CN1886134A - 有效的抗糖尿病化合物的盐和多晶型物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于治疗炎性和代谢性病症和疾病的化合物的盐和多晶型物。具体地说，本发明提供了调节过氧化物酶体增殖物激活受体表达和/或功能的化合物的盐和多晶型物。所述盐和多晶型物可用于治疗或预防与能量平衡有关的症状或疾病如II型糖尿病、脂类代谢、脂肪细胞分化以及炎症。

Description

有效的抗糖尿病化合物的盐和多晶型物
1.相关申请的交叉参考
本申请享有2003年10月3日提交的美国临时申请号60/508,470的权利并要求享有其利益，该申请被全文纳入本文作为参考。
2.发明领域
本申请涉及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(“PPARγ”)受体的有效调节剂的盐形式及其多晶型形式，含有该盐形式或多晶型形式的组合物，制备这种盐形式或多晶型形式的方法，和将它们用于诊断或治疗例如II型糖尿病(及其并发症)、高胆固醇血症(以及与血浆脂蛋白或甘油三酯水平异常升高或降低有关的相关病症)和炎性疾病的方法。
3.发明背景
过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是属于类固醇/甲状腺/类视黄醇受体总科的转导蛋白。所述PPAR最初称为孤儿受体，没有已知的配体，因其能介导脂肪酸过氧化物酶体增殖物的多向性作用而得名。这些受体作为配体调节转录因子，通过与其响应的DNA序列结合成带有类视黄醇X受体(“RXR”)的杂二聚物来调控靶基因的表达。所述靶基因编码与脂肪细胞的脂类代谢和分化有关的酶。因此，发现脂类代谢调控中所涉及的转录因子使我们能够洞察脊椎动物中的能量平衡调控，并进一步提供目标用于研究如肥胖、糖尿病和血脂异常等疾病的治疗剂。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)是配体活化型转录因子的核受体超家族中的一种，其已显示出以脂肪组织特异性的方式表达。在几种前成脂肪细胞系分化过程的早期它的表达被诱导。现在其它研究已经证实，PPARγ在脂肪形成的信号级联中起到关键的作用。PPARγ还调节肥胖/瘦素(ob/leptin)基因，该基因参与调节能量平衡和脂肪细胞分化，这已表明是预防肥胖和糖尿病症的关键步骤。
就PPARγ的临床重要性而言，调节PPARγ功能的化合物可用于研制新的治疗剂。有效的PPARγ调节剂已有描述，例如在国际专利公开号WO01/00579(对应美国申请号09/606,433)、美国专利公开号US 2002/0037928A1和美国专利号US 6,200,995B1和US 6,583,157 B2中的描述。这些具有前景的调节剂中的一种(在此定义为化合物101)正处于诊断或治疗II型糖尿病的临床研究中。研制调节剂有可能制得用于治疗这种疾病的口服治疗剂。
各种药学化合物都具有最佳的治疗血液浓度和致死浓度。该化合物的生物利用度决定了药物制剂中为获得理想血液浓度所需的剂量浓度。若药物可以结晶成在生物利用度方面存在差异的两种或多种多晶型物，那么最佳剂量将取决于制剂中存在的多晶型物。一些药物在治疗浓度和致死浓度之间的差异很小。例如，氯霉素-3-棕榈酸盐(CAPP)是一种已知能结晶成至少三种多晶型形式和一种无定形形式的广谱抗生素。最稳定的形式A已经商业化。这种多晶型和另一种形式B的生物活性差异是因子8，因此，若由于加工和/或存储过程中的变化而在不知情的情况下服用形式B，则存在服用致命的过量化合物的可能性。因此，管理机构(如美国食品药品管理局)已经开始严格控制固体剂型中活性组分的多晶型物含量。通常，对于以多晶型物存在的药物，如果商业化的不是纯的、热动力学上优选的多晶型物，那么管理机构可以要求逐批监控。因此，由于医疗上的和商业上的原因，制备和销售热动力学上最稳定的、且基本上不含有其它动力学有利的多晶型的纯药变得非常重要。
这种调节剂的新形式可以进一步研究用于治疗如II型糖尿病的制剂。例如，在药物领域中公知，化合物的盐形式以及该盐的多晶型形式可以影响，如化合物的溶解度、分散速度、生物利用度、化学和物理稳定性、流动性、分裂性和压缩性，以及基于该化合物制得的药品的安全性和有效性(见例如，Knapman，K.Modern Drug Discoveries，2000：53)。
因此，鉴别具有最佳物理和化学属性的调节剂的盐形式或游离碱将有利于这种PPARγ调节剂作为药物的研制。最有用的物理和化学属性包括：容易且可重复地制备、结晶性、不吸湿性、水溶解性、对可见光和紫外光的稳定性、在温度和湿度的加速稳定性条件下的低分解率、异构形式之间的低异构率以及长期人体服用的安全性。
在美国申请号09/606,433(对应国际专利公开号WO 01/00579)和美国专利号6,583,157 B2中描述了化合物101的游离碱和某些药学上可接受的盐。在这些专利中列出的药学上可接受的酸式盐包括：衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一元碳酸、磷酸、一元磷酸、二元磷酸、硫酸、一元硫酸、氢碘酸或膦酸等的酸式盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、苯甲二酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸的盐。本文并不教导或暗示任何上述结构的盐形式优于其它的形式。
我们已经发现，根据上文所描述的属性列表判断，并不是所有的盐都同等地有用。因此，本发明阐明了对有效PPARγ调节剂的需求，以及在制备和生物利用度方面PPARγ调节剂的改进的固态形式的需求。
4.发明概述
本发明提供了PPARγ调节剂的新的盐形式以及新的多晶型物，它们可用于治疗或预防病症和疾病，包括但不限于与能量平衡、脂类代谢、脂肪细胞分化、炎症、糖尿病如高血糖症和高胰岛素血症有关的病症和疾病。在某些实施方式中，该多晶型物是本发明的盐的多晶型物。本发明还包括PPARγ调节剂的水合和无水多晶型物。并不拘泥于任何具体的理论，认为所述盐和多晶型物的存储稳定性、可压缩性、容积密度或分散性对PPARγ调节剂的制备、配制以及生物利用度有利。本发明还提供一种包含所述盐和/或多晶型物的药物组合物，以及它们用于治疗例如与能量平衡、脂类代谢、脂肪细胞分化、炎症和糖尿病(包括但不限于高血糖症和高胰岛素血症)有关的病症和疾病的方法。
所述盐和多晶型物由化合物101形成，如美国申请号09/606,433(对应国际专利公开号WO 01/00579)和美国专利号US 6,583,157B2中所述，其内容在此全部引为参考。化合物101具有以下结构(I)：
在某些优选的方面，本发明提供了化合物101的苯磺酸盐。我们已经发现，化合物101的苯磺酸盐具有出乎意料的优良性能，这在下文进行详细描述。在另一方面，本发明提供了化合物101的苯磺酸盐的多晶型物，定义为形式I和形式II，在下文分别对其进行详细描述。
本发明还提供了包含本发明盐形式或多晶型物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。
本发明还提供了用于治疗或预防II型糖尿病、高胆固醇血症、炎性疾病或相关疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗或预防的个体服用治疗有效量的本发明所述的盐或多晶型物。
本发明还提供了治疗或预防由PPARγ调节剂介导的病症或疾病的方法，所述方法包括给需要这种治疗或预防的个体服用治疗有效量的本发明所述的盐或多晶型物。
在另一实施方式中，本发明提供了制备、分离和/或表征本发明所述盐和多晶型物的方法。
本发明的新的盐形式和多晶型物尤其可用作活性药物成分来制备动物或人用制剂。因此，本发明包括使用这些固体形式作为最终药品。本发明的盐、多晶型物和最终药品可用于，如治疗或预防与能量平衡、脂类代谢、脂肪细胞分化和炎症有关的病症和疾病。
5.附图简述
图1提供了化合物101的结构；
图2提供了合成化合物101的示例性方案；
图3提供了合成化合物101的另一示例性方案；
图4提供了包含形式I的样品的差示扫描量热温谱图；
图5提供了包含形式I的样品的X射线粉末衍射图；
图6提供了包含形式I的样品的吸湿等温线；
图7提供了包含形式I的样品的红外光谱；
图8提供了包含形式II的样品的差示扫描量热温谱图；
图9提供了包含形式II的样品的X射线粉末衍射图；和
图10提供了包含形式II的样品的红外光谱。
6.发明详述
6.1定义
在本发明中，术语“治疗”是指缓解或根除疾病和/或其附带症状的方法。在本发明中，术语“预防”是指防止个体得病的方法。
在本发明中，“糖尿病”是指I型糖尿病(青少年糖尿病)或II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)，优选是II型糖尿病。
在本发明中，术语“PPARγ介导的病症或症状”或“PPARγ介导的病症或疾病”等是指表征为PPARγ活性不当，例如低于或高于正常值的病症、症状或疾病。PPARγ活性不当可能是因为在通常不表达PPARγ的细胞中表达了PPARγ、PPARγ的表达增强(导致如某种能量平衡、脂类代谢、脂肪细胞分化和炎性病症和疾病)或PPARγ的表达降低(导致如某些能量平衡、脂类代谢、脂肪细胞分化和炎性病症和疾病)。PPARγ介导的病症或疾病可以完全或部分地由不当的PPARγ活性介导。但是，PPARγ介导的病症或疾病是这样的一种病症或疾病：其中PPARγ的调节对该潜在的病症或疾病具有一定的影响(例如，PPARγ调节剂在至少一些患者中会改善患者的健康状况)。PPARγ介导的病症和疾病包括但不限于：代谢紊乱，如糖尿病、II型糖尿病，肥胖，高血糖症，胰岛素耐受，高胰岛素血症，高胆固醇血症，高血压，高脂蛋白血症，高脂血症，高甘油三酯血症(hypertriglylceridemia)和脂蛋白异常，和炎性疾病如风湿性关节炎和动脉硬化症。
