CN1891302A - 药物载体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物载体，该药物载体由均匀混合的食用油与蜂蜡组成，其中按药物载体总重量计算，蜂蜡含量为0.5－50％，蜂蜡形成微晶体，均匀分布在食用油中，微晶体的长度在0.1－100μm之间。本发明还涉及制备所述药物载体的方法及含有所述药物载体的胃组织再生调节剂组合物。

Description

药物载体及其制备方法

本申请是中国专利申请号为02105541.6的分案申请。

本申请享有于2001年6月28日申请的题为“体内原位培植再生干细胞实现组织生理修复和器官功能性再生”的美国临时申请号No.60/301,961的优先权，在此作为参考。

技术领域

本项发明是关于哺乳动物包括人的组织修复和再生的组合物及其制备方法与其它用途，特别是保护粘膜组织免受刺激物造成损伤，以及促进受损的或功能不全的胃肠道粘膜组织的修复和再生的方法和组合物，尤其用于治疗胃肠功能失调，如胃炎、消化性溃疡、回流性食管炎、消化不良和胃癌，以及用于重建粘膜组织的生理性结构和功能。

背景技术

粘膜组织(也称作粘膜)是覆盖于体腔表面的膜，如口腔、鼻腔、眼睑和性器官，以及管腔如消化管(例如胃肠道)和呼吸道。因为粘膜是暴露在外界空气中，它分泌粘液来湿润和保护自己免受外部环境因素的危害。

粘膜主要由附着于基底膜上的上皮细胞组成。与眼睑内层的粘膜组织不同，在胃内表面的上皮细胞是暴露于更为严酷的条件下，例如酸(即氢氯酸)有时是酒精、参与食物消化的酶(如胃蛋白酶)以及从此处产生的废物。粘液分泌基本保护了胃和十二指肠内细胞免受酸或酶的损害，例如通过所含的碳酸氢盐中和酸对胃内壁的作用，以及用抑制剂阻断酶活性。一旦上皮细胞粘液分泌停止，胃和十二指肠的内壁会最终被酸和酶的联合作用侵蚀，导致溃疡。

现代医学研究已经确认了许多因素引发了下列各种胃肠疾病，如急性胃炎、慢性浅表性胃炎、萎缩性胃炎、胃窦炎、老年性胃炎、胆汁回流性胃炎、食道炎、胃十二指肠溃疡、消化不良、胃神经衰弱症、便秘，以及随之引发的各种不良症状，包括胃酸过多、胃酸过少、胀气、饭后不适、饮酒后胃部不适和进食过快引起的胃部不适。这些因素包括：(1)饮酒、吸烟、服药以及通过直接损伤胃粘膜或刺激胃酸分泌来破坏胃粘膜屏障的其它因素；(2)所有微生物的感染及其引起胃肠道粘膜损伤的毒素；(3)免疫因素：由IgA在胃肠液分泌减少而导致的免疫功能低下，损害了身体对细菌和毒素的清除，进一步导致胃肠粘膜的损伤；(4)十二指肠的回流除去了胃粘膜表面的粘液，从而破坏了胃粘膜屏障；(5)慢性胃炎导致了胃溃疡；(6)便秘引发或诱发胃肠疾病；(7)肠道疾病引起肠壁神经结构的损伤，从而导致便秘，等等。

胃炎和消化道溃疡疾病中，粘膜损伤的生理机理被认为是攻击因子和抵抗因子之间出现失衡，前者如酸产生或胃蛋白酶，后者如粘液产生、氢盐及血流。侵蚀性胃炎通常与严重的疾病或药物相伴。紧张、乙醇、胆汁和非甾体抗炎药物破坏了胃粘膜屏障，使它易受到正常吸分泌的攻击。幽门螺杆菌(Helicobacter.pylori)是一种短小的螺旋状、微需氧的革兰氏阴性杆菌，它的感染被广泛认为是消化道溃疡主要病因。幽门螺杆菌寄生在覆盖胃粘膜的粘液胶体的深层，并且可能破坏它的保护作用特性。人们认为，幽门螺杆菌实际上感染了所有慢性活动性胃炎病人。

研究人员已经开发出了各种药物，用于治疗与受损或功能不良的胃肠道粘膜组织相关的上述疾患。其中一种方法是用抗酸剂中和胃酸以解除胃炎症状，例如，铝或镁的氢氧化物(MAALUX和MYLANTA)中和胃酸度，导致胃和十二指肠内的pH值下降。铝离子抑制平滑肌的收缩，进而抑制胃排空。铝和镁抗酸混合剂被用来避免肠功能的改变。

另一种方法是使用组胺H2受体拮抗剂，抑制组织胺在具抑制酸分泌作用的壁细胞上的活动。H2受体拮抗剂的例子包括西咪替丁(TAGAMET)、尼扎替丁(AXID)、雷尼替丁(ZANTAC)、奥美拉唑(PREVACID)和雷贝拉唑(ACIPHEX)。西咪替丁抑制胃壁细胞的H2受体中的组胺，导致胃酸分泌和胃容量减少，以及氢离子浓度降低。尼扎替丁竞争性地抑制胃壁细胞的H2受体中的组胺，同样导致胃酸分泌和胃容量减少，以及氢离子浓度降低。奥美拉唑通过抑制壁细胞H⁺/K⁺ATP泵来减少胃酸的分泌，可解轻十二指肠活动性溃疡和侵蚀性食管炎症状。雷贝拉唑也通过抑制壁细胞H⁺/K⁺ATP泵来减少胃酸的分泌，可用于胃炎的短期治疗，减轻症状；用于十二指肠活动性溃疡的治疗以及不同程度的侵蚀性食管炎。

这些抗酸或抗溃疡药物，虽然能够暂时缓解症状，但是没有被证明能够非常有效地完全治愈溃疡和预防溃疡的复发。在治疗之后，可以修复粘膜，但是不能恢复粘膜的生理结构和功能。另外，长期大剂量使用这些药物会产生各种副作用，如便秘、腹泻、恶心和呕吐、腹部不适和疼痛，以及造成对中枢神经、心血管和肝脏系统的其它有害反应。因此，需要开发与目前现存的方法在战略上完全不同新的药物和方法，用于预防和治疗胃肠道内粘膜的损伤。

发明内容

由此可见，本发明为机体粘膜组织，特别是胃肠道的粘膜的生理修复和功能再生提供一种新的组合物及其制备方法。本发明的开创性的创新是多方面的，既有概念性方面也有实际应用方面，主要是聚焦于通过诱导体内原位再生性干细胞，使之增殖，实现细胞修复和器官再生的技术。

消化道溃疡与炎症是长期捆扰人类健康的常见疾患，现代临床上一直使用各种中、西药物或者其它物质预防和治疗这种疾患。但是各种药物或者疗法都存在各自不同的如上所述的不足之处，本领域的技术人员完全熟悉这些弊端，而且一直致力于寻求更加理想的手段克服这些弊端。

为了克服现有技术的不足之处，本发明的目的在于为哺乳动物、特别是人类提供一种医药学或营养保健学的新的组合物。

本发明的另一目的在于提供一种制备该组合物的方法。

本发明的另一目的在于提供该组合物的用途。

本发明的另一目的在于提供了一种适宜的药物传输载体，特别是一种药物载体，其特征在于该药物载体由均匀混合的食用油与蜂蜡组成，按药物载体总重量计算，蜂蜡含量为0.5-50％，蜂蜡形成微晶体，均匀分布在食用油中，微晶体的长度在0.1-100μm之间，优选为微晶体的长度为5-70μm，更优选为10-50μm。该微晶体呈单一的针状晶体，或者几个晶体彼此聚集形成微晶复合体。所述的载体适合用于口服剂型。

本发明还提供一种所述的药物载体的生产方法，其特征在于：包括：

在高于蜂蜡熔点的温度下加热食用蜡，

在高于食用油的熔点的温度下加热食用油，

在按药物载体总重量计算，蜂蜡含量为0.5-50％范围内混合熔化蜂蜡和食用油，使所述的蜂蜡和食用油均匀混合，

在均质器中均质均匀混合后的蜂蜡和食用油的混合物至形成蜂蜡的微晶片。

本发明进一步提供一种哺乳动物胃肠组织再生调节剂，其特征在于按照该再生调节剂总重量计，包括所述的药物载体，其中蜂蜡为3-15％，还进一步包括0.1-3％的甾醇，1-15％干黄芩、1-15％黄柏、1-15％黄连、1-15％罂粟壳和1-15％地龙的芝麻油提取物。

本发明还提供一种哺乳动物胃肠组织再生调节剂，其特征在于按照该再生调节剂总重量计，包括所述的药物载体，其中蜂蜡为7％，还进一步包括1％的甾醇、0.5％黄柏内酯、0.3％黄芩甙和0.5％小檗碱。

为了完成本发明的目的，实际上，本发明涉及一种适用于口服的药物组合物，其特征在于：它包括食用油与食用蜡、甾醇化合物的均质混合物，其中，按该组合物总重量计算，食用蜡的含量为0.5-50％；甾醇化合物至少为0.1％。

优选的甾醇复合物的含量重量百分比为0.5％～20％，1％～10％更佳，2％～6％最佳。

优选的食用蜡的含量重量百分比为3％～30％，5％～20％更佳，6％～10％最佳。

食用蜡可选取适用于人体口服的任何类型的蜡，天然或合成的均可。它包括，但不限于蜂蜡、蓖麻蜡、甘油蜡以及巴西棕榈蜡。在具体的范例中，选用蜂蜡更佳。

食用油选用适于人体口服的天然或合成的油，天然油包括，但不限于玉米油、小麦芽油、豆油、米糠油、油菜籽油、芝麻油、鱼油以及其它蔬菜油和动物油。在具体的实施方案中，芝麻油为更佳的选择。

本组合物还含有蜂胶适宜含量为重量的0.1％-30％，1％-20％更佳，5％-10％最佳。本组合物中最好不含水。但是可以含有少量的水，例如正常油脂中含有水的量。其含量按重量计算，为小于等于1％。

口服使用的本发明组合物的配制使用广为人知的可接受的药用载体，这样的载体可使药物可以制成片剂、丸剂、糖衣片、胶囊、乳剂、胶剂、糖浆、粘稠液、悬浮液等类似物，以供病人口服之用。

具体来说，本发明组合物较佳的剂型是胶囊。适用口服的胶囊，包括由明胶制所成的填充胶囊，以及由明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇制成的软型密封胶囊。本发明采用软胶囊形式则更佳。本发明组合物可溶解或悬浮于适当的液体中，如脂肪油或液体聚乙烯醇，另外还可添加稳定剂。

再具体例如，提供了适于口服的组合物，可作为药品或营养保健品。本发明组合物的组成包括：一种活性成分以及食用油和食用蜡的均质化合物，食用蜡的含量范围为重量的3％至30％，食用蜡形成微晶体状，在室温下均匀而充分地分散在食用油中。微晶体的适宜长度为0.1-100μm，570μm更佳，10-50μm最佳。微晶体的形态随着含量和温度的变化而变化，在室温下，微晶体呈单一的针状晶体，以及/或几个晶体彼此聚集形成微晶复合体。

在本发明中，药品是指在医生处方下或无处方的被用作药剂治疗疾病的某种物质，营养保健品是指促进身体的整体健康或治疗身体某种状况的营养增补剂。营养保健品通常是在保健食品商店销售的，无需医生开具处方的商品。

本发明中所述组合物和方法用于修复和促进胃肠道粘膜的修复和再生，从而恢复受损的或功能不全的粘膜的生理结构和功能，提高机体吸收营养物质的能力，实现健康和平衡的代谢，最终促进整个机体的总体健康水平。值得注意的是，本发明所述的组合物可用于治疗其它器官的功能不全的粘膜，例如鼻腔、肺、肛门、阴道、耳、眼和口腔的粘膜，以及其它器官如心脏、肝脏、胰脏、肾和肺的组织修复和再生。

本发明组合物还可以含有一种甾醇化合物，其含量按重量计算，0.1％-20％为宜，1％-10％更佳，2％-6％最佳。

另外，本发明还涉及一种适用于口服的药物组合物，其特征在于：包括：

一种活性成分；以及

一种食用油与食用蜡的均质混合物，食用蜡的含量按组合物总重量计算，介于3-30％之间，

该组合物中食用蜡形成微晶体，在室温下充分地均匀分散在食用油中。

上述的有效成分指治疗疾病或促进总体健康水平的任何药物，这些药物在分类上包括：(1)胃肠用药(2)抗生素(3)抗病毒药物(4)抗真菌药物(5)抗肿瘤药物(6)止痛药(7)镇静药(8)麻醉拮抗剂(9)抗抑郁剂(10)抗组织胺药(11)抗偏头痛药(12)心血管药(13)钙通道阻断剂(14)食欲抑制剂(15)避孕药(16)皮质甾醇(17)局部麻醉药(18)利尿药(19)降压药(20)类固醇类(21)前列腺素类(22)抗炎症药(23)抗血栓剂(24)强心剂(25)抗麻痹剂(26)化学依赖性药物(27)抗酸性剂(28)肽类。

