CN1915981B - 治疗肥胖症的2-氧-4h-3，1-苯并*嗪-4-酮 - Google Patents

治疗肥胖症的2-氧-4h-3，1-苯并*嗪-4-酮 Download PDF

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Abstract

包括式(I)的化合物或其盐、酯、酰胺或前体药物在抑制一种酶方面的应用，所述酶的优选作用模式是催化酯官能度的水解，例如，控制和抑制产品和工艺中不需要的酶。所述化合物还适用于医药，例如，用于治疗肥胖症和相关的病况。本发明还涉及式(I)中的新型化合物，涉及制备它们的方法和包含它们的药物组合物。在式(I)中，A是6元芳环或杂芳环；而且R1是支化或非支化的烷基(任选间隔一个或多个氧原子)，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，还原芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或任何上述基的取代衍生物。

Description

治疗肥胖症的2-氧-4H-3,1-苯并嗪-4-酮
本申请是申请日为2000年1月6日、申请号为00803622.5、发明创造名称为“治疗肥胖症的2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮”的申请的分案申请。
技术领域
本发明提供了已知的和新型的化合物，它们在抑制一种酶[它的优选的作用模式是催化酯官能度的水解(体内，正如该酶天然发生的那样)]中的应用，它们在药物、特别是用于预防和/或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍中的应用。还提供了预防和/或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的方法和促进/帮助非医疗重量减轻的方法以及所述化合物在生产用于治疗上述指征的药物中的应用。就新型化合物来说，本发明还提供了它们的制备方法，包含它们的组合物和制备这样的组合物的方法。
背景技术
在过去的20年中，发达世界中的人口肥胖症呈日益增长的倾向。肥胖症发病率的增加部分是由于各种零售食物和西化食物形式的食品容易获得，这样的食物具有高饱和脂肪含量和低纤维含量，所以，这类食品能量密度大。发达世界人口生活方式也随着社会机械化程度的增大和手工劳动密集型工业的稳定减少而变成更为静坐式的。现在，在从卡路里浓密的食品摄取的能量和静坐的生活方式所需能量消耗的减少之间存在能量不平衡。某些摄取的过多能量就作为脂肪储存在脂肪组织中，它的积累在一段时间之后导致肥胖症，而且可能对其它疾病和障碍构成重大的影响因素。
现在，医疗界认为肥胖症是一种代谢疾病。在美国，估计有25％的成年人被临床认为肥胖(身体质量指数＞30)。肥胖可成为使人虚弱的病况，它降低生活质量并增大相关疾病(例如糖尿病、心血管病和高血压)的危害。估计肥胖症的直接结果是$450亿美国保健费用或8％每年总的保健花费。已证明，单独采用长期重量控制的传统方法(例如饮食和锻炼)来控制肥胖症的扩散是无效的。人们现在比已往更感兴趣于开发安全、有效的治疗肥胖症的药物。
治疗肥胖症的药理方法把焦点集中在开发增大能量消耗的药物或者减少能量摄取的药物。一种减少能量摄取的方法是减小身体消化和吸收食品(尤其是脂肪)的能力。涉及脂肪的消化的关键酶是水解酶。最重要的脂肪降解酶是脂肪酶，主要(但不是唯一的)是胰脂肪酶，它是从胰腺被分泌入肠腔。一制抑脂菌素这种脂肪酶抑制剂构成了抗肥胖药物奥利司他的基础。奥利司他是发布的欧洲专利申请No.EP129748的主题，它涉及下式的化合物：
Figure S051C5083820051129D000021
其中，A是-(CH2)5-或：
及其在抑制胰脂肪酶和治疗高脂血症和肥胖症中的应用。奥利司他的主要活性部分是β-内酯基，它与胰脂肪酶活性位点中的丝氨酸152的侧链羟基反应而形成酯。
即使奥利司他提供治疗肥胖症的有效方法，但仍需要提供用于控制和治疗肥胖症和同肥胖相关的障碍以及促进或帮助非医疗重量减轻的备选药物和方法。本文提供了涉及脂肪降解的酶的抑制剂，并且证实在预防和/或治疗肥胖症、与肥胖相关的疾病和/或促进美容的重量减轻(cosmetic weight loss)方面有效。
美国专利No.4,665,070(Syntex)描述了下式的一大类2-氧-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮：
Figure S051C5083820051129D000031
其中，a是0～4的整数；每个R＇可选自宽范围的取代基；A是一个键或C1-8亚烷基；R是H(但当A是一个键时除外)，苯基，咪唑基或C3-6环烷基，它的每一个环都可任选被取代。据说R′基优选处于环的5位和/或7位。基A优选意义是具有1～4个碳原子的低级亚烷基。在最优选的化合物中，A是1，2-亚乙基。据说，所述化合物适用作丝氨酸蛋白酶抑制剂以及用于治疗已知涉及酶的生理病况和疾病，或者作为避孕药。所述说明书描述了涉及酶途径的各种病况和疾病，包括炎症、关节炎、肿瘤细胞转移、肺气肿、粘膜皮肤淋巴结综合征、成人呼吸窘迫综合征和胰腺炎。还启示所述化合物可能具有抗寄生物、抗凝血和/或抗病毒活性。类似的化合物还描述于美国专利No.4,745,116中。
国际专利申请No.WO 89/07639(BP Chemicals Ltd)描述了水溶液中的洗涤剂组合物，它包含表面活性剂、能在水的存在下产生过氧化合物的母体化合物、抑泡剂、助洗剂和可能具有下式的助漂剂：
其中，R尤其是烷氧基，R1、R2、R3和R4(它们可以相同或不同)选自H、卤原子、烷基、烯基、芳基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、-COOR5和羰基官能基。对于烷基和烷基部分中的碳原子数没有规定，但具体实例是低级烷基和烷氧基，例如R可以是乙氧基。
东德专利No.DD 246996A1描述了制备下式的2-烷氧基-和2-芳氧基-3，1-苯并噁嗪-4-酮的方法：
其中，R＇n表示一个或多个H原子和/或其它取代基，例如烷基、烷氧基、芳烷基、芳基、氰硫基、巯基、烷硫基、卤原子或硝基，R2表示烷基、芳烷基或芳基残基。据说，所述化合物适用作除草剂和杀真菌剂，还具有作为胰凝乳蛋白酶抑制剂的活性。R2的具体实例有乙基、苄基和苯基。
发明内容
我们现在发现了，一类特别的苯并噁嗪酮化合物具有作为脂肪酶抑制剂的活性。
因此，一方面，本发明提供了一类包括式(I)的化合物：
或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在制备用于治疗需要抑制一种酶(它的优选作用模式是催化酯官能度的水解)的病况的药物中的应用，
其中，在式(I)中：
A是6元芳环或杂芳环；以及
R1是支化或非支化的烷基(任选间隔一个或多个氧原子)，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，还原芳烷基，芳烯基，杂芳基，杂芳烷基，杂芳烯基，还原芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或任何上述基的取代衍生物，其中，取代基是一个或多个独立的卤原子，烷基，卤代烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，芳烷氧基，氰基，硝基，-C(O)R4，-CO2R5，-SOR4，-SO2R4，-NR6R7，-OR6，-SR6，-C(O)CX1X2NR6R7，-C(O)N(OH)R6，-C(O)NR5R4，-NR6C(O)R4，-CR6(NH2)CO2R6，-NHCX1X2CO2R6，-N(OH)C(O)NR6R7，-N(OH)C(O)R4，-NHC(O)NR6R7，-C(O)NHNR6R7，-C(O)N(OR5)R6，或者脂质或类固醇(天然的或合成的)，但须R1中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与环外氧原子隔离；
