CN1871023A - 一种具有改进的抗生素活性的糖肽组合物 - Google Patents

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Abstract

公开了一种具有改进的抗生素活性的糖肽组合物，以及制备这种组合物的方法和由此制备的药物组合物。

Description

一种具有改进的抗生素活性的糖肽组合物
发明领域：
本发明涉及一种具有改进的抗生素活性的糖肽组合物，其作为药物的用途，以及生产具有改进的抗生素活性的糖肽组合物的方法。
发明背景：
基于它们的化学结构，糖肽类抗生素可以分为四组：
组I(或万古霉素型)在1和3位有脂肪族氨基酸；
组II(或阿伏帕星型)在1和3位有芳香族氨基酸残基；
组III(或利托菌素型)除了连接1和3位的芳香族氨基酸的醚键外，与组II相似；而且
组IV(或替考拉宁型)具有与组III相同的氨基酸排列，加上附着于氨基糖的脂肪酸残基。(Yao，R.C.和Crandall，L.W.，Glycopeptides，Classification，Occurrence，and Discovery inGlycopeptide antibiotics，ed.Nagarajan，R.，Marcel Dekker，Inc.，N.Y，N.Y.，Chapter1，pp.1-27(1994))
替考拉宁是一种由垣霉素游动放线菌(Actinoplanesteicomyceticus)产生的糖肽类抗生素，并且是在旨在发现新的抑制细菌细胞壁合成的微生物源的分子的科学研究项目过程中发现的。(Goldstein，B.等，Teicoplanin in Glycopeptide Antibiotics，ed.Nagarajan，R.，Marcel Dekker，Inc.，N.Y，N.Y.，Chapter 8，pp.273-307(1994))。它首先在1978年被描述并且10年后在意大利被引入临床实践。(Parenti，F.等，J.Chemotherapy，Vol.12，pp.5-14，(2000))。
替考拉宁与万古霉素共有许多化学和微生物学特性，但它具有更高的抗许多革兰氏阳性细菌的活性并且具有更少的肾中毒性(Parent，上文；Janknegt，R.，(1991)，Teicoplanin in Perspective，Pharmaceutisch Weekblad Scientific Edition，13：153-160)。
在图1中描述了替考拉宁的分子结构。如同所有的糖肽类抗生素一样，替考拉宁包含一个核心线性七肽，其中七个氨基酸中的五个对其组中的所有成员是共同的。剩余的两个(1和3位)通过醚键连接在一起(Yao，上文)。三个糖部分附于氨基酸7，6和4的芳基，也就是分别为D-甘露糖，N-乙酰基-D-葡糖胺，以及N-酰基-D-葡糖胺。这些糖在体外没有生物学活性，但已经发现它们赋予了不同的药物动力学特性(Reynolds P.E.，Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.，Vol.8，No.11，pp.943-950，(1989))。
替考拉宁包含不同组分，包括5个被表示为替考拉宁A2-1(TA2-1)到替考拉宁A2-5(TA2-5)的密切相关的分子，其区别只在于酰基部分的特性(C10和C11脂肪酸)；RS-1到RS-4；一个更极性的组分替考拉宁A3-1(TA3-1)，它缺少N-酰基-葡糖胺残基以及替考拉宁TA3-2，它也缺少D-甘露糖基。糖残基用氢替换产生核心糖苷配基，这被认为是替考拉宁A3组分。在本文图2中显示了不同组分的分子结构。
Coronelli等的美国专利No.4,239,751描述了不同替考拉宁组分的分离。在其中的表IV中也阐明的是，TA3比TA2有更低的抗生素活性。
Panzone等的美国专利No.4,994,555描述了从来自发酵培养液的水溶液中回收替考拉宁。Panzone等进一步描述“[a]s在其生物学应用中使用，替考拉宁基本上由因子A2(T-A2)组成，伴有少量因子A3(T-A3)”。(第二栏，51-53行)。
Coronelli等：“替考拉宁：化学、物理化学和生物学方面(Teicoplanin：Chemical，Physico-chemical and Biological Aspects)”，在Farmaco，Edizione Scientifica(1987)，42(10)，767-86中声称，典型的替考拉宁生产批次包含不大于12％的TA3-1和大约10％的水。
Malabarba等：“Teicoplanin，Antibiotics from ActinoplanesTeichomyceticus，nov.Sp，Journal of Antibiotics 1984 Japan，vol.37，no.9，1984，988-999，声称他们从替考拉宁开始，制备了包含74％的TA3-1和16％的TA3-2(HPLC)的粗的物质(中间体组合物)。
发明概述：
在第一方面，提供了糖肽类抗生素组合物，例如药物组合物，它包含
A：以其糖基化形式的糖肽类抗生素；和
B：缺乏一个或多个糖基单位的糖肽类抗生素的部分；
B的含量为A和(resp.)B中糖肽和去糖基化糖肽的总含量的大约16％到大约73％(w/w)，也就是计算为：B/(A+B)(w/w)。
A可以选自由糖肽组I(万古霉素型)；糖肽组II(阿伏帕星型)；糖肽组III(利托菌素型)和糖肽组IV(替考拉宁型)；这些中任意的衍生物；和其组合组成的组；而B为糖肽的去糖基化部分(例如缺少最容易水解的糖基基团的部分)，该糖肽选自由糖肽组I(万古霉素型)；糖肽组II(阿伏帕星型)；糖肽组III(利托菌素型)；糖肽组IV(替考拉宁型)；这些中任意的衍生物；和其组合组成的组。特别令人感兴趣的是组I和IV的糖肽。目前，最令人感兴趣的糖肽为替考拉宁和万古霉素。
在一个具体实施方式中，本发明涉及糖肽类抗生素组合物，它包含在大约18％到大约70％范围内的B，但该范围也可以在大约20％到大约60％，大约21％到大约55％，大约22％到大约55％，大约25％到大约50％和大约21％到大约70％的范围中选择。
本发明也提供了包含替考拉宁组分或其盐的替考拉宁组合物，其中该组合物当通过HPLC分析测量时，包含大约16％到大约73％的％(mg TA3)/(mg TA3+mg TA2)。在进一步的具体实施方式中，提供了包含替考拉宁组分或其盐的替考拉宁组合物，其中该组合物当通过HPLC分析测量时，包含大约21％到大约60％的％(mg TA3)/(mgTA3+mg TA2)。其它令人感兴趣的范围为17％到70％，18％到65％，19％到75％，20％到75％，22％到60％，23％到55％，21％到70％，25％到60％，25％到50％，所有数值理解为“大约”。
而在另一方面，本发明提供了包含TA2和TA3的替考拉宁组合物，它可以通过选自由下述方法组成的组的方法获得：
