CN1905794A

CN1905794A - 包含1－n－芳基吡唑衍生物和甲脒的局部制剂

Info

Publication number: CN1905794A
Application number: CNA2004800407525A
Authority: CN
Inventors: A·伯卡; L·G·克莱默; M·D·索尔
Original assignee: Merial Ltd
Current assignee: Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc
Priority date: 2003-12-17
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2007-01-31
Anticipated expiration: 2024-12-17
Also published as: US9066515B2; AU2011202218B2; KR101187235B1; JP2007517782A; EP1694123B1; KR20060131807A; CA2550256C; AP2006003661A0; EP1694123A4; US20090192207A1; NO336284B1; US20130023490A1; IL176360A; CO5700671A2; BRPI0417209B1; AU2004299120B2; NO20063234L; RU2361401C2; JP4926719B2; BRPI0417209A

Abstract

本发明特别提供了包含至少一种1－N－芳基吡唑衍生物和诸如阿米曲士的甲脒的新的局部制剂，和治疗、控制或预防哺乳动物或禽类寄生物感染的方法。本发明制剂包括点滴剂、浇泼剂或喷雾剂，可进一步包括杀外寄生物药，例如IGR化合物、除虫菌素或米尔倍霉素衍生物或拟除虫菊酯杀虫剂，和/或驱肠虫药，例如苯并咪唑或咪唑并噻唑。本发明制剂以较快的控制速率提供了较长持续时间的寄生物控制。本发明制剂从第一次应用开始持续有效3个月。而且，本发明制剂预防蜱附着于动物，从而为与蜱有关的疾病提供了保护。可被本发明控制、治疗或预防的外寄生物包括蜱、跳蚤、螨、兽疥癣、虱、蚊子、苍蝇和牛蛴螬。

Description

包含1-N-芳基吡唑衍生物和甲脒的局部制剂

相关申请

本申请请求享有2003年12月17日提交的美国临时申请第60/530,525号和2004年2月20日提交的美国实用申请第10/783,459号的优先权，连同其中引用的每篇文献一起引入本文作为参考。也参考2003年2月26日提交的标题为“预防节肢动物传播和蚊传播疾病的1-N-芳基吡唑衍生物”的美国申请第10/374,627号。该申请和其中引用的所有申请和在先出版物(包括在正文中或在审查过程中引用的文献)和本文引用的所有文献(“申请引用的文献”)和在申请引用的文献中引用或作为参考的所有文献都特此清楚地引入作为参考。

发明领域

本发明特别提供了包含至少一种1-N-芳基吡唑衍生物和至少一种诸如阿米曲士的甲脒的新的局部制剂，和通过给所述哺乳动物和禽类局部应用本发明的制剂治疗哺乳动物和禽类寄生物感染的方法。本发明的制剂对诸如跳蚤和蜱的外寄生物显示有活性，它比仅包含1-N-芳基吡唑衍生物例如氟虫腈(fipronil)的制剂要好得多，由此显示出协同作用。该结果甚至更令人惊讶于如下既定事实：阿米曲士在本领域不被公认为跳蚤产品。

发明背景

寄生物病可由内寄生物(endoparasites)或外寄生物(ectoparasites)引起。当用于本文中时，内寄生物指的是生活在宿主体内的那些寄生物，或者在器官内(例如胃、肺、心脏、肠等)，或者只是在皮肤下。外寄生物是生活在宿主外表面但仍然从宿主吸取营养的那些寄生物。内寄生物病可根据参与感染的寄生物的种类进一步细分。例如，通常称作蠕虫病的内寄生物病是由于宿主被称作蠕虫的寄生性蠕虫所感染。蠕虫病是全世界流行和严重的经济问题，包括驯养动物例如猪、羊、马、牛、山羊、狗、猫和家禽的感染。由被称作线虫的一类蠕虫引起的很多这些感染引起了世界范围内很多种动物的疾病。这些疾病经常是严重的，可以导致感染动物的死亡。感染上述动物的最普通的线虫属包括但不限于血矛线虫属、毛圆线虫属、胃线虫属、细颈线虫属、古柏线虫属、蛔虫、仰口线虫属、结节线虫属、夏氏线虫属、鞭虫属、圆线虫属、毛线线虫属、网尾线虫属、毛细线虫属、异刺线虫属、弓蛔虫属、鸡蛔虫属、尖尾线虫属、钩口线虫属、钩虫属、弓蛔线虫属和副蛔虫属。很多寄生物是种类特异的(只感染一种宿主)，大多数在动物体内也有优选的感染部位。因此，血矛线虫属和胃线虫属主要感染胃，而细颈线虫属和古柏线虫属大多侵袭肠。其它内寄生物存在于心脏、眼睛、肺和血管等，而再其它的则是皮下寄生物。蠕虫病可以导致虚弱、体重减轻、贫血、肠损害、营养不良和其它器官损害。如果不加以治疗，这些疾病可以导致动物死亡。

感染动物和人的内寄生物的例子包括但不限于钩口线虫属、板口线虫属、蛔虫、类圆线虫属、毛线虫属、毛细线虫属、鞭虫属和蛲虫属等的胃肠寄生物。感染动物和人的其它内寄生物存在于血液或其它器官。这些寄生物的例子包括但不限于丝虫吴策线虫属、布鲁丝虫属和盘尾属等，以及肠内蠕虫圆线虫科和毛线虫属的肠外期。感染人和家畜的外寄生物包括节肢动物，例如蜱、跳蚤、螨、蚊子和虱等，这些寄生物的感染可以导致严重甚至致死性疾病的传播。

外寄生节肢动物包括但不限于蜱、螨、虱、厩螫蝇、角蝇、绿头苍蝇、秋家蝇、跳蚤和蚊子等的侵扰也是严重的问题。这些寄生物的感染不仅导致失血和皮肤病损，还可以干扰正常的饮食习惯，从而引起体重减轻。宿主的外寄生侵扰也可以导致严重疾病的传播，这些疾病包括但不限于脑炎、边虫病、巴贝虫病、落矶山斑疹热、莱姆病、埃里希体病、西尼罗病毒、猪痘疮、疟疾和黄热病等，很多这些疾病可以使宿主致死。动物可同时受多种寄生物感染，因为一种寄生物的感染可使动物变得虚弱，使它对第二种寄生物的感染更易感。

本发明使用的很多化合物也对家庭害虫有活性，这些害虫包括但不限于蟑螂、Blatella sp.、蠹虫、幕衣蛾、皮蠹、毛皮蠹和家蝇(家蝇Musca domestica)，和对红火蚁(入侵火蚁)和白蚁等有活性。

这些化合物还用于对抗农业害虫，例如蚜虫(Acyrthiosiphoizsp.)、蝗虫和棉铃象鼻虫，以及对抗攻击储藏谷物的虫害，例如拟谷盗，和对抗生活在植物组织上的昆虫幼虫。驱肠虫化合物也用作杀线虫药，用于控制土壤线虫，这在农业上可能是很重要的。

抗寄生物药也用于治疗和/或预防家畜例如牛、羊、马、狗、猫、山羊、猪和家禽的蠕虫病。它们也用于预防和治疗这些动物由外寄生物例如蜱、螨、虱、跳蚤和蚊子等引起的寄生物感染。它们在治疗人寄生物感染中也是有效的。

配制抗寄生物制剂的各种方法是本领域已知的。这些包括口服制剂、饵、食品添加物、粉末、洗发剂等。局限性的局部应用抗寄生物制剂的制剂也是本领域已知的。例如，包含1-N-苯基吡唑衍生物例如氟虫腈(fipronil)的浇泼(pour-on)溶液是本领域已知的，描述在例如美国专利第6,010,710号、美国专利第6,413,542号、美国专利第6,001,384号、美国专利第6,413,542号以及2002年4月11日提交的悬而未决的申请第10/120,691号中，该申请现已被批准。配制抗寄生物药的其它方法包括点滴剂(spot-on)或喷雾剂。

点滴剂是将抗寄生物药局部递送到宿主的局限部位的公知技术。例如，美国专利第5,045,536号描述了用于外寄生物的这种制剂。其它点滴剂包括美国专利第6,426,333号和美国专利第6,482,425号和美国申请第10/155,397号，其现已被批准并公布为公开号U.S.2003-0050327A1。也参考公开号U.S.2003-166688A1。WO 01/957715描述了在小型啮齿动物中控制外寄生物以及中断或预防由节肢动物或小型啮齿动物引起的疾病的方法，包括应用局部制剂例如点滴剂组合物到啮齿动物的皮肤或毛发。

1-N-芳基吡唑作为一类化学药品是现有技术公知的，以及它们在哺乳动物例如驯养家畜或伴侣动物或禽类中，单独或与其它杀虫剂例如昆虫生长调节剂联合，用于控制寄生物包括昆虫，例如跳蚤、蜱、虱或蚊子的方法。参见例如EP-A-295,217、EP 295 177、EP-A-840-686、EP-A-352,944、WO 00/35844、WO 98/39972、美国专利第5,122,530、5,236,938、5,232,940、5,576,429、5,814,652、5,567,429、6,090,751和6,096,329号以及公开号US 2002-90381-A1。也参见悬而未决的申请US 07/719,942、08/933,016、09/174,598、08/863,182和08/863,692。在这些专利中定义的这些家族化合物是非常有活性的，这些化合物中之一，5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑，或氟虫腈，是特别有效的，但对跳蚤和蜱不是唯一有效。1-芳基吡唑通过分布在动物的皮脂腺而发挥它们的活性。