而且其中：
R4是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基，还原杂芳烷基，-OR6，-NHCX1X2CO2R6或-NR6R7；
R5是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基；以及
R6和R7独立是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，芳烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳烷基或-(CH2)n(OR5)m，其中，n是1～12，优选2～10，其中，m是1～3，而且R5最优选是C2-C10烷基；以及
X1和X2独立是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基，杂芳基，芳烷基，杂芳烷基，还原杂芳基或还原杂芳烷基。
在式(I)的化合物中，任何烷基、烯基和炔基和部分可能是直链(非支化的)或支链。直链烷基、烯基和炔基或部分可能含1～30个碳原子，例如1～25个碳原子，优选1～20个碳原子。支链烷基、烯基和炔基或部分可能含1～50个碳原子、优选1～30个碳原子。
关于R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2的优选意义同下文关于式(II)和(IIa)的定义。尤其是，R4、R5和R6的优选意义同下文关于R13的定义，而R7的优选意义则同下文关于R14的定义。
在上下文中，“还原杂芳基”等含义中的“还原”表示完全或部分饱和的。
芳基包括例如至多12个碳原子的任选取代的不饱和单环或双环(例如苯基和萘基)，以及部分饱和的双环(例如四氢萘基)。芳基上可存在的取代基实例包括一个或多个卤原子，氨基，硝基，烷基，卤代烷基，烷氧基，苯氧基和被一个或多个卤原子、烷基或烷氧基取代的苯氧基。
杂芳基或部分可以是例如任选取代的5元或6元杂环芳环，它可能含1～4个选自O、N和S的杂原子。杂环可任选与苯基环稠合。杂芳基的实例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁嗪基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、三唑基、三嗪基、哒嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、喹啉基、喹唑啉基、肉啉基、苯并噻唑基、吡啶并吡咯基。合适的取代基包括一个或多个卤原子，氧，氨基，硝基，烷基，卤烷基，烷氧基，苯氧基和被一个或多个卤原子、烷基、卤烷基或烷氧基取代的苯氧基。
还原杂芳基或部分可以是例如上述杂芳基的完全或部分饱和的衍生物。所以，还原杂芳基的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和哌啶基。
式(I)的化合物是涉及脂肪降解的酶的有用抑制剂。所以优选地，本发明第一方面提供了如上文定义的式(I)化合物或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物在制备用于控制或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍或促进非医疗重量减轻的药物中的应用。
优选地，按本发明第一方面的应用的化合物是式(II)的化合物：
或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物，
其中：
R1、R4、R5、R6、R7、X1和X2都同前述关于式(I)的定义；以及
R8、R9、R10、R11各自独立是氢、卤原子、羟基、氨基、硝基、氰基
或者如前述定义的基R1，
或者基R12Q，其中，Q是O、CO、CONH、NHCO、S、SO、SO2或SO2NH2，而且R12是氢或如前述定义的基R1，
或者基R1R2N，其中，R1同前述定义，而且R2是氢或R1，但须R1和/或R2中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与芳杂原子隔离。R1、R8、R9、R10和R11的优选意义同下文关于式(IIa)的化合物的定义。
更优选地，按本发明第一方面的应用的化合物包括式(II)的化合物，或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物；其中：
R1是具有至多25个(例如至多20个)碳原子的支化或非支化烷基，芳基(例如任选取代的苯基或2-萘基)，芳烷基，其中，烷基部分具有至多25个(例如至多20个)碳原子，或者芳基芳基，其中，芳基烷基或芳基芳基可通过间隔基隔离，而且其中所述间隔基可以是酯、酰胺、O、CH2或酮中的一个或多个，而且其中任何芳基优选是苯基，任选被烷基、卤烷基或卤原子取代；
R8是氢或氟；
R9是具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基(优选是甲基)；具有3～10个碳原子的环烷基(优选是环丙基)；卤烷基(优选是三氟甲基)；或者卤原子(最优选是氯或氟)；
R10是氢，具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基(优选是甲基)；具有3～10个碳原子的环烷基(优选是环丙基)；卤烷基(优选是三氟甲基)；或者卤原子(最优选是氯或氟)；
R11是氢，具有1～10个碳原子的低级支化或非支化烷基(优选是甲基)，或者卤原子(优选是氟)。
尤其，R1是非支化烷基，在烷基链中具有12、14、15、16、17或18个碳原子。除了对R1的该特别选择外，R9可以是甲基。
本发明第二方面提供了式(IIa)的新型化合物：
Figure S051C5083820051129D000081
或其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物；其中：R1a是：
(i)C10-30支化或非支化烷基，任选被下列基的一个或多个独立地取代：C3-6环烷基，C3-6环烯基，芳基，杂芳基，还原杂芳基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13，-SR13，-C(O)NR13R14，-NR14C(O)R13，卤原子，氰基，和硝基和/或任选被一个或多个氧原子间隔，但须R1中的任何杂原子必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与环外氧原子(或与任何其它杂原子)隔离；
(ii)C2-25烯基，C2-25炔基，C3-6环烯基，芳基C2-25烯基，杂芳基C2-25烯基，还原杂芳基，还原杂芳基C1-25烷基，或任何上述基的取代衍生物，其中，取代基是一个或多个独立的下列基：C1-6烷基，卤代C1-6烷基，芳基，芳基C1-6。烷基，杂芳基，还原杂芳基，还原杂芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基C1-6烷氧基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，-NR13R14，-OR13，-SR13，-C(O)NR13R14，-NR14C(O)R13，卤原子，氰基，和硝基，但须R1中的任何杂原子必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与环外氧原子(或与任何其它杂原子)隔离；
(iii)C1-9烷基，它被一个或多个氧原子间隔并且任选被下列基的一个或多个独立地取代：C3-6环烷基，C3-6环烯基，芳基，杂芳基，还原杂芳基，-C(O)R13，-CO2R13，-SOR13，-SO2R13，NR13R14，OR13，SR13，-C(O)NR13R14，-NR14C(O)R13，卤原子，氰基和硝基，但须R1中的任何杂原子必须通过至少两个碳原子(优选饱和的)与环外氧原子(或与任何其它杂原子)隔离；或者
