盘核间隙中，其可以以折叠、卷起来或者以其未展开的或者部分展开状态的其它方式装载。
满意的是该密封物构造成一定的形状，以至于当其伸展到一定程度的时候，其具有通常符合天然盘髓核形状的形状。在一个实施方案中，可以通过用阀的注射将干燥的水凝胶聚合物材料引入到该密封物中。这可以通过使用皮下注射器完成。或者，当所述密封物是例如封袋、袋子或液囊的形式时，将该干燥的水凝胶聚合物材料简单地放入密封物内。
另外，本发明的热凝胶化体系可以任选地包括显像剂。包括显像剂使得使用者可在显像剂注入体内时使试样显象，由于植入的材料能够在X射线下被看见，所以可以帮助正确放置植入的水凝胶。优选显像剂在该热凝胶化体系中的量至多约25重量％。在优选的实施方案中，该热凝胶化体系包括约2重量％-约25重量％、更加优选约7重量％-约15重量％的显像剂。在特别优选的实施方案中，该热凝胶化体系包括约11重量％的显像剂。适合用于本发明中的典型的显像剂包括在外部成像下提供必要的辐射不透明性的硫酸钡、碘或者重金属粉末。当该体系处于液相的时候向该热凝胶化体系中加入所述显像剂，并优选在其中进行混合以获得其在溶液中的均匀分布。
本发明的水凝胶一旦固化后就可以表现出机械性以及生物相容性，这使得它们适宜于作为哺乳动物中的植入体。这样的植入物适合于各种应用，这些应用包括但不限于创伤护理、盘置换或者增强、软骨置换、关节置换、外科隔离物、胃肠装置、美容和成形外科、以及乳房增大。相应地，本发明进一步涉及将水凝胶植入哺乳动物的选定部位的方法，该方法可以包括向哺乳动物的选定部位中注射包含与第二聚合物共聚和/或共混的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAAm)的热凝胶化水凝胶。该热凝胶化的水凝胶在室温下被以液体注射到哺乳动物的选定部位中，并且随着该水凝胶升温到生理体温而在哺乳动物的选定部位固化而形成固体植入物。
在一个实施方案中，本发明的热凝胶化水凝胶一旦固化就表现出足够的机械性能以及生物相容性，以适合用于包括人类的哺乳动物的脊柱盘髓核置换或者增强的有用的核修复体。水凝胶的具体应用可以适用于包括人类的哺乳动物脊柱盘中的髓核置换或者增强、早期变性的盘疾病的诊断。在一个具体的实施方案中，该热凝胶化的水凝胶可以以液体被注射到由脊柱盘环所形成的腔中，以在原位形成由盘环保留的固体植入物。本领域的技术人员可以使用标准的显微式椎间盘切除术方法将本发明的聚合物共混物以其粘稠液体状态注射到椎间盘的核腔中。在一个实施方案中，该水凝胶可以穿过皮肤直接经皮肤注射到由盘环所形成的腔中。
更优选地如图1中所示，可以使用包含水凝胶溶液60的注射器50，将液体水凝胶60从脊柱28的后侧27经过刺突25插入进由盘10的环15所形成的腔17中。通常，注射器50包含针52，并且用于可以调节活塞56以从注射器外壳54推出该水凝胶溶液60。图1还表明在水凝胶溶液60的注入和接下来随水凝胶溶液60升温到生理体温固化之后，在盘10中可以看见含有显像剂62的固体水凝胶。
在另外的实施方案中，为了形成通往环的入口，可以通过一个或多个已经向下插入到病人盘部位的插管(或其它物件)来注射该水凝胶。在此方面，优选以使用者能够看见在什么地方将该针插入到盘中，或者在什么地方形成盘环中切口的方式，使所述插管提供从病人的体外向下到盘的通道。在又另外一个实施方案中，可以通过微创伤外科方法将该水凝胶注射到哺乳动物的选定部位。取决于应用，在约10℃-约27℃的温度下所注射溶液的粘度为约1cP-25,000cP。在一个实施方案中的水凝胶可以通过使用约6号规格至约28号规格的针、优选约14-约22号规格针的装置进行注射。本发明可以用于在受伤或者局部盘切除后的髓核完全置换或简单地作为增强。预期核修复体的植入可以减轻痛苦，并且供给官能盘活性。
为了使髓核修复或者增强成功，除了该材料通常的生物相容性以及在植入部位合适的局部组织反应外，还有几个优选适宜达到的机械要求。为了拉紧该环纤维，在装载时该核置换生物材料应该向环纤维提供足够的张力，从而使盘的生物力学行为恢复到正常椎间盘的生物机械行为。恢复的盘的生物力学应该表现出与处于受压、弯曲和扭转状态下相似的完整盘。另外，该物件应该恢复依赖于时间的生物力学性能，以使移植的盘在蠕变和应力松弛方面表现出相似于完整的正常盘的行为。盘中的植入物的疲劳应该能够经受住病人的寿命而不会退化到必须进行修复手术的程度。优选应该没有由于疼痛或发炎而使得可以感知来自盘间隙中物件的磨损碎片，从而使修复手术成为必要。在X射线下显出辐射不透过性可以是需要或者不需要的。而且，核置换或增强可以理想地以微创伤方式移植或者经皮肤注射。
为了实现该物件的目标，该生物材料自身应该表现出一定的材料性能。材料应该具有一定的弹性模量和泊松比，以使完全填充核腔或者将核腔增强到给定的压力或盘高度时可以成功恢复正常盘的生物力学性能。移植物材料能够在环纤维内表面上提供界面应力的一种方式是通过泊松效应。在装载时该材料能够放射状地变形。对于弹性材料如水凝胶类而言，可以获得在约.35-约.4999范围内的相对高的泊松比。泊松比越高，则就可以实现将越高的界面应力传输到环，并潜在地更完全地恢复生物力学性。
植入物材料的其它机械性能是很重要的。该材料应该能够经受约1千万至约4千万次的核生理承载水平的压缩-压缩疲劳周期。由于在该物件的寿命中还可能发生离轴装载，所以剪切疲劳也将是重要的材料性能。植入物材料的时间依赖特性为该材料能够在恒定的活动负载(例如，在白天站立或者行走)下蠕变，但在该该物件的休息状态(例如，当病人以负载水平比活动状态低得多的俯卧状态休息)下可以从变形中完全或者几乎完全地恢复。天然的盘在昼夜循环中经历蠕变和恢复，而如果植入物材料也经历相似的机械行为，则其在相似的时间框架内也是很重要的。该材料的磨损性能也很重要，如果存在的话，由物件产生的任何磨损碎片应该以不会将对周围组织或植入物部位附近引起无法接受的、导致长期的和不可挽回的损害发炎反应的形式存在。
弹性模量对成功进行核置换植入的能力是有影响的。以约10KPa-约10,000Kpa的弹性模量可实现相似于全功能盘的压缩生物力学性能，而以约10KPa-约5,000Kpa的弹性模量可恢复正常的机械行为。更优选，约50KPa-约1,500Kpa的植入物模量处于恢复压缩刚度的范围内。预期存在一个植入物模量影响环纤维张力的临界值，在此之后与更高模量有关的横向变形对进一步提高体系的刚度没有影响。
