CN1878751A - 脲衍生物及其制备方法 - Google Patents

脲衍生物及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1878751A
CN1878751A CNA2004800330716A CN200480033071A CN1878751A CN 1878751 A CN1878751 A CN 1878751A CN A2004800330716 A CNA2004800330716 A CN A2004800330716A CN 200480033071 A CN200480033071 A CN 200480033071A CN 1878751 A CN1878751 A CN 1878751A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
preparation
salt
alkali
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2004800330716A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100450998C (zh
Inventor
内藤俊彦
吉泽一洋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eisai R&D Management Co Ltd
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of CN1878751A publication Critical patent/CN1878751A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100450998C publication Critical patent/CN100450998C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Abstract

本发明提供化合物(C)的制备方法，其特征在于，该方法是使化合物(A－1)与化合物(B)反应。化合物(C)能有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病。所述化合物(A－1)、化合物(B)、化合物(C)的结构如下：[式(A-1)中，R1表示氢原子、C1－6烷基或C3－8环烷基。][式(B)中，R2表示氢原子或甲氧基；L表示离去基团。][式(C)中，R1以及R2表示与上述相同的含义]。

Description

脲衍生物及其制备方法
技术领域
本发明涉及有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病的脲衍生物及其制备方法。
背景技术
已知以通式(C)表示的脲衍生物具有优异的血管新生抑制作用(专利文献1)。另外，还已知以通式(C)表示的脲衍生物具有强的c-Kit激酶抑制作用(专利文献2、非专利文献1)。
[式中，R1表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基；R2表示氢原子或甲氧基。]
专利文献1所述的制备方法作为脲衍生物的制备方法是有用的，但从总收率等方面考虑，还有进一步改善的余地。所以，期待开发出总收率更高的脲衍生物的工业化制法以及该制备方法中有用的中间体。
另外，在专利文献1中完全没有公开以本发明中所述通式(C)表示的脲化合物的有效制备方法以及以通式(A-1)及(A-2)表示的有用中间体。
专利文献1：国际公开第02/32872号说明书
专利文献2：国际公开第2004/080462号说明书
非专利文献1：95th Annual Meeting Proceedings，AACR(AmericanAssociation for Cancer Research)，Volume 45，Page 1070-1071，2004
发明内容
本发明的目的是提供有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病的脲衍生物的新制备中间体及其制备方法。
鉴于上述情况，本发明人等进行了深入研究，结果发现了有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病的脲衍生物的新制备中间体及其制备方法，从而完成了本发明。即，本发明提供
[1]下式表示的化合物(A-1)或其盐或它们的水合物；
[式中，R1表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基。]
[2]如[1]所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为氢原子、甲基、乙基、正丙基或环丙基；
[3]如[1]所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为环丙基；
[4]下式表示的化合物(A-1)的制备方法，
Figure A20048003307100062
[式中，R1表示与上述相同的含义。]
其特征在于，利用下式表示的化合物(A-3)和下式表示的化合物(A-4)反应生成下式表示的化合物(A-2)，然后，使化合物(A-2)与式R1-NH2[式中，R1表示与上述相同的含义]表示的化合物反应；
Figure A20048003307100063
[式中，Ar表示可以具有选自卤原子、甲基、甲氧基以及硝基中的1个或2个取代基的C6-10芳基。]
Figure A20048003307100064
Figure A20048003307100071
[式中，Ar表示与上述相同的含义。]
[5]如[4]所述的制备方法，其中，R1为氢原子、甲基、乙基、正丙基或环丙基；
[6]如[4]所述的制备方法，其中，R1为环丙基；
[7]如[4]～[6]任一项所述的制备方法，其中，Ar为苯基；
[8]下式表示的化合物(A-2)或其盐或它们的水合物；
[式中，Ar表示与上述相同的含义。]
[9]如[8]所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，Ar为苯基；
[10]下式表示的化合物(C)或其盐的制备方法，
[式中，R1和R2表示与上述相同的含义。]
其特征在于，使下式表示的化合物(A-1)和下式表示的化合物(B)反应；
Figure A20048003307100074
[式中，R1表示与上述相同的含义。]
[式中，R2表示氢原子或甲氧基；L表示离去基团。]
[11]如[10]所述的制备方法，其特征在于，该方法使用碱；
[12]如[11]所述的制备方法，其中，碱是碱金属的碳酸盐或碱金属的醇盐；
[13]如[11]所述的制备方法，其中，碱是碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾；
[14]如[10]～[13]任一项所述的制备方法，其中，R1为氢原子、甲基、乙基、正丙基或环丙基；
[15]如[10]～[13]任一项所述的制备方法，其中，R1为环丙基；
[16]如[10]～[15]任一项所述的制备方法，其中，R2为氢原子；
[17]如[10]～[16]任一项所述的制备方法，其中，L是氯原子。
具体实施方式
下面，对本说明书中记载的用语、符号等的含义进行说明，并对本发明进行详细说明。
本发明中的化合物或其盐是无水物、水合物、溶剂合物中的任一种。
本说明书中使用的“C1-6烷基”是作为从碳原子数为1～6的脂肪族烃中任意除去1个氢原子后衍生的一价基团的碳原子数为1～6的直链或支链烷基，具体可以举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等，优选为甲基、乙基、正丙基等。
本说明书中使用的“C3-8环烷基”表示碳原子数为3～8的环状脂肪族烃基，具体可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，优选为环丙基。
本说明书中使用的“C6-10芳基”表示碳原子数为6～10的芳香族烃环基，具体可以举出苯基、1-萘基、2-萘基等，优选为苯基。
本说明书中使用“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，优选氯原子。
本说明书中使用的“碱”表示有机碱(例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7烯等)或无机碱(碱金属的碳酸盐(例如，碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等)、碱金属的醇盐(例如，叔丁醇钾、乙醇钠等)、碱金属的氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等)、碱金属的氢氧化物(例如，氢氧化钾、氢氧化钠等))。作为使化合物(A-1)与化合物(B)作用得到化合物(C)的步骤中使用的碱，优选碱金属的碳酸盐或碱金属的醇盐，较优选碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾。
本说明书中使用的“盐”，例如可以举出与无机酸成的盐、与有机酸成的盐、与无机碱成的盐、与有机碱成的盐、与酸性或碱性氨基酸成的盐等。
作为无机酸盐的优选例，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等成的盐；作为有机酸盐的优选例，例如可以举出与醋酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等成的盐。
