CN1839135A - 三环δ阿片样物质调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及δ阿片样物质受体调节剂。更具体地说，本发明涉及三环δ－阿片样物质调节剂。还涉及药用和兽用组合物以及用本发明化合物治疗轻度至重度疼痛和各种疾病的方法。

Description

三环δ阿片样物质调节剂
                 相关申请的交叉引用
本申请要求2003年6月27日申请的美国临时专利申请60/483,389的优先权，其通过整体引用结合到本文中。
            关于联邦赞助性研究与开发的声明
以下介绍的本发明研究与开发不属于联邦赞助。
                     发明背景
术语“阿片样物质”通常是指具有吗啡样作用的所有天然的和合成的药物。以前，术语“鸦片剂”是指从鸦片提取的药物(例如吗啡、可待因)以及吗啡的许多半合成同源物。在分离出具有吗啡样作用的肽化合物后，引入术语阿片样物质，统指所有具有吗啡样作用的药物。阿片样物质包括具有吗啡样活性的各种肽(例如内啡肽、脑啡肽和强啡肽)。然而，一些文献继续使用普通意义上的术语“鸦片剂”，这时的鸦片剂和阿片样物质可以互换。另外，术语阿片样物质也指吗啡样麻醉药物的拮抗剂，以及还用来表征与这类药物结合的受体或者结合位点。
阿片样物质通常用作止痛剂，但它们还具有许多其它药理学作用。吗啡和相关的阿片样物质主要对中枢神经系统和消化系统起作用。这些作用是多种多样的，包括痛觉缺失、嗜睡、心情改变、呼吸抑制、头晕、精神模糊、烦躁不安、瘙痒、胆道压增高、胃肠动力降低、恶心、呕吐以及内分泌系统和自主神经系统变化。
阿片样物质产生的痛觉缺失的一个明显的特征是没有失去意识。当对疼痛患者给予治疗剂量的吗啡时，他们的反应是疼痛减弱、不适降低或者疼痛完全消失。除减轻痛苦外，一些患者感觉精神愉快。然而，当对无痛个体给予疼痛缓减剂量的吗啡时，感觉却并非总是愉快的；常见的是恶心，还可能呕吐。接着产生倦睡、精神不能集中、难于思考、情感淡漠、身体活动减少、视觉灵敏度降低以及嗜睡。
两种不同类型的阿片样分子可结合阿片样物质受体：阿片样肽(例如脑啡肽、强啡肽和内啡肽)和生物碱鸦片剂(例如吗啡、唉托啡、二丙诺啡和纳洛酮)。在最初证实鸦片剂结合位点以后(Pert，C.B.和Snyder，S.H.，Science(1973)179：1011-1014)，阿片样肽类似物和生物碱鸦片剂的不同药理学和生理学作用均用于描述多种阿片样物质受体。相应地，已经描述了3种在解剖学和药理学上截然不同的阿片样物质受体类型：δ、κ和μ。此外，人们认为每种类型都有亚型(Wollemann，M.，J Neurochem(1990)54：1095-1101；Lord，J.A.，et al.，Nature(1977)267：495-499)。
这3种阿片样物质受体类型似乎在细胞水平上具有相同的功能性机制。例如，阿片样物质受体能抑制腺苷酸环化酶，并通过活化钾通道及抑制Ca2+通道从而抑制神经传递素的释放(Evans，C.J.，In：Biological Basis of Substance Abuse，S.G.Korenman & J.D.Barchas，eds.，Oxford University Press(即将出版)；North，A.R.，et al.，Proc NatlAcad Sci USA(1990)87：7025-29；Gross，R.A.，et al.，Proc Natl AcadSci USA(1990)87：7025-29；Sharma，S.K.，et al.，Proc Natl Acad SciUSA(1975)72：3092-96)。尽管功能机制相同，但受体选择性药物的功效表现却很不相同(Gilbert，P.E.& Martin，W.R.，J Pharmacol ExpTher(1976)198：66-82)。这样的差异可部分归因于不同受体的解剖学部位。
在哺乳动物CNS中，相对于μ或κ受体来说，δ受体的分布更不连续，它在杏仁复合体、纹状体、黑质、嗅球、嗅结节、海马结构和大脑皮层具有高浓度(Mansour，A.，et al.，Trends in Neurosci(1988)11：308-14)。大鼠小脑明显缺乏阿片样物质受体，包括δ阿片样物质受体。
D.Delorme，E.Roberts和Z.Wei在世界专利WO/28275(1998)中公开了阿片止痛剂二芳基亚甲基哌啶，但没有公开或暗示本发明化合物。
L.Hermann，C.Ullmer，E.Bellott等在US专利0166672(2003)、世界专利WO/035646(2003)和EP 1321169(2003)中公开了5-HT2B受体拮抗剂4-(硫代-或硒代呫吨-9-亚基)-哌啶或吖啶，但没有公开本发明化合物。
C.Kaiser等，在J.Med.Chem.1974，17卷，57-61页中公开了噻吨、呫吨、二苯并氧杂庚英和9，10-二氢化吖啶的部分亚哌啶基衍生物，它们是精神抑制药。然而作者没有公开或暗示本发明化合物的结构或活性。
英国专利GB 1128734(1966)公开了6，11-二氢二苯并[b，e]氧杂庚英衍生物，它们是抗胆碱能药、抗惊厥药、肌肉松驰剂、镇静剂、利尿剂和/或循环活性剂。然而这些药物在结构上和药理学上都与本发明化合物明显不同。
仍然需要新型δ-阿片样物质受体调节剂作为止痛剂。还需要δ-阿片样物质受体选择性激动剂作为具有较少副作用的止痛剂。也需要δ-阿片样物质受体拮抗剂作为具有较少副作用的免疫抑制剂、抗炎药物、治疗神经病和精神病的药物、治疗药物及酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的药物、心血管药以及治疗呼吸道疾病的药物。
                      发明概述
本发明涉及以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药物学上可接受的盐：
Figure A20048002370900391
                    结构式(I)
其中：
R1和R2为独立选自氢和C1-8烷烃基的取代基；
R3选自氢、C1-8烷烃基、卤基1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷链基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤基1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基(carbamimidoyl)、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代烷烃基、硫脲基和氟代烷烃基氧基；或者，当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，这2个取代基可一起形成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、萘啶基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；或者当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；
R5为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；
A为-(CH2)m-，其中m为0、2或3；优选m为2或3，最优选m为2；
Y为-(CH2)nX-或-X(CH2)n-；
X为O或S；
n为0或1；
Z为O或S。
最后，本发明涉及包含结构式(I)化合物的兽用和药用组合物，其中所述组合物用于治疗温血动物的轻度至重度疼痛。
                      发明详述
本文使用的以下划线术语具有以下含义：
术语“ Ca-b ”(其中a和b为整数)是指包含a-b个碳原子的基团。例如，C1-3表示包含1-3个碳原子的基团。
“烷基(alkyl)”指饱和或不饱和的支链、直链或环状一价烃基，其从母体烷烃、烯烃或炔烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。典型烷基包括但不限于甲基；乙基例如乙烷基、乙烯基、乙炔基；丙基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基、丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基、丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。当涉及具体的饱和水平时，使用如下定义的命名“烷烃基”、“烯基”和/或“炔基”。在优选实施方案中，烷基为(C1-C6)烷基，尤其优选(C1-C3)烷基。
“ 烷烃基(alkanyl)”是指饱和支链、直链或环状一价烃基，其从母体烷烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。典型烷烃基包括但不限于甲烷基；乙烷基；丙烷基例如丙烷-1-基、丙烷-2-基、环丙烷-1-基等；丁烷基例如丁烷-1-基、丁烷-2-基、2-甲基-丙烷-1-基、2-甲基-丙烷-2-基、环丁烷-1-基等。在优选实施方案中，烷烃基为(C1-8)烷烃基，尤其优选(C1-3)烷烃基。
“ 烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链或直链或者环状一价烃基，其从母体烯烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。烯基可为双键的顺式或反式构象。典型烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基等。
“ 炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和支链或直链或者环状一价烃基，其从母体炔烃的一个碳原子上去除一个氢原子衍生。典型炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基等；丁炔基例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基等。
“ 杂烷基”和“ 杂烷烃基”分别指烷基或烷烃基，其中一个或多个碳原子(和任何必要的氢原子)独立被相同或不同的杂原子(包括任何必要的氢或其它原子)置换。用来置换碳原子的典型杂原子包括但不限于N、P、O、S、Si等，优选杂原子为O、N和S。因此，杂烷烃基可包含一个或多个相同或不同的杂原子基，例如，包括但不限于桥氧(-O-)、桥二氧(-O-O-)、硫醚(-S-)、桥二硫(-SS-)、桥氧硫(-O-S-)、桥氧亚氨基(-O-NR′-)、亚氨基(-NR′-)、联亚氨基(-NR′-NR′-)、连氮基(＝N-N＝)、偶氮(-N＝N-)、氧化偶氮基(-N-O-N-)、叠氮撑(-NR′-N＝N-)、亚膦基(phosphano)(-PH-)、λ4-sulfano(-SH2-)、磺酰基(-S(O)2-)等，其中各R′独立为氢或(C1-C6)烷基。
“ 母体芳环系：”是指具有共轭π电子系的不饱和环系或多环系。“ 母体芳环系”的定义具体包括一个或多个环为芳族且一个或多个环为饱和或不饱和的稠合环系，例如茚满、茚、非那烯(phenalene)等。典型 母体芳环系包括但不限于醋蒽烯、苊烯、醋亚菲基、蒽、甘菊环、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、octalene、卵苯、并环戊二烯(penta-2，4-diene)、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、联三萘等。
“ 芳基”是指一价芳族烃基，其从母体芳环系的一个碳原子去除一个氢原子衍生。典型芳基包括但不限于衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋亚菲基、蒽、甘菊环、苯、屈、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、hexalene、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、octalene、卵苯、并环戊二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、玉红省、苯并[9，10]菲、联三萘等。在优选实施方案中，芳基为(C5-20)芳基，尤其优选(C5-10)芳基。特别优选芳基为苯基和萘基。
“ 芳基烷基：”是指一个连接碳原子(通常是末端碳原子)的氢原子被芳基置换的开烷烃基。典型的芳基烷基包括但不限于苄基、2-苯基乙烷-1-基、2-苯基乙烯-1-基、萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、2-萘基乙烯-1-基、萘并苄基、2-萘并苯基乙烷-1-基等。当涉及特定烷基部分时，使用命名芳基烷烃基、芳基烯基和/或芳基炔基。在优选实施方案中，芳基烷基为(C6-26)芳基烷基，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分为(C1-6)而芳基部分为(C5-20)。在特别优选实施方案中，芳基烷基为(C6-13)，例如，芳基烷基的烷烃基、烯基或炔基部分为(C1-3)而芳基部分为(C5-10)。更优选芳基烷基为苯基烷烃基。
“ 烷烃基氧基：”是指饱和支链、直链或者环状一价烃醇基，其从醇的羟基氧上脱去氢原子衍生。典型的烷烃基氧基包括但不限于甲烷基氧基；乙烷基氧基；丙烷基氧基例如丙烷-1-基氧基(CH3CH2CH2O-)、丙烷-2-基氧基((CH3)2CHO-)、环丙烷-1-基氧基等；丁烷基氧基例如丁烷-1-基氧基、丁烷-2-基氧基、2-甲基-丙烷-1-基氧基、2-甲基-丙烷-2-基氧基、环丁烷-1-基氧基等。在优选实施方案中，烷烃基氧基为(C1-8)烷烃基氧基，尤其优选(C1-3)烷烃基氧基。
“ 母体杂芳环系：”是指一个碳原子被杂原子置换的母体芳族环系。可置换碳原子的杂原子包括N、O和S。“母体杂芳环系”的定义具体包括一个或多个环为芳族并且一个或多个环为饱和或不饱和的稠合环系，例如，砷杂茚、苯并二氢吡喃、苯并吡喃、吲哚、二氢吲哚、呫吨等。典型的母体杂芳环系包括但不限于咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异_唑、萘啶、_二唑、_唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。
“ 杂芳基：”是指一价杂芳族基，其从母体杂芳环系的一个原子去除一个氢原子衍生。典型的杂芳基包括但不限于衍生于以下杂芳环的基团：咔唑、咪唑、吲唑、吲哚、二氢吲哚、吲嗪、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异_唑、萘啶、_二唑、_唑、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯啉嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。在优选实施方案中，杂芳基为5-20元杂芳基，尤其优选5-10元杂芳基。
“ 环杂烷基：”是指一个碳原子被N、O或S置换的饱和或不饱和单环或双环烷基。在某些特定实施方案中，环杂烷基可包含最多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烷基部分包括但不限于衍生于以下环杂烷的基团：咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。在优选实施方案中，环杂烷基为3-6元环杂烷基。
“ 环杂烷烃基：”是指一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或双环烷 烃基。在某些特定实施方案中，环杂烷 烃基可包含最多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型的环杂烷 烃基部分包括但不限于衍生于以下环杂烷 烃的基团：咪唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡唑烷、吡咯烷、奎宁环等。在优选实施方案中，环杂烷 烃基为3-6元环杂烷 烃基。
“ 杂环烯基：”是指一个碳原子被N、O或S置换的饱和单环或双环烯基。在某些特定实施方案中，杂环烯基可包含最多4个独立选自N、O或S的杂原子。典型的杂环烯基部分包括但不限于衍生于以下环杂烯的基团：咪唑啉、吡唑啉、吡咯啉、二氢吲哚、吡喃等。在优选实施方案中，环杂烷烃基为3-6元环杂烷 烃基。
“ 取代(的)：”是指一个或多个氢原子各自独立被相同或不同的取代基置换的基团。典型的取代基包括但不限于-X、-R、-O-、＝O、-OR、-O-OR、-SR、-S-、＝S、-NRR、＝NR、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-NCO、-NCS、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-NHOH、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R、-P(O)(O-)2、-P(O)(OH)2、-C(O)R、-C(O)X、-C(S)R、-C(S)X、-C(O)OR、-C(O)O-、-C(S)OR、-C(O)SR、-C(S)SR、-C(O)NRR、-C(S)NRR和-C(NR)NRR，其中各X独立为卤素(优选-F、-Cl或-Br)，各R独立为本文定义的-H、烷基、烷烃基、烯基、炔基、亚烷基、亚炔基、芳基、芳基烷基、芳基杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基-杂烷基。优选取代基包括羟基、卤素、C1-8烷基、C1-8烷烃基氧基、氟代烷烃基氧基、氟代烷基、C1-8烷基硫基、C3-8环烷基、C3-8环烷烃基氧基、硝基、氨基、C1-8烷基氨基、C1-8二烷基氨基、C3-8环烷基氨基、氰基、羧基、C1-7烷烃基氧基羰基、C1-7烷基羰基氧基、甲酰基、氨基甲酰基、苯基、芳酰基、氨基甲酰基、脒基、(C1-8烷基氨基)羰基、(芳基氨基)羰基和芳基(C1-8烷基)羰基。
关于取代基，术语“ 独立地”指当可能存在2个以上的所述取代基时，所述取代基彼此可以相同或不同。
在本文中，首先叙述指定侧链的末端部分，然后叙述接近连接点方向的相邻官能团。因此，例如，“苯基C1-6烷烃基氨基羰基C1-6烷基”取代基是指下式的基团：
本发明一个实施方案涉及结构式(I)化合物，其中结构编号如下图所示。
Figure A20048002370900452
                     结构式(I)
本发明涉及以下结构式(I)化合物或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐的止痛和退热用途：
                        结构式(I)
其中：
R1和R2为独立选自氢和C1-8烷烃基的取代基；
R3选自氢、C1-8烷烃基、卤基1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤基1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代烷烃基、硫脲基和氟代烷烃基氧基；或者当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、萘啶基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；或者当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；
R5为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；
A为-(CH2)m-，其中m为0、2或3；
Y为-(CH2)nX-或-X(CH2)n-；
X为O或S；
n为0或1；
Z为O或S。
对于本发明实施方案，优选：
a)R1和R2为独立选自氢和C1-4烷烃基的取代基；
b)R1和R2为独立选自氢、甲基、乙基和丙基的取代基；
c)R1和R2为独立选自氢和乙基的取代基；
d)R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基氧基和羟基；或者当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
e)R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲基硫基乙基、甲氧基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代；
f)R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基；
g)R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、萘啶基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；
h)R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
i)R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基以及羟基；
j)R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基；
k)R5为氢；
l)A为-(CH2)0-2-；
m)A为-(CH2)2-；
n)X为O或S；
o)n为0；
p)Z为O；和
q)上述a)-p)的组合。
本发明一个实施方案为这样的结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
R1为C1-3烷烃基；
R2为C1-3烷烃基或氢；
R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自C1-6烷烃基氧基和羟基的取代基取代；或者当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、萘啶基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；
R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基；
A不存在或为CH2CH2；
Y为O、S、CH2O或OCH2；
Z为O。
本发明再一个实施方案为这样的结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
R1为C1-3烷烃基；
R2为C1-3烷烃基或氢；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲氧基乙基、甲基硫基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代；
R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R5为氢；
A不存在或为CH2CH2；
Y为O、S、CH2O或OCH2；
Z为O。
本发明再一个实施方案涉及结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中R1为乙基；R2为乙基或氢；R3为选自以下的取代基：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基、噻吩-2-基甲基；R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；A不存在或为CH2CH2；Y为O或S；而Z为O。
本发明再一个实施方案为结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
R1为C1-3烷烃基；
R2为C1-3烷烃基或氢；
R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；
其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基氧基和羟基；或者当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、萘啶基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；
R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基；
A为CH2CH2；
Y为O、S、CH2O或OCH2；
Z为O。
本发明再一个实施方案为结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中：
R1为C1-3烷烃基；
R2为C1-3烷烃基或氢；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、甲氧基乙基、甲基硫基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代；
R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R5为氢；
A为CH2CH2；
Y为O、S、CH2O或OCH2；
Z为O。
本发明再一个实施方案涉及结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中R1为乙基；R2为乙基或氢；R3为选自以下的取代基：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基-乙基、甲氧基-乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基、噻吩-2-基甲基；R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异_唑基、_唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；A为CH2CH2；Y为O或S；而Z为O。
本发明再一个实施方案涉及结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中R1为乙基；R2为乙基；R3为选自以下的取代基：苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基和苯乙基；R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基以及羟基；A为CH2CH2；Y为O或S；而Z为O。
本发明再一个实施方案涉及结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，其中R1为乙基；R2为乙基；R3为选自以下的取代基：H、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基和苯基亚氨基甲基；R4为独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基以及羟基；A为CH2CH2；Y为O或S；而Z为O。
本发明再一个实施方案涉及结构式(I)化合物，其中优选R4于结构式(I)的5-位或6-位被取代。
本发明再一个实施方案涉及以下化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药物学上可接受的盐：
1)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
2)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
3)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
4)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
5)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
6)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
7)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
8)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
9)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
10)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为1，1，1-三氯乙氧基羰基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
11)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
12)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为2-甲基-丁-2-烯基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
13)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为噻吩-2-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
14)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为2-甲基-烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
15)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为环丙基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
16)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为吡啶-2-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
17)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为1-H-咪唑-4-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
18)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为4-羟基-3-甲氧基苯基-甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，
而Z为O；
19)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
20)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
21)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
22)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
23)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
24)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为呋喃-3-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
25)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为CH2O，而Z为O；
26)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
27)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为呋喃-3-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
28)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为吡啶-2-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
29)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为2-羟基苯基-甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
30)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为脒基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
31)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
32)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-丙-2-炔基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
33)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为甲基羰基氨基，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
34)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为羟基-乙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
35)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为苯基亚氨基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
36)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为硫醛基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
37)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为烯丙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
38)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲氧基乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
39)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基硫基乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
40)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基，R4为甲基羰基氨基，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
41)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
42)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
43)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为吡啶-2-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
44)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为羟基乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
45)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-H-咪唑-4-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
46)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
47)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
48)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为环丙基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
49)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基硫基丙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
50)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为羟基-乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
51)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
52)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
53)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
54)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
55)结构式(I)化合物，其中R1为异丙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
56)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为异丁基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
57)结构式(I)化合物，其中R1为正丙基，R2为正丙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
58)结构式(I)化合物，其中R1为正丙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
59)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
60)结构式(I)化合物，其中R1为H，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
61)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-甲基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
62)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-甲基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
63)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
64)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-氟，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
65)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
66)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-H-咪唑-5-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
67)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为正丁基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
68)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-H-咪唑-4-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
69)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-羟基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
70)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
71)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为三氟甲基羰基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
72)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
73)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-羟基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
74)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-溴，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
75)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-苯基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
76)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-吡啶-4-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
77)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-呋喃-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
78)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-苯并噻吩-2-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
79)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-(N-叔丁氧基羰基)吡咯-2-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
80)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-吡啶-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
81)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-噻吩-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
82)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-(3，5-二甲基)异_唑-4-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
83)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为异丙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
84)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-吡咯-2-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
85)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-溴，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
86)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-苯基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
87)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-吡啶-4-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
88)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-呋喃-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
89)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-喹啉-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
90)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-噻吩-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
91)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-羟基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
92)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-吡啶-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；和
93)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-氟，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O。
本发明再一个实施方案涉及以下化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物或药物学上可接受的盐：
1)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
2)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为2-甲基-丁-2-烯基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
3)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为噻吩-2-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
4)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为2-甲基-烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
5)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为吡啶-2-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
6)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为1-H-咪唑-4-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
7)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
8)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
9)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
10)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
11)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-H-咪唑-5-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
12)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-羟基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
13)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-H-咪唑-4-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
14)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
15)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-吡啶-4-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
16)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-呋喃-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
17)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-羟基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
18)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为异丙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
19)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-溴，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
20)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
21)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-甲基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
22)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
23)结构式(I)化合物，其中R1为正丙基，R2为正丙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
24)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-氟，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
25)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-吡啶-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
26)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为异丁基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
27)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为正丁基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
28)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-喹啉-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
29)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-噻吩-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；和
30)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-苯基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O。
本发明再一个实施方案为包含结构式(I)化合物的右旋对映异构体的组合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；其中所述组合物基本不含所述化合物的左旋异构体。在本文中，基本不含是指下式的左旋异构体计算值小于25％，优选小于10％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％以及甚至更优选小于1％：
Figure A20048002370900631
本发明再一个实施方案为包含结构式(I)化合物的左旋对映异构体的组合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；其中所述组合物基本不含所述化合物的右旋异构体。在本文中，基本不含是指下式的右旋异构体计算值小于25％，优选小于10％、更优选小于5％、甚至更优选小于2％以及甚至更优选小于1％：
Figure A20048002370900632
本发明化合物也可以药物学上可接受盐的形式存在。对于医学用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药物学上可接受的盐”(参见International J.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.，1997(Jan)，66，1，1)。然而，其它本领域技术人员已知的盐仍然可以用于制备本发明化合物或它们的药物学上可接受的盐。典型的有机酸或无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟醋酸。典型的有机碱或无机碱包括但不限于碱性盐或阳离子盐，例如苄星、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲萄胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。
本发明包括本发明化合物的前体药物。通常，这样的前体药物为在活体内易于转化为所需化合物的官能衍生物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”包括采用公开的具体化合物或者采用虽不是具体公开但在其给予患者后能在体内转化为本发明特定化合物的化合物以治疗所述各种疾病。合适前体药物衍生物的选择和制备的常规方法参见，例如“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。
本发明化合物具有至少一个手性中心，因此它们可作为对映异构体存在。本发明化合物具有2个或2个以上手性中心时，它们还可能存在非对映异构体。应当理解的是，所有这样的异构体及其混合物属于本发明范畴。此外，本发明化合物的某些晶形可能是多晶形，而这样的多晶形物也属于本发明范畴。另外，某些化合物可与水(即水合物)或常规有机溶剂形成溶剂化物，这样的溶剂化物也属于本发明范畴。
对于本发明化合物制备过程中产生的立体异构体混合物，用常规技术(例如制备型色谱法)可分离这些异构体。本发明化合物可以制备为外消旋形式，或者各个对映异构体可通过对映体专一性合成法或拆分法制备。这些化合物可用标准方法折分为它们的单独对映异构体，例如，首先用旋光性酸(例如(-)-二-对甲苯甲酰基-d-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯甲酰基-l-酒石酸)成盐而形成非对映体对，然后分步结晶，最后再生游离碱。这些化合物也可如下折分：首先形成非对映体酯或酰胺，然后色谱分离，最后去除手性助剂。或者，这些化合物可通过手性HPLC柱折分。
在制备本发明化合物的任何过程中，对所涉及的任何分子的敏感性或反应性基团进行保护是必要的和/或可取的。可用常规保护基方法进行保护，例如参见 Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991。在后期适当的时候，用本领域已知方法可除去这些保护基。
虽然本发明化合物(包括它们的药物学上可接受的盐和药物学上可接受的溶剂化物)可单独给予，但它们通常与根据给药途径和标准药理学或兽医学实践选取的药用载体、赋形剂或稀释剂混合给予。因此，本发明涉及药用和兽用组合物，其包含结构式(I)化合物和一种或多种药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
举例来讲，在本发明药用和兽用组合物中，本发明化合物可与任何合适的粘合剂、润滑剂、悬浮剂、包衣剂和/或增溶剂混合。
只要合适，化合物片剂或胶囊剂可以一次给予一片(粒)、二片(粒)或更多。还可以给予化合物的持续释放制剂。
或者，通式(I)化合物可通过吸入给药或者以栓剂或阴道栓剂形式给药，或者它们可以以下形式局部应用：洗剂、溶液剂、霜剂、软膏剂或撒布粉。透皮给予的替代方法是使用皮肤贴剂。例如，它们可掺入聚乙二醇或液体石蜡的水乳状液组成的霜剂。它们也可以1-10％(重量)浓度掺入白蜡或白软石蜡碱组成的软膏剂，需要时一起掺入稳定剂和防腐剂等。
对于某些应用，优选组合物以包含赋形剂(例如淀粉或乳糖)的片剂形式口服给予，或者以胶囊剂或卵形剂(ovule)单独或者与赋形剂混合的形式给予，或者以包含调味剂或着色剂的酏剂、溶液剂或混悬剂形式给予。
组合物(以及单独的化合物)还可肠胃外注射，例如阴茎海绵体内、静脉内、肌内或皮下。在这种情形下，组合物应包含合适的载体或稀释剂。
肠胃外给药时，组合物最好以无菌水溶液剂形式使用，所述溶液剂可包含其它物质(例如足够的盐或单糖)以配制血液的等渗溶液。
口腔和舌下给药时，组合物可以常规方法配制的片剂或锭剂形式给予。
进一步举例来讲，根据常规制药配制技术充分混合一种或多种本发明化合物以及药用载体，可以制备包含一种或多种用作有效成分的本发明化合物的药用和兽用组合物。载体可根据所需的给药途径(例如口服、肠胃外)采用不同形式。因此对于液体口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油类、一元醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂(例如散剂、胶囊剂和片剂)，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂也可用糖类物质包衣或肠包衣以调控主要位置的吸收。肠胃外给药时，载体通常包括无菌水，也可加入其它成分以增加溶解度或防腐。注射用混悬剂或溶液剂也可利用水性载体和适当的添加剂制备。
方便的是，本发明化合物可以单一日剂量给予，或者将总日剂量分2-4次/日给予。此外，本发明化合物可经局部使用合适的鼻内载体以鼻内剂型给药，或者用本领域技术人员熟知的透皮贴形式给药。对于透皮传输系统形式给药，剂量给予在整个给药方案中当然是连续性而不是间歇性的。
本领域技术人员也很清楚，本发明活性化合物或其药用组合物的治疗有效剂量应根据所需效果而变化。因此，本领域技术人员可迅速确定应当给予的最佳剂量，并且根据所使用的具体化合物、给药方式、制剂效力以及疾病的发展程度调整剂量。另外，必需根据受治疗的具体患者的相关因素(包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间)将剂量调整到合适水平。因此上述剂量为平常情形下的举例。个别情形当然会有较高或较低的剂量范围，这样的剂量范围属于本发明范畴。
每当患者需要使用本发明化合物作为止痛剂或退热药时，本发明化合物可以任何前述组合物形式和剂量方案给予，或者按照本领域确定的那些组合物和剂量方案给予。
本发明还提供药用或兽用药包或药盒，其包含一个或多个填充本发明一种或多种成分的药用和兽用组合物的容器。任选与这样的容器一起给出说明书(其符合管理药品或生物制品的制造、使用或销售的政府机构的规定格式)，说明管理制造、使用或销售的政府机构批准人用给药。
本发明化合物可以镇痛有效剂量给药以治疗温血动物(例如人)的轻度至重度疼痛。在普通人(70kg)1-4次/天的给药方案中，剂量范围为约0.01mg-15,000mg有效成分，优选约0.1mg-3500mg，或者更优选约0.1mg-1000mg有效成分；但是本领域技术人员知道，本发明活性化合物的治疗有效剂量应根据所治疗的疼痛类型变化。
优选口服给药的药用组合物为片剂，所述片剂包含0.01、10.0、50.0、100、150、200、250和500毫克有效成分，根据所治疗患者的症状调节剂量。
本发明范围的疼痛的实例包括但不限于炎症性疼痛、中枢性疼痛、外周性疼痛、结构性或软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经病性疼痛以及急性疼痛(由例如急性损伤、外伤或手术引起)和慢性疼痛(由例如头痛以及由神经病、中风后遗症和偏头痛引起)。
本发明化合物还可用作免疫抑制剂、抗炎药物、治疗和预防神经病和精神病(例如抑郁症和帕金森氏病)的药物、治疗药物滥用和酒精滥用的药物、治疗胃炎和腹泻的药物、心血管药以及治疗呼吸道疾病的药物。
本发明化合物还用于治疗以下疾病引起的疼痛：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛(fibromyalgia)、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤(特别是毒蛇咬伤)、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢疼痛、幻肢疼痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏科氏痛、反射交感性营养不良、格巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、疱疹后神经痛(post-herpetic neuralgia)、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia)、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、轴节性神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经和癌症。
使用本发明化合物治疗例如上述疾病或病症时，本领域技术人员可使用建立的动物模型确定治疗有效量。普通人(70kg)1-4次/天给予的有效成分的剂量范围可能为约0.01mg-15,000mg。
                   通用合成方法
本发明代表性化合物可根据下面介绍的通用合成法合成，而且接下来的流程举例说明了这些方法。因为流程为举例性说明，所以本发明不因下述化学反应和条件而受到限制。本领域技术人员公知如何制备流程中使用的各种起始原料。
流程1和2举例性说明了如何制备本发明化合物。两个流程以同一总体方案进行。在阶段1，用连接基-Y-连接两个苯环制备中间体1。连接基-Y-应为-(CH2)n-X-形式，其中X可为氧或硫，n可为0或1。一个苯环带有一个基团Q，该基团易于转化为羧酸酰胺。这样的Q基团的实例为氟、溴、碘或三氟甲磺酰基氧基。一个苯环必须带有与连接基-Y-相邻的羧酸。原子X可连接有Q基的苯环或没有Q基的苯环。流程1和2的区别在于流程1的羧酸在有Q基的苯环上(1A和1B)，而流程2的羧酸官能团在没有Q基的苯环上(1C、D和E)。
                         流程1
Figure A20048002370900701
                         流程2
在阶段1，在两个单环中间体之间构建连接基-Y-。在流程1的阶段1，可用苯酚盐、苯硫酚盐、苄醇盐或苄硫醇盐int 1通过亲核芳族置换中间体int 2(其中Q′为很容易转化为羧酸的吸电子基团，例如氰基或烷氧羰基)的氟形成桥。然后与碱金属氢氧化物水解获得1A化合物。为了构建1B型化合物的桥，通过NBS溴化相应的甲苯(int 4)制备苄基卤中间体化合物(int 5)。int 5与苯酚盐或苯硫酚盐反应获得int 6。1B化合物通过int 6与碱金属氢氧化物水解制备。
                     流程1，阶段1
Figure A20048002370900711
在流程2的阶段1，为了制备1C化合物，将2-苯并[c]呋喃酮(int7)与苯酚盐或苯硫酚盐(int 8)反应。为了制备1D化合物，可用苯酚盐或苯硫酚盐(int 8)通过亲核芳族置换中间体int 9的氟构建桥。然后int 10与碱金属氢氧化物水解获得1D化合物。为了构建1E型化合物的桥，将苄基溴中间体化合物(int 12)与苯酚盐或苯硫酚盐(int 11)反应获得int 13。然后int 13与碱金属氢氧化物水解获得1E化合物。
                     流程2，阶段1
在阶段1之后，两个流程相同。在阶段2，用例如BF3·Et2O-三氟乙酸或多磷酸环酰化化合物1，将其转化为酮2。或者该环化通过用例如亚硫酰氯将酸1转化为酰基氯完成，然后在存在路易斯酸例如氯化铝下进行Friedel-Crafts环闭合。
另外，阶段1和2可反过来进行以获得化合物2，准备进入阶段3。例如，甲醚(int 14)与适当取代的酰基氯环酰化，获得酮(int 16)，它同时已在Friedel-Crafts反应条件下脱甲基。接下来通过亲核芳族置换形成桥-Y-，获得化合物2，准备进入阶段3。
                     流程3，阶段1和2
Figure A20048002370900721
在阶段3，将化合物2的Q官能团转化为羧酸酰胺基以获得结构式3的化合物。该转化如下进行：首先用例如一氧化碳、脂肪醇、三烷烃基胺和钯催化剂例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)，通过烷氧基羰基化转化为酯。酯可水解为酸，最后与氨、伯胺或仲胺偶合反应转化为伯酰胺、仲酰胺或叔酰胺。酸至酰胺的转化可如下进行：首先用例如亚硫酰氯转化为酰基氯，然后用氨或胺和碱金属氢氧化物进行Schotten-Baumann反应。或者，酯可与二甲基氨基铝反应直接转化为酰胺。经过酯制备化合物3的替代方法是使用腈将Q基转化为羧酸酰胺。用Zn(CN)2和钯催化剂例如(Ph3P)4Pd处理化合物2可合成腈，或者用CuCN于高温处理化合物2合成腈。用碱金属氢氧化物水解腈获得与衍生于酯的酸相同的酸。
为了进行阶段4，使4-亚哌啶基或8-亚托烷基官能团与三环系连接(置换酮)获得4型化合物(在亚哌啶情形下，官能团-A-不存在，而在亚托烷基情形下，它代表-(CH2)2-)。该反应可如下进行：通过低价钛试剂(例如四氯化钛与锌粉加成获得的试剂)进行酮3与4-哌啶酮或8-托品酮的McMurray缩合反应。或者，可将4-哌啶基卤化镁或8-亚托烷基卤化镁加入酮，获得甲醇。将这样的甲醇与酸性试剂(例如甲酸、硫酸或三氟乙酸)脱水获得4型化合物。
如果需要，阶段3和4的操作可以相反的顺序进行。
如流程1和2所示，化合物4的氮原子带有基团P。这种基团可为烷烃基、烯基或芳烷烃基，在这些情形下，它们为本发明治疗用途产品。基团P还可为烷氧基羰基或芳烷氧基羰基。后一组可如阶段5所示转化为仲胺5。这些转化可用某些酸性试剂例如溴化氢或三甲基甲硅烷基碘进行。带有易于断裂基团(例如甲基、烯丙基或苄基)的4型化合物可用氯甲酸烷烃基酯(例如氯甲酸乙酯或氯甲酸1-氯乙酯)处理从而转化为上述烷氧基羰基衍生物，因此作用化合物5的来源。
最后，可将仲胺5按照阶段6所示转化为任何需要的本发明终产物6。这些转化可用羰基化合物和还原剂(例如硼氢化钠、氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠)通过还原性烷基化进行。它们还可用烷烃基卤、烯基卤或芳烷基卤以及有机碱或无机碱进行烷基化。
所需的本发明终产物可包括R4的化学修饰。这样的转化可包括用试剂(例如三卤化硼)脱烷基化低级烷基醚，获得相应的醇。R4为卤素原子的化合物可参与过渡金属元素介导的偶合反应，例如Suzuki、Stille或Negishi反应。
桥-A-为-(CH2)2-的化合物为手性化合物。它们可在阶段4、5或6后通过手性固定相色谱法分离为它们的对映异构体。或者，4、5和6型碱性化合物可通过与手性酸混合转化为非对映异构盐，然后通过分级结晶法拆分为它们的对映异构体。
通常优选将每个反应步骤相应的产物从反应混合物的其它成分中分离，并在用作后来步骤的起始原料前将其提纯。典型的分离方法包括蒸发、萃取、沉淀和过滤。典型的提纯方法包括柱色谱法(Still，W.C.et.al.，J.Org.Chem.1978，43，2921)、薄层色谱法、结晶和蒸馏。最终产品、中间体和起始原料的结构通过分光镜分析法、光谱测定法和分析法确认，包括核磁共振(NMR)、质谱法(MS)和液相色谱法(HPLC)。在制备本发明化合物的说明中，乙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷为一般实施例的醚性溶剂；苯、甲苯、己烷和环己烷为典型的烃溶剂，而二氯甲烷和二氯乙烷为代表性卤代烃溶剂。在产物分离为酸加成盐的情形下，游离碱可通过本领域技术人员已知的方法获得。在产物分离为酸加成盐的情形下，所述盐可包含1当量或几当量所述酸。
本发明化合物的对映异构体可用手性HPLC分离。
本发明代表性化合物可根据上述通用合成法合成，在其后的流程中进行了更具体的举例说明。由于流程为举例性说明，所以本发明的化学反应和条件不应当对本发明构成限制。本领域技术人员公知如何制备流程中使用的各种起始原料。
                      实施例
                     实施例A
Figure A20048002370900741
步骤1
               4-溴-2-苯氧基-苄腈，1a
将氢化钠(12g，300mmol)(60％重量)称量加入烧瓶，用己烷清洗几次，以洗掉油。倾析出己烷后丢弃，将DMF加入烧瓶。将苯酚(23.5g，250mmol溶于100mL DMF)的DMF溶液滴加入NaH混合物，于室温搅拌。向苯酚盐滴加入4-溴-2-氟-苄腈溶液(50g，250mmol溶于100mL DMF)。添加完成后，回流反应物20小时。冷却反应物至室温，倒入冷却的1N NaOH中。形成细黄褐色沉淀，真空过滤收集，获得62.04g(226mmol)化合物1a。MS m/z(MH+)277。
步骤2
               4-溴-2-苯氧基-苯甲酸，2a
将4-溴-2-苯氧基-苄腈(35.3g，129mmol)加入130mL EtOH，然后加入340mL 20％ NaOH水溶液。加热反应物至回流20小时。冷却混合物至室温后倒入6N HCl中形成沉淀。真空过滤收集固体，溶于3∶1的THF-乙醚，用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥后浓缩。固体在真空烘箱中于60℃干燥过夜，获得35.1g(128mmol)所需产品。MS m/z(MH+)292。
步骤3
               3-溴-呫吨-9-酮，3a
向4-溴-2-苯氧基-苯甲酸(35.1g，120mmol)的CH2Cl2(350mL)悬浮液于0℃滴加入三氟乙酸酐(20.3mL，144mmol)，搅拌反应物15分钟。然后滴加入三氟化硼乙醚合物(1.46mL，12.0mmol)。于室温搅拌1小时使反应物均匀。完成后，将反应物倾入1N NaOH中，有机相经硫酸镁干燥，过滤后浓缩，获得化合物3a(32.14g，116mmol)。MS m/z(MH+)275。
步骤4
           9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，4a
将化合物3a的样品(20g，72.2mmol)溶于2∶1 MeOH/DMF溶液(600mL)。向这种溶液加入三乙胺(40mL，290mmol)，溶液经氩脱气。向这种溶液加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.0g，2.85mmol)，将反应物移入压力容器中并充入150psi CO(g)。于90℃搅拌反应物24小时。完成后，冷却反应物至40℃后加入CH2Cl2。过滤反应物同时升温，蒸发获得粗产物。用乙醇重结晶获得16.62g(65.4mmol)化合物4a。MS m/z(MH+)255。
步骤5
           9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，5a
将化合物4a 9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯的样品(16.6g，65.3mmol)悬浮于250mL的3N NaOH和250mL的EtOH，回流加热1小时。然后蒸发EtOH，将反应物倾入6N冰HCl中，用大量1∶1的THF/乙醚萃取。合并的有机相经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤后蒸发，在真空烘箱中于50℃干燥过夜后，获得13.35g化合物5a(55.6mmol)。
步骤6
      9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6a
将化合物5a的样品(13.4g，55.6mmol)悬浮于220mL CH2Cl2，加入24.4mL亚硫酰氯(330mmol)。回流混合物6小时，每小时加入约10mL亚硫酰氯直到反应物变均匀。然后真空除去亚硫酰氯和溶剂，残余物加入220mL CH2Cl2稀释。向悬浮液加入100mL冰冷的1.5N NaOH、100mL CH2Cl2和17mL二乙胺(166mmol)。于室温搅拌15分钟后，分离各相，有机相经HCl和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤后浓缩，获得化合物6a(14.7g，49.8mmol)。MS m/z(MH+)296。
         9-氧代-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，7a
根据步骤6，用乙胺代替二乙胺，将化合物6a转化为其一乙基酰胺。MS m/z(MH+)267.9。
步骤7
3-(3-二乙基氨基甲酰基-呫吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，8a
向锌金属粉(24.2g，370mmol)在THF(325mL)中的悬浮液于5℃在氩气氛下滴加入四氯化钛(IV)(20.3mL，180mmol)。然后回流反应物2小时。撤去加热，滴加入化合物6a(13.69，46mmol)和N-乙氧羰基降托品酮(9.21g，46mmol)的100mL THF溶液。回流反应物2小时。然后冷却反应物，加入含过量碳酸钾的冰水。混合物经EtOAc萃取，合并的萃取物经盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤后蒸发，获得22g树胶。该粗产物经色谱法用1∶1 EtOAc/己烷提纯，获得17g(36.9mmol)化合物8a。MS m/z(MH+)461.8。
9-(8-苯乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，9a
根据步骤7，用化合物7a代替化合物6a且用N-苯乙基-4-托品酮代替乙氧羰基降托品酮合成标题化合物。MS m/z＝465.1(M+1)；1HNMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.1(t，3H)，1.3(m，2H)，2.1(m，2H)，2.5(q，2H)，3.0-3.4(m，8H)，4.05(m，2H)，7.1-7.7(m，11H)，8.5(m，1H)。
步骤8
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10a
将化合物8a的样品(16.0g，34.8mmol)溶于35mL乙酸，将100mL30％HBr的乙酸溶液在氩气氛下加入反应物，然后蒸汽浴加热1小时。冷却反应物，加入冰冷的NaOH后用CH2Cl2萃取。合并的有机物经盐水洗涤后碳酸钾干燥。蒸发溶剂，获得12g粗制化合物10a，其经柱色谱法用7％2N NH3/甲醇/93％ CH2Cl2提纯，获得7.66g(19.7mmol)化合物10a。MS m/z＝389.3(M+1)；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.1-1.4(m，6H)，1.7(m，2H)，2.7-3.0(m，4H)，3.4(br s，4H)，3.5-3.7(m，4H)，7.0-7.3(m，7H)。
9-(8-甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11a
根据步骤7，用托品酮代替N-乙氧羰基降托品酮，将化合物6a转化为标题化合物。MS m/z＝403.2(M+1)；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br s，6H)，1.9(m，2H)，2.5(s，3H)，2.8(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，3.4(br s，2H)，3.6(m，4H)，7.0-7.3(m，7H)。
步骤9
9-(8-呋喃-3-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，12a
向溶于20mL CH2Cl2的化合物10a样品(0.65g，1.7mmol)加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.53g，2.5mmol)和3-糠醛(0.17mL，2.0mmol)。于室温搅拌反应物24小时。反应物经10mL CH2Cl2稀释，用1N NaOH洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产物经快速色谱法提纯，用5％0.5M NH3/甲醇/CH2Cl2洗脱，获得化合物12a(0.25g，0.53mmol)。MS m/z＝469.0(M+1)；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.1(br s，6H)，1.35(m，2H)，2.1(m，2H)，2.5(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(m，2H)，3.5(m，2H)，3.85(br s，2H)，4.05(d，2H)，6.8(s，1H)，7.1-7.5(m，7H)，7.8(s，1H)，7.9(s，1H)。
步骤10
9-[8-(甲基硫基-乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13a
将对甲苯磺酸一水合物(1.4g，7.5mmol)的20mL水溶液加入(甲硫基)乙醛二乙缩醛(1.0mL，7.5mmol)溶于15mL CH2Cl2的搅拌溶液，剧烈搅拌反应物4小时。分离出水相，加入NaCl至饱和，然后用CH2Cl2萃取。有机萃取物经饱和碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤。萃取物经硫酸镁干燥后过滤。向滤液加入化合物10a(0.060g，0.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.040g，0.19mmol)，于室温搅拌反应物过夜。反应物经1M NaOH洗涤，有机相经硫酸镁干燥。浓缩溶液，用硅胶快速色谱法提纯。产物经10％0.5M NH3/甲醇/CH2Cl2洗脱后浓缩。与氯仿和乙醚研磨，获得纯化合物13a(0.040g，0.086mmol)。MS m/z＝463.8(M+1)。
步骤11
9-(8-烯丙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，14a
向含化合物10a样品(0.37g，0.95mmol)的6mL乙腈加入碳酸钾(0.53g，3.81mmol)和烯丙基溴(80μL，0.95mmol)。于室温搅拌混合物20小时。反应物经水稀释后用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥后浓缩。产物经硅胶快速柱色谱法提纯，用10％0.5MNH3/甲醇/CH2Cl2洗脱，获得0.11g(0.25mmol)化合物14a。用氯化氢的乙醚溶液将产物转化为其HCl盐。MS m/z＝429.0(M+1)；1H NMR300MHz(CDCl3)δ1.1-1.4(m，6H)，1.7(m，2H)，2.3(m，2H)，3.1(m，2H)，3.4(m，2H)，3.6(m，4H)，4.0(m，2H)，4.4(m，2H)，4.7(m，2H)，5.5-5.9(m，4H)，6.3(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)。
9-[8-(2-甲氧基-乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，15a
根据步骤11，用3当量2-溴乙基甲醚代替烯丙基溴，将化合物10a转化为标题化合物15a。用氯化氢的乙醚溶液将产物转化为其HCl盐。MS m/z＝447.4(M+1)；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.0-1.2(m，6H)，1.3(m，2H)，2.0(m，2H)，2.95(m，2H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3(s，3H)，3.4(m，2H)，3.6(m，4H)，3.8(m，2H)，4.0(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)。
                       实施例B
9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，延胡索酸盐1b
根据步骤7，用N-Boc-哌啶酮代替N-乙氧羰基降托品酮，用化合物6a以1个步骤合成化合物1b并同时除去Boc-保护基。用硅胶快速色谱法提纯。产物经10％ 2N NH3/甲醇/CH2Cl2洗脱。用2-PrOH制备延胡索酸盐。MS m/z(MH+)363.2；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.1(br s，6H)，2.8(m，4H)，2.95(m，4H)，3.3-3.4(br s，4H)，6.4(s，2H)，7.1-7.5(m，7H)。
      9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N-乙基-甲酰胺，2b
根据步骤7，用化合物7a代替化合物6a，用N-Boc-哌啶酮代替N-乙氧羰基降托品酮，合成标题化合物2b。MS m/z(MH+)334.8。
9-(1-呋喃-3-基甲基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，盐酸盐3b
根据步骤9，将化合物1b转化为标题化合物3b。粗产物经硅胶快速色谱法提纯，用3％甲醇/CH2Cl2洗脱，获得产物。用Et2O/HCl制备盐酸盐。MS m/z(MH+)363.2；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.2(br d，6H)，2.4(m，2H)，3.3-3.6(m，10H)，4.0(s，2H)，6.8(s，1H)7.1-7.3(m，7H)，7.5(s，1H)，7.7(s，1H)，13.1(s，1H)。
步骤12
9-(1-脒基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，4b
将化合物2b(0.025g，0.069mmol)和c(0.015g，0.36mmol)的溶液在4mL水中回流。3小时后，反应完成50％。加入氰氨，混合物加热24小时。冷却反应物至室温后真空浓缩。粗物质通过HPLC(15-70％乙腈/水/0.1％TFA)提纯。分离化合物4b的TFA盐(1.4mg，3.5μmol)。MS m/z＝405.1(M+1)；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.1(brs，6H)，2.8(m，4H)，3.2(m，2H)，3.5(m，6H)，7.1-7.5(m，7H)。
9-(R3-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5b-8b
根据步骤9，用合适的醛代替3-糠醛，制备以下化合物：
  Ex #   醛   R3   MS m/z(MH+)
  5b   2-吡啶甲醛   吡啶-2-基甲基   454.5
  6b   水杨醛   2-羟基苄基   469.2
  7b   福尔马林   甲基   377.26
  8b   苯乙醛   苯乙基   467.33
9-(1-丙-2-炔基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺盐酸盐，9b
根据步骤11，用炔丙基溴代替烯丙基溴，在乙腈中回流化合物1b 12小时。粗产物经硅胶快速柱色谱法提纯，用3％甲醇/CH2Cl2洗脱，然后用氯化氢的乙醚溶液将其转化为盐酸盐。MS m/z(MH+)401.4；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.6(s，1H)，2.9(m，2H)3.1-3.6(m，10H)，3.9(s，2H)，7.15-7.3(m，7H)，13.5(s，1H)。
9-[1-(2-羟基-乙基)-哌啶-4-亚基]-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10b