a)一种包括水解含有TA2的组合物的方法；
b)一种包括通过用酸或酶处理含有TA2的组合物水解含有TA2的组合物的方法；
c)一种包括水解含有TA2的组合物的方法，其中水解是在从发酵中获得的粗制替考拉宁组合物上进行的，没有分离替考拉宁组分TA2和TA3；和
d)一种包括通过用酸或酶处理含有TA2的组合物水解含有TA2的组合物的方法，其中水解是在从发酵中获得的粗制替考拉宁组合物上进行的，没有分离替考拉宁组分TA2和TA3；
替考拉宁组合物的特征在于：
a)TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率不高于73％；和
b)TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率不低于16％。在一个令人感兴趣的具体实施方式中，TA3的重量计算为TA3-1的重量而TA2的重量计算为组分TA2-1，TA2-2，TA2-3，TA2-4和TA2-5的总重量，而且在另一个具体实施方式中，a)不高于大约70％；和b)不低于大约18％。
本发明在进一步的具体实施方式中提供了一种万古霉素组合物，它包含：
A：以其糖基化形式的万古霉素抗生素或其衍生物；和
B：万古霉素抗生素或其衍生物，它在肽骨架上缺少一个或两个糖基单位，例如万古霉素糖苷配基或缺少万古胺的万古霉素；
B的含量为万古霉素和去糖基化的万古霉素总含量的大约10％到大约90％(w/w)，也就是计算为B/(A+B)(w/w)。在其他的具体实施方式中，B含量选自范围：从大约13％到大约80％(w/w)；从大约15％到大约70％；从大约20％到大约60％；以及从大约25％到大约55％。
而在另一个具体实施方式中，本发明涉及一种包含本发明药学上可接受量的糖肽组合物、替考拉宁组合物或万古霉素组合物；以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在另一个具体实施方式中，本发明涉及一种治疗患者中微生物感染的方法，它包括给患者施用本发明的糖肽组合物、替考拉宁组合物或万古霉素组合物。
还在另一个具体实施方式中，一种生产具有改进的抗生素活性的替考拉宁组合物的方法，它包括
(i)制备两种或更多种包含当通过HPLC分析测量时，大约5％到大约60％的不同％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物；
(ii)分析组合物的抗生素活性；
(iii)确定其中存在TA2和TA3的协同效应，并具有期望的改进的抗生素活性的组合物。
在一个具体实施方式中，一种生产包含TA2和TA3的替考拉宁组合物的方法，它包括水解含有TA2的组合物。
附图简要说明
图1阐明了替考拉宁复合物的分子结构。
图2阐明了不同替考拉宁组分的分子结构。
图3为数据的图解表示，其显示通过混合入TA3-1中，可能制备具有比TARGOCID更高抗生素活性的替考拉宁组合物。
图4显示三种替考拉宁组合物的HPLC图。
图5为数据的图解表示，其显示用替考拉宁A3-1掺加替考拉宁A2对组合物效价的影响。
图6为数据的图解表示，其显示用替考拉宁A3-1掺加替考拉宁A2对组合物MIC的影响。
发明详述
本发明人出人意料地发现，通过在组合物中使用合适比率量的TA2和TA3，可以获得增加的抗生素活性的替考拉宁组合物的正协同效应。在本领域中已知，相对纯的TA3比TA2具有更低的抗生素活性。与本领域的教导相反，发现在某一％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的窗口之内，由于组合物中TA2和TA3的协同效应，制备具有改进的抗生素活性的替考拉宁组合物是可能的。通过添加增加量的TA3以获得增加的TA3∶TA2比率，抗生素活性可以被大大地改进。不希望被理论约束，预期该协同效应在糖肽类抗生素组是共同的，它们共同具有共同的作用方式，也就是抑制细菌细胞壁肽聚糖合成中的晚期(参考文献，Reynolds in Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.November 1989，p.943-950)。
在描述本发明的上下文中(特别是后面权利要求的上下文中)，术语“a”和“an”和“the”以及类似对象的使用将被解释为覆盖单数和复数二者，除非在本文另外指出或被上下文清楚地抵触。除非另外注释，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”应被解释为开放式术语(也就是，意指“包括，但不限于”)。在本文列举的数值范围仅仅打算用作单独提到属于该范围内的每个分离的数值的简略方法，除非在本文另外指出，并且将每个分离的数值合并入说明书中，好像其在本文中被单独列举。在这里描述的全部方法可以以任意合适的次序进行，除非在本文另外指出或被上下文清楚地抵触。在本文提供的任一和全部实施例，或示范性的语言(举例来说，“例如”)的使用，除非另外主张，仅仅打算更好地阐明本发明并不造成对本发明范围的限制。说明书中没有语言应被解释为表示任意非要求保护的要素，当对本发明的实践是必需的时候。
术语TA2是替考拉宁A2的标准简略名称。在本文中，该术语包含具有三个碳水化合物部分的替考拉宁，例如表示为替考拉宁A2-1(TA2-1)到替考拉宁A2-5(TA2-5)的5个密切相关的分子和RS-1到RS-4。另外，术语TA2包含其衍生物，例如已经在取代基R改变的衍生物(见图1)。现有技术中已经给出了关于R的实例，并为技术人员所知。关于不同TA2组分分子结构的实例显示在本文的图1和2中。特别地，术语TA2在本文表示替考拉宁组分，其选自由替考拉宁A2-1(TA2-1)到替考拉宁A2-5(TA2-5)和RS-1到RS-4组成的组，或该术语表示两个或更多个替考拉宁组分与三个碳水化合物部分之和，例如组合物中2、3、4、5、6、7或更多个最占优势的替考拉宁(与三个碳水化合物部分)之和。更优选地，术语TA2在本文表示选自由替考拉宁A2-1(TA2-1)到替考拉宁A2-5(TA2-5)组成的组的替考拉宁组分，例如只有替考拉宁组分TA2-2，或这些的总和，也就是替考拉宁A2组(A2-1+A2-2+A2-3+A2-4+A2-5)。更特别的是，TA2代表如下总和：A2-1+A2-2+A2-3+A2-4+A2-5。
术语TA3是替考拉宁A3的标准简略名称。在本文，该术语包含具有两个(例如TA3-1)、一个(例如TA3-2)或没有碳水化合物部分(例如替考拉宁糖苷配基)的替考拉宁组分，任一单独地或组合(例如具有两个或更少碳水化合物部分的所有替考拉宁的量或者TA3-1和TA3-2的总和)。特别地，术语TA3在本文只表示替考拉宁组分TA3-1。TA3-1和TA3-2的分子结构显示在本文图1和2中。