作为与无机碱成盐的优选例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土金属盐、铝盐、铵盐等。作为与有机碱成盐的优选例，例如可以举出与二乙基胺、二乙醇胺、甲葡胺(meglumine)、N，N-二苄基乙二胺等成的盐。
作为与酸性氨基酸成盐的优选例，例如可以举出与天冬氨酸、谷氨酸等成的盐，作为与碱性氨基酸成盐的优选例，例如可以举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等成的盐。
本发明中使用的“离去基团”只要是在有机合成时通常作为离去基团的基团，可以是任意基团，没有特别限定，具体可以举出例如，氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；例如，甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷基磺酰氧基；例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基；例如，甲氧基、乙氧基等烷氧基；例如，甲硫基、乙硫基等烷硫基等。作为该“离去基团”，优选氯原子、溴原子、碘原子等卤原子，较优选氯原子。
下面详细说明本发明的制备方法。
制备方法1脲(A-1)的制备方法
Figure A20048003307100101
[式中，各符号表示与上述相同的含义。]
[步骤1-1]
该步骤是使氯甲酸苯酯等氨基甲酸酯化试剂(A-3)与化合物(A-4)反应得到化合物(A-2)的步骤。作为反应溶剂，可以使用二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯等。反应中还可以使用吡啶等碱。相对化合物(A-4)可以使用1当量～2当量氨基甲酸酯试剂(A-3)。相对化合物(A-4)可以使用1当量～5当量碱。反应时间为10分钟～30小时。反应温度为0℃～加热回流温度，优选0℃～室温。
[步骤1-2]
该步骤是使胺衍生物R1-NH2与化合物(A-2)反应得到化合物(A-1)的步骤。作为反应溶剂，可以使用二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、氯仿等。反应中还可以使用有机碱(例如，吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺等)或无机碱(碱金属的碳酸盐(例如，碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等)、碱金属的氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等))。相对化合物(A-2)可以使用1当量～3当量胺衍生物。相对化合物(A-2)可以使用1当量～3当量碱。反应时间为10分钟～30小时。反应温度为0℃～加热回流温度，优选0℃～室温。
制备方法2化合物(C)的制备方法
Figure A20048003307100102
[式中，各符号表示与上述相同的含义。]
[步骤2]
该步骤是使化合物(A-1)与化合物(B)反应得到化合物(C)的步骤。作为反应溶剂，可以使用1-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉酮、甲苯、氯苯等。作为适当的碱，可以添加有机碱(例如，吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等)或无机碱(碱金属的碳酸盐(例如，碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠等)、碱金属的醇盐(例如，叔丁醇钾、乙醇钠等)、碱金属的氢化物(例如，氢化钾、氢化钠等)、碱金属的氢氧化物(例如，氢氧化钾、氢氧化钠等))。作为该碱，优选碱金属的碳酸盐或碱金属的醇盐，较优选碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾。相对化合物(B)使用1当量～2当量化合物(A-1)。相对化合物(B)使用1当量～2当量碱。反应时间为10分钟～48小时。反应温度为室温～加热回流温度，优选40℃～80℃。
上述反应结束后，根据要求，利用常规的处理方法进行精制，例如，可以利用使用硅胶或吸附树脂等的柱色谱或利用适当的溶剂重结晶。
实施例
为了更容易地理解本发明，列举以下实施例，但本发明并不限定于此。
(实施例1)N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯
Figure A20048003307100111
将4-氨基-3-氯苯酚(23.7g)悬浊在N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，在冰冷却下加入吡啶(23.4mL)后，于20℃或20℃以下滴入氯甲酸苯酯(23.2mL)。在室温下搅拌30分钟后，加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HCl(48mL)，搅拌后分离有机层。用10％食盐水(200mL)洗涤2次有机层，然后用硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂，得到46g固体状标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)：5.12(1h，br s)，6.75(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，6.92(1H，d，J＝2.8Hz)，7.18-7.28(4H，m)，7.37-7.43(2H，m)，7.94(1H，br s)
(实施例2)1-(2-氯-4羟基苯基)-3-环丙基脲
Figure A20048003307100121
将N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基甲酸苯酯溶解于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，在冰冷却下加入环丙基胺(22.7mL)，于室温下搅拌过夜。加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HCl(55mL)，搅拌后分离有机层。用10％食盐水(200mL)洗涤2次有机层，然后用硫酸镁干燥。用庚烷洗涤，过滤浓缩溶剂得到的棱晶，得到22.8g标题化合物。(从4-氨基-3-氯苯酚开始计算，收率为77％)
1H-NMR(CDCl3)：0.72-0.77(2H，m)，0.87-0.95(2H，m)，2.60-2.65(1H，m)，4.89(1H，br s)，5.60(1H，br s)，6.71(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，6.88(1H，d，J＝2.8Hz)，7.24-7.30(1H，br s)，7.90(1H，d，J＝8.8H)
(实施例3)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺
Figure A20048003307100122
在二甲基亚砜(20mL)中添加7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(0.983g)、1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(1.13g)以及碳酸铯(2.71g)，于70℃下加热搅拌23小时。将反应液恢复至室温后，加入水(50mL)，过滤生成的结晶，得到1.56g标题化合物。(收率88％)
1H-NMR(d6-DMSO)：0.41(2H，m)，0.66(2H，m)，2.56(1H，m)，4.01(3H，s)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50(1H，s)，7.72(1H，s)，7.84(1H，s)，7.97(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.64(1H，s)，8.65(1H，d，J＝5.6Hz)
(实施例4)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺
在氮气氛围中，向反应容器中依次加入7-甲氧基-4-氯-喹啉-6-甲酰胺(5.00kg、21.13mol)、二甲基亚砜(55.05kg)、1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(5.75kg、25.35mol)以及叔丁醇钾(2.85kg、25.35mol)。然后在20℃下搅拌30分钟，接下来，经2.5小时将温度升至65℃。在同温度下搅拌19小时后，经3.5小时滴入33％(v/v)丙酮水溶液(5.0L)以及水(10.0L)。滴完后，在60℃下搅拌2小时，然后在55℃或55℃以上经1小时滴入33％(v/v)丙酮水溶液(20.0L)以及水(40.0L)。在40℃下搅拌16小时后，利用氮气压式过滤器过滤析出的结晶，依次用33％(v/v)丙酮水溶液(33.3L)、水(66.7L)以及丙酮(50.0L)洗涤结晶。利用圆锥式减压干燥机，在60℃下将得到的结晶干燥22小时，得到7.78kg标题化合物。(收率96.3％)
利用本发明的脲衍生物的制备方法，能制备有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病的脲衍生物，且该制备方法效率高、可工业化。另外，本发明的脲衍生物的中间体作为用于高效制备上述脲衍生物的中间体是有用的。
产业上的可利用性
利用本发明的脲衍生物的制备方法，能制备有效预防或治疗伴随血管新生异常增殖的各种疾病的脲衍生物，且该制备方法效率高、可工业化。另外，本发明的脲衍生物的中间体作为用于高效制备上述脲衍生物的中间体是有用的。