WO-A-87/3781、EP-A-295,117和EP-A-500,209描述了一类杀虫剂，它们是N-苯基-吡唑衍生物。这些化合物具有对抗很多种寄生物的活性，包括田间以及农业、公共卫生和兽医学中的昆虫和螨类。这些文献的一般教导指出，这些杀虫剂化合物可通过不同途径给药：口服、胃肠外、经皮和局部途径。局部给药尤其包括皮肤溶液(浇泼(pour-on)或点滴(spot-on))、喷雾、灌服、浴用剂、淋浴器、喷射、粉末、涂油、洗发剂、乳膏等。可设计浇泼型皮肤溶液用于经皮给药。EP-A-295,117的实施例9和EP-A-500,209的实施例29I描述了包含的15％杀虫剂和85％二甲亚砜的浇泼型皮肤溶液，用于杀虫剂的经皮给药。现有技术已知1-N-芳基吡唑衍生物预防、治疗或控制哺乳动物例如猫、狗和牛的外寄生物感染。

现有技术已知阿米曲士作为杀虫剂，用于控制红蜘蛛螨、叶螨、介壳虫和蚜虫。阿米曲士在动物中用于控制蜱、螨和虱。杀虫剂毒性库(Extoxnet)http://ace.orst.edu/info/extonet/pips/amitraz.html。然而，现有技术并不知道阿米曲士可治疗跳蚤。阿米曲士属于甲脒化学族，该族包括氯苯甲脒和chlormebuform，它们都用于作物保护。在美国专利第3,781,355号和第3,864,497号(其内容被全部引入作为参考)中描述的阿米曲士具有以下结构：

现有技术已知预防、治疗或控制内-和外寄生物感染的其它化合物包括米尔倍霉素或除虫菌素(avermectin)衍生物。除虫菌素和米尔倍霉素系列化合物是有效的驱肠虫药和抗寄生物药，对抗多种内外寄生物。属于这一系列的化合物是天然产物或是其半合成衍生物。这两个系列的化合物的结构非常接近，它们都具有复杂的16元大环内酯环；然而，米尔倍霉素在内酯环的13位不包含苷元取代基。天然产物除虫菌素公开在授予Albers-Schonberg等人的美国专利4,310,519中，22，23-二氢除虫菌素化合物公开在Chabala等人的美国专利4,199,569中。对于除虫菌素的一般讨论，包括它在人和动物中的应用的讨论，参见″伊维菌素(Ivermectin)和阿巴克丁(Abamectin)，″W.C.Campbell编辑，Springer-Verlag，纽约(1989)。天然存在的米尔倍霉素描述在Aoki等人的美国专利3,950,360中，以及在″The MerckIndex″第12版，S.Budavari编辑，Merck & Co.，Inc.WhitehouseStation，新泽西州(1996)中引用的各种参考文献中。这些类型化合物的半合成衍生物是现有技术公知的，描述在例如美国专利5,077,308、美国专利4,859,657、美国专利4,963,582、美国专利4,855,317、美国专利4,871,719、美国专利4,874,749、美国专利4,427,663、美国专利4,310,519、美国专利4,199,569、美国专利5,055,596、美国专利4,973,711、美国专利4,978,677和美国专利4,920,148中。

除虫菌素和米尔倍霉素具有同样共同的16元大环内酯环；然而，米尔倍霉素在内酯环的13位不具有二糖取代基。虽然很多除虫菌素化合物是现有技术已知的，这类化合物的典型结构如下：

其中，虚线表示22，23-位的单键或双键；

R₁是氢或羟基，条件是只有当虚线表示单键时，R₁才存在；

R₂是1到6个碳原子的烷基，或3到6个碳原子的链烯基，或3到8个碳原子的环烷基；

R₃是羟基、甲氧基或＝NOR₅，其中，R₅是氢或低级烷基；和

R₄是氢、羟基或

其中，R₆是羟基、氨基、单-或二-低级烷氨基或低级烷酰基氨基。

优选的化合物是除虫菌素B1a/B1b(阿巴克丁)、22，23-二氢除虫菌素B1a/B1b(伊维菌素)和除虫菌素B1a/B1b的4″-乙酰氨基-5-酮肟基衍生物。阿巴克丁和伊维菌素都被证实为广谱抗寄生物药。

阿巴克丁和伊维菌素的结构如下：

其中，对于阿巴克丁来说，虚线表示双键，并且R₁不存在；对伊维菌素来说，双键表示单键，并且R₁是氢；和

R₂是异丙基或仲丁基。

除虫菌素B1a/B1b的4″-乙酰氨基-5-酮肟基衍生物具有下列结构式：

其中，R₂是异丙基或仲丁基。

除虫菌素产物通常制成至少80％其中R₂是仲丁基的化合物和不超过20％其中R₂是异丙基的化合物的混合物。

其他优选的除虫菌素，包括埃玛菌素(emamectin)、依立诺克丁(eprinomectin)和多拉克丁(doramectin)。多拉克丁公开在美国专利第5,089,490号和EP 214 738中。该化合物具有如下结构：

在现有的制剂中，特别优选伊维菌素和依立诺克丁。

米尔倍霉素的典型结构是米尔倍霉素α₁的结构：

特别优选的除虫菌素是莫昔克丁(moxidectin)，其结构如下：

该化合物公开在美国专利第5,089,490号中。

其它种类化合物已知用于治疗内和外寄生物。这些种类包括苯并咪唑类，它们对绦虫、肺蠕虫和蛔虫有效，咪唑并噻唑类，它们对蛔虫、绦虫和肺蠕虫有效，和拟除虫菊酯类。苯并咪唑的实例包括阿苯达唑(美国专利第3,915,986号)；芬苯达唑(US 3,954,791)、甲苯达唑(US 3,657,261)、奥苯达唑(US 3,574,845)和triclabenzazole(US4,197,307)。咪唑并噻唑的例子是左旋咪唑(US 3,529,350)。

拟除虫菊酯是一类天然存在的或合成衍生的杀虫剂。

合成拟除虫菊酯包括除虫菊酯I和除虫菊酯II。合成拟除虫菊酯包括扑灭司林(美国专利第4,113,968号)、灭虫菊和苯氧司林(美国专利第3,934,023号和第2,348,930号)、溴氰菊酯和氰戊菊酯。

发明概述

本发明特别提供了包含至少一种1-N-芳基吡唑衍生物和诸如但不限于阿米曲士的甲脒的新的局部制剂，和治疗、控制或预防哺乳动物或禽类寄生物感染的方法。本发明制剂包括点滴剂、浇泼剂或喷雾剂，可进一步包括杀外寄生物药，例如IGR化合物，除虫菌素或米尔倍霉素衍生物，或拟除虫菊酯杀虫剂，和驱肠虫药，例如苯并咪唑和咪唑并噻唑。本发明制剂以较快的控制速率提供了较长持续时间的寄生物控制。本发明制剂从第一次应用开始持续有效直至3个月。而且，本发明制剂预防蜱附着于动物，从而为与蜱有关的疾病提供了保护。可被本发明控制、治疗或预防的外寄生物包括蜱、跳蚤、螨、兽疥癣、虱、蚊子、苍蝇和牛蛴螬。

更特别地，本发明特别提供了寄生物点滴剂，它包含：

a)有效量的包含1-N-芳基吡唑衍生物和甲脒的杀外寄生物药的组合；

b)药学或兽医学可接受的液体载体赋形剂；

c)任选的结晶抑制剂。

本发明进一步提供了寄生物浇泼剂，它包含：

a)有效量的包含1-N-芳基吡唑衍生物和阿米曲士的杀外寄生物药的组合；和

b)药学或兽医学可接受的液体载体赋形剂；

c)任选的结晶抑制剂；和

d)任选的抗氧化剂。

本发明还提供了寄生物喷雾剂，它包含：

a)包含1-N-芳基吡唑衍生物和阿米曲士的有效量的杀外寄生物药的组合；

b)药学或兽医学可接受的液体载体赋形剂。

本发明进一步的实施方案是进一步包含至少一种另外的抗寄生物药或驱肠虫药的点滴剂(spot-on)、浇泼剂(pour-on)或喷雾剂，例如IGR化合物，米尔倍霉素或除虫菌素衍生物，拟除虫菊酯，苯并咪唑，例如阿苯达唑、芬苯达唑、甲苯达唑、奥苯达唑或triclobendazole，或咪唑并噻唑，例如左旋咪唑。

本发明进一步提供了在有此需求的哺乳动物或禽或它们居住的环境中预防、消除或控制寄生物的方法，包括给哺乳动物或禽应用有效量的本发明的点滴剂(spot-on)、浇泼剂(pour-on)或喷雾剂。动物包括哺乳动物，例如狗，猫，斑马和马，和禽类，例如小鸡、火鸡和鹌鹑。环境包括动物栖息的场所，例如狗或猫窝、马厩和小鸡稻草窝。

发明的详细描述

本发明的其它目的、特征和方面公开在以下详细描述中，或从以下描述是显而易见的。本领域普通技术人员可以理解的是，目前的讨论只是典型实施方案的描述，并不意欲限制本发明较宽的方面，该较宽的方面在典型结构中具体体现。事实上，对于本领域技术人员显而易见的是，在本发明中可以作出各种修饰和变型而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方案一部分而阐明或描述的特征可以用于另一个实施方案，来产生进一步的实施方案。本发明意欲涵盖这些修饰和变型在所附权利要求和它们的等价物的范围中。

为了方便起见，在说明书、实施例和所附权利要求中采用的某些术语收集于此。

定义：当用于本文中时，本公开中的术语“包含”可以表示“包括”或可以具有在美国专利法中通常赋予术语“包含”的含义。

优选的局部制剂包括那些制剂，其中，1-芳基吡唑是下式化合物：

其中：

R₁是卤素原子、CN或烷基；

R₂是S(O)_nR₃或4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

R₃是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代链烯基或卤代烷基；

R₄是氢、卤素、NR₅R₆、S(O)_mR₇、C(O)R₇、C(O)OR₇、烷基、卤代烷基、OR₈或-N＝C(R₉)(R₁₀)取代基；

R₅和R₆独立表示氢原子、烷基、卤代烷基、C(O)烷基、S(O)_rCF₃或烷氧羰基，或R₅和R₆一起可结合形成5到7元环。

R₇表示烷基或卤代烷基；

R₈表示烷基、卤代烷基或氢；

R₉表示烷基或氢；

R₁₀表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R₁₁和R₁₂各自独立表示氢、卤素、CN或NO₂；