根据步骤11，用2-碘-乙醇代替烯丙基溴，用化合物1b制备标题化合物。MS m/z(MH+)407.0；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，1.7(m，2H)，2.8(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2-3.8(m，8H)，4.0(m，2H)，4.8(m，1H)，7.15-7.3(m，7H)。
步骤13
9-(1-硫醛基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11b
将化合物1b的样品(0.77g，2.1mmol)在2mL甲苯中与N，N-二甲基-硫代甲酰胺(0.36mL，4.24mmol)回流5小时。粗产物经硅胶快速柱提纯，用45％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得0.66g(1.6mmol)化合物11b。通过1H-NMR观察到两种旋转异构体。MS m/z(MH+)406.9。1HNMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.9(m，3H)，3.3(m，2H)3.4-3.7(m，3H)，3.9(m，2H)，7.1-7.4(m，7H)，9.3(s，1H)。
步骤14
9-(1-苯基亚氨基甲基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，12b
将含化合物11b样品(0.1g，0.25mmol)的1mL氯仿加入压力管，用甲苯磺酸甲酯(0.037mL，0.25mmol)处理。蒸汽浴加热反应物1小时。然后冷却反应物至室温，加入苯胺(0.023mL，0.25mmol)，再蒸汽浴加热反应物2小时。2小时后，冷却反应物，用1N NaOH洗涤后蒸发。使用硅胶快速色谱法提纯粗物质，用5％甲醇/CH2Cl2洗脱产物，然后用氯化氢的乙醚溶液(0.004g，0.009mmol)将其转化为盐酸盐。MS m/z(MH+)466.3。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br s，6H)，3.1(m，4H)，3.3(d，2H)3.4-3.8(m，4H)，4.3(s，2H)，)7.1-7.4(m，10H)，7.7(s，2H)，8.0(s，1H)，13.6(s，1H)。
9-(1-烯丙基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13b
根据步骤11，用化合物1b代替化合物10a，将化合物1b转化为标题化合物13b。MS m/z(MH+)403.3。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.5(m，2H)，3.1-3.7(m，12H)，5.4(m，2H)，6.2(m，1H)，7.1-7.3(m，7H)。
                       实施例C
Figure A20048002370900841
步骤15
             2-(3-溴-苯氧基甲基)-苯甲酸，1c
将间-溴-苯酚(9.4mL，0.100mmol)的25mL THF溶液滴加入已用己烷洗掉油的氢化钠(4.0g，0.10mmol)。当停止鼓泡时，蒸发溶剂，加入2-苯并[c]呋喃酮(13g，0.1mmol)。油浴加热反应物至200℃持续1小时。冷却反应物，经水稀释，用乙醚洗涤后用HCl酸化。收集固体后风干，获得22.3g(72.9mmol)化合物1c。MS m/z305.31(M-H)。
        3-溴-6H-二苯并[b，e]氧杂庚英-11-酮，2c
根据修改的步骤3，将化合物1c(22.3g，72.6mmol)转化为标题化合物2c(15.2g，52.3mmol)。MS m/z(MH+)289。
11-氧代-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-甲酸甲酯，3c
根据修改的步骤4，将化合物2c的样品(5.0g，17mmol)转化为所需的甲酯(3.0g，11.2mmol)。
  11-氧代-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-甲酸，4c
根据修改的步骤5，将化合物3c的样品(6.0g，22mmol)转化为相应的羧酸(5.5g，21.6mmol)。
11-氧代-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-N，N-二乙基-甲酰胺，5c
根据修改的步骤6，将化合物4c的样品(5.5g，21.6mmol)转化为其相应的二乙基酰胺(4.28g，13.8mmol)。
11-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-N，N-二乙基-甲酰胺，0.5延胡索酸盐，6c
根据步骤7将化合物5c的样品转化为标题化合物，用化合物5c(3.85g，12.5mmol)代替化合物6a，用N-甲基-哌啶酮代替N-乙氧羰基降托品酮。反应获得2.5g(6.4mmol)化合物6c。MS m/z(MH+)391.28；1H NMR 300MHz(DMSO)δ1.0(br s，6H)，2.5(m，2H)，3.1-3.7(m，12H)，5.4(m，2H)，6.2(m，1H)，7.1-7.3(m，7H)。
步骤16
4-(3-二乙基氨基甲酰基-6H-二苯并[b，e]氧杂庚英-11-亚基)-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯，7c
将化合物6c的样品(2.58g，6.41mmol)、氯甲酸三氯乙酯(1.33mL，9.7mmol)和碳酸钾(3.34g，24.2mmol)在苯中回流3.5小时。加入4mL氯甲酸三氯乙酯，回流反应物1小时。加入二甲基氨基丙胺(5mL)，反应完成。混合物经2N HCl萃取，用盐水洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤后蒸发。粗产物经丙酮/己烷重结晶，获得2g(3.6mmol)化合物7c。MS m/z(MH+)551.31。
步骤17
11-哌啶-4-亚基-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-11-亚基-哌啶-1-N，N-二乙基-甲酰胺，8c
将化合物7c的样品(1.75g，3.17mmol)和锌(1.51g，23.1mmol)于室温在乙酸(17.5mL)中搅拌。过滤收集产生的固体，再用乙酸洗涤。浓缩滤液，在NaOH和CH2Cl2之间分配。收集有机相，经碳酸钾干燥后蒸发。粗产物经乙腈重结晶，获得化合物8c(1.2g，3.2mmol)。MS m/z(MH+)377.28；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.3(m，2H)，2.4-3.1(m，6H)3.4(br d，4H)，4.8(d，1H)，5.8(d，1H)6.8(d，1H)，7.0(m，1H)，7.1(d，1H)，7.2-7.4(m，4H)。
11-(1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-哌啶-4-亚基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-N，N-二乙基-甲酰胺盐酸盐，9c
根据步骤9，用苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-甲醛代替3-糠醛，用化合物8c代替化合物10a，制备标题化合物。用氯化氢的乙醚溶液将粗产物转化为其HCl盐。MS m/z(MH+)511.34；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.3-2.7(m，12H)，2.4-3.1(m，6H)，4.05(s，2H)，4.8(d，1H)，5.7(d，1H)6.8-7.4(m，10H)。
11-(1-苯基乙基哌啶-4-亚基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-N，N-二乙基-甲酰胺盐酸盐10c
根据步骤9，将化合物8c转化为标题化合物，用苯乙醛代替3-糠醛，用化合物8c代替化合物10a。用氯化氢的乙醚溶液将粗产物转化为其HCl盐。MS m/z(MH+)481.35；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.3-2.7(m，12H)，2.4-3.7(m，16H)，4.8(d，1H)，5.7(d，1H)，6.8-7.4(m，12H)。
11-氧代-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-N-乙基-甲酰胺，11c
根据修改的步骤6，用乙胺代替二乙胺，将化合物4c转化为其一乙基酰胺。
11-(8-苯乙基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-N-乙基-甲酰胺，12c
根据步骤7，将化合物11c的样品转化为标题化合物，用化合物11c代替化合物6a，用N-苯乙基-4-托品酮代替N-乙氧羰基降托品酮。分离标题化合物为其TFA盐。MS m/z 479.1(M+1)；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.1(t，3H)，1.35(m，1H)，1.8(m，1H)，2.2(m，2H)，2.5(m，2H)，2.8(dd，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，3.75(m，2H)，4.1(m，2H)，5.0(m，1H)，5.7(m，1H)，7.0-7.7(m，11H)，8.4(7，1H)，10.0(br s，1H)。
11-(1-烯丙基-哌啶-4-亚基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13c
根据步骤11制备标题化合物，用化合物8c代替化合物10a。MSm/z(MH+)417.33；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br d，6H)，2.4(m，1H)，2.6(n，1H)，2.8(m，2H)，3.0-3.8(m，10H)，4.8(d，1H)，5.3-5.7(m，3H)，6.2(m，1H)，6.8-7.4(m，7H)。
                  实施例D(Grignard法)
步骤18
3-溴-11-(1-甲基-哌啶-4-基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-11-醇，1d
将4-氯-1-甲基-哌啶盐酸盐的样品用KOH碱化后用CH2Cl2萃取。有机相经硫酸镁干燥后真空浓缩。粗产物与CaH2于50℃、1mmHg蒸馏。
将镁屑(3.42g，143mmol)在氮气氛下悬浮于15mL干燥THF。向这种液体加入CH2Br2(1.25mL，14.5mmol)，观察到剧烈反应。加热反应物至回流，加入4-氯-1-甲基-哌啶(21mL，128mmol)。回流反应物1小时。让反应物冷却，上清液经套管于室温移入化合物2c(8g，128mmol)的THF搅拌溶液。用2×20mL THF洗涤浆液，移转上清液。此时，所有起始原料酮已经耗尽。向反应物加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤后浓缩。将粗产物化合物1d直接使用不再进一步提纯。MS m/z(MH+)388.14。
步骤19
4-(3-溴-6H-二苯并[b，e]氧杂庚英-11-亚基)-1-甲基-哌啶，2d
将化合物1d(9.53g，24.6mmol)的50mL甲酸溶液回流加热5小时。浓缩反应物，用乙酸乙酯稀释，用3N HCl和3N KOH依次洗涤，获得化合物2d(9.0g)。MS m/z(MH+)370.0。
11-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-甲酸甲酯，3d
根据修改的步骤4合成标题化合物3d。MS m/z(MH+)350.2。
11-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-甲酸，4d
根据修改的步骤5，用化合物3d合成标题化合物4d。
11-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-N-乙基-甲酰胺，5d
根据修改的步骤6，用乙胺代替二乙胺，用化合物4d合成标题化合物。MS m/z(MH+)363.0。
4-(3-乙基氨基甲酰基-6H-二苯并[b，e]氧杂庚英-11-亚基)-哌啶-1-甲酸2，2，2-三氯-乙酯，6d
根据修改的步骤16，用化合物5d合成标题化合物。MS m/z(MH+)523.0。
11-哌啶-4-亚基-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-N-乙基-甲酰胺，7d
根据修改的步骤17，将化合物6d转化为标题化合物。MS m/z(MH+)349.0。
根据步骤9，用合适的醛代替3-糠醛，将化合物7d转化为下列化合物：
  Ex#   醛   R3   MS m/z(MH+)
  8d   4-甲基-丁-3-烯醛   2-甲基-丁-2-烯   417.1
  9d   噻吩-2-甲醛   噻吩-2-基甲基   445.1
  10d   2-甲基-丙烯醛   2-甲基-烯丙基   403.1
  11d   环丙烷甲醛   环丙基甲基   403.1
  12d   2-吡啶甲醛   吡啶-2-基甲基   440.1
  13d   1H-咪唑-4-甲醛   1H-咪唑-4-基甲基   429.1
  14d   4-羟基-3-甲氧基-苯甲醛   4-羟基-3-甲氧基-苯基甲基   485.1
  15d   苯基-乙醛   苯乙基   453.2
11-(1-烯丙基-哌啶-4-亚基)-6，11-二氢-二苯并[b，e]氧杂庚英-3-N-乙基-甲酰胺，16d
根据步骤11制备标题化合物16d，用化合物7d代替化合物10a。MS m/z(MH+)389.1。
               实施例E(McMurry，溴化物)
Figure A20048002370900911
         4-(3-溴-呫吨-9-亚基)-1-甲基-哌啶，1e
将化合物3a转化为标题化合物1e，根据修改的步骤7，用化合物3a代替化合物6a，用N-甲基-哌啶酮代替N-乙氧羰基降托品酮。MS m/z(MH+)356。
   9-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，2e
根据修改的步骤4，将化合物1e转化为其甲酯2e。MS m/z(MH+)336.1。
     9-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-甲酸，3e
根据修改的步骤5，将化合物2e转化为相应的羧酸化合物3e。MS m/z(MH+)321.1。
9-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7b
根据修改的步骤6，将化合物3e转化为标题化合物二乙基酰胺化合物7b。
                      实施例F
Figure A20048002370900921
     N-[4-(5-溴-2-氰基-苯氧基)-苯基]-乙酰胺，1f
根据步骤1合成化合物1a所述的合成法，用N-(4-羟基苯基)-乙酰胺代替苯酚合成化合物1f。
          2-(4-氨基-苯氧基)-4-溴-苯甲酸，2f
根据步骤2所述的方法，用化合物1f代替化合物1a，以定量产率合成标题化合物2f。CIMS m/z＝307(M+1)。
步骤20
        2-(4-乙酰基氨基-苯氧基)-4-溴-苯甲酸，3f
将化合物2f(500mg，1.6mmol)在10mL的THF中用乙酰氯(0.15mL，2.08mmol)和三乙胺(0.22mL，2.08mmol)处理。搅拌2.5小时后收集固体。真空蒸发滤液，获得0.48g化合物3f。MS m/z＝331(M+1)。
        N-(6-溴-9-氧代-9H-呫吨-2-基)-乙酰胺，4f
根据修改的步骤3，用化合物3f代替化合物2a，合成标题化合物。
       7-乙酰基氨基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸甲酯，5f
根据修改的步骤4，用化合物4f代替化合物3a，合成标题化合物。
         7-乙酰基氨基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，6f
根据修改的步骤5，用化合物5f代替化合物4a，合成标题化合物。
步骤21
7-乙酰基氨基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7f
将化合物6f(2g，6.7mmol)在35mL的DMF中用HATU(2.5g，6.7mmol)、二乙胺(0.2mL，8.7mmol)和二异丙基乙胺(4.75mL，26.8mmol)处理。搅拌3小时后，将反应物倒入水中，收集固体，获得产物化合物7f。滤液经乙醚/THF(1∶1)萃取。合并的有机相经水、盐水洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂后与上述固体合并，获得总量1.5g化合物7f。MS m/z＝353(M+1)。
7-乙酰基氨基-9-羟基-9-(1-甲基-哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8f
根据修改的步骤18，用化合物7f代替化合物2c合成标题化合物。
步骤22
7-乙酰基氨基-9-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9f
将化合物8f(0.3g，0.66mmol)和三氟甲磺酸(2mL)加入烧瓶。蒸汽浴加热1小时后，将反应物倒入3N NaOH和冰中。该水溶液经CH2Cl2萃取，硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，所得残余物经快速柱提纯(硅胶；90∶10∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)，获得0.01g化合物9f。MSm/z＝435(M+1)。
7-乙酰基氨基-9-哌啶-4-亚基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10f
根据修改的步骤7合成化合物10f，用化合物7f代替化合物6a，用N-Boc-哌啶酮代替N-乙氧羰基降托品酮。MS m/z＝420.3(M+1)。
                    实施例G
步骤23
   9-哌啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，盐酸盐
将化合物1b的盐酸样品(0.19g，0.52mmol)溶于3mL的CHCl3，用碘代三甲基甲硅烷(0.15mL)处理，密封压力管后蒸汽浴加热2小时。冷却混合物后打开压力管。再加入碘代三甲基甲硅烷(0.15mL)，密封压力管，容器经蒸汽浴加热3小时。冷却反应物后加入3mLMeOH。反应物混合物在CH2Cl2和NaOH溶液之间分配。有机层经连二亚硫酸钠溶液洗涤。蒸发溶剂，残余物经快速色谱法提纯(90％CH2Cl2∶10％ 2N NH3/MeOH)，获得标题化合物。用Et2O/HCl制备盐酸盐。MS m/z(MH+)364.9；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br s，6H)，1.5(m，2H)，1.7(m，2H)，2.8(m，2H)，3.2-3.4(m，4H)，3.5(br s，2H)，3.7(d，1H)，7.1-7.3(m，7H)。
9-(1-甲基哌啶-4-基)-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，盐酸盐
根据步骤23的方法，用化合物7b的盐酸盐代替化合物1b的盐酸盐，获得标题化合物。MS m/z(MH+)364.9；1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.2(br s，6H)，1.4(m，1H)，1.7(m，2H)，2.05(q，2H)，2.7(s，3H)，3.1-3.5(m，6H)，3.7(d，1H)，7.1-7.3(m，7H)，12.2(s，1H)。
                       实施例H
Figure A20048002370900961
步骤24
               4-溴-2-苯基硫基-苄腈，1h
将氢化钠(2.40g，60mmol)(60％重量)称量加入烧瓶，用若干己烷洗涤。将己烷倾析出后丢弃，将20mL DMF加入烧瓶。将苯硫酚的DMF溶液(5.1mL，50mmol溶于50mL DMF)滴加入NaH混合物，于室温搅拌。向4-溴-2-氟-苄腈(10.0g，50mmol溶于40mL DMF)在30分钟内滴加入苯硫醇盐(benzenethiophenoxide)(上述)。添加完成后，于室温搅拌反应物20分钟。然后将混合物倒入冷1N NaOH中。形成沉淀，真空过滤收集，获得14.0g(48.4mmol)化合物1h。
               4-溴-2-苯基硫基-苯甲酸，2h
根据步骤2，用化合物1h代替化合物1a，获得化合物2h。
                3-溴-噻吨-9-酮，3h
根据步骤3，用化合物2h代替化合物2a，获得化合物3h。
           9-氧代-9H-噻吨-3-甲酸甲酯，4h
根据步骤4，用化合物3h代替化合物3a，获得化合物4h。
             9-氧代-9H-噻吨-3-甲酸，5h
根据步骤5，用化合物4h代替化合物4a，获得化合物5h。
      9-氧代-9H-噻吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6h
根据步骤6，用化合物5h代替化合物5a，获得化合物6h。
         9-氧代-9H-噻吨-3-N-乙基-甲酰胺，7h
根据步骤6，用乙胺代替二乙胺且化合物5h代替化合物5a，获得化合物7h。
3-(3-二乙基氨基甲酰基-噻吨-9-亚基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸乙酯，8h
根据步骤7所述的方法，用化合物6h代替化合物6a，获得化合物8c。MS m/z＝477.1(MH+)。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-噻吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9h
根据步骤8，用化合物8h代替化合物8a，获得化合物9h。然后将产物转化为其延胡索酸盐。MS m/z(MH+)＝405.4。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.05-1.3(m，6H)，1.40(m，2H)，1.9(m，2H)，2.75(m，2H)，3.1(m，2H)，3.3(m，2H)，3.6(m，2H)，3.90(br s，2H)，7.2(m，5H)，7.5(m，2H)。
9-(8-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-噻吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，10h
根据步骤9，用化合物9h代替化合物10a，用胡椒醛代替3-糠醛，获得化合物10h。然后将产物转化为其延胡索酸盐。MS m/z(MH+)＝439.4。延胡索酸盐：1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ0.9-1.2(m，8H)，1.90(m，2H)，2.55(m，2H)，2.95(m，2H)，3.19(m，2H)，3.4(m，4H)，3.80(br s，2H)，6.05(s，2H)，6.65(s，2H)，6.9(m，2H)，7.2(s，1H)，7.35(m，5H)，7.6(m，2H)。
9-(R3-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-噻吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，11h-12h
根据步骤9，用合适的醛代替3-呋喃甲醛，制备以下化合物：
  Ex#   醛   R3   MS m/z(MH+)
  11h12h   环丙烷甲醛3-(甲硫基)-3-丙醛   环丙基甲基甲烷硫基-丙基   459.7493.5
9-[8-(2羟基-乙基)-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基]-9H-噻吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，13h
根据步骤11，用化合物9h代替化合物10a且用2-碘代乙醇代替烯丙基溴，获得化合物13h。MS m/z(MH+)＝449.2。1H NMR 300MHz(CDCl3)δ1.05-1.4(m，8H)，1.8(m，2H)，2.6-2.8(m，4H)，3.0(m，2H)，3.5(m，4H)，3.80(m，2H)，4.8(br s，1H)，7.2(m，5H)，7.5(m，2H)。
步骤25
如下分离本文表1中化合物24的(+)和(-)对映异构体(化合物52和53)：在制备型chiralpak AD柱(500g，20微米材料，5×41cm)上用己烷/甲醇/乙醇(50/25/25)作洗脱剂。于220nm波长监测分析物。对于分析操作，使用相同的柱材料(chiralpak AD，4.6×50mm)和相同的溶剂，但比例为80/10/10。
如下分离本文表1中化合物54的(+)和(-)对映异构体(化合物55和56)：在制备型Chiralpak AD柱(500g，20微米材料，5×41cm)上用庚烷/乙醇(85/15)作洗脱剂。于220nm波长监测分析物。
                        实施例I
Figure A20048002370900991
步骤26
     (2，4-二氟-苯基)-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-甲酮，3i
将氯化铝(2.03g，15.2mmol)于0℃分批加入1，3-二甲氧基苯(1.86mL，15.2mmol)和2，4-二氟苯甲酰氯(1.86mL，15.2mmol)的1，2-二氯乙烷溶液。让混合物3小时内升至室温，然后回流加热6小时。让所得混合物冷却至室温，然后倒入冰(约100g)和浓盐酸(约20mL)的混合物中。分离有机层。于室温搅拌水溶液过夜，用二氯甲烷萃取。有机层经碳酸氢钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，获得粗产物。部分产物经硅胶快速色谱法提纯，用梯度1％-10％EtOAc/庚烷作为洗脱液，获得标题化合物3i(1.8g)。
MS：m/z 264.9(MH+)。1H NMR(CDCl3)：δ3.90(s，3H)，6.42(dd，1H，J＝9.0和2.5Hz)，6.50(d，1H，J＝2.5Hz)，6.91-7.04(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，7.44-7.50(m，1H)和12.44(s，1H)。
步骤27
               3-氟-6-甲氧基-呫吨-9-酮，4i
将碳酸钾(2.13g，15.4mmol)和(2，4-二氟-苯基)-(2-羟基-4-甲氧基-苯基)-甲酮(3.4g，12.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的混合物于100℃加热2小时。冷却混合物，倒入水(约150mL)中。过滤收集固体，用水洗涤，真空干燥，获得标题化合物(2.8g)，其直接用于下一步骤无需提纯。MS：m/z 244.9(MH+)。1H NMR(CDCl3)：δ3.94(s，1H)，6.88(d，1H，J＝2.4Hz)，6.96(dd，1H，J＝2.4 & 8.9Hz)，7.07(m，2H)，8.24(d，1H，8.9Hz)和8.34(dd，1H，J＝6.5 & 8.8Hz)。
步骤28
           6-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲腈，5i
将微细的氰化钠(1.3g，26.5mmol)和3-氟-6-甲氧基-呫吨-9-酮(2.3g，9.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物于100℃加热4小时。加入氰化钠(0.7g，14.3mmol)后继续加热1小时。让混合物冷却至室温，然后倒入冰水(约150mL)中。过滤收集产物，用水洗涤后风干，获得1.42g化合物5i(60％)。MS：m/z 251.9(MH+)。1HNMR(CDCl3)：δ3.96(s，3H)，6.91(d，1H，J＝2.3Hz)，7.00(dd，1H，J＝2.3 & 8.9Hz)，7.61(dd，1H，J＝1 & 8.1Hz)，7.79(d，1H，J＝1Hz)，8.24(d，1H，J＝8.9Hz)和8.42(d，1H，J＝8.1Hz)。
