CN1946381A - 人造突触芯片 - Google Patents

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Abstract

提供了对神经元部位给予流体的装置和方法。装置包括储库、与储库流体连通的孔、和使流体移动至或流过孔的电装置。电装置可以是电渗力、膈膜的压电运动或溶液电解的形式。电装置可位于宿主外部，植入宿主，或是光驱动的光电二极管，尤其是当神经元部位与视网膜相关时。

Description

人造突触芯片
发明背景
发明领域
本发明的领域是微制造医疗装置。
背景技术
经角膜进入眼的光线通过晶状体(进一步聚焦光线)聚焦在视网膜(眼后部中一薄层细胞)上。正常人的视力取决于视网膜中神经元产生的信号。视觉信号起源于视网膜中的感光细胞，其感知光线并对光线起反应，产生信号，继而在视网膜神经节细胞中产生和形成神经信号。神经元常常延伸出称为细胞突的细胞部分，可专用于接受信息和刺激或传递信息。例如：传导神经细胞冲动的专门化伸长突称为轴突。视网膜神经节细胞的轴突携带从视网膜到脑的视觉信号。脑中神经细胞网络加工正常人视觉感受的视力。神经元相互连通的点称为突触。神经元平均形成多达约1000个突触连接并接受10,000个连接。此过程中任何一步紊乱均可导致视觉损伤或盲。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是65岁以上人群中最常见的盲形式之一。目前，对大多数AMD患者尚无有效的治疗方法，此病常常导致光感受器的永久性损伤，但不伤害大多数视网膜神经节细胞(RGCs)和次级神经元，如两级细胞和水平细胞。类似地，其它疾病如无色素沉着视网膜炎(RP)，由于丧失光感受器而引起视觉损伤和盲。
人视觉系统固有的能力是能够通过各个光感受器来转导光线使其形成高分辨率影像捕获系统。世界上有几个研究小组进行了临床试验，测定在AMD损伤的个体中用微电极阵列刺激视网膜细胞、视神经束或视觉皮层细胞是否能够产生光幻视(即感觉光线)。微电极阵列刺激产生的电场刺激了相对大的含有无数神经元和胶质细胞的区域。这些试验显示，用微电极阵列刺激神经元，盲人的确可识别诸如水平线或垂直线等简单模式。虽然这些试验证明视觉是以有限方式可复原，但主要问题尚待解决。由于大多数可得到的电极的尺寸大小和布局困难，采用了超长距离(几个细胞体直径)的不精确电场刺激，以使神经元去极化。然而，这种方法常常需要过度刺激，这可能是有害的，会导致受刺激区域炎症，甚至发生胶质细胞过度生长或胶质增生。
由于使用电刺激的限制，需要不使用电刺激的其它方法。天然刺激方法利用生物活性分子，这些生物活性分子在极低浓度时结合神经元受体，产生传导信号，该过程称为突触传递。神经元通过改变其极化状态和产生传递至其它神经元的电信号而反应。这有助于提供一种装置，该装置在有限的空间内控制地释放生物活性化合物，刺激一个或多个所需神经元产生信号。
在一些神经元已失去功能的疾病中，例如黄斑变性中，仍然存在许多仍存活和具有活性的神经元，但缺乏用于接受信号的与其它神经的连接。通过人工刺激这些存活的神经元，有提供对视觉信号反应机会，脑可翻译信号并提高信号的视觉输出，产生观看的感受。理想地，希望能够激活特定神经元响应视觉信号，使得更精确的信号模式传递至脑用于翻译。
虽然过去几年中显微制造的巨大进步为神经系统高分辨率界面开辟了许多机会，但一般用于显微制造的材料的性质与身体的固有组织有很大的不同。微制造材料(常常是晶体或陶瓷组合物)是刚性和“硬”的，而大多数生物组织是柔韧和“软”的。
对于生物相容性，优选选择较好模拟天然系统的技术和材料，以实现较好的适应性和成功植入。当视网膜遭受(例如)黄斑变性和黄斑下脉络膜新血管形成时，一种实际需要治疗的特定器官是眼。通过使用符合视网膜形状的材料并折叠以易于植入，植入过程中该装置不太可能引起损伤，一旦植入也不太可能导致长时间损伤。对于视网膜下植入物，该装置应薄而小，以便于植入和再附着视网膜。
需要其它方法和装置，以精确的方式控制刺激神经元。通过控制一个或多个与外部刺激有关的神经元，可更精密地模拟刺激神经元和将信号传递至脑以允许视觉图像或其它信息的固有途径。
相关文献
Peterman等，“用于原型视网膜界面的局限性神经递质释放”(LocalizedNeurotransmitter Release for Use in Prototype Retinal Interface)2003IOVS44，3144。也可参见Maghreibi等，“可拉伸的微电极阵列”(Stretchable Micro-Electrode Array)，墙报149，第2届国际IBEE-EMS医学和生物学的微技术专题年会(Annual International IBEE-EMBS Special Topic Conference onMicrotechnologies in Medicine and Biology)，2002年5月2-4日，Madison，WI。美国专利申请2002/0087202和2002/01882882和WO03/002190A2，以及本文所引用的参考文献。
发明概述
提供控制神经学活性化合物释放的假体。提供一种神经界面，该界面将神经和刺激源聚集在一起；和/或刺激神经细胞。为将神经突起引导至所需部位用于刺激，利用化学引导技术如微型模式表面、和/或物理模式技术、微制造聚合物支架来三维引导该突。将该突引导至假体，可特异性刺激该突。假体则用作人造突触芯片(ASC)。
ASC包括控制生物活性剂释放的微制造孔(“纳米孔”)。在优选的实施方式中，ASC由柔性薄膜组成。该薄膜包括至少一个储库，每个储库与纳米孔连接，用于将活性剂释放入周围空间中。
提供电极，用于装置的流体内容物的流动调节。电极层排在薄膜上，与流量调节器连接，用于将活性剂引导至治疗部位或通过孔到达治疗部位。小型假体易于引入神经元近端，如视网膜神经元，同时在宿主的内部或外部提供控制的电源，用于将控制量的储库内容物释放入神经元部位。可使用硅或硅化合物制备装置。或者，装置可由在模具上聚合的生物相容预聚物制备，形成具有空隙的薄膜，然后覆盖粘合层以封闭腔并形成具有孔作为出口的储库。这两层中的任一层或两层都可涂覆有电传导材料，以使电极控制储库内容物的流动。对于眼，植入物装置可在视网膜部位插入。
附图简要说明
图1A显示体现本发明特征的人造突触芯片的透视图。
图1B是图1A人造突触芯片的平面图。
图1C是图1A人造突触芯片的剖视图，取自沿平面1C-1C。
图1D是图1A人造突触芯片的剖视图，取自沿平面1C-1C，说明具有电极的本发明实施方式。
图1E是具有泵和溶液储库及包括人造突触芯片的系统的剖视立面图。
图1F是具有泵和人造突触芯片的系统的一部分的剖视立面图。
