CN1856299A - 口服药物释出系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种口服药物释出系统，其包括(a)含活性成分和药学上可接受的赋形剂的核心，和(b)围绕该药芯的基本上由乙基纤维素组成的胞衣。

Description

口服药物释出系统
发明领域
本发明涉及一种含有胞衣的口服药物释出系统，当所述系统与含水环境接触，则所述系统所包括的胞衣可以可靠地全部地或部分地从该系统的一个或多个预选表面上除去。
发明背景
口服给药提供药物或其活性或非活性代谢物的血浆浓度时间曲线，这可通过药物释出系统或剂型设计来调节。
药物释出系统或剂型已经被以各种方式设计，这取决于治疗的要求或者患者的需要。例如，将配方设计成包括胞衣，为的是保护药物以避免环境损害或者防止在口腔内释放和药物与味蕾的相互作用，并通过在胃液内溶解胞衣立即并快速地在胃内释放药物。这些系统取决于pH依赖性胞衣，该胞衣在唾液内不溶解，但容易溶解于胃液内。z然而，依靠pH依赖性的胞衣并具有相同功能的系统目前还得不到。
常规地通过下述方式，使用在较长的持续时间内缓慢地释放药物的药物释出系统，以改进治疗：
·通过在治疗的持续时间内，例如在整天中，其中包括当患者睡眠时的晚上，提供对于治疗效率来说所需的有效血浆浓度，通过减少患者一天内必须服用的剂量数量，改进患者对剂量方案的适应；
·当它们与副作用有关时，降低峰值血浆浓度；
·通过降低在多剂量常规快速释放系统之后看到的血浆浓度波动，减少长期治疗中的副作用；
·当药物释出系统通过胃肠道运动释出到粘膜内时，当药物在肠胃粘膜上具有局部作用时，在整个肠胃粘膜的空间上扩散释放的药物。
通过使用在特定的胃肠道位置的pH环境内溶解的pH依赖性胞衣，药物释出系统还可设计成在胃肠道的特定位点处释放药物。这需要设计用于这类胞衣系统的药芯，其中该药芯提供快速释放，且在特定位点或区域内没有显著延迟，例如，在遇到特定位点或pH之后，在1分钟至30分钟的时间段内引发释放。还需要设计用于这类位点特异的胞衣系统的药芯系统，其中将所述药芯设计成在特定区域，例如从结肠到直肠的控制释放。
我们已经设计了一种新型的药芯胞衣的口服药物释出系统，该系统利用新型技术，一旦该系统与水环境接触，则从该系统的一个或多个预选表面上可以可靠地全部地或部分地除去胞衣。这一新型技术可成功地用于以上所述的任何药物释出系统以满足特定的治疗目的。
美国专利号4,839,177(第‘177号专利)公开了用于活性物质的控速释放系统，所述系统包括：(a)确定几何形状的沉积药芯，其包括具有高溶胀度的聚合物材料和可胶凝的聚合物材料，和(b)由不可溶于含水流体的聚合物材料组成的支持平台(supportplatform)，其中将所述支持平台施用到沉积药芯上，以便它将沉积药芯部分胞衣。商品Geomatrix指的就是这样一种系统。这一系统的缺点是，在活性物质完全释放之前，硬质支持平台可龟裂或剥落。美国专利号5,422,123是对’177专利的改进，其改进在于支持平台由在含水流体内缓慢地可溶和/或可胶凝的聚合物物质和增塑剂组成，以便药物在完全从沉积药芯中释放之前，支持平台没有龟裂或剥落。尽管这些专利公开的系统中通过使沉积药芯覆盖两个或多个表面来降低释放表面面积系统，但在实践中，这种系统难以以工业规模制造-特别是其中两个侧面表面和一个平面表面用支持平台胞衣的系统的情况下。例如，在‘177专利的实施例2中，通过在聚合物溶液内浸渍药芯直至到达其上部基面(base)的边缘，以使该药芯的两个侧面和一个平面表面胞衣，而施用了阻挡层。在’177专利的实施例3中，通过将聚合物溶液喷涂或刷涂到侧面上，将阻挡层胞衣在药芯的侧面。这些方法尽管在小型实验室规模上是可能的，但在工业规模上不是可行且不可再现的。
美国专利号5,650,169公开了一种能在随后的时间内释放包含在其内的活性成分的药片，通过其中用不可渗透的聚合物膜覆盖三层片芯的方法制造该片剂，所述的三层片芯包括第一含药物层、中间阻挡层和第三含药物层。第一层具有隆起的顶部，其中通过磨损除去所述隆起的顶部，以使经磨损的第一层表面与环境接触。阻挡层的组成设计成调节从该片剂的第三层中的释放。这一系统的主要缺点是它要求通过磨损除去隆起的顶层，以提供从该系统中释放各组分的方式。在工业规模上，这可能是不可行的。此外，若磨损不均匀，则活性成分的释放受到影响。
美国专利6,720,005和6,733,784涉及胞衣的、生成平台的片剂。该片剂一旦被吞食则水化并膨胀，以便因药芯溶胀导致覆盖胞衣的膜主要在片剂的鼓胀带表面周围破裂，从而将药芯片剂的鼓胀表面暴露于水化和侵蚀液体中。该系统的缺点是，胞衣总是没有可靠地从鼓胀带表面上除去，而是在不同的脆弱点处破裂。因此，暴露的表面积可能会变化。此外，该系统显示出0.5小时或更多的释放延迟时间。在此发明中提出了许多的药芯形状，但这些形状中的一些形状可加重在片剂制造过程中遇到的问题。此外，在胞衣破裂之后暴露的鼓胀带表面，具有最小的表面积，并且其它更优选的表面没有被暴露。
发明目的
本发明的目的是设计一种胞衣的口服药物释出系统，使得一旦该系统与含水环境接触则从该系统的一个或多个预选表面上可靠地全部或部分除去该胞衣，并且该胞衣没有从至少这些表面中的一个表面中除去。
本发明的目的是提供一种前述口服药物释出系统，其中将所述口服药物释出系统设计成提供包含在其内的活性成分的控制释放。
本发明的另一目的是提供一种口服药物释出系统，所述口服药物释出系统提供零级控制释放同时实现前述目的。
本发明另一目的是提供一种口服药物释出系统，以便用胞衣保护包含在其内的活性成分，和其中一旦与周围的含水环境接触该胞衣破裂，从而允许立即且快速释放活性成分。
本发明进一步的目的是提供在确定pH下实现前述目的的口服药物释出系统。
