CN1972631B - 评估气道高反应性中气道可变性的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种通过以下步骤评估气道反应中或哮喘中气道可变性的方法：在患者的多个呼吸循环期间，通过利用单一或多个输入频率的强迫振荡技术测量气道阻力；计算所述患者的气道阻力的标准偏差；并使所述患者的气道阻力的标准偏差与从哮喘和非哮喘人群获得的标准曲线相关以量化所述患者的哮喘程度。本发明也可用于测量支气管活性剂的效力。

Description

评估气道高反应性中气道可变性的方法

技术领域

本发明涉及一种通过以下步骤评估气道反应中或哮喘中气道可变性的方法：在患者的多个呼吸循环期间，通过利用单一或多个输入频率的强迫振荡技术测量气道阻力(Rrs)的变化；计算所述患者的气道阻力的标准偏差；并使所述患者气道阻力的标准偏差与标准曲线相关以量化所述患者的哮喘程度。本发明也使得可测量支气管活性剂的效力。

背景技术

哮喘是一种影响到全世界一亿至一亿五千万人的疾病，而且每年死于哮喘的人数达到180000[ⁱ]。哮喘影响所有年龄群，但通常起始于孩童时期，而且是影响全世界六百三十万儿童的最常见慢性儿童疾病[ⁱⁱ]。哮喘在发展中国家也更为流行，而在美国，儿童发病率每十年增加大概75％[ⁱⁱⁱ]。然而，目前尚无易于接受的用于测量6岁以下儿童肺功能的非侵袭性方法。

用于年长儿童和成人肺功能的标准测量方法是肺活量测定法，即一种依赖于受检者积极配合的熟练操作，因此所述方法无法在年幼儿童(小于6岁)中产生可靠且可再现的结果。用于婴幼儿的技术不适于一岁以上的儿童，且通常需要镇静作用[^iv，v]。强迫振荡技术提供一种评估肺力学的非侵袭性方法，其仅需要患者被动合作[^vi，vii]。强迫振荡技术(FOT)也可应用于成人，而且当肺活量测定法难以操作、不实用或不可行时，也可使用强迫振荡技术。例如，强迫振荡技术可用于评估老年患者、瘫痪患者和无意识患者，以及睡眠研究和经机械通气的患者等。

强迫振荡技术最初是作为一种表征呼吸力学的方法而由Dubois及其同事于1956年引入[^viii]。在此技术中，在自发呼吸期间，于患者气道打开时施加低振幅压力振荡，患者呼吸系统的机械特性是源自在气道打开时记录的压力信号和流量信号。呼吸系统阻抗(Zrs)是压力与流量的傅立叶(Fourier)变换比率，其中Zrs的实部和虚部分别为呼吸系统的阻抗(Rrs)和电抗(Xrs)。呼吸。系统的这些机械特性是对气道阻塞的指示。在固定频率下，已显示FOT提供作为儿童性别、年龄和身高的函数提供可再现的Rrs值[^ix]。已发现平均Rrs对于健康儿童、哮喘儿童和患有囊肿性纤维化(cystic fibrosis)的儿童都提供可再现且可靠的结果。这些结果与在可进行1秒钟强迫呼吸道容积(FEV₁)的儿童中测量的FEV₁值一致[^{x，xi，xii，xiii，xiv}]。

对于成人进行的FOT研究显示，平均Rrs和平均呼吸系统电抗(Xrs)提供对于气道管径的指示，且可使哮喘、慢性支气管炎和肺气肿相区别[^{xv，xvi，xvii}]。

气道高反应性是对多种药理学促效剂和非特异性刺激物(诸如冷空气、热空气和氧化剂气体)的气道挑战响应而发生的气道过度变窄[^xviii]。一种测量气道高反应性的标准方法是通过传递醋甲胆碱或组胺来抑制深吸气并使在增加剂量及每一剂量后测量FEV₁时的气道高反应性增加来进行。通过引起所测量的FEV₁减小(指示气道的较高反应性)的较低浓度来指示哮喘[^xix，xx]。最近，通过FOT所测量的成人气道阻力变化，即Rrs标准偏差的增加已显示是一种对于气道平滑肌反应性且因此对支气管高反应性的有用测量[^xxi].支气管高反应性的气流限制在很大程度上是通过气道平滑肌收缩来测定.已显示，气道直径在呼吸循环中恒定变化且历经一段较短的时间[^xxii]。此导致呼吸系统阻力在整个呼吸循环期间也变化，此阻力可通过深吸气而降低[^xxii]。由于深吸气所引起的支气管扩张或支气管保护的显著缺乏可有助于表征哮喘的气道管径的变化[^xxiv，xxv]。