Claims (17)

1、下式表示的化合物(A-1)或其盐或它们的水合物，
Figure A2004800330710002C1
式中，R1表示氢原子、C1-6烷基或C3-8环烷基。
2、如权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为氢原子、甲基、乙基、正丙基或环丙基。
3、如权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为环丙基。
4、下式表示的化合物(A-1)的制备方法，
Figure A2004800330710002C2
式中，R1表示与上述相同的含义，
其特征在于，通过使下式表示的化合物(A-3)和下式表示的化合物(A-4)反应生成下式表示的化合物(A-2)，
Figure A2004800330710002C3
式中，Ar表示可以具有选自卤原子、甲基、甲氧基以及硝基中的1个或2个取代基的C6-10芳基，
Figure A2004800330710002C4
式中，Ar表示与上述相同的含义，
然后，使化合物(A-2)与式R1-NH2表示的化合物反应，式中
R1表示与上述相同的含义。
5、如权利要求4所述的制备方法，其中，R1为氢原子、甲基、乙基、正丙基或环丙基。
6、如权利要求4所述的制备方法，其中，R1为环丙基。
7、如权利要求4～6任一项所述的制备方法，其中，Ar为苯基。
8、下式表示的化合物(A-2)或其盐或它们的水合物，
Figure A2004800330710003C1
式中，Ar表示与上述相同的含义。
9、如权利要求8所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，Ar为苯基。
10、下式表示的化合物(C)或其盐的制备方法，
Figure A2004800330710003C2
式中，R1和R2表示与上述相同的含义，
其特征在于，使下式表示的化合物(A-1)和下式表示的化合物(B)反应，
式中，R1表示与上述相同的含义，
Figure A2004800330710003C4
式中，R2表示氢原子或甲氧基；L表示离去基团。
11、如权利要求10所述的制备方法，其特征在于，该方法使用碱。
12、如权利要求11所述的制备方法，其中，碱是碱金属的碳酸盐或碱金属的醇盐。
13、如权利要求11所述的制备方法，其中，碱是碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾。
14、如权利要求10～13任一项所述的制备方法，其中，R1为氢原子、甲基、乙基、正丙基或环丙基。
15、如权利要求10～13任一项所述的制备方法，其中，R1为环丙基。
16、如权利要求10～15任一项所述的制备方法，其中，R2为氢原子。
17、如权利要求10～16任一项所述的制备方法，其中，L是氯原子。
CNB2004800330716A 2003-11-11 2004-11-08 脲衍生物的制备方法 Active CN100450998C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP381249/2003 2003-11-11
JP2003381249 2003-11-11