组合物中特定量的TA3和TA2(或其他糖肽、其衍生物及这些的去糖基化部分)可以通过任何适当的手段确定；例如通过已知的分析技术如高效液相色谱法(HPLC)分析。简要地，这样的HPLC分析包含下列步骤：(i)有特定数量组合物的适当的样品溶液，(ii)根据适当的标准操作条件，用适当量的样品溶液进行HPLC检测，并通过适当的自动积分方法测定TA2的峰面积和TA3的峰面积。在本文实施例1中提供了适当的HPLC分析方案。
如在本文所使用的，“糖肽组合物”，例如“替考拉宁组合物”包括任意盐的形式、溶剂化物(包括水合物)和衍生物。衍生物包括替考拉宁组分的任意或所有游离羟基或酚基团的酯类和/或醚类。其他的衍生物可以包括糖部分的烷基化、酰化、或乙酰化氨基基团。在本文提供了这些盐形式、衍生物等等的详细描述。
如所提到的，发现在某一％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的窗口之内，由于组合物中TA2和TA3的正协同效应，可能制备具有改进的抗生素活性的替考拉宁组合物。图3阐明了替考拉宁组合物的抗生素活性改进的实例。商品化的替考拉宁产品TARGOCID用作参照组合物。基于本领域中的标准已知TARGOCID的HPLC分析，测定TARGOCID具有大约6.5％的％(mg TA3-1)/(mg TA3-1+TA2)。(TARGOCID为来自Aventis Pharma的商品化替考拉宁产品，并且测定的6.5％比率与日本官方关于替考拉宁的专论(日本卫生部)相符，其声称替考拉宁组合物必须包含不少于80.0％的A2组分(A2-1至A2-5)，不多于15.0％的A3组分(A3-1)，并且“其它的”不多于5.0％，根据在专论中公开的计算)。图3的数据显示，通过添加TA3-1到不同的组合物，可能制备比TARGOCID具有更高抗生素活性的替考拉宁组合物。如所示，所述图包括对商业上可获得的TARGOCID的点。所述图进一步包括两种其中以变化的量添加TA3-1的量以显示协同效应的替考拉宁材料的图。TA2-2图阐明了将TA3-1添加到纯化的TA2-2。再一次得到了正协同效应。更特别地，在从大约6.75％到大约60％的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)范围内，检测的组合物比TARGOCID具有明显更高的抗生素活性。
根据通过HPLC分析测定，替考拉宁组合物可以包含基于TA3和TA2的总重量大约18重量百分比到大约40重量百分比的TA3。在一个具体实施方式中，通过HPLC分析测定，替考拉宁组合物包含从大约20％到大约40％范围内的％(毫克(mg)TA3)/(mg TA3+TA2)，更特殊地，通过HPLC分析测定，替考拉宁组合物包含从大约23％到大约40％范围内的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)，甚至更特殊地，替考拉宁组合物包含从大约24％到大约40％范围内的％(mg TA3)/(mgTA3+TA2)，然而更特殊地，替考拉宁组合物包含从大约25％到大约40％范围内的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)。对于根据在本文定义的组合物中去糖基化糖肽比率可适用的范围的其它实例，具有选自大约11％，大约12％，大约13％，大约14％，大约15％，大约16％，大约17％，大约18％，大约19％，大约20％，大约21％，大约22％，大约23％，大约24％，大约25％，大约26％，大约27％，大约28％，大约29％，大约30％，大约31％，大约32％，大约33％，大约34％，大约35％；大约45％，大约50％，大约55％，大约60％，大约65％，大约70％，或大约80％的数值，可以自由组合在本文描述的所有数值以形成范围。
替考拉宁组合物可以包含超过大约600mg干燥物质的活性TA2和TA3组分，每克(g)干燥物质的组合物，特别地超过大约700mg干燥物质的活性TA2和TA3组分，并且更特别地超过大约800mg干燥物质的活性TA2和TA3组分。
可以以相对大的数量制备替考拉宁组合物制剂，以便以所谓的大批量(bulk)产品形式提供替考拉宁组合物。这种大批量产品可以用于制备几个单独的药用替考拉宁组合物。因此，替考拉宁组合物可以具有至少大约100g，更特别地至少大约500g的组合物总重量。单独的药物组合物可以具有大约1mg到大约1000mg含量的替考拉宁。
如上面所解释的，商品化的替考拉宁药物组合物TARGOCID已经作为参考物被用在本文描述的实验实施例中。基于TA2和TA3确定的协同效应，本发明的发明人能够常规地制备具有比TARGOCID更好的抗生素活性的组合物，根据通过HPLC分析测定，确定其有6.5％的％(mg TA3-1)/(mg TA3-1+TA2)。
因此，在一个具体实施方式中，如在本文描述的替考拉宁组合物，具有比相应的有6.5％的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物更高的抗生素活性，其中抗生素活性是通过微生物学的琼脂扩散试验，使用金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC 6538作为试验菌株来测定的，而且测量的潜在效价(每mg TA2+TA3/g组合物的IU)用来计算抗生素活性。
在潜在效价(每mg TA2+TA3的IU)单位后面的逻辑可以通过查看本文表3进行阐明。这里可以看出，对组合物本身测定了抗生素效价(IU/mg组合物)。因为组合物的TA2和TA3的量同样已知，计算如表3中所示潜在效价(每mg TA2+TA3的IU)是可能的。
如在本文所描述，替考拉宁组合物的潜在效价可以比相应的有6.5％的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物高至少大约5IU，更特别地比相应的有6.5％的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物高至少大约30IU，甚至更特别地，比相应的有6.5％的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物高至少大约50IU，然而更特别地，比相应的有6.5％的％(mg TA3)/的替考拉宁组合物高至少大约100IU，并且仍然更特别地，比相应的有6.5％的％(mg TA3)/(mgTA3+TA2)的替考拉宁组合物高至少大约150IU。在一些情况下，获得超过1000IU更高的活性可能是困难的。
术语“相应的有6.5％的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物”应在如下意义上理解为标准参考组合物：除了特定的TA3+TA2的量，它还应包含与关于其更好的抗生素活性被评价的替考拉宁组合物相同的组分，盐等。