发明内容

根据本发明，提供一种评估气道反应中或哮喘中气道可变性的方法，所述方法包含以下步骤：在患者的多个呼吸循环期间，通过利用单一或多个输入频率的强迫振荡技术测量气道阻力；计算患者的气道阻力的标准偏差；并使患者的气道阻力的标准偏差与从哮喘和非哮喘人群获得的标准曲线相关以量化患者的气道反应性或哮喘的程度。

根据一替代性实施例，本发明也提供一种测定药理学促效剂或拮抗剂效力的方法，其包含以下步骤：

在患者的多个呼吸循环期间，通过利用单一或多个输入频率的强迫振荡技术测量气道阻力；

在已给药药理学促效剂或拮抗剂的患者的多个呼吸循环期间，通过利用多个输入频率的强迫振荡技术测量气道阻力；

计算前两个步骤中每一步骤的患者的气道阻力的标准偏差；及

比较所述气道阻力的标准偏差以确定所述药理学促效剂或拮抗剂的效力。

根据另一实施例，本发明提供一种测定药理学促效剂或拮抗剂对改变气道直径可变性的效力的方法，其包含以下步骤：

在给药药理学促效剂或拮抗剂之前和之后的患者的多个呼吸循环期间，通过利用多个输入频率的强迫振荡技术测量气道电抗；

计算给药之前与给药之后每一步骤中患者的气道电抗数据的标准偏差；及

比较所述给药之前和之后的气道电抗数据的标准偏差以确定药理学促效剂或拮抗剂的效力。

一种用于测定气道阻力(Rrs)变化、气道电抗(Xrs)变化和阻力标准偏差(SDRrs)的基线值，和这些值对支气管活性剂反应的变化的方法，其包含以下步骤：

测量并储存闭环阻抗(Zc)；

测量并储存开路阻抗(Zo)；

测量并补偿若干循环内的基线受检者阻抗Zm(t)以测定Zrs(t)；

测量并比较气道阻力、气道电抗和气道阻力与气道电抗的变化；

向患者给药支气管活性剂；

测量药物后的阻抗Zm_p并补偿以测定Zrs_p；

测量药物后和药物前的气道阻力、气道电抗和气道阻力与气道电抗的变化；

将药物后与药物前的气道阻力、气道电抗值和气道阻力与气道电抗的变化值与标准值相比较以确定气道阻力、气道电抗和气道电抗与气道阻力的变化属于正常或不正常。

附图说明

参考下列图示描述本发明，其中：

图1是测试方案的示意图，其中FO为强迫振荡测量，BD为药理学促效剂或拮抗剂的给药；

图2包括两个部分，其中上面部分显示哮喘儿童在4和34Hz下每秒钟计算一次的随时间变化的FOT Rrs，下面部分显示自180秒开始计算的哮喘儿童随频率变化的FOT中值Rrs和中值Xrs；

图3是显示在给药支气管扩张剂之前(菱形)和之后(正方形)，在低频、中频和高频下来自哮喘儿童的预计FEV1百分数对中值Rrs和FEV1对Rrs标准偏差的图表，其中对每一受检者取一个菱形和一个正方形；