根据以上实例，甾醇化合物可以是动物性甾醇，也可以是植物性甾醇(也称植物甾醇)。例如，动物性甾醇包括胆固醇以及它的所有天然的或合成的异构体和衍生物。甾醇复合物更好的选择是选用豆甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇、海绵甾醇、-谷甾醇，菜籽甾醇，α-菠菜甾醇，dancosterol，24-去氢胆固醇、多孔甾醇，以及所有天然或合成的同质异构形式及以上述的派生物。甾醇复合物最好是由豆甾醇、β-谷甾醇和菜子甾醇混合组成，在此统称为“谷甾醇”。

不言而喻，对甾醇化合物的修改，即包含侧链也仍属于这项发明所涉及的范围。同样，这项发明不受任何特别配制的多种甾醇混合物的限制。

根据以上的实施方案，本发明组合物还可含有黄芩甙，适宜含量为重量的0.01％-5％，0.1％-2％更佳，0.1％-1％最佳。

根据以上的实施方案，本发明组合物还可以含有黄芩(Radix Scutellariae)的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。更优选的是，该提取物是1-50重量％的黄芩在食用油，优选是芝麻油中的提取物。最好是用黄芩根，这种植物选用唇形科(Labiatee Family)的粘毛黄芩，滇黄芩，甘肃黄芩、薄叶黄芩、丽江黄芩、川黄芩(Scutellaria Viscidula Bege，Scutellaria amoena C.H.Wright，Scutellariarehderiana Diels，Scutellaria ikonnikovii Juz，Scutellaria likiangensis Diels and Scutellariahypericifolia Levl)中的一种或多种均可。

根据以上的实施方案，本发明组合物中还可以包括黄柏内酯(obacalactone)(亦称为柠檬苦素酸)，优选的含量范围为重量的0.01％-5％，0.1％-2％更佳，0.1％-1％为最佳。

根据以上的实施方案，本发明组合物还可含有黄柏(Phellodendron amurense Rupr)的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。更优选的是，该提取物是1-50重量％的黄柏在食用油中，优选是芝麻油中的提取物。采用黄柏树皮为宜，黄柏选用黄皮树、秃叶黄皮树、峨嵋黄皮树、云南黄皮树、镰叶黄皮树(Phellodendron chinense Schneid，Plellodendron chinense Scheid var.glabriusculumSchneid，Phellodendron chinense Schneid var.omeiense Huang，Phellodendron Schneid var.yunnanense Huang and Phellodendron chinense Schneid var.falcutum Huang)中的一种或多种。

根据以上的实施方案，本发明组合物中可以含有黄小檗碱(obaberine)，优选的含量范围为重量的0.001％-0.05％，0.002％-0.03％更佳，0.003％-0.01％最佳。

根据以上的实施方案，本发明组合物还可含有黄连(coptis chinensis Franch)的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。优选的是，该组合物是1-50重量％的黄连在食用油，优选为芝麻油中的提取物。最好选用黄连根，植物选用毛茛科三角叶黄连，峨眉黄连或者毛茛科植物云连(Coptis deltoidea C.Y.Chenget Hsiao，Coptis omeiensis(Chen)C.Y.Cheng，and Coptis teetoides C.Y.Cheng)中的一种或多种。

根据以上的实施方案，本发明组合物还可含有小檗碱(berberine)，优选的含量范围是重量的0.001％-2％，0.002％-0.5％更佳，0.003％-0.1％最佳。

根据以上的实施方案，本发明组合物中也可以含罂粟壳碱(narcotoline)，优选的含量范围是重量的0.001％-2％，0.002％-0.5％更佳，0.003％-0.1％最佳。根据以上的实施方案，本发明组合物还可以包括2-10重量％，罂粟壳(Papaversomniferam L.)的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。优选的是，所述的提取物是1-50重量％的罂粟壳在食用油，优选是芝麻油中的提取物。

根据以上的实施方案，本发明组合物还可含有分别为2-10重量％的黄芩、黄柏和黄连的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。优选的是，该提取物是1-50重量％的，分别2-10重量％的黄芩、黄柏和黄连混合物在食用油中的提取物。

根据以上的实施方案，本发明组合物还可含有分别2-10重量％的黄芩、黄柏、黄连和罂粟壳的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。优选的是，该提取物是1-50重量％的，分别2-10重量％的黄芩、黄柏、黄连和罂粟壳混合物在食用油中的提取物。

根据以上的实施方案，本发明组合物中还可包含各种氨基酸，最好是全部18种天然氨基酸，它们为细胞生长提供了营养支持。这些氨基酸既可以是化学合成，也可以是纯天然的。

根据以上的实施方案，本发明组合物还可含有地龙的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。更优选的是，该组合物是1-50重量％的地龙在食用油中的提取物。

根据以上的实施方案，本发明组合物还可以含有分别2-10重量％，黄芩、黄柏、黄连、罂粟壳和地龙的水、有机溶剂如油和乙醇的提取物，或水和有机溶剂两者组合的提取物。更优选的是，所述的提取物是1-50重量％的，分别2-10重量％的黄芩、黄柏、黄连、罂粟壳和地龙混合物在实用油中的提取物。

另一方面，本发明组合物提供了一些保护和修复粘膜的方法，其原理可能是促进再生性粘膜细胞的生长。使用这些方法，损伤的或功能有障碍的粘膜可以恢复功能及生理结构，从而提高机体吸收营养物质的能力，这样，又改善了机体的总体健康状况，增强机体免疫系统的功能以战胜疾病。

具体例如，本发明提供了一种预防宿主胃肠道中粘膜发生溃疡或受到刺激的方法，具体做法是宿主口服一种食用油和食用蜡、甾醇化合物的均质混合物，食用蜡的含量为重量的0.5％-50％，甾醇化合物的含量至少是0.1％。

所述的宿生最好是人类。作为预防，在食用酒类、辛辣食物或其它对胃有刺激的食物以前服用本组合物，或者也可以在食用以后服用。

另外，本发明还提供了一种治疗宿主胃肠道紊乱的方法，具体做法是让患有胃肠道紊乱疾病的宿主口服一种食用油和食用蜡、甾醇化合物的均质混合物，食用蜡的含量为重量的0.5％-50％，甾醇化合物的含量至少是0.1％。。

同样，该宿主最好是人类。本发明组合物可作为在医生处方下或无处方的药物、营养品或保健食品，剂量根据宿主病情严重程度而有所不同。例如本组合物每天宜服用0.5-10克，较佳剂量是每天2-8克，最佳剂量为每天3-6克。例如，如果本组合物为0.5克软胶囊包装，可服用1-10个胶囊，每天2次。

胃肠道紊乱的例子包括，但不限于胃肠疾病，如急性胃炎、慢性表面性胃炎、萎缩性胃炎、窦性胃炎、老年性胃炎、胆汁回流胃炎、食道炎、胃十二指肠溃疡、消化不良、胃神经炎、便秘以及各种随之而发生的不适，如胃酸过多、胃酸过少、胃肠气胀、饭后胃肠不适，以及服用酸性药物如水杨酸盐(即阿斯匹林)引起的胃炎、饮酒或禁食引起的胃不适。

再具体例如，本发明提供了一种治疗胃肠道癌的方法，具体做法是给患胃肠癌的病人口服含有食用油、食用蜡和甾醇化合物均匀混合的药物，食用蜡的含量为重量的0.5％-50％，甾醇化合物的含量至少是重量的0.1％。

胃肠道癌包括上部或下部胃肠癌，上部胃肠癌包括，但不限于(1)食道癌；(2)胃癌；(3)胰腺癌；(4)肝癌；(5)胆管癌。下部胃肠癌包括，但不限于大肠癌，如结肠直肠癌、原发性淋巴瘤、黑素瘤及大肠肉瘤。

在本发明中，本发明组合物也可采用缓释系统传输药物成分，例如有治疗药物的固态疏水性高分子半渗透基质。当前已建立了各种类型的缓释材料，且在技术上已成熟，为人们熟知。缓释胶囊可根据其化学性质，在数周乃至超过100天的期限内逐渐释放出本发明组合物成分。

本发明还提供了一种在体内向粘膜传输有效成分的组合物的制备方法。这个方法是：在高于其熔点的温度下加热食用蜡；在高于食用蜡熔点的温度下加热食用油；在3∶97至20∶80的重量比范围内混合已熔化的蜡与油；均质化蜡和油的混合物。

根据这一实施方案，该方法可以进一步包括：将黄芩根加入食用油，重量比范围为1∶99至10∶90，并在高于食用蜡熔点的温度下加热混合物。

根据这一实施方案，这个方法可以进一步包括：将均质的蜡和油混合物装入到凝胶胶囊中，这种凝胶胶囊可以是硬的或软的凝胶胶囊。

食用蜡最好选用熔点为70-80℃的蜂蜡，而食用油最好选用麻油。

蜡和油的混合物可以在均化器上混匀，最好在35-45℃温度下均化15-20分钟，转速最好选择6000-10000rpm。还可以选择使用胶体磨均化蜡和油的混合物。

再具体例如，本发明提供了一种体内保护和治疗粘膜组织的组合物的制备方法。这个方法是：在80-180℃之间加热麻油和黄芩的混合物10至120分钟，两者重量比范围为70∶30至98∶2；过滤混合物，获得麻油滤液；冷却麻油滤液至70-90℃之间；按3∶93至10∶90的重量比将蜂蜡加入到麻油滤液当中；在80-180℃之间将蜂蜡和麻油滤液的混合物加热10-60分钟并搅拌，均质蜂蜡和麻油滤液的混合物。

再具体例如，本发明提供了一种体内保护和治疗损伤粘膜组织的组合物的制备方法。这个方法包括：在80-180℃之间加热混合的麻油和黄芩、黄柏、黄连、罂粟和蚯蚓的组合物10至120分钟，麻油和组合物之间的重量比是70∶30和98∶2；过滤混合物，获得麻油滤液；冷却麻油滤液至70-90℃之间；按3∶93-10∶90的重量比将蜂蜡加入到麻油滤液当中；在80-180℃之间将蜂蜡和麻油滤液的混合物加热10-60分钟并搅拌；均质蜂蜡和麻油滤液的混合物。

根据以上的组合物生产方法，混匀蜂蜡和麻油滤液的混合物应该包括将混合物混匀，直至蜂蜡微粒或微晶体在室温下被稳定均匀地分散在油内。

附图说明

图1说明根据本发明成体组织修复和器官再生的基本原理。

图2描绘培养成体再生干细胞、促进组织生理性修复和功能性器官的再生所使用的特殊技术。

图3A显示在摄入乙醇后大鼠胃出现严重的溃疡。

图3B显示在摄入乙醇后大鼠胃出现严重的溃疡后，连续三周服用胃肠胶囊内容物0.8g/Kg。

图4A显示蜂蜡与麻油混合、但未均质化后呈现的鸽巢样结构。

图4B电镜下，蜂蜡与麻油混合、但未均质化的表现

图5A显微镜下，蜂蜡与麻油均质化后，呈现蜂蜡单个的针状微晶体。

图5B显微照片显示当蜂蜡与麻油混匀后呈现蜂蜡微晶复合体。

图6描述本发明组合物的生产过程。

图7A-H显微照片分别显示第24，30，38，42，50，85，90天培养的小鼠肠组织。左侧图片是对照组，右侧为治疗组。

图8A-H显微照片显示第24，30，38，42，50，70，85和90天培养的小鼠胃组织。左侧图片是对照组，右侧为治疗组。

具体实施方案

以下将结合附图和实施例详细描述本发明。但是实施例并非限制本发明的实质，仅仅是对本发明的技术方案进行说明而已，以便于本领域技术人员进一步理解本发明。

本发明人用实验结果展示了本发明组合物能够维持并刺激体外粘膜细胞强壮成长，以促进动物模型的胃溃疡的生理性愈合。本发明人认为，本发明的组合物能通过在消化道，特别是胃肠道，尤其是在胃里，提供再生的修复条件，有效地修复受损的粘膜。服用后，本发明组合物在胃肠道和胃中的粘液混和，与胃粘液粘附，在粘膜表面形成保护膜。这种人工膜保护粘膜不受酸、酒精、食物及其它胃内食物的刺激。在这种条件下，本发明组合物的有效成份缓慢释放到作用部位，激活再生性干细胞，促进粘膜迅速修复。由于本发明的组合物在体内原位提供再生的有利条件，粘膜可以得以修复并/或再生，恢复其生理结构及功能。如图3B所示，本发明组合物成功地治愈了动物模型的胃溃疡，而对照组中的大鼠，未经本发明组合物治疗，其胃溃疡更加恶化(3A)。而且，由于其独特剂型，本发明组合物可以有效地通过改变胃幽门螺杆菌的形态，有效地抑制毒性。随着健康的胃肠道的再生，有利于胃幽门螺杆菌驻留的溃疡性环境被破坏了，从而间接地抑制了这种细菌的生长。此外，由于受损或功能不全的粘膜恢复了正常的生理结构和功能，机体吸收营养成份的能力增强了，从而使代谢变得平衡和健康，整个机体的健康也得以实现。

