CN1889968A - 用草药组合物治疗前列腺上皮内瘤形成的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗前列腺上皮内瘤形成的方法,包括进行有效量的组合物的给药,所述的组合物包括治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界萃取物;和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、中国黄连以及刺檗的水醇提取物。
Description
发明背景
1.发明领域
本发明涉及治疗前列腺上皮内瘤形成的新方法,包括组合物的给药,该组合物包括治疗有效量的迷迭香(rosemary)、姜黄(turmeric)、牛至(薄荷科芳香植,oregano)和姜(ginger)的超临界萃取物;以及治疗有效量的圣罗勒(holy basil),姜、姜黄、黄芩(Scutellaria baicalensis)、迷迭香、绿茶(green tea)、虎杖(huzhang)、中国黄连(Chinese goldthread)以及刺檗(barberry)的水醇提取物。
2.背景资料
前列腺上皮内瘤形成 每年大约有200,000美国男性被诊断为前列腺癌,而且有数百万人发展为未诊断或隐藏的微小癌。在80岁前大约80%的男性患有微小前列腺癌,而且尽管临床检出不同,全世界男性的前列腺癌的尸检率非常相似。
前列腺上皮内瘤形成(下文称“PIN”)指在前列腺导管、小管和腺泡内面细胞增殖的连续体的可能的癌前期末端。尽管诸如发育不良、恶性变和导管内癌的术语还用于描述这种疾病状态,但术语前列腺上皮内瘤形成已被广泛地接受。PIN的特征为在预成导管和腺泡内的有细胞学改变模拟癌的细胞增殖,包括核和核仁增大。
PIN的生理形式包括簇丛、微小乳头、筛状以及扁平形。簇丛是最常见的特征并占所有PIN的97%。大多数的组织学样品含有多种类型,而且在不同的PIN类型中没有预后差异。类似于前列腺癌PIN以3种形式散布在前列腺导管中。在第一类型中,瘤形成细胞代替正常的腔分泌上皮,但基底层和基底膜仍保留。当用光镜观察时,不能区分PIN的病灶与癌瘤的导管播散。第二类型的特征是直接侵入穿过导管或腺泡壁并有基底细胞层的破坏。在第三类型中,瘤形成细胞侵入在基底细胞层之间,其有时被描述为变形性骨炎样播散。
本领域普遍认为前列腺上皮内瘤形成为类似的前列腺腺瘤的侵入前期。PIN作为腺瘤的标志具有较高的预测值,而且其鉴定有助于同时或随后的侵入性癌的重复活检。多数研究表明绝大部分的PIN患者在一段时间会发展为癌症。一些研究表明,约一半或三分之二的PIN患者将在2-3年内发展为癌症。因此,亟需对PIN的有效治疗,其可作为减少和预防前列腺癌发展的手段。
随患者的年龄增长,PIN的发病率和范围也增加。PIN与表型和基因型的累积异常有关,该表型和基因型相比正常的前列腺上皮与癌症更相似,表明在前列腺致癌作用的进展阶段过程,细胞分化破坏。唯一鉴定PIN的常用方法为活检;PIN并不显著提高血清PSA或其衍生物浓度,而且利用目前的呈像技术不能明显地发现。目前没有可接受的治疗PIN实践的药物或外科标准。一些研究表明,雄激素剥夺治疗减小了一些患者的PIN的发病和范围,表明这种治疗的形式是化学预防的可能方法。然而,雄激素剥夺治疗具有一些副作用,其将在以下详细讨论,这对许多男性来讲并不是最佳的治疗方法。
PIN在针吸活检样本中是最明显的前列腺癌的风险因子。其作为癌症侵袭前期的作用机制已经在两种对立的小鼠模型中得到肯定(参见Alsikafi等人,相邻不典型的高度前列腺上皮内瘤形成比高度单纯前列腺上皮内瘤形成与随后针吸活检发现癌症的较高发病率更有关,Urology,57(2):296-300(2001);and Amin等人,假设的前列腺腺瘤的前体损伤:实事还是假说?Mod.Pathol.,6(4):476-83(1993))。
PIN与癌症共存超过85%的病例,但仍保留完整或片断的基底细胞层,而与缺少基底细胞层的癌症不同。认识PIN的临床重要性是基于其与前列腺腺瘤的强相关性,其在前列腺样本中的鉴定保证了共发生癌症的进一步筛查。单纯的PIN对血清前列腺特异抗原(下文称“PSA”)浓度没有影响,而且PSA水平与PIN不相关。如果所有的程序不能鉴定癌瘤的共存在,而且缺乏治疗PIN的方法,那么需要进行密切的监视和随访。现有的临床实践对随访的活检的建议是3至6个月间隔进行一次共2年,随后12个月间隔终生进行。对于该个体来讲,活检是经验性的并是不舒服的,因此对PIN的治疗仍未满足。
尽管在治疗PIN中没有可接受的药物或外科实践标准,对其应用的所有治疗中,目前对PIN的治疗包括雄激素剥夺治疗和放射性治疗。雄激素剥夺治疗有一些可能的并发症,包括性功能、骨质疏松以及肌肉群丧失等问题。放疗也有可能的并发症包括食欲不振、疲劳、诸如红斑和刺激的皮肤反应、直肠烧灼痛、腹泻、膀胱炎和尿中潜血。因此,对前列腺癌的替代治疗以及前列腺上皮内瘤形成的改善治疗有不断的需求。
环氧合酶抑制剂 环氧合酶是具有多种生物学作用的酶-蛋白复合物。有至少三种主要的COX同工酶,COX-1、COX-2和COX-3。COX-1为组成型酶,在所有的时间产生适度相同的水平。其在例如胃肠保护、肾功能以及血小板凝集中发挥重要作用。COX-2的产生并不恒定;其依赖不同催化剂的信号而改变。例如,关节炎和疼痛中,COX-2通过氧化花生四烯酸产生前列腺素来响应组织损伤,该前列腺素随后产生局部的炎症。最近对COX-3进行了相关的鉴定(Chandrasekharan等人PNAS U.S.A.,99(21):13926-31(2002))。在人类,COX-3mRNA在脑皮质和心脏组织中表达最丰富。COX-3活性可通过止痛/退热药被选择性抑制。这表明,COX-3的抑制可能是这些药物减少疼痛和可能的发热的机制。
前列腺素在炎症过程中发挥主要的作用,而且对前列腺素的产生,特别是PGG2、PGH2和PGE2产生,的抑制已经成为抗炎症药物发现的通用靶标。然而,通常的非甾体抗炎药物(下文称“NSAID”)其在减少前列腺素诱导的疼痛和与炎症进程相关的肿胀时具有活性,同时也在与炎症过程无关的其它的前列腺素调节的过程中具有活性。
已经发现,NSAID通过抑制人花生四烯酸/前列腺素途径来阻止前列腺素的产生,该途径包括环氧合酶类。传统的非甾体抗炎药物,例如,阿司匹林,通过抑制COX-1和COX-2来发挥作用。因此,非特异的NSAID可对胃肠道、肾和肝具有损伤作用;阻断COX-1可引起胃粘膜更易损伤,并减少促凝血素的产生使血液稀薄,更易导致胃肠出血,并可引起细胞免疫功能的不适当的调节和多种细胞因子的分泌。最常见的NSAID的高剂量的应用可产生严重的副作用,包括有威胁生命的溃疡,因而限制了这些药物的治疗潜力。