R₁₃表示卤素原子或卤代烷基、卤代烷氧基、S(O)_qCF₃或SF₅基团；

m、n、q和r各自独立表示等于0、1或2的整数；

X表示三价氮原子或C-R₁₂，碳原子的其它三个原子价形成芳环的一部分，

任选和药学可接受的载体或赋形剂。

更优选的制剂是这样的制剂，其中，1-N-芳基吡唑是下式化合物：

其中：

R₁是卤素原子、CN或甲基；

R₂是S(O)_nR₃或4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

R₃是烷基、卤代烷基、卤代链烯基或卤代炔基；

R₄表示氢或卤素原子或NR₅R₆、S(O)_mR₇、C(O)R₇或C(O)OR₇、烷基、卤代烷基或OR₈或-N＝C(R₉)(R₁₀)基团；

R₅和R₆独立表示氢原子或烷基、卤代烷基、C(O)烷基、S(O)_rCF₃或烷氧羰基，或R₅和R₆一起可结合形成5到7元环；

R₇表示烷基或卤代烷基取代基；

R₈表示烷基或卤代烷基或氢；

R₉表示烷基或氢原子；

R₁₀表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R₁₁和R₁₂各自独立表示氢、卤素、CN或NO₂；

m、n、q和r各自独立表示等于0、1或2的整数；

X表示三价氮原子或C-R₁₂，碳原子的其它三个原子价形成芳环的一部分；

条件是，当R₁是甲基时，那么或者R₃是卤代烷基，或者R₄是NH₂，

R₁₁是Cl，R₁₃是CF₃和X是N，否则R₂是4，5-二氰基咪唑-2-基，R₄是Cl，R₁₁是Cl，R₁₃是CF₃和X是C-Cl；和/或

更优选地，本发明提供了寄生物点滴剂，其中，杀外寄生物药组合中的1-N-芳基吡唑是式(I)化合物，其中：

R₁是卤素原子、CN或甲基；

R₂是S(O)_nR₃或4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

R₃是C₁-C₆烷基或C₁-C₆-卤代烷基；

R₄表示氢或卤素原子；或NR₅R₆、S(O)_mR₇、C(O)R₇或C(O)OR₇、烷基、卤代烷基或OR₈或-N＝C(R₉)(R₁₀)；

R₅和R₆独立表示氢原子或C₁-C₆烷基、C₁-C₆-卤代烷基、C(O)C₁-C₆-烷基、S(O)_rCF₃、C₁-C₆-酰基或C₁-C₆-烷氧羰基；R₅和R₆一起可结合形成5到7元环，它可包括一个或两个选自氧或硫的二价杂原子；

R₇表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基；

R₈表示C₁-C₆-烷基或C₁-C₆-卤代烷基或氢原子；

R₉表示C₁-C₆-烷基或氢原子；

R₁₀表示任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，其中，取代基选自卤素、OH、-O-C₁-C₆烷基、-S-C₁-C₆-烷基、氰基或C₁-C₆-烷基；

R₁₁和R₁₂各自独立表示氢、卤素、CN或NO₂；

R₁₃表示卤素、C₁-C₆-卤代烷基、C₁-C₆-卤代烷氧基、S(O)_qCF₃或SF₅基团；并且

m、n、q和r各自独立地是0、1或2；

(b)液体载体赋形剂包含溶剂和共溶剂，其中，溶剂选自丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙二醇单乙醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液体聚乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮、尤其是N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯、例如二乙酯或己二酸二异丁酯，和这些溶剂中至少两种的混合物，共溶剂选自乙醇、异丙醇或甲醇；和

(c)结晶抑制剂，选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、胺盐、两性表面活性剂或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、醋酸乙烯和乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠和丙烯酸衍生物，或这些结晶抑制剂的混合物。

特别优选的点滴剂是那些制剂，其中，杀外寄生物药组合中的1-N-芳基吡唑衍生物是这样的化合物，其中，环由表示二价亚烷基取代基的R₅和R₆形成，和R₅和R₆连接的氮原子具有5、6或7元，或其中，R₁是CN，R₃是C₁-C₆-卤代烷基，R₄是NH₂，R₁₁和R₁₂各自独立表示氢或卤素，和R₁₃是C₁-C₆-卤代烷基。

用于本发明点滴剂和浇泼剂的最特别优选的1-N-芳基吡唑是：

(A)5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑；或

(B)下式的1-N-苯基吡唑衍生物：

用于本发明优选制剂的其它1-N-芳基吡唑衍生物是那些式(II)化合物：

其中：

R₁₀₁是氰基、-C(O)烷基、C(S)NH₂、烷基、卤代烷基、C(＝NOH)NH₂或C(＝NNH₂)NH₂；

R₁₀₂是S(O)_n′R₁₀₃、链烯基、卤代链烯基、环烷基、卤代环烷基或炔基；

R₁₀₃是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代链烯基或卤代炔基；

R₁₀₄是-N＝C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆、-N＝C(R₁₀₅)-N(R₁₀₇)-R₁₀₈；或-N(R₁₀₉)-C(R₁₀₅)＝NR₁₀₆；

R₁₀₅是氢；烷基；或被卤素、烷氧基、卤代烷氧基或-S(O)_m′R₁₀₅取代的烷基；

R₁₀₆和R₁₀₇各自独立表示氢、烷基、链烯基或炔基，或被一个或多个卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)_m′R₁₁₅取代的烷基；或被各自任选被一个或多个选自卤素、硝基和烷基取代的苯基或吡啶基取代的烷基；或

R₁₀₇和R₁₀₈可与它们连接的氮一起形成3-到7-元环，它可另外包含一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子；

R₁₀₈是烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、-C(O)R₁₁₄或-S(O)_t′R₁₁₀；

R₁₀₉、R₁₁₀和R₁₁₄是烷基或卤代烷基；

R₁₁₁和R₁₁₂独立选自卤素、氢、CN和NO₂；

R₁₁₃选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-S(O)_q′CF₃和-SF₅；

R₁₁₅是烷基或卤代烷基；

X选自氮和C-R₁₁₂；

Z是O、S(O)_a′；或NR₁₀₇；

a′、m′、n′和q′独立选自0、1和2；和

t′是0、1或2；及其兽医学可接受的盐。

可包括在本发明制剂中的其它优选的1-N-芳基吡唑衍生物是那些式(III)化合物：

其中：

R₂₀₁是氰基、C(O)烷基、C(S)NH₂、烷基、C(＝NOH)NH₂或C(＝NNH₂)NH₂；

R₂₀₂是S(O)_hR₂₀₃、链烯基、卤代链烯基、环烷基、卤代环烷基或炔基；

R₂₀₃是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代链烯基或卤代炔基；

R₂₀₄是-N(R₂₀₅)C(O)CR₂₀₆R₂₀₇R₂₀₈、-N(R₂₀₅)C(O)芳基或-N(R₂₀₅)C(O)OR₂₀₇；

R₂₀₅是烷基、卤代烷基、环烷基、卤代环烷基、环烷基烷基、卤代环烷基烷基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、链烯基、卤代链烯基、炔基、卤代炔基；

R₂₀₆是氢、卤素、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基烷基、甲酰氧基、烷基碳酰氧基、卤代烷基碳酰氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚硫酰基、卤代烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基氨基、二(卤代烷基)氨基、环烷氧基、卤代环烷氧基、烷氧基烷氧基、卤代烷氧基烷氧基、烷氧基烷氧基烷氧基、芳氧基或芳基烷氧基；

R₂₀₇和R₂₀₈独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；或R₂₀₇和R₂₀₈可与它们连接的碳一起形成3-到7-元环，它可另外包含一个或多个选自氧、氮和硫的杂原子；

X₁选自氮和C-R₂₁₂；

R₂₁₁和R₂₁₂独立选自卤素、氢、CN和NO₂；

R₂₁₃选自卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、-S(O)_kCF₃和-SF₅；

和

h和k独立选自0、1和2；

及其兽医学可接受的载体、赋形剂和盐。

用于本发明制剂中的一类优选的式(II)化合物是那些，其中：

R₁₀₁是氰基或烷基；

R₁₀₂是S(O)_n′R₁₀₃；

R₁₀₃是烷基或卤代烷基；

R₁₀₄是-N＝C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆；

R₁₀₅是氢、烷基或卤代烷基；

Z是O、S(O)_a′；或NR₁₀₇；

R₁₀₆和R₁₀₇独立选自氢和未取代或取代的烷基；或

R₁₀₆和R₁₀₇可与它们连接的氮一起形成3-到7-元环，它可另外包含一个或多个选自氧、氮或硫的杂原子；X选自氮和C-R₁₁₂；

R₁₁₁和R₁₁₂独立选自卤素、氢、CN和NO₂；

a′、n′和q′独立选自0、1和2。

优选地，R₁₀₆是被一个或多个卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫化物、亚砜、砜或苯基或吡啶基部分取代的烷基，和各个苯基或吡啶基部分任选被一个或多个选自卤素、硝基和烷基的基团取代。