术语“调节”及其各种形式是指化合物提高或降低特定的过氧化物酶体增殖物激活受体，优选是PPARγ受体的相关功能或活性的能力。在本发明中，调节包括直接或间接地抑制或活化PPARγ。抑制剂是化合物，例如结合部分或完全地阻断刺激、减少、预防、延迟激活、使失活、使减感或下调信号转导的化合物，如拮抗剂。活化剂是化合物，例如结合刺激、增强、开放、激活、促进、提高活性、使敏感化或上调信号转导的化合物，如激动剂。另外，PPARγ的调节剂倾向于包含与PPARγ受体活性相关的拮抗剂、激动剂、部分拮抗剂和/或部分激动剂。
在本发明中，术语“组合物”是指包含具体成分(如果指明，以具体量的形式)的产品，以及直接或间接来自指定成分以指定量混合的任意产品。至于“药学上可接受的”，是指所述稀释剂、赋形剂或载体必须与制剂的其它成分相容，并且对其接受者无害。
在本发明中，术语“治疗有效量”是指由研究者、兽医、医生或其它临床医生确定的会引起组织、系统、动物或人产生生物学或医学反应的目标盐或多晶型物的量，或者足以预防或者在一定程度上缓解被治疗的疾病的一种或多种症状的量。
在本发明中，术语“个体”包括动物如哺乳动物，包括但不限于灵长类(如人)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠和小鼠等)。在优选的实施方式中，所述个体是人。
除非另有所述，术语“烷基”其本身或者作为另一取代基的一部分，是直链或支链、或者环状烃基，或者它们的组合。它们可以完全饱和、单不饱和或多不饱和，可以包括二价和多价基团，有指定的碳原子数(即C1-C10是指1-10个碳原子)。饱和烃基的例子包括如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、其同系物和异构体，例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的例子包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。除非另有说明，术语“烷基”也包括那些烷基的衍生物，如下文所详细定义的“杂烷基”、“环烷基”和“亚烷基”。术语“亚烷基”本身或者作为另一取代基的一部分，是指来自烷烃的二价基团，如-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基具有1-24个碳原子，在本发明中优选具有10个或以下碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”是链更短的烷基或亚烷基，通常具有8个或以下碳原子。
除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语的组合是指稳定的直链或支链或环状烃基，或者它们的组合，由所述数量的碳原子以及1-3个选自O、N、Si和S的杂原子组成。其中任选地，所述氮和硫原子可以被氧化，氮杂原子可以被季化。所述杂原子O、N和S可以位于该杂烷基的任意内部位置。所述杂原子Si可以位于该杂烷基的任意位置，包括该烷基与该分子的其它部分连接的位置。其例子包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。术语“杂烷基”也包括以下详细描述的那些基团，如“杂亚烷基”和“杂环烷基”。
在某些实施方式中，芳基是“取代”的。在这些实施方式中，芳基的取代基可以不同，选自：-卤素、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)2R′、-NR′-C(O)NR″R、-NH-C(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其数量从零到芳环系统上开放价态的总数，其中，R′、R″和R各自选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧-(C1-C4)烷基。
术语“药学上可接受的盐”包括用相对无毒的酸制备的活性化合物的盐。酸式加成盐可以通过将中性形式的这种化合物与足量的所需酸接触(未掺溶剂或者在合适惰性溶剂中)来制得。药学上可接受的酸式加成盐的例子包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一元碳酸、磷酸、一元磷酸、二元磷酸、硫酸、一元硫酸、氢碘酸或膦酸等的盐，以及衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、扁桃酸、苯甲二酸、苯磺酸、甲苯磺酸(包括对甲苯磺酸、间甲苯磺酸和邻甲苯磺酸)、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等的盐。还包括氨基酸的盐，如精氨酸等的盐，以及如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等有机酸的盐(见，例如，Berge等J.Pharm.Sci.66：1-19(1977))。
所述化合物的中性形式可以通过将所述盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。所述化合物的母体形式在某些物理性质方面(如在极性溶剂中的溶解度)与各种盐形式不同，但是对本发明来说这些盐与所述化合物的母体形式等价。
以下所述具体的盐包括本发明化合物101的“苯磺酸式盐”或“苯磺酸盐”。苯磺酸式盐或苯磺酸盐是由苯磺酸形成的酸式加成盐。
在本发明中，术语“多晶型物”和“多晶型形式”以及相关术语是指相同分子的晶体形式，并且不同多晶型物会因晶格中分子的排列或构造而具有不同的物理属性，如熔化温度、熔融热、溶解度、分散速度和/或振动光谱。多晶型物呈现的物理属性的差异会影响药学参数，如储存稳定性、可压缩性和密度(在制剂和产品制备中很重要)，以及分散速度(在生物利用度方面是重要的因素)。稳定性方面差异会导致化学反应性的变化(例如差异氧化，从而使包含一种多晶型物的剂型比包含另一种多晶型物的剂型变色更快)或者机械变化(例如在储存时片剂崩解，因为动力学上有利的多晶型物可以转化成在热动力学上更加稳定的多晶型物)或者两者(例如一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易破裂)。由于溶解度/分散性的差异，在某些极端情况下，一些多晶型转变会导致功能缺失，或者在另一极端情况下会产生毒性。此外，所述晶体的物理属性在加工中很重要，例如，一种多晶型物可以更容易形成溶剂合物，或者难以过滤并洗去杂质(即在多晶型物之间，颗粒形状和粒度分布不同)。
分子的多晶型物可以通过许多本领域已知的方法来制得。这种方法包括但不限于熔融再结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散和升华。
用于表征多晶型物的技术包括但不限于差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X-射线衍射法、振动光谱法(例如IR和拉曼光谱)、固态NMR、热台(hot stage)光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)、电子结晶学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和分解研究。
在本发明中，术语“溶剂合物”是指包含溶剂的物质的结晶形式。术语“水合物”是指其中溶剂是水的溶剂合物。
在本发明中，术语“去溶剂化的溶剂合物”是指仅通过从溶剂合物中除去溶剂来制得的物质的结晶形式。
在本发明中，术语“无定形形式”是指物质的非结晶形式。
除了盐形式和多晶型物以外，本发明提供了前药形式的化合物。本发明所描述的化合物的前药是指该化合物的结构改性形式，它在生理条件下容易发生化学变化而形成该化合物。此外，前药可以通过化学或生物化学方法在体外环境中转化成该化合物。例如，当置于含有合适酶或化学试剂的透皮贴片中时，前药可以缓慢转化成该化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下它们比该化合物(或母药)更容易服用。例如，它们可以通过口服而被生物利用，而母药则不行。该前药还可能在药物组合物中比母药具有更高的溶解度。本领域已知各种前药衍生物，例如依赖于其水解分裂或氧化活化的那些前药。前药的非限制性例子可以是作为酯(“前药”)服用的化合物，然后水解成羧酸(活性实体)。其它例子包括化合物的肽基(petidyl)衍生物。
本发明所述的化合物在一个或多个原子处还可以含有非天然比例的原子同位素。例如，该化合物可以用放射活性同位素进行放射标记，如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)。放射标记的化合物作为治疗剂是有用的，例如作为癌症治疗剂、研究试剂，例如结合试验试剂，以及诊断试剂(例如，体内成像试剂)。本发明所述化合物的所有同位素变体(不论是否是放射活性的)均包含在本发明的范围之内。
6.2本发明实施方式
本发明涉及化合物101的盐形式和多晶型物，仅包含该盐和多晶型物的组合物或者与其它活性成分混合的组合物，它们用于调节受体活性，尤其是PPARγ活性的方法。虽然并不局限于任何具体的理论，但是该盐和多晶型物的存储稳定性、压缩性、密度或分散属性对该PPARγ调节剂的制备、配制和生物利用度是有利的。
本发明优选的盐和多晶型物是适于用作临床和治疗剂型的盐和多晶型物，这通过物理属性如稳定性、溶解性和分散速度来表征。本发明优选的多晶型物是适于用来制备固体剂型的盐和多晶型物，这通过物理属性如结晶形态、压缩性和硬度来表征。这些属性可以使用如X-射线衍射法、显微镜、IR光谱和热分析技术来确定，如本发明所述并且为本领域所公知。
本发明的盐和多晶型物可用于治疗或预防与糖尿病、能量平衡、脂类代谢、脂肪细胞分化和炎症有关的病症和疾病(见，Ricote等，Nature 391：79-82(1998)和Jiang等，Nature 391：82-86(1998))。例如，本发明的盐和多晶型物可用于治疗代谢紊乱，如II型糖尿病。此外，本发明的化合物可用于预防和治疗代谢紊乱的并发症，如II型糖尿病的并发症，如神经痛、视网膜病、肾血管球硬化症和心血管病。