COX-2与炎症相关,并提供抑制的活性靶标,其更有效的减少炎症并产生或多或少的剧烈的副作用。因此,已致力于开发选择性COX-2抑制剂来减少炎症和缓解疼痛而不引起由COX-1抑制产生的胃肠损伤。此外,本领域目前的科学知识表明,COX-2抑制在促进结肠、前列腺、乳腺组织和其它器官系统的正常细胞的生长中具有重要的功能。
选择性抑制环氧合酶-2的一些化合物已经在美国专利第5,380,738、5,344,991、5,393,790、5,434,178、5,474,995、5,510,368以及国际公开WO96/06840、WO96/03388、WO96/03387、WO96/25405、WO95/15316、WO94/15932、WO94/27980、WO95/00501、WO94/13635、WO94/20480和WO94/26731中公开。
诸如伐地考昔(valdecoxib)、塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)的药物选择性抑制COX-2而对COX-1的作用最小。然而,重点在COX-2抑制上,但这些药物还是出现一些长期的副作用,例如,破坏正常的消化保护粘液并阻止正常的愈合过程。因此仍需要没有与COX-1抑制相关的副作用的更特异和非特异的COX-2抑制剂。
天然COX-2抑制剂 已经发现一些草药可抑制COX-2酶。例如,发现圣罗勒具有显著的抗炎症特性并能够阻断花生四烯酸代谢的环氧合酶和脂氧合酶途径。发现熊果酸(Ursolic acid)和齐墩果醇酸(oleanolic acid),已知的圣罗勒的两种植物营养素(phytonutients),具有显著的COX-2抑制作用。
类似地,发现姜的刺激性组分,姜烯酚(shogaols)和姜酚(gingerols),能够抑制环氧合酶。发现一些药用草药的另一种活性成分丁香酚(Eugenol)是5-脂氧合酶的抑制剂并具有强力的抗炎和/或抗风湿特性。
还发现黄芩能够抑制COX-2酶。根据USDA数据库,绿茶含有具有环氧合酶-抑制剂活性的6种成分。根据Napralert数据库,绿茶含有具有抗炎活性的51种成分。发现绿茶中的多酚类成分能够引起显著的COX-2降低。黄烷-3-醇衍生物(+)-儿茶素,也存在于绿茶中,并已被报道为COX-1和COX-2的抑制剂。此外,发现绿茶的另一种成分水杨酸也是COX-2的抑制剂。
在刺檗(barberry)和黄连(goldthread)中发现的小檗碱(Berberine),也具有抑制COX-2而不抑制COX-1活性的功能。
在美国专利第6,387,416号中,申请人公开了其发明组合物及其降低炎症的用途。本文引起美国专利第6,387,416的全部内容作为参考。令人惊奇的是,如下所详细讨论的,确定了该发明组合也可用于治疗前列腺上皮内瘤形成。
前列腺上皮内瘤形成的治疗方法 我们发现COX-2抑制剂可用于一些癌症的治疗。我们还发现COX-2抑制剂可用于治疗前列腺上皮内瘤形成。但实际上仅有少数专利公开了选择性COX-2抑制剂治疗癌症的用途,而没有公开特异或非特异的COX-2抑制剂治疗前列腺上皮内瘤形成的用途。与PIN领域有关的专利,涉及非非侵入性诊断以及利用非COX-2抑制剂的化合物的治疗方法,例如以下列出的美国专利。
Patierno等人的美国专利第5,935,860号公开了基于作为PIN的分子标志的子宫球蛋白的表达来鉴定前列腺上皮内瘤形成的非手术方法。
Steiner等人的美国专利第6,265,448、6,410,043、6,413,533、6,413,534、6,413,535和6,632,447号公开了前列腺瘤形成的化学预防方法,其通过给予个体特异公开的化学预防试剂,来预防其再发生、压制或抑制前列腺癌、良性前列腺增生、前列腺上皮内瘤形成、前列腺特异抗原(PSA)的异常高水平.
Fenn等人的美国专利第6,477,426号公开了安全加热和破坏包括PIN的前列腺癌性和癌前状态、以及良性和良性前损伤的系统和方法,该系统和方法利用附着或不附着的相位阵列能对前列腺组织进行照射。
Gocke等人的美国专利第6,630,301号公开了在人和动物血液的血浆或血清部分中与包括PIN的瘤形成、恶变前和增殖性疾病有关的特异细胞外核酸的测定。
根据现有的实际证据,PIN很可能是前列腺腺癌的前体。治疗PIN的临床重要性是基于其与前列腺腺癌的强相关性。基于利用COX-2抑制剂治疗癌症的有限公开,缺乏COX-2抑制剂治疗前列腺上皮内瘤形成的用途,以及特别是对作为前列腺癌前体的前列腺上皮内瘤形成的有效治疗的需求,目前非常需要利用COX-2抑制剂治疗前列腺上皮内瘤形成的方法。本发明的方法和组合物满足了这一需求,该方法和组合物能够治疗前列腺上皮内瘤形成而不产生明显短期或长期的副作用,例如,上述讨论的性功能障碍、雄激素不足效应以及胃肠作用。
发明概述
本发明涉及治疗个体的前列腺上皮内瘤形成的方法,包括对所述个体进行有效量的组合物给药的步骤,来治疗或预防所述的前列腺上皮内瘤形成,所述的组合物包括治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界萃取物;和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、中国黄连以及刺檗的水醇提取物。
本发明还涉及个体的前列腺导管、小管和腺泡内的癌前细胞增殖的治疗方法,包括对所述个体进行有效量的组合物给药的步骤,来治疗或预防所述的癌前细胞增殖,所述的组合物包括治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界萃取物;和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、中国黄连以及刺檗的水醇提取物。
发明的详细描述
定义
本文所用术语“治疗有效量”指产生所述组合物的前列腺上皮内瘤形成的治疗能力的所述提取物的量。
本文所用术语“治疗”指前列腺上皮内瘤形成的生长或扩散的部分或全部抑制或预防,以及具有前列腺上皮内瘤形成的瘤形成类型的细胞部分或全部破坏。