优选地，1-N-芳基吡唑具有一个或多个下列特征：

R₁₀₁是氰基；

R₁₀₄是-N＝C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆和Z是-NR₁₀₇；

X是C-R₁₁₂；R₁₁₁和R₁₁₂表示氯原子；和R₁₁₃是CF₃、OCF₃或-SF₅；

R₁₁₂是-S(O)_n′CF₃和n是0、1或2。

可包括在本发明制剂或方法中的进一步优选类型的1-N-芳基吡唑是那些式(II)化合物，其中：

R₁₀₁是氰基或烷基；R₁₀₄是-N＝C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆；和R₁₀₅是氢或C₁-C₃烷基。

式(II)化合物优选具有一个或多个下列特征：

R₁₀₁是氰基或甲基；

R₁₀₃是卤代甲基(优选CF₃)；

R₁₁₁和R₁₁₂各自独立表示卤素原子；

X是C-R₁₁₂；

R₁₁₃是卤代烷基(优选CF₃)，卤代烷氧基(优选OCF₃)或-SF₅；或

n′是0、1或2(优选0或1)。

可用于本发明制剂和方法中的进一步优选类型的式(II)化合物是那些，其中：

R₁₀₁是氰基；

R₁₀₂是S(O)_n′R₁₀₃；

R₁₀₃是卤代甲基；

R₁₀₄是-N＝C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆；

Z是NR₁₀₇；

R₁₀₅是氢或烷基；

R₁₀₆和R₁₀₇各自独立表示氢、烷基、链烯基或炔基；或被一个或多个卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)mR₁₅取代的烷基；或被其环任选被一个或多个选自卤素、硝基和烷基取代的苯基或吡啶基取代的烷基；

X选自氮和C-R₁₁₂；

R₁₀₆和R₁₁₂各自独立表示卤素原子；R₁₁₃选自卤代烷基、卤代烷氧基和-SF₅；R₁₁₅是烷基或卤代烷基；和

m′和n′独立选自0、1和2。

进一步优选类型的式(II)化合物是那些化合物，其中：

R₁₀₁是氰基；

R₁₀₂是S(O)_n′CF₃；

R₁₀₄是-N＝C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆或-N＝C(R₁₀₅)-N(R₁₀₇)-R₁₀₈；

Z是NR₁₀₇；

R₁₀₅是氢或烷基；

R₁₀₆和R₁₀₇各自独立表示氢、烷基、链烯基或炔基；或被一个或多个卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)R₁₁₅取代的烷基；或被其环任选被一个或多个选自卤素、硝基和烷基取代的苯基或吡啶基取代的甲基；

R₁₀₈是烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或-S(O)_t′R₁₁₀；

X选自氮和C-R₁₁₂；

R₁₀₉、R₁₁₀和R₁₁₄独立表示烷基或卤代烷基；

R₁₁₁和R₁₁₂各自表示氯原子；

R₁₁₃是CF₃或-SF₅；和

m′和n′是0、1或2；和t′是0或2。

进一步优选类型的式(II)化合物是那些化合物，其中：

R₁₀₁是氰基；

R₁₀₂是S(O)_n1CF₃；

R₁₀₄是-N＝C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆；

Z是NR₁₀₇；

R₁₀₅是氢或甲基；

R₁₀₆和R₁₀₇各自独立表示氢、烷基、链烯基或炔基；或被一个或多个卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)_m′R₁₁₅取代的烷基；或被其环任选被一个或多个选自卤素、硝基和烷基取代的苯基或吡啶基取代的烷基；

X是C-R₁₁₂

R₁₁₁和R₁₁₂各自表示氯原子；

R₁₁₃是CF₃或-SF₅；

m′是0、1或2；和

n′是0或1。

进一步优选类型的式(II)化合物是那些化合物，其中：

R₁₀₁是氰基；

R₁₀₂是S(O)_n′CF₃；

R₁₀₄是-N＝C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆；

Z是NR₁₀₇；

R₁₀₅和R₁₀₇各自表示氢原子；

R₁₀₆是烷基或卤代烷基；

X是C-R₁₁₂；

R₁₁₁和R₁₁₂各自表示氯原子；

R₁₁₃是CF₃或-SF₅；和

n′是0。

根据本发明优选的式(III)化合物是那些化合物，其中：

R₂₀₁是氰基；

R₂₀₂是S(O)_hR₂₀₃；

R₂₀₃是烷基或卤代烷基；

R₂₀₄是-N(R₂₀₅)C(O)CR₂₀₆R₂₀₇R₂₀₈；

R₂₀₅是烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基和卤代环烷基烷基；

R₂₀₆是烷氧基、卤代烷氧基或氢；

R₂₀₇和R₂₀₈独立地是氢、烷基或卤代烷基；或

R₂₀₇和R₂₀₈可与它们连接的碳一起形成3-到7-元环，它可另外包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；

X₁选自氮和C-R₂₁₂；

R₂₁₁和R₂₁₂独立选自卤素、氢、CN和NO₂；

和

h和k独立选自0、1和2。

优选的式(III)化合物是那些化合物，其中，由R₂₀₇和R₂₀₈形成的环包含一个或多个杂原子，更优选一个氧原子。

本发明的式(III)化合物优选具有一个或多个下列特征：

R₂₀₁是氰基；

R₂₀₃是卤代甲基、优选CF₃；

R₂₁₁和R₂₁₂独立地是卤素；

X₁是C-R₂₁₂；

R₂₁₃是卤代烷基、卤代烷氧基或-SF₅；或

h是0或1或2，优选0或1。

优选类型的化合物是其中R₂₀₄是N(R₂₀₅)C(O)CR₂₀₆R₂₀₇R₂₀₈的化合物。

另一个优选类型的化合物是其中R₂₀₄是N(R₂₀₅)C(O)芳基的化合物。

另一个优选类型的化合物是其中R₂₀₄是N(R₂₀₅)C(O)OR₂₀₇的化合物。

优选的R₂₀₅是C₁-C₄烷基，更优选为C₁-C₂烷基，最优选为甲基。

优选的R₂₀₆是烷氧基，最优选为甲氧基、乙氧基或丙氧基。

优选的R₂₀₇和R₂₀₈都是氢。

另一个优选的1-N-芳基吡唑衍生物是下式的4-硫代羰基吡唑衍生物：

其中，

R₃₀₁是H₂N-C(S)-，

R₃₀₂是卤代烷基、卤代链烯基或卤代炔基，

R₃₀₃是氢、氨基或下列基团之一：

其中，

R₃₀₄表示烷基、卤代烷基、烷氧基烷基，或在每种情况下表示任选取代的苯基或吡啶基，

R₃₀₅表示氢或烷基，

R₃₀₆表示氢、烷基，或在每种情况下表示任选取代的苯基或吡啶基，和

R₃₀₇表示烷基、链烯基、链炔基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基或烷氧羰基；

Ar在每种情况下表示任选取代的苯基或吡啶基，和n表示数字0、1或2。

特别优选的式(IV)衍生物是那些化合物，其中，

R³⁰¹表示H₂N-C(S)-；

R³⁰²优选表示含有1到12个卤素原子的(C₁-C₆)-卤代烷基；含有1到8个卤素原子的(C₂-C₆)-卤代链烯基，或含有1到6个卤素原子的(C₁-C₆)-卤代链炔基；

R³⁰³优选表示氢、氨基或下列基团之一：

其中：

R³⁰⁴表示(C₁-C₆)-烷基，含有1到3个卤素原子的(C₁-C₆)-卤代烷基，(C₁-C₆)-烷氧基-(C₁-C₆)-烷基，或表示苯基或吡啶基，它们各自任选被相同或不同的选自氰基、硝基、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄卤代烷氧基或C₁-C₄-卤代烷硫基的取代基单取代至三取代，在每种情况下含有1到5个卤素原子，

R³⁰⁵表示氢或(C₁-C₆)-烷基，

R³⁰⁶表示氢，(C₁-C₆)-烷基，任选被相同或不同的选自氰基、硝基、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-卤代烷氧基或C₁-C₄-卤代烷硫基(各自含有1到5个卤素原子或羟基)的取代基单取代至三取代的苯基，或表示吡啶基，它被氰基、硝基、卤素、C₁-C₆-烷基、C₁-C₆-烷氧基、C₁-C₆-烷硫基、C₁-C₄-卤代烷基、C₁-C₄-卤代烷氧基或C₁-C₄-卤代烷硫基(在每种情况下含有1到5个卤素原子)取代，和

R³⁰⁷表示(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-链烯基、(C₂-C₆)-炔基、甲酰基、(C₁-C₆)-烷基羰基、含有1到6个卤素原子的(C₁-C₆)-卤代烷基羰基，或(C₁-C₆)-烷氧羰基；

Ar优选表示苯基或吡啶基，它们各自任选被相同或不同的选自卤素、卤代(C₁-C₆)烷基、卤代(C₁-C₆)烷硫基、卤代(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷氧基、甲氧基、肼、(C₁-C₆)-二烷基肼基、氨基、(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、(C₁-C₆)烷基亚氨基、氰基、(C₁-C₆)烷硫基或以下基团的取代基单取代至三取代

其中

R³⁰⁸和R³⁰⁹相同或不同，表示氢或(C₁-C₆)-烷基

n¹¹¹优选表示数字0、1或2。

R³⁰¹表示H₂N-C(S)-；

R³⁰²特别优选表示含有1到9个相同或不同的选自氟、氯和溴的卤素原子的(C₁-C₄)-卤代烷基，含有1到5个相同或不同的选自氟、氯或溴的卤素原子的(C₂-C₄)-卤代链烯基，或含有1到5个相同或不同的选自氟、氯和溴的卤素原子的(C₂-C₄)-卤代炔基；

R³⁰³特别优选表示氢、氨基或下列基团之一：

其中，

R³⁰⁴表示(C₁-C₄)-烷基、含有1-3个卤素原子的(C₁-C₄)-卤代烷基、(C₁-C₄)-烷氧基(C₁-C₂)-烷基，或任选被相同或不同的选自羟基、氰基、硝基、卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₂-卤代烷基、C₁-C₂-卤代烷氧基或C₁-C₂-卤代烷硫基的取代基(在每种情况下含有1到3个卤素原子)单取代至三取代的苯基，