6.2.1化合物101的盐
一方面，本发明提供了化合物101的特定的药学上可接受的盐，其是一种PPARγ受体的有效调节剂，具有治疗或预防与能量平衡、脂类代谢、脂肪细胞分化、炎症、糖尿病或糖尿病症状有关的病症和疾病的特定功效。本发明这一方面提供化合物101的HCl、HBr、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
在优选实施方式中，本发明提供了化合物101的苯磺酸盐。如上所述，化合物101具有通式(I)：
Figure A20048003466900191
在化合物101的苯磺酸盐形式中，该苯磺酸盐如通式(II)所示：
Figure A20048003466900192
在通式(II)中，所述苯环任选地被R取代，该R可以是上文所述的任意芳基取代基，n是1-5的任意整数。在某些实施方式中，R是杂烷基、烷基或氢，n是1-5的任意整数。在另一实施方式中，R可以是烷基或氢，n是1-5的任意整数。在一些实施方式中，R是低级烷基或氢，n是1-5的任意整数。在特定实施方式中，每个R是氢。化合物101的优选苯磺酸盐如通式(III)所示：
本发明所述的各种盐可以由制备的化合物101来制得(见图1)。化合物101可以按照本领域技术人员熟知的任何方法来合成或获得。在优选的实施方式中，化合物101根据下文实施例、美国专利号6,583,157以及国际专利公开号WO 01/00579(其内容在此全部引为参考)中详细描述的方法来制备。
可选择地，化合物101可以通过如下方法来制备：如下文所述分离化合物101的盐，并用合适的碱进行处理而使化合物101的盐转化成中性形式。例如，化合物101可以通过如下方法来制备：通过过滤来分离化合物101的盐酸盐，然后用碳酸氢钠的乙酸乙酯溶液进行处理而使其转化成中性形式。在这种实施方式中，化合物101的盐酸盐可以通过本领域技术人员已知的方法来制备。例如，按照实施例7的描述，用3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺与2，4-二氯苯磺酰氯和盐酸反应，以制得2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl，从而制备化合物101的盐酸盐。
图2和3提供了从3-羟基喹啉合成化合物101的示例性方案，这在下文的实施例中有详细所述。通过任意方法制得的化合物101都可以与合适的酸接触(可以未掺溶剂，或者在合适的惰性溶剂中)，以制得本发明的盐形式。例如，化合物101可以与合适的苯磺酸接触，以制得本发明的苯磺酸盐。
如以下文实施例的详细描述，与化合物101的其它盐相比，化合物101的苯磺酸盐及其多晶型物令人惊奇地显示了优越的稳定性和吸湿性。
6.2.2多晶型物
本发明提供了化合物101的多晶型物，其是一种PPARγ受体的有效调节剂，具有治疗或预防与能量平衡、脂类代谢、脂肪细胞分化和炎症有关的病症和疾病的特定功效。在某些实施方式中，本发明的多晶型物是上述化合物101的苯磺酸盐的多晶型物。化合物101及其制备方法如上文以及以下实施例所述。
本发明的各多晶型物可以由制备的化合物101来制得(见图1)。固体化合物101可以溶解在下文所述的溶剂混合物中，然后从中结晶而制得本发明的多晶型形式。在本发明特定实施方式中，化合物101的苯磺酸盐可以溶解在下文所述的溶剂混合物中，然后从中结晶而制得本发明的多晶型形式。
在一个实施方式中，本发明提供了化合物101的I型苯磺酸盐(2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-苯磺酰胺苯磺酸盐)。在一个实施方式中，化合物101的苯磺酸盐的I型多晶型物的熔点约为180℃或更高。在特定的实施方式中，I型多晶型物的熔点约为180℃到200℃。当按照下文实施例所述的方法对示例性的I型多晶型物进行差示扫描量热法检测时，它在约186.3℃到约189.5℃之间有热吸收，在约81.5J/g到约89.9J/g之间具有熔融焓。在其它实施方式中，化合物101的苯磺酸盐的I型多晶型物具有类似于图5的X-射线衍射图案(使用Cu Kα辐射)。例如，本发明的特定I型多晶型物在7.0、19.5、22.0、24.0、24.5和28°2θ处具有主要的X-射线粉末衍射图案峰(使用Cu Kα辐射)。在某些实施方式中，本发明的I型多晶型物在7.0、19.5、22.0、24.0、24.5和28°2θ处在1、2、3、4、5或6个X-射线粉末衍射图案峰上具有主要的X-射线粉末衍射图案峰(使用Cu Kα辐射)。在另一实施方式中，本发明的I型多晶型物在约186℃到200℃之间具有熔点，在7.0、19.5、22.0、24.0、24.5和28°2θ处在1、2、3、4、5或6个X-射线粉末衍射图案峰上具有主要的X-射线粉末衍射图案峰(使用CuKα辐射)。在另一实施方式中，本发明I型多晶型物在1567、1461、913、895和881cm-1处在1、2、3、4或5个红外吸收峰上具有主要的红外吸收峰。
化合物101的I型苯磺酸盐可以基于本发明的教导，通过本领域技术人员熟知的制备I型的方法来制得。在某些实施方式中，I型可以从化合物101和苯磺酸水化物的乙醇溶液中结晶制得。优选地，可以将苯磺酸水化物(Aldrich)的乙醇溶液在加热条件下加入到固体化合物101中，冷却溶液而得到I型。I型也可以按照如下实施例的描述，从乙酸乙酯和乙醇的溶液中结晶制得。
在另一实施方式中，本发明提供了化合物101的II型苯磺酸盐(2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-苯磺酰胺苯磺酸盐)。在一个实施方式中，化合物101的II型苯磺酸盐多晶型物的熔点约为230℃或更高。在特定实施方式中，II型多晶型物的熔点约为230℃到240℃。化合物101的苯磺酸盐的示例性形式II表现出令人惊奇的稳定性，且其熔融温度约为233℃。当按照下文实施例所述的方法对示例性的II型多晶型物进行差示扫描量热法检测时，它在约233.7℃处有热吸收，在约98.9J/g处具有熔融焓。在其它实施方式中，化合物101的II型苯磺酸盐多晶型物具有类似于图9的X-射线衍射图案(使用Cu Kα辐射)。例如，本发明的特定II型多晶型物在15、19、20.5、23.5、24.5、25、26.5、29.5和30.5°2θ处具有主要的X-射线粉末衍射图案峰(使用Cu Kα辐射)。在某些实施方式中，本发明II型多晶型物在15、19、20.5、23.5、24.5、25、26.5、29.5和30.5°2θ处在1、2、3、4、5、6、7或8个X-射线粉末衍射图案峰上具有主要的X-射线粉末衍射图案峰(使用Cu Kα辐射)。在另一些实施方式中，本发明II型多晶型物在约230℃到240℃之间具有熔点，在15、19、20.5、23.5、24.5、25、26.5、29.5和30.5°2θ处在1、2、3、4、5、6、7或8个X-射线粉末衍射图案峰上具有主要的X-射线粉末衍射图案峰(使用Cu Kα辐射)。在另一实施方式中，本发明II型多晶型物在1573、1469、1459、912和859cm-1处在1、2、3、4或5个红外吸收峰上具有主要的红外吸收峰。
化合物101的II型苯磺酸盐可以基于本发明的教导，通过本领域技术人员熟知的制备II型的方法来制得。在某些实施方式中，II型可以从化合物101和苯磺酸水化物的乙醇溶液中结晶制得，如下文实施例所述。优选地，化合物101的II型苯磺酸盐可以通过将苯磺酸的乙醇溶液在加热条件下加入到固体化合物101中来制备。在加热条件下搅拌所述反应悬浮液，然后在进一步搅拌的条件下冷却，从而制得化合物101的II型苯磺酸盐。
在某些实施方式中，本发明还涉及通过将化合物101的I型或II型苯磺酸盐进行结晶，然后将该结晶形式以溶液或固态形式转化成其它形式(例如，对I型进行结晶，并将I型转化成II型)来制得化合物101的I型或II型苯磺酸盐。
如以下实施例的详细描述所示，化合物101的苯磺酸盐显示了比化合物101的其它酸式加成盐更加优越的属性。化合物101及其多晶型物的苯磺酸盐的I型或II型多晶型物表现出用于动物或人体服用制剂的有利的稳定性和吸湿性。相比化合物101的I型苯磺酸盐，优选化合物101的II型苯磺酸盐，这是因为其稳定性更高。
6.2.3组合物
另一方面，本发明提供了用于调节人体和动物中PPARγ活性的药物组合物。该组合物包含本发明的盐或多晶型物以及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。在某些实施方式中，本发明的药物组合物包含纯的化合物101的盐或多晶型物。例如，本发明药物的组合物可以包含纯的I型或纯的II型。
在本发明中，盐或多晶型物是“纯的”，即基本上不含其它多晶型物，含有少于约10％的一种或多种其它多晶型物，优选含有少于约5％的一种或多种其它多晶型物，更优选含有少于约3％的一种或多种其它多晶型物，最优选含有少于约1％的一种或多种其它多晶型物。
用于本发明的盐或多晶型物给药的药物组合物可以方便地以单位剂型的形式存在，并且可以用药剂学领域熟知的方法来制备。所有的方法都包括将活性成分结合到载体中的步骤，该载体构成一种或多种附加成分。通常，该药物组合物可以通过如下步骤来制备：使活性成分充分均一且密切地与液体载体或者细分的固体载体或两者组合，然后根据需要，将所述产品定形为需要的制剂。在药物组合物中，包含的所述盐或多晶型物的量足以对将要调节、预防或治疗的过程、病症或疾病产生理想的效果。
含有所述活性成分的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如，片剂、锭剂、糖锭、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、或者糖浆、溶液或酏剂。要用于口服的组合物可以按照本领域已知的用于制备药物组合物的方法来制备，这种组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、风味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供在药学上优良且适口的制剂。片剂包含活性成分，该活性成分与无毒的药学上可接受的适于制备片剂的赋形剂混合。这些赋形剂可以是：例如稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠，造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或褐藻酸，粘结剂，如淀粉、凝胶或阿拉伯树胶，润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包衣的，或者它们可以用已知的技术来形成包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供长时间的稳定作用。例如，可以使用时间延迟材料如硬脂酸甘油酯和甘油二硬脂酸酯。它们也可以用美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874所描述的技术来形成包衣，从而形成渗透性治疗片剂以控制释放。
用于口服的制剂也可以以硬凝胶胶囊的形式存在，其中的活性成分与惰性固体稀释剂，如碳酸钙、磷酸钙、高岭土或微晶纤维素混合，或者以软凝胶胶囊存在，其中的活性成分与水或油介质，如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性悬浮液包含能够与适于制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这种赋形剂是悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶。分散剂或润湿剂可以是天然发生的磷脂如卵磷脂，或者环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物如聚氧乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，如十七碳亚乙氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol))，或者环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，如聚氧乙烯基山梨糖醇单油酸酯，或者环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚亚乙基山梨糖酐单油酸酯)。所述水性悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂，如对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂、一种或多种风味剂和一种或多种甜味剂，如蔗糖或糖精。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或者矿物油如液体石蜡中来制备。该油性悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷基醇。可以加入如上文所述的甜味剂、以及风味剂来提供爽口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来进行保存。
适于通过加入水来制备水性悬浮液的分散的粉末和颗粒提供了活性成分，该活性成分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂的例子如上文所述。还可以存在其它赋形剂，如甜味剂、风味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以是水包油乳液形式。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或矿物油如液体石蜡，或者其混合物。合适的乳化剂可以是天然产生的树胶，如阿拉伯树胶或黄芪胶；天然产生的磷脂，如大豆、卵磷脂以及来自脂肪酸的酯或偏酯；己糖醇酐，如山梨糖酐单油酸酯；和偏酯与环氧乙烷的缩合产物，如聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯。该乳液还可以包含甜味剂和风味剂。
糖浆和酏剂可以用甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这种制剂还可以含有镇痛剂、防腐剂、和风味剂和着色剂。
所述药物组合物可以是消毒的可注射水性悬浮液或油性悬浮液的形式。这种悬浮液可以按照本领域已知的方式使用上文所述的合适分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。该消毒的可注射制剂也可以是溶于无毒的、肠胃外的可接受的稀释剂或溶剂的可注射溶液或悬浮液，如溶于1，3-丁二醇的溶液。其中，可以使用的可接受的载体和溶剂是水、林格溶液(Ringer’ssolution)和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用消毒的不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任意温和的不挥发性油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸，如油酸可以使用于制备该可注射制剂。
本发明的盐或多晶型物还可以以栓剂的形式用于直肠给药。这些组合物可以通过将所述药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温下是固体，但是在直肠温度下是液体，因此它在直肠中会熔化而释放出所述药物。这种材料包括但不限于可可油和聚乙二醇。
对于局部使用，可以使用包含本发明的盐或多晶型物的霜剂、膏剂、凝胶剂、溶液或悬浮剂等。在本发明中，局部施用还包括在口腔清洗和漱口中的应用。
本发明的药物组合物和方法还可以包括本发明所述的其它治疗活性化合物，这些化合物通常用于治疗或预防上文所述的病理性病症。
6.2.4使用方法
在另一方面，本发明提供一种治疗PPARγ介导的病症或疾病的方法，该方法包括给患有这种疾病或病症的个体服用治疗有效量的本发明的盐或多晶型物。所述个体可以是动物，如哺乳动物，包括但不限于灵长类(如人)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠和小鼠等。
根据生物学环境(例如细胞类型、宿主的生理条件等)，这些化合物可以激活或阻断PPARγ的作用。通过激活(即激动)PPARγ受体，该化合物可以用作能调节PPARγ受体介导的病症的治疗剂。如上所述，这种病症的例子包括II型糖尿病。因此，PPARγ受体激动剂可以用于治疗包括II型糖尿病的疾病。此外，该化合物可用于预防和治疗糖尿病的并发症(例如神经痛、视网膜病、肾血管球硬化症和心脏血管疾病)，预防或治疗高脂血症。而且，该化合物可用于调节炎症，最近发现炎症是由PPARγ调控的(见，Ricote等，Nature 391：79-82(1998)和Jiang等，Nature 391：82-86(1998))。炎症的例子包括风湿性关节炎和动脉硬化症。通过拮抗PPARγ而发挥作用的化合物可用于治疗肥胖、高血压、高脂血症、高胆固醇血症、高脂蛋白血症和代谢紊乱。
在治疗由PPARγ介导的肥胖、糖尿病、炎症或其它病症或疾病的治疗性使用中，本发明的药物学方法所使用的化合物以每天约0.001-100mg/kg的起始剂量服用。优选日剂量范围约为0.1-10mg/kg。但是，该剂量可以随患者的需要、治疗病症的严重程度和所使用的化合物而变化。具体情况下合适剂量的确定在从业者的技能范畴之内。通常，治疗起始时使用小于该化合物的最佳剂量的较小剂量。之后，以小增量加大该剂量，直到达到该条件下的最佳剂量。为了方便，根据需要可以在一天内将总的日剂量分开并分批服用。
根据所治疗的疾病以及个体的状况，本发明的多晶型物可以通过口服、肠胃外(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌输，皮下注射或灌输)、吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下给药，或通过局部途径给药，可以单独或一起配制成合适的剂型单位，该剂型单位含有适于各种给药途径的常规的药学上可接受的无毒的稀释剂、赋形剂或载体。
在需要调节PPARγ受体的病症治疗和预防中，合适的剂量水平通常约为每千克患者体重每天0.001-100mg，其可以以一次剂量或多次剂量服用。优选地，该剂量水平约为每天0.01-25mg/kg，更优选地为约每天0.05-10mg/kg。合适的剂量水平可以约为每天0.01-25mg/kg、约为每天0.05-10mg/kg、或约为每天0.1-5mg/kg。在这一范围内，该剂量可以为每天0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg。对于口服给药，所述组合物优选以含有约1.0-1000mg活性成分，具体为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分的片剂形式提供，用于对需要治疗的患者进行剂量的症状调节。所述多晶型物可以每天给药1-4次，优选每天给药1或2次。
但是应当理解，对于任何具体的患者而言，具体的剂量水平和给药频率可以不同，并取决于各种因素，包括所用的具体多晶型物的活性、代谢稳定性以及多晶型物的作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、服用的方式和时间、排泄速度、药物组合、具体病症的严重程度以及进行治疗的对象。
本发明的盐和多晶型物可以和其它具有治疗或预防代谢紊乱、炎性疾病、其并发症及相关疾病(如心血管疾病和高血压)的功效的化合物混合。在许多情况下，所述的目标化合物或组合物与这些可选试剂联合给药增强了这些试剂的功效。因此，在一些情况下，本发明的化合物与例如抗糖尿病药混合或联合给药时的剂量可以比单独使用时所需的量少，或者比混合治疗时所计算出的量少。
例如，用于组合治疗的合适试剂包括目前市售的以及处于研制中或将研制出的那些试剂。可用于治疗代谢紊乱的示例性试剂包括但不限于：(a)抗糖尿病药如胰岛素，磺酰脲(如甲葡胺、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺氮草脲、优降糖、格列甲嗪和谷胱甘肽)，双胍如二甲双胍(Glucophage)，α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)，噻唑啉酮(thiazolidinone)化合物如罗西格列酮(Avandia)、曲格列酮(Rezulin)和吡格列酮(Actos)；(b)β3肾上腺素受体激动剂、瘦素或其衍生物和神经肽Y拮抗剂；(c)胆汁酸螯合剂(如消胆胺和考来替泼)，HMG-CoA还原酶抑制剂如他汀类(如洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀)，烟酸(尼克酸)，纤维酸衍生物(如吉非贝齐和安妥明)和硝化甘油。可用于治疗炎性疾病的示例性试剂包括但不限于：(a)非甾族抗炎性试剂(NSAID)，如丙酸衍生物(如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)，乙酸衍生物(如消炎痛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁苯乙酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美汀、齐多美辛和佐美酸)，灭酸衍生物(如氟灭酸、甲氯灭酸、甲灭酸、尼氟灭酸和托灭酸)，二苯基羧酸衍生物(如双氟尼酸和氟苯沙酸)，昔康类(如伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)，水杨酸盐(如乙酰基水杨酸和柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮(如炎爽痛、bezpiperylon、非泼拉酮、布他酮、羟基保泰松和苯基保泰松)；(b)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如塞来昔布(Celebrex)和罗非昔布(Vioxx)和(c)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)的抑制剂。本发明多晶型物与第二活性成分的重量比可以变化，取决于各成分的有效剂量。通常地，可以使用各活性成分的有效剂量。因此，例如当本发明多晶型物与NSAID组合时，本发明多晶型物与NSAID的重量比通常约为1000∶1-1∶1000，优选约200∶1-1∶200。本发明所述盐或多晶型物与其它活性成分的组合通常在上述范围之内，但在各种情况中，应该使用各活性成分的有效剂量。
在某些实施方式中，本发明的盐和多晶型物可以用于治疗或预防各种其它适应症。这种适应症包括但不限于代谢紊乱，如糖尿病(包括I和II型糖尿病)，高血压，心绞痛，血脂异常(包括高甘油三酯血症、高脂蛋白血症和高胆固醇血症)，痛风，肾病和从属于糖尿病的其它肾脏疾病，糖尿病性神经痛，其它胰岛素耐受相关疾病，多囊卵巢综合征，糖皮质激素诱导的胰岛素耐受，肥胖，骨骼疾病，女性特有的病症(包括过多的更年期子宫出血)和痤疮；神经错乱如阿耳茨海默病、神经性炎症、缺血性中风、近头部损伤和多发性硬化；增生性疾病如动脉硬化症、再狭窄、结肠癌、前列腺癌、乳腺癌、脂肉瘤、上皮细胞癌、尿道上皮癌和其它癌症；和炎性或免疫性疾病如风湿性关节炎、炎性肠病、大肠炎、克罗恩氏病、黄斑变性、其它炎性疾病和其它免疫性疾病。本发明的盐和多晶型物用来治疗或预防这些适应症的功效的原理在下文进行描述。
PPARγ调节剂被认为可以用于治疗肥胖，这是因为PPARγ激动剂促进脂肪细胞分化和脂肪堆积。PPARγ调节剂还可以阻断前成脂肪细胞通过激素介导而正常地分化成脂肪细胞。(见Wright等，J.Biol.Chem.275(3)：1873-1877(2000))。PPARγ激动剂可以抑制成熟脂肪细胞中的肥胖基因表达(瘦素形成)。因此，PPARγ调节剂将提高瘦素的形成，并确保胃口和食物消耗降低。(见Sinha等，Metab.Clin.Exp.，48(6)：786-791(1999))。而且，在大鼠中由PPARγ调节剂诱导的高瘦素血症(hyperleptinemia)下调PPARγ表达，并上调脂肪酸氧化酶。这些作用会逆转脂肪细胞分化。
而且，PPAγ激动剂上调脂肪细胞和骨骼肌中的UCP2表达，导致能量支出增大(见Viguerie-Bascands等，Biochem.Biophys.Res.Commun.256(1)：138-141(1999)和Camirand等，Endocrinology 139(1)：428-431(1998))。PPARγ对于控制脂肪组织中UCP2和UCP3的表达是关键的。(见Kelly等，Endocrinology 139(12)：4920-4927(1998))。总之，这些结果表明用高剂量的PPARγ调节剂进行相对较短时间的治疗将对肥胖起到长期的作用；对肥胖的常规治疗降低了成熟脂肪细胞中的脂肪含量，但是它们与脂肪形成酶接触会迅速再次合成脂肪。这种迅速的再合成可能会导致治疗失败(见Zhou等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96(5)：2391-2395(1999))。
PPARγ调节剂被认为可以用于治疗高血压，这是因为PPARγ激动剂会抑制血管内皮细胞中的内皮素-1分泌，并导致血压降低。(见Satoh等，Biochem.Biophys.Res.Commun.254(3)：757-763(1999)和Itoh等，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.26(7)：558-560(1999))。PPARγ激动剂还能降低各种高血压模型的血压(见Komers等，Physiol.Res.(Prague)47(4)：215-225(1998))。
PPARγ调节剂被认为可用于治疗脂类病症，这是因为PPAγ参予系统性葡萄糖和脂类平衡(见Kliewer等，Curr.Opin.Genet.Dev.8(5)：576-581(1998))。PPARγ激动剂还可以改善高甘油三酯血症(见Berger等，J.Biol.Chem.274(10)：6718-6725(1999))。而且，PPARγ激动剂是抗高血脂的(见Henke等，J.Med.Chem.41(25)：5020-5036(1998))。最后，已表明PPARγ激活剂以剂量依赖性方式增加高密度脂蛋白(HDL)，并且降低VLDL、LDL和甘油三酸酯(见Bisgaier等，J.Lipid Res.39(1)：17-30(1998))。
PPARγ调节剂被认为可以用于治疗动脉硬化症，这是因为活化的单核细胞/巨噬细胞表达PPARγ，且PPARγ的活化下调诱导的巨噬细胞产生IL-1和TNFα。这意味这PPARγ在动脉硬化症中具有潜在作用(见McCarty等，J.Med.Food 1(3)：217-226(1999))。此外，PPARγ介导非酯化脂肪酸(NEFA)对平滑肌细胞的作用，这些平滑肌细胞会改变小动脉和大动脉内膜中的胞外基质。这些改变会导致LDL沉积增大，并与动脉硬化症的病因学相关。PPARγ调节剂会影响这一过程(见Olsson等，Diabetes 48(3)：616-622(1999))。
而且，PPARγ激动剂抑制脉管平滑肌细胞因生长因子诱导的增生、肥大和迁移。这些过程在脉管改造和动脉硬化症研究中至关重要。PPARγ负调节粥状硬化斑中的单核细胞/巨噬细胞的功能，并调节基质金属蛋白酶-9(在斑疝气中包含的一种酶)的表达。在这种情况中，PPARγ激动剂是有用的(见Marx等，Am.J.Pathol.153(1)：17-23(1998)和Shu等，Biochem.Biophys.Res.Commun.267(1)：345-349(2000)。PPARγ在人硬化损伤的巨噬泡沫细胞中表达(见Ricote等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(13)：7614-7619(1998))。PPARγ还在粥状硬化斑和内皮细胞中表达。在内皮细胞中，PPARγ激动剂在体外显著地减弱TNFα-诱导的VCAM-1和ICAM-1(脉管细胞附着分子)表达。在apoE-缺陷小鼠中，PPARγ激动剂明显减少回到粥状硬化斑的单核细胞/巨噬细胞。这些组合作用在调节动脉硬化症的炎症反应方面可以产生有利效果(见Pasceri等，Circulation 101(3)：235-238(2000))。
最后，人类遗传证据也表明PPARγ在动脉硬化症中发挥重要的作用，该作用不同于对肥胖和脂类代谢的作用，可能是通过直接的局部脉管壁效应而实现的(见Wang等，Cardiovasc.Res.44(3)：588-594(1999)。在过去的几年中，关于巨噬细胞生物学、细胞循环调节以及动脉硬化症中的PPARγ，尤其是关于作为单核细胞/巨噬细胞功能的调节剂的PPARγ的研究明显增多(见Ricote等，J.Leukocyte Biol.66(5)：733-739(1999))。
PPARγ调节剂被认为可以用于治疗骨骼疾病，这是因为TZD体外抑制骨小结的形成和矿化(见Johnson等，Endocrinology 140(7)：3245-3254(1999))。PPARγ多晶型对绝经后妇女的骨骼的矿物密度有影响(Ogawa等，Biochem.Biophys.Res.Commun.260(1)：122-126(1999))。TZD是体外骨再吸收的有效抑制剂。因此TZD可以抑制糖尿病患者的骨的再吸收，并预防骨损失(见Okazaki等，Endocrinology 140(11)：5060-5065(1999))。用TZD对糖尿病患者进行短期治疗会降低骨骼的代谢回转。注意到这种效果是发生在显著改善葡萄糖代谢之前，表明这种效果对骨骼有直接的作用。对葡萄糖和骨代谢的双重效果可以使糖尿病患者产生剩余的骨骼质量(见Okazaki等，Endocr.J.(Tokyo)46(6)：795-801(1999))。
PPARγ调节剂被认为可以用于治疗女性特有的病症，这是因为PPARγ激动剂可以用于抑制妇女过量的更年期子宫出血(见Urban等，WO98/39006)。
PPARγ调节剂被认为可以用于治疗痤疮，这是因为PPARγ参予脂肪细胞(sebocyte)的分化。PPARγ激动剂可用于治疗痤疮，其它与外皮细胞分化有关的皮肤疾病，或者其它皮肤增生疾病(见Rosenfield等，Dermatology(Basel)196(1)：43-46(1998)；Rivier等，FR 2773075 A1；和Pershadsingh等，美国专利号5,981,586)。
PPARγ调节剂被认为可以用于治疗与细胞增生有关的疾病，这是因为PPARγ激动剂在与类视黄醇-X受体激动剂组合时，会降低不受控制的细胞增生，包括癌、再狭窄和动脉硬化症。PPARγ激动剂(单独或者与已知试剂混合时)可以降低血管肉瘤、血管移植或动脉内膜切除术后见到的增生反应。
PPARγ调节剂被认为可以用于治疗阿耳茨海默病，这是因为PPARγ激动剂会抑制小神经胶质细胞和单核细胞的促发炎产物的b-淀粉状蛋白受激分泌，这些小神经胶质细胞和单核细胞是神经毒性和星形细胞活化的原因。PPARγ激动剂还阻止单核细胞分化成活化的巨噬细胞，并抑制IL-6、TNFα和环氧加酶-2的b-淀粉状蛋白受激表达(见Combs等，J.Neuroscience 20(2)：558-567(2000))。在诊断患有阿耳茨海默病的患者的颞皮层中，环氧加酶-1、环氧加酶-2以及PPARγ含量升高。激活PPARγ的某些试剂会抑制神经胶质细胞中的COX-2表达(见Kitamura等，Biochem.Biophys.Res.Commun.254(3)：582-586(1999))。此外，PPARγ激动剂通过抑制iNOS而防止小脑粒细胞发生被细胞因子诱导的凋亡性死亡(见Heneka等，J.Neuroimmunol.100(1-2)：156-168(1999))。最后，活化的单核细胞/巨噬细胞表达PPARγ，且PPARγ的活化下调诱导的巨噬细胞产生IL-1和TNFα。这一过程潜在地包含在阿耳茨海默病中(见Mccarty等，J.Med.Food 1(3)：217-226(1999))。
PPARγ调节剂被认为可以用于治疗神经性炎症，这是因为PPARγ激动剂会抑制LPS和IFN-g诱导的神经胶质细胞的iNOS表达(见Kitamura等，Neurosci.Lett.262(2)：129-132(1999))。而且，PPARγ配体还可能与与神经性炎症如缺血性中风、近头部损失和多发性硬化有关的其他疾病有关。
PPARγ调节剂被认为可以用于治疗某些癌症，这是因为PPARγ激动剂的抗血管生成作用是通过内皮细胞上的细胞凋亡刺激介导的(见Bishop-Balley等，J.Biol.Chem.274(24)：17042-17048(1999))。而且，PPARγ激动剂还诱导人结肠癌细胞的晚期分化和生长停止(见Kitamura等，Jpn.J.Cancer Res.90(1)：75-80(1999)和Sarraf等Nat.Med.(NY)4(9)：1046-1052(1998))。PPARγ激动剂还提高视黄酸对人结肠癌细胞的抗增生作用(见Brockman等，Gastroenterology 115(5)：1049-1055(1998))。此外，具体的PPARγ激动剂在体内和体外对人前列腺癌具有有效的抗肿瘤作用(见Kubota等，Cancer Res.58(15)：3344-3352(1998))。
PPARγ激动剂还可以抑制培养的人乳腺肿瘤细胞的增生并诱发细胞凋亡。这种作用在小鼠的体内也可以观察到(见Elstner等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 95(15)：8806-8811(1998))。PPARγ激动剂可以诱导恶性乳腺上皮细胞的晚期分化(见Mueller等，Mol.Cell 1(3)：465-470(1998)和Yee等，Int.J.Oncol.15(5)：967-973(1999))。PPARγ激动剂可用于治疗脂肪肉瘤(见Evans等，WO98/29120)。PPARγ在所有的人过渡上皮细胞癌(包括人尿道上皮细胞癌)中高度表达。PPARγ激动剂诱导分化，并抑制增生(见Guan等，Neoplasia(NY)1(4)：330-339(1999))。最后，许多细胞类型(肝细胞，成纤维细胞，脂肪细胞，角化细胞，肌细胞和单核细胞/巨噬细胞)的分化均涉及PPAγ。因此，PPARγ调节剂在治疗由这些和其它细胞类型引起的恶性疾病中可能起到重要作用(见Varmecq等，Lancet 354(9173)：141-148(1999))。
PPARγ调节剂被认为可用于治疗炎性疾病或免疫性疾病，这是因为在活化的巨噬细胞中PPARγ被显著地上调。PPARγ参予单核细胞/巨噬细胞功能的负调节，这些功能包括生成炎性细胞因子和表达iNOS、明胶酶B和清除剂受体A。因此，PPARγ激动剂是有价值的(见Marx等，Am.J.Pathol.153(1)：17-23(1998))。NSAID(其中一些活化PPARγ)在治疗风湿性关节炎中递增的治疗效果可以通过PPARγ的活化来介导(见Jiang等，Nature391(6662)：82-86(1998))。PPARγ激动剂抑制活化的巨噬细胞产生iNOS。因此，PPARγ激动剂可能是有用的(见Colville-Nash等，J.Immunol.161(2)：978-984(1998))。
此外，PPARγ激动剂通过骨骼-骨髓源柱状细胞减弱抗原诱导性细胞因子的产生(见Sugiyama等，FEBS Lett.467(2-3)：259-262(2000))。最近，PPARγ在先天性免疫系统的关键细胞(包括单核细胞和巨噬细胞)中的免疫调节作用得到描述。PPARγ激动剂显著抑制了辅助T-细胞克隆和新鲜分离的脾细胞的增生反应。因此，T-细胞克隆产生的IL-2被PPARγ激动剂抑制，因而该PPARγ激动剂可以用作免疫抑制剂(见Clark等，J.Immunol.164(3)：1364-1371(2000))。PPARγ还可以用作单核细胞/巨噬细胞的调节剂(见Ricote等，J.Leukocyte Biol.66(5)：733-739(1999))。白细胞中PPARγ的表达在寄主对急性炎症的反应中起到重要作用，并且可以证实是抗炎性控制的重要标靶(见Leininger等，Biochem.Biophys.Res.Commun.263(3)：749-753(1999))。
而且，PPARγ活化剂有助于限制脉管细胞附着分子VCAM-1和单核细胞介导的慢性炎症(见Jackson等，Arterioscle.Thromb.Vasc.Biol.19(9)：2094-2104(1999))。PPARγ激动剂还显著缓解患有炎性肠疾病(IBD)的小鼠模型中的结肠炎。PPARγ激动剂可以用于治疗大肠炎和克罗恩氏病(见Su等，J.Clin.Invest.104(4)：383-389(1999))。
最后，PPARγ调节剂被认为可用于治疗视力疾病如黄斑生成，这是因为PPARγ激动剂的抗血管作用是由内皮细胞上的细胞凋亡刺激介导的。这表明这种激动剂可用于治疗黄斑变性(见Bishop-Balley等，J.Biol.Chem.274(24)：17042-17048(1999))。
在特定的优选的实施方式中，本发明方法涉及本发明的盐或多晶型物单独使用亦或与第二治疗剂组合使用来治疗或预防II型糖尿病，所述第二治疗剂选自抗糖尿病试剂如胰岛素，磺酰脲(如甲葡胺、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰环己脲、甲磺氮草脲、优降糖、格列甲嗪和谷胱甘肽)，双胍如二甲双胍(Glucophage)，α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)，噻唑啉酮化合物如罗西格列酮(Avandia)、曲格列酮(Rezulin)和吡格列酮(Actos)。当组合使用时，从业者可以用治疗剂组合给药或者依次给药。
7.实施例
以下所用试剂和溶剂可以自商业来源如Aldrich化学公司(Milwaukee，Wis.，USA)获得。在Varian Gemini 400MHz光谱仪上记录1H-NMR光谱。按照以下顺序记录有意义的峰：质子数、多重度(s，单峰；d，双峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br s，宽单峰)和偶合常数(赫兹(Hz))。使用用于样品传递的HP 1100 HPLC，在Hewlett-Packard 1100 MSD电子喷射质谱仪上进行电子喷射离子化(ESI)质谱仪分析。
质谱结果记录为质量与电荷之比。所述化合物溶解在甲醇中，浓度0.1mg/mL，将1ml的溶液与传递溶剂一起灌输到质谱仪中，从100道尔顿扫描到1500道尔顿。以正ESI模式使用1∶1乙腈/水以及1％乙酸(传递溶剂)分析该化合物。该化合物也可以负ESI模式，使用2mM NH4OAc在作为传递溶剂的乙腈/水中进行分析。
X-射线粉末衍射分析使用Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射仪(使用Cu Ka辐射)来进行。所述仪器的精细焦点X-射线管的电压和电流设定分别为40kV和40mA。所述发散度和散射狭缝设定为1°，并且接受狭缝设定为0.15mm。通过NaI闪烁检测器检测绕射辐射。使用3°/分钟(0.4秒/0.02°)的速度在2.5-40°2θ之间进行θ-2θ连续扫描。分析硅标样来校准仪器。使用XRD-6000 v.4.1来收集和分析数据。
在某些实验中，使用TA仪器差示扫描量热仪2920(用铟标样校准)进行差示扫描量热法。将样品置于铝样品盘上，并覆盖。样品在25℃下平衡，并在氮气净化条件下以10℃/分钟的可控速度加热到最高温度350℃。
在其它实验中，使用TA仪器Q100差示扫描量热器进行差示扫描量热法。将样品置于铝样品盘上，并覆盖。样品在25℃下平衡，并在氮气净化条件下以10℃/分钟的可控速度加热到最高温度250℃。
在VTI SGA-100蒸气吸附分析仪上收集湿气吸附/脱附数据。吸附和脱附数据在氮气净化条件下、在5-95％相对湿度(RH)内以10％RH的间隔收集。在分析之前，样品并没有干燥。用于分析的平衡标准是在5分钟内重量变化小于0.0100％，若重量标准没有满足时则最大平衡时间为3小时。对于样品的起始湿含量并不收集数据。使用NaCl和PVP作为校准标准样。
使用FEI Quanta 200扫描电子显微镜进行扫描电子显微镜法(SEM)。在低真空模式下使用大规格的检测器。所述仪器的极片上装有次级电子检测锥体。电子束电压为4.7-5.0kB，腔室压力为69.3-118.7Pa。图像分辨率为1024×948。通过将少量的碳带安装到铝桩上来制备用于分析的样品。所述仪器使用NIST标准样校准放大率。使用xTm(构件号1564)收集数据，并用XT Docu(v.3.2)进行分析。一旦获得起始数据，就计算SEM图像上的放大率。
使用Perkin-Elmer 1600红外光谱仪获得固态红外光谱(IR)。所述化合物分散在KBr小丸中，浓度约为1％。
7.1实施例1：合成化合物101
本实施例提供了合成化合物101的例子。以下说明了合成化合物101的可选方法，包括合成化合物101的酸式加成盐的方法；其它可选的合成方法对本领域技术人员来说是显而易见的。
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-3，4-二氢-喹啉(II)
将3-羟基喹啉(I)(按照Naumann等，Synthesis 4：279-281(1990)所述的方法制得)(3g)和1，2，3-三氯-5-硝基苯(4.7g)溶解在DMF(80mL)中，并在60℃下和碳酸铯(7.4g)一起加热2小时。将所述反应物倒入冰/水(500mL)中。通过过滤收集所得乳白色沉积物，并用己烷清洗，得到适用于下一步反应的固体化合物II(6.9g)。
1H NMR，CDCl3δ8.863(d，J＝2.2Hz，1H)，8.360(s，2H)，8.106(d，J＝8.6Hz，1H)，7.646(m，2H)，7.529(d，J＝8.6Hz，1H)，7.160(d，J＝2.2Hz，1H)。
3，5-二氯-4-(3，4-二氢-喹啉-3-基氧)-苯胺(III)
往化合物II(6.9g)的乙醇/THF/水(比率40∶20∶10)的溶液中加入氯化铵(3.3g)和粉末铁(3.4g)。将这种混合物加热回流5小时。然后通过硅藻土将所述热的混合物过滤并浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并用饱和的NaHCO3溶液洗涤，之后用水、然后盐水洗涤。所述溶液在硫酸镁上干燥，并浓缩，制得为乳白色固体化合物III(5.6g)。
1HNMR(DMSO)δ8.846(d，J＝2.9Hz，1H)，8.010(m，1H)，7.915(m，1H)，7.645(m，1H)，7.560(m，1H)，7.401(d，J＝2.9Hz，1H)，6.778(s，2H)，5.762(s，2H)。
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-苯磺酰胺(101)
按照常规方法用2，4-二氯苯磺酰氯处理苯胺III，制得化合物101。
1HNMR(d6-丙酮)δ9.9(1H，br s)，8.794(1H，d，J＝2.9Hz)，8.23(1H，d，J＝8.4Hz)，8.035(1H，brd，J＝8.4Hz)，7.793(1H，d，J＝1.5Hz)，7.78(1H，m)，7.62-7.70(2H，m)，7.57(1H，td，J＝6.8，1.2Hz)，7.476(2H，s)，7.364(1H，d，J＝2.6Hz).MS(M-H)511.0。
7.2实施例2：PPARγ配体结合
使用类似于Lehmann等，J.Biol.Chem.270：12953-12956(1995)的方法，按照实施例1制得的化合物101显示出在用[3H]-BRL 49653作为放射配体的PPARγ配体结合实验中的IC50小于1微摩。
7.3实施例3：化合物101的盐酸盐的结晶
将化合物101重结晶为盐酸盐。按照实施例1制备化合物101，除了使用SnCl2还原剂来将化合物II还原成化合物III以外。将该化合物悬浮在约3.5mL温乙醇中。加入约240ml，21％的NaOEt乙醇溶液，形成完全溶液。将145ml浓盐酸(约3当量)在450ml乙醇中的溶液加入到所述温溶液中，并缓慢冷却到室温。所述固体沉积物通过真空过滤收集。所述产物在水(2L)中浆化，并通过过滤重新收集。风干之后，将所述产物在真空条件下在70℃下干燥至恒重(311g)。化合物101的所述无水盐酸盐用NMR和CHN来验证。
化合物101的盐酸盐形成小的长斜方形晶体或针状物。SEM显示为扁平或菱形颗粒。DSC显示了不同的吸热过程，例如在125.2、161.5、222.6、190.3、224.9、235.6、242.4和182℃处；吸热过程宽，并且不能计算出熔融焓。XRPD显示了结晶或部分结晶的颗粒。
7.4实施例4：化合物101的氢溴酸盐的结晶
将化合物101重结晶为氢溴酸盐。将0.98g，48％的HBr(3当量)的乙醇(3ml)溶液加入到化合物101(1g)的游离碱形式的乙醇(20mL)溶液中。在该实施例中，除了使用SnCl2还原剂来将化合物II还原成化合物III以外，如实施例1所述制备化合物101。将所得透明溶液置于超声波浴中，直到形成白色沉积物。在室温下静置10分钟之后，将悬浮液加热，使之变成透明溶液。将这种溶液在夹套烧瓶中缓慢冷却过夜。通过真空过滤收集固体(0.829g)，并干燥至恒重(在真空条件下)。所述化合物101的氢溴酸盐用NMR和CHN来验证。
化合物101的氢溴酸盐形成晶体。SEM显示为扁平。DSC显示了单个样品在255.4和261.7℃处的吸热过程，熔融焓为158.5J/g。一个或这两个吸热过程可能是由于样品熔化引起的。XRPD显示了结晶或部分结晶的颗粒。
7.5实施例5：化合物101的甲苯磺酸盐的结晶
将化合物101重结晶为甲苯磺酸盐。将对甲苯磺酸一水合物(4.5g，2当量)在乙醇(55ml)/水(11ml)中的溶液加入到化合物101的游离碱形式(6g)在乙醇(120ml)中的溶液中。除了使用SnCl2还原剂将化合物II还原成化合物III以外，在本实施例中，如实施例1所述制备化合物101。加热所述混合物，形成澄清溶液。在冷却到室温之后，在氮气流下除去一些溶剂，直到显现白色沉积物。再次加热悬浮液，使之形成透明溶液，搅拌该溶液并缓慢冷却60小时。通过真空过滤收集固体，并在真空下干燥至恒重，得到6.4g固体，熔点为215-220℃。将这些固体悬浮在乙醇(30ml)中，并加热溶解。在缓慢冷却之后，收集所述固体，并在真空条件下干燥，制得6.19g固体(熔点218-220℃)。化合物101的甲苯磺酸盐通过NMR来验证。
化合物101的甲苯磺酸盐形成晶体，SEM显示为无规则的颗粒。DSC显示在220.6℃处吸热，熔融焓为86.76J/g。XRPD显示了结晶或部分结晶的颗粒。
7.6实施例6：化合物101的I型苯磺酸盐的结晶
本实施例提供了来自化合物101的游离碱的化合物101的I型苯磺酸盐的小规模结晶的实施例。化合物101用苯磺酸(PhSO3H-xH2O；Aldrich)重结晶为I型。将3.9g苯磺酸溶解在5ml乙醇中，并将该乙醇溶液加入到5.02g固态的化合物101游离碱形式中。除了使用SnCl2还原剂将化合物II还原成化合物III以外，在本实施例中，如实施例1所述制备化合物101。所得到的混合物用5ml乙醇清洗，再加入其它乙醇，达到总体积25ml。将所述混合物加热形成完全溶液，然后边搅拌边缓慢冷却。通过过滤收集I型固体(5.57g)，用乙醇清洗。
Figure A20048003466900441
按照实施例7和8合成化合物101的盐。
7.7实施例7：大规模合成化合物101的苯磺酸盐
本实施例提供了从前体到化合物101的合成化合物101的苯磺酸盐的例子。其它从这种前体合成化合物101的苯磺酸盐的方法对本领域的技术人员来说是显而易见的。
3-羟基喹啉(3)
通过重盐将3-氨基喹啉(2)转化为3-羟基喹啉(3)，产率为96％。
3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉(4)
将3-羟基喹啉(3)和1，2，3-三氯-5-硝基苯溶解在DMF中，并和碳酸钙一起加热，在用异丙醇滴定之后制得3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉(4)，产率93％。
3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺(5)
在0℃下，在乙酸乙酯中，在氢气条件下用5％重量/重量(催化剂/化合物4)的1％铂/2％钒碳载催化剂悬浮液将3-(2，6-二氯-4-硝基-苯氧基)-喹啉(4)的硝基官能团催化还原。将所述材料加热至20℃，通过硅藻土过滤。用THF洗涤该硅藻土，并混合过滤液，蒸发制得3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺(5)，产率98％。
2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl(1)
然后使3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺(5)与2，4-二氯苯磺酰氯反应，之后用盐酸处理，制得2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl(1，化合物101的盐酸盐)，产率99％。
7.8实施例8：制备和重结晶化合物101的盐酸盐