本发明再一目的是提供容易制造根据本发明的口服药物释出系统。
发明概述
本发明提供使用新型技术的胞衣的口服药物释出系统，用于一旦与含水环境接触则除去该胞衣的释出系统。各种实施方案概述如下。
(i)本发明的一个实施方案提供一种口服药物释出系统，其包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围药芯的胞衣，
其中所述药物释出系统被设计成一旦该系统与含水环境接触则从该系统的一个或多个预选表面上可靠地全部或部分除去该胞衣，并且所述胞衣没有从至少这些表面中的一表面中除去。
(ii)本发明的一个实施方案提供一种口服药物释出系统，其包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围药芯的胞衣，
其中该口服药物释出系统为胞衣片剂形式，且包括一个设计特征，使得该系统一旦与含水环境接触则所述设计特征能使所述胞衣从一个或多个该片剂的表面上全部或部分除去，进一步地，其中所述设计特征使得它能够对希望将所述胞衣全部或部分从中除去的任何一个或多个片剂表面进行选择，并且所述胞衣没有从至少这些表面中的一个表面中除去。
(iii)在以上(ii)中所述的本发明的实施方案，其中所述的设计特征包括在胞衣或者药芯或者这二者内。
(iv)在以上(iii)中所述的本发明的实施方案，其中所述设计特征是在所述片剂的所选的一个或多个表面上的胞衣选自缺陷胞衣和反应性胞衣。
(v)在以上(iii)中所述的本发明的实施方案，其中所述设计特征是在所述片剂的所选的一个或多个表面上的胞衣包括一个或多个通路，所述的通路在所选表面上的胞衣内。
(vi)在以上(iii)中所述的本发明的实施方案，其中所述的设计特征是所述药芯包括选自可溶胀组合物和反应性药芯组合物中的组合物。
(vii)在以上(vi)中所述的本发明的实施方案，其中所述的设计特征位于所述片剂的一个或多个所选表面的最接近的附近处。
(viii)在以上(v)中所述的本发明的实施方案，其中所述胞衣不能渗透到所述活性成分。
(ix)在以上(i)中所述的本发明的实施方案，其中活性成分组合物是可溶胀组合物。
(x)在以上(i)中所述的本发明的实施方案，其中药芯包括活性成分组合物和可溶胀组合物。
(xi)在以上(x)中所述的本发明的实施方案，其中活性成分组合物以一层或多层存在和可溶胀组合物以一层或多层存在。
(xii)在以上(xi)中所述的本发明的实施方案，其中存在于不同层内的活性成分可以相同或不同。
(xiii)在以上(i)中所述的本发明的实施方案，其中活性成分组合物是控释组合物。
(xiv)在以上(xi)中所述的本发明的实施方案，其中一个活性成分组合物是快速释放组合物，和含有与第一活性成分组合物相同活性成分的第二活性成分组合物是控释组合物。
(xv)在以上(x)中所述的本发明的实施方案，其中可溶胀组合物包括溶胀剂。
(xvi)在以上(xv)中所述的本发明的实施方案，其中溶胀剂选自包括可溶胀赋形剂、气体产生剂及其混合物的组。
(xvii)在以上(x)中所述的本发明的实施方案，其中可溶胀组合物包括抽吸剂。
(xviii)在以上(x)中所述的本发明的实施方案，其中可溶胀组合物包括渗透剂。
(xix)本发明的一个实施方案提供一种口服受控药物释出系统，其包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，
b.包围药芯的胞衣，和
c.在该胞衣内的通路，
其中将该口服药物释出系统设计成使得一旦该系统与含水环境接触则部分除去该胞衣，从而允许活性成分从部分暴露的表面中释放。
(xx)本发明的一个实施方案提供一种口服受控药物释出系统，其包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围药芯的胞衣，
其中该口服药物释出系统具有仅仅一个表面，和将该系统设计成使得一旦该系统与含水环境接触则从所述胞衣从该表面上部分除去。
(xxi)本发明的一个实施方案提供一种口服受控药物释出系统，包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围药芯的胞衣，
其中该口服药物释出系统具有至少两个表面，并将该系统设计成使得当该口服药物释出系统与含水环境接触时，将该胞衣从这些表面中的一个表面中部分除去，和进一步其中从与具有最小表面积的表面不同的表面上除去该胞衣。
(xxii)在以上(i)中所述的本发明的实施方案，其中在口服药物释出系统与含水环境接触之后，在没有显著延迟的情况下引发药物释放。
(xxiii)在以上(i)中所述的本发明的实施方案，进一步包括pH依赖性聚合物的外胞衣。
(xxiv)本发明的一个实施方案通过提供一种口服药物释出系统，将活性成分从其环境中分离的方法，所述的口服药物释出系统包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围药芯的胞衣，
其中该系统具有这样一种设计特征，一旦与含水环境接触，则胞衣破裂，以提供立即和快速的活性成分释放。
附图简述
图1是本发明的口服药物释出系统的实施方案的示意图，其中该胞衣具有通路。图1(a)是本发明的口服药物释出系统的实施方案的示意图，所述口服药物释出系统包括含活性成分组合物的药芯(1)，所述药芯(1)被在其内具有通路(3)的胞衣(2)包围。
图1(b)是本发明的示意图，包括含活性成分组合物(4)和可溶胀组合物(5)的药芯，其中该药芯被在其内具有通路(3)的胞衣(2)包围。
图1(c)是本发明的示意图，其包括含活性成分组合物(4)和在该活性成分组合物的任何一侧上的两种可溶胀组合物(5)的药芯，以便形成三层药芯，其中该药芯被在其内具有通路(3)的胞衣(2)包围。可溶胀组合物可以包括或可以不包括活性成分。