图2是装置微制造的各个阶段的示意图。
图3是具有多个通道和储库的本发明装置的透视图。
图4是具有光电二极管的单通道装置的平面图。
图5是具有用于泵送的膈膜的压电控制的装置的平面图。
图6是图4装置沿线5-5的剖视图。
发明详述
提供微制造的生物相容假体或植入物装置用于：将神经元突引导至某一位点用于神经元活性调节；和/或将控制量的治疗性流体释放至神经元区域，以调节神经元活性。装置小，以易于植入和植入位点的维护。通过在装置表面上提供图案，神经元突被引导至装置的孔中。当部分突生长和定向时，或不依赖这种生长和定向时，不依赖突生长至孔的装置可用作生物活性剂的控制源。该装置也称为人造突触芯片(ASC)。
装置
外壳
装置包括外壳，通常呈薄膜的形式，一般由两层构成，包括储库、与储库流体连通的孔和流量调节器。装置可具有单一元件或多个元件，多个元件可分成个体或较小数目的元件。一层或两层上形成的电极提供电场，用于将通道内容物转移至治疗部位或通过孔到达治疗部位。至少一个储库的内容物通常包含生物活性流体或具有生物活性溶质(称为生物活性剂)的溶液，对于多储库，一个或多个储库可含有缓冲溶液。流量调节器可利用(例如)电渗力，压电传动膈膜、活塞、可移动膈膜，例如密封容器中盐溶液的电解等。电极连接电源，以控制装置内容物释放入孔周围的区域，电源可为外接式或内置式。通过电渗力调节流量时，流体将包含携带电流的离子。
外壳可为刚性或柔性。刚性装置可由硅、氮化硅、或下列聚合物制成，刚性或柔性取决于平均分子量、交联度、链间物理相互作用程度，例如氢键、缠绕等。
尺寸
装置制备为单一元件，包括储库、任选地通道和孔，或装置可制备为多个元件，然后分为个体或较小的多元件，或保持大的多元件。个体元件通常表面积约为2-50μ2，更优选约为5-25μ2，在特定环境下可采用更大或更小的表面积。对于视网膜应用，表面积通常不超过15μ2，更优选不超过10μ2，一般表面积至少约为2μ2。多元件的表面积通常约为10-500μ2，更优选不大于约为200μ2。孔一般间隔至少约为2μ，更优选至少约为5μ，优选不大于约为50，更优选不大于约为25μ。面积越大，更加需要使装置的形状能容纳特定的表面积，以提供所需的相互作用并局部化装置表达的试剂。装置通常为圆形、椭圆形、矩形、管形或其它形式，边缘滚圆。
形成装置的层通常厚度至少约为20μ且不大于约为2mm，通常不大于约0.5mm，使用粘合层时，厚度较小。层厚度提供机械稳定性，且在植入装置时容易操作，尤其是植入视网膜上或视网膜下区域时，并且在耗尽内容物或不再需要装置时容易取出装置。
装置的形状与将要植入的区域相匹配。例如，对于视网膜，装置应足够小，以舒服地匹配视网膜区域、视网膜上或视网膜下区域中的视网膜。虽然可构建更大或更小的装置，一般装置的厚度约为20-500μ，更优选约为50-300。
外壳组成
外壳由生物相容且非生物可降解材料构成，优选柔性。对于刚性材料，可采用硅或氮化硅。对于取决于分子量和交联度的可为柔性或刚性的材料，可采用有机聚合物，如聚硅氧烷(例如，聚(二甲基硅氧烷{PDMS}))、聚酰胺(例如尼龙)、聚酯、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、乙烯聚合物(例如，聚乙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯和聚氯乙烯)、聚碳酸酯、聚氨酯、醋酸纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯醋酸乙烯酯、聚砜、硝基纤维素以及它们的混合物、衍生物和共聚物。在优选的实施方式中，外壳由聚硅氧烷构成。外壳可为透明或半透明或不透明的。
为EOF泵送，壁应带电。可用各种方法使壁带电，例如与初级预聚物共聚合的带电单体，修饰预聚物以引入随机或规则间隔的带电基团，用高能辐射通过氧化反应修饰表面，等等。此外，表面可涂覆有带电材料，如蛋白质。这些方法是本领域公知的，在这里不需要示例。或者，可使用介质中的添加剂提供带电表面。虽然两层表面可带有相同的电荷，但只有包括大多数通道表面的下层需要带电。
可提供各种负电荷或正电荷基团。羧基、磷酸盐、苯酚、硼酸盐、硅酸等可提供负电荷。胺、脒、肼等可提供正电荷。表面氧化可产生羧基或羟基，它们也可起提供负电荷的作用。
典型地，所需聚合物具有低玻璃化转变温度，Tg。玻璃化转变温度越低，柔性越高。聚(二甲基硅氧烷)的玻璃化转变温度通常为146°K级。可通过改变结构功能化修饰聚合物，以增加或降低其“柔软性”。例如，两个聚硅氧烷链结合形成梯结构，该结构中插入刚性基团，或加入体积大的侧链基团都将增加刚性。可进一步修饰外壳，以使流体界面具有动电势，当流量调节方式是电渗时有利。在另一个实施例中，可通过等离子辐射功能化修饰聚(二甲基硅氧烷)，氧化存在的甲基，释放碳原子，并原位保留羟基。该修饰在聚合材料上有效产生玻璃样表面，具有结合的羟基官能团。
外表面
装置的外表面可包括一围绕孔的井。井深通常约为0.1-25μ，优选0.5-20μ，体积约为100pL-10μl。或者，不需要井，而是光滑表面。
装置外表面上、邻近包含活神经元的神经元部位可具有微型模格。微型模格定向细胞突(具有生长锥的神经突)的生长。微型模格将神经突引导至装置孔，用于装置分配的生物活性剂的治疗。
方便地，可使用显微接触印模生产微型模格，该印模具有沉积到基质上的按顺序安装的分子，可以是不连续的安装。微制造方法适用于制备显微接触印模。可使用显微接触印模将材料沉积到ACS的表面上。通过这种显微接触印刷方法形成的微型模格能有效校准基质上细胞的位置和生长。印模可由任何合适的材料构成，例如聚(二甲基硅氧烷)。通过与神经元突相互作用和神经元突在装置表面上的分布模式，确定选择的模格。
显微印模可用光刻技术制造。印模可在以图案装饰用于产生显微接触印刷主板的硅片上的光刻胶薄层(1-7μm)上形成。主板图形由供细胞附着和神经元生长的线状阵列所组成。该主板的制备是通过紫外线蚀刻硅片正性光刻胶上的掩模，用Sylgard184硅高弹体在该主板上原位产生PDMS印模，然后加热固化。也可将高弹体和固化剂浇注在一起，在硅主板上形成PDMS，脱气和室温放置来制备印模。然后，切下一部分PDMS，接着等离子体处理，以增加疏水性(提高蛋白质吸附)并用SEM成像来制备印模。可连接组成图案的层，以支持装置的层，或用作包含具有装置的流动系统特征的第二层。
微型模格的基质可以是玻璃、硅、氮化硅、聚酰亚胺、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙交酯、特氟隆(Teflon)、聚硅氧烷或其它适合细胞生长的基质，直接使用或具有细胞相容涂层如蛋白质。