图4为在给药支气管扩张剂之前(菱形)和之后(正方形)，在低频、中频和高频下来自每一哮喘儿童的Rrs标准偏差对中值Rrs的三张图表；

图5是所有哮喘受检者的Rrs变化系数对频率的图表，其中每一条线都来自不同的受检者；

图6是噪音对Rrs值的模拟影响图表；

图7是哮喘儿童和对照组儿童的中值Rrs图表；

图8是哮喘儿童和对照组儿童的Rrs基线标准偏差图表；

图9是在给药支气管扩张剂或仿制生理盐水剂量之前和之后对照组儿童的中值Rrs图表；

图10是在给药支气管扩张剂或仿制生理食盐水剂量之前和之后对照组儿童的Rrs标准偏差对频率的图表；

图11是在振荡频率下，经计算来自两个不同代表性受检者的压力信号(圆形)与流量信号(十字形)之间的相干性图表；

图12是经快速傅立叶变换的压力信号与流量信号的量值对频率的代表性实例，此频率显示所用振荡频率(4、10、14、22、26、34Hz)和低频下的呼吸噪音；

图13是由图12的数据计算的信噪比对每一振荡频率下的压力信号(圆形)和流量信号(正方形)的频率的代表图；

图14是在给药支气管扩张剂之前(菱形)和之后(正方形)，在低频、中频和高频下来自患有哮喘的儿童的预计FEV1百分数对中值Xrs的图表；

图15是给药支气管扩张剂之前和之后哮喘儿童的中值Xrs对频率的图表；

图16是显示对响应于BD的FEV1％、中值Rrs、SDRrs和中值Xrs的比较的图，其中误差柱显示标准误差；

图17是在给药支气管扩张剂之前(菱形)和给药支气管扩张剂之后(正方形)，患有哮喘的儿童的SDRrs与Xrs的关系图；

图18是在患有哮喘的儿童中，由支气管扩张剂引起的SDRrs改变％与由支气管扩张剂引起的Xrs改变之间的关系图；

图19是用于测定基线Rrs、Xrs和SDRrs以及这些值响应于支气管活性剂的变化的方法流程图；及

图20是用于测定Rrs、Xrs和SDRrs的基线值以及这些值响应于支气管活性剂的变化的方法流程图。

具体实施方式

根据本发明，进行患者研究以便通过强迫振荡技术(FOT)来测量呼吸系统阻力(Rrs)的统计学变化。就最佳测量频率、区别哮喘儿童与对照组儿童的灵敏度而言，此项研究提供一种对于基线支气管活性的测量，且因此对于气道平滑肌活性的测量，和一种对于支气管扩张剂(BD)对哮喘影响(也使得可区别哮喘儿童与对照组儿童)的测量。就最佳测量频率、区别哮喘儿童与对照组儿童的灵敏度而言，此项研究也测量患者的电抗以确定气道稳定性的变化和由气道平滑肌活件改变所引起的气道关闭程度，且提供一种对于支气管扩张剂(BD)对哮喘影响(其也使得可区别哮喘儿童与对照组儿童)的测量。

实验

此项研究通过FOT，使用在给药支气管扩张剂之前与之后所进行的肺活量测定法，在4与34Hz之间的若干个频率下测量a)哮喘儿童和b)非哮喘儿童的中值Rrs、Rrs标准偏差(SDRrs)和Xrs。

假设：与对照组儿童相比，患有哮喘的儿童具有较高的中值Rrs值和Rrs标准偏差值，且两个值都与FEV₁测量值负性相关。给药支气管扩张剂使中值Rrs和Rrs标准偏差降低。给药支气管扩张剂使Xrs增加。

方案：对44名经医生确诊患有哮喘的7岁与13岁之间的儿童进行测量。图1中显示每一名儿童遵循的测试方案。

也对约30名相同年龄群而无呼吸问题史的对照组儿童进行测量。向半数对照组儿童提供安慰剂来代替支气管扩张剂。

用便携式、基于呼吸速度描记器的肺活量计(PrestoFlash，Burdick，Inc.，Milton，WI)记录流量曲线以确定FEV₁和强迫呼吸流量_25-75％(FEF_25-75％)。每日用定量注射器来校准此肺活量计。流量曲线的接受度是根据国际标准“Standardization of Spirometry，1994 Update.AmericanThoracic Society.Am J Respir Crit Care Med 152：1107-1136，1995”。

预计百分值是基于此年龄群的参考值来计算的(Knudson等人，Themaximal expiratory flow-volume curve.Normal standards，variability，andeffects of age.Am Rev.Respir Dis.113：587-600，1976)。