任一和所有的糖肽、去糖基化糖肽及这些的衍生物，例如替考拉宁组分，可以转变为盐类，例如药学上可接受的盐类，及衍生物，例如酯类和醚类，及其他化学等价物，其在糖肽组合物内，例如替考拉宁组合物，如在本文所述，全部被本发明所覆盖。盐类和衍生物可以通过本领域的技术人员已知的标准步骤进行制备。盐类如钠和钾盐类，例如可以通过用适当的钠或钾碱类处理糖肽类、去糖基化糖肽类和这些的衍生物，例如替考拉宁组分来制备。
药学上可接受的盐类包括金属盐类，例如钠盐，钾盐，secium盐等等；或碱土金属类例如钙盐，镁盐等等。
酯类和醚类可以通过在文献，例如，Advanced Organic Synthesis，4th Edition，J.March，John Wiley & Sons，pp.388-389，395-396(1992)中给出的方法制备。适当的酯类和醚类包括C1-C12直链或支链烷基，C3-C12环烷基，和/或C6-C36芳基。在本文使用的“芳基”意指具有苯、萘、菲、蒽等等环结构特征的化合物，例如苯基(C6H5)或萘基(C10H7)。烷基或芳基可以未被取代或可以被羟基、C6-C36芳基、C3-C6环烷基、C1-C12烷基、卤素(也就是F、Cl、Br、I)、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基硫基、C1-C12全氟烃基、C6-C36全氟芳基、吡啶基、氰基、硝基、氨基、C1-C12烷基氨基、C1-C12氨基烷基、酰基、酰氨基、和/或氨甲酰基取代。
糖部分的氨基基团可以通过本领域技术人员已知的标准步骤被烷基化、酰化或乙酰化，例如用酰基氯。适当的烷基和酰基基团包含上面关于用于酯和醚所描述的那些基团。
化学等价物可以为带有金属离子，例如过渡金属如La3+、Sm3+、Eu3+、Gd3+的稳定络合物，其对tetramic酸衍生物来说是典型的并且可以通过文献中给出的方法制备(K.Tanaka等，Chem.Pharm.Bull.，Vol.27，1901(1979)；K.Matsuo，Chem.Pharm.Bull.，Vol.28，2494，(1980))。
烷基侧链(R)的双键可以用文献例如P.N.Rylander，″Hydrogenation Methods″，Academic Press，New York Chpt.2，(1985)中给出的方法来还原，或可以通过H.O House在″Modern SyntheticReactions″，W.A.Benjymin，Inc.，New York，pp446-452，(1972)中描述的方法进行氢卤化作用。羟基化衍生物可以通过如文献例如Chem.Rev.Vol.80，187(1980)中描述的，使双键与试剂例如OsO4反应来生产。
衍生物同样可以通过氧化作用将双键转变为环氧化物来形成，例如用MCPBA，如在Advanced Organic Synthesis，4thEdition，J.March，John Wiley & Sons，p.826(1992)中所描述。
糖肽组合物，例如替考拉宁组合物可以被制备为药物组合物，可选择地包括药学上可接受的载体。在这里使用的“药学上可接受的载体”意指一种或多种兼容的固体或液体填充物稀释剂，或成胶囊的物质。在这里使用的“兼容的”意思为该组合物的组分能够混合而不以在普通使用情况下实质上降低总的组合物的药物功效的方式相互作用。
可用作药物载体的物质的一些例子包括例如，盐类；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状的黄芪胶；麦芽；明胶；滑石粉；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，例如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；海藻酸；水；无热原水；等渗盐水和磷酸盐缓冲液；脱脂奶粉以及其他在药物制剂中使用的无毒可兼容的物质。
药物组合物也可以包括湿润剂、填充剂及润滑剂例如十二烷基硫酸钠以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂等等。
糖肽药物组合物，例如替考拉宁药物组合物，如在本文描述可以肌肉内、静脉内、口服或通过其他施用方式施用。
糖肽药物组合物，例如替考拉宁药物组合物，如在本文所描述，与其他药物活性物质(举例来说链霉素)可以通过将活性化合物与一种或多种药理学上可以耐受的助剂和/或赋形剂，例如，举例来说填充剂、乳化剂、润滑剂、遮味剂(masking flavors)、着色剂或缓冲剂物质混合，并将混合物转变成适当的药物形式例如，举例来说，片剂、包衣片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、乳剂、混悬剂、或适于胃肠外施用的溶液。
可能被提到的助剂和/或赋形剂的例子为黄芪胶、乳糖、滑石粉、琼脂、聚乙二醇、乙醇和水。对胃肠外施用适当并优选的为水的混悬剂或溶液。也可能以适当的形式，例如胶囊给予活性物质本身，不用载体或稀释剂。
组合物例如替考拉宁组合物可以呈粉末的形式(例如在用适当的液体重构后用于注射的粉末)，特别是包含氯化钠或葡萄糖的粉末。目前预期的是有大约0.5％到大约15％重量氯化钠的粉末。任何常规的注射液体(例如右旋糖溶液、葡萄糖溶液、蒸馏并去离子的水和生理盐水)可以用作重构在本文描述的粉末状制剂的液体。
如在本文所描述，药物组合物可以与适当的药物相关的用法说明一起提供。该用法说明可以解释药物相关信息，例如组合物的性质和数量、药物形式、治疗适应症和施用方法(包括推荐剂量)。
糖肽组合物，例如替考拉宁组合物适用于治疗患者中的微生物感染，例如革兰氏阳性细菌，特别是包括对甲氧苯青霉素耐药菌株的葡萄球菌感染。可以用在本文描述的组合物治疗的其它革兰氏阳性细菌的感染包括那些由链球菌、肠球菌等等引起的感染。术语“患者”涉及动物，例如哺乳动物，包括人类患者。在一个具体实施方式中，它是人类患者。药物组合物，如在本文所描述，可以独立地作为药物，与另一个活性成分混合，并以允许胃肠外施用的药物组合物的形式被给予至动物，例如哺乳动物，包括人类。
药物组合物可以口服，肌肉内，静脉内，或通过其他施用方式施用。
依照惯例，在特定病例中适合的植物制剂(galenic formulation)和施用方法以及剂量范围取决于要治疗的物种，以及各自病况或疾病的状态，并且可以使用本领域已知的方法进行最优化。
因此，平均说来，患者中糖肽组合物，例如替考拉宁药物组合物的日剂量，可以从大约0.05mg/千克(kg)体重到大约50mg/kg体重，更优选地从大约1mg/kg体重到大约20mg/kg体重。
一种制备具有改进的抗生素活性的替考拉宁组合物的方法，它包括：
(i)制备两种或更多种包含通过HPLC分析测量的，从大约5％到大约60％范围内的不同％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物；