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200810128200XA Division CN101337930B (zh) 2003-11-11 2004-11-08 脲衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1878751A true CN1878751A (zh) 2006-12-13
CN100450998C CN100450998C (zh) 2009-01-14

Family

ID=34567274

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2004800330716A Active CN100450998C (zh) 2003-11-11 2004-11-08 脲衍生物的制备方法
CN200810128200XA Active CN101337930B (zh) 2003-11-11 2004-11-08 脲衍生物的制备方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200810128200XA Active CN101337930B (zh) 2003-11-11 2004-11-08 脲衍生物的制备方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US7683172B2 (zh)
EP (1) EP1683785B1 (zh)
JP (1) JP4303726B2 (zh)
CN (2) CN100450998C (zh)
IL (1) IL175363A (zh)
WO (1) WO2005044788A1 (zh)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105801481A (zh) * 2016-05-20 2016-07-27 湖南欧亚生物有限公司 一种乐伐替尼的合成方法
CN106632033A (zh) * 2016-10-28 2017-05-10 北京万全德众医药生物技术有限公司 乐伐替尼的一种制备方法
CN106660964A (zh) * 2014-08-28 2017-05-10 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
CN110590839A (zh) * 2018-06-13 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 一种乐伐替尼衍生物及制备方法和用途
CN112654603A (zh) * 2018-09-07 2021-04-13 因德纳有限公司 乐伐替尼的制备方法
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
WO2021217537A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 天津睿创康泰生物技术有限公司 一种乐伐替尼游离碱晶型及其制备方法
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11598776B2 (en) 2011-06-03 2023-03-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN115872906A (zh) * 2023-01-09 2023-03-31 山东铂源药业股份有限公司 一种乐伐替尼杂质及其制备方法

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI304061B (en) 2000-10-20 2008-12-11 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing aromatic ring derivatives
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
CN101337931B (zh) 2003-12-25 2010-09-29 卫材R&D管理有限公司 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(i)及其制备方法
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
US7550483B2 (en) 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
WO2007026864A1 (ja) * 2005-09-01 2007-03-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. 崩壊性の改善された医薬組成物の製造方法
AU2006309551B2 (en) * 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
CN101443009A (zh) * 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
WO2008026748A1 (fr) * 2006-08-28 2008-03-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer
WO2009054004A2 (en) * 2007-10-22 2009-04-30 Natco Pharma Limited Process for the preparation of sorafenib
EP2218712B1 (en) 2007-11-09 2015-07-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
JP5399926B2 (ja) * 2008-01-29 2014-01-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管阻害物質とタキサンとの併用
ES2573515T3 (es) 2010-06-25 2016-06-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibitorio de cinasas combinados
US8962650B2 (en) 2011-04-18 2015-02-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for tumor
KR20150098605A (ko) 2012-12-21 2015-08-28 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법
CN105264380B (zh) 2013-05-14 2017-09-05 卫材R&D管理有限公司 用于预测和评价子宫内膜癌受试者对乐伐替尼化合物响应性的生物标志
JP6404242B2 (ja) 2013-06-26 2018-10-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 がんの治療のための併用療法としてのエリブリンおよびレンバチニブの使用
CN104876864B (zh) * 2015-06-05 2017-03-08 北京康立生医药技术开发有限公司 一种乐伐替尼的制备方法
WO2017221214A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline forms of salts of lenvatinib
WO2017221215A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Salts of lenvatinib
CN106854180B (zh) * 2016-11-30 2018-08-31 济南轩德化工有限公司 一种4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺的制备方法
CN111484490A (zh) * 2019-01-25 2020-08-04 百济神州有限公司 适合大规模生产b-raf激酶二聚体抑制剂的方法