R³⁰⁵表示氢或(C₁-C₄)-烷基，

R³⁰⁶表示氢、(C₁-C₄)-烷基，或任选被相同或不同的选自羟基、氰基、硝基、卤素、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₂-卤代烷基、C₁-C₂卤代烷氧基或C₁-C₂卤代烷硫基的取代基(在每种情况下含有1到3个卤素原子)单取代或二取代的苯基，尤其是4-羟基-3-甲氧基-苯基，和

R³⁰⁷表示(C₁-C₄)-烷基、(C₂-C₄)-链烯基、(C₂-C₄)-炔基、甲酰基、(C₁-C₄)-烷基羰基、含有1到5个相同或不同的选自氟、氯或溴的卤素原子的(C₁-C₄)-卤代烷基羰基，或(C₁-C₄)-烷氧羰基；

Ar特别优选表示苯基或吡啶基，它们各自任选被相同或不同的选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲硫基、三氟甲氧基、甲氧基、肼、二甲基肼基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、亚氨基甲基、氰基、甲硫基或下列基团单取代至三取代

其中

R³⁰⁸和R³⁰⁹相同或不同，表示氢或(C₁-C₄)-烷基；

n¹¹¹特别优选表示数字0、1或2。

最优选的式(IV)化合物式那些化合物，其中

R³⁰¹表示H₂N-C(S)-；

R³⁰²最优选表示下列基团之一：-CF₃、-CHF₂-CF₂-CH₃-CF₃-CHF₂、-CF₂CHFCl、-CH₂-CF₃、-CH₂CF₂Cl、-CH₂-CF₂-CHF₂、-CF₂-CFCl-CF₃、-C(Cl)(CF₃)-CF₂Cl、-C(Cl)(CF₃)-CHCl-CF₃、-C(CF₃)＝CCl₂

R³⁰³最优选表示氢、氨基或下列基团之一：-NH-CO-CH₃、-NH-CO-C₂H₅、-N＝CH-NH₂、-N＝C(CH₃)-NH₂、-N＝CH-N(CH₃)₂、-N＝C(CH₃)-N(CH₃)₂、

-NHC₂H₅或-NH-CH₂-CH＝CH₂。

Ar最优选表示

(1)被相同或不同取代基二取代或三取代的苯基，其中，氟或氯占据2-位，三氟甲基占据4-位并且氟、氯、氰基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或肼基占据6-位；或

(2)在4-位被三氟甲基取代和在6-位被氟或氯取代的2-吡啶基取代基。

n¹¹¹最优选表示整数0、1或2中的一个。最特别优选的化合物是，其中，R³⁰²是-CF₃、R³¹³是氨基、Ar是被三取代的苯基，取代基是2-位氯基团、4-位三氟甲基和6-位氯基团，和n¹¹¹是1。

特别优选的化合物是下列化合物：

其它优选的1-N-芳基吡唑包括下列化合物：

除了氟虫腈之外的特别优选的1-N-芳基吡唑衍生物包括氟虫腈硫(fipronil thio)

和氟虫腈砜(fipronil sulfone)

除了讨论1-N-芳基吡唑衍生物的专利先前讨论的以外，本领域技术人员可以通过采用在DE 19928155、DE 19853560、WO 2000031043、DE 19650197、WO 9824769、US 6265430、US 2001007876中描述的方法来制备这些化合物，它们所有都被引入本文作为参考。

式(I)的化合物(1)的烷基定义通常包含1到6个碳原子。由R₅和R₆形成的环和它们连接的氮原子通常是5-、6-或7-元环。

除非另外说明，烷基和烷氧基通常是低级烷基和烷氧基，它含有1到6个碳原子，优选1到4个碳原子。通常，卤代烷基、卤代烷氧基和烷基氨基含有1到4个碳原子。卤代烷基和卤代烷氧基可以含有一个或多个卤素原子；这种类型的优选基团包括-CF₃和-OCF₃。环烷基通常含有3到6个碳原子，优选3到5个碳原子，和可被一个或多个卤素原子取代。链烯基、卤代链烯基、炔基和卤代炔基通常含有3到5个碳原子。术语芳基通常指代苯基、吡啶基、呋喃基和苯硫基，它们各自任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、硝基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代。在式(I)到(III)化合物中，术语取代的烷基是指被例如一个或多个卤素、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氰基或-S(O)_mR₁₁₅取代的烷基；或被各自任选被一个或多个选自卤素、硝基和烷基的基团取代的苯基或吡啶基取代的烷基；其中，R₁₁₅是烷基或卤代烷基，和m是0、1或2。优选地，在式(I)化合物中，烷基通常被1到5个卤素原子、优选1到3个卤素原子取代。氯和氟原子是优选的。

下式化合物，其中，R₁₀₄是-N＝C(R₁₀₅)-Z-R₁₀₆、Z是NR₁₀₇和R₁₀₆表示氢原子，可以互变异构双键异构体形式-NH-C(R₁₀₅)＝N-R₁₀₇存在。可以理解的是，这两种形式都被本发明包括。

在式(III)化合物中，提供了以下取代基的例子：

环烷基烷基的例子是环丙基甲基；环烷氧基的例子是环丙氧基；

烷氧基烷基的例子是CH₃OCH₂-；

烷氧基烷氧基的例子是CH₃OCH₂O-；

烷氧基烷氧基烷氧基的例子是CH₃OCH₂OCH₂O-；

芳氧基的例子是苯氧基；和

芳基烷氧基的例子是苄氧基或2-苯基乙氧基。

通常，在二烷基氨基或二(卤代烷基)氨基中，氮上的烷基和卤代烷基可各自独立地选择。

优选类型的式(I)化合物包括如下化合物，其中，R₁是CN，R₃是卤代烷基，R₄是NH₂，R₁₁和R₁₂各自独立地是卤素原子，和R₁₃是卤代烷基。更优选地，X是C-R₁₂。本发明非常特别优选的式(I)化合物是5-氨基-3-氰基-1-(2，6-二氯-4-三氟甲基苯基)-4-三氟甲基亚磺酰基吡唑或氟虫腈。

式(I)-(III)化合物可以根据在专利申请WO 87/3781、93/6089和94/21606和00/59862或欧洲专利申请295,117中描述的一种方法或其它方法，或本领域技术人员(他是化学合成领域的专家)能力范围内的任何其它方法来制备。为了化学制备本发明的产品，本领域技术人员被看成尤其是在他的支配权限中具有“化学文摘”和其中引用文献的全部内容。

如上所讨论，阿米曲士是本领域公知的，可以从商业渠道获得。阿米曲士属于被称为甲脒的化学基团。因此，本发明包括在本发明的组合物和方法中应用至少一种甲脒，例如阿米曲士。甲脒是具有-N＝CH-N结构的杀虫剂，例如阿米曲士、氯苯甲脒、chlormebuform、伐虫脒和1-二甲基-2-(2′-甲基-4′-氯苯基)-甲脒(氯苯甲脒)，不希望被任何一种特定理论约束，它们通过抑制单胺氧化酶和/或干扰昆虫的神经系统(例如神经膜内的电压敏感性通道)而用作杀虫剂，特别用于对抗所有阶段的螨和蜱。给动物应用这些杀虫剂的量可以从这些杀虫剂的已知用法来确定，而不需过度的实验。(例如MITABAN是可商购的阿米曲士产品，在美国被批准用于牛、猪和狗，通常用于狗项圈，但也以液体形式例如液体浓缩剂提供；阿米曲士在大鼠中具有800mg/kg的口服LD₅₀，在兔子中具有＞200mg/kg的皮肤LD₅₀；当以0.025％阿米曲士溶液应用于狗皮肤时，产生暂时的镇静、肛温降低和血糖升高，当以0.25mg/kg/天×90天、以1-4mg/kg的剂量喂饲时，阿米曲士是良好耐受的，持续观察到高血糖，但镇静是最常见的副作用)。因此，在本发明的组合物和方法中，可以采用甲脒，有利地是阿米曲士，也就是阿米曲士是可以用于本发明的典型的甲脒。

用于本发明的杀寄生物化合物也包括对各种外寄生物的不成熟期具有杀卵和/或杀幼虫作用的那些化合物。很多这些化合物是已知的，例如来自专利US 5,439,924。这些化合物是特征性的昆虫生长调节化合物(IGR)，它们或者通过阻断不成熟期(卵和幼虫)进入成熟期的发育来起作用，或者通过抑制几丁质的合成来起作用。此外，专利FR-A-2,713,889是已知的，它一般性地描述了至少一种IGR(昆虫生长调节剂)型化合物(包括具有保幼激素(juvenile hormone)活性的化合物和几丁质合成抑制剂)与三种N-芳基二唑化合物中的至少一种、尤其是氟虫腈的组合来控制属于各种阶段的很多有害昆虫。也参见US第6,797,724号、第6,685,954号、第6,413,542号、第6,096,329号，它们中的每一篇连同在这些专利中引用的每篇文献一起都引入本文作为参考，作为其中的IGR和其中的制剂，另外包含一种或多种甲脒例如阿米曲士或氯苯甲脒可用于本发明的实践。