(ii)分析组合物的抗生素活性；
(iii)确定其中存在TA2和TA3的协同效应，并具有期望的改进的抗生素活性的组合物。
在本文方法后面的总体思想涉及在本文确定的TA2和TA3的协同效应。
在步骤(i)中制备了两种或更多种包括在从大约7.5％到大约50％范围内不同％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物，更特别地在步骤(i)中制备了两种或更多种包括在从大约15％到大约40％范围内不同％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物，甚至更特别地在步骤(i)中制备了两种或更多种包括在从大约20％到大约40％范围内不同％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物，并且然而更特别地在步骤(i)中制备了两种或更多种包括在从大约21％到大约40％范围内不同％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物。在一个具体实施方式中，在步骤(i)中制备了4种或更多种不同的替考拉宁组合物。
在另一个具体实施方式中，步骤(iii)确定的组合物比相应的具有6.5％的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)替考拉宁组合物具有更高的抗生素活性，其中的抗生素活性是通过微生物学的琼脂扩散试验，使用金黄色葡萄球菌ATCC 6538作为试验菌株来测定的，而且测量的潜在效价(每mg TA2+TA3/g组合物的IU)用来计算抗生素活性。该试验和潜在效价可以根据上面所描述完成。
制备替考拉宁组合物的方法可以进一步包括：
(iv)制备替考拉宁药物组合物，它包含有效量的替考拉宁组分或其药学上可接受的盐或衍生物和药学上可接受的载体，其中药物组合物的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)是相当于步骤(iii)确定的组合物的％的％。
在步骤(iv)中，术语“相当于”应在如下意义上作非常宽泛的理解：药物组合物的特定的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)可以相对于步骤(iii)确定的组合物而发生一些变化。确定的组合物的％可以为相对于抗生素活性最优的％。然而，因为不同原因，例如，举例来说生产经济，在特定的替考拉宁组合物中技术人员可以选择对此进行轻微的修改。
上面步骤(iv)的替考拉宁药物组合物可以为具有第一方面替考拉宁组合物的特征的替考拉宁组合物和如前面所述的本发明的相关具体实施方式。
本发明的一个单独方面涉及在本文描述的替考拉宁组合物，其已通过如在本文描述的制备替考拉宁组合物的方法获得。本领域普通技术人员可以确定它而不需要过度的实验不同的制备包含不同(mgTA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物的策略。一个示范性的方法是从商品化的替考拉宁组合物中纯化TA3，并且使用该纯化的TA3富集感兴趣的替考拉宁组合物以制备TA3数量增加的组合物。
在另一个实施例中，TA2可以通过水解转变成TA3，其中将带有脂肪酸尾的N-酰基-D-葡糖胺基团，从糖肽基础结构(在本文见图1)中去掉。在一个示范性的具体实施方式中，水解是用从发酵过程中获得的粗制替考拉宁产物进行的。水解可以为酸性、碱性或酶促的，例如通过酸处理(在温和条件下目前优选)和酶的方式完成。获得如在本文描述的替考拉宁组合物的另一个示范性的途径，将是以在发酵产物中得到更高的TA3量的方式调整发酵条件。
因此，本发明的一个单独方面涉及一种生产包含TA2和TA3的替考拉宁组合物的方法，其富集有TA3(与原料比较)，该方法包含水解含有TA2的组合物，例如包含TA2和TA3的组合物(例如组合物(原料)，其具有TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率超过大约0.01；大约0.03；大约0.05；大约0.07；大约0.08；大约0.09；大约0.10；或甚至超过大约0.11或大约0.12)，例如通过用酸或酶处理。最后产物可以目标在于具有低于大约80％的比率。水解可以在从发酵中获得的粗制替考拉宁组合物上进行，没有分离替考拉宁组分TA2和/或TA3。水解可以在温和条件下进行，例如在pH高于0，例如高于大约1，或大约2，或甚至高于大约3的条件下。当水解以酸水解进行时，目前预期水解在pH值0到大约5之间或通过使用浓度在大约0.1N和1N之间的盐酸来完成。在水解期间，可将替考拉宁溶于极性有机溶剂(例如醇)或是其与水的混合物。生产替考拉宁组合物方法的可选择步骤包含将含有TA3和/或TA2的组合物与水解产物混合，以便获得标准化的替考拉宁组合物。添加的组合物本身可以通过水解或发酵生产。有利地，TA2水解为TA3应该部分地完成(例如，不完全水解所有的TA2)，以便直接获得具有期望TA3/(TA2+TA3)比率的替考拉宁组合物。
在进一步方面，替考拉宁组合物通过上面描述的方法获得。可获得的组合物可以具有低于大约0.95(例如低于大约0.9；大约0.8；大约0.7；大约0.6；大约0.5；大约0.4或甚至低于大约0.35)的TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率，以及大于0.05(例如大于0.07；0.08；0.09；0.10；0.11；0.12；0.13；0.14；0.15；0.16；0.17；0.18；0.19；0.20；0.21；0.22；0.23或甚至大于0.25)的TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率。上面的比率同样适于本发明的其它组合物，按照B/(A+B)(w/w)计算。在一个具体实施方式中，替考拉宁组合物中TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率高于5％但低于90％；并且TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率与6.5％不同(例如超出6.25％到6.75％的范围，或超出6％到7％的范围)，以及与10％不同(例如超过9.75％到10.25％的范围或超过9.5％到10.5％的范围)以及与15％到20％不同(例如超过14.75％到20.25％的范围或超过14.5％到20.5％的范围)。TA3可以特别地为TA3-1和/或TA2可以为如下之和：(TA2-1+TA2-2+TA2-3+TA2-4+TA2-5)。
实验：
实施例1：分析不同组合物中TA3-1和TA2-2的协同效应
用于下面实施例中的替考拉宁来源可以见于表1。
表1.