Family Cites Families (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CU22545A1 (es) * 1994-11-18 1999-03-31 Centro Inmunologia Molecular Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico
US4526988A (en) * 1983-03-10 1985-07-02 Eli Lilly And Company Difluoro antivirals and intermediate therefor
ATE85080T1 (de) * 1984-02-17 1993-02-15 Genentech Inc Menschlicher transformationswachstumsfaktor und vorlaeufer oder fragment hiervon, zellen, dna, vektoren und verfahren zu ihrer herstellung, zusammensetzungen und produkte, die diese enthalten, sowie davon abgeleitete antikoerper und diagnostizierverfahren.
EP0184365B1 (en) * 1984-12-04 1993-08-04 Eli Lilly And Company Improvements in the treatment of tumors in mammals
JPS62168137A (ja) 1985-12-20 1987-07-24 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法
AU4128089A (en) * 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
US4983615A (en) 1989-06-28 1991-01-08 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders
JPH0340486A (ja) 1989-07-07 1991-02-21 Asahi Chem Ind Co Ltd 印刷配線基板
JP2980326B2 (ja) 1989-08-31 1999-11-22 株式会社東芝 ディスク制御装置
US5180818A (en) * 1990-03-21 1993-01-19 The University Of Colorado Foundation, Inc. Site specific cleavage of single-stranded dna
GB9105677D0 (en) 1991-03-19 1991-05-01 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5367057A (en) * 1991-04-02 1994-11-22 The Trustees Of Princeton University Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2102780C (en) 1991-05-10 2007-01-09 Alfred P. Spada Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5750376A (en) * 1991-07-08 1998-05-12 Neurospheres Holdings Ltd. In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny
EP0648264A4 (en) * 1992-06-03 1997-10-01 Univ Case Western Reserve BANDAGE ALLOWING THE CONTINUOUS APPLICATION OF ORGANIC PRODUCTS.
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
JPH07176103A (ja) 1993-12-20 1995-07-14 Canon Inc 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体
GB9326136D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Erba Carlo Spa Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US6811779B2 (en) * 1994-02-10 2004-11-02 Imclone Systems Incorporated Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy
JP3660391B2 (ja) 1994-05-27 2005-06-15 株式会社東芝 半導体装置の製造方法
JPH0848078A (ja) 1994-08-05 1996-02-20 Nippon Paper Ind Co Ltd 感熱記録体
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5656454A (en) * 1994-10-04 1997-08-12 President And Fellows Of Harvard College Endothelial cell-specific enhancer
IL115256A0 (en) * 1994-11-14 1995-12-31 Warner Lambert Co 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use
JPH08176138A (ja) 1994-12-19 1996-07-09 Mercian Corp イソクマリン誘導体
US5658374A (en) 1995-02-28 1997-08-19 Buckman Laboratories International, Inc. Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same
US5624937A (en) 1995-03-02 1997-04-29 Eli Lilly And Company Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production
EP2163546B1 (en) 1995-03-30 2016-06-01 Pfizer Products Inc. Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
US6346398B1 (en) * 1995-10-26 2002-02-12 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor
WO1997017329A1 (fr) 1995-11-07 1997-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant
US5849759A (en) 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
DE69729583T2 (de) 1996-04-17 2005-06-09 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4-benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren
CA2258093A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 Mark E. Duggan Fibrinogen receptor antagonists
AU3766897A (en) 1996-07-13 1998-02-09 Glaxo Group Limited Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
US6207669B1 (en) 1996-07-13 2001-03-27 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
AU733551B2 (en) 1996-09-25 2001-05-17 Astrazeneca Ab Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF
WO1998014437A1 (fr) 1996-09-30 1998-04-09 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Derives de 1,2,3-thiadiazole et sels de ces derives, agents en usage dans l'agriculture et l'horticulture pour lutter contre les maladies vegetales, et procede d'utilisation correspondant
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
EP0946554A1 (en) 1996-11-27 1999-10-06 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
CA2275777A1 (en) 1997-01-29 1998-07-30 Louise Richman Levine Treatment for premenstrual dysphoric disorder
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
EP0968206B8 (en) 1997-02-19 2007-01-24 Berlex, Inc. N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
US6090556A (en) 1997-04-07 2000-07-18 Japan Science & Technology Corporation Method for quantitatively determining the expression of a gene
AU7526798A (en) 1997-04-18 1998-11-27 Smithkline Beecham Plc Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders
ES2151467T3 (es) 1997-05-23 2005-03-01 Bayer Corporation Arilureas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias o inmunomoduladoras.
US6093742A (en) 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
WO1999001738A2 (en) * 1997-06-30 1999-01-14 University Of Maryland, Baltimore Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis
JP3765918B2 (ja) 1997-11-10 2006-04-12 パイオニア株式会社 発光ディスプレイ及びその駆動方法
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