用这些方法可生产多种不同的印模模格，它们具有适合神经突生长的最佳线宽度或厚度、长度和间距。例如，线宽度可采用几个纳米(nm)到几百个微米(μm)；优选线宽度范围约10nm-20μm。线可短到几个纳米，也可长达几个微米；优选线长度范围约10nm-100μm。模格中线之间的间距可约为1μm-500μm；优选线间距约为2μm-100μm。
显微印模微制造后，用定向神经突生长的试剂和用作附加目的其它试剂包覆此印模。这些试剂可包括各种神经营养素、生长因子、基底膜成分、共刺激剂、抗体、粘附剂等。粘附剂包括聚(L-赖氨酸)、细胞TakTM、神经细胞粘附分子(N-CAM)、等等。装置开发过程中，可用一种荧光标记粘附剂以便肉眼观察。然后用荧光显微镜监测细胞粘附和生长。用水银弧光灯激发荧光染料，以提供标记的粘附剂肉眼可见的荧光信号，从而检测神经元突。
模格中可包含已知有助于神经突生长和定向的各种因子，将神经突引导至所需部位，例如孔。可包含的因子是神经生长因子、脑衍生的生长因子(BDGF)、表皮生长因子(EGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)、NT-3、酸性或碱性成纤维细胞生长因子(a-或bFGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)等；环状核苷酸，例如cAMP、cGMP等；细胞外基质分子，例如层粘连蛋白、生腱蛋白、胶原、纤连蛋白、整联蛋白、免疫球蛋白、细胞粘附分子(例如N-CAM和L-CAM、轴突蛋白、钙粘着蛋白等)、蛋白聚糖、anosmin-1、凝血酶反应蛋白、髓磷脂和髓磷脂相关抑制剂，例如髓磷脂相关糖蛋白和nogo；酪氨酸激酶受体，例如ephrins；导蛋白；炎症细胞因子，例如TGF-β、白血病抑制因子(LIF)、肿瘤坏死因子(TNF)、白介素；神经递质，例如乙酰胆碱、GABA、谷氨酸盐、甘氨酸等；刺激分子，例如钾盐、胰岛素；以及任何其它有助于神经元及其突的生长、定向和维持的因子。
微型导管
与装置连接的导管元件可用于定向神经元突。可采用与表面呈至少约直角，优选不小于60°角的微型导管或通道，引导装置上方的突朝向装置，尤其是孔。对于每一个孔可存在一个或多个这种通道，通道的开口直接在孔上方或从孔位移不大于约2mm。通道可由管道、管或筛限定，开口直径约为0.1-5μm，多个通道通常被厚约0.005-0.5mm的壁分开。通道的高度一般至少约为0.05mm且不大于约1mm，优选不大于约0.5mm。可使用与构建外壳相同的材料构建该导管元件。这些通道用于物理限制神经突的生长。采用聚合物微制造方法可容易地构建该导管元件，其构成作为外壳或与外壳粘结或在邻近外壳容纳导管元件的其它技术的一部分。
储库
储库含有用于递送的生物活性剂或缓冲剂，与孔直接连通或通过通道连通。各储库含有用于泵送内容物的电极。可通过与外部储库连通的导管或输送管补充储库内容物。储库可以是多种形状，例如管形、球形、半球形、立方体形、及其组合等等，取决于制造的方式，成形的容易程度、元件所需的体积和大小。储库容量至少约为1pL，更优选至少约为5pL且不大于约500pL，优选不大于约100pL。装置可具有单一储库或包含不同流体的多个储库。当装置具有多储库时，在内容物通过孔排出之前，内容物可进入中央混合储库。
还可存在第二储库，接受从第一储库流出的液体、活性剂或其它液体、以及从孔流出的过多液体。通过具有两储库间的孔的通道连接两个储库。因此，来自第一储库的流体将移动至孔，完全或仅部分地释放通过孔。
与包含电极的储库连接的是压力补偿装置。它可以是与储库连接的开口或通气口的形式。或者，如果希望是除孔以外的密封系统，可用多种已知装置，例如风箱、气囊、活塞、膈膜等容易获得这种容量，包封的装置含有液体，随着压力的降低液体蒸发，表现为储库内容物流入周围区域。事实上，流量调节装置是电解形成气体的膨胀机制。在密封储库之前容易小型化这些装置并引入储库，或膈膜可是储库的壁，释放储库内容物时膈膜膨胀直到对着储库的另一壁崩解。
通道
通道的宽度一般约为1-100μ，更优选约为1-50μ，截面积约为1-250μ2。长度随装置的性质、所需的储库到孔的距离等而改变，通常长度约为0.5-10μ，更优选约为2-6μ。通道可具有多种构型，反馈臂来控制流量。通道可具有任何形状，例如，直线形、蛇形、弧形等。通道的截面尺寸可为正方形、矩形、半圆形、圆形等。可存在多个相互连接的通道，以提供再循环、混合、从交叉处移动流体慢流等。通道可包含电极，用于泵送流体。
装置利用分离微射流装置的设计。这些装置采用小储库和微通道，电极接触储库内容物。在本发明装置中，通道中可容许具有电极。对于本发明装置，可存在1-4或更多个储库，取决于特定设计。例如，存在单一储库和通道，一个电极位于储库中，另一个电极位于离开孔的通道下游。在接近储库电极处可具有比孔小的通气口，释放形成的任何气体。该装置可提供来自储库试剂的连续流动，或当间歇地激活电极时间歇流动。装置中可存在单一溶液，试剂可连续扩散通过孔，提供试剂的基本水平，激活电极可增加该量。
另一种设计包括两个储库，包括各个储库中的电极和储库间的孔。该装置可以与单一储库相类似的方式运作。用缓冲剂充满储库和通道，然后在上游储库中加入试剂。通过激活电极，储库中的试剂向孔移动。随着试剂扩散通过孔，激活电极补充试剂，并且需要时，间歇地重复该过程。
或者，具有3或4个储库使装置具有更大的灵活性，包括垂直于中央通道或中央通道相对侧上的直角通道的通道，各个通道的各自末端具有储库。各个储库中存在电极。一个中央通道的储库和侧面通道的储库中通常具有不同的组分。以这种方式，不同的组分向孔移动。
例如，在一个实施方式中，中央通道的储库中可包含缓冲剂，侧面通道的储库中包括试剂组合物。缓冲剂存在于孔中。当需要试剂移动至孔时，激活侧面通道储库中的电极，或如果只有一个臂，则激活中央通道下游端的电极和侧面通道储库中的电极。一个或多个电极可为零电压或接地。这可使试剂移动至连接通道的区域，在交叉处产生试剂慢流。改变电压，流体团移动入孔，试剂扩散开来或从孔流出。如果希望试剂主动移动通过孔，则在孔处具有电极或下游末端处具有闭端，试剂将主动泵送通过孔。
孔
ASC具有孔，释放含生物活性剂的储库中存在的生物活性剂。孔可具有与装置表面齐平或凹入的开口，以便与井底平齐。孔通常通过通道与储库连通。孔的大小约为0.25-5μ，优选直径约为1-3μ。即，横截面约为0.75-15μ2，优选约为1.5-10μ2。电极可位于孔附近，调节生物活性剂的流动。在一个实施方式中，记录电板可置于孔中或孔附近，允许同时电记录和化学刺激神经元。
通过改变通道截面，可控制从孔中流出的流体部分。通过降低离开孔的通道下游截面积，引入部分阻滞或其它手段，生物活性剂流份可在从孔中流出和继续沿通道流动之间分配。这可更好地确保生物活性剂从孔流出，并允许废弃物储库接受过多的生物活性剂或缓冲剂。