测试表明不充分填充核腔对盘的刚度以及其在脊柱中的性能有显著影响。更具体地，高度和直径变化的影响对盘的刚度具有显著影响。在去核的盘没有恢复到其完整的正常直径和高度的情况下，在水凝胶植入物与环之间所缺乏的适当的交互作用导致了功能化脊柱单元的有限恢复。功能化脊柱单元是指一个盘和两个邻接的椎骨。然而，在去核盘被完全展开或者恢复到完整的正常高度和/或直径的情况下，观察到的刚度几乎完全恢复。测试还显示将去核盘展开到大于其完整的正常高度、或者将去核盘展开到大于其完整的正常直径(宽度)时，提供了盘刚度的几乎完全恢复。
借助于本发明一个方面的可注射水凝胶，通过所注射的水凝胶溶液的量容易地实现了所述盘的“安装和填充”的恢复。通过改变注射到盘腔中水凝胶溶液的量，可以对该程序中每个盘和每个病人进行定制盘的安装和填充，这对所进行的植入是有利的。另外，可以用本发明的可注射水凝胶“过填充”盘而不危及盘的性能。可以注射到典型病人的盘中的水凝胶溶液的量优选应该与植入物将要填充的腔的体积成正比。这样的腔可以由例如核切除形成。在一个实施方案中，将被注射到所述腔中的水凝胶溶液的体积(“植入物体积”)与所述腔体积(“腔体积”)的比例优选为约0.8-约1.5。在优选的实施方案中，植入物体积与腔体积的比例应该为约1.0-约1.13。这些体积比仅仅是例证性的，可以根据病人以及需要修复的具体盘的尺寸改变。为了确定这些比例，例如，所述腔的体积可以使用下面的方程式V＝πr2h从腔的半径(r)和盘的高度(h)估算。参见Joshi等人，Society for Biomaterials，Annual Meeting 2003，Reno。
本发明的水凝胶也可用于大量的其它医学应用中，这些医学应用也包括但不限于，能够有利地通过小的针或切口引入材料并且然后使其在体温下固化的软骨置换、整形和成形外科手术以及肥胖症治疗或肥大外科手术。例如，在这些应用中的第一个应用中，可以将低粘度聚合物溶液注射到关节炎关节腔中以填充透明软骨中的缺陷。随着该材料升温到其转变温度并固化，该水凝胶作为缺陷填充物来抑制或延迟进一步的软骨损伤。在整形或者成形外科中，使用水凝胶的适应症包括但不限于，身体部位(鼻子、耳朵、下巴等)的修复和成形以及其它部位例如乳房或者肌肉的增大，以及作为去除皱纹的助剂。对于肥胖症治疗手术，将水凝胶微创伤地或经皮肤注射到胃内层中或者注射到放置在胃中的气囊中能够限制胃的整体大小，这将导致饱食的感觉并减少进一步进食的欲望。本发明的水凝胶还适合用于泌尿道手术以增强膀胱控制，以及应用于胃肠手术中，其中例如水凝胶可以被注射到食管括约肌以减少对由胃肠逆流疾病所引起的食道损伤。
此外，预期本领域的技术人员可基于本文中的技术开发出本发明水凝胶的其它外科应用。以下提供了非限定性的实施例来描述制备水凝胶的实施方案的方法，并进一步举例说明了本发明的实施方案。
实施例
实施例1：PVA/PNIPAAm的制备
PNIPAAm是通过自由基溶液聚合合成的。该反应是在60℃下进行2小时。在聚合后，蒸发掉甲醇并且在真空烘箱中干燥所得聚合物一整夜。通过在室温将干燥的聚合物溶解在水中，并接着将温度升高到50℃来除去过量的单体。然后倒出含有过量单体的水相。重复该方法直到除去全部的未反应的剩余单体。
实施例2：PVA/PNIAAm共混物凝胶化的筛选
进行筛选考察来帮助限定提供热凝胶化行为的聚合物浓度范围。开始时，形成5、10和15％w/v的性PVA水溶液，以及15、25、35和45％w/v的PNIPAAm溶液。以1∶1、1∶5和1∶10的体积比将PVA溶液与PNIPAAm溶液结合。混合这两种溶液以形成在室温下容易混合的溶液。表1中所示为在生理温度下的凝胶化行为。然后将水凝胶的外观分类为固体(S)、半固体(SS)或液体(L)。固体(S)的标记用于在用手持式试验室刮刀施加压力时(约1-21bs的力)没有从剩余固体挤出液体的材料。半固体(SS)的标记用于在37℃下表现出一部分为固体一部分为液体的两相行为的体系。液体(L)的标记用于保持液态的试样；即，保持为液体或浆液的试样。
                           PNIPAAm浓度
  15％   25％   35％   45％
PVA浓度   5％   1∶1(SS)   1∶1(S)   1∶1(S)   1∶1(S)
  1∶5(L)   1∶5(L)   1∶5(S)   1∶5(S)
  1∶10(L)   1∶10(L)   1∶10(L)   10(-)*
  10％   1∶1(L)   1∶1(S)   1∶1(S)   1∶1(S)
  1∶5(L)   1∶5(L)   1∶5(L)   1∶5(SS)
  1∶10(L)   1∶10(L)   1∶10(L)   10(L)
  15％   1∶1(L)   1∶1(S)   1∶1(SS)   1∶1(S)
  1∶5(L)   1∶5(SS)   1∶5(S)   1∶5(S)
  1∶10(L)   1∶10(L)   1∶10(L)   10(L)
(-)*表示两种聚合物溶液是不混溶的。
表1：PVA/PNIPAAm共混物的凝胶化筛选
实施例2：PEG/PNIPAAm共混物的凝胶化性能的筛选
用PEG分子量为4600的5、10、25和50％w/v的PEG溶液与25和35％w/v的PNIPAAm溶液，和用PEG分子量为8000的5、10和25％w/v的PEG溶液与25和35％w/v的PNIPAAm溶液进行相似的凝胶化筛选。使PEG溶液以1∶1和2∶1的体积比与PNIPAAm溶液混合。表2和3中所示为生理温度下的凝胶化行为。
PEG MW：4600        PEG：PNIPAAm
  1∶1   2∶1
PNIPAAm/PEG浓度   25/5   SS   S
  25/10   S   S
  25/25   S   SS
  25/50   L   L
  35/5   S   S
  35/10   S   S
  35/25   S   SS
  35/50   L   L
表2：PEG MW：4600/PNIPAAm共混物的凝胶化筛选
PEG MW：8000      PEG：PNIPAAm
  1∶1   2∶1