使用在Dalhousie大学建造的定制FOT装置进行每一次强迫振荡(FO)测量。FOT装置包括呼吸管上的压力和流量传感器和用于在4-34Hz范围内的多个频率下产生低振幅压力振荡(约±1cm H₂O)的系统。驱动压力振荡的信号由在连续重复的1秒钟振荡期内的4、6、10、14、22、26和34Hz频率下的频率组件组成。尽管只要振荡期是所有振荡频率倒数的整数倍，即可视振荡频率来选择不同的振荡期持续时间，但在所有情形下都使用1秒钟。对每一患者加上鼻夹并支撑其脸颊的同时，要求每一患者通过呼吸管呼吸三个持续一分钟时间的记录期。在每个一分钟记录期之间提供约10秒钟的休息，在此期间，如果需要，则患者可进行吞咽。在700Hz下，使用数据采集系统收集压力和流量数据。对于FO测量的每一秒钟而言，都在4、6、10、14、22、26和34Hz下测量中值Rrs、Rrs的标准偏差、中值Xrs和Xrs的标准偏差。偏动风扇通过长的硬壁软管提供约12L/min的新鲜空气，并使受检者通过接口和过滤器呼吸。

根据下式，由压力信号和流量信号导出患者呼吸系统的阻抗(Zrs)：

$\mathrm{Zm}=\frac{P\left(f\right)}{V\left(f\right)}---\left(1\right)$

$\mathrm{Zrs}=\frac{\mathrm{ZcZm}}{\mathrm{Zc}-\mathrm{Zm}}-\frac{\mathrm{ZoZc}}{\mathrm{Zo}+\mathrm{Zc}}---\left(2\right),$

其中P(f)和分别是一个或一个以上振荡期的压力和流量的傅立叶变换；Zc和Zo分别是在FOT装置系统向大气封闭(Zc)和开启(Zo)时获得的校准阻抗，Zm是所测量阻抗的时间序列。对每一重复振荡期应用方程(1)和(2)，形成具有与振荡期数量相等长度的Zm和Zrs的时间序列。如果将压力和流量的多个振荡期用于方程(1)的傅立叶变换中，则Zm和Zrs的长度相应减少所述倍数。Zc和Zo一般由长达1分钟或直至相干性大于0.95时的记录值来计算。如Schuessler TF和BatesJH的“A computer-controlled research ventilator for small animals：designand evaluation.IEEE Trans BiomedEng 42：860-866，1995”中所述，系统阻抗对Zm的修正补偿了测量装置和患者附件的任何过滤器内部的电阻和电抗损失。

本方法的成功应用需要计算Zrs的测量值，包括对于装置阻抗的补偿(包括装置与患者之间的任何管道或过滤器)。由于所测量到的Zrs中，装置的阻抗占主要部分，应自Zm中去除以准确测定Zrs。此过程通过以下步骤来进行：提供产生振荡流量信号的振荡压力信号(由如上文所述的信号频率或频率范围组成)，并记录在装置开启(亦即，开路阻抗或Zo)时无患者的阻抗测量值(Zm)及通过塞子封闭患者附件从而使得无泄漏的另一阻抗测量值(亦即，闭路阻抗或Zc)。在获得具有良好相干性(大于0.95)的Zo和Zc以后，接下来，在记录来自患者的Zm时，即可由上述方程1和2来准确计算患者的Zrs，并因此计算Rrs和Xrs。进一步地，由Zm、Zc和Zo来计算Zrs，形成在三个连续一分钟记录期的每一振荡期(1秒钟)计算一次的长度通常多达180点的时间序列，并去除不具有充分相干性或信噪比的循环。

Rrs和Xrs(图2)分别是Zrs的实部和虚部。在肺活量测定之前与之后所进行的BD之前和之后，于不同频率下分析哮喘儿童和对照组儿童的Rrs、Xrs和Rrs变化。

此使得可在4-34Hz的频率范围内检测由Zrs的时间序列所计算的中值Rrs、Rrs变化和中值Xrs，可评估BD对哮喘儿童和非哮喘儿童的呼吸系统机械特性的影响，可测定对照组患者和哮喘患者的呼吸系统机械特性的差异，且可评估肺活量测定法的效力和灵敏度、中值FOT Rrs、FOT Rrs的标准偏差和中值FOT Xrs。