本实施例说明了用于从前体到化合物101合成和重结晶化合物101的盐酸盐的方法。用2，4-二氯苯磺酰氯和2当量的吡啶处理在二氯甲烷中的3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺(按照实施例7所述制备)。通过蒸馏二氯甲烷来浓缩所述溶液。在完成反应之后，在真空下除去剩余的溶剂，制得厚的泡沫物质。将所述泡沫物质再次溶解在二氯甲烷中。再加入4当量的3N盐酸，制得厚沉积物，通过过滤收集。该固体用二氯甲烷，然后用水清洗。在真空下干燥之后，制得无定形固体。碳、氢、氮燃烧分析(CHN)显示无定形固体是化合物101的盐酸盐+0.5H2O。
通过用NaHCO3溶液将其提取到乙酸乙酯中使其转化成游离碱，从而进一步纯化化合物101的盐酸盐。用MgSO4干燥并浓缩制得为白色固体的游离碱。在本实施例中，化合物101的游离碱重新转化成了盐酸盐。但是，本实施例中的该步骤可与用于制得本发明所述的任意酸式加成盐。
将化合物101的游离碱(300g)悬浮在约3.5L温乙醇中。加入在乙醇中的NaOEt(21％，约240mL)，形成完全溶液。将在450ml乙醇中的145ml浓盐酸(约3当量)溶液加入到所述温溶液中，将该混合物缓慢冷却至室温。通过真空过滤收集所述固体沉积物。所述产物在水(2L)中浆化，并通过过滤收集。在风干之后，所述产物在真空条件下在70℃下干燥，至恒重311g。所述产物通过NMR和CHN证实为化合物101的无水盐酸盐。
7.9实施例9：制备化合物101的苯磺酸盐
由实施例7制备的2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl合成化合物101的苯磺酸盐。使用碳酸氢钠/乙酸乙酯双极反应溶液通过游离碱将2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl的盐酸盐转化成苯磺酸盐。分离有机层，之后用乙醇进行溶剂交换，沉积得到化合物101的苯磺酸盐(6)，产率为84％。从4-氨基喹啉(2)开始，化合物101的苯磺酸盐(6)的总产率为73％。
分两次进行实施例7和8所述的制备；一批次制得化合物101的I型和II型苯磺酸盐的混合物。另一批次制得仅有化合物101的II型苯磺酸盐多晶型物。
7.10实施例10：重结晶化合物101的II型苯磺酸盐
Figure A20048003466900471
                        未分离的
          未分离的
用苯磺酸(PhSO3H-xH2O；Aldrich)将化合物101重结晶成II型。
在温和加热(约28℃)条件下，在乙酸乙酯(115L)中搅拌按照实施例7和8所述制得的化合物101(6.938kg)的I型和II型苯磺酸盐(6)的混合物。分批加入碳酸氢钠的饱和溶液(13L)(吸热过程，产生气体)。搅拌该双极混合物约1小时。分离相，并用饱和氯化钠溶液(13L)洗涤有机层。分离该有机层，并通过蒸馏进行浓缩(蒸馏除去91L)。加入乙酸乙酯(91L)，用活性炭去除溶液的颜色，然后通过硅藻土过滤。滤饼用乙酸乙酯(2×15L)洗涤，滤液和来自活性炭去色步骤中的乙酸乙酯滤液混合。将该溶液蒸馏掉约135L而浓缩。加入乙醇(16L)，并将溶液加热至77℃。加入溶于乙醇(5L)中的苯磺酸(4.126kg)。使用另外2L的乙醇来清洗包含苯磺酸溶液的容器。在冷却至约69℃之后，加入36g化合物101的苯磺酸盐(6)。在67-69℃下搅拌所述悬浮液38分钟，然后冷却至20℃，并搅拌约4小时。在真空下过滤和干燥之后制得6.377kg(92％)固体。
7.11实施例11：分析I型
本实施例说明了实施例6制备的I型的差示扫描量热(DSC)和吸湿性分析。
  样品   DSC熔融吸热最大值   图
  1234  189.5℃188.4℃187.8℃188.2℃   4
对样品1进行XRPD分析(见图5)显示在约7.0、19.5、24.0、24.5和28.5°2θ处具有主峰。I型令人惊奇地显示了从25％-95％的相对湿度范围内重量增加仅为0.6％，以及从95％-25％的相对湿度范围的重量损失仅为0.6％(见图6)。
7.12实施例12：分析I型
本实施例说明了按照实施例8所述制备的I型的X射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)分析。实施例8的I型多晶型物显示了与实施例6的I型多晶型物类似的属性。
  样品   DSC熔融吸热最大值
  5   186.3℃
样品5的XRPD分析显示在7.0、19.5、22.0、24.0、24.5和28°2θ处具有主要峰。扫描电子显微镜显示I型形成具有条纹(可能是多层片)的不同大小的管状颗粒。红外光谱(见图7)显示I型在1567、1461、913、895和881cm-1处具有峰。
7.13实施例13：分析II型
本实施例说明了实施例8所制得的II型的差示扫描量热法(DSC)和吸湿性分析。
  样品   DSC熔融吸热最大值   图
  6   233.7℃   8
样品6的XRPD分析(见图9)显示在约15、19、20.5、23.5、24.5、25、26.5、29.5和30.5°2θ处具有主要峰。红外光谱(见图10)显示II型在1573、1469、1459、912和859cm-1处具有峰。
本说明书中引用的所有公开和专利申请都在此引为参考，就如同各公开或专利申请明确地和单独地引为参考一样。虽然为了便于清楚地理解，以上发明已经通过说明和实施例进行了详细说明，但是对本领域普通技术人员来说，根据本发明的教导，在不背离附带权利要求书的精神或范围的条件下对其作出某些改变和修改应是显而易见的。

Claims (31)

1.式(I)化合物的苯磺酸盐：
2.2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯基]-苯磺酰胺的苯磺酸盐。
3.如权利要求1或2所述的化合物的I型多晶型物。
4.如权利要求3所述的多晶型物，其差示扫描量热法最大熔化温度约为186.3-189.5℃。
5.如权利要求3所述的多晶型物，其差示扫描量热法熔化热约为81.5-89.9J/g。
6.如权利要求3所述的多晶型物，其熔点在约180-200℃之间。
7.如权利要求3所述的多晶型物，其熔点约为186℃。
8.如权利要求3所述的多晶型物，其采用Cu Kα辐射在约7.0、19.5、22.0、24.0、24.5和28°2θ处具有主要的X射线粉末衍生峰。
9.如权利要求3所述的多晶型物，其在约1567、1461、913、895和881cm-1处具有主要的红外吸收峰。
10.如权利要求3所述的多晶型物，其是通过从乙醇中结晶所述式(I)的化合物的苯甲酸盐而获得的。
11.如权利要求1或2所述的化合物的II型多晶型物。
12.如权利要求11所述的多晶型物，其差示扫描量热法最大熔化温度约为233.7℃。
13.如权利要求11所述的多晶型物，其差示扫描量热法熔化热约为98.9J/g。
14.如权利要求11所述的多晶型物，其熔点大于约230℃。
15.如权利要求11所述的多晶型物，其熔点约为233℃。
16.如权利要求11所述的多晶型物，其采用Cu Kα辐射在约15、19、20.5、23.5、24.5、25、26.5、29.5和30.5°2θ处具有主要的X射线粉末衍生峰。
17.如权利要求11所述的多晶型物，其在约1573、1469、1459、912和859cm-1处具有主要的红外吸收峰。
18.如权利要求11所述的多晶型物，其是通过从乙醇中结晶所述式(I)的化合物的苯甲酸盐而获得的。
19.式(I)的化合物的盐酸盐：
Figure A2004800346690004C1
20.式(I)的化合物的对-甲苯磺酸盐：
Figure A2004800346690004C2
21.一种含有如权利要求1所述的盐和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。
22.一种含有如权利要求3或11所述的多晶型物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述多晶型物是纯的形式。
24.一种治疗个体中由PPARγ介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给该个体服用治疗有效量的如权利要求21或22所述的药物组合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述的疾病或病症是代谢紊乱或炎性疾病。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述的代谢紊乱选自糖尿病、肥胖、高胆固醇血症、高脂血症、血脂异常、高甘油三酯血症(hypertriglylceridemia)、高血糖症、胰岛素耐受和高胰岛素血症。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述的代谢紊乱是II型糖尿病。
28.如权利要求25所述的方法，其中所述的炎性疾病选自类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。
29.如权利要求24所述的方法，其中所述的个体是人。
30.一种制备式(I)的化合物的方法，
该方法包括以下步骤：
a)使3，5-二氯-4-(喹啉-3-基氧)-苯胺与2，4-二氯苯磺酰氯和盐酸反应，生成2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl；和
b)中和所述2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl，产生所述式(I)的化合物。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述的2，4-二氯-N-[3，5-二氯-4-喹啉-3-基氧)苯基]-苯磺酰胺HCl是用在乙酸乙酯中的一价碳酸钠中和的。
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