PT1043995E (pt) 1997-12-22 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Inibição da actividade de p38-quinase utilização de ureias heterocíclicas substituídas com arilo ou heteroarilo
WO1999032111A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Bayer Corporation INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS
CZ299156B6 (cs) 1997-12-22 2008-05-07 Bayer Corporation Substituované heterocyklické mocoviny, farmaceutické prípravky je obsahující a jejich použití
NZ505843A (en) 1997-12-22 2003-06-30 Bayer Ag Diphenyl ureas compounds for treating cancer and raf kinase related diseases
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
PL347717A1 (en) 1998-11-19 2002-04-22 Warner Lambert Co N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases
WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Bayer Corporation φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
HU230789B1 (en) 1999-01-22 2018-05-02 Kyowa Hakko Kirin Co Quinoline derivatives and quinazoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
ES2351699T3 (es) * 1999-02-10 2011-02-09 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis e intermedios de los mismos.
GB9904103D0 (en) 1999-02-24 1999-04-14 Zeneca Ltd Quinoline derivatives
JP2000328080A (ja) 1999-03-12 2000-11-28 Shin Etsu Chem Co Ltd シートベルト用低摩擦化処理剤
YU13200A (sh) 1999-03-31 2002-10-18 Pfizer Products Inc. Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja
US6524583B1 (en) * 1999-04-28 2003-02-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody methods for selectively inhibiting VEGF
AU4778500A (en) 1999-05-20 2000-12-12 Takeda Chemical Industries Ltd. Composition containing ascorbic acid salt
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
WO2001012600A1 (en) 1999-08-12 2001-02-22 Cor Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF FACTOR Xa
CO5200835A1 (es) 1999-09-28 2002-09-27 Bayer Corp Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibicion de angiogenesis
UA75054C2 (uk) 1999-10-13 2006-03-15 Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу
JP2001131071A (ja) 1999-10-29 2001-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物
WO2001032926A2 (en) 1999-11-01 2001-05-10 Curagen Corporation Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same
MXPA02004594A (es) 1999-11-16 2002-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Derivados de urea como agentes anti-inflamatorios.
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
AU784266B2 (en) 1999-12-22 2006-03-02 Sugen, Inc. Indolinone derivatives for modulation of c-kit tyrosine kinase
WO2001047931A1 (fr) 1999-12-24 2001-07-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de purine fondue
US7135466B2 (en) * 1999-12-24 2006-11-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same
EP1255752B1 (en) 2000-02-15 2007-08-08 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
CA2411278A1 (en) * 2000-06-09 2001-12-20 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of colon cancer
AU2001277621A1 (en) 2000-08-09 2002-03-04 Astrazeneca Ab Antiangiogenic bicyclic derivatives
TWI304061B (en) * 2000-10-20 2008-12-11 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing aromatic ring derivatives
TWI283575B (en) 2000-10-31 2007-07-11 Eisai Co Ltd Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent
ES2290199T3 (es) * 2000-11-22 2008-02-16 Novartis Ag Mezcla que incluye un agente que reduce la actividad de fcve y un agente que reduce la actividad de fce.
WO2002044156A2 (en) 2000-11-29 2002-06-06 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors
US6960580B2 (en) 2001-03-08 2005-11-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nitrogenous heterocyclic substituted quinoline compounds
HUP0304093A3 (en) 2001-04-06 2008-08-28 Wyeth Corp Antineoplastic combinations containing and mtor inhibitor and an antimetabolic antineoplastic agent and pharmaceutical compositions containing them
EP1382604B1 (en) * 2001-04-27 2005-12-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivative having azolyl group and quinazoline derivative
BR0209647A (pt) 2001-05-16 2004-07-27 Novartis Ag Combinação que compreende n-{5-[4-(4-metil-piperazino-metil)-benzoilamido]-2-metil fenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-amina e um agente quimioterapêutico
CN100415720C (zh) 2001-06-22 2008-09-03 麒麟医药株式会社 喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
GB0117144D0 (en) 2001-07-13 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Process
GB0119467D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Smithkline Beecham Plc Novel compound
EP1451348B1 (en) * 2001-09-10 2015-08-12 Meso Scale Technologies, LLC Methods, reagents, kits and apparatus for protein function analysis
US20040266779A1 (en) 2001-09-27 2004-12-30 Anderson Kenneth C. Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma
US6765012B2 (en) 2001-09-27 2004-07-20 Allergan, Inc. 3-(Arylamino)methylene-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as kinase inhibitors
EP1435959A2 (en) * 2001-10-09 2004-07-14 University of Cincinnati Inhibitors of the egf receptor for the treatment of thyroid cancer
EP1447405A4 (en) 2001-10-17 2005-01-12 Kirin Brewery QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS
TW200300348A (en) 2001-11-27 2003-06-01 American Cyanamid Co 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