储库内容物
装置将用于递送生物活性剂或生物剂，例如神经调节剂，包括神经递质、激素、离子、信使分子、核酸、核酸载体、药物等。ASC通过给予控制脉冲剂量的生物活性剂，调节化学突触传递。在神经元接头处，ASC可形成兴奋刺激和抑制刺激。储库可包含任何生物活性剂和缓冲剂的组合。储库中存在的生物活性剂包括任何组合的神经调节剂，例如，神经递质、激素、离子、信使分子或脂质体。神经调节剂包括：例如，氨基酸，例如谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸；N-甲基-D-天冬氨酸酯、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异酮(isoxalone)丙酸(AMPA)、使君子氨酸(quisqualate)、红藻氨酸盐以及它们的类似物；拟谷氨酰胺和甘氨酸试剂；拟胆碱剂，例如乙酰胆碱、环庚基二胆碱、其类似物等；儿茶酚胺或拟肾上腺素试剂，例如多巴胺、L-多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素等，组胺5-羟色胺和拟5-羟色胺试剂；γ-氨基丁酸和拟GABA物质；牛磺酸、鱆胺；核苷酸，例如三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、三磷酸鸟苷、或二磷酸鸟苷、环状核苷酸；信使物质，例如肽激素，如脑啡肽、强啡肽、内啡肽、ACTH、血管活性肠肽(VIP)等；类固醇激素和活性离子如Ca+2、Zn+2、K+等。
重要地，神经调节剂包括所有影响神经元上存在的受体的物质。这包括修饰受体的物质，包括但不限于谷氨酸受体、NMDA-受体、AMPA-受体、甘氨酸受体、多巴胺受体、乙酰胆碱受体和乙酰胆碱受体。生物活性剂可与缓冲剂，例如磷酸盐缓冲盐水、HEPES-缓冲盐水、MOPS-缓冲盐水、达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基、或碳酸氢盐缓冲盐水组合。可影响的神经元细胞包括单极细胞、双极细胞、神经节、锥体细胞、胶质细胞、星形胶质细胞、运动细胞、浦肯野细胞、卡哈耳水平细胞等。
生物活性剂包括通道形成分子，例如α-溶血素、短杆菌肽、丙甲菌素等，糖、染料、细胞能源的来源等。生物活性剂可以是胶束、脂质体、含离子通道和/或受体的生物膜制剂等形式，含膜的生物活性剂可与细胞膜融合。
流量调节
ASC具有流量调节器，用于控制生物活性剂的给予。调节流量，递送生物活性剂的脉冲，通过递送部位处的孔来调节，例如激发或抑制神经元应答。流量调节器可以是控制生物活性剂流过孔的任何形式，利用电极来控制流动。电极控制器可以是具有独立电源的电装置以驱动流量调节器，如电池或响应入射光的光电二极管。流量调节器可以是机械泵形式，例如压电泵、压缩空气泵、静电泵、蠕动泵、活塞泵、电磁泵等。非机械形式的泵包括，例如，声、电、磁或电渗泵。微制造泵参见Andersson等，Sensors and Actuators B 72：259-602(2001)；Morf等，出处同上72：273-82(2001)；和Zeng等，出处同上82：209-12(2002)。在一个优选的实施方式中，使用电渗泵调节流量。外壳上或外壳上层中的电线，将控制器与电极相连，将电流传递至储库、通道或其它合适的部位。
对于EOF流量调节，含盐的极性溶液导致沿极性壁的双层。通过沿通道施加电势，离子沿壁的移动使流体沿通道向下流动。流体流动导致至少一部分极性溶液从孔中流出。
光敏聚合物也是有用的。通过电化学沉积或其它方法沉积光敏聚合物膜，形成至少一部分储库壁或流动屏障。光敏聚合物通过溶胀、收缩、或局部弯曲来响应光，取决于聚合物的性质和构造，导致流体流动。这可与维持流体上轻度正压相结合使用，使用一封闭区域，具有熔点低于室温且部分呈气态的液体。通过局部溶胀，聚合物母体中形成较大的孔，以大于未被光活化时的速率释放分子。相反地，聚合物膜收缩将导致化学转运通过膜的速率降低。已合成并鉴定具有这种性质的聚合物。例如，已发现基于聚(重氮苯撑)的聚合物凝胶响应可见光，而发生明显的溶胀/收缩转变。此外，已报道光能激发含二甲基丙烯酰胺(与苯偶氮苯基丙烯酸酯及苯偶氮苯基丙烯酰胺共聚合)从聚合物网络释放小肽。
聚合物膜响应光的机械工作，例如弯曲也可用作以空间控制方式驱动生物剂递送的机制。通过局部弯曲(向装置内)，聚合物膨胀导致一些流体或溶质穿过膜，接着在聚合物松弛时被推离装置。或者，如果聚合物置于储库下方，膜的局部弯曲可用于将流体推过孔或储库上方的薄膜。已开发了能够将光转化为机械运作的聚合物，例如螺吡喃光致变色化合物衍生一种多肽，已鉴定了其响应光和黑暗的可逆弯曲。可通过改变它们的物理和化学性质调节这些光敏聚合物的实际响应，通过改变膜的厚度可精确调节释放的时间范围。
虽然已开发了电敏和光敏聚合物，本领域中记录的这些系统的丰度和特征显著地小于pH敏感和热敏聚合物。因此，可将这些聚合物与提供pH敏感或热敏系统联合使用。例如，位于pH敏感聚合物膜上提供可逆电解、导致pH改变的局部电极，将改变生物活性剂通过基体的释放特征。类似地，与热敏聚合物膜共价连接的生色团能够吸收可见光，并以热的形式释放反应能量，从而改变局部温度和释放生物活性剂。
在另一个实施方式中，膜在孔下面弯曲，以推动流体通过孔。通过设置于膜上电极及膜下固体支持物，放置横跨电极的电势将导致膜弯曲。可使用光电二极管产生该电势差，使光激活装置。此外，高弹体如PDMS构成的弹性膜可用作阀门。膜覆盖或栓塞孔直到孔被激活。一旦激活，膜移动离开通道，以使流体流过孔。通过使流体处于适度正压下，并控制孔开放的时间和程度，来控制流体的流动。
也可使用压力波刺激。对于感应移动的细胞，即具有机械刺激感受器的细胞，上述技术可用于压力波刺激。致动装置，使流体流动通过细胞，由于设计的蛋白受体感应运动导致刺激。这种类型的刺激可用于视网膜色素上皮细胞(RPE细胞)。
电源
可由任何导电材料形成电极和连接线，例如，金属或金属氧化物，如铂、钯、铱、氧化铱、氮化钛、银、氯化银、铬、锡、铟、氧化锡铟、氧化锌、金或铝。装置可具有单个电极对或多个电极或电极对。
代替独立电源如电池，可将光电二极管置于任何方便的位置以提供流量调节器的电源，具体地说，材料的透明性允许光，例如从眼睛辐射到光电二极管并产生电流。光电二极管可在孔相对侧的入口或其它部位形成。
制造
可容易地利用微制造来构建装置。适合采用标准硅方法技术来生产本发明装置。采用低压化学蒸汽沉积，氮化硅在<100>定向硅水的表面上生长。在光敏感聚合物中结合限定结构的平板印刷术，再采用等离子蚀刻技术在氮化硅中摹制结构，晶片一侧形成孔，另一侧上形成蚀刻剂掩蔽层。利用一种各向异性蚀刻剂，如氢氧化四甲铵(TMAH)来除去沿{111}晶体平面的硅，保留未受影响的氮化硅。这在孔的下方形成一通路开口(连接通路)，暴露氮化硅膜并完成工艺过程。虽然未示出，孔的另一侧与通过PDMS印模密封微通道与基质的下侧形成的微通道储库连通。