在传统的疗法中，治疗胃肠道不适通常的方法是通过应用单一药物(如雷尼替丁)来中和胃酸，或抑制组织胺H²-受体，而本发明则公布了与传统疗法完全不同的、在以下基本原则指导下的治疗方法：

1.成体组织修复和器官再生的基本原则

本发明揭示了成体组织在体内原位修复和再生的基本原则，如图1所示。

1)总原则

从总体而论，如果给完全发育的成体提供一个再生的环境，它有能力修复受损的组织和再生器官。如图1所示，作为对创伤或其它类型损伤的应答，损伤器官的残存成活细胞可被激活，并自己转化为成体干细胞(ASCs)，即胚胎干细胞的对应物。成体干细胞的这种诱导能力

但是，这些新生的干细胞相当脆弱，各种环境因素产生的细胞毒素以及细胞对损伤的失控反应，都易引起这些干细胞的死亡。如图1所示，在本发明组合物提供的适宜的培养条件下，这些成体干细胞遵循胚胎发育阶段就已被遗传性程序化的指令，进行增殖、发育成各种多能性组织干细胞。这种多能性功能组织干细胞的生成确保各种类型的细胞的足量供应，这些细胞是形成生理性功能组织所需要的

再看一看图1，在本发明组合物提供的最优选的培养条件下，这些组织干细胞增生扩散、分化成特定类型组织的特定类型细胞。特定类型的分化细胞通过特定组织的细胞粘连彼此相互联接，形成新生组织。这种特定组织细胞的联系方式在此统称为“细胞连接”。然后，再生的新组织通过形成特定器官的组织与组织连接，并模仿发育期胎儿的组织组装过程，组合成为新生器官。在成体中这种特定器官的组织连接方式在此统称为“组织组合”。

最后，在重组的器官中的新生组织在本发明组合的调控下，发育成熟为单个的、具有功能性的组织，具有生理性平衡的细胞种类和数量。同时，这些组织通过有生命的器官网中的组织交流，经历进一步的重塑，并最终形成完全功能性的、成熟的器官(图1)。

遵循上述描述的再生途径，受损或丢失的组织可以修复，重获它们的生理结构和功能。正如用大鼠作模型的范例一节中所示，本发明方法可以修复胃溃疡组织。

发明人相信，在优选的发育条件下，通过体内原位培养再生的干细胞的方法，可以再生受损的器官，并使之完全恢复其生理结构和功能。在本发明提供的内源性和外源性材料的调控下，这个再生过程在体内自然发生。从根本上而言，器官的成功再生依赖于生理性适宜的特定组织的多细胞粘连、特定器官的多组织组合和活体内多器官的自我平衡性和免疫性相容的共存。

2)重新定义“干细胞”

基于这一基本原则和临床中在器官再生方面的成功应用，对干细胞的含义在本发明中有了重新的定义。

在传统的定义中，干细胞应具备下列属性：1)它不是自身终末分化，即不处于分化的最末端；2)它可以无限地，或至少在动物的生命期内进行分裂；3)当它分裂时，每一个子细胞既可保持为干细胞状态，也可开始不可逆的终术分化的进程。[参见细胞分子生物学，Molecular Biology of the Cell，Alberts等主编，第三版(1994)，1155-1156页，Garland Publishing公司，纽约和伦敦]

根据这一定义，从人体组织中分离出来的干细胞，例如从人体胚泡的内细胞群分离出来的胚胎干细胞，即使完全是从一个活人身上分离出来，而后驻存在体外的培养基中，它们仍旧是干细胞。这些所谓的干细胞，虽然可以无限地分裂和分化成各种类型的组织细胞，却未能显示具有再生一个完全功能性的人体器官的能力，更不用说在体外再生一个活人。

为避免与传统的干细胞定义混淆，本发明将干细胞称为“再生干细胞”。这种再生细胞具有以下特征：(1)它存在于活体内；(2)它受身体的生理控制和调控；(3)它与身体的组织和器官共存；(4)它在活体内可不断地进行细胞分裂；(5)它具有修复组织、再生器官、恢复再生器官的生理结构和功能的能力。

3)机体的自然再生

人体具有巨大的再生能力。具有细胞更新高比率的组织，如血液和上皮在整个生命过程中都不断地再生。其它组织，如肝脏、骨骼、肌肉、血管和肾上腺皮层当受到损伤时会出现再生。肝脏通过补偿性的增生进行再生，而其它组织可能是通过增大间叶细胞派生的组织再生，激活储备干细胞或祖细胞来实现再生，或是在再生的组织中实现再生。例如，造血细胞，如T细胞，B细胞，中性粒细胞，以及红血球均由骨髓中的造血干细胞再生而来。如果手指的末梢到末端的指关节被切除，指尖仍可再生。但是，无论是骨骼还是肌肉都不能越过间隙再生，而且其它器官如皮肤、胰腺、心脏和脊髓受到损伤后，愈后常会留下瘢痕组织。

本发明中公布的独特而新颖的方法的焦点是，利用身体本身固有的能力进行自我修复和再生。在适宜的生理条件下，如浸泡在温暖的无菌羊水中，胎儿可以自然愈合创面，不会留下疤痕，也不会失去功能。遗憾的是，完全发育的人类却是生存在一个完全不同的、更为敌对的环境中。在外在和内在条件的影响下，自然的成体创面愈合和器官生长经历一个稍微不同的轨迹，最终往往留下疤痕，造成器官功能不全。这种自然愈合过程完全是被动的，不受治疗方法的控制，是一个混乱无序的细胞增殖、分化和再生组织重建的过程。此外，胃肠系统粘膜经常性地暴露在粗糙的酸性环境，一旦受到损伤，如果不进行治疗就无法自我修复。

4)在原则应用中发展的方法论

本发明提供了积极地控制组织修复和器官再生整个过程的方法和组合物。在这个过程中，细胞——生命的最小单位受到刺激，进行增殖、分化和彼此结合，生理性地修复受损组织或再生被各种原因，如创伤和疾病破坏的组织。这些初生的组织然后连结在一起，形成具有完全功能的器官。

为了在成人身上实现这种结果，就需要一个特效的、积极的人为治疗方法。在本发明中展示的这种治疗方法的总指导原则是：1)对于损伤或损坏的组织，应最大限度地保留残存组织中的成活细胞；2)应尽早去除坏死细胞或组织；3)应该在一个模仿再生细胞自身原始生理条件内激活和增殖再生细胞；4)对再生的器官应用细胞生长和分化的调节剂，以指导正确的组织生理修复。

具体来说，本发明的方法论包括以下八大技术，见图2中的大图。

a)成体干细胞(ASCs)的激活和调节

在体内原位产生多能性成体干细胞依赖于a)激活休眠的组织干细胞，如上皮干细胞，它们可能存在于毛囊的凸起部分；b)诱导完全逆分化的细胞进行逆分化，将其转变为ASCs。

b)在体内原位培养ASCs

在生理的湿润环境中培养脆弱的初生ASCs，使之快速生长和定向分化。

c)液化坏死组织的排出或渗出

粘膜坏死组织的去除是通过粘附本发明组合物，自动地从创面渗出来完成，从而大大降低了对残存的成活组织造成物理或化学损伤的危险。

d)外源性培养基中的组织体内原位培养

在本发明组合物提供外源性培养基中，ASCs及其分化的细胞迅速生长、结合和移动，从而生理性地修复损伤的组织或再生丢失的组织。

e)非杀菌方式抑制细菌毒性

对于引起创面感染的细菌，不是通过局部使用抗生素来杀死细菌性细胞，而是让细菌性细胞在本发明组合物提供的环境下进行遗传性复制，并改变形态，降低毒素产生，从而大大降低因身体对细菌毒素的免疫反应而引起的炎症。

f)粘膜再生的生理湿润环境的产生

本发明组合物粘附上胃粘膜上，提供了一个湿润的、酸性少、有利于再生的上皮干细胞生长从而修复粘膜溃疡的环境。

g)创面与外界环境的微观隔离

口服本发明组合物进入胃肠道后，在其粘膜上形成一层人造膜，该膜将损伤的粘膜与外界粗糙的环境隔离开，但又可以使营养物质和氧缓慢持续地渗透到底下的组织中。这样，粘膜及其底下的组织可以得到再生，依次又恢复胃肠道中器官的正常功能，如营养摄取和代谢。

h)再生所需的氧和营养的供应

各种营养物质，如天然氨基酸的完整光谱、多糖、脂肪酸和磷酸盐均由外源提供。细胞生长所需的氧可通过这层膜渗透到底下的组织。同时，将细菌和其它环境污染物与下在进行修复和再生的组织隔离开。

5)本发明方法与其它方法在技术的对比

目前临床上使用的替代损坏的器官和组织的方法是器官移植和植入仿生装置。器官移植的主要缺点是供体短缺和免抑制免疫力的副作用。植入仿生装置的缺点是无法生产出与天生组织一样的耐久力、强度、形式、功能和生物相容性的人造材料。

二十世纪九十年代出现的再生医学，目前尚处于试验阶段，它着重于两个主要策略：进行细胞移植力求在移植部位形成新组织；植入体外组建的生物人造组织。

细胞移植包括干细胞的体外培养和增殖，而后将它们或它们分化的产品移植到受损器官的位置。虽然生育学方面所取得的进步有可能将细胞移植应用于临床，但仍存在多种实际的限制，而且临床结果在生理学和美学上也不尽如人意。这种方法的限制之一是难以在众多的组织中鉴别和分离多能性干细胞。尽管最近已经培养出了多能性人体胚胎干细胞(ESC)系，但ESCs的定向分化仍旧是个谜。

动物实验的结果虽然很鼓舞人心，但仍不能在机能上转化为人们依赖的人体疗法。例如，体外神经干细胞派生出来的小鼠神经元细胞和神经胶质细胞，以及在体外来自ESCs的心肌细胞，当注射入成体脑部和心脏时，它们会分别与周围组织结合。多能人体神经干细胞注射进正在发育的小鼠脑部时，它们会在整个脑部移动，并在特定部位分化。

利用体外培养的干细胞实现器官的成功再生，还面临首许多障碍。体外培养的干细胞一旦移植入患病区域，它们必须被引导向特定显型分化，因此，这就必须完全译解这个过程所需的信号，以便指导设计体外组织培养条件。一些研究人员在技术上得到的实验资料表明，尽管通过在培养基中添加白血病抑制因子，可实现多能性人间叶细胞、小鼠神经干细胞和小鼠胚胎干细胞在体外的生长，但小鼠ESCs在体内和体外随机性分化。技术上的进步将有可能使小鼠胚胎干细胞(ESCs)在体外被诱导分化为多能性神经胶质祖细胞，并把它们移植入髓磷脂不足的大鼠脑中。但是，当人们将这些从特定的组织中采集来的或从体外胚胎干细胞中分化而来的多能性干细胞植入受伤的成体组织时，它们是否能成为特定部位的组织，这个问题还是未能得到解答。

移植产生的免疫排斥是细胞移植中另一个主要难题。由于异源细胞可用于一些实例中(如，来自骨髓的间叶干细胞)，大多数移植的细胞将是异源的。研究人员已试图采用遗传改变和细胞生物的策略，以促进异体或异种移植宿主的耐受性，如将二倍体的体细胞置于去除细胞核的人体或其它哺乳动物的受精卵中，用由此产生的胚囊产生干细胞，这些方法引起了对生物伦理的关注，这成了一个更为棘手的问题。

植入在体外组建的人造生物组织也面临不少障碍。例如，合成仿生植入物所用的支架材料即是一大挑战，因为仿生植入物需要有精确的地形学、表面属性、生长和分化的信号，以利于细胞移动、粘连、增殖和分化，以及各种组织和器官形状的可塑性。目前正在使用或试验的人造生物材料包括各种陶瓷、聚亚安酯人造橡胶、聚酯、聚酣以及聚磷腈。这些材料为细胞提供了机械支撑、移动通道以及粘性的表面。