AU2003211594A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-16 Eisai Co., Ltd. Antitumor agent comprising combination of sulfonamide-containing heterocyclic compound with angiogenesis inhibitor
JP2005520834A (ja) 2002-03-20 2005-07-14 ダナ−ファーバー　キャンサー　インスティテュート，インコーポレイテッド 小細胞肺癌の同定、診断、および治療のための方法および組成物
EP1535910A4 (en) 2002-05-01 2007-03-14 Kirin Brewery CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORILATION OF THE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR RECEPTOR
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
AU2003251968A1 (en) 2002-07-16 2004-02-02 Children's Medical Center Corporation A method for the modulation of angiogenesis
US7169936B2 (en) * 2002-07-23 2007-01-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Indolinone derivatives substituted in the 6-position, their preparation and their use as medicaments
JP4183193B2 (ja) 2002-08-30 2008-11-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 含窒素芳香環誘導体
GB0223380D0 (en) 2002-10-09 2002-11-13 Astrazeneca Ab Combination therapy
CA2499682A1 (en) 2002-10-09 2004-04-22 Kosan Biosciences, Inc. Epo d + 5-fu/gemcitabine
EP2596792A1 (en) 2002-10-16 2013-05-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Stable solid preparations
JP4749660B2 (ja) 2002-10-16 2011-08-17 武田薬品工業株式会社 安定な固形製剤
EP1566379A4 (en) 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery QUINOLINE AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FLT3 AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
WO2004039785A1 (en) 2002-11-01 2004-05-13 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of pyrrolidinyl ethylamine compounds via a copper-mediated aryl amination
JP2006508184A (ja) 2002-11-06 2006-03-09 サイクラセル・リミテッド Ｃｄｋ阻害剤及びゲムシタビンを含む医薬組成物
GB0226434D0 (en) 2002-11-13 2002-12-18 Astrazeneca Ab Combination product
AR042042A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Sugen Inc Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular
NZ540878A (en) 2003-01-14 2008-06-30 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
EP1603864A4 (en) * 2003-03-05 2007-04-11 Celgene Corp DIPHENYLETHYLENE COMPOUNDS AND THEIR USE
US7994159B2 (en) 2003-03-10 2011-08-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. c-Kit kinase inhibitor
CN1761682A (zh) * 2003-03-14 2006-04-19 大正制药株式会社 单克隆抗体与产生该单克隆抗体的杂交瘤
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
US20070117842A1 (en) * 2003-04-22 2007-05-24 Itaru Arimoto Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same
WO2005016323A2 (en) * 2003-08-15 2005-02-24 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating type ii diabetes
MXPA06002018A (es) * 2003-08-21 2006-05-31 Osi Pharm Inc Bencimidazolilo n-sustituidos inhibidores de c-kit.
AU2004273615B2 (en) 2003-09-23 2009-01-15 Novartis Ag Combination of a VEGF receptor inhibitor with a chemotherapeutic agent
EP2609919A3 (en) 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
JP4303726B2 (ja) 2003-11-11 2009-07-29 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ウレア誘導体およびその製造方法
TW200529849A (en) 2003-11-28 2005-09-16 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
RU2402567C2 (ru) 2003-12-05 2010-10-27 Бристоль-Майерз Сквибб Компани Ингибиторы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов типа 2
CN101337931B (zh) 2003-12-25 2010-09-29 卫材R&D管理有限公司 喹啉羧酰胺的甲磺酸盐的醋酸合物的结晶(i)及其制备方法
KR100799535B1 (ko) * 2004-02-27 2008-01-31 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(2)
KR20050091462A (ko) 2004-03-12 2005-09-15 한국과학기술연구원 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ｄｄｒ2 티로신키나아제 활성 저해제
NZ551406A (en) * 2004-06-03 2010-03-26 Hoffmann La Roche Treatment of non small cell lung cancer with gemcitabine and erlotinib (an egfr kinase inhibitor)
WO2006030947A1 (ja) 2004-09-13 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用
US8772269B2 (en) * 2004-09-13 2014-07-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors
US8969379B2 (en) 2004-09-17 2015-03-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7=methoxy-6-quinolinecarboxide
US20060079494A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-13 Santi Daniel V Specific kinase inhibitors
CA2586420A1 (en) 2004-11-22 2007-04-12 King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists
CA2589274A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Locus Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
DE602006021401D1 (de) 2005-02-28 2011-06-01 Eisai R&D Man Co Ltd Neue kombinierte anwendung einer sulfonamid-verbindung zur behandlung von krebs
EP1859797A4 (en) 2005-02-28 2011-04-13 Eisai R&D Man Co Ltd NEW SIMULTANEOUS USE OF A SULPHONAMIDE COMPOUND AND A MEDIUM AGAINST CANCER
CN101233111A (zh) 2005-06-23 2008-07-30 卫材R&D管理有限公司 4-（3-氯-4-（环丙基氨基羰基）氨基苯氧基）-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐及其制备方法
US7550483B2 (en) * 2005-06-23 2009-06-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same
JP5066446B2 (ja) 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP1925676A4 (en) 2005-08-02 2010-11-10 Eisai R&D Man Co Ltd TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR
AU2006309551B2 (en) * 2005-11-07 2012-04-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
US20090247576A1 (en) * 2005-11-22 2009-10-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. Anti-tumor agent for multiple myeloma
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
AU2008211952B2 (en) 2007-01-29 2012-07-19 Eisai R & D Management Co., Ltd. Composition for treatment of undifferentiated-type of gastric cancer