导管或通路开口通向用作生物活性剂储库的微射流通道。微射流通道由标准PDMS印模制备，密封于晶片。可用一种稳定密封容易地将这种微射流通道密封于晶片。酸清洗(例如HCl)和等离子处理后，具有通道的PDMS印模与氮化硅表面粘合，形成不可逆粘合。所得通道可用作一般目的的缓冲储库，用于处理废弃物和递送生物活性剂。形成的孔可小于神经元的长度比例，以确保只刺激单细胞。
微制造或纳米制造的方法描述于美国专利5,776,748；5,900,160；6,060,12；和6,180,239；以及以下文献：“用微接触印刷将聚硅氧烷前体摹制到硅酸盐玻璃上”(“Patterning of a Polysiloxane Precursor to S ilicate Glasses by MicrocontactPrinting”)Marzolin等，Thin Solid Films 1998，315，9-12；“微制造、微结构和微系统”(“microfabrication，Microstructures and Microsystems，″)Qin等，刊于《化学和生命科学中的微系统技术》(Microsystem Technology in Chemistry andLife Sciences)，第194卷，Manz，A和Becker，H编，Springer-Velag，Berlin，1998，1-20和“制造和摹制纳米结构的非常规方法”(“Unconventional Methods forFabricating and Patterning Nanostructures”)Xia等，Chem Rev 99：1823-48(1999)。上述和下述所有专利的内容均纳入本文作为参考。利用本领域已知技术，例如溅射和控制的蒸汽沉积方法后再化学蚀刻等，可形成电极和其它元件。
制造过程如图2所示。装置可由任何合适的软材料制备，图2中是PDMS。方法采用为晶体管和微处理器而开发的硅芯片和用光刻法微制造。流程图a10从已蚀刻的硅芯片a12开始，形成直径约5-10μ的基柱a14，用作形成装置中孔的模具。
形成基柱a14后，旋压和固化形成薄PDMS层a16。侵蚀去掉基柱a14，形成孔。通过旋压和固化光致抗蚀剂，形成光致抗蚀层a18，限定微射流通道和孔。然后旋压和固化PDMS层a20，覆盖后续通道。采用光致抗蚀剂形成顶层a22，通过选择性固化循环流体，暴露入口a24用于进一步蚀刻。然后用CF4/O2干蚀刻PDMS层a20，在PDMS层中限定流体入口。然后用溶剂除去光致抗蚀剂a18和a22，形成具有通道a30和孔a32的装置a28。然后，该装置可剥离自硅芯片a12。未示出可镀在入口处的电极。
图
图1A显示细胞突在本发明装置上的定向生长。显示细胞26和细胞突(神经突28及其在尖端的生长锥)与基质12和微型模格14接触。神经突28和生长锥30在基质12上所行的路径受到微型模格14的引导，将神经突28和生长锥30导向凹口22和孔24。基质12中的凹口22导向孔24，孔24形成穿过支持层16的通道。如图1B所示，凹口22的底面32由不覆盖基质12的支持层16形成。支持层16中的孔缘34围绕孔24，限定通过支持层16的通道。虽然图1A中显示了仅一个细胞和仅一根神经突，应理解有许多细胞、神经突和生长锥可与基质12、凹口22和孔24接触。微型模格的生长因子通向微制造的孔24的途径可引导神经突，如图1A所示。
图1C和1D显示了沿图1A的1C-1C平面的剖视图。孔24开口通入中间层18的壁38和底层20的壁40所限定的储库36中。可穿过孔24形成膜42(如脂质双层膜)，以将储库36与凹口22隔开。横跨孔24的膜42可基本上防止运作之前，凹口22和储库36之间所有的物质通过。然而，膜42可以是半透膜，能有效调节物质通过孔24而不完全阻止物质的通过。通过利用允许特定物质通过的半透膜，如包含通道、运载体等的脂质双层膜，特定物质可从储库释放。脂质双层膜可由Langmuir-Blodgett技术形成，例如Montal和Mueller，Pro.Nat.Acad Sci USA 69：3561-66(1972)；Montal，Meth Enzymol.32：545-56(1974)；和Lindstrom等，J Biol Chem 255：8340-50(1980)。脂质双层膜可与包载生物活性剂的脂质体联用，脂质体将与膜融合，以将其内容物释放入凹口22中。
凹口22和储库36可各含有一种溶液：凹口22中的溶液可与储库36中的溶液相同或不同。溶液是含有生物活性剂的正常生理溶液。可用的溶液包括盐水、磷酸盐或碳酸盐或HEPES缓冲盐水、达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基等。
凹口22和/或储库36中含生物活性剂的溶液可流向孔24和膜42。孔24可以是刺激位点，通过生物活性剂相互作用有效刺激细胞。刺激位点对单个细胞26(如神经元)非常特异，其与体内化学突触或间隙连接的长度比例相似。
生物活性剂44可调节膜42的渗透性，或能与膜42接触和融合，有效地将生物活性剂从储库36递送至凹口24或从凹口24递送至储库36。生物活性剂通常存在于储库36中，并且生物活性剂可以是上述多种形式。
图1D显示了一种具有电极的装置。使用电极42运载来自电源48的电信号，在电极46之间提供电流或施加电压，以刺激细胞26或调节其活性。
图1E所示ASC10是包括流体导管41的系统的一部分，导管41被构造成将流体39(流体流动任选地由泵43所引起)运载至微射流通道45，以递送至储库36和孔24。生物相容流体39可储存在通过流体导管41与泵43和微射流通道45可操作连接的库47中。流体出口49可用来排方或除去多余或废弃的流体，进入废弃物储库(未示出)。
在图1F中，显示了一种系统，该系统包括具有生长锥30的细胞生长在氮化硅基质16上的模板14上的ASC10和由缓冲液入口41A和递质入口41B两部分组成的流体导管41。未示出与递质入口41B连接的包含递质溶液的库47。图1F显示的泵43是一种微电机(MEM)泵，类似于喷墨打印机中用于喷射液滴的泵。例如美国专利5,734,395所述的泵。图1F所示MEM泵包括硅膈膜51、反电极53和构建在膈膜结构上的微射流通道55。膈膜51上的微射流通道55区域充满流体39并与库47(未示出)流体连通。起初，膈膜51是水平(未偏转)构型。施加在膈膜51和反电极53之间的微小偏电压可有效地使膈膜51向下弯曲，如图1F所示，从而增加膈膜51上微射流通道55区域的容积并沿递质入口41B从库47中排出流体39。除去偏电压使膈膜51放松回到其起初的位置，迫使流体流出微射流通道55，流向出口36和孔24。流体39中的生物活性剂44被转运到储库36，扩散入储库36和孔24中，接触生长锥30并调节细胞活性。以这种方式，可将生物活性剂的简单脉冲递送至孔24附近具有突的细胞。
在ASC的实施方式中，导管41可包括递质入口41B；在其它实施方式中，如图1F所示，导管41还包括缓冲液入口41A。通过缓冲液入口41的缓冲液流的作用是用缓冲液冲洗微射流导管，从孔24除去生物活性剂44。这种冲洗使系统作好接受下一次生物活性剂44脉冲的准备并终结生物活性剂44前一次脉冲的作用。
由于孔的厚度约为500nm，生物活性剂44扩散通过孔24的速度可非常快。MEM泵43的膈膜51在高频率时可弯曲，从而在高频时喷射流体39。脉冲传递频率约为1-1000Hz，通常不大于约500Hz。这种快速信号传递可与脑和视网膜中体内发现的快速信号传递相匹配。
流体中生物活性剂浓度的选择将考虑以下因素：MEM喷射器的脉冲频率；流体流动通过微射流导管的速率；在EOF情况下可使用的电压。并且，在不释放流体时，要考虑生物活性剂通过孔的扩散速率。泵的大小，例如递质入口41B的出口57的直径确定的喷射器直径，可约为1μ-500μ，选择该尺寸还要结合微射流通道所需的容量。
图1F所示泵43和系统的性能取决于系统的设计、所用的材料和所用的流体。该系统的阻尼与几种因素有关，包括流体粘度、微射流导管45和通道55的几何形状、以及其它组件的几何形状。示例性本发明装置被构造成包括由聚硅组成的膈膜51、狭窄的微射流通道55以及膈膜51和反电极53之间一个小的初始分隔。由于没有用于激活聚硅膈膜运动的阈电压，MEM喷射泵可递送体积小到阿托升(10-18)，甚至是10-21升。给膈膜51大小的电容器充电至零点几伏所需的功率约为1皮瓦特。因此，一种光电二极管，例如能产生纳瓦特功率的雪崩光电二极管，能够给数以百计，或甚至是数以千计的MEM泵充电，以将生物活性剂递送至细胞。
致动泵43的动力来自图1F所示光电二极管阵列59中的光电二极管。外部光源或由电源外部激发LED产生的光接触阵列59，有效致动泵43，泵43可将含生物活性剂44的流体泵入微射流导管45，在微射流导管45中生物活性剂44转运至孔24并扩散通过孔24，将光信号转化为生物信号。
图3描述了多通道装置100。该装置具有上层102和下层104。在下层104中，形成交叉沟渠106和108，它们被上层102闭合形成通道。沟渠106连接储库110和112，沟渠108连接储库114和116。在上层102中，通气口118，120，122和124分别用于释放储库110，112，114和116的气体。上层102上镀有电丝126，128，130和132，分别与储库110，112，114和116的内容物电接触，它们分别由电线134，136，138和140连接，连接至导管142，导管142将中心电源和数据处理单元144与电丝126，128，130和132相连接。
方法和结构布局如美国专利5,858,187；6,033,546；和6,221,226和美国专利申请2003/0150733所述。储库110和112中含有缓冲液，储库114中含有试剂缓冲液。试剂流过通道交叉处144，以使交叉处144充满缓冲液。然后打开电压，缓冲液从储库110向储库120移动，交叉处144的试剂流向孔146。然后，孔中的试剂流从孔146中扩散进入孔的周围区域。当需要正泵时，孔中还具有另一个电极，通过使流体流过孔而将试剂引导流过孔。
图4显示了装置200，材料是一块清晰、柔性、生物相容的塑料。装置具有通道202，通气口206将通道202与储库204相连接。相反掺杂的光电二极管208和210与通道202的流体内容物电接触。运行时，通过孔212充满通道202和储库204。将装置植入可接触入射光的部位。激活光电二极管208和210时，通道202中的流体被泵送通过孔212，储库204补充通道202。
在图5和6中，装置300采用压电换能器和膈膜泵送试剂。该系统在美国专利5,798,600和6,262,519中详细描述。如上所述，通道302通过通气口306与储库连通。上表面312上形成相反掺杂的光电二极管308和310，或位于相反表面上，或两个表面上都有、或在装置的一侧或两侧上，取决于装置300是否透明，装置与入射光的位置，等等。通道302与孔314连通。由于孔314下面部分通道是膈膜316，压电装置318控制膈膜的运动。压电装置318分别通过电线318和320，与光电二极管308和310连通。运行时，装置300位于入射光的位置。
使用方法
通过将装置植入将要受活性剂作用的神经元细胞附近，控制量的试剂从孔中流出。通过选择合适的试剂，可刺激或灭活神经元细胞，提高神经元细胞的存活率等。本发明采用视网膜作为示例，下面将详细描述。基于本发明装置在视网膜中应用的描述，本发明装置适用于其它神经元环境，影响装置周围神经元细胞的存活率和/或活性。装置也可用于神经元接头或神经肌接头。实际上，本发明装置可用作人造突触或治疗装置。
如实验部分所述，可邻近视网膜、视网膜下或视网膜上，眼内插入本发明装置。麻醉后，可采用标准3通平坦部玻璃体切割术，通过巩膜切割术插入视网膜上植入物。对于视网膜下植入物，黄斑区中形成视网膜下疱疹，切开视网膜，将植入物插入视网膜下空间。在其它部位，可采用类似的方案，插入植入物与神经元结构结合。
利用横跨孔的双层膜，装置可用于药物筛选。双层膜中具有通道或受体，通过测定离子或其它分子特异性通过通道，可确定药物对通道的开放和关闭的影响。通过与双层接触的细胞溶解产物，可测定药物对受体的作用，溶解产物可有效显示受体对药物的反应。
以示例的方式，而不是限制的方式提供了下面的实施例。
实验
实施例1
通过纳米孔刺激细胞并利用Ca2+敏感染料产生的荧光测定细胞活力的方法，该方法包括：1)将细胞电压钳制至孔(通过微通道施加吸力)并改变微射流通道中缓冲液的电压；(2)通过将一团神经递质脉动至细胞的下侧，化学刺激细胞；(3)将含神经递质的脂质体微射流输送到孔开口；和(4)工程细胞的微射流储库通过释放递质刺激神经突。
在微孔阵列上培养PC12细胞接近融合单层。通过荧光显微镜观察载有Ca+2敏感染料(如吲哚-1、呋喃-2、氟-3、钙绿、水母蛋白)的细胞的细胞活性。荧光的作用是监测直接在孔上方的细胞的活性和观察对周围细胞的影响。在孔的附近可修饰表面，以实现对细胞膜良好的“密封”(良好密封是机械稳定的并具有接近或超过一个千兆欧姆的电阻)。表面修饰剂可包括不同的细胞外基质蛋白和“细胞Tak”(Becton Dickinson)。刺激技术取决于不同的孔大小、时间和空间分辨率、慢性刺激等。
采用显微印模制造微型模格，以覆盖到孔的阵列上。此微型模格将神经突的生长导向孔。用从接触凹口或储库中溶液的电极产生的电压脉冲刺激生长在ASC基质上的细胞。电压脉冲可有效地使毗邻或穿过孔的细胞突去极化。去极化电压范围约为1-100mV。发现约10-50mV间的去极化最有效。
将含有神经递质乙酰胆碱和三磷酸腺苷的脂质体置于储库中。脂质双层膜横跨孔。通过接触脂质体与脂质双层膜融合释放的神经递质，刺激具有生长穿过或毗邻孔的突的细胞。脂质体膜和脂质双层膜的渗透压梯度可促进融合。用Ca+2敏感染料的荧光测定神经元兴奋。
实施例2
开发了一种原型神经界面装置，如上述Peterman等所描述。8’8mm装置中的基本组件是微射流通道侧中的小圆孔。使用标准微制造技术，在硅晶片上沉积氮化硅薄层(厚1.6μ)。在2’2阵列(直径5μ，中心到中心125μ)中，通过氮化硅蚀刻四个圆孔。然后，各向异性地蚀刻硅晶片，在一侧上形成约350μ独立式薄膜。在孔上方用平版印刷摹制深25μ的SU-8光致抗蚀刻，形成通道。设计50μ宽的通道，弯曲以使各个通道与单一的孔重叠。弯曲提供给每个通道入口和出口连接足够的空间。控制电渗流的金电极镀在通道内，包括2根普通地线和4根控制线。可容易地将装置按比例减少用于突触大小。例如，对于2.5’2、5μ通道、1μ孔间10μ间隔、交指型电极间隔10μ的装置，电耗限制在每通道2nW。
使用具有Nikon PCM 2000共聚焦元件和Sony DXC-390CCD彩色相机的直立式共聚焦显微镜(Nikon E800，10×浸渍物镜0.30NA)观察荧光水平的改变。对于共聚焦成像(荧光素液泡)，使用两激光激发氟-4(氩离子，488nm)和Texas红(HeNe，543nm)。用两个光电倍增管同时抽样图像(515/30带通和605/32带通滤光片)，用SimplePCI(Compic Inc.，Cranberry Township，PA)分析。Sony相机与水银灯联用，用于流体通过弯曲通道的标准荧光图像。
对于电场驱动流体注射，将芯片安装在丙烯酸酯支架中，丙烯酸酯支架由丙烯酸基板和帽化板构成，丙烯酸基板具有流体进入孔，帽化板具有作为流体浴的中心孔。用一块薄的透明硅橡胶(PDMS)作为垫片排列芯片。排列芯片之前，将用于与金垫片电接触的铝箔薄带置于PDMS垫片上。一旦芯片被安装到支架上，用移液器通过丙烯酸酯块中的进入孔将流体加载到通道中。支架位于显微镜载物台上，射流浴充满适当溶液(例如PC12细胞的林格溶液)，用弹簧夹与电源电接触。通过Igor(Wavemetrics，Lake Oswego，OR)控制的四通道、数字模拟转换器(ITC 18，Instrutech，Port Washington，NY)提供电信号。
在奔腾4PC、Windows 2000系统、1.5GB RAM上进行数值模拟。用FEMLAB中的有限元素法(Comsol，Burlington MA)解方程，在MATLAB(Mathworks，Natick，MA)上运行。除了由于应用电势和双电层产生的电场以外，提供具有纳维-斯托克斯方程的软件。也解决了扩散和对流引起的浓度改变。
通道充填酸性荧光素溶液，荧光素在碱性pH下具有强荧光。当荧光素溶液流动通过孔时，该溶液与大约中性pH(pH 7.4)的溶液混合并发射荧光，表现为扫描共聚焦显微镜下亮边液泡。当将时间依赖性电势应用于通道时(正弦波，2.5V，3.125秒)，流体首先从孔中射出，增加了液泡大小，然后又撤回孔中，液泡大小降低。
在芯片表面上培养PC12细胞。先用聚(d-赖氨酸)和层粘连蛋白处理氮化硅表面，以促进细胞生长。将50g/ml的聚(d-赖氨酸)滴加到氮化硅窗上，室温下保持30分钟。PBS淋洗装置后，施加2-5μg/ml层粘连蛋白的PBS溶液，培养箱(37℃，6.5％CO2)中孵育8小时。PBS淋洗后，细胞备用。
用氟-4(Molecular Probes，Eugene，OR)观察细胞内Ca2+水平的变化来测定缓激肽刺激。细胞负载有氟-4，按照生产商说明书使用林格溶液(135mM NaCl，5mM KCI，10mM D-葡萄糖，2mM MgCl2，2mM CaCl2，10mM HEPES，pH 7.2)。刺激溶液是缓激肽(Sigma，St.Louis，MO)、林格溶液和硫酸罗丹明(sulforhodamine)101或荧光素(Sigma)的混合液。缓激肽在林格溶液1mg/ml(1mM)中重建，然后稀释到10μM。硫酸罗丹明在DMSO中重建为8mM，加入到刺激溶液中，最终浓度为4-8μM。
用缓激肽刺激时，PC12细胞改变其细胞内Ca2+水平。通道充填与荧光染料Texas红和/或荧光素混合的缓激肽溶液(10μ的林格溶液)，以便观察。一旦激活通道，可见少量流体从孔中射出，刺激离孔最近的两个PC12细胞(离细胞中心25μ)。
使用不同的孔可显示相继刺激。用计算机控制的数字模拟转换器以顺时针方向相继激活3个通道(6.6、19.9和42.0秒)。在各个时间点，刺激限制在离孔25μ的距离。由于PC12细胞的动力学相当慢，不同通道刺激间的时间较长。
PC12细胞的重复刺激如下所述。2个细胞直接在孔上方生长。施加第一脉冲后，可见细胞稍微变亮再变暗。施加第二脉冲后，细胞再次变亮。以较快的节奏继续刺激循环，每一次，变亮要超过变暗，最终达到完全刺激。最大刺激发生在通道激活后第一和第二框架之间或2.2-2.4秒之间。应注意最大喷射发生在开始后约1.5秒，而PC12细胞在1.5秒后响应刺激，这样激活后将反应3秒。如果是电场激活，刺激后最大刺激0.8秒。
实施例3
在另一个研究中，假体装置材料由SU-8光致抗蚀剂(MicroChem Corp.)和PDMS构成。该装置的制备基本上如图2所述。为缓解PDMS层和硅基质间的粘合，将一金薄层(100mn)沉积到毛坯4英寸硅晶片上。将SU-8层以～40μ的厚度溅射到金上，如生产商的说明书所述。暴露SU-8以限定通道负电性。然后，将PDMS以大于SU-8结构的厚度溅射到晶片上。此时的PDMS非常柔韧且自粘结。先在氧等离子体(155W，60秒)中处理PDMS，将SU-8的薄层溅射到基质上。SU-8层与PDMS粘合，使材料变硬并抑制自粘结。在SU-8全部暴露且干硬后，从硅晶片上剥去PDMS-SU-8双层。
在第二晶片上，溅射PDMS以形成装置的顶层。如上所述先沉积金。然后，高速且长时间溅射PDMS，形成非常薄的片。固化后，该片(仍然与晶片附着)和双层在盐酸(1∶4HCl∶H2O)和空气等离子体(75W，60秒)中处理。将双层PDMS面向下放置在PDMS薄片上，置于热平板上并用铅砖压制(～12kg)。30分钟后，小心地从基质上剥下片。
采用新西兰白兔(2.5-3.5kg)试验不同的植入物。肌内注射氯胺酮(35mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)麻醉白兔。将托吡卡胺0.5％和去氧肾上腺素2.5％滴眼液滴入双眼的结膜囊中，每5分钟三次。进行标准三通平坦部玻璃体切割术。使用视网膜钳、通过巩膜切除术插入视网膜上植入物，一旦植入物位于玻璃体腔中央即释放。
视网膜下植入物涉及在黄斑区中形成视网膜泡，用40-计量针(DORC，Kingston，NH)注射约0.5mL的平衡盐溶液。将视网膜切开1-2mm直径，使用视网膜钳，通过视网膜切开术将植入物插入视网膜下空间。通过空气-流体交换重新附着视网膜。动物的饲养符合“眼和视觉研究的用途”(Use of Ophthalmic andVision Research)的ARVO声明。
对植入物使用软装置。从晶片上剥下装置(250μ厚)，用外科剪切割成可植入片(每边约～1.25mm)。PDMS内的结构为单一直通道，通道两端为流控口。通道约4mm长，100μ宽。横跨通道切割本研究的片，形成小片。植入2片，1片视网膜上，1片视网膜下。气-流交换后，视网膜很好地平贴在装置上。
最终的植入物类似于上述植入物，但缺少SU-8结构层。SU-8层的缺失使得装置非常柔韧，可卷起或折叠整个装置而不损伤装置。为植入，将片(每边4.5mm，＜200μ厚)折叠成两半。一旦位于玻璃体腔内，植入物铺开而没有可见的损伤。
根据本发明，提供了一种合成突触，便于试剂主动转运入神经元间隙中，调节神经元的活性或存活率。可使用各种试剂来影响神经元细胞的化学活性，转换信号，在突触前和突触后神经之间的区域中提供神经递质，调节神经元活动过度或活动减退，提供对外部刺激如光的反应，通过在控制的条件下在神经元相互作用处直接提供试剂帮助评价神经元反应等。化学刺激比电刺激能提供更自然控制的神经元反应，便于天然突在突触中移动试剂，并允许对神经元活性区域以不同次数和不同的量应用多种试剂。装置可控制遍及在装置附近小或大区域中试剂的释放量。装置有助于评价神经元对特定试剂，例如作用于正常和患病神经元的药物的反应。因此，装置可用于根据活性筛选药物，测定神经元的活性后，可用钳夹或其它装置检测神经元活性的变化。装置可用于在神经元接头和神经肌接头处兴奋或抑制神经元反应。
本文引用的所有参考文献的全部内容被纳入本文作为参考。与本文有关的相关部分对本领域技术人员是显而易见的。通过参考本申请的内容，将解决本申请和这些参考文献之间的任何差异。
虽然参考上述实施例描述了本发明，应明白改进和变化包括在本发明的精神和范围内。因此，本发明仅受限于所附权利要求书。

Claims (25)

1.一种调节神经元活性的神经元装置，所述装置包括：
(a)外壳，其具有与神经元细胞的至少一部分生物相容的表面；
(b)所述表面中的孔；
(c)与所述孔连通的储库；和
(d)与所述储库中的流体有可操作关系的将所述流体移动至所述孔的流量调节器。
2.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述流量调节器是机电装置。
3.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述流量调节器是电装置。
4.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述表面是显微印模的，用于将神经元突引向所述孔。
5.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述储库含有生物活性剂。
6.如权利要求1所述的装置，其特征在于，所述孔的截面积约为0.75-15μ2。
7.一种调节神经元活性的神经元装置，所述装置包括：
(a)具有至少一个孔的外壳；
(b)与神经元细胞的至少一部分生物相容且显微印模以引导神经元突向所述孔生长的表面；
(c)通过通道与各个所述孔连通的储库；和
(d)与所述储库中的流体有可操作关系的将所述流体移动至所述孔的电控流量调节器。
8.如权利要求7所述的装置，其特征在于，所述微型模格包含生物活性剂，并引导所述神经元突向所述孔生长。
9.如权利要求7所述的装置，其特征在于，所述装置的大小和视网膜下或视网膜上部位相匹配。
10.如权利要求7所述的装置，其特征在于，所述装置包括至少一个光电二极管。
11.如权利要求7所述的装置，其特征在于，所述表面中具有井，所述孔开口入所述的井。
12.一种调节神经元活性的神经元装置，所述装置包括：
(a)柔性材料的外壳，其具有与神经元细胞的至少一部分生物相容的表面；
(b)所述表面中的孔；
(c)与所述孔连通的储库；和
(d)与所述储库中的流体有可操作关系的流量调节器，以将所述流体移动至所述孔。
13.如权利要求12所述的装置，其特征在于，所述柔性材料是聚硅氧烷。
14.如权利要求12所述的装置，其特征在于，所述装置由以下两层组成：
(a)第一层包括至少一个储库和至少一个通道，各个储库与通道连通；和
(b)覆盖所述第一层的第二层，其包裹所述储库和通道并具有与所述储库连通的孔。
15.如权利要求14所述的装置，其特征在于，所述第二层是显微印模的，用于引导神经元突向所述孔生长。
16.如权利要求12所述的装置，其特征在于，所述储库包含生物活性剂。
17.如权利要求12所述的装置，其特征在于，所述流量调节器是机电装置。
18.如权利要求17所述的装置，其特征在于，所述装置包括光电二极管，所述机电装置是由光电二极管致动的。
19.如权利要求12所述的装置，其特征在于，所述流量调节器是电装置。
20.如权利要求19所述的装置，其特征在于，所述装置包括光电二极管，所述电装置是由光电二极管致动的。
21.一种刺激神经元细胞的方法，所述方法包括将权利要求1所述的装置插入神经元部位附近，其中，所述储库包含生物活性剂。
22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述神经元部位是视网膜部位。
23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述生物活性剂是神经递质。
24.一种刺激神经元细胞的方法，所述方法包括将权利要求12所述的装置插入神经元部位附近，其中，所述储库包含生物活性剂。
25.一种调节神经元活性的神经元装置，所述装置包括：
(a)外壳，其具有与神经元细胞的至少一部分生物相容的表面；
(b)所述表面中的孔；
(c)与所述孔连通的储库；和
(d)与所述储库中的流体有可操作关系的将所述流体移动至所述孔的流量调节器，其中，所述神经元装置包括柔性外壳、柔性膜泵或光敏聚合物流量调节器中的至少一个。
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