PNIPAAm/PEG浓度   25/5   S   S
  25/10   S   S
  25/25   SS   L
  35/5   S   S
  35/10   S   S
  35/25   SS   L
表3：PEG MW：8000/PNIPAAm共混物的凝胶化筛选
实施例3：PNIPAAm-接枝的PEG聚合物的凝胶化筛选
通过NIPAAm和PEG单甲基丙烯酸酯(PEGMA)的溶液聚合制备PNIPAAm接枝的PEG。制备具有不同单体比例的聚合物。在室温下制备25、30和50％w/v的水溶液。表4中所示为生理温度下的凝胶化行为。
     溶液组成w/v％
  25％   30％   50％
  NIPAAm/PEGMA的比例
  10∶1   L   L   SS
  20∶1   SS   SS   SS
  50∶1   S   S   SS
  100∶1   S   S   S
  500∶1   S   S   S
表4：PNIPAAm-接枝的PEG聚合物的凝胶化筛选
实施例4：PNIPAAm-支化的PEG聚合物的凝胶化筛选
通过NIPAAm和PEG二甲基丙烯酸酯(PEGDMA)的溶液聚合制备PNIPAAm-支化的PEG。制备具有不同单体比例的聚合物。在室温下制备25、30和50％w/v的水溶液。表5中所示为生理温度下的凝胶化行为。
     溶液组成w/v％
  25％   30％   50％
  NIPAAm/PEGDA的比例
  5∶1   L   L   L
  10∶1   L   L   L
  20∶1   L   L   L
  50∶1   SS   SS   S
  100∶1   SS   S   S
  200∶1   S   S   S
  500∶1   S   S   S
表5：PNIPAAm支化的PEG聚合物的凝胶化筛选
实施例5：PEG-PNIPAAm-PEG三嵌段聚合物的凝胶化筛选
使用单甲氧基封端的PEG和二官能的(COOH-封端的)PNIPAAm制备PEG-PNIPAAm-PEG三嵌段。合成具有3种分子量(低、中、高)的PNIPAAm。在室温下以水中30和50％w/v的浓度制备所述三嵌段的溶液。表6中所示为生理温度下的凝胶化行为。
  溶液组成w/v％
  30％   50％
  PEG-低PNIPAA-PEG   L   S
  PEG-中PNIPAA-PEG   SS   S
  PEG-高PNIPAA-PEG   SS   S
表6：PEG-PNIPAAm-PEG三嵌段聚合物的凝胶化筛选
实施例6：水凝胶的应力-应变测试
在一个示例性的实施方案中，通过将N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)(FW＝113.16g/mol)溶解于己烷中并加热到55℃下约30分钟来提纯它。然后将该溶液放入5℃的冰箱中直到单体结晶。然后真空过滤该单体，放入称量蒸发皿中，并且在真空下干燥一整夜以除去溶剂。
然后在甲醇溶液中使提纯的NIPAAm与聚乙二醇单甲基醚单甲基丙烯酸酯1000(PEGM 1000，FW＝1100.06g/mol)或聚乙二醇二甲基丙烯酸酯1000(PEGDM 1000，FW＝1154.09g/mol)中的任一种以200∶1的重量比(200克NIPAAm/l克官能化的PEG)聚合。反应由2，2-偶氮二异丁腈(AIBN，FW＝164.21g/mol)引发，且NIPAAm与AIBN的重量比为13.6∶1。为反应混合物鼓入氮气约3分钟，然后在65℃下加热2个小时。在2小时后，从该浴中取出反应混合物并且在冰箱中骤冷。然后在通风橱中搅拌该反应混合物一整夜以蒸发甲醇溶液。随后将干燥的聚合物研磨成细粉末。
在从聚合物中除去甲醇后，将它们完全溶解于去离子(″DI″)水中并且加热到37℃(高于其较低的临界溶解温度(″LCST″))约20分钟来提纯该聚合物。然后从溶液中取出沉淀的聚合物并在称量蒸发皿中干燥一整夜以除去水。在真空烘箱中进一步干燥所述聚合物约48小时。
然后将干燥的聚合物研磨成细粉末。向该粉末中加入DI水以形成25％的水溶液。涡流混合该溶液并且将其保持约48小时。
然后将该溶液倒入14.5-mm ID的环形环中并将该环加热到37℃以沉淀溶液中的聚合物。在5-10分钟之后，从环中取出所形成的水凝胶，并在机械试验之前使其在37℃的DI水中溶胀。
非受限压缩
使用装配有50-N载荷单元和37℃水浴的Instron机械试验系统(Instron 4442型，Canton，Massachusetts)压缩柱体。试样以100％/min的应变速度压缩。用Instron Series IX软件以20点/秒记录负载和位移数据。在Microsoft Excel中用试样的原始尺寸将该数据转换为应力和应变值。计算每个水凝胶试样在15、20和25％应变下的切线压缩模量。假定10与20％、15与25％、20与30％之间的应力/应变曲线的平均斜率分别等于在15、20和25％应变处的切线斜率。
受限压缩
通过将具有50-N载荷单元和37℃水浴的Instron机械试验体系(Model 4442，Canton，Mass.)安装到受限测试构造上来进行受限压缩试验。以100％/分钟的应变速度压缩试样。当凝胶被具有11.7-mm ID的高密度聚乙烯环限制的时侯，将由316不锈钢构成的圆柱型活塞压到凝胶上。由于其刚度比其所环绕的聚合物试样的刚度高几个数量级，所以设想该环是有效坚硬的。用Instron Series IX软件以20点/秒记录负载和位移数据。在Microsoft Excel中用试样的原始尺寸将该数据转换为应力和应变值。在将起始的内倾(toe-in)区(低于0.001MPa)去除之后，将在最后的线性区域中测量的应力-应变响应的斜率作为受限的压缩模量。该斜率是通过超过0.15Mpa(正好在达到载荷单元的负载极限之前)的曲线上数据点测量的，以确保该试样被限定在内。
结果
非受限压缩试验显示所测试的每个聚合物都表现出超弹性响应。插图1中所示为非受限压缩中凝胶的典型的应力/应变响应。
插图1.在受限和非受限压缩下可注射聚合物的典型应力/应变响应
在该考察(插图2)中所测试的聚合物非受限压缩模量值在15％、20％和25％应变数值下是相似的。误差棒状线描绘了±一个标准偏差。