IGR化合物是另一类杀虫剂或杀螨剂，它们用于本发明的饵剂中。属于这一组的化合物是从业者公知的，表示很多不同的化学类型。这些化合物都通过干扰昆虫害虫的发育或生长来起作用。对各种外寄生物的不成熟期具有杀卵和/或杀幼虫作用的化合物也是已知的，例如来自美国专利第5,439,924号。在这些化合物中，描述的是那些IGR化合物，它们或者通过阻断不成熟期(卵和幼虫)进入成熟期的发育来起作用，或者通过抑制几丁质的合成来起作用。昆虫生长调节剂描述在例如美国专利第3,748,356号；美国专利第3,818,047号；美国专利第4,225,598号；美国专利第4,798,837号；和美国专利第4,751,225号，以及EP 179,022或U.K.2,140,010中。法国专利第A-2,713,889号一般性地描述了包括至少一种具有保幼激素活性的化合物和几丁质合成抑制剂的IGR与三种N-芳基二唑化合物中的至少一种、尤其是氟虫腈的组合来控制属于各种阶段的很多有害昆虫。

可用于本发明的IGR化合物包括模拟保幼激素的化合物的例子，尤其是：

azadirchtin(Agridyne)

噁茂醚(diofenolan)(Novartis)

双氧威(fenoxycarb)(Novartis)

烯虫乙酯(hydroprene)(Novartis)

烯虫炔酯(kinoprene)(Novartis)

甲氧普烯(methoprene)(Novartis)

蚊蝇醚(pyriproxyfen)(Sumitomo/Mgk)

tetrahydroazadirachtin(Agridyne)

4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-(6-碘代-3-吡啶基甲氧基)吡地嗪-3(2H)-酮

和几丁质合成抑制剂，尤其是：

定虫隆(chlorfluazuron)(Ishihara Sangyo)

环丙马秦(cyromazine)(Novartis)

双氟苯隆(diflubenzuron)(Solvay Duphar)

氟佐隆(fluazuron)(Novartis)

氟环脲(flucycloxuron)(Solvay Duphar)

氟虫脲(flufenoxuron)(Cyanamid)

氟铃脲(hexaflumuron)(Dow Elanco)

氯芬奴隆(lufenuron)(Novartis)

虫酰肼(tebufenozide)(Rohm & Haas)

伏虫隆(teflubenzuron)(Cyanamid)

杀铃脲(triflumuron)(Bayer)。

这些化合物用它们的国际通用名来定义(The Pesticide Manual，第10版，1994，编辑Clive Tomlin，Great Britain)。

几丁质合成抑制剂也包括如下化合物，例如1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-((三氟甲基))苯基脲、1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(1，1，2，2-四氟乙氧基))苯基脲和1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-三氟-甲基)苯基脲。双苯氟脲(Isagro，Italiancompany)也是IGR化合物的一个例子。

优选的IGR化合物包括甲氧普烯、蚊蝇醚、烯虫乙酯、环丙马秦、氯芬奴隆、1-(2，6-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲和双苯氟脲。

可与本发明的杀外寄生物药组合物联合的其它类型的化合物包括除虫菌素和米尔倍霉素衍生物、拟除虫菊酯、苯并咪唑和咪唑。优选的除虫菌素或米尔倍霉素包括多拉克汀、enamectin、阿巴克丁、依立诺克丁、伊维菌素、司拉克丁、莫昔克丁和米尔倍霉素肟。优选的拟除虫菊酯包括除虫菊酯、扑灭司林、瑞斯美宁和苯氧司林。优选的苯并咪唑包括阿苯达唑、芬苯达唑、甲苯达唑、奥苯达唑和三氯苯达唑。优选的咪唑并噻唑是左旋咪唑。包括在本发明的杀外寄生物药组合物中的这些化合物的量取决于动物类型和感染程度。本领域技术人员很容易确定这些化合物的量。典型的量包括0.001mg/kg-100mg/kg，除虫菌素具有0.001mg/kg-10mg/kg的优选范围，其它种类化合物是0.1mg/kg-100mg/kg。

本发明制剂的给药可按时间隔给药，可每日、每周、隔周、每月、隔月、每季度或甚至更长的持续时间。在治疗之间的时间阶段取决于以下因素，例如要处理的寄生物，侵扰的程度，动物、哺乳动物或禽的类型，和它居住的环境。为特定的情况确定特定的给药阶段在从业者的技术水平范围内。本发明关注于持久对抗环境寄生物的方法，其中，动物遭受强烈的寄生物压力，在这种情况下，以远低于每日给药的频率来进行给药。例如，优选每月在哺乳动物例如狗和猫身上进行本发明的治疗。

点滴剂可通过将活性成分溶于药学或兽医学可接受的赋形剂中来制备。择一地，点滴剂可以通过活性成分的包囊以使治疗剂残留在动物表面来制备。这些制剂将根据组合中的治疗剂的重量而改变，治疗剂的重量取决于要治疗的宿主动物种类、感染的严重性和类型以及宿主的体重。化合物可根据已知方法持续给药，尤其是用于预防。一般来说，约0.001-约10mg每千克体重的剂量，以单次剂量或以分份剂量给予1到5天，将是令人满意的，但是，当然，可以存在较高或较低剂量范围的情况，对于特殊情况来说，这也在该特定给药阶段的范围之内。本发明关注于对抗环境中的蚊子的方法，其中，动物遭受强烈的蚊子压力，在这种情况下，以远低于每日给药的频率来进行给药。例如，优选每月在狗和猫和或禽类身上进行本发明的治疗。

点滴剂和浇泼剂可通过将活性成分溶于药学或兽医学可接受的赋形剂中来制备。择一地，点滴剂可以通过活性成分的包囊以使治疗剂残留在动物表面来制备。这些制剂将根据组合中的治疗剂的重量而改变，治疗剂的重量取决于要治疗的宿主动物种类、感染的严重性和类型以及宿主的体重。化合物可根据已知方法持续给药，尤其是用于预防。一般来说，1-N-芳基吡唑约0.001-约100mg每千克体重的剂量，和阿米曲士0.01-约100mg/kg的剂量，以单次剂量或以分份剂量给予1到5天，将是令人满意的，但是，当然，可以存在较高或较低剂量范围的情况，这也在本发明的范围之内。为特定的宿主和寄生物确定特定的给药方案在从业者的常规技术范围内。

优选地，包含1-N-芳基吡唑衍生物的单次制剂在基本上是液体的载体中，并以能够单次应用或重复少量多次应用的形式。制剂将在动物高度局限性的部位上优选在两肩之间对动物进行给药。为特定的宿主和寄生物确定特定的给药方案在从业者的常规技术范围内。最优选地，该局限性部位具有小于10cm²的表面积，尤其是5-10cm²面积。值得注意的是，已经发现这种制剂对两种靶寄生物都高度有效。

优选进行治疗，以在单次机会中对宿主进行给药，剂量包含约0.001-约100mg/kg的式(II)化合物。

1-N-芳基吡唑化合物对于小型动物的量优选大于约0.01mg，特别优选约1-约50mg/kg动物体重。

也优选使用控释制剂。

本发明还提供了通过去除存在的寄生物和它们的废物和排泄物来清洁动物皮毛的方法。处理过的动物因此而显示出了具有更令人愉悦的视觉和更令人愉快的触觉的皮毛。

本发明还涉及意欲治疗和预防具有致病后果的寄生物病的方法。

在另一个优选实施方案中，提供了在小型动物尤其是狗和猫中对抗跳蚤的组合物，其特征在于，它包含至少一种如上定义的式(II)化合物。

本发明的制剂提供了浓缩溶液、混悬液、微乳或乳剂的局部给药，用于间隔应用于滴涂动物，通常在两肩之间(点滴制剂溶液)。已经发现本发明的制剂对抗寄生物特别有活性，当该制剂应用于动物，例如哺乳动物，尤其是狗、猫、羊、猪、牛和马，和禽类，尤其是小鸡、火鸡和鹌鹑时。杀外寄生物药组合可以有利地以约1-约20％，优选约5-约15％(百分数表示为重量比体积＝W/V)的比例存在于本制剂中。液体载体赋形剂包括药学或兽医学可接受的有机溶剂和任选的有机共溶剂。

还关注的是药学或兽医学可接受的酸或碱盐，当应用本文提供的活性化合物时。术语″酸″表示所有药学或兽医学可接受的无机或有机酸。无机酸包括矿物酸，例如氢卤酸，例如氢溴酸和氢氯酸，硫酸，磷酸和硝酸。有机酸包括所有药学或兽医学可接受的脂肪族、脂环族和芳香族羧酸、二羧酸、三羧酸和脂肪酸。优选的酸是直链或支链、饱和或不饱和的C₁-C₂₀脂肪族羧酸，它任选被卤素或被羟基取代，或C₆-C₁₂芳香族羧酸。这些酸的例子是碳酸、甲酸、富马酸、乙酸、丙酸、异丙酸、戊酸、α-羟酸、例如羟乙酸和乳酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水杨酸。二羧酸的例子包括草酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸和马来酸。三羧酸的例子是柠檬酸。脂肪酸包括所有药学或兽医学可接受的含有4-24个碳原子的饱和或不饱和的脂肪族或芳香族羧酸。例子包括丁酸、异丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、庚糖酸(glycoheptonicacid)和乳糖醛酸。

术语″碱″表示所有药学或兽医学可接受的无机或有机碱。这些碱包括例如碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁或钙盐。有机碱包括普通的烃基和杂环胺盐，包括例如吗啉和哌啶盐。

液体载体赋形剂的有机溶剂优选具有约10-约35，优选约20-约30的介电常数，该溶剂在全部组合物中的含量优选表示为组合物的余量到100％。根据这些参数选择适当的溶剂在从业者的专业技术水平范围内。

液体载体赋形剂的有机共溶剂将优选具有低于约100℃的沸点、优选低于约80℃并将具有约10-约40的介电常数、优选约20-约30；该共溶剂可以根据与溶剂的重量/重量(W/W)比为约1/15-约1/2有利地存在于组合物中；共溶剂是挥发性的，以尤其用作干燥促进剂，与水和/或与溶剂是可混溶的。再次，根据这些参数选择适当的溶剂在从业者的专业技术水平范围内。