(iv)C1-9烷基，它被一个选自下列的基取代：-C(O)R13，-CO2R13，SOR13，SO2R13，NR13R14，OR13，SR13，C(O)NR13R14，NR14C(O)R13；卤原子，氰基，硝基，双环芳基，双环杂芳基，单环或双环还原杂芳基，和除咪唑基之外的单环杂芳基；
(v)苯基，它被一个选自下列的基取代：OR17，-COR13，-CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)R13；卤代C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基和杂芳基C1-6烷基；或者
(Vi)双环芳基，双环杂芳基，单环或双环还原杂芳基，或除咪唑基之外的单环杂芳基，任选被一个选自下列的基取代：OR17，-COR13，-CO2R13，SOR13，SO2R13，CONR13R14，NR14C(O)R13；卤代C1-6烷基，芳基，芳基C1-6烷基，杂芳基和杂芳基C1-6烷基；
其中，R13和R14各自独立表示氢，C1-10烷基，C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-6烷基，还原杂芳基或还原杂芳基，C1-10烷基，而且R17表示氢或C2-10烯基，C2-10炔基，C3-6环烷基，C3-6环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，还原杂芳基或还原杂芳基，C1-10烷基
并且R8a、R9a、R10a和R11a各自独立是氢，卤原子，羟基，氨基，硝基，氰基，巯基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10环烷基，C1-10环烷氧基，C(O)R15，C(O)NR15R16，S(O)R15或卤代C1-10烷基；
其中，R15和R16各自独立表示氢或C1-10烷基。
在式(IIa)的化合物中：
当R1a表示(i)中定义的基时，该基优选是C10-25(例如C10-20)支化或非支化烷基，有利的是C12-18(例如C14-18)支化或非支化烷基，任选被一个或多个氧原子间隔。所述烷基的任选取代基优选选自下列基中的一个或多个：芳基(例如苯基)，杂芳基(例如噻吩基)，芳氧基(例如苯氧基)，杂芳氧基(例如苯并噁嗪氧基)，-CO2R13(例如COOH)，NR13R14(例如NH2)，-CONR13R14(例如CONHCHH3)，氰基，硝基，卤原子和OH。R13和R14优选各自独立表示氢或C1-6烷基。
当R1a表示(ii)中定义的基时，该基优选是C10-25(例如C10-20)支化或非支化烯基或炔基，有利的是C14-18支化或非支化烯基或炔基。优选的任选取代基是基(i)中优选的取代基所定义的那些。
当R1a表示(iii)中定义的基时，C1-9基优选含一个或两个氧原子。优选的任选取代基如上述关于基(i)和(ii)定义的那些。
当R1a表示(iv)中定义的基时，优选的取代基如上述关于基(i)～(iii)定义的那些。
当R1a表示(v)中定义的基时，优选的取代基选自OR17、CO2R13、C(O)NR13R14、NR14C(O)R13和芳基C1-10烷基。苯基R1a和取代基中的任何另外的苯基或部分还可被卤原子、烷基或卤烷基中的一个或多个取代。
当R1a表示(vi)中定义的基时，该基优选选自萘基、吡啶基、吡咯基和哌啶基。
R1a优选选自上述定义的基(i)和(v)。
R1a优选是C10-20支化或非支化烷基，任选被一个或两个氧原子间隔，和/或任选被下列基中的一个或多个取代：芳基，例如苯基；芳氧基，例如苯氧基，其中，苯基部分可任选被烷基、卤烷基、卤原子或苯氧基取代；杂芳基，例如噻吩基；杂芳氧基，例如苯并噁嗪氧基(它可任选携带一个氧取代基)；氰基，硝基，-CO2R13，-NR13R14，-CONR13R14，OH和卤原子。
R1a还有利地是苯基，它被下列基的一个或多个(但最优选是一个)取代：OR17、-CO2R13、-C(O)NR13R14、NR14C(O)R13和芳基C1-10烷基。
R13和R14优选各自独立表示氢或C1-6烷基。
R17优选表示苯基，它任选被烷基、卤烷基、卤原子或苯氧基取代，其中，苯基部分还可任选被烷基、卤烷基或卤原子取代。
最优选的R1a是具有14、15、16、17或18个碳原子的非支化烷基链。
R8a优选是氢或卤原子(例如氟)，最优选是氢。
R9a优选是氢或者具有1～10个碳原子(优选1～6个碳原子)的低级支化或非支化烷基(优选是甲基)，具有3～6个碳原子的环烷基(优选是环丙基)，卤代C1-6烷基(优选是三氟甲基)或者卤原子(优选是氯或氟)；
R10a优选是氢，具有1～10个碳原子(优选1～6个碳原子)的低级支化或非支化烷基(优选是甲基)，具有3～6个碳原子的环烷基(优选是环丙基)，卤代C1-6烷基(优选是三氟甲基)或者卤原子(优选是氯或氟)；
R11a优选是氢，卤原子(例如氟)；或者是具有1～10个碳原子(优选1～6个碳原子)的支化或非支化烷基(例如甲基)。
优选地，在式(IIa)的化合物中，R8a、R9a、R10a和R11a中的至少一个表示非氢取代基。所以，例如，R8a可表示氢原子，而R9a、R10a和R11a如上述定义。在进一步优选的实施方案中，R8a和R11a各自表示氢原子，R9a表示上述定义的取代基，而R10a表示氢原子或取代基。在又一个实施方案中，R8a、R9a和R10a表示氢，而R11a表示上述定义的取代基(例如甲基)。最优选的是，R8a、R10a和R11a各自表示氢原子，而R9a表示上述定义的取代基，有利的是C1-6烷基，特别是甲基。
式(II)范围内的又一组新型化合物是这样的：其中，R1如式(II)的定义，而且R8、R9、R10和R11中的至少一个表示C8-20。烷基(优选是C8-10烷基)。最优选在该实施方案中，R9或R10表示C8-10烷基，苯环上的其余取代基都是氢。
上述化合物药物上可接受的盐的实例包括：得自有机酸(例如甲磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸)的那些，得自无机酸(例如盐酸和硫酸等)的那些，分别给出甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、盐酸盐和硫酸盐等，或者得自碱(例如有机碱和无机碱)的那些。形成本发明化合物的盐合适的无机碱实例包括氨、锂、钠、钙、钾、铝、铁、镁、锌等的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐。还可用合适的有机碱形成盐。适合于与本发明化合物形成药物上可接受的碱加合盐的这类碱包括有机碱(它们应是无毒的并且强到足以形成盐)。这样的有机碱是本领域熟知的，可包括：氨基酸(例如精氨酸和赖氨酸)，一羟基、二羟基或三羟基烷基胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺和三乙醇胺)，胆碱，一烷基、二烷基和三烷基胺(例如甲胺、二甲胺和三甲胺)，胍；N-甲基葡糖胺；N-甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N-苄基苯乙胺；三(羟甲基)氨基甲烷等。
盐可应用本领域熟知的方法按常规方式制备。所述碱性化合物的酸加合盐可这样制备：将本发明第一方面或第二方面的游离碱化合物溶于含所需酸的水溶液或水性醇溶液或其它合适的溶剂。如果式(I)的化合物含酸性官能团，可通过将所述化合物与合适的碱反应而制备所述化合物的碱盐。酸盐或碱盐可直接分离或者可通过浓缩溶液(例如通过蒸馏)获得。本发明的化合物还可以溶剂化形式或水合形式存在。
本发明还涉及前述化合物的前体药物。前体药物通常被描述为活性组分或药物的不活泼的或受保护的衍生物，它在体内被转化为活性组分或药物。
本发明第一方面和/或第二方面的代表性化合物包括：
表1
Figure S051C5083820051129D000131
Figure S051C5083820051129D000141
Figure S051C5083820051129D000161
Figure S051C5083820051129D000171
Figure S051C5083820051129D000181
Figure S051C5083820051129D000191
Figure S051C5083820051129D000201
Figure S051C5083820051129D000221
除了化合物1～3、6、7和9之外，认为表1的化合物是新型化合物，这样构成本发明优选的实施方案。
列于表1中式(II)的优选化合物包括化合物编号4、5、8、10、11、12、13、14、21、26、27、28、30、32、33、34、35和78。
认为这些特定的化合物是新型化合物，这样构成本发明又一方面。
列于表1中的式(IIa)的优选化合物包括化合物编号15、16、17、18、19、20、22、23、24、25、29、31、36、37、38、39、79、80、81、82、84和85。
特别优选的式(IIa)化合物是：
15：2-癸氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
16：6-甲基-2-十四烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
18：2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮
上文列举的本发明优选的化合物扩充到它的互变异构体，以及(但不限于)其药物上可接受的盐、酯、酰胺或前体药物或者是任选连接一个或多个脂质基(天然的或合成的)的衍生物。
本发明第三方面提供了制备本发明第一或第二方面的任何一种或多种新型化合物或衍生物的方法。例如，本发明提供了制备式(II)的新型化合物、尤其是式(IIa)的化合物的方法，该方法包括：
方法(A)将式(IV)的化合物：
与式(V)的化合物反应
Figure S051C5083820051129D000251
或者
方法(B)环化式(VI)的化合物：
其中，R1和R8～R11如前文的定义，R18是氢或C1-6烷基。
或者：
方法(C)将式(VII)的化合物：
与式(VIII)的化合物反应
R1OH    (VIII)
或者：
方法(D)通过例如下列方法将式(I)、(II)或(IIa)的化合物转化为式(IIa)的不同化合物，
(i)将式(IIa)的化合物(其中，R1、R8、R9、R10和R11中的任一个包含烯基或炔基或部分)还原成相应的烷基或烯基或部分；或者
(ii)将式(IIa)的化合物(其中，R8、R9、R10和R11中的一个或多个表示卤原子)烷基化。
方法(A)可通过将式(IV)的化合物与式(V)的氯甲酸酯反应而进行。该方法优选在碱性条件下(例如应用吡啶)进行。可以冷却反应物以免过热。然后通过与过量的氯甲酸酯反应或通过添加另一种环化试剂(它促进环闭合)使生成的氨基甲酸酯中间体环化。合适的环化试剂包括例如：氯甲酸甲酯、碳酰二咪唑、乙酸酐、光气、草酰氯、亚硫酰氯或肽偶联剂[例如二环己基碳二亚胺(DCC)]。环化试剂优选是光气、三光气或亚硫酰氯。本领域技术人员应懂得，如果应用氯甲酸酯进行环化，这可通过应用过量的式(V)的化合物来达到目的。不过，优选应用低分子量氯甲酸酯，这基于成本和容易除去生成的醇。
用于方法(A)的式(V)的化合物可通过本领域熟知的标准方法制备，例如，通过相应的醇R1OH与光气在溶剂(例如甲苯)中反应。可按常规方法通过除去溶剂和挥发性副产物分离产品。
方法(B)可通过化合物(VI)(其中，R18是氢)在环化试剂(例如氯甲酸烷基酯，如关于方法(A)所述那样)的存在下反应而进行。还可通过用脱水剂(例如浓硫酸)处理使化合物(VI)环化。
化合物(VI)(其中，R18是烷基)可这样制备，即，通过相应于式(IV)的酯与例如光气和碱(例如吡啶)反应而给出相应的异氰酸酯，接着用醇R1OH处理。如果需要的话，可应用例如氢氧化锂在例如四氢呋喃水溶液或二噁烷水溶液中将所述酯(即，当R18是烷基时)水解成相应的酸(R18＝H)。
应懂得，方法(A)还可通过式(VI)的中间体进行，所以，方法(A)是方法(B)的变化形式。
方法(C)可通过将式(VII)的化合物与醇R1OH在碱[例如Hunig碱(二异丙基乙胺)]的存在下反应而进行。
式(VII)的化合物可从相应的式(IX)的酸酐制备
即，通过与例如磷酰氯(POCl3)在升高的温度(例如100℃)下反应制备。
式(IX)的酸酐自身可通过式(IV)的化合物的环化获得，例如应用光气或合成等效剂。
在方法(D)中，烯基或炔基的还原可通过例如催化氢化来进行，即，应用例如10％披钯炭在醇溶剂(例如乙醇)中、在1大气压的氢气中进行。
方法(D)(ii)的烷基化可应用Stille或其它钯催化的交叉偶联方法来进行，应用例如四烷基锡(例如四甲基锡)和PhCH2Pd(PPh3)2Cl在HMPA中在升高的温度(例如50～100℃)下反应。其它卤化物或拟卤化物[例如三氟甲磺酸酯(triflates)]可用作原料。
本发明第四方面是本发明第一和第二方面的化合物[即，式(I)、(II)和(IIa)的化合物]在医药中的应用。本发明的第一和第二方面的优选特征也适用于第四方面。下文陈述本发明第四方面的进一步细节。
本发明第五方面涉及本发明第一方面和/或第二方面的化合物在抑制一种酶(它的优选作用模式是催化酯官能度的水解)中的应用。这包括体内和体外的应用和其它应用(例如工业应用)。这样的酶通过添加水催化含酯官能度的底物分解，导致化学键的分裂。这样的酶与体内关键过程有关。本发明的酶包括脂肪酶(水解脂肪酸酯)、酯酶(水解酯)和磷酸酶(水解磷酸酯)。
该酶优选是脂肪酶。脂肪酶包括：胰脂肪酶，胃脂肪酶，脂蛋白脂肪酶，舌脂肪酶，脂肪组织脂肪酶，激素敏感解脂酶，磷脂酶A1、A2、B、C、D等，肝脂肪酶，以及哺乳动物体内的其它三酰、二酰和单酰甘油脂肪酶。很多类似的这类脂肪酶也是植物、真菌和微生物中已知的。
还包括酯酶和磷酸酶。酯酶包括：猪肝酯酶，胆固醇酯酶，视黄基酯酶，1-烷基-2-乙酰甘油磷酸胆碱酯酶，羧酸酯水解酶和胆固醇酯酶。磷酸酶包括：丝氨酸/苏氨酸磷酸酶PP1、PP2和PP3，磷蛋白磷酸酶，肌球蛋白轻链磷酸酶，蛋白质磷蛋白2C，以及蛋白质酪蛋白磷酸酶。
用于医药的本发明的化合物主要用于预防和/或治疗这样的医疗病况：例如肥胖症，高脂血症(hyperlipaemia)，高脂血症(hyperlipidaemia)以及相关的疾病，例如高血糖症(II型糖尿病)、高血压、心血管疾病、中风、胃肠疾病和胃肠病况。本发明第一和第二方面的化合物适用于这些和其它病况是由于它们抑制一种酶的能力，所述酶的优选作用模式是催化酯官能度的水解(在体内，正如该酶天然发生的那样)。本发明还涉及非医疗重量减轻(例如美容重量减轻)并且包括总体改善身体外观。在本文中，预防和/或治疗任何障碍表示减轻任何损伤或任何医疗障碍至任意程度的效果，还包括预防和治疗的本义。术语“治疗”表示障碍、疾病、综合征、病况、病痛或其两种或多种的组合的任何好转。
显然，本发明的重要应用涉及人体(上述所有种类的)重量减轻。然而，本发明适用于任何动物的医疗和非医疗重量减轻，所述动物的脂肪和脂肪衍生物的代谢涉及这样一种酶，即，它的优选作用模式是催化酯官能度的水解(在体内，正如该酶天然发生的那样)。所以，本发明适用于兽医，尤其适用于下述动物的医疗和非医疗重量减轻：陪伴动物(例如宠物猫和狗)以及提供肉供人消费的动物。至于后一种情况，应用本发明是为了减少脂肪含量以便提供更瘦的肉产品。
还认为，所述化合物可适用于减少体内脂肪中储存的毒素(例如二氧芑和PCBs)的含量。不希望受理论的束缚，认为通过体内的未消化脂肪量的增大增强毒素从体内储存的脂肪扩散入血液中的脂肪，于是扩散入肠内。
本发明第五方面具有重要的用途。它包括试验方法和诊断方法以及控制和抑制任何工艺或任何产品中不需要的酶(优选是脂肪酶)。所述工艺或产品(它们优选涉及脂肪酶)包括：农产品(例如油籽)的加工，从生物工程(例如涉及微生物的溶菌作用)回收和分离酶，原油(特别是油和塑料)的生产和提取，甘油三酯或其它脂肪的工业生产，包括表面活性剂、皂或洗涤剂的保健品(例如沐浴油、霜等)的生产，脂质体的生产和加工(例如，保健品、诊断学、基因治疗)，工业废水的处理(例如造纸废水处理)以及预防含有脂肪的食料的降解(例如巧克力加工)。所以，本发明还涉及这些产品和工艺，例如，包含本发明第一方面的化合物的食料、特别是具有高脂肪含量的食料(例如蛋糕、饼干、焙烤食品等)和巧克力产品。本发明第五方面优选的特征(包括一种酶)如关于本发明上述方面所讨论的那样，所述酶的优选作用模式是催化酯官能度的水解(在体内，正如该酶天然发生的那样)。
本发明第六方面提供了一种组合物，它包含与药物上可接受的载体或稀释剂组合的本发明第一或第二方面的新型化合物。合适的载体和/或稀释剂是本领域熟知的，包括药物级的淀粉、甘露糖醇、乳糖、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖(或其它糖)、碳酸镁、明胶、油、酒精、洗涤剂、乳化剂或水(优选是无菌的)。所述组合物可以是组合物的混合制剂或者可以是供同时、单独或相继应用(包括施药)的组合制剂。
用于前述指征的本发明的化合物可通过任何常规方法施用，例如经口(包括通过吸入)，肠胃外，经粘膜(例如经颊、舌下、经鼻)，经直肠或经皮施药，相应地采用所述组合物。
就经口施药来说，可将所述化合物作为液体或固体配制，例如作为溶液、糖浆、悬浮液或乳液、片剂、胶囊和锭剂配制。
液体制剂通常由化合物或生理上可接受的盐于合适的水性或非水液态载体(例如水、乙醇、甘油、聚乙二醇或油)中的悬浮液或溶液构成。这种制剂还可包含悬浮剂、防腐剂、调味剂或着色剂。
呈片剂形式的组合物可应用任何常规用于制备固体制剂的合适的药物载体来制备。这样的载体实例包括：硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖和微晶纤维素。
呈胶囊形式的组合物可应用常规包胶方法制备。例如，可应用标准载体制备含活性组分的粉末、颗粒或丸，然后填充入硬明胶胶囊；也可应用任何合适的药物载体(例如含水的树胶、纤维素、硅酸盐或油)制备分散液或悬浮液，然后将分散液或悬浮液填充入软明胶胶囊。
口服组合物可被设计成当它通过消化道时保护活性组分以防降解，例如通过片剂或胶囊上的制剂外包衣来保护。
典型的肠胃外组合物由化合物或生理上可接受的盐于无菌水性或非水载体或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或麻油)中的溶液或悬浮液构成。也可冻干该溶液，然后就在施药前用合适的溶剂复配。
经鼻或口服组合物可就便配成气溶胶、滴剂、凝胶和粉末。气溶胶制剂通常包括活性物质在生理上可接受的水性或非水溶剂中的溶液或细分散液，通常呈密封容器内的单剂量或多剂量无菌形式，它可呈药液筒或再装品形式而与雾化装置一起使用。密封容器也可以是单元配药器，例如单剂量经鼻吸入器或装有计量阀的气溶胶分配器，这样的容器旨在一旦容器内含物耗尽时就废弃。如果剂型包括气溶胶分配器，它将包含药物上可接受的喷射剂。气溶胶剂型还可呈泵-雾化器的形式。
适合经颊或舌下施药的组合物包括片剂、糖锭和软锭剂，其中，将活性组分与载体(例如糖和阿卡胶，黄蓍胶，或者明胶和甘油)配制。
经直肠或阴道施药的组合物就便呈栓剂(含常规栓剂基料例如可可脂)、阴道栓、阴道片、泡沫体或灌肠剂的形式。
适合经皮施药的组合物包括软膏、凝胶、贴片和注射剂(包括粉末注射剂)。
组合物就便呈单元剂型(例如片剂、胶囊或安瓿)。
本发明第六方面的组合物适用于预防和/或治疗肥胖症、与肥胖相关的障碍、其它医疗的重量减轻和非医疗相关性重量减轻。本发明这方面优选的特征如前面关于本发明第一到第五方面所述那样。
本发明第七方面提供了生产本发明第六方面的组合物的方法。该生产可通过本领域熟知的标准技术进行，它包括：将本发明第一或第二方面的化合物与药物上可接受的载体或稀释剂结合。所述组合物可呈任意形式，包括片剂、液体、胶囊和粉末，或者呈食品形式(例如功能食品)。后一种情况下的食品自身可作为药物上可接受的载体。
本发明第八方面提供了预防和/或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的方法，该方法包括：施用本发明第一或第二方面的化合物，优选与药物上可接受的载体或稀释剂结合(按本发明第六方面)。与肥胖相关的障碍包括：高脂血症(hyperlipeamia)、高脂血症(hyperlipideamia)、高血糖症、高血压、心血管疾病、中风、胃肠疾病和胃肠病况。优选以足以预防和/或治疗病况、障碍或疾病的症状的量将所述化合物或组合物施给需要它的患者。就本发明的所有方面(特别是医疗方面)来说，施用所述化合物或组合物具有给药方案，它将最终由护理医师确定并且将考虑这样的因素：例如，应用的化合物，动物类别、年龄、体重，症状的严重性，施药方法，不良反应和/或其它禁忌症。具体规定的剂量范围可通过标准设计的临床试验、密切监视患者进展和恢复来确定。这样的试验可应用逐步升级的剂量设计，用动物最大耐受剂量的低百分数作为人的起始剂量。
通常将以下列日给药方案(对成人患者)施用本发明的生理上可接受的化合物，例如，经口剂量为1mg～2000mg，优选30mg～1000mg(例如10～250mg)或者静脉内、皮下或肌内剂量为0.1mg～100mg，优选0.1mg～50mg(例如1～25mg)以游离碱计算的式(I)化合物或其生理上可接受的盐，每天施用化合物1～4次。适当地将施用化合物达一段连续的疗程，例如一周或更久。
本发明第九方面提供了一种维持给定重量或美容重量减轻的美容方法(非治疗的)，该方法包括：施用本发明第一或第二方面的化合物，优选与药物上可接受的载体或稀释剂结合(按本发明第六方面)。所述化合物或组合物优选以足以维持给定重量或美容重量减轻的量被施给需要它或迫切需要它的患者。
本发明第八和第九方面涉及方法，该方法适合人和其它动物、特别是陪伴动物(例如狗和猫)，以及其它提供肉给人消费的动物，例如牛、猪和羊(不论年龄大小)。
具体实施方式
现在将参照如下非限制性实施例描述本发明。
生物试验方法和结果
试验化合物
下列试验中应用的苯并噁嗪酮化合物由前文表1中给定的参考号数鉴别。
应用奎宁二亚胺染料比色分析法测定脂肪酶活性
按下列可得自Sigma Ltd(Lipase-PSTM，分类号805-A)的分析法测定选定的化合物对胰脂肪酶的抑制活性：
Figure S051C5083820051129D000322
Figure S051C5083820051129D000324
Figure S051C5083820051129D000326
通过胰脂肪酶和单酸甘油酯脂肪酶的作用释放的甘油被氧化而释放H2O2。然后，过氧化物酶反应步骤产生奎宁染料，它呈粉红色，吸收波长为550nm的光。
抑制剂
将各种试验化合物以10mM溶于DMSO(二甲亚砜)。应用DMSO而避免化合物的水不溶性的任何问题。就各种化合物来说，应用一系列抑制剂浓度通过从log-剂量响应曲线测定抑制活性来计算IC50(脂肪酶活性被抑制到最大值的一半时的浓度)。
结果
按奎宁二亚胺染料比色分析法(它提供测定脂肪酶抑制活性的迅速方法)分析了一系列化合物。没有一种试验的化合物干扰比色反应，即，它们未给出假阳性结果。
观测了试验的苯并噁嗪酮化合物的抑制活性范围，表明这些化合物是人胰脂肪酶的抑制剂。下列化合物的IC50≤100nM：化合物9，11～16，18～22，23，24～39，77，78，79～82，84和85。
应用NaOH滴定法测定脂肪酶活性
按Pasquier等，1996，Vol.7，营养生物化学(NutritionalBiochemistry)，293～302描述的分析法测定了选定的化合物对胰脂肪酶的抑制活性。
应用一系列抑制剂浓度绘制了Log剂量/响应曲线。
结果
用NaOH滴定分析法测试了选定的苯并噁嗪酮化合物。在该分析中，记录了含脂微胶粒的系统中猪胰脂肪酶的活性。所以，这些条件与胃肠道中遇到的那些相似。
观测了试验的苯并噁嗪酮化合物在该分析中的抑制活性范围，表明这些化合物是猪胰脂肪酶的抑制剂。下列化合物的IC50≤1μM：
化合物1，2，4，6～9，11～16，18，22～25，27～36，37～39，78，82，84和85。
结果阐明了一些选定的苯并噁嗪酮是脂肪消化的抑制剂，所以这些化合物可特别适合治疗肥胖症。
胰蛋白酶活性的测定
以1mg/ml的浓度将猪胰蛋白酶(Boehringer)溶于100mMMOPS(3-[N-吗啉代]丙磺酸)(pH 7.3，含2mM CaCl2)。使用前，将酶稀释500倍给出2μg/ml的最终浓度。
将选定的化合物作为溶于DMSO(二甲亚砜)的5mM储备溶液在-20℃下常规贮存。分析时，将等分试样解冻，用100mM MOPS(pH 7.3，含2mM CaCl2)进行一系列稀释(×100，×200，×1,000，×2,000，×10,000，×20,000和×100,000)。将底物Bz-Phe-Val-Arg-pNA(苯甲酰-苯丙氨酰-缬氨酰-精氨酸-对-硝基酰苯胺(p-nitroanilide))溶于DMSO而给出10mM溶液。就在使用前，用100mM含2M CaCl2的MOPS将底物稀释到0.3mM(30μl/ml)。
在96孔ELISA板中一式三份进行分析。依次添加10μl 2μg/ml胰蛋白酶、26μl稀释的抑制剂和190μl底物。然后将板置于37℃的BioRad Benchmark Microplate Reader中保温。在10分钟期间测定405nM处对硝基苯胺的释放速度(相对于不存在抑制剂时酶的情况)。
胰凝乳蛋白酶活性的测定
以1mg/ml的浓度将牛胰凝乳蛋白酶(Sigma Type 11分类号C4129)溶于100mM Tris(pH 7.8)。就在应用前，用相同的缓冲液将酶稀释20倍。
将选定的化合物作为溶于DMSO(二甲亚砜)的5mM储备溶液在-20℃下常规贮存。分析时，将等分试样解冻，用100mM Tris(pH 7.8)进行一系列稀释(×20，×100，×200，×1,000，×2,000，×10,000，×20,000和×100,000)。将底物H-Ala-Ala-Phe-对硝基酰苯胺(H-丙氨酰-丙氨酰-苯丙氨酸-对-硝基酰苯胺)(Bachem分类号L-1095)溶于DMSO而给出10mM储备溶液并在4℃下贮存备用。就在使用前，将底物稀释到0.3mM最终浓度(30μl/ml)。
在96孔ELISA板中一式三份进行分析。依次添加10μl 50μg/ml胰凝乳蛋白酶、50μl稀释的抑制剂和190μl底物。然后将板置于37℃的BioRad Benchmark Microplate Reader中保温。在10分钟期间测定405nM处对硝基苯胺的释放速度(相对于不存在抑制剂时酶的情况)。
结果
在上述分析中测定了化合物18对人胰脂肪酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶的选择性。在奎宁二亚胺染料比色分析中测定了化合物18对脂肪酶的抑制活性。
在500nM处，化合物18抑制了98.7％胰脂肪酶活性，但是只抑制4％胰蛋白酶活性和12.5％胰凝乳蛋白酶活性。所以，化合物18是高度选择性的脂肪酶抑制剂。
小鼠模型分析
按Isler等，英国营养学杂志(British Journal of Nutrition)，1995，73：851～862描述的那样在小鼠模型中分析了化合物18，发现它是有效的脂肪酶抑制剂。
中间体的合成
4-取代邻氨基苯甲酸的合成
实施例：4-辛基邻氨基苯甲酸(4-辛基-2-氨基苯甲酸)
基于L.A.Paquette等，美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)99，3734(1981)描述的方法
Figure S051C5083820051129D000351
在冰浴中冷却1-溴-4-辛基苯(9.9g，36mmol)于硫酸(20ml)中的溶液。往该溶液中添加硝酸(1.44ml，36mmol)。撤去冰浴，在室温下搅拌混合物达20分钟。添加另一份硝酸(0.07ml，1.75mmol)。继续搅拌又20分钟。将化合物倾入碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和碳酸钾水溶液、水和盐水洗涤有机萃取液，然后干燥(MgSO4)并浓缩。通过急骤层析(1％EtOAc/己烷)纯化粗产品而除去不需要的(主要)区域异构体(regioisomer)，给出黄色油状所需的物质(1.7g，5.4mmol)。
Figure S051C5083820051129D000361
将底物(1.7g，5.4mmol)、氰化铜(I)(0.533g，5.9mmol)和吡啶(20ml)在150℃下回流2天。真空浓缩，通过急骤层析(10％～20％EtOAc/己烷)纯化，给出棕色油状所需的物质(739mg，2.8mmol)。
Figure S051C5083820051129D000362
在150℃下将处于水(2ml)、AcOH(1ml)和硫酸(1ml)的混合物中的底物(694mg，2.7mmol)加热2天。用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤有机相(×2)，干燥(Na2SO4)并浓缩而给出所需的物质(744mg，2.7mmol)。
Figure S051C5083820051129D000363
将原料(744mg，2.7mmol)溶于乙醇(10ml)，向其中添加10％披钯炭(40mg)于乙醇(4ml)中的浆料。先后用氮和氢(1atm)吹洗烧瓶，然后保持搅拌一夜。添加另外的催化剂(5mg和25mg)，又过了24小时后反应完毕。使反应混合物滤过C盐，用甲醇和乙酸乙酯充分漂洗。浓缩而给出邻氨基苯甲酸(597mg，2.4mmol)，它具有足够的纯度，无需进一步纯化即可应用；δH(400MHz，CDCl3)
0.79-0.81(3H，m，Me)，1.12-1.36(10H，m，5x CH2)，1.52(2H，br.s，ArCH2CH2)，2.45(2H，br.s，ArCH2)，6.42(2H，br.s，2xArH)，7.74(1H，br.s，ArH)；m/z(ES+)250(MH+).
5-取代邻氨基苯甲酸的合成
实施例：5-辛基邻氨基苯甲酸
基于B.R.Baker等，有机化学杂志(J.Org.Chem.)17，141(1952)描述的方法
将水合氯醛(3.97g，24mmol)溶于水(50ml)。往该溶液中依次添加无水硫酸钠(5.5g，39mmol)、4-辛基苯胺(5ml，22mmol)、水(15ml)、浓盐酸(2.3ml)和盐酸羟胺水溶液(4.5g于22ml中，65mmol)。将多相混合物加热到95℃达2h，再在110℃下加热1h。将反应混合物冷却到室温，滤出棕色沉淀，用水洗涤。将其溶于二氯甲烷，干燥(MgSO4)并浓缩而给出5.6g粗物质，通过急骤层析法在硅胶上纯化(20％EtOAc/己烷)而给出所需的物质(2g，7.2mmol)。
Figure S051C5083820051129D000381
在15min期间将上述肟(1.8g，6.5mmol)加到60℃下浓硫酸(13ml)和水(1ml)的混合物中。将混合物加热到80℃达2h，然后在室温下贮存一夜。再用乙酸乙酯萃取(×3)，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤合并的有机层直至洗涤液呈中性。干燥(MgSO4)有机相并浓缩而给出红色固态靛红(1.5g，5.8mmol)，将它未进一步纯化而直接使用。
将靛红(1.5g，5.8mmol)和1.5M氢氧化钠(13ml)的混合物暖至50℃。撤去热源，以保持温度在50～55℃的速度添加35％过氧化氢水溶液(1.5ml)。然后使反应物冷却，在室温下搅拌30min。用浓盐酸酸化到pH2而引起产品沉淀。滗去液体，用水洗涤固体。使固体在水和二氯甲烷之间分配，用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并浓缩而给出所需的邻氨基苯甲酸(1.4g，5.6mmol)。无需进一步纯化：δ(400MHz，CDCl3)0.81(3H，t，J 6.6，Me)
1.20-1.23(10H，m，5xCH2)，1.49(2H，br.s，ArCH2CH2)，2.41-2.44(2H，m，ArCH2)，6.55(1H，d，J 8.3，ArH)，7.09(1H，d，J 8.3，ArH)，7.65(1H，s，ArH)；m/z(ES+)250(MH+).
氯甲酸芳基酯的制备
实施例：4-苯氧基苯基氯甲酸酯
Figure S051C5083820051129D000391
将4-苯氧基苯酚(1.68g，9mmol)、1，4-二甲基咪唑烷-2-酮(0.051ml，0.45mmol)和光气溶液(4.5ml 20％于甲苯中的溶液，9mmol)加热到40C 达30min。然后将温度升到80C ，以30min间隔添加另外五份光气溶液(每份2.25ml，4.5mmol)。最后一次添加30min后，让溶液冷却到室温，放置一夜。将一等分样加到MeOH/吡啶中而形成稳定的氨基甲酸甲酯，随后的TLC(10％EtOAc/己烷)表明原料几乎全部消失了。将上述氯甲酸酯溶液直接用于制备化合物29(应用下文实施例4中描述的方法)。
本发明的新型化合物的合成
实施例1
6-甲基-2-辛氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(参考号数11)
Figure S051C5083820051129D000393
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(302mg，2mmol)于吡啶(10ml)中的溶液冷却到0℃，滴加氯甲酸辛酯(1.15ml，6mmol)处理。使形成的混合物暖至室温，搅拌4h。真空除去吡啶，将残余物溶于乙酸乙酯(50ml)。用1M HCl(10ml)和盐水(5ml)洗涤该溶液，干燥(MgSO4)，真空除去溶剂而给出浅橙色油性固体。从己烷中重结晶给出所需的产品(米色固体)(144mg，25％)；
δH(400MHz，DMSO-d6)0.68(3H，t，J7，CH2CH3)，1.26-1.40(10H，m，5x CH2)，1.73(2H，tt，J，J′7，OCH2CH2)，2.35(3H，s，CH3)，4.35(2H，t，J7，OCH2)，7.34(1H，d，J8，Ph)，7.65(1H，d，J8，Ph)，7.83(1H，s，Ph)；m/z(ES+)290(MH+).
实施例2
6-甲基-2-苯氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(参考号数8)
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(1.0g，6.6mmol)于吡啶(10ml)中的溶液冷却到0℃，滴加氯甲酸苯酯(3.3ml，26mmol)处理。使形成的混合物暖至室温，搅拌16h，然后真空除去吡啶。用水(20ml)洗涤残余物，真空干燥。从甲苯中重结晶给出所需的产品(浅棕色固体)(692mg，41％)；δH(400MHz，DMSO-d6)2.40(3H，s，CH3)，7.33-7.45(3H，m，Ph)，7.48-7.55(3H，m，Ph)，7.63(1H，d，J 8，Ph)，7.89(1H，s，Ph-H5)；m/z(ES+)254(MH+).
实施例3
2-丙氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(参考号数9)
Figure S051C5083820051129D000404
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(1.0g，6.6mmol)于吡啶(10ml)中的溶液冷却到0℃，滴加氯甲酸丙酯(3.0ml，26mmol)处理。使形成的混合物暖至室温，搅拌4h，然后真空除去吡啶。用水(25ml)洗涤残余物，真空干燥而给出所需的产品(米色固体)(0.96g，66％)；
δH(400MHz，DMSO-d6)1.03(3H，t，J7，CH2CH3)，1.82(2H，tq，J，J′7，CH2CH3)，2.46(3H，s，CH3)，4.42(2H，t，J7，OCH2)，7.40(1H，d，J8，Ph)，7.71(1H，d，J8，Ph)，7.89(1H，s，Ph)；m/z(ES+)219(MH+).
实施例4
2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮(化合物18)
制备1
步骤1：
在氮气氛中将1-十六烷醇(0.78g，3.2mmol，1eq.)溶于最少量的THF。向其中添加20％光气于甲苯中的溶液(2.34ml，5mmol，1.5eq.)。45分钟后，添加第二份同样的光气溶液。又45分钟后，用氮气吹洗装置(用5M氢氧化钠擦洗出口)除去过剩的光气。
步骤2：
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(100mg，0.64mmol，0.2eq.)溶于吡啶(10ml)。通过注射器滴加氯甲酸酯溶液，在室温下将混合物搅拌2小时。用乙酸乙酯(100ml)稀释混合物，用10％柠檬酸水溶液(100ml，×2)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml，×2)、水(100ml)和饱和盐水(100ml)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。
通过急骤层析在硅胶上纯化残余物，用1∶5∶94二异丙基乙胺/乙酸乙酯/己烷洗脱而给出白色固体(40mg，15％)；δH(400MHz，CDCl3)0.87(3H，t，J 6.8，CH2CH3)，1.24-1.45(26H，m，13×CH2)，1.75-1.83(2H，m，OCH2CH2)，2.41(3H，s，ArCH3)，4.41(2H，t，J 6.7，OCH2)，7.30(1H，d，J8.3，ArH)，7.51(1H，dd，J 8.5，2.0，ArH)，7.90(1H，d，J 1.1，ArH)；m/z(ES+)402(MH+)；MPt.72-73℃.
用UV和磷钼酸于乙醇中观测了薄层层析图(溶剂1％二异丙胺/5％乙酸乙酯/94％己烷)(Rf(化合物18)＝0.6)。
制备2
步骤1：
在氮气氛中将1-十六烷醇(5.01g，20.6mmol，1eq.)溶于THF(10ml)，添加到20％光气于甲苯中的溶液(29ml，62.5mmol，3eq.)中。在室温下将混合物搅拌2小时，然后用氮气吹洗装置(用5M氢氧化钠擦洗出口)除去过剩的光气。
步骤2：
将2-氨基-5-甲基苯甲酸(2.71g，17.9mmol，0.87eq.)溶于吡啶(24ml)，加到前文制备的氯甲酸酯溶液中。在室温下将混合物搅拌1.75小时。缓慢地添加氯甲酸甲酯(13.6ml，176mmol，8.5eq.)，然后在室温下将混合物搅拌一夜。用乙酸乙酯(20ml)稀释混合物，用水(15ml)和10％柠檬酸水溶液(20ml)洗涤。用乙酸乙酯(20ml)萃取合并的水相。合并有机萃取液，用水(20ml)和盐水(20ml)洗涤，然后浓缩而给出固体。将它在戊烷(5ml)中调成浆状，过滤，再在乙腈(5ml)中调成浆状，过滤，通过急骤层析在硅胶上纯化(1.5％二异丙基乙胺于二氯甲烷中)而给出白色固体(2.51g，31％)。
δH(400MHz，CDCl3)0.87(3H，t，J6.8，CH2CH3)，1.24-1.45(26H，m，13×CH2)，1.75-1.83(2H，m，OCH2CH2)，2.41(3H，s，ArCH3)，4.41(2H，t，J6.7，OCH2)，730(1H，d，J 8.3，ArH)，7.51(1H，dd，J 8.5，2.0，ArH)，7.90(1H，d，J1.1，ArH)；m/z(ES+)402(MH+)；MPt.72-73℃.