与上述简述的技术背景相对立的是，本发明组合物的使用，实际上就提供了成体组织修复和器官再生的一种创新性方法。该方法与目前这一领域的研究人员所采用的通行的体外干细胞培养方法形成强烈对比，它着重于成体干细胞在体内原位的激活和培养。通过利用身体本身固有的自我修复和再生能力，该方法为身体的自然再生提供了一个适宜的条件，这是一个模仿健康胎儿发育所需的再生环境。本发明提供的组合物可激活休眠的干细胞进行增殖，或诱导成体组织细胞转变化再生干细胞，并保持这些干细胞的活跃增殖以及定向地分化为体内原位再生所需的所有细胞。活性成份的新配方也有利于形成一个生理湿润的、营养的和自我平衡的环境，以确保组织和器官的修复和再生，使之完全恢复它们的生理结构和功能。

2.胃肠道的再生医学

在上述阐述的基本原则和方法的指导下，人们可以预想到本发明可以在细胞生育学领域和医药学实践中得到广泛的应用，特别是，本发明组合物已研制成为维持胃肠道正常功能或修复胃肠道粘膜和其它组织的医药或营养保健药用品。

根据体外体内的实验模型的强有力证据，发明人相信，只要提供适宜的再生环境，作为对组织修复信号，即对创伤和溃疡的反应，人体内任何器官的组织细胞均可被激活，生成再生干细胞。完全发育的成体的生理性组织修复和功能性器官再生与妊娠早期阶段胎儿的无疤合创面愈合不同，它的唯一途径是通过体内原位提供外源性培养基，刺激并维持成体干细胞的快速增殖和定向分化，并确保各种器官特定组织的正确组装，而不致在结构和功能上出现实质性的丢失。

发明人认为，尽管很难标定和分离多能性成体干细胞(ASCs)，但可以通过体内原位激活休眠的组织干细胞以及/或诱导成体组织细胞转变为ASCs(图1)的方式产生成体干细胞。最近在干细胞研究方面的新进展以及本发明中阐述的基本原则在应用于实验和临床试验所取得的资料均佐证了这一观点。

最近，在肝脏、胰腺以及中枢神经系统中均发现了ASCs。从骨髓中分离出了间叶干细胞，而且有证据表明类似的细胞甚至可能存在于整个身体组织的结缔组织室。研究人员曾大范围地搜索ASCs的位置，并推测它们可能存在于特定的小生境中。

不论各种ASCs的精确位置在哪里，本发明提供的方法和组合物均可用于激活体内的ASCs，在体内原位修复损伤组织和再生功能不全的器官。由此可以预见，这种创新性的方法可以用来恢复哺乳动物，尤其是人类体内的任何组织和任何器官的生理结构和功能。在下列将描述胃肠道失调的预防和治疗的应用。

一方面，本发明的组合物能激活或诱导胃肠道组织中的再生于细胞，修复胃肠道内有疾病的或损伤的粘膜和器官。

在小肠的内层，细胞排列为单层上皮细胞，上皮细胞覆盖了凸进肠内脏的绒毛的表面，分泌粘液的杯状细胞散布在上皮内具有吸收功能的刷状缘细胞之中。上皮细胞上排列着许多隐窝，均凸进底下的结缔组织。每个隐窝由250个上皮细胞组成，其中包括了上皮干细胞。这些多能性干细胞位于每个隐窝的附近或底部。参考Loeffler et al.(1993)J.Theor.Biol.160：471-491。肠上皮干细胞能对间质的生存或分化的指令作出反应。通常来说，这些细胞再生过程很缓慢，更象是毛囊干细胞。它们中的一些转化为迅速但短暂的增殖细胞，移行到中部位置后，随即分化成具有吸收功能的刷状缘肠细胞，即分泌粘液的杯状细胞，或者分化为绒毛的肠内细胞。为了维持自我平衡，分化的细胞随即死亡，从绒毛中脱落，进入肠内腔。

随着身体的老化，肠内上皮干细胞的生长能力逐渐减弱，而且也越来越难以激活干细胞。结果，肠道维持健康地摄取营养物的能力大打折扣，出现了营养不良，从而加速了老化。

为停止这种恶性循环，本发明提供了提高哺乳动物，尤其是人类营养摄取力的组合物和方法。本发明组合物与粘膜强力粘合，传输各种营养物质和/或活性成分，刺激组织修复和再生的ASCs。口服后，本发明组合物与胃肠道的粘膜粘合，保护粘膜免受因饮酒、食辛辣食物等引起的刺激。本发明组合物的一个具体产品由“公认安全的”天然物质的提取物组成。因此，本发明组合物可用于健康人的饮食补充品或营养保健品，用来保护粘膜，预防因粘膜受损或衰弱引起的各种不适的发作。而且，由于本发明组合物的独特剂型，刺激身体再生的活性成分是以一种缓慢释放的方式传输，不断地提供充足的营养物质，支持和刺激粘膜和其它类型组织在体内原位生长。此外，随着胃肠道内老化的组织细胞返老还童，胃肠道内可以从食物和其它途径更好地吸收营养物质，通过血液传输营养物质，身体的其它组织和器官的生理功能也得以提高。

与此相关，本发明的组合物也可用于治疗由于消化道的各个器官，即口腔、食道、胃和大小肠受到了损伤而导致的人体消化疾病，这种疾病包括消化器官溃疡疾病，肠炎疾病以及其它损伤。消化道疾病可能是由于人体消化道器官或营养通道包括口、食道、胃及大小肠的损伤或紊乱所造成，消化道紊乱包括胃溃疡、肠道类疾病及其他损伤。

胃肠道疾病的通常是由幽门螺杆菌感染Helicobacter pylori(H.pylori)引起的，这些感染可引起活动性的慢性胃炎，并通常导致联合综合证，如十二指肠溃疡、胃溃疡、MALT淋巴瘤或Menetrier’s综合症。消灭或抑制幽门螺杆菌可以减少十二指肠和胃溃疡的复发。

持久性的胃炎与幽门螺杆菌感染有关，往往与胃粘膜上类似于肠道特点的表达有关，这种情况称为肠(样)组织变形(IM)，可能是胃癌风险加大的信号，这是全球第二大因癌致死的病症。

IM的病因尚不清楚，可能是一种突变性的适应作用，或是对幽门螺杆菌的防御作用，有人推测变形的粘膜可能产生粘液或其他物质，这些物质创造了一个对抗幽门螺杆菌的环境，因此，对幽门螺杆菌进行普遍治疗应当可以降低胃癌的发病率。

本发明人认为，本发明组合物通过在胃肠道，特别是胃内提供再生的条件，可以有效地修复损伤的粘膜。使用本组合物后，药物在胃肠道中与胃粘膜混合，形成保护膜，其中含有粘蛋白，隔离粘膜与胃内的酸、酒、食物以及其他物质引起的进一步刺激。在这种情况下，本发明组合物中的甾体化合物及其他选择性的有效成分被释放到特定部位，激活该部位的再生性干细胞，从而促进粘膜的快速愈合。如图3可知，本发明组合物成功地治愈了动物胃溃疡。此外，本组合物也可以通过改变细菌形态，有效地抑制幽门螺杆菌的毒性。随着健康的胃肠道的再生，有利于幽门螺杆菌的溃疡条件被破坏，因而间接地抑制细菌的生长。

本发明组合物可用于治疗幽门螺杆菌感染以及与之相关的疾病(如溃疡、胃癌、非溃疡性消化不良、胃炎以及与胃—食管回流病相关的食管疾病)。本发明组合物可用于治疗这些疾病是因为它对胃肠道有总体的保护作用，而且它还能促进维护粘膜的完整性。

本发明组合物可用来抑制幽门螺杆菌在粘膜上吸附或形成菌落，也可用来促进因幽门螺杆菌感染引起的组织损伤的愈合，在这一点上，意味着在融合的肠上皮细胞的受损单层上加入本发明组合物，可以激活隐窝中的上皮干细胞，增加上皮细胞向创面移行的速率。

正如本发明组合物可用来保护胃肠道或消化道，比如肠的其它部位那样，它也可用于保护口腔及食管免受因放疗和化疗造成的损伤。放疗和全身服用抗癌药物对快速增殖细胞，如淋巴细胞、粘膜细胞和毛发细胞有产生细胞毒素的影响，分别导致脊髓压迫、粘膜炎和甚至脱发。抗癌疗法的这些副作用不但大大降低了病的生活质量，而且还给病人及其家属造成许多痛苦。特别是，对粘膜的损伤造成了提高对抗癌症的身体免疫系统所需的营养物质的吸收不良。因此，使用本发明组合物后，可以修复受损的粘膜，恢复其生理功能，因而间接地抑制了癌细胞的生长和转移。

另一方面，本发明的组合物也可用于治疗或预防影响到内脏器官，如胃肠道器官的上皮细胞造成的过度增生性的疾病或前期癌变，口服本发明组合物后，通过重新建立宿主的癌前期细胞与健康细胞之间的交叉对话，可以恢复这些器官的内环境稳定。

癌症通常被认为是细胞内和细胞之间的内环境稳定调节发生紊乱的结果，一旦内环境稳定的平衡失去了，就会发生恶性病变，微环境因子如基质组成成分的降解，以及宿主和肿瘤间的相互作用都是恶性细胞生存和生长的不可少的条件。

通过采用本发明的组合物和方法，组织的内环境稳定平衡是可以恢复的，而且不会失去生理功能。正如在以下“实施例例”部分展示的那样，本发明组合物具有促进胃肠细胞的生长，在体外形成组织的能力，表明了本发明组合物很可能通过刺激各种细胞膜蛋白质如联接蛋白和钙粘蛋白介导的交叉对话，调节细胞间交流，促进细胞间相互作用，最终使细胞的生长、分化、凋亡和迁移得到协调的调节。

本发明组合物可通过促进宿主细胞与前期癌细胞或癌细胞的间隙接合点的生长而恢复组织内环境稳定的平衡。间隙接合是出现在大多数动物细胞类型中的一种特殊细胞间接合。两个相邻的细胞通过形成间隙接合点和细胞膜蛋白质和联接蛋白相互作用。6个相同的联接蛋白形成一个结合质，两个结合质相连跨过细胞的间隙形成连续的水通道，把两个细胞连接起来。每个间隙接合点是一簇均匀的膜内的粒子与浆膜的细胞浆折断面的结合。每个膜内粒子对应于一个结合质，间隙接合点使小分子保持细胞之间的通道，与各种生命过程如发育、细胞代谢及细胞生长控制有关。

大部分联接蛋白转移后被磷酸化，主要是作用在丝氨酸等氨基酸部位上，联接蛋白是各种蛋白质激酶的靶子，其中有些酶已确认，包括蛋白质激酶C，促有丝分裂原激活的蛋白质激酶以及v-Sre酶氨酸蛋白质激酶。磷酸化与许多连接过程的调节有关，如交换、组合/折离、降解以及间隙接合通道的控制。

此外，另一种细胞膜蛋白钙粘蛋白在细胞与细胞粘连和迁移中起着重要的作用，研究发现，在蛋白质酶氨酸激酶(PTK)变形的细胞中钙粘蛋白介导的细胞与细胞的粘连作用受到干扰，而钙粘蛋白本身却不是PTK的良好底质；它们的细胞质结合伴侣Arm链蛋白却是PTK的优良底质，因此是作为介导PTK诱发的钙粘蛋白行为的变化良好候选物。例如β-链蛋白与传统钙粘蛋白的细胞质区结合，起到调节吸附作用并/或钙粘蛋白与肌纤维蛋白细胞骨骼的桥梁作用。

本发明组合物很可能可以激活这些激酶，这些激酶然后把联接蛋白和钙粘蛋白的细胞结合伴侣如链蛋白进行磷酸化。通过这些与细胞粘连相关的蛋白质适当的磷酸化，肿瘤细胞与宿主细胞之间恢复了信息交换通道。肿瘤与宿主的连接恢复后，肿瘤细胞受到了宿主的调控。在宿主的调控下，肿瘤细胞将诱导发生凋亡(程序控制的细胞死亡)，或分化成为非致肿瘤的细胞，于是，组织的内环境稳定的平衡得到恢复，可以预防或抑制肿瘤的恶变。

在特殊方面，本发明组合物的方法可用于治疗上下胃肠道的癌症。上胃肠道癌症包括，但不限于下列几种：(1)由过量使酒、碱摄入、弛缓不能、吸烟、接触硝胺类化合物、Barrett’s粘膜、胼胝形成、霉菌毒素、变形病毒的感染如大乳头瘤病毒(HPV)、单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病毒(CMV)及Epson-Barr病毒(EBV)普文二氏综合症等引起的食道癌；2)由于胃酸缺乏、幽门螺旋菌感染、以往的胃切除手术以及Billroth II操作引起的胃癌；(3)由吸烟、接触β-萘胺、联苯胺及慢性胰腺炎引起的胰腺癌；(4)由乙肝病毒、慢性肝病如慢性活动性肝炎及肝硬变、接触霉菌毒素、电离辐射、甾体激素及硬化物引起的肝癌，以及(5)由于硬化性胆管类，寄生虫感染及甾体激素引起的胆管癌。下胃肠癌包括结肠恶性肿瘤，如结肠直肠癌，原发性淋巴瘤、黑瘤、大肠肉瘤。腺癌占大肠癌的90％以上，类癌瘤占了大部分结肠直肠往上的其它肿瘤。