液体载体的有机溶剂包括在制剂领域中已知的通常可接受的有机溶剂。这些溶剂可在例如Remington Pharmaceutical Science，第16版(1986)中找到。这些溶剂包括例如丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷或二乙二醇单乙醚(Transcutol)。可根据所需相的性质向这些溶剂添加各种赋形剂，例如C₈-C₁₀辛酸/癸酸甘油三酯(Estasan或Miglyol 812)、油酸或丙二醇。

液体载体也可包含微乳。微乳也很适合作为液体载体赋形剂。微乳是包含水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂的四元体系。它们是半透明的和各向同性的液体。

微乳由油相包水相的微滴的稳定分散体组成，或相反地由水相包油相的微滴组成。这些微滴的大小小于200nm(乳剂是1000-100,000nm)。界面膜由表面活性(SA)分子和助表面活性(Co-SA)分子交替组成，它通过降低界面张力而使微乳自发形成。

油相尤其可以从矿物油或植物油、从不饱和的多糖基化的甘油酯或从甘油三酯形成，或择一地从这些化合物的混合物形成。油相优选包含甘油三酯，更优选中链甘油三酯，例如C₈-C₁₀辛酸/癸酸甘油三酯。特别地，油相将尤其占微乳的约2-约15％，更尤其约7-约10％，优选约8-约9％V/V。

水相包括例如水或乙二醇衍生物，例如丙二醇、乙二醇醚、聚乙二醇或甘油。丙二醇、二乙二醇单乙醚和二丙二醇单乙醚是特别优选的。一般来说，水相将占微乳的比例为约1-约4％V/V。

用于微乳的表面活性剂包括二乙二醇单乙醚、二丙二醇单甲醚、多糖基化的C₈-C₁₀甘油三酯或聚甘油基-6二油酸酯。除了这些表面活性剂，助表面活性剂包括短链醇，例如乙醇和丙醇。

一些化合物对以上讨论的三种成分即水相、表面活性剂和助表面活性剂是常用的。然而，对同一制剂的各个成分使用不同的化合物在从业者的专业技术水平范围内。

助表面活性剂与表面活性剂的比例优选为约1/7-约1/2。优选在微乳内存在约25-约75％V/V的表面活性剂和约10-约55％V/V的助表面活性剂。

同样地，助表面活性剂对于制剂领域的从业者也是公知的。

优选的助表面活性剂是那些，它是干燥促进剂，和包括例如无水乙醇、异丙醇(2-丙醇)或甲醇。

结晶抑制剂尤其可以以约1-约20％(W/V)，优选约5-约15％的比例存在。抑制剂优选符合以下试验，其中，在液体载体中包含10％(W/V)式(I)化合物和10％抑制剂的0.3ml溶液被放置在20℃的载玻片上，保持24小时。然后用肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是那些抑制剂，它们另外提供极少量晶体或不提供晶体，尤其是少于10个晶体，优选0个晶体。

尽管这不是优选的，制剂可以任选包含水，尤其是以0-约30％(体积比体积V/V)、尤其是0-约5％的比例。

制剂也可以包含意欲抑制空气氧化的抗氧化剂，该试剂尤其以约0.005-约1％(W/V)、优选约0.01-约0.05％的比例存在。

可以用于本发明的结晶抑制剂包括：

-聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、醋酸乙烯和乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇或聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；或丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸酯和其它，

-阴离子表面活性剂，例如碱金属硬脂酸盐(alkelinestearates)，尤其是硬脂酸钠、钾或铵；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺；松香酸钠；烷基硫酸盐，尤其是十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；或脂肪酸，尤其是衍生自椰子油的那些，

-阳离子表面活性剂，例如式N⁺R′R″RR′Y^-的水溶性季铵盐，其中，R基团是相同或不同的任选羟基化的烃基，并且Y-是强酸的阴离子，例如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；溴化十六烷基三甲铵是一种可以使用的阳离子表面活性剂，

-式N⁺R′R″R的胺盐，其中，R基团是相同或不同的任选羟基化的烃基；盐酸十八烷胺是一种可以使用的阳离子表面活性剂，

-非离子表面活性剂，例如任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯，尤其是聚山梨酯80、或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，

-两性表面活性剂，例如月桂基取代的甜菜碱化合物，

-或优选至少两种以上所列化合物的混合物。

在特别优选的实施方案中，将使用结晶抑制剂对。这些结晶抑制剂对包括例如，聚合物型成膜剂和表面活性剂的组合。这些试剂将特别选自上述作为结晶抑制剂的化合物。

特别优选的聚合物型成膜剂包括：

-各种等级的聚乙烯吡咯烷酮，

-聚乙烯醇，和

-醋酸乙烯和乙烯基吡咯烷酮共聚物。

特别优选的表面活性剂包括由非离子表面活性剂构成的那些，优选聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯和尤其是各种等级的聚山梨酯，例如聚山梨酯80。

成膜剂和表面活性剂可以在上述结晶抑制剂的总量限制内以相似或相等的量掺入。

该结晶抑制剂对因此以显著的方式构成了保障，在皮毛上不结晶和维持毛皮美容外观的目标，也就是说，没有变粘的倾向和粘性的外观，尽管有高浓度的活性物质。

特别优选的抗氧化剂是本领域常用的那些，包括例如，丁羟基茴香醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、硫代硫酸钠或不多于两种的混合物。

以上讨论的制剂辅剂对本领域从业者是公知的，可从商业上获得或通过已知技术获得。这些浓缩组合物通常通过将上述成分简单混合而制备；有利地，开始先在主要溶剂中混合活性物质，然后加入其它成分或辅剂。

所应用的体积可以是约0.3-约1ml，对于猫来说优选约0.5ml，对于狗来说约0.3-约5ml，这取决于动物的体重。

本发明的浇泼溶液，它有利地是油性的，通常包含稀释剂或赋形剂，和式(II)化合物的溶剂，如果后者不溶于稀释剂的话。约0.05-约10％重量/体积，更优选约0.1-约2％的低浓度是优选的。最佳地，该值介于约0.25-约1.5％之间，尤其是约1％。

可以用于本发明浇泼溶液的有机溶剂，尤其可提及：乙酰基柠檬酸三丁酯、脂肪酸酯，例如二甲酯、己二酸二异丁酯、丙酮、乙腈、苄醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液体聚乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮、尤其是N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、乙二醇和邻苯二甲酸二乙酯，或至少两种这些溶剂的混合物。

作为本发明浇泼溶液的赋形剂或稀释剂，尤其可提及：

植物油，例如豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、葡萄籽油、向日葵油等；矿物油，例如凡士林、石蜡、硅酮等；脂肪族或环烃或择一地，例如，中链(尤其是C₈-C₁₂)甘油三酯。

优选加入软化剂(emollient)和/或铺展剂和/或成膜剂，该试剂尤其选自：

聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、醋酸乙烯和乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠、硅油、聚二有机硅氧烷油，尤其是聚二甲基硅氧烷(PDMS)油，例如包含硅烷醇官能团的那些，或45V2油，

阴离子表面活性剂，例如碱性硬脂酸盐，尤其是硬脂酸钠、钾或铵；硬脂酸钙、硬脂酸三乙醇胺；松香酸钠；烷基硫酸盐，尤其是十二烷基硫酸钠和鲸蜡基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺化琥珀酸钠；脂肪酸，尤其是衍生自椰子油的那些，

阳离子表面活性剂，例如式N⁺R′R″RR′Y^-的水溶性季铵盐，其中，R基团是相同或不同的任选羟基化的烃基，和Y-是强酸的阴离子，例如卤化物、硫酸盐和磺酸盐阴离子；溴化十六烷基三甲铵是一种可以使用的阳离子表面活性剂，

式N⁺R′R″R的胺盐，其中，R基团是任选羟基化的烃基；盐酸十八烷胺是可以使用的阳离子表面活性剂，

非离子表面活性剂，例如任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯，尤其是聚山梨酯80、聚氧乙烯化烷基醚；聚氧丙基化(polyoxypropylated)脂肪醇，例如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷共聚物，

两性表面活性剂，例如月桂基取代的甜菜碱化合物，

或至少两种这些试剂的混合物。

溶剂将与化合物II的浓度和它在溶剂中的溶解度成比例地使用。

软化剂优选以约0.1-约10％，尤其是约0.25-约5％体积的比例使用。

本发明还提供了寄生物喷雾剂，它包含：

a)有效量的包含1-N-芳基吡唑衍生物和阿米曲士的杀外寄生物药组合；和

b)药学或兽医学可接受的液体载体赋形剂。

优选的载体赋形剂包括异丙醇、乙醇、甲醇、丙酮、醚(类)、丙二醇、聚乙二醇、乙二醇、福尔马林、DGME和DMSO。

实施例

下列非限制性的实施例举例说明了本发明：

实施例1

通过常规技术制备本发明的下列制剂：

成分量(％ w/v)

氟虫腈 10.0

阿米曲士 5.0

乙醇 10.0

聚维酮 5.0

聚山梨酯80 5.0

丁羟基茴香醚 0.02

丁羟甲苯 0.01

二乙二醇单乙醚适量至100

实施例2

通过常规技术制备本发明的下列制剂：

成分量(％w/v)

氟虫腈 10.0

阿米曲士 15.0

乙醇 10.0

聚维酮 5.0

聚山梨酯80 5.0

丁羟基茴香醚 0.02

丁羟甲苯 0.01

二乙二醇单乙醚适量至100

实施例3

通过常规技术制备本发明的下列制剂：

成分量(％w/v)

