CN1871003B - 3-(4-氨基-1-氧代-1,3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的多晶型物 - Google Patents

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Abstract

公开了3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物。还公开了含有这种多晶型物的组合物，制备这种多晶型物的方法以及其使用方法。

Description

3-(4-氨基-1-氧代-1,3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2,6-二酮的多晶型物
本申请要求2003年9月4日提交的美国临时申请60/499,723的利益，该申请的内容在此完整纳入本文作为参考。 
1.发明领域 
本发明涉及3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物，含有这种多晶型物的组合物，制备这种多晶型物的方法以及使用它们治疗疾病和病症，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌症的方法。 
2.发明背景 
许多化合物可以以不同晶型或多晶型物的形式存在，它们具有不同的物理、化学和光谱特性。例如，化合物的某些多晶型物相比于其它多晶型物可能更易溶于特定溶剂、可能更加容易流动，或者可能更易被压缩。参见，例如，P.DiMartino等，J.Thermal Anal.，48：447-458(1997)。对于药物而言，某些固体形式相比于其它形式更易被生物利用，而其它形式在某些制备、储存和生物条件下可能更加稳定。从管理立场考虑，这点特别重要，因为只有当药物满足严格的纯度和特征标准时它们才能被诸如美国食品药品局(U.S.Food andDrug Administration)等机构批准。实际上，化合物的一种具有一定稳定性和物理化学(包括光谱)性质的多晶型物得到管理机构的批准通常并不意味着这种化合物的其它多晶型物也会得到批准。 
在制药领域公知一种化合物的多晶型物会影响诸如该化合物的溶解度、稳定性、流动性、分级性(fractability)和压缩性，以及含有该化合物的药物产品的安全性和有效性。参见，例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries，2000，53。因此，发现药物的新多晶型物可提供许多好处。 
同为Muller等的美国专利No.5,635,517和6,281,230公开了用来治疗和预防许多疾病和病症，包括但不限于炎性疾病、自身免疫疾病和癌症的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的新型多晶型物可进一步开发成治疗这些慢性疾病的制剂，并产生大量的制剂、制备和治疗益处。 
3.发明概述 
本发明包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物。在某些方面，本发明提供了在此定义为形式A、B、C、D、E、F、G和H的所述化合物的多晶型物。本发明还包括这些形式的混合物。在进一步的实施方案中，本发明提供了制备、分离和定性该多晶型物的方法。 
本发明还提供了含有3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物的药物组合物和单一单位剂型。本发明进一步提供了治疗或预防多种疾病和病症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗或预防的患者治疗有效量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物。 
4.附图的简要说明 
参考附图可理解本发明的具体方面： 
图1提供了形式A的典型X射线粉末衍射(XRPD)图； 
图2提供了形式A的典型IR光谱； 
图3提供了形式A的典型拉曼光谱； 
图4提供了形式A的典型热重量分析(TGA)曲线和典型差示扫描量热计(DSC)热分析图； 
图5提供了形式A的典型水分吸附/解吸附等温线； 
图6提供了形式B的典型XRPD图； 
图7提供了形式B的典型IR光谱； 
图8提供了形式B的典型拉曼光谱； 
图9提供了形式B的典型TGA曲线和典型DSC热分析图； 
图10提供了形式B的典型TG-IR结果； 
图11提供了形式B的典型水分吸附/解吸附等温线； 
图12提供了形式C的典型XRPD图； 
图13提供了形式C的典型IR光谱； 
图14提供了形式C的典型拉曼光谱； 
图15提供了形式C的典型TGA曲线和典型DSC热分析图； 
图16提供了形式C的典型TG-IR结果； 
图17提供了形式C的典型水分吸附/解吸附等温线； 
图18提供了形式D的典型XRPD图； 
图19提供了形式D的典型IR光谱； 
图20提供了形式D的典型拉曼光谱； 
图21提供了形式D的典型TGA曲线和典型DSC热分析图； 
图22提供了形式D的典型水分吸附/解吸附等温线； 
图23提供了形式E的典型XRPD图； 
图24提供了形式E的典型TGA曲线和典型DSC热分析图； 
图25提供了形式E的典型水分吸附/解吸附等温线； 
图26提供了形式F的样品的典型XRPD图； 
图27提供了形式F的典型热分析图； 
图28提供了形式G的典型XRPD图； 
图29提供了形式G的样品的典型DSC热分析图； 
图30提供了形式H的典型XRPD图； 
图31提供了形式H的典型TGA曲线和典型DSC热分析图； 
图32提供了形式B的典型XRPD图； 
图33提供了形式B的典型XRPD图； 
图34提供了形式B的典型XRPD图； 
图35提供了形式E的典型XRPD图； 
图36提供了多晶型物混合物的典型XRPD图； 
图37提供了形式B的典型TGA曲线； 
图38提供了形式B的典型TGA曲线； 
图39提供了形式B的典型TGA曲线； 
图40提供了形式E的典型TGA曲线； 
图41提供了多晶型物混合物的典型TGA曲线； 
图42提供了形式B的典型DSC热分析图； 
图43提供了形式B的典型DSC热分析图； 
图44提供了形式B的典型DSC热分析图； 
图45提供了形式E的典型DSC热分析图； 
图46提供了多晶型物混合物的典型DSC热分析图； 
图47提供了溶解介质的UV-Vis扫描； 
图48提供了在溶解介质中的0.04毫克/毫升的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的UV-Vis扫描； 
图49提供了在溶解介质中的0.008毫克/毫升的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的UV-Vis扫描； 
图50提供了3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的校准曲线； 
图51提供了形式A的溶解度曲线； 
图52提供了形式B的溶解度曲线； 
图53提供了形式A、B和E的固有溶出度(intrinsic dissolution)；和 
图54提供了形式A、B和E的固有溶出度。 
5.发明详述 
5.1定义 
除非另有说明，术语″治疗″、″处理″和″处置″在文中是指减轻疾病或病症和/或其至少一种附带症状。 
除非另有说明，术语″预防″、″防止″和″阻止″在文中是指抑制疾病或病症的症状或疾病本身。 
除非另有说明，术语″多晶型物″和″多晶型形式″在文中是指化合物或复合物的固体晶体形式。同种化合物的不同多晶型物可具有不同的物理、化学和/或光谱特性。不同的物理特性包括但不限于稳定性(例如对热或光的稳定性)、压缩性和密度(对于制剂和产品的制备是重要的)以及溶出速度(可影响生物利用度)。稳定性的差异可由化学反应性(例如差异氧化，从而含有一 种多晶型物的剂型就比含有另一种多晶型物的剂型更迅速地褪色)或机械特征(例如，片剂在储存时崩解，从动力学上有利的多晶型物转变成热力学上更加稳定的多晶型物)或这两者(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下更易于崩解)的变化而导致。多晶型物的不同物理特性可影响它们的加工。例如，相比于其它多晶型物，由于其颗粒的性状或粒度分布，一种多晶型物相比于另一种可能更易于形成溶剂，或者可能更难于过滤或洗去杂质。 
可通过许多本领域已知的方法获得分子的多晶型物。这种方法包括但不限于：熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、慢速冷却、汽相扩散和升华。可用熟知的技术检测、鉴定、分类和定性多晶型物，这些技术例如但不限于：差示扫描量热法(DSC)、热重分析法(TGA)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法、溶液量热法、固态核磁共振(NMR)、红外(IR)光谱法、拉曼光谱法、热载台光学显微术、扫描电镜术(SEM)、电子晶体学、以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面区域分析、溶解度和溶出速度。 
除非另有说明，当文中提及光谱或以图形形式出现的数据(例如，XRPD、IR、拉曼和NMR谱)时，术语″峰″是指本领域的普通技术人员可识别的非背景噪音造成的峰或其它特殊特征。术语″有效峰″是指至少为光谱或数据中其它峰的中间大小(例如高度)或至少为光谱或数据中其它峰的中间大小的1.5、2或2.5倍的峰。 
除非另有说明，在文中术语″基本纯的″当用来描述化合物的多晶型物时表示该化合物的固体形式，它包含这种多晶型物且基本上不含该化合物的其它多晶型物。典型的基本纯的多晶型物含有大于约80％重量的该化合物的一种多晶型物和小于约20％重量的该化合物的其它多晶型物，更优选地 含有大于约90％重量的该化合物的一种多晶型物和小于约10％重量的该化合物的其它多晶型物，再优选地含有大于约95％重量的该化合物的一种多晶型物和小于约5％重量的该化合物的其它多晶型物，且最优选地含有大于约97％重量的该化合物的一种多晶型物和小于约3％重量的该化合物的其它多晶型物。 
5.2多晶型物 
本发明涉及3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物，其具有以下结构： 
Figure S04830852X20060428D000071
该化合物可按照美国专利No.6,281,230和5,635,517描述的方法制备，所述专利纳入本文作为参考。例如，该化合物可通过催化氢化3-(4-硝基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来制备。3-(4-硝基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮可在三乙胺存在时在二甲基甲酰胺中使2，6-二氧代哌啶-3-氯化铵与2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯反应制得。2-溴甲基-4-硝基苯甲酸甲酯可在光的影响下通过用N-溴代琥珀酰亚胺进行常规溴化而从硝基-邻-甲苯甲酸的相应甲酯获得。 
3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物可通过本领域已知的技术获得，所述技术包括溶剂重结晶、去溶剂化、汽相扩散、快速蒸发、慢速蒸发、快速冷却和慢速冷却。多晶型物可通过在升高的温度下将一定重量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮溶于各种溶剂来制备。然后过滤该化合物的溶液并在开口瓶中(快速热蒸 发)或在用有孔的铝箔覆盖的瓶子中(慢速热蒸发)蒸发。多晶型物也可从浆液获得。可用各种方法从溶液或浆液中结晶多晶型物。例如，可快速过滤在升高的温度(例如60℃)下形成的溶液，然后使其冷却至室温。一旦达到室温，将未结晶的样品移入冰箱，然后过滤。或者，可在升高的温度(例如45-65℃)下将固体溶于溶剂，然后用干冰/溶剂浴冷却以迅速冷却溶液。 
本发明的一个实施方案包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式A。形式A是一种非溶剂化的晶体物质，可从非水性溶剂系统获得。本发明的另一实施方案包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式B。形式B是一种半水合的晶体物质，可从各种溶剂系统获得。本发明的另一个实施方案包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式C。形式C是一种半溶剂化的晶体物质，可用诸如但不限于丙酮的溶剂获得。本发明的另一个实施方案包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式D。形式D是一种用乙腈和水的混合物制备的结晶的溶剂化的多晶型物。本发明的另一个实施方案包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式E。形式E是一种二水晶体物质。本发明的另一个实施方案包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮形式F。形式F是一种非溶剂化的晶体物质，可从形式E脱水获得。本发明的另一个实施方案包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式G。形式G是一种非溶剂化的晶体物质，可从形式B和E在诸如但不限于四氢呋喃(THF)的溶剂中形成的浆液中获得。本发明的另一个实施方案包括3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式H。形式H是一种部分水合的晶体物质，可通过将形式E暴露于0％相对湿度下获得。这些形式中的每一种在下 面将详细描述。 
本发明的另一个实施方案包括含有无定形3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和形式A、B、C、D、E、F、G或H的晶体3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的组合物。具体的组合物可含有大于约50、75、90或95重量百分比的晶体3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。 
本发明的另一个实施方案包括含有3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮至少两种晶体形式的组合物(例如，多晶型物形式B和E的混合物)。 
5.2.1形式A 
在此描述的形式A以及形式B-H的数据是用下文提供的实施例6.3-6.7中描述的实验方法获得的。 
形式A可用各种溶剂获得，其中包括但不限于1-丁醇、乙酸丁酯、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲乙酮和THF。图1显示了形式A的典型XRPD图。该图以峰，优选以约8、14.5、16、17.5、20.5、24和26度2θ的有效峰为特征。典型的IR和拉曼光谱数据提供在图2和3中。 
形式A的典型热特征示于图4。TGA数据显示在高至150℃时以前重量增加微小，这说明其是非溶剂化的物质。超过150℃产生重量损失是由于分解造成的。形式A的DSC曲线显示了在约270℃时吸热。 
典型的水分吸附和解吸附数据绘制在图5中。形式A在从5％相对湿度到95％相对湿度时未显示显著的重量增加。在各个相对湿度阶段都可取得平衡。当该形式在从95％相对湿度回复干燥成5％相对湿度时，它趋向于维持其重量，以至于在5％相对湿度处，从开始到结束的重量损失通常仅为约0.003％。将形式A在约22、45、58和84％相对温度下储存时，其能够维持结晶固态约11天。 
互变研究显示，形式A在含水溶剂系统中可转变为形式B，而在丙酮溶剂系统中可转变为形式C。形式A在含水溶剂系统中趋于稳定。在水系统并存在形式E时，形式A趋于转变为形式E。 
当在两种不同温度/相对湿度压力条件(室温/0％相对湿度(RH)和40℃/93％RH)下储存约85天，形式A通常不转变为其他形式。 
总之，形式A是一种结晶的非溶剂化固体，其熔点约为270℃。形式A弱吸湿或不吸湿，并且似乎是目前为止热力学上最稳定的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的无水多晶型物。 
5.2.2形式B 
形式B可用各种溶剂获得，其中包括但不限于己烷、甲苯和水。图6显示了形式B的典型XRPD图，该图以峰，优选约16、18、22和27度2θ的峰为特征。 
溶液质子NMR证实形式B是3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的一种形式。典型的IR和拉曼光谱分别显示在图7和8。相比于形式A，形式B的IR光谱在约3513和1960cm-1处具有峰。 
形式B的典型DSC和TGA数据示于图9。DSC曲线显示了在约146℃和268℃时吸热。所发生的事件通过热载台显微实验证实是脱水和熔化。形式B在高至约175℃以前通常损失约3.1％挥发物(每摩尔约0.46摩尔水)。比较挥发物与水的IR光谱可知它们是水(见图10)。从TGA数据 计算显示，形式B是一种半水合物。Karl Fischer水分析也证实了该结论。 
典型的水分吸附和解吸附数据示于图11。形式B在从5％相对湿度到95％相对湿度时未显示显著的重量增加，在各个相对湿度阶段都取得平衡。当形式B在从95％相对湿度回复干燥成5％相对湿度时，它趋向于维持其重量，以至于在5％相对湿度处，从开始到结束的重量损失通常仅为约0.022％(约0.003毫克)。将形式B在约84％相对湿度下暴露约10天，其不会转变成其它形式。 
互变研究显示，形式B在THF溶剂系统中通常转变成形式A，而在丙酮溶剂系统中通常转变成形式C。在诸如纯水和10％水溶液的含水溶剂系统中，形式B是最稳定的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物。然而，在水存在时它可转变为形式E。去溶剂化实验显示，在约175℃加热约5分钟，形式B通常转变成形式A。 
当在两种不同温度/相对湿度压力下(室温/0％RH和40℃/93％RH)下储存约85天，形式B通常不转变为其它形式。 
总之，形式B是一种半水合的结晶固体，其熔点约为267℃，DSC热分析图显示在约146℃和约268℃具有吸热。互变研究显示，形式B在含水溶剂系统中转变成形式E，而在丙酮和其它无水溶剂系统中转变成其它形式。 
5.2.3形式C 
形式C可从丙酮溶剂系统通过蒸发、浆化和缓慢冷却而获得。该形式的典型XRPD图示于图12。该数据以约15.5和25度2θ的峰为特征。 
溶液质子NMR表明3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮分子是完整的。典型的IR和拉曼光谱分别示于图13和14。形式C的 IR光谱以约3466、3373和3318cm-1的峰为特征。形式C的拉曼光谱以约3366、3321、1101和595cm-1的峰为特征。 
形式C的典型的热特征绘制在图15中。形式C在高至175℃以前损失约10.02％挥发物，这证实其是溶剂化的物质。超过约175℃产生重量损失是由于分解造成的。通过TG-IR实验可鉴定形式C的挥发物。加热若干分钟后获得的典型IR光谱示于图13，当与光谱库比较时发现丙酮是最匹配的。从TGA数据计算显示，形式C是一种半溶剂化物(约0.497摩尔丙酮)。形式C的DSC曲线示于图15，它在约150℃和约269℃显示吸热。基于热载台显微实验进行观察，在约150℃处的吸热是溶剂损失造成的。基于热载台实验，在约269℃处的吸热是熔化造成的。 
典型的水分吸附和解吸附平衡数据示于图17。形式C在从5％相对湿度到85％相对湿度时未显示显著的重量增加，在各个相对湿度阶段，甚至在高达85％相对湿度时都取得平衡。在95％相对湿度时，形式C出现约6.03％的显著重量损失。当样品在从95％相对湿度回复干燥成5％相对湿度时，在各个阶段，甚至在低至5％相对湿度时，该样品维持其吸附期终点的重量。将形式C在约84％相对湿度下储存约10天，其能够转变成形式B。 
互变研究显示，形式C在THF溶剂系统中通常转变成形式A而在含水溶剂系统中通常转变成形式E。在丙酮溶剂系统中，形式C是3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的最稳定形式。对形式C进行的去溶剂化实验显示，在约150℃加热约5分钟，形式C通常将转变为形式A。 
总之，形式C是一种结晶的半溶剂化固体，其熔点约为269℃，DSC热分析图显示在约150℃和约269℃具有吸热。形式C在低于约85％RH时不吸湿，但在较高相对湿度下可转变为形式B。 
5.2.4形式D 
形式D可在乙腈溶剂系统中通过蒸发获得。该形式的典型XRPD图示于图18。该图以约27和28度2θ的峰为特征。 
溶液质子NMR证实3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮分子是完整的。典型的IR和拉曼光谱分别示于图19和20。形式D的IR光谱以约3509、2299和2256cm-1的峰为特征。形式D的拉曼光谱以约2943、2889、2297、2260、1646和1150cm-1的峰为特征。 
形式D的典型热特征绘制在图21中。形式D在高至175℃以前损失约6.75％挥发物，这表明其是溶剂化的物质。超过175℃以后产生重量损失是由于分解造成的。TG-IR实验证实该挥发物是水和乙腈。从TG数据计算可知，样品中存在约1摩尔水。形式D的典型DSC曲线显示在约122℃和约270℃时吸热。基于热载台显微实验进行观察，在约122℃处的吸热是挥发物损失造成的。基于热载台实验，在约270℃处的吸热是熔化造成的。 
典型的水分吸附和解吸附数据绘制在图22中。形式D在从5％相对湿度到95％相对湿度时未显示显著的重量增加，在各个相对湿度阶段都取得平衡。当该形式从95％相对湿度回复干燥成5％相对湿度时，它维持其重量，以至于在5％相对湿度时，该形式从开始到结束的重量通常只增加约0.39％(约0.012毫克)。将形式A在约84％相对湿度下储存约10天，其能够转变成形式B。 
互变研究显示，形式D在THF溶剂系统中通常转变成形式A，在含水溶剂系统中能够转变成形式E，而在丙酮溶剂系统中能够转变成形式C。对形式D进行的去溶剂化实验显示，在约150℃加热约5分钟，形式D通常会转变为形式A。 
总之，形式D是一种用水和乙腈溶剂化的结晶固体，其熔点约为270℃，DSC热分析图显示在约122℃和约270℃具有吸热。形式D弱吸湿或不吸湿，但在较高相对湿度下通常将转变为形式B。 
5.2.5形式E 
形式E可通过在水中形成3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的浆液并在丙酮∶水比例约为9∶1的溶剂系统中缓慢蒸发3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮来获得。典型的XRPD图示于图23。该数据以约20、24.5和29度2θ的峰为特征。 
形式E的典型热特征绘制在图24中。形式E在高至约125℃以前通常损失约10.58％挥发物，这说明它是一种溶剂化的物质。在约125℃和约175℃之间观察到第二次重量损失，约为1.38％。超过175℃以后的重量损失是由于分解造成的。Karl Fischer和TG-IR实验支持以下结论：形式E的挥发性重量损失是由于水造成的。形式E的典型的DSC曲线在约99℃、161℃和269℃显示出吸热。基于热载台显微实验进行观察，在约99℃和约161℃处的吸热是由于挥发物损失造成的。基于热载台实验，在约269℃处的吸热是熔化造成的。 
典型的水分吸附和解吸附数据绘制在图25中。形式E在从5％相对湿度到95％相对湿度时未显示显著的重量增加，在各个相对湿度阶段都取得平衡。当样品从95％回复干燥成5％相对湿度时，样品维持其重量，以至于在5％相对湿度时，样品从开始到结束的重量通常只增加约0.0528％。 
互变研究显示，形式E在丙酮溶剂系统中可转变为形式C，而在THF溶剂系统可转变成形式G。在含水溶剂系统中，形式E似乎是最稳定的形式。对形式E进行的去溶剂化实验显示，在约125℃加热约5分钟，形式E通通常将转变为形式B。在约175℃加热约5分钟，形式B通常将转变为形式F。 
当在两种不同温度/相对湿度压力条件(室温/0％RH和40℃/93％RH)下储存约85天时，形式E通常不转变为其它形式。当在室温/0％RH储存7天时，形式E可转变为一种新的形式-形式H。 
5.2.6形式F 
形式F可以通过将形式E完全脱水来获得。形式F的典型XRPD图示于图26，该图以约19、19.5和25度2θ的峰为特征。 
形式F的典型热特征示于图27。形式F的典型DSC曲线在约269℃显示吸热，这之前有两次较小的吸热，这说明它是3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的结晶形式。DSC热分析图未显示任何熔化之前的热事件，这说明它是非溶剂化的物质。 
5.2.7形式G 
形式G可以在THF中浆化形式B和E来获得。该形式的典型XRPD图示于图28，该图以约23度2θ的峰为特征。在约21和24.5度2θ出现了两个形式G特有的峰。 
形式G的典型热特征绘制在图29中。形式G的典型DSC曲线显示在约248℃处吸热，这之后在约267℃处有一个小的宽放热峰。在DSC热分析图中在较低温度下未观察到任何热事件，这说明它是一种非溶剂化的物质。 
5.2.8形式H 
形式H可以通过将形式E在室温和0％RH下储存约7天而获得。典型的XRPD图示于图30。该图以15度2θ的峰为特征，并在26和31度2θ有两个其它的峰。 
典型的热特征示于图31。形式H在高至约150℃以前损失约1.67％挥发物。超过150℃以后产生重量损失是由于分解造成的。Karl Fischer数据显示，形式H通常含有约1.77％的水(约0.26摩尔)，这说明TG中的重量损失是由于脱水造成的。DSC热分析图显示在约50℃和约125℃之间有一与形式H的脱水相对应的宽吸热峰，在约269℃处有一尖吸热峰，这可能是由于熔化造成的。 
当在水中浆化形式A或B时，约14天后，形式H可转变为形式E。当在THF中浆化时，形式H可转变为形式A。当在丙酮中浆化时，形式H可转变为形式C。 
总之，形式H是一种与约0.25摩尔水水合的结晶固体，其熔点约为269℃，DSC热分析图显示在约50℃到约125℃具有吸热和在约269℃具有吸热。 
5.3使用方法及药物组合物 
本发明的多晶型物显示出有益于药物制备、储存或使用的物理特性。本发明的所有多晶型物都可用作药物活性成分或其中间体。 
本发明包括用3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物来治疗和预防多种疾病和病症的方法。在各种方法中，将治疗或预防有效量的化合物给予需要这种治疗或预防的患者。这种疾病和症状的例子包括但不限于：与不希望的血管发生有关的疾病、癌症(例如实体瘤和血液瘤)、炎性疾病、自身免疫疾病和免疫疾病。癌症和癌前症状包括以下专利中描述的那些：Muller等的美国专利No.6,281,230和5,635,517；Zeldis的许多美国专利，包括2003年4月11日提交No.10/411,649(Treatment of Myelodisplastic Syndrome)；2003年5月1 5日提交的No.10/438,213(Treatment of Various Types of Cancer)；2003年4月11日提交的No.10/411,656(Treatment of Myeloproliferative Diseases)。可用本发明的组合物治疗或预防的其它疾病和病症的例子描述在D′Amato的美国专利No.6,235,756和6,114,335和Zeldis的其它美国专利申请，包括2003年10月23日提交的No.10/693,794(Treatment of Pain Syndrome)和2003年10月30日提交的No.10/699,154(Treatment of Macular Degeneration)中。这里引用的各个专利和专利申请纳入本文作为参考。 
根据待治疗疾病和对象的状况，本发明的多晶型物可通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，可单独或一起制成合适的剂量单位制剂，该制剂含有适合各种给药途径的常规无毒的药学上可接受的运载体、佐剂和载体。由于各种多晶型物具有不同的溶出度、稳定性和其它特性，所以用于治疗方法的最佳多晶型物取决于给药途径。例如，易溶于含水溶液的形式优选用来制备液体剂型，而具有高热稳定性的形式优选制成固体剂型(例如，片剂和胶囊)。 
尽管在一些情况下，多晶型物的物理特性会影响它们的生物利用度，但是有效治疗或预防各种疾病和症状的多晶型物的量可由药学或医学领域的一般技术人员方便地确定。在本发明的某些实施方案中，多晶型物是以单次或多次日剂量口服给予的，该日剂量约为0.10-150毫克/天，或约5-25毫克/天。在其它实施方案中，多晶型物是隔天给予的，其量为约0.10-150毫克/天，或约5-25毫克/天。 
本发明包括可用于治疗和预防方法的药物组合物和单一单位剂型，其含 有3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的一种或多种多晶型物以及任选的一种或多种赋形剂或稀释剂。具体的组合物和剂型在各种被纳入本文作为参考的专利和专利申请中有公开。在一实施方案中，一种单一剂型含有约5、10、25或50毫克多晶型物(例如形式B)。 
6.实施例 
6.1多晶型物的筛选 
如下进行多晶型物的筛选以生成3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的不同固体形式。 
用等分量的实验溶剂处理所称量的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮样品(通常约10毫克)。溶剂是试剂级或HPLC级的。每份溶剂的量通常是约200μL。每次加入之间通常要振荡或超声混合物。固体溶解后(通过目测判断)计算估算的溶解度。溶解度基于这些这些实验中形成溶液的总溶剂量来估算。由于使用的溶剂等分的量过大或者由于溶出速度较慢，所以实际溶解度可能大于估算溶解度。 
通过如下方式制备样品：在升高的温度下制备溶液(通常将约30毫克溶于20毫升)、过滤、然后在开口瓶(快速热蒸发)或在用有孔的铝箔覆盖的瓶(慢速热蒸发)中蒸发溶液。 
还可进行浆化实验。通常将约25毫克固体置于3或5毫升溶剂中。然后将样品置于回转式振荡器上于室温或40℃下放置4-10天。 
用各种冷却方法进行结晶。在升高的温度(例如约60℃)下将固体溶于溶剂、迅速过滤并使其冷却至室温。一旦到达室温就将未结晶的样品移入冰箱。通过过滤或倾析移出固体并在空气中干燥。在升高的温度(例如约 45-65℃)下将固体溶于溶剂，然后用干冰/丙酮浴冷却来进行迅速冷却。 
将各种多晶型物的一部分在84％相对湿度的室内放置约1周以进行吸湿性研究。 
将各种多晶型物在70℃的恒温器中加热约1周以进行去溶剂化研究。 
通过在饱和溶剂中制备含有两种形式的浆液来进行互变实验。将浆液在室温下振荡约7-20天。通过过滤除去不溶性固体并用XRPD分析。 
6.2多晶型物的制备 
按下面的描述制备3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的八种固体形式。 
形式A是从各种非水性溶剂中通过结晶获得的，该溶剂包括1-丁醇、乙酸丁酯、乙醇、乙酸乙酯、甲醇、甲乙酮和四氢呋喃。形式B也是从己烷、甲苯和水溶剂中通过结晶而获得的。形式C是在丙酮溶剂系统中通过蒸发、浆化和缓慢冷却而获得的。形式D是在乙腈溶剂系统中通过蒸发获得的。形式E最容易的获得方法是在水中浆化3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。形式F是使形式E完全去溶剂化而获得的。它是一种熔点约为269℃的非溶剂化的晶体物质。形式G是使形式B和E在THF中浆化而获得的。形式H是在室温和0％RH下对形式E施压7天而获得的。 
6.2.1多晶型物B和E的合成 
形式B是3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮活性药物成分(active pharmaceutical ingredient，API)的理想多晶型物。这种形式已经以API制剂的形式用到临床研究用药物产品中。制造了三批，都为非微粉化API形式的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮多晶型 物的表观混合物。 
进行了研究工作以确定从这种多晶型物的混合物中产生多晶型物B的方法，以及可用来在3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮API的批次验证和未来制备中严格控制多晶型物的方法。该工作中制得的多晶型物通过XRPD、DSC、TGA和KF定性。 
还开发了大规模制备形式E的方法。制备多晶型物E是为了在3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的胶囊溶出度试验中与多晶型物B药物产品进行比较。将150克多晶型物混合物溶于3升水中并在室温下搅拌48小时。产品通过过滤收集并在25℃真空干燥24小时。XRPD、DSC、TGA、KF和HPLC分析证实，分离的物质是多晶型物E。 
在初步工作中，证实了在高温(75℃)下将3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物混合物与水的悬液搅拌较长时间可将这种多晶型物的混合物专一地转化成形式B。鉴定了一些特定的参数，包括温度、溶剂体积和干燥参数(温度和真空)。用XRPD、DSC、TGA、KF和HPLC分析定性所有批次。在完成优化工作之后，对3批API将最优方法放大到100-200克。在20℃、30℃和40℃以及65℃用150mmHg的真空进行干燥研究。结果示于表1-5。 
研究了3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮浆液的冷却期和维持期。试验的实验室数据说明，多晶型物B似乎是最先形成的，在室温条件下随时间推移与多晶型物E平衡，从而产生多晶型物B和E的混合物。该结果支持以下事实，即多晶型物B似乎是一种动力学产物，较长的处理时间可使其转化成多晶型物E，从而得到多晶型物B和E的混合物。 
开发了一种专门制备3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物B的实验室方法。该方法包括将10体积的含水浆液在约75℃搅拌6-24小时。以下是优选的工艺参数： 
1.热浆液温度为70-75℃。 
2.在65-75℃对3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮产品进行过滤。 
3.在60-70℃下进行真空干燥以有效除去3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮湿饼中未结合的水。 
4.3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的过滤步骤可以是时间敏感性操作。优选使用有效分离固体-液体的装置。 
5.将3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的水湿饼在KF高于5％下维持一段时间可能会产生多晶型物B的动态平衡，从而形成多晶型物E和B的混合物。 
在3小时(30-70℃，152mmHg)内干燥至KF＜4.0％水。根据KF和TGA测得的含水水平区分多晶型物B和E。多晶型物B的参考样品是微粉化API。为了通过XRPD进行精确比较，在将样品送交分析之前进行轻柔研磨。这样可提高多晶型物鉴定工作的清晰度。所有样品用XRPD、DSC、TGA、KF和HPLC进行分析。 
表1：初步研究 
 用量 反应条件 分析 结果/结论
 2克 水，室温，48h XRPD、DSC、TGA、KF 多晶型物E
 25克 水，室温，48h XRPD、DSC、TGA、KF 多晶型物E
 5克 水，70-75℃，24h，然后室温24h XRPD、DSC、TGA、KF 多晶型物B
  1克  9∶1丙酮-水，慢速蒸发   XRPD、DSC、TGA、  KF   多晶型物混合物
  1克  175℃，恒温箱中1h   XRPD、DSC、TGA、  KF   多晶型物A
  0.5克  (多晶型物A)  水，室温，24h   XRPD、DSC、TGA、  KF   多晶型物E
  1克多晶型物B  水，室温，48h   XRPD、DSC、TGA、  KF   多晶型物E
  1克多晶型物E  水，70-75℃，24h   XRPD、DSC、TGA、  KF   多晶型物B
  1克  庚烷中的浆液   XRPD、DSC、TGA、  KF   无变化
表2：温度、时间和溶剂体积的最佳化 
  用量   水量(毫升)   温度(℃)  时间(h)   结果/结论
  10克   50   75   6  混合物
  10克   50   75   24  多晶型物B
  10克   100   70   6  多晶型物B
  10克   100   70   14  多晶型物B
  10克   100   70   21  多晶型物B
  10克   100   75   6  多晶型物B
  10克   100   75   24  多晶型物B
  10克   100   75   6  多晶型物B
  10克   100   75   19  多晶型物B
  10克   100   75   14  多晶型物B
  10克   100   75   24  多晶型物B
  5克   100   75   18  多晶型物B
  10克   100   80   6  多晶型物B
  10克   100   80   20  多晶型物B
  10克   200   45   6  多晶型物B+E
  10克   200   45   24  多晶型物E
  10克   200   60   48  多晶型物B
  10克   200   75   6  混合物
  10克   200   75   24  多晶型物B
  10克   200   75   13  多晶型物B
  10克   200   75   24  多晶型物B
最佳条件确定为，10体积溶剂(H2O)，70-80℃，6-24小时。 
表3：维持时间 
  用量   反应条件   维持时间  (h)   保持温度  (℃)   结果/结论
 5克   水，70-75℃，24h   24   23-25   多晶型物B
 1克 多晶型物B   水，70-75℃，24h   48   23-25   多晶型物E
 2克   水，40mL   16   23-25   多晶型物E
 150克   水，3.0L   24   23-25   多晶型物E
 150克   水，3.0L   48   23-25   多晶型物E
 10克   水，100mL，24h，75℃   18   23-25   多晶型物B
 10克   水，100mL，24h，75℃   18   40   多晶型物B
 10克   水，200mL，24h，75℃   14   -5   混合物
 10克   水，200mL，24h，75℃   14   23-25   多晶型物E
 10克   水，200mL，24h，75℃   14   40   混合物
 10克   水，100mL，24h，75℃   21   23-25   多晶型物E
 10克   水，100mL，24h，75℃   21   40   混合物
 10克   水，100mL，14h，75℃   2   23-25   混合物
维持一段时间产生混合的结果，它确定了该物质应在60-65℃下过滤并用0.5体积温(50-60℃)水洗涤该物质。 
表4：放大实验 
  用量   水量(升)   温度(℃)  时间(h)  结果/结论
  100克   1.0   75   6  多晶型物B
  100克   1.0   75   22  多晶型物B
  100克   1.0   75   6  多晶型物B
  100克   1.0   75   24  多晶型物B
  100克   1.0   75   6  多晶型物B
  100克   1.0   75   22  多晶型物B
表5：干燥研究 
  用量   干燥时间  (h)   干燥温度  (℃)   真空  (mmHg)   KF§  (％)  结果/结论
 100克   0   -   -   3.690  多晶型物B
  100克   3   30   152   3.452  多晶型物B
  100克   8   30   152   3.599  多晶型物B
  100克   0   -   -   3.917  多晶型物B
  100克   5   40   152   3.482  多晶型物B
  100克   22   40   152   3.516  多晶型物B
  100克   3   40   152   3.67  多晶型物B
  100克   22   40   152   3.55  多晶型物B
*反应条件：水1L，75℃，22-24h；§平均运行2次。 
干燥研究证实，该物质应在35-40℃、125-152mm Hg下干燥3-22小时或直到水分含量≤4％w/w。 
为大规模制备多晶型物E(5222-152-B)，在5升的圆底烧瓶中装入3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(150g，0.579mol)和水(3000mL，20份体积)。将混合物室温(23-25℃)下于氮气中机械搅拌48小时。 
24和48小时后取出样品，然后将混合物过滤并在滤器中空气干燥1小时。将物质转移到干燥盘并在室温(23-25℃)下干燥24小时。对干燥物质进行KF分析显示水分含量为11.9％。再对该物质进行XRPD、TGA、DSC和HPLC分析。分析显示该物质是纯的多晶型物E。 
为了大规模制备多晶型物B(5274-104)，在2升的三颈圆底烧瓶中装入3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮(多晶型物混合物，100g，0.386mol)和水(1000mL，10.0份体积)。将混合物加热至75℃约30分钟以上并于氮气下机械搅拌。 
6和24小时后取出样品，然后将混合物冷却至60-65℃、过滤并用温(50-60℃)水(50mL，0.5体积)洗涤该物质。将物质转移到干燥盘并在30℃、152mm Hg下干燥8小时。对该干燥物质进行KF分析显示水分含量为3.6％。 将该物质研磨后进行XRPD、TGA、DSC和HPLC分析。分析显示该物质是纯的多晶型物B。分析结果示于图32-46。 
6.3X射线粉末衍射测量 
X射线粉末衍射分析在Shimadzu XRD-6000X射线粉末衍射计上用CuKa辐射进行。所述仪器装有精细焦距(fine-focus)X射线管。该X射线管的电压和电流分别设定在40kB和40mA。其扩展和散射缝设定为1°，接受缝设定为0.15mm。通过NaI闪烁检测仪检测衍射辐射。使用以3°/分钟(0.4秒/0.02°)的速度从2.5°2θ到40°2θ进行θ-2θ的连续扫描。每天分析硅标准样来校准所述仪器。 
在装有曲线位置敏感型检测仪的Inel XRG-3000衍射计上使用Cu Kα辐射来进行X-射线粉末衍射分析。在120°的θ-2θ范围内以0.03°的分辨率实时收集数据。所述管的电压和电流分别为40kV和30mA。每天分析硅标准样来校准所述仪器。在图中仅显示2.5-40°2θ的区域。 
6.4热分析 
在TA仪器TGA 2050或2950上进行TG分析。所述校准标准样是镍和镍铝合金。将约5毫克的样品置于盘中，精确称重并加入到TG炉中。该样品在氮气中以10℃/分钟的速度加热，升至最终温度为300或350℃。 
在TA 2920仪器上获取DSC数据。所述校准标准样是铟。将约2-5毫克的样品置于DSC盘中，精确记录其重量。使用具有一个针孔的起褶皱的盘子来分析，所述样品在氮气中以10℃/分钟的速度加热，升至最终温度为350℃。 
使用安装在Leica显微镜上的Kofler热载台来进行热台显微测量。使用 USP标准样来校准所述仪器。 
使用装有Nicolet 560型傅立叶变换IR分光光度计的TA仪器TGA 
2050(装有碳硅棒源、XT/KBr分光器和含重氢的的硫酸三甘醇酯(DTGS)检测仪)来进行TG-IR实验。所述IR分光光度计用聚苯乙烯在使用当天进行波长校准，同时对TG每两周进行温度和重量的校准，温度校准使用铟进行。称量约10毫克的3-(4-氨基-1-氧-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮样品，并置于铝盘中，在氦气冲刷下从25-30℃以20℃/分钟的速度加热至200℃。连续地获得IR光谱，每个光谱表示32次共加入(co-added)扫描，其分辨率为4cm-1。收集该光谱，重复时间为17秒。将TG/IR分析数据表示为关联于时间的Gram-Schmidt图和IR光谱。所述Gram-Schmidt图点显示了总IR强度与时间的关系，因此，可以在各时间点上检测挥发性。它们也显示了挥发性的检测时间。根据Gram-Schmidt图，可以选择时间点，且这些时间点的IR光谱表示在多层连接光谱中。各光谱确定了在所述时间点处的挥发性。通过检索HRNicoletTGA蒸气相光谱库可以确定挥发性。所述库的匹配结果也显示了所确定的蒸气。 
6.5光谱学测量 
在Nicloet 750型傅立叶变换拉曼分光光度计上，使用1064纳米的激发光谱和约0.5W Nd:YAG的激光能量来获取拉曼光谱。所述光谱表示在4cm-1分辨率下获得的128-256次共加入扫描。制备所述样品，通过将材料置于样品固定器上，并将该固定器置于分光光度计中来进行分析。所述分光光度计在使用时用硫和环己烷进行波长校准。 
在装有碳硅棒源XT/KBr分光计和含重氢的硫酸三甘醇酯(DTGS)检测仪 的Nicolet 860型傅立叶变换IR分光光度计上获取中IR光谱(mid-IRspectra)。使用Spectra-Tech公司的散射反射附件进行取样。各光谱表示128次共加入扫描，光谱分辨率为4cm-1。用原位校准镜获得背景数据组。然后获得单一光束样品数据组。之后，通过对该两组数据进行相互配比而获得log1/R(其中，R＝反射率)光谱。所述分光光度计在使用时用聚苯乙烯进行校准(波长)。 
6.6水分吸附/解吸附测量 
在VTI SGA-100水分平衡系统上收集水分吸附/解吸附数据。对于吸附等温线，使用5-95％相对湿度(RH)的吸附范围和在95-5％RH解吸附范围(以10％RH递增)来进行分析。所述样品在分析之前不干燥。用于分析的平衡标准为在5分钟内的变化小于0.0100％重量，若重量标准不符合则最大平衡时间为3小时。对于所述样品的起始水份含量，数据无需校正。 
6.7溶液质子NMR测量 
在SSCI公司(3065Kent Avenue，West Lafayette，Indiana)收集以前未报道的NMR光谱。溶液相1HNMR光谱在室温下、BrukerAM型分光光度计上获得。所述1HNMR光谱表示在4微秒脉冲和5秒相对延迟时间下收集的128次共加入瞬变。所述自由引导衰减(FID)指数地乘以0.1Hz Lorentzian线扩张因子来提高信噪比。使用GRAMS软件(5.24版)处理所述NMR光谱。所述样品溶于二甲基亚砜-d6中。 
本发明所述范围应参考附带权利要求书来理解。 
6.8固有溶出度和溶解度研究 
对3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的形式A(无水化合物)、形式B(半水化合物)和形式E(二水合物)进行固有溶出度实验。对形式A和形式B进行平衡溶解度实验。使用紫外-可见光分光光度计来分析各等份，并通过X-射线粉末衍射计(XRPD)来分析各实验的固体残留量。 
6.8.1实验 
6.8.1.1溶出度 
在装有VK650A加热器/循环器的VanKel VK6010-8溶出设备中进行溶出度实验。使用固有溶出设备(Woods设备)。使用Woods设备将样品在水压机中1.5公吨(1000psi)压缩1分钟，得到样品表面积为0.50cm2。所述用于各实验的溶解介质由900mL HCl缓冲液(pH1.8)和1％月桂基硫酸钠组成。该介质通过0.22微米的尼龙过滤盘真空过滤来进行脱气，并保持在37℃。在各实验中，所述设备在50rpm下旋转。使用0.2微米尼龙注射过滤器立即过滤各等份。在一些情况下，回收未溶解的固体，并通过X-射线粉末衍射计(XRPD)进行分析。 
6.8.1.2溶解度 
在100mL的三颈圆底烧瓶中进行平衡溶解度实验，所述烧瓶浸在恒温油浴中，保持在25℃。在50mL的溶解介质(HCl缓冲液，pH1.8，具有1％月桂基硫酸钠)中用机械搅拌棒搅拌400-450毫克的固体样品。使用0.2微米的尼龙注射过滤器过滤各等份，并立即在A类玻璃用具中用溶解介质从1mL稀释到50mL，然后从5mL稀释到25mL，最终的稀释因子为250。 
6.8.1.3紫外-可见光分光光度测定法 
通过Beckman DU640单光束分光光度计来分析样品溶液的溶出度和溶解度。使用1.000cm石英比色皿和228.40纳米的分析波长。用装有溶解介质的比色皿将所述检测仪归零。 
6.8.1.4X射线粉末衍射 
在Shimadzu XRD-6000X射线粉末衍射计上使用Cu Ka辐射进行XRPD分析。所述仪器装有精细焦距X射线管。该X射线管的电压和电流分别设定在40kV和40mA。所述扩展和散射缝设定为1°，接受缝设定为0.15mm。通过NaI闪烁检测仪检测衍射辐射。使用以3°/分钟(0.4秒/0.02°)的速度从2.5°2θ到40°2θ进行θ-2θ的连续扫描。每天分析硅标准样来校准所述仪器。所述样品包裹在具有硅插入物的铝固定器中。 
6.8.2结果 
这些溶解度和固有性研究的结果列于表6中。所述溶解度和溶出度实验均在HCl缓冲液(pH1.8，包含1％的月桂基硫酸钠)中进行。形式A在所述介质中不稳定，会转化成形式B。形式A、B和E的溶解度分别为6.2、5.8和4.7mg/mL。所述A、B和E的溶出度分别为0.35、0.34和0.23mg/mL。 
6.8.2.1紫外-可见光分光光度计测量法的发展 
进行溶出介质(用空比色皿进行空白样)的紫外-可见光扫描，来鉴别任意干扰峰。在图47中显示了在225纳米处的小峰。 
通过紫外-可见光分光光度计分析各种浓度下的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮溶液。对1.0毫克/毫升的溶液进行预扫描，用溶解介质作为仪器的空白。该溶液高度吸收，并在200到280纳米内出 现噪声，这必需进行稀释。 
然后从200-300纳米扫描0.04mg/mL的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮溶液。如图48所示，在200-230纳米之间仍旧出现噪声。将所述样品进一步稀释到0.008mg/mL。用200-350纳米波长对这一样品进行扫描显示在228.4纳米处有峰，且没有出现干扰。如图49所示。因此，选择228.4纳米的波长来分析样品的溶解度和溶出度。 
用以下浓度标准样形成6点校准曲线：0.001mg/mL、0.002mg/mL、0.005mg/mL、0.010mg/mL、0.015mg/mL和0.020mg/mL(Notebook 569-90)。如图50所示，获得R2＝0.9999的线性系数。 
6.8.2.2溶解度 
在溶出介质中将由449.4毫克的形式A组成的样品形成浆液。无需控制粒度。在7、15、30、60、90和150分钟时取出等份。在第一时间点时浓度达到6.0mg/mL。在30分钟时浓度达到最高，为6.2mg/mL。从浓度降低点开始，在150分钟时达到4.7mg/mL，如图51所示。通过XRPD分析在最终时间点处残留的固体，发现为形式E，如表7所示。在该图中没有看到形式A的峰。由于所述浓度在4.7mg/mL时并没有达到稳定水平，因此，形式E的溶解度可能比这更低。 
在溶出介质中将由401.4毫克的形式B组成的样品形成浆液。无需控制粒度。在7、15、30、60、90、180、420和650分钟时取出等份。形式B比形式A溶解得更慢，在90分钟时达到3.3mg/mL。如图52所示，所述浓度在最后三个时间点处稳定在5.6-5.7mg/mL。如表7所示，所述残留的固体因为形式B，说明形式B在水中具有良好的稳定性。 
在表6中给出了溶解度列表。在表8和9中显示了各时间点时的溶解量。 
表6：结果总结 
 形式   溶解度   固有溶出度#1 固有溶出度#2   平均固有溶出速度
 形式A   6.2mg/mL   0.35   0.22a   0.29a
 形式B   5.8mg/mL   0.35   0.32   0.34
 形式E   4.7mg/mL   0.21   0.25   0.23
a.形式A溶出度实验#2在盘表面上可以转化成形式E，而向较低平均速度偏移。 
表7：实验细节 
 实验   最终形式
 挤压的形式A   A
 挤压的形式B   B
 形式A的溶解度   E
 形式B的溶解度   B
 形式A的溶出度   -
 形式A的溶出度   A
 形式B的溶出度   -
 形式B的溶出度   B
 形式E的溶出度   E
 形式E的溶出度   -
表8：形式A溶解度 
  时间点(分钟)   浓度(mg/mL)
  7   6.00
  15   6.11
  30   6.16
  60   6.10
  90   5.46
  150   4.73
表9：形式B溶解度 
  时间点(分钟)   浓度(mg/mL)
  7   1.63
  15   2.14
  30   2.33
  60   2.94
  90   3.34
  180   5.67
  420   5.76
  650   5.61
6.8.2.3固有溶出度 
使用2公吨的压力，在Woods设备中将各自约200毫克的形式A和B压缩成碟状。之后，将所述样品弄碎，并温和地研磨，并用XRPD进行分析。所述研究显示压缩和研磨在任意情况下都不会改变其形式(见表7)。 
进行两轮预溶出实验。在这两轮需要恒定表面积的实验中，所述碟状物都出现一定程度的破裂。 
所述第一固有溶出度实验使用约150毫克的形式A和形式B，严格遵照关于固有溶出度的USP章节进行。在从5分钟开始到90分钟结束之间，取7个等份，以保持下降的条件。所述实验形成线性溶出度曲线，表明该两种形式的速度均为每分钟0.35mg/cm2。之后，在相同条件下对形式E进行实验，并加入到图表中进行比较(见图53)。所述形式E的溶出速度为每分钟0.21mg/cm2，明显低于形式A和B的溶出速度。这是基于溶解度数据线性推导得出的。所述残留固体的结晶形式在任何情况下都不改变。 
所述第二实验使用各约250毫克的形式A和B。之后对形式E(135mg)进行实验，并加入到图中进行比较(见图54)。在从5分钟开始到150分钟结束之间，取9个等份。形式A、B和E的溶出速度分别为0.22、0.32和0.25mg/cm2。在该实验中，形式A的溶出速度低，而形式B和E的速度类似于第一实验中出现的情况。相信在这种情况下，形式A样品碟状物的薄层在接触水时转化成了形式E。溶解度实验中形式A快速转化成形式E的证据支持了这一点。未溶出的固体的衍射图没有显示形式发生改变。但是，所述样品碟状物整块没有接触水。因此，形式A的实际固有溶出度接近每 分钟0.35mg/cm2。可以获取不足量的形式A，以重复该实验。 
在表6中给出了固有溶出速度列表。在各时间点处的溶解量列于表10和11中。 
表10：固有溶出度：实验1的结果 
  时间点   形式Aa   形式Ba   形式Ea
  5分钟   5.76   10.80b   2.70
  10分钟   7.73   6.85   4.13
  20分钟   11.31   10.25   6.96
  30分钟   15.59   14.35   9.60
  45分钟   21.98   20.57   12.57
  60分钟   27.11   25.70   15.16
  90分钟   34.17   35.34   20.82
a：结果记录为每单位面积(mg/cm2)的累积溶出量 
b：这一数据点不包括在图中，这是因为该值比接着的两个数据点高。 
表11：固有溶出度：实验#2的结果 
  时间点   形式Aa   形式Ba   形式Ea
  5分钟   4.50   5.04   3.06
  10分钟   5.22   6.12   4.31
  20分钟   7.54   7.73   11.40
  30分钟   11.46   12.72   11.93
  45分钟   15.01   17.33   14.72
  60分钟   18.38   21.93   18.52
  90分钟   24.38   31.64   26.24
  120分钟   30.35   41.31   33.56
  150分钟   35.26   49.54   40.82
a：结果记录为每单位面积(mg/cm2)的累积溶出量 
6.9分析多晶型物的混合物 
本发明包括不同多晶型物的混合物。例如，对一种样品进行X-射线衍射分析得到一个除了表示形式B的峰以外还在12.6°和25.8°2θ处存在两个小 峰的图。为了确定该样品的组成，进行以下的步骤： 
(1)将新形成的图与已知的形式及一般的药物赋形剂和污染物进行匹配； 
(2)簇分析该额外的峰，以确定是否有任意未知的相与原始形式B混合； 
(3)谐波分析该额外的峰，以确定是否存在任意的优选取向，或者在结晶习惯性方面是否可能会发生改变； 
(4)指出形式B和新产物样品的单位晶格，以确定任意可能的结晶关系。 
基于这些适于分析多晶型物混合物的试验，可以确定包含多晶型物形式B和E混合物的样品。 
6.10剂型 
表12说明了25毫克单剂量单位的3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物的批料配方和单剂型配方。 
表12：25毫克胶囊的配方 
  材料   ％重量  量(亳克/片)  量(kg/批)
  3-(4-氨基-1-氧-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二  酮的多晶型物   40.0％   25毫克   16.80kg
  预胶凝化的玉米淀粉，NF   59.5％   37.2毫克   24.99kg
  硬脂酸镁   0.5％   0.31毫克   0.21kg
  总计   100.0％   62.5毫克   42.00kg
将预凝胶的玉米淀粉(SPRESS B-820)和3-(4-氨基-1-氧代-1，3二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的多晶型物组分通过筛子(即710微米的筛子)，然后加入具有挡板的扩散式混合器中，并掺合约15分钟。使硬脂酸镁通过筛子(即210微米的筛子)，并加入到扩散式混合器中。使用Dosator型胶囊填料机将所述掺合物包封在胶囊中。 
本发明的整个范围决不限于本文所述的具体实施例，而应参考附带的权利要求书。 

Claims (26)

1.结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其X射线粉末衍射图在约16、18、22和27度2θ处含有峰。
2.如权利要求1所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其具有与图6所示X射线粉末衍射图相匹配的X射线粉末衍射图。
3.如权利要求1所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其具有与图32所示X射线粉末衍射图相匹配的X射线粉末衍射图。
4.如权利要求1所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其具有与图33所示X射线粉末衍射图相匹配的X射线粉末衍射图。
5.如权利要求1所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其具有与图34所示X射线粉末衍射图相匹配的X射线粉末衍射图。
6.如权利要求1所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其具有与图7所示红外线光谱相匹配的红外线光谱。
7.如权利要求1所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其具有与图8所示拉曼光谱相匹配的拉曼光谱。
8.如权利要求1所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其差示扫描量热法的热分析图在约146℃和约268℃包含最大吸热。
9.如权利要求1所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其在加热到约175℃时损失约3.1％重量的挥发物。
10.如权利要求1-9任一项所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮，其基本上是纯的。
11.如权利要求1-9任一项所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮与X射线粉末衍射图在约20、24.5和29度2θ处含有峰的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的混合物。
12.如权利要求1-9任一项所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮与X射线粉末衍射图在约20、24.5和29度2θ处含有峰并且差示扫描量热法的热分析图在约99℃和约269℃包含最大吸热的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的混合物。
13.如权利要求1-9任一项所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮与具有与图23所示X射线粉末衍射图相匹配的X射线粉末衍射图的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的混合物。
14.如权利要求1-9任一项所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮与具有与图35所示X射线粉末衍射图相匹配的X射线粉末衍射图的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的混合物。
15.一种含有无定形3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和如1-9任一项所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮的组合物。
16.如权利要求15所述的组合物，其含有大于约50重量百分比的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮。
17.一种含有如权利要求1-9任一项所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述组合物为单一单位剂型。
19.治疗或预防有效量的如权利要求1-9任一项所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在制备治疗或预防癌症的药物中的用途。
20.如权利要求19所述的用途，其中所述的癌症是实体瘤或血液肿瘤。
21.治疗或预防有效量的如权利要求1-9任一项所述的结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮在制备治疗或预防与不希望的血管发生有关的疾病、炎性疾病、自身免疫疾病和免疫疾病的药物中的用途。
22.如权利要求19-21任一项所述的用途，其中所述结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮通过口服、肠胃外、粘膜、鼻、局部或舌下给予。
23.如权利要求22所述的用途，其中所述结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以片剂的形式通过口服给予。
24.如权利要求22所述的用途，其中所述结晶的3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6-二酮以胶囊的形式通过口服给予。
25.如权利要求23或24所述的用途，其中所述治疗或预防有效量为每天约0.10mg-约150mg。
26.如权利要求25所述的用途，其中所述治疗或预防有效量为每天约5mg-约25mg。
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Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US7629360B2 (en) * 1999-05-07 2009-12-08 Celgene Corporation Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease
US6458810B1 (en) 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2002064083A2 (en) * 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7323479B2 (en) * 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050143344A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
US20050222209A1 (en) * 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
MXPA06012278A (es) * 2004-04-23 2007-01-31 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.
PT1907373E (pt) 2005-06-30 2013-02-18 Celgene Corp Processos de preparação de compostos 4-amino-2-(2,6- dioxopiperidina-3-il)isoindolina-1,3-diona
CN101252957A (zh) * 2005-06-30 2008-08-27 人类起源公司 使用胎盘源胶原生物纤维的鼓膜修复
WO2007009061A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Ocular plug formed from placenta derived collagen biofabric
WO2007009062A2 (en) * 2005-07-13 2007-01-18 Anthrogenesis Corporation Treatment of leg ulcers using placenta derived collagen biofabric
US20070066512A1 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Dominique Verhelle Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with low plasma leptin levels
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
WO2008021391A1 (en) * 2006-08-15 2008-02-21 Anthrogenesis Corporation Umbilical cord biomaterial for medical use
US20080131522A1 (en) * 2006-10-03 2008-06-05 Qing Liu Use of placental biomaterial for ocular surgery
US8071135B2 (en) 2006-10-04 2011-12-06 Anthrogenesis Corporation Placental tissue compositions
CA2665369C (en) 2006-10-06 2023-01-10 Anthrogenesis Corporation Human placental collagen compositions, and methods of making and using the same
EP3524253A1 (en) 2007-09-28 2019-08-14 Celularity, Inc. Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
EP2235213A2 (en) 2007-12-20 2010-10-06 Celgene Corporation Use of micro-rna as a biomarker of immunomodulatory drug activity
JP2011513497A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド レナリドミドの調製
US20110060010A1 (en) * 2008-03-13 2011-03-10 Tianjin Hemay Bio-Tech Co., Ltd Salts of 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)piperidine-2,6-dione and derivatives thereof, or polymorphs of salts, process for preparing same and use thereof
CA2741927A1 (en) * 2008-11-03 2010-06-03 Generics [Uk] Limited A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation
DE102008057285A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh 3-(4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindion in Form einer festen Lösung
EP2355802A1 (de) * 2008-11-14 2011-08-17 Ratiopharm GmbH Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
DE102008057284A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker
DE102008057335A1 (de) 2008-11-14 2010-05-20 Ratiopharm Gmbh Amorphes Lenalidomid
EP2350055A4 (en) * 2008-11-17 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr LENALIDOMIDE OLVATE AND PROCESS
EP2367553B1 (en) 2008-12-05 2017-05-03 Novo Nordisk A/S Combination therapy to enhance nk cell mediated cytotoxicity
JP5727944B2 (ja) 2009-03-02 2015-06-03 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド 改良プロセス
WO2010129636A2 (en) * 2009-05-08 2010-11-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide polymorph
AU2010249615B2 (en) 2009-05-19 2013-07-18 Celgene Corporation Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
CN101665484B (zh) * 2009-07-20 2012-11-21 上海皓元生物医药科技有限公司 一种制备来那度胺的方法
US8686153B2 (en) 2009-08-12 2014-04-01 Synthon B.V. Lenalidomide salts
US20120220777A1 (en) * 2009-09-16 2012-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomide
TWI475014B (zh) * 2009-09-17 2015-03-01 Scinopharm Taiwan Ltd 固體形態的３－（４－胺基－１－側氧基－１，３－二氫－異吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮及其製造方法
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN102060842B (zh) * 2009-11-02 2013-05-08 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN102127054B (zh) * 2009-11-02 2013-04-03 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
CN101696205B (zh) * 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011061611A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of form b of lenalidomide
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
CN101817813B (zh) * 2010-01-15 2013-04-10 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物
NZ601289A (en) 2010-02-11 2014-10-31 Celgene Corp Arylmethoxy isoindoline derivatives and compositions comprising and methods of using the same
WO2011111053A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Natco Pharma Limited Anhydrous lenalidomide form-i
JP5857043B2 (ja) 2010-06-18 2016-02-10 大鵬薬品工業株式会社 Ｐｒｐｋ−ｔｐｒｋｂモジュレーター及びその使用
WO2012047878A2 (en) 2010-10-04 2012-04-12 Lazo, Inc. Interactive advertisement environment
US20140031325A1 (en) 2010-12-06 2014-01-30 Celgene Corporation Combination therapy with lenalidomide and a cdk inhibitor for treating multiple myeloma
CN102643266B (zh) * 2011-02-17 2015-02-18 江苏先声药物研究有限公司 一种雷利度胺b晶型的制备方法
CN102070606A (zh) * 2011-02-17 2011-05-25 江苏先声药物研究有限公司 一种雷利度胺a晶型新的制备方法
RU2611007C2 (ru) 2011-03-11 2017-02-17 Селджин Корпорейшн Твердые формы 3-(5-амино-2-метил-4-оксо-4н-хиназолин-3-ил)пиперидин-2, 6-диона и их фармацевтические композиции и применение
ES2727667T3 (es) 2011-03-23 2019-10-17 Hetero Research Foundation Polimorfos de lenalidomida
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
WO2013005229A1 (en) * 2011-07-05 2013-01-10 Hetero Research Foundation Process for lenalidomide
WO2014066243A1 (en) * 2012-10-22 2014-05-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of {s-3-(4-amino-1-oxo-isoindolin-2yl)(piperidine-3,4,4,5,5-d5)-2,6-dione}
WO2014110322A2 (en) 2013-01-11 2014-07-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted dioxopiperidinyl phthalimide derivatives
EP2943201B2 (en) 2013-01-14 2020-07-29 Deuterx, LLC 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
EP3622960A1 (en) 2013-02-05 2020-03-18 Celularity, Inc. Natural killer cells from placenta
EP2968334A4 (en) 2013-03-14 2016-08-03 Deuterx Llc 3- (SUBSTITIERTES-4-OXO-quinazolin-3 (4H) -yl) -3-deutero-PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES
CN104072476B (zh) * 2013-03-27 2018-08-21 江苏豪森药业集团有限公司 泊马度胺晶型及其制备方法和用途
EP2981532A4 (en) * 2013-04-01 2016-12-14 Hetero Research Foundation PROCESS FOR THE PREPARATION OF POMALIDOMIDE
SG10202104186TA (en) * 2013-09-03 2021-05-28 Fugro Chance Inc Interactive remote guidance system for seaborne vessels
UA117141C2 (uk) 2013-10-08 2018-06-25 Селджин Корпорейшн Склади (s)-3-(4-((4-(морфолінометил)бензил)оксі)-1-оксоізоіндолін-2-іл)піперидин-2,6-діону
EP2875817B1 (en) * 2013-11-26 2020-03-18 Synhton B.V. Pharmaceutical formulation comprising amorphous lenalidomide
AU2015210999A1 (en) 2014-01-29 2016-07-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Device-based risk management of a therapeutic
WO2015113314A1 (zh) * 2014-01-30 2015-08-06 上海创诺制药有限公司 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法
CN104016966A (zh) * 2014-01-30 2014-09-03 上海创诺制药有限公司 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法
CA2946698A1 (en) * 2014-04-22 2015-10-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Combination of brexpiprazole and nalmefene and use thereof for treating substance-related disorders
CN105085473B (zh) * 2014-04-24 2019-06-18 江苏豪森药业集团有限公司 来那度胺晶型及其制备方法和医药用途
EP3137450A2 (en) * 2014-04-26 2017-03-08 Shilpa Medicare Limited Crystalline lenalidomide process
US10025472B2 (en) * 2014-06-01 2018-07-17 Apple Inc. Method and apparatus for displaying data regarding a device's traversal through a region
US10392364B2 (en) 2014-08-11 2019-08-27 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Process for synthesis of lenalidomide
LT3182996T (lt) 2014-08-22 2023-03-10 Celgene Corporation Daugybinės mielomos gydymo būdai imunomoduliuojančiais junginiais derinyje su antikūnais
US9794331B1 (en) * 2014-09-29 2017-10-17 Amazon Technologies, Inc. Block allocation based on server utilization
WO2016097030A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
WO2016097025A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
CN104447689B (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海迈柏医药科技有限公司 来那度胺的晶型及其制备方法
CN104610210B (zh) * 2015-02-05 2017-06-16 天津大学 一种脱氢醋酸钠无水物制备方法
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
ES2811110T3 (es) 2015-08-27 2021-03-10 Grindeks Jsc Composición farmacéutica capaz de la incorporación de Lenalidomida en diversas modificaciones cristalinas
AU2016378482A1 (en) 2015-12-22 2018-07-12 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide and an antioxidant
RU2616976C1 (ru) * 2016-04-07 2017-04-19 Олег Ростиславович Михайлов Кристаллическая β-модификация 3-(4-амино-1-оксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-пиперидин-2,6-диона, способ её получения и фармацевтическая композиция на её основе
WO2018013693A1 (en) 2016-07-13 2018-01-18 Celgene Corporation Solid dispersions and cocrystals comprising 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione compositions and methods of use thereof
TWI664172B (zh) * 2016-08-25 2019-07-01 大陸商浙江海正藥業股份有限公司 來那度胺的晶型及其製備方法和用途
CA3049435A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Scott Grindrod Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CN108658935A (zh) * 2017-03-27 2018-10-16 天津大学 来那度胺新晶型、其制备方法及其医药用途
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
CN112062751A (zh) * 2017-08-04 2020-12-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物
EP3691682A1 (en) 2017-09-14 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
CA3077325A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity Inc. Tumor suppression using human placenta-derived intermediate natural killer (pink) cells in combination with an antibody
JP2021500379A (ja) 2017-10-26 2021-01-07 シンバイアス ファーマ アー・ゲー レナリドミド即放性製剤
EP3505158A1 (en) 2017-12-27 2019-07-03 KRKA, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition of lenalidomide pharmaceutically acceptable acid addition salt
CN108191826A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 浙江省医学科学院 一种来那度胺晶体及其制备方法
CA3087565A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
WO2019138424A1 (en) 2018-01-11 2019-07-18 Natco Pharma Limited Stable pharmaceutical compositions comprising lenalidomide
CN108840908A (zh) * 2018-07-10 2018-11-20 刘凤娟 特拉匹韦的一种新晶型及其制备方法
CN111217792B (zh) * 2018-11-23 2021-09-28 欣凯医药化工中间体（上海）有限公司 一种来那度胺b晶型的制备方法
US20220218687A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Starton Therapeutics, Inc. Stable Solutions of Immunomodulatory Imide Compounds for Parenteral Use
WO2023126530A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Oral solution comprising lenalidomide
WO2023126531A1 (en) 2021-12-31 2023-07-06 A Fine House S.A. Lenalidomide oral solution

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1239959A (zh) * 1996-07-24 1999-12-29 赛尔金有限公司 取代的2－(2,6－二氧哌啶－3－基)－邻苯二甲酰亚胺和－1－氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
WO1992014455A1 (en) 1991-02-14 1992-09-03 The Rockefeller University METHOD FOR CONTROLLING ABNORMAL CONCENTRATION TNF α IN HUMAN TISSUES
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6114355A (en) 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US20010056114A1 (en) 2000-11-01 2001-12-27 D'amato Robert Methods for the inhibition of angiogenesis with 3-amino thalidomide
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
MX9703184A (es) * 1994-11-04 1997-12-31 Polymun Scient Inmunbiologisch Aplicacion de superoxido dismutasa en liposomas.
US5731325A (en) 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
DE19601303A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
JPH1053576A (ja) * 1996-06-07 1998-02-24 Eisai Co Ltd 塩酸ドネペジルの多形結晶およびその製造法
AU1153097A (en) 1996-06-07 1998-01-05 Eisai Co. Ltd. Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-{(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl}methylpiperidine ) hydrochloride and process for production
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
CN1263731C (zh) * 1996-08-12 2006-07-12 赛尔金有限公司 新的治疗免疫剂及其在降低细胞因子水平中的应用
EP1920773B1 (en) 1996-11-05 2011-01-05 The Children's Medical Center Corporation Thalidomide and dexamethasone for the treatment of tumors
WO1998035021A1 (en) 1997-02-05 1998-08-13 University Of Hertfordshire Preparation of spheroids and their use in medicin or diagnosis
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
JP4695259B2 (ja) 1998-03-16 2011-06-08 セルジーン コーポレイション ２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）イソインドリン誘導体、その製剤および炎症性サイトカイン阻害剤としてのその使用
US6673828B1 (en) * 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
US6020358A (en) 1998-10-30 2000-02-01 Celgene Corporation Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels
US20030013739A1 (en) 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
CN1342146A (zh) * 1999-03-18 2002-03-27 塞尔基因公司 取代的1－氧代－和1,3－二氧代异吲哚啉及其在用于减少炎性细胞因子含量的药物组合物中的用途
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
US6326388B1 (en) 1999-12-21 2001-12-04 Celgene Corporation Substituted 1,3,4-oxadiazoles and a method of reducing TNF-alpha level
US20020048610A1 (en) * 2000-01-07 2002-04-25 Cima Michael J. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
CA2319872C (en) 2000-02-02 2012-06-19 Chun-Ying Huang Pharmaceutical composition for the treatment of hepatocellular carcinoma
HUP0204562A2 (hu) 2000-03-17 2003-04-28 Cell Therapeutics, Inc. Poliglutaminsav-kamptotecin konjugátumok, eljárás előállításukra és ilyen konjugátumokat tartalmazó gyógyászati készítmények
KR20030003708A (ko) 2000-03-31 2003-01-10 셀진 코포레이션 시클로옥시게나제-2 활성의 저해
DK1307197T3 (da) 2000-05-15 2006-07-03 Celgene Corp Sammensætninger til behandling af cancer indeholdende en topoisomeraseinhibitor og thalidomid
MXPA03002580A (es) * 2000-09-26 2003-10-15 Cord Janet I Nuevas formas polimorficas de maleato de 5-(4-(2-(n-metil-n-(2-piridil) amino)etoxi)bencil) tiazolidin-2, 4-diona y proceso para su preparacion.
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
WO2002064083A2 (en) 2000-11-30 2002-08-22 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 3-amino-thalidomide and its enantiomers
US20020128228A1 (en) 2000-12-01 2002-09-12 Wen-Jen Hwu Compositions and methods for the treatment of cancer
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
EP1389203B8 (en) 2001-02-27 2010-03-10 The Governement of the United States of America, represented by The Secretary Department of Health and Human services Analogs of thalidomide as angiogenesis inhibitors
DK1423115T3 (da) 2001-08-06 2009-06-15 Childrens Medical Center Nitrogen-substituerede thalidomidanalogers antiangiogenetiske aktivitet
US6472563B1 (en) * 2001-11-09 2002-10-29 Sepracor Inc. Formoterol tartrate process and polymorph
US20050148034A1 (en) 2002-04-12 2005-07-07 Hariri Robert J. Methods for identification of modulators of angiogenesis, compounds discovered thereby, and methods of treatment using the compounds
US7498171B2 (en) 2002-04-12 2009-03-03 Anthrogenesis Corporation Modulation of stem and progenitor cell differentiation, assays, and uses thereof
CN103495169B (zh) 2002-05-17 2016-06-22 细胞基因公司 用于治疗和控制多发性骨髓瘤的方法及组合物
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7968569B2 (en) * 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) * 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
CL2004001004A1 (es) 2003-05-19 2005-03-18 Upjohn Co Combinacion farmaceutica que comprende irinotecan y revimid para tratar el mieloma multiple.
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
ATE516288T1 (de) * 2003-10-22 2011-07-15 Us Gov Health & Human Serv Pyrrolobenzodiazepinderivate, zusammensetzungen, die diese enthalten, und damit in zusammenhang stehende verfahren
AU2005282728A1 (en) 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
US20080064876A1 (en) * 2006-05-16 2008-03-13 Muller George W Process for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindole-1,3-dione
US20090092343A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Mary Thomson Locking Bag with Locking Handle
JP2011513497A (ja) * 2008-03-11 2011-04-28 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド レナリドミドの調製
WO2009111948A1 (zh) 2008-03-13 2009-09-17 天津和美生物技术有限公司 3-(4-氨基-1-氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮及其衍生物的盐或盐的多晶型物及其制备和应用
WO2010019435A2 (en) 2008-08-14 2010-02-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid states of atorvastatin potassium
CA2741927A1 (en) 2008-11-03 2010-06-03 Generics [Uk] Limited A crystalline form of lenalidomide and a process for its preparation
EP2355802A1 (de) * 2008-11-14 2011-08-17 Ratiopharm GmbH Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid
EP2350055A4 (en) 2008-11-17 2012-04-18 Reddys Lab Ltd Dr LENALIDOMIDE OLVATE AND PROCESS
JP5727944B2 (ja) 2009-03-02 2015-06-03 ジェネリクス・［ユーケー］・リミテッド 改良プロセス
WO2010129636A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Lenalidomide polymorph
CN101580501B (zh) 2009-06-01 2011-03-09 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮的合成方法及其中间体
US8686153B2 (en) 2009-08-12 2014-04-01 Synthon B.V. Lenalidomide salts
AU2010290822A1 (en) 2009-09-03 2012-03-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
US20120220777A1 (en) 2009-09-16 2012-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a crystalline form of lenalidomide
TWI475014B (zh) 2009-09-17 2015-03-01 Scinopharm Taiwan Ltd 固體形態的３－（４－胺基－１－側氧基－１，３－二氫－異吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮及其製造方法
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
CN101696205B (zh) 2009-11-02 2011-10-19 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮多晶型物和药用组合物
WO2011061611A1 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of form b of lenalidomide
WO2011064574A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Generics [Uk] Limited Hplc method for detecting lenalidomide
WO2011069608A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Ratiopharm Gmbh S-lenalidomide, polymorphic forms thereof and blend comprising s- und r-lenalidomide
CN101817813B (zh) 2010-01-15 2013-04-10 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 3-(取代二氢异吲哚酮-2-基)-2,6-哌啶二酮晶体ⅳ及其药用组合物
WO2011111053A1 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Natco Pharma Limited Anhydrous lenalidomide form-i
CN101791288B (zh) 2010-04-07 2011-12-28 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 一种稳定的来那度胺口服固体制剂
CN102453021A (zh) * 2010-10-22 2012-05-16 重庆医药工业研究院有限责任公司 来那度胺的新晶型及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1239959A (zh) * 1996-07-24 1999-12-29 赛尔金有限公司 取代的2－(2,6－二氧哌啶－3－基)－邻苯二甲酰亚胺和－1－氧异二氢吲哚及降低肿瘤坏死因子α的方法

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Publication number Publication date
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NO341035B1 (no) 2017-08-07
EP2426118B1 (en) 2013-01-23
US8143286B2 (en) 2012-03-27
EP3042659B8 (en) 2018-12-19
IL174067A0 (en) 2006-08-01
US20090176832A1 (en) 2009-07-09
CA2688694C (en) 2011-08-09
CA2741575C (en) 2013-07-16
MX346260B (es) 2017-03-13
HK1092388A1 (zh) 2007-02-09
HK1167646A1 (zh) 2012-12-07
US10590104B2 (en) 2020-03-17
ME01572B (me) 2014-09-20
CA2688694A1 (en) 2005-03-17
CA2688708C (en) 2011-08-09
US20170121303A1 (en) 2017-05-04
US20120029020A1 (en) 2012-02-02
PT3045176T (pt) 2019-02-04
US20090062343A1 (en) 2009-03-05
US20160009684A1 (en) 2016-01-14
AU2004270211B2 (en) 2008-10-23
CN101838261B (zh) 2013-07-10
WO2005023192A3 (en) 2005-09-29
ZA200601858B (en) 2007-07-25
CN102060843B (zh) 2013-08-14
EP3045175B8 (en) 2018-12-19
US20090149499A1 (en) 2009-06-11
JP2011137024A (ja) 2011-07-14
CR8291A (es) 2007-09-17
EP3045176B1 (en) 2018-11-07
CA2688695C (en) 2011-08-09
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IL225791A0 (en) 2013-06-27
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AU2004270211A1 (en) 2005-03-17
US7465800B2 (en) 2008-12-16
US7977357B2 (en) 2011-07-12
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US20120022106A1 (en) 2012-01-26
CA2688709A1 (en) 2005-03-17
US8822499B2 (en) 2014-09-02
EP1667682A2 (en) 2006-06-14
ES2402808T3 (es) 2013-05-09
PL3045176T3 (pl) 2019-04-30
ME01530B (me) 2011-10-10
EP2425836A1 (en) 2012-03-07
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KR20080063862A (ko) 2008-07-07
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US20170121304A1 (en) 2017-05-04
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SI2426118T1 (sl) 2013-06-28
HRP20110836T1 (hr) 2011-12-31
JP2011006470A (ja) 2011-01-13
CA2688695A1 (en) 2005-03-17
ES2718927T3 (es) 2019-07-05
CA2741575A1 (en) 2005-03-17
CA2687924A1 (en) 2005-03-17
ECSP066467A (es) 2006-09-18
EP1667682A4 (en) 2009-05-06
CY1112017T1 (el) 2015-11-04

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