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11598776B2 (en) 2011-06-03 2023-03-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
CN106660964B (zh) * 2014-08-28 2021-09-03 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
CN106660964A (zh) * 2014-08-28 2017-05-10 卫材R&D管理有限公司 高纯度喹啉衍生物及其生产方法
US10407393B2 (en) 2014-08-28 2019-09-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US10822307B2 (en) 2014-08-28 2020-11-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US11186547B2 (en) 2014-08-28 2021-11-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same
US11090386B2 (en) 2015-02-25 2021-08-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
US11547705B2 (en) 2015-03-04 2023-01-10 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of a PD-1 antagonist and a VEGF-R/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
CN105801481A (zh) * 2016-05-20 2016-07-27 湖南欧亚生物有限公司 一种乐伐替尼的合成方法
CN106632033A (zh) * 2016-10-28 2017-05-10 北京万全德众医药生物技术有限公司 乐伐替尼的一种制备方法
CN110590839B (zh) * 2018-06-13 2022-04-05 四川海思科制药有限公司 一种乐伐替尼衍生物及制备方法和用途
CN110590839A (zh) * 2018-06-13 2019-12-20 四川海思科制药有限公司 一种乐伐替尼衍生物及制备方法和用途
CN112654603A (zh) * 2018-09-07 2021-04-13 因德纳有限公司 乐伐替尼的制备方法
WO2021217537A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 天津睿创康泰生物技术有限公司 一种乐伐替尼游离碱晶型及其制备方法
CN115872906A (zh) * 2023-01-09 2023-03-31 山东铂源药业股份有限公司 一种乐伐替尼杂质及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN101337930B (zh) 2010-09-08
US8058474B2 (en) 2011-11-15
CN100450998C (zh) 2009-01-14
CN101337930A (zh) 2009-01-07
EP1683785B1 (en) 2013-10-16
IL175363A (en) 2013-10-31
US20090171112A1 (en) 2009-07-02
IL175363A0 (en) 2006-09-05
US20070037849A1 (en) 2007-02-15
WO2005044788A1 (ja) 2005-05-19
EP1683785A1 (en) 2006-07-26
US7683172B2 (en) 2010-03-23
JPWO2005044788A1 (ja) 2007-11-29
EP1683785A4 (en) 2007-08-29
JP4303726B2 (ja) 2009-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1878751A (zh) 脲衍生物及其制备方法
JP2017088632A (ja) ベンズアミド化合物の合成に有用な化合物
CN1216033C (zh) 亚环己基胺的顺式选择性催化氢化方法
EP2248803A1 (en) Method for optical resolution of alkylpiperidin-3-yl carbamate and intermediate therefor
CN1827598A (zh) 阿韦苄酯化合物及其制备方法和以该化合物制备阿韦莫哌的新工艺
EP2958893B1 (en) Asymmetric synthesis of a substituted pyrrolidine-2-carboxamide
CN1407981A (zh) 通过过渡金属催化的氨基化反应制备5－(1－哌嗪基)－苯并呋喃－2－甲酰胺的方法
CN103304447A (zh) (s)-卡巴拉汀的合成工艺
EP3350173B1 (en) Stereoselective process
CN1227252C (zh) 制备6－甲基－2－(4－甲基－苯基)－咪唑并[1,2－a]吡啶－3－(N,N－二甲基－乙酰胺)和中间体的方法
CN1229359C (zh) 制备噻唑衍生物的催化方法
CN1255404C (zh) 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法
EP3620452A1 (en) Process for the preparation of lenvatinib
JP5622019B2 (ja) アミノアルコール誘導体塩構造を有する不斉有機分子触媒及び該不斉有機分子触媒を用いた光学活性化合物の製造方法
CN110028448B (zh) 一种3-羟基-2,3-二氢异喹啉-1,4-二酮化合物的制备方法
EP3215489B1 (en) Method for the preparation of 1-(2-halogen-ethyl)-4 piperidine-carboxylic acid ethyl esters
CN1278253A (zh) 取代的烷基胺或其盐的生产方法
CN1865234A (zh) 辣椒碱的化学合成与纯化方法
JP5714748B2 (ja) ビフェニル−２−イルカルバミン酸エステルの調製方法
CN1812959A (zh) 制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法
CN1249054C (zh) 一种阿立哌唑的制备方法
CN1289484C (zh) 阿立哌唑的制备方法
JP2021070660A (ja) 光学活性な２−ピロリドン化合物の製造方法
CN1024192C (zh) 1，4-二氢-吡啶衍生物的制备方法
JPWO2005063678A1 (ja) フェニル酢酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: WEI CAI & D MANAGEMENT CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: EISAI CO., LTD.

Effective date: 20070202

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20070202

Address after: Tokyo, Japan, Japan

Applicant after: Eisai R. & D. Man Co., Ltd.

Address before: Tokyo, Japan, Japan

Applicant before: Eisai co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant