CN1930144A - 可用作细胞因子产生抑制剂用于治疗慢性炎性疾病的3,4’－杂环基－1,2,3－三唑－1－基－n－芳基苯甲酰胺 - Google Patents

可用作细胞因子产生抑制剂用于治疗慢性炎性疾病的3,4’－杂环基－1,2,3－三唑－1－基－n－芳基苯甲酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明是公开了式(I)化合物其会抑制涉及炎性过程的细胞因子的产生，且因此可用于治疗涉及发炎的疾病与病理学症状，例如慢性炎性疾病。还公开了者为制备这些化合物的方法，及包含这些化合物的药物组合物。

Description

可用作细胞因子产生抑制剂用于治疗慢性炎性疾病的 3，4’-杂环基-1，2，3-三唑-1-基-N-芳基苯甲酰胺
申请案数据
本申请案是请求对2004年3月9日提出申请的美国临时申请60/551,445的利益。
技术领域
本发明是关于式(I)化合物
本发明化合物会抑制涉及炎性过程的细胞因子的产生，且因此可用于治疗涉及发炎的疾病与病理学症状，例如慢性炎性疾病。本发明还关于制备这些化合物的方法，及包含这些化合物的药物组合物。
背景技术
肿瘤坏死因子(TNF)与白介素-1(IL-1)是为被总称为促炎性细胞因子的重要生物实体，其是在细胞因子介导的疾病上扮演角色。其伴随着数种其他相关分子，介导与感染剂的免疫学识别有关联的炎性响应。此炎性响应是在限制与控制病原感染上扮演一项重要角色。
提高含量的促炎性细胞因子还与多种自身免疫性疾病有关联，例如中毒性休克综合征、类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病及炎性肠疾病(Dinarello，C.A.等人，1984，Rev.Infect.Disease 6：51)。在这些疾病中，发炎的慢性升高会加重或造成许多已发现的病理生理学。例如，风湿性滑膜组织变成被炎性细胞侵入，其会造成软骨与骨头的毁坏(Koch，A.E.等人，1995，J.Invest.Med.43：28-38)。研究指出，由细胞因子介导的炎性变化可能涉及内皮细胞发病原理，包括经皮经管腔冠状血管造形术(PTCA)后的再狭窄(Tashiro，H.等人，2001 Mar，Coron Artery Dis 12(2)：107-13)。一项关于潜在药物干涉这些疾病的重要且被接受的治疗途径，是为降低促炎性细胞因子，例如TNF(还被称为TNFα，呈其经分泌的不含细胞形式)与IL-1β。许多抗细胞因子疗法目前正在临床试验中。功效已在许多自身免疫疾病中以针对抵抗TNFα的单株抗体证实(Heath，P.，“CDP571：经设计的人类IgG4抗TNFα抗体”IBC细胞因子拮抗剂会议，Philadelphia，PA，1997年4月24-5日)。其包括类风湿性关节炎、节段性回肠炎及溃疡性结肠炎的治疗(Rankin，E.C.C.等人，1997，British J.Rheum.35：334-342，与Stack，W.A.等人，1997，Lancet349：521-524)。被认为单株抗体是经由结合至可溶性TNFα与细胞膜结合的TNF两者，而发挥功能。
可溶性TNFα受体已被设计，其会与TNFα交互作用。此途径是类似上文关于针对抵抗TNFα的单株抗体所述的途径；两种药剂均会结合至可溶性TNFα，因此降低其浓度。此建构的一种变型称为恩布瑞尔(Enbrel)(Immunex，Seattle，WA)，最近在关于治疗类风湿性关节炎的第III阶段临床试验中展现功效(Brower等人，1997，Nature Biotechnology 15：1240)。TNFα受体的另一种变型，Ro 45-2081(Hoffman-LaRoche公司，Nutley，NJ)，已在过敏性肺脏发炎与急性肺脏损伤的各种动物模型中证实功效。Ro45-2081为建构自可溶性55kDa人类TNF受体的重组嵌合分子，该受体是融合至重链IgG1基因的重链区域，并表现于真核细胞中(Renzetti等人，1997，Inflamm.Res.46：S143)。
IL-1已被牵连为很大数目疾病过程中的免疫学效应子分子。IL-1受体拮抗剂(IL-1ra)已经在人类临床试验中检验。功效已被证实用于治疗类风湿性关节炎(Antril，Amgen)。在III期人类临床试验中，IL-1ra会在患有败血性休克综合征的病患中降低死亡率(Dinarello，1995，Nutrution 11，492)。
骨关节炎为缓慢进行性疾病，其特征为关节软骨的毁坏。IL-1是在关节液中，并在骨关节炎关节的软骨基质中被检测出。IL-1的拮抗剂已被证实会在关节炎的多种实验模式中减少软骨基质成份的降解(Chevalier，1997，Biomed Pharmacother.51，58)。一氧化氮(NO)为心血管等稳性、神经传递及免疫功能的介质；其最近已被证实在骨头改造的调节上具有重要作用。细胞因子，例如IL-1与TNF，是为NO产生的有效刺激子。NO是为骨头中的重要调节分子，对于成骨细胞与破骨细胞家系的细胞具有作用(Evans等人，1996，J Bone Miner Res.11，300)。导致胰岛素依赖性糖尿病的β细胞破坏的促进作用，证实对IL-1的依赖性。一些此种伤害可经过其他效应子介导，例如前列腺素与前列凝素。IL-1可经由控制环氧化酶II与可诱发的一氧化氮合成酶表现两者的含量，进行此过程(McDaniel等人，1996，Proc SocExp Biol Med.211，24)。
预期细胞因子制造的抑制剂会阻断可诱发的环氧化酶(COX-2)表现。COX-2表现已被证实是通过细胞因子而被增加，且成认是为负责发炎的环氧化酶的异构重组物(M.K.O′Banion等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A，1992，89，4888)。因此，预期细胞因子例如IL-1的抑制剂，会展示抵抗目前以COX抑制剂(例如熟知的NSAID)治疗的病症的功效。这些病症包括急性与慢性疼痛，以及发炎的症征与心血管疾病。
数种细胞因子的升高已在活性炎性肠疾病(IBD)期间被证实。肠IL-1与IL-1ra的黏膜平衡缺失是存在于患有IBD的病患中。内源IL-1ra的不充分产生可助长IBD的发病原理(Cominelli等人，1996，Aliment Pharmacol Ther.10，49)。阿尔滋海默氏疾病的特征为β-淀粉状蛋白质沉积、神经原纤维缠结及胆碱能机能障碍的存在于整个海马区域中。在阿尔滋海默氏疾病中所发现的结构与代谢伤害，可能是由于IL-1的持续升高所致(Holden等人，1995，Med Hypotheses，45，559)。IL-1在人类免疫缺陷病毒(HIV)发病原理上的角色已经被确认。IL-1ra显示对于急性炎性事件，以及对于HIV感染的病理生理学中不同疾病阶段的明显关系(Kreuzer等人，1997，Clin Exp Immunol.109，54)。IL-1与TNF均涉及齿周膜疾病。与齿周膜疾病有关联的破坏性过程可能是由于IL-1与TNF两者的失调所致(Howells，1995，Oral Dis.1，266)。
促炎性细胞因子，例如TNFα与IL-1β，还为败血性休克及有关联的心肺机能障碍、急性呼吸困难综合征(ARDS)及多发性器官衰竭的重要介质。在一项关于患有败血病的住院病患研究中，已发现TNFα及IL-6含量与败血病并发症间的相互关系(Terregino等人，2000，Ann.Emerg.Med.，35，26)。TNFα还已牵连与HIV感染有关联的恶病质及肌肉退化(Lahdiverta等人，1988，Amer.J.Med.，85，289)。肥胖是与感染、糖尿病及心血管疾病的增加发生率有关联。TNFα表现的异常已经被指出关于上述的每一种症状(Loffreda等人，1998，FASEB J.12，57)。已经提出提高含量的TNFα是涉及其他进食相关病症，例如厌食与贪食神经质。在神经性厌食与癌症恶病质之间是画出病理生理学对应(Holden等人，1996，Med Hypotheses 47，423)。TNFα产生的抑制剂HU-211，在实验模式中证实会改善密闭脑部伤害的结果(Shohami等人，1997，JNeuroimmunol.72，169)。已知动脉粥样硬化具有炎性成份与细胞因子，例如IL-1，而TNF已经被指出会促进疾病。在动物模型中，IL-1受体拮抗剂证实会抑制脂肪层形成(Elhage等人，1998，Cirulation，97，242)。
TNFα含量是在患有慢性阻塞肺病的病患气道中被提高，且其可助长此疾病的发病原理(M.A.Higham等人，2000，Eur.Respiratory J.，15，281)。循环TNFα还可助长与此疾病有关联的体重减轻(N.Takabatake等人，2000，Amer.J.Resp.&Crit.Care Med.，161(4 Pt 1)，1179)。还已发现提高的TNFα含量是与充血性心力衰竭有关联，且此含量已与疾病严重性有关(A.M.Feldman等人，2000，J.Amer College of Cardiology，35，537)。此外，TNFα是牵连肺脏(Borjesson等人，2000，Amer.J.Physiol.，278，L3-12)、肾脏(Lemay等人，2000，Transplantation，69，959)及神经系统(Mitsuit等人，1999，BrainRes，844，192)中的再灌注损伤。
TNFα还为有效破骨细胞原剂，且是涉及骨再吸收，与涉及骨再吸收的疾病(Abu-Amer等人，2000，J.Biol.Chem.，275，27307)。其还已被发现高度地表现在患有外伤性关节炎的病患的软骨细胞中(Melchiorri等人，2000，关节炎与风湿病，41，2165)。TNFα还已被证实是在肾小球肾炎的发展上扮演一项关键角色(Le Hir等人，1998，实验室研究(Laboratory Investigation)，78，1625)。
可诱发的一氧化氮合成酶(iNOS)的异常表现，是与自发性高血压大白鼠中的高血压有关联(Chou等人，1998，Hypertension，31，643)。IL-1在iNOS的表现上具有一项角色，因此还可在高血压的发病原理上具有一项角色(Singh等人，1996，Amer.J.Hypertension，9，867)。
IL-1还已在大白鼠中证实会引致葡萄膜炎，其可以IL-1阻断剂抑制(Xuan等人，1998，J.Ocular Pharmacol.and Ther.，14，31)。细胞因子，包括IL-1、TNF及GM-CSF，已被证实会刺激急性骨髓性白血病胚的增生(Bruserud，1996，Leukemia Res.20，65)。IL-1被证实是为刺激性与过敏性接触性皮肤炎两者发展所必须。皮上敏化作用可在过敏原的皮上涂敷前，通过抗IL-1单株抗体的给药而被预防(Muller等人，1996，Am J Contact Dermat.7，177)。得自IL-1被剔除老鼠的资料显示此细胞因子的关键性涉及发热(Kluger等人，1998，Clin Exp Pharmacol Physiol.25，141)。多种细胞因子，包括TNF、IL-1、IL-6及IL-8，会引发急性期反应，其是千篇一律地在发热、抑郁、肌痛、头痛、细胞新陈代谢过盛及多重内分泌与酶响应中(Beisel，1995，Am J ClinNutr.62，813)。这些炎性细胞因子的产生是迅速地跟随在创伤或致病生物体侵入之后。
其他促炎性细胞因子已经与多种疾病状态有关联。IL-8是与嗜中性白细胞的流入发炎或损伤位置中相互关联。抵抗IL-8的阻断性抗体已于急性发炎中证实IL-8在与嗜中性白细胞有关联的组织伤害中的角色(Harada等人，1996，今日分子医药2，482)。因此，IL-8产生的抑制剂可用于治疗主要通过嗜中性白细胞介导的疾病，例如中风与心肌梗塞，单独或在溶解血栓疗法之后，热损伤、成人呼吸困难综合征(ARDS)、创伤续发的多种器官伤害、急性肾小球肾炎、具有急性炎性成份的皮肤病、急性含脓脑膜炎或其他中枢神经系统病症、血液透析、白细胞去除、粒细胞输血有关联的综合征及坏死性小肠结肠炎。
鼻病毒是触发各种促炎性细胞因子的产生，主要为IL-8，其会造成征候病，例如急性鼻炎(Winther等人，1998，Am J Rhinol.12，17)。
通过IL-8达成的其他疾病，包括心肌绝血与再灌注、炎性肠疾病及许多其他疾病。
促炎性细胞因子IL-6已经牵连急性期响应。IL-6为多种肿瘤疾病中的生长因子，包括多发性骨髓瘤及相关浆细胞恶液质(Treon等人，1998，血液学的现行见解5：42)。其还已被证实是为中枢神经系统内发炎的重要介质。提高含量的IL-6已被发现在数种神经病症中，包括AIDS痴呆症复征、阿尔滋海默氏疾病、多发性硬化、系统红斑狼疮、CNS损伤及病毒与细菌脑膜炎(Gruol等人，1997，Molecular Neurobiology 15：307)。IL-6还在骨质疏松症中扮演一项重要角色。在老鼠模式中，其已被证实会影响骨再吸收，并诱发破骨细胞活性(Ershler等人，1997，发展与比较免疫学21：487)。显著的细胞因子差异，例如IL-6含量，是在活体内存在于正常骨头与得自患有柏哲德氏病的病患骨头的破骨细胞之间(Mills等人，1997，Calcif Tissue Int.61，16)。许多细胞因子已被证实是涉及癌症恶病质。恶病质的关键参数的严重性，可经由以抗IL-6抗体或以IL-6受体拮抗剂治疗而被降低(Strassmann等人，1995，Cytokins Mol Ther.1，107)。数种传染性疾病，例如流行性感冒，显示IL-6及IFNα为病征形成与宿主防御两者中的关键因子(Hayden等人，1998，J Clin Invest.101，643)。IL-6的过度表现已牵连多种疾病的病理学，包括多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、Castleman氏疾病、牛皮癣及断经后骨质疏松症(Simpson等人，1997，Protein Sci.6，929)。会干扰细胞因子包括IL-6与TNF产生的化合物，是在老鼠中有效阻断被动皮肤过敏反应(Scholz等人，1998，J.Med.Chem.，41，1050)。
GM-CSF为另一种促炎性细胞因子，与多种治疗疾病有关。其不仅影响干细胞的增生与分化，还调节涉及急性与慢性发炎的数种其他细胞。使用GM-CSF的治疗已在多种疾病状态中尝试，包括烧伤的伤口愈合，皮肤移植消退，以及细胞抑制与放射疗法所引致的黏膜炎(Masucci，1996，Medical Oncology 13：149)。GM-CSF还显示是在与AIDS疗法相关的巨噬细胞家系细胞中，在人类免疫缺陷病毒(HIV)的复制上扮演一项角色(Crowe等人，1997，白细胞生物学期刊62，41)。枝气管性哮喘的特征为肺脏中的炎性过程。在所涉及的细胞因子中，尤其是包括GM-CSF(Lee，1998，J R CollPhysicians Lond32，56)。
干扰素γ(IFNγ)是牵连多种疾病。其是与增加的胶原沉积有关联，该沉积是为移植物-对-宿主疾病的中枢组织病理学特征(Parkman，1998，CurrOpin Hematol.5，22)。于肾脏移植后，病患被诊断出患有急性骨髓性白血病。外周血液细胞因子的回顾分析，发现提高含量的GM-CSF与IFNγ。这些提高的含量是与外周血液白细胞计数上升相符(Burke等人，1995，LeukLymphoma.19，173)。胰岛素依赖性糖尿病(第1型)的发展可与产生IFNγ的T-细胞的胰岛细胞蓄积有关联(Ablumunits等人，1998，J Autoimmun.11，73)。IFNγ伴随着TNF、IL-2及IL-6，会在中枢神经系统中的损伤发展成疾病例如多发性硬化(MS)与AIDS痴呆症复征之前，导致大部分末梢T-细胞的活化作用(Martino等人，1998，AnnNeurol.43，340)。动脉粥样硬化性损伤会造成可能会导致心脏与大脑梗塞的动脉疾病。许多经活化的免疫细胞是存在于这些损伤中，主要为T-细胞与巨噬细胞。这些细胞会产生大量促炎性细胞因子，例如TNF、IL-1及IFNγ。成认这些细胞因子是涉及会促进周围血管平滑肌细胞的细胞凋零或程式化细胞死亡，而造成动脉粥样硬化性损伤(Geng，1997，Heart Vessel Suppl 12，76)。过敏性病患会在以黄蜂毒液激发之后，产生对IFNγ专一的mRNA(Bonay等人，1997，Clin Exp Immunol.109，342)。许多细胞因子的表现，包括IFNγ，已证实在延迟型过敏性反应之后会增加，因此显示IFNγ在异位性皮炎中角色(Szepietowski等人，1997，Br J Dermatol.137，195)。组织病理学与免疫组织学研究是在致死脑型虐病例中进行。已发现在其他细胞因子中尤其是提高IFNγ的证据，显示在此疾病中的角色(Udomsangpetch等人，1997，Am J Trop Med Hyg.57，501)。从由基物种在各种传染性疾病发病原理中的重要性已被建立。一氧化氮合成途径是经活化，以经由促炎性细胞因子例如IFNγ的诱发，对于被某些病毒的感染作响应(Akaike等人，1998，Proc Soc Exp Biol Med.217 64)。慢性感染B型肝炎病毒(HBV)的病患可发展肝硬化与肝细胞癌。在HBV转基因老鼠中的病毒基因表现与复制，可通过被IFNγ、TNF及IL-2介导的转录后机制压抑(Chisari等人，1995，Springer Semin Immunopathol.17，261)。IFNγ可选择性地抑制细胞因子所引致的骨再吸收。已显示是经由一氧化氮(NO)的中介如此进行，一氧化氮为骨头改造的重要调节分子。NO可涉及作为骨质疾病的介质，此种疾病例如：类风湿性关节炎、肿瘤有关联的骨质溶解及断经后骨质疏松症(Evans等人，1996，J Bone Miner Res.11，300)。使用基因缺乏老鼠的研究已证实，IFNγ的IL-12依赖性产生是在早期寄生生长的控制上具关键性。虽然此过程是与一氧化氮无关，但慢性感染的控制确实显示为NO依赖性(Alexander等人，1997，Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci352，1355)。NO为重要血管扩张剂，且有关于其在心血管休克中的角色的令人信服证据存在(Kilbourn等人，1997，Dis Mon.43，277)。IFNγ是为一些疾病例如节段性回肠炎与炎性疾病(IBD)中慢性肠发炎的进展所需要，推测是经过CD4+淋巴细胞的中介，可能有TH1表现型的中介(Sartor 1996，AlimentPharmacol Ther.10补充2，43)。提高的血清IgE含量是与各种异位疾病有关联，例如枝气管性哮喘与异位性皮炎。IFNγ的含量是与血清IgE负关联，这指出IFNγ在异位病患中的角色(Teramoto等人，1998，Clin Exp Allergy 28，74)。
WO 01/01986公开了特定化合物，被主张具有抑制TNF-α的能力。于WO 01/01986中所公开了的某些化合物显示有效治疗下列疾病：与HIV感染有关联的痴呆症、青光眼、视觉神经病、视神经炎、视网膜绝血、雷射所引致的视觉伤害、手术或创伤所引致的增生性玻璃体视网膜病、大脑绝血、缺氧-绝血、低血糖、软骨藻酸中毒、缺氧症、一氧化碳或锰或氰化物中毒、亨丁顿氏疾病、阿尔滋海默氏疾病、巴金生氏病、脑膜炎、多发性硬化及其他髓鞘脱失病、肌萎缩性侧索硬化、头部与脊髓创伤、猝发、搐搦、橄榄体桥脑小脑萎缩、神经病原性疼痛综合征、糖尿病患者的神经病、HIV相关神经病、MERRF与MELAS综合征、Leber氏疾病、Wernicke氏脑病、Rett综合征、高半胱胺酸尿、高脯胺酸血症、血高半胱胺酸过多、非酮病高甘胺酸血症、羟丁酸胺基酸尿、亚硫酸盐氧化酶不足、合并的系统疾病、铅中毒性脑病、Tourett氏综合征、肝脑病、药瘾、药物容许度、药物依赖性、抑郁、焦虑及精神分裂症。WO 02/32862公开了促炎性细胞因子包括TNFα的抑制剂，被主张可在肺脏中用于治疗因吸入烟雾例如香烟烟雾所造成的急性与慢性发炎。TNFα拮抗剂显然还可用于子宫内膜组织异位形成的治疗，参阅EP 1022027 A1。因弗利西马(infliximab)在关于RA的临床试验中，还已显示可用于治疗各种炎性疾病，包括Behcet氏疾病、葡萄膜炎及关节黏连脊椎炎。胰腺炎还可通过炎性介质产生进行调节，参阅JSurg Res 2000年5月15日90(2)95-101；Shock 1998年9月10(3)：160-75。p38 MAP激酶途径是在B.伯革多(burgdorferi)诱出的发炎中扮演一项角色，且可用于治疗通过Lyme疾病剂所引致的发炎。Anguita，J.等人，免疫学期刊，2002，168：6352-6357。
会调节一或多种前文所提及炎性细胞因子的释出的化合物，可用于治疗与这些细胞因子释出有关联的疾病。例如，WO 98/52558是公开了杂芳基脲化合物，其经显示可用于治疗细胞因子介导的疾病。WO 99/23091是公开了另一种脲化合物，其可作为消炎剂使用。WO 99/32463是关于芳基脲类，及其在治疗细胞因子疾病与蛋白分解酶介导的疾病上的用途。WO 00/41698是公开了芳基脲类，据言可用于治疗p38 MAP激酶疾病。
具抵抗p38 MAP激酶活性的化合物还可用于治疗各种类型的癌症，如WO 03/068223中所述。
美国专利5,162,360是公开了N-取代的芳基-N′-杂环族取代的脲化合物，其是被描述为可用于治疗高胆固醇血症与动脉硬化。二取代的芳基与杂芳基化合物还公开了于US专利6,080,763；6,319,921；6,297,381及6,358,945中。专利中的化合物被主张具有抗细胞因子活性，且因此可用于治疗与发炎有关联的疾病。
上文引述的研究工作均支持以下原则，细胞因子产生的抑制将有益于治疗细胞因子介导的疾病。因此，仍需要治疗这些疾病的小分子抑制剂，具有最优选化的功效、药物动力学及安全性作用形态。
发明内容
上文引述的研究工作均支持以下原则，以小分子化合物抑制细胞因子产生将有益于治疗各种疾病状态。
因此，本发明的一项目的是为提供式(I)化合物
Figure A20058000787300451
本发明的进一步目的是为提供使用新颖本发明化合物，治疗细胞因子介导涉及发炎的疾病与病理学症状的方法，例如慢性炎性疾病。
本发明的又进一步目的是为提供药物组合物，及制备上文所提及的新颖化合物的方法。
发明详述
于最广义的一般性具体实施例中，其是提供式(I)化合物
Figure A20058000787300452
其中：
Ar1选自如下的(i)、(ii)及(iii)：
i)被R1、R2及Rx取代的碳环，
ii) 其中E或F之一为氮，而另一个为碳，R1是以共价方式连接至E或F，且当氮为N-R1时，E与F之间的双键不存在；
(iii) 其中c为苯并环，经稠合至环d，后者是为5-7员杂环，任选被氧代基(＝O)以及一至二个各自独立为H或C1-3烷基的R基团取代；
R1选自氢、NO2、-N(Rc)2、J-C(O)-N(Rc)-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-6烷基S(O)m-，或R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-5烷氧基或C3-7环烷氧基、C1-5烷硫基或C3-7环烷硫基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、杂环、杂环C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基及腈；前述的每一个基团在可能的情况下，任选部分或完全被卤化，或任选进一步被烷基磺酰基氨基、氨基羧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氧代基、硝基或腈取代；
R2选自：
氢、卤素、腈、C1-5烷基S(O)m-、芳基S(O)m、J-O-C(O)-O-、N(Rc)2-C(O)-(CH2)n、C1-6乙酰基、芳酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C3-5环烷氧基、C1-5烷基C1-5烷氧基、羟基、羟基C1-5烷基，及氨基，任选被C1-5烷基、芳基或芳基C1-5烷基单-或二取代；前述的每一个基团在可能的情况下，任选部分或完全被卤化，或任选进一步被C1-3烷基、烷基磺酰基氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氧代基、硝基或腈取代；
各Rx选自C1-6烷基或C3-7环烷基，各基团任选被C1-3烷基取代，且任选部分或完全被卤化，C1-4酰基、芳酰基、C1-4烷氧基、C1-5烷基S(O)m-，各基团可任选部分或完全被卤化，卤素、C1-6烷氧基羰基、碳环磺酰基；
各Rc是独立为氢或C1-5烷基；
式(I)的 中的D、A及B，各自独立地选自N或CH，其中氢原子任选被R6置换；
Het为杂环族或杂芳基环，其中Het任选被一至三个R5取代；
m为0、1或2；
J选自C1-10烷基和C3-7环烷基，各基团任选被Rb取代；
R3、R4、R6、R7及R8各自独立地选自氢、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基C1-5烷氧基、羟基、羟基C1-5烷基，或任选被C1-5烷基、芳基或芳基C1-5烷基单-或二取代的氨基；
R5为：
Ra、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、-C(O)-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra、N(Ra)2-(CH2)1-2、-(CR7R8)n-Ra、-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)C(O)ORa、-C(O)NHRa或-C(O)NH(CR7R8)n-，各基团任选被C1-3烷基、卤素或羟基取代，
其中n为1-5；
或R5为芳基、杂芳基或杂环基，各基团任选被Ra取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、碳环、碳环C0-2烷基、芳基、杂环、杂芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、二芳基氨基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基，前述的每一个基团任选部分或完全被卤化，或Ra与Rb选自C1-5烷基磺酰基氨基、羟基、氧代基、卤素、-CF3、-CH2-CF3、硝基及腈，其中关于Ra与Rb的各碳环、杂环或杂芳基，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代；
且
X为O或S，
或其可药用的盐、酸、酯类或异构体。
于另一项具体实施例中，其是提供如上述的式(I)化合物，且其中
式(I)的 选自：
Het为
Figure A20058000787300483
J选自C1-10烷基、芳基及C3-7环烷基，各基团任选被Rb取代；
R2独立选自氢、J-O-C(O)-O-、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6乙酰基、芳酰基、卤素、甲氧羰基、苯磺酰基、C1-5烷基S(O)m-及C3-7环烷基，任选被C1-3烷基取代，各R2在可能的情况下，可任选部分或完全被卤化；
R1选自H、C1-6烷基、C1-5烷基S(O)m-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、NH2-C(O)-(CH2)n-、(Rc)2NC1-6烷基、C1-5酰基NH-、-NH2、-NO2，杂芳基，选自吡唑、三唑、咪唑及四唑，及腈；
环d为5-6员杂环，以致环c与d是稠合以形成下列：
其中各R是独立为H或C1-3烷基；
R3与R4各自独立地选自氢、C1-3烷氧基、C1-3烷基及卤素；
n为1-4；
Ra与Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-8环烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰基氨基、羟基、卤素、-CF3、-CH2-CF3、硝基、腈，或Ra与Rb选自：杂环，选自吡咯烷基、二氢吡咯基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧环戊酮、1，3-二氧环己酮、1，4-二氧环己基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、氮丙啶基、硫杂环己基、五亚甲基亚砜、五亚甲基砜、硫杂环戊基、四亚甲基亚砜及四亚甲基砜，
与杂芳基，选自噻吩基、呋喃基、异唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基(tubercidinyl)、唑并[4，5-b]吡啶基及咪唑并[4，5-b]吡啶基；其中关于Ra与Rb的各芳基、杂环或杂芳基，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代；且X为O。
在又另一项具体实施例中，其是提供如刚才在上述的式(I)化合物，且其中
Ar1选自(i)与(ii)；
R5为：
a)Ra、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、N(Ra)2-(CH2)1-2-、-NH(CR7R8)n-Ra、-(CR7R8)n-Ra或-O(CR7R8)n-Ra；
或R5为：
b)-C(O)-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NH(CR7R8)n-、-C(O)C(O)Ra或-C(O)C(O)ORa；
各上述R5任选被C1-3烷基、卤素或羟基取代，且其中n为1-3。
在又另一项具体实施例中，其是提供如刚才在上述的式(I)化合物，且其中
Ar1为：
或Ar1为环丁基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基及茚基，各被一个R1、一个Rx及一个R2基团取代；
R1为腈、NO2、NH2、C1-3酰基NH-、J-S(O)m-N(Rc)-，其中J为C1-10烷基，或R1为
Figure A20058000787300502
R2独立选自C1-6烷基、C1-6烷基S(O)m-、C1-3烷氧基，及C3-6环烷基，任选被C1-3烷基取代，各基团可任选部分或完全被卤化；
R3与R4各自独立地选自氢、C1-3烷基、氟及氯；
R6选自氢与氨基；
n为1-2；
Ra与Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7烷环基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-3酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、C1-5磺酰基氨基、羟基、卤素、-CF3、-CH2-CF3、硝基、腈；
或Ra选自吡咯烷基、二氢吡咯基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、氮丙啶基、异唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基；其中关于Ra与Rb的各芳基、杂环或杂芳基，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代。
在又再另一项具体实施例中，其是提供如刚才在上述的式(I)化合物，且其中
Ar1为
Figure A20058000787300511
R1为：
J-S(O)2-NH-，其中J为C1-5烷基，
或R1为腈、NO2、NH2或C1-3酰基NH-；
其中Rx＝R2，各自独立地选自C1-5烷基、C1-5烷基S(O)m-、C1-4烷氧基，及C3-5环烷基，任选被C1-2烷基取代，各基团可任选部分或完全被卤化；
R8为氢、甲基、乙基、CH2OH及CH2OCH3。
在又另一项具体实施例中，其是提供如刚才在上述的式(I)化合物，且其中
Ra选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、苯基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-3酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、羟基、卤素、-CF3、-CH2-CF3；
或Ra选自吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基，其中关于Ra的各苯基、杂环或杂芳基，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代。
在又另一项具体实施例中，其是提供如刚才在上述的式(I)化合物，且其中
Ra选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、羟基、卤素、-CF3、-CH2-CF3；
或Ra选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基及吡啶基，其中关于Ra的各苯基、杂环或杂芳基，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代。
在又另一项具体实施例中，其是提供如刚才在上述的式(I)化合物，且其中
式(I)的 选自：
Figure A20058000787300522
Het为：
Figure A20058000787300531
Ar1为
Figure A20058000787300532
R5为
C1-5烷基、C3-6环烷基、N(Ra)2(CH2)1-2、卤素、C1-3烷氧基、羟基、-N(Ra)2、-CF3、-CH2-CF3、芳基、-S(O)m-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra或-(CR7R8)n-N(Ra)2，各基团任选被C1-3烷基、卤素或羟基取代，
或R5为-C(O)Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)NHRa，
Ra选自氢、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、C1-5单或二烷基氨基、芳基氨基、C3-6环烷基、C1-5烷基及C1-3烷氧基，其中关地Ra的各苯基或杂环任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代。
下列为与 组合的Het的较优选具体实施例，且其中式(I)的Ar1，X，R3，R4均如上文所提供的最初七项具体实施例的任一项中的定义，且其中：
i)Het为
ii)Het为
Figure A20058000787300543
iii)Het为
Figure A20058000787300544
iv)Het为
v)Het为
Figure A20058000787300546
vi)Het为
Figure A20058000787300551
或者
vii)Het为
Figure A20058000787300552
下列为本发明的代表性化合物，其可根据如下的一般流程与实施例制成：
                            表I
Figure A20058000787300553
Figure A20058000787300561
Figure A20058000787300571
Figure A20058000787300611
Figure A20058000787300631
Figure A20058000787300661
Figure A20058000787300671
Figure A20058000787300681
Figure A20058000787300721
或其可药用的盐、酸、酯类或异构体。
在本申请案中，在上文所公开了的所有化合物中，在命名法与结构冲突的情况中，应该理解为化合物是由结构所限定。
根据本发明具有特别重要的为式(I)化合物供作为具有抗细胞因子活性的药物组合物的用途。
本发明还关于式(I)化合物用于制备药物组合物的用途，该组合物是治疗及/或预防细胞因子介导的疾病或症状或肿瘤疾病。
本发明还关于医药制剂，含有一或多种式(I)化合物或其可药用的衍生物作为活性物质，任选与习用赋形剂及/或载剂合并。
本发明包括上述含有一或多个不对称碳原子的任何化合物的利用，其可以外消旋物与外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物及个别非对映异构体存在。这些化合物的所有此种异构形式，均明确地被包含在本发明中。各立体原碳可呈R或S构形，或构形的组合。
应明了“异构体”是包括如上文被描述为外消旋物与外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物及个别非对映异构体的任何化合物。这些化合物的所有此种异构形式，均明确地被包含在本发明中。
一部分式(I)化合物可以一种以上的互变异构形式存在。本发明包括使用所有此种互变异构体的方法。
本发明包括含有一或多个以同位素方式标识形式的任何上述化合物的利用。本发明组合的活性剂的以同位素方式标识的形式，是与该活性剂相同，惟以下事实除外，该活性剂的一或多个原子已被一或多个原子取代，该取代原子具有原子质量或质量数不同于该原子通常在自然上所发现的原子质量或质量数。易于市购得到且其可根据良好建立的程序被掺入本发明组合的活性剂中的同位素，其实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，个别例如2H，3H，13C，14C，15N，18O，17O，31P，32P，35S，18F及36Cl。本发明组合的活性剂、其前体药物或任一者的药学上可接受盐，其含有一或多种上文所提及的同位素及/或其他原子的其他同位素，是意欲被涵盖在本发明的范围内。
在本专利说明书中，在本文中使用的所有术语，除非另有述及，否则应以其如本领域中已知的一般意义被明了。例如，“C1-4烷氧基”为具有末端氧的C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。应被明了所有烷基、链烯基及炔基是为分枝或未分枝，在结构上可能的情况中，且除非另有指明。其他更特定的定义如下：
碳环包括含有三至十二个碳原子的烃环。这些碳环可为无论是芳族或非芳族环系统。非芳族环系统可为单-或多不饱和。较优选碳环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚烷基、环庚烯基、苯基、茚满基、茚基、苯并环丁基、二氢萘基、四氢萘基、萘基、十氢萘基、苯并环庚烷基及苯并环庚烯基。对于环烷基的某些术语，例如环丁烷基与环丁基可交换使用。
“杂环”一词，是指稳定非芳族4-8员(但较优选为5或6员)单环状或非芳族8-11员双环状杂环基团，其可为无论是饱和或不饱和。各杂环包含碳原子及一或多个，较优选为1至4个选自氮、氧及硫的杂原子。杂环可通过会造成稳定结构产生的环的任何原子连接。除非另有述及，否则杂环包括但不限于例如吡咯烷基、二氢吡咯基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧环戊酮、1，3-二氧环己酮、1，4-二氧环己基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、硫杂环己基、五亚甲基亚砜、五亚甲基砜、硫杂环戊基、四亚甲基亚砜及四亚甲基砜。
应明了“杂芳基”一词指芳族5-8员单环状或8-11员双环状环，含有1-4个例如N、O及S的杂原子。除非另有述及，否则此种杂芳基包括氮丙啶基、噻吩基、呋喃基、异唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基、唑并[4，5-b]吡啶基及咪唑并[4，5-b]吡啶基。
在本文中使用的“杂原子”一词，应明了指碳以外的原子，例如O、N、S及P。
在所有烷基或碳链中，一或多个碳原子可任选被杂原子置换：O、S或N，应该理解为，若N未经取代，则其为NH，还应该理解为，杂原子可置换分枝或未分枝碳链内的无论是末端碳原子或内部碳原子。此种基团可如上述被例如氧代基的基团取代，以造成一些定义，例如但不限于：烷氧基羰基、酰基、酰胺基及硫氧代基。
在本文中使用的“芳基”一词，应明了指如本文中定义的芳族碳环或杂芳基。各芳基或杂芳基除非另有指明，否则是包括部分或完全经氢化的衍生物。例如，喹啉基可包括十氢喹啉基与四氢喹啉基，萘基可包括其经氢化的衍生物，例如四氢萘基。本文中所述芳基与杂芳基化合物的其他部分或完全氢化衍生物，是为一般本领域的普通技术人员所显而易见。
在本文中使用的“氮”与“硫”，包括氮与硫的任何氧化形式，及任何碱性氮的四级化形式。例如，对于-S-C1-6烷基，除非另有指明，否则应明了其是包括-S(O)-C1-6烷基与-S(O)2-C1-6烷基，同样地，当Ra为苯基，且其中m为0、1或2时，-S-Ra可以苯基-S(O)m-表示。
当于本专利说明书中使用时，“卤素”一词应明了指溴、氯、氟或碘，较优选为氟。定义“部分或完全被卤化”；“部分或完全氟化”；“被一或多个卤原子取代”，是包括例如在一或多个碳原子上的单、二或三卤基衍生物。对于烷基，非限制性实例为-CH2CHF2、-CF3等。
本发明化合物仅意欲涵盖“化学上稳定”者，正如本领域的普通技术人员将明了的。例如，具有“悬垂价链”或“碳阴离子”的化合物，并非意欲被本文中所公开了的本发明方法所涵盖在内的化合物。
本发明包括式(I)化合物的可药用的衍生物。“可药用的衍生物”，是指任何可药用的盐或酯或任何其他化合物，其在对病患给药时，能够提供(直接或间接)可用于本发明的化合物，或其具药理学活性的新陈代谢产物或具药理学活性的残留物。具药理学活性的新陈代谢产物，应明了指能够以酶方式或以化学方式生物代谢的任何本发明化合物。这包括例如式(I)的经羟基化或氧化的衍生化合物。
可药用的盐包括衍生自可药用的无机与有机酸及碱的盐。适当酸的实例，包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、过氯酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、柳酸、琥珀酸、甲苯-对-硫酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲烷磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-硫酸及苯磺酸类。其他酸类，例如草酸，虽然本身并非药学上可接受，但可被采用于盐的制备中，作为获得化合物及其可药用的酸加成盐类的中间体使用。衍生自适当碱的盐，包括碱金属(例如钠)、碱土金属(例如镁)、铵及N-(C1-C4烷基)4 +盐。
此外，在本发明的范围内是为式(I)化合物前体药物的用途。前体药物包括在简易化学转变后，经改质以产生本发明化合物的化合物。简易化学转变包括水解作用、氧化作用及还原作用。明确言之，当前体药物被投予病患时，前体药物可被转变成上文所公开了的化合物，利用以赋予所要的药理学作用。
一般合成方法
本发明另外提供制造式(I)化合物的方法。本发明化合物可通过如下的所提出的一般方法与实例，及一般本领域的普通技术人员已知的方法制成。在如下的流程中，除非另有指明，否则如下的所示的化学式中的Ar1，R1-R6及X，将具有上述关于本发明式(I)定义中的基团所定义的意义。用于如下的合成中的中间体是为无论是市购可得，或利用本领域的普通技术人员已知的方法容易地制成。关于此点可进一步参考美国专利6,358,945，美国专利申请案09/714,539、09/834,797、10/120,028、10/143,322及10/147,675、美国临时申请60/567,693、60/526,569、60/570,284。前述的每一件均以其全文并入本文。
反应进展可利用习用方法监测，例如薄层层析法(TLC)。中间体与产物可利用本领域中已知的方法纯化，包括管柱层析、HPLC或重结晶作用。
在文讨论中，Q表示如如下的所示式I的苯环与het间的环：
式(I)化合物，其具有Q＝三唑(A＝B＝N，D＝CH)可按流程I中所示制成。使叠氮化物中间体II与杂芳基乙炔中间体III，在适当溶剂中，例如EtOH，任选于铜盐例如CuSO4与适当还原剂例如抗坏血酸钠存在下反应(Rostovtsev，V.V.等人Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.2002，41，2596)，且任选同时加热，以提供三唑中间体IV。使用本领域中已知的标准偶合条件，羧酸IV与所要的苯胺Ar1NH2的偶合，是提供所要的式(I)化合物，或先质，其可利用本领域中已知的方法进一步改进，以提供所要的式(I)化合物。杂芳基乙炔中间体III可通过将中间体V，其中X为I、Br、Cl或-OSO2CF3，与三甲基甲硅烷基乙炔VI，在适当催化剂例如(Ph3P)PdCl2，铜盐例如CuI及适当碱例如Et3N存在下反应，接着与四丁基溴化铵反应，以移除三甲基甲硅烷基而制成。或者，可使杂芳基醛VII与2-氧代-1-重氮基丙基次膦酸二甲酯，在适当碱例如K2CO3存在下反应，以提供所要的中间体III。
                           流程I
Figure A20058000787300801
反应顺序可被逆转，如流程II中所示。使用此程序，酰胺偶合步骤是首先以中间体II进行，以提供中间体VIII。然后，其接着是与杂芳基乙炔中间体III反应，以提供所要的式(I)化合物。
                           流程II
Figure A20058000787300802
流程I中所示的杂芳基醛类VII可为市购可得，或利用本领域中已知的方法，容易地制自市购可得中间体。例如，如流程III中所示，杂芳基醛类可通过其相应酯IX的直接还原作用制成，例如经由与氢化二异丁基铝反应。或者，可经由以适当还原剂例如氢化锂铝处理，使酯IX还原成醇X。然后，可经由以适当氧化剂例如MnO2处理，使醇氧化成醛VII。起始酯类XI可为市购可得，制自市购可得的羧酸类，或利用本领域中已知的方法制成。此外，许多杂芳基醛类可通过杂芳基部分基团的直接甲酰基化作用制成。例如，将任选经取代的杂芳基部分基团XI以适当碱例如n-BuLi，在适当溶剂例如THF中处理，较优选是同时在约-78℃下冷却，接着以甲酰化剂处理，例如二甲基甲酰胺(XII)，以提供杂芳基醛VII。
                           流程III
Figure A20058000787300811
式(I)化合物，其具有Q＝咪唑(B＝N；A＝D＝CH)，可按流程IV中所述制备。使苯胺中间体XIII与杂芳基酮XIV反应，其中Y为离去基，例如Cl、Br或I，以提供经取代的苯胺XV。XV与硫氰酸盐例如硫基氰酸钾的反应，是提供2-巯基咪唑中间体XVI。XVI以NaNO2在HNO3中的处理，是提供咪唑中间体XVII。然后，可使中间体XVII水解，并与如上述所要的苯胺中间体偶合，以提供所要的式(I)化合物。
                           流程IV
Figure A20058000787300821
可用以获得式(I)化合物的另一种方法是示于流程V中。可使被卤化的中间体XVIII，其中hal＝Br、I或Cl，使用本领域中所习知的反应，与经衍化的杂芳基部分基团(M-Het)偶合。例如，若M为三烷基锡部分基团，则可进行Stille偶合(参阅，例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1986，25，508；关于回顾，可参阅V.Farina等人，Org.Reac.，1997，50，1)或者，若M为二羟基硼烷基团，则可进行Suzuki交叉偶合反应(参阅，例如J.Hassan等人，Chem Rev.，2002，102，1359，及N.Miyaura与A.Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457)，以获得所要的化合物。
更特殊实例是示于图示V中，关于合成具有Q＝吡唑(X＝Y＝N；W＝Z＝C)的式(I)化合物。使用此方法，是将苯基肼中间体XIX以丙二醛(双甲基缩醛)，在酸例如HCl存在下处理，以提供吡唑XX。卤化作用，例如通过以溴处理XX，是提供XXI(Hal＝Br)。将XXI以三烷基甲锡烷基杂芳基中间体，例如三丁基甲锡烷基杂芳基XXII，在钯催化剂存在下，例如Pd(PPh3)4，在适当溶剂例如二氧己环中处理，同时在约100℃下加热，是提供经偶合的中间体XXIII。中间体XXIII上的酯的水解作用，及所形成的羧酸与如前文流程I与IV中所述苯胺中间体的偶合，是提供所要的式(I)化合物。
                           流程V
Figure A20058000787300831
合成实施例
缩写
Boc                叔丁氧羰基
m-CPBA             间-氯-过氧苯甲酸
CDI                羰基二咪唑
DIBAL-H            氢化二异丁基铝
DIPEA              N，N-二异丙基乙胺
DMAP               4-二甲氨基吡啶
二甲基甲酰胺       二甲基甲酰胺
HATU               六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-
                   基)-N，N，N’，N’-四甲基脲盐
HOBt               1-羟基苯并三唑
LHMDS              六甲基二甲硅烷基氨基锂
MTBE               甲基叔丁基醚
NMP          N-甲基-2-吡咯烷烷酮
PS           聚苯乙烯
TBAF         氟化四丁基铵
TBD          1，5，7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯
THF          四氢呋喃
TMEDA        四甲基乙二胺
TMS          三甲基甲硅烷基
实施例1：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787300841
向2-氯-5-碘吡啶(Aldrich；2.44克，10.2毫摩尔)、(PPh3)2PdCl2(360毫克，0.51毫摩尔)及CuI(97毫克，0.51毫摩尔)中，在N2下，加入35毫升Et3N与1.00克(10.2毫摩尔)的Me3SiCCH。将淡绿色/褐色悬浮液在N2下搅拌六天。将混合物浓缩，并将所形成的悬浮液与50毫升热己烷一起搅拌，并自不溶性物质分离橘色溶液。将其余的残留物以热己烷再洗涤三次，并使合并的洗液浓缩，并层析。小心浓缩后，获得1.4克2-氯-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶，为米黄色固体。
将TBAF在THF中的1M溶液(12毫升)加入至500毫克(2.38毫摩尔)的2-氯-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶中，并将黑色溶液搅拌过夜。将混合物浓缩，将所形成的残留物在50毫升Et2O中搅拌1小时，并将液体自固体倾析。将此洗涤程序重复两次，并使合并的洗液浓缩，并层析，提供240毫克2-氯-5-乙炔基吡啶，为无色固体。
Figure A20058000787300842
向308毫克(1.75毫摩尔)的3-叠氮基-4-甲基苯甲酸(US 04/102492)与240毫克(1.75毫摩尔)的2-氯-5-乙炔基吡啶，在1毫升水与2毫升EtOH中的悬浮液内，加入243微升(1.75毫摩尔)的Et3N。向此溶液中，加入1.75毫升1M抗坏血酸钠水溶液，接着为1.75毫升0.1M CuSO4水溶液，并将所形成的黄色悬浮液搅拌两天。加入乙酸在水中的1M溶液(1.75毫升)，伴随着另外2毫升水。将此悬浮液搅拌1小时，然后过滤，以水(2×2毫升)与己烷(2×10毫升)洗涤，并在抽吸下干燥，提供470毫克3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸。
将3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(470毫克；1.49毫摩尔)、N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺(WO02/083628)(488毫克；1.79毫摩尔)及0.87毫升(5.0毫摩尔)的DIPEA，在15毫升二甲基甲酰胺中合并。然后，加入1.14克(2.99毫摩尔)的HATU与403毫克(2.99毫摩尔)的HOBt，并在室温下，将深褐色溶液搅拌过夜。然后，将混合物在乙酸乙酯及水之间分配。分离液层，并将有机部分以水(2×50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并浓缩。层析，提供375毫克(0.66毫摩尔；44％)标题化合物，具有95％纯度。ESI MS m/z569[C27H29ClN6O4S+H]+.
实施例2：N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
将500毫克(2.09毫摩尔)的2-氯-5-碘吡啶在1.64克(23.1毫摩尔)的氨基甲基环丙烷中的溶液，在密封管中加热至100℃，历经48小时。然后，将混合物浓缩，溶在乙酸乙酯中，以水与盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩。从己烷重结晶，提供440毫克(1.61毫摩尔；77％)环丙基甲基-(5-碘-吡啶-2-基)-胺。ESI MS m/z 275[C9H11IN2+H]+.
Figure A20058000787300861
向1.14克(4.16毫摩尔)的环丙基甲基-(5-碘-吡啶-2-基)-胺、150毫克(0.21毫摩尔)的(PPh3)2PdCl2及40毫克(0.21毫摩尔)的CuI中，在N2下，加入11毫升Et3N与0.59毫升(8.3毫摩尔)的Me3SiCCH。将淡绿色/褐色悬浮液搅拌过夜，浓缩，然后，在乙酸乙酯与水之间分配。将有机部分以水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，并层析(己烷中的0-30％乙酸乙酯)，提供红褐色固体。将残留物与10毫升回流中的己烷一起搅拌。过滤混合物，并将固体以5毫升热己烷洗涤两次。合并滤液与洗液，并浓缩，提供855毫克环丙基甲基-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-胺，为黄色蓬松固体。
向855毫克(3.50毫摩尔)的环丙基甲基-(5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基)-胺在7毫升THF中的0℃溶液内，慢慢加入7.0毫升(7.0毫摩尔)的THF中的1M TBAF。将混合物搅拌2小时，然后，倒入水中，并以Et2O萃取。以盐水洗涤Et2O。将洗液以Et2O萃取一次，并将合并的萃取液用10毫升CH2Cl2稀释，并放置10分钟。然后，将溶液从己分离的水倾析，并以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的1-20％乙酸乙酯)，提供467毫克2-(环丙基甲基)胺基-5-乙炔基吡啶。
使3-叠氮基-4-甲基苯甲酸(497毫克；2.81毫摩尔)的悬浮于6.5毫升EtOH中。向此混合物中，加入4N NaOH，直到混合物变成均相，接着加入0.7毫升水中的2-(环丙基甲基)胺基-5-乙炔基吡啶(460毫克；2.61毫摩尔)与529毫克(2.67毫摩尔)的抗坏血酸钠。当加入2.67毫升1.0M CuSO4溶液时，迅速搅拌混合物。黄色沉淀物形成，并将混合物迅速搅拌14小时。将混合物倒入水中，并以HOAc小心酸化。过滤所形成的沉淀物，并以水洗涤。分离微细黄色粉末。将此物质粉碎，加入1毫升甲醇与5毫升NH4OH中。将所形成的绿色混合物搅拌10分钟，然后，小心加入HOAc，直到白色沉淀物形成为止(pH 8-9)。将沉淀物过滤，并以水中的1％HOAc，然后，以水及己烷洗涤，提供607毫克(1.74毫摩尔；65％)的3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酸。
实施例2是以如实施例1的相同方式，通过将3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酸与5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基胺(参阅美国专利临时申请60/567,693)偶合而制成。ESI MS m/z496[C29H33N7O+H]+.
实施例3：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(实施例1)的相同方式，由3-叠氮基-4-甲基苯甲酸与2-乙炔基吡啶(Aldrich)制备得到。
实施例3是以如实施例1的相同方式，通过将4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸与N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。ESI MS m/z 533[C27H30N6O4S+H]+.
实施例4：N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787300882
实施例4是以如实施例1的相同方式，通过将3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲氧基-苯甲酸与3-氨基-5-叔丁基-2-甲基-苯甲腈(参阅美国专利临时申请60/567,693)偶合而制成。ESI MS m/z536[C31H33N7O+H]+.
实施例5：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氟-3-(4-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure A20058000787300883
4-氟-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(实施例1)的相同方式，从3-叠氮基-4-氟苯甲酸(US 04/102492)与3-乙炔基吡啶(Aldrich)制备得到。
实施例5是以如实施例1的相同方式，通过将4-氟-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸与N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。ESI MS m/z 539[C26H27FN6O4S+H]+.
实施例6：N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
实施例6是以如实施例1的相同方式，通过将3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酸与5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯胺(参阅美国专利临时申请60/526,569)偶合而制成。ESI MS m/z543[C30H34N6O2S+H]+.
实施例7：N-(5-叔丁基-2-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787300893
在N2下，在烧瓶中加入87毫克(0.23毫摩尔)的(CH3CN)2PdCl2与36毫克(0.19毫摩尔)的CuI，接着加入5毫升二氧己环、131毫克(0.454毫摩尔)的t-BuP·HBF4、649毫克(3.77毫摩尔)的2-甲基-5-溴吡啶(Fluka)、1.3毫升(9.4毫摩尔)的Me3SiCCH，及最后是0.64毫升(4.5毫摩尔)的i-Pr2NH。将混合物搅拌一小时，经过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤硅藻土。以水及盐水洗涤滤液，并将洗液以乙酸乙酯萃取一次。使合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并层析(CH2Cl2中的0-2％甲醇)，提供646毫克2-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶。
将654毫克(3.45毫摩尔)的2-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶与8毫升1M TBAF在THF中的混合物，搅拌2小时。将混合物浓缩，并层析(己烷中的10-50％乙酸乙酯)，提供301毫克2-甲基-5-乙炔基吡啶。
4-甲基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(实施例1)的相同方式，从3-叠氮基-4-甲基苯甲酸与2-甲基-5-乙炔基吡啶制备得到。
实施例7是以如实施例1的相同方式，通过将4-甲基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸与N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。ESI MS m/z 547[C28H32N6O4S+H]+.
实施例8：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure A20058000787300903
将100毫克(0.52毫摩尔)的3-叠氮基-4，5-二甲基苯甲酸(US 04/102492)、54毫克(0.52毫摩尔)的3-乙炔基吡啶及200微升EtOH的悬浮液，在密封管中加热至120℃，历经12小时。将混合物冷却，并以500微升EtOH稀释。过滤混合物，并将固体以EtOH(3×0.5毫升)洗涤。使固体干燥，提供50毫克3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸。
实施例8是以如实施例1的相同方式，通过将3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸与N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。ESI MS m/z 549[C28H32N6O4S+H]+.
实施例9：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787300912
向3-羟基-2-甲基吡啶(2.00克；18.3毫摩尔)的与N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺(N-phenyltriflimide，6.55克；18.3毫摩尔)的在50毫升CH2Cl2中的冰冷悬浮液内，滴加2.70毫升(19.4毫摩尔)的Et3N。将所形成的悬浮液在0℃下搅拌1小时，并在室温下再搅拌2小时。然后，将混合物以20毫升1MNaOH洗涤两次，以半饱和K2CO3洗涤一次，并用盐水洗涤一次。使萃取液用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供三氟-甲烷磺酸2-甲基-吡啶-3-基酯，为淡褐色油。ESI MS m/z 242[C7H6F3NO3S+H]+.
2-甲基-3-乙炔基吡啶是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(实施例1)的相同方式，从三氟-甲烷磺酸-2-甲基-吡啶-3-基酯制备得到。
4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸(与4-甲基-3-[5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸的5∶3混合物)，是以如3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸(实施例8)的相同方式，从3-叠氮基-4-甲基苯甲酸与2-甲基-5-乙炔基吡啶制备得到。
实施例9是以如实施例1的相同方式，通过将4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸(与4-甲基-3-[5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸的5∶3混合物)与N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。制备性HPLC用来将N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸，从N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[5-(2-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺分离。ESI MS m/z 549[C28H32N6O4S+H]+.
实施例10：N-(5-叔丁基-3-{[(2-二甲氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure A20058000787300923
4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(实施例1)的相同方式，从3-叠氮基-4-甲基苯甲酸与3-乙炔基吡啶(Aldrich)制备得到。
实施例10是以如实施例1的相同方式，通过将4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸与N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-N，N’，N’-三甲基-乙烷-1，2-二胺(参阅美国专利临时申请60/526,569)偶合而制成。ESI MSm/z 554[C32H41N7O2-H]-.
实施例11：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
4-氯-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(实施例1)的相同方式，从3-叠氮基-4-氯苯甲酸(US 04/102492)与3-乙炔基吡啶(Aldrich)制备得到。
实施例11是以如实施例1的相同方式，通过将4-氯-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酸与N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。ESI MS m/z 555[C26H27ClN6O4S+H]+.
实施例12：N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
5-乙炔基-3-甲氧基吡啶是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(实施例1)的相同方式，从5-溴-3-甲氧基吡啶(Frontier)制备得到。
3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸，是以如3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸(实施例1)的相同方式，从3-叠氮基-4-甲基苯甲酸与5-乙炔基-3-甲氧基吡啶制备得到。
Figure A20058000787300943
实施例12是以如实施例1的相同方式，通过将3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸与N-[3-氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-甲烷磺酰胺(US 04102492)偶合而制成。ESI MS m/z563[C28H30N6O5S+H]+.
实施例13：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure A20058000787300944
4-(5-乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吗啉，是以如2-甲基-5-乙炔基吡啶(实施例7)的相同方式，制自4-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-吗啉(US 6,358,945)。
Figure A20058000787300951
使87.5毫克(0.494毫摩尔)的3-叠氮基-4-甲基-苯甲酸与100毫克(0.494毫摩尔)的4-(5-乙炔基-吡啶-2-基甲基)-吗啉的悬浮液，悬浮于200微升EtOH中，并在微波反应器中加热至140℃，历经1小时。冷却后，将混合物浓缩，以2∶1比例提供150毫克的4-甲基-3-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酸及其三唑异构体4-甲基-3[5-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酸。
Figure A20058000787300952
实施例13是以如实施例1的相同方式，通过将4-甲基-3-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酸(与4-甲基-3-[5-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酸的2∶1混合物)与N-[3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺偶合而制成。层析分离三唑异构体。ESI MS m/z635[C32H39N7O5S+H]+.
实施例14：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
使4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酸(76.3毫克；0.272毫摩尔)悬浮于5毫升CH2Cl2与1毫升THF中，并加入0.04毫升(0.4毫摩尔)的草酰氯。然后，将一滴二甲基甲酰胺加入至正在搅拌的悬浮液中，并将混合物搅拌2小时。使所形成的混浊溶液浓缩至干涸，并悬浮于CH2Cl2中。加入N-[3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺(81毫克；0.30毫摩尔)，然后加入0.06毫升(0.5毫摩尔)的2，6-二甲基吡啶，并将所形成的溶液搅拌过夜。接着，将混合物以1M NaHSO4、饱和NaHCO3及盐水洗涤。使有机部分以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。层析(CH2Cl2中的0-6.5％甲醇)，并小心地仅选择纯的级份，提供80毫克(0.15毫摩尔；55％)实施例14。ESIMS m/z 535[C27H30N6O4S+H]+.
实施例15：3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
在N2下，在2-氨基-4-溴吡啶(Aldrich；500毫克，2.89毫摩尔)、(PhCN)2PdCl2(66毫克；0.17毫摩尔)、(t-Bu)3P·BF4(101毫克，0.345毫摩尔)及CuI(28毫克，0.15毫摩尔)中，加入10毫升二氧己环、1.02毫升(7.03毫摩尔)的Me3SiCCH及0.49毫升(3.5毫摩尔)的i-Pr2NH。在N2大气下，将混合物加热至80℃过夜。然后，将混合物以乙酸乙酯稀释，并经过硅藻土过滤。以NH4Cl与盐水洗涤滤液。使有机相以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。使深褐色残留物从己烷结晶，提供2-氨基-4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基吡啶(157毫克，1.88毫摩尔，65％)。ESI MS m/z 191[C10H14N2Si+H]+。使上述三甲基甲硅烷基炔类(340毫克，1.79毫摩尔)溶于3.6毫升冷THF中，并将3.6毫升THF中的1.0M TBAF慢慢加入至正在搅拌的混合物内。2小时后，将混合物浓缩，并于Et2O与水之间分配。以盐水洗涤醚层，并将洗液以Et2O萃取一次。将萃取液合并，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩，提供191毫克2-氨基-5-乙炔基吡啶(1.61毫摩尔，91％)。
使3-叠氮基-4-甲基苯甲酸(240毫克，1.24毫摩尔)悬浮于3毫升CH2Cl2与3毫升THF。加入草酰氯(0.41毫升，1.5毫摩尔)，接着，加入1滴THF中的10％二甲基甲酰胺。将混合物搅拌1小时，然后浓缩。使残留物再溶于无水CH2Cl2(5毫升)中，并加入391毫克(1.27毫摩尔)的N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺，接着为0.4毫升(2.5毫摩尔)的DIPEA。混合物变成均匀，并搅拌4小时，然后，以1M NaHSO4与饱和NaHCO3洗涤。将洗液以CH2Cl2萃取一次，并合并萃取液，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供516毫克(93％)的3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，为黄褐色粉末。
向310毫克(0.719毫摩尔)的3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，在2毫升EtOH与2毫升水中的正在搅拌悬浮液内，滴加4M NaOH，直到混合物变成均相。加入142毫克(0.719毫摩尔)的抗坏血酸钠在0.5毫升水中的溶液，接着为1毫升EtOH中的100毫克(0.719毫摩尔)的2-氨基-4-乙炔基吡啶。最后，加入0.72毫升0.1MCuSO4，并将所形成的混合物激烈搅拌14小时。然后，将混合物以40毫升水稀释，并加入HOAc，直到沉淀物形成为止，且pH为约6。过滤沉淀物，并以水与己烷洗涤。使固体层析(CH2Cl2中的0-5％甲醇/0.5％NH4OH)，提供321毫克(0.584毫摩尔；81％)标题化合物。ESI MS m/z548[C27H31N7O4S-H]-.
实施例16：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺，是以如3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(实施例15)的相同方式，制自3-叠氮基苯甲酸和N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺。3-叠氮苯甲酸是以如3-叠氮基-4-甲基苯甲酸的相同方式，制自3-氨基苯甲酸。
Figure A20058000787300981
实施例16是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺与3-乙炔基吡啶。ESI MS m/z521[C26H28N6O4S+H]+.
实施例17：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787300982
实施例17是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与4-乙炔基吡啶盐酸盐(Aldrich)。ESI MS m/z 535[C27H30N6O4S+H]+.
实施例18：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787300983
实施例18是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(Aldrich)。ESI MS m/z 538[C26H31N7O4S+H]+.
实施例19：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
向2-甲基氨基吡啶(Aldrich；1.00克，9.25毫摩尔)在10毫升1∶1的HOAc与水中的溶液内，加入2.35克(9.25毫摩尔)的I2。将所形成的褐色溶液加热至80℃，历经3小时。冷却至室温后，将混合物以饱和NaHCO3中和，并以Et2O萃取。将萃取液用水及盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩，提供540毫克(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺。
Figure A20058000787300992
(5-乙炔基-吡啶-2-基)-甲基-胺是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(实施例1)的相同方式，制自(5-碘-吡啶-2-基)-甲基-胺。
实施例19是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与(5-乙炔基-吡啶-2-基)-甲基-胺。ESI MS m/z 564[C28H33N7O4S+H]+.
实施例20：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(4-甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301001
3-乙炔基-4-甲基-吡啶是以如2-氨基-3-乙炔基吡啶(实施例15)的相同方式，制自3-溴-4-甲基-吡啶。
Figure A20058000787301002
实施例20是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与3-乙炔基-4-甲基-吡啶。ESI MS m/z 549[C28H32N6O4S+H]+.
实施例21：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-氟-4-甲基-5-(4-吡啶-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺是以如3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(实施例15)的相同方式，制自3-叠氮基-5-氟-4-甲基苯甲酸(US 04/102492)与N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酸胺。
实施例21是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-5-氟-4-甲基-苯甲酰胺与3-乙炔基-吡啶。ESI MS m/z 553[C27H29FN6O4S+H]+.
实施例22：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
5-乙炔基-2-甲氧基吡啶是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(实施例1)的相同方式，制自5-溴-2-甲氧基-吡啶(Aldrich)。
Figure A20058000787301012
实施例22是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与5-乙炔基-2-甲氧基-吡啶。ESI MS m/z 549[C28H32N6O5S+H]+.
实施例23：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301013
5-乙炔基-3-甲氧基吡啶是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(实施例1)的相同方式，制自5-溴-3-甲氧基-吡啶(Frontier)。
Figure A20058000787301014
实施例23是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与5-乙炔基-3-甲氧基-吡啶。ESI MS m/z 565[C28H32N6O5S+H]+.
实施例24：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-二甲氨基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301021
向2-氨基-5-碘吡啶(1.00克，4.55毫摩尔)在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液内，加入545毫克60％NaH(13.6毫摩尔)与0.85毫升碘甲烷(13.6毫摩尔)。将混合物搅拌14小时，并将混合物以1M HOAc中和。以Et2O萃取混合物，将萃取液用水及盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩。层析(己烷中的0-25％乙酸乙酯)，提供700毫克(2.82毫摩尔)的(5-碘-吡啶-2-基)-二甲基-胺。
Figure A20058000787301022
(5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(实施例1)的相同方式，制自(5-碘-吡啶-2-基)-二甲基-胺。
实施例24是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与(5-乙炔基-吡啶-2-基)-二甲基-胺。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
实施例25：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301031
向2.65克(11.4毫摩尔)的1，2-二甲基-异硫脲氢碘酸盐与1.00克(10.4毫摩尔)的2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛在8毫升MeCN中的混合物内，加入1.58克(11.4毫摩尔)的K2CO3(Shilcrat，S.C.等人，J.Org.Chem.，1997，62，8449-8454)。将混合物在35℃及N2下搅拌16小时，加入水(20毫升)，并用CH2Cl2(200毫升)萃取混合物。使萃取液用MgSO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的0至100％乙酸乙酯)，提供1.09克3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-甲醛与284毫克1-甲基-2-甲硫基-1H-咪唑-4-甲醛。
Figure A20058000787301032
向850毫克(5.44毫摩尔)的3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-甲醛与1.34克(7.00毫摩尔)的2-氧代-1-重氮基丙基次膦酸二甲酯在15毫升甲醇中的混合物内，加入1.52克(11.0毫摩尔)的K2CO3。将混合物在室温下搅拌28小时。将混合物以饱和K2CO3(10毫升)稀释，并以CH2Cl2(3×75毫升)萃取。使合并的萃取液用MgSO4干燥，浓缩，并层析(己烷中的0至100％乙酸乙酯)，得到5-乙炔基-1-甲基-2-甲硫基-1H-咪唑(600毫克，72％)，为无色液体。
Figure A20058000787301033
实施例25是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与5-乙炔基-1-甲基-2-甲硫基-1H-咪唑。ESI MS m/z 584[C27H33N7O4S+H]+.
实施例26：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-环丙基氨基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301041
环丙基-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-胺，是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(实施例1)的相同方式，制自环丙基-(5-碘-吡啶-2-基)-胺。环丙基-(5-碘-吡啶-2-基)-胺，是以如环丙基甲基-(5-碘-吡啶-2-基)-胺(实施例2)的相同方式，制自2-氯-5-碘-吡啶与环丙基胺。
Figure A20058000787301042
实施例26是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与环丙基-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-胺。ESI MS m/z 590[C30H35N7O4S+H]+.
实施例27：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301043
在N2下，将MeCN(5毫升)中的氯甲酸乙酯(1.19毫升，12.4毫摩尔)，滴加至30毫升MeCN中的1.00克(6.21毫摩尔)的5-溴-1-甲基-1H-咪唑(Aldrich)内。搅拌混合物，并使其温热至室温过夜。将混合物浓缩，并将残留物以2M NaOH(100毫升)处理，并用CH2Cl2(3×100毫升)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，为黄色油(800毫克)。
向800毫克(3.43毫摩尔)的5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯在Et3N(10毫升)与THF(10毫升)中的溶液内，加入33毫克(0.17毫摩尔)的CuI与120毫克(0.10毫摩尔)的Pd(PPh3)4。然后，加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.48毫升，3.4毫摩尔)，并将反应物在70℃及N2下加热。12小时后，将混合物冷却，并经过硅藻土垫过滤，然后浓缩，并层析(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，得到1-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯，为褐色油(205毫克)。
将0.67毫升3M MeMgBr在醚(2.0毫摩尔)中的溶液，加入至200毫克1-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(0.80毫摩尔)在5毫升THF中的经搅拌0℃溶液内，历经15分钟。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入水(20毫升)，并将混合物以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，并以MgSO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，得到2-(1-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇，为黄色油(110毫克)。
向5毫升THF中的2-(1-甲基-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇(100毫克，0.42毫摩尔)内，加入THF中的1M TBAF(1.3毫升，1.3毫摩尔)。将反应物在室温下搅拌过夜，然后，以50毫升水稀释，并以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，并以MgSO4干燥，过滤，并浓缩，提供58毫克2-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇。
Figure A20058000787301051
实施例27是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与2-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-丙-2-醇。ESI MS m/z 596[C29H37N7O5S+H]+.
实施例28：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301061
实施例28是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与环丙基甲基-(5-三甲基甲硅烷基-乙炔基-吡啶-2-基)-胺。ESI MS m/z 604[C31H37N7O4S+H]+.
实施例29：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吗啉-4-基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301062
在N2大气下，将4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吗啉(Nagarajan，K.等人，Indian J.Chem.Sect.B，21，10，1982，949-952)(1.02克，6.08摩尔)溶于35毫升1，4-二氧己环中。将混合物加热至60℃，并慢慢加入0.34毫升(6.4毫摩尔)的Br2在10毫升二氯乙烷中的溶液。将混合物加热1小时，然后冷却。将混合物浓缩，并使残留物于6.5毫升1N NaOH与25毫升乙酸乙酯之间分配。将NaOH溶液以乙酸乙酯再萃取两次，并将萃取液用NaHCO3与盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并层析(CH2Cl2中的0-4％甲醇(0.5％NH4OH))，提供464毫克4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吗啉。
Figure A20058000787301063
4-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吗啉，是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(实施例1)的相同方式，制自4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吗啉。
Figure A20058000787301064
实施例29是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与4-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-吗啉。ESI MS m/z 623[C30H38N8O5S+H]+.
实施例30：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
1-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮的制备，是以如1-甲基-5-乙炔基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(实施例27)的相同方式，制自5-溴-1-甲基咪唑与三甲基乙酰氯。
Figure A20058000787301072
实施例30是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与1-(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，2-二甲基-丙-1-酮。ESI MS m/z 622[C31H39N7O5S+H]+.
实施例30：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁硫基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
在5分钟期间内，将n-BuLi在己烷中的1.6M溶液(16.2毫升；25.9毫摩尔)，在-78℃下加入至100毫升THF中的2.06克(25.9毫摩尔)的1-甲基-1H-咪唑中。搅拌30分钟后，加入5.00毫升(25.9毫摩尔)的叔丁基二硫化物，并使反应物温热至室温，并搅拌30分钟。使溶液冷却至-78℃，并加入另外16.2毫升(25.9毫摩尔)的n-BuLi，历经5分钟。当加入6.57克(25.9毫摩尔)的I2时，将混合物冷搅拌1小时。将混合物温热至室温，并搅拌15分钟。加入饱和NaHSO3(20毫升)，并将混合物以醚(4×100毫升)萃取。合并萃取液，并以MgSO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的0至40％乙酸乙酯)，得到2-叔丁基硫基-5-碘-1-甲基-1H-咪唑，为黄褐色半固体(421毫克)。
2-叔丁基硫基-5-碘-1-甲基-1H-咪唑，是以如2-氯-5-乙炔基-吡啶(实施例1)的相同方式，制自2-叔丁基硫基-5-碘-1-甲基-1H-咪唑。
实施例30是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与2-叔丁基硫基-5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑。ESI MS m/z 626[C30H39N7O4S2+H]+.
实施例32：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-5-甲氧基-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301083
将2.00克(13.9毫摩尔)的2-氯-3-甲氧基吡啶(Lancaster)在13.3毫升氨基甲基环丙烷中的混合物，在125℃下，在密封管中加热4天。然后，将混合物冷却至室温，并于Et2O与水之间分配。以Et2O洗涤水层，并将合并的萃取液用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使残留物与CH2Cl2一起通过硅胶充填柱，提供1.25克(7.01毫摩尔；50％)的2-环丙基甲基氨基-3-甲氧基吡啶。向2-环丙基-甲基氨基-3-甲氧基吡啶(430毫克；2.14毫摩尔)在7.5毫升2∶1HOAc与水中的混合物内，加入612毫克(2.41毫摩尔)的I2。将混合物加热至100℃，历经4小时，并加入另外320毫克I2。将混合物加热2小时，然后，冷却至室温，并搅拌12小时。加入饱和NaHCO3(20毫升)与水(20毫升)，并将此悬浮液以乙酸乙酯萃取。然后，将萃取液用10％Na2S2O3、水及盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使得自层析(CH2Cl2中的1-4％甲醇)的纯的级份浓缩，提供145毫克2-环丙基甲基氨基-3-甲氧基-5-碘吡啶。
Figure A20058000787301091
向2-环丙基甲基氨基-3-甲氧基-5-碘吡啶(145毫克；0.477毫摩尔)、(Ph3P)2PdCl2(17毫克；0.024毫摩尔)及CuI(5毫克；0.02毫摩尔)的混合物中，在N2下加入2毫升Et3N与75微升Me3SiCCH(0.525毫摩尔)。将所形成的绿色悬浮液在50℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，并在乙酸乙酯与水之间分配。将有机萃取液用水洗涤，以盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩。层析(CH2Cl2中的0-1％甲醇)，提供130毫克2-环丙基甲基氨基-3-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)乙炔基吡啶，其被少量Ph3P污染。
实施例32是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与2-环丙烷甲基氨基-3-甲氧基-5-(三甲基甲硅烷基)乙炔基吡啶。ESI MS m/z 634[C32H39N7O5S+H]+.
实施例33：3-{4-[2-(羟基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301101
(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮，是以如1-甲基-5-乙炔基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯(实施例27)的相同方式，制自-5-溴-1-甲基咪唑与苯甲酰氯。
Figure A20058000787301102
将200毫克(0.951毫摩尔)的(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮在1毫升甲醇中的溶液，滴加至54毫克(1.43毫摩尔)的NaBH4在5毫升甲醇中的0℃溶液内。搅拌2小时后，加入10毫升水，并以CH2Cl2(3×50毫升)萃取混合物。将合并的萃取液用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的0-80％乙酸乙酯)，得到(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇，为白色固体(75毫克)。
3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺，是以如3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(实施例15)的相同方式，制自3-叠氮基-4-甲基苯甲酸与N-[3-氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-甲烷磺酸胺。
Figure A20058000787301104
实施例33是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺与5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲醇。ESI MS m/z 642[C33H35N7O5S+H]+.
实施例34：3-[4-(2-苯甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301111
实施例34是以如实施例15的相同方式，制自(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮(实施例33)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z640[C33H33N7O5S+H]+.
实施例35：3-[4-(2-苯甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301112
实施例35是以如实施例15的相同方式，制自(5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯基-甲酮(实施例33)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 642[C33H35N7O5S+H]+.
实施例36：3-[4-(2-苯甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301113
在N2大气下，使1-甲基咪唑(4.0毫升，50.3毫摩尔)溶于无水THF(250毫升)中。使溶液冷却至-78℃，并慢慢加入n-BuLi(2.5M，在己烷中，20.1毫升，50.3毫摩尔)。15分钟后，加入苯基二硫化物(11.0克，50.3毫摩尔)，并使反应物温热至室温，并搅拌30分钟。然后，使反应物冷却至-78℃，并加入第二部分n-BuLi(20.1毫升，50.3毫摩尔)。30分钟后，加入碘(13.4克，50.3毫摩尔)。使反应物温热至室温，并加入Et2O(400毫升)与1M亚硫酸氢钠(250毫升)。分离液层，并将有机层以盐水洗涤，以MgSO4干燥，并过滤。使溶液浓缩，并将己烷加入至所形成的沉淀物中。将沉淀物利用真空过滤收集，以己烷洗涤，并在真空下干燥，提供5-碘-1-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑(4.0克，25％)，为白色固体：ESI MS m/z 317[C10H9IN2S+H]+.
使5-碘-1-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑(2.0克，6.3毫摩尔)溶于CH2Cl2(50毫升)中。加入m-CPBA(2.8克，12.6毫摩尔)，并将反应物搅拌1小时，在此段时间内，形成白色沉淀物。加入另一部分的m-CPBA(1.0克)，并将反应物搅拌1小时。加入饱和NaHCO3，并分离液层。以CH2Cl2萃取水层，并将合并的萃取液用饱和NaHCO3与盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。以少量的CH2Cl2使残留物溶于甲醇(60毫升)中。将混合物煮沸，直到形成均相，使其冷却至室温，然后，在冰中冷却。将所形成的针状物利用真空过滤收集，以甲醇与己烷洗涤，然后，在真空下干燥，提供苯磺酰基-5-碘-1-甲基-1H-咪唑(1.23克，56％)，为白色固体。
Figure A20058000787301121
2-苯磺酰基-5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑是以如2-氯-5-乙炔基吡啶(实施例1)的相同方式，制自2-苯磺酰基-5-碘-1-甲基-1H-咪唑。
Figure A20058000787301122
实施例36是以如实施例15的相同方式，制自3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺与2-苯磺酰基-5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑。ESI MS m/z 678[C32H35N7O6S+H]+.
实施例37：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-二甲氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301131
向实施例1(100毫克；0.176毫摩尔)、Pd2dba3(13毫克；0.014毫摩尔)及t-BuOK(68毫克；0.70毫摩尔)在1.5毫升在N2下搅拌的甲苯中的悬浮液内，加入N，N-二甲氨基乙胺(31毫克；0.35毫摩尔)与2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂双环[3.3.3]十一烷(9.0毫克；0.026毫摩尔)。将所形成的悬浮液加热至100℃，历经14小时。然后，使反应物冷却至室温，并在乙酸乙酯与水之间分配。分离液层，并将有机部分以水洗涤两次，并用盐水洗涤一次。使溶液以MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将自层析(CH2Cl2中的2-7％甲醇(0.5％NH4OH))分离的纯的级份合并，并浓缩，提供10毫克实施例37。ESI MS m/z 621[C31H40N8O4S+H]+.
实施例38：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301132
在-20℃下，在乙醇/干冰/水浴中，将丁基锂(3.75毫升，9.40毫摩尔)与TMEDA(2.24毫升，14.85毫摩尔)在己烷(7毫升)中搅拌30分钟。加入1-甲基咪唑(0.5毫升，6.27毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌1小时。冷却至-20℃后，滴加Bu3SnCl(1.70毫升，15.67毫摩尔)。将反应物在-20℃下搅拌15分钟，然后，在室温下搅拌过夜，接着，以1∶1乙酸乙酯/水(20毫升)使反应中止。分离液层，并将水层以乙酸乙酯(3x)萃取。将合并的有机物质以水洗涤，以Na2SO4干燥，浓缩，并层析(4∶96甲醇/乙酸乙酯)，得到1-甲基-5-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑(0.486)。
将3-肼基-4-甲基苯甲酸(参阅美国专利临时申请60/570,284(1.0克，4.93毫摩尔)，丙二醛(双甲基乙酸酯)(0.82毫升，4.93毫摩尔)及浓HCl(1毫升)在EtOH(20毫升)中的溶液，加热至回流，历经4小时。冷却至室温后，将反应物倒入冰水中，以2N NaOH中和，并用CH2Cl2(3x)萃取。使有机层以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到4-甲基-3-吡唑-1-基-苯甲酸乙酯(536毫克，47％)，为黄色油。使吡唑(536毫克，2.33毫摩尔)与溴(0.167毫升，3.26毫摩尔)在CHCl3(15毫升)中的溶液，回流4.5小时，然后冷却，并浓缩。层析1∶1乙酸乙酯/己烷)，产生3-(4-溴-吡唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸乙酯(0.739克，99％)。使溴吡唑(366毫克，1.18毫摩尔)溶于二氧己环(2毫升)中，并以N2冲洗。在二氧己环(0.5毫升)中，将1-甲基-5-三丁基甲锡烷基-1H-咪唑(366毫克，0.986毫摩尔)加入至反应烧瓶内，然后，将烧瓶以N2涤气。加入Pd(PPh3)4(85毫克，0.074毫摩尔)后，将反应物在密封管中加热至100℃。将反应混合物与10％KF溶液一起搅拌30分钟，然后，以乙酸乙酯稀释。分离液层，并以乙酸乙酯(3x)萃取水层。将有机层合并，以Na2SO4干燥，并浓缩。使所形成的残留物在硅胶上利用层析纯化(5％甲醇/CH2Cl2)，得到4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸乙酯(81毫克，22％)。
将N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺(81毫克，0.261毫摩尔)在THF(4毫升)中的溶液，在浴液中搅拌，冷却至-78℃，并慢慢加入n-BuLi(0.22毫升，0.548毫摩尔)。移除冷浴，并将反应物搅拌30分钟。然后，慢慢加入LHMDS(0.261毫摩尔)。于0℃下，将此悬浮液逐滴转移至化合物4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酸乙酯(81毫克，0.261毫摩尔)在THF中的搅拌的溶液中。30分钟后，加入冷甲醇，并将混合物在饱和NH4Cl与乙酸乙酯之间分配，然后，以乙酸乙酯(2x)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，并层析(1％甲醇(具有5％NH4OH)/CH2Cl2至5％甲醇(具有5％NH4OH)/CH2Cl2)，得到N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酰胺(47毫克，33％)，为橘色泡沫物：ESI MS m/z＝537[C27H32N6O4S+H]+.
实施例39：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(4-呋喃-3-基-[1，2，3]三唑-1-基)-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301151
向96毫克(0.20毫摩尔)的呋喃-3-甲醛(Aldrich)与2-氧代-1-重氮基丙基次膦酸二甲酯(46毫克；0.24毫摩尔)在1.5毫升甲醇中的溶液内，加入55.6毫克(0.402毫摩尔)的K2CO3。将混合物搅拌4小时，然后，加入58毫克(0.134毫摩尔)的3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，接着为另外1毫升甲醇，与0.2毫升水中的27毫克抗坏血酸钠。激烈搅拌混合物，并加入0.13毫升(0.013毫摩尔)的0.1M CuSO4。将顶部空间以N2涤气，并将容器密封20小时。然后，将混合物在乙酸乙酯与1M HCl之间分配，并以饱和NaHCO3与盐水洗涤萃取液。接着，使萃取液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的10-50％乙酸乙酯)，提供57毫克(0.11毫摩尔；81％)的实施例39。ESI MS m/z 524[C26H29N5O5S+H]+.
实施例40：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(四氢-呋喃-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
实施例40是以如实施例39的相同方式，制自四氢-呋喃-3-甲醛(Aldrich)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 528[C26H33N5O5S+H]+.
实施例41：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-嘧啶-5-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
实施例41是以如实施例39的相同方式，制自嘧啶-3-甲醛(Matrix)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 536[C26H29N7O4S+H]+.
实施例42：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-噻唑-5-基)-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
实施例42是以如实施例39的相同方式，制自噻唑-5-甲醛(Matrix)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 541[C25H28N6O4S2+H]+.
实施例43：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301163
实施例43是以如实施例39的相同方式，制自1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(Matrix)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 552[C27H33N7O4S+H]+.
实施例44：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301171
实施例44是以如实施例39的相同方式，制自(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-甲醛(Matrix)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 558[C27H35N5O6S+H]+.
实施例45：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301172
使亚胺乙酸乙酯盐酸盐(5.0克，40毫摩尔)与环丙基胺(2.3毫升，40毫升)溶于45毫升EtOH中，并在密封压力容器中加热至85℃过夜。将混合物冷却，并浓缩，提供N-环丙基-乙脒盐酸盐，为粘稠油。使N-环丙基-乙脒盐酸盐(1.00克，7.45毫摩尔)与2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛(Shilcrat，S.C.等人，J.Org.Chem.，1997，62，8449-8454(1.45克，7.50毫摩尔)溶于13毫升CHCl3与1.6毫升水中。然后，加入K2CO3(1.5克，11毫摩尔)，并将混合物搅拌过夜。使反应物在CH2Cl2(60毫升)与水(30毫升)之间分配。分离液层，并以CH2Cl2(40毫升)萃取含水部分。将合并的有机层以盐水(30毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并层析，提供400毫克3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛。
实施例45是以如实施例39的相同方式，制自3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
实施例46：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301181
在50毫升Et2O中，将1.70克(20.0毫摩尔)的环丙基羧酰胺与2.9克(20毫摩尔)的四氟硼酸三甲基搅拌16小时。使所形成的悬浮液急冷至0℃，并将醚倾析。以20毫升冷Et2O洗涤固体，并使残留物于N2气流下干燥。然后，加入10毫升EtOH，接着为EtOH中的2.5毫升33％MeNH2溶液。将反应容器密封，并加热至80℃过夜。将混合物冷却，并浓缩，提供3.7克N-甲基-环丙烷羧甲脒四氟硼酸盐，为胶粘固体。
向2.32克(12.5毫摩尔)的N-甲基-环丙烷羧甲脒四氟硼酸盐在4毫升MeCN中的溶液内，加入2.41克(12.5毫摩尔)的2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛、5.1克(37毫摩尔)的K2CO3及0.17克(0.62毫摩尔)的18-冠-6。将混合物在室温下搅拌过夜，然后，浓缩，并再溶在乙酸乙酯中。加入水，以使盐溶解，分离液层，并将水相以乙酸乙酯萃取两次。将合并的萃取液用少量水与盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的35-85％乙酸乙酯)，提供646毫克2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，为淡黄色油。
Figure A20058000787301182
实施例46是以如实施例39的相同方式，制自2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
实施例47：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301191
使N-甲基-环丙烷羧甲脒(carboxamidine)四氟硼酸盐(0.19克，1.0毫摩尔)与2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛(Shilcrat，S.C.等人，J.Org.Chem.，1997，62，8449-8454(0.19克，1.0毫摩尔)溶于1.3毫升CHCl3与0.16毫升水中。然后，加入K2CO3(0.45克，3.3毫摩尔)，并将混合物搅拌过夜。使反应物在CH2Cl2与水之间分配。分离液层，并以CH2Cl2萃取含水部分。将合并的有机层以盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并层析，提供0.15克2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛与2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛的1∶1混合物。
Figure A20058000787301192
实施例47是以如实施例39的相同方式，制自2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(为与2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛的1∶1混合物)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。层析，将实施例47自实施例46分离。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
实施例48：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(与5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲醛的比例为2∶1)，是以如环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例45)的相同方式，制自哌啶-2-亚基胺盐酸盐(Aldrich)与2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛。
Figure A20058000787301201
实施例48是以如实施例39的相同方式，制自5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
实施例49：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301202
使3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯(1.25克，8.79毫摩尔)溶于6.25毫升CHCl3中，并加入1.17毫升(8.79毫摩尔)的二甲基甲酰胺二甲基缩醛。将混合物在密封容器中加热至60℃过夜。然后，将混合物冷却，并浓缩，提供1.67克2-环丙烷羰基-3-二甲氨基-丙烯酸甲酯。
在10毫升EtOH中，合并544毫克(2.76毫摩尔)的2-环丙烷羰基-3-二甲氨基-丙烯酸甲酯、305毫克(2.76毫摩尔)的异丙基肼盐酸盐及226(2.76毫摩尔)的乙酸钠。将混合物加热至60℃，历经12小时。然后，将混合物在水与乙酸乙酯之间分配，并以盐水洗涤萃取液。将洗液以乙酸乙酯再萃取两次，并将萃取液合并，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供442毫克5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯与5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲醛的85∶15混合物。
向5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-羧酸甲酯(442毫克，2.12毫摩尔)在THF中的冰冷溶液内，慢慢加入8.48毫升CH2Cl2中的1M DIBAL-H。2小时后，加入1毫升乙酸乙酯，接着为饱和Na2SO4水溶液，并迅速搅拌。搅拌10分钟后，将所形成的浆液以乙酸乙酯稀释，直到其自由地搅拌为止，并加入MgSO4。将所形成的悬浮液再搅拌30分钟，然后，经过硅藻土过滤，以乙酸乙酯洗涤滤饼，并使合并的滤液浓缩，提供337毫克(5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-甲醇。
向337毫克(1.87毫摩尔)的(5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-甲醇的溶液中，加入813毫克(9.35毫摩尔)的活化MnO2。将浆液搅拌过夜，然后，经过硅藻土过滤(以CH2Cl2冲洗)，并使滤液浓缩，提供灰白色固体。以己烷洗涤固体，提供170毫克5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛。
实施例49是以如实施例39的相同方式，制自5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 606[C31H39N7O4S+H]+.
实施例50：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301212
1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，使用乙酰乙酸乙酯与环丙基肼草酸盐(Gever，G与Hayes，K.J.Org.Chem，1949，14，813-818)制成。
实施例50是以如实施例39的相同方式，制自1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
实施例51：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二乙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301221
向2毫升二甲基甲酰胺中的2-乙基-5-甲酰基咪唑(200毫克；1.611毫摩尔)内，加入0.132毫升(1.65毫摩尔)的EtI与224毫克(1.62毫摩尔)的K2CO3。将混合物搅拌12小时，然后，将其倒入水中，并以乙酸乙酯萃取两次。将有机萃取液用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。层析(CH2Cl2中的0.5-2.0％甲醇)，提供46毫克(0.30毫摩尔；19％)的1，2-二乙基-5-甲酰基-1H-咪唑与106毫克(0.69毫摩尔，43％)的1，2-二乙基-4-甲酰基-1H-咪唑。
Figure A20058000787301222
实施例51是以如实施例39的相同方式，制自1，2-二乙基-5-甲酰基-1H-咪唑与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
实施例52：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，2-二乙基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例52是以如实施例39的相同方式，制自1，2-二乙基-4-甲酰基-1H-咪唑(实施例51)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
实施例53：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自异丁酰胺。
实施例53是以如实施例39的相同方式，制自2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
实施例54：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301233
3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例45)的相同方式，制自亚胺乙酸乙基酯盐酸与异丙胺。
实施例54是以如实施例39的相同方式，制自3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
实施例55：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，使用乙酰乙酸甲酯与异丙基肼盐酸盐制成。
Figure A20058000787301242
实施例55是以如实施例39的相同方式，制自1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
实施例56：3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-叔丁基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例45)的相同方式，使用亚胺甲酸乙酯(ethyl formimidate)盐酸盐(Alidrich)与叔丁基胺。
Figure A20058000787301244
实施例56是以如实施例39的相同方式，制自3-叔丁基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 580[C29H37N7O4S+H]+.
实施例57：3-{4-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
实施例58：3-{4-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
向15毫升MeCN中，加入880毫克(4.99毫摩尔)的N-苄基-哌嗪与1.16克(5.00毫摩尔)的1，2-二甲基-异硫脲氢碘酸盐。将混合物在回流下加热过夜。然后，加入970毫克(5.02毫摩尔)的2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛与2.07克(15.0毫摩尔)的K2CO3，及250毫克18-冠-6，并将混合物加热至回流过夜。将混合物冷却，浓缩，并溶在乙酸乙酯中，使用少量水以使盐溶解。将水相以乙酸乙酯萃取两次，并将合并的有机物质以水及盐水洗涤，以MgSO4干燥，浓缩，并层析，提供250毫克2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛的的1∶1的异构体混合物。
实施例57与实施例58是以如实施例39的相同方式，制自2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H咪唑-4-甲醛的混合物。将异构体利用层析分离(在含有0.5％NH4OH的4％EtOH的CH2Cl2溶液)。
实施例57：ESI MS m/z 712[C37H45N9O4S+H]+.
实施例58：ESI MS m/z 712[C37H45N9O4S+H]+.
实施例59：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例60：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-二甲氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
2-二甲氨基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与2-二甲氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛，是以如2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(实施例57与实施例58)的相同方式，制自1，2-二甲基-异硫脲氢碘酸盐与二甲胺。
实施例59与实施例60是以如实施例39的相同方式，制自2-二甲氨基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与2-二甲氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-甲醛的混合物。将异构体利用层析分离(具有0.5％NH4OH的4％EtOH的CH2Cl2溶液)。
实施例59：ESI MS m/z 581[C28H36N8O4S+H]+.
实施例60：ESI MS m/z 581[C28H36N8O4S+H]+.
实施例61：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-甲醛，是以如环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例45)的相同方式，制自4，5-二氢-噻唑-2-基胺与2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛。
Figure A20058000787301271
实施例61是以如实施例39的相同方式，制自2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]-噻唑-5-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 582[C27H31N7O4S2+H]+.
实施例62：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
2-环丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，可以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自环丁烷羧酰胺。
实施例62可以如实施例39的相同方式，制自2-环丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。
实施例63：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺
3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自1-甲基-环丙基羧酰胺。
Figure A20058000787301282
实施例63是以如实施例39的相同方式，制自3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 592[C30H37N7O4S+H]+.
实施例64：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，使用3-氧代戊酸乙酯与环丙基肼草酸盐(Gever，G.和Hayes，K.J.Org.Chem，1949，14，813-818)制成。
Figure A20058000787301284
实施例64是以如实施例39的相同方式，制自1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 592[C30H37N7O4S+H]+.
实施例65：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301291
5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-甲醛，是以如环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例45)的相同方式，制自5，5-二甲基-吡咯烷-2-亚基胺(Buckley等人，J.Chem.Soc.1947，1507.)与2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛。
实施例65以如实施例39的相同方式，制自5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 592[C30H37N7O4S+H]+.
实施例66：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-甲醛，可以如环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例45)的相同方式，制自3，3-二甲基-吡咯烷-2-酮(Reddy，P.A.等人，J.Med.Chem.1996，1898.)与2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛。
Figure A20058000787301294
实施例66可以如实施例39的相同方式，制自7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。
实施例67：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301301
2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自三甲基乙酰胺。
Figure A20058000787301302
实施例67是以如实施例39的相同方式，制自2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 594[C30H39N7O4S+H]+.
实施例68：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例45)的相同方式，制自亚胺乙酸乙酯(ethyl acetimidate)盐酸盐与叔丁基胺。
实施例68是以如实施例39的相同方式，制自3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 594[C30H39N7O4S+H]+.
实施例69：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301312
1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，使用乙酰乙酸乙酯与叔丁基肼盐酸盐制成。
Figure A20058000787301313
实施例69是以如实施例39的相同方式，制自1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 594[C30H39N7O4S+H]+.
实施例70：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301314
5-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，使用3-氧代戊酸乙酯与异丙基肼盐酸盐制成。
Figure A20058000787301321
实施例70是以如实施例39的相同方式，制自5-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 594[C30H39N7O4S+H]+.
实施例71：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301322
实施例71是以如实施例39的相同方式，制自6-三氟甲基-吡啶-3-甲醛(Matrix)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 603[C28H29F3N6O4S+H]+.
实施例72：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-(2’-甲基-环丙烷))]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301323
螺[6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5-(2’-甲基-环丙烷)]-3-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自1-甲基-4-氮杂-螺[2.4]庚-5-酮(Bertus，P；Szymoniak，J.SYNLETT，2，2003，265-267)与2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛。
实施例72是以如实施例39的相同方式，制自螺[6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5-(2’-甲基-环丙烷)]-3-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 604[C31H37N7O4S+H]+.
实施例73：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-环丙基-2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-环丙基-2-异丙基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自异丁酰胺与环丙基胺。
Figure A20058000787301333
实施例73是以如实施例39的相同方式，制自3-环丙基-2-异丙基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 606[C31H39N7O4S+H]+.
实施例74：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301341
2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自环丙烷羧酰胺与异丙胺。
Figure A20058000787301342
实施例74是以如实施例39的相同方式，制自2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 606[C31H39N7O4S+H]+.
实施例75：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-异丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
1-环丙基-5-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自4-甲基-3-氧代戊酸乙酯与环丙基肼盐酸盐。
Figure A20058000787301344
实施例75苯甲酰胺是以如实施例39的相同方式，制自1-环丙基-5-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 606[C31H39N7O4S+H]+.
实施例76：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二异丙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301351
1，5-二异丙基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自4-甲基-3-氧代戊酸乙酯与异丙基肼盐酸盐。
Figure A20058000787301352
实施例76是以如实施例39的相同方式，制自1，5-二异丙基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 608[C31H41N7O4S+H]+.
实施例77：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
实施例77是以如实施例39的相同方式，制自5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(Maybridge)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 614[C32H35N7O4S+H]+.
实施例78：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自苯羧酰胺。
实施例78是以如实施例39的相同方式，制自3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 614[C32H35N7O4S+H]+.
实施例79：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301363
3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自吡啶-4-羧酰胺。
实施例79是以如实施例39的相同方式，制自3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 615[C31H34N8O4S+H]+.
实施例80：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自乙酰乙酸乙酯与2-吡啶基肼。
Figure A20058000787301372
实施例80是以如实施例39的相同方式，制自5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 615[C31H34N8O4S+H]+.
实施例81：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺
Figure A20058000787301373
2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛，是以如3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例45)的相同方式，制自亚胺乙酸乙酯盐酸盐与2，2，2-三氟乙胺。
实施例81是以如实施例39的相同方式，制自2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 620[C28H32F3N7O4S+H]+.
实施例82：3-[4-(3-叔丁基-2-环丙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-叔丁基-2-环丙基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自环丙基羧酰胺与叔丁基胺。
Figure A20058000787301382
实施例82苯甲酰胺是以如实施例39的相同方式，制自3-叔丁基-2-环丙基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 620[C32H41N7O4S+H]+.
实施例83：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环己基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301383
1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自乙酰乙酸乙酯与环己基肼(TCI)。
Figure A20058000787301391
实施例83是以如实施例39的相同方式，制自1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 620[C32H41N7O4S+H]+.
实施例84：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
实施例84是以如实施例39的相同方式，制自2-吗啉-4-基-噻唑-5-甲醛(Bionet)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 626[C29H35N7O5S2+H]+.
实施例85：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301393
3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自苯羧酰胺与乙胺。
实施例85是以如实施例39的相同方式，制自3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 628[C33H37N7O4S+H]+.
实施例86：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-3H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自3-氧代-戊酸乙酯与苯基肼。
Figure A20058000787301403
实施例86是以如实施例39的相同方式，制自5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 628[C33H37N7O4S+H]+.
实施例87：3-[4-(2-苄基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301404
2-苄基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自2-苯基-乙酰胺。
Figure A20058000787301411
实施例87是以如实施例39的相同方式，制自2-苄基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 628[C33H37N7O4S+H]+.
实施例88：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301412
5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自3-氧代-戊酸乙酯与2-吡啶基肼。
实施例88是以如实施例39的相同方式，制自5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 629[C32H36N8O4S+H]+.
实施例89：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-环己烷)]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301421
螺[6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5-环己烷]-3-甲醛，是以如环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例45)的相同方式，制自1-氮-螺[4.5]癸-2-亚基胺(Buckley等人，J.Chem.Soc.1947，1507.)与2-溴-3-异丙氧基-丙烯醛。
实施例89是以如实施例39的相同方式，制自螺[6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-5-环己烷]-3-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 592[C30H37N7O4S+H]+.
实施例90：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301423
实施例90是以如实施例39的相同方式，制自1-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(Maybridge)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 632[C32H34FN7O4S+H]+.
实施例91：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环己基-5-乙基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
1-环己基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自3-氧代-戊酸乙酯与环己基肼(TCI)。
实施例91是以如实施例39的相同方式，制自1-环己基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 634[C33H43N7O4S+H]+.
实施例92：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺
Figure A20058000787301433
使11.2克(99.0毫摩尔)的1-甲基-哌啶-4-酮与13.0克(100毫摩尔)的Boc-肼在150毫升己烷中的溶液回流，历经30分钟。使热溶液以MgSO4干燥，过滤，及使其冷却。使所形成的结晶分离，并自Et2O重结晶，提供7.2克N’-(1-甲基-亚哌啶-4-基)-肼羧酸叔丁酯，为白色固体。将1M硼烷在THF中的溶液(30毫升)加入至固体的2.80克(12.3毫摩尔)的N’-(1-甲基-哌啶-4-亚基)-肼羧酸叔丁酯中。当小心加入40毫升6M HCl时，将混合物在N2下搅拌16小时。将混合物加热至60℃，历经30分钟。将混合物在真空中在环境温度下浓缩2天。加入石油醚(200毫升)与粉末状NaOH(5克)，并将混合物以手动方式搅拌30分钟。将混合物以MgSO4干燥，过滤，及小心浓缩，得到1.3克(1-甲基-哌啶-4-基)-肼。
Figure A20058000787301441
5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自乙酰乙酸乙酯与(1-甲基-哌啶-4-基)-肼。
Figure A20058000787301442
实施例92是以如实施例39的相同方式，制自5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 635[C32H42N8O4S+H]+.
实施例93：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301443
5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自3-环丙基-3-氧代-丙酸甲酯与苯基肼。
实施例93是以如实施例39的相同方式，制自5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 640[C34H37N7O4S+H]+.
实施例94：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301451
在N2及0℃下，将异丙基溴化镁的溶液(2M，在Et2O中；36.5毫升，73.0毫摩尔)，加入至30毫升THF中的4.36毫升(36.6毫摩尔)的丙二酸单乙酯内。将反应物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟，然后，在40℃下搅拌30分钟。接着，将混合物冷却至0℃，并慢慢加入咪唑-1-基-吡啶-2-基-甲酮溶液(经由将3.00克(24.3毫摩尔)的吡啶-2-羧酸与30毫升THF中的4.7克(29毫摩尔)的CDI一起搅拌12小时而制成)。使反应温热至室温，并搅拌12小时。然后，将混合物倒入冰冷1M H3PO4(150毫升)中。将固体NaHCO3加入至混合物中，直到pH值达到7为止。以乙酸乙酯(3×100毫升)萃取混合物。将合并的有机萃取液用NaHCO3(100毫升)与盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩，提供2.5克3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯，为油状物。
1-环丙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯与环丙基肼草酸盐。
实施例94是以如实施例39的相同方式，制自1-环丙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 641[C33H36N8O4S+H]+.
实施例95：3-[4-(3-苄基-2-乙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-苄基-2-乙基-3H-咪唑-4-甲醛与1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-4-甲醛，是以如1，2-二乙基-5-甲酰基咪唑与1，2-二乙基-4-甲酰基咪唑(实施例51)的相同方式制成。
实施例95是以如实施例39的相同方式，制自3-苄基-2-乙基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 642[C34H39N7O4S+H]+.
实施例96：3-[4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
实施例96是以如实施例39的相同方式，制自1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-4-甲醛(实施例95)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 642[C34H39N7O4S+H]+.
实施例97：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
5-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自3-氧代-3-甲基-戊酸乙酯与苯基肼。
Figure A20058000787301473
实施例97是以如实施例39的相同方式，制自5-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 642[C34H39N7O4S+H]+.
实施例98：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301481
实施例98是以如实施例39的相同方式，制自1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(Maybridge)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 644[C33H37N7O5S+H]+.
实施例99：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-环丙基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
2-环丙基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自环丙基羧酰胺与2，2，2-三氟乙胺。
实施例99是以如实施例39的相同方式，制自2-环丙基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 646[C30H34F3N7O4S+H]+.
实施例100：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基3-[4-(3-甲基-2-苯基硫基-3H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
使1-甲基-2-硫苯基-1H-咪唑(Ohta，S.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.1992，40，2681-2685)(500毫克；2.63毫摩尔)溶于5毫升THF中，并急冷至-78℃，然后，滴加n-BuLi(3.29毫升己烷中的1.6M溶液；5.26毫摩尔)。将溶液在-78℃下搅拌15分钟，然后，滴加二甲基甲酰胺(1.02毫升；13.1毫摩尔)在2毫升THF中的溶液。搅拌10分钟后，将混合物温热至室温。搅拌1小时后，以饱和NH4Cl水溶液使反应中止，并用乙酸乙酯(30毫升)与水(20毫升)稀释。分离液层，并将有机部分以水(20毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并层析(CH2Cl2中的0-5％甲醇)，提供458毫克(2.10毫摩尔；80％)的1-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑-4-甲醛。
实施例100是以如实施例39的相同方式，制自1-甲基-2-苯基硫基-1H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 646[C32H35N7O4S2+H]+.
实施例101：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺
Figure A20058000787301492
3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自2-苯基-异丁酰胺。
实施例101是以如实施例39的相同方式，制自3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 656[C35H41N7O4S+H]+.
实施例102：3-[4-(2-苄氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301501
2-苄氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自2-苄氧基-乙酰胺。
Figure A20058000787301502
实施例102是以如实施例39的相同方式，制自2-苄氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 658[C34H39N7O5S+H]+.
实施例103：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301503
1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(Maybridge)。
实施例103是以如实施例39的相同方式，制自1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 668[C32H32F3N7O4S+H]+.
实施例104：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
向在500毫升丙酮中的45.0克(398毫摩尔)的1-甲基-哌啶-4-酮内，滴加60.0克(423毫摩尔)的MeI，历经1小时。将混合物搅拌3小时，冷却至0℃，并过滤。以冷丙酮洗涤固体，并干燥，提供1，1-二甲基-4-氧代-六氢吡锭碘化物，为淡黄色固体(95.3克)。
当加入1.0毫升甲醇中的40％Triton B时，将64.5克(253毫摩尔)的碘化1，1-二甲基-4-氧代-六氢吡锭在50毫升水与90毫升(860毫摩尔)的叔丁基胺中的悬浮液搅拌15分钟。将混合物在N2下回流2小时，然后，以Et2O(4×100毫升)萃取。使水相以20毫升水中的20克NaOH碱化，然后，以Et2O(4×100毫升)进一步萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使残留的油与1.5升石油醚一起振荡，将其倾析，并浓缩。使残留物在真空下蒸馏，提供1.8克1-叔丁基-哌啶-4-酮。
在10毫升己烷中的1.8克(11.6毫摩尔)的1-叔丁基-哌啶-4-酮内，加入75毫升己烷中的Boc-肼(1.59克，12.0毫摩尔)。将混合物回流30分钟，以MgSO4热干燥，趁热过滤，然后浓缩，提供3.0克N’-(1-叔丁基-哌啶-4-亚基)-肼羧酸叔丁酯。
将硼烷在THF中的1M溶液(28.7毫升，28.7毫摩尔)，加入至N’-(1-叔丁基-哌啶-4-亚基)-肼羧酸叔丁酯中。将混合物搅拌16小时，然后，加入40毫升6M HCl。将混合物加热至60℃，历经30分钟。将混合物浓缩，并加入200毫升石油醚，接着为粉末状NaOH(5克)。将浆液以手动方式搅拌30分钟，然后，将混合物以MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到1.21克(1-叔丁基-哌啶-4-基)-肼(1.21克)。
Figure A20058000787301521
1-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自乙酰乙酸乙酯与(1-叔丁基-哌啶-4-基)-肼。
实施例104是以如实施例39的相同方式，制自1-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 677[C35H48N8O4S+H]+.
实施例105：3-{4-[2-(1-苄氧基-环丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)--4-甲基-苯甲酰胺
将24毫升THF中的1-羟基-环丙烷羧酸甲酯(Acros；1.00克，8.61毫摩尔)与516毫克(12.9毫摩尔)的NaH(矿油中的60％)一起搅拌10分钟。然后，加入溴化苄(1.13毫升，9.37毫摩尔)与Bu4I(0.32克，0.85毫摩尔)，并将混合物搅拌过夜。将混合物以乙酸乙酯稀释，并以饱和NH4Cl洗涤。将洗液以乙酸乙酯萃取一次，并将合并的萃取液用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的0-50％乙酸乙酯)，提供774毫克(3.75毫摩尔)的1-苄氧基-环丙烷羧酸甲酯，使其溶于14毫升1∶1 EtOH/THF中。加入氢氧化钠(1M，5.63毫升)，并将混合物搅拌4小时。浓缩后，加入5毫升水，并将溶液以Et2O萃取一次。然后，以HCl将水层调整至pH3，并将此悬浮液以乙酸乙酯萃取两次。将萃取液用盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供723毫克1-苄氧基-环丙烷羧酸。于10毫升CH2Cl2中的上述酸(3.76毫摩尔)内，加入2.82毫升(5.64毫摩尔)的CH2Cl2中的2M草酰氯与一滴二甲基甲酰胺。搅拌15分钟后，将混合物浓缩，并再溶于4毫升MTBE与0.15毫升CH2Cl2中，且急冷至0℃。加入氢氧化铵(水中的28％；0.78毫升)，且当加入1毫升饱和NaHCO3时，将混合物搅拌15分钟。将混合物以乙酸乙酯萃取两次，并将萃取液合并，以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供550毫克1-苄氧基-环丙烷羧酸酰胺，为黄色油。
Figure A20058000787301531
2-(1-苄氧基-环丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-吡唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自1-苄氧基-环丙烷羧酸酰胺。
实施例105是以如实施例39的相同方式，制自2-(1-苄氧基-环丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 684[C36H41N7O5S+H]+.
实施例106：3-{4-[2-(2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301541
于0℃下，将40毫升THF中的3-羟基-2，2-二甲基-丙酸甲酯(3.00克，22.7毫摩尔)，以1.0克(25毫摩尔)的60％NaH在矿油中处理20分钟。滴加溴化苄(2.97毫升，25.0毫摩尔)，历经10分钟。将混合物搅拌过夜，加入30毫升水，并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取混合物。将合并的萃取液用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，并浓缩。使残留物溶于40毫升EtOH中，加入28毫升2MNaOH，并将混合物加热至80℃，历经12小时。将混合物冷却，以2M HCl中和，并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，提供2.4克3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酸。
于2.4克(11.4毫摩尔)的3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酸与1.65毫升(11.5毫摩尔)的Et3N在80毫升氯仿中的0℃溶液内，加入1.04毫升(11.5毫摩尔)的氯甲酸乙酯。搅拌15分钟后，使NH3气体通过此溶液，历经5分钟。将所形成的悬浮液移离冰浴，并将其搅拌过夜。过滤此悬浮液，并使滤液浓缩至几乎干涸。使所形成的残留物自苯/己烷(16毫升/40毫升)混合物结晶，提供2.3克3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酰胺。
2-(2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛，是以如2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)的相同方式，制自3-苄氧基-2，2-二甲基-丙酰胺。
Figure A20058000787301543
实施例106是以如实施例39的相同方式，制自2-(2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 700[C37H45N7O5S+H]+.
实施例107：3-{4-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
1-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例49)的相同方式，制自乙酰乙酸乙酯与(1-苄基-哌啶-4-基)-肼。(1-苄基-哌啶-4-基)-肼，是以如(1-甲基-哌啶-4-基)-肼(实施例92)的相同方式，制自1-苄基-哌啶-4-酮。
Figure A20058000787301552
实施例107是以如实施例39的相同方式，制自1-(1-苄基-哌啶-4基)-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 711[C38H46N8O4S+H]+.
实施例108：4-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-2-环丙基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20058000787301553
N-Boc-4-(2-乙氧羰基-乙酰基)-哌啶，是以如3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯(实施例94)的相同方式，制自N-Boc-哌啶-4-羧酸。
Figure A20058000787301561
N-Boc-4-(2-环丙基-4-乙氧羰基-2H-吡唑-3-基)-哌啶，是以如5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(实施例49)的相同方式，制自N-Boc-4-(2-乙氧羰基-乙酰基)-哌啶与环丙基肼草酸盐。
将1.71毫升(3.42毫摩尔)的2M NaOH溶液，加入至15毫升EtOH中的0.540克(1.49毫摩尔)的N-Boc-4-(2-环丙基-4-乙氧羰基-2H-吡唑-3-基)-哌啶内。于60℃下搅拌18小时后，使此溶液浓缩，并溶于100毫升乙酸乙酯(100毫升)与10毫升5％HCl(10毫升)中。将萃取液用50毫升盐水(50毫升)洗涤，以MgSO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的0-100％乙酸乙酯)，得到330毫克N-Boc-4-(4-羧基-2-环丙基-2H-吡唑-3-基)-哌啶，为白色粉末。
使上述酸(300毫克，0.894毫摩尔)溶于5毫升THF中。向此溶液中，加入3.58毫升(3.58毫摩尔)THF中的1M硼烷。搅拌5小时后，将混合物倒入15毫升5％HCl中。以200毫升乙酸乙酯萃取溶液，并将萃流以饱和NaHCO3与盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，得到120毫克N-Boc-4-(2-环丙基-4-羟甲基-2H-吡唑-3-基)-哌啶。将此醇(100毫克，0.31毫摩尔)在10毫升THF中，与270毫克(3.1毫摩尔)活化的MnO2一起搅拌过夜。过滤混合物，并浓缩，提供70毫克N-Boc-4-(2-环丙基-4-甲酰基-2H-吡唑-3-基)-哌啶。
实施例108是以如实施例39的相同方式，制自N-Boc-4-(2-环丙基-4-甲酰基-2H-吡唑-3-基)-哌啶与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 747[C38H50N8O6S+H]+.
实施例109：[[2-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯
Figure A20058000787301571
5-苄氧羰基氨基-3-氧代-戊酸乙酯，是以如3-氧代-3-吡啶-2-基-丙酸乙酯(实施例94)的相同方式，制自N-Cbz-β-丙胺酸。
[2-(4-甲酰基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯，是以如N-Boc-4-(2-环丙基-4-甲酰基-2H-吡唑-3-基)-哌啶(实施例108)的相同方式，制自5-苄氧羰基氨基-3-氧代-戊酸乙酯。
Figure A20058000787301573
实施例109是以如实施例39的相同方式，制自[2-(4-甲酰基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 777[C41H44N8O6S+H]+.
实施例110：N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301574
3-叠氮基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，是以如3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(实施例15)的相同方式，制自3-叠氮基-4-甲基苯甲酸(US 04/102492)与5-叔丁基-2-甲氧基-苯胺。
实施例110是以如实施例39的相同方式，制自2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 485[C28H32N6O2+H]+.
实施例111：N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，是以如3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(实施例15)的相同方式，制自3-叠氮基-4-甲基苯甲酸(US 04/102492)与3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯甲腈。
Figure A20058000787301583
实施例111是以如实施例39的相同方式，制自2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 510[C29H31N7O2+H]+.
实施例112：N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301591
3-叠氮基-N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，是以如3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(实施例15)的相同方式，制自3-叠氮基-4-甲基苯甲酸(US 04/102492)与5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯胺。
实施例112是以如实施例39的相同方式，制自2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 517[C28H32N6O2+H]+.
实施例113：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301593
3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺，是以如3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺(实施例15)的相同方式，制自3-叠氮基-4-甲基苯甲酸(US04/102492)与N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺。
Figure A20058000787301601
实施例113是以如实施例39的相同方式，制自2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)与3-叠氮基-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺。ESI MS m/z 562[C29H35N7O3S+H]+.
实施例114：N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
实施例114是以如实施例39的相同方式，制自5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(Maybridge)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z612[C32H33N7O4S+H]+.
实施例115：3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例115是以如实施例39的相同方式，制自3-叔丁基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例56)与3-叠氮基-N-(3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z 578[C29H35N7O4S+H]+.
实施例116：3-[4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例116是以如实施例39的相同方式，制自1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例55)与3-叠氮基-N-(3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z578[C29H35N7O4S+H]+.
实施例117：3-[4-(2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301612
实施例117是以如实施例39的相同方式，制自2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例53)与3-叠氮基-N-(3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z578[C29H35N7O4S+H]+.
实施例118：3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例118是以如实施例39的相同方式，制自2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例46)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z576[C29H33N7O4S+H]+.
实施例119：3-[4-(2-环丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例119可以如实施例39的相同方式，制自2-环丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。
实施例120：N-(3-甲烷磺酰基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺
Figure A20058000787301623
实施例120是以如实施例39的相同方式，制自3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-甲醛(实施例63)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z590[C30H35N7O4S+H]+.
实施例121：3-[4-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例121是以如实施例39的相同方式，制自1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例64)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z590[C30H35N7O4S+H]+.
实施例122：3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例122是以如实施例39的相同方式，制自1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例69)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z592[C30H37N7O4S+H]+.
实施例123：3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301641
实施例123是以如实施例39的相同方式，制自3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例68)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z592[C30H37N7O4S+H]+.
实施例124：3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例124是以如实施例39的相同方式，制自2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-甲醛(实施例67)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z592[C30H37N7O4S+H]+.
实施例125：3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301643
实施例125是以如实施例39的相同方式，制自5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例86)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z 626[C33H35N7O4S+H]+.
实施例126：3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-吡唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例126是以如实施例39的相同方式，制自3-乙基-2-苯基-3H-吡唑-4-甲醛(实施例85)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z 626[C33H35N7O4S+H]+.
实施例127：N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺
Figure A20058000787301652
实施例127是以如实施例39的相同方式，制自3-甲基-2-(1-甲基-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-甲醛(实施例101)与3-叠氮基-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例33)。ESI MS m/z655[C35H39N7O4S+H]+.
实施例128：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-羟甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
在室温下，将386毫克(0.587毫摩尔)的实施例102、185毫克(2.94毫摩尔)的甲酸铵、40毫克Pd/C在20毫升甲醇(20毫升)中的混合物，与0.1毫升(1.2毫摩尔)的甲酸一起搅拌12小时。将混合物经过硅藻土过滤，并浓缩，提供280毫克实施例128。ESI MS m/z 568[C27H33N7O5S+H]+.
实施例129：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301662
使实施例128(400毫克，0.705毫摩尔)溶于THF(20毫升)中，并加入308毫克活化的MnO2。将反应物搅拌12小时，然后，经过硅藻土过滤，并浓缩。使残留物溶在乙酸乙酯中，并以水及盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，提供200毫克实施例129。ESI MS m/z 567[C27H31N7O5S+H]+.
实施例130：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
向45毫克(0.080毫摩尔)的实施例129在10毫升THF中的0℃溶液内，慢慢加入0.11毫升(0.32毫摩尔)在Et2O中的3M MeMgBr。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入10％HCl溶液，并以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物，且将合并的有机物质以盐水洗涤，以MgSO4干燥，浓缩，并层析(CH2Cl2中的0-10％甲醇)，提供实施例129(45毫克)。ESI MS m/z582[C28H35N7O5S]+.
实施例131：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(环丙基-羟基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
向50毫克(0.088毫摩尔)的实施例129在5毫升THF中的0℃溶液内，慢慢加入0.88毫升(0.44毫摩尔)的环丙基溴化镁(0.5M，在THF中)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。加入水(50毫升)，并以乙酸乙酯(3×50毫升)萃取混合物，将合并的有机物质以盐水洗涤，以MgSO4干燥，浓缩，并层析(CH2Cl2中的0-10％甲醇)，提供实施例131(15毫克)。ESI MS m/z609[C30H37N7O5S+H]+.
实施例132：3-[4-(2-乙酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301672
于5毫升THF中的15毫克(0.026毫摩尔)的实施例130内，加入7.6毫克(0.13毫摩尔)的活化的MnO2。将反应物搅拌过夜，然后，经过硅藻土过滤，并浓缩，提供10毫克实施例132。ESI MS m/z 580[C28H33N7O5S+H]+.
实施例133：3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301681
将TMS CHCN2溶液(1.0M)加入至63毫升MeCN与7毫升甲醇中的4.28克(17.3毫摩尔)的(4-羟基-3，5-二硝基-苯基)-乙酸内。2小时后，加入0.8毫升乙酸。再搅拌30分钟后，使溶液浓缩，并于饱和NaHCO3与乙酸乙酯之间分配。将有机部分以盐水洗涤，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-乙酸甲酯(3.22克)。
于0℃下，将碘甲烷(3.36毫升，54.0毫摩尔)加入至40毫升二甲基甲酰胺中的3.65克(13.5毫摩尔)的(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-乙酸甲酯内。小心分次加入氢化钠(60％；1.62克，40.5毫摩尔)。将混合物温热至室温，然后，将其以水稀释，并以乙酸乙酯萃取。将水层以乙酸乙酯萃取两次，并以水及盐水洗涤萃取液。将萃取液合并，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供褐色油。加入己烷，环绕烧瓶旋涡打转，及倾析。将此程序重复两次，并使所形成的残留物于真空中干燥，提供2.96克2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯。
于1.30克(4.35毫摩尔)的2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯在30毫升THF中的0℃溶液内，滴加17毫升(17毫摩尔)的CH2Cl2中的的1.0M DIBAL。再搅拌4小时后，慢慢加入2毫升甲醇，然后为饱和Na2SO4(2毫升)，将所形成的悬浮液迅速搅拌20分钟，然后，加入40毫升乙酸乙酯，接着为MgSO4。然后，将所形成的混合物在室温下再搅拌30分钟。将混合物经过硅藻土过滤，并以乙酸乙酯洗涤滤饼。使滤液浓缩，提供580毫克2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇。
使2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙-1-醇溶于5毫升CH2Cl2中。加入乙酸酐，接着为DMAP。将混合物搅拌过夜，然后，在15毫升CH2Cl2中稀释，并以1M NaSO4、饱和NaHCO3及盐水洗涤。然后，使CH2Cl2溶液以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供乙酸2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙酯(628毫克)，为褐色油。
使乙酸2-(4-甲氧基-3，5-二硝基-苯基)-2-甲基-丙酯(625毫克，2.00毫摩尔)溶于10毫升甲醇中。加入乙酸乙酯(10毫升)、甲酸铵(1.26克，20.0毫摩尔)及Pd/C(56毫克)，并将混合物加热至40℃过夜。然后，将混合物经过硅藻土过滤，并于饱和NaHCO3与乙酸乙酯之间分配。以盐水洗涤乙酸乙酯萃取液。以乙酸乙酯再一次萃取洗液。将萃取液合并，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供500毫克乙酸2-(3，5-二氨基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酯。
于500毫克(1.99毫摩尔)的乙酸2-(3，5-二胺基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酯在10毫升MTBE中的溶液内，加入0.16毫升(20.0毫摩尔)的甲烷磺酰氯与0.35毫升(2.0毫摩尔)的DIPEA。将混合物搅拌过夜，然后，以饱和NH4Cl、饱和NaHCO3及盐水洗涤。使醚层以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并层析(CH2Cl2中的0-2.5％甲醇(0.05％NH4OH))，提供265毫克2-(3-氨基-5-甲烷磺酰基氨基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酯。
将草酰氯(0.11毫升，1.3毫摩尔)加入至148毫克(0.84毫摩尔)的3-叠氮基-4-甲基苯甲酸在5毫升1∶1 CH2Cl2/THF中的正在搅拌悬浮液内，接着为1滴THF中的10％二甲基甲酰胺。搅拌1小时后，使现在为均匀的混合物浓缩，提供暗色油。使酰氯溶于5毫升CH2Cl2中，并加入185毫克(0.56毫摩尔)的乙酸-2-(3-氨基-5-甲烷磺酰基氨基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-丙酯，伴随着0.2毫升(1.7毫摩尔)的2，6-二甲基吡啶。将混合物搅拌过夜，然后，以10毫升CH2Cl2稀释，并以1M NaHSO4(2x)、饱和NaHCO3及盐水洗涤。使有机部分以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供乙酸2-[3-(3-叠氮基-4-甲基-苯甲酰胺基)-5-甲烷磺酰基氨基-4-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酯(238毫克)。
于49毫克(0.10毫摩尔)的乙酸2-[3-(3-叠氮基-4-甲基-苯甲酰胺基)-5-甲烷磺酰基氨基-4-甲氧基-苯基]-2-甲基-丙酯在1毫升EtOH中的正在搅拌悬浮液内，滴加4N NaOH，直到固体溶解为止。加入2-环丙基-5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(125毫克，0.855毫摩尔)，接着为水中的20毫克(0.1毫摩尔)的抗坏血酸钠。在N2下搅拌混合物，并加入CuSO4(0.1M；0.1毫升，0.010毫摩尔)。将此悬浮液搅拌过夜，然后，以半饱和NH4Cl稀释，并以乙酸乙酯萃取。以盐水洗涤萃取液，并将洗液以乙酸乙酯再一次萃取。将萃取液合并，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。层析(CH2Cl2中的0-4％甲醇(0.5％NH4OH))，提供所要的产物，具有稍微蓝绿色。然后，使产物再溶在乙酸乙酯中，并以NH4Cl再一次洗涤，及加入数滴NH4OH。水层变成蓝色，并将有机层以NH4Cl/NH4OH再洗涤一次，并用盐水洗涤一次。然后，使有机层以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供实施例133(83毫克)。ESI MS m/z594[C29H35N7O5S+H]+.
实施例134：N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
Figure A20058000787301701
实施例134是以如3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷-磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺(实施例133)的相同方式，使用1.5当量的5-乙炔基-1-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-1H-咪唑制成。ESI MS m/z 608[C30H37N7O5S+H]+.
实施例135：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
将实施例107(210毫克；0.30毫摩尔)与10％Pd/C(65毫克)，在6毫升甲醇中，与1克甲酸铵一起搅拌8小时。然后，将混合物经过硅藻土过滤，并浓缩。使所形成的残留物于水(5毫升)与乙酸乙酯(100毫升)之间分配。加入盐水(20毫升)与饱和NaHCO3，并分离有机层，并以乙酸乙酯(2×25毫升)萃取水层。将萃取液合并，以盐水洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩，得到实施例135(125毫克；68％)。ESI MS m/z 621[C31H40N8O4S+H]+.
实施例136：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-哌嗪-1-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
将实施例57(100毫克，0.14毫摩尔)与40毫克Pd(OH)2在10毫升甲醇中的混合物，在H2大气下搅拌72小时。将混合物经过硅藻土过滤，并浓缩，提供实施例136。ESI MS m/z 622[C30H39N9O4S+H]+.
实施例137：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
实施例137是以如实施例136的相同方式，制自实施例58。ESI MS m/z622[C30H39N9O4S+H]+.
实施例138：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-环丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301721
于H2大气下，将190毫克(0.28毫摩尔)的实施例105在2毫升EtOH中的溶液，在30毫克Pd/C上搅拌3.5小时。将浓HCl(0.027毫升，0.33毫摩尔)加入至混合物中，使温度温热至40℃，并将混合物搅拌过夜。将混合物冷却，并经过硅藻土过滤。以CH2Cl2洗涤滤饼，并将合并的滤液以饱和NaHCO3与盐水洗涤。使有机物质以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供实施例138(130毫克)。ESI MS m/z 594[C29H35N7O4S+H]+.
实施例139：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-乙基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺盐酸盐
Figure A20058000787301722
将实施例96(120毫克；0.187毫摩尔)与15毫升甲醇、4滴浓HCl及25毫克Pd/C一起搅拌。然后，将混合物在H2大气及50℃下搅拌20小时。将混合物经过硅藻土过滤，并浓缩。使残留物自甲醇/Et2O结晶，提供93毫克(0.16毫摩尔；85％)实施例138，为其盐酸盐。ESI MS m/z522[C27H33N7O4S+H]+.
实施例139：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301723
于10毫升甲醇(10毫升)中的实施例25(250毫克，0.43毫摩尔)内，加入10毫升水中的790毫克(2.6毫摩尔)的Oxone。将混合物搅拌16小时，然后，在CHCl3(10毫升)与具有3毫升NH4OH的水(10毫升)之间分配。将混合物以氯仿(3×60毫升)萃取，以MgSO4干燥，浓缩，并层析(己烷中的25至100％乙酸乙酯)，提供实施例139(216毫克)。ESI MS m/z616[C27H33N7O6S2+H]+.
实施例140：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
实施例140是以如实施例139的相同方式，制自实施例30。ESI MS m/z658[C30H39N7O6S2+H]+.
实施例141：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301732
于10毫升甲醇(10毫升)中的实施例25(410毫克，0.69毫摩尔)内，加入10毫升水中的370毫克(1.2毫摩尔)的Oxone。将混合物在0℃下搅拌22小时，然后，在CHCl3(10毫升)与具有3毫升NH4OH的水(10毫升)之间分配。将混合物以氯仿(3×60毫升)萃取，以MgSO4干燥，浓缩，并层析(己烷中的85至100％乙酸乙酯)，提供实施例141(360毫克)。ESI MS m/z601[C27H33N7O5S2+H]+.
实施例142：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(羟基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301741
于30毫升(0.047毫摩尔)的实施例35在2毫升EtOH中的溶液内，加入7毫克(0.18毫摩尔)的NaBH4。搅拌2小时后，加入2毫升水，并以CH2Cl2(3×20毫升)萃取混合物。将合并的有机物质以盐水洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩，提供17毫克实施例142。ESI MS m/z 645[C33H37N7O5S+H]+.
实施例143：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
实施例143是以如实施例142的相同方式，制自实施例30。ESI MS m/z624[C31H41N7O5S+H]+.
实施例144：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
于实施例108(50毫克，0.067毫摩尔)的在2毫升甲醇中的溶液内，加入2M HCl(5毫升)。将混合物搅拌12小时。在真空下移除溶剂，并使所形成的残留物溶于CH2Cl2(50毫升)中，且以饱和NaHCO3(50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，并用MgSO4干燥。过滤混合物，浓缩，并层析(10∶1 CH2Cl2：具有1％Et3N的甲醇)，得到实施例144(10毫克)。ESI MS m/z647[C33H42N8O4S+H]+.
实施例145：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
将实施例106(250毫克，0.36毫摩尔)与50毫克Pd/C(5％)在10毫升甲醇中，在H2大气下搅拌12小时。将混合物经过硅藻土垫过滤，浓缩，并层析(己烷中的10-100％乙酸乙酯)，得到实施例145(15毫克)。MS m/z610[C30H39N7O5S+H]+.
实施例146：3-{4-[5-(2-氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301752
于800毫克(1.03毫摩尔)的实施例109在甲醇(40毫升)中的溶液内，加入3.6克NH4CO2与150毫克Pd/C。将混合物在室温下搅拌3小时，经过硅藻土过滤，并浓缩。使所形成的残留物溶在乙酸乙酯(250毫升)中，并以水(10毫升)、饱和NaHCO3(50毫升)及盐水(20毫升)的溶液洗涤。将有机层以盐水(50毫升)洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩，得到655毫克实施例146(1.01毫摩尔)。MS m/z 643[C33H38N8O4S+H]+.
实施例147：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[5-(2-二甲氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301761
使实施例146(250毫克，0.389毫摩尔)溶于10毫升甲醇中。加入福马林(0.6毫升，37％甲醛水溶液)与200毫克Pd/C。将混合物在1大气压H2下搅拌48小时，经过硅藻土过滤，浓缩，并利用层析纯化(CH2Cl2中的0至10％甲醇；0.5％NH4OH)，得到实施例147(120毫克)。MS m/z671[C35H42N8O4S+H]+.
实施例148：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
使实施例146(270毫克，0.42毫摩尔)溶于8毫升二甲基甲酰胺中。接着为0.25毫升(2.1毫摩尔)的2，6-二甲基吡啶与600毫克(2.3毫摩尔)的1-溴-2-(2-溴-乙氧基)-乙烷。将混合物在80℃下搅拌12小时，然后，溶于EtAOc(300毫升)中，并以饱和NaHCO3、水及盐水洗涤。使有机部分以MgSO4干燥，过滤，浓缩，并层析(CH2Cl2中的0至10％甲醇；0.5％NH4OH)，得到实施例148(52毫克)。MS m/z 713[C37H44N8O5S+H]+.
实施例149：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺
Figure A20058000787301771
将2-溴-1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(829毫克，2.97毫摩尔)与3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯在6毫升EtOH中的溶液，在75℃下搅拌6小时。将混合物冷却，并将所形成的沉淀物过滤，并用冷EtOH洗涤，提供564毫克(1.55毫摩尔；52％)的4-甲基-3-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基氨基]-苯甲酸甲酯，为白色粉末。
将380毫克(1.05毫摩尔)的4-甲基-3-[2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基氨基]-苯甲酸甲酯与203毫克(2.09毫摩尔)的KSCN在4毫升HOAc中的悬浮液，在100℃下搅拌4小时形成沉淀物。将混合物冷却至室温，过滤，并用冷甲醇洗涤，提供283毫克3-[2-巯基-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(0.70毫摩尔；67％)。ESI MS m/z405[C22H20N4O2S+H]+.
于1毫克20％HNO3中，加入28毫克HNO2。然后，将此混合物加入至悬浮于5毫升经迅速搅拌的HOAc中的3-[2-巯基-4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(280毫克；0.69毫摩尔)内，历经15分钟。再搅拌5分钟后，将溶液倒入冰冷水中。以NaHCO3将pH值调整至约7，并以乙酸乙酯萃取混合物。将萃取液用盐水洗涤一次，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。使所形成的残留物层析(己烷中的5-60％乙酸乙酯)，提供210毫克(0.56毫摩尔；82％)的4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯。ESI MS m/z 373[C22H20N4O2+H]+.
于4毫升THF中的119毫克(0.32毫摩尔)的N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺内，在-78℃下，慢慢加入0.42毫升己烷中的1.6Mn-BuLi(0.67毫摩尔)。移除冷浴，将混合物搅拌30分钟，并将0.34毫升THF中的1M LHMDS(0.34毫摩尔)加入至所形成的紫色溶液中。按需要加入THF，以促进搅拌，并于0℃下，将紫色悬浮液经由注射器慢慢转移至4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酸甲酯在2毫升THF中的经迅速搅拌的溶液内。20分钟后，加入冷甲醇，并使溶液在半饱和NH4Cl与乙酸乙酯之间分配。然后，以盐水洗涤乙酸乙酯层。将洗液以乙酸乙酯萃取一次，并将萃取液合并，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。层析(CH2Cl2中的0-3.5％(甲醇，具有5％NH4OH))，提供实施例149。ESI MSm/z 613[C33H36N6O4S+H]+.
实施例150：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301781
实施例150是以如实施例149的相同方式，制自2-甲苯磺酰基氧基-1-(5-甲基-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(Singh，S.P.等人，J.Indiam Chem.Soc.1997，74，940-942)。ESI MS m/z 579[C30H38N6O4S+H]+.
实施例151：3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
于7.55克(37.7毫摩尔)的5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(实施例86)在无水THF(100毫升)中的0℃溶液内，在N2下，加入15.7克(47.1毫摩尔)的Et2O中的3.0M MeMgBr，历经5分钟。将混合物温热至室温，并搅拌16小时，然后，加入25毫升5％NH4Cl，且以CH2Cl2(70毫升)萃取混合物，并将萃取液用饱和NaCl(15毫升)洗涤。将有机层分离，以MgSO4干燥，并浓缩，得到1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙醇(7.91克)。ESI MS m/z217[C13H16N2O+H]+.
将7.9克(36.5毫摩尔)的1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙醇在100毫升THF中的溶液，在室温下，在24克活化的MnO2上搅拌23小时。将混合物经过硅藻土过滤，并浓缩，得到1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮(7.71克)。ESI MS m/z 215[C13H14N2O+H]+.
于5.40克(25.3毫摩尔)的1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮在HOAc(30毫升)中的溶液内，加入HOAc中的HBr(30毫升)。滴加溴(1.42毫升，27.7毫摩尔)，并将混合物在室温下搅拌45分钟，及倒入冰水(500毫升)中。将液体倾析，并将其余的残留物以水洗涤，然后，溶于CH2Cl2(500毫升)中，且以饱和NaHCO3洗涤，以MgSO4干燥，并浓缩，得到7.20克2-溴-1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮。
将7.20克(24.6毫摩尔)的2-溴-1-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-乙酮与8.52克(51.6毫摩尔)的3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯在EtOH(30毫升)中的溶液，加热至75℃，历经16小时。使溶液冷却，并使其在室温下静置6小时。将固体滤出，开以冷EtOH洗涤，提供3-[2-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基氨基]-4-甲基-苯甲酸甲酯，为白色粉末(3.75克)。ESI MS m/z378[C22H23N3O3+H]+.
将3.75克(9.94毫摩尔)的3-[2-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代-乙基氨基]-4-甲基-苯甲酸甲酯与2.9克(30毫摩尔)的KSCN在25毫升HOAc中的悬浮液，在100℃下搅拌4小时。将混合物冷却过夜，然后过滤，并以冷甲醇洗涤。使固体干燥，提供2.65克3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-2-巯基-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯，为灰白色固体。ESI MS m/z419[C23H22N4O2S+H]+.
使上述硫代咪唑(2.65克，6.33毫摩尔)悬浮于5毫升HOAc与0.63毫升水中，并加热至35℃。加入过氧化氢(2.36克，20.8毫摩尔)，历经15分钟。于40℃下加热35分钟后，将混合物冷却至25℃，并以10％Na2SO3(1毫升)使反应中止。15分钟后，加入浓NH4OH(20毫升)，并将所形成的胶粘橘色固体以水洗涤，然后，溶在乙酸乙酯中，并以盐水洗涤，以MgSO4干燥，浓缩，并层析(己烷中的10至80％乙酸乙酯)。将所要的级份，在DCM中，与PS-TBD树脂及脱色炭一起搅拌，经过硅藻土过滤，并浓缩，得到1.85克3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯。ESI MS m/z 387[C23H22N4O2+H]+.
于70毫克(0.25毫摩尔)的N-[3-氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-甲烷磺酰胺在5毫升THF中的溶液内，在N2下加入1.04毫升LHMDS(1.0M)。将混合物在室温下搅拌15分钟，加入3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(100毫克，0.026毫摩尔)在5毫升THF(5毫升)中的溶液时，。搅拌45分钟后，加入10毫升饱和NaHCO3。将混合物以CH2Cl2(100毫升)萃取，以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并层析(己烷中的30至100％乙酸乙酯)，得到实施例151(69毫克)。ESI MS m/z625[C34H36N6O4S+H]+.
实施例152：N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301801
实施例152是以如实施例151的相同方法，制自5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基胺(参阅美国专利临时申请60/567,693与3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例151)。ESI MS m/z519[C32H34N6O+H]+.
实施例153：N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例153是以如实施例151的相同方法，制自5-叔丁基-2-甲氧基-苯胺与3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例151)。ESI MS m/z 534[C33H35N5O2+H]+.
实施例154：3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
实施例154是以如实施例151的相同方式，制自2-甲氧基-5-三氟甲基-苯胺与3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例151)。ESI MS m/z 546[C30H26F3N5O2+H]+.
实施例155：N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301813
实施例155是以如实施例151的相同方式，制自3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯甲腈与3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例151)。ESI MS m/z 559[C34H34N6O2+H]+.
实施例156：N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301821
实施例156是以如实施例151的相同方式，制自5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯胺与3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例151)。ESI MS m/z 566[C33H35N5O2S+H]+.
实施例157：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例157是以如实施例151的相同方式，制自N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲基-苯基)-甲烷磺酰胺与3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例151)。ESI MS m/z 611[C34H38N6O3S+H]+.
实施例158：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
实施例158是以如实施例151的相同方式，制自N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷磺酰胺与3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例151)。ESI MS m/z 627[C34H38N6O4S+H]+.
实施例159：3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301831
实施例159是以如实施例151的相同方式，制自N-(3-氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-甲烷磺酰胺与3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酸甲酯(实施例151)。ESI MS m/z 639[C31H29F3N6O2S+H]+.
实施例160：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺
Figure A20058000787301832
于2-溴-1-吡啶-3-基-乙酮氢溴酸盐(Barlin，G.B.等人，Australian J.Chem，1989，1735)(500毫克，1.78毫摩尔)在2毫升EtOH中的溶液内，加入3-氨基-4-甲基-苯甲酸甲酯(Lancaster；294毫克，1.78毫摩尔)与NaHCO3(750毫克，8.9毫摩尔)，并将混合物搅拌2小时。然后，将混合物过滤，并以甲醇洗涤，接着，使滤液浓缩成小体积，并溶于EtAOc中。以水及盐水洗涤乙酸乙酯浆液，并将洗液以乙酸乙酯再一次萃取。使合并的有机部分以Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并层析(二氯甲烷中的0-5％甲醇)，提供84.5毫克4-甲基-3-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-苯甲酸甲酯。
将4-甲基-3-(2-氧代-2-吡啶-3-基-乙基氨基)-苯甲酸甲酯(84.5毫克；0.297毫摩尔)与KSCN(58毫克，0.59毫摩尔)在1.5毫升HOAc中的混合物，加热至100℃，历经2小时。然后，将混合物倒入水中，并以NaOH小心达到pH 8。将混合物以乙酸乙酯立即萃取，并以盐水洗涤萃取液。以乙酸乙酯再一次萃取洗液，并使合并的萃取液用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，提供3-(2-巯基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯(90毫克，0.28毫摩尔；93％)。ESI MS m/z 326[C17H15N3O2S+H]+.
于85毫克(0.261毫摩尔)的3-(2-巯基-4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-4-甲基-苯甲酸甲酯在1.8毫升水中的悬浮液内，加入0.68毫升浓HNO3与2毫克NaNO2。于2小时后，将混合物冷却至0℃，并加入4N NaOH，直到pH值达到约10为止。将混合物搅拌30分钟，然后，加入HOAc，直到pH值达到约6为止。将所形成的沉淀物过滤，以水洗涤，并干燥，提供16毫克(0.057毫摩尔；22％)的4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-苯甲酸。
使4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-苯甲酸(15毫克；0.054毫摩尔)、N-(3-氨基-5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷-磺酰胺(29毫克；0.11毫摩尔)及HATU(49毫克；0.11毫摩尔)，溶于1毫升二甲基甲酰胺中，并将混合物急冷至0℃。然后，加入二异丙基乙胺((19微升；0.11毫摩尔)，移除冷浴，并将混合物搅拌过液。接着，将混合物倒入水中，并以乙酸乙酯萃取。以NaHCO3与盐水洗涤有机部分，并将洗液以乙酸乙酯萃取一次。将萃取液合并，以Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。层析(0-6.5％甲醇/CH2Cl2中的0.5％NH4OH)，提供23毫克(0.043毫摩尔；80％)的实施例160。ESI MS m/z534[C28H31N5O4S+H]+.
实施例160：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰胺基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
将实施例1(500毫克，0.88毫摩尔)、Ph3As(27毫克，0.088毫摩尔)及CsF(295毫克，1.93毫摩尔)，在NMP(2.5毫升)中合并，并通过冷冻-泵送-解冻方法脱气。加入2，6二-叔丁基-4-甲基苯酚(数颗结晶)、Pd2(dba)3(20毫克，0.022毫摩尔)及三丁基乙烯基锡(310微升，1.06毫摩尔)，并将反应物在70℃下加热过夜。加入另外的Ph3As(27毫克，0.088毫摩尔)与Pd2(dba)3(20毫克，0.022毫摩尔)，并将反应物在70℃下加热过夜。加入水与乙酸乙酯，并分离液层。使有机层以硫酸钠干燥，过滤，并蒸发。将产物N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-乙烯基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺，无需纯化使用于下一步骤中。ESI MS m/z561[C29H32N6O4S+H]+.
使上述不纯乙烯基吡啶(300毫克)溶于EtOH(5毫升)中。加入吗啉(120微升)与HOAc(3滴)，并于50下，将混合物在密封管中加热过夜。蒸发反应物，并层析(3％氢氧化铵，10％甲醇，20％氯仿，67％乙酸乙酯)并蒸发含有产物的级份。使残留物通过半制备性HPLC进一步纯化，提供实施例161(21毫克)。ESI MS m/z 648[C33H41N7O5S+H]+.
实施例162：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-甲基氨基-乙基)-吡啶-3基]-[1，2，3]三唑-1-基}-苯甲酰胺
实施例162是以如实施例151的相同方式，制自N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰胺-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-乙烯基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺(实施例151)与甲胺。ESI MS m/z 592[C30H37N7O4S+H]+.
实施例163：N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3{4-[6-(2-二甲氨基-乙基)-吡啶-3-基]-[1，2，3]三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
Figure A20058000787301862
实施例163是以如实施例151的相同方式，制自N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰胺-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-乙烯基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺(实施例151)与二甲胺。ESI MS m/z 606[C31H39N7O4S+H]+.
使用方法
根据本发明，是提供使用式(I)化合物的新颖方法。于其中所公开了的化合物会有效地阻断炎性细胞因子自细胞产生。细胞因子产生的抑制，是为一种用于预防与治疗多种细胞因子介导而与过量细胞因子产生有关联的疾病或症状的吸引人方式，该疾病或症状例如涉及发炎的疾病与病理学症状。因此，该化合物可用于治疗如背景段落中所述的疾病与症状，包括下列症状与疾病：
骨关节炎、动脉粥样硬化、接触性皮肤炎、骨再吸收疾病、再灌注损伤、哮喘、多发性硬化、Guillain-Barre综合征、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、牛皮癣、移植物对宿主疾病、系统经斑狼疮与胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、中毒性休克综合征、阿尔滋海默氏疾病、糖尿病、炎性肠疾病、急性与慢性疼痛以及中风，与心血管疾病、中风、单独或溶解血栓疗法后的心肌梗塞、热损伤、成人呼吸困难综合征(ARDS)、创伤续发的多重器官伤害、急性肾小球肾炎、具有急性炎性成份的皮肤病、急性含脓脑膜炎或其他中枢神经系统病症、与血液透析有关联的综合征、白细胞去除、与粒细胞输血有关联的综合征，及坏死性小肠结肠炎，并发症，包括经皮经管腔冠状血管造形术后的再狭窄，外伤性关节炎、败血病、慢性阻塞肺病及充血性心力衰竭。按临时申请60/403,422中所述，本发明的化合物还可用于抗凝血剂或分解纤维蛋白的疗法(及与此种疗法有关联的疾病或症状)中。
本发明的化合物还为p38MAP激酶抑制剂。活性可利用本领域中已知的方法证实。参阅，例如Branger等人，(2002)J Immunol.168：4070-4077。因此，如发明背景中所公开了者，除了炎性疾病以外，本发明化合物将可用于治疗肿瘤疾病。这些疾病包括但不限于固态肿瘤，例如乳房、呼吸道、脑部、生殖器官、消化道、尿道、眼睛、肝脏、皮肤、头部与颈部、甲状腺、甲状旁腺癌症，及其远距离转移。这些病症还包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌的实施例包括但不限于侵入性导管癌、侵入性小叶癌、导管原位癌及小叶原位癌。
呼吸道癌症的实施例，包括但不限于小细胞与非小细胞肺癌，以及枝气管腺瘤与胸膜肺胚细胞瘤及间皮瘤。
脑癌的实施例包括但不限于脑干、视觉与眼下神经胶质瘤、小脑与大脑星细胞瘤、神经管胚细胞瘤、室管膜瘤，以及垂体、神经外胚层及松果腺肿瘤。
末梢神经系统肿瘤的实施例包括但不限于神经胚细胞瘤、神经节神经母细胞瘤及末梢神经外鞘肿瘤。
内分泌与外分泌系统肿瘤的实施例包括但不限于甲状腺瘤、肾上腺皮质瘤、亲铬细胞瘤及轻癌肿瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺与睾丸癌。
女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜、子宫颈、卵巢、阴道及女阴癌症，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门、结肠、结肠直肠、食管、胆囊、胃、胰、直肠、小肠及唾液腺癌症。
尿道肿瘤包括但不限于膀胱、阴茎、肾脏、肾盂、输尿管及尿道癌症。
眼睛癌症包括但不限于眼球内黑色素瘤与视网膜胚细胞瘤。
肝癌的实施例，包括但不限于肝细胞癌(具有或未具有纤维层变种的肝细胞癌)、肝胚细胞瘤、胆管癌(肝内胆管癌)及混合肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑色素瘤、Merkel细胞皮肤癌及非黑色素瘤皮肤癌。
头部与颈部癌症包括但不限于喉/下咽/鼻咽/口咽癌症，及唇部与口腔癌症。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关的淋巴瘤、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤及中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于肉瘤柔软组织、骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、恶性纤维状组织细胞瘤、淋巴肉瘤、血管肉瘤及横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性髓样白血病、急性淋巴胚细胞白血病、慢性淋巴球白血病、慢性骨髓性白血病及有毛细胞白血病。
浆细胞体液不调包括但不限于多发性骨髓瘤与Waldenstrom氏巨球蛋白血症。
这些病症已在人类中被充分鉴定其特征，但还以类似病原学存在于其他哺乳动物中，且可通过本发明的药物组合物治疗。
对治疗用途而言，这些化合物可以任何习用剂型，以任何习用方式给药。给药途径包括但不限于静脉内方式、肌内方法、皮下方式、滑膜内方法、通过灌注、舌下方式、经皮方式、经口方式、局部方式或通过吸入。较优选给药模式为口服与静脉内。
化合物可单独或并用佐剂给药，该佐剂会提高抑制剂的稳定性，在某些具体实施例中有助于含有彼等的药物组合物的给药，提供增加的溶解或分散，增加抑制活性，提供附加疗法等，包括其他活性成份。此种组合疗法是有利地利用较低剂量的习用治疗剂，因此避免当使用这些药剂作为单一疗法时所招致的可能毒性与不利副作用。上述化合物可以物理方式并用习用治疗剂或其他佐剂，成为单一药物组合物。关于此点，可参考Cappola等人：美国专利申请案09/902,822、PCT/US 01/21860及美国专利申请案10/214,782，各以其全文并入本文供参考。然后，化合物可有利地以单一剂型一起给药。在一些具体实施例中，包含此种化合物组合的药物组合物，含有至少约5％，但更优选为至少约20％的式(I)化合物(w/w)或其组合。本发明化合物的最适宜百分比(w/w)可以改变，且是在本领域的普通技术人员的理解范围内。或者，该化合物可个别给药(无论是连续或平行)。个别服药在服药使用法中，允许较大弹性。
正如上述，本文中所述化合物的剂型包含一般本领域的普通技术人员所已知的可药用的载剂与佐剂。这些载剂与佐剂包括例如离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质、缓冲物质、水、盐或电解质，并用纤维素为基础的物质。较优选剂型包括片剂、胶囊、小药囊、液体、溶液、悬浮液、乳化液、锭剂、糖浆、可重配粉末、颗粒、栓剂及经皮贴药。制备此种剂型的方法是为已知(参阅，例如H.C.AnselN.G.Popovish，医药剂型与药物传输系统，第5版，Lea与Febiger(1990))。剂量程度与需要量是于本领域中被充分认可，且可由一般本领域的普通技术人员选自适合特定病患的可采用方法与技术。在一些具体实施例中，对于70公斤的病患而言，剂量程度范围为约1-1000毫克/剂量。虽然每天一份剂量可能足够，但可给予高达每天5份剂量。对口服剂量而言，可能需要至高2000毫克/天。关于此点，还可参考美国申请临时申请60/339,249。正如熟练技师将明了者，可能需要较低或较高剂量，依特定因素而定。例如，特定剂量与治疗服用法是依一些因素而定，例如病患的一般健康形态，病患病症的严重性与期间或其倾向，及治疗医师的判断。
生物学检测
在THP细胞中TNF产生的抑制
细胞因子产生的抑制可通过在脂多糖刺激的THP细胞中，测量THFα的抑制而发现(例如，参阅W.Prichett等人，1995，J.Inflammation，45，97)。将所有细胞与试剂在RPMI 1640中，以酚红与L-谷氨酸稀释，补充另外的L-谷氨酸(总共：4mM)、青霉素与链霉素(各50单位/毫升)及牛胎儿血清(FBS，3％)(GIBCO，全部最后浓度)。检测是在无菌条件下进行；只有待测化合物制备物为非无菌。在DMSO中制作最初储备溶液，接着，稀释于RPMI1640中，高于所要的最后检测浓度2倍。将汇合的THP.1细胞(2×106个细胞/毫升，最后浓度；美国培养物类型公司，Rockville，MD)加入至含有125微升待测化合物(2倍浓缩)或DMSO媒剂(对照组，空白试验)的96孔聚丙烯圜底培养板(Costar 3790；无菌)中。DMSO浓度不超过0.2％最后浓度。使细胞混合物预培养30分钟，37℃，5％CO2，然后，以脂多糖(LPS；1微克/毫升最后浓度；Siga L-2630，得自大肠杆菌血清型0111.B4；以1毫克/毫升储备液，在内毒素筛检蒸馏的H2O中，在-80℃下储存)刺激。空白试验(未经刺激)是接受H2O媒剂；最后培养体积为250微升。如上述进行过夜培养(18-24小时)。检测是通过将板在室温，1600rpm(400×克)离心5分钟而终止；将上层清液转移至干净96孔板中，并储存于-80℃下，直到通过市购可得的ELISA试剂盒(Biosource，#KHC3015，Camarillo，CA)分析人THFα。数据是通过非线性回归(Hill方程式)分析，使用SAS软体是系统(SAS研究公司，Cary，NC)产生剂量效应曲线。所计算的IC50值为造成最大THFα产生50％减少的待测化合物浓度。
在此项检测中，较优选化合物具有IC50＜1μM。
其他细胞因子的抑制
利用类似方法，对于特定细胞因子，使用经适当刺激的外周血液单核细胞细胞与市购可得的ELISA试剂盒(或其他检测方法，例如放射免疫检测)，可证实关于较优选化合物的IL-1β、GM-CSF、IL-6及IL-8抑制(例如，参阅J.C.Lee等人，1988，Int.J.Immunopharmacol.，10，835)。
在本申请案中所公开了的所有参考资料，包括专利、专利公报及文献引文，是以其全文并于本文供参考。

Claims (20)

1.式(I)化合物
Figure A2005800078730002C1
其中：
Ar1选自如下的(i)、(ii)及(iii)：
i)被R1、R2及Rx取代的碳环，
Figure A2005800078730002C2
其中E或F之一为氮，而另一个为碳，R1是以共价方式连接至E或F，且当氮为N-R1时，E与F之间的双键不存在；
其中c为苯并环，经稠合至环d，后者是为5-7员杂环，任选被氧代基(＝O)以及一至二个各自独立为H或C1-3烷基的R基团取代；
R1选自氢、NO2、-N(Rc)2、J-C(O)-N(Rc)-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-6烷基S(O)m-，或R1选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-5烷氧基或C3-7环烷氧基、C1-5烷硫基或C3-7环烷硫基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、杂环、杂环C1-6烷基、杂芳基、杂芳基C1-6烷基及腈；前述的每一个基团在可能的情况下，任选部分或完全被卤化，或任选进一步被烷基磺酰基氨基、氨基羧基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氧代基、硝基或腈取代；
R2选自：
氢、卤素、腈、C1-5烷基S(O)m-、芳基S(O)m、J-O-C(O)-O-、N(Rc)2-C(O)-(CH2)n、C1-6乙酰基、芳酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C3-5环烷氧基、C1-5烷基C1-5烷氧基、羟基、羟基C1-5烷基，及氨基，任选被C1-5烷基、芳基或芳基C1-5烷基单-或二取代；前述的每一个基团在可能的情况下，任选部分或完全被卤化，或任选进一步被C1-3烷基、烷基磺酰基氨基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、氧代基、硝基或腈取代；
各Rx选自C1-6烷基或C3-7环烷基，各基团任选被C1-3烷基取代，且任选部分或完全被卤化，C1-4酰基、芳酰基、C1-4烷氧基、C1-5烷基S(O)m-，各基团可任选部分或完全被卤化，卤素、C1-6烷氧基羰基、碳环磺酰基；
各Rc是独立为氢或C1-5烷基；
式(I)的 中的D、A及B，各自独立地选自N或CH，其中氢原子任选被R6置换；
Het为杂环族或杂芳基环，其中Het任选被一至三个R5取代；
m为0、1或2；
J选自C1-10烷基和C3-7环烷基，各基团任选被Rb取代；
R3、R4、R6、R7及R8各自独立地选自氢、卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷基C1-5烷氧基、羟基、羟基C1-5烷基，或任选被C1-5烷基、芳基或芳基C1-5烷基单-或二取代的氨基；
R5为：
Ra、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、-C(O)-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra、N(Ra)2-(CH2)1-2、-(CR7R8)n-Ra、-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)C(O)ORa、-C(O)NHRa或-C(O)NH(CR7R8)n-，各基团任选被C1-3烷基、卤素或羟基取代，
其中n为1-5；
或R5为芳基、杂芳基或杂环基，各基团任选被Ra取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、羟基C1-5烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、碳环、碳环C0-2烷基、芳基、杂环、杂芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、二芳基氨基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基，前述的每一个基团任选部分或完全被卤化，或Ra与Rb选自C1-5烷基磺酰基氨基、羟基、氧代基、卤素、-CF3、-CH2-CF3、硝基及腈，其中关于Ra与Rb的各碳环、杂环或杂芳基，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代；
且
X为O或S，
或其可药用的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中
式(I)的
Figure A2005800078730004C1
选自：
Figure A2005800078730004C2
以及
Het为
Figure A2005800078730004C5
Figure A2005800078730005C1
或者
J选自C1-10烷基、芳基及C3-7环烷基，各基团任选被Rb取代；
R2独立选自氢、J-O-C(O)-O-、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6乙酰基、芳酰基、卤素、甲氧羰基、苯磺酰基、C1-5烷基S(O)m-及C3-7环烷基，任选被C1-3烷基取代，各R2在可能的情况下，可任选部分或完全被卤化；
R1选自H、C1-6烷基、C1-5烷基S(O)m-、J-S(O)m-N(Rc)-、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、NH2-C(O)-(CH2)n-、(Rc)2NC1-6烷基、C1-5酰基NH-、-NH2、-NO2，杂芳基，选自吡唑、三唑、咪唑及四唑，及腈；
环d为5-6员杂环，以致环c与d稠合以形成下列环：
Figure A2005800078730005C3
或
Figure A2005800078730005C4
其中各R是独立为H或C1-3烷基；
R3与R4各自独立地选自氢、C1-3烷氧基、C1-3烷基及卤素；
n为1-4；
Ra与Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-8环烷基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-5烷基磺酰基氨基、羟基、卤素、-CF3、-CH2-CF3、硝基、腈，或
Ra与Rb选自：杂环，选自吡咯烷基、二氢吡咯基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、二氧戊环基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，3-二氧环戊酮、1，3-二氧环己酮、1，4-二氧环己基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、氮丙啶基、硫杂环己基、五亚甲基亚砜、五亚甲基砜、硫杂环戊基、四亚甲基亚砜及四亚甲基砜，与杂芳基，选自噻吩基、呋喃基、异唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、吲唑基、三唑基、吡唑并[3，4-b]嘧啶基、嘌呤基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、杀结核菌素基、唑并[4，5-b]吡啶基及咪唑并[4，5-b]吡啶基；其中关于Ra与Rb的各芳基、杂环或杂芳基，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代；
且X为O。
3.如权利要求2所述的化合物，其中
Ar1选自(i)与(ii)；
R5为：
a)Ra、-O-Ra、-S(O)m-Ra、-N(Ra)2、N(Ra)2-(CH2)1-2-、-NH(CR7R8)n-Ra、-(CR7R8)n-Ra或-O(CR7R8)n-Ra；
或R5为：
b)-C(O)-Ra、-C(O)-O(CR7R8)n-Ra、-C(O)(CR7R8)n-Ra、-C(O)NHRa、-C(O)NH(CR7R8)n-、-C(O)C(O)Ra或-C(O)C(O)ORa；
各上述R5任选被C1-3烷基、卤素或羟基取代，且其中n为1-3。
4.如权利要求3所述的化合物，其中
Ar1为：
Figure A2005800078730006C1
或Ar1为环丁基、苯基、萘基、四氢萘基、茚满基及茚基，各基团被一个R1、一个Rx及一个R2基团取代；
R1为腈、NO2、NH2、C1-3酰基NH-、J-S(O)m-N(Rc)-，其中J为C1-10烷基，或R1为
Figure A2005800078730006C2
R2独立选自C1-6烷基、C1-6烷基S(O)m-、C1-3烷氧基，及C3-6环烷基，任选被C1-3烷基取代，各基团可任选部分或完全被卤化；
R3与R4各自独立地选自氢、C1-3烷基、氟及氯；
R6选自氢与氨基；
n为1-2；
Ra与Rb各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-7烷环基C0-2烷基、芳基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-3酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、C1-5磺酰基氨基、羟基、卤素、-CF3、-CH2-CF3、硝基、腈；
或Ra选自吡咯烷基、二氢吡咯基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶酮基、四氢嘧啶酮基、氮丙啶基、异唑基、唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基；其中关于Ra与Rb的各芳基、杂环或杂芳基，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代。
5.如权利要求4所述的化合物，且其中
Ar1为 或者
Figure A2005800078730007C2
R1为：
J-S(O)2-NH-，其中J为C1-5烷基，
或R1为腈、NO2、NH2或C1-3酰基NH-；
其中Rx＝R2，各自独立地选自C1-5烷基、C1-5烷基S(O)m-、C1-4烷氧基及C3-5环烷基，任选被C1-2烷基取代，各基团可任选部分或完全被卤化；
R8为氢、甲基、乙基、CH2OH及CH2OCH3。
6.如权利要求5所述的化合物，且其中
Ra选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基C0-2烷基、苯基、C1-5烷氧基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-3酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、羟基、卤素、-CF3、-CH2-CF3；或Ra选自吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌啶酮基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及哒嗪基，其中关于Ra的各苯基、杂环或杂芳基，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代。
7.如权利要求6所述的化合物，且其中
Ra选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、苯基、C1-5烷氧基、C1-5烷氧基羰基、氨基、C1-5烷基氨基、C1-5二烷基氨基、芳基氨基、芳基C1-5烷基氨基、C1-5酰氧基、C1-5酰基氨基、羟基、卤素、-CF3、-CH2-CF3；
或Ra选自吗啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基及吡啶基，其中关于Ra的各苯基、杂环或杂芳基，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代。
8.如权利要求7所述的化合物，其中
式(I)的
Figure A2005800078730008C1
选自： 和
Figure A2005800078730008C3
Het为；
Figure A2005800078730008C4
或者
Figure A2005800078730008C5
Ar1为
Figure A2005800078730009C1
或者
R5为
C1-5烷基、C3-6环烷基、N(Ra)2(CH2)1-2、卤素、C1-3烷氧基、羟基、-N(Ra)2、-CF3、-CH2-CF3、芳基、-S(O)m-Ra、-NH(CR7R8)n-Ra或-(CR7R8)n-N(Ra)2，各基团任选被C1-3烷基、卤素或羟基取代，
或R5为-C(O)Ra、-C(O)C(O)Ra、-C(O)NHRa，
Ra选自氢、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、C1-5单或二烷基氨基、芳基氨基、C3-6环烷基、C1-5烷基及C1-3烷氧基，其中关于Ra中的各苯基或杂环，任选被氨基、C1-3烷基、卤素或羟基取代。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，且其中
当 为
Figure A2005800078730009C5
或者
Figure A2005800078730009C6
的时候；
i)Het为
Figure A2005800078730009C7
或者
ii)Het为 或者
iii)Het为
Figure A2005800078730010C2
或者
iv)Het为
Figure A2005800078730010C3
或者
v)Het为 或者
vi)Het为 或者
vii)Het为
Figure A2005800078730010C6
或者
10.一种化合物，其选自
[2-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯
3-[4-(1-苄基-2-乙基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-乙酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-苯磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-苯甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-苯甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-苄基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-苄氧基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-环丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-苄基-2-乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-叔丁基-2-环丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[2-(1-苄氧基-环丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[2-(2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-1-甲基-1H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[2-(羟基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[5-(2-氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
4-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-2-环丙基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(4-呋喃-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-((S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环己基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，2-二乙基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-二甲基氨基-1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁硫基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-羟基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-二甲基氨基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-环丙基-2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-环丙基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-环丙基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(羟基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-环丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(环丙基-羟基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-5-甲氧基-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-氟-4-甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氟-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(四氢-呋喃-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-吗啉4-基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-4-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-2-基-[1，2，3]三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-甲基-2-哌嗪-1-基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-哌嗪-1-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-环己烷)]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吗啉-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-(2’-甲基-环丙烷))]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺，以及
N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
或其可药用的盐。
11.权利要求10的化合物，其选自
3-[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-{[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3，4-二甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-氯-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(6-环丙基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(环丙基甲基-氨基)-5-甲氧基-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[6-(2-二甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-氟-4-甲基-5-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氯-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-氟-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-嘧啶-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(4-甲基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-甲基氨基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[6-(2-吗啉-4-基-乙基)-吡啶-3-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
或其可药用的盐。
12.权利要求10的化合物，其选自
3-[4-(2-苯甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-苯甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-苄基-2-乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-叔丁基-2-环丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[2-(2-苄氧基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[2-(4-苄基-哌嗪-1-基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[2-(羟基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷亚磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-环丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-环丙基-2-异丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-叔丁基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-环丙基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(羟基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2，2-二甲基-丙酰基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-哌嗪-1-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-环己烷)]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吗啉-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-(2’-甲基-环丙烷))]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-1-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁硫基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
3-{4-[2-(1-苄氧基-环丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-环丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-苄基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-苯基-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-羟基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5，5-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-[1，2，3]三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(环丙基-羟基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-乙酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二氢-咪唑并[2，1-b]噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
或其可药用的盐。
13.权利要求10的化合物，其选自
[2-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯
3-[4-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[1-(1-苄基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[5-(2-氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
4-(4-{1-[5-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基氨基甲酰基)-2-甲基-苯基]-1H-1，2，3-三唑-4-基}-2-环丙基-2H-吡唑-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环己基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-环丙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-环丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(1-叔丁基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-吡唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
或其可药用的盐。
14.权利要求10的化合物，其选自
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-噻唑-5-基-1，2，3-三唑-1-基)-苯甲酰胺，以及
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(2-吗啉-4-基-噻唑-5-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
或其可药用的盐。
15.权利要求10的化合物，其选自
3-[4-(2-苄基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(3-叔丁基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-{4-[2-(羟基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-异丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-环丙基-3-异丙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-甲烷亚磺酰基-3--甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-叔丁硫基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-羟基甲基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(2，3-二乙基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-异丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(3-乙基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(羟基-苯基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-2，2-二甲基-丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-环丙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(1-羟基-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[2-(环丙基-羟基-甲基)-3-甲基-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[2-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吡啶-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(1-甲基-2-吡啶-4-基-1H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-(2’-甲基-环丙烷))]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-吗啉-4-基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-[螺(6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑-3-基-5-环己烷)]-[1，2，3]三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(3-甲基-2-甲硫基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(2-甲基-丙烷-2-磺酰基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-{4-[3-甲基-2-(1-甲基-环丙基)-3H-咪唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
或其可药用的盐。
16.权利要求10的化合物，其选自
3-[4-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环己基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环己基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-叔丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-环丙基-5-乙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-异丙基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-异丙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-{4-[5-(2-二甲基氨基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-甲基-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-吡啶-2-基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-{4-[5-(2-吗啉-4-基-乙基)-1-苯基-1H-吡唑-4-基]-1，2，3-三唑-1-基}-苯甲酰胺，以及
N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-苯甲酰胺
或其可药用的盐。
17.权利要求10的化合物，其选自
3-[4-(2-苯磺酰基-3-甲基-3H-咪唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-(3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-4-甲基-苯甲酰胺
3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-N-[3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-5-(1-甲基-环丙基)-苯基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲烷亚磺酰基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-氰基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(1-异丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-1，2，3-三唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-苯甲酰胺
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲氧基-苯基)-4-甲基-3-[4-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-苯甲酰胺，以及
N-(5-叔丁基-3-甲烷磺酰基氨基-2-甲基-苯基)-3-[4-(5-乙基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-咪唑-1-基]-4-甲基-苯甲酰胺
或其可药用的盐。
18.一种药物组合物，其含有药学上有效量的如权利要求1所述的化合物，及一或多种可药用的载剂及/或佐剂。
19.一种治疗肿瘤疾病的方法，所述的方法包括对需要的患者给药药物有效量的权利要求1的化合物。
20.一种治疗下述疾病的方法：骨关节炎、动脉粥样硬化、接触性皮肤炎、骨再吸收疾病、再灌注损伤、哮喘、多发性硬化、Guillain-Barre综合征、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、牛皮癣、移植物对宿主疾病、系统经斑狼疮、胰岛素依赖性糖尿病、类风湿性关节炎、中毒性休克综合征、阿尔滋海默氏疾病、糖尿病、炎性肠疾病、急性与慢性疼痛、中风，单独或溶解血栓疗法后的心肌梗塞、热损伤、成人呼吸困难综合征(ARDS)、创伤续发的多重器官伤害、急性肾小球肾炎、具有急性炎性成份的皮肤病、急性化脓性脑膜炎、与血液透析有关联的综合征、白细胞去除、与粒细胞输血有关的综合征，坏死性小肠结肠炎，经皮经管腔冠状血管造形术后的再狭窄，外伤性关节炎、败血病、慢性阻塞肺病及充血性心力衰竭，所述的方法包括包括对需要的患者给药药物有效量的权利要求1的化合物。
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