结果：

表1所统计的哮喘患者经医师确诊且大部分患者都正在服用常规消炎药。

表1：哮喘患者人口概述

男性/女性	25/15
		年龄(岁)	8-12
身高(cm)	124-158

男性/女性	25/15
		体重(kg)	21-77

在上述哮喘患者群中，在低频、中频和高频振荡下，中值Rrs与FEV₁负性相关，其相关系数为0.561、0.546和0.563，其中低频包括在4和6Hz时的平均测量值，中频包括10和14Hz时的平均值且高频包括22、26和34Hz时的平均值(图3，左图，菱形)。

在给药支气管扩张剂后，40名儿童中有38名未显示FEV₁或Rrs值的显著临床改变(p＞0.05)。此种情况极有可能是因为大部分患者都正在服用常规消炎药。如图3左图和图4所示，菱形为每一受检者的基线值，正方形为每一受检者在给药支气管扩张剂后的值，由基线略微向上且向左偏移至给药支气管扩张剂后的值可以看出，在低频、中频和高频下，FEV₁的增加中值为3.5±0.7％，且Rrs的减少中值为16.9±2.8％、14.2±2.1％和5.4±1.3％。然而，根据图3右图中基线(菱形)略微向上且大幅向左偏移至给药支气管扩张剂后的值(正方形)及图4中基线(菱形)向下偏移至给药支气管扩张剂后的值(正方形)可看出，在低频、中频和高频下，Rrs标准偏差在给药支气管扩张剂后显著减小：40.1+5.8％、36.0+6.5％和56.2+2.1％(p＜0.05)。

随着频率增加，Rrs测量值的变化系数减小。此可归因于由呼吸引入的低频噪音对信号的污染(图5)。

建立一种模拟系统来测定加入不同类型的噪音对测量值的影响。加入高斯(Gaussian)噪音使Rrs的标准偏差增加一常数(图6)。然而，在测量过程中，在低频下按照1/频率曲线加入与由呼吸引入的噪音类型类似的噪音，使得经计算的Rrs值具有较高的标准偏差(图6)。此与在实际测量中所看到的Rrs标准偏差的图类似(图5)。这表明在低于20Hz下测量更易于受到呼吸的影响，而且可能不如在较高频率下所测量的值可靠。

总的说来，给药支气管扩张剂仅使哮喘患者的中值阻力和FEV₁略微减少，却使气道阻力的可变性显著降低。因此，在不受呼吸噪音影响的频率(一般大于10Hz)下，通过FOT测量Rrs可通过在患有哮喘的儿童中测量由诸如肺活量测定法的传统肺功能测量法不能检测的Rrs变化来提供一种对于气道平滑肌活性的有用测量。由于其无需熟练操作，因此也可用于成人。

此外，如图14-18所示，也发现(尤其在较高频率下)所测量的Xrs是一种对于支气管扩张剂影响的灵敏测量。更明确地说，图14显示在低频、中频和高频下给药支气管扩张剂之前(菱形)与之后(正方形)儿童的预计FEV1百分数对中值Xrs。

图15显示给药支气管扩张剂之前和之后哮喘儿童的中值电抗对频率的关系。

图16是响应于BD的FEV1％、中值Rrs、阻力标准偏差(SDRrs)和中值Xrs的比较。此表明，对于6-9岁的哮喘儿童而言，SDRrs和中值Xrs对于支气管扩张剂影响的测量比FEV1或中值Rrs更灵敏。

图17显示给药支气管扩张剂之前(菱形)和之后(正方形)，患有哮喘的儿童的SDRrs与Xrs的关系.每一点表示来自个体的Xrs和SDRrs，且表明在给药支气管扩张剂之前或之后Xrs与SDRrs之间存在适度的依赖关系，使得具有高SDRrs的个体也具有低Xrs.因此，对于Xrs和SDRrs的测量可与哮喘的诊断和监控组合使用.

