CN1867560A - 4－嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了作为DPP－IV抑制剂的式I化合物、包括所述化合物的药物、试剂盒以及方法，其中取代基如说明书中公开。

Description

4-嘧啶酮衍生物及其作为肽基肽酶抑制剂的用途
发明领域
本发明涉及可用于抑制二肽基肽酶的化合物以及包括这些化合物的组合物和试剂盒。本发明还涉及用于抑制二肽基肽酶的方法以及使用本发明的化合物治疗方法。
相关技术描述
二肽基肽酶IV(IUBMB酶命名EC.3.4.14.5)为II型膜蛋白，在文献中以多种名称出现，包括DPP4、DP4、DAP-IV、FAPβ、腺苷脱氨酶复合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)、二肽基氨肽酶IV；Xaa-Pro-二肽基-氨肽酶；Gly-Pro萘基酰胺酶；脯氨酸后二肽基氨肽酶IV；淋巴细胞抗原CD26；糖蛋白GP110；二肽基肽酶IV；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；甘氨酰脯氨酸氨肽酶；X-脯氨酰二肽基氨肽酶；pep X；白细胞抗原CD26；甘氨酰脯氨酰二肽基氨肽酶；二肽基-肽水解酶；甘氨酰脯氨酰氨肽酶；二肽基-氨肽酶IV；DPPIV/CD26；氨基酰基-脯氨酰二肽基氨肽酶；T细胞触发分子Tp103；X-PDAP。二肽基肽酶IV这里称为“DPP-IV”。
DPP-IV为非传统的丝氨酸氨基二肽酶，从多肽和蛋白的氨基端(N-端)去除Xaa-Pro二肽。对一些天然存在的肽，也已经报道了X-Gly或X-Ser类型的二肽的DPP-IV依赖性缓慢释放。
DPP-IV组成性地表达在许多不同的组织(肠、肝、肺、肾脏和胎盘)的上皮和内皮细胞上，并且也见于体液中。DPP-IV还表达在循环的T-淋巴细胞上并已经显示与抗原CD-26同义。DPP-IV已经参与多种疾病状态中，其中的一些在下面讨论。
DPP-IV负责一些内源性肽(GLP-1(7-36)，高血糖素)的体内代谢性断裂并且已经证实在体外对多种其他的肽(GHRH、NPY、GLP-2、VIP)的蛋白水解活性。
GLP-1(7-36)为在小肠中对高血糖素原进行翻译后加工衍生的29个氨基-酸的肽。GLP-1(7-36)具有多重体内作用，包括刺激胰岛素分泌、抑制高血糖素分泌、提升饱满感以及延缓胃排空。基于其生理特性，据信GLP-1(7-36)的作用在II型糖尿病和可能的肥胖的预防和治疗中有用。例如，已经发现糖尿病病人中的GLP-1(7-36)的外源性给药(连续输液)在这种病人群体中是有效的。不幸地是，GLP-1(7-36)在体内快速降解并且在体内显示短的半衰期(t1/2＝1.5分钟)。
基于用选择性的DPP-IV抑制剂进行的遗传繁殖的DPP-IV敲出小鼠以及体内/体外研究，DPP-IV已经显示为GLP-1(7-36)的主要体内降解酶。GLP-1(7-36)被DPP-IV有效地降解成GLP-1(9-36)，后者推测充当GLP-1(7-36)的生理结抗剂。因此体内抑制DPP-IV体内据信可用于增强GLP-1(7-36)的内源性水平并削弱其结抗剂GLP-1(9-36)的形成。因此，据信DPP-IV抑制剂为用于预防、延迟进展和/或治疗DPP-IV介导的病症，尤其是糖尿病以及更具体地2型糖尿病、糖尿病脂血症、葡萄糖耐量降低(IGT)病症、禁食血浆葡萄糖降低(IFG)病症、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖。
当促分裂原或抗原刺激的时候，T-细胞中的DPP-IV表达增加(Mattem，T.，等，Scand.J.Immunol.，1991，33，737)。已经报道DPP-IV抑制剂以及抗DPP-IV的抗体以剂量依赖的方式抑制促分裂原-刺激的和抗原-刺激的T-细胞的增殖(Schon，E.，等，Biol.Chem.，1991，372，305)。T-淋巴细胞的多种其他功能如细胞因子产生，IL-2介导的细胞增殖以及B-辅助细胞活性已经显示依赖于DPP-IV活性(Schon，E.，等，Scand.J.Immunol.，1989，29，127)。基于硼脯氨酸的DPP-IV抑制剂(Flentke，G.R.，等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1991，88，1556)，尽管不稳定，在抑制在鼠科CD4+T-辅助细胞的抗原-诱导的淋巴细胞增殖以及IL-2产生中是有效的。一些硼酸抑制剂已经显示在小鼠体内具有作用，引起抑制免疫刺激诱导的抗体产生(Kubota，T.等，Clin.Exp.Immun.，1992，89，192)。DPP-IV在调节T淋巴细胞活化中的作用也可部分归因于，其细胞-表面与跨膜磷酸酶CD45的结合。DPP-IV抑制剂或非活性位点配体可能破坏CD45-DPP-IV的结合。已知CD45为T-细胞信号器的构成部分。已经报道了DPP-IV对HIV-1和HIV-2病毒在CD4+ T-细胞中的穿透以及感染是必须的(Wakselman，M.，Nguyen，C.，Mazaleyrat，J.-P.，Callebaut，C.，Krust，B.，Hovanessian，A.G.，Inhibition of HIV-1 infection of CD 26+ but not CD26-cells by a potent cyclopeptidic inhibitors of the DPP-IV activity of CD 26.Abstract P.44 of the 24.sup.th European Peptide Symposium 1996)。此外，已经显示DPP-IV可与T-细胞表面的酶腺苷脱氨酶(ADA)结合(Kameoka，J.，等，Science，193，26 466)。ADA缺乏在人中引起严重的合并的免疫缺陷疾病(SCID)。这种ADA-CD26相互作用可为SCID的病理生理提供线索。因此推测DPP-IV抑制剂可为有用的免疫抑制剂(或细胞因子释放抑制药物)，用于治疗下述疾病：器官移植排斥；自身免疫性疾病如炎性肠病、多发性硬化症和类风湿性关节炎；以及治疗AIDS。
已经表明肺内皮细胞DPP-IV为肺-转移大鼠乳腺和前列腺癌细胞的黏附分子(Johnson，R.C.，等，J.Cell.Biol.，1993，121，1423)。已知DPP-IV结合纤连蛋白，并且已知一些转移肿瘤细胞在其表面携带大量的纤连蛋白。强效的DPP-IV抑制剂可用作预防例如乳腺以及前列腺肿瘤向肺转移的药物。
已经在患有牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)和扁平苔癣的患者的人皮肤成纤维细胞上发现高水平的DPP-IV表达(Raynaud，F.，等，J.Cell.Physiol.，1992，151，378)。因此，DPP-IV抑制剂可用作治疗皮肤疾病如牛皮癣和扁平苔癣的药物。
已经在良性前列腺增生以及在前列腺切开术的患者中的组织匀浆中发现高DPP-IV活性。这些前列腺衍生的细胞器对增强精子前进活力非常重要(Vanhoof，G.，等，Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，1992，30，333)。DPP-IV抑制剂还可抑制精子活力并因此用作男性避孕药。相反地，DPP-IV抑制剂已经暗示为用于治疗不育，并且尤其是由于多囊性卵巢综合征(PCOS，斯坦-利文撒尔二氏综合征)引起的女性不育的新的药物，后者，PCOS为以卵巢囊增厚以及多卵泡囊肿的形成为特征的疾病。其导致不育和闭经。
DPP-IV被认为在多种细胞因子(刺激造血细胞)、生长因子和神经肽的裂解中发挥作用。
刺激的造血细胞可用于治疗体内造血细胞或其前体数目减少为特征的疾病。这些疾病经常发生在免疫抑制的患者中，例如，为癌症的化学疗法和/或放射疗法的后果。已经发现在缺失内源性加入的细胞因子或其他的生长因子或间质细胞情形下，IV型二肽基肽酶抑制剂可用于刺激造血细胞的生长以及分化。这一发现与造血细胞刺激的理论相抵触，后者认为加入细胞因子或产生细胞因子的细胞(间质细胞)是保持和刺激培养的造血细胞的生长和分化的必须要素(参见，例如，PCT国际申请PCT/US93/017173，以WO 94/03055公开)。
人血浆中的DPP-IV已经显示从生长激素释放因子裂解N-端的Tyr-Ala并引起该激素的失活。因此，DPP-IV抑制剂可用于治疗由于生长激素不足导致的身材矮小症(Dwarfism)并用于促进GH-依赖性组织生长或再生。
DPP-IV还可断裂神经肽并且已经显示调节神经活性肽P物质、神经肽Y和CLIP的活性(Mentlein，R.，Dahms，P.，Grandt，D.，Kruger，R.，Proteolyticprocessing of neuropeptide Y and peptide YY by dipeptidyl peptidase IV，Regul.Pept.，49，133，1993；Wetzel，W.，Wagner，T.，Vogel，D.，Demuth，H.-U.，Balschun，D.，Effects of the CLIP fragment ACTH 20-24 on the duration ofREM sleep episodes，Neuropeptide，31，41，1997)。因此，DPP-IV抑制剂还可作为用于调节或正常化神经障碍的有用药物。
数种化合物已经显示出抑制DPP-IV。然而，仍然存在具有有利的活性、稳定性、选择性、毒性和/或药效学特性的新DPP-IV抑制剂的需求。基于此，这里提供了一种新类型的DPP-IV抑制剂。
发明概述
本发明涉及一种具有抑制DPP-IV活性的化合物。应该注意的是这些化合物可也具有抑制其他的S9蛋白酶的活性并因此可用于作用于这些其他的S9蛋白酶以及DPP-IV。本发明还提供了包括这些化合物的组合物、制品(article of manufacture)以及试剂盒。
在一种实施方案中，提供了一种药物组合物，包括本发明的DPP-IV抑制剂作为活性成分。药物本发明的组合物可任选地包括0.001％-100％的一或多种本发明的DPP-IV抑制剂。这些药物组合物可通过许多途径给药或共同给药，包括例如，口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、通过局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或向鞘内。组合物还可以缓慢释放的剂型给药或共同给药。
本发明还涉及用于治疗与DPP-IV有关的疾病状态的试剂盒以及其他制品。
在一种实施方案中，提供了一种试剂盒，包括包括至少一种本发明的DPP-IV抑制剂的组合物，以及使用说明。使用说明可标明给药组合物的疾病状态、保存信息、给药信息和/或如何给药所述的组合物的使用说明。试剂盒还可包括包装材料。包装材料可包括装组合物的容器。试剂盒还可任选包括其他的成分，如用于组合物给药的注射器。试剂盒可包括单或多剂量形式的组合物。
在另一种实施方案中，提供了一种制品，包括含至少一种本发明的DPP-IV抑制剂的组合物以及包装材料。包装材料可包括用于装所述组合物的容器。容器可任选包括标签，显示给药组合物针对的疾病状态、保存信息、给药信息和/或如何给药所述的组合物的使用说明。试剂盒还可任选包括其他的组成，如用于给药组合物的注射器。试剂盒可包括包括单或多剂量形式的组合物。
还提供了制备本发明的化合物、组合物以及试剂盒的方法。例如，这里提供了数种合成本发明的化合物的合成流程。
还提供了使用本发明的化合物、组合物、试剂盒和制品的方法。
在一种实施方案中，化合物、组合物、试剂盒和制品用来抑制DPP-IV。
在另一种实施方案中，化合物、组合物、试剂盒和制品，用来治疗其中DPP-IV具有促进疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态。
在另一种实施方案中，对患者给药化合物，其中患者体内的DPP-IV活性被改变，优选地下降。
在另一种实施方案中，对患者给药化合物的前药，所述的前药在体内转化成抑制DPP-IV的化合物。
在另一种实施方案中，提供了一种抑制DPP-IV的方法，包括将DPP-IV与本发明的化合物接触。
在另一种实施方案中，提供了一种抑制DPP-IV的方法，包括使本发明的化合物存在于患者体内以体内抑制DPP-IV。
在另一种实施方案中，提供了一种抑制DPP-IV的方法，包括对患者给药能在体内转化成第二种化合物的第一种化合物，其中第二种化合物体内抑制DPP-IV。应该注意的是本发明的化合物可为第一种或第二种化合物。
在另一种实施方案中，提供了一种治疗方法，包括给药本发明的化合物。
在另一种实施方案中，提供了一种抑制细胞增殖的方法，包括将细胞与有效量的本发明的化合物接触。
在另一种实施方案中，提供了一种抑制患者体内细胞增殖的方法，包括对患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
在另一种实施方案中，提供了一种治疗患者中已知由DPP-IV介导的疾病或已知可用DPP-IV抑制剂治疗的疾病的方法，包括对患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
在另一种实施方案中，提供了一种使用本发明的化合物的方法，以制备用于治疗疾病状态的药物，所述的疾病状态已知被DPP-IV介导或已知可用DPP-IV抑制剂治疗。
在另一种实施方案中，提供了一种治疗疾病状态的方法，其中DPP-IV具有促进该疾病状态的病理和/或症状的活性，所述的方法包括：使本发明的化合物对疾病状态治疗有效量存在于患者体内。
在另一种实施方案中，提供了一种治疗疾病状态的方法，其中DPP-IV具有促进疾病状态的病理和/或症状的活性，所述的方法包括：对患者给药在体内转化成第二种化合物的第一种化合物，以使第二种化合物以对疾病状态而言为治疗有效量存在于患者体内。应该注意的是本发明的化合物可为第一种或第二种化合物。
在另一种实施方案中，提供了一种治疗疾病状态的方法，其中DPP-IV具有促进疾病状态的病理和/或症状的活性，所述的方法包括：对患者给药本发明的化合物以使化合物以对疾病状态而言为治疗有效量存在于患者体内。
在另一种实施方案中，还提供了一种处理细胞增殖性疾病状态的方法，包括用本发明的化合物联用抗-增殖剂处理细胞，其中所述的细胞在用抗-增殖剂处理细胞之前、同时和/或之后，用本发明的化合物处理，这里称为联用治疗(combination therapy)。应该注意的是一种药物在其他的药物之前治疗这里称为序贯治疗(sequential therapy)，甚至如果药物还一起给药。应该注意的是联用治疗涵盖当药物在其他的药物之前或之后给药(序贯治疗)的情形以及当药物同时给药情形。
可通过给药化合物和本发明的组合物治疗的疾病的实例包括，但不限于DPP-IV介导的病症，尤其是糖尿病，更具体地2型糖尿病，糖尿病脂血症、葡萄糖耐量降低(IGT)病症、禁食血浆葡萄糖下降(IFG)病症、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节、肥胖、免疫抑制剂或细胞因子释放调节、自身免疫性疾病如炎性肠病、多发性硬化症和类风湿性关节炎、AIDS、癌症(预防癌症的转移、例如，乳腺和前列腺肿瘤转移至肺)、皮肤疾病如牛皮癣和扁平苔癣、治疗雌性不育、骨质疏松、男性避孕以及神经障碍。
应该注意的是，由于在本领域公知以离子化形式或溶剂合物的形式给药可药用试剂，所有上述的本发明实施方案包括化合物的所有的可药用离子形式(例如，盐)和溶剂合物(例如，水合物)，无论其为离子化形式以及溶剂合物是否指明。还应该注意的是，除非指明明具体的立体化学，化合物的引述包含所有可能的立体异构体(例如，对映体或非对映体，取决于手性中心的数目)，不管化合物是以单一的异构体或异构体混合物形式存在。此外，除非另有说明，化合物的引述包含所有可能的共振形式以及互变体。权利要求书中，术语″包括式的化合物″包含化合物以及所有的可药用离子化形式和溶剂合物，所有可能的立体异构体，以及所有可能的共振形式以及互变体，除非在特定的权利要求中另外有其他的说明。
还应该注意的是还可给药在体内转变并变化成本发明的化合物的前药。利用本发明的化合物的各种方法，无论前药递送是否指明，包含体内转化为本发明的化合物的前药的给药。还应该注意的是一些本发明的化合物在抑制DPP-IV之前可在体内转变并因此其自身可为其他的化合物的前药。所述的其他的化合物的前药自身独立地可具有或不具有DPP-IV抑制活性。
附图简述
图1示意性地表示DPP-IV结构带状图，突出了蛋白的二级结构结构元素。
定义
除非另有说明，在说明书以及权利要求书中使用的下述术语应该具有下述含义。
″脂环基团″表示包括非-芳香环结构的基团。脂环基团可为饱和的或部分地不饱和的，带有一、二或多个双键或三键。脂环基还可任选地包括杂原子如氮、氧和硫。氮原子能任选地季铵化(quaternerize)或氧化并且硫原子能任选地被氧化。脂环基团的实例包括，但不限于带有C3-C8环的基团如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。
″脂肪族基团″表示由组成碳原子的直链或支链的链排列为特征的基团，并且可为饱和的或部分饱和的，带有一、二或多个双键或三键。
″链烯基″其自身表示直链或支链的、不饱和的脂肪族基团，具有在相邻的碳原子之间具有至少一个双键的碳原子链。通常使用CX链烯基和CX-Y链烯基，其中X和Y表示链中的碳原子的数目。例如，C2-6链烯基包括具有2～6个碳原子链的链烯基。
″烷氧基″指还具有烷基取代基的氧。本发明的烷氧基能被任选取代。
″烷基″其自身表示直链或支链的、饱和的或不饱和的脂肪族基团，具有碳原子链、任选地在碳原子之间有氧(参见“氧杂烷基”)或氮原子(参见“氨基烷基”)。通常使用CX烷基和CX-Y烷基，其中X和Y表示链中的碳原子数目。例如，C1-6烷基包括具有在1～6个碳原子的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等)。与其他的基团一起表示的烷基(例如，在芳基烷基、杂芳基烷基中)表示直链或支链的、饱和的或不饱和的脂肪族二价基团，具有标示的原子数目或当没有标示原子的时候，表示化学键(例如，(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括，苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻酚基甲基、2-吡啶基甲基等)。
″亚烷基(alkylene)″，除非另有说明，表示直链或支链的、饱和的或不饱和的、脂肪族的二价基团。通常使用CX亚烷基和CX-Y亚烷基，其中X和Y表示链中的碳原子数目。例如，C1-6亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)2-亚丁烯基(-CH2CH＝CHCH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等)。
″烷叉基(alkylidene)″表示通过双键连接至母体分子的直链或支链的饱和的或不饱和的、脂肪族基团。通常使用CX烷叉基和CX-Y烷叉基，其中X和Y表示链中碳原子的数目。例如，C1-6烷叉基包括甲叉基(＝CH2)、乙叉基(＝CHCH3)、异丙叉基(＝C(CH3)2)、丙叉基(＝CHCH2CH3)、烯丙叉基(＝CH-CH＝CH2)等)。
″炔基″其自身表示直链或支链的、不饱和的、脂肪族基团，具有在相邻的碳原子之间具有至少一个三键的碳原子链。通常使用CX炔基和CX-Y炔基，其中X和Y表示链中的碳原子。例如，C2-6炔基包括2～6碳原子的链的炔基。
″氨基″表示具有两个其他的取代基的氮部分，其中氢或碳原子连接至氮上。例如，典型的氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基、-N(C1-3-烷基)2等。任选地，两个取代基与氮原子一起可成环。除非另有说明，包含氨基的本发明化合物可包括其保护的衍生物。氨基的合适的保护基包括乙酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。
“氨基烷基”指如上定义的烷基，除了其中一个或多个被取代的或未被取代的氮原子(-N-)位于烷基碳原子之间。例如，(C2-6)氨基烷基指包括2～6碳原子的链并且一或多个氮原子位于碳原子之间。
″动物″包括人，非-人哺乳动物(例如，狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非-哺乳动物(例如，鸟等)。
″芳香的″表示其中组成原子构成不饱和的环体系的部分，在环体系中的所有的原子为sp2杂化并且pi电子总数等于4n+2。芳香环可为环原子只为碳原子或可包括碳和非-碳原子(参见杂芳基)。
″芳基″表示单环或多环环组合，其中各环为芳香的或当与一或多个环稠合的时候形成芳香的环组合。如果一个或多个环原子不是碳原子(例如，N、S)，芳基为杂芳基。通常使用CX芳基和CX-Y芳基，其中X和Y标示环中原子的数目。
″芳氧基″表示具有另外的芳基取代基的氧基成分。本发明的芳氧基能任选被取代。
“二环烷基”指饱和的或部分地不饱和的稠合的二环或桥连的多环环组合。
″二环芳基″表示二环环组合，其中环通过单键连接或稠合并且构成组合的至少一个环为芳香的。通常使用CX二环芳基和CX-Y二环芳基，其中X和Y表示在二环环组合中的碳原子数目并且直接连接至环。
这里使用的“桥环”指与另一个环连接以形成具有二环结构的化合物的环，其中对两个环公用两个环原子并且不直接相连。具有桥环的常见化合物的非排他性实例包括冰片、降莰烷、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷等。二环体系的一或两个环还可包括杂原子。
″氨基甲酰基″表示基团-OC(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地为两个其他的取代基，其中氢或碳原子与氮相连。
“碳环”表示由碳原子组成的环。
“碳环酮衍生物”表示其中该环包含-CO-基团的碳环衍生物。
″羰基″表示基团-CO-。应该注意的是羰基基团可进一步被多种取代基取代以形成不同的羰基包括酸、酰卤、醛、酰胺、酯和酮。
″羧基″表示基团-CO2-。应该注意的是包含羧基的本发明的化合物可包括其保护的衍生物，即，其中氧被保护基取代。羧基的合适的保护基包括苄基、叔丁基等。
″氰基″表示基团-CN。
″环烷基″表示非-芳香的、饱和的或部分地不饱和的、单环、稠合的二环或桥连的多环环组合。通常使用CX环烷基和CX-Y环烷基，其中X和Y表示环组合中的碳原子数目。例如，C3-10环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2，5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫杂环己基、2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基等。
″亚环烷基″表示二价的饱和的或部分地不饱和的、单环或多环环组合。通常使用CX亚环烷基和CX-Y亚环烷基，其中X和Y标示环组合中碳原子的数目。
″疾病″具体地包括动物或其部分的任何非健康状况并且包括由对该动物施用的医疗或兽医治疗引起的或偶然发生的非健康的状况，即，所述治疗的″副作用″。
这里使用的“稠合环”指环结合至其他的环以形成具有二环结构的化合物，其中对两个环共用的环原子直接互相连接。常见的稠合环的非排他性实例包括十氢化萘、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉等。具有稠合环体系的化合物可为饱和的、部分地饱和的、碳环、杂环、芳香的、杂芳香等。
″卤素″表示氟、氯、溴或碘。
″卤代烷基″，作为独立的基团或较大基团的一部分，表示被一或多个″卤″原子取代的″烷基″，这些术语如本申请中定义。卤代烷基包括卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等(例如卤代(C1-3)烷基包括氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等)。
″杂芳基″表示具有五或六个环原子的环状的芳香基，其中至少一个环原子为杂原子并且剩余的环原子为碳。氮原子能任选被季铵化并且硫原子能任选被氧化。本发明的杂芳基包括，但不限于，衍生自呋喃、咪唑、异噻唑、异_唑、_二唑、_唑、1，2，3-_二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1，3，4-噻二唑、三唑和四唑的那些基团。“杂芳基”还包括，但不限于，二环或三环环，其中杂芳基环稠合至一或两个独立选自下述的环：芳基环、环烷基环、环链烯基环，以及其他的单环杂芳基或杂环烷基环。这些二环或三环杂芳基包括，但不限于，衍生自下述化合物的基团：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4，5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2，3-c]吡啶、噻吩并[3，2-b]吡啶、噻吩并[2，3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1，2a]吡啶、喹啉、异喹啉、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、1，5-二氮杂萘、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并_唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[2，3-d]嘧啶、吡咯并[3，2-d]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、三唑并[1，5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1，2-二氢吡咯并[3，2，1-hi]吲哚、中氮茚、吡啶并[1，2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。二环或三环杂芳基环可连接至母体分子上，通过杂芳基自身或其稠合的芳基、环烷基、环链烯基或杂环烷基。本发明的杂芳基为被取代的或未被取代的。
″杂芳氧基″表示具有另外地杂芳基取代基的氧成分。本发明的杂芳氧基可任选地被取代。
″杂原子″指不为碳原子的原子。杂原子的具体实例包括，但不限于氮、氧和硫。
″杂原子基团″包括一种成分，其中成分连接的原子不是碳原子。杂原子的实例包括包括-N＝、-NRc-、-N+(O-)＝、-O-、-S-或-S(O)2-，其中Rc为其他的取代基。
本申请中定义的“杂二环烷基”表示如上定义的二环烷基，条件是一或多个环原子为杂原子。例如用于本申请的杂(C9-12)二环烷基包括，但不限于，3-氮杂-二环[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基等。
本申请中定义的″杂二环芳基″表示二环芳基，条件是一或多个环原子为杂原子。例如，用于本申请的杂(C4-10)二环芳基包括，但不限于，2-氨基-4-氧代-3，4-二氢蝶啶-6-基、四氢异喹啉基，等。
本申请中定义的″杂环烷基″表示环烷基，条件是一或多个形成环的原子为独立地选自N、O或S的杂原子。杂环烷基的非排他性实例包括哌啶基、4-吗啉基、4-吡嗪基、吡咯烷基、全氢pyrrolizinyl、1，4-二氮杂全氢环庚三烯、1，3-二氧杂环戊烷、1，4-二氧杂环己烷等。
″杂亚环烷基″表示如本申请中定义的亚环烷基，条件是一或多个环成员碳原子被杂原子替换。
″羟基″表示基团-OH。
″亚氨基酮衍生物″表示包括成分-C(NR)-的衍生物，其中R包括连接氮的氢或碳原子。
″异构体″指任何的化合物，具有相同的分子式但是原子键连的性质或顺序或在原子的空间排列上不同。原子的空间排列上不同的异构体称为″立体异构体”。互相不为镜像的立体异构体称为″非对映体″并且为不可重叠的镜像的立体异构体称为″对映体″或有时候称为″光学异构体”。连接4个不同的取代基的碳原子称为″手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种相反手性的对映体形式。两种对映体形式的混合物称为″外消旋混合物”。具有多于一个手性中心的化合物具有2n-1对映体对，其中n为手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以单一非对映体或非对映体的混合物称为″非对映体混合物”存在。当一个手性中心存在的时候，立体异构体可利用手性中心的绝对构型表征。绝对构型指连接至手性中心的取代基的空间排列。对映体利用其手性中心的绝对构型进行表征，并用Cahn，Ingold和Prelog的R-和S-排序规则进行描述。立体化学的命名常规、确定立体化学的方法以及立体异构体的分离是本领域中公知的(例如，参见″Advanced OrganicChemistry″，4th edition，March，Jerry，John Wiley & Sons，New York，1992)。
“离去基”表示一种可被亲核取代置换的成分。示例性的亲核可置换的离去基，包括，但不限于卤素(氟、氯、溴或碘)、硫代、羟基、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、烷氧基、烷基磺酸根(尤其是甲基磺酰氧基)和芳基磺酸根(尤其是对甲苯基磺酰氧基)。合适的离去基的选择对本领域的普通技术人员是公知的并可以用于此处。
″硝基″表示基团-NO2。
“氧杂烷基”表示如上定义的烷基，除了其中一或多个氧原子(-O-)位于烷基的碳原子之间。例如，(C2-6)氧杂烷基指包括2～6碳原子的链并且一或多个氧原子位于碳原子之间。
“氧代烷基”表示还被羰基取代的烷基。羰基可为醛、酮、酯、酰胺、酸或酰氯。
″可药用″表示可用于制备药物组合物，通常是安全的、无毒性并且不是生物活性的也不是不期望的，并包括对兽医使用以及人可药用是可接受的。
″可药用盐″指如上定义的本发明的抑制剂的可药用盐，其是可药用的并且具有期望的药理活性。所述的盐包括与下列酸形成的酸加成盐：无机酸，如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐：如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙烷磺酸、苯磺酸、p-氯苯磺酸、2-萘磺酸、p-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸酸、4，4′-亚甲双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
可药用盐还包括碱加成盐，当酸性质子存在的时候可与无机或有机碱反应形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等。
″前药″表示可在体内代谢转化成本发明的抑制剂的化合物。前药自身可或不可具有DPP-IV抑制活性。例如，包括羟基的抑制剂可以酯的形式给药，其在体内水解转化成羟基化合物。可在体内转化成羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸盐、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二p-甲苯酰基酒石酸酯、甲烷磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸盐、奎宁酸盐、氨基酸的酯等。类似地，包括氨基的抑制剂可可以酰胺的形式给药，其在体内水解成胺化合物。
″保护的衍生物″表示抑制剂的衍生物，其中反应活性一个位点或多个位点被保护基封闭。保护的衍生物可用于制备抑制剂或其自身可具有作为抑制剂的活性。合适的保护基的综合列出可参见T.W.Greene，Protecting Groupsin Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，Inc.1999。
″取代的或未取代的″表示给定的成分在可利用的价键处只有氢取代基(未取代的)或可通过可利用的价键还包括一或多个非氢取代基(取代的)，除非明确指明被给定成分的名称。例如，异丙基为被-CH3取代的亚乙基成分的实例。通常，非氢取代基可为可结合至给定成分的指定取代的原子的任何取代基。取代基的实例包括，但不限于，醛、脂环、脂肪族的、烷基、亚烷基、亚烷基、酰胺、氨基、氨基烷基、芳香的、芳基、二环烷基、二环芳基、氨基甲酰基、碳环、羧基、羰基、环烷基、亚环烷基、酯、卤素、杂二环烷基、杂亚环烷基、杂芳基、杂二环芳基、杂环烷基、氧代、羟基、亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烷基以及氧代烷基成分，各基团可任选地还为被取代的或未被取代的。
″亚磺酰基″表示基团-SO-。应该注意的是亚磺酰基可还被多种不同的取代基取代以形成不同的亚磺酰基包括亚磺酸、亚磺胺、亚磺酰基酯和亚砜。
″磺酰基″表示基团-SO2-。应该注意的是磺酰基可进一步被多种不同的取代基取代以形成不同的磺酰基包括磺酸、磺胺、磺酸酯和砜。
″治疗有效量″表示当对动物给药用于治疗疾病的时候，足以对所述的疾病产生效果的量。
″硫代羰基″表示基团-CS-。应该注意的是硫代羰基可还被多种取代基取代以形成不同的硫代羰基包括硫代羧酸、硫代酰胺、硫代酯和硫代酮。
″治疗″或″正治疗″表示本发明的化合物的任何给药并包括：
(1)预防疾病在动物中的发生，动物可倾向于患所述的疾病但是还没有经历或显示所述疾病的病理或症候，
(2)抑制正经受或显示病理或症候动物中的疾病(即，抑制病理和/或症候的进一步的发展)或
(3)减轻正经受或显示病理或症候动物中的疾病(即，逆转病理和/或症候)。
应该注意的是对于这里提供的所有的定义，定义应该理解为为开放的，超出指明那些取代基的其他的取代基可被包括。因此，C1烷基显示只有一个碳但是并没有标示碳原子上的取代基是什么。因此，C1烷基包括甲基(即，-CH3)以及-CRaRbRc其中Ra、Rb和Rc可各自独立地为氢或任何其他的取代基，其中连接碳的原子为杂原子或氰基。因此，CF3、CH2OH和CH2CN，例如，都是C1烷基。
发明详述
本发明涉及可用于抑制二肽基肽酶IV(这里称为DPP-IV)的化合物、组合物、试剂盒和制品。
DPP-IV(EC.3.4.14.5已知还为DPP4、DP4、DAP-IV、腺苷脱氨酶复合蛋白2、腺苷脱氨酶结合蛋白(ADAbp)或CD26)为766个残基、240kDa蛋白，为高度特异性膜结合的非-典型性丝氨酸氨基二肽酶。DPP-IV具有丝氨酸型的蛋白酶活性机制，从在倒数第二个位置具有脯氨酸或丙氨酸的肽的氨基-端断裂二肽。此外，该类型的X-Gly或X-Ser的二肽的缓慢释放在一些天然存在的肽中也报道了。DPP-IV组成性地表达在许多不同的组织(肠、肝、肺、肾脏和胎盘)的上皮和内皮细胞上，并还在体液中发现了。DPP-IV还表达在循环的T-淋巴细胞上并已经显示与细胞表面抗原CD-26同义。全长的DPP-IV的野生型记录在GenBank索取号NM_001935中(“Dipeptidyl pepetidase IV(CD 26)gene expression in enterocyte-like colon cancer cell lines HT-29 andCaco-2。Cloning of the completer human coding sequence and changes ofdipeptidyl pepetidase IV mRNA levels during differentiation”，Darmoul，D.，Lacasa，M.，Baricault，L.，Marguet，D.，Sapin，C.，Trotot，P.，Barbat，A.andTrugnan，G.，J.Biol.Chem.，267(7)，4824-4833，1992)。
DPP-IV为丝氨酸蛋白酶S9家族的成员，更具体地S9B家族。S9家族的其他的成员包括，但不限于：
亚家族S9A：二肽基-肽酶；寡肽酶B (EC 3.4.21.83)；寡肽酶B；脯氨酰寡肽酶 (EC 3.4.21.26)；
亚家族S9B：二肽基氨肽酶A；二肽基氨肽酶B
二肽基-肽酶IV (EC 3.4.14.5)；二肽基-肽酶V
成纤维细胞激活蛋白α亚基；Seprase
亚家族S9C：酰基氨基酰基-肽酶 (EC 3.4.19.1)
应该注意的是本发明的化合物对其他的S9家族成员也可具有抑制活性，并因此可用于治疗与那些其他的家族成员有关的疾病状态。
1.DPP-IV的晶体结构
Syrrx，Inc.(San Diego，California)最近解析了DPP-IV的晶体结构。晶体结构的知识被用来指导这里提供的DPP-IV抑制剂的设计。
图1示意性地表示DPP-IV结构带状图，突出了蛋白的二级结构结构元素。DPP-IV为圆柱形的分子，高约70_并且直径为60_。DPP-IV的催化三联体(Ser642、Asp720和His752)显示在图形的中心并且用“球和棍”表示。这种氨基酸三联体位于肽酶结构域或DPP-IV的催化性结构域中。催化性结构域共价连接到β-螺旋结构域上。DPP-IV的催化性结构域包括残基1-67和511-778。DPP-IV的催化性结构域采用特征性的α/β水解酶折叠。该结构域的核心包含8-股β-折叠，所有的股互相平行除了一种以外。α-折叠显著扭曲并且一侧为3个α-螺旋，另一侧为5个α-螺旋。β-股拓扑为1，2，-1x，2x和(1x)(J.S.Richardson：The anatomy and taxonomy of protein strcuture；(1981)AdV.ProteinChem.269，15076-15084)。已经确证了有利于活性位点的形状以及电荷特性的许多残基。这些残基的知识对本发明的DPP-IV抑制剂的设计发挥了作用。
2.DPP-IV抑制剂
在一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式I的化合物：
Figure A20048003000500621
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
Z选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7员环；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式II的化合物：
Figure A20048003000500631
其中
n为0、1、2或3；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
Z选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7员环；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式III的化合物：
其中
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2或3；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
Z选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7员环；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3X)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式IVa、IVb和IVc的化合物：
其中
n为0、1、2或3；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
各T、U、V、W和Y独立地为氮或CR16，条件是T、U、V、W和Y中不多于两个为氮；
Z选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7员环；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；以及
各R16独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式V的化合物：
Figure A20048003000500661
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R1选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；以及
R9和R10各自独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代。
在另一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式VI的化合物：
Figure A20048003000500671
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R9和R10各自独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另外一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式VII的化合物：
Figure A20048003000500681
其中
n为0、1、2或3；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
R9和R10各自独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式VIII的化合物：
Figure A20048003000500691
其中
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3、4或5；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；以及
R9和R10各自独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代。
在另外一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式IXa、IXb和IXc的化合物：
Figure A20048003000500701
其中
n为0、1、2或3；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
各T、U、V、W和Y独立地为氮或CR16，条件是T、U、V、W和Y中不多于两个为氮；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
各R16独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；以及
R9和R10各自独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代。
在另一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式X的化合物：
Figure A20048003000500711
其中
p为0-10；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R1选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；以及
各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式XI的化合物：
Figure A20048003000500721
其中
p为0-10；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式XII的化合物：
其中
n为0、1、2或3；
p为0-10；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另外一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式XIII的化合物：
Figure A20048003000500741
其中
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2或3；
p为0-10；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；以及
各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另外一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式XIVa、XIVb和XIVc的化合物：
其中
n为0、1、2或3；
p为0-10；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
各T、U、V、W和Y独立地为氮或CR16，条件是T、U、V、W和Y中不多于两个为氮；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；以及
各R16独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另外一种实施方案中，本发明的DPP-IV抑制剂包括式XV的化合物：
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
M是在R19和M连接的环之间提供0-6个原子隔离的基团；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R19包括能与蛋白活性位点残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在上述实施方案的一种变化中，L在X和环之间提供0、1、2或3个原子的隔离。在上述实施方案的另一种变化中，L在X和环之间提供0个原子的隔离。在上述实施方案的另一种变化中，X选自被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。
也提供了可用于合成本发明的DPP-IV抑制剂的合成中间体。
在一种实施方案中，合成中间体包括式XVI：
Figure A20048003000500771
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NRX4；
Z′为离去基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基和杂二环芳基，各基团被取代或未被取代。
在一种变化中，当-LX为苄基的时候，Z′不为烷基、烷硫基、NNH、NH2、H、H2N-C(O)-NH、氰基、烷氧基或2-三甲基甲硅烷基-1-_唑烷酮(TMSO)。在另一种变化中，当-LX为烷基的时候，Z′不为卤素。
根据该实施方案，Z′可任选选自卤素、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、烷氧基、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯。
根据该实施方案，Z′可任选选自卤素、硫代、羟基、对甲苯基磺酰氧基和甲基磺酰氧基。
在另一种实施方案中，合成中间体包括式XVII：
Figure A20048003000500781
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
Z′为离去基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
取代基L：
在一种变化中，本发明包括化合物，其中L是在X和L连接的环之间提供0、1、2或3个原子的隔离的连接基。在另一种变化中，L在X和环之间提供0个原子的隔离。在另一种变化中，L在X和环之间提供0、1、2或3个原子的隔离。在另一种变化中，本发明包括化合物，其中L是在X和L连接的环之间提供1、2或3个原子的隔离的连接基。提供隔离的连接基的原子可任选选自碳、氧、氮和硫。任选地根据该变化，提供隔离的L的1、2或3个原子包括碳原子并任选地由碳原子组成。提供隔离的L的1、2或3个原子也可选自由至少一个氧或至少一个氮原子组成的连接基。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中L在X和环之间提供1个原子的隔离。1个原子的隔离可任选由碳、氧、氮或硫原子提供。在另一种变化中，L为羰基。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团，条件是L不为-NH-或-N＝CH-。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中L选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中L选自-CH2-、-CHR12-、-C(R12)(R12’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(NR12)-、-O-、-N(H)-、-N(R12)-和-S-，其中R12和R12’各自独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或其中或R12和R12’一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中L选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-。应该注意地是显示的一或多个氢可被其他的非氢取代基取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中L选自-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-和-CH2CH2C(O)-。在描述的连接基L的定义中，0-6个原子的隔离指在环和X之间的直接线性连接。因此，沿着0-6个原子的隔离的分支也是容许的，从描述的变化中可以清楚地看出。
取代基X：
在一种变化中，本发明包括化合物，其中X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中X选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基和杂二环芳基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中X为被取代的或未被取代的环烷基或杂环烷基。例如，X可为被取代的或未被取代的(C3-7)环烷基或被取代的或未被取代的(C3-7)杂环烷基。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中X为被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。例如，X可为被取代的或未被取代的苯基。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中X在环的2或3位具有非氢取代基的环。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中X在环的2或3位具有非氢取代基，其中非氢取代基选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、硝基、卤素、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在具体的变化中，X选自(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羟基)苯基、(3-羟基)苯基、(2-链烯基)苯基、(3-链烯基)苯基、(2-炔基)苯基、(3-炔基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-酰胺基)苯基、(3-酰胺基)苯基、(2-氨基磺酰基)苯基、(3-氨基磺酰基)苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨基甲基)苯基、(3-氨基甲基)苯基、(2-氨基)苯基、(3-氨基)苯基、(2-羟基甲基)苯基、(3-羟基甲基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、(3-CONH(C1-7)烷基)苯基、(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、(3-CO2(C1-7)烷基)苯基、-NH2、-OH、-(C3-7)烷基、-亚烷基、-亚烯基、-CCH、-(C3-7)环烷基和-芳基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中X选自
Figure A20048003000500811
其中
A为S、O或NR21；
B为CR20或N；
R20独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、硫代、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、亚氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚磺酰基；以及
R21独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、亚氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚磺酰基。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中X选自
其中
t为0、1、2或3；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中X选自
其中
t为0、1、2或3；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
根据上述各变化，R7可独立地选自-氰基、-甲氧基、-硝基、-羧基、-氨基磺酰基、-四唑基、-氨基甲基、-羟基甲基、-苯基、-卤素、-CONH2、-CONH(C1-7)烷基、-CO2(C1-7)烷基、-NH2、-OH、-(C1-5)烷基、-链烯基、-炔基、-CCH、(C1-5)环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中-LX为-OR11，其中R11选自被取代的或未被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基和杂二环芳基。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中-LX选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2′-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基和-CH2-芳基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中-LX选自-(C1)烷基-芳基、-(C1)烷基-二环芳基、-氨基芳基、-氨基杂芳基、-氨基二环芳基、-氨基杂二环芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-二环芳基、-O-杂二环芳基、-(S)-芳基、-(S)-杂芳基、-(S)-二环芳基、-S-杂二环芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-二环芳基、-C(O)-杂二环芳基、-C(S)-芳基、-C(S)-杂芳基、-C(S)-二环芳基、-C(S)-杂二环芳基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-二环芳基、-SO2-杂二环芳基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-二环芳基、-SO2-杂二环芳基、-C(NR13)-芳基、-C(NR13)-杂芳基、-C(NR13)-二环芳基、-C(NR13)-杂二环芳基，各基团被取代或未被取代其中R13选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
取代基Z：
在一种变化中，本发明包括化合物，其中Z选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，Z选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基和杂(C8-12)二环芳基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中Z选自环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，各基团被取代或未被取代。例如，在具体的变化中，Z为被取代的或未被取代的3、4、5、6或7员环。在一种变化中，Z为被取代的或未被取代的3、4、5、6或7员环烷基。在另一种变化中，Z为被取代的或未被取代的4、5、6或7员杂环烷基。在另一种变化中，Z为被取代的或未被取代的芳基。在具体的变化中，Z为被取代的或未被取代的苯基。在另一种变化中，Z为被取代的或未被取代的杂芳基。
在另一种变化中，Z包括被取代的或未被取代的(C3-7)环烷基环。Z也可在环中任选包括O、N(O)、N、S、SO、SO2或羰基。
在另一种变化中，Z为-NR9R10，其中R9和R10一起为-(CH2)4-6，被或不被一个O、S、SO、SO2、羰基、N(O)、NH、N-(芳基)、N-(芳基(C1-5)烷基)、N-(羧基(C1-5)烷基)或N-(C1-2)烷基)基团中断，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，Z为-NR9R10，其中R9选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、(C9-12)二环芳基，各基团被取代或未被取代，和杂(C8-12)二环芳基、并且R10选自氢以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基。
在另一种变化中，Z为-NR9R10，其中R9和R10一起形成被取代的或未被取代的5、6或7员杂环烷基、杂芳基或杂二环芳基。在另一种具体的变化中，R9和R10一起形成吡咯、吡唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、哌啶、哌嗪、吡咯烷、高哌嗪、氮杂环丁烷和六氢氮杂庚因(hexahydroazepine)，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，Z选自
Figure A20048003000500851
其中p为0-12且各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，Z选自：
Figure A20048003000500852
其中r为0-13且各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，Z选自(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，Z为被取代的或未被取代的杂芳基，所述的杂芳基选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异_唑、_唑、噻唑、异噻唑、_二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、肉啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮杂萘以及苯并噻唑，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，Z选自卤素、硫代和羟基。
取代基R1：
在一种变化中，R1选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，R1选自：
Figure A20048003000500861
其中
A为S、O或NR21；
B为CR20或N；
R20独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、硫代、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、亚氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚磺酰基；以及
R21独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、亚氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚磺酰基。
在另一种变化中，R1选自：
Figure A20048003000500862
其中
t为0、1、2或3；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，R1选自：
其中
t为0、1、2或3；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
取代基R5和R6：
在一种变化中，R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环。
在一种变化中，R5和R6一起形成环。
在另一种变化中，R5和R6中至少一个为被取代的或未被取代的-(C1-8)亚烷基R17，其中R17选自(C3-12)环烷基、杂(C4-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、(C9-12)二环烷基、杂(C9-12)二环烷基、(C9-12)二环芳基和杂(C8-12)二环芳基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，R5和R6中至少一个任选被1～3个选自下列基团的取代基取代：(C1-6)烷基、氰基、卤素、硝基、卤代(C1-6)烷基、-NR18R18、-NR18C(O)OR18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18C(NR18)NR18R18、-OR18、-SR18、-C(O)OR18、-C(O)NR18R18、-S(O)2NR18R18、-P(O)(OR18)OR18、-OP(O)(OR18)OR18、-NR18C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18、-(C1-8)亚烷基C(O)R18、-(C1-8)亚烷基NR18R18、-(C1-8XX)亚烷基NR18C(O)OR18、-(C1-8)亚烷基NR18C(O)NR18R18、-(C1-8)亚烷基NR18C(NR18)NR18R18、-(C1-8)亚烷基OR18、-(C1-8)亚烷基SR18、-(C1-8)亚烷基C(O)OR18、-(C1-8X)亚烷基C(O)NR18R18、-(C1-8)亚烷基S(O)2NR18R18、-(C1-8)亚烷基P(O)(OR18)OR18、-(C1-8)亚烷基OP(O)(OR18)OR18、-(C1-8)亚烷基NR18C(O)R18、-(C1-8)亚烷基S(O)R18、-(C1-8)亚烷基S(O)2R18和-(C1-8)亚烷基C(O)R18，其中各R18取代基独立地选自氢以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基。
根据上述各变化，R5和R6中至少一个任选被1～3个选自下列基团的取代基取代：-NH2、-NHC(NH)NH2、-OH、-SH、-C(O)OH和-C(O)NH2。
在一种变化中，本发明包括化合物，其中R5和R6为氢。在另一种变化中，本发明包括化合物，其中R5和R6为氢并且n为1或2。
在另一种变化中，R5和R6为氢并且各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。在另一种变化中，R5和R6为氢并且两个R7一起形成被取代的或未被取代的、稠合的或桥连的环。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中R5和R6为氢并且两个R7一起形成被取代的或未被取代的稠合的或桥连的环。在另一种变化中，两个R7一起形成被取代的或未被取代稠合的环。在另一种变化中，两个R7一起形成被取代的或未被取代的桥连的环。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中R5和R6为氢，n为1，且R7为2-氰基。在另一种变化中，本发明包括化合物，其中R5和R6为氢并且R7为2-氰基。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中n为1、2或3；R5和R6为氢；以及各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中n为1或2；Z选自烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7员环；以及R5和R6为氢。
取代基Q：
在一种变化中，Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4，其中R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代。在另一种变化中，Q选自CO、SO和SO2。在另一种变化中，Q选自CO和SO2。在另一种变化中，Q为C＝NR4，其中R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基和杂二环芳基，各基团被取代或未被取代。
取代基R2和R3：
在一种变化中，R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。在另一种变化中，R2和/或R3为氢。在另一种变化中，R2和/或R3选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基和-N(C1-3烷基)2，各基团被取代或未被取代。在另一种变化中，R2和/或R3选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
在另一个具体的变化中，R2和/或R3选自(C2-10)链烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)链烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)链烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺酰基(C1-3)链烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚磺酰基(C1-3)链烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚胺基(C1-3)链烯基；芳基(C1-5)链烯基；以及杂芳基(C1-5)链烯基，各基团被取代或未被取代。在另一个具体的变化中，R2和/或R3选自(C2-10)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺酰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚磺酰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚胺基(C1-3)炔基；芳基(C1-5)炔基；以及杂芳基(C1-5)炔基，各基团被取代或未被取代。在另一种变化中，R2和/或R3为被取代的或未被取代的(C3-7)环烷基。在另一种变化中，R2和/或R3为被取代的或未被取代的(C3-7)杂环烷基。
在另一个具体的变化中，R2和/或R3为被取代的或未被取代的芳基。在另一种变化中，R2和/或R3为被取代的或未被取代的苯基。在另一种变化中，R2和/或R3选自2-氟苯基、4-氟苯乙烯基、2-甲氧基苯基、吡咯烷-1-基、咪唑基和3-呋喃基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，R2和/或R3为被取代的或未被取代的杂芳基。在另一种变化中，R2和/或R3选自氢、氰基、-CF3或羟基。在另一种变化中，R2和/或R3选自I、Br、Cl和F。在另一个具体的变化中，R2和/或R3为一OR13，其中R13选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基和杂二环芳基，各基团被取代或未被取代。
在一种变化中，R2和/或R3为羰基。在另一种变化中，R2和/或R3选自醛、酸、酰胺和酯。在另一种变化中，R2和/或R3选自吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基和吗啉-4-基羰基，各基团被取代或未被取代。在另一种变化中，R2和/或R3选自-SH、-SCH3和-S(C1-3)烷基，各基团被取代或未被取代。在另一种变化中，R2和/或R3为-NR14R15，其中R14选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C8-12)二环芳基，各基团被取代或未被取代，并且R15选自氢以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基，并且其中R14和R15一起为未被取代或被取代的-(CH2)4-5-，任选被一个O、S、NH或-N(C1-3)烷基中断。
在另一种变化中，R2和/或R3选自(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺酰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚磺酰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚胺基(C1-3)烷基；芳基(C1-5)烷基；以及杂芳基(C1-5)烷基，各基团未被取代或被取代。
在另一个具体的变化中，R2和/或R3选自1，2-二氢-2-氧代-吡啶基-、1，4-二氢-4-氧代-吡啶基-、2，3-二氢-3-氧代-哒嗪基-、1，2，3，6-四氢-3，6-二氧代-哒嗪基-、1，2-二氢-2-氧代-嘧啶基-、3，4-二氢-4-氧代-嘧啶基-、1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-嘧啶基-、1，2-二氢-2-氧代-吡嗪基、1，2，3，4-四氢-2，3-二氧代-吡嗪基-、2，3-二氢-2-氧代-吲哚基-、2，3-二氢苯并呋喃基-、2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基-、2，3-二氢-2-氧代-苯并_唑基-、1，2-二氢-2-氧代-喹啉基-、1，4-二氢-4-氧代-喹啉基-、1，2-二氢-1-氧代-异-喹啉基-、1，4-二氢-4-氧代-肉啉基-、1，2-二氢-2-氧代-喹唑啉基-、1，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基-、1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-喹唑啉基-、1，2-二氢-2-氧代-喹喔啉基-、1，2，3，4-四氢-2，3-二氧代-喹喔啉基-、1，2-二氢-1-氧代-1，5-二氮杂萘基-、1，2，3，4-四氢-1，4-二氧代-1，5-二氮杂萘基-、苯并二氢吡喃基-、香豆素基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基-和3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并[1，4]_嗪基-，各基团未被取代或被取代。
在一种变化中，R2和R3中至少一个不为氢。在另一种变化中，R2和R3二者都不为氢。
在另一种变化中，R2选自2-氟苯基、苯乙烯基、4-氟苯乙烯基、2-甲氧基苯基、吡咯烷-1-基、咪唑基和3-呋喃基，各基团未被取代或被取代，并且R3选自氢、(C1-10)烷基和芳基，各基团未被取代或被取代。
在一个具体的变化中，R2选自氢、羧基、氰基、硝基、溴、氟、氯、碘、-CF3、-CH3和羟基，且R3选自氢、(C1-10)烷基和芳基，各基团未被取代或被取代。在另一个具体的变化中，R2选自氢、羧基、氰基、硝基、溴、氟、氯、碘、-CF3、-CH3和羟基，且R3选自氢、(C3-7)环烷基和芳基，各基团未被取代或被取代。
在一种变化中，本发明包括化合物，其中R2或R3选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基和-N(C1-3-烷基)2，各基团未被取代或被取代；以及Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊基、3-氨基甲基环戊基、3-氨基甲基环己基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中Q为CO；以及R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基和-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中Q为CO；以及Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊基、3-氨基甲基环戊基、3-氨基甲基环己基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中Q为SO；以及R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基和-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中Q为SO；以及Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中Q为SO2；以及R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基和-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中Q为SO2；以及Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中Q为CO；-L-X一起选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基和-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代；以及Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中Q为SO；-L-X一起选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CHx2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基和-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代；以及Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
在另一种变化中，本发明包括化合物，其中Q为SO2；-L-X一起选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基和-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代；以及Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
取代基M和R19：
在一种实施方案中，M是在R19和M连接的环之间提供1、2、3、4、5或6个原子的隔离的基团。在一种变化中，M在R19和环之间提供1、2、3或4个原子的隔离。在另一种变化中，M在R19和环之间提供1、2或3个原子的隔离。
在另一种变化中，M选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-。
在一种实施方案中，R19包括能与蛋白的活性位点残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子。在一种变化中，R19选自伯、仲或叔胺、包括氮环原子的杂环烷基以及包括氮环原子的杂芳基。在另一种变化中，R19选自被取代的或未被取代的3、4、5、6或7员环，其中至少一个取代基选自伯、仲或叔胺、、包括氮环原子的杂环烷基和包括氮环原子的杂芳基。
在另一种变化中，R19的碱性氮原子与M连接的环原子之间被1-5个原子隔离开。在另一种变化中，R19的碱性氮原子构成伯、仲或叔胺的一部分。在另一种变化中，R19选自包括氮环原子的杂环烷基或包括氮环原子的杂芳基。
在一种变化中，-MR19选自：
Figure A20048003000500961
其中p为0-12和各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，条件是至少一个R8包括R19的碱性氮原子。
在另一种变化中，-MR19选自：
其中r为0-13且各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，条件是至少一个R8包括R19的碱性氮原子。
在一种具体的变化中，至少一个R8为伯、仲或叔胺。在另一种变化中，至少一个R8为被取代的或未被取代的包括氮环原子的杂环烷基或被取代的或未被取代的包括氮环原子的杂芳基。在另一种变化中，至少一个R8选自-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
合成中间体的具体实例
在一种实施方案中，用于制备本发明的DPP-IV抑制剂的合成中间体的具体的实例包括，但不限于：
5-溴-2-氯-3H-嘧啶-4-酮；
5-溴-2-氯-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
2-氯-5-乙基-3H-嘧啶-4-酮；
2，5-二氯-3H-嘧啶-4-酮；
2-氯-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮；以及
2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮。
在另一种实施方案中，用于制备本发明的DPP-IV抑制剂的合成中间体的具体的实例包括，但不限于：
2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-(5-溴-2-氯-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-(2-氯-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-(2-氯-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-(2，5-二氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈；
2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
2-((5-溴-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-噻吩-3-腈；
2-(2-氯-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
3-(2-溴-苄基)-2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮；以及
2-(2-氯-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。
DPP-IV抑制剂的具体实例
根据本发明的DPP-IV抑制剂的具体实例包括但不限于：
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-氟-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-{2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-[2-反式-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-反式-苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-碘-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-(1H-吡咯-3-基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；以及
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-4-叔丁基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈。
在一种变化中，本发明的DPP-IV抑制剂具体的实例包括但不限于：
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；以及
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈。
在另一种实施方案中，本发明提供可药用盐形式的化合物。在一种变化中，化合物为选自TFA盐、酒石酸盐和HCl盐的可药用盐形式。在另一种变化中，本发明的DPP-IV抑制剂包括但不限于：
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-氟-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-{2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-[2-反式-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-反式-苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-碘-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-(1H-吡咯-3-基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，酒石酸盐；
2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮，HCl盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl盐；以及
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-4-叔丁基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈，TFA盐。
在另外一种实施方案中，本发明提供以立体异构体混合物形式存在的化合物。在另外一种实施方案中，本发明提供了为单一立体异构体的化合物。
在另外一种实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，包括作为活性成分的本发明的化合物。在另一种变化中，本发明提供药物组合物，其中组合物为适于口服给药的固体制剂。在另一种变化中，本发明提供药物组合物，其中组合物为片剂。在另一种变化中，本发明提供了药物组合物，其中组合物为适于口服给药的液体制剂。在另一种具体的变化中，本发明提供药物组合物，其中组合物为适于肠胃外给药的液体制剂。
在另一种具体的变化中，本发明提供了一种包括本发明的化合物的药物组合物，其中组合物适于经选自下述途径给药：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、通过局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内和向鞘内。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，包括本发明的化合物以及说明，后者包括一或多种选自适于给药化合物的疾病状态、化合物的保存信息、给药信息和/或有关如何给药组合物的信息。在另一种实施方案中，本发明提供了一种试剂盒，包括多剂量形式的化合物。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种制品，包括本发明的化合物以及包装材料。在另一种变化中，包装材料包括用于装化合物的容器。在另一种变化中，本发明提供了一种制品，其中容器包括标示给药化合物的疾病状态、保存信息、给药信息和/或有关如何给药组合物的中一或多种的标签。
在另一种变化中，本发明提供了一种制品，其中制品包括多剂量形式的化合物。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种抑制DPP-IV的方法，包括将DPP-IV与本发明的化合物进行接触。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种抑制DPP-IV的方法，包括使本发明的化合物存在于患者体内从而体内抑制DPP-IV。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种抑制DPP-IV的方法，包括：对患者给药在体内转化成第二种化合物的第一种化合物，其中第二种化合物体内抑制DPP-IV，第二种化合物为本发明的化合物。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种治疗方法，包括：对患者给药本发明的化合物。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种治疗其中DPP-IV具有促进疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，所述的方法包括使本发明的化合物以对疾病状态治疗有效量存在于患者体内。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病的方法，其中所述的疾病为I或II型糖尿病。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种治疗需要该治疗的患者中癌症的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
在另外一种实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其中治疗的癌症为结肠直肠、前列腺、乳腺、甲状腺、皮肤、肺或头和颈癌。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种治疗在需要该治疗的患者中自体免疫疾病如，但不限于，类风湿性关节炎、牛皮癣和多发性硬化症的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种治疗在需要该治疗的患者中由不充足的淋巴细胞或造血细胞活性或浓度为特征的病症的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
在另外一种实施方案中，本发明提供了一种治疗在需要该治疗的患者中由不充足的淋巴细胞或造血细胞活性或浓度为特征的病症的方法，其中所述的病症为化学疗法或放射疗法的副作用。
在另外一种实施方案中，本发明提供了一种治疗在需要该治疗的患者中由不充足的淋巴细胞或造血细胞活性或浓度为特征的病症的方法，其中所述的病症为肾衰竭的结果。
在另外一种实施方案中，本发明提供了一种治疗在需要该治疗的患者中由不充足的淋巴细胞或造血细胞活性或浓度为特征的病症的方法，其中所述的病症为骨髓疾病的结果。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种治疗需要该治疗的患者中的HIV感染的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
在另一种实施方案中，本发明提供了一种治疗需要该治疗的患者中以免疫缺陷症状为特征的疾病的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的本发明的化合物。
应该注意的是，对所有的实施方案，以及任何其他的实施方案，变化形式，或所有这些实施方案、变化形式描述的或要求保护的单个化合物，和/或单个化合物包括所有的可药用盐形式，无论是单一立体异构体或立体异构体的混合物的形式，除非另有相反的说明。类似地，当一或多个潜在的手性中心存在这里具体说明的或要求保护的任何实施方案、变化形式和/或单个的化合物中的时候，可能的手性中心都被包含，除非除非另有相反的说明。
A.DPP-IV抑制剂的盐、水合物和前药
应该意识到本发明的化合物可以盐、水合物以及在体内转化成本发明化合物的前药的形式存在，并任选地以盐、水合物和前药的形式给药。例如，将本发明的化合物转化成其可药用盐并使用包括在本发明的范围之内，根据本技术领域公知的步骤，可药用盐衍生自多种有机和无机酸以及碱。
当本发明的化合物具有游离碱形式的时候，化合物可制备成可药用酸加成盐的形式，通过将游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应，例如，氢卤化物如氯化氢、溴化氢、碘化氢；其他的无机酸及其相应的盐如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；以及烷基和单芳基磺酸盐如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其他的有机酸及其相应的盐如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明的其他的酸加成盐包括，但不限于：己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、酸式硫酸盐、酸性亚硫酸、溴化物、丁酸盐、camphorate、樟脑磺酸酯、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、digluconate、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(frommucic acid)、半乳糖醛酸盐、glucoheptaoate、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、氢氯酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、2-萘磺酸酯、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸、双羟萘酸盐、pectiate、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、碳磷酸盐(phosphonate)和邻苯二甲酸。应该意识到游离碱与其各自的盐形式在物理性质上有些不同，如极性溶剂中的溶解度，但是对于本发明的目的盐等同于其各自的游离碱形式。
当本发明的化合物具有游离酸形式的时候，可药用碱加成盐可通过将化合物的游离酸形式与可药用无机或有机碱反应制备得到。所述碱的实例为碱金属氢氧化物包括氢氧化钾、钠和；碱土金属氢氧化物如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属烷氧化物，例如乙醇钾和丙醇钠；以及多种有机碱如氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷酰胺。还包括本发明的化合物的铝盐。其他的本发明的碱加成盐包括，但不限于：铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、二价锰、钾、钠和锌盐。有机碱加成盐包括，但不限于，与下述盐：伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺以及碱性的离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺(benzathine)、二环己基胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙基胺、三甲基胺、三丙基胺以及三(羟基甲基)-甲基胺(tromethamine)。应该意识到游离酸与其各自的盐形式在物理性质上有些不同，如极性溶剂中的溶解度，但是对于本发明的目的盐等同于其各自的游离酸形式。
包括碱性氮基团的本发明的化合物可利用所述的如(C1-4)烷基卤化物例如，甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯、溴和碘；二(C1-4)烷基硫酸酯、例如，二甲基、二乙基和二戊基硫酸酯；(C10-18)烷基卤化物、例如，癸基、十一烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-4)烷基卤化物、例如，苄基氯和苯乙基溴进行季铵化。所述的盐容许制备水溶和油溶的本发明的化合物。
本发明化合物的N-氧化物可通过对本领域的普通技术人员而言公知的方法制备得到。例如，N-氧化物可将非氧化形式化合物用氧化剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过氧苯甲酸等)在合适的惰性有机溶剂(例如，卤代烃如二氯甲烷)在约0℃处理制备得到。或者，化合物的N-氧化物可从适当的起始原料的N-氧化物制备得到。
本发明的化合物的前药衍生物通过修饰本发明的化合物然后在体内转化成不同的取代基的取代基制备得到。应该注意的是在许多情形下，前药自身也在本发明的化合物的范围之内。例如，前药可通过将化合物与氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰基氧基烷基氯代甲酸酯(carbonochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等)或酰基化试剂制备得到。制备前药的方法其他的实例记载在Saulnier等(1994)，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，Vol.4，p.1985中。
也可制备本发明化合物的保护的衍生物。适用于产生保护基及其去除的技术的实例可见于T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons，Inc.1999中。
在本发明的方法中，本发明的化合物还可方便地制备或形成为溶剂合物(例如水合物)。本发明的化合物的水合物可方便地通过从水性/有机溶剂混合物，利用有机溶剂如二_烷、四氢呋喃或甲醇重结晶制备得到。
这里使用的“可药用盐”包含任何的本发明的化合物，其以盐的形式使用，与游离形式的化合物或化合物的不同盐形式相比，尤其是其中盐使化合物具有改善的药代动力学。可药用盐形式还可对化合物初始赋予以前不具有的期望的期望的药代动力学性质，并且相对于其在体内的治疗活性而言甚至可以积极地影响化合物的药效学。可有利地影响的药代动力学的实例为化合物通过细胞膜转运的方式，其进一步可直接地并且积极地影响化合物的吸收、分布、生物转化以及排泄。尽管药物组合物的给药途径很重要，并且多种解剖学、生理以及病理因素能够极大地影响生物利用度，化合物的溶解度通常取决于利用的特定盐形式。本领域的普通技术人员将意识到化合物的水溶液将提供最快捷的化合物吸收进入治疗的患者体内，而脂质溶液和悬浮液以及固体剂型，将产生稍弱的化合物的快速吸收。
3.DPP-IV抑制剂应用的适应症
DPP-IV据信促进数种不同疾病的病理和/或症状，因此通过抑制降低患者中DPP-IV的活性可用来治疗性地解决这些疾病状态。可利用本发明的DPP-IV抑制剂治疗的疾病的实例公开在这里。应该注意的是，随着DPP-IV在多种通路种发挥生物作用了解得更充分，可以为以后确证的超出这里公开的那些病症的其他的疾病。
本发明的DPP-IV抑制剂可用于治疗的一组适应症包括治疗和预防糖尿病和肥胖，尤其是2型糖尿病、糖尿病脂血症、葡萄糖耐量降低(IGT)的病症、禁食血浆葡萄糖下降(IFG)的病症、代谢性酸中毒、酮病、食欲调节和肥胖。
本发明的DPP-IV抑制剂还可用作免疫抑制剂(或细胞因子释放抑制药物，用于治疗下述的其他的疾病：器官移植排斥；自身免疫性疾病如炎性肠病、多发性硬化症和类风湿性关节炎；以及治疗AIDS。
本发明的DPP-IV抑制剂还可用于治疗多种癌症包括乳腺癌症、肺癌和前列腺癌症。
本发明的DPP-IV抑制剂还可用于治疗皮肤疾病如牛皮癣、类风湿性关节炎(RA)和扁平苔癣。
本发明的DPP-IV抑制剂还可用于治疗不育和闭经。
本发明的DPP-IV抑制剂还可用于调节多种细胞因子(刺激造血细胞)、生长因子和神经肽的断裂。例如，免疫抑制的患者中经常发生的这些病症，例如，作为针对癌症化学疗法和/或放射疗法的结果。
本发明的DPP-IV抑制剂还可用于预防或降低从生长激素-释放因子断裂N-端的Tyr-Ala。因此，这些抑制剂可用于治疗由于生长激素不足导致的身材矮小症(Dwarfism)并用于促进GH-依赖性组织生长或再生。
本发明的DPP-IV抑制剂还可用于解决神经肽断裂有关的疾病状态并因此可用于调节或正常化神经障碍。
对于肿瘤适应症，本发明的DPP-IV抑制剂可与其他的药物联合使用用于抑制非期望的以及不可控制的细胞增殖。可与本发明的DPP-IV抑制剂联用的其他的抗-细胞增殖药物的实例包括，但不限于，视黄酸及其衍生物、2-甲氧基雌二醇、ANGIOSTATINTM蛋白、ENDOSTATINTM蛋白、苏拉明、角鲨胺，金属蛋白酶-I的组织抑制剂、金属蛋白酶-2的组织抑制剂、血纤蛋白溶解酶原激活抑制剂-1、血纤蛋白溶解酶原激活抑制剂抑制剂-2、软骨-衍生的抑制剂、紫杉醇、血小板因子4、硫酸(鱼)精蛋白(clupeine)、硫酸化的壳质衍生物(从雌性螃蟹壳制备)、硫酸化多糖肽聚糖复合物(sp-pg)、十字孢碱、基质代谢调节剂，包括例如，脯氨酸类似物((1-氮杂环丁烷-2-羧酸(LACA))、顺式-羟基脯氨酸，d，l-3，4-脱氢脯氨酸、硫杂脯氨酸、β-氨基丙腈富马酸盐、4-丙基-5-(4-吡啶基)-2(3H)-_唑酮、甲氨蝶呤、米托蒽醌、肝素、干扰素、2巨球蛋白-血清、chimp-3、抑糜酶素、β-环糊精十四硫酸酯、eponemycin；烟曲霉素、硫代苹果酸金钠、d-青霉胺(CDPT)、βl-抗胶原酶-血清、α2-抗血纤维蛋白溶素、比生群、氯苯扎利二钠、n-2-羧基苯基-4-氯anthronilic酸二钠或″CCA″、沙利度胺；angostatic steroid、羧基氨基咪唑；金属蛋白酶抑制剂如BB94。可使用的其他的抗-血管发生剂包括抗体，优选地抗这些血管发生生长因子的单克隆抗体：bFGF、aFGF、FGF-5、VEGF同工型、VEGF-C、HGF/SF和Ang-1/Ang-2。Ferrara N.和Alitalo、K.“Clinicalapplication of angiogenic growth factors and their inhibitors”(1999)NatureMedicine 5：1359-1364。
4.包括DPP-IV抑制剂的组合物
多种组合物和给药方法可结合使用本发明的DPP-IV抑制剂。所述的组合物可包括，除了本发明的DPP-IV抑制剂以外，常规的可药用赋形剂以及其他的常规的可药用非活性剂。另外，组合物可包括除本发明的DPP-IV抑制剂以外的活性剂。这些其他的活性剂可包括其他的本发明的化合物，和/或一或多种其他的药用活性剂。
组合物可为气体、液体、半液体或固体形式，以对使用的给药途径适合的方式进行配制。对于口服给药，通常使用胶囊和片剂。对于肠胃外给药，通常使用如这里制备的冻干粉末的重构。
包括本发明的DPP-IV抑制剂的组合物可经口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、通过局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或向鞘内给药或一起给药。本发明的化合物和/或组合物也可以缓慢释放的剂型给药或一起给药。
DPP-IV抑制剂和包括这些化合物的组合物可以任何的常规的剂型给药或共同给药。本发明上下文的共同给药指给药多于一种治疗剂，其中一种包括DPP-IV抑制剂，用于并列治疗以达到改进的临床效果。所述的共同给药还可共存，即，在重叠的时期进行。
用于肠胃外、真皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可任选地包括一或多种下述成分：无菌稀释剂、如注射用水、盐水、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他的合成的溶剂；抗菌剂、如苄基醇和甲基对羟基苯甲酸酯；抗氧化剂、如抗坏血酸和酸性亚硫酸钠；螯合剂、如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂、如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；用于调节张力的试剂如氯化钠或右旋糖，以及用于调节组合物酸性或碱性的试剂，如碱或酸化试剂或缓冲剂如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、氢氯酸和有机酸如乙酸和柠檬酸。肠胃外制剂可任选地包含在安瓿、可处理的注射器或由玻璃、塑料或其他的合适的物质制成的单或者多剂量瓶中。
当本发明的DPP-IV抑制剂显示不足的稳定性的时候，可以使用稳定化合物的方法。所述的方法对本领域的普通技术人员是公知的，并且包括，但不限于，利用助溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)，利用表面活性剂，如TWEEN或分散在碳酸氢钠的水溶液中。化合物的衍生物，如化合物的前药也可用于配制有效的药物组合物。
一旦混和或加入本发明的DPP-IV抑制剂至组合物中，可形成溶液、悬浮液、乳液等。形成的组合物的形式取决于多种因素，包括准备给药的方式，以及在选择的载体或溶媒中的化合物中的溶解度。减轻治疗的疾病需要的有效的浓度可以利用经验的方法确定。
本发明的组合物任选地提供用于给药对人以及动物以单位剂型给药，如片剂、胶囊、丸剂、粉末、吸入干粉、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液，以及口服溶液或悬浮液，以及油-水乳剂，包含合适的量的化合物、具体地其可药用盐，优选钠盐。通常配制可药用治疗活性的化合物及其衍生物并以单位-剂型或多-剂型给药。这里使用的单位剂型，指物理上分散单位，对人以及动物患者合适，并单个地以本领域公知的方式包装。各单位剂量包含预定量的治疗活性化合物，足以产生期望的治疗作用，结合需要的可药用载体、溶媒或稀释剂。单位剂型的实例包括安瓿和注射器以及单个包装的片剂或胶囊。单位剂型可以级分或其多个给药。多剂型为包装在单个容器中的多个相同的单位-剂型，以分开的单位剂型的形式给药。多剂型的实例包括瓶、片剂或胶囊瓶或品脱或加仑瓶。因此，多剂型为在包装中没有隔离的多种单位剂量。
除了一或多种本发明的DPP-IV抑制剂以外，组合物可包括：稀释剂如乳糖、蔗糖、磷酸氢钙或羧基甲基纤维素；润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；以及粘合剂如淀粉、天然胶、如阿拉伯胶明胶、葡萄糖、磨柱石、聚乙烯基吡咯烷、纤维素及其衍生物，聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮以及本领域的普通技术人员公知的其他的粘合剂。液体的可药用可注射组合物可，例如，通过在载体如，例如，水、盐水，右旋糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等中溶解、分散或混和如上定义的活性化合物以及任选的可药用佐剂，以形成溶液或悬浮液进行制备。如果需要，用于给药的药物组合物还可少量的辅助物质如湿润剂、乳化剂或助溶剂、pH缓冲剂等、例如，乙酸盐、柠檬酸钠、环糊精衍生物、脱水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸盐、以及其他的类似的试剂。制备这些剂型的确切方法是本领域公知的或对本领域的普通技术人员而言是明显的；例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，15th Edition，1975。用于给药的组合物或制剂，在任何情形下，包含足量的本发明的DPP-IV抑制剂以降低体内的DPP-IV活性，从而治疗患者的疾病状态。
剂型或组合物可任选地包括一或多种0.005％～100％(重量/重量)的本发明的DPP-IV抑制剂，以及平衡物质，包括其他的物质如这里描述的那些物质。对于口服给药，可药用组合物可任选地包括任何一或多种常用的赋形剂，如，例如药用级别的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、钠糖精、滑石。所述的组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末、吸入干粉以及缓释制剂、如，但不限于，植入片以及微囊递送体系，以及生物可降解的、生物相容的聚合物，如胶原、乙烯乙烯基乙酸酯、聚酐、聚乙醇酸、多正酯、聚乳酸以及其他。用于制备那些制剂的方法对本领域的普通技术人员而言是公知的。组合物可任选地包含0.01％-100％(重量/重量)一或多种DPP-IV抑制剂，任选地0.1-95％并任选地1-95％。
DPP-IV抑制剂盐类，优选钠盐，可与保护化合物抗从身体快速消除的载体进行配制，如时间释放制剂或包衣。制剂可还包括其他的活性化合物以得到期望的联用特性。
A.口服给药的制剂
口服药物剂型可为固体、凝胶或液体。固体的剂型的实例包括，但不限于片剂、胶囊、颗粒剂以及整装粉剂。更具体的口服片剂的实例包括压制的、咀)嚼锭剂以及片剂，可肠溶-包衣、糖-包衣或膜-包衣。胶囊的实例包括硬或软明胶胶囊。颗粒剂和粉末可提供成非-泡腾或泡腾形式。各种可与本领域的普通技术人员公知的其他的成分进行混和。
在一些实施方案种，本发明的DPP-IV抑制剂提供成固体的剂型，优选地胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、含片等可任选地包含一或多个下述成分或类似性质的化合物：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂；以及调味剂。
可使用的粘合剂的实例包括，但不限于，微晶纤维素、西黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和淀粉糊。
的实例润滑剂可使用的包括，但不限于，滑石、淀粉、硬脂酸镁或钙、石松属(lycopodium)以及硬脂酸。
可使用的稀释剂的实例包括，但不限于，乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土，盐、甘露醇和磷酸氢钙。
助流剂可使用的的实例包括，但不限于，胶态二氧化硅。
可使用的崩解剂的实例包括，但不限于，交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧基甲基纤维素。
可使用的着色剂的实例包括，但不限于，任何批准的水溶的FD和C染料及其混合物；以及水不溶的FD和C染料，悬浮在氢氧化铝中。
可使用的甜味剂的实例包括，但不限于，蔗糖、乳糖、甘露醇和人工的甜味剂如环拉酸钠和糖精，以及任何喷雾干燥的香料。
可使用的调味剂的实例，包括，但不限于，从植物如水果提取的天然香料以及产生快感的合成的化合物混合物，如，但不限于薄荷油和甲基水杨酸酯。
可使用的的湿润剂实例包括，但不限于，丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸、二乙二醇单月桂酸和聚氧乙烯月桂基醚。
抗呕吐包衣的实例可使用的包括，但不限于，脂肪酸、脂肪、蜡、虫胶、氨化的虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。
可使用的膜包衣的实例包括，但不限于，羟基乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。
如果期望口服给药，化合物的盐可任选地为化合物在胃的酸性环境中提供保护的组合物形式。例如，组合物可配制成肠溶包衣，在胃中保持其完整性并在肠中释放活性化合物。组合物还可配制成与抗酸药、或其他的成分联用的形式。
当单位剂型为胶囊的形式，其可任选地还包括液体载体如脂肪油。此外，单位剂型可任选地还包括多种其他的物质，改善剂量单位的物理形式，例如，糖和其他的肠溶物质的包衣。
本发明的化合物还可以酏剂、悬浮液、糖浆剂、薄片、喷洒剂、口香糖等的成分给药。糖浆剂可任选地包括，除了活性化合物以外、蔗糖作为甜味剂以及一些防腐剂、染料以及着色剂以及调味剂。
本发明的DPP-IV抑制剂还可与不损害期望作用的其他的活性物质或与补充期望作用的物质，如抗酸药、H2阻滞剂和利尿药联用。例如，如果化合物用于治疗哮喘或高血压，其可分别地与其他的支气管扩张药和抗高血压剂联合给药。
可包括在包括本发明的DPP-IV抑制剂的片剂中可药用载体的实例包括，但不限于粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和湿润剂。肠溶包衣片剂，由于肠溶包衣，抗胃酸的作用并在中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖包衣的片剂可为压制的片剂，使用不同的可药用物质层。膜-包衣片剂可为已经用聚合物或其他的合适的包衣进行包衣的压制的片剂。多重压制的片剂可为利用前述的可药用物质进行多于一个压制周期的压制的片剂。着色剂也可用于片剂中。调味剂和甜味剂可用于片剂中，并且尤其可用于形成咀)嚼片剂和锭剂。
可使用的液体口服剂型的实例包括，但不限于，水溶液、乳剂、悬浮液、溶液和/或从非泡腾颗粒剂重构的悬浮液以及从泡腾颗粒剂重构的泡腾制剂。
可使用的水溶液的实例包括，但不限于，酏剂和糖浆剂。如这里使用的酏剂指澄清的、甜味的、含水酒精制剂。可用于酏剂的可药用载体的实例包括，但不限于溶剂。可使用的具体的溶剂的实例包括甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆剂。这里使用的糖浆剂指浓缩的糖的水溶液，例如，蔗糖。糖浆剂可任选地还包括防腐剂。
乳剂指两相体系，其中一种液体以小滴形式均匀分散在另一种液体中。乳剂可任选地为水包油或油包水乳剂。可用于乳剂的可药用载体的实例包括，但不限于非水性液体、乳化剂和防腐剂。
可用于非泡腾颗粒剂，以重构成液体口服剂型的可药用物质的实例包括稀释剂、甜味剂和湿润剂。
可用于泡腾颗粒剂以重构成液体口服剂型的可药用物质的实例，包括有机酸以及二氧化碳源。
着色以及调味剂可任选地用于上述所有的剂型中。
可使用的防腐剂的具体实例包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。
可用于乳剂的非水性液体的具体的实例包括矿(物)油以及棉籽油。
可使用的乳化剂的具体的实例包括明胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、膨润土以及表面活性剂如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸。
可使用的悬浮剂的具体的实例包括羧基甲基纤维素钠、果胶、西黄蓍胶、硅酸镁铝和阿拉伯胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆剂、甘油以及人工甜味剂如环拉酸钠和糖精。
可使用的湿润剂的具体的实例包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸、二乙二醇单月桂酸和聚氧乙烯月桂基醚。
可使用的有机酸的具体的实例包括柠檬酸和酒石酸。
可用于泡腾组合物的二氧化碳源包括碳酸氢钠以及碳酸钠。着色剂的包括任何批准的水溶的FD和C染料及其混合物。
可使用的调味剂的实例，包括，但不限于，从植物如水果提取的天然香料以及产生快感的合成的化合物混合物，如，但不限于薄荷油和甲基水杨酸酯。
对于固体剂型，溶液或悬浮液，例如亚丙基碳酸酯、植物油或甘油三酯，优选地包封在明胶胶囊中。所述的溶液以及其制备以及其包封，公开在U.S.专利4,328,245；4,409,239；以及4,410,545中。对于液体剂型，溶液、例如，例如，在聚乙二醇中的溶液，可利用足量的可药用液体载体例如水稀释以易于测量用于给药。
或者，液体或半-固体口服制剂可利用下述方法制备得到：通过将活性化合物或盐溶解或分散在植物油、二醇、甘油三酯、丙二醇酯(例如亚丙基碳酸酯)以及其他的所述的载体中，并将这些溶液或悬浮液包封在软或硬明胶胶囊壳中。其他的有用的制剂包括在U.S.专利Re 28,819和4,358,603中公开的那些。
B.可注射的溶液和乳剂
本发明还涉及通过肠胃外给药本发明的DPP-IV抑制剂的组合物，通常经注射，通过皮下，肌肉内或静脉内给药。注射剂可配制成任何常规的形式，例如为液体溶液或悬浮液，在称为注射剂或乳剂之前适于在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式。
可用于本发明注射剂的赋形剂的实例包括，但不限于水，盐水，右旋糖，甘油或乙醇。注射组合物还可任选地包括少量的无毒性辅助物质如润湿或乳化剂，pH缓冲剂、稳定剂、溶解度增强剂以及其他的物质，如例如，乙酸钠、脱水山梨醇单月桂酸酯，三乙醇胺油酸以及环糊精。植入缓慢释放(slow-release)或缓释(sustained-release)体系，以使保持恒定的剂量水平(参见例如，U.S.3,710,795)也包含在其中。在所述的肠胃外组合物中包含的活性化合物的百分比高度依赖于其特定的性质以及化合物的活性以及患者的需求。
制剂的肠胃外给药包括静脉、皮下以及肌肉内给药。肠胃外给药的制剂包括用于注射的无菌溶液、无菌干燥的可溶产物，如这里描述的冻干粉末，用于在使用之前与溶剂结合，包括皮下片剂，用于注射的无菌悬浮液、无菌干燥的不溶产物，用于在使用之前与溶媒混和以及无菌乳剂。溶液可为水性的或非水性。
当静脉内给药的时候，合适的载体的实例包括，但不限于生理盐水或磷酸盐缓冲液(PBS)以及包含增稠和助溶剂如葡萄糖、聚乙二醇以及聚丙二醇及其混合物的溶液。
可任选地用于肠胃外制剂的可药用载体的实例包括，但不限于水性溶媒、非水性溶媒、抗菌剂、等张剂缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉药、助悬剂以及分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂和其他的可药用物质。
可任选地使用的水性溶媒的实例包括氯化钠注射剂、林格注射剂、等张的右旋糖注射剂、无菌水注射剂、右旋糖和乳糖化的林格注射剂。
可任选地使用的非水性肠胃外溶媒的实例包括植物来源的不挥发性油，棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
为抑菌或抑真均菌浓度的抗菌剂可加入至肠胃外制剂中，尤其使当制剂包装在多剂量容器中并因此设计用于储存并且将取出多等分的时候。可使用的抗菌剂的实例包括苯酚或甲酚、汞制剂、苄基醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲基酯和丙基酯、硫柳汞、氯化苯甲烃铵和氯化苄乙氧铵。
可使用的等张剂的实例包括氯化钠和右旋糖。可使用的缓冲剂的实例包括磷酸盐和柠檬酸盐。可使用的抗氧化剂的实例包括硫酸氢钠。可使用的局部麻醉药的实例包括盐酸普鲁卡因。可使用的助悬剂和分散剂的实例包括羧基甲基纤维素钠、羟基丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮.的实例乳化剂可使用的包括Polysorbate 80(TWEEN80)。金属离子的多价螯合剂或螯合剂包括EDTA。
药用载体还可任选包括用作水互溶溶媒的乙醇、聚乙二醇和丙二醇以及用于pH调节的氢氧化钠、氢氯酸、柠檬酸或乳酸。
DPP-IV抑制剂在肠胃外制剂中的浓度可进行调节以使注射剂给药药物有效量，足以产生期望的药理作用。如本领域公知，使用的DPP-IV抑制剂和/或剂量的精确浓度最终取决于患者或动物的年龄、重量以及病症。
单位剂量的肠胃外制剂可包装在安瓿、小瓶或带针头的注射器中。如本领域公知并且实践的，所有的肠胃外给药的制剂应该无菌。
注射剂可设计用于局部和全身给药。通常配制治疗有效量的制剂，以对所治疗的组织而言包含至少约0.1％w/w至约90％w/w或更高，优选地多于1％w/w的DPP-IV抑制剂浓度。DPP-IV抑制剂可一次性地给药或可分成许多更小的剂量以一定的时间间隔给药。应该理解为精确的剂量以及治疗持续的时间随其中肠胃外给药组合物的部位、载体以及其他的变量而变化，可利用已知的测试方法或从体内或体外测试数据外推进行经验性地确定。应该注意的是，浓度以及剂量值还可随治疗个体的年龄变化。还应该理解的是，对任何特定的对象，具体的给药方案需要根据个体的需求以及给药或监控给药制剂的人员的专业判断随时间变化。因此，上面公开的浓度范围只是示例性的并不用来限制要求保护的制剂的范围或者实施。
DPP-IV抑制剂可任选地为微粉化或其他的合适的形式或可衍生化以产生溶解度更高的活性产物或产生前药。得到的混合物的形式取决于多种因素，包括准备给药的方式以及化合物在选择的载体或溶媒中的溶解度。有效浓度足以减轻疾病状态的症状并可以利用经验方法确定。
C.冻干粉
本发明的DPP-IV抑制剂还可制备成冻干粉的形式，其可重构用于以溶液、乳剂以及其他的混合物形式给药。冻干粉末还可配制成固体或凝胶。
无菌冻干粉末可按照下述方法制备：将化合物溶解在包含右旋糖或其他的合适的赋形剂的磷酸钠缓冲溶液中。随后无菌过滤溶液接着在本领域的普通技术人员公知的标准条件下冻干提供期望的制剂。简言之，冻干粉末可任选地按照下述方法制备，将右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖浆剂、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他的合适的试剂、约1-20％、优选地约5-15％、溶解在合适的缓冲剂如柠檬酸盐、钠或磷酸钾或对本领域的普通技术人员而言公知的其他的这类缓冲剂中，通常地，约中性pH。然后，将DPP-IV抑制剂加入至形成的混合物中，优选地在高于室温，更优选地在约30-35℃，并搅拌直至溶解。得到的混合物通过加入更多的缓冲液进行稀释至期望的浓度。得到的混合物过滤无菌或处理去除颗粒并保证无菌，并分装到冻干瓶中。各瓶可包含单一剂量或多剂量的DPP-IV抑制剂。
D.局部给药
本发明的DPP-IV抑制剂还可以局部混合物进行给药。局部混合物可用于局部以及全身给药。得到的混合物可为溶液、悬浮液、乳剂等并配制成乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或合适局部给药的任何其他的制剂。
DPP-IV抑制剂可配制成用于局部给药的气雾剂，如通过吸入(参见U.S.4,044,126、4,414,209和4,364,923，其记载了一种气雾剂用于递送甾体药物用于治疗炎性疾病尤其是哮喘)。这些用于对呼吸道给药的制剂可为气雾剂的形式或溶液用于喷雾器或以微细粉末用于吹入，单独或与惰性载体如乳糖结合。在这种情形下，制剂的颗粒通常具有的直径小于50微米，优选地小于10微米。
DPP-IV抑制剂还可配制用于部分(local)或局部应用，如局部应用至皮肤以及口腔黏膜，如在眼睛中，以凝胶、乳膏以及洗剂的形式并用于对眼睛或对脑池内或椎管内应用。局部给药包括经皮递送以及用于对眼睛或黏膜给药或用于吸入疗法。单独或结合其他的可药用赋形剂DPP-IV抑制剂滴鼻溶液也可用于给药。
E.适于其他给药途径的制剂
取决于治疗的疾病状态，还可使用其他的给药途径，如局部应用、透皮贴以及直肠给药。例如，用于直肠给药的可药用剂型为直肠栓剂、用于全身给药的胶囊和片剂。这里使用的直肠栓剂指固态体，用于插入至直肠中，在体温熔化或软化释放一或多种药理或治疗活性的成分。用于直肠栓剂的可药用物质为基质或溶媒以及提高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、聚乙二醇、(聚氧乙二醇)以及脂肪酸的单-、二-以及三甘油酯的适当的混合物。可使用多种基质的组合。升高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可通过压制方法制备或利用模压制备。直肠栓剂的通常的重量为约2～3gm。用于直肠给药的片剂和胶囊可利同样的可药用物质以及利用与制备用于口服给药制剂的同样方法进行制备。
F.制剂实例
下述为可任选地适用于本发明的化合物的具体的口服、静脉和片剂制剂的实例。应该注意的是这些制剂可随使用的具体的化合物以及制剂准备针对使用的适应症而变化。
                     口服制剂
本发明的化合物       10-100mg
柠檬酸一水合物       105mg
氢氧化钠             18mg
调味剂
水                   适量至100mL
                     静脉内制剂
本发明的化合物       0.1-10mg
右旋糖一水合物       适量调节等张
柠檬酸一水合物       1.05mg
氢氧化钠             0.18mg
注射用水             适量至1.0mL
                     片剂
本发明的化合物       1％
微晶纤维素           73％
硬脂酸               25％
胶态硅酸             1％。
5.包括DPP-IV抑制剂的试剂盒
本发明还涉及用于治疗与DPP-IV有关的疾病的试剂盒以及其他的制品。应该注意的是所述的疾病涵盖其中DPP-IV具有促进所述病症的病理和/或症状的活性的所有疾病。
在一种实施方案中，提供了一种试剂盒，包括组合物包括至少一种本发明的DPP-IV抑制剂以及使用说明。使用说明可标示包括一或多种选自适于给药化合物的疾病状态、化合物的保存信息、给药信息和/或有关如何给药组合物的信息。试剂盒还可包括包装材料。包装材料可包括用于盛装组合物的容器。试剂盒还可任选地包括其他的组分，如用于给药组合物的注射器。试剂盒还包括单或多剂量形式的组合物。
在另一种实施方案中，提供了一种制品，包括包括至少一种本发明的DPP-IV抑制剂组合物以及包装材料。包装材料包括用于放置化合物的容器。容器可任选地包括标示给药化合物的疾病状态、保存信息、给药信息和/或有关如何给药组合物的中一或多种的标签。
试剂盒还可任选包括其他的组分，如用于给药组合物的注射器。试剂盒可包括单或多剂量形式的组合物。
应该注意的是用于本发明的试剂盒和制品的包装材料可形成许多分开的容器如分开的瓶或分开的箔包装。容器可为本领域公知的任何常规的形状或形式，其由可药用材料制成，例如纸或卡纸板箱，玻璃或塑料瓶或罐，可再密封的袋(例如，以将″再充填″片剂放入不同的容器种)或泡罩包装，具有单一剂量用于根据治疗安排挤压出包装。使用的容器取决于涉及的真实的剂型，例如常规的卡纸板箱通常不用来装液体悬浮液。可行的是可再单一的包装中使用多于一种容器以销售单一的剂型。例如，片剂可包含在瓶中，后者装在箱中。试剂盒通常包括给药分开的成分的说明。试剂盒形式是特别有利的，当分开的成分优选地以不同的剂型给药(例如，口服、局部、透皮和肠胃外)，以不同的给药间隔给药或当处方医生期望调整联用的单一成分。
根据本发明的试剂盒的一个具体的实例为所谓的泡罩。泡罩是包装工业领域中公知的并且广泛地用于包装可药用单位剂型(片剂，胶囊，等)。泡罩通常由覆盖优选地透明的塑料材料组成的箔的相对坚硬的材料片。在包装的过程中，在塑料箔上形成凹处。凹处具有要包装的单一的片剂或胶囊的大小和形状以容纳许多要包装的片剂和/或胶囊。接着，将片剂或胶囊相应地放置在凹处中并利用相对坚硬材料的片密封塑料箔，在与形成凹处的相反方向的箔面上。结果，根据需要，在塑料箔和片之间的凹处中的片剂或胶囊单个地密封或一起密封。优选地片的强度为片剂或胶囊在凹处上利用人工施加压力将从泡罩中取出，其中开口在上片上在凹处的位置处形成。然后通过所述的开口，然后取出片剂或胶囊。
试剂盒其他的具体实施方案为分配器，设计用来分配一天一次的每日剂量以用于其用途。优选地，分配器装配有记忆辅助，以有利于与给药方案的顺从。记忆辅助的实例为机械计数器显示已经分配的每日剂量的数目。记忆辅助的其他的实例为电池功能的微芯片记忆结合液晶读出或听得见的提醒信号，例如，读出已经服用的最近日剂量的日期和/或提醒何时服用下一剂量。
实施例
1.DPP-IV抑制剂的制备
可发展多种方法用来合成本发明的化合物。用于合成这些化合物的代表性方法提供在实施例中。应该注意的是，但是，本发明的化合物也可利用其他人设计的其他的合成的路线进行合成。
很容易地意识到一些本发明的化合物具有连接至其他原子的原子，赋予该化合物特定的立体化学(例如，手性中心)。应该意识到本发明的化合物的合成可导致产生不同的立体异构体(对映体，非对映体)的混合物。除非指明了具体的立体化学，引述的化合物包括所有的不同可能的立体异构体。
本领域已知许多用于分离不同立体异构体混合物的方法。例如，化合物的外消旋混合物可与光学活性的拆分试剂反应以形成一对非对映体化合物。然后可分离非对映体以回收光学纯的对映体。可分离的复合物还可用于拆分对映体(例如，结晶非对映体盐)。非对映体通常具有足够不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)，因此利用这些差异很容易地分离这些化合物。例如，基于溶解度的差异，非对映体通常利用层析或利用分离/拆分技术进行分离。可用来从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的描述可见于Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomer，Racemates and Resolution，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
本发明的化合物还可制备成可药用酸加成盐的形式，通过将游离碱形式的化合物与可药用无机或有机酸反应。或者，化合物的可药用碱加成盐可通过将游离酸形式的化合物与可药用无机或有机碱制备得到。合适用于制备化合物的可药用盐的无机和有机酸和碱公开在本申请的定义部分。或者，化合物的盐形式可利用起始物质或中间体的盐进行制备。
化合物的游离酸或游离碱形式可从相应的碱加成盐或酸加成盐形式制备得到。例如，酸加成盐形式的化合物可转化成相应的游离碱，利用合适的碱处理(例如，氢氧化铵溶液、氢氧化钠等)。碱加成盐形式的化合物可利用合适的酸处理转化成相应的游离酸(例如，氢氯酸等)。
本发明的化合物的N-氧化物可利用本领域的普通技术人员公知的那些方法制备得到。例如，N-氧化物可通过将非氧化形式的化合物用氧化剂(例如，三氟过乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过乙酸、间氯过氧苯甲酸等)在合适的惰性有机溶剂(例如，卤代烃如二氯甲烷)中在约0℃进行处理制备得到。或者，化合物的N-氧化物可从适当起始物质的N-氧化物进行制备。
非氧化形式的化合物可从化合物的N-氧化物制备得到，利用还原剂(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化磷等)在合适的惰性有机溶剂(例如，乙腈、乙醇、二_烷水溶液等)中在0～80℃进行处理。
化合物的前药衍生物可利用对本领域的普通技术人员公知的方法制备得到(例如，具体的细节参见Saulnier等(1994)，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，Vol.4，p.1985)。例如，合适的前药可通过将未衍生化的化合物与合适的氨基甲酰化试剂(例如，1，1-酰基氧基烷基氯代甲酸酯、对硝基苯基碳酸盐等)反应制备得到。
化合物的保护的衍生物可利用本领域的普通技术人员公知的方法制备得到。使用生成保护基及其去除的技术的详细描述可见于T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，Inc.1999中。
在本发明的方法中，本发明的化合物可方便地制备成或形成溶剂合物(例如水合物)。本发明的化合物地水合物可方便地利用从水性/有机溶剂混合物中重结晶制备得到，利用有机溶剂如二_烷、四氢呋喃或甲醇。
本发明的化合物还可制备成其单一的立体异构体形式，通过将化合物的外消旋混合物与光学活性的拆分试剂反应以形成一对非对映体化合物，分离非对映体并回收光学纯的对映体。尽管对映体的拆分可利用利用化合物的共价非对映体衍生物进行，可分离的复合物是优选的(例如，结晶的非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)因此利用这些差异很容易地分离这些化合物。例如，基于溶解度的差异，非对映体通常利用层析或利用分离/拆分技术进行分离。然后回收光学纯地对映体以及拆分试剂，利用任何不产生消旋化的实际方法。可用来从其外消旋混合物拆分化合物的立体异构体的技术的更详细的描述可见于Jean Jacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomer，Racemates andResoultion，John Wiley & Sons，Inc.(1981)。
这里使用用于这些方法、流程以及实施例中的符号以及惯例与那些在当前的科技文献中使用的一致，例如，the Journal of the American ChemicalSociety或the Journal of Biological Chemistry。标准的单字母或三字母缩写通常用来表示氨基酸残基，其为L-构型除非另有说明。除非另有说明，所有的起始物质来自商业供应商并且不经过进一步的纯化进行使用。具体地，下述缩写可用于实施例以及说明书通篇：
g(克)；                   mg(毫克)；
L(升)；                   mL(毫升)；
μL(微升)；               psi(磅/平方英寸)；
M(molar)；                mM(豪摩尔)；
i.v.(静脉内)；            Hz(赫兹)；
MHz(兆赫兹)；             mol(摩尔)；
mmol(毫摩尔)；            RT(环境温度)；
min(分钟)；               h(小时)；
mp(熔点)；                TLC(薄层层析)；
Tr(保留时间)；            RP(反相)；
MeOH(甲醇)；            i-PrOH(异丙醇)；
TEA(三乙基胺)；                TFA(三氟乙酸)；
TFAA(三氟乙酸酐)；             THF(四氢呋喃)；
DMSO(二甲基亚砜)；            EtOAc(乙酸乙酯)；
DME(1，2-二甲氧基乙烷)；       DCM(二氯甲烷)；
DCE(二氯乙烷)；                DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；
DMPU(N，N’-二甲基亚丙基脲)；  CDI(1，1-羰基二咪唑)；
IBCF(氯甲酸异丁基酯)；        HOAc(乙酸)；
HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)；       HOBT(1-羟基苯并三唑)；
Et2O(乙醚)；
EDCI(乙基碳二亚胺盐酸盐)；
BOC(叔丁氧基羰基)；            FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；
DCC(二环己基碳二亚胺)；        CBZ(苄氧基羰基)；
Ac(乙酰基)；                   atm(大气压)；
TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)； TMS(三甲基甲硅烷基)；
TIPS(三异丙基甲硅烷基)；       TBS(t-丁基二甲基甲硅烷基)；
DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；       Me(甲基)；
OMe(甲氧基)；                  Et(乙基)；
Et(乙基)；                     tBu(叔丁基)；
HPLC(高压液相)；
BOP(双(2-氧代-3-_唑烷基)次膦酸氯)；
TBAF(氟化四丁基铵)；
mCPBA(间-氯过苯甲酸。
所有醚或Et2O为乙醚；盐指饱和的NaCl水溶液。除非另有说明，所有的温度以℃(摄氏度)表示。所有的反应在惰性气氛下在室温下进行，除非另有说明。
1H NMR谱在Bruker Avance 400上记录。化学位移以百万分之一(ppm)表示。耦合常数的单位为赫兹(Hz)。裂分模式描述表观的多重性并表示为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
低分辨的质谱(MS)以及化合物纯度数据在Waters ZQ LC/MS单四极体系上得到，装配了电喷雾离子化(ESI)源，UV检测器(220和254nm)，以及蒸发光散射检测器(ELSD)。薄层层析在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上进行，用UV光观察，5％的磷钼酸乙醇溶液、(水合)茚三酮或p-茴香醛溶液。快速柱层析在硅胶(230-400目，Merck)上进行。
2.本发明DPP-IV抑制剂的合成流程
本发明的DPP-IV抑制剂可根据多种反应流程进行合成。一些举例性的流程这里提供在实施例中。本领域的普通技术人员能够很容易地设计其他的反应流程。
在下文描述的反应中，必要的时候需要保护反应性官能团，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中这些基团是终产物终需要的，以避免其在反应中不必要的参与。可根据标准的实践使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene and P.G.M.Wuts in″Protective Groups in有机Chemistry″JohnWiley and Sons，1991.
本发明的化合物可任选根据下述反应流程进行合成：
其中Q＝CO的式I化合物合成的代表性流程：
流程1：
通过改变改实施例中显示的R2、R3、R22X和R23基团，可以合成多种不同的本发明的DPP-IV抑制剂。
其中Q＝SO2的式I化合物合成的代表性流程：
流程2：
Figure A20048003000501232
通过改变该实施例中显示的R2、R3、R22NH2和R23基团，可以合成多种不同的本发明的DPP-IV抑制剂。
在上述各反应流程中，多种取代基可选自这里没有教导的多种取代基。
基于上述反应流程的本发明具体化合物的合成描述公开在下面。
3.DPP-IV抑制剂的实施例
本发明将进一步用下述描述的本发明具体化合物合成的实施例举例说明，但不限于此。
实施例1：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
实施例1A：5-溴-2-氯-3H-嘧啶-4-酮
将5-溴-2，4-二氯-嘧啶(5.0g，22mmol)在THF(10mL)中与1N NaOH(30mL)在室温搅拌3小时。用1N HCl调节溶液至微酸性并用CHCl3萃取。将有机物干燥(MgSO4)并真空浓缩。从20％ CHCl3/己烷沉淀并过滤收集得到2.92g(64％)为白色固体的5-溴-2-氯-3H-嘧啶-4-酮。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.33(br s，1H)，8.35(s，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C4H2N2OBrCl，209，211，213；实测值209，211，213。
实施例1B：2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈
将5-溴-2-氯-3H-嘧啶-4-酮(1.88g，9.0mmol)在DME(25mL)/DMF(5mL)中在氮气气氛下在0℃搅拌。分批加入氢化钠(95％，238mg，9.4mmol)。10分钟后，加入溴化锂(1.56g，17.9mmol)，并将反应在室温搅拌15分钟。加入α-溴-o-苄基氰(3.5g，17.9mmol)，并将反应在65℃搅拌8小时。将溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。经硅胶层析纯化(1∶1∶1EtOAc/己烷/CHCl3)得到997mg(34％)为白色固体的2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.11(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.58(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.16(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69(s，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C12H7N3OBrCl，324，326，328；实测值324，326，328。
还从反应中得到不纯的级份：更小极性的O-烷基化异构体和1.06g(36％)的更大极性的N3-烷基化异构体。
实施例1：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
将2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(189mg，0.58mmol)、(R)-3-氨基-哌啶二盐酸盐(128mg，0.74mmol)和碳酸氢钠(195mg，2.32mmol)在乙醇(5mL)中在60℃搅拌90分钟。将反应用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。经硅胶层析纯化(5％ MeOH/CHCl3)得到139mg(62％)的为澄清油的标题化合物。通过与TFA的CH2Cl2溶液反应并真空浓缩将其转化成固体的TFA盐。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，7.98(br s，3H)，7.82(d，1H，J＝6.8Hz)，7.64(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.47(t，1H，J＝7.2Hz)，7.27(d，1H，J＝7.6Hz)，5.29(AB q，2H，J＝42.8，15.2Hz)，3.52-3.57(m，1H)，3.30-3.39(m，1H)，3.15-3.24(m，1H)，2.88-3.05(m，2H)，1.90-1.99(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.49-1.63(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C17H18N5OBr，388，390；实测值388，390。
实施例2：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
Figure A20048003000501261
将2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈(70mg，0.18mmol)、苯基硼酸(33mg，0.27mmol)以及碳酸钠(57mg，0.54mmol)在用氮气充气过的烧瓶中在DME(2mL)/H2O(0.3mL)中搅拌。加入四(三苯基膦)钯(31mg，0.03mmol)，并将反应在88℃搅拌2小时。将反应用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。经硅胶层析纯化(5％MeOH/CHCl3)，然后用TFA/CH2Cl2转化成TFA盐得到76mg(85％)为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.08(s，1H)，7.93(br s，3H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.24-7.37(m，4H)，5.34(AB q，2H，J＝40.0，15.2Hz)，3.53-3.59(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，2.80-3.08(m，2H)，1.92-2.00(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.51-1.67(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C23H23N5O，386；实测值386。
实施例3：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
根据实施例2的一般步骤，标题化合物以64％的产率从3-呋喃基硼酸制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.29(s，1H)，8.16(s，1H)，8.05(br s，3H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.68(s，1H)，7.62(t，1H，J＝7.6Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，7.01(s，1H)，5.36(AB q，2H，J＝41.6，15.2Hz)，3.49-3.56(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，2.86-2.93(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.50-1.65(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C21H21N5O2，376；实测值376。
实施例4：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-氟-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
根据实施例2的一般步骤，标题化合物以48％的产率从2-氟苯基硼酸制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.92(br s，3H)，7.85(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.2Hz)，7.54(t，1H，J＝7.6Hz)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz)，7.06-7.27(m，5H)，5.23(AB q，2H，J＝40.4，15.2Hz)，3.47-3.54(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，2.93-3.02(m，1H)，2.83-2.90(m，1H)，1.22-1.90(m，1H)，1.70-1.78(m，1H)，1.42-1.58(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C23H22N5OF，404；实测值404。
实施例5：2-{2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-[2-反式-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈，TFA盐
根据实施例2的一般步骤，标题化合物以62％的产率从反式-2-(4-氟苯基乙烯基硼酸制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(s，1H)，8.01(br s，3H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(t，1H，J＝7.6Hz)，7.43-7.54(m，4H)，7.22(d，1H，J＝7.6Hz)，7.14(t，2H，J＝8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝16.4Hz)，5.33(AB q，2H，J＝38.4，15.2Hz)，3.51-3.59(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.15-3.23(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，1.77-1.84(m，1H)，1.51-1.65(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C25H24N5OF，430；实测值430。
实施例6：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
根据实施例2的一般步骤，标题化合物以42％的产率从2-甲氧基苯基硼酸制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.02(br s，3H)，7.80-7.84(m，2H)，7.66(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.12-7.31(m，3H)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，6.91(t，1H，J＝7.6Hz)，5.33(AB q，2H，J＝43.2，15.2Hz)，3.58(s，3H)，3.49-3.56(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，3.15-3.21(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，1.92-1.99(m，1H)，1.75-1.84(m，1H)，1.50-1.65(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C24H25N5O2，416；实测值416。
实施例7：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
实施例7A：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
Figure A20048003000501291
将2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈(189mg，0.49mmol)，将三甲基甲硅烷基乙炔(103μL，0.73mmol)、三苯基膦(4mg，0.02mmol)以及三乙基胺(102μL，0.73mmol)在THF(4mL)中在用氮气充气过的烧瓶中搅拌。加入二氯双(三苯基膦)钯(II)(17mg，0.024mmol)，并在10分钟后，加入碘化铜(2mg)。将反应在室温搅拌18小时。将溶液用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。经硅胶层析纯化(5％MeOH/CHCl3)得到168mg(85％)为澄清油的标题化合物。
MS(ES)[m+H]计算值C22H27N5OSi，406；实测值406。
实施例7：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈(168mg)的脱保护通过将中间体在THF(2mL)中与TBAF(1N的THF溶液，0.8mL，0.8mmol)一起搅拌1小时。将反应经硅胶层析纯化(4～8％ MeOH/CHCl3)得到98mg(71％)为浅黄色油/泡沫的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.01(s，1H)，7.81(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.63(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，5.22(AB q，2H，J＝16.4，15.2Hz)，4.13(s，1H)，3.25-3.46(m，2H)，2.82-2.89(m，1H)，2.70-2.77(m，1H)，2.58-2.63(m，1H)，1.74-1.82(m，1H)，1.63-1.71(m，1H)，1.45-1.57(m，1H)，1.11-1.19(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C19H19N5O，334；实测值334。
实施例8：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
实施例8A：5-溴-2-氯-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮
Figure A20048003000501302
利用类似于制备2-氯-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(参见Lee，等，WO9605177)的方法，标题化合物以63％的产率从5-溴-6-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.38(s，3H)。
MS(ES)[m+H]计算值C5H4N2OBrCl，223，225，227；实测值223，225，227。
实施例8B：2-(5-溴-2-氯-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物以52％的产率从5-溴-2-氯-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.91(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.67(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.52(t，1H，J＝7.6Hz)，7.26(d，1H，J＝7.6Hz)，5.50(s，2H)，2.41(s，3H)。
MS(ES)[m+H]计算值C13H9N3OBrCl，338，340，342；实测值338，340，342。
实施例8：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
Figure A20048003000501311
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以52％的产率从标2-(5-溴-2-氯-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.03(br s，3H)，7.81(d，1H，J＝7.2Hz)，7.63(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.2Hz)，7.23(d，1H，J＝7.6Hz)，5.27(AB q，2H，J＝42.0，15.2Hz)，3.50-3.55(m，1H)，3.31-3.40(m，1H)，3.13-3.20(m，1H)，3.00-3.06(s，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.33(s，3H)，1.90-1.99(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.49-1.63(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C18H20N5OBr，402，404；实测值402，404。
实施例9：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
根据实施例2的一般步骤，标题化合物以64％的产率从苯基硼酸和2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.09(br s，3H)，7.81(d，1H，J＝7.6Hz)，7.64(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.14-7.37(m，6H)，5.30(AB q，2H，J＝43.2，15.2Hz)，3.51-3.57(m，1H)，3.33-3.42(m，1H)，3.12-3.20(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，2.85-2.93(m，1H)，2.08(s，3H)，1.92-2.00(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.51-1.67(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C24H25N5O，400；实测值400。
实施例10：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
Figure A20048003000501321
根据实施例2的一般步骤，标题化合物以64％的产率从3-呋喃基硼酸和2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.99(br s，3H)，7.79-7.84(m，2H)，7.59-7.67(m，2H)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.17(d，1H，J＝7.6Hz)，6.62(d，1H，J＝1.2Hz)，5.29(AB q，2H，J＝40.4，15.2Hz)，3.49-3.56(m，1H)，3.33-3.41(m，1H)，3.01-3.17(m，2H)，2.82-2.89(m，1H)，2.30(m，3H)，1.92-1.99(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.50-1.65(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C22H23N5O2，390；实测值390。
实施例11：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-反式-苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
Figure A20048003000501322
根据实施例2的一般步骤，标题化合物以64％的产率从反式-2-苯基乙烯基硼酸和2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.08(br s，3H)，7.83(d，1H，J＝7.2Hz)，7.61-7.66(m，2H)，7.42-7.50(m，3H)，7.31(t，2H，J＝7.6Hz)，7.17-7.22(m，2H)，7.00(d，1H，J＝16.4Hz)，5.30(AB q，2H，J＝38.4，15.2Hz)，3.51-3.58(m，1H)，3.34-3.42(m，1H)，3.03-3.19(m，2H)，2.85-2.93(m，1H)，2.43(m，3H)，1.92-1.99(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)，1.50-1.65(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C26H27N5O，426；实测值426。
实施例12：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
Figure A20048003000501331
实施例12A：2-(2-氯-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物以64％的产率从2-氯-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(参见Lee等，WO 9605177)制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，1H，J＝7.6Hz)，7.55(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.41(t，1H，J＝7.6Hz)，7.12(d，1H，J＝7.6Hz)，5.63(s，2H)，2.32(s，3H)，2.10(s，3H)。MS(ES)[m+H]计算值C14H12N3OCl，274，276；实测值274，276。
还从反应中以30％的产率得到较低极性的O-烷基化异构体。
实施例12：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以74％的产率从2-(2-氯-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.95(br s，3H)，7.81(d，1H，J＝7.6Hz)，7.61(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.09(d，1H，J＝7.6Hz)，5.26(AB q，2H，J＝45.2，15.2Hz)，3.29-3.42(m，2H)，2.91-3.08(m，2H)，2.71-2.80(m，1H)，2.19(m，3H)，1.89-1.96(m，1H)，1.83(s，3H)，1.72-1.81(m，1H)，1.46-1.61(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C19H23N5O，338；实测值338。
实施例13：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TEA盐
Figure A20048003000501342
实施例13A：2-氯-5-乙基-3H-嘧啶-4-酮
Figure A20048003000501343
利用类似于制备2-氯-5，6-二甲基-3H-嘧啶-4-酮(参见Lee，等，WO9605177)的方法，标题化合物以67％的产率从5-乙基-1H-嘧啶-2，4-二酮制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.21(br s，1H)，7.90(br s，1H)，2.39(q，2H，J＝7.6Hz)，1.08(t，3H，J＝7.6Hz)。
MS(ES)[m+H]计算值C6H7N2OCl，159，161；实测值159，161。
实施例13B：2-(2-氯-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物以20％的产率从2-氯-5-乙基-3H-嘧啶-4-酮制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.65(d，1H，J＝1.2Hz)，7.55(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，5.63(s，2H)，2.51(dq，2H，J＝7.6，1.2Hz)，1.20(dt，3H，J＝7.6，1.2Hz)。
MS(ES)[m+H]计算值C14H12N3OCl 274.276；实测值274.276。
还从反应中得到杂质级分：较低极性的O-烷基化的异构体，并以38％的产率得到较大极性的N3-烷基化的异构体。
实施例13：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TEA盐
Figure A20048003000501352
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以54％的产率从2-(2-氯-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.05(br s，3H)，7.81(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.69(s，1H)，7.61(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.44(t，1H，J＝7.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.6Hz)，5.26(AB q，2H，J＝48.0，15.2Hz)，3.29-3.42(m，2H)，2.91-3.08(m，2H)，2.75-2.84(m，1H)，2.25(q，2H，J＝7.2Hz)，1.89-1.96(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.46-1.61(m，2H)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)。
MS(ES)[m+H]计算值C19H23N5O，338；实测值338。
实施例14：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-碘-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
Figure A20048003000501361
根据实施例1的一般步骤，标题化合物从2，4-二氯-5-碘代嘧啶[13544-44-0]制备得到。
1H NMR(400MHz，MeOD)：δ8.27(s，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，5.34-5.46(AB q，J＝15.2Hz，2H)3.65-3.72(m，1H)，3.49-3.58(m，1H)，3.28-3.34(m，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.05-3.09(m，1H)，2.07-2.17(m，1H)，1.60-1.90(m，3H)。
MS(ES)[M+H]：436。
实施例15：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
Figure A20048003000501362
实施例15A：2，5-二氯-3H-嘧啶-4-酮
根据实施例1A的一般步骤，标题化合物以76％的产率从2，4，5-三氯嘧啶制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.40(br s，1H)，8.24(s，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C4H2N2OCl2，165，167；实测值165，167。
实施例15B：2-(2，5-二氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物以40％的产率从2，5-二氯-3H-嘧啶-4-酮制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00(s，1H)，7.73(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.59(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.16(d，1H，J＝7.6Hz)，5.69(s，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C12H7N3OCl2，280，282；实测值280，282。
还从反应中得到杂质级分：更低极性的O-烷基化的异构体以及以41％的产率得到更大极性的N3-烷基化异构体。
实施例15：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐
Figure A20048003000501372
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以55％的产率从2-(2，5-二氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.30(s，1H)，8.09(d，1H，J＝6.8Hz)，7.69(br s，3H)，7.64(dt，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.27(d，1H，J＝7.6Hz)，5.29(AB q，2H，J＝48.0，15.2Hz)，3.49-3.58(m，1H)，3.16-3.36(m，2H)，2.86-3.02(m，2H)，1.89-1.96(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.43-1.64(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C17H18N5OCl，344，346；实测值344，346。
实施例16：(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈
Figure A20048003000501381
标题化合物通过将实施例1与吡咯烷在150℃利用微波加热进行制备。粗产物利用HPLC进行纯化并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.71(d，J＝7.6Hz，1H)，7.60(t，J＝7.6，8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0，7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.6Hz，1H)，5.30(AB q，J＝15.6，24.0Hz，2H)，3.71-2.90(m，8H)，2.28-1.57(m，9H)。
MS(ES)[m+H]计算值C21H26N6O，379，22；实测值379.22。
实施例17：(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈
Figure A20048003000501382
实施例17A：2-溴甲基-5-氟-苄腈
将1(3.4g，25.2mmol)、NBS(4.63g，26mmol)和100mg AIBN的溶液在氮气气氛下回流2小时。冷却至室温后，去除溶剂，并将残留物经柱层析纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51-7.59(m，1H)，7.26-7.39(m，2H)，4.61(s，2H)。
实施例17B：2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈
Figure A20048003000501392
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物从17A和2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32-7.48(m，2H)，5.63(s，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C12H6ClF2N3O，282.02；实测值282.02。
实施例17：(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈
Figure A20048003000501393
根据实施例1的一般步骤，标题化合物从17B制备得到并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.85(d，J＝4Hz，1H)，7.37-7.59(m，3H)，5.40(AB q，J＝16.0，28.0Hz，2H)，3.47-3.64(m，2H)，2.91-3.25(m，3H)，1.57-1.91(m，4H)。
MS(ES)[m+H]计算值C17H17F2N5O，346.14；实测值346.14
实施例18：(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈
实施例18A：4-氟-2-甲基-苄腈
Figure A20048003000501402
将2(3.5g，18.5mmol)和CuCN(2g，22mmol)在DMF中的混合物回流过夜。冷却至室温后，将反应用水稀释并用己烷萃取。将萃取液在MgSO4上干燥并且然后去除溶剂。将残留物经柱层析纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.60(d，J＝5.6，8.8Hz，1H)，6.96-7.06(m，2H)，2.55(s，3H)。
实施例18B：2-溴甲基-4-氟-苄腈
Figure A20048003000501403
将18A(4.8g，25.4mmol)、NBS(4.5g，25.4mmol)和100mg AIBN在氮气气氛下回流2小时。冷却至室温后，去除溶剂，并将残留物经柱层析纯化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.68(d，J＝5.2，8.4Hz，1H)，7.28(d，J＝2.4，8.8Hz，1H)，7.10-7.6(m，1H)，4.60(s，2H)。
实施例18C：2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈
Figure A20048003000501411
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物从18B和2-氯-5-氟嘧啶-4(3H)-酮制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(d，J＝0.8Hz，1H)，7.73-7.78(m，1H)，7.13-7.20(m，1H)，6.88(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，5.66(s，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C12H6ClF2N3O，282.02；实测值282.02。
实施例18：(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈
Figure A20048003000501412
根据实施例1的一般步骤，标题化合物从18C制备得到并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.75-7.88(m，2H)，7.18-7.27(m，2H)，5.42(AB q，J＝15.2，31.6Hz，2H)，3.47-3.64(m，2H)，2.89-3.23(m，3H)，1.57-2.17(m，4H)。
MS(ES)[m+H]计算值C17H17F2N5O，346.14；实测值346.14。
实施例19：(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈
Figure A20048003000501421
根据实施例1的一般步骤，标题化合物从15A制备得到并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.01(s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，5.39(AB q，J＝14.8，24.0Hz，2H)，3.52-3.73(m，2H)，3.0-3.33(m，3H)，1.62-2.18(m，4H)。
MS(ES)[m+H]计算值C17H17ClFN5O，362.1；实测值362.11
实施例20：(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈
Figure A20048003000501422
实施例20A：2-((5-溴-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈
Figure A20048003000501423
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物从1A制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.15(s，1H)，7.71-7.77(m，1H)，7.12-7.19(m，1H)，6.88(dd，J＝2.4，4.8Hz，1H)，5.66(s，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C12H6BrClFN3O，341.94，343.93；实测值341.94，343.93。
实施例20：(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈
Figure A20048003000501431
根据实施例1的一般步骤，标题化合物从20A制备得到并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ8.13(s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，7.20-7.27(m，2H)，5.39(AB q，J＝14.2，26.6Hz，2H)，3.67-3.73(m，2H)，3.02-3.32(m，3H)，1.62-2.17(m，4H)。
MS(ES)[m+H]计算值C17H17BrFN5O，406.06，408.06；实测值406.06，408.06
实施例21：(R)-2-((2-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈
Figure A20048003000501432
根据实施例1的一般步骤，标题化合物从18A和(R)-3-氨基-3-甲基哌啶制备得到并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ7.86(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77-7.82(m，2H)，7.17-7.27(m，2H)，5.46(AB q，J＝15.2，98.4Hz，2H)，3.40-3.47(m，1H)，3.14-3.22(m，2H)，2.92-3.01(m，1H)，1.71-1.94(m，4H)，1.57-2.17。
MS(ES)[m+H]计算值C18H19F2N5O，360.16；实测值360.16。
实施例22：2-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈
实施例22A：2-溴甲基-噻吩-3-腈
Figure A20048003000501442
将2-甲基-噻吩-3-腈[参见Beaton等；Tetrahedron Lett.39，10，1998，1227-1230](1.36g，11mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.56g，14.4mmol)以及催化量的过氧化苯甲酰在苯(30mL)中在80℃搅拌2小时。将溶液用EtOAc稀释，用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。经硅胶层析纯化(10％ EtOAc/己烷)得到1.03g(46％)为白色固体的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.39(d，1H，J＝5.6Hz)，7.17(d，1H，J＝5.6Hz)，4.79(s，2H)。
实施例22B：2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-噻吩-3-腈
Figure A20048003000501443
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物以58％的产率从2-氯-5-溴-3H-嘧啶-4-酮(实施例1A)和2-溴甲基-噻吩-3-腈制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.10(s，1H)，7.40(d，1H，J＝5.6Hz)，7.21(d，1H，J＝5.6Hz)，5.74(s，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C10H5N3OSBrCl，330，332；实测值330，332。
实施例22：2-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈
Figure A20048003000501451
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以66％的产率从2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-噻吩-3-腈制备得到并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.18(s，1H)，8.00(br s，3H)，7.69(d，1H，J＝5.6Hz)，7.37(d，1H，J＝5.6Hz)，5.45(AB q，2H，J＝28.0，15.2Hz)，3.26-3.52(m，3H)，2.80-2.95(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，1.62-1.81(m，2H)，1.41-1.51(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C15H16N5OSBr，394，396；实测值394，396。
实施例23：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
根据实施例7a的一般步骤，标题化合物以51％的产率从3，3-二甲基-1-丁炔制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.89(s，1H)，7.82(d，1H，7.2Hz)，7.54(t，1H，J＝7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.2Hz)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，5.22(s，2H)，3.20-3.40(m，2H)，2.71-2.76(m，2H)，2.53-2.59(m，1H)，1.46-1.82(m，3H)，1.20(s，9H)，1.10-1.19(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C23H27N5O，390；实测值390。
实施例24：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
Figure A20048003000501461
将2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈(实施例1)(120mg，0.31mmol)和三丁基(1-丁炔基)锡(140μL，0.46mmol)在二_烷(5mL)中在用氮气充气过的烧瓶中搅拌。加入四(三苯基膦)钯(0)(54mg，0.046mmol)，并将溶液在96℃搅拌40小时。真空浓缩并经硅胶层析纯化(16％ MeOH/CHCl3)得到82mg(76％)为澄清油的标题化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.82(s，1H)，7.64(d，1H，7.6Hz)，7.53(t，1H，J＝7.6Hz)，7.36(t，1H，J＝7.6Hz)，7.16(d，1H，J＝7.6Hz)，5.30(s，2H)，3.40-3.48(m，1H)，3.21-3.30(m，1H)，2.78-2.89(m，2H)，2.58-2.66(m，1H)，1.91(s，3H)，1.85-1.93(m，1H)，1.52-1.74(m，2H)，1.18-1.27(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C20H21N5O，348；实测值348。
实施例25：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
根据实施例7a的一般步骤，标题化合物以66％的产率从炔丙醇制备得到。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.90(s，1H)，7.63(d，1H，7.6Hz)，7.52(t，1H，J＝7.6Hz)，7.36(t，1H，J＝7.6Hz)，7.19(d，1H，J＝7.6Hz)，5.28(s，2H)，4.24(s，2H)，3.48-3.54(m，1H)，3.31-3.38(m，1H)，2.78-2.89(m，2H)，2.61-2.69(m，1H)，1.85-1.93(m，1H)，1.52-1.74(m，2H)，1.19-1.28(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C20H21N5O2，364；实测值364。
实施例26：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
将2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈(实施例1)(80mg，0.21mmol)和三丁基锡氢化物(83μL，0.31mmol)在无水甲苯(5mL)中在氮气气氛下搅拌。加入四(三苯基膦)钯(0)(36mg，0.013mmol)以及催化量的AIBN，并将反应在108℃搅拌24小时。真空浓缩并经PrepHPLC纯化得到51.8mg(59％)的为TFA盐的标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(br s，3H)，7.71(d，1H，J＝6.4Hz)，7.63(d，1H，7.6Hz)，7.57(t，1H，J＝7.6Hz)，7.40(t，1H，J＝7.6Hz)，7.33(d，1H，J＝7.6Hz)，6.25(d，1H，J＝6.4Hz)，5.36(AB q，2H，J＝113.2，15.2Hz)，3.47-3.59(m，3H)，3.21-3.28(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.80-1.91(m，1H)，1.60-1.71(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C17H19N5O，310；实测值310。
实施例27：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
根据实施例24的一般步骤，标题化合物以56％的产率使用三丁基乙烯基锡制备得到并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.37(br s，3H)，7.78(s，1H)，7.62(d，1H，7.6Hz)，7.56(t，1H，J＝7.6Hz)，7.39(t，1H，J＝7.6Hz)，7.29(d，1H，J＝7.6Hz)，6.49(dd，1H，J＝30.4，11.6Hz)，6.03(d，1H，J＝17.6Hz)，5.37(AB q，2H，J＝100.8，14.8Hz)，5.33(d，1H，J＝11.6Hz)，3.47-3.59(m，3H)，3.16-3.26(m，2H)，1.95-2.05(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，1.60-1.71(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C19H21N5O，336；实测值336。
实施例28：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
Figure A20048003000501481
实施例28A：2-氯-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮
Figure A20048003000501482
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以8％的产率从2，4-二氯-5-甲氧基-嘧啶[参见Chesterfield等，J.Chem.Soc.，1950，4590-4594]制备得到。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.58(s，1H)，3.74(s，3H)。
MS(ES)[m+H]计算值C5H5N2O2Cl，161，163；实测值161，163。
实施例28B：2-(2-氯-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈
Figure A20048003000501483
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物以33％的产率从2-氯-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.71(d，1H，J＝7.2Hz)，7.55(t，1H，J＝7.2Hz)，7.42(t，1H，J＝7.2Hz)，7.34(s，1H)，7.12(d，1H，J＝7.2Hz)，5.66(s，2H)，3.89(s，3H)。
MS(ES)[m+H]计算值C13H10N3O2Cl，276，278；实测值276，278。
实施例28：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
Figure A20048003000501491
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以49％的产率从2-(2-氯-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈制备得到并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.71(d，1H，J＝7.2Hz)，7.59(t，1H，J＝7.2Hz)，7.47(s，1H)，7.42(t，1H，J＝7.2Hz)，7.19(d，1H，J＝7.2Hz)，5.46(s，2H)，3.79(s，3H)，3.31-3.40(m，1H)，3.02-3.21(m，2H)，2.72-2.85(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，1.61-1.82(m，2H)，1.38-1.48(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C18H21N5O2，340；实测值340。
实施例29：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-(1H-吡咯-3-基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
Figure A20048003000501492
按照实施例2中记载的步骤，标题化合物以71％的产率利用1-(三异丙基甲硅烷基)吡咯-3-硼酸进行制备，然后根据实施例7的步骤利用TBAF脱保护。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.09(s，1H)，7.71(d，1H，J＝7.2Hz)，7.58(t，1H，J＝7.2Hz)，7.36-7.47(m，2H)，7.14(d，1H，J＝7.2Hz)，6.74(d，1H，J＝4.4Hz)，6.47(d，1H，J＝4.4Hz)，5.50(s，2H)，3.36-3.42(m，1H)，3.00-3.18(m，2H)，2.72-2.88(m，2H)，1.92-2.02(m，1H)，1.61-1.82(m，2H)，1.29-1.39(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C21H22N6O，375；实测值375
实施例30：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
Figure A20048003000501501
实施例30A：2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮
Figure A20048003000501502
标题化合物以56％的产率从2，4-二氯-5-氟-嘧啶根据实施例1A的步骤进行制备。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.98(br s，1H)，8.14(d，1H，J＝3.2Hz)。
实施例30A还可以按照下述步骤进行制备。在氮气气氛在95℃下，将二甲基苯胺(195mL，1.54mol)加入到5-氟尿嘧啶(99.73g，0.77mol)在三氯氧磷(215mL，2.31mol)中的淤浆中。将反应混合物在该温度下搅拌3.5小时，冷却至室温，并且然后缓慢加入至搅拌的冰(200g)和6M HCl(200mL)的混合物中。将得到的淤浆用二氯甲烷萃取(2×400mL)并将合并的有机萃取物用DI水(4×275mL)洗涤，在MgSO4上干燥并减压浓缩得到111.77g(87％，98.1％HPLC分析的AUC)的为琥珀色油状的5-氟-2，4-二氯-嘧啶。在0℃，将1M的氢氧化钠的溶液(1.34L)缓慢加入至5-氟-2，4-二氯-嘧啶(111.77g，0.67mol)在THF(377mL)中的溶液中。在混合物在室温下搅拌30分钟后，通过缓慢加入1.0M HCl调节pH至6。将水溶液用乙酸乙酯(440mL)进行萃取以去除杂质，然后利用1.0M HCl调节pH至1。将酸性水溶液用乙酸乙酯(4×555mL)萃取并将合并的有机萃取物用盐水(111mL)洗涤，在MgSO4上干燥并在减压下浓缩得到88.35g(89％，99.2％HPLC分析的AUC)的为灰白色粉末的2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮。
实施例30B：2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈
Figure A20048003000501511
根据实施例1B的步骤，标题化合物以44％的产率从2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.59(td，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.15(d，1H，J＝7.6Hz)，5.67(s，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C12H7N3OFCl，264，266；实测值264，266。
还从反应中得到更低极性的O-烷基化异构体以及更大级分的N3-烷基化异构体的杂质级分。
实施例30B还可从5-氟-2-氯-3H-嘧啶-4-酮按照如下的方法制备得到。在氮气气氛下，向5-氟-2-氯-3H-嘧啶-4-酮(100.00g，0.67mol)在1∶1 DMF/DME(440mL)中的溶液中加入碘化钠(10g，67mmol)，并将得到的淤浆冷却至0℃。在保持内温≤12℃的情形下，用45分钟滴加1，1，3，3-四甲基胍(94mL，0.74mol)以形成均相的溶液。撤去冰浴以一次加入2-(溴甲基)苄腈(145g，0.74mol)在1∶1 DMF/DME(600mL)中的溶液并将反应混合物在70℃加热18小时。在线分析(HPLC分析)显示原料的完全消耗。将反应混合物冷却至30℃，并且然后加入MTBE(1.14L)和DI水(2.29L)以形成淤浆，将其在环境温度下搅拌1小时。过滤收集粗产物，并用MTBE(1.14L)洗涤。分离出滤液相并将有机层与滤饼合并，随后用DME(1.00L)再淤浆化。真空过滤去除不溶的杂质并用DME(500mL)洗涤。滤液浓缩得到潮湿的残留物，将其用2-丙醇(365mL)再淤浆化并真空过滤收集固体产物。去除残留的IPA后，将产物在乙酸乙酯(6体积)中在70℃再淤浆化，并在保持内温在68-70℃的情形下缓慢加入庚烷(6体积)。在加入庚烷结束的时候，不溶物质仍然可见。将混合物再搅拌10分钟，然后通过热真空过滤去除不溶的杂质。将滤液缓慢冷却至室温并进一步通过盐-冰浴冷却至约0℃。真空过滤收集结晶的产物并且然后在(6体积)乙醇中在50℃再淤浆，冷却至40℃，并真空过滤收集产物得到80.62g(45％，95.6％ HPLC分析的AUC)的为灰白色固体的2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。
实施例30：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
Figure A20048003000501521
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以68％的产率从2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈制备得到并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ7.99(d，1H，J＝0.8Hz)，7.85(d，1H，J＝7.2Hz)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.47(t，1H，J＝7.6Hz)，7.20(d，1H，J＝7.6Hz)，5.33(s，2H)，3.49-3.58(m，1H)，3.10-3.19(m，1H)，2.68-2.76(m，2H)，2.48-2.58(m，1H)，1.60-1.80(m，2H)，1.41-1.51(m，1H)，1.10-1.19(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C17H18N5OF，328；实测值328。
实施例30也可按照下述方法从2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈制备得到。将2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(80.62g，0.31mol)、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(58.00g，0.34mol)和碳酸钾(186g，1.35mol)在10％水的IPA(807mL)中在45℃加热1小时。冷却至室温后，加入乙酸异丙基酯(807mL)和2M HCl(807mL)。进行相分离后，将有机层用2.0MHCl(2×807mL)萃取。将含水萃取物合并，用乙酸异丙酯(807mL)洗涤，冷却至10℃并烧碱调节pH至13。将碱性的淤浆用乙酸异丙酯萃取(2×807mL)，并将合并的有机萃取物浓缩得到93.50g(93％，98.4％HPLC分析的AUC)为粘稠油的实施例30(93.49g，93％)。
酒石酸盐按照下述方法进行制备：在65℃，将L-酒石酸在5％水的IPA(3.00L)中的溶液加入至实施例30(93.00g，284mmol)在甲醇(982mL)中的溶液中。将混合物搅拌20分钟并且然后冷却至室温。将得到的沉淀通过真空过滤收集，用5％水的IPA溶液(2×560mL)洗涤，并在真空炉中在75℃干燥得到112.78g(77％，100％HPLC分析的AUC)为白色固体的盐。
实施例31：2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮
实施例31A：3-(2-溴-苄基)-2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物以11％的产率从2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮和2-溴苄基溴制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.82(d，1H，J＝1.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝7.6，1.2Hz)，7.17-7.30(m，2H)，6.78(d，1H，J＝7.6Hz)，5.52(s，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C11H7N2OFClBr，317，319；实测值317，319。
还从反应中得到更低极性的O-烷基化异构体以及更大级分的N3-烷基化异构体的杂质级分。
实施例31：2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮
Figure A20048003000501533
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以75％的产率从3-(2-溴-苄基)-2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮制备得到并以HCl盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.48(br s，3H)，8.00(d，1H，J＝1.2Hz)，7.61(d，1H，J＝7.6Hz)，7.31(t，1H，J＝7.6Hz)，7.21(t，1H，J＝7.6Hz)，7.00(d，1H，J＝7.6Hz)，5.14(AB q，2H，J＝35.6，15.6Hz)，3.42-3.53(m，1H)，3.16-3.26(m，1H)，2.95-3.06(m，2H)，2.62-2.72(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，1.67-1.76(m，1H)，1.39-1.59(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C16H18N4OFBr，381，383；实测值381，383。
实施例32：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
实施例32A：3-((E)-2-三丁基甲锡烷基-乙烯基)-吡啶
Figure A20048003000501542
将3-乙炔基-吡啶(1.03g，10mmol)和三丁基锡氢化物(3.2mL，12mmol)在干燥的THF(10mL)中与催化量的AIBN在50℃搅拌18小时。将溶液真空浓缩并经硅胶层析纯化(10％ EOAc/己烷)得到2.09g(53％)为澄清油的标题化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.61(s，1H)，8.45(d，1H，J＝3.2Hz)，7.75(d，1H，J＝7.6Hz)，7.25-7.29(m，1H)，6.93(AB q，2H，J＝57.2，19.6Hz)，1.49-1.59(m，6H)，1.28-1.39(m，6H)，0.87-1.00(m，15H)。
还从反应中得到0.91g(23％)的较小极性的3-((Z)-2-三丁基甲锡烷基-乙烯基)-吡啶。
1H NMR(400MHz，DMSO-dx6)：δ8.48-8.52(m，2H)，7.53-7.58(m，2H)，7.24-7.27(m，1H)，6.38(d，1H，J＝14.0Hz)，1.35-1.45(m，6H)，1.20-1.30(m，6H)，0.78-0.90(m，15H)。
实施例32：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
Figure A20048003000501551
根据实施例24的一般步骤，标题化合物以55％的产率从3-((E)-2-三丁基甲锡烷基-乙烯基)-吡啶制备得到。
1H NMR(400MHz，MeOD-d4)：δ8.53(d，1H，J＝1.6Hz)，8.32(d，1H，J＝4.8Hz)，8.04(s，1H)，7.92(d，1H，J＝7.6Hz)，7.70(d，1H，J＝7.6Hz)，7.50-7.61(m，2H)，7.31-7.47(m，2H)，7.24(d，1H，J＝7.6Hz)，7.00(d，1H，J＝16.4Hz)，5.41(s，2H)，3.51-3.58(m，1H)，3.29-3.37(m，1H)，2.81-2.99(m，2H)，2.70-2.78(m，1H)，1.90-1.99(m，1H)，1.62-1.79(m，2H)，1.26-1.36(m，1H)。
MS(ES)[m+H]计算值C24H24N6O，413；实测值413。
实施例33：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
实施例33A：2-(2-氯-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈
Figure A20048003000501553
根据实施例1B的一般步骤，标题化合物以49％的产率从2-氯-4-苯基-3H-嘧啶-4-酮[参见Elmoghayar等；Acta Chem.Scand.Ser.B，37，2，1983，109-114]制备得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H，J＝7.6Hz)，7.73(d，1H，J＝7.6Hz)，7.41-7.60(m，5H)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，6.92(s，1H)，5.69(s，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C18H12N3OCl，322，324；实测值322，324。
还从反应中得到更低极性的O-烷基化异构体的杂质级分。
实施例33：2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以72％的产率从2-(2-氯-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈制备得到，并以HCl盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.51(s，3H)，8.06-8.14(m，2H)，7.81(d，1H，J＝7.6Hz)，7.62(t，1H，J＝7.6Hz)，7.39-7.51(m，4H)，7.23(d，1H，J＝7.6Hz)，6.69(s，1H)，5.33(AB q，2H，J＝36.8，15.2Hz)，3.67-3.76(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.15-3.26(m，2H)，2.90-3.00(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.78-1.88(m，1H)，1.53-1.70(m，2H)。
MS(ES)[m+H]计算值C23H23N5O，386；实测值386。
实施例34：2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以87％的产率从2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(实施例30B)和(R)-3-甲基-哌啶-3-基胺制备出来，并以HCl盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.36(br s，3H)，8.01(d，1H，J＝1.6Hz)，7.83(d，1H，J＝7.6Hz)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.21(d，1H，J＝7.6Hz)，5.40(AB q，2H，J＝107.2，15.2Hz)，3.29-3.37(m，1H)，2.99-3.10(m，2H)，2.76-2.82(m，1H)，1.80-2.00(m，2H)，1.55-1.66(m，2H)，1.28(m，3H)。
MS(ES)[m+H]计算值C18H20N5OF，342；实测值342。
实施例35：2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈
根据实施例1的一般步骤，标题化合物以65％的产率从2-(2，5-二氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈(实施例15B)和(R)-3-甲基-哌啶-3-基胺制备出来，并以HCl盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.43(br s，3H)，8.09(s，1H)，7.80(d，1H，J＝7.6Hz)，7.64(t，1H，J＝7.6Hz)，7.45(t，1H，J＝7.6Hz)，7.22(d，1H，J＝7.6Hz)，5.39(AB q，2H，J＝98.0，14.8Hz)，3.39-3.47(m，1H)，3.01-3.15(m，2H)，2.80-2.90(m，1H)，1.81-2.00(m，2H)，1.56-1.66(m，2H)，1.30(m，3H)。
MS(ES)[m+H]计算值C18H20N5OCl，358，360；实测值358，360。
实施例36：(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-4-叔丁基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈
Figure A20048003000501581
向化合物36A(1.0g，5.9mmol)、溴(1.0g)和CuBr(1.01g，7.1mmol)在CHCl3(50mL)中的悬浮液中，用10分钟同时缓慢加入Br2(1.0g)和97％亚硝酸异戊酯(2.9g mL)的CHCl3(5mL)溶液。然后将混合物在回流搅拌2小时，用DCM稀释，用饱和的Na2SO3洗涤，在上Na2SO4干燥，浓缩并经层析纯化得到化合物36B。
按照实施例1B和实施例1的步骤，将化合物36B(200mg)分两步在DME-DMF(4∶1)中转化成实施例36并以TFA盐的形式分离出来。
1H NMR(400MHz，CDCl3-CD3OD 10∶1)δ7.68-7.74(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(t，J＝8.5Hz，2H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，5.57(q，J＝13.6Hz，2H)，4.80(d，J＝11.4Hz，1H)，4.40(d，J＝12.6Hz，1H)，3.29(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.02(t，J＝11.4Hz，1H)，2.16(d，J＝8.1Hz，1H)，1.80(d，J＝12.4Hz，1H)，1.53(d，J＝13.4Hz，2H)，1.41(s，9H)。
MS(ES)[m+H]计算值C21H27BrN5O，444；实测值444。
3.体外分析实施例
DPP-IV抑制剂的蛋白酶抑制活性可轻易地由本领域的普通技术人员测定，由于测量蛋白酶活性以及受试化合物的抑制合适的体外分析是公知的。可用来测量蛋白酶抑制活性以及选择性的分析实施例描述如下。
DPP-IV分析
在二甲基亚砜(DMSO)中配制不同浓度的测试化合物的溶液(≤10mM终浓度)并且然后稀释到分析缓冲液中，后者包括：20mM Tris，pH7.4；20mMKCl；以及0.1mg/mL BSA。将人DPP-IV(0.1nM终浓度)加入至稀释液中并在环境温度预孵育10分钟，然后用A-P-7-酰胺基-4-三氟甲基香豆素(AP-AFC；10μM终浓度)启动。反应混合物的总体积为10-100μL，取决于使用的分析模式(384或96孔板)。监测反应动力学5-10分钟(激发波长λ＝400nm；发射波长λ＝505nm)或在10分钟后测定终点。利用标准的数学模型，从酶进展曲线计算抑制常数(IC50)。
FAPα分析
在二甲基亚砜(DMSO)中配制不同浓度的测试化合物的溶液(≤10mM终浓度)并且然后稀释到分析缓冲液中，后者包括：20mM Tris，pH7.4；20mMKCl；以及0.1mg/mL BSA。将人FAPα(2nM终浓度)加入到稀释液中并在环境温度下预孵育10分钟，然后用A-P-7-酰胺基-4-三氟甲基香豆素(AP-AFC；40μM终浓度)启动反应。反应的总体积为10-100μL，取决于使用的分析模式(384或96孔板)。监测反应动力学5-10分钟(激发λ＝400nm；发射λ＝505nm)或在10分钟后测定终点。利用标准的数学模型从酶进展曲线计算抑制常数(IC50)。
PREP分析
在二甲基亚砜(DMSO)中配制不同浓度的测试化合物的溶液(≤10mM终浓度)并且然后稀释到分析缓冲液中，后者包括：20mM磷酸，pH7.4；0.5mMEDTA；0.5mM DTT；以及0.1mg/mL BSA。PREP(EC3.4.21.26，购自Flavobacterium meningosepticum；0.2nM终浓度)加入到稀释液中。将PREP和化合物在环境温度预孵育10分钟，然后用Z-G-P-AMC(10μM终浓度)启动反应。取决于使用的分析模式(384或96孔板)，反应混合物的总体积为10-100μL。监测反应动力学5-10分钟(激发λ＝375nm；发射λ＝460nm)或在10分钟后测定终点。利用标准的数学模型，从酶进展曲线计算抑制常数(IC50)。
类胰蛋白酶分析
在二甲基亚砜(DMSO)中配制多种浓度的受试化合物溶液(≤10mM终浓度)并且然后稀释到分析缓冲液中，后者包括：100mM Hepes，pH7.4；0.01％ Brij35；以及10％甘油。类胰蛋白酶(rhLungbeta；0.1nM终浓度)加入至稀释液中并与化合物在环境温度预孵育10分钟。用25μM Z-lys-SBzl和400μM DTNB启动酶反应。在Costar A/2 96孔板中，反应混合物的总容积为100μL。比色法(λ＝405nm)监测反应10分钟。利用标准的数学模型，从酶进展曲线计算抑制常数(IC50)。
根据上述的蛋白酶抑制分析，测试了本发明的化合物并观察到显示选择性的DPP-IV抑制活性。例如，发现本发明化合物抑制DPP-IV活性的浓度，比等量抑制FAPα蛋白酶活性需要的浓度至少低50倍。本发明的化合物作用于DPP-IV的表观抑制常数(Ki)的范围为10-9M至约10-5M。
对本领域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或范围可对本发明的化合物、组合物、试剂盒以及方法围进行多种修饰和变化。因此，本发明包含本发明的修饰和变化，只要其在附录的权利要求和其等同的范围之内。

Claims (183)

1.包括式I的化合物：
Figure A2004800300050002C1
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
Z选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7员环；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
2.包括式II的化合物：
Figure A2004800300050003C1
其中
n为0、1、2或3；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
Z选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7员环；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
3.包括式III的化合物：
Figure A2004800300050004C1
其中
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2或3；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
Z选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7员环；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
4.包括式IVa、IVb和IVc之一的化合物：
Figure A2004800300050005C1
其中
n为0、1、2或3；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
各T、U、V、W和Y独立地为氮或CR16，条件是T、U、V、W和Y中不多于两个为氮；
Z选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫代、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7员环；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；以及
各R16独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
5.包括式V的化合物：
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R1选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；以及
R9和R10各自独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代。
6.包括式VI的化合物：
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R9和R10独立地为氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
7.包括式VII的化合物：
Figure A2004800300050008C1
其中
n为0、1、2或3；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
R9和R10独立地为氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
8.包括式VIII的化合物：
其中
n为0、1、2或3；
m为0、1、2、3、4或5；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；以及
R9和R10独立地为氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代。
9.包括式IXa、IXb和IXc之一的化合物：
Figure A2004800300050010C1
其中
n为0、1、2或3；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
各T、U、V、W和Y独立地为氮或CR16，条件是T、U、V、W和Y中不多于两个为氮；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
各R16独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；以及
R9和R10独立地为氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或R9和R10一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代。
10.包括式X的化合物：
其中
p为0-10；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R1选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、氰基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；以及
各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
11.包括式XI的化合物：
Figure A2004800300050012C1
其中
p为0-10；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
12.包括式XII的化合物：
Figure A2004800300050013C1
其中
n为0、1、2或3；
p为0-10；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
13.包括式XIII的化合物：
Figure A2004800300050014C1
其中
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2或3；
p为0-10；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；以及
各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
14.包括式XIVa、XIVb和XIVc之一的化合物：
Figure A2004800300050015C1
其中
n为0、1、2或3；
p为0-10；
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
各T、U、V、W和Y独立地为氮或CR16，条件是T、U、V、W和Y中不多于两个为氮；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R5和R6各自独立地选自氢、被取代的或未被取代的(C1-10)烷基、被取代的或未被取代的(C1-10)烷氧基、氰基以及卤素，或其中R5和R6一起形成环；
各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；以及
各R16独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
15.包括式XV的化合物：
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
M是在R19和M连接的环之间提供0-6个原子隔离的基团；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
R19包括能与蛋白活性位点残基的羧酸侧链相互作用的碱性氮原子；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
16.权利要求15的化合物，其中M为R19和环之间提供0-4个原子隔离。
17.权利要求15的化合物，其中M为R19和环之间提供1-3个原子隔离。
18.权利要求15的化合物，其中M选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-。
19.根据权利要求15-18中任一项的化合物，其中R19选自伯、仲或叔胺、包括氮环原子的杂环烷基以及包括氮环原子的杂芳基。
20.根据权利要求15-18中任一项的化合物，其中R19选自其中至少一个取代基选自伯、仲或叔胺的被取代的或未被取代的3、4、5、6或7员环、包括氮环原子的杂环烷基和包括氮环原子的杂芳基。
21.根据权利要求15-18中任一项的化合物，其中R19的碱性氮原子与M连接的环原子之间被1-5个原子隔离。
22.根据权利要求15-18中任一项的化合物，其中R19的碱性氮原子形成伯、仲或叔胺的一部分。
23.根据权利要求15-18中任一项的化合物，其中R19选自包括氮环原子的杂环烷基或包括氮环原子的杂芳基。
24.权利要求15的化合物，其中-MR19选自：
Figure A2004800300050017C1
其中p为0-12且各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，条件是至少一个R8包括R19的碱性氮原子。
25.权利要求24的化合物，其中至少一个R8为伯、仲或叔胺。
26.权利要求24的化合物，其中至少一个R8为被取代的或未被取代的包括氮环原子的杂环烷基或被取代的或未被取代的包括氮环原子的杂芳基。
27.权利要求24的化合物，其中至少一个R8选自-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
28.权利要求15的化合物，其中-MR19选自：
其中r为0-13且各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，条件是至少一个R8包括R19的碱性氮原子。
29.权利要求28的化合物，其中至少一个R8为伯、仲或叔胺。
30.权利要求28的化合物，其中至少一个R8为被取代的或未被取代的包括氮环原子的杂环烷基或被取代的或未被取代的包括氮环原子的杂芳基。
31.权利要求28的化合物，其中至少一个R8选自-NH2、-NH(C1-5烷基)、-N(C1-5烷基)2、哌嗪、咪唑和吡啶。
32.根据权利要求15-31中任一项的化合物，其中L在X和环之间提供0-3个原子的隔离。
33.根据权利要求15-31中任一项的化合物，其中L在X和环之间提供0个原子的隔离。
34.根据权利要求15-31中任一项的化合物，其中X选自被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。
35.包括式的化合物XVI：
Figure A2004800300050019C1
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
Z′为离去基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基和杂二环芳基，各基团被取代或未被取代，
条件是(a)当-LX为苄基的时候，Z′不是烷基、烷硫基、NNH、NH2、H、H2N-C(O)-NH、氰基、烷氧基或TMSO以及(b)当-LX为烷基的时候，Z′不是卤素。
36.包括式XVII的化合物：
Figure A2004800300050019C2
其中
Q选自CO、SO、SO2和C＝NR4；
Z′为离去基；
R2和R3各自独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烯基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代；
R4选自氢、(C1-10)烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基、杂二环芳基，各基团被取代或未被取代；
L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团；以及
X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
37-根据权利要求35和36中任一项的化合物，其中Z′选自卤素、硝基、叠氮基、苯基亚砜基、芳氧基、烷氧基、烷基磺酸酯和芳基磺酸酯。
38.根据权利要求35和36中任一项的化合物，其中Z′选自卤素、硫代、羟基、对甲苯基磺酰氧基和甲基磺酰氧基。
39.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L在X和环之间提供0-3个原子的隔离。
40.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L在X和环之间提供1-3个原子的隔离。
41.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L是在X和L连接的环之间提供1、2或3个原子的隔离的连接基，其中提供隔离的连接基原子选自碳、氧、氮和硫。
42.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L是在X和L连接的环之间提供1、2或3个原子的隔离的连接基，并且提供隔离的L的1、2或3个原子包括碳原子。
43.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L是在X和L连接的环之间提供1、2或3个原子的隔离的连接基，并且提供隔离的L的1、2或3个原子选自由至少一个氧或至少一个氮原子组成的连接基。
44.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L是在X和环之间提供1个原子的隔离。
45.权利要求44的化合物，其中1个原子的隔离由选自C、N、O和S的原子提供。
46.权利要求44的化合物，其中1个原子的隔离由碳原子提供。
47.权利要求44的化合物，其中1个原子的隔离由氧原子提供。
48.权利要求44的化合物，其中1个原子的隔离由氮原子提供。
49.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L为羰基。
50.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L是在X和L连接的环之间提供0-6个原子隔离的连接基团，条件是L不是-NH-或-N＝CH-。
51.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
52.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L选自-CH2-、-CHR12-、-C(R12)(R12’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NH)-、-C(NR12)-、-O-、-N(H)-、-N(R12)-和-S-，其中R12和R12’各自独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代，或者其中或者R12和R12’一起形成5、6或7员环，各基团被取代或未被取代。
53.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L选自-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH-2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-。
54.根据权利要求1、6、11和35-38中任一项的化合物，其中L选自-CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-和-CH2CH2C(O)-。
55.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C4-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
56.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X选自环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基和杂二环芳基，各基团被取代或未被取代。
57.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X为被取代的或未被取代的环烷基或杂环烷基。
58.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X为被取代的或未被取代的(C3-7)环烷基。
59.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X为被取代的或未被取代的(C3-7)杂环烷基。
60.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X为被取代的或未被取代的芳基或杂芳基。
61.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X为被取代的或未被取代的苯基。
62.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X为被取代的或未被取代的杂芳基。
63.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X在环的2或3位具有非氢取代基的环。
64.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X在环的2或3位具有非氢取代基，其中非氢取代基选自(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、氰基、硝基、卤素、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
65.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X选自(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羟基)苯基、(3-羟基)苯基、(2-链烯基)苯基、(3-链烯基)苯基、(2-炔基)苯基、(3-炔基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-酰胺基)苯基、(3-酰胺基)苯基、(2-氨基磺酰基)苯基、(3-氨基磺酰基)苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨基甲基)苯基、(3-氨基甲基)苯基、(2-氨基)苯基、(3-氨基)苯基、(2-羟基甲基)苯基、(3-羟基甲基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、(3-CONH(C1-7)烷基)苯基、(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、(3-CO2(C1-7)烷基)苯基、-NH2、-OH、-(C3-7)烷基、-亚烷基、-亚烯基、-CCH、-(C3-7)环烷基和-芳基，各基团被取代或未被取代。
66.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X选自：
Figure A2004800300050023C1
其中
A为S、O或NR21；
B为CR20或N；
R20独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、硫代、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、亚氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚磺酰基；以及
R21独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、亚氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚磺酰基。
67.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X选自：
Figure A2004800300050024C1
其中
t为0、1、2或3；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
68.根据权利要求1、2、6、7、11、12和35-53中任一项的化合物，其中X选自：
其中
t为0、1、2或3；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
69.权利要求68的化合物，其中R7独立地选自-氰基、-甲氧基、-硝基、-羧基、-氨基磺酰基、-四唑基、-氨基甲基、-羟基甲基、-苯基、-卤素、-CONH2、-CONH(C1-7)烷基、-CO2(C1-7)烷基、-NH2、-OH、-(C1-5)烷基、-链烯基、-炔基、-CCH、(C1-5)环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，各基团被取代或未被取代。
70.根据权利要求1、6、11、12和35-69中任一项的化合物，其中-LX为-OR11，其中R11选自被取代的或未被取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基和杂二环芳基。
71.根据权利要求1、6、11、12和35-69中任一项的化合物，其中-LX选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(3-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(3-炔基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(3-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(3-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(3-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基和-CH2-芳基，各基团被取代或未被取代。
72.根据权利要求1、6、11、12和35-71中任一项的化合物，其中-LX选自-(C1)烷基-芳基、-(C1)烷基-二环芳基、-氨基芳基、-氨基杂芳基、-氨基二环芳基、-氨基杂二环芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-二环芳基、-O-杂二环芳基、-(S)-芳基、-(S)-杂芳基、-(S)-二环芳基、-S-杂二环芳基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-二环芳基、-C(O)-杂二环芳基、-C(S)-芳基、-C(S)-杂芳基、-C(S)-二环芳基、-C(S)-杂二环芳基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-二环芳基、-SO2-杂二环芳基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-二环芳基、-SO2-杂二环芳基、-C(NR13)-芳基、-C(NR13)-杂芳基、-C(NR13)-二环芳基、-C(NR13)-杂二环芳基，各基团被取代或未被取代其中R13选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、磺酰基、亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
73.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基和杂(C8-12)二环芳基，各基团被取代或未被取代。
74.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z为被取代的或未被取代的3、4、5、6或7员环。
75.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z为被取代的或未被取代的3、4、5、6或7员环烷基。
76.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z为被取代的或未被取代的4、5、6或7员杂环烷基。
77.权利要求76的化合物，其中Z在环中包括O、N(O)、N、S、SO、SO2或羰基。
78.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z为被取代的或未被取代的芳基。
79.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z为被取代的或未被取代的苯基。
80.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z为被取代的或未被取代的杂芳基。
81.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z为-NR9R10，其中R9和R10一起为-(CH2)4-6，被或不被一个O、S、SO、SO2羰基、N(O)、NH、N-(芳基)、N-(芳基(C1-5)烷基)、N-(羧基(C1-5)烷基)或N-(C1-2)烷基)中断，各基团被取代或未被取代。
82.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z为-NR9R10，其中R9选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、(C9-12)二环芳基，各基团被取代或未被取代，和杂(C8-12)二环芳基，并且R10选自氢以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基。
83.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z为-NR9R10，其中R9和R10一起形成被取代的或未被取代的5、6或7员杂环烷基、杂芳基或杂二环芳基。
84.权利要求83的化合物，其中R9和R10一起形成吡咯、吡唑、三唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、哌啶、哌嗪、吡咯烷、高哌嗪、氮杂环丁烷和六氢氮杂庚因，各基团被取代或未被取代。
85.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z选自：
其中p为0-12且各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
86.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z选自
其中r为0-13且各R8独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、氰基、硝基、羟基、烷基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、烷氧基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
87.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z选自(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，各基团被取代或未被取代。
88.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z为被取代的或未被取代的杂芳基，所述的杂芳基选自呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、三唑、异_唑、_唑、噻唑、异噻唑、_二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、咪唑、苯并咪唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、肉啉、喹唑啉、1，5-二氮杂萘、吡啶并吡啶、喹喔啉、2，3-二氮杂萘以及苯并噻唑，各基团被取代或未被取代。
89.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z选自3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团被取代或未被取代。
90.根据权利要求1、2、3、4和39-72中任一项的化合物，其中Z选自卤素、硫代、羟基。
91.根据权利要求5和10中任一项的化合物，其中R1选自
Figure A2004800300050028C1
其中
A为S、O或NR21；
B为CR20或N；
R20独立地选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、硫代、氰基、CF3、硝基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、亚氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚磺酰基；以及
R21独立地选自氢、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、亚氨基、羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚磺酰基。
92.根据权利要求5和10中任一项的化合物，其中R1选自：
其中
t为0、1、2或3；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
93.根据权利要求5和10中任一项的化合物，其中R1选自：
Figure A2004800300050029C1
其中
t为0、1、2或3；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
94.根据权利要求2-4、7-9、12-14和39-93中任一项的化合物，其中R5和R6一起形成环。
95.根据权利要求2-4、7-9、12-14和39-93中任一项的化合物，其中R5和R6中至少一个为被取代的或未被取代的-(C1-8)亚烷基R17，其中R17选自(C3-12)环烷基、杂(C4-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、(C9-12)二环烷基、杂(C9-12)二环烷基、(C9-12)二环芳基和杂(C8-12)二环芳基，各基团被取代或未被取代。
96.根据权利要求2-4、7-9、12-14和39-93中任一项的化合物，其中R5和R6中至少一个任选被1～3个选自下列基团的取代基取代：(C1-6)烷基、氰基、卤素、硝基、卤代的(C1-6)烷基、-NR18R18、-NR18C(O)OR18、-NR18C(O)NR18R18、-NR18C(NR18)NR18R18、-OR18、-SR18、-C(O)OR18、-C(O)NR18R18、-S(O)2NR18R18、-P(O)(OR18)OR18、-OP(O)(OR18)OR18、-NR18C(O)R18、-S(O)R18、-S(O)2R18、-(C1-8)亚烷基C(O)R18、-(C1-8)亚烷基NR18R18-(C1-8)亚烷基NR18C(O)OR18、-(C1-8)亚烷基NR18C(O)NR18R18、-(C1-8)亚烷基NR18C(NR18)NR18R18、-(C1-8)亚烷基OR18、-(C1-8)亚烷基SR18、-(C1-8)亚烷基C(O)OR18、-(C1-8)亚烷基C(O)NR18R18、-(C1-8)亚烷基S(O)2NR18R18、-(C1-8)亚烷基P(O)(OR18)OR18、-(C1-8)亚烷基OP(O)(OR18)OR18、-(C1-8)亚烷基NR18C(O)R18、-(C1-8)亚烷基S(O)R18、-(C1-8)亚烷基S(O)2R18和-(C1-8)亚烷基C(O)R18，其中各R18取代基独立地选自氢以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基。
97.根据权利要求2-4、7-9、12-14和39-93中任一项的化合物，其中R5和R6中至少一个任选被1～3个选自下列基团的取代基取代：-NH2、-NHC(NH)NH2、-OH、-SH、-C(O)OH和-C(O)NH2。
98.根据权利要求2-4、7-9、12-14和39-93中任一项的化合物，其中R5和R6为氢。
99.权利要求98的化合物，其中n为1或2。
100.根据权利要求3、8、13和39-99中任一项的化合物，其中R5和R6为氢并且各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、(C1-10)烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环烷基、氨基、硫代、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
101.根据权利要求3、8、13和39-99中任一项的化合物，其中R5和R6为氢并且两个R7一起形成被取代的或未被取代的稠合的或桥连的环。
102.根据权利要求3、8、13和39-99中任一项的化合物，其中R5和R6为氢，n为1以及R7为2-氰基。
103.根据权利要求3、8、13和39-99中任一项的化合物，其中：
n为1、2或3；
R5和R6为氢；以及
各R7独立地选自卤素、全卤代(C1-10)烷基、CF3、杂芳基、芳氧基、杂芳氧基、氰基、硝基、羟基、烷氧基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
104.根据权利要求3、8、13和39-99中任一项的化合物，其中R5和R6为氢并且R7为2-氰基。
105.根据权利要求3、8、13和39-99中任一项的化合物，其中两个R7一起形成被取代的或未被取代的稠合的环。
106.根据权利要求3、8、13和39-99中任一项的化合物，其中两个R7一起形成被取代的或未被取代的桥连的环。
107.根据权利要求2、3、4和39-106中任一项的化合物，其中：
n为1或2；
Z选自烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚氨基、磺酰基和亚磺酰基，以及被取代的或未被取代的4、5、6或7员环；以及
R5和R6为氢。
108.根据权利要求1-107中任一项的化合物，其中Q选自CO、SO和SO2。
109.根据权利要求1-107中任一项的化合物，其中Q选自CO和SO2。
110.根据权利要求1-107中任一项的化合物，其中Q为C＝NR4且R4选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基和杂二环芳基，各基团被取代或未被取代。
111.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个为氢。
112.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基和-N(C1-3-烷基)2，各基团被取代或未被取代。
113.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自氢、卤素、全卤代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫代、(C1-10)烷基、(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基、杂(C8-12)二环芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基、炔基、羰基、亚胺基、磺酰基和亚磺酰基，各基团被取代或未被取代。
114.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自(C2-10)链烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)链烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)链烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺酰基(C1-3)链烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚磺酰基(C1-3)链烯基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚胺基(C1-3)链烯基；芳基(C1-5)链烯基；以及杂芳基(C1-5)链烯基，各基团被取代或未被取代。
115.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自(C2-10)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺酰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚磺酰基(C1-3)炔基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚胺基(C1-3)炔基；芳基(C1-5)炔基；以及杂芳基(C1-5)炔基，各基团被取代或未被取代。
116.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个为被取代的或未被取代的(C3-7)环烷基。
117.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个为被取代的或未被取代的(C3-7)杂环烷基。
118.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个为被取代的或未被取代的芳基。
119.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个为被取代的或未被取代的苯基。
120.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自2-氟苯基、4-氟苯乙烯基、2-甲氧基苯基、吡咯烷-1-基、咪唑基和3-呋喃基，各基团被取代或未被取代。
121.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个为被取代的或未被取代的杂芳基。
122.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自氢、氰基、-CF3或羟基。
123.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自I、Br、Cl和F。
124.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个为-OR13，其中R13选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、二环芳基和杂二环芳基，各基团被取代或未被取代。
125.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个为羰基。
126.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自醛、酸、酰胺和酯。
127.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基以及吗啉-4-基羰基，各基团被取代或未被取代。
128.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自-SH、-SCH3和-S(C1-3)烷基，各基团被取代或未被取代。
129.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个为-NR14R15，其中R14选自(C3-12)环烷基、杂(C3-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂(C5-12)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C8-12)二环芳基，各基团被取代或未被取代，并且R15选自氢以及被取代的或未被取代的(C1-8)烷基；并且其中R14和R15一起为未被取代的或被取代的任选被一个O、S、NH或-N(C1-3)烷基中断的-(CH2)4-5-。
130.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基羰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基硫代羰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基磺酰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚磺酰基(C1-3)烷基；氨基、(C1-10)烷基或烷氧基亚胺基(C1-3)烷基；芳基(C1-5)烷基；以及杂芳基(C1-5)烷基，各基团未被取代或被取代。
131.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个选自1，2-二氢-2-氧代-吡啶基-、1，4-二氢-4-氧代-吡啶基-、2，3-二氢-3-氧代-哒嗪基-、1，2，3，6-四氢-3，6-二氧代-哒嗪基-、1，2-二氢-2-氧代-嘧啶基-、3，4-二氢-4-氧代-嘧啶基-、1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-嘧啶基-、1，2-二氢-2-氧代-吡嗪基、1，2，3，4-四氢-2，3-二氧代-吡嗪基-、2，3-二氢-2-氧代-吲哚基-、2，3-二氢苯并呋喃基-、2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑基-、2，3-二氢-2-氧代-苯并_唑基-、1，2-二氢-2-氧代-喹啉基-、1，4-二氢-4-氧代-喹啉基-、1，2-二氢-1-氧代-异-喹啉基-、1，4-二氢-4-氧代-肉啉基-、1，2-二氢-2-氧代-喹唑啉基-、1，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基-、1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代-喹唑啉基-、1，2-二氢-2-氧代-喹喔啉基-、1，2，3，4-四氢-2，3-二氧代-喹喔啉基-、1，2-二氢-1-氧代-1，5-二氮杂萘基-、1，2，3，4-四氢-1，4-二氧代-1，5-二氮杂萘基-、苯并二氢吡喃基-、香豆素基-、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基-和3，4-二氢-3-氧代-2H-苯并[1，4]_嗪基-，各基团未被取代或被取代。
132.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3中至少一个不为氢。
133.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2和R3二者都不为氢。
134.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2选自2-氟苯基、苯乙烯基、4-氟苯乙烯基、2-甲氧基苯基、吡咯烷-1-基、咪唑基和3-呋喃基，各基团未被取代或被取代，并且R3选自氢、(C1-10)烷基和芳基，各基团未被取代或被取代。
135.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2选自氢、羧基、氰基、硝基、溴、氟、氯、碘、-CF3、-CH3和羟基，并且R3选自氢、(C1-10)烷基和芳基，各基团未被取代或被取代。
136.根据权利要求1-110中任一项的化合物，其中R2选自氢、羧基、氰基、硝基、溴、氟、氯、碘、-CF3、-CH3和羟基，并且R3选自氢、(C3-7)环烷基和芳基，各基团未被取代或被取代。
137.根据权利要求1、2、3、4和39-136中任一项的化合物，其中：
R2或者R3选自-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC1-3-烷基和-N(C1-3-烷基)2，各基团未被取代或被取代；以及
Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊基、3-氨基甲基环戊基、3-氨基甲基环己基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
138.根据权利要求5、10和108-136中任一项的化合物，其中：
Q为CO；以及
R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(2-酰胺基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基和-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代。
139.根据权利要求5、10和108-136中任一项的化合物，其中：
Q为CO；以及
Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊基、3-氨基甲基环戊基、3-氨基甲基环己基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
140.根据权利要求5、10和108-136中任一项的化合物，其中：
Q为SO；以及
R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基和-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代。
141.根据权利要求1、2、3、4和39-136中任一项的化合物，其中：
Q为SO；以及
Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
142.根据权利要求5、10和108-136中任一项的化合物，其中：
Q为SO2；以及
R1选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基和-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代。
143.根据权利要求1、2、3、4和39-136中任一项的化合物，其中：
Q为SO2；以及
Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团未被取代或被取代。
144.权利要求1的化合物，其中：
Q为CO；
-L-X一起选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基以及-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代；以及
Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基、各基团未被取代或被取代。
145.权利要求1的化合物，其中：
Q为SO；
-L-X一起选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基和-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代；以及
Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团被取代或未被取代。
146.权利要求1的化合物，其中：
Q为SO2；
-L-X一起选自-(CH2)-(2-氰基)苯基、-(CH2)-(3-氰基)苯基、-(CH2)-(2-羟基)苯基、-(CH2)-(3-羟基)苯基、-(CH2)-(2-链烯基)苯基、-(CH2)-(2-炔基)苯基、-(CH2)-(2-甲氧基)苯基、-(CH2)-(3-甲氧基)苯基、-(CH2)-(2-硝基)苯基、-(CH2)-(3-硝基)苯基、-(CH2)-(2-羧基)苯基、-(CH2)-(3-羧基)苯基、-(CH2)-(3-酰胺基)苯基、-(CH2)-(2-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(3-氨基磺酰基)苯基、-(CH2)-(2-四唑基)苯基、-(CH2)-(3-四唑基)苯基、-(CH2)-(2-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(3-氨基甲基)苯基、-(CH2)-(2-氨基)苯基、-(CH2)-(3-氨基)苯基、-(CH2)-(2-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(3-羟基甲基)苯基、-(CH2)-(2-苯基)苯基、-(CH2)-(3-苯基)苯基、-(CH2)-(2-卤代)苯基、-(CH2)-(3-卤代)苯基、-(CH2)-(2-CONH2)苯基、-(CH2)-(2-CONH(C1-7)烷基)苯基、-(CH2)-(2-CO2(C1-7)烷基)苯基、-CH2-NH2、-CH2-OH、-CH2-(C3-7)烷基、-CH2-亚烷基、-CH2-亚烯基、-CH2-CCH、-CH2-(C3-7)环烷基、-CH2-芳基、-CH2-杂芳基以及-CH2-杂环烷基，各基团被取代或未被取代；以及
Z选自3-氨基-哌啶基-1-基、3-氨基甲基-吡咯烷-1-基、2-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基氮杂环丁-1-基、3-氨基-3-甲基哌啶-1-基、3-氨基环戊-1-基、3-氨基甲基环戊-1-基、3-氨基甲基环己-1-基、3-氨基六氢氮杂庚英-1-基、3-氨基-环己-1-基、哌嗪-1-基、高哌嗪-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和R-3-氨基哌啶-1-基，各基团被取代或未被取代。
147.化合物，选自：
5-溴-2-氯-3H-嘧啶-4-酮；
5-溴-2-氯-6-甲基-3H-嘧啶-4-酮；
2-氯-5-乙基-3H-嘧啶-4-酮；
2，5-二氯-3H-嘧啶-4-酮；
2-氯-5-甲氧基-3H-嘧啶-4-酮；以及
2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮。
148.化合物，选自：
2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-[2-(3-氨基-哌啶-1-基)-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-(5-溴-2-氯-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-(2-氯-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-(2-氯-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-(2，5-二氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈；
2-((5-氟-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
2-((5-溴-2-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
2-(5-溴-2-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-噻吩-3-腈；
2-(2-氯-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
2-(2-氯-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈；
3-(2-溴-苄基)-2-氯-5-氟-3H-嘧啶-4-酮；以及
2-(2-氯-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基)-苄腈。
149.化合物，选自：
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-氟-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-{2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-[2-反式-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-反式-苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-碘-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-(1H-吡咯-3-基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；以及
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-4-叔丁基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈。
150.化合物，选自：
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；以及
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈。
151.权利要求1-150中任一项的化合物，其中所述的化合物为可药用盐的形式。
152.权利要求151的化合物，其中所述的化合物为选自TFA盐、酒石酸盐和HCl盐的可药用盐的形式。
153.化合物，选自：
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-氟-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-{2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-[2-反式-(4-氟-苯基)-乙烯基]-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基}-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基-苯基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-呋喃-3-基-4-甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4-甲基-6-氧代-5-反式-苯乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-4，5-二甲基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-碘-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-6-氧代-5-(吡咯烷-1-基)嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-5-氟苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA盐；
(R)-2-((2-(3-氨基-3-甲基哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)-4-氟苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-嘧啶-1-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-噻吩-3-腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3，3-二甲基-丁-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-丙-1-炔基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-(3-羟基-丙-1-炔基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-乙烯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-甲氧基-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-(1h-吡咯-3-基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，TFA盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，酒石酸盐；
2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-3-(2-溴-苄基)-5-氟-3H-嘧啶-4-酮，HCl盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-5-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-6-氧代-4-苯基-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl盐；
2-[2-(3-(R)-氨基-3-甲基-哌啶-1-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-1-基甲基]-苄腈，HCl盐；以及
(R)-2-((2-(3-氨基哌啶-1-基)-5-溴-4-叔丁基-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)甲基)苄腈，TFA盐。
154.根据权利要求1-153中任一项的化合物，其中所述的化合物以立体异构体的混合物的形式存在。
155.根据权利要求1-153中任一项的化合物，其中所述的化合物包括单一的立体异构体。
156.一种药物组合物，包括作为活性成分的根据权利要求1-155中任一项的化合物。
157.根据权利要求156的药物组合物，其中所述的组合物为适于口服给药的固体制剂。
158.根据权利要求156的药物组合物，其中所述的组合物为片剂。
159.根据权利要求156的药物组合物，其中所述的组合物为适于口服给药的液体制剂。
160.根据权利要求156的药物组合物，其中所述的组合物为适于肠胃外给药的液体制剂。
161.一种药物组合物，包括根据权利要求1-155中任一项的化合物，其中所述的组合物适于通过选自口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮肤、舌下、肌肉内、直肠、经口含化、鼻内、脂质体、经吸入、阴道、眼内、通过局部递送、皮下、脂肪内、关节内和鞘内的途径进行给药。
162.一种试剂盒，包括：
权利要求1-155中任一项的化合物；以及
使用说明，包括一或多种选自适于给药化合物的疾病状态、化合物的保存信息、给药信息和/或有关如何给药化合物的信息。
163.权利要求162的试剂盒，其中所述的试剂盒包括多剂量形式的化合物。
164.一种制品，包括：
权利要求1-155中任一项的化合物；以及
包装材料。
165.权利要求164的制品，其中包装材料包括用于放置化合物的容器。
166.权利要求165的制品，其中容器包括标示给药化合物的疾病状态、保存信息、给药信息和/或有关如何给药组合物的中一或多种信息的标签。
167.权利要求164的制品，其中制品包括多剂量形式的化合物。
168.一种抑制DPP-IV的方法，包括：
将DPP-IV与权利要求1-155中任一项的化合物的接触。
169.一种抑制DPP-IV的方法，包括：
使权利要求1-155中任一项的化合物存在于患者内以体内抑制DPP-IV。
170.一种抑制DPP-IV的方法，包括：
对患者给药在体内转化成第二种化合物的第一种化合物，其中第二种化合物体内抑制DPP-IV，第二种化合物为权利要求1-155中任一项的化合物。
171.一种治疗方法，包括：
对患者给药权利要求1-155中任一项的化合物。
172.一种治疗DPP-IV具有促进疾病状态的病理和/或症状的活性的疾病状态的方法，所述的方法包括以对疾病状态治疗有效量使权利要求1-155中任一项的化合物存在于患者体内。
173.权利要求172的方法，其中所述的疾病为I型或II型糖尿病。
174.一种治疗需要该治疗的患者体内的癌症的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的权利要求1-155中任一项的化合物。
175.权利要求174的方法，其中治疗的癌症为结肠直肠、前列腺、乳腺、甲状腺、皮肤、肺或头和颈癌。
176.一种治疗需要该治疗的患者体内的自体免疫疾病的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的根据权利要求1-155中任一项的化合物。
177.权利要求176的方法，其中自体免疫疾病选自类风湿性关节炎、牛皮癣和多发性硬化症。
178.一种治疗需要该治疗的患者体内以淋巴细胞或造血细胞活性或浓度不足的为特征的病症的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的权利要求1-155中任一项的化合物。
179.权利要求178的方法，其中所述的病症为化学疗法或放射疗法的副作用。
180.权利要求178的方法，其中所述的病症为肾衰竭的结果。
181.权利要求178的方法，其中所述的病症为骨髓疾病的结果。
182.一种治疗需要该治疗的患者体内HIV感染的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的权利要求1-155中任一项的化合物。
183.一种治疗需要该治疗的患者体内以免疫缺陷症状为特征的病症的方法，包括对所述的患者给药治疗有效量的权利要求1-155中任一项的化合物。
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