          6-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，6i
根据步骤2所述的方法，用化合物5i代替化合物1a，制备标题化合物(0.75g)。MS：m/z 270.9(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ3.95(s，3H)，7.06(dd，1H，2.4 & 8.9Hz)，7.17(d，1H，J＝2.4Hz)，7.94(dd，1H，J＝1.4 & 8.2Hz)，8.03(d，1H，J＝1.4Hz)，8.10(d，1H，J＝8.9Hz)，8.24(d，1H，J＝8.2Hz)和13.65(br s，1H)。
步骤29
    6-甲氧基-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7i
将化合物6i(0.707g，2.62mmol)和O-苯并三唑-基-N，N，N′，N′-四甲基脲翁六氟磷酸盐(HBTU，1.05g，2.74mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(DIEA，0.685mL，3.92mmol)处理，于室温搅拌15分钟。加入二乙胺(0.541mL，5.23mL)，搅拌所得混合物2小时。将混合物倒入冰水中。过滤收集固体，用水洗涤后风干，获得标题化合物(0.445g)。MS：m/z 326.0(MH+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.07(br t，3H)，1.19(br t，3H)，3.20(br q，2H)，3.48(br t，2H)，3.95(s，3H)，7.08(m，1H)，7.17(d，1H，J＝2.1Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.3 & 8.1Hz)，7.59(d，1H，J＝1.2Hz)，8.12(dd，1H，J＝1.3 & 8.9Hz)和8.21(d，1H，J＝8.1Hz)。
步骤30
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-6-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8i
向锌粉(0.626g，9.60mmol)的THF(20mL)悬浮液于0℃滴加四氯化钛(0.525mL，4.79mmol)。回流加热所得混合物2小时。冷却所得溶液至室温，加入3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(0.270g，1.20mmol)和化合物7i(0.390，1.20mmol)，回流加热溶液2小时。将溶于最少量水的酒石酸钠钾(2.98g，10 56mmol)加入反应物混合物，于室温搅拌过夜。过滤除去无机固体，用THF充分洗涤。真空蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷和10％氢氧化铵水溶液之间分配。分离有机层后用硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂。将残余物溶于DMSO，经反相制备型HPLC(C18)(用梯度乙腈(10％-90％)/水+TFA(0.1％))提纯，获得标题化合物的三氟乙酸盐(0.50g)。MS：m/z 419.1(MH+)。1HNMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.2(br m，6H)，1.32(br d，2H)，1.78(br m，2H)，2.85-3.02(br m，4H)，3.2-3.55(br m，4H)，3.80(s，3H)，3.96-4.05(br s，2H)，6.81(dd，1H，J＝2.5 & 8.6)，6.88(d，1H，J＝2.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝1.4 & 7.8Hz)，7.20(d，1H，J＝1.4Hz)，7.31(d，1H，J＝8.6Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8hZ)，8.81(br s，1H)和9.12(br d，1H)。
步骤31
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-6-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，9i
将1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.14mL，2.14mmol)于0℃加入9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-6-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺的三氟乙酸盐(0.285g，0.535mmol)溶于二氯甲烷(10mL)的溶液。于室温搅拌所得混合物2小时。冷却混合物至0℃，用10％氢氧化铵水溶液(约20mL)处理。分离有机层，水层经二氯甲烷萃取。合并的有机层经盐水洗涤后硫酸钠干燥。真空蒸发溶剂，将残余物溶于DMSO后加样于反相C18柱经HPLC提纯，用梯度乙腈(10％-90％)/水+三氟乙酸(0.1％)作洗脱液。合并包含标题化合物的部分，经反相HPLC进一步提纯，获得提纯的标题化合物(0.035g)。MS：m/z405.1(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.2(br m，6H)，1.29(d，12H，J＝8.1Hz)，1.7-1.8(br m，2H)，2.8-3.0(br m，4H)，3.1-3.5(br m，4H)，3.99(br s，2H)，6.63-6.65(m，2H)，7.13(d，1H，J＝7.9Hz)，7.18-7.21(m，3H)，7.41(d，1H，J＝7.9Hz)，8.70(br s，1H)，9.01(br d，1H)和9.93(brs，1H)。
                       实施例J
Figure A20048002370901031
步骤32
          2-(2-溴-苯氧基)-对苯二甲酸二甲酯，3j
将2-氟-对苯二甲酸二甲酯2j(10g，47.1mmol)、2-溴苯酚1j(6.0mL，51.8mmol)和碳酸钾(7.16g，51.8mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物于100℃加热36小时。让混合物冷却至室温，然后倒入冷的稀盐酸(0.5N，350mL)中。产物经EtOAc萃取，用水(4×)和盐水(1×)洗涤，经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，残余物经硅胶快速色谱法提纯，用二氯甲烷作洗脱液。分离粗产物(10.5g)后直接用于下一反应无需进一步提纯。MS：m/z 365(MH+)。
步骤33
         5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸，5j(通过4j)
将2-(2-溴-苯氧基)-对苯二甲酸二甲酯(10g)在5分钟内滴加入热(100℃)的多磷酸(280g)。于155℃加热溶液2小时，于180℃加热2小时。将溶液与大量冰水混合。过滤收集所得固体，用水洗涤后经硅胶快速色谱法(用梯度甲醇(1％-10％)/二氯甲烷+乙酸(0.1％))提纯，获得化合物4j(1.25g)。从后面部分(3.52g)分离出酸化合物5j。
将酯化合物4j(1.25g，3.75mmol)和3N氢氧化钠(1.37mL，4.12mmol)的MeOH(30mL)溶液回流加热2小时。冷却溶液至室温，用2N盐酸(约2.5mL)酸化。真空浓缩混合物，然后用水稀释。过滤收集产生的固体，用水洗涤后风干，获得1.08g化合物5j。MS：m/z318.7(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ7.43(t，1H，J＝7.8Hz)，7.98(dd，1H，J＝1.4 & 8.2)，8.09(d，1H，J＝1.3Hz)，8.17-8.23(m，2H)和8.28(d，1H，J＝8.2Hz)。
     5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，6j
根据步骤29所述的方法，用化合物5j代替化合物6i，制备标题化合物。然后经快速色谱法提纯，用二氯甲烷作洗脱液，获得化合物6j(4.4g)。MS：m/z 373.8(MH+)。1H NMR(CDCl3)：δ1.16(t，3H，J＝6.8Hz)，1.30(t，3H，J＝6.8Hz)，3.28(q，2H，J＝6.8Hz)，3.60(q，2H，J＝6.8Hz)，7.30(d，1H，J＝7.9Hz)，7.40(dd，1H，J＝1.4 & 8.0Hz)，7.64(d，1H，J＝1.4Hz)，7.98(dd，1H，J＝1.6 & 7.9Hz)，8.30(dd，1H，J＝1.6 &8.0Hz)和8.36(d，1H，J＝8.1Hz)。
步骤34
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，7j
向锌粉(5.59g，85.5mmol)的四氢呋喃(THF，100mL)悬浮液于0℃滴加四氯化钛(IV)(4.69mL，42.8mmol)。回流加热所得混合物2小时。冷却所得溶液至0℃。加入3-氧代-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(2.4g，10.7mmol)和5-溴-9-氧代-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺(4.0g，10.7mmol)，回流加热溶液4小时。将酒石酸钠钾四水合物(30g，106mmol)加入反应物混合物，于室温搅拌过夜。过滤除去无机固体，用THF、EtOAc和二氯甲烷依次洗涤。真空蒸发溶剂。经快速色谱法提纯，用梯度1％-10％甲醇(+氨水，2N)/二氯甲烷作洗脱液，获得化合物7j(3.65g)。粗产物经反相制备型HPLC提纯，用梯度乙腈(10％-90％)/水+三氟乙酸(0.1％)，获得化合物7j的三氟乙酸盐。MS：m/z 467.0(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.2(br m，6H)，1.32(d，2H，J＝7.9Hz)，1.75-1.85(br m，2H)，2.85-3.10(m，4H)，3.15-3.50(br m，4H)，4.01(br s，2H)，7.15-7.26(m，3H)，7.42(d，1H，J＝6.7Hz)，7.49(d，1H，J＝7.9Hz)，7.66(d，1H，J＝7.9Hz)，8.81(br s，1H)和9.12(br d，1H)。
步骤35
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-苯基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，8j
将9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-溴-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺(0.170，0.363mmol)、苯基硼酸(0.049g，0.40mmol)和碳酸铯(0.236g，0.726mmol)在二氧杂环己烷(4mL)和乙醇(1mL)中的混合物用二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(13mg)处理，回流加热所得混合物2小时。冷却反应物混合物至室温，过滤除去无机物，用二氧杂环己烷、乙醇和二氯甲烷依次洗涤。真空蒸发溶剂。残余物经反相(C18)制备型HPLC提纯，用梯度乙腈(10％-90％)/水+三氟乙酸盐(0.1％)作洗脱液，获得无色固体标题化合物(0.153g)。MS：m/z 465.3(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.05-1.20(br m，6H0，1.31d，2H，J＝8.2Hz)，1.75-1.85(br m，2H)，2.90-3.10(m，4H)，3.15-3.50(brm，4H)，4.03(br s，2H)，7.10(d，1H，J＝1.5Hz)，7.20(dd，1H，J＝1.5& 7.9Hz)，7.32(t，1H，J＝7.5Hz)，7.40-7.63(m，8H)，8.83(br s，1H0和9.16(br d，1H)。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺
根据实施例J，用2-甲氧基苯酚代替步骤32的2-溴苯酚，制备标题化合物。MS：m/z 419.1(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.2(m，6H)，1.29(br m，1H)，1.73-1.82(m，2H)，2.87-3.15(m，4H)，3.22(br m，2H)，3.42(br m，2H)，3.88(s，3H)，4.00(br s，2H)，6.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.07-7.19(m，3H)，7.22(d，J＝1.5Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，8.77(br s，1H)和9.08(br s，1H)。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-羟基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺
根据修改的步骤31，用9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-甲氧基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺，制备标题化合物。MS：m/z405.0(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.2(m，6H)，1.29(br m，1H)，1.73-1.84(m，2H)，2.95-3.15(m，4H)，3.20(br m，2H)，3.42(br m，2H)，4.00(br s，2H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.02(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝1.5 & 7.9Hz，1H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，8.78(br s，1H)，9.08(br s，1H)和9.67(br s，1H)。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-吡啶-4-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺
根据实施例J所述的方法，用吡啶-4-基硼酸代替步骤35的苯基硼酸，制备标题化合物。MS：m/z 466.1(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.2(m，6H)，1.32(br m，2H)，1.80(br m，2H)，2.88-3.42(br m，8H)，4.03(br s，2H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(t，J＝7.6Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(d，J＝6.8Hz，1H)，8.06(d，J＝6.1Hz，2H)，8.90(br m，3H)和9.22(brd，J＝9.4Hz，1H)。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-呋喃-3-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺
根据实施例J所述的方法，用呋喃-3-基硼酸代替步骤35的苯基硼酸，制备标题化合物。MS：m/z 455.1(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.2(m，6H)，1.30(br m，2H)，1.78(br m，2H)，2.89-3.05(m，4H)，3.20(br m，2H)，3.44(br m，2H)，4.02(br s，2H)，7.15(s，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.56(d，J＝1.1Hz，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.82(s，1H)，8.59(s，1H)，8.83(br d，1H)和9.15(br d，J＝9.3Hz，1H)。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-吡啶-3-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺
根据实施例J所述的方法，用吡啶-3-基硼酸代替步骤35的苯基硼酸，制备标题化合物。MS：m/z 466.1(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.2(m，6H)，1.32(m，2H)，1.80(br m，2H)，2.90-3.02(m，4H)，3.20(br m，2H)，3.42(br m，2H)，4.03(br s，2H)，7.16(d，J＝1.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.5 & 7.8Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.49-7.56(m，3H)，7.76(dd，J＝5.0 & 7.9Hz，1H)，8.31(d，J＝8.0Hz，1H)，8.74(dd，J＝1.5 & 5.0Hz，1H)，8.82(br s，1H)，8.95(s，1H)和9.13(br d，1H)。
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-5-噻吩-3-基-9H-呫吨-3-N，N-二乙基-甲酰胺
根据实施例J所述的方法，用噻吩-3-基硼酸代替步骤35的苯基硼酸，制备标题化合物。MS：m/z 471.0(MH+)。1H NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.2(m，6H)，1.31(m，2H)，1.78(br m，2H)，2.95-3.05(m，4H)，3.21(br m，2H)，3.43(br m，2H)，4.02(br s，2H)，7.21(dd，J＝1.5和7.8Hz，1H)，7.28(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(dd，J＝1.4 & 7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝1.4Hz，1H)，7.48(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.70(m，3H)，8.13(dd，J＝1.4 & 2.8Hz，1H)，8.80(br s，1H)和9.12(br d，J＝10Hz，1H)。
                            实施例K
9-(8-氮杂-双环[3.2.1]辛-3-亚基)-9H-呫吨-3-(N-异丙基-N-甲基)-甲酰胺
步骤36
2-苯氧基-对苯二甲酸二甲酯。将2-碘-对苯二甲酸二甲酯(10g，31mmol)、苯酚(3.23g，34mmol)、四乙腈六氟磷酸铜(2.9g，7.8mmol)和碳酸铯(10.2g，31mmol)加入配置机械搅拌器、回流冷凝器并包含甲苯(350mL)的1L 3-颈圆底烧瓶。在氮气氛下回流反应物5小时，同时搅拌。冷却后，加入EtOAc(200mL)，过滤混合物。浓缩滤液，获得粗制标题化合物(9.2g)，其直接使用不再提纯。
根据修改的步骤33，将2-苯氧基-对苯二甲酸二甲酯转化为9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸。
根据修改的步骤29，用N-异丙基-N-甲基-胺代替二乙胺，用9-氧代-9H-呫吨-3-甲酸制备9-氧代-9H-呫吨-3-(N-异丙基-N-甲基)-甲酰胺。
制备实施例K的标题化合物，根据步骤34所述的方法，用9-氧代-9H-呫吨-3-(N-异丙基-N-甲基)-甲酰胺代替化合物6j。粗产物经制备型反相色谱法于C-18柱提纯，用水/乙腈/0.1％TFA洗脱，获得产物的三氟乙酸盐。MS m/z(MH+)389.2；1H NMR 300MHz(DMSO-d6)δ1.12(s，6H)，1.2-1.3(m，2H)，1.79(m，2H)，2.82(m，3H)，2.95(q，4H)，4.00(s，2H)，7.18-7.21(m，1H)，7.24(d，2H)，7.30(d，1H)，7.36(d，1H)，7.40-7.46(m，2H)，8.77(m，1H)，9.09(d，1H)。
通过上述方法合成下表中的化合物1-102。
                                       表1
  Cpd   R1   R2   R3   R4   R5   A   Y   Z
  1   Et   Et   Me   H   H   不存在   CH2O   O
  2   Et   Et   H   H   H   不存在   CH2O   O
  3   Et   Et   H   H   H   不存在   O   O
  4   Et   Et   苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基   H   H   不存在   CH2O   O
  5   Et   Et   苯乙基   H   H   不存在   CH2O   O
  6   Et   Et   烯丙基   H   H   不存在   CH2O   O
  7   Et   Et   Me   H   H   不存在   O   O
  8   Et   Et   烯丙基   H   H   不存在   O   O
  9   Et   H   Me   H   H   不存在   CH2O   O
  10   Et   H   1，1，1-三氯乙氧基羰基   H   H   不存在   CH2O   O
  11   Et   H   H   H   H   不存在   CH2O   O
  12   Et   H   2-甲基-丁-2-烯基   H   H   不存在   CH2O   O
  13   Et   H   噻吩-2-基甲基   H   H   不存在   CH2O   O
  14   Et   H   2-甲基-烯丙基   H   H   不存在   CH2O   O
  15   Et   H   环丙基甲基   H   H   不存在   CH2O   O
  16   Et   H   吡啶-2-基甲基   H   H   不存在   CH2O   O
  17   Et   H   1-H-咪唑-4-基甲基   H   H   不存在   CH2O   O
  18   Et   H   4-羟基-3-甲氧基苯基-甲基   H   H   不存在   CH2O   O
  19   Et   H   烯丙基   H   H   不存在   CH2O   O
  20   Et   H   苯乙基   H   H   不存在   CH2O   O
  22   Et   Et   苯乙基   H   H   不存在   O   O
  23   Et   Et   Me   H   H   CH2CH2   O   O
  24   Et   Et   H   H   H   CH2CH2   O   O
  25   Et   Et   呋喃-3-基甲基   H   H   CH2CH2   O   O
  26   Et   H   苯乙基   H   H   CH2CH2   CH2O   O
  27   Et   H   苯乙基   H   H   CH2CH2   O   O
  28   Et   Et   呋喃-3-基甲基   H   H   不存在   O   O
  29   Et   Et   吡啶-2-基甲基   H   H   不存在   O   O
  Cpd   R1   R2   R3   R4   R5   A   Y   Z
  30   Et   Et   2-羟基-苯基-甲基   H   H   不存在   O   O
  31   Et   Et   脒基   H   H   不存在   O   O
  32   Et   H   H   H   H   不存在   O   O
  33   Et   Et   1-丙-2-炔基   H   H   不存在   O   O
  34   Et   Et   H   乙酰基-氨基   H   不存在   O   O
  35   Et   Et   羟基-乙基   H   H   不存在   O   O
  36   Et   Et   苯基亚氨基甲基   H   H   不存在   O   O
  37   Et   Et   硫醛基   H   H   不存在   O   O
  38   Et   Et   烯丙基   H   H   CH2CH2   O   O
  39   Et   Et   2-甲氧基-乙基   H   H   CH2CH2   O   O
  40   Et   Et   甲基硫基乙基   H   H   CH2CH2   O   O
  41   Et   Et   甲基   乙酰基-氨基   H   不存在   O   O
  42   Et   Et   H   H   H   不存在   O   O
  43   Et   Et   Me   H   H   不存在   O   O
  44   Et   Et   吡啶-2-基甲基   H   H   CH2CH2   O   O
  45   Et   Et   羟基乙基   H   H   CH2CH2   O   O
  46   Et   Et   1-H-咪唑-4-基甲基   H   H   CH2CH2   O   O
  47   Et   Et   苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基   H   H   CH2CH2   S   O
  48   Et   Et   H   H   H   CH2CH2   S   O
  49   Et   Et   环丙基甲基   H   H   CH2CH2   S   O
  50   Et   Et   甲基硫基丙基   H   H   CH2CH2   S   O
  51   Et   Et   羟基-乙基   H   H   CH2CH2   S   O
  52(-)对映异构体   Et   Et   H   H   H   CH2CH2   O   O
  53(+)对映异构体   Et   Et   H   H   H   CH2CH2   O   O
  54   Et   H   H   H   H   CH2CH2   O   O
  55(-)对映异构体   Et   H   H   H   H   CH2CH2   O   O
  Cpd   R1   R2   R3   R4   R5   A   Y   Z
  56(+)对映异构体   Et   H   H   H   H   CH2CH2   O   O
  57   Me   Me   H   H   H   CH2CH2   O   O
  58   i-Pr   H   H   H   H   CH2CH2   O   O
  59   Me   i-Bu   H   H   H   CH2CH2   O   O
  60   n-Pr   n-Pr   H   H   H   CH2CH2   O   O
  61(+)对映异构体   Et   Et   H   H   H   CH2CH2   S   O
  62(-)对映异构体   Et   Et   H   H   H   CH2CH2   S   O
  63   n-Pr   H   H   H   H   CH2CH2   O   O
  64   Me   H   H   H   H   CH2CH2   O   O
  65   H   H   H   H   H   CH2CH2   O   O
  66   Et   Et   H   6-甲基   H   CH2CH2   O   O
  67   Et   Et   H   7-甲基   H   CH2CH2   O   O
  68   Et   Et   H   5-甲氧基   H   CH2CH2   O   O
  69   Et   Et   H   7-氟   H   CH2CH2   O   O
  70   Et   Et   H   6-甲氧基   H   CH2CH2   O   O
  71Enant.A   Et   Et   1-H-咪唑-5-基甲基   H   H   CH2CH2   O   O
  72Enant.B   Et   Et   1-H-咪唑-5-基甲基   H   H   CH2CH2   O   O
  73   Me   n-Bu   H   H   H   CH2CH2   O   O
  74   Et   Et   1-H-咪唑-4-基甲基   H   H   CH2CH2   S   O
  75   Et   Et   1-H-咪唑-4-基甲基   H   H   CH2CH2   S   O
  76   Et   Et   H   6-羟基   H   CH2CH2   O   O
  77   Et   Et   H   7-甲氧基   H   CH2CH2   O   O
  78   Et   H   三氟甲基羰基   H   H   CH2CH2   S   O
  79   Et   H   三氟甲基羰基   H   H   CH2CH2   S   O
  80   Et   H   H   H   H   CH2CH2   S   O
  81   Et   H   H   H   H   CH2CH2   S   O
  82   Et   Et   H   7-羟基   H   CH2CH2   O   O
  83   Et   Et   H   7-溴   H   CH2CH2   O   O
  84   Et   Et   H   7-苯基   H   CH2CH2   O   O
  Cpd   R1   R2   R3   R4   R5   A   Y   Z
  85   Et   Et   H   7-吡啶-4-基   H   CH2CH2   O   O
  86   Et   Et   H   7-呋喃-3-基   H   CH2CH2   O   O
  87   Et   Et   H   7-苯并噻吩-2-基   H   CH2CH2   O   O
  88   Et   Et   H   N-叔丁氧基羰基吡咯-2-基   H   CH2CH2   O   O
  89   Et   Et   H   7-吡啶-3-基   H   CH2CH2   O   O
  90   Et   Et   H   7-噻吩-3-基   H   CH2CH2   O   O
  91   Et   Et   H   7-(3，5-二甲基)异_唑-4-基   H   CH2CH2   O   O
  92   Me   i-Pr   H   H   H   CH2CH2   O   O
  93   Et   Et   H   7-吡咯-2-基   H   CH2CH2   O   O
  94   Et   Et   H   5-溴   H   CH2CH2   O   O
  95   Et   Et   H   5-苯基   H   CH2CH2   O   O
  96   Et   Et   H   5-吡啶-4-基   H   CH2CH2   O   O
  97   Et   Et   H   5-呋喃-3-基   H   CH2CH2   O   O
  98   Et   Et   H   5-喹啉-3-基   H   CH2CH2   O   O
  99   Et   Et   H   5-噻吩-3-基   H   CH2CH2   O   O
  100   Et   Et   H   5-羟基   H   CH2CH2   O   O
  101   Et   Et   H   5-吡啶-3-基   H   CH2CH2   O   O
  102   Et   Et   H   5-氟   H   CH2CH2   O   O
                   生物学实施例
          大鼠脑μ阿片样物质受体结合测定
步骤：用CO2处死雄性Sprague Dawley大鼠(150-250g，VAF，Charles River，Kingston，NY)，取出大脑后立即装入冰冷的Tris HCl缓冲液(50mM，pH 7.4)。冠状横切将前脑与脑其余部分分离，横切开始于丘脑背部通过中脑桥接合达腹侧。解剖后，将前脑用Teflon_-玻璃匀化器在Tris缓冲液中匀浆。将匀浆稀释至1g前脑组织/80mLTris，于39,000×g离心分离10分钟。将离心沉淀物重悬浮于相同量的包含5mM MgCl2的Tris缓冲液，用Polytron匀化器的短脉冲处理几次。这种微粒制剂用于μ-阿片样物质结合测定。然后在96孔板中与μ选择性肽配体约0.8nM[3H]DAMGO(总体积1ml)于25℃温育2.5小时，通过Tomtec 96孔收集器的Wallac filtermat B薄片过滤板内含物。用2mL 10mM HEPES(pH 7.4)清洗过滤器3次，用650W微波炉干燥1.75分钟2次。向每个样品区加入2×40μL的Betaplate Scint闪烁液(LKB)，通过LKB(Wallac)1205 Betaplate液体闪烁计数器分析。
分析：闪烁计数器的数据用于计算相对对照结合的抑制百分数(当仅评价受试化合物的一种浓度时)或Ki值(当测试一系列浓度的化合物时)。如下计算抑制百分数：[(总dpm-受试化合物dpm)/(总dpm-非特异性dpm)]*100。Kd和Ki值用GraphPad PRISM数据分析程序计算。
          CHO-hμ细胞膜的[35S]GTPγS结合测定
制备膜
CHO-hμ细胞膜购于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。将大约10mg/ml膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HC pH 7.2、2mMEDTA、10％蔗糖。
膜保持于4-8℃。将1ml膜加入15ml冷却的结合测定缓冲液。这种测定缓冲液包含50mM HEPES pH 7.6、5mM MgCl2、100mMNaCl、1mM DTT和1mM EDTA。膜悬浮液经Polytron匀浆2次，于3000rpm离心分离10分钟。然后于18,000rpm离心分离上清液20分钟。用试管保存离心沉淀物，将10ml测定缓冲液加入该试管。用Polytron混合离心沉淀物和缓冲液。
温育步骤
将离心沉淀膜(20μg/ml)与SPA(10mg/ml)在测定缓冲液中于25℃预温育45分钟。将偶合膜(10μg/ml)的SPA(5mg/ml)与0.5nM[35S]GTPgS在相同的HEPES缓冲液(包含50μM GDP)中温育，总体积200μl。递增浓度的受体激动剂用于刺激[35S]GTPgS结合。在无激动剂条件下测定基础结合值，在10μM未标记的GTPγS存在下测定非特异性结合。用Top计数器分析数据。
数据
相对于基础结合值的百分率＝(刺激结合值-非特异性结合值)*100/(基础结合值-非特异性结合值)。用下面的公式计算抑制百分率：抑制百分率＝(1μM DAMGO相对于基础结合值的百分率-化合物相对于基础结合值的百分率)*100/(1uM DAMGO相对于基础结合值的百分率-100)
             CHO-hδ细胞膜的[35S]GTPγS结合测定
制备膜
CHO-hδ细胞膜购于Receptor Biology，Inc.(Baltimore，MD)。将10mg/ml膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HC pH 7.2、2mM EDTA、10％蔗糖。
膜保持于4-8℃。将1ml膜加入15ml冷却的结合测定缓冲液。这种测定缓冲液包含50mM HEPES pH 7.6、5mM MgCl2、100mMNaCl、1mM DTT和1mM EDTA。膜悬浮液经Polytron匀浆2次，于3000rpm离心分离10分钟。然后于18,000rpm离心分离上清液20分钟。用试管保存离心沉淀物，将10ml测定缓冲液加入该试管。用Polytron混合离心沉淀物和缓冲液。
温育步骤
将离心沉淀膜(20μg/ml)与SPA(10mg/ml)在测定缓冲液中于25℃预温育45分钟。将偶合膜(10μg/ml)的SPA(5mg/ml)与0.5nM[35S]GTPgS在相同的HEPES缓冲液(包含50μM GDP)中与0.5nM[35S]GTPgS温育，总体积200μl。递增浓度的受体激动剂用于刺激[35S]GTPgS结合。在无激动剂条件下测定基础结合值，在10μM未标记的GTPγS存在下测定非特异性结合。用Top计数器分析数据。
          NG108-15细胞膜的[35S]GTPγS结合测定
制备膜
NG108-15细胞膜购于Applied Cell Sciences(Rockville，MD)。将8mg/mL膜蛋白悬浮于10mM TRIS-HC pH 7.2、2mM EDTA、10％蔗糖。
膜保持于4-8℃。将1ml膜加入10ml冷却的结合测定缓冲液。这种测定缓冲液包含50mM Tris pH 7.6、5mM MgCl2、100mM NaCl、1mM DTT和1mM EGTA。膜悬浮液经Polytron匀浆2次，于3000rpm离心分离10分钟。然后于18,000rpm离心分离上清液20分钟。用试管保存离心沉淀物，将10ml测定缓冲液加入该试管。用Polytron混合离心沉淀物和缓冲液。
温育步骤
将离心沉淀膜(75μg/ml)与SPA(10mg/ml)在测定缓冲液中于25℃预温育45分钟。将偶合膜(37.5μg/ml)的SPA(5mg/ml)与0.1nM[35S]GTPγS在相同的Tris缓冲液(包含100μM GDP)中温育，总体积200μl。递增浓度的受体激动剂用于刺激[35S]GTPγS结合。在无激动剂条件下测定基础结合值，在10μM未标记的GTPγS存在下测定非特异性结合。用Top计数器分析数据。
数据
相对于基础结合值的百分率＝(刺激结合值-非特异性结合值)*100/(基础结合值-非特异性结合值)。EC50值用Prism程序计算。
              小鼠腹部刺激测试(MAIT)
使用的步骤参见Collier et al.(1968)的文献，稍有改动。给予受试化合物30分钟后，对动物i.p.注射5.5mg/kg溴化乙酰胆碱。然后将小鼠装入大的动物用玻璃广口瓶，在10分钟规定观察期持续观察首次出现的特征性行为反应(扭曲和伸展至整个后肢的身体伸展)。这种反应的抑制百分率如下计算：
抑制百分率＝100×(无反应数)/(实验动物数)
估计的ED50值(计算的产生50％抗伤害性疼痛的激动剂剂量)和相应的95％置信区间通过Litchfield和Wilcoxon(1949)的概率分析确定。
数据
相对于基础结合值的百分率＝(刺激结合值-非特异性结合值)*100/(基础结合值-非特异性结合值)。EC50值用Prism程序计算。
              大鼠酵母多糖辐射热测定
在禁食过夜后，使大鼠适应暖和的玻璃底实验箱。然后将辐射热刺激(光束)依次集中于每只后爪的跖面，记录每只大鼠对热刺激的初始(基础)反应时间。当足移动时或者达到截止时间时(辐射热20秒，5Amp)光刺激由光电继电器自动切断。对大鼠左后爪的跖下组织皮下注射酵母多糖A(100μL，25mg/mL)以刺激急性炎症反应。
3小时后，评价动物对热刺激的反应时间，并与动物的基础反应时间进行对比。反应时间通常缩短，记录这种结果为痛觉过敏百分率(％H)。分析时使用截止值％H(约75％)确保动物痛觉过敏。然后对大鼠给予受试化合物或溶媒。一定时间后(通常60分钟)，再次评价动物对热刺激的反应时间。
                    CFA热痛觉过敏
对啮齿动物跖内注射Complete Freund′s Adjuvant(CFA)产生严重的持续炎症反应，其特征是对热和机械刺激都有明显的慢性痛觉过敏。这些作用最大值在注射后24-72小时之间，并且可持续几天至几周。为了评价JNJ化合物抗热痛觉过敏的能力，对雄性Sprague-Dawley大鼠(200-350g)的左后爪跖内注射CFA(1∶1 CFA∶盐水，100μL)。在24小时潜伏期后，通过辐射热爪刺激器(RH)获得反应潜伏期，并与基础(给予CFA前)潜伏期对比。当大鼠抬起爪离开玻璃面时，反应通过RH装置自动记录。只用反应潜伏期比基础反应时间降低至少25％的(即痛觉过敏)大鼠进行进一步分析。在确定给予CFA后的潜伏期后，对大鼠口服(2.5mL/kg)受试化合物或溶媒(羟基丙基甲基纤维素，HPMC)。如下计算每只动物的抗痛觉过敏的百分率：(处理后反应-给予CFA后反应)/(给予CFA前反应-给予CFA后反应)×100。因此，恢复正常的给予CFA前阀值定义为100％效力，而与给予CFA后阀值相比无变化的为0％效力。计算各处理组(n＝6-8只大鼠/组)抗痛觉过敏的平均％。随后获得最大值效果时的剂量反应曲线。ED50值和相关统计用PharmTools Plus软件(The McCary Group)计算。
                                        生物学和质谱数据
表2
  CmpdNo.   rDOR Ki(nM)   rMOR Ki(nM)   hDORGTPγSEC50(nM)   hMORGTPγS％l@10μM   DORGTPγSEC50(nM)   MAIT ％l@150μmol   ParentPeakobs   MScalcd
  1234567891011121314151617181920   25.50.910.950.3925.34.2525.72.1＞100000＞100000317.35271.25143.35432.452043.560.93218.51997368.2523335   64102630679030112907914.591902820＞1000009253056591805.51902.54822.547531145.524772421.52873.5247.7   ＞10,00058.647.0552＞10,0001281.400620 1.009.001.001.00   30.8100507.14073.376.963.6   391.28377.24363.22511.34481.35417.33377.26403.28363.00523.0349.0417.1445.1403.1403.1440.1429.1485.1389.1453.2   390.230376.215362.199510.252480.278416.246376.215402.231362.199522.088348.184416.246444.187402.231402.231439.226428.221484.236388.215452.246
  CmpdNo.   rDOR Ki(nM)   rMOR Ki(nM)   hDORGTPγSEC50(nM)   hMORGTPγS％l@10μM   DORGTPγSEC50(nM)   MAIT ％l@150μmol   ParentPeakobs MScalcd
  2223242526272829303132333435363738394041424344454647484950   45.448.380.570.0154792090.070.0510.8929.872.9916.53＞100007.010.792.0231.828.4311.985198.1514.67100000.154.570.884.50.9025.010.2   2130.05555.55692.5879.415.621898113629125641493.755423.75＞10000＞10000＞10000＞1000055181682.5＞10000＞100008792＞1000077.17＞100.00＞100.0048.30＞100.00＞100.00＞100.00   ＞10,00024510.21.3970.331.62,48025327142.592134294.92672660.87314.34.7912518.8252236   2.001.0074.0041.0024.0034.0024.0014.0017.0014.005.004.0028.0059.23 30(@30)403066.7   467.33403.2389.3469.0479.1465.1443.1454.5469.2405.1335.4401.4420.3407.0466.3406.9429.0447.4463.8435.0364.9379.2480.3433.4468.60539.4405.4459.7493.5   466.262402.231388.215468.241478.262464.246442.226453.242468.241404.221334.168400.215419.221406.226465.242406.171428.246446.257462.234433.236364.22378.231479.13432.57468.60538.71404.58458.67492.75
  CmpdNo.   rDOR Ki(nM)   rMOR Ki(nM)   hDORGTPγSEC50(nM)   hMORGTPγS％l@10μM   DORGTPγSEC50(nM)   MAIT ％l@150μmol   ParentPeakobs MScalcd
  515253545556575859606162636465666768697071Enant.A72Enant.B73747576777879   4.850.6150.0968.4566.48161.375396.671160.210.564.621133.32.958107.5117.635197.3453.120554.390.7404.992.315.430.17011.983.790.1221.701023   ＞100.00＞100.00＞100.007151855711.95526229783336.5835.87180739.11729711.4857.7295410887129458305742.52771.5375.03884848.15200.34284.5＞10000   62.84.44257 662059＞10001888.352212677.95.91 50602020404033.3   449.2389.3389.3361.2361.2361.2361.3375.3403416.9404.9404.9375.2347.1333.1403.2403.2419.1407.1419.1468.9468.9403.4485.0485.0405.1419.1473473.1   448.63388.22388.22360.46360.46360.46360.46374.48402.54416.57404.58404.58374.48346.43332.40402.54402.54418.54406.50418.54468.60468.60402.54484.67484.67404.51418.54472.53472.53
  CmpdNo.   rDOR Ki(nM)   rMOR Ki(nM)   hDORGTPγSEC50(nM)   hMORGTPγS％l@10μM   DORGTPγSEC50(nM) MAIT ％l@150μmol ParentPeakobs MScalcd
  8081828384858687888990919293949596979899100101102   259.6577.56544.4138.5628903004.51755120601082.51953836.151351.52.0925＞100002.27925.451.6921.778524.5419.3350.273859.1423568.03   472.6837.653098177203779010700125252902515250186701236067022.093＞10000674.26516.542241806735534885.854532.32860 55.314.135.313.312.50.45219.3   377.3377.4405.0467465.2466.1455.1421.1554.2466.2471.1484.1389.2454.4467465.3466.1455.1516.2471.0405.0466407.1   376.52376.52404.51467.41464.61465.60454.57520.70553.70465.60470.64483.61388.51453.59467.41464.61465.60454.57515.66470.64404.51465.60406.50
rDOR Ki：大鼠脑δ阿片样物质受体结合
rMOR Ki：大鼠脑μ阿片样物质受体结合
hDOR gtp：人δ阿片样物质受体GTPγS功能测定
hMOR gtp：人μ阿片样物质受体GTPγS功能测定
DOR gtp：δ阿片样物质受体GTPγS功能测定
MAIT：小鼠腹部刺激测试
化合物1和5于10uM时非明显性刺激GTP结合。然而，于10uM时它们抑制以1uM DPDPE诱导的GTP结合，抑制率分别为61％和19％。这些结果表明这两种化合物可为δ阿片样物质受体拮抗剂。

Claims (127)

1.一种以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
Figure A2004800237090002C1
                      结构式(I)
其中：
R1和R2为独立选自氢和C1-8烷烃基的取代基；
R3选自氢、C1-8烷烃基、卤基1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤基1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代烷烃基、硫脲基和氟代烷烃基氧基；或者当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；或者当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；
R5为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；
A为-(CH2)m-，其中m为0、2或3；
Y为-(CH2)nX-或-X(CH2)n-；
X为O或S；
n为0或1；
Z为O或S。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2为独立选自氢和C1-4烷烃基的取代基。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2为独立选自以下的取代基：氢、甲基、乙基和丙基。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2为独立选自氢和乙基的取代基。
5.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自C1-6烷烃基氧基和羟基的取代基取代；或者当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自O(CH2)1-3O。
6.权利要求1的化合物，其中R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代。
7.权利要求1的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基。
8.权利要求1的化合物，其中R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基。
9.权利要求1的化合物，其中R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基。
10.权利要求1的化合物，其中R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基和羟基。
11.权利要求10的化合物，其中Y为O或S。
12.权利要求1的化合物，其中R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基。
13.权利要求1的化合物，其中R5为氢。
14.权利要求1的化合物，其中A为(CH2)0-2。
15.权利要求1的化合物，其中A为-(CH2)2-。
16.权利要求1的化合物，其中X为O或S。
17.权利要求的1化合物，其中n为0。
18.权利要求的1化合物，其中Z为O。
19.一种以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
                      结构式(I)
其中R1为C1-3烷烃基；
R2为C1-3烷烃基或氢；
R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基氧基和羟基；或者当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；
R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基；
A不存在或为CH2CH2；
Y为O、S、CH2O或OCH2；
Z为O。
20.权利要求19的化合物，其中R1为乙基；R2为乙基或氢；而R3为苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基或噻吩-2-基甲基。
21.权利要求19的化合物，其中R1为乙基；R2为乙基；而R3为苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基或苯乙基。
22.权利要求19的化合物，其中R1为乙基；R2为乙基；而R3为H、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基或苯基亚氨基甲基。
23.权利要求19的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基。
24.权利要求19的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基；R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基和羟基；而R5为氢。
25.一种以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
Figure A2004800237090007C1
                      结构式(I)
其中R1为C1-3烷烃基；
R2为C1-3烷烃基或氢；
R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代；
R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基；
R5为氢；
A为CH2CH2；
Y为O或S；
Z为O。
26.权利要求25的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基。
27.权利要求25的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基；R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基和羟基；而R5为氢。
28.一种以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，
Figure A2004800237090008C1
                      结构式(I)
它们选自以下化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
1)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
2)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
3)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
4)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
5)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
6)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
7)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
8)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
9)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
10)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
11)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
12)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为呋喃-3-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
13)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为呋喃-3-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
14)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为吡啶-2-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
15)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为2-羟基苯基-甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
16)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-脒基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
17)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-丙-2-炔基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
18)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为甲基羰基氨基，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
19)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为羟基-乙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
20)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为苯基亚氨基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
21)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为硫醛基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
22)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为烯丙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
23)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲氧基-乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
24)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基硫基乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
25)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
26)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
27)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为吡啶-2-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
28)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为2-羟基-乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
29)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-H-咪唑-4-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
30)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
31)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
32)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为环丙基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
33)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为甲基硫基-丙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
34)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为2-羟基-乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
35)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
36)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
37)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为1-H-咪唑-4-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
38)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为2-甲基-丁-2-烯基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
39)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为2-甲基-烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
40)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为4-羟基-3-甲氧基苯基-甲基，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
41)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
42)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为1，1，1-三氯乙氧基羰基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
43)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为环丙基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
44)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
45)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
46)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
47)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
48)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为CH2O，而Z为O；
49)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
50)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为吡啶-2-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
51)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为噻吩-2-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
52)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
53)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为甲基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
54)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为异丁基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
55)结构式(I)化合物，其中R1为正丙基，R2为正丙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
56)结构式(I)化合物，其中R1为正丙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
57)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
58)结构式(I)化合物，其中R1为H，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
59)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-甲基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
60)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-甲基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
61)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
62)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-氟，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
63)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
64)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-H-咪唑-5-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
65)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为正丁基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
66)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-H-咪唑-4-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
67)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-羟基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
68)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
69)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为三氟甲基羰基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
70)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
71)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-羟基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
72)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-溴，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
73)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-苯基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
74)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-吡啶-4-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
75)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-呋喃-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
76)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-苯并噻吩-2-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
77)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-(N-叔丁氧基羰基)吡咯-2-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
78)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-吡啶-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
79)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-噻吩-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
80)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-(3，5-二甲基)异噁唑-4-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
81)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为异丙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
82)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-吡咯-2-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
83)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-溴，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
84)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-苯基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
85)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-吡啶-4-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
86)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-呋喃-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
87)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-喹啉-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
88)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-噻吩-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
89)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-羟基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
90)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-吡啶-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
91)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-氟，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O。
29.一种以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐，
Figure A2004800237090015C1
                      结构式(I)
它们选自以下化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
1)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
2)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
3)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为1-H-咪唑-4-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
4)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为2-甲基-丁-2-烯基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
5)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为2-甲基-烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
6)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为烯丙基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
7)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
8)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为苯乙基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
9)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为吡啶-2-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
10)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为噻吩-2-基甲基，R4为H，R5为H，A不存在，Y为CH2O，而Z为O；
11)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为H，R3为H，R4为H，R5为H，A不存在，Y为O，而Z为O；
12)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-H-咪唑-5-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
13)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-羟基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
14)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为1-H-咪唑-4-基甲基，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
15)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
16)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-吡啶-4-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
17)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-呋喃-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
18)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-羟基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
19)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为异丙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
20)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-溴，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
21)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
22)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-甲基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
23)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为S，而Z为O；
24)结构式(I)化合物，其中R1为正丙基，R2为正丙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
25)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-氟，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
26)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-吡啶-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
27)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为异丁基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
28)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为正丁基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
29)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-喹啉-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
30)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-噻吩-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
31)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-苯基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
32)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为异丙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O。
30.一种以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
                      结构式(I)
它们选自以下化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
1)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-羟基，R5为H，为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
2)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-甲氧基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
3)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-吡啶-4-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
4)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-呋喃-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
5)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为6-甲基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
6)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为7-氟，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
7)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-吡啶-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
8)结构式(I)化合物，其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为5-噻吩-3-基，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；
9)结构式(I)化合物，其中R1为甲基，R2为异丙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O。
31.一种组合物，其包含以下结构式(I)化合物的右旋对映异构体，
                      结构式(I)
其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；其中所述组合物基本不含所述化合物的左旋异构体。
32.一种组合物，其包含以下结构式(I)化合物的左旋对映异构体，
Figure A2004800237090019C2
                      结构式(I)
其中R1为乙基，R2为乙基，R3为H，R4为H，R5为H，A为CH2CH2，Y为O，而Z为O；其中所述组合物基本不含所述化合物的右旋异构体。
33.一种药用组合物，其包含权利要求1的化合物、盐或溶剂化物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
34.一种兽用组合物，其包含权利要求1的化合物、盐或溶剂化物以及兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
35.一种治疗或预防哺乳动物的通过调控δ阿片样物质受体而得到缓解的疾病或病症的方法，该方法包括对需要这种治疗或预防的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物、盐或溶剂化物。
36.权利要求35的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.001mg-1,000mg。
37.权利要求35的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.1mg-500mg。
38.权利要求35的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约1mg-250mg。
39.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，该方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物、盐或溶剂化物。
40.权利要求39的方法，其中所述疼痛选自炎症性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、结构相关性疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经病性疼痛、急性损伤引起的急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经病引起的慢性疼痛、中风后遗症引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。
41.权利要求39的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢疼痛、幻肢疼痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏科氏痛、反射交感性营养不良、格巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、轴节性神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经以及癌症。
42.一种治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法：抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求1的化合物、盐或溶剂化物。
43.权利要求39的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.001mg-1,000mg。
44.权利要求39的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.1mg-500mg。
45.权利要求39的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约1mg-250mg。
46.一种药盒，其包括一个或多个容器，所述容器中装有治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求1的结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐。
47.一种药用组合物，其包含权利要求19的化合物、盐或溶剂化物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
48.一种兽用组合物，其包含权利要求19的化合物、盐或溶剂化物以及兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
49.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求19的化合物、盐或溶剂化物。
50.权利要求49的方法，其中所述疼痛选自炎症性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、结构相关性疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经病性疼痛、急性损伤引起的急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经病引起的慢性疼痛、中风后遗症引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。
51.权利要求49的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢疼痛、幻肢疼痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏科氏痛、反射交感性营养不良、格巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、轴节性神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经以及癌症。
52.一种治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法：抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、癌症/疼痛、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求19的化合物、盐或溶剂化物。
53.权利要求49的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.001mg-1,000mg。
54.权利要求49的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.1mg-500mg。
55.权利要求49的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约1mg-250mg。
56.一种药盒，其包括一个或多个容器，所述容器中装有治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求19的结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐。
57.一种药用组合物，其包含权利要求25的化合物、盐或溶剂化物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
58.一种兽用组合物，其包含权利要求25的化合物、盐或溶剂化物以及兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
59.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求25的化合物、盐或溶剂化物。
60.权利要求59的方法，其中所述疼痛选自炎症性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、结构相关性疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经病性疼痛、急性损伤引起的急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经病引起的慢性疼痛、中风后遗症引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。
61.权利要求59的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢疼痛、幻肢疼痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏科氏痛、反射交感性营养不良、格巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、轴节性神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经以及癌症。
62.一种治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法：抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求25的化合物、盐或溶剂化物。
63.权利要求59的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.001mg-1,000mg。
64.权利要求59的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.1mg-500mg。
65.权利要求59的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约1mg-250mg。
66.一种药盒，其包括一个或多个容器，所述容器中装有治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求25的结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐。
67.一种药用组合物，其包含权利要求28的化合物、盐或溶剂化物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
68.一种兽用组合物，其包含权利要求28的化合物、盐或溶剂化物以及兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
69.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求28的化合物、盐或溶剂化物。
70.权利要求69的方法，其中所述疼痛选自炎症性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、结构相关性疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经病性疼痛、急性损伤引起的急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经病引起的慢性疼痛、中风后遗症引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。
71.权利要求69的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢疼痛、幻肢疼痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏科氏痛、反射交感性营养不良、格巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、轴节性神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经以及癌症。
72.一种治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法：抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求28的化合物、盐或溶剂化物。
73.权利要求69的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.001mg-1,000mg。
74.权利要求69的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.1mg-500mg。
75.权利要求69的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约1mg-250mg。
76.一种药盒，其包括一个或多个容器，所述容器中装有治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求28的结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐。
77.一种药用组合物，其包含权利要求29的化合物、盐或溶剂化物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
78.一种兽用组合物，其包含权利要求29的化合物、盐或溶剂化物以及兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
79.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求29的化合物、盐或溶剂化物。
80.权利要求79的方法，其中所述疼痛选自炎症性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、结构相关性疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经病性疼痛、急性损伤引起的急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经病引起的慢性疼痛、中风后遗症引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。
81.权利要求79的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢疼痛、幻肢疼痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏科氏痛、反射交感性营养不良、格巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、轴节性神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经以及癌症。
82.一种治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法：抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求29的化合物、盐或溶剂化物。
83.权利要求79的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.001mg-1,000mg。
84.权利要求79的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.1mg-500mg。
85.权利要求79的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约1mg-250mg。
86.一种药盒，其包括一个或多个容器，所述容器中装有治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求29的结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐。
87.一种药用组合物，其包含权利要求31的化合物、盐或溶剂化物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
88.一种兽用组合物，其包含权利要求31的化合物、盐或溶剂化物以及兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
89.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求31的化合物、盐或溶剂化物。
90.权利要求89的方法，其中所述疼痛选自炎症性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、结构相关性疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经病性疼痛、急性损伤引起的急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经病引起的慢性疼痛、中风后遗症引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。
91.权利要求89的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢疼痛、幻肢疼痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏科氏痛、反射交感性营养不良、格巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、轴节性神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经以及癌症。
92.一种治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法：抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求31的化合物、盐或溶剂化物。
93.权利要求89的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.001mg-1,000mg。
94.权利要求89的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.1mg-500mg。
95.权利要求89的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约1mg-250mg。
96.一种药盒，其包括一个或多个容器，所述容器中装有治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求31的组合物。
97.一种药用组合物，其包含权利要求32的化合物、盐或溶剂化物以及药物学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
98.一种兽用组合物，其包含权利要求32的化合物、盐或溶剂化物以及兽医学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
99.一种预防或治疗轻度至重度疼痛的方法，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求32的化合物、盐或溶剂化物。
100.权利要求99的方法，其中所述疼痛选自炎症性疼痛、中枢介导性疼痛、外周介导性疼痛、结构相关性疼痛、癌症/疼痛、软组织损伤相关性疼痛、进行性疾病相关性疼痛、神经病性疼痛、急性损伤引起的急性疼痛、外伤引起的急性疼痛、手术引起的急性疼痛、头痛引起的慢性疼痛、神经病引起的慢性疼痛、中风后遗症引起的慢性疼痛和偏头痛引起的慢性疼痛。
101.权利要求99的方法，其中所述疼痛由选自以下的疾病或病症引起：骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛、偏头痛、头痛、牙痛、烧伤、晒伤、蛇咬伤、蜘蛛咬伤、昆虫螫伤、神经原性膀胱、良性前列腺肥大、间质性膀胱炎、鼻炎、接触性皮炎/过敏、痒病、湿疹、咽炎、粘膜炎、肠炎、蜂窝织炎、灼痛、坐骨神经炎、下颌关节神经痛、周围神经炎、多神经炎、残肢疼痛、幻肢疼痛、术后肠梗阻、胆囊炎、乳房切除术后疼痛综合征、口部神经性疼痛、夏科氏痛、反射交感性营养不良、格巴二氏综合征、感觉异常性股痛、灼口综合征、疱疹后神经痛、三叉神经痛、丛集性头痛、偏头痛、周围神经病、双侧性周围神经病、糖尿病性神经病、带状疱疹后神经痛、三叉神经痛、视神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段性神经炎、轴节性神经炎、神经元炎、颈臂神经痛、脑神经痛、膝状神经节神经痛、舌咽神经痛、偏头痛性神经痛、特发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、摩顿氏神经痛、鼻睫部神经痛、枕神经痛、红斑性肢痛病、斯路德氏神经痛、蝶腭神经痛、眶上神经痛、翼管神经痛、窦性头痛、紧张性头痛、阵痛、分娩、痛经以及癌症。
102.一种治疗或预防选自以下的疾病或病症的方法：抑郁症、帕金森氏病、药物滥用、酒精滥用、胃炎、尿失禁、早泄、腹泻、心血管病以及呼吸道疾病，所述方法包括对需要这种治疗的哺乳动物给予治疗有效量的权利要求32的化合物、盐或溶剂化物。
103.权利要求99的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.001mg-1,000mg。
104.权利要求99的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约0.1mg-500mg。
105.权利要求99的方法，其中所述治疗有效剂量范围为约1mg-250mg。
106.一种药盒，其包括一个或多个容器，所述容器中装有治疗或预防轻度至重度疼痛有效量的权利要求32的组合物。
107.一种以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
                      结构式(I)
其中：
R1和R2为独立选自氢和C1-8烷烃基的取代基；
R3选自氢、C1-8烷烃基、卤基1-3(C1-8)烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷烃基、环烷烃基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、C1-8烷烃基氧基羰基、卤基1-3(C1-8)烷烃基羰基、甲酰基、硫醛基、脒基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烯基、苯基(C1-8)炔基、萘基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基、萘基和杂芳基任选被1-3个独立选自以下的取代基取代：C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧乙基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代烷烃基、硫脲基和氟代烷烃基氧基；或者当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、二(C1-6烷烃基)氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、羟基羰基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；或者当R4为2个连接在相邻碳原子上的取代基时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述稠合部分选自-(CH2)3-5-和-O(CH2)1-3O-；
R5为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C2-6烯基、C1-6烷烃基氧基、氨基、C1-6烷烃基氨基、二(C1-6烷烃基)氨基、C1-6烷烃基羰基、C1-6烷烃基羰基氧基、C1-6烷烃基氧基羰基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、C1-6烷烃基硫基、C1-6烷烃基磺酰基、卤素、羟基、氰基、氟代烷烃基和氟代烷烃基氧基；
A为-(CH2)m-，其中m为2或3；
Y为-(CH2)nX-或-X(CH2)n-；
X为O或S；
n为0或1；
Z为O或S。
108.权利要求107的化合物，其中R1和R2为独立选自氢和C1-4烷烃基的取代基。
109.权利要求107的化合物，其中R1和R2为独立选自以下的取代基：氢、甲基、乙基和丙基。
110.权利要求107的化合物，其中R1和R2为独立选自氢和乙基的取代基。
111.权利要求107的化合物，其中R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自C1-6烷烃基氧基和羟基的取代基取代；或者当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自O(CH2)1-3O。
112.权利要求107的化合物，其中R3选自氢、甲基、烯丙基、2-甲基-烯丙基、丙炔基、羟基乙基、硫醛基、苯基亚氨基甲基、苯乙基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中任何包含苯基的取代基中的苯基任选被1个羟基取代。
113.权利要求107的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基。
114.权利要求107的化合物，其中R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基。
115.权利要求107的化合物，其中R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、C1-4烷烃基、C1-4烷烃基氧基、卤素、苯基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基和羟基。
116.权利要求107的化合物，其中R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基和羟基。
117.权利要求10的化合物，其中Y为O或S。
118.权利要求117的化合物，其中R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基。
119.权利要求107的化合物，其中R5为氢。
120.权利要求107的化合物，其中A为(CH2)0-2。
121.权利要求107的化合物，其中X为O或S。
122.权利要求107的化合物，其中n为0。
123.权利要求107的化合物，其中Z为O。
124.一种以下结构式(I)化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物和药物学上可接受的盐：
Figure A2004800237090034C1
                      结构式(I)
其中R1为C1-3烷烃基；
R2为C1-3烷烃基或氢；
R3选自氢、C1-8烷烃基、C2-8烯基、C2-8炔基、C1-8烷烃基氧基(C1-8)烷烃基、C1-8烷烃基硫基(C1-8)烷烃基、羟基C1-8烷烃基、硫醛基、苯基亚氨基(C1-8)烷烃基、苯基(C1-8)烷烃基和杂芳基(C1-8)烷烃基；其中苯基和杂芳基任选被1-3个独立选自C1-6烷烃基氧基和羟基的取代基取代；或者当苯基和杂芳基任选被2个取代基在相邻碳原子上取代时，任选这2个取代基一起构成1个稠合部分；其中所述部分选自-O(CH2)1-3O-；
R4为1-3个独立选自以下的取代基：氢、C1-6烷烃基、C1-6烷烃基氧基、C1-6烷烃基氨基羰基、C1-6烷烃基羰基氨基、卤素、羟基、C6-10芳基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、四唑基、噻唑基和噻吩基；
R5为1-2个独立选自氢和卤素的取代基；
A为CH2CH2；
Y为O、S、CH2O或OCH2；
Z为O。
125.权利要求124的化合物，其中R1为乙基；R2为乙基或氢；而R3为苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、2-甲基-烯丙基、2-甲基-丁-2-烯基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基、苯乙基、吡啶-2-基甲基或噻吩-2-基甲基。
126.权利要求124的化合物，其中R1为乙基；R2为乙基；而R3为苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、脒基、1-H-咪唑-4-基甲基、苯基亚氨基甲基、1-丙-2-炔基、硫醛基、2-羟基苯基-甲基、羟基乙基、甲氧基乙基、烯丙基、呋喃-3-基甲基、H、Me、甲基硫基乙基或苯乙基。
127.权利要求124的化合物，其中R1为乙基；R2为乙基；而R3为H、苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基、1-H-咪唑-4-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-2-基甲基或苯基亚氨基甲基。
128.权利要求124的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基。
129.权利要求124的化合物，其中R3为氢、甲基、烯丙基或杂芳基甲基；R4为1-2个独立选自以下的取代基：氢、甲基、甲氧基、溴、氟、5-苯基、6-苯基、5-吡啶基、6-吡啶基、5-呋喃基、6-呋喃基和羟基；而R5为氢。
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