  来源   名称   批次
  Aventis   Targocid   031951和021972
  Alpharma   材料A材料B材料C   从发酵中制备的内部(In house)批次
  Richet   Teicoplanina   22188
  新昌药业(中国)   大批量替考拉宁   991022-6
  WHO*)   国际标准   WHO/NIBSC 90/704
*)为了分析，使用已对照WHO国际标准进行了校准的工作标准
除非另外说明，该实施例中描述的所有其他材料为标准实验室化学品。除非另外说明，该实施例中描述的所有仪器为标准实验室有关仪器。
替考拉宁A3-1的纯化
为了制备TA3-1含量增加的粗制品(Alpharma生产)，替考拉宁TA2的50％乙醇溶液通过在升高的温度下酸水解(加1M HCl，结果pH＝0.6)转变为TA2和TA3的粗制混合物(包括TA3-2和T-糖苷配基)并冷冻干燥。
为了制备纯TA3-1，来自新昌药业的材料，通过制备性反相C18HPLC纯化。得到的溶液通过正相HPLC进行纯化以除去过多盐并干燥形成粉末。组分的同一性通过流动注射分析液相色谱质谱法(FLA-LC-MS)来证实。
替考拉宁A2-2的纯化
纯的TA2-2组分是通过使用与对TA3-1相同的方法制备的。
用来进行活性测定的HPLC分析步骤。
在下游过程实验室中常规使用的HPLC方法如下：
柱：Waters XterraRP18，3.5μm，4.6×150mm
前置柱：Waters XterraRP18保护柱，5μm，3.9×20mm
柱加热炉：28℃
缓冲液：0.2％甲酸铵，pH7.0
将4.0g甲酸铵溶于大约2升(l)Milli-Q水中。用NH3将pH调节到7.0，而且总体积用Milli-Q水精确地调节到2.0升。缓冲液在使用前通过0.45μm滤器过滤。
流动相：洗脱剂A：90％缓冲液
                 10％乙腈(ACN)
洗脱剂B：35％缓冲液
         65％ ACN
用于HPLC分析的流动相梯度示于表2中，时间用分钟(min)表示而流速用毫升/分钟(ml/min)表示。
表2
步骤   时间(min)   流速(ml/min) ％A v/v ％B v/v 曲线1
  0123678910   013.51313.515162330   1.51.31.31.51.51.51.51.50.05   8573726000858585   15272840100100151515   6611666666
16指的是线性梯度，而且11指的是延迟的步骤梯度
使用UV检测器，在280纳米(nm)进行组分检测。
HPLC标准品：TARGOCID，0.210g/l
10到200μl，对应于2.1-42μg替考拉宁A2，按5点校正曲线注射，在序列的开始以及每30th样品后记录。响应(5个TA2组分的总面积)直到+/-3％的变异是可以接受的。保留时间的变化直到10％也是可以接受的。
下游样品的制备
液体样品用pH7的25mM HEPES-缓冲液稀释，直到注入大约0.25-2g/l及20μl的稀释样品。制备用于效价测定的溶液并直接注射20μl。
称量大约25mg粉末，放入25ml测量烧瓶中，并溶于pH7的25mMHEPES-缓冲液，并且注入20μl。
HEPES-缓冲液的制备：溶解2.98g HEPES于大约450ml Milli-Q水中。用NaOH调节pH到7.0。用Milli-Q水精确调节总体积到500ml。
在Waters Millenium软件中由“谷到谷基线”在3-13分钟范围内自动整合色谱，并且记录所定义的峰TA3-1，TA2-1，TA2-2，TA2-3，TA2-4和TA2-5的面积。所有质量计算(mg活性/g粉末)通过应用对TA2的校正曲线及有关样品和稀释液重量的序列信息的软件自动地进行。5个TA2组分组合的面积用于计算mg TA2/g粉末的含量。为了计算TA3-1含量，所述峰的面积乘以0.83系数以补偿TA3-1的较低的分子量。TA3-1和TA2的百分比分布是通过TA3-1和TA2各自的质量分别地除以总质量手工计算的，即mg(TA3-1)/mg(TA3-1+TA2)。
通过琼脂扩散确定微生物效价的步骤
单独或结合的替考拉宁TA2，TA3-1的效价是通过琼脂扩散试验确定的。进一步，纯的及掺杂的产物的抗微生物效果在微量滴定盘中，通过修改的“MIC”试验，通过确定最小抑制浓度(MIC)进行研究。
效价试验根据下面描述的试验进行。试验方法通常符合美国药典第25版(USP 25)和欧洲药典第四版(Ph.Eur 4thed)，但关于试验菌株与二者不同，关于如对于圆柱体优选的琼脂孔(池)与美国药典不同。该试验按照美国药典的<111>部分中的描述以2，2设计进行。
材料和特殊仪器：
培养基：抗生素营养琼脂(Difco)技术：0001-01-8
缓冲液：0.2M磷酸盐缓冲液，pH8.0
试验生物：金黄色葡萄球菌ATCC 6538或枯草杆菌(Bacillussubtilis)ATCC 6633
抗生素标准品：依照美国药典标准与欧洲药典标准校正的工作标准品。或者美国药典或欧洲药典参照标准品。
大板：带铝框的玻璃(28.5×28.5cm)
制备标准品的贮存液及样品到大约900IU/ml。替考拉宁标准品在4.0ml水中包含大约25.0mg并且缓冲液加到(ad)25.0ml。替考拉宁组合物样品在4.0ml水中包含大约25.0mg并且缓冲液加到25.0ml。样品的量根据称重的标准品的实际量调整。最后，标准品与样品用缓冲液稀释到下面浓度：
2-点试验：
溶液1高：大约400IU/ml
溶液2低：大约100IU/ml
根据8×8拉丁方设计将标准品或样品应用到所述板上。应用之后，立即将板置于34℃±2℃孵箱，达16-18小时。
通过用10x放大和0.1mm精度仔细阅读条带参数来分析结果。统计评价：为了计算和证实，按照在欧洲药典和美国药典中所述的指南，使用计算机程序进行所有的计算。
在掺加试验中，调查样品的量(称重的粉末量)减少并被相应量的掺合材料替换或贮存液以确定的比率混合。
MIC数值和结果的确定。
使用纯的TA3-1，(替考拉宁材料B 96％TA2-X，4％TA3-1)及其混合物。使用的试验菌株为金黄色葡萄球菌ATCC 6538，终浓度分别为5×105/ml及5×104/ml。该试验按照普通MIC试验的修改，在微滴定盘上进行。不使用两倍稀释，使用了用0.2μl刻度(divisions)的0.4-1.20μg/ml和用1.0μl划分的1.0-4.0μl/ml。所述盘在37℃孵育。24小时后检测孔并记录任何可见的生长。“MIC”值被定义为不显示可见生长的最低替考拉宁浓度。
进行有不同TA3-1水平的一系列掺加试验，并且所得混合物的效价通过琼脂扩散确定。结果总结于表3中。
表3
样品   TA2含量mg/g粉末   TA3含量mg/g粉末   效价IU/mg粉末   潜在效价IU/mg(TA2+TA3-1)