Figure A20048001865900242
插图2.聚合物体系的非受限压缩模量
如图1中所示，受限压缩试验导致了非常不同的应力/应变响应。一旦较大的聚合物孔中的未结合水被挤压出凝胶，则聚合物的受限就引起通过轴向载荷单元所测量的应力的极大增加。当该情况发生时，应变取决于聚合物网络的压缩性。非本征特性如在发生受限时不准确的聚合物体积测量以及圆柱体的纵横比(高/直径)似乎对应变数值、以及当负载到达由载荷单元控制的极限(50N)时应力/应变曲线的斜率也有很大的影响。由这些实验所计算的受限压缩模量值见插图3中所示。由具有PEG分支的PNIPAAm构成的聚合物的受限压缩模量比含有具有PEG tether的PNIPAAm的聚合物高32％。
Figure A20048001865900251
插图3.聚合物体系的受限压缩模量值
这些试验表示的是可注射聚合物的受限和非受限压缩响应对比的初步试验。数据表明这些材料具有作为合成核的必要的机械性能。
实施例7：水凝胶的显像
在标准的X射线检测下，通过采用含有22％200∶1的PNIPAAm-支化的PEGDMA水凝胶、66％的水和11重量％的硫酸钡粉末的水凝胶来证实该热凝胶化聚合物的显像能力。硫酸钡粉末在室温下通过超声搅拌分散。将所得水凝胶注射到盘中，然后使用标准的C-Arm X射线机显像。
实施例8：弹性模量和几何参数对压缩刚度的比较
检测了改变水凝胶核植入物材料(模量)和几何参数(高度和直径)的变化对人的腰椎功能脊椎单元压缩刚度的影响。在本实施例中所使用的术语前柱单元(″ACU″)是指由两个除去后面部分的椎骨和盘构成的脊柱段。从聚乙烯醇(PVA)(MW＝138,400-146,500)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)(MW＝10,000)的共混物制备10％的聚合物混合物，以制备水凝胶植入物。该共混物是以95％PVA/5％PVP的组成制备的。将该聚合物溶液浇注到定制的三种不同直径(D1＝15mm、D2＝16mm、D3＝17mm)的模具里。以三种高度(H1＝H2-1mm、H2、H3＝H2+1mm)制备样本，其中H2是所测试ACUD的平均椎间盘(″IVD″)高度。考察三种植入物的模量，第一模量(E1＝50KPa@15％应变)、第二模量(E2＝150KPa@15％应变)和第三较高模量的植入物(E3＝1.5Mpa@15％应力)是由可以从市场上购得的聚合物混合物(Dow Corning)Silastic T2制备的。
从平均年龄为63岁的四具尸体(1男，3女)上获得腰(lumber)脊柱。除去面关节和韧带切割以制备L1-L5级的ACUs(n＝9)。在盘上面和下面的椎骨中制造垂直于ACU纵轴的平行轴向切口，以确保对准轴向压缩负载。
在Instron机械试验机(1331型)上进行机械试验。使用先前证实的试验步骤对九个试样中的每一个连续进行一系列的压缩测试。参见，Joshi等.，Societyfor Bioinaterials，Annual Meeting 2003，Reno。受限测试未受损的样本。然后沿着该ACU的纵轴从最接近的切口表面通过上端的盘对上面的椎骨进行空心钻(直径16mm)。该钻孔形成了保留在其起始位置的骨塞子，再次测试该样本(″BI条件″)。然后除去该骨塞子，用上部椎骨的16mm空心钻同轴切除髓核(″NP″)，并对该样本再次进行测试(DN条件)。然后通过将合适的NP植入物插入到盘中、置换骨塞子并且重复试验步骤来进行NP植入物的模量、高度和直径影响的参数考察。
对于每个样本，植入物的模量都随着恒定的植入物高度(H2)和直径(D2)而改变(E1/E2/E3)。相似地，植入物的高度随着恒定的植入物模量(E2)和直径(D2)而改变(H1/H2/H3)。最后，植入物的直径随着恒定的植入物模量(E2)和高度(H2)而改变(D1/D2/D3)。对于每个样本，无规地选择测试的顺序以使植入物参数对测试样本的影响最小化。在实验结束时，在去核的条件下(DN-1)再次测量样本。
与15％应变(p＜0.001)下的BI条件相比，对样本去核(DN条件)显著降低样本的压缩刚度。除了H1和D1条件(p＝0.01)，NP植入物的插入将去核样本的压缩刚度恢复到BI条件(p＞0.05)下的压缩刚度。DN和DN-1条件下的刚度并不是不同的(p＞0.05)。比较模量E2和E3，ACU压缩刚度并不是显著不同的(p＞0.05)。所有的其它参数条件都显示ACU压缩刚度显著不同(p＜0.05)。
图4显示了在E1和E2之间而不是E2和E3之间存在压缩刚度的统计学差异。可能存在模量可以影响环纤维张力的临界值，在此之后，与较高模量相关的横向变形对进一步提高体系的刚度没有影响。高度和直径的改变对刚度的影响非常明显。在较小高度(H1)和较小的直径(D1)的情况下，水凝胶植入物和完整的环之间缺乏合适的交互作用，从而导致去核ACU的有限恢复。在较高高度(H3)和较大直径(D3)的情况(p＞0.6)下，观察到了几乎完全恢复的刚度(99％的BI)。具有较高几何参数(H3和/或D3)的植入物可以对环纤维施加预应力，在保持其恒定体积的过程中向外辐射地推动它们。这大概模仿了IVD的天然载荷的传递现象，其中盘内压力在环内、甚至在静止位置产生张力。
该实施例的结果证明，对于恢复ACU压缩刚度而言，几何参数的改变(例如，将植入物填充到合适的高度和宽度)比植入物模量的改变更重要。
插图4：不同测试条件的压缩刚度
实施例9：弹性模量的影响
还考察了植入物的模量对椎间盘压缩刚度的影响，在下面的图5中描述了10kPa-100,000kPa模量范围的结果。10kPa-10,000kPa的较宽范围使压缩生物力学进入接近功能性盘正常范围的闭合窗口内，而盘的正常机械性能在10-5,000kPa的范围内恢复。因此，对弹性模量的要求应该在10kPa-10,000kPa、优选10kPa-5000kPa的范围内。
Figure A20048001865900291
插图5
虽然通过本说明书中的具体实施方案和实施例描述了本发明，然而很显然对于本领域的技术人员来说，在不偏离本发明的精神和范围的情况下可以进行其它的改进和修改。相应地，本发明并不希望局限于以上所描述的那些实施方案和实施例的细节，而是仅仅受所附权利要求中所定义的发明范围的限制。

Claims (20)

1.一种热凝胶化的水凝胶，其包含聚(N-异丙基丙烯酰胺)和第二聚合物的聚合物共混物；其中所述聚合物共混物由室温下的液体固化形成为生理体温下的固体水凝胶植入物。
2.权利要求1的热凝胶化的水凝胶，其中所述聚合物共混物包含聚(N-异丙基丙烯酰胺)与第二聚合物的水溶液。
3.权利要求1的热凝胶化的水凝胶，其中所述聚合物共混物是由聚(N-异丙基丙烯酰胺)和第二聚合物共聚合形成的。
4.权利要求1的热凝胶化的水凝胶，其中所述第二聚合物包含亲水性聚合物。
5.权利要求2的热凝胶化的水凝胶，其中所述第二聚合物选自以下组中：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。
6.权利要求2的热凝胶化的水凝胶，其中所述水溶液还包括水、盐水或者缓冲的磷酸盐溶液。
7.权利要求1的热凝胶化的水凝胶，其中所述热凝胶化的水凝胶包含多达约70重量％的所述聚合物共混物。
8.权利要求1的热凝胶化的水凝胶，其中所述聚合物共混物包含约25％-约35重量％的聚(N-异丙基丙烯酰胺)。
9.权利要求1的热凝胶化的水凝胶，其中所述聚合物共混物包含约5％-约25重量％的第二聚合物。
10.权利要求1的热凝胶化的水凝胶，其中所述热凝胶化的水凝胶还包含显像剂。
11.权利要求1的热凝胶化的水凝胶，其中所述显像剂选自以下组中：硫酸钡、碘和重金属粉末。
12.一种将热凝胶化的水凝胶植入哺乳动物选定部位的方法，其包括将水凝胶溶液注射到哺乳动物的选定部位；其中该水凝胶溶液是在室温下作为液体注射的，并且它随着水凝胶溶液升温到生理体温而在哺乳动物的选定部位固化形成固体植入物。
13.权利要求12的方法，其中所述水凝胶溶液包含聚(N-异丙基丙烯酰胺)和第二聚合物。
14.权利要求13的方法，其中所述第二聚合物包含亲水性聚合物。
15.权利要求14的方法，其中所述第二聚合物包括选自以下组中：聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇。
16.权利要求13的方法，其中所述水凝胶溶液包括约25％-约35重量％的所述聚(N-异丙基丙烯酰胺)。
17.权利要求13的方法，其中所述水凝胶溶液还包含显像剂。
18.权利要求12的方法，其中所述热凝胶化的水凝胶以外科方法植入到哺乳动物中，以用于椎间盘置换、创伤护理、软骨置换、关节置换、移植为外科隔离物或者胃肠装置、美容和成形手术或者乳房或肌肉的增大。
19.权利要求12的方法，其中所述热凝胶化的水凝胶以外科方法植入到哺乳动物中，以用于髓核置换。
20.权利要求12所述的方法，其中所述热凝胶化的水凝胶以外科方法植入到哺乳动物中，以用于髓核增强。
CN2004800186594A 2003-04-30 2004-04-30 用于生物材料应用的热凝胶化的聚合物共混物 Expired - Fee Related CN1816357B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46681903P 2003-04-30 2003-04-30
US60/466,819 2003-04-30
PCT/US2004/013343 WO2004098756A2 (en) 2003-04-30 2004-04-30 Thermogelling polymer blends for biomaterial applications

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1816357A true CN1816357A (zh) 2006-08-09
CN1816357B CN1816357B (zh) 2012-11-28

Family

ID=33434985

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2004800186594A Expired - Fee Related CN1816357B (zh) 2003-04-30 2004-04-30 用于生物材料应用的热凝胶化的聚合物共混物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7708979B2 (zh)
EP (2) EP1626799B1 (zh)
JP (1) JP4917885B2 (zh)
CN (1) CN1816357B (zh)
AT (1) ATE464075T1 (zh)
AU (1) AU2004237779B2 (zh)
BR (1) BRPI0409964A (zh)
CA (1) CA2523556C (zh)
DE (1) DE602004026570D1 (zh)
ES (1) ES2340587T3 (zh)
NZ (1) NZ543288A (zh)
PL (1) PL1626799T3 (zh)
WO (1) WO2004098756A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103603079A (zh) * 2013-11-15 2014-02-26 无锡中科光远生物材料有限公司 一种用于抗癌药物传输的响应型纳米纤维的制备方法
CN113498335A (zh) * 2019-01-07 2021-10-12 瑞格尔泰克股份有限公司 水凝胶及其制造方法

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7547324B2 (en) * 2000-02-16 2009-06-16 Trans1, Inc. Spinal mobility preservation apparatus having an expandable membrane
WO2002034111A2 (en) * 2000-10-24 2002-05-02 Cryolife, Inc. In situ bioprosthetic filler and methods, particularly for the in situ formation of vertebral disc bioprosthetics
AU2001297782B2 (en) * 2000-11-07 2006-03-02 Cryolife, Inc. Expandable foam-like biomaterials and methods
EP2314327B2 (en) 2003-05-05 2017-09-20 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Injectable cross-linked polymeric preparations and uses thereof
US20050113923A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-26 David Acker Prosthetic spinal disc nucleus
EP1682161A4 (en) * 2003-10-29 2011-12-07 Gentis Inc POLYMERIZABLE EMULSIONS FOR TISSUE GENIUS
US7910124B2 (en) 2004-02-06 2011-03-22 Georgia Tech Research Corporation Load bearing biocompatible device
WO2005077013A2 (en) 2004-02-06 2005-08-25 Georgia Tech Research Corporation Surface directed cellular attachment
US8945223B2 (en) * 2004-03-12 2015-02-03 Warsaw Orthopedic, Inc. In-situ formable nucleus pulposus implant with water absorption and swelling capability
US8480742B2 (en) * 2005-08-02 2013-07-09 Perumala Corporation Total artificial disc
US20050278025A1 (en) * 2004-06-10 2005-12-15 Salumedica Llc Meniscus prosthesis
US20060122704A1 (en) * 2004-07-27 2006-06-08 Synthes Inc. Supplementation or replacement of a nucleus pulposus of an intervertebral disc
DE502005009535D1 (de) 2004-08-25 2010-06-17 Innogel Ag Polyvinylalkohol gele, insbesondere in situ gelierend
US7235592B2 (en) 2004-10-12 2007-06-26 Zimmer Gmbh PVA hydrogel
US8663225B2 (en) 2004-11-12 2014-03-04 Medtronic, Inc. Hydrogel bone void filler
CA2591921A1 (en) 2005-02-23 2006-08-31 Zimmer Technology, Inc. Blend hydrogels and methods of making
CN100347225C (zh) * 2005-03-11 2007-11-07 清华大学 一种生物可降解的反向温度敏感材料的制备方法
WO2006110448A2 (en) * 2005-04-07 2006-10-19 Drexel University Bioactive thermogelling polymer systems and methods of their use
US7329282B2 (en) * 2005-04-11 2008-02-12 Sdgi Holdings, Inc. Revision methods for a vertebral device
JP2008542518A (ja) 2005-06-06 2008-11-27 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション ディー ビー エイ マサチューセッツ ジェネラル ホスピタル 靱性ヒドロゲル
US7601172B2 (en) * 2005-06-15 2009-10-13 Ouroboros Medical, Inc. Mechanical apparatus and method for artificial disc replacement
CA2620239A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Synthes (U.S.A.) Hydrogel balloon prosthesis for nucleus pulposus
US20070248675A1 (en) * 2005-09-08 2007-10-25 Gwangju Institute Of Science And Technology Composite comprising polysaccharide-functionalized nanoparticle and hydrogel matrix, a drug delivery system and a bone defect replacement matrix for sustained release comprising the same, and the preparation method thereof
US20070118218A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Hooper David M Facet joint implant and procedure
GB0523999D0 (en) * 2005-11-25 2006-01-04 Univ Manchester Microgel particle
AU2006321809A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 Zimmer, Inc. Methods of bonding or modifying hydrogels using irradiation
DE602006017160D1 (de) 2005-12-22 2010-11-11 Zimmer Inc Perfluorcyclobutanvernetzte Hydrogele
US7918889B2 (en) * 2006-02-27 2011-04-05 Warsaw Orthopedic, Inc. Expandable spinal prosthetic devices and associated methods
US20070270970A1 (en) * 2006-03-14 2007-11-22 Sdgi Holdings, Inc. Spinal implants with improved wear resistance
US20070270971A1 (en) * 2006-03-14 2007-11-22 Sdgi Holdings, Inc. Intervertebral prosthetic disc with improved wear resistance
US8110242B2 (en) 2006-03-24 2012-02-07 Zimmer, Inc. Methods of preparing hydrogel coatings
US20070233246A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Sdgi Holdings, Inc. Spinal implants with improved mechanical response
US20090318875A1 (en) * 2006-05-15 2009-12-24 Mayo Foundation For Medical Education And Research Devices and methods to treat nasal passages
US20080021462A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-24 Warsaw Orthopedic Inc. Spinal stabilization implants
US20080021557A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-24 Warsaw Orthopedic, Inc. Spinal motion-preserving implants
WO2008024771A2 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Synthes (U.S.A.) Method to repair a damaged intervertebral disc through the use of a bioadhesive, thermogelling hydrogel
US20080255664A1 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Mdesign International Percutaneously deliverable orthopedic joint device
WO2008124737A2 (en) * 2007-04-10 2008-10-16 Mdesign International Percutaneous delivery and retrieval systems for shape-changing orthopedic joint devices
US20100210752A1 (en) 2007-04-23 2010-08-19 The General Hospital Corporation Pva hydrogels having improved creep resistance, lubricity, and toughness
EP2166991A4 (en) * 2007-04-24 2013-12-18 Gen Hospital Corp PVA-PAA HYDROGELS
EP2155123A1 (en) * 2007-05-14 2010-02-24 Promethean Surgical Devices, Llc Foam prosthesis for spinal disc
US8052728B2 (en) * 2007-07-31 2011-11-08 Zimmer Spine, Inc. Method for stabilizing a facet joint
US7731988B2 (en) 2007-08-03 2010-06-08 Zimmer, Inc. Multi-polymer hydrogels
US8062739B2 (en) 2007-08-31 2011-11-22 Zimmer, Inc. Hydrogels with gradient
US7947784B2 (en) 2007-11-16 2011-05-24 Zimmer, Inc. Reactive compounding of hydrogels
US8034362B2 (en) 2008-01-04 2011-10-11 Zimmer, Inc. Chemical composition of hydrogels for use as articulating surfaces
EP2112196A1 (en) * 2008-04-25 2009-10-28 Nederlandse Organisatie voor toegepast- natuurwetenschappelijk onderzoek TNO A liquid composition comprising polymer chains and particles of an inorganic material in a liquid
WO2009137829A2 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Wake Forest University Health Sciences Directed stem cell recruitment
EP2285871B1 (de) * 2008-05-27 2011-12-14 InnoGEL AG Nucleus ersatz basierend auf injizierbaren pva gelen
US20110153022A1 (en) * 2008-05-30 2011-06-23 Synthes Usa, Llc Balloon-assisted annulus repair
WO2011005199A1 (en) * 2009-07-10 2011-01-13 Milux Holding S.A. Apparatus and methods for treatment of arthrosis or osteoarthritis in a joint of a mammal or human patient
EP2475334A4 (en) 2009-09-11 2014-10-22 Articulinx Inc DISK ORTHOPEDIC DEVICES
US20110301456A1 (en) * 2010-06-07 2011-12-08 Malignext Targeting Technologies, Inc. Tissue Marking for Lesion Removal
US9364568B2 (en) 2010-07-15 2016-06-14 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods to diagnose degenerative disc disease
US11291483B2 (en) 2010-10-20 2022-04-05 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants
US20120101593A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 BIOS2 Medical, Inc. Implantable polymer for bone and vascular lesions
US11058796B2 (en) 2010-10-20 2021-07-13 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants, and novel composite structures which may be used for medical and non-medical applications
US11207109B2 (en) 2010-10-20 2021-12-28 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants, and novel composite structures which may be used for medical and non-medical applications
US11484627B2 (en) 2010-10-20 2022-11-01 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants, and novel composite structures which may be used for medical and non-medical applications
US10525169B2 (en) 2010-10-20 2020-01-07 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants, and novel composite structures which may be used for medical and non-medical applications
US10525168B2 (en) 2010-10-20 2020-01-07 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants, and novel composite structures which may be used for medical and non-medical applications
KR101905210B1 (ko) 2010-12-14 2018-10-05 몰레큘라 레바 디자인 엘엘씨 개선된 탄성 중합체 배합물
EP2757964B1 (en) 2011-05-26 2016-05-04 Cartiva, Inc. Tapered joint implant and related tools
US8617519B2 (en) 2011-07-07 2013-12-31 DePuy Synthes Products, LLC Injectable cross-linked hydrogels for biomaterial applications
GB2493933B (en) * 2011-08-23 2016-02-17 Univ Sheffield Hallam Composite hydrogel
US20130101547A1 (en) * 2011-10-19 2013-04-25 Allergan, Inc. Thermoresponsive compositions for dermatological use and methods thereof
WO2013130877A1 (en) 2012-02-29 2013-09-06 206 Ortho, Inc. Method and apparatus for treating bone fractures, including the use of composite implants
US20130282121A1 (en) * 2012-03-22 2013-10-24 Ann Prewett Spinal facet augmentation implant and method
WO2014011636A1 (en) * 2012-07-10 2014-01-16 Bio Med Sciences, Inc. Novel medical countermeasure for first responder use in mass casualty thermal and/or radiological burn injury event
EP2989122B1 (en) 2013-04-23 2019-04-03 President and Fellows of Harvard College Genetic reprogramming of bacterial biofilms
EP3795635A1 (en) 2013-05-23 2021-03-24 206 ORTHO, Inc. Apparatus for treating bone fractures, and/or for fortifying and/or augmenting bone, including the provision and use of composite implants
WO2015004741A1 (ja) * 2013-07-10 2015-01-15 テルモ株式会社 充填材、および充填材の注入状態の確認方法
CN106232145A (zh) * 2014-02-21 2016-12-14 分子钢筋设计有限公司 使用功能化离散碳纳米管的有效负载分子递送
KR101693022B1 (ko) * 2014-10-21 2017-01-17 가톨릭관동대학교산학협력단 주름개선용 보형물
CA2981061A1 (en) 2015-03-31 2016-10-06 Cartiva, Inc. Hydrogel implants with porous materials and methods
EP3892241A1 (en) 2015-03-31 2021-10-13 Cartiva, Inc. Drill bit for carpometacarpal implant
EP3280397A4 (en) 2015-04-06 2018-08-22 President and Fellows of Harvard College Biosynthetic amyloid-based materials displaying functional protein sequences
CA2981074C (en) 2015-04-14 2023-03-28 Cartiva, Inc. Tooling for creating tapered opening in tissue and related methods
US20160303281A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Rochal Industries, Llc Composition and kits for pseudoplastic microgel matrices
WO2016176333A1 (en) 2015-04-27 2016-11-03 Reflex Medical, Inc. Systems and mehtods for sympathetic cardiopulmonary neuromodulation
WO2017139487A1 (en) 2016-02-09 2017-08-17 Northwind Medical, Inc. Methods, agents, and devices for local neuromodulation of autonomic nerves
WO2017176973A1 (en) * 2016-04-07 2017-10-12 Rowan University Methods and compositions for inducing multi-targeted healing of intervertebral disc defects
US11098133B2 (en) 2016-05-19 2021-08-24 President And Fellows Of Harvard College Methods of making gels and films using curli nanofibers
CA3031761A1 (en) 2016-06-29 2018-01-04 Tulavi Therapeutics, Inc. Treatment of sepsis and related inflammatory conditions by local neuromodulation of the autonomic nervous system
WO2018183624A1 (en) 2017-03-29 2018-10-04 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Reverse thermal gels and their use as vascular embolic repair agents
CN112638437B (zh) 2018-07-02 2023-12-08 图拉维治疗股份有限公司 原位形成神经帽的方法和装置
GB2586577B (en) * 2019-06-14 2024-03-27 Gelmetix Ltd Diagnosis and treatment

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4812314A (en) 1986-02-24 1989-03-14 Yissum Research & Dev. Co. Of The Hebrew Univ. Of Jerusalem And Hadassah Medical Organization Lipid replacement therapy
US4954587A (en) 1988-07-05 1990-09-04 Ciba-Geigy Corporation Dimethylacrylamide-copolymer hydrogels with high oxygen permeability
US5192326A (en) * 1990-12-21 1993-03-09 Pfizer Hospital Products Group, Inc. Hydrogel bead intervertebral disc nucleus
US5047055A (en) 1990-12-21 1991-09-10 Pfizer Hospital Products Group, Inc. Hydrogel intervertebral disc nucleus
JPH05184657A (ja) * 1992-01-09 1993-07-27 Terumo Corp 皮膚用粘着剤組成物および治療用粘着シート
US5292415A (en) 1992-01-21 1994-03-08 Shin-Etsu Chemical Company, Limited Chloro-terminated polysilane and process for making
JP3121660B2 (ja) * 1992-01-31 2001-01-09 有限会社荻田バイオマテリアル研究所 熱可逆性ハイドロゲル材料
EP0700671B1 (en) 1994-09-08 2001-08-08 Stryker Technologies Corporation Hydrogel intervertebral disc nucleus
US20020031841A1 (en) * 1996-11-06 2002-03-14 Asher Sanford A. Colorimetric reagent
WO1998028364A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 The Chinese University Of Hong Kong Novel polymer gel composition and uses therefor
JPH11169703A (ja) * 1997-12-17 1999-06-29 M & M Kenkyusho:Kk 熱可逆ハイドロゲル形成性組成物
FR2787209A1 (fr) 1998-12-15 2000-06-16 Eastman Kodak Co Procede de depollution d'un bain photographique avec des particules de polymere thermo-reversible
US6428576B1 (en) * 1999-04-16 2002-08-06 Endospine, Ltd. System for repairing inter-vertebral discs
US6455065B1 (en) 1999-05-18 2002-09-24 Lectec Corporation Therapeutic method for treating acne or isolated pimples and adhesive patch therefor
US6610035B2 (en) 1999-05-21 2003-08-26 Scimed Life Systems, Inc. Hydrophilic lubricity coating for medical devices comprising a hybrid top coat
CA2379385A1 (en) 1999-07-16 2001-01-25 John C. Phelan Thermoformable ophthalmic lens
ATE257397T1 (de) 1999-10-29 2004-01-15 Univ Drexel Bindende hydrogele zum ersatz des nukleus pulposus
WO2001068768A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Cheng Yu Ling Environment responsive gelling copolymer
US6689480B2 (en) 2000-05-10 2004-02-10 Toray Industries, Inc. Surface-treated plastic article and method of surface treatment
US6660247B1 (en) * 2000-06-23 2003-12-09 Battelle Memorial Institute Multiple stimulus reversible hydrogels
CA2429168C (en) * 2000-11-15 2010-06-08 Bio Syntech Canada Inc. Method for restoring a damaged or degenerated intervertebral disc
US20030004533A1 (en) * 2001-05-04 2003-01-02 Concentric Medical Bioactive polymer vaso-occlusive device
JP2003052790A (ja) * 2001-08-10 2003-02-25 Nitto Denko Corp 口腔内貼付用シート状製剤
US20040054413A1 (en) * 2002-09-16 2004-03-18 Howmedica Osteonics Corp. Radiovisible hydrogel intervertebral disc nucleus

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103603079A (zh) * 2013-11-15 2014-02-26 无锡中科光远生物材料有限公司 一种用于抗癌药物传输的响应型纳米纤维的制备方法
CN103603079B (zh) * 2013-11-15 2015-06-03 无锡中科光远生物材料有限公司 一种用于抗癌药物传输的响应型纳米纤维的制备方法
CN113498335A (zh) * 2019-01-07 2021-10-12 瑞格尔泰克股份有限公司 水凝胶及其制造方法

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0409964A (pt) 2006-04-25
AU2004237779B2 (en) 2009-06-25
CN1816357B (zh) 2012-11-28
NZ543288A (en) 2009-06-26
US20040220296A1 (en) 2004-11-04
EP2060280A2 (en) 2009-05-20
CA2523556C (en) 2011-01-11
ES2340587T3 (es) 2010-06-07
AU2004237779A1 (en) 2004-11-18
EP1626799A2 (en) 2006-02-22
PL1626799T3 (pl) 2010-09-30
ATE464075T1 (de) 2010-04-15
DE602004026570D1 (de) 2010-05-27
EP1626799B1 (en) 2010-04-14
EP2060280A3 (en) 2009-05-27
WO2004098756A2 (en) 2004-11-18
JP4917885B2 (ja) 2012-04-18
US7708979B2 (en) 2010-05-04
JP2006525093A (ja) 2006-11-09
CA2523556A1 (en) 2004-11-18
EP1626799A4 (en) 2008-02-20
WO2004098756A3 (en) 2006-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1816357B (zh) 用于生物材料应用的热凝胶化的聚合物共混物
US10695465B2 (en) Microgel compositions
JP3909049B2 (ja) 放射線可視ヒドロゲル椎間円板核
EP1801135B1 (en) Perfluorocyclobutane crosslinked hydrogels
EP1803442B1 (en) Mineralized hydrogels and methods of making and using mineralized hydrogels
CN1893897A (zh) 柔性脊椎盘
US20060200245A1 (en) Materials, devices, and methods for in-situ formation of composite intervertebral implants
CN107427604A (zh) 治疗椎间盘的方法
Dai et al. Recent progress in 3D printing of elastic and high-strength hydrogels for the treatment of osteochondral and cartilage diseases
US10617526B2 (en) Composite bone constructs and methods
Shrivastava et al. Toxicology assessment of polymeric material for implants
Vernengo Injectable bioadhesive hydrogels for nucleus pulposus replacement and repair of the damaged intervertebral disc
Miller et al. A New Vertebral Body Replacement Strategy Using Expandable Polymeric Cages
WO2010099256A1 (en) Swellable articulating prosthesis

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20081226

Address after: Pennsylvania USA

Applicant after: University DREXEL

Co-applicant after: XINDISI Co.,Ltd.

Address before: Pennsylvania USA

Applicant before: University DREXEL

Co-applicant before: United States (USA) Co.

Effective date of registration: 20081226

Address after: Pennsylvania USA

Applicant after: University DREXEL

Co-applicant after: United States (USA) Co.

Address before: Pennsylvania USA

Applicant before: University DREXEL

Co-applicant before: Gelifex, Inc.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20121128

Termination date: 20180430