本文所用术语“预防”指预防前列腺上皮内瘤形成的发生,或者预防有风险个体的前列腺上皮内瘤形成的临床前明显阶段的发生。该定义还包括恶性细胞起始的预防,以及恶变前细胞向恶性细胞发展的阻止和逆转。这包括有发展为前列腺上皮内瘤形成风险的个体的预防性治疗。换句话说,“预防”还包括避免前列腺上皮内瘤形成发展成为前列腺癌。
本文所用术语“超临界气体”或“超临界流体”指加热到温度临界点的气体,高于该临界点,无论压力如何该其它将保持其气体状态而不转变为液体。加热到高于其临界点温度的气体压缩时将会变地密集,以至于其特性类似于流体,但不是液体。在需要超临界流体的应用中,经常使用二氧化碳。例如,Taylor,超临界流体萃取(SupercriticalFluid Extraction),Wiley,1996;McHugh与Krukonis,超临界流体萃取(Supercritical Fluid Extraction):原则与实践,第二版,Butterworth-Heinemann,1994;及Williams与Clifford,超临界流体方法与方案,Humana Press,2000,描述了在提取过程中超临界流体一般特性和一般性应用,本文将这些文献全部引用作为参考。
本文所用术语“超临界萃取”指利用超临界流体可从样品指萃取疏水化合物的技术。当压力和温度增加高于其临界点时,超临界流体的溶解能力也增加,产生疏水分子分离的有效溶媒。
本文所用术语“水醇提取物”指利用乙醇和水的溶液从样品指提取含水化合物,随后蒸发产生含有溶解的固体的提取物的技术。
本文所用术语“超临界后醇提取”指利用超临界萃取技术与水醇提取技术的组合提取方法。
本文所用术语“前列腺上皮内瘤形成”或“PIN”广泛地指以介于正常前列腺上皮与癌症之间的表型和基因型进展性异常为特征的前列腺疾病状态,表明细胞分化和调节控制的损伤。PIN指在前列腺导管、小管和腺泡内面细胞增殖的连续体的可能的癌前期末端。PIN的特征为在预成导管和腺泡内的有细胞学改变模拟癌的细胞增殖,其带有瘤形成类型包括核和核仁增大,但没有基质侵入。
本文所用术语“个体”指有前列腺上皮内瘤形成的任何人或哺乳动物个体,优选为人个体。对于预防方法,所述个体是任何人或动物个体,优选人个体,其具有发展为上皮细胞衍生的前列腺上皮内瘤形成的风险。所述个体可因暴露在致癌剂中,具有前列腺上皮内瘤形成的遗传素因等等而有风险。
本文所用术语“环氧合酶-2抑制剂”或“COX-2抑制剂”指能够抑制环氧合酶-2而不产生对环氧合酶-1抑制副作用的化合物或组合物。
治疗前列腺上皮内瘤形成的方法
前列腺癌是在男性中诊断的最常见的恶性肿瘤之一,并且是超过60岁男性的最常见癌症。年龄超过50岁的男性的三分之一患有前列腺癌的潜伏形式,其可活化成为有生命威胁的前列腺癌。已经将前列腺上皮内瘤形成鉴定为前列腺癌的前体病灶。
本领域普遍认为前列腺上皮内瘤形成为类似的前列腺腺瘤的侵入前期。多数研究表明绝大部分的PIN患者在一段时间会发展为癌症。一些研究表明,约一半或三分之二的PIN患者将在2-3年内发展为癌症。PIN是腺癌非常明显的预示,并希望对PIN有效的治疗可减少、延迟或根除前列腺腺癌的后期发展。如果能够在早期或潜伏期鉴定癌症,我们预计这种瘤形成过程是可逆或更容易治疗的。因此,亟需对PIN的有效治疗来作为减少前列腺癌发病率或预防其发展的手段,通过本发明组合物的给药满足了这一需求。
与PIN到癌症的进展有关的是微血管数量增加的血管再生。在PIN中的微血管比良性上皮中的短,而且其具有不规则的轮廓和开放腔,数量增加的内皮细胞并且距离基底膜较远。在不受作用模式的任何特定理论限制下,我们希望本发明组合物的抗血管再生特性会至少部分产生个体中PIN的减轻或根除,并因此有效治疗PIN。
对其应用的所有治疗中,目前对PIN的治疗包括雄激素剥夺治疗和放射性治疗。雄激素剥夺治疗有一些可能的并发症,包括性功能问题、骨质疏松以及肌肉群丧失。放疗也有可能的并发症包括食欲不振、疲劳、诸如红斑和刺激的皮肤反应、直肠烧灼痛、腹泻、膀胱炎和尿中潜血。因此,非常需要对前列腺上皮内瘤形成的有效治疗,而不产生现有技术治疗中的明显和常较严重的副作用。
环氧合酶有三种主要的亚型,即COX-1,COX-2和COX-3,而且这些酶负责类花生酸类物质类、前列腺素的产生。该COX-1亚型在细胞中具有许多重要的持家功能,因此在整个机体中是组成型产生的。然而,COX-2通常不存在,只有通过特异的刺激来诱导。因此不奇怪COX-2参与了包括癌症的许多疾病的疾病进程。已经发现,COX-2在多种癌症中水平升高,包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、头颈部癌、皮肤癌、成胶质细胞瘤以及前列腺癌。如上述,COX-3仅在最近进行的相对的鉴定,其与癌症的关系,如果存在的话,至今还没有确定。
对于前列腺上皮内瘤形成,证明在一些肿瘤样品中COX-2水平升高,并且随疾病的进展,COX-2酶表达水平也升高。COX-2活性和导致的前列腺素产生也参与了肿瘤诱导的血管再生作用,这是我们希望由某些COX-2抑制剂来调节的。此外,我们希望某些COX-2抑制剂能够重新启动细胞凋亡途径,克服由癌前前列腺上皮内瘤形成细胞产生的抗凋亡因子,从而引起细胞的死亡。
申请人已经开发了包括草药提取物的复合物,而且该复合物具有COX-2抑制活性。申请人的组合物在草药的选择、其组合和比例,以及在这些草药的协同与活性方面是独特的,其通过超临界CO2萃取步骤来制备。与基于传统溶剂的提取方法不同,超临界CO2萃取使得能够获得该草药中的天然产物而不导致制备中的化学残余物丢失。
令人惊奇的是,除了在美国专利第6,387,416号公开的抗炎活性外,我们发现利用本发明组合物和方法在前列腺上皮内瘤形成细胞系中产生COX-2抑制和抗瘤形成活性。我们还希望本发明的方法诱导细胞凋亡途径已失活的前列腺上皮内瘤形成细胞的凋亡并抑制细胞生长。
本发明基于这样的发现,适当提取并以适当比例混合的某些草药的组合可用于治疗前列腺上皮内瘤形成。因此,本发明涉及个体中前列腺上皮内瘤形成的治疗方法,包括对所述个体进行有效量的组合物的给药来治疗或预防所述的前列腺上皮内瘤形成,所述的组合物包括治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界萃取物;和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、中国黄连和刺檗水醇提取物。
一方面,所述的组合物通过口服给药。
在另一优选的实施方式中,所述口服给药组合物为一种或多种的胶囊、一种或多种的片剂或者一种或多种的丸剂形式。
另一方面,所述组合物包括:
(A)约4.5%至约7.5%,且更优选为约5.5%至约6.5%重量比的姜的水醇提取物;
(B)约5.5%至约8.5%,且更优选为约6%至约8%重量比的姜的超临界萃取物;
(C)约1.0%至约1.5%,且更优选为约1.2%至约1.4%重量比的姜黄超临界萃取物;
(D)约10.0%至约16.0%,且更优选为约11.5%至约14.5%重量比的迷迭香超临界萃取物;
(E)约4.0%至约6.0%,且更优选为约4.5%至约5.5%重量比的牛至超临界萃取物;
(F)约10.0%至约16.0%,且更优选为约11.5%至约14.5%重量比的姜黄水醇提取物;
(G)约5.5%至约8.0%,且更优选为约6.0%至约7.0%重量比的迷迭香水醇提取物;
(H)约10.0%至约16.0%,且更优选为约11.5%至约14.5%重量比的圣罗勒水醇提取物;
(I)约10.0%至约16.0%,且更优选为约11.5%至约14.5%重量比的绿茶水醇提取物;
(J)约8.0%至约12.0%,且更优选为约9.0%至约11.0%重量比的虎杖水醇提取物;
(K)约4.0%至约6.0%,且更优选为约4.5%至约5.5%重量比的中国黄连水醇提取物;
(L)约4.0%至约6.0%,且更优选为约4.5%至约5.5%重量比的刺檗水醇提取物;及
(M)约2.0%至约3.0%,且更优选为约2.25%至约2.75%重量比的黄芩水醇提取物。
用于本发明的姜的水醇提取物通过以下制备。对姜的根茎,其优选低温保存以保留热敏感成分,进行超临界萃取以获得:(i)油提取物,本文称为姜的“超临界萃取物”,含有精细的亲酯成分,及(ii)不含油的残余部分。随后在水/醇混合物中,优选水/乙醇中,提取不含油的残余部分,该混合物由60-80份的醇和40-20份的水组成。随后蒸发掉所述醇/水液体,留下粉末状的提取残余物,本文称为姜的“水醇提取物”。
在优选的方面,姜的超临界萃取物与姜的水醇提取物的重量比为约0.9∶1至约1.4∶1。
用于本发明的姜、迷迭香、姜黄和牛至的超临界萃取物可根据公知的超临界萃取方法来制备,例如在E.Stahl,K.W.Quirin,D.Gerard,萃取和精制的密度气体(Dense Gases for Extraction and Refining),Springer Verlag 4 1988中所公开的,本文引起该文献作为参考。
用于本发明的迷迭香、姜黄、圣罗勒、虎杖、中国黄连、刺檗和黄芩的水醇提取物可根据常规的水醇提取技术来制备。例如,可通过在优选由60-80份的醇和40-20份的水组成的水/醇混合物中,优选水/乙醇中提取植物部分,并随后蒸发掉所述水/醇液体,留下本文称为“水醇提取物”的粉末状的提取残余物来制备水醇提取物。用于本发明的绿茶的水醇提取物,是通过在水/醇特别是水/乙醇混合物中提取植物部分,并随后在≤80℃的温度下蒸发掉所述水/醇液体混合物,优选利用喷雾干燥技术,留下粉末状提取物残余部分来制备的。
在另一方面,姜黄的水醇提取物与姜黄的超临界萃取物的重量比为约8∶1至约12∶1。
在其它方面,迷迭香超临界萃取物与迷迭香水醇提取物的重量比为约1.6∶1至约2.4∶1。
在另一方面,姜的水醇提取物包括约2.4%至约3.6%,更优选约2.7%至约3.3%,并最优选约3.0%重量比的刺激性混合物。
在另一方面,姜的超临界萃取物包括约24%至约36%,更优选约27%至约33%,并最优选约30%重量比的激性混合物;及约6.4%至约9.6%,更优选约7.2%至约8.8%,并最优选约8%重量比的姜倍半萜(zingiberene)。
在另一方面,姜黄的超临界萃取物包括约36%至约54%,更优选约40.5%至约49.5%,并最优选约45%重量比的姜黄酮(turmerones)。
在另一方面,迷迭香的超临界萃取物包括约18.4%至约27.6%,更优选约20.7%至约25.3%,并最优选约23%重量比的总酚抗氧化剂。
在另一方面,牛至的超临界萃取物包括约0.64%至约0.96%,更优选约0.72%至约0.88%,并最优选约0.8%重量比的总酚抗氧化剂。
在另一方面,姜黄的水醇提取物包括约5.6%至约8.4%,更优选约6.3%至约7.7%,并最优选约7%重量比的姜黄素(curcumin)。
在另一方面,迷迭香的水醇提取物包括约18.4%至约27.6%,更优选约20.7%至约25.3%,并最优选约23%重量比的总酚抗氧化剂。
在另一实施方式中,圣罗勒的水醇提取物包括约1.6%至约2.4%,更优选约1.8%至约2.2%,并最优选约2%重量比的熊果酸(ursolicacid)。
在另一方面,绿茶的水醇提取物包括约36%至约54%,更优选约40.5%至约49.5%,并最优选约45%重量比的多酚。
在另一方面,虎杖的水醇提取物包括约6.4%至约9.6%,更优选约7.2%至约8.8%,并最优选约8%重量比的白藜芦醇。
在另一实施方式中,中国黄连的水醇提取物包括约4.8%至约7.2%,更优选约5.4%至约6.6%,并最优选约6%重量比的小檗碱。
在另一方面,刺檗的水醇提取物包括约4.8%至约7.2%,更优选约5.4%至约6.6%,并最优选约6%重量比的小檗碱。
在其它方面,所述的组合物包括:
(A)约4.5%至约7.5%重量比的姜水醇提取物,其中所述提取物包括约2.4%至约3.6%重量比的刺激性混合物;
(B)约5.5%至约8.5%重量比的姜的超临界萃取物,其中所述萃取物包括约24%至约36%重量比的刺激性混合物和约6.4%至约9.6%重量比的姜倍半萜;
(C)约1.0%至约1.5%重量比的姜黄的超临界萃取物,其中所述萃取物包括约36%至约54%重量比的姜黄酮;
(D)约10.0%至约16.0%重量比的迷迭香超临界萃取物,其中所述萃取物包括约18.4%至约27.6%重量比的总酚抗氧化剂;
(E)约4.0%至约6.0%重量比的牛至超临界萃取物,其中所述萃取物包括约0.64%至约0.96%重量比的总酚抗氧化剂;
(F)约10.0%至约16.0%重量比的姜黄的水醇提取物,所述提取物包括约5.6%至约8.4%重量比的姜黄素;
(G)约5.5%至约8.0%重量比的迷迭香水醇提取物,所述提取物包括约18.4%至约27.6%重量比的总酚抗氧化剂;
(H)约10.0%至约16.0%重量比的圣罗勒水醇提取物,所述提取物包括约1.6%至约2.4%重量比的熊果酸;
(I)约10.0%至约16.0%重量比的绿茶的水醇提取物,所述提取物包括约36%至约54%重量比的多酚;
(J)约8.0%至约12.0%重量比的虎杖的水醇提取物,所述提取物包括约6.4%至约9.6%重量比的白藜芦醇;
(K)约4.0%至约6.0%重量比的中国黄连的水醇提取物,所述提取物包括约4.8%至约7.2%重量比的小檗碱;
(L)约4.0%至约6.0%重量比的刺檗的水醇提取物,所述提取物包括约4.8%至约7.2%重量比的小檗碱;及
(M)约2.0%至约3.0%重量比的黄芩的水醇提取物;
以及所述组合物还包括:
(i)姜的超临界萃取物与姜的超临界后水醇提取物的重量比为约0.9至约1.4份超临界萃取物每份超临界后水醇提取物;
(ii)姜黄的水醇提取物与姜黄的超临界萃取物的重量比为约8至约12份水醇提取物每份超临界萃取物;及
(iii)迷迭香的超临界萃取物与迷迭香水醇提取物的重量比为约1.6至约2.4份超临界萃取物每份水醇提取物。
在优选的实施方式中,所述组合物以至少约700mg的日剂量给药。
在另一方面,所述组合物每天给药至少给药4周。
本发明的另一方面涉及个体前列腺导管、小管和腺泡内的癌前细胞增殖的治疗方法,包括对所述个体进行有效量的组合物给药的步骤,来治疗或预防所述的癌前细胞增殖,所述组合物包括治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界萃取物;治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、中国黄连和刺檗水醇提取物。
由本发明所述组合物提供的优势在于利用超临界萃取,该超临界萃取为在低温下无需使用工业化学溶剂来萃取草药的创新技术。这样的萃取方法获得所述萃取物中活性复合物的最高效价、该最高效价等于250倍的最初新鲜植物材料的有效性。
表1中所示为除无活性成分以外,本发明所述方法中使用的口服给药组合物的优选实施方案。表1中所述的量代表所列成分的优选量。
表I
草药 | 提取类型 | 植物部分 | 量(mg) |
迷迭香迷迭香姜黄姜黄姜姜圣罗勒绿茶虎杖 | 超临界水醇(23%TPA-34.5mg)超临界(45%姜黄酮-4.5mg)水醇(7%姜黄素-7mg)超临界(30%刺激性复合物-16.2mg 8%姜倍半萜-4.3mg)水醇(3%刺激性复合物-1.4mg)水醇(2%熊果酸-2mg)水醇(45%多酚类-45mg)水醇(8%白藜芦醇-6.4mg) | 叶叶根茎根茎根茎根茎叶叶根&根茎 | 1005010100544610010080 |
黄连刺檗牛至黄芩 | 水醇(6%小檗碱-2.4mg)水醇(6%小檗碱-2.4mg)超临界(0.8%TPA-0.32mg)水醇(5∶1) | 根根叶根 | 40404020 |
优选地,表1所述复合物也包括特级初榨橄榄油(extra virgin olive oil)和黄蜂蜡。
本发明所述方法使用治疗有效量的上述复合物。该有效量通常包括每天每公斤患者体重的0.1-100mg的活性剂。该有效量可依赖于本领域公知的所述患者的物理状态和其它因素而改变。此外,应理解该活性剂的剂量可以单一的或多重的剂量单位给药以提供需要的治疗效果。如果需要,其它治疗剂可与本发明主题所提供的那些治疗剂联合使用。
本发明所述方法使用组合物,其利用药物可接受的载体优选地输送给患者。这样的载体是本领域所公知的,以及通常以固体或液体形式存在。可根据本发明制备的固体形式的药物制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒、胶囊和扁囊剂(cachets)。通常,固体形式的制剂包含约5%至约90%重量比的活性剂。
固体载体可是一种或多种物质,该物质也可用作稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、结合剂或片剂崩解剂;其也可是包囊材料。在粉剂中,所述载体是与多种活性复合物混合的充分分开的固体。在片剂中,所述活性复合物与具有必需的结合特性的载体以适当的比例混合并压成所需要的形状和大小。适当的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、胶质、糊精、淀粉、凝胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等等。术语“制剂”应包括所述活性复合物与包囊材料的载体的组方,该载体提供胶囊,活性组分(含有或不含有其它载体)被包裹于该胶囊中,因而与载体联合。同样地,包括扁胶囊(cachets)。片剂、粉剂、扁胶囊和胶囊可用作适合于口服给药的固体剂型。出于便利或患者接受的需要,本发明制备的药物片剂可应用本领域内公知的技术,制备成可咀嚼的形式。
同时,也应考虑固体形式制剂的合适载体,该固体形式制剂在使用之前即刻,应转化为用于口服或非肠道给药的液体形式制剂。这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。这些特殊的固体剂型最方便以单位剂量形式提供,并同样地用于提供单一的液体剂量单位。可选择地,可提供充分的固体,使得在转化为液体形式后,通过用注射器、茶匙或其它测定体积的容器测量预定容积的液体形式制剂来获得多重的单个液体剂量。当多重液体剂量是如此制备的,为了延缓可能的分解,优选地在低温中(即,在冷藏下)保存所述液体剂量的未使用部分。意欲转化为液体形式的固体形式制剂,除所述活性物质之外,还可包含调味剂、着色剂、稳定剂、缓冲液、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等等。用于制备所用的液体形式制剂的液体可以是水、等渗的水、乙醇、甘油、丙二醇等等及其混合物。自然,所用的液体根据给药途径来选择。例如,包含大量乙醇的液体制剂不适合于肠道外使用。
所述药物制剂也可以是单位剂型。在这样的形式中,所述制剂再细分为包含适量所述活性组分的单位剂量。所述单位剂型可以是包装的制剂,例如,包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉剂。所述单位剂型也可以是胶囊、扁胶囊或片剂本身,或可以是包装形式中适当数量的这些剂型的任一形式。
本发明所述药物制剂可包括一种或多种本领域公知的防腐剂,例如苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和乙二胺四乙酸(EDTA)。防腐剂通常以最多约1%,且优选约0.05%至约0.5%所述药物组合物的重量比量存在。
本发明所用的缓冲剂包括柠檬酸-柠檬酸钠、磷酸-磷酸钠和醋酸-醋酸钠,其量为最多约1%,且优选约0.05%至约0.5%所述药物组合物的重量比。所用的悬浮剂或增稠剂包括诸如甲基纤维素的纤维质、诸如藻酸及其衍生物的角叉藻聚糖、黄原胶、凝胶、阿拉伯树胶和微晶纤维素,其量为最多约20%,且优选约1%至约15%所述药物组合物的重量比。
可使用的甜味剂包括那些本领域公知的,天然的和人造的甜味剂。可使用的甜味剂包括单糖、二糖和多糖,例如木糖、核糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麦芽糖、部分水解的淀粉或玉米糖浆固体,以及诸如山梨糖醇、木糖醇、甘露醇及其混合物的糖醇,所述甜味剂的量为约10%至约60%,且优选约20%至约50%所述药物组合物的重量比。可使用的水溶性人造甜味剂例如,糖精和诸如糖精钠或糖精钙的糖精盐、环己氨基磺酸盐(cyclamate salts)、乙酰舒泛钾(acesulfame-K)、天冬氨酰苯丙氨酸甲酯(aspartame)等等及其混合物,其量为约0.001%至约5%所述组合物的重量比。
可在本发明所述药物组合物中使用的食用调味剂包括天然的和人造的调味剂及薄荷,例如薄荷油、薄荷醇、香草、人造香草、巧克力、人造巧克力、肉桂、多种水果香料,该食用调味剂可单独和混合使用,其量为约0.5%至约5%所述药物组合物的重量比。
本发明所使用的着色剂包括色素,其可以最多约6%所述组合物的重量比量来混合。优选的色素,二氧化钛,可以最多约1%的量混合。所述着色剂也可包括其它适合于食品、药物和化妆品应用的染料,称为F.D.&C.染料等等。这样的染料通常以最多约0.25%,且优选约0.05%至约0.2%所述药物组合物的重量比量存在。所有和染料及其相应的化学结构的全部叙述可参见Kirk-Othmer化学技术百科全书(Kirk-Othmer Encyclopediaof Chemical Technology),第5卷,857-884页,因此该原文引入本发明中作为参考。
所用的增溶剂包括醇、丙二醇、聚乙二醇等等,以及可用于溶解所述调味剂。增溶剂通常以最多约10%,优选约2%至5%所述药物组合物的重量比量存在。
当需要时,可在所述组合物中使用的润滑剂包括诸如取代和未取代聚硅氧烷的硅酮油或硅酮液体,例如聚二甲硅氧烷(dimethylpolysiloxane)、也称为二甲基硅油。可使用其它公知的润滑剂。
不希望所述发明方法使用的组合物与其它合成或天然存在的物质显示明显相反的相互作用。因此,本发明所述复合物可与其它用于治疗前列腺瘤形成的复合物和组合物结合给药。特别地,所述发明方法使用可与其它发明组合物、其它抗瘤物质等等结合给药的组合物。
最佳的药物制剂由本领域技术人员根据诸如给药途径和所需剂量的考虑因素来确定。见,例如,“雷明顿制药学”第18版(1990年、Mack出版公司,Easton、PA 18042)第1435-1712页,本文将其全部内容引入本发明中作为参考。这样的制剂可影响本发明所述治疗剂的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除率。
给药途径
所述复合物和组合物优选地以胶囊、片剂、含水混悬液或溶液的形式口服给药。片剂可包含诸如乳糖和玉米淀粉的载体,和/或诸如硬脂酸镁的润滑剂。胶囊可包含包括乳糖和干玉米淀粉的稀释剂。含水混悬液可包含与所述活性成分组合的乳化和悬浮剂。所述口服剂型还可包含甜味剂、调味剂、着色剂或其组合。在肠溶片剂、小胶囊或胶囊中输送以进一步增强稳定性以及在肠道内提供释放以改进吸收是目前所关注的最佳的给药模式。
剂量
每公斤体重约0.001mg至约100mg多种活性成分的复合物或组合物的定制剂量水平用于上述疾病状态的治疗,优选水平为200mg每天至1600mg每天。本发明所述复合物和组合物通常每天以两次或三次剂量给药。以每天两次低剂量(200至300mg)开始,逐渐上升至所需要的更高剂量是优选的策略。可与所述载体材料结合以产生单一剂型的活性成分的量依赖于治疗的患者和特别的给药方式而改变。
但是,应理解,用于任何特定患者的具体剂量水平依赖于各种因素,包括所用的特异性复合物的活性;所述患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食;给药的时间;排泄速率;联合用药(drug combination)、所治疗的特异病症的严重性;以及给药方式。本领域普通技术人员应理解这样的因素的可变性,以及仅应用常规试验可确定具体的剂量水平。
实施例
以下实施例只是对本发明的解释说明,不应理解为对本发明的限制。除非另外指出,所有的百分比均基于100%最终组合物的重量比。
实施例1
发明组合物的制备
本发明所述组合物通过本领域公知的,以及申请人的美国专利第6,387,416号中公开的方法来制备。本实施例引入美国专利第6,387,416号的全部内容作为参考。所述发明组合物的组分要素的制备概述如下:
所述发明组合物中使用的姜的水醇提取物优选地如下制备。将姜的根茎优选地低温研磨以保存热敏感的组分,然后经超临界萃取来获得(i)油萃取物,本发明称为姜的“超临界萃取物”,其包含精细的亲脂组分,以及(ii)不含油的残余部分,该不含油的残余部分随后在水/醇,优选为水/乙醇,由60至80份醇和40至20份水组成的混合物中提取。然后将醇/水液体蒸发掉,剩余粉末状的提取物残渣,本发明称为姜的“水醇提取物”。
本发明所述组合物优选地包含姜的超临界萃取物和水醇提取物,其重量比例为优选约0.9至约1.4份,更优选约1.1至约1.3份,最优选约1.17份超临界萃取物每1份超临界后水醇提取物。
在所述发明组合物中使用的姜、迷迭香、姜黄和牛至的超临界萃取可根据公知的超临界萃取方法来制备,例如,参见E.Stahl,K.W.Quirin,D.Gerard,“萃取和精制的密度气体”(Dense Gases for Extraction andRefining),Springer Verlag 4,1988年,本文将其引入本发明中作为参考。
在所述发明组合物中使用的迷迭香、姜黄、圣罗勒、绿茶、虎杖、中国黄连、刺檗和黄芩的水醇提取物可根据常规的水醇提取技术来制备。例如,可通过在水/醇(优选为水/乙醇)混合物(优选地由60至80份醇和40至20份水组成)中提取植物部分,然后蒸发掉该水/醇液体,剩余粉末状提取物残余物(本发明称为“水醇提取物”)来制备所述水醇提取物。用于本发明的绿茶的水醇提取物,是通过在水/醇特别是水/乙醇混合物中提取植物部分,并随后在≤80℃的温度下蒸发掉所述水/醇液体混合物,优选利用喷雾干燥技术,留下粉末状提取物残余部分来制备的。