一方面，该组合物的用途是能够促进细胞生长、组织修复和器官再生，尤其是在体内条件下。需要注明的是，这些成分也可以被作为体外，例如试管内细胞生长培养基或在体外重建组织和/或器官。

特别是，该组合物用于修复和促进胃肠道的粘膜再生，以便恢复损伤或功能不全的粘膜的恢复生理结构和功能，提高机体吸收营养物质的能力，实现健康和平衡的生理代谢，最终促进整个机体的总体健康水平。应该注意到，该组合物还可用来治疗其它器官，如鼻、肺、肛门、阴道、耳、眼和口的功能不全粘膜。

具体地讲，本发明涉及一种适用于口服的药物组合物，其特征在于：它包括食用油与食用蜡、甾醇化合物的均质混合物，其中，按该组合物总重量计算，食用蜡的含量为0.5-50％；甾醇化合物至少为0.1％。

优选的甾醇化合物的含量重量百分比为0.5％～20％，1％～10％更佳，2％～6％最佳。

优选的食用蜡的含量重量百分比为3％～30％，5％～20％更佳，6％～10％最佳。

甾醇化合物可以是动物性甾醇，也可以是植物性甾醇(也称植物甾醇)。例如，动物性甾醇包括胆固醇以及它的所有天然的或合成的异构体和衍生物。甾醇复合物更好的选择是选用豆甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇、海绵甾醇、γ-谷甾醇，菜籽甾醇，α-菠菜甾醇，胡萝卜甙，24-去氢胆固醇、多孔甾醇，以及所有天然或合成的同质异构形式及以上述的派生物。甾醇复合物最好是豆甾醇、β-谷甾醇和菜子甾醇的混合物，在此统称为“谷甾醇”。

虽然不希望受到有关甾醇在组织修复和器官再生中的作用机理的理论限制，发明人认为，甾醇复合物在通过改变细胞膜的流动性和渗透性来诱导细胞形态方面发挥重要作用。如结果显示，很多细胞膜有关的蛋白如激酶和磷酸酶可以被激活来刺激细胞生长。也许休眠的干细胞由于细胞膜形态的改变而被激活。进一步而言，分化的成体组织细胞也会被诱导转化为一个非分化型即进入被称作“反分化”的过程。随着细胞膜渗透性的改变，其它有丝分裂原和调节分子可以更容易被细胞吸收，从而刺激生理性组织修复和功能器官再生所需的多种细胞的平衡生长。而且，细胞粘连分子(CAMs)的表达和磷酸化可以被刺激，据推测，这是由于在形态形成过程中的细胞膜约束蛋白被激活，从而进一步地增强同族细胞间的联合，形成特定的组织，同族组织的组合在体内形成了全功能的器官。此外，受甾醇复合物的刺激，产生前列腺素(PG)，它又刺激了胃粘膜的分泌，形成有效的屏障以抵制对粘膜的刺激。

不言而喻，对甾醇化合物的修改，即包含侧链也仍属于这项发明所涉及的范围。同样，这项发明不受任何特别配制的多种甾醇混合物的限制。换句话说，任何单独的甾醇化合物或是与其它甾醇化合物按要求，根据最终的形式的自然特性，以不同的比率进行配制组合，也都属于这项发明所涉及的范围。

在这项发明中使用的甾醇化合物来自于各种天然来源。例如，植物甾醇类可以从加工的植物油(包括水生植物)中获取，如玉米油、小麦籽油、大豆提取物、大米提取物、米糠、油菜籽油、芝麻油、和其它植物油以及鱼油。对上述物质的普遍性没有任何限定，因此不用说，甾醇化合物还有其它的来源，如海洋动物，本发明组合物有可能就是由海洋动物油制备而来的。例如，甾醇化合物可以从植物油泥使用溶剂，如甲醇，制备而来。另外可选择的方法是从林业的副产品高油树脂或肥皂中提取。

食用油选用适于人体口服的天然或合成的油，天然油包括，但不限于玉米油、小麦芽油、豆油、米糠油、油菜籽油、芝麻油、鱼油以及其它蔬菜油和动物油。

食用蜡可以是适用于人体口服的任何类型的蜡，天然或合成的均可。它包括，但不限于蜂蜡、蓖麻蜡、甘油蜡以及巴西棕榈蜡。

食用蜡，比如蜂蜡，其熔点通常高于食用油(如芝麻油)。在室温下，蜂蜡呈固态，加热到70-80℃时熔化。充分搅拌后，熔化的蜡可与油混合。但是，当蜂蜡和芝麻油的混合物的温度降至室温时，即20-25℃，由于两者不同的热物质属性，蜂蜡比油降温更快。因此，固态的蜡形成三维结构，内有小“鸽巢”，将油滴包绕在其中。图4A展现了蜂蜡形成鸽巢包绕油滴的结构模型。图4B是10％的蜂蜡和约90％的芝麻油混合物的电镜图。从图4B可见，蜂蜡形成三维含鸽巢的结构，平均每一个巢的大小为19m，每一个巢内都包绕了油滴。

经比较，当蜂蜡和芝麻油在标准型的搅拌器内均质化，蜡会分布得更平均。用匀浆机或胶质磨机通过乳化作用，可以获得蜂蜡和油的匀化物。胶质磨机可以通过不断循环的研磨过程，提供剪切力和后压力这两种双重力，因而更受青睐。

肉眼观察可发现蜂蜡和芝麻油的均质混合物呈胶状。在室温下，以显微镜观察，可见离散的蜂蜡微晶体透过纹理或多或少地均匀分布。图5A-B显示了蜂蜡微晶体一个具体范例，该组合物由7％蜂蜡和92％芝麻油均质后形成。正如图5A-B所示，微晶体有两种主要形式：针状微晶体以及(图5A)和束状或各种星状的微晶体联合体(图5B)。在图4B中，油滴包绕在由蜂蜡组成的“鸽巢”中，与此相对比，此处的蜂蜡微晶体非常均匀地散布在油液中，未形成连接的三维网络结构中。针状的微晶体大小差异很大，小者长7m，宽0.4m，中等的长为28m，宽0.6m，大者长52m，宽0.8m。微晶体联合体大小也有不同，小者直径18m，中度直径36m，大者直径50m。

令人称奇的是，由蜂蜡和油均质化形成的该组合物的独特特性，是它能与粘膜强力粘附，尤其对于治疗动物因饮酒而引起的急性溃疡具有很好的疗效。在实验室研究中，对照组选7只大鼠，经无水乙醇灌胃后，仅饮水即出现溃疡，溃疡面积平均为68mm²。另一组，7只大鼠经无水乙醇灌胃前2小时，服用一次具有鸽巢结构(图4B)的一种物质，未能阻止胃溃疡发生，溃疡面积平均为110mm²。但是，在另一组中(8只大鼠)，多次服用以上组合物(每天一次，连续三天)，可以预防溃疡发展。与此大不相同的是，具有蜂蜡微晶体结构的组合物可均匀地穿过胶质肌理，因此在另一动物组中，8只大鼠在无水乙醇灌胃2小时前仅服用了本组合物一次，就有效地防止了溃疡的发展。在这些大鼠中，平均溃疡面积约为15mm²，比在同等条件治疗下服用具蜂蜡鸽巢结构的物质所出现的溃疡面积小7倍。

这些结果表明，含有蜡和油均质化的本发明组合物特别有效地与粘膜在胃肠道内粘附，保护粘膜在饮酒后不会出现溃疡。相比之下，与酒精接触时，具有蜂蜡鸽巢结构、内包绕油滴的物质与胃粘膜的粘附能力较差，而且/或者速度太慢。

发明人不希望拘泥于理论，认为蜂蜡的微晶体比大颗粒或采用鸽巢结构的蜂蜡可能更容易与胃肠道中的粘液混合。在与粘液混合时，蜂蜡微晶体也可能诱导在粘膜上形成胶状的人造膜，从而保护粘膜有饮酒后不会发生溃疡。通过与粘膜表面紧密的粘附，这层人造膜可以提高微循环，扩张局部粘膜毛细血管，加快血液和淋巴的循环，促进结缔组织的有效代谢。而且，随着这层人造膜在胃里的逐渐腐蚀，包绕在胶体内的有效成份缓慢地释放到粘膜及其下层组织。在有效成分的传输中，这样的缓释有利于刺激粘膜和其它组织细胞的生长，从而进行修复和再生。

为了维持结构的完整性和化学稳定性，本组合物含有少量的水，优选的含量范围是重量的1％，低于0.1％更佳，低于0.01％则最佳。

除了提供本发明组合物与粘膜粘附的结构支持外，蜂蜡还具有许多有益的生物化学属性。长期以来，蜂蜡就被用作生产外用药的赋形剂。在中国传统医学中，蜂蜡具有解毒、生肌、定痛，治急心痛，下痢脓血，久泻不止，胎动下血，疮痈内攻，久溃不敛，水火烫伤。(《中国中药大词典》，上海科技出版社，1986，2581页)。

蜂蜡的成分可被分为4类，即脂类、游离酸类、游离醇类和烃类。蜂蜡还含有微量的芳香油和色素。在脂类里包括软脂酸蜂花酯、蜡酸蜂花酯和蜂花生油酸蜂花酯。在游离酸类中有蜡酸、廿四酸、褐煤酸、蜂花酸、叶虱酸、落花生油酸、新蜡酸。在游离醇类中有正廿八醇、蜂花醇。在烃类中有廿五烷、廿七烷、廿九烷卅一烷以及被作蜂花烯的石蜡。在蜂蜡中还发现了一种芳香性有色物质，名为虫蜡素。

发明人不希望拘泥于理论，认为蜂蜡的这些成分，一旦从本发明组合物形成的人造膜中释放到粘膜上，会对机体产生许多有益的影响。蜂蜡的这些成分还可对本发明组合物的有效成分(如甾醇化合物)产生增效作用，进一步促进机体的总体健康，治愈各种机体不适。例如，一些成分可以提高单核巨噬细胞系统的噬菌细胞能力，以及组织细胞的渗透性和机体代谢。蜂蜡中的一些成分还具有抗炎和抗溃疡作用，蜂蜡中的二十八烷乙醇可增强精力、能量和力量，提高肌肉力量，增加反射灵敏度，提高机体抵抗有害物质刺激的能力，加速性激素的分泌，抑制痉挛，提高肌肉和心肌功能，降低心脏收缩的压力以及增加基础代谢率。

本发明组合物还含有蜂胶适宜含量为重量的0.1％-30％，1％-20％更佳，5％-10％最佳。

蜂胶是粘稠胶状物，用来构建蜂箱。完整无缺的蜂胶含有多种微量成分，主要为树脂、蜂蜡、芳香油及花粉这些主要成份的均匀混合物，另外还有其他成分，包括黄酮、酚及羧酸类。天然蜂胶几乎不能溶于水，有怪味。蜂胶可从蜂箱中用有机溶剂如乙醇、乙醚及氯仿提取制得，蜂胶中含有能抗致病菌性微生物及抗原生质体的成分，并能增强人体免疫功能，促进组织再生并有抗氧化作用。

本组合物中的食用油起到溶剂的作用，可溶解有效成分，分散蜂蜡小颗粒或微晶体。配制本组合物时最好使用麻油。本发明人不希望拘泥于理论，认为麻油对身体有以下益处：(1)润肠通便；(2)抗炎、抗感染并促进组织修复；(3)直接保护胃粘膜；(4)通过与麻油中的油酸及亚油酸共同作用，加速胃粘液分泌，间接保护胃粘膜并抗溃疡；(5)麻油中含有芝麻酚和维生素E，它们有强抗氧化作用，可以消除自由基，保护生物膜的结构及功能，保护胃肠粘膜；(6)麻油中的芝麻素可促进正常细胞代谢；(7)提供修复胃肠粘膜所需的营养物质，如氨基酸、脂质及微量元素；(8)作为赋形剂，减少药物的刺激作用、胃排空以及食物对药物疗效的影响。

用于口服的本发明组合物的配制使用广为人知的可接受的药用载体，这样的载体可使药物可以制成片剂、丸剂、糖衣片、胶囊、乳剂、胶剂、糖浆、粘稠液、悬浮液等类似物，以供病人口服之用。

具体来说，本组合物较佳的剂型是胶囊。适用口服的胶囊，包括由明胶制所成的填充胶囊，以及由明胶和增塑剂，如甘油或山梨醇制成的软型密封胶囊。填充胶囊含有效成分和填充剂如乳糖、结合剂如淀粉以及/或润滑剂如滑石粉、硬脂酸镁，有时还含有稳定剂。本发明采用软胶囊形式则更佳。本发明组合物可溶解或悬浮于适当的液体中，如脂肪油或液体聚乙烯醇，另外还可添加稳定剂。所有供口服的配方都应含适合于这种用法的剂量。

用于口服的本组合物也可以与一种固体赋形剂混合，磨细，加工成颗粒混合物，再加入适当的辅助剂，制成片剂或糖衣片芯，合适的赋形剂包括填充剂和纤维素制剂，特别是前者，前者如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；后者如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯酮、琼脂或藻朊酸或其盐类，如藻朊酸钠。

糖衣芯需有适当的包衣，为此，可采用浓缩糖液，它也可含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯酮、聚羧乙烯胶、聚乙烯醇，以及/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或混合溶剂。还可在片剂或糖衣片的包衣中添加染料或色素，以辨认或特征化有效化合物剂量的不同组合。

本发明组合物还含有黄芩甙(baicalin)，适宜含量为重量的0.01％-5％，0.1％-2％更佳，0.1％-1％最佳。

不拘泥于理论，黄芩甙被认为对损伤或患病组织具有消炎作用，有助于创造一种低炎症的环境以利于器官再生，它模拟了胎儿在妊娠早期的无疤痕创伤愈合。黄芩甙也可以与细胞膜上的多糖如选择蛋白的受体结合，进一步促进细胞粘合。黄芩甙的其它益处包括：(1)抗炎作用；(2)抗过敏；(3)抗脂质过氧化作用，可能通过抑制脂肪过氧化物的生成消除自由基；(4)抑制血小板凝聚并加速血液循环；(5)抑制肠平滑肌痉挛并改善平滑肌的功能；(6)抗致病性微生物如细菌、真菌和病毒；(7)解毒作用，降低痉挛强度，减少死亡率。

用油、醇或其它有机溶剂提取黄芩(Radix Scutellariae)水溶液，可得黄芩甙，油的温度在100℃以上为宜，较佳的温度为120-200℃，最佳温度为160-180℃。最好是用黄芩根，植物选用唇形科(Labiatee Family)中的Scutellaria Viscidula Bege，Scutellariaamoena C.H.Wright，Scutellaria rehderiana Diels，Scutellaria ikonnikovii Juz，Scutellarialikiangensis Diels and Scutellaria hypericifolia Levl，一种或多种均可。参考中药大辞典，上海科技出版社1988，2017-2021页。

本发明组合物中还含有黄柏内酯(obacalactone)(亦称为柠檬苦素酸)，优选的含量范围为重量的0.01％-5％，0.1％-2％更佳，0.1％-1％为最佳。用油、醇或其它有机溶剂提取黄柏(Phellodendron amurense Rupr)，可得黄柏内酯，油的温度在100℃以上为宜，较佳的温度为120-200℃，最佳温度为160-180℃。也可用醇类如乙醇提取黄柏而得黄柏内酯。采用黄柏树皮为宜，植物选用Phellodendron chinense Schneid，Plellodendronchinense Scheid var.glabriusculum Schneid，Phellodendron chinense Schneid var.omeienseHuang，Phellodendron Schneid var.yunnanense Huang and Phellodendron chinense Schneidvar.falcutum Huang中的一种或多种。参考中药大辞典，上海科技出版社1988，2031-2035页。

本发明组合物中可含有黄小檗碱(obaberine)，优选的含量范围为重量的0.001％-0.05％，0.002％-0.004％更佳，0.003％-0.01％最佳。

在水溶液、油、醇或其它有机溶剂中提取黄芩、黄柏以及/或黄连(coptis chinensisFranch)，可得黄小檗碱。最好选用黄连根，植物选用毛茛科Coptis deltoidea C.Y.Chenget Hsiao，Coptis omeiensis(Chen)C.Y.Cheng，and Coptis teetoides C.Y.Cheng中的一种或多种。参考中药大辞典，上海科技出版社1988，2022-2030页。

本发明组合物还可含有小檗碱(berberine)，优选的含量范围是重量的0.001％-2％，0.002％-0.5％更佳，0.003％-0.1％最佳。

本发明组合物中也可含罂粟壳碱(narcotoline)，优选的含量范围是重量的0.001％-2％，0.002％-0.5％更佳，0.003％-0.1％最佳。

黄小檗碱、小檗碱和罂粟壳碱单独或进行组合后均有能抑制平滑肌收缩，对损伤组织有止痛作用。

本发明组合物中还可包含各种氨基酸，最好是全部18种天然氨基酸，它们为细胞生长提供了营养支持。这些氨基酸既可以是化学合成，也可以是天然界获得。例如，地龙是富含蛋白质和氨基酸，用油或醇提取地龙，可以得到天然氨基酸的全谱。本发明组合物还包含了核酸基质，如腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和尿嘧啶。

另一方面，本发明组合物提供了一些保护和修复粘膜的方法，其原理可能是促进再生性粘膜细胞的生长。使用这些方法，损伤的或功能有障碍的粘膜可以恢复功能及生理结构，从而提高机体吸收营养物质的能力，这样，又改善了机体的总体健康状况，增强机体免疫系统的功能以战胜疾病。

具体例如，本发明提供了一种预防宿主胃肠道中粘膜发生溃疡或受到刺激的方法，具体做法是宿主口服一种含食用油与食用蜡、甾醇化合物均匀混合的组合物，食用蜡的含量为0.5％-50％，甾醇化合物的含量至少是0.1％。

根据这一具体范例，作为预防，在食用酒类、辛辣食物或其它对胃有刺激的食物以前服用本组合物，或者也可以在食用以后服用。

再具体例如，本发明提供了一种治疗宿主胃肠道紊乱的方法，具体做法是让患有胃肠道紊乱疾病的宿主口服含有食用油、食用蜡和甾醇化合物均匀混合的药物，食用蜡的含量为0.5％-50％，甾醇化合物的含量至少是0.1％。

根据这一具体范例，宿主最好是人类。本组合物可作为在医生处方下或无处方的药物、营养品或保健食品，剂量根据宿主病情严重程度而有所不同。本组合物每天宜服用0.5-10克，较佳剂量是每天2-8克，最佳剂量为每天3-6克。例如，如果本组合物为0.5克软胶囊包装，可服用1-10个胶囊，每天2次。

胃肠道紊乱的例子包括，但不限于胃肠疾病，如急性胃炎、慢性表面性胃炎、萎缩性胃炎、窦性胃炎、老年性胃炎、胆汁回流胃炎、食道炎、胃十二指肠溃疡、消化不良、胃神经炎、便秘以及各种随之而发生的不适，如胃酸过多、胃酸过少、胃肠气胀、饭后胃肠不适，以及服用酸性药物如水杨酸盐(即阿斯匹林)引起的胃炎、饮酒或禁食引起的胃不适。

再具体例如，本发明提供一种治疗胃肠道癌的方法，具体做法是给患胃肠癌的病人口服含有食用油、食用蜡和甾醇化合物均匀混合的药物，食用蜡的含量为0.5％-50％，甾醇化合物的含量至少是0.1％。

胃肠道癌包括上部或下部胃肠癌，上部胃肠癌包括，但不限于(1)食道癌；(2)胃癌；(3)胰腺癌；(4)肝癌；(5)胆管癌。下部胃肠癌包括，但不限于大肠癌，如结肠直肠癌、原发性淋巴瘤、黑素瘤及大肠肉瘤。

本发明组合物也可采用缓释系统传输药物成分，如有治疗药物的固态疏水性高分子半渗透基质。当前已建立了各种类型的缓释材料，且在技术上已成熟，为人们熟知。缓释胶囊可根据其化学性质，在数周乃至超过100天的期限内逐渐释放出本发明组合物成分。

4.口服药物的传输载体

本组合物由均匀分布的食用蜡(如蜂蜡)与食用油(如麻油)构成，根据其独特的物理和生化特性，为口服使用提供了一种适宜的药物传输载体。本药物载体的组成包括：食用油与食用蜡均匀混合，蜂蜡含量按重量计算，百分比为0.5-50％。在室温下，食用蜡形成微晶体，均匀分布在食用油中，微晶体的适宜长度在0.1-100μm之间，尤以5-70μm为宜，最佳长度为10-50μm。微晶体的形态随着含量和温度的变化而变化，在室温下，微晶体呈单一的针状晶体，以及/或几个晶体彼此聚集形成微晶复合体。

本组合物还含有一种甾醇化合物，其含量按重量计算，0.1％-20％为宜，1％-10％更佳，2％-6％最佳。

分布在麻油中的蜂蜡微晶体具有极强的与粘膜粘附的能力，使溶解于油中或陷于微晶体中的有效成分可以持续缓慢地释放，进入粘膜组织和其它下层组织。而且，由于蜂蜡和麻油有很强的抗酸和抗氧化能力，可以保护本组合物中的有效成分，免受胃中酸性及氧化性环境的分解，这些特性不仅对提高生物利用度是很有利的，而且还可以提高有效成分的治疗指数。

许多药物都可以用上述基质配成，特别是那些适合于口服的药物。但是，由于缺乏生物利用度，以其它物质组成的、被认为不适于口服的药物，也可以考虑与本发明的药物载体组合，如果这种组合可以提高药物的生物利用度。

这些药物按照分类，包括：(1)胃肠用药(2)抗生素(3)抗病毒药物(4)抗真菌药物(5)抗肿瘤药物(6)止痛药(7)镇静药(8)麻醉拮抗剂(9)抗抑郁剂(10)抗组织胺药(11)抗偏头痛药(12)心血管药(13)钙通道阻断剂(14)食欲抑制剂(15)避孕药(16)皮质甾醇(17)局部麻醉药(18)利尿药(19)降压药(20)甾醇类(21)前列腺素类(22)消炎药(23)抗血栓形成药(24)强心甙(25)抗帕金森氏病药(26)化学依赖性药物(27)酸性药物(28)肽类。

胃肠用药的实例包括，但不限于，组织胺H₂受体拮抗剂，如尼扎替丁、法莫替丁、西咪替丁、雷尼替丁、泻药如磺琥辛酯钠、bisacodyle，以及止呕吐药，如，敏克静、灭吐灵、氟哌利多、氟哌丁苯、氟哌啶醇和普鲁米近。

止痛药的实例包括，但不限于丁丙诺啡、可待因、芬太尼、吗啡和氢吗啡酮。

消炎药的实例包括，但不限于布洛芬、消炎痛、萘普生、二氯芬酸、托芬那酸和吡罗昔康。

镇静药的实例包括，但不限于安定、droperiodol，氟斯必灵、氟哌啶醇和氯羟去甲安定。

强心甙的实例包括，但不限于地高辛和毒毛花甙G。

麻醉拮抗剂的实例包括，但不限于纳洛酮和烯丙吗啡。

抗帕金森氏病药物的实例包括，但不限于溴隐亭、双环哌丙醇，苯海索和苯扎托品。

抗抑郁药物的实例包括，但不限于丙咪嗪、去甲阿米替林以及pritiptylene。

抗肿瘤药物的实例包括，但不限于博来霉素、环孢菌素A、氟二氧嘧啶、巯(基)嘌呤、氨甲叶酸、喜树碱、紫杉醇、阿霉素和丝裂霉素。

抗病毒药物的实例包括，但不限于碘苷、阿昔洛韦、干扰素、迭氮胸腺嘧啶核苷AZT以及阿糖腺苷。

抗生素药物的实例包括，但不限于氯林可霉素、红霉素、夫西地酸、庆大霉素以及tetracyclin。

抗真菌药的实例包括，但不限于双氯苯咪唑、酮康唑、甲硝唑、克霉唑、两性霉素B以及制霉菌素。

食欲抑制药的实例包括，但不限于氟苯丙胺、马吲哚和芬特明。

抗组织胺药的实例包括，但不限于，扑尔敏、特非那定和苯丙烯啶。

抗偏头痛药的实例包括，但不限于双氢麦角胺、麦角胺以及苯噻啶。

心血管药物的实例包括，但不限于利心平、硫氮卓酮、硝酸甘油、消心痛、吗多明、异搏定以及类似药物。

钙通道阻断剂的实例包括，但不限于异搏定、利心平、硫氮卓酮以及nicardipine。

甾醇类药物的实例包括，但不限于雌二醇、雌酮、雌三醇、聚雌二醇、polyestriol，己二烯雌酚、己烯雌酚、二氢麦角甾醇、环丙[氯地]孕酮、达那唑、睾酮、黄体酮、炔诺酮、levonorgestrol，炔诺醇、肟炔诺酮、gestanin，3-地索高诺酮、地美孕酮、丙甲雄酚、睾酮、螺内酯及其酯化合物。

抗血栓形成药物的实例包括，但不限于肝磷脂和苄丙酮香豆素。

利尿药的实例包括，但不限于双氢克尿塞、氟脑嗪和米诺地尔。

抗高血压药物的实例包括，但不限于萘心安、美多心安、可乐定以及吲哚洛尔。

化学依赖药物的实例包括，但不限于尼古丁和美沙酮。

局部麻醉药的实例包括，但不限于利多卡因、丙胺卡因以及苯坐卡因。

皮质甾柱药物的实例包括，但不限于氯地米松、倍他米松、氯倍他索、丙缩强羟龙、去氧米松、地塞米松、二氢可龙、二氟美松、氟轻松、氟轻松醋酸酯、氢化可的松、甲基强的松龙、曲安奈德、曲安奈德以及哈西奈德。

酸性药物的实例包括，但不限于水杨酸盐如乙酰水杨酸(阿司匹林)。

肽类的实例包括，但不限于生长激素释放因子，生长因子，表面生长因子(EGF)，神经生长因子(NGF)，TGF，PDGF，胰岛素生长因子(IGF)，纤维细胞生长因子(αFGF，βFGF，等)及其类似的化合物，生长激素抑制素，降血钙素，胰岛素，抗利尿激素，干扰素，IL-2，尿激酶，serratiopeptidase，超氧化物歧化酶(SOD)、tryrotropin释放激素(TRH)，黄体化激素释放激素(LH-RH)，促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)，生长激素释放激素(GHRH)，脑下垂体后叶荷尔蒙，(促)红细胞生成素(EPO)，and colony刺激在因子(CSF)。

根据本发明组合物中加入的其它有效成分的特殊实例包括唑类衍生物，如咪唑和mazoles及其衍生物；硝基化合物，如戊基硝酸盐，硝化甘油硝酸盐和硝酸异山梨醇；胺类化合物，如pilocaine，oxyabutyninchloride，利多卡因，苯坐卡因，对氨基苯(甲)酸乙酯，烟碱，氯屈米，特非那定、苯丙烯啶、萘心安、美多心安及其盐类；昔康衍化物如康吡氧噻嗪；黏多糖如硫粘多糖酶；opoid compounds如吗啡和吗啡类似药，如丁丙诺啡、二氢羟吗啡酮、氢吗啡酮、羟甲左吗南、芬太奴和芬太尼衍生物和类似物；前列腺素如PGA，PGB，PGE，或PGF系列的成分，如米索前列醇或enaprostil；苯甲酰胺如灭吐灵，东莨菪碱；黄嘌呤，如咖啡因、茶碱；儿茶酚胺，如麻黄素、舒喘宁、特布他林；dihydropyridine如利心平；噻嗪化物，如氢氯噻嗪，氟桂利嗪；a sydnonimine如吗多明；硫酸化多聚糖，如肝磷脂。

实施例1

下面是本发明组合物(以下称为“GI胶囊”)具体制备实施例。

GI胶囊的生产过程

GI胶囊的生产过程见图6工艺简图。首先，按工业标准，净选生产GI胶囊所需的原材料，将芝麻油过滤后注入储油罐中，清洗黄芩(含flavonoids)根部，切成小段，粉碎、过筛，放入储备桶中备用。用水煮法精制蜂蜡。

接着，将精制的麻油和黄芩(100kg∶5kg)放入反应罐，加热反应罐，当温度升到120℃时，停止加热，保温50分钟，同时充分搅拌，过滤，去除药渣，留取提取油液，即制成药油I。

第三步，将药油I压入另一反应罐，加热，当温度升至85℃时加入清制后的蜂蜡，按比例称取药油I 93kg：蜂蜡7kg，充分搅拌，待温度升到120℃，停止加热，连续搅拌，保温20分钟，即制成药油II。

最后，用胶体压榨机将药油II进行研磨，压榨机的齿距为0.2-0.8μm，输出速度为15Kg/15min。或者，也可用均质机在40±2℃条件下，以每分钟6000-10000转速的速度均质15-20分钟。

在100rpm条件下搅拌均质物，抽真空至0.09MP以下，降温至40±2℃时，保温50分钟。等温度降到20℃时，真空度达到0.6～0.8MP时，连续保持20分钟，胶囊内容物即制作完成。

然后，根据规范操作，将胶囊内容物压入由明胶和甘油制成的软较囊中。简单地说，先将明胶加入制胶罐中，同时加入防腐剂，浸泡约12小时。加入足量的水、甘油和防腐剂等，搅拌，加热，温度控制在65℃。待明胶完全溶解后，连续搅拌、抽真空及保温2小时，再降温到32℃。用软胶囊机将GI胶囊内容物(如500mg/粒)压入由上述所说的由明胶和甘油制成的胶囊壳内。胶囊呈椭圆形，软胶囊的厚度为0.7-0.8mm。

实施例2GI胶囊中功效成份的含量

GI胶囊中功效成份包括总黄酮、β-谷甾醇、亚油酸和油酸，这些成份的含量按照气相色谱法测定(中华人民共和国药典2000版二部)。表1所列为100g GI胶囊内容物中各成份的含量范围。

              表1

成份	每100g含量
		天然维生素E	15mg～50mg
总黄酮	20mg～60mg
		β-谷甾醇	0.20g～1.0g
亚油酸	35g～55g
		油酸	25g～45g

实施例3GI胶囊内容物的毒理学研究

1)急性毒理实验

GI胶囊内容物经口灌胃分别给Wistar种大鼠(体重180-200g)和昆明种小鼠(体重18-20g)，剂量见表2和表3，灌胃前停食16小时。在实验期间所有动物活动均正常，毛色光泽度良好，未发现任何症状。两组动物的实验结果分别见表2和3。如表2和表3所示，动物口服GI胶囊内容物后，未引起实物动物的死亡，即便剂量高达21.5g/Kg。因此，胶囊内容物以急性毒性分级，均属无毒性级。因此，受试动物的半数致死剂量(LD50)大于21.5g/Kg。

                 表2                                                                  表3

                Wistar鼠                                                          昆明种小鼠

剂量	雄性		雌性
					动物数	死亡数	动物数	死亡数
	21.5g/kg10.0g/kg4.64g/kg2.15g/kg	5555	0000	5555					0000

剂量	雄性		雌性
					动物数	死亡数	动物数	死亡数
	21.5g/kg10.0g/kg4.64g/kg2.15g/kg	5555	0000	5555					0000

2)微核试验

昆明种小鼠，体重24-28g，随机分为5组，每组动物10只，雌雄各半。剂量组为按人群每日推荐量0.083g/Kg体重的100、50和10倍3个剂量组，即8.3g/Kg、4.15g/Kg和0.83g/Kg。另设阳性对照组(环磷酰胺35mg/kg)及阴性对照组(正常饮食)共5组。所有动物连续给予受试物二天(间隔24小时)，于末次给药后6小时，动物颈椎脱臼处死，取胸骨骨髓，按常规制片、染色、镜检。每只动物观察1000个PCE，记录含微核PCE数，计算微核率，见表4。

                                                表4

组别	动物数雄鼠	观察PCE数	含微核PCE数	微核率(‰)	动物数雌鼠	观察PCE数	含微核PCE数	微核率(‰)
									8.30g/kg4.20g/kg0.83g/kgCP 35mg/kg阴性对照组	55555	50005000500050005000	3551064	0.6±0.551.0±0.711.0±1.2221.2±2.280.8±0.45	55555	50005000500050005000	3441033	0.6±0.550.8±0.450.8±1.1020.6±2.410.6±0.55

如表4所示，各剂量组与阴性对照组相比，无显著性差异(P＞0.05)。而阳性对照组与阴性对照相比有非常显著的差异(P＜0.01)。试验结果表明在本实验剂量范围内，GI胶囊内容物不诱发微核率的增加。

3)精子畸变试验

昆明种小鼠，体重24-28g，随机分为5组，每组动物10只。剂量组为按人群每日推荐量0.083g/Kg体重的100、50和10倍3个剂量组，即8.3g/Kg、4.15g/Kg和0.83g/Kg。另设阳性对照组(环磷酰胺35mg/kg，CP组)及阴性对照组(正常饮食)共5组。所有动物连续给予受试物5天，于第一次给药后35天处死，取双侧附睾按常规制片、染色、镜检。每只动物观察1000个精子，记录精子畸变数，计算畸变率，见表5。

                                      表5

组别	动物数(只)	精子数量	精子畸变数	畸变率(％)
					8.30g/kg4.20g/kg0.83g/kgCP 35mg/kg阴性对照组	1010101010	1000010000100001000010000	1381361322080106	1.38±0.131.38±0.171.32±0.2220.80±0.981.06±0.53

如表5所示，各剂量组与阴性对照组相比，精子畸变率无显著性差异(P＞0.05)。而阳性对照组和阴性对照组差异显著，环磷酰胺治疗组的精子畸变率远高于阴性对照组。试验结果表明在本实验剂量范围内，GI胶囊内容物不诱发精子畸变。

4)Ames试验

为试验GI胶囊内容物的诱导突变作用，用四种突变株菌进行Ames试验：A96a，TA98移码型突变株，TA100和TA102碱基置换型突变株。Ames(1983)MutationResearch 113：173-215。四株的五个遗传特性经测定都符合其规定标准。GI胶囊内容物的实验浓度选定为五个测试浓度：5mg/皿，2.5mg/皿，1.0mg/皿，0.5mg/皿，0.1mg/皿。对照组使用PBS。阳性对照为2-AF(2-氨基芴)100μg/皿，MMS(甲基甲烷磺酸酯)2μg/皿，fluorenone0.2μg/皿，2-AA12μg/皿。表6为受试物、阳性对照组和阴性对照组的突变资料。

                                                                    表6

受试物mg/皿	TA97a		TA98		TA100		TA102
									+S9	-S9	+S9	-S9	+S9	-S9	+S9	-S9
	GI胶囊	第一次
5.02.51.00.50.1										136.33±16.50133.67±33.00139.00±14.11112.00±19.97132.00±6.24	111.33±38.07117.67±11.93129.00±26.46128.67±20.40124.67±6.81	32.00±8.8925.33±4.9327.33±3.0626.33±2.0828.67±2.52	26.67±2.5224.33±3.2124.67±3.2125.33±4.5126.00±2.65	121.00±7.94140.00±17.35139.33±21.20135.67±9.07143.33±6.51	126.00±19.05147.67±19.09141.00±23.58158.33±18.23139.67±16.56	319.33±13.32350.67±23.46323.00±26.15349.00±32.91339.00±16.09	247.33±10.02261.67±67.17265.00±41.62278.33±31.56268.33±18.56
	His-(PBS+0.1ml DMSO)
										117.00±9.42	109.50±8.96	27.00±4.96	24.67±2.89	125.25±21.33	136.75±23.67	351.50±30.92	260.75±22.59

受试物mg/皿	TA97a		TA98		TA100		TA102
									+S9	-S9	+S9	-S9	+S9	-S9	+S9	-S9
	GI胶囊	第二次
5.02.51.00.50.1										135.67±5.13143.67±13.58136.67±13.01151.33±8.08138.67±11.06	140.00±8.19140.33±10.26130.00±12.12132.00±6.24126.33±4.51	26.33±3.5131.00±2.6529.33±6.1128.33±5.0330.33±3.06	27.67±1.5329.33±2.0827.33±2.0828.00±8.6126.67±2.52	105.33±11.15116.00±11.53121.00±7.55122.67±13.05124.00±5.57	113.33±17.79125.00±7.21122.33±3.06124.33±7.37117.33±6.66	317.33±21.13311.00±17.06326.00±18.19331.67±18.56322.33±12.50	230.67±43.84251.67±18.01243.00±18.11248.00±13.00252.00±10.15
	His-(PBS+0.1ml DMSO)
										141.67±14.57	134.33±13.05	31.00±3.61	29.67±1.53	126.33±3.51	123.00±4.58	320.00±19.16	252.67±6.51

对照组/皿
									2-AF10ug芴酮0.2ug2-AF10ugMMS2u12-AA12ug	1596.00±33.94	3158.00±398.81	3208.00±362.04	2388.00±220.62	1345.00±111.42	1460.00±141.42	1411.00±315.37	2960.00±486.49

如表6，在代谢活化+S9或无代谢活化-S9系统的条件下，GI胶囊内容物对四种突变株没有明显的诱导突变作用。

实施例4GI胶囊内容物的润肠通便作用

GI胶囊内容物的润肠通便作用实验用小鼠模型进行。选健康的昆明种小鼠，随机分为五组，每组各20只。设三个剂量组，以推荐日摄入量83.3mg/kg体重为低剂量；10倍摄入量833mg/kg体重为中剂量；20倍摄入量1666mg/kg体重为高剂量。同时设一阴性对照组20只小鼠，正常饮食；和一阳性对照组20只小鼠，按50mg/kg体重喂以复方地酚诺酯。

以蒸馏水为溶剂将受试物配成所需浓度，按0.1m1/10g BW(体重)经口灌胃，每天一次，连续十四天，在此期间小鼠正常饮食。小鼠给受试物末日，隔夜禁食24小时，但不限水。以受试物对三个剂量组动物经口灌胃一次。20分钟后，以复方地酚诺酯(50mg/kg)按0.1ml/10g体重对除阴性对照组外全体动物经口灌胃。十分钟后，以碳素墨水(活性炭5％，阿拉伯胶10％)按0.ml/10g体重对各组动物经口灌胃，随即各组动物一分为二，每组10只，观察24小时排便情况。另外每组10只动物20分钟后处死，剖腹测量小肠全长及炭末前沿与幽门的距离，计算碳素推进率。

表7列出了上述作法对五组小鼠体重的影响。由表7可知，与对照组相比，在剂量组范围内，GI胶囊内容物对小鼠的体重没有造成异常变化。

                                            表7

组别(mg/kg)	动物数(只)	体重
					第0天	第7天	第14天
		阴性对照组低剂量(83.3)中剂量(833)高剂量(1666)阳性对照	2020202020	19.6±1.219.5±1.219.6±1.219.1±1.119.5±1.2				25.8±0.925.9±1.025.7±0.925.3±1.225.3±0.9	29.7±1.329.5±1.528.6±1.129.1±1.429.2±1.4

表8列出了上述作法对五组小鼠排便情况的影响。由表8可知，三个剂量组的首次排便时间和总排便量与阴性对照组相似。而阳性对照组的小鼠经复方地酚诺酯诱发首次排便时间长和总排便量小，表明GI胶事内容物具有对便秘小鼠有润肠通便作用。

                                           表8

组别(mg/kg)	动物数(只)	体重
					首次排便时间(分)	粪便粒数(颗)	总排便量(克)
		阴性对照组低剂量(83.3)中剂量(833)高剂量(1666)阳性对照	1010101010	95.9±34.1*122.8±41.2*99.9±47.2*106.2±27.0*230.6±56.0				36.9±4.6*37.1±6.7*40.5±6.0*34.0±5.4*16.4±3.6	2.8±0.7*2.9±0.6*2.7±0.4*2.9±0.4*1.0±0.2

^*与阳性对照组相比P＜0.05

表9列出了五组动物小鼠的碳素推进率。由表9可知，三个剂量组碳素率与阴性对照组相似，而阳性对照组的推进率低得多。以上结果证实了GI胶囊内容物对复方地酚诺酯引起的便秘有润肠通便的作用，因此对患便秘的鼠有润肠通便作用。

                          表9

组别(mg/kg)	动物数量(只)	碳素推进率(％)
			阴性对照组低剂量(83.3)中剂量(833)高剂量(1666)阳性对照组	1010101010	65.1±13.062.1±4.5*60.8±9.7*62.1±7.7*33.2±10.5

^*与阳性对照组相比P＜0.05

实施例5 GI胶囊内容物对胃肠道粘膜的保护作用

为了了解GI胶囊内容物在因无水乙醇致大鼠胃粘膜损伤方面的保护作用，我们进行了以下试验。选健康Wistar种雄性大鼠，体重60-100g，随机分成五组，每组10只。设三个剂量组：417mg/kg为低剂量组，834mg/kg为中剂量组以及1667mg/kg为高剂量组，依次是人体日推荐剂量的5倍、10倍和20倍。另设阴性对照组和阳性对照组，每组各10只大鼠。

以蒸馏水为溶剂将受试物配成所需浓度，按0.1ml/10g BW(体重)经口灌胃，每天一次，连续三十天。试验结束后，全体动物禁食48小时，不限水，对除阴性对照组外全体动物经口灌胃无水乙醇(1ml/只)。一小时后处死动物，解剖取胃，1％甲醛因定，观察胃粘膜损伤程度，计算溃疡指数，条索状损伤的长充大于1mm测其长度，每mm计1分，宽度大于1mm计分加倍，积分总数为溃疡指数。

表10列出了五组大鼠的溃疡指数。由表10可知，服用GI胶囊内容物的大鼠的溃决指数明显低于阳性对照组，结果说明，GI胶囊内容物对无水乙醇所致损伤的胃肠粘膜有保护作用。

                   表10

组别	动物数(只)	溃疡指数
			阴性对照低剂量中剂量高剂量阳性对照	1010101010	3.7±1.6*19.1±6.0*18.4±6.6*17.4±3.7*65.1±20.3

^*与阳性对照相比P＜0.05

实施例6胚胎小鼠体外肠组织植块体外生长

在这个实施例中，设计了体外实验，目的是表明本发明组合物对(粘膜)细胞和(肠)组织器官特异性生长具有独特的促进作用。在实验中，从胚胎小鼠身上取小肠粘膜，并在体外进行培养。组织培养分为两组：对照组在正常的组织培养基(MEM)中培养，治疗组中的培养基除了MEM培养基外，还添加了本发明组合物。

在体外实验中，使用了本发明组合物的一个具体实例。该组合物包括7％蜂蜡、约1％的甾醇，以上两者与干黄芩(2％w/w)、黄柏(2％w/w)、黄连(2％w/w)、罂粟壳(2％w/w)和地龙(2％w/w)的芝麻油提取物进行均质化。

取一只孕16日龄的昆明种雌性小白鼠，处死后，立即取出小肠粘膜(长度约2cm)，剪成面积约1mm×1mm的植块，将植块置于12孔培养板上，加入MEM培养液，遵循Donaldson and Kapadia在1980年提出的“胃粘膜的器官培养：优势和局限性”的方案进行培养(每一孔2.5ml培养液，每一孔5个粘膜植块)。细胞生物学的方法：学院出版社，21B：349。在治疗组中，加入3克本发明组合物，在对照组加入3ml MEM，每4-5天更新两组的生长培养基。连续观察97天的培养情况，记录显微镜下的表现。

图7A-H展示了在24、30、38、42、50、85、90和97天小鼠肠粘膜在本发明组合物中或非本发明组合物中培养的体外实验结果。左侧图片为对照组情况，右侧为治疗组情况。在培养的前7天，对照组和治疗组的粘膜保持完整。从第8天开始，两组的粘膜开始分解成极小的组织片，肉眼几乎看不见。显微镜观察发现在两组均出现了单个细胞和细胞的克隆。但是，从第18天起，对照组的细胞逐渐变暗、收缩以至死亡。见左侧图7A-H。

相反，治疗组的细胞仍保持强劲的生长，显示了成活细胞的典型形态。如右侧图7A所示，在培养的第24天，出现了大量的单个肠细胞的生长，但没有出现克隆。但是，第30天时，出现了多重克隆，细胞的数量随着培养时间的推进而增加，见右侧图7B。更有意思和令人惊奇的是，到了第38天，观察到在培养中形成了一片相对完整的肠粘膜。粘膜上的细胞彼此粘附，类似于体内的肠粘膜的粘附。随着培养时间的推移，粘膜片的数量越来越多，在整个培养中散开，见右侧图7C-E。在实验的最后，即97天时，小片粘膜互相粘附，形成一大片粘膜。与此形成强烈对比的是，对照组的所有细胞早已死亡，至少是在培养开始的24天内。

这些如果表明，本发明组合物不但促进了肠粘膜细胞的生长，而且推进了细胞与同类组织的粘附，在培养中形成粘膜。对照组和治疗组的强烈对比表明，本发明组合物在刺激细胞生长和组织型粘附方面有独特的作用。在培养中，出现不断的细胞生长和形成粘膜组织还表明，再生性干细胞可能被激活，从而产生大量的细胞，支持了粘膜细胞的生长和分化，最终在体外形成粘膜。这与本发明组合物对动物粘膜细胞的作用效果也是一致的。

实施例7胚胎小鼠体外胃组织植块体外生长

在这个实施例中，设计了体外实验，目的是表明本发明组合物对粘膜细胞和胃组织器官型生长具有独特的促进作用。在实验中，从胚胎小鼠身上取出胃组织，在体外进行培养。组织培养分为两组：对照组在正常的组织培养基(全部用MEM)中培养，治疗组中的培养基除了MEM培养基外，还添加了本发明组合物。

在体外实验中，使用了本发明组合物的一个具体实例，物质组成包括7％蜂蜡、约1％的甾醇、约0.5％黄柏内酯、约0.3％黄芩甙和约0.5％小檗碱，以上成分在芝麻油进行混合。

取一只孕16日龄的昆明种雌性小白鼠，处死后，立即取出整个胃组织，剪成面积约1mm×1mm的植块，将植块置于12孔培养板上，加入MEM培养液，遵循Donaldsonand Kapadia在1980年提出的“胃粘膜的器官培养：优势和局限性”的方案进行培养(每一孔2.5ml培养液，每一孔5个粘膜植块)。细胞生物学的方法：学院出版社，21B：349。在治疗组中，加入3克本发明组合物，在对照组加入3ml MEM，每4-5天更新两组的生长培养基。连续观察90天的培养情况，记录显微镜下的表现。

图8A-H展示了在24、30、38、42、50、70、85和90天小鼠胃粘膜在本发明组合物中或非本发明组合物中培养的体外实验结果。左侧图片为对照组情况，右侧为治疗组情况。在培养的前7天，对照组和治疗组的胃组织保持完整。从第8天开始，两组的胃组织开始分解成极小的组织片，肉眼几乎看不见。显微镜观察发现在两组均出现了单个细胞和细胞的克隆。但是，从第18天起，对照组的细胞逐渐变暗、收缩以至死亡。见左侧图8A-H。

相反，治疗组的细胞仍保持强劲的生长，显示了成活细胞的典型形态。如右侧图8A所示，在培养的第24天，出现了胃细胞生长的克隆，克隆继续进行，内中的细胞显示了强劲的生命力，见右侧图8B-C。在实验的最后，即90天时，克隆的生长仍保持强劲势头，胃组织在培养中仍不断扩张，如图8D-H所示。相比之下，对照组的所有细胞早已死亡，至少是在培养开始的24天内。

与上述的肠粘膜植块的培养中所观察到的情况一致，本发明组合物也能促进胃细胞的生长，通过体外组织型的细胞与细胞的粘附形成胃组织。培养过程中，细胞的不断生长和胃组织的形成表明，再生干细胞，可能是上皮干细胞可能被激活，从而产生大量的细胞，支持了胃细胞的生长和分化，最终在体外形成胃组织。这与本发明组合物对动物胃细胞的作用效果也是一致的。

Claims (12)

1、一种药物载体，其特征在于该药物载体由均匀混合的食用油与蜂蜡组成，按药物载体总重量计算，蜂蜡含量为0.5-50％，蜂蜡形成微晶体，均匀分布在食用油中，微晶体的长度在0.1-100μm之间。

2、根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于微晶体的长度为5-70μm。

3、根据权利要求1所述的药物载体，其特征在于微晶体的长度为10-50μm。

4、根据权利要求1-3中任何一项权利要求所述的药物载体，其特征在于该微晶体呈单一的针状晶体，或者几个晶体彼此聚集形成微晶复合体。

5、根据权利要求1-3中任何一项权利要求所述的药物载体，其特征在于所述的食用油是芝麻油。

6、根据权利要求1-3中任何一项权利要求所述的药物载体，其特征在于所述的载体用于口服剂型。

7、一种如权利要求1所述的药物载体的生产方法，其特征在于：包括：

在高于蜂蜡熔点的温度下加热食用蜡，

在高于食用油的熔点的温度下加热食用油，

在按药物载体总重量计算，蜂蜡含量为0.5-50％范围内混合熔化蜂蜡和食用油，使所述的蜂蜡和食用油均匀混合，

在均质器中均质均匀混合后的蜂蜡和食用油的混合物至形成蜂蜡的微晶片。

8、根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述的均质器是胶体压榨机。

9、根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述的胶体压榨机的齿距为0.2-0.8微米。

10.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于：所述的均质器均质的速度是6000-10000rmp。

11.一种哺乳动物肠组织再生调节剂，其特征在于按照该再生调节剂总重量计，包括，如权利要求1所述的药物载体，其中蜂蜡为3-15％，还进一步包括0.1-3％的甾醇，1-15％干黄芩、1-15％黄柏、1-15％黄连、1-15％罂粟壳和1-15％地龙的芝麻油提取物。

12.一种哺乳动物胃组织再生调节剂，其特征在于按照该再生调节剂总重量计，包括，如权利要求1所述的药物载体，其中蜂蜡为7％，还进一步包括1％的甾醇、0.5％黄柏内酯、0.3％黄芩甙和0.5％小檗碱。

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