图18显示患有哮喘的儿童由支气管扩张剂引起的SDRrs变化％与由支气管扩张剂引起的Xrs变化之间的关系。每一点表示来自个体的Xrs和SDRrs。显然，已发现SDRrs的减少通常伴随Xrs的增加(尤其在中频下)。因此，可一起使用这些测量来确定特定支气管扩张剂的功效。

用安慰剂的对照数据

收集半数服用安慰剂代替支气管扩张剂的对照数据。

收集半数服用支气管扩张剂的对照数据。

对照组(表2)是所有无呼吸病史的儿童。

表2：对照组患者人口概述

男性/女性	8/7
		年龄(岁)	7-13
身高(cm)	124-163
		体重(kg)	28-65

在低频、中频和高频振荡下，中值Rrs与FEV₁负性相关，其相关系数为0.531、0.555和0.436。

以增加1.3±0.13％的平均增量给药安慰剂时，FEV₁无显著变化。给药安慰剂时，中值Rrs和Rrs标准偏差也无显著变化。

在对照组儿童和哮喘儿童中所测量的基线FEV₁无显著差异(7.62％，p＞0.05)。在等于或小于26Hz的频率下，哮喘患者的中值阻力显著(p＜0.05)高于对照组，且在4Hz和6Hz下分别具有28.9％和31.1％的差异百分比(图7)。此表明，在4Hz或6Hz下所测量的中值Rrs比作为儿童患哮喘指示因子的FEV₁灵敏约4倍。

在4Hz下，哮喘患者的Rrs标准偏差比对照组高88.65％，但在所测量的其他频率下并无显著差异(p＞0.05)(图8)。由于相信低频测量受到噪音的污染，故此可能表明哮喘患者的噪音较大。

在小于14Hz的低频下，给药支气管扩张剂时对照组儿童的中值Rrs略有改变，但在较高频率下并无变化(图9)。

在任何频率下，给药安慰剂或支气管扩张剂时对照组儿童的Rrs标准偏差并无显著变化(图10)。

如图16所示，在对照组受检者中关于BD未发现显著差异。因此，在不受呼吸噪音影响的频率下，通过FOT测量的因支气管扩张剂而出现的阻力变化减小可提供对于哮喘患者中发生的气道平滑肌活性升高的有用测量。

图11是压力信号(圆形)和流量信号(十字形)的相干性图，图12是经傅立叶变换的压力信号和流量信号图，图13是在每一振荡频率下压力(圆形)和流量(十字形)的信噪比图.信噪比是在频率范围中的每一振荡频率下计算，其用作对于在与振荡频率相邻的频率中所存在噪音的噪音振幅的测量.如果信号的相干性大于0.9，则认为所述信号有效，且也推断大于20的高信噪比表明良好的信号质量.

参考图19，描述一种用于测定Rrs、Xrs和SDRrs的基线值和这些值响应于支气管活性剂的变化的方法。在此实施例中，在步骤1中，测量闭路阻抗Zc并储存。在步骤2中，测量开路阻抗Zo并储存。在步骤3中，测量经若干循环的基线受检者阻抗Zm(t)，并于若干个循环内加以补偿以测定Zrs(t)。在步骤4中，测量Rrs、Xrs和Rrs与Xrs的变化，且如果需要则将其与标准值相比较(步骤10)以计算预计％，从而确定Rrs、Xrs和Xrs与Rrs的变化属于正常或不正常。在步骤5中，可向患者给药支气管活性剂。在步骤6中，测量给药后的阻抗Zm_p并加以补偿以测定Zrs_p。在步骤7中，计算Rrs、Xrs和Rrs与Xrs的变化。在步骤8中，测量给给药后和给药前的Rrs、Xrs值和Rrs与Xrs的变化值。视情况，如果在步骤9中增加或重复药物剂量，则重复步骤6-8。