图2是本发明实施方案的示意图，其中该胞衣不具有通路。图2(a)是本发明一个实施方案的示意图，包括被胞衣(2)包围的含活性成分组合物(1)的药芯。
图2(b)是本发明一个实施方案的示意图，包括含活性成分组合物(4)和可溶胀组合物(5)的药芯，该药芯被胞衣(2)包围。
图2(c)是本发明一个实施方案的示意图，包括含活性成分组合物(4)和在该活性成分组合物的任何一侧上的两种可溶胀组合物(5)的药芯，以便形成三层药芯，其中该药芯被胞衣(2)包围。可溶胀组合物可以包括或可以不包括活性成分。
此处没有全部阐述本发明的口服药物释出系统的进一步的实施方案。例如，此处没有列出其中图1和2所示的任何一个系统可进一步被pH依赖性聚合物的外胞衣包围的进一步的实施方案。
图3是显示从实施例1的配方I、II、III和IV的配方中释放的药物(美多洛尔)百分数对时间所作的图表。
图4是显示从实施例2的配方中释放的药物(丁氨苯丙酮)百分数对时间所作的图表。
图5是显示从实施例3和4的配方中释放的药物(羟丁宁)百分数对时间所作的图表。
此处所述的任何一个实施方案仅仅为了说明的目的而提供，但它们决不意味着使本
发明的范围变窄。
发明详述
本发明提供一种口服药物释出系统，包括：
(a)含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
(b)包围药芯的胞衣，
其中所述药物释出系统被设计成一旦该系统与含水环境接触则从该系统的一个或多个预选表面上可靠地全部或部分除去胞衣，并且该胞衣没有从至少这些表面中的一个表面中除去。
此处所使用的术语“可靠地”是指从预选表面上除去胞衣且没有从胞衣内任何其它非选择的脆弱点处破裂。相比之下，在US6720005和US6733784中公开的现有技术的系统“几乎”围绕鼓胀带区域破裂。
更特别地，本发明提供一种口服药物释出系统，包括：
(a)含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
(b)包围药芯的胞衣，
其中该口服药物释出系统为胞衣片剂形式，且包括一个设计特征，使得该系统一旦与含水环境接触则从一个或多个该片剂的表面上全部或部分除去胞衣，进一步地，其中该设计特征使得它能够对希望将所述胞衣部分或全部从中除去的任何一个或多个片剂表面进行选择，并且所述胞衣没有从至少这些表面中的一个表面中除去。
设计本发明的口服药物释出系统，使得一旦与含水环境接触则从预选的一个或多个表面上部分除去该胞衣。胞衣的部分除去可通过数种方式进行，并且使胞衣部分除去的设计特征可以是胞衣或药芯或二者兼有的特征，协同操作。例如，可设计该系统，使得胞衣从该系统的一个表面上可溶或者溶解，但没有从该系统的其它表面上溶解，从而从该系统中部分除去。或者，可设计口服药物释出系统，以便一旦与含水环境接触则胞衣破裂，并从该系统的一个或多个预选表面上全部或部分除去。此处所使用的术语“缺陷胞衣”是指因脆弱导致容易破裂的胞衣。可通过机械、化学或电学方式，或者通过辐射，或者通过在一个或多个预选表面上设计发脆的胞衣，或者薄的胞衣，或者发脆且薄的胞衣或者多孔胞衣，在胞衣内产生脆弱点，在预选表面上制造缺陷胞衣。也可通过一旦与含水环境接触浸提胞衣中的组分，从而在预选表面上立即产生缺陷。缺陷可以是表观缺陷形式，例如凹痕或裂口或切口或蚀刻，所述缺陷从胞衣的外表面开始可渗透穿过仅仅部分该胞衣或者可完全渗透到胞衣的内表面，以便形成通路。可设计药芯在预选表面的附近具有可溶胀或反应性组合物。在本发明的预选实施方案中，药芯可溶胀，和胞衣对活性成分不可渗透，且在其内具有通路。一旦与含水环境接触，则水渗透穿过通路，药芯溶胀和胞衣从具有一个或多个通路的所选的一个或多个表面处破裂。反应性组合物对胞衣具有反应性，因为在从反应性组合物中释放的成分存在下，在附近的胞衣溶解、崩解或变弱。
包围本发明的口服药物释出系统中的药芯的胞衣优选对活性成分不可渗透，且在其内具有通路。在具有通路的胞衣的一个优选的实施方案中，胞衣由水不溶性聚合物组成，所述水不溶性聚合物可选自乙基纤维素、疏水甲基丙烯酸衍生物和类似物，及其混合物。然后通过机械或激光钻孔使胞衣的预选的一个或多个表面具有通路，并引起药芯部分除去该胞衣，从而暴露一部分药芯，以释放包含在其内的活性成分。在其中胞衣具有通路的本发明的更优选的实施方案中，口服药物释出系统是片剂形式。可在片剂的一个或多个预选表面上提供在胞衣内的通路，以便当来自周围环境的水通过通路进入片剂内时，药芯引起胞衣部分地从预选表面上除去，从而暴露确定的表面积以释放活性成分。在优选的实施方案中，药芯具有可溶胀或者对胞衣具有反应性的组分。
本发明的实施方案提供一种口服控制药物释出系统，包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围药芯的胞衣，
其中该口服药物释出系统具有至少两个表面，该系统被设计成当该口服药物释出系统与含水环境接触时，从这些表面中的一个表面中部分除去该胞衣，和进一步其中从与具有最小表面积的表面不同的表面上除去该胞衣。本发明的口服药物释出系统优于现有技术的系统，其中现有技术的系统没有提供选择从中除去胞衣的表面的灵活性，且通常暴露具有较小表面积的表面。
本发明的具体实施方案还提供前述口服药物释出系统，其中在该口服药物释出系统与含水环境接触之后，所述系统在没有显著延迟的情况下释放药物。此处所使用的术语“没有显著延迟”是指在从药芯与含水环境接触时起0-60分钟内，优选0-20分钟以内，和最优选0-5分钟以内，从本发明的控制药物释出系统中引发活性成分释放。
在本发明的一个实施方案中，活性成分组合物是可溶胀组合物，包括至少一种活性成分和溶胀剂。在本发明的另一实施方案中，药芯包括活性成分组合物和可溶胀组合物，所述药芯可以以一层或多层形式存在。存在于这些层内的活性成分可以相同或不同。