氟虫腈 10.0

阿米曲士 12.0

乙醇 10.0

聚维酮 5.0

聚山梨酯80 5.0

丁羟基茴香醚 0.02

丁羟甲苯 0.01

二乙二醇单乙醚适量至100

比较实施例4

通过常规技术制备非本发明的下列制剂：

成分量(％w/v)

氟虫腈 10.0

乙醇 10.0

聚维酮 5.0

聚山梨酯80 5.0

丁羟基茴香醚 0.02

丁羟甲苯 0.01

二乙二醇单乙醚适量至100

实施例5

比较实施例3制剂(根据本发明)和对比实施例4制剂对抗狗身上的蜱的效力持续时间。结果如下：

对抗狗身上的血红扇头蜱的效力持续时间

(48-小时计数的％效力)

	治疗后的天数
	治疗后的天数										2	9	16	23	30	37	44	51	58
											2	9	16	23	30	37	44	51	58
										氟虫腈10％	99.1％	100.0％	100.0％	100.0％	100.0％	87.6％	74.8％	66.2％	36.3％
氟虫腈10％+阿米曲士12％	99.1％	100.0％	100.0％	100.0％	100.0％	100.0％	94.8％	84.1％	83.5％	氟虫腈10％	99.1％	100.0％	100.0％	100.0％	100.0％	87.6％	74.8％	66.2％	36.3％

可以看出，本发明的制剂比单独的氟虫腈具有长得多的有效期。

实施例6

比较实施例3制剂(根据本发明)和对比实施例4制剂对抗狗身上的蜱的起效速度。结果如下：

对抗狗身上的血红扇头蜱的起效速度

(在每次每周感染之后6小时进行效力计数)

	治疗后的天数
	治疗后的天数								0	7	14	21	28	35	42
									0	7	14	21	28	35	42
								氟虫腈10％	--	98.6％	91.0％	21.3％	18.8％	7.9％	--
氟虫腈10％+阿米曲士12％	23.8％	100.0％	100.0％	95.6％	95.2％	52.2％	7.6％	氟虫腈10％	--	98.6％	91.0％	21.3％	18.8％	7.9％	--

可以看出，本发明的制剂比仅包含氟虫腈的制剂显示了更快的起效速度。

实施例7

比较实施例3制剂(根据本发明)和对比实施例4制剂对抗狗身上的跳蚤的效力持续时间。结果如下：

对抗跳蚤的效力持续时间

(在每次每周感染之后24小时对抗跳蚤的％效力)

	治疗后的天数
	治疗后的天数							2	23	30	37	44	51
								2	23	30	37	44	51
							氟虫腈10％	100.0％	100.0％	99.0％	93.8％	69.4％	41.48％
氟虫腈10％+阿米曲士12％	100.0％	100.0％	100.0％	98.4％	96.3％	94.6％	氟虫腈10％	100.0％	100.0％	99.0％	93.8％	69.4％	41.48％

可以看出，本发明的制剂比仅包含氟虫腈的制剂具有长得多的有效期。这种增强的效力是令人惊奇的，因为现有技术并不知道阿米曲士可用于治疗哺乳动物和禽类(birds)的跳蚤感染。

以上说明书意欲解释说明而不是限制。本领域技术人员可作出本文描述的实施方案中的各种改变或修饰。这些改变可以进行而不背离本发明的范围或精神。

Claims

1.寄生物用局部制剂，它包含：

b)药学或兽医学可接受的液体载体赋形剂；和

c)任选的结晶抑制剂。

2.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，其中，

-液体载体赋形剂包括溶剂和共溶剂，其中，溶剂选自丙酮、乙腈、苄醇、丁基甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲醚、液体聚乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮、二乙二醇单乙醚、乙二醇、邻苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯，和这些溶剂中至少两种的混合物，并且共溶剂选自乙醇、异丙醇和甲醇。

-存在结晶抑制剂，并选自阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、胺盐、两性表面活性剂或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、醋酸乙烯和乙烯基吡咯烷酮共聚物、聚乙二醇、苄醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化脱水山梨糖醇酯、卵磷脂、羧甲基纤维素钠和丙烯酸衍生物，和这些结晶抑制剂的混合物。

3.根据权利要求2的寄生物用局部制剂，其中，所述制剂还包含抗氧化剂。

4.根据权利要求3的寄生物用局部制剂，其中，抗氧化剂选自丁羟基茴香醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、偏亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯和硫代硫酸钠。

5.根据权利要求2的寄生物用局部制剂，其中，水以0-约30％v/v的比例存在。

6.根据权利要求2的寄生物用局部制剂，其中，结晶抑制剂以约1-约20％w/v的量存在。

7.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，其中，所述制剂是浇泼剂。

8.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，其中，所述制剂是点滴剂。

9.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，其中，所述制剂是喷雾剂。

10.根据权利要求2的寄生物用局部制剂，其中，

-阴离子表面活性剂是碱金属硬脂酸盐；松香酸钠；烷基硫酸盐；十二烷基苯磺酸钠；二辛基磺化琥珀酸钠；和脂肪酸；

-阳离子表面活性剂是式N⁺R′R″RR″″Y^-的水溶性季铵盐，其中，R基团独立地是任选羟基化的烃基，和Y^-是强酸的阴离子；

-胺盐是N⁺R′R″R的胺盐，其中，R基团独立地是任选羟基化的烃基；

-非离子表面活性剂是任选聚氧乙烯化的脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯化烷基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸、环氧乙烷和环氧丙烷共聚物；和

-两性表面活性剂是月桂基取代的甜菜碱化合物。

11.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，其中，1-N-芳基吡唑是下式化合物

其中，

R₁是卤素原子、CN或烷基；

R₂是S(O)_nR₃或4，5-二氰基咪唑-2-基或卤代烷基；

R₃是烷基、链烯基、炔基、卤代烷基、卤代链烯基或卤代炔基；

R₄表示氢或卤素原子，或NR₅R₆、S(O)_mR₇、C(O)R₇、C(O)OR₇、烷基、卤代烷基、OR₈或-N＝C(R₉)(R₁₀)基团；

R₅和R₆独立表示氢原子或烷基、卤代烷基、C(O)烷基、S(O)_rCF₃或烷氧羰基，或R₅和R₆可以一起形成二价亚烷基，它任选被一个或两个二价杂原子间断；

R₇表示烷基或卤代烷基；

R₈表示烷基、卤代烷基或氢原子；

R₉表示烷基或氢原子；

R₁₀表示任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；

R₁₁和R₁₂各自独立表示氢、卤素、CN或NO₂；

m、n、q和r各自独立表示等于0、1或2的整数；

X表示三价氮原子或C-R₁₂基团，碳原子的其它三个原子价形成芳环的一部分；

条件时当R₁是甲基时，那么或者R₃是卤代烷基，R₄是NH₂，R₁₁是Cl，R₁₃是CF₃和X是N，或者R₂是4，5-二氰基咪唑-2-基，R₄是Cl，R₁₁是Cl，R₁₃是CF₃和X是C-Cl，或其可接受的盐。

12.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，其中，1-N-芳基吡唑是下式化合物

其中，

R₂₀₂是S(O)_hR₂₀₃、C₂-C₃链烯基、C₂-C₃卤代链烯基、环烷基、卤代环烷基或C₂-C₃炔基；

R₂₀₇和R₂₀₈独立地是氢、烷基、卤代烷基、环烷基或卤代环烷基；或R₂₀₇和R₂₀₈可与它们连接的碳一起形成3-到7-元环，它可另外包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子；

X₁选自氮和C-R₂₁₂；

R₂₁₁和R₂₁₂独立选自卤素、氢、CN和NO₂；

和

h和k独立选自0、1和2；

或其可接受的盐。

13.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，其中，1-N-芳基吡唑衍生物是下式化合物

其中，

X₁选自氮和C-R₂₁₂；

R₂₁₁和R₂₁₂独立选自卤素、氢、CN和NO₂；

和

h和k独立选自0、1和2；

或其可接受的盐。

14.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，其中，1-N-芳基吡唑衍生物是下式化合物

其中，

R³⁰¹是H₂N-C(S)-，

R³⁰²是卤代烷基、卤代链烯基或卤代炔基，

R³⁰³是氢、氨基或下列基团之一：

其中，

R³⁰⁴表示烷基、卤代烷基、烷氧基烷基，或在每种情况下表示任选被取代的苯基或吡啶基，

R³⁰⁵表示氢或烷基，

R³⁰⁶表示氢、烷基，或在每种情况下表示任选被取代的苯基或吡啶基，和

R³⁰⁷表示烷基、链烯基、链炔基、甲酰基、烷基羰基、卤代烷基羰基或烷氧羰基；

Ar在每种情况下表示任选被取代的苯基或吡啶基，和

a表示数字0、1或2，

或其可接受的盐。

15.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，其中，所述制剂进一步包含昆虫生长调节剂。

16.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，其中，1-N-芳基苯基吡唑是氟虫腈，甲脒是阿米曲士，药学或兽医学可接受的载体是二乙二醇单乙醚，结晶抑制剂是聚维酮，表面活性剂是聚山梨醇酯80，并且抗氧化剂是丁羟基茴香醚和丁羟甲苯。

17.根据权利要求1的寄生物用局部制剂，它进一步包含至少一种米尔倍霉素或除虫菌素衍生物、咪唑并噻嗪驱肠虫药、苯并咪唑驱肠虫药或拟除虫菊酯。

18.提供抗寄生物活性用于预防、控制或消除有此需求的哺乳动物或禽的寄生物的方法，包括给哺乳动物或禽应用有效量的权利要求1的局部制剂。

19.根据权利要求18的方法，其中，抗寄生物活性持续约1个月-约3个月的延长持续时间。

20.根据权利要求18的方法，其中，1-芳基-吡唑是氟虫腈，甲脒是阿米曲士，哺乳动物是猫或狗，并且寄生物是跳蚤、蜱或这两者。