参考图20，描述一种用于测定Rrs、Xrs和SDRrs的基线值以及这些值响应于支气管活性剂的变化的替代方法。在此方法的步骤20中，测量闭路阻抗Zc直至在每一频率下的相干性和信噪比都可接受为止，并储存。在步骤21中，测量开路阻抗Zo直至相干性和信噪比都可接受为止，并储存。在步骤22中，测量基线受检者的阻抗Zm(t)，并于每一扰动波形周期计算一次每一频率下的Zm。在步骤23中，用Zo和Zc补偿Zm以计算基线Zrs。在步骤24中，除去相干性和/或信噪比都较低的Zrs周期。在步骤25中，计算Rrs、Xrs和Rrs与Xrs的变化，且如果需要，则将其与标准值相比较(步骤31)以计算预计％，从而确定其属于正常或不正常。在步骤26中，可给药支气管活性剂。在步骤27中，测量给药后的阻抗Zm_p，并补偿以测定Zrs_p。在步骤28中，计算Rrs、Xrs和Rrs与Xrs的变化。在步骤29中，将Rrs、Xrs的基线值和Rrs与Xrs变化与给药后的值相比较。在步骤30中，如果增加或重复药物剂量，则给予增加的药物剂量并重复步骤27-29。

参考文献

[i]http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs206/en/

[ii]http://www.lungusa.org/asthma/ascpedfac 99.html

[iii]http://www.getasthmahelp.org/quickfacts.asp

[iv]American Thoracic Society/European Respiratory Society.Respiratory mechanics in infants：physiologic evaluation in health anddisease.Am Rev Respir Dis 1993；147：474-496.

[^v]Sly PD，Hayden MJ，Petak F，Hantos Z.Measurement of lowfrequency respiratory impedance in infants.Am J Respir Crit Care Med 1996；154：161-166.

[^vi]Goldman MD.Clinical application of forced oscillation.PulmPharm&Therapeutics 2001；14：341-350.

[^vii]Navajas D，Farre R.Forced oscillation technique：from theory toclinical applications.Monaldi Arch Cheat Dis 2001；56：6，555-562.

[^viii]Dubois A，Brody A，Lewis D，和Burgess B.Oscillation mechanicsof lungs and chest in man.J Appl Physiol 1956；8：587-94.

[^ix]Ducharme FM，Davis GM，Ducharme GR.Pediatric referencevalues for respiratory resistance measured by forced oscillation.Chest 1998；113：1322-1328.

[^x]Delacourt C，Lorino H，Herve-Guillot M，Reihert P，Harf A，HoussetB.Use of the forced oscillation technique to assess airway obstruction andreversibility in children.Am J Respir Crit Care 2000；161：730-736.

[^xi]Lebecque P，Stanescu D.Respiratory resistance by the forcedoscillation technique in asthmatic children and cystic fibrosis patients.EurRespir J 1997；10：891-895.

[xii]Mazurek HK，Marchal F，Derelle J，Hatahet R，Moneret-Vautrin D，Monin P.Specificity and sensitivity of respiratory impedance in assessingreversibility of airway obstruction in children.Chest 1995；107：996-1002.

[^xiii]Delacourt C，Lorino H，Fuhrman C，Herve-Guillot M，Reinert R，Harf A，Housset B.Comparison of the forced oscillation technique and theinterrupter technique for assessing airway obstruction and its reversibility inchildren.Am J Respir Crit Care Med.2001Sep 15；164(6)：965-72.

[^xiv]Hellinckx J，De Boeck K，Demedts M.No paradoxicalbronchodilator response with forced oscillation in children with cysticfibrosis.Chest 1998；113(1)：55-59.

[^xv]Van Noord JA，Clement J，Van de Woestijne KP，Demedts M.Totalrespiratory resistance and reactance in patients with asthma，chronicbronchitis and emphysema.Am Rev Respir Dis 1991；143：922-927.

[^xvi]Zerah F，Lorino A-M，Lorino H，Harf A，Macquin-Mavier I.Forcedoscillation technique vs.spirometry to assess bronchodilation in patientswith asthma and COPD.Chest 1995；108：41-47.

[^xvii]Farre R，Peslin R，Rotger M，Barbera JA，Navajas D.Forcedoscillation total respiratory resistance and spontaneous breathing lungresistance in COPD patients.Eur RespirJ 1999；14：172-178.

[^xviii]King TE Jr.A new look at the pathophysiology of asthma.J NatlMed Assoc 1999；91(8)：9S-15S.