在本发明的一个实施方案中，通过提供一种口服药物释出系统，将活性成分与其环境分离，所述系统包括：
a.含活性成分和药学上可接受的赋形剂的药芯，和
b.包围药芯的胞衣，
其中该系统具有这样一种设计特征，即一旦与含水环境接触，则胞衣破裂，以提供活性成分的立即和快速释放。这种系统可用于味苦的活性成分，或者刺激粘膜表面的活性成分。此外，该系统可用于必须受到保护以免因与来自周围环境的流体接触而降解的活性成分。
也可通过在药芯内包括含气体产生剂的组合物，以便当胞衣与含水环境接触时，气体产生剂释放气体，产生引起胞衣部分除去的压力，从而进行胞衣的部分除去。优选地，可溶胀组合物可包括可溶胀赋形剂和气体产生剂的混合物，其中设计该混合物所选的组分的类型和用量是在没有显著延迟的情况下，除去胞衣并引发释放，或者引起预定时间段的延迟。
在本发明的口服药物释出系统中所使用的可溶胀组合物包括溶胀剂，所述溶胀剂可选自包括可溶胀的赋形剂、气体产生剂及其混合物的组。通常以可溶胀组合物重量的约0.5％-约95wt％的用量范围使用溶胀剂。可使用的可溶胀赋形剂可以是高度可溶胀的赋形剂，选自乙烯基吡咯烷酮聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；纤维素和纤维素衍生物如羧烷基纤维素、交联羧烷基纤维素及其碱盐；淀粉甘醇酸钠、淀粉和淀粉衍生物，树脂及其混合物。优选以可溶胀组合物重量的约2％-约35％的用量范围使用高度可溶胀的赋形剂。可使用的可溶胀的赋形剂可以是中度可溶胀的赋形剂和可以以可溶胀组合物重量的约5％-约70％，优选可溶胀组合物重量的约50％-约70％的用量范围使用。本发明中可使用的气体产生剂包括碳酸盐，例如碳酸钙、碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，亚硫酸盐如亚硫酸钠，亚硫酸氢钠或偏亚硫酸氢钠和类似物。这些盐可单独使用或者与作为气体产生组合的酸源结合使用。酸源可以是可食性有机酸，可食性有机酸的盐，酸性组分，例如丙烯酸酯聚合物，或其混合物。可使用的有机酸的实例包括柠檬酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、抗坏血酸、谷氨酸及其盐及其混合物。
可溶胀组合物可进一步包括用量范围为可溶胀组合物重量的约0.5％-约10％的抽吸剂。可使用的抽吸剂的实例包括，但不限于，胶态二氧化硅、高岭土、二氧化钛、煅制二氧化硅、氧化铝、烟酰胺、月桂基硫酸钠、低分子量聚乙烯基吡咯烷酮、m-pyrol、膨润土、硅酸铝镁、聚酯、聚乙烯。优选地，在本发明的药物组合物中使用的抽吸剂包括纤维素和纤维素衍生物、胶态二氧化硅及其混合物。
可溶胀组合物还可包括用量范围为可溶胀组合物重量的约0.5％-约10％的渗透剂。可使用的渗透剂的实例包括，但不限于，无机盐，例如氯化镁或硫酸镁，氯化锂、钠或钾，磷酸氢锂、钠或钾，磷酸二氢锂、钠或钾，有机酸的盐例如乙酸钠或钾，琥珀酸镁，苯甲酸钠，柠檬酸钠或抗坏血酸钠；碳水化合物，例如甘露醇、山梨醇、阿拉伯糖、核糖、木糖、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖、棉子糖；水溶性氨基酸，例如甘氨酸、亮氨酸、丙氨酸或甲硫氨酸；脲和类似物；渗透剂选自包括下列物质的组：分子量为20,000-5,000,000的聚(甲基丙烯酸羟烷酯)；分子量为约10,000-360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)；低乙酸含量且用乙二醛、甲醛、戊二醛轻度交联和聚合度为2,000-30,000的聚(乙烯醇)；分子量为10,000-7,8000,000的聚(环氧乙烷)；被称为羧基聚亚甲基或羧基乙烯基聚合物的酸性羧基聚合物，一种由用聚烯丙基蔗糖轻度交联的丙烯酸组成且以商品名Carbopol销售的聚合物，分子量为200,000-6,000,000的酸性羧基聚合物，其中包括酸性羧基乙烯基水凝胶钠和酸性羧基乙烯基水凝胶钾；Cyanamer聚丙烯酰胺；和类似物及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，包围药芯的胞衣本质上可半渗透，且可通过使用水不溶性试剂，例如纤维素衍生物如乙酸纤维素、乙基纤维素和类似物与足量选自甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮及其混合物中的一种或多种水溶性聚合物的混合物而获得，以便对可半渗透的胞衣的性能进行改性，从而使得该胞衣一旦与含水环境接触则被部分除去。该胞衣内不具有通路。本质上该可半渗透的胞衣可使来自周围环境的水进入该系统，从而使药芯除去部分胞衣，以便暴露确定的表面积以释放活性成分。在本发明的优选实施方案中，使用水溶性聚合物和水不溶性聚合物的混合物可获得所述胞衣。例如，可使用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的混合物，或者乙基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮的混合物获得所述胞衣。在其中胞衣不具有通路的实施方案中，可使口服药物释出系统进行胞衣，以获得药芯重量的约2％-约6.5％范围内的增重，以便在没有显著延迟的情况下释放活性成分，或者胞衣到较高的百分数用以设计按程序延迟释放到系统内。当希望在没有显著延迟情况下释放时，优选胞衣具有通路。在这些实施方案中，更容易获得没有显著延迟情况下的释放和可使用宽范围的胞衣重量。
在本发明的一个实施方案中，药芯包括含至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂的活性成分组合物。在本发明的另一实施方案中，活性成分组合物是含至少一种活性成分和溶胀剂的可溶胀组合物。在本发明的再一实施方案中，药芯包括活性成分组合物和可溶胀组合物，这二者可以一层或多层形式存在。存在于这些层内的活性成分可以相同或不同。这些实施方案中的每一个包括包围药芯的胞衣，所述胞衣本质上可半渗透，且不具有任何通路。
可将本发明的口服药物释出系统设计成以控制的方式释放包含在其内的活性成分，或者将其设计成类似于未胞衣的常规剂型以提供活性成分的立即和快速释放，并同时提供胞衣的所需保护。因此，口服药物释出系统的药芯包括控制活性成分从药芯中释放速度的药学上可接受的赋形剂。选择药物赋形剂，以便提供活性成分的常规释放或控制释放，优选零级释放。
在本发明的一个实施方案中，将口服药物释出系统设计成以控制方式释放活性成分。因此，活性成分组合物包括速率控制赋形剂，所述赋形剂可选自亲水聚合物，例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；疏水化合物例如乙基纤维素、硬脂酸棕榈酸甘油酯、蜂蜡、糖蜡(glycowax)、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、甘油单硬脂酸酯、硬脂醇、二十二烷酸甘油酯、鲸蜡醇、天然和合成甘油酯、蜡、脂肪酸、疏水聚丙烯酰胺衍生物、疏水甲基丙烯酸衍生物；乙烯基吡咯烷酮聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物；环氧烷均质共聚物；植物、动物、矿物或合成来源的树胶；及其混合物。活性成分组合物可包括用量范围为药芯重量的约2％-约90％的以上提及的一种或多种速率控制赋形剂；可选择具体的用量和类型，或者不引起在释放引发过程中显著的延迟，或着提供在释放引发过程中的程序释放。
在本发明的控制药物释出系统的药芯内使用的活性成分组合物包括一种或多种活性成分，速率控制赋形剂和其它药学上可接受的赋形剂。可在本发明的药物组合物中使用的药物可选自下述：即醇abuse制剂、阿尔茨海默病所使用的药物、麻醉剂、肢端肥大症试剂、止痛药、止喘药、抗癌剂、抗凝药和抗血栓药、抗惊厥药、抗糖尿病药、止吐药、antiglaucoma、抗组胺药、抗感染剂、抗帕金森病药、抗血小板剂、抗风湿剂、镇痉药和抗胆碱能剂、镇咳药、碳酸酐酶抑制剂、心血管剂、胆碱酯酶抑制剂、CNS紊乱治疗剂、CNS刺激剂、避孕药、膀胱纤维变性治疗、多巴胺受体拮抗剂、子宫内膜异位治疗、勃起障碍治疗剂、受精试剂、胃肠试剂、免疫调节剂和免疫抑制剂、记忆改进剂、偏头痛制剂、肌肉松弛剂、核苷类似物、骨质疏松治疗、拟副交感药、前列腺素、心理治疗剂、镇静药、催眠药和安定药、皮肤失调所使用的药物、类固醇和荷尔蒙。
在本发明的一个实施方案中，药芯包括：
a.活性成分组合物的第一层
b.活性成分组合物的第二层，和
c.可溶胀组合物的第三层，
其中第一层和第二层中的活性成分组合物可包括相同或不同的活性成分，和可溶胀组合物包括溶胀剂，并且该可溶胀组合物可包括活性成分或者可以不包括。
在本发明的一个实施方案中，可溶胀组合物作为含活性成分组合物的药芯内的嵌入(in-lay)片剂形式存在。用直接在可溶胀组合物表面上具有通路的不可渗透的胞衣涂布具有嵌入片剂的药芯。可溶胀组合物一旦与含水环境接触则使胞衣破裂，从而暴露确定的表面积。然后从暴露的表面中释放活性成分。
在本发明的另一实施方案中，压缩药芯成双层片剂；其中第一层包括具有活性成分组合物，所述活性成分组合物具有被胞衣或第二层包围的连续简单表面，和第二层包括可溶胀组合物，所述可溶胀组合物的至少一个表面包围至少一个凹痕或空腔断开。在这一实施方案中使用的胞衣本质上是半渗透的，和进入该系统的水使得胞衣从具有凹痕或空腔的表面上除去。
在本发明的一些实施方案中，可进一步用pH依赖性外胞衣涂布任何前述口服药物释出系统，其中所述pH依赖性外胞衣部分或完全覆盖直接包围药芯的内胞衣。可在内胞衣和pH依赖性外胞衣之间提供中间密封胞衣。在现有技术中通常使用的PH依赖性聚合物可用于提供外胞衣。
以下实施例没有限制本发明的范围和仅仅用作说明。
                              实施例1
根据本发明获得的含琥珀酸美多洛尔的口服药物释出系统，正如下表1中所详述的。
                                      表1
  成分                             用量(mg/片)
 I   II   III   IV
                                               第一层
  琥珀酸美多洛尔  35.625   47.5   47.5   47.5
  羟丙基甲基纤维素(HPMC K15M)  15.0   20.0   -   -
  羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)  -   -   20.0   -
  聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)  7.5   10.0   10.0   10.4
  水乳梨醇  15.0   20.0   20.0   -
  微晶纤维素  -   -   -   44.5
  羟丙基甲基纤维素(HPMC E50LV)  -   -   -   10.0
  淀粉甘醇酸钠  15.0   20.0   20.0   -
  胶态二氧化硅  0.375   0.5   0.5   1.2
  滑石  1.125   1.5   1.5   1.7
  硬脂酸镁  1.125   1.5   1.5   1.7
  Aquacoat ECD 30(固体)  -   -   -   18.0
                                               第二层
  琥珀酸美多洛尔  11.875   -   -   -
  硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC90)  20.0   34.32   34.32   34.32
  Crospovidone  -   12.18   12.18   12.18
  胶态二氧化硅  0.75   1.22   1.22   1.22
  碳酸氢钠  4.0   -   -   -
  Eudragit L-100-55  12.0   -   -   -
  甘露醇SD200  20.0   -   -   -
  月桂基硫酸钠  0.375   0.48   0.48   0.48
  硬脂酸镁  2.0   0.5   0.5   0.5
  滑石  2.0   0.12   0.12   0.12
  着色剂  适量   适量   适量   适量
  胞衣
  乙基纤维素(作为AquacoatECD30的含水分散体)  形成胞衣达增重8％的药芯重量   形成胞衣达增重15％的药芯重量   形成胞衣达增重15％的药芯重量   形成胞衣达增重15％的药芯重量
  癸二酸二丁酯
  柠檬酸三乙酯
如下所述制造配方I、II、III和IV的口服药物释出系统。琥珀酸美多洛尔、HPMC、水乳梨醇和聚乙烯吡咯烷酮K-30穿过ASTM(美国试验与材料学会)筛网#40并合适地混合。用纯水粒化如此获得的混合物成合适的终点，和干燥如此获得的颗粒到约1-2％的含湿量。合适地研磨干燥的颗粒并用淀粉甘醇酸钠、胶态二氧化硅、滑石和硬脂酸镁的混合物润滑，获得第一层的共混物。
硅化的微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸钠和合适的着色剂穿过ASTM筛网#40并合适地混合。(先穿过ASTM筛网#60)用胶态二氧化硅和硬脂酸镁的混合物润滑如此获得的共混物。在配方I的情况下，共混物还包括以上提及用量的琥珀酸美多洛尔、Eudragit L-100-55、碳酸氢钠和甘露醇。
压缩上述两种制剂，获得双层片剂，所述片剂用乙基纤维素的含水分散体胞衣到合适的增重。然后在片剂的一侧上钻孔。
对如此获得的片剂进行溶解测试。使用II型美国药典的溶解装置，使用500ml 0.01NHCl作为溶解介质，在100rpm下测试配方I的片剂。使用II型美国药典的溶解装置，使用500ml pH6.8的缓冲液作为溶解介质，在50rpm下测试配方II、III和IV的片剂。下表2记录了溶解试验的结果。
                           表2
  时间(小时)                       药物释放百分比
  配方I   配方II   配方III   配方IV
  0.25   18   -   -   -
  0.5   21   -   -   -
  1.0   24   6   5   8
  2.0   31   12   11   13
  4.0   51   24   21   23
  8.0   84   46   39   37
  12.0   96   64   55   49
  16.0   -   84   71   58
  20.0   -   99   85   67
从所有这四个系统的控制释放层中的释放是零级，即与时间成线性关系(配方I、II、III和IV的回归系数r2分别为0.9697、0.9959、0.9966和0.9816)。
                             实施例2
根据本发明获得含丁氨苯丙酮盐酸盐的控制释放药物组合物，正如下表3中所详述的。
                               表3
  成分   用量(mg/片)   wt％
                                  第一层
  丁氨苯丙酮盐酸盐   150.0   37.5
  羟丙基甲基纤维素(优质HPMC K100M)   20.00   5.0
  无水乳糖(DCL 21)   177.0   44.25
  聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)   13.0   3.25
  胶态二氧化硅   4.0   1.00
  硬脂酸   12.0   3.00
  滑石   4.00   1.00
  淀粉甘醇酸钠   20.00   5.0
                                   第二层
  硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC90)   205.0   70.7
  聚乙烯吡咯烷酮   72.5   25.0
  胶态二氧化硅   7.2   2.5
  月桂基硫酸钠   2.90   1.0
  硬脂酸镁   2.4   0.83
  着色剂   适量
  胞衣
  乙基纤维素(作为AquacoatECD30的含水分散体)   形成胞衣达14％的药芯片剂重量
  癸二酸二丁酯
丁氨苯丙酮盐酸盐、HPMC K100M、无水乳糖、PVP K-30和胶态二氧化硅穿过ASTM筛网#40并合适地混合。硬脂酸和滑石穿过ASTM筛网#60并与该共混物混合，获得第一层的组合物。
Prosolv SMCC90、胶态二氧化硅、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和着色剂穿过ASTM筛网#40并彻底混合，获得共混物。用硬脂酸镁润滑这一共混物，获得第二层的组合物。
使用标准凹形冲压机压挤这两个组合物，获得双层片剂。用胞衣组合物涂布被压挤的片剂到增重至药芯重量的约14％。在含有第二层，即不具有丁氨苯丙酮盐酸盐的层的片剂一侧上钻孔。
使用II型美国药典的溶解装置，使用900ml水作为溶解介质，在50rpm下对如此获得的片剂进行溶解测试。表4中列出了溶解试验的结果。释放为零级，即与时间成线性关系(回归系数r2＝0.97)。
               表4
  时间(小时)   药物释放百分比
  1   6
  2   13
  3   18
  4   22
  6   31
  8   37
  10   43
  12   49
  16   56
  20   67
  24   74
                         实施例3
根据本发明获得氯化羟丁宁的控制释放药物组合物，正如下表5中所详述的。
                           表5
  成分   用量(mg/片)   wt％
                                 第一层
  氯化羟丁宁   3.75   5.36
  硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC90)   46.64   66.62
  胶态二氧化硅   1.65   2.35
  聚乙烯吡咯烷酮   16.56   23.65
  月桂基硫酸钠   0.66   0.94
  着色剂   0.198   0.28
  硬脂酸镁   0.53   0.76
                                 第二层
  氯化羟丁宁   7.50   6.0
  羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)   20.0   16.0
  一水乳梨醇   40.0   32.0
  无水柠檬酸   2.50   2.0
  微晶纤维素(Avicel PH102)   33.0   26.4
  淀粉甘醇酸钠   20.0   16.0
  滑石   1.00   0.8
  硬脂酸镁   1.00   0.8
                                 胞衣
  乙基纤维素(作为Aquacoat的含水分散体)   形成胞衣达14％的药芯片剂重量
  癸二酸二丁酯
  柠檬酸三乙酯
如下所述制造双层片剂。混合氯化羟丁宁与Prosolv SMCC90、胶态二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、着色剂和硬脂酸镁，获得第一层组合物。通过一起共混氯化羟丁宁、HPMC K4M、一水乳梨醇和柠檬酸，获得第二层组合物。使用纯化水粒化该混合物，用微晶纤维素、淀粉甘醇酸钠、滑石和硬脂酸镁润滑如此获得的颗粒。然后压挤第一层和第二层的组合物，获得双层片剂，然后用含aquacoat、癸二酸二丁酯和柠檬酸三乙酯的胞衣组合物涂布所述双层片剂，到药芯片剂重量约14％的增重。
使用II型美国药典的溶解装置，使用900ml pH4.5的缓冲液作为溶解介质，在100rpm下对如此获得的片剂进行溶解测试。下表6记录了溶解试验的结果。从控制释放层中的释放为零级，即与时间成线性关系(回归系数r2＝0.9904)。
            表6
  时间(小时)   药物释放百分比
  0.5   25
  1   30
  2   34
  4   41
  6   46
  8   51
  12   61
  16   69
  20   77
  24   83
                     实施例4
根据下表7获得含氯化羟丁宁的三层口服药物释出系统。
                                表7
  成分   用量(mg/片)   wt％
                                   第一层
  氯化羟丁宁   3.75   5.36
  硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC90)   46.64   66.62
  胶态二氧化硅   1.65   2.35
  聚乙烯吡咯烷酮   16.56   23.65
  月桂基硫酸钠   0.66   0.94
  着色剂   0.198   0.28
  硬脂酸镁   0.53   0.76
                                   第二层
  氯化羟丁宁   7.50   6.0
  羟丙基甲基纤维素(HPMC K4M)   20.0   16.0
  水乳梨醇   40.0   32.0
  无水柠檬酸   2.50   2.0
  微晶纤维素(Avicel PH102)   33.0   26.4
  淀粉甘醇酸钠   20.0   16.0
  滑石   1.00   0.8
  硬脂酸镁   1.0   0.8
                                   第三层
  氯化羟丁宁   3.75   5.36
  硅化微晶纤维素(Prosolv SMCC90)   46.64   66.62
  胶态二氧化硅   1.65   2.35
  聚乙烯吡咯烷酮   16.56   23.65
  月桂基硫酸钠   0.66   0.94
  着色剂   0.198   0.28
  硬脂酸镁   0.53   0.76