在本发明所述组合物中,姜黄的水醇提取物和姜黄的超临界萃取物优选地以重量比例为优选约8至约12份,更优选约9至约11份,最优选10份水醇提取物每1份超临界萃取物存在。
本发明所述组合物中优选地包含迷迭香的超临界萃取物和迷迭香的水醇提取物,其重量比例为优选约1.6至约2.4份,更优选约1.8至约2.2份,最优选约2.0份超临界萃取物每1份水醇提取物。
所述发明组合物中使用的姜的水醇提取物包含优选约2.4%至约3.6%,更优选约2.7%至约3.3%,并最优选约3.0%重量比的刺激性复合物(例如,姜烯酚)。
所述发明组合物中使用的姜的超临界萃取物包含优选约24%至约36%,更优选约27%至约33%,并最优选约30%重量比的激性复合物(例如,姜烯酚);及优选约6.4%至约9.6%,更优选约7.2%至约8.8%,并最优选约8%重量比的姜倍半萜(zingiberene)。
所述发明组合物中使用的姜黄的超临界萃取物包含优选约36%至约54%,更优选约40.5%至约49.5%,并最优选约45%重量比的姜黄酮(turmerones)。
所述发明组合物中使用的迷迭香的超临界萃取物包含优选约18.4%至约27.6%,更优选约20.7%至约25.3%,并最优选约23%重量比的总酚抗氧化剂(“TPA”)。
所述发明组合物中使用的牛至的超临界萃取物包含优选约0.64%至约0.96%,更优选约0.72%至约0.88%,并最优选约0.8%重量比的总酚抗氧化剂。
所述发明组合物中使用的姜黄的水醇提取物包含优选约5.6%至约8.4%,更优选约6.3%至约7.7%,并最优选约7%重量比的姜黄素(curcumin)。
所述发明组合物中使用的迷迭香的水醇提取物包含优选约18.4%至约27.6%,更优选约20.7%至约25.3%,并最优选约23%重量比的TPA。
所述发明组合物中使用的圣罗勒的水醇提取物包含优选约1.6%至约2.4%,更优选约1.8%至约2.2%,并最优选约2%重量比的熊果酸(ursolic acid)。
所述发明组合物中使用的绿茶的水醇提取物包含优选约36%至约54%,更优选约40.5%至约49.5%,并最优选约45%重量比的多酚。
所述发明组合物中使用的虎杖的水醇提取物包含优选约6.4%至约9.6%,更优选约7.2%至约8.8%,并最优选约8%重量比的白藜芦醇。
所述发明组合物中使用的中国黄连的水醇提取物包含优选约4.8%至约7.2%,更优选约5.4%至约6.6%,并最优选约6%重量比的小檗碱。
所述发明组合物中使用的刺檗的水醇提取物包含优选约4.8%至约7.2%,更优选约5.4%至约6.6%,并最优选约6%重量比的小檗碱。
实施例2
发明组合物对恶化前的前列腺上皮内瘤形成的作用
对患有恶化前的前列腺上皮内瘤形成的患者提供治疗。对所述患者给药发明组合物并持续数周的疗程,未产生明显的副作用。该患者经历了恶化前瘤形成细胞生长的逆转,及已存在的恶化前瘤形成细胞的死亡,使该前列腺上皮内瘤形成变得无法觉察到。通过连续的治疗,所述患者持续地未出现前列腺上皮内瘤形成的继发症状,没有长期的副作用,以及不发展为前列腺癌。
显而易见的是可以在许多方面修改或改变在此公开的本发明。这样的修改和变更不应视为偏离本发明的精神和范围,并且所有这些修改和变更都包括在所附权利要求范围之内。
Claims (43)
1.个体的前列腺上皮内瘤形成的治疗方法,包括对所述个体进行有效量的组合物给药的步骤,来治疗或预防所述前列腺上皮内瘤形成,所述的组合物包括治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界萃取物;和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、中国黄连以及刺檗的水醇提取物。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述的组合物通过口服给药。
3.如权利要求2所述的方法,其中所述口服给药组合物为一种或多种的胶囊、一种或多种的片剂或者一种或多种的丸剂形式。
4.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物包括:
(A)约4.5%至约7.5%重量比的姜的水醇提取物;
(B)约5.5%至约8.5%重量比的姜的超临界萃取物;
(C)约1.0%至约1.5%重量比的姜黄超临界萃取物;
(D)约10.0%至约16.0%重量比的迷迭香超临界萃取物;
(E)约4.0%至约6.0%重量比的牛至超临界萃取物;
(F)约10.0%至约16.0%重量比的姜黄水醇提取物;
(G)约5.5%至约8.0%重量比的迷迭香水醇提取物;
(H)约10.0%至约16.0%重量比的圣罗勒水醇提取物;
(I)约10.0%至约16.0%重量比的绿茶水醇提取物;
(J)约8.0%至约12.0%重量比的虎杖水醇提取物;
(K)约4.0%至约6.0%重量比的中国黄连水醇提取物;
(L)约4.0%至约6.0%重量比的刺檗水醇提取物;及
(M)约2.0%至约3.0%重量比的黄芩水醇提取物。
5.如权利要求1所述的方法,其中所述姜的超临界萃取物与姜的水醇提取物的重量比为约0.9∶1至约1.4∶1。
6.如权利要求1所述的方法,其中所述姜黄的水醇提取物与姜黄的超临界萃取物的重量比为约8∶1至约12∶1。
7.如权利要求1所述的方法,其中所述迷迭香超临界萃取物与迷迭香水醇提取物的重量比为约1.6∶1至约2.4∶1。
8.如权利要求1所述的方法,其中所述姜的水醇提取物包括约2.4%至约3.6%重量比的刺激性复合物。
9.如权利要求1所述的方法,其中所述姜的超临界萃取物包括约24%至约36%重量比的刺激性复合物;及约6.4%至约9.6%重量比的姜倍半萜。
10.如权利要求1所述的方法,其中所述姜黄的超临界萃取物包括约36%至约54%重量比的姜黄酮。
11.如权利要求1所述的方法,其中所述迷迭香的超临界萃取物包括约18.4%至约27.6%重量比的总酚抗氧化剂。
12.如权利要求1所述的方法,其中所述牛至的超临界萃取物包括约0.64%至约0.96%重量比的总酚抗氧化剂。
13.如权利要求1所述的方法,其中所述姜黄的水醇提取物包括约5.6%至约8.4%重量比的姜黄素。
14.如权利要求1所述的方法,其中所述迷迭香的水醇提取物包括约18.4%至约27.6%重量比的总酚抗氧化剂。
15.如权利要求1所述的方法,其中所述圣罗勒的水醇提取物包括约1.6%至约2.4%重量比的熊果酸。
16.如权利要求1所述的方法,其中所述绿茶的水醇提取物包括约36%至约54%重量比的多酚。
17.如权利要求1所述的方法,其中所述虎杖的水醇提取物包括约6.4%至约9.6%重量比的白藜芦醇。
18.如权利要求1所述的方法,其中所述中国黄连的水醇提取物包括约4.8%至约7.2%重量比的小檗碱。
19.如权利要求1所述的方法,其中所述刺檗的水醇提取物包括约4.8%至约7.2%重量比的小檗碱。
20.如权利要求1所述的方法,其中所述步骤(a)的组合物包括:
(A)约4.5%至约7.5%重量比的姜水醇提取物,其中所述提取物包括约2.4%至约3.6%重量比的刺激性复合物;
(B)约5.5%至约8.5%重量比的姜的超临界萃取物,其中所述萃取物包括约24%至约36%重量比的刺激性复合物和约6.4%至约9.6%重量比的姜倍半萜;
(C)约1.0%至约1.5%重量比的姜黄的超临界萃取物,其中所述萃取物包括约36%至约54%重量比的姜黄酮;
(D)约10.0%至约16.0%重量比的迷迭香超临界萃取物,其中所述萃取物包括约18.4%至约27.6%重量比的总酚抗氧化剂;
(E)约4.0%至约6.0%重量比的牛至超临界萃取物,其中所述萃取物包括约0.64%至约0.96%重量比的总酚抗氧化剂;
(F)约10.0%至约16.0%重量比的姜黄的水醇提取物,所述提取物包括约5.6%至约8.4%重量比的姜黄素;
(G)约5.5%至约8.0%重量比的迷迭香水醇提取物,所述提取物包括约18.4%至约27.6%重量比的总酚抗氧化剂;
(H)约10.0%至约16.0%重量比的圣罗勒水醇提取物,所述提取物包括约1.6%至约2.4%重量比的熊果酸;
(I)约10.0%至约16.0%重量比的绿茶的水醇提取物,所述提取物包括约36%至约54%重量比的多酚;
(J)约8.0%至约12.0%重量比的虎杖的水醇提取物,所述提取物包括约6.4%至约9.6%重量比的白藜芦醇;
(K)约4.0%至约6.0%重量比的中国黄连的水醇提取物,所述提取物包括约4.8%至约7.2%重量比的小檗碱;
(L)约4.0%至约6.0%重量比的刺檗的水醇提取物,所述提取物包括约4.8%至约7.2%重量比的小檗碱;及
(M)约2.0%至约3.0%重量比的黄芩的水醇提取物;
且所述组合物还包括:
(i)姜的超临界萃取物与姜的水醇提取物的重量比为约0.9至约1.4份超临界萃取物每份水醇提取物;
(ii)姜黄的水醇提取物与姜黄的超临界萃取物的重量比为约8至约12份水醇提取物每份超临界萃取物;及
(iii)迷迭香的超临界萃取物与迷迭香水醇提取物的重量比为约1.6至约2.4份超临界萃取物每份水醇提取物。
21.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物以至少约700mg的日剂量给药。
22.如权利要求1所述的方法,其中所述组合物每天给药至少给药4周。
23.个体前列腺导管、小管和腺泡内的癌前细胞增殖的治疗方法,包括对所述个体进行有效量的组合物给药的步骤,来治疗或预防所述的癌前细胞增殖,所述的组合物包括治疗有效量的迷迭香、姜黄、牛至和姜的超临界萃取物;和治疗有效量的圣罗勒、姜、姜黄、黄芩、迷迭香、绿茶、虎杖、中国黄连以及刺檗的水醇提取物。
24.如权利要求23所述的方法,其中所述组合物通过口服给药。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述口服给药组合物为一种或多种的胶囊、一种或多种的片剂或者一种或多种的丸剂形式。
26.如权利要求23所述的方法,其中所述组合物包括:
(A)约4.5%至约7.5%重量比的姜的水醇提取物;
(B)约5.5%至约8.5%重量比的姜的超临界萃取物;
(C)约1.0%至约1.5%重量比的姜黄超临界萃取物;
(D)约10.0%至约16.0%重量比的迷迭香超临界萃取物;
(E)约4.0%至约6.0%重量比的牛至超临界萃取物;
(F)约10.0%至约16.0%重量比的姜黄水醇提取物;
(G)约5.5%至约8.0%重量比的迷迭香水醇提取物;
(H)约10.0%至约16.0%重量比的圣罗勒水醇提取物;
(I)约10.0%至约16.0%重量比的绿茶水醇提取物;
(J)约8.0%至约12.0%重量比的虎杖水醇提取物;
(K)约4.0%至约6.0%重量比的中国黄连水醇提取物;
(L)约4.0%至约6.0%重量比的刺檗水醇提取物;及
(M)约2.0%至约3.0%重量比的黄芩水醇提取物。
27.如权利要求23所述的方法,其中所述姜的超临界萃取物与姜的水醇提取物的重量比为约0.9∶1至约1.4∶1。
28.如权利要求23所述的方法,其中所述姜黄的水醇提取物与姜黄的超临界萃取物的重量比为约8∶1至约12∶1。
29.如权利要求23所述的方法,其中所述迷迭香超临界萃取物与迷迭香水醇提取物的的重量比为约1.6∶1至约2.4∶1。
30.如权利要求23所述的方法,其中所述姜的超临界后水醇提取物包括约2.4%至约3.6%重量比的刺激性复合物。
31.如权利要求23所述的方法,其中所述姜的超临界萃取物包括约24%至约36%重量比的刺激性复合物;及约6.4%至约9.6%重量比的姜倍半萜。
32.如权利要求23所述的方法,其中所述姜黄的超临界萃取物包括约36%至约54%重量比的姜黄酮。
33.如权利要求23所述的方法,其中所述迷迭香的超临界萃取物包括约18.4%至约27.6%重量比的总酚抗氧化剂。
34.如权利要求23所述的方法,其中所述牛至的超临界萃取物包括约0.64%至约0.96%重量比的总酚抗氧化剂。
35.如权利要求23所述的方法,其中所述姜黄的水醇提取物包括约5.6%至约8.4%重量比的姜黄素。
36.如权利要求23所述的方法,其中所述迷迭香的水醇提取物包括约18.4%至约27.6%重量比的总酚抗氧化剂。
37.如权利要求23所述的方法,其中所述圣罗勒的水醇提取物包括约1.6%至约2.4%重量比的熊果酸。
38.如权利要求23所述的方法,其中所述绿茶的水醇提取物包括约36%至约54%重量比的多酚。
39.如权利要求23所述的方法,其中所述虎杖的水醇提取物包括约6.4%至约9.6%重量比的白藜芦醇。
40.如权利要求23所述的方法,其中所述中国黄连的水醇提取物包括约4.8%至约7.2%重量比的小檗碱。
41.如权利要求23所述的方法,其中所述刺檗的水醇提取物包括约4.8%至约7.2%重量比的小檗碱。
42.如权利要求23所述的方法,其中所述组合物以至少约700mg的日剂量给药。
43.如权利要求23所述的方法,其中所述组合物每天给药至少给药4周。
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