[^xix]O′Byrne PM，Inman MD.New considerations about measuringairway hyperresponsiveness.J Asthma 2000；37(4)：293-302.

[^xx]Brusasco V，Crimi E，Barisione C，Spanevello A，Rodarte JR，Pellegrino R.Airway responsiveness to methacholine：effects of deepinhalations and airway inflammation.J Appl Physiol 1999；87：567-573.

[^xxi]Que CL，Kenyon CM，Olivenstein R，Maklem PT，Maksym GN.Homeokinesis and short-term variability of human airway caliber.J ApplPhysiol 2001；91：1131-1141.

[^xxii]Cauberghs M，Van de Woestijine K.Changes of respiratory inputimpedance during breathing in humans.J Appl Physiol 1992；73：2355-2362.

[^xxiii]Nadal JA，Tierney DF.Effect of a previous deep inspiration onairway resistance in man.J Appl Physiol 1961；16：717-719.

[^xxiv]SKLOOT G，Permutt S，Togias A.Airway hyperresponsiveness inasthma：a problem o：limited smooth muscle relaxation with inspiration.JClin Invest 1995；96：2393-2403.

[^xxv]Kapsali T，Permutt S，Laube B，Scichilone N，Togias A.Potentbronchoprotective effect of deep inspiration and its absence in asthma.AmRev Resp Dis 1987；135：591-596.

Claims (9)

1.一种评估气道反应中气道可变性的方法，其包含以下步骤：

a)在受检者的多个呼吸循环期间，通过利用单一或多个输入频率的强迫振荡技术测量气道阻力；

b)使用步骤a)所得的气道阻力数据计算所述受检者的所述气道阻力的标准偏差；及

c)使步骤b)所得的所述受检者的所述气道阻力的标准偏差与从哮喘和非哮喘人群获得的标准曲线相关以量化所述受检者的气道反应程度。

2.一种测定药理学促效剂或拮抗剂对改变气道直径可变性的效力的方法，其包含以下步骤：

a)在受检者的多个呼吸循环期间，通过利用多个输入频率的强迫振荡技术测量气道阻力；

b)在已给药药理学促效剂或拮抗剂的受检者的多个呼吸循环期间，通过利用多个输入频率的强迫振荡技术测量气道阻力；

c)计算所述步骤a)和b)中每一步骤的受检者的所述气道阻力的标准偏差；及

比较所述气道阻力的标准偏差以确定所述药理学促效剂或拮抗剂的效力。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述药理学促效剂或拮抗剂是支气管扩张剂。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述药理学促效剂或拮抗剂是支气管收缩剂。

5.一种测定药理学促效剂或拮抗剂对改变气道直径可变性的效力的方法，其包含以下步骤：

a)在给药药理学促效剂或拮抗剂之前和之后的受检者的多个呼吸循环期间，通过利用多个输入频率的强迫振荡技术测量气道电抗；

b)计算由步骤a)所得的所述给药之前和之后所述受检者的气道由抗数据的标准偏差；及

c)比较所述给药之前和之后的气道电抗数据的标准偏差以确定所述药理学促效剂或拮抗剂的效力。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述药理学促效剂或拮抗剂是支气管扩张剂。

7.根据权利要求5所述的方法，其中所述药理学促效剂或拮抗剂是支气管收缩剂。

8.根据权利要求5所述的方法，其中通过补偿算法去除阻抗。

9.根据权利要求1所述的方法，进一步包含测定有助于评估在所述强迫振荡的每一振荡频率下的气道阻力可变性的噪音等级和信噪比的步骤，所述步骤包括：

获得压力信号与流量信号的相干性；

获得多个压力循环的傅立叶变换和多个流量循环的傅立叶变换；

获得每一振荡频率下所述压力信号和流量信号的绝对值；

获得在与所述振荡频率相邻的频率区内，所述压力信号和流量信号的平均绝对值，所述频率区不包括压力或流量的信噪比是测定为所述振荡频率下所述压力或流量的振幅的信号除以测定为在与所述振荡频率相邻但不包括任何振荡频率的频率区内的所述压力或流量振幅的噪音的比率的任何振荡频率。

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