  Targocid工作标准品TA3-1RichetRichetRichet+5％TA3-1Richet+10％TA3-1Richet+15％TA3-1Richet+20％TA3-1Richet+25％TA3-1材料A.NaCI材料A.NaCl+11.8％TA3-1材料A.NaCl+13.5％TA3-1材料A.NaCI+20％TA3-1材料A.NaCl+21.1％TA3-1材料B材料B+5％TA3-1材料C材料C+5％TA3-1材料C+10％TA3-1材料C+15％TA3-1材料C+20％TA3-1材料C+25％TA3-1TA2-2TA2-2+5％TA3-1TA2-2+10％TA3-1TA2-2TA2-2+5％TA3-1TA2-2+10％TA3-1TA2-2+15％TA3-1TA2-2+20％TA3-1TA2-2+25％TA3-1   6901612605627601562528504585581555731705788750721680632584770744694767785753709666   48829323267961421832142715622227681955961321772242365106144981121166   917570811761856896987105410687458909801020965828930982988106111241163121480787495577685388699010651093   12436871226119512331286140214821487121713301312109212041217122712991384143815021017108011949941023106211931280
TA2是TA2-1到TA2-5的总含量，并且TA3为TA3-1的含量。
所有掺加试验通过琼脂扩散清楚地揭示TA3-1在效价试验中的协同效应。为了加强证据，用改进的替考拉宁抗微生物分析进行了一些试验，其掺加有不同量的TA3-1。与琼脂扩散试验对比，该试验是在液体培养基中进行的并确定了MIC值。结果总结于表4中，(替考拉宁和/或TA3-1对金黄色葡萄球菌ATCC6538的“MIC”值)。
表4
  样品  MIC(μg/ml)5×105/ml金黄色葡萄球菌  MIC(μg/ml)5×104/ml金黄色葡萄球菌
  材料B(a)  0.6  0.4-0.6
  TA3-1(b)  2-3  2-3
  90％(a)+10％(b)  0.4-0.6  0.4
本研究的结果指出，TA3-1(570IU/mg粉末)的效价比TA2-2(807IU/mg)的效价低很多。因而仅仅增加在高效价产物中A3-1含量的效果单独地将不能解释更高的效价。唯一合理的解释将是，TA3与TA2以适当的量组合增加协同效应。
在本研究中，将不同量的TA3加到一系列不同的替考拉宁产物中，包括纯化的TA2-2单一组分，单独带有可变的微生物效价。从5％到25％的替考拉宁样品用对应量的TA3-1替换不变地增加样品的微生物效价，以IU/mg粉末来测定。数据同样证明，当活性TA2被低活性TA3-1替换时，潜能(＝粉末中替考拉宁的实际质量)增加，这表明了TA2和TA3之间的协同效应。该结果可以在如本文图3中所示图中被具体化。图3包含来自标准品、Richet组合物、材料C组合物和TA2组合物的数据。
比较图3中的潜在效价(IU/mg TA2+TA3-1)，在图中可以看到TA3-1与其他替考拉宁组分的协同效应。当用TA3-1替换一些TA2时，甚至具有高效价的产物获得改进。从图3同样可以看到，当TA3-1对总的TA2+TA3-1的比率超出5％时，协同效应似乎发生并且随着TA3-1量增加而稳定增加。
来自MIC测定的结果支持通过琼脂扩散试验的发现。TA3-1单独对金黄色葡萄球菌的抗微生物效果比替考拉宁低很多。
实施例2：分析不同组合物中TA3-1和TA2的协同效应
材料：
使用了下面的替考拉宁来源
  来源   名称   批次
Aventis   Targocid，含量(定义为mg活性化合物/mg粉末)：85％ 031951
  Alpharma   TA3-1：含量：80％   TKO.004-06-24
*)为了分析，使用了已经依照WHO国际标准校准的工作标准品。
所有在实施例中描述的其他材料为标准的实验室化学品。
方法
实验设置
对单独或以不同比率混合的Targocid和TA3-1溶液进行了三个实验，目的在于下面的TA3％：
系列1：0；20；25；30；35和60％
系列2：10；15；20；25；40和80％
系列3：15；30；35；40；50和100％
活性的HPLC测定
用来测定活性的HPLC分析与在实施例1中描述的方法等同。对5个TA2组分(＝TA2)和TA3-1的含量mg/g粉末分别地进行分析，并且按照(mTA3-1)/(mTA2+mTA3-1)计算TA3-1％，其中“m”定义为mg活性化合物/mg粉末。
生物测定
单独或组合的替考拉宁TA2，TA3-1的效价通过如在实施例1中所描述的琼脂扩散试验确定。微量滴定盘中修改的MIC-值如实施例1中所描述进行确定。
结果
图5显示对来自所有掺加试验的效价结果IU/mg粉末对质量TA3-1％的图解概要。该图显示通过琼脂扩散效价增加直到40％TA3-1，然后效价下降。当TA3-1％超过70％，效价已经下降到如单独Targocid的水平或其下面的水平。
图6显示对来自所有掺加试验的MIC值μg粉末/ml溶液对质量TA3-1％的图解概要。MIC值保持同样水平直到大约60％的Targocid已被TA3-1替换。在较高的TA3-1％，MIC值开始增加到纯TA3-1的MIC值的末端，其比单独Targocid的高4-5倍。
该研究的结果显示，单独的TA3-1的效价比Targocid效价低很多。用相应量的TA3-1替换直到大约40％的TA2，稳定地增加样品微生物效价，以IU/mg粉末测定，并且发现直到大约70％TA3-1，效价才比单独Targocid低。因此仅仅增加A3-1含量的效果独立地将不能解释较高的效价。唯一合理的解释将是TA3-1增加了协同效应。
来自确定MIC的结果支持了通过琼脂扩散试验的发现。单独TA3-1对金黄色葡萄球菌的抗微生物效果比替考拉宁TA2的低4-5倍。仍然直到大约60％的Targocid可以被TA3-1替换而MIC值没有任何增加。即使TA3-1量增加时不能发现MIC值降低，只能通过TA2和TA3-1之间的协同效应来解释出乎意料稳定的MIC值直到60％。
通过本研究提供了证明提议的替考拉宁A2和A3之间协同效应的证据。该协同作用的机理尚不清楚，但是纯的以及掺和的样品的琼脂扩散和MIC确定二者都显示，在TA3和TA2之间存在真正的协同效应。
在本文描述了本发明优选的具体实施方式，包括实现本发明的发明人已知的最佳模式。这些优选的实施方式的变化对本领域普通技术人员来说，在阅读前面的描述后变得显而易见。发明人预期熟练的技术人员适当时使用这些变化，而且发明人打算本发明以在本文特别描述之外的其它方式进行实施。因此，本发明包括如适用法律允许的所附权利要求中列举的主题的所有变体及等价物。此外，本发明包含上面描述元素以其所有可能变体形式的任意组合，除非在本文另外指出或另外清楚地被上下文抵触。

Claims (30)

1.一种糖肽抗生素组合物，它包含：
A：以其糖基化形式的糖肽抗生素；和
B：缺少一个或多个糖基单位的糖肽抗生素的部分；
B含量为糖肽和去糖基化糖肽总含量的大约14％到大约73％(w/w)，计算为B/(A+B)(w/w)。
2.根据权利要求1的糖肽抗生素组合物，其中
A选自由糖肽组I(万古霉素型)；糖肽组II(阿伏帕星型)；糖肽组III(利托菌素型)；糖肽组IV(替考拉宁型)；这些任意的衍生物；及其组合组成的组；并且
B为糖肽的去糖基化部分，该糖肽选自由糖肽组I(万古霉素型)；糖肽组II(阿伏帕星型)；糖肽组III(利托菌素型)；糖肽组IV(替考拉宁型)；这些任意的衍生物；及其组合组成的组。
3.根据权利要求1-2的糖肽抗生素组合物，其中B的含量在大约16％到大约73％范围内，或在大约18％到大约70％范围内。
4.根据权利要求1-2的糖肽抗生素组合物，其中B的含量在大约20％到大约60％范围内，或在大约18％到大约40％范围内。