实施例5
表1中列出的其它化合物可按上文实施例1～4相似的方法制备，特别是应用下列原料制备如下化合物：
  化合物号数   原料1   原料2
  4   2-氨基苯甲酸   4-甲基苯基氯甲酸酯
  5   2-氨基苯甲酸   4-氯苯基氯甲酸酯
  8   2-氨基-5-甲基苯甲酸   氯甲酸苯酯
  10   2-氨基苯甲酸   2-乙基己基氯甲酸酯
  11   2-氨基-5-甲基苯甲酸   氯甲酸辛酯
  12   2-氨基-5-甲基苯甲酸   氯甲酸己酯
  13   2-氨基-5-甲基苯甲酸   2-乙基己基氯甲酸酯
  14   2-氨基-5-乙基苯甲酸   氯甲酸己酯
  15   2-氨基-5-甲基苯甲酸   癸醇
  16   2-氨基-5-甲基苯甲酸   1-十四烷醇
  17   2-氨基-5-甲基苯甲酸   1-十五烷醇
  19   2-氨基-5-甲基苯甲酸   1-十七烷醇
  20   2-氨基-5-甲基苯甲酸   1-十八烷醇
  21   4-乙基-2-氨基苯甲酸   氯甲酸己酯
  22   5-甲基-2-氨基苯甲酸   3，7-二甲基辛-1-醇
  23   5-甲基-2-氨基苯甲酸   2-(2-己氧基乙氧基)乙醇
  24   5-甲基-2-氨基苯甲酸   Z-9-十八碳烯-1-醇
  25   5-甲基-2-氨基苯甲酸   10-苯基癸-1-醇
  26   4-乙基-2-氨基苯甲酸   氯甲酸辛酯
  27   2-氨基苯甲酸   氯甲酸辛酯
  28   5-甲氧基-2-氨基苯甲酸   氯甲酸辛酯
  29   5-甲基-2-氨基苯甲酸   4-苯氧基苯酚
  30   2-氨基苯甲酸   氯甲酸己酯
  31   2-氨基苯甲酸   1-十二烷醇
  32   5-碘-2-氨基苯甲酸   氯甲酸辛酯
  33   4-丁基-2-氨基苯甲酸   氯甲酸辛酯
  34   5-甲基-2-氨基苯甲酸   8-苯基辛-1-醇
  35   5-甲基-2-氨基苯甲酸   4-苯基丁一1-醇
  36   5-甲基-2-氨基苯甲酸   12-苯基十二烷-1-醇
  37   5-甲基-2-氨基苯甲酸   Z-11-十八碳烯-1-醇
  38   5-甲基-2-氨基苯甲酸   11-十八碳炔-1-醇
  39   5-甲基-2-氨基苯甲酸   10-(2-噻吩基)癸-1-醇
  78   6-甲基-2-氨基苯甲酸   氯甲酸辛酯
  79   4-辛基-2-氨基苯甲酸   氯甲酸辛酯
  80   5-辛基-2-氨基苯甲酸   氯甲酸辛酯
  81   5-甲基-2-氨基苯甲酸   5-氯戊-1-醇
  82   2-氨基-5-甲基苯甲酸   1，16-十六烷二醇
  83   3，5-二甲基-2-氨基苯甲酸   氯甲酸辛酯
  84   2-氨基-5-甲基苯甲酸   6-苯氧基己-1-醇
  85   2-氨基-5-甲基苯甲酸   6-(4-苯氧基苯氧基)己-1-醇
前文的说明详述了可用来实施本发明的特定化合物、组合物、方法和应用。但是，本领域技术人员将知道如何应用针对本发明的备选实施方案(本文包括它们)的备选可靠的方法。

Claims (23)

1.一类包括式(II)的化合物：
Figure FSB00000525060000011
或其药物上可接受的盐在制备用于治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的药物中的应用，
其中，在式(II)中：
R1是支化或非支化的C1-20烷基，任选间隔一个或多个氧原子，烯基，炔基，芳基，芳C1-20烷基，杂芳C1-20烷基，或任何上述基的取代衍生物，其中，取代基是一个或多个独立的卤原子，C1-20烷基，卤代C1-20烷基，芳基、杂芳基，其中所述芳基为苯基以及杂芳基为噻吩基、吡咯基、吡啶基或苯并噁嗪基，并且所述苯基任选被C1-20烷基、苯基或苯氧基取代，但须R1中的任何杂原子取代基必须通过至少两个碳原子与环外氧原子隔离；
R8是氢或卤原子，以及R9、R10、R11各自独立是氢、卤原子、非支化的C1-10烷基或C1-10烷氧基。
2.权利要求1的应用，其中，在式(II)的化合物中，R1是具有至多20个碳原子的支化或非支化烷基；芳基；或芳C1-20烷基；
R8是氢；
R9是具有1～10个碳原子的低级非支化烷基；或者卤原子；
R10是氢；具有1～10个碳原子的低级非支化烷基；以及
R11是氢。
3.权利要求1～2任一项的应用，其中，所述与肥胖相关的病况选自高脂血症、高血糖症、高血压、心血管疾病和中风。
4.权利要求1～2任一项的应用，其中，所述药物被用于减少体脂肪中毒素的含量。
5.权利要求1～2任一项的应用，其中，所述药物被用于对人施用。
6.权利要求1～2任一项的应用，其中，所述药物被用于对动物施用。
7.一类包括式(IIa)的化合物：
Figure FSB00000525060000021
或其药物上可接受的盐在制备用于治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的药物中的应用，
其中：
R1a是：
(i)C10-20支化或非支化烷基，任选被下列基中的一个或多个独立地取代：芳基，杂芳基，烷氧基或卤原子，但须R1a中的任何杂原子必须通过至少两个碳原子与环外氧原子隔离；
(ii)C2-25烯基，C2-25炔基；
(iii)C1-9烷基，它被一个选自下列的基取代：卤原子；
(iv)被OR17取代的苯基；
其中，R17表示苯基；
并且R8a是氢或卤原子，以及R9a、R10a和R11a各自独立是氢，卤原子，C1-10烷基，C1-10烷氧基。
8.权利要求7的应用，其中，R1a是C10-20支化或非支化烷基，任选被一个或两个氧原子间隔和/或任选被下列基的一个或多个取代：芳基，苯氧基，杂芳基和卤原子。
9.权利要求7的应用，其中，R1a是具有14、16、17或18个碳原子的非支化烷基链。
10.权利要求7的应用，其中，R9a是氢；具有1～10个碳原子的低级非支化烷基；或卤原子。
11.权利要求7的应用，其中，R10a是氢；具有1～10个碳原子的低级非支化烷基。
12.权利要求7的应用，其中，R11a是氢。
13.权利要求1～2任一项的应用，其中，所述化合物是式(IIb)的化合物：
Figure FSB00000525060000031
其中，R1如关于式(II)的定义，而且R8b是氢，而R9b、R10b和R11b中的至少一个表示C8-20烷基。
14.权利要求13的应用，其中所述化合物是式(IIb)的化合物，其中R8b是氢，而R9b、R10b和R11b中的至少一个表示C8-10烷基。
15.权利要求1～2任一项的应用，其中，所述化合物是式(II)的化合物，它选自：
6-甲基-2-苯氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-辛氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-己氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-(2-乙基己氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-乙基-2-己氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-碘-2-辛氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-(8-苯基辛氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-(4-苯基丁氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；
或其药物上可接受的盐。
16.权利要求7的应用，其中，所述化合物是式(IIa)的化合物，它选自：
2-癸氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-十四烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-十五烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-十七烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-十八烷氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-(3，7-二甲基辛氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-[2-(2-己氧基乙氧基)乙氧基]-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-(十八碳-9-烯基氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-(10-苯基癸氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-(4-苯氧基苯氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-十二烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-(12-苯基十二烷氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-(十八碳-11-烯基氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-(十八碳-11-炔基氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-[10-(噻吩-2-基)-癸氧基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
7-辛基-2-辛氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-辛基-2-辛氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-(5-氯戊氧基)-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-(6-苯氧基己氧基)-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；
或其药物上可接受的盐。
17.权利要求7的应用，其中，所述化合物是式(IIa)的化合物，它是：
2-十六烷氧基-6-甲基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮或其药物上可接受的盐。
18.包含与药物上可接受的载体或稀释剂组合的权利要求7～17任一项定义的化合物的药物组合物在制备用于预防或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的药物中的应用。
19.包含权利要求7～17任一项定义的化合物的药物组合物在制备用于预防或治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的食品中的应用。
20.权利要求1～2任一项定义的化合物或其药物上可接受的盐在制备用于减少提供肉供人消费的动物的脂肪含量方面的药物中的应用。
21.权利要求1～2任一项定义的化合物在制备用于维持给定的重量或用于美容重量减轻的药物中的应用。
22.权利要求1的应用，其中所述化合物是式(II)的化合物，它选自：
7-乙基-2-己氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
7-乙基-2-辛氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-辛氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲氧基-2-辛氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2-己氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；
或其药物上可接受的盐。
23.选自下组的化合物
5-甲基-2-辛氧基-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
2，2′-(1，16-亚十六烷二氧基)-双-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮，
6-甲基-2-[6-(4-苯氧基苯氧基)己氧基]-4H-3，1-苯并噁嗪-4-酮；
或其药物上可接受的盐，
在制备用于治疗肥胖症或与肥胖相关的障碍的药物中的应用。
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