                                   胞衣
  乙基纤维素(作为Aquacoat的含水分散体)   形成胞衣达14％的药芯片剂重量
  癸二酸二丁酯
  柠檬酸三乙酯
如以上实施例中提及的一样获得三层，并将其压挤，获得药芯，然后用胞衣溶液涂布到增重至药芯重量的约14％。在片剂的一个平面表面上钻尺寸为400微米的孔。
使用II型美国药典的溶解装置，使用900ml pH4.5的缓冲液作为溶解介质，在100rpm的速度下对如此获得的三层片剂进行溶解测试。下表8记录了溶解试验的结果。
            表8
  时间(小时)   药物释放百分比
  0.5   28
  1   36
  2   51
  4   63
  6   70
  8   73
  12   78
  16   82
  20   86
  24   88
尽管参考具体实施方案描述了本发明，但这仅仅为了说明的目的，并且不应当解释为限制本发明的范围。

Claims (24)

1.一种口服药物释出系统，包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围所述药芯的胞衣，
其中所述药物释出系统被设计成一旦该系统与含水环境接触则所述胞衣从该系统的一个或多个预选表面上可靠地全部或部分除去，并且所述胞衣没有从至少这些表面中的一个表面上除去。
2.一种口服药物释出系统，包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围所述药芯的胞衣，
其中所述口服药物释出系统为胞衣的片剂形式，且包括一个设计特征，使得该系统一旦与含水环境接触则所述设计特征能使所述胞衣从一个或多个所述片剂的表面上全部或部分除去，进一步地，其中所述设计特征使得能够对希望将所述胞衣全部或部分从中除去的任何一个或多个片剂表面进行选择，并且所述胞衣没有从至少这些表面中的一个表面上除去。
3.如权利要求2所述的口服药物释出系统，其中所述的设计特征被包括在胞衣或者药芯或者这二者内。
4.如权利要求3所述的口服药物释出系统，其中所述设计特征是在所述片剂的所选的一个或多个表面上的胞衣是选自缺陷胞衣和反应性胞衣。
5.如权利要求3所述的口服药物释出系统，其中所述的设计特征是在所述片剂的所选的一个或多个表面上的胞衣包括一个或多个通路，所述的通路位于所选表面上的胞衣内。
6.如权利要求3所述的口服药物释出系统，其中所述的设计特征是所述药芯包括选自可溶胀组合物和反应性药芯组合物中的组合物。
7.如权利要求6所述的口服药物释出系统，其中所述的设计特征位于所述片剂的一个或多个所选表面的最接近的附近处。
8.如权利要求5所述的口服药物释出系统，其中所述胞衣不能渗透到所述活性成分。
9.如权利要求1所述的口服药物释出系统，其中所述的活性成分组合物是可溶胀组合物。
10.如权利要求1所述的口服药物释出系统，其中所述的药芯包括活性成分组合物和可溶胀组合物。
11.如权利要求10所述的口服药物释出系统，其中所述的活性成分组合物以一层或多层存在，和可溶胀组合物以一层或多层存在。
12.如权利要求11所述的口服药物释出系统，其中所述的存在于不同层内的活性成分可以相同或不同。
13.如权利要求1所述的口服药物释出系统，其中所述的活性成分组合物是受控释放组合物。
14.如权利要求11所述的口服药物释出系统，其中第一活性成分组合物是快速释放组合物，和含有与第一活性成分组合物相同活性成分的第二活性成分组合物是受控释放组合物。
15.如权利要求10所述的口服药物释出系统，其中所述的可溶胀组合物包括溶胀剂。
16.如权利要求15所述的的口服药物释出系统，其中所述的溶胀剂选自包括可溶胀赋形剂、气体产生剂及其混合物的组。
17.如权利要求10所述的的口服药物释出系统，其中所述的可溶胀组合物包括抽吸剂。
18.如权利要求10所述的口服药物释出系统，其中所述的可溶胀组合物包括渗透剂。
19.一种口服受控药物释出系统，包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，
b.包围药芯的胞衣，和
c.在该胞衣内的通路，
其中所述的口服药物释出系统被设计成一旦该系统与含水环境接触则部分除去该胞衣，从而允许活性成分从部分暴露的表面中释放。
20.一种口服受控药物释出系统，包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围药芯的胞衣，
其中所述的口服药物释出系统只具有一个表面，并且该系统被设计成一旦该系统与含水环境接触则所述胞衣从所述表面上部分除去。
21.一种口服受控药物释出系统，包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围所述药芯的胞衣，
其中所述口服药物释出系统具有至少两个表面，并且该系统被设计成当该口服药物释出系统与含水环境接触时，所述胞衣从这些表面中的一个表面中部分除去，和进一步其中从与具有最小表面积的表面不同的表面上除去所述胞衣。
22.如权利要求1所述的口服药物释出系统，其中在所述的口服药物释出系统与含水环境接触之后，在没有显著延迟的情况下引发药物释放。
23.权利要求1所述的口服药物释出系统，进一步包括pH依赖性聚合物的外层胞衣。
24.通过提供一种口服药物释出系统，将活性成分从其环境中分离的方法，所述的口服药物释出系统包括：
a.含活性成分组合物的药芯，所述活性成分组合物包括至少一种活性成分和药学上可接受的赋形剂，和
b.包围药芯的胞衣，
其中该系统具有设计特征，使得一旦该系统与含水环境接触，则胞衣破裂，以提供立即和快速的活性成分释放。
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