5.根据权利要求1-2的糖肽抗生素组合物，其中B的含量在大约21％到大约55％范围内。
6.一种替考拉宁组合物，它包含替考拉宁组分或其盐，其中该组合物包含当通过HPLC分析测量时，大约14％到大约73％的％(mgTA3)/(mg TA3+mg TA2)。
7.根据权利要求6的组合物，其中％(mg TA3)/(mg TA3+mgTA2)为大约16％到大约73％，或大约17％到大约70％。
8.根据权利要求6的组合物，其中％(mg TA3)/(mg TA3+mgTA2)为大约18％到大约60％。
9.根据权利要求6的组合物，其中％(mg TA3)/(mg TA3+mgTA2)为大约21％到大约55％，或在大约18％到大约40％的范围内。
10.根据权利要求6的组合物，其中％(mg TA3)/(mg TA3+mgTA2)为大约25％到大约40％。
11.根据权利要求6-10任一项的组合物，其中TA2为替考拉宁组分TA2-1到TA2-5的总和，并且其中TA3为替考拉宁组分TA3-1。
12.根据权利要求6-11任一项的组合物，其中组合物具有比相应的具有6.5％的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物更高的抗生素活性，其中抗生素活性是通过微生物学的琼脂扩散试验，使用金黄色葡萄球菌ATCC 6538作为试验菌株测定的，而且测量的潜在效价(每mg TA2+TA3的IU)用于计算抗生素活性。
13.根据权利要求12的组合物，其中替考拉宁组合物的潜在效价比相应的具有6.5％的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)的替考拉宁组合物至少高30IU。
14.一种万古霉素组合物，它包含：
A：以其糖基化形式的万古霉素抗生素或其衍生物；以及
B：万古霉素抗生素或其衍生物，它在肽骨架上缺少一个或两个糖基单位，例如万古霉素糖苷配基；
B的含量为万古霉素和去糖基化万古霉素总含量的大约10％到大约90％(w/w)，计算为：B/(A+B)(w/w)。
15.根据权利要求14的万古霉素组合物，其中B的含量为大约15％到大约60％，或在大约18％到大约40％范围内。
16.一种药物组合物，它包含药学上可接受量的根据权利要求1-15，以及24-25任一项的组合物；以及药学上可接受的载体。
17.一种治疗患者中微生物感染的方法，它包括对患者施用根据权利要求1-16任一项的组合物。
18.一种制备具有改进的抗生素活性的替考拉宁组合物的方法，它包括：
(i)制备两种或更多替考拉宁组合物，当通过HPLC分析测量时，它包含大约5％到大约60％的不同％(mg TA3)/(mgTA3+TA2)；
(ii)分析组合物的抗生素活性；
(iii)确定其中存在TA2和TA3的协同效应并且具有期望的改进的抗生素活性的组合物。
19.根据权利要求18的制备替考拉宁组合物的方法，其中在(i)中制备4种或更多种替考拉宁组合物，它包含大约15％到大约40％的不同％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)。
20.根据权利要求18的制备替考拉宁组合物的方法，其中步骤(iii)确定的组合物具有比相应的具有6.5％的％(mg TA3)/(mgTA3+TA2)的替考拉宁组合物更高的抗生素活性，其中抗生素活性是通过微生物学的琼脂扩散试验，使用金黄色葡萄球菌ATCC 6538作为试验菌株检测的，并且测量的潜在效价(每mg TA2+TA3的IU)用于计算抗生素活性。
21.根据权利要求19的制备替考拉宁组合物的方法，其中步骤(iii)确定的组合物具有比相应的具有6.5％的％(mg TA3)/(mgTA3+TA2)的替考拉宁组合物更高的抗生素活性，其中抗生素活性是通过微生物学的琼脂扩散试验，使用金黄色葡萄球菌ATCC 6538作为试验菌株检测的，并且测量的潜在效价(每mg TA2+TA3的IU)用于计算抗生素活性。
22.根据权利要求18的制备替考拉宁组合物的方法，其中该方法进一步包含制备替考拉宁药物组合物，其包含与药学上可接受的载体混合有效量的替考拉宁组分或其药学上可接受的盐或衍生物，其中药物组合物的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)为相当于步骤(iii)确定的组合物的％的％。
23.根据权利要求19的制备替考拉宁组合物的方法，其中该方法进一步包含制备替考拉宁药物组合物，其包含与药学上可接受的载体混合有效量的替考拉宁组分或其药学上可接受的盐或衍生物，其中药物组合物的％(mg TA3)/(mg TA3+TA2)为相当于步骤(iii)确定的组合物的％的％。
24.一种包含TA2和TA3的替考拉宁组合物，其可通过选自由下述方法组成的组的方法获得：
a)一种包含水解含有TA2的组合物的方法；
b)一种包含通过用酸或酶处理含有TA2的组合物水解含有TA2的组合物的方法；
c)一种包含水解含有TA2的组合物的方法，其中水解在从发酵中获得的粗制替考拉宁组合物上进行，没有分离替考拉宁组分TA2和TA3；并且
d)一种包含通过用酸或酶处理含有TA2的组合物水解含有TA2的组合物的方法，其中水解在从发酵中获得的粗制替考拉宁组合物上进行，没有分离替考拉宁组分TA2和TA3；
其中替考拉宁组合物的特征在于：
a)TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率不高于73％；并且
b)TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率不低于16％。
25.根据权利要求24的组合物，其特征在于：
i)a)TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率不高于大约70％；并且
b)TA3/(TA2+TA3)(w/w)比率不低于大约18％；
ii)其中TA3的重量计算为TA3-1的重量，并且TA2的重量计算为组分TA2-1，TA2-2，TA2-3，TA2-4和TA2-5的总重量；或者
iii)i)和ii)的组合。
26.根据权利要求1-15和24-25任一项的组合物在制备药物组合物的方法中的用途。
27.一种药物替考拉宁组合物，它包含替考拉宁组分或其盐，其中组合物包含当用HPLC分析测量时，大约11％到大约60％的％(mgTA3)/(mg TA3+mg TA2)，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
28.一种药物糖肽抗生素组合物，它包含
A：以其糖基化形式的糖肽抗生素；和
B：缺少一个或多个糖基单位的糖肽抗生素的部分；以及药学上可接受的载体或赋形剂
B的含量为糖肽和去糖基化糖肽总含量的大约11％到大约60％(w/w)，计算为B/(A+B)(w/w)。
29.用于药物用途的单位剂量形式，它包含替考拉宁组分或其盐，其中该组合物包含当用HPLC分析测量时，大约11％到大约60％的％(mg TA3)/(mg TA3+mg TA2)，以及任选地药学上可接受的载体或赋形剂。
30.用于药物用途的单位剂量形式，它包含糖肽抗生素组合物，该组合物包含：
A：以其糖基化形式的糖肽抗生素；和
B：缺少一个或多个糖基单位的糖肽抗生素的部分；以及任选地药学上可接受的载体或赋形剂
B的含量为糖肽和去糖基化糖肽总含量的大约11％到大约80％(w/w)，计算为B/